Perturbações Relacionadas com ATP6V1A (DEE93 e Cútis Laxa ARCL2D)

Duas doenças distintas do mesmo gene da subunidade A da bomba de protões vacuolar (V-ATPase): a encefalopatia de desenvolvimento e epilética 93, autossómica dominante e quase sempre causada por variantes missense de novo, e a cútis laxa autossómica recessiva tipo 2D, causada por variantes bialélicas; enquadramento na família das doenças da V-ATPase.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Ficha das duas entidades

0.2. Família das doenças da V-ATPase (síntese)

Fontes da tabela: [1, 2, 5, 12, 18, 19, 21, 28]. O diferencial completo, com traços distintivos e testes discriminantes, está na secção 6.

1. Introdução

1.1. Âmbito e definição das entidades

O gene ATP6V1A codifica a subunidade A do domínio citosólico V1 da adenosina-trifosfatase vacuolar de protões (V-ATPase), a bomba que acidifica endossomas, lisossomas, vesículas secretoras e vesículas sinápticas [2, 8]. Variantes deste gene causam duas doenças que não se sobrepõem clinicamente e têm herança diferente: a encefalopatia epilética não é uma característica da cútis laxa recessiva, e a cútis laxa não faz parte da encefalopatia dominante [8]. Este artigo trata as duas entidades e o gene como unidade, com o núcleo dedicado à DEE93; a ARCL2D é tratada em síntese, com os dados que resolvem divergências entre fontes, sem desenvolver o tratamento e a vigilância da pele, do pulmão e da aorta. A ATP6V1A-CDG figura na lista das doenças congénitas da glicosilação, e a classe das encefalopatias de desenvolvimento e epiléticas (DEE) e o tratamento geral da síndrome de espasmos epiléticos infantis não são desenvolvidos.

A encefalopatia de desenvolvimento e epilética 93 (DEE93; OMIM 618012) é definida no OMIM como uma doença neurológica autossómica dominante com atraso psicomotor, crises refratárias de início precoce e compromisso do desenvolvimento intelectual, de gravidade muito variável: alguns doentes não falam nem andam e têm tetraparesia espástica e mau contacto visual, enquanto outros têm deficiência intelectual (DI) moderada [16]. As séries publicadas depois de 2022 alargaram o espetro para baixo, com epilepsia focal da infância de evolução favorável e desenvolvimento normal, e com crises febris e DI ligeira sem epilepsia [29, 30]. A cútis laxa autossómica recessiva tipo IID (ARCL2D; OMIM 617403) caracteriza-se por enrugamento generalizado da pele com gordura subcutânea escassa, face progeroide dismórfica e, na maioria dos doentes, hipotonia grave com envolvimento cardiovascular e neurológico [17].

1.2. Panorama histórico e marcos moleculares

A primeira doença associada ao ATP6V1A foi a forma recessiva. O primeiro doente, um rapaz alemão, foi publicado em 2014 por Van Asbeck e colaboradores como fenótipo novo de cútis laxa com distribuição anómala da gordura, miocardiopatia e catarata; a análise de 12 genes de cútis laxa e de síndromes progeroides foi negativa [17]. Em 2017, Van Damme e colaboradores identificaram variantes bialélicas em ATP6V1E1 e em ATP6V1A em famílias com cútis laxa autossómica recessiva, alterações da glicosilação e envolvimento cardiopulmonar e neurológico, o que deu origem às designações ARCL2C e ARCL2D [31]. Na ATP6V1A, a série incluiu três probandos de famílias sem parentesco (o rapaz alemão de 2014, homozigótico para p.Arg338Cys, e dois lactentes, um paquistanês e um turco, homozigóticos para p.Gly72Asp), e os autores propuseram integrar a forma na classificação das CDG como ATP6V1A-CDG [11, 17]. Em 2021, Vogt e colaboradores descreveram três doentes adicionais de duas famílias, incluindo o primeiro alelo truncante, e reviram os seis casos então conhecidos [15].

A forma dominante foi descrita em 2018 por Fassio e colaboradores, a partir da sequenciação do exoma de 1444 probandos com encefalopatias de desenvolvimento ou epiléticas de três coortes (europeia, do projeto DESIRE, japonesa e uma terceira) [2]. Encontraram quatro variantes missense de novo (p.Pro27Arg, p.Asp100Tyr, p.Asp349Asn e p.Asp371Gly), três em estudos em trio e uma num probando isolado, todas no subgrupo de «encefalopatia epilética não classificada»; os quatro doentes, sem parentesco entre si e com 8 a 14 anos na publicação, tinham ascendência italiana (p.Asp100Tyr), japonesa (p.Asp349Asn), turca (p.Asp371Gly) e mexicana (p.Pro27Arg) [11, 16]; o enriquecimento de missense de novo no gene atingiu significância genómica (4 observadas contra 0,1 esperadas; P = 2,63×10⁻⁷, para um limiar de Bonferroni de 2,55×10⁻⁶) [2]. Os autores chamaram-lhe «encefalopatia ATP6V1A» e notaram que, tal como PRRT2, TBC1D24, RELN e SLC2A1, o gene tem fenótipos dominantes e um fenótipo recessivo mais grave [2].

Em 2022, Guerrini e colaboradores publicaram a coorte de referência, com 26 doentes portadores de 20 variantes missense de novo distintas, reunidos em séries diagnósticas e de investigação da Europa, dos Estados Unidos e do Japão, com a ajuda de um grupo de famílias criado depois do primeiro relato [12]. Este trabalho mostrou atrofia cerebral progressiva, alterações do pH endolisossómico, acumulação discreta de substratos lisossómicos e inclusões ultraestruturais em fibroblastos e neurónios derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC), e propôs a encefalopatia ATP6V1A como «novo paradigma entre as doenças lisossómicas» [12, 32]. Entre 2023 e 2025 seguiram-se uma família chinesa com epilepsia de transmissão dominante, uma série com epilepsia focal da infância de evolução favorável, um caso de crises febris com DI ligeira sem epilepsia, uma revisão de 33 doentes e uma série pediátrica de 10 crianças com um caso de mosaicismo [9, 13, 14, 29, 30].

1.3. Nomenclatura e classificações

O nome atual da forma dominante no OMIM é «developmental and epileptic encephalopathy 93»; a literatura usa também «encefalopatia ATP6V1A», e o ClinVar agrupa submissões sob «ATP6V1A-related disorder» [1, 4]. A Orphanet não tem entrada própria: a DEE93 está incluída no grupo ORPHA:442835 («encefalopatia epilética de início precoce não específica», que agrega cerca de 60 entradas OMIM), e o gene pertence à categoria ORPHA:309778 («defeito da V-ATPase») [3, 8, 18]. A classificação da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE) de 2022 separa, nas síndromes com início antes dos 2 anos, as formas autolimitadas das DEE, definidas como doenças em que o compromisso do desenvolvimento resulta tanto da etiologia subjacente, independentemente da atividade epileptiforme, como da própria encefalopatia epilética; a mesma classificação reconhece síndromes definidas pela etiologia e designa os espasmos infantis como síndrome de espasmos epiléticos infantis (IESS) [33, 34]. A DEE93 cumpre essa definição: a progressão da atrofia cerebral e a ausência de aquisições em doentes sem crises mostram que o compromisso não depende só das crises [12].

A forma recessiva tem três designações em uso. Na classificação clínica das cútis laxas adotada pelo OMIM e pelo GeneReviews é ARCL2D, uma forma recessiva do tipo 2 com envolvimento do desenvolvimento e da glicosilação [20, 21]. Na nomenclatura das CDG, que desde 2008 usa o símbolo oficial do gene seguido de «-CDG», chama-se ATP6V1A-CDG e pertence ao grupo dos defeitos da homeostasia do pH e dos iões do aparelho de Golgi, com cérebro e olhos como órgãos afetados [5]. Na Orphanet, está no subtipo ORPHA:357074, partilhado com a ARCL2A (ATP6V0A2) e a ARCL2C (ATP6V1E1) [7]. O GeneReviews de ELN agrupa estas formas sob o termo «cútis laxa neurometabólica», cujo primeiro mecanismo é a glicosilação aberrante por acidificação reduzida das vesículas secretoras devida a defeitos de subunidades da V-ATPase (ATP6V0A2, ATP6V1E1, ATP6V1A e ATP6AP1) [20].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

O ATP6V1A localiza-se em 3q13.31, tem 15 exões e, ao contrário da maioria das subunidades da V-ATPase, não tem isoformas codificadas por genes parálogos [8, 9]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_001690.4, que codifica a proteína NP_001681.2; a versão anterior NM_001690.3, usada nos artigos de 2018 e 2021, dá as mesmas coordenadas c., pelo que as variantes publicadas se transpõem sem alteração [10]. Outros identificadores: HGNC:851, Entrez 523, UniProt P38606; aliases históricos Vma1, VA68, VPP2, ATP6A1 e ATP6V1A1 [8]. O gene ocupa cerca de 65 kb em GRCh38 (3:113 747 035–113 812 056) e codifica uma proteína de 617 aminoácidos e cerca de 68 kDa, com 99% de identidade com a subunidade A bovina [11]. A clonagem inicial, em 1993, partiu de uma biblioteca de osteoclastoma, onde se identificou também uma variante de 615 aminoácidos (HO68) cuja expressão se revelou restrita a esse tumor [11]. A expressão do gene é ubíqua, com níveis mais altos na pele e em fibroblastos cultivados, o que é coerente com a gravidade do envolvimento cutâneo nas formas bialélicas [11].

A V-ATPase é uma bomba de protões multimérica com um domínio periférico V1, que hidrolisa o trifosfato de adenosina (ATP), e um domínio integral de membrana V0, que transloca os protões por um mecanismo rotativo [2]. O domínio V1 tem oito subunidades (A a H) e o V0 cinco; 22 genes autossómicos codificam um conjunto redundante de subunidades, que permite montar complexos com propriedades e expressão tecidual diferentes, e 16 destas subunidades estavam associadas a doença humana em 2022 [9, 12]. A subunidade A contém o local de ligação de nucleótidos, com o motivo P-loop (resíduos 250 a 257) e o ião magnésio coordenado pelo Asp349, e forma interfaces com as subunidades B e D que intervêm na catálise e na rotação [2, 12]. A estrutura organiza-se em três domínios Pfam: o domínio N-terminal em barril β (ATP-synt_ab_N), uma extensão (ATP_synt_ab_Xtn) e o domínio central de ligação de nucleótidos da família α/β da ATP sintase (ATP-synt_ab, resíduos 230 a 455) [12].

A acidificação dos compartimentos intracelulares sustenta a triagem de proteínas, a glicosilação no Golgi, a endocitose mediada por recetores, a degradação lisossómica, a ativação do complexo mTORC1 na superfície lisossómica e o carregamento de neurotransmissores nas vesículas sinápticas, onde a V-ATPase cria o gradiente de protões que os transportadores vesiculares usam [2, 8]. Na sinalização de nutrientes, a hidrólise de ATP pela V-ATPase é necessária para que os aminoácidos do lúmen lisossómico modulem a sua interação com o complexo Ragulator e promovam a translocação do mTORC1 para a superfície lisossómica; em células tumorais com RAS oncogénico, a deslocação da V-ATPase para a membrana plasmática é necessária para a macropinocitose, observação sem aplicação clínica nas doenças deste artigo [11]. A expressão neuronal da V-ATPase é elevada, o que explica a vulnerabilidade do cérebro em desenvolvimento [2]. Nas formas recessivas com cútis laxa, a V-ATPase mantém o gradiente de pH ao longo da via secretora e facilita a fusão vesicular; o mecanismo exato pelo qual a sua disfunção altera a glicosilação continua por esclarecer [5].

2.2. Mecanismo da DEE93: efeitos opostos sobre o pH segundo a variante

A DEE93 não resulta de um mecanismo único de perda de função. No trabalho fundador, a modelação estrutural previu que p.Pro27Arg perturba a interação com a subunidade B, p.Asp100Tyr desestabiliza o enrolamento por impedimento estérico, p.Asp349Asn, junto ao local de ligação de nucleótidos, afeta a coordenação do magnésio, e p.Asp371Gly, na interface A/B/D, compromete a rotação [2]. Nos estudos celulares, p.Asp100Tyr reduziu a expressão da proteína por degradação aumentada, com menor marcação por LysoTracker e menor expressão da proteína de membrana lisossómica LAMP1, comportando-se como perda de função; p.Asp349Asn manteve a expressão, aumentou a marcação por LysoTracker e baixou o pH endocítico em linfoblastos, o que indica bombeamento de protões aumentado, ou seja, ganho de função [2]. Ambas reduziram o recrutamento da V-ATPase para autofagossomas, sem alteração major do fluxo autofágico, e ambas causaram, em neurónios de hipocampo de rato, um defeito comparável de alongamento das neurites e perda de sinapses excitatórias [2].

A coorte de 2022 confirmou a dicotomia em fibroblastos de quatro doentes. Nos dois doentes mais graves (p.Asp100Tyr e p.Glu356Asp), a expressão de LAMP1 e a marcação por LysoTracker diminuíram e o pH dos organelos, medido com a sonda raciométrica LysoSensor, subiu; nos dois menos graves (p.Asp349Asn e p.Gly363Val), a marcação por LysoTracker aumentou, o pH desceu e o LAMP1 não se alterou [12]. A redução do bombeamento de protões pode resultar de perda de expressão por degradação (p.Asp100Tyr) ou de perda da função catalítica (p.Glu356Asp, na interface A/B do lado catalítico); a hiperacidificação das formas mais ligeiras tem mecanismo por esclarecer, mas a acidificação excessiva também reduz a atividade das hidrolases lisossómicas [12]. As simulações de dinâmica molecular de p.Asp349Asn mostraram que a variante não compromete a ligação do magnésio-ATP, ao contrário do que a modelação estrutural de 2018 sugeria, o que é coerente com o ganho de função observado nas células [12].

As consequências lisossómicas foram documentadas por três abordagens. As atividades da α-L-iduronidase, da α-galactosidase e da β-glucocerebrosidase ácida medidas in vitro ao pH ótimo não diferiram das dos controlos, mas os substratos naturais estavam aumentados nas células dos doentes (sulfato de heparano +69 a +240% em todos menos um, glucosilesfingosina +21 a +223%, globotriaosilesfingosina +30 a +80%), o que indica que o pH anómalo cria um ambiente catalítico subótimo in vivo sem defeito enzimático primário [12]. A microscopia eletrónica de fibroblastos de quatro doentes mostrou vacúolos de membrana única com material osmiofílico, estruturas membranares lamelares semelhantes a fosfolípidos e gotículas lipídicas; nos neurónios glutamatérgicos derivados de iPSC de dois doentes com DEE, os lisossomas eram corpos lamelares escuros ou estruturas irregulares, com área significativamente menor do que nos controlos (P < 0,001) e densidade semelhante [12]. Os autores enquadram a doença como lisossómica de mecanismo particular: ao contrário das doenças de sobrecarga clássicas, recessivas ou ligadas ao X, um único alelo dominante basta porque compromete em simultâneo várias enzimas dependentes do pH [12].

Em neurónios de hipocampo de murganho, a depleção de Atp6v1a reduziu a expressão global das subunidades V1, alterou a regulação do pH lisossómico e a progressão da autofagia, com lisossomas aberrantes no soma e vacúolos aumentados nos botões sinápticos, e impediu o alongamento e a estabilização das neurites, a função das sinapses excitatórias e o rearranjo sináptico após indução de plasticidade [35]. Trata-se de evidência pré-clínica, coerente com a hipótese de que a V-ATPase vigia a integridade e a plasticidade sinápticas [30, 35]. Nas mesmas linhas de investigação, a proteína TBC1D24, cujo gene causa epilepsias dominantes e recessivas, interage com a V-ATPase no cérebro e regula o pH intraorganelar dos neurónios, e a proteína ROGDI, mutada na síndrome de Kohlschütter-Tönz (epilepsia com amelogénese imperfeita), revelou-se uma subunidade do complexo Rabconnectin-3, que participa na montagem V1–V0 [36, 37]. Estes dados são pré-clínicos e ligam mecanisticamente a DEE93 a diferenciais com epilepsia e defeito do esmalte.

A glicosilação também é afetada na forma dominante, em grau menor do que na recessiva. Em dois doentes graves da coorte de 2022, a espectrometria de massa da transferrina e dos N-glicanos séricos totais mostrou um aumento discreto de glicoformas hipossialiladas (sobretudo biantenárias monossialiladas) e um aumento cerca de três vezes da fucosilação antenária; a O-glicosilação da apolipoproteína C-III foi normal no doente testado [12]. Os autores atribuem estas alterações a atividade reduzida ou localização anómala de sialiltransferases e fucosiltransferases dependentes do pH no Golgi [12].

Uma revisão de 2024 resumiu a correlação proposta: doentes graves com LAMP1 reduzido e pH endolisossómico aumentado (perda de função ou degradação) e doentes ligeiros a moderados com LAMP1 normal e pH diminuído (ganho de função) [9]. A correlação assenta em quatro linhas celulares e permanece especulativa para variantes não estudadas [9, 12]. Um relato de caso de 2024 afirma que as variantes dominantes de novo são de ganho de função e as recessivas de perda de função [30]; os dados funcionais primários contradizem essa simplificação, porque p.Asp100Tyr e p.Glu356Asp, variantes dominantes de doentes graves, reduzem o bombeamento de protões [2, 12].

2.3. Mecanismo da ARCL2D

Na ARCL2D, todas as variantes missense conhecidas desestabilizam o setor V1, e o primeiro alelo truncante, c.1513_1514del p.(Asp505Ter), sofre degradação completa; os autores especulam que a combinação de dois alelos nulos seja incompatível com a vida [15]. Os fibroblastos dos doentes mostram aparelho de Golgi fragmentado, transporte retrógrado induzido pela brefeldina A atrasado e sialilação reduzida no Golgi, e a derme tem fibras elásticas diminuídas e fragmentadas [8, 15]. Nos doentes de 2017, a análise do complexoma em fibroblastos mostrou redução marcada do domínio V1 montado e do complexo V1V0 completo, com expressão do gene normal [11]. Nos fibroblastos do doente homozigótico para p.Arg338Cys, substituição numa região em hélice α, as células positivas para ICAM1 (marcador cuja redução é típica das CDG) estavam diminuídas, o Golgi estava dilatado e fragmentado, e o transporte retrógrado entre o Golgi e o retículo endoplasmático estava atrasado, com duas a três vezes mais células a reter restos de Golgi do que os controlos; a microscopia eletrónica da derme mostrou fibras elásticas normais em quantidade e estrutura, mas fibras de colagénio frouxamente agregadas e de diâmetro variável [11]. Na derme de um doente homozigótico para p.Gly72Asp, substituição na interface entre as subunidades A e B, as fibras elásticas eram irregulares, escassas e fragmentadas, com a mesma alteração do colagénio [11]. O envolvimento elástico da derme varia, portanto, entre doentes. A glicosilação sérica é variável: a focagem isoelétrica da transferrina foi normal num dos doentes da família húngara, e os doentes de 2017 tinham apenas hipossialilação ligeira da transferrina por falta de um único ácido siálico [12, 15, 17]. No doente alemão, o padrão de glicosilação da apolipoproteína C-III, inicialmente anómalo, normalizou aos 6 anos [17]. As alterações da glicosilação nas formas ATP6V1A são menos marcadas do que nas formas ATP6V0A2 e ATP6V1E1, provavelmente por diferenças de expressão tecidual das subunidades [12].

2.4. Restrição genética, espetro e localização das variantes

O gene é intolerante a variação missense: pLI de 0,99 e Z missense de 3,03 no ExAC, segundo o trabalho de 2018; Z missense de 3,37 no gnomAD v2.1.1 e índice RVIS de −1,041 (percentil 11), segundo o de 2022, com probabilidade de 0,911 de abrigar variantes dominantes pela ferramenta DOMINO [2, 12]. Na coorte de 2022, todas as 20 variantes eram missense de novo, ausentes das bases populacionais (ExAC, gnomAD, HGVD, BRAVO) e previstas como deletérias; 17 das 20 (85%) estavam no domínio ATP-synt_ab, que tem restrição significativa à escala do genoma, e 19 dos 20 resíduos tinham índice de tolerância missense (MTR) abaixo do limiar de neutralidade, sendo Pro27 a exceção [12]. Cinco substituições eram recorrentes em doentes não relacionados (p.Pro375Thr, p.Ser316Phe, p.Pro249Arg, p.Arg381Pro e p.Arg359Gly), uma ocorreu em gémeos monozigóticos (p.Gly276Arg) e dois resíduos tinham duas substituições diferentes (Asn314 e Pro412) [12]. Mapeadas na estrutura de criomicroscopia eletrónica da V-ATPase de rato (98% de identidade com a humana), 13 das 20 variantes ficaram junto ao P-loop ou na interface A/B do lado catalítico, três na interface A/D ou A/B não catalítica e quatro em regiões menos específicas, com provável efeito na estabilidade [12].

A revisão de 2024 contou 31 variantes missense patogénicas publicadas: 21 em encefalopatia epilética, 5 em cútis laxa (homozigóticas ou heterozigóticas compostas) e 5 em coortes de perturbação do espetro do autismo (PEA) ou encefalopatia, concentradas no domínio central [9]. Outros fenótipos dominantes foram atribuídos ao gene em coortes amplas, como PEA e deficiência visual cerebral, e o ClinVar tem a p.Asn314Asp submetida com «deficiência visual cerebral e DI» [4, 30]. Duas missense de novo da base denovo-db sem validação (p.Asp11Asn num rapaz com PEA e p.Pro249Arg num rapaz com doença grave do desenvolvimento) foram depois parcialmente integradas: a p.Pro249Arg é o doente 17 da coorte de 2022 [2, 12].

A tabela seguinte apresenta as variantes com fenótipo publicado, na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), normalizadas no VariantValidator no transcrito MANE (GRCh38) [10].

Em GRCh37 (NC_000003.11), as coordenadas das variantes da DEE93 são, por exemplo, g.113497680 para c.80C>G, g.113503157 para c.298G>T e g.113513775 para c.1045G>A [10]. Outras missense da coorte de 2022, descritas só ao nível proteico, incluem p.Gln103Arg, p.Gly276Arg, p.Asn314Ser, p.Asn314Asp, p.Ser316Phe, p.Arg323Gly, p.Arg359Gly, p.Pro375Thr, p.Arg381Pro, p.Pro412Leu, p.Pro412Ser e p.Leu435Phe, além de substituições nos resíduos Cys254 e Leu345 [12]. As duas variantes da coorte estudadas em fibroblastos e não publicadas em 2018, p.Glu356Asp e p.Gly363Val, têm a notação c. no OMIM (c.1068G>T e c.1088G>T), confirmada no VariantValidator (GRCh37: g.113513798G>T e g.113513818G>T) [10, 11].

O ClinVar tinha, em 28 de outubro de 2026, 56 registos patogénicos ou provavelmente patogénicos para o gene, incluindo variantes de número de cópias; as missense com condição DEE93 ou inespecífica agrupam-se entre os codões 312 e 378, entre elas p.Val312Ala, p.Asn314Ser, p.Met318Ile, p.Pro319Ser, p.Val320Ala, p.Val320Ile, p.Arg323Gly, p.Asp349Glu, p.Glu356Asp, p.Ala357Pro, p.Gly363Val e p.Pro375Thr, e também p.Asp100Val, p.Arg212Cys, p.Ser264Pro, p.Pro412Ser, p.Phe432Ile e p.Met550Thr; a p.Gly281Arg está submetida com ARCL2D [4]. A contagem bruta de submissões no GeneGuidance (44 patogénicas, 14 provavelmente patogénicas e 228 de significado incerto) inclui registos multigénicos e não é uma frequência [8]. Há deleções de 3q13.2-q13.31 de cerca de 3 a 5 Mb classificadas como patogénicas com a condição «síndrome de deleção 3q13.31» que incluem o ATP6V1A; a contribuição do gene para esse fenótipo não está estabelecida, e não há evidência de que a haploinsuficiência cause DEE93, cujo mecanismo é missense [4, 12].

2.5. Herança, penetrância e expressividade

A DEE93 é autossómica dominante. Nas séries com estudo dos pais, as variantes surgiram de novo em 26 de 26 doentes da coorte de 2022 e em 10 de 10 da série chinesa de 2025, uma das quais em mosaico no probando; a revisão de 2024 contou 29 casos esporádicos e um par de gémeos monozigóticos [9, 12, 13]. Uma família chinesa extensa com epilepsia sem outras alterações do neurodesenvolvimento, portadora de p.Leu378Phe e com bom controlo pelo levetiracetam, mostra que variantes com efeito mais ligeiro podem ser transmitidas; o relato só foi lido em resumo, e a variante foi classificada como de significado incerto pelos critérios ACMG/AMP, apesar de estudos funcionais com redução do ARN e da proteína [14, 30]. A expressividade é muito variável e depende sobretudo da variante: os dois doentes não relacionados com p.Ser316Phe tiveram fenótipo neonatal grave e morte precoce, as duas substituições em Pro412 deram encefalopatia rapidamente progressiva com atrofia profunda, e p.Asn314Ser deu fenótipo mais ligeiro do que p.Asn314Asp, mais perturbadora da estrutura [12]. Variantes que afetam o enrolamento, o local catalítico ou a vizinhança do P-loop associaram-se mais vezes a fenótipos graves, embora o número de doentes não permita validação estatística [12].

A ARCL2D é autossómica recessiva. Dos seis doentes publicados até 2021, todos do sexo masculino, três eram filhos de pais consanguíneos (dois de famílias turcas diferentes e um de família paquistanesa) e homozigóticos; os dois irmãos húngaros, de pais não consanguíneos, eram heterozigóticos compostos para p.(Leu106Ser), herdada da mãe, e o alelo truncante p.(Asp505Ter), herdado do pai [15]. O doente alemão era homozigótico para p.Arg338Cys, sem consanguinidade referida na revisão de 2021, e em cada família de 2017 a variante segregou com a doença [15, 17]. Os heterozigotos para variantes da ARCL2D não têm fenótipo descrito, e a encefalopatia dominante não ocorre nos pais dos doentes com cútis laxa, o que é coerente com mecanismos diferentes: desestabilização bialélica do setor V1 na cútis laxa, efeito dominante de missense em resíduos catalíticos ou de interface na DEE93 [8, 15].

2.6. Validade clínica e doenças alélicas

O ClinGen classificou a relação ATP6V1A–ARCL2D como limitada (3 de abril de 2024, painel de peritos das CDG) e não tinha, em 28 de outubro de 2026, curadoria da relação com a DEE93 [19]. A ausência de curadoria não reflete fraqueza da evidência para a DEE93, que inclui enriquecimento de missense de novo com significância genómica e mais de 40 doentes com variantes de novo e estudos funcionais concordantes [2, 9, 12]. Não há classificação ClinGen de acionabilidade para o gene [8]. As duas doenças alélicas são as deste artigo; as associações a PEA e à deficiência visual cerebral provêm de coortes com informação clínica limitada e, na coorte de 2022, os doentes com p.Asn314Asp e p.Pro249Arg, antes listados nessas coortes, tinham quadro completo de encefalopatia [12, 30].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. DEE93: espetro global e fontes dos números

A DEE93 forma um contínuo de gravidade com quatro apresentações: encefalopatia letal precoce com atrofia cerebral maciça e rapidamente progressiva; DEE grave sem aquisições; DI moderada estática com epilepsia; e, nas séries mais recentes, epilepsia da infância de evolução favorável ou crises febris com DI ligeira sem epilepsia [12, 29, 30]. As frequências deste artigo provêm do texto integral da coorte de 2022 (26 doentes de séries da Europa, dos Estados Unidos e do Japão, idade média no último seguimento de 7 anos, de 6 semanas a 22 anos), que é a única série com denominadores explícitos por item [12]. O resumo do mesmo artigo e a revisão que o cita usam denominadores diferentes, o que produz percentagens divergentes, e a secção 3.6 mostra a correspondência. Todos os doentes descritos tiveram acesso a tratamento antiepilético; não há dados de história natural sem tratamento, e as percentagens descrevem doença tratada em centros de referência, com o viés de seleção para casos graves próprio das coortes de exoma em encefalopatias.

3.2. Forma letal precoce

Quatro dos 26 doentes (15%) tiveram encefalopatia profunda e rapidamente progressiva desde o nascimento, com hipotonia grave e nenhuma aquisição; três morreram, com 6 semanas, 5 meses e 2 anos [12]. Dois morreram sem nunca terem tido crises, um morreu pouco depois do início das crises e o quarto não tinha crises aos 25 meses; a ressonância magnética (RM) mostrou atrofia evidente a partir do terceiro mês de vida e com agravamento rápido [12]. Os autores sugerem que a atrofia grave pode reduzir a atividade elétrica sincronizada e, paradoxalmente, a epileptogénese [12]. Os dois doentes com p.Ser316Phe precisaram de cuidados intensivos neonatais e morreram precocemente, e os dois com substituições em Pro412 tiveram quadro semelhante, com atrofia profunda precoce [12].

3.3. DEE grave

Dezasseis doentes sobreviventes após o primeiro ano foram classificados como DEE, ou seja, 16 de 25 com informação clínica (64%) e 16 de 21 com epilepsia (76%); o início foi no primeiro ano em 13 e na infância em três [12]. Na DEE de início no lactente, os espasmos infantis foram o tipo de crise dominante (11 de 13, 85%), com idade média de início de 7 meses (2 a 13 meses), seguidos mais tarde por crises mioclónicas, tónicas, tónico-clónicas, atónicas, ausências e focais [12]. Num doente com DEE de início na infância, crises tónico-clónicas generalizadas intratáveis apareceram aos 7 anos, seguidas de perda das aquisições motoras [12]. Todos os doentes com DEE tinham falhado vários antiepiléticos [12]. Dez dos 16 tiveram atraso profundo desde cedo, com tetraplegia hipotónica e nenhuma aquisição motora, comunicativa ou de desenvolvimento (10 de 16, 63%); os outros seis adquiriram competências motoras, que dois perderam, um com o agravamento da epilepsia aos 4 anos e outro depois do início das crises aos 7 anos [12]. Só os dois doentes com início da epilepsia na infância adquiriram alguma linguagem, sempre pobre; a idade média no último seguimento foi de 6 anos e 5 meses (10 meses a 14 anos) [12].

3.4. DI estática com epilepsia

Seis doentes (6 de 26, 23%) tiveram DI moderada (cinco) ou ligeira a moderada (um) com epilepsia, sem a progressão relacionada com as crises típica das DEE, embora a epilepsia fosse grave em dois [12]. Os tipos de crise foram tónico-clónicas generalizadas (3 de 6), focais (2 de 6), mioclónicas (1 de 6) e ausências (1 de 6), e um doente teve só crises febris raras; a idade média de início das crises foi de 27 meses (15 meses a 3 anos) [12]. Todos andaram sem apoio, quatro adquiriram linguagem simplificada, três tinham traços autistas ligeiros e um traços de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA); a idade média no último seguimento foi de 10 anos e 6 meses (4 a 22 anos), e os autores advertem que um agravamento a longo prazo continua possível [12].

3.5. Formas ligeiras e familiares descritas depois de 2022

O Projeto Chinês de Genes da Epilepsia identificou, por exoma em trio de doentes com epilepsia sem causa adquirida, três variantes de novo (p.Gly250Ala, p.Gln261Arg e p.Met368Thr) em três doentes não relacionados com epilepsia focal da infância, boa resposta aos antiepiléticos e desenvolvimento psicomotor normal; os autores propõem a epilepsia focal da infância de evolução favorável como fenótipo do gene [29]. Numa família chinesa extensa, uma variante heterozigótica p.Leu378Phe segregou com epilepsia sem outras alterações do neurodesenvolvimento, com crises controladas pelo levetiracetam; o caso-índice, um rapaz de 5 anos com crises desde os 9 meses, recuperou o desenvolvimento após o controlo das crises [14, 30]. Um rapaz com p.Val28Met de novo teve crises febris e DI ligeira não progressiva, sem epilepsia e com RM normal ao longo de cinco anos (secção 10) [30].

A série do Hospital Universitário de Pequim (janeiro de 2019 a dezembro de 2024) incluiu 10 crianças, quatro rapazes e seis raparigas, todas com missense heterozigóticas de novo (nove variantes distintas, sete novas; uma em mosaico) [13]. A epilepsia começou com mediana de 28 meses (intervalo interquartil 9 a 48), do período neonatal à infância, e a primeira crise foi febril em cinco; houve crises focais em seis, espasmos epiléticos em cinco e crises tónico-espasmos e atónicas num doente cada [13]. Oito tinham atraso global, dois com PEA, e dois desenvolvimento normal; cinco preenchiam critérios de DEE, quatro dos quais com IESS [13]. Com mediana de seguimento de 78 meses, as crises estavam controladas em seis e eram refratárias a pelo menos três antiepiléticos em quatro [13]. Numa série indonésia de 10 crianças com epilepsia farmacorresistente estudadas por exoma, uma tinha uma variante de significado incerto em ATP6V1A, sem pormenores no resumo [38].

3.6. Correspondência dos números da coorte de 2022

Fontes: [12, 30]. As pequenas diferenças internas (20 ou 21 doentes com epilepsia; 10 ou 11 com espasmos) existem no próprio artigo, e a revisão de 2024 transcreve percentagens com denominadores diferentes; o artigo usa os valores do texto integral.

3.7. Manifestações por sistema na DEE93

Epilepsia. Na coorte de 2022, as crises febris convulsivas foram a manifestação inicial em sete dos doentes com epilepsia, e só um destes não evoluiu para epilepsia; as crises foram um sintoma inicial em 9 de 25, nunca isoladas, mas no contexto de hipotonia precoce na maioria e de atraso em todos [12]. Na revisão de 33 doentes de 2024, 28 tiveram crises, 23 nos primeiros 3 anos, com início mais precoce aos 2 meses; entre os 28, houve crises febris em 10, espasmos infantis em 9, tónicas em 11, clónicas em 6, focais occipitais em 6, tónico-clónicas generalizadas em 7 e mioclónicas em 6 [9]. Nos quatro doentes do trabalho fundador, todos começaram com crises febris, que evoluíram para espasmos e crises tónicas, clónicas, mioclónicas e focais occipitais nos dois graves, e para crises focais occipitais ou tónico-clónicas generalizadas nos dois com DI moderada [2]. As primeiras crises febris surgiram aos 11 meses nos dois doentes graves e perto dos 3 anos nos dois com DI moderada [16].

Eletroencefalograma. Na coorte de 2022, com eletroencefalograma (EEG) em 24 doentes (19 com epilepsia), houve hipsarritmia em 2 (10% dos doentes com epilepsia), descargas epileptiformes multifocais em 11 (58%), alterações focais em 7 (37%) e atividade de base lenta em 13 de 24 (54%) [12]. Na revisão de 2024 (26 EEG), o padrão mais comum foi atividade de base lenta difusa com descargas multifocais (13), seguido de hipsarritmia (4) e ponta-onda centrotemporal (2) [9]. Nos dois doentes graves do trabalho fundador, o EEG mostrou também ponta-onda lenta contínua durante o sono, além de hipsarritmia e descargas difusas e multifocais [16]. A hipsarritmia é pouco frequente apesar da frequência dos espasmos, o que é compatível com a definição da IESS, que não exige hipsarritmia [24].

Desenvolvimento e linguagem. Dos 19 doentes com mais de 2 anos no último seguimento, 13 não falavam e 6 tinham linguagem pobre; nenhum doente da coorte de 2022 desenvolveu linguagem comunicativa [12]. Na revisão de 2024, dois terços dos doentes não falavam e um terço tinha linguagem pobre, em relação com a frequência e a gravidade das crises [9]. A revisão sublinha que o controlo das crises não se acompanhou de melhoria do atraso nos doentes graves [9]. Nas formas ligeiras descritas depois de 2022, o desenvolvimento pode ser normal [13, 29].

Motricidade. A tetraplegia hipotónica é a regra nas formas graves, com movimentos discinéticos em 4 de 26 (15%), sinais cerebelosos em 3 de 26 (12%) e artrogripose congénita em 3 de 26 (12%) [12]. Os dois doentes graves do trabalho fundador tinham tetraparesia hipotónica e discinética e não andavam; um dos doentes com DI moderada tinha marcha de base alargada e hipotonia [2]. A definição do OMIM menciona tetraparesia espástica em alguns doentes, embora a descrição clínica da mesma entrada, baseada nos doentes de 2018, refira tetraparesia discinética [16].

Crescimento craniano. A microcefalia (perímetro cefálico abaixo de −2 DP) existia em 9 de 24 (38%) e era progressiva em seis; o perímetro cefálico ao nascer era negativo em 10 de 12 doentes com medição, e 14 doentes tinham valores abaixo de −1 DP, oito deles já no primeiro ano [12]. Num doente do trabalho fundador, o perímetro passou de −1,9 DP ao nascer para −7 DP aos 12 anos [2]. O outro doente grave dessa série tinha microcefalia de −3,2 DP, ambos com atraso do crescimento global, e os dois com DI moderada tinham RM normal aos 7 anos [16].

Dentes. A amelogénese imperfeita ou displasia do esmalte, com defeitos de erupção, mineralização deficiente do esmalte, cáries excessivas e dentes friáveis, foi descrita em 11 de 26 doentes (42%), embora a informação dentária não estivesse disponível para todos [12]. A V-ATPase é regulada em alta nos ameloblastos na fase de maturação, e a osteopetrose recessiva por TCIRG1 (subunidade a3) tem o mesmo defeito do esmalte, o que sustenta a ligação causal [12]. Este achado é um sinal de orientação diagnóstica (secção 4).

Visão. A falta de contacto visual foi registada em 17 de 26 (65%), a atrofia ótica em 4 de 26 (15%) e o coloboma da íris num doente [12]. Nos doentes de 2018 registaram-se também hipermetropia, atrofia ótica e coloboma da íris, e ainda criptorquidia e dismorfias faciais ligeiras [16].

Alimentação e outras. Cinco doentes (19%) dependiam de gastrostomia [12]. Um doente teve puberdade precoce aos 9 anos e outro cefaleias [2]. Dismorfias são raras e ligeiras (fronte larga, olhos encovados, nariz em bico num doente; face longa, hipoplasia malar e hipotelorismo noutro) [2, 30]. Não houve sinais de osteopetrose nem de acidose tubular renal, manifestações de outras subunidades da V-ATPase [12].

Neuroimagem. A RM foi anómala em 20 de 25 doentes (80%), examinados entre 1 semana e 11 anos de idade, com atrofia do córtex cerebral, do tronco cerebral e do cerebelo, dilatação ventricular e dos espaços subaracnoideus, adelgaçamento do corpo caloso e hipomielinização (esta em 17 doentes) [12]. Nos oito doentes com RM repetidas, a atrofia agravou-se sempre, com velocidade variável: em dois, a atrofia progrediu de forma dramática nos primeiros meses e acompanhou a deterioração clínica até à morte; noutros, a atrofia ligeira só se tornou aparente entre os 11 meses e os 5 anos; o hipersinal da substância branca atribuído à hipomielinização não progrediu [12]. Na revisão de 2024 (22 RM), houve hipomielinização em 13, atrofia cerebral e cerebelosa ligeira em 13, corpo caloso fino em 4 e alargamento ventricular em 1 [9]. Cinco doentes da coorte de 2022 tinham RM normal, e a RM normal é característica das formas ligeiras [12, 30]. Os autores interpretam o conjunto como compromisso pré-natal do sistema nervoso central seguido de evolução neurodegenerativa [12].

3.8. ARCL2D

A ARCL2D é congénita. Nos seis doentes do sexo masculino publicados até 2021 (dois irmãos húngaros, dois doentes turcos de famílias diferentes, um alemão e um paquistanês), todos tinham cútis laxa generalizada, pele redundante, dismorfia facial com face em máscara e hipotonia; a cútis laxa melhorou com a idade nos três com seguimento suficiente [15]. Houve deformidade torácica em quatro, contraturas em três, entrópio em dois, displasia da anca num, anomalias cardíacas em quatro (insuficiência cardíaca num), dilatação aórtica num, alterações estruturais cerebrais em cinco, convulsões em dois e morte precoce em dois (aos 8 dias e aos 3 meses) [15]. A miopatia é constante nos doentes estudados: creatina quinase de 13 000 a 15 000 U/L no recém-nascido que morreu, 392 a 1082 U/L no irmão e até 1980 U/L no doente turco de 2021, com biópsia muscular a mostrar miopatia vacuolar com vacúolos marginados, acumulação de LAMP2 e de mitocôndrias [15]. A descompensação cardiorrespiratória neonatal pode exigir ventilação (8 dias e 3 dias nos irmãos húngaros), e depois desse período o fenótipo tende a melhorar: o irmão sobrevivente sentou-se com apoio aos 24 meses e andou com apoio aos 28 meses, mas aos 17 anos tinha cognição normal e frequentava o ensino secundário; o doente turco andou aos 14 meses, teve desenvolvimento cognitivo normal, desenvolveu síndrome ventilatória restritiva e escoliose grave operada aos 14 anos [15]. Segundo a síntese de 2022, os doentes da série de 2021 tinham, além disso, aspeto progeroide com face triangular, cataratas, contraturas dos membros e, em alguns, prolina, arginina ou ornitina plasmáticas baixas [12]. Com exceção dos aminoácidos plasmáticos, estes traços não são exclusivos da série de 2021: os três doentes de 2017 tinham face progeroide, e o doente alemão tinha catarata bilateral desde o nascimento [17].

Os três doentes de 2014 e 2017. Todos tinham enrugamento cutâneo generalizado com gordura subcutânea escassa e uma face progeroide de traços repetidos: face triangular em máscara, fronte curta, hipertelorismo, entrópio, orelhas de implantação baixa com hélices mal dobradas, nariz em bico de base larga com narinas estreitas e mento curto e pontiagudo [17]. O rapaz alemão nasceu hipotónico, com cútis laxa generalizada, acumulação de gordura na região genital e nas ancas, fronte fugidia, fendas palpebrais pequenas, pele supraorbitária redundante, orelhas proeminentes, catarata bilateral, estrabismo e retrognatia; teve atraso de crescimento no primeiro ano (do percentil 97 ao nascer ao percentil 25 aos 3 anos), miocardiopatia diagnosticada aos 8 meses (aos 4 anos, hipertrofia ligeira do septo interventricular com fração de ejeção normal, intervalo QT longo e bloqueio incompleto de ramo direito), microcefalia a partir de 1 ano, fontanela de encerramento tardio e hábito marfanoide aos 14 anos [17]. A RM mostrou ventrículos aumentados com envolvimento da substância branca e gliose periventricular parieto-occipital; o atraso da fala foi grave, a marcha independente só surgiu aos 5 anos e teve uma crise tónico-clónica generalizada aos 14 anos; a pele melhorou cedo, e aos 8 meses a redundância limitava-se ao pescoço e às axilas [17]. O lactente paquistanês tinha pés botos graves bilaterais, luxação das ancas, contraturas em flexão de todas as articulações, camptodactilia, micropénis, criptorquidia e hérnia inguinal direita, uma pequena comunicação interauricular com arco aórtico tortuoso, crises generalizadas e focais complexas, e RM sugestiva de polimicrogiria com corpo caloso fino; morreu após insuficiência cardíaca progressiva, pneumonia e sépsis, depois de cuidados intensivos prolongados [17]. O lactente turco tinha comunicação interventricular e uma variante anatómica do cavum do septo pelúcido [17]. A espectrometria de massa da transferrina intacta mostrou, nos três, aumento da glicoforma sem um ácido siálico [17]. Estas descrições são a origem da maior parte dos itens do livro brasileiro citados a seguir.

O livro brasileiro de referência descreve, para esta forma, hérnia inguinal, distribuição anormal da gordura, comunicação interauricular, dilatação da aorta ascendente, arco aórtico tortuoso, insuficiência cardíaca, miocardiopatia hipertrófica, alteração do intervalo QT, bloqueio incompleto de ramo direito, hábito marfanoide, contraturas em flexão, luxação das ancas, camptodactilia, convulsões, atraso da fala e motor, ventrículos aumentados com envolvimento da substância branca, gliose periventricular parieto-occipital, córtex espessado, corpo caloso fino, catarata bilateral, micropénis, criptorquidia e glicosilação sérica anormal [6]. O GeneReviews descreve a forma como semelhante à ARCL2A na face, com miopatia, lipodistrofia, hábito marfanoide e problemas respiratórios potencialmente letais na infância [20, 21].

Divergências entre fontes e resolução. As tabelas de diferencial dos dois GeneReviews indicam «sem convulsões; muitas vezes sem DI» na ARCL2D, enquanto o livro brasileiro e a revisão de Gante lhe atribuem convulsões, atraso e alterações cerebrais [6, 20, 21]. A revisão primária de 2021 resolve a divergência: as convulsões ocorreram em dois de seis doentes, ambos da série de 2017 (alemão e paquistanês), e os sobreviventes da série de 2021 nunca tiveram convulsões e tinham cognição normal, apesar de corpo caloso fino ou atrofia cortical na RM [15]. Em suma, as convulsões e o atraso existem numa minoria e as alterações estruturais cerebrais na maioria. Quanto aos aneurismas, o GeneReviews de ELN (2022) assinala-os como presentes e o de ATP6V0A2 (revisão de 2023) como ausentes; nos seis doentes, só houve dilatação aórtica num, sem aneurismas descritos, o que apoia a classificação mais restritiva [15, 20, 21].

3.9. Doença tratada e história natural

Não há estudos que comparem a evolução com e sem tratamento. Na DEE93, o controlo das crises foi obtido nas formas ligeiras e numa parte das formas com espasmos, mas todos os doentes com DEE na coorte de 2022 falharam vários antiepiléticos, e a progressão da atrofia cerebral ocorreu independentemente das crises, incluindo em doentes que nunca as tiveram [12, 13]. Na ARCL2D, a sobrevivência neonatal depende dos cuidados intensivos, e a melhoria da pele e do desenvolvimento depois do primeiro ano faz parte da história natural [15].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de DEE93

No recém-nascido e no lactente pequeno, a suspeita surge perante hipotonia grave desde o nascimento sem aquisições, com microcefalia ou perímetro cefálico a afastar-se para baixo e RM com hipomielinização e atrofia cerebral, cerebelosa ou do tronco que se agrava entre exames separados por poucos meses; as crises podem faltar nesta forma [12]. Entre os 2 e os 13 meses, o quadro típico é um lactente hipotónico e atrasado que desenvolve espasmos epiléticos, muitas vezes precedidos por crises febris convulsivas, com EEG de base lenta e descargas multifocais mais frequentes do que a hipsarritmia [2, 9, 12]. Na criança mais velha, o padrão é DI moderada com epilepsia de início entre os 15 meses e os 3 anos, linguagem ausente ou pobre e marcha adquirida [12]. Nas formas ligeiras, crises febris, epilepsia focal da infância ou DI ligeira com atraso da linguagem não distinguem a DEE93 de outras causas, e o diagnóstico é quase sempre feito por painel, exoma ou genoma [29, 30].

O sinal que mais orienta para o gene, perante qualquer destes quadros, é o defeito do esmalte (amelogénese imperfeita, hipoplasia do esmalte, cáries excessivas, dentes friáveis), presente em 42% da coorte de 2022 [12]. O exame dos dentes faz parte da observação de qualquer criança com epilepsia e atraso, porque a hipoplasia dentária ou do esmalte também orienta para SLC13A5 e para a síndrome de Kohlschütter-Tönz [1, 39]. A atrofia cerebral progressiva em RM seriadas, sobretudo associada a hipomielinização não progressiva, é o segundo sinal de orientação [12].

4.2. Quando suspeitar de ARCL2D

A ARCL2D deve ser considerada no recém-nascido com cútis laxa generalizada, face progeroide triangular em máscara, hipotonia e creatina quinase elevada, sobretudo se houver insuficiência respiratória ou cardíaca neonatal, deformidade torácica e contraturas [15]. A fontanela anterior grande, a gordura escassa e a associação a uma CDG do tipo 2 são comuns às ARCL2; a focagem isoelétrica da transferrina deve ser pedida quando há cútis laxa ou compromisso neurológico, sabendo que pode ser normal [8, 40].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Os espasmos epiléticos num lactente são uma urgência: a diretriz NICE NG217 recomenda pedir orientação e referenciar a um neuropediatra terciário nas 24 horas seguintes à suspeita, para EEG de sono e início rápido do tratamento [23]. Também exigem avaliação rápida a perda de competências adquiridas (descrita aos 4 e aos 7 anos em doentes com DEE), a deterioração neurológica com atrofia progressiva nos primeiros meses, a recusa alimentar com necessidade de gastrostomia e, na ARCL2D, a dificuldade respiratória e a insuficiência cardíaca neonatais [12, 15]. Na avaliação da regressão, a pseudorregressão por antiepiléticos em doses altas deve ser excluída [41].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para nenhuma das duas doenças; nenhum biomarcador sanguíneo as identifica [8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos formais para a DEE93 nem para a ARCL2D; o diagnóstico exige a identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas no ATP6V1A, porque nenhum teste bioquímico ou funcional o confirma [8]. A DEE93 é diagnosticada com uma variante heterozigótica, idealmente de novo confirmada, num doente com fenótipo compatível; a ARCL2D com duas variantes em trans num doente com cútis laxa congénita [8, 15]. A classificação da síndrome epilética segue os critérios da ILAE de 2022, incluindo os da IESS; o texto integral desses critérios não foi consultado [33].

5.2. Indicação e escolha do teste genético

A National Society of Genetic Counselors (NSGC) recomenda, com força forte, teste genético para todas as pessoas com epilepsia sem causa conhecida, sem limite de idade, com exoma ou genoma e/ou painel multigénico de mais de 25 genes como primeira linha, seguido de microarray cromossómico; sugere condicionalmente o exoma ou o genoma em vez do painel; e recomenda, também com força forte, que os testes sejam pedidos e interpretados por profissionais qualificados, com aconselhamento genético antes e depois [22]. A diretriz NICE NG217 recomenda considerar a sequenciação do genoma na epilepsia de causa desconhecida com início antes dos 2 anos, com traços sugestivos de uma síndrome genética, ou com DI, PEA, anomalia estrutural ou declínio cognitivo inexplicado, e entre os 2 e os 3 anos se acordado em equipa multidisciplinar especializada; no Serviço Nacional de Saúde inglês, a indicação corresponde ao teste R59 do catálogo nacional [23]. As duas diretrizes divergem: o comité do NICE concluiu que a evidência não justifica testar todas as pessoas com epilepsia, enquanto a NSGC recomenda testar todas [22, 23]. Qualquer das duas abrange os doentes com DEE93, que começam quase sempre antes dos 3 anos e têm atraso.

O rendimento dos painéis de epilepsia é mais alto quando as crises começam antes dos 2 meses, à volta de 40%, e a heterogeneidade das DEE justifica o teste genómico precoce [39]. Na coorte fundadora, a DEE93 representou 4 de 1444 probandos (0,28%) com encefalopatia de presumível causa genética; não é uma estimativa de frequência na população com epilepsia (secção 9) [2]. Numa série indonésia com recursos limitados, o exoma deu diagnóstico em 3 de 10 crianças com epilepsia farmacorresistente e detetou uma variante de significado incerto no ATP6V1A [38].

5.3. Investigação complementar

A investigação de uma criança com crises e atraso inclui história de três gerações e de consanguinidade, perímetro cefálico seriado, dismorfias, olhos, pele, dentes e sinais de outros órgãos; RM (uma RM feita antes dos 15 meses pode ter de ser repetida); EEG ou vídeo-EEG com sono; análise genómica; e rastreio bioquímico básico, em que a focagem isoelétrica da transferrina faz parte do rastreio urinário e sérico das CDG [39, 41]. Na suspeita de IESS, o EEG deve ser feito em poucos dias, e eventos paroxísticos não epiléticos e outros tipos de crises podem imitar espasmos, pelo que a confirmação é por vídeo-EEG [24]. Na DEE93, o EEG e a RM orientam (hipomielinização e atrofia progressiva) e a avaliação dentária identifica a displasia do esmalte [8].

Na ARCL2D, a investigação inclui biópsia cutânea com microscopia ótica e eletrónica (fibras elásticas reduzidas e fragmentadas, fibras de colagénio irregulares), creatina quinase, ecocardiograma, avaliação respiratória e rastreio da glicosilação [8, 15]. Nas ARCL2 por ATP6V0A2, a focagem isoelétrica da transferrina mostra um padrão de tipo 2 e a da apolipoproteína C-III também é anómala, por defeito combinado da N- e da O-glicosilação [5]. Na ARCL2D, porém, a glicosilação foi anómala em apenas dois de seis doentes, e um perfil normal das glicoformas da transferrina não exclui o diagnóstico [8, 15]. Na DEE93, as alterações da glicosilação detetadas por espectrometria de massa foram discretas (hipossialilação ligeira e fucosilação antenária aumentada) e não têm uso diagnóstico [12].

Os ensaios em fibroblastos (marcação por LysoTracker e LysoSensor, immunoblot de LAMP1, quantificação de substratos de enzimas lisossómicas, microscopia eletrónica) e, na ARCL2D, os estudos de morfologia e tráfego do Golgi são ferramentas de investigação que apoiam a interpretação de variantes; não estão validados como testes clínicos [8, 12].

5.4. Algoritmo

Fontes do algoritmo: [8, 12, 15, 22–24].

5.5. Limites dos testes

Os painéis e o exoma detetam bem as variantes missense codificantes que causam a DEE93, mas um resultado negativo não exclui doença por ATP6V1A quando há variantes em regiões mal cobertas, variantes intrónicas profundas ou rearranjos estruturais, limites gerais da sequenciação de exoma e de painéis. O mosaicismo é relevante nos dois sentidos: uma criança da série de 2025 tinha a variante em mosaico, que pode passar despercebida com fração alélica baixa no sangue, e o mosaicismo parental, se presente, pode não ser detetado numa amostra de sangue do progenitor [13, 39]. A proporção de variantes detetáveis por sequenciação não equivale à sensibilidade clínica do teste para a doença, que não está estabelecida para o ATP6V1A. O microarray deteta as deleções 3q13.31 que incluem o gene, mas estas não reproduzem o mecanismo missense da DEE93 [4]. Para a ARCL2D, a confirmação da fase das duas variantes exige estudo dos pais: no doente húngaro, o exoma não permitiu saber se as duas variantes estavam em trans, o que só a segregação demonstrou [15].

5.6. Classificação de variantes e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito NM_001690.4 com a versão, a variante em HGVS (c. e p.), a zigosidade, a origem (de novo confirmada, herdada ou desconhecida), a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados e a condição associada (DEE93 ou ARCL2D) [9, 10]. Os critérios mais usados nas missense da DEE93 são PS2 (de novo confirmada) ou PM6 (de novo presumida), PM2 (ausência nas bases populacionais, com peso de suporte), PP2 (gene com baixa taxa de missense benignas e missense como mecanismo), PP3 (previsões computacionais concordantes) e PM5 (outra missense patogénica no mesmo resíduo, por exemplo p.Pro249Leu face a p.Pro249Arg) [9, 30]. Um relato de 2024 aplicou PVS1 a uma missense (p.Val28Met); o critério aplica-se a variantes nulas num gene em que a perda de função causa doença e não é adequado aqui, mas a classificação patogénica sustenta-se nos restantes critérios [30]. As variantes de significado incerto, como a p.Leu378Phe da família chinesa e a variante da série indonésia, não devem orientar decisões clínicas sem reclassificação por segregação, novos casos ou estudos funcionais [14, 38].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese é possível; nas variantes dominantes de novo, o diagnóstico pré-natal não invasivo pode ser adequado [39]. O teste genético pré-implantação é uma opção nas famílias com ARCL2D ou com forma dominante familiar, nas condições gerais aplicáveis às doenças monogénicas (secção 8). A atrofia cerebral e a hipomielinização da DEE93 instalam-se sobretudo depois do nascimento, embora os autores proponham início pré-natal do compromisso; a ecografia pré-natal não está descrita como meio de deteção [12]. Na ARCL2D, foram descritos movimentos fetais diminuídos num doente [15].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial da DEE93

O diferencial da DEE93 é o das DEE de início no lactente e das encefalopatias com atrofia progressiva, e na prática resolve-se pelo teste genómico. Alguns traços permitem, porém, pôr o ATP6V1A no topo da lista ou valorizar uma variante: o defeito do esmalte, a hipomielinização com atrofia que progride, a microcefalia adquirida e o início com crises febris seguidas de espasmos [12]. A combinação de epilepsia e defeito do esmalte tem um diferencial próprio: a DEE25 por SLC13A5, com epilepsia neonatal e hipoplasia dentária ou do esmalte, e a síndrome de Kohlschütter-Tönz (síndrome amelo-cérebro-hipo-hidrótica) por ROGDI, cuja proteína participa na montagem da V-ATPase [1, 37, 39]. A amelogénese imperfeita isolada (autossómica dominante por enamelina, ligada ao X por amelogenina, e formas recessivas) não tem atingimento neurológico [42]. A combinação de hipomielinização e anomalias dentárias lembra as leucodistrofias POLR3 (atraso da dentição) e a síndrome de Heimler (PEX1, PEX6; hipoplasia do esmalte com surdez) [43].

As outras DEE com espasmos dominantes (CDKL5, ARX, STXBP1, FOXG1, GNAO1 e o complexo de esclerose tuberosa, responsável por cerca de 25% dos espasmos) devem ser excluídas antes de aconselhar a família [39]. Dentro da família da V-ATPase, a DEE104 e a doença do neurodesenvolvimento com epilepsia e atrofia por ATP6V0A1, a epilepsia de início precoce 3 por ATP6V0C, a DEE81 por DMXL2 e as doenças por ATP6AP2 partilham o mecanismo de acidificação endolisossómica anómala; em células com missense de ATP6V0A1, também se observou marcação reduzida por LysoTracker [1, 12]. As doenças com atrofia cerebral progressiva de início precoce incluem os defeitos do tráfego celular (ATP6AP2, AP4E1, TBCD, TBCK, TRAPPC-patias), as tubulinopatias com hipomielinização, as CDG, as doenças das aminoacil-tRNA sintetases, as ceroidolipofuscinoses neuronais, a síndrome PEHO (atrofia cerebelosa progressiva) e as doenças de depleção do ADN mitocondrial como a POLG [28, 39, 41, 43]. A focagem isoelétrica da transferrina e a fosfatase alcalina ajudam a reconhecer as CDG e os defeitos do glicosilfosfatidilinositol (GPI) entre as causas de epilepsia com atraso [41].

Fontes da tabela: [1, 12, 28, 39, 41–44].

6.2. Diferencial da ARCL2D

O diferencial da ARCL2D é o das cútis laxas neurometabólicas e das síndromes progeroides neonatais [20, 21]. A ARCL2A (ATP6V0A2) tem face semelhante, fontanela grande, glicosilação anómala de tipo 2 e, em parte dos doentes, convulsões e DI; a ARCL2C (ATP6V1E1) tem cútis laxa, dilatação grave da raiz aórtica, hipertrofia biventricular, pneumotórax e luxações recorrentes [6, 21]. A miopatia com creatina quinase elevada e a face em máscara aparecem com destaque na ARCL2D [15, 20]. A ARCL3A ou síndrome de De Barsy (ALDH18A1) e as formas por PYCR1 têm aspeto progeroide, cataratas e alterações dos aminoácidos (prolina, ornitina, citrulina, arginina), e alguns doentes com ARCL2D da série de 2021 tinham também prolina, arginina ou ornitina plasmáticas baixas [12, 20]. A síndrome do corno occipital e a doença de Menkes (ATP7A) distinguem-se pelo cobre e pela ceruloplasmina baixos [43]. As síndromes progeroides neonatais (Wiedemann-Rautenstrauch) têm restrição do crescimento intrauterino, macrocefalia relativa e fontanela grande e sobrepõem-se com as ARCL com CDG e a variante progeroide de Ehlers-Danlos [40]. Entre os defeitos da V-ATPase, a ATP6AP1-CDG (ligada ao X, com hepatopatia e imunodeficiência), a TMEM199-CDG e a CCDC115-CDG (hepatopatia, colesterol elevado e ceruloplasmina baixa) e a miopatia ligada ao X com autofagia excessiva (VMA21) completam o grupo [5, 18].

Fontes da tabela: [1, 5, 15, 20, 21, 40, 43].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes de recomendação

Não existe tratamento modificador da doença nem terapêutica dirigida ao ATP6V1A para nenhuma das duas doenças, não há diretriz que mencione o gene, nem asserção de acionabilidade do ClinGen, e as pesquisas no ClinicalTrials.gov por «ATP6V1A», «developmental and epileptic encephalopathy 93» e «V-ATPase» em 28 de outubro de 2026 não encontraram ensaios dirigidos [8, 45]. O único resultado com o termo DEE93 foi um estudo observacional restrito à síndrome de Dravet com variante SCN1A (ENVISION, NCT04537832), fora do âmbito [45]. O tratamento da DEE93 é o da síndrome epilética que o doente apresenta, sobretudo a síndrome de espasmos epiléticos infantis, e do compromisso do neurodesenvolvimento, motor, alimentar, visual e dentário; o da ARCL2D é de suporte multidisciplinar (pele, miopatia, coração, pulmão) [8]. As recomendações seguintes extrapolam diretrizes da IESS e da epilepsia pediátrica para a DEE93, com base na frequência dos espasmos e das crises focais e generalizadas nas séries; essa extrapolação é declarada em cada ponto. As doses de referência são as das diretrizes; os rótulos da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e o resumo das características do medicamento (RCM) português são citados ao lado como comparação.

7.2. Síndrome de espasmos epiléticos infantis

Duas diretrizes recentes foram consultadas: a NICE NG217 (Reino Unido, publicada em 27 de abril de 2022 e atualizada em 5 de agosto de 2026) e a diretriz interdisciplinar coordenada pela Sociedade de Neuropediatria de Língua Alemã (GNP, 2022), construída segundo a metodologia SIGN, com níveis de evidência e graus de consenso [23, 24]. As duas convergem no objetivo, na urgência e nos fármacos de primeira linha e divergem na escolha entre monoterapia hormonal e associação com vigabatrina.

O objetivo terapêutico é a cessação rápida dos espasmos e a resolução da hipsarritmia em vigília e em sono (GNP, recomendação forte, evidência alta) [24]. O EEG deve ser feito em poucos dias e o tratamento iniciado o mais cedo possível com um fármaco de ação rápida; a resposta avalia-se clínica e eletroencefalograficamente cerca de 14 dias depois, definindo-se o sucesso clínico como ausência de espasmos durante 48 horas e a resposta eletroencefalográfica como desaparecimento da hipsarritmia; a simples redução dos espasmos não é resposta suficiente [24]. A NICE recomenda rever a criança pelo menos semanalmente durante o tratamento, repetir o EEG de sono às 2 semanas e, após a cessação, rever mensalmente e repetir o EEG se houver recorrência [23].

Na primeira linha, a NICE recomenda oferecer a associação de prednisolona oral em dose alta com vigabatrina aos espasmos que não se devem a esclerose tuberosa, salvo se a criança tiver risco elevado de efeitos adversos dos corticoides, caso em que se considera a vigabatrina isolada; na esclerose tuberosa, vigabatrina isolada, juntando prednisolona se não houver resposta ao fim de 1 semana [23]. A GNP recomenda hormonas (hormona adrenocorticotrófica, ACTH, ou prednisolona) isoladas ou a associação de hormonas com vigabatrina (recomendação forte, evidência alta, consenso >75%), e vigabatrina em primeira linha na esclerose tuberosa ou quando as hormonas estão contraindicadas [24]. A base da recomendação de associação é o International Collaborative Infantile Spasms Study (ICISS), em que a vigabatrina somada ao ACTH ou à prednisolona fez cessar mais vezes os espasmos às 2 semanas do que a hormona isolada, sem superioridade nos desfechos de desenvolvimento e de epilepsia aos 18 meses; os autores atribuíram essa ausência de diferença ao facto de os não respondedores à hormona isolada terem recebido vigabatrina após 2 semanas [24]. A associação tem relatos de distúrbios do movimento, encefalopatia e disautonomia, sobretudo em crianças com trissomia 21 [24]. A NICE assinala que a vigabatrina em associação é uso fora da indicação aprovada [23].

Para a DEE93, não há dados que permitam preferir uma das estratégias. Os doentes com DEE da coorte de 2022 falharam vários antiepiléticos; na revisão de 2024, uma doente com espasmos aos 17 meses não respondeu ao topiramato nem ao ACTH intramuscular, teve redução de 50% da frequência com levetiracetam e dieta cetogénica e, depois de juntar vigabatrina na dose de 108,7 mg/kg/dia, passou a ter 1 a 2 crises por dia, com melhoria do EEG intercrítico mas sem cessação aos 3 meses [9, 12]. Um rapaz indiano com espasmos tratado sucessivamente com ACTH, valproato, levetiracetam e zonisamida teve diminuição das crises com DI e atraso profundos; este relato foi lido em resumo e indiretamente [9, 46]. A pertinência da cessação rápida dos espasmos mantém-se, mas a família deve ser informada de que, na DEE93, o prognóstico do desenvolvimento depende sobretudo da doença de base e da atrofia progressiva [9, 12].

Quando a primeira linha falha, a NICE recomenda discutir com um especialista terciário, e a GNP sugere dieta cetogénica, sultiame, topiramato, valproato, zonisamida ou benzodiazepinas (recomendação forte, evidência baixa) [23, 24]. A GNP recomenda avaliar cedo a cirurgia de epilepsia quando há lesão focal, tendo como pré-requisito a ausência de doença degenerativa ou metabólica; na DEE93, a natureza lisossómica e a atrofia progressiva difusa tornam a cirurgia ressectiva inadequada em princípio [12, 24]. Terapêuticas não validadas só devem ser usadas em ensaios clínicos [24]. A GNP recomenda ainda informação repetida aos pais e apoio de psicólogo e assistente social (consenso forte) [24].

7.3. Posologia na síndrome de espasmos epiléticos infantis

A vigabatrina tem aviso em caixa da FDA por perda de visão permanente, com constrição concêntrica bilateral do campo visual em 30% ou mais dos adultos estudados, sem dose isenta de risco, risco crescente com a dose e a exposição cumulativa, e frequência mal caracterizada nos lactentes por dificuldade de avaliação [48]. O RCM português refere alterações dos campos visuais em cerca de um terço dos doentes tratados [49]. Os intervalos de vigilância visual divergem entre rótulos (secção 11), e a GNP nota que a campimetria só é fiável a partir de uma idade de desenvolvimento de 8 anos e que o eletrorretinograma nos lactentes exige sedação, o que na DEE93, com falta de contacto visual em 65% e atrofia ótica em 15%, torna a avaliação basal e a interpretação de alterações visuais particularmente difíceis [12, 24]. Na FDA, a vigabatrina é dispensada num programa de avaliação e mitigação de riscos (REMS) [48]. As alterações de sinal na RM induzidas pela vigabatrina em lactentes devem ser consideradas na leitura das RM seriadas de doentes com DEE93, que já têm hipomielinização [12, 48].

7.4. Outras crises e epilepsia crónica

Fora dos espasmos, as crises da DEE93 (focais, tónicas, tónico-clónicas, mioclónicas, atónicas, ausências) tratam-se segundo os princípios gerais da epilepsia pediátrica; não há estudos comparativos no gene [9, 12]. Os relatos de resposta concentram-se no levetiracetam: crises controladas no caso-índice e na família com p.Leu378Phe, melhoria parcial em associação noutros casos [9, 14, 46]. Os três doentes com epilepsia focal da infância descritos em 2024 responderam bem aos antiepiléticos, sem indicação no resumo de quais [29]. Na série chinesa de 2025, as crises ficaram controladas em seis de dez crianças e quatro mantiveram crises apesar de três ou mais antiepiléticos [13]. Os autores da revisão de 2024 propõem que os antiepiléticos de ação pré-sináptica (levetiracetam, brivaracetam, gabapentina, pregabalina) possam ser mais eficazes, dado o papel da V-ATPase no carregamento das vesículas sinápticas; trata-se de hipótese não testada [9].

O valproato merece cautela particular na DEE93, porque o rótulo identifica as crianças com menos de 2 anos, com doença metabólica congénita, com epilepsia grave e DI e com doença cerebral orgânica como o grupo de maior risco de hepatotoxicidade fatal, e os doentes graves com DEE93 reúnem várias destas características [12, 44]. Os suplementos (L-carnitina, vitamina B12, cálcio) usados num doente sem crises da revisão de 2024, em associação com reabilitação, coincidiram com melhoria nas escalas de desenvolvimento, mas sem grupo de controlo a melhoria não pode ser atribuída aos suplementos [9].

7.5. Cuidados multidisciplinares na DEE93

O acompanhamento deve ser feito por neuropediatria a longo prazo, com apoio ao desenvolvimento (fisioterapia, terapia ocupacional e da fala, comunicação aumentativa, dado que nenhum doente da coorte de 2022 desenvolveu linguagem comunicativa), avaliação da alimentação com indicação para gastrostomia quando necessária (19% na coorte de 2022), vigilância ortopédica da tetraplegia hipotónica, das contraturas e da artrogripose, e avaliação oftalmológica da atrofia ótica e do contacto visual [8, 12, 39]. A revisão dentária regular justifica-se pela displasia do esmalte em 42%, com defeitos de erupção, cáries excessivas e dentes friáveis, e deve incluir medidas preventivas e reabilitação conforme a gravidade [8, 12]. Os doentes sem crises devem ser vigiados, porque as crises podem surgir mais tarde [9]. As perturbações associadas nas formas ligeiras (traços autistas, PHDA) beneficiam de avaliação neuropsicológica [12].

7.6. Cuidados na ARCL2D

O período neonatal é o mais perigoso: a dificuldade respiratória e a insuficiência cardíaca podem exigir ventilação e cuidados intensivos neonatais, como nos irmãos húngaros (8 e 3 dias de ventilação; um morreu aos 8 dias) [15]. Depois do primeiro ano, o seguimento inclui cardiologia (anomalias cardíacas em quatro de seis, dilatação aórtica num), função respiratória (um doente desenvolveu síndrome restritiva e foi vigiado duas vezes por ano), neuromuscular (miopatia com creatina quinase elevada), ortopedia (escoliose grave operada aos 14 anos num doente; deformidades torácicas, contraturas, displasia da anca), oftalmologia (entrópio, cataratas) e desenvolvimento [12, 15]. As medidas gerais da cútis laxa incluem a proteção cutânea, a cirurgia plástica e a vigilância de hérnias e da aorta.

7.7. Estado regulamentar

Nenhum fármaco tem autorização para a DEE93 ou para a ARCL2D em qualquer jurisdição consultada [8, 45]. Os dados de registo e de bula da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA, Brasil) não foram consultados.

7.8. Ensaios clínicos

Nenhum destes ensaios é específico do ATP6V1A. O DEEp OCEAN testa a bexicaserina (LP352), registada pela Longboard Pharmaceuticals, e o EMERALD a relutrigina, da Praxis Precision Medicines, descrita pela associação de doentes como modulador dos canais de sódio; ambos aceitam DEE de etiologia mista e são divulgados pela v-ATPase Alliance como acessíveis a doentes com doenças da V-ATPase [26, 51, 52]. Os resultados, quando publicados, não poderão ser lidos como prova de eficácia na DEE93 sem análise do subgrupo, e as reduções relativas de frequência de crises devem ser interpretadas face à frequência basal absoluta. A comparação indireta entre ensaios com populações e desfechos diferentes não é válida. Não foram encontrados ensaios negativos, suspensões ou retiradas específicos, mas uma pesquisa negativa não prova a sua inexistência [45].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, a literatura sobre o gene acrescentou uma série clínica de 10 crianças chinesas com um caso de mosaicismo (dezembro de 2025; estudo observacional) e a deteção de uma variante de significado incerto numa série indonésia de exoma (agosto de 2026; estudo observacional) [13, 38]. No plano pré-clínico, publicaram-se em 2025 a identificação da ROGDI como subunidade do complexo Rabconnectin-3 implicado na montagem da V-ATPase e a interação da TBC1D24 com a V-ATPase na regulação do pH neuronal [36, 37]. Nos documentos regulamentares e de orientação, a NICE NG217 foi atualizada em 5 de agosto de 2026 e o rótulo FDA do Acthar® Gel foi republicado em 16 de outubro de 2026 [23, 47]. Os dois ensaios de fase 3 em DEE mistas continuam sem resultados [51, 52]. Não há autorização, parecer ou ensaio dirigido ao ATP6V1A.

7.10. Agentes a evitar, populações especiais, perioperatório e transição

Corticoides e ACTH. Antes do tratamento hormonal, a GNP recomenda RM, exame, tensão arterial, hemograma, glicemia, eletrólitos, função hepática e renal e ecocardiograma; as vacinas vivas estão contraindicadas desde 4 semanas (mínimo 2) antes até 8 semanas depois, e as inativadas devem distar pelo menos 1 semana antes e 1 semana depois [24]. Durante o tratamento: proteção gástrica, antibioterapia precoce nas infeções, prevenção da varicela (serologia e imunização passiva nas 72 horas seguintes a uma exposição), tensão arterial semanal e depois bissemanal após 4 semanas, glicemia semanal e ecocardiograma se houver hipertensão [24]. A NICE recomenda discutir os efeitos adversos, pesquisar anticorpos contra o vírus varicela-zóster e entregar um cartão de corticoide antes da prednisolona, monitorizar tensão arterial e glicosúria semanalmente e desmamar segundo a orientação sobre insuficiência suprarrenal [23]. O eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal pode ficar suprimido até 1 ano, com cartão de corticoide durante esse período e a dose fisiológica de prednisolona de 2,5–3 mg/m²/dia como referência para cobertura de stress [24].

Perioperatório. A supressão suprarrenal após corticoides ou ACTH nos 12 meses anteriores deve ser considerada em qualquer cirurgia (por exemplo, gastrostomia ou cirurgia ortopédica) [24]. Na ARCL2D, a insuficiência respiratória neonatal, a miopatia e a escoliose operada num doente indicam avaliação respiratória e neuromuscular pré-anestésica; as fontes consultadas não descrevem complicações anestésicas específicas em nenhuma das duas doenças [15].

Gravidez e lactação. Não há relatos de gravidez em doentes com DEE93 ou ARCL2D nas fontes consultadas. O valproato tem risco fetal de malformações major (incluindo defeitos do tubo neural), diminuição do QI e perturbações do neurodesenvolvimento, e não deve ser usado em mulheres em idade fértil salvo se outras opções falharem, com contraceção eficaz [44]. Esta restrição é relevante nas raparigas com formas ligeiras que atinjam a adolescência.

Puberdade e transição. Um doente teve puberdade precoce aos 9 anos [2]. O doente mais velho da coorte de 2022 tinha 22 anos, e não há dados sobre a evolução adulta, a transição para cuidados de adultos ou a reprodução; os autores advertem que a forma ligeira pode agravar-se a longo prazo [12].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. DEE93: variante de novo, mosaicismo e formas familiares

Na DEE93, a variante surge de novo na quase totalidade dos doentes: 26 de 26 na coorte de 2022 e 10 de 10 na série de 2025 [12, 13]. Quando a variante não é detetada no sangue de nenhum dos pais, o risco de recorrência para irmãos é baixo, da ordem de 1,3% segundo a estimativa geral para as DEE de novo, mas não é nulo, porque o mosaicismo germinativo ou somático de um progenitor pode existir sem ser detetado no sangue; se o mosaicismo parental for identificado, o risco aumenta e deve ser estimado caso a caso [39]. As fontes consultadas não descrevem mosaicismo parental no ATP6V1A; o mosaicismo documentado na série de 2025 é somático no probando [13]. Os gémeos monozigóticos da coorte de 2022 partilhavam a mesma variante de novo, o que não altera o risco para outros irmãos [12].

As formas ligeiras mudam o aconselhamento. A família chinesa com epilepsia e p.Leu378Phe mostra que um portador pouco afetado pode transmitir a variante, com risco de 50% em cada gravidez e expressividade variável na descendência [14, 39]. Por isso, perante uma variante no ATP6V1A em criança com fenótipo ligeiro, os pais devem ser testados mesmo que pareçam saudáveis ou tenham apenas antecedentes de crises febris ou epilepsia controlada. Um adulto com forma ligeira tem risco de 50% de transmitir a variante, e a gravidade nos filhos não é previsível com base no seu próprio fenótipo [39].

8.2. ARCL2D: herança recessiva

Os pais de uma criança com ARCL2D são, em regra, heterozigóticos, e cada gravidez tem 25% de risco de filho afetado, 50% de filho portador e 25% de filho sem nenhuma das variantes; a consanguinidade estava presente em três dos seis doentes publicados [15]. A confirmação de que as duas variantes estão em trans exige o estudo dos pais, como se fez na família húngara [15]. Os irmãos saudáveis podem fazer teste de portador na idade adulta, quando o resultado tem consequências reprodutivas. Os portadores de variantes da ARCL2D não têm fenótipo descrito, e as fontes não descrevem DEE em pais de doentes com ARCL2D [8, 15].

8.3. Opções reprodutivas e testes

Quando a variante familiar é conhecida, estão disponíveis o diagnóstico pré-natal invasivo e, nas variantes de novo com risco residual por mosaicismo, o diagnóstico pré-natal não invasivo [39]. O teste genético pré-implantação aplica-se às famílias com ARCL2D e às formas dominantes transmitidas; a doação de gâmetas é uma alternativa na ARCL2D. O diagnóstico deve ser precedido e seguido de aconselhamento genético por profissionais qualificados, como recomendam a NSGC e a NICE para o teste genético na epilepsia [22, 23].

8.4. Aconselhamento de menores e teste em cascata

O teste de irmãos menores assintomáticos para a DEE93 não tem justificação quando os pais não têm a variante, porque o risco é o do mosaicismo parental e não há intervenção preventiva; um irmão com sintomas deve ser testado como doente. Na ARCL2D, o fenótipo é congénito e evidente, pelo que o teste de irmãos menores sem sinais serve sobretudo para determinar o estado de portador, adiado para a idade em que o próprio possa decidir. No aconselhamento, os pais devem receber informação sobre o espetro de gravidade, incluindo a possibilidade de evolução progressiva e de formas ligeiras, sobre a ausência de tratamento específico e sobre os recursos de apoio (secção 9.4) [12, 26].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe sobre a frequência

Não há estimativa de prevalência populacional para nenhuma das duas doenças [8]. Os números disponíveis são contagens de casos e frequências em coortes selecionadas, que não podem ser convertidas em prevalência. A DEE93 representou 4 de 1444 probandos (0,28%) com encefalopatias de desenvolvimento ou epiléticas de presumível causa genética estudados por exoma em coortes da Europa, do Japão e de um terceiro grupo; este valor mede a proporção numa coorte de investigação enriquecida em casos graves, não a frequência na população com epilepsia nem na população geral [2]. A coorte de 2022 reuniu 26 doentes da Europa, dos Estados Unidos e do Japão; a revisão de 2024 contou 33 doentes publicados; e uma série de um único centro de Pequim identificou 10 crianças entre 2019 e 2024 [9, 12, 13]. Na ARCL2D, havia seis doentes publicados até 2021, de origem húngara, turca, alemã e paquistanesa [15]. Para o conjunto das cútis laxas, a única estimativa disponível no GeneReviews é de 1:4 000 000, baseada num registo regional francês (Eurocat Rhône-Alpes) e numa observação pessoal, um dado frágil que não se aplica à ARCL2D isolada [21].

No contexto da classe, a epilepsia afeta cerca de 0,64% da população segundo a diretriz da NSGC [22]. O livro de referência de genética clínica consultado indica valores de incidência da epilepsia na infância e de prevalência dos espasmos infantis cuja ordem de grandeza não é compatível com outras fontes; esses números não são reproduzidos, e as fontes consultadas não fornecem uma estimativa primária da incidência da IESS [39, 41].

O programa de recolha de dados da associação de doentes v-ATPase Alliance com a RARE-X, iniciado em 19 de março de 2024, indica que o ATP6V1A corresponde a 61% dos inscritos com doenças da V-ATPase e que 79,7% têm ou tiveram epilepsia; os dados são autodeclarados e preliminares, a página não indica o número absoluto de inscritos, e a composição reflete quem se inscreve, não a distribuição real das doenças [26].

9.2. Populações

Os doentes com DEE93 publicados provêm da Europa, dos Estados Unidos, do Japão, da China, da Índia e de uma família de origem norte-africana; o trabalho fundador incluiu doentes de ascendência italiana, turca, japonesa e mexicana [16], e uma série indonésia registou uma variante de significado incerto [2, 12, 13, 30, 38, 46]. Como as variantes são de novo, não se esperam efeitos fundadores nem diferenças de frequência por ascendência, e nenhuma variante recorrente está associada a uma população [12]. Na ARCL2D, a consanguinidade explica a homozigotia em famílias turcas e paquistanesas [15]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil para nenhuma das doenças; o livro brasileiro de referência descreve a ARCL2D a partir da literatura internacional [6]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de doentes nesses países.

9.3. Populações especiais

Os lactentes são o grupo em que se concentram as decisões terapêuticas de maior risco (hormonas, vigabatrina), com as precauções da secção 7.10 [24, 48]. Os doentes com tetraplegia, gastrostomia e falta de contacto visual exigem adaptação da avaliação visual, nutricional e da dor. As raparigas com formas ligeiras que atingem a adolescência devem ter o tratamento antiepilético revisto em função do potencial reprodutivo, sobretudo se tomarem valproato [44]. Os adultos estão quase ausentes da literatura (máximo de 22 anos na coorte de 2022) [12].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência para as epilepsias raras e complexas, EpiCARE (https://epi-care.eu), reúne centros especializados, um registo e grupos de trabalho e é a rede pertinente para a DEE93 [25]. A v-ATPase Alliance (https://vatpasealliance.org) é uma associação sem fins lucrativos dos Estados Unidos, fundada por famílias com ATP6V1A e outras doenças da V-ATPase, que mantém um grupo de famílias, reuniões, «passaportes genéticos», o registo de doentes com a RARE-X (https://rare-x.org/v-atpase/), uma parceria de recolha de dados clínicos com a Citizen Health e colheitas para biobanco com parceiros do consórcio COMBINEDBrain, e divulga os ensaios em DEE mistas [26]. A coorte de 2022 foi reunida em parte com a ajuda de um grupo de famílias criado depois do primeiro relato [12]. As associações gerais de epilepsia, como a Epilepsy Action (Reino Unido) e a Epilepsy Foundation (Estados Unidos), são indicadas no livro de referência [39]. Para a ARCL2D, os recursos e as redes são os das cútis laxas hereditárias.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Forma ligeira: crises febris e DI ligeira sem epilepsia (p.Val28Met)

Sirchia e colaboradores descreveram em 2024 um rapaz de 6 anos observado em janeiro de 2018 no serviço de urgência pediátrica por uma crise tónico-clónica bilateral febril de 5 minutos durante uma infeção por vírus influenza A, que cedeu espontaneamente; o período pós-crítico teve confusão, hipertonia transitória com hiper-reflexia e amnésia completa [30]. Nascera de termo, por cesariana eletiva, de pais consanguíneos de origem norte-africana, após gravidez sem intercorrências, com peso, comprimento e perímetro cefálico normais (36 cm, +1 DP) [30]. O desenvolvimento foi considerado normal até aos 5 anos, quando se diagnosticaram perturbação da linguagem expressiva e recetiva e DI ligeira (QI total 64; verbal 55; de realização 76); dois anos antes, os pais tinham notado um episódio de «ausência» febril de menos de 1 minuto, não investigado [30].

O exame mostrou microcefalia (perímetro cefálico de 48 cm, −2,2 DP), face longa, hipoplasia malar ligeira, fendas palpebrais ligeiramente descendentes, hipotelorismo ligeiro, orelhas elevadas e hipoplasia do esmalte, além de dispraxia motora grossa e fina [30]. O líquido cefalorraquidiano foi normal. O vídeo-EEG prolongado mostrou atividade de base teta lenta de alta voltagem com pontas multifocais bilaterais de predomínio esquerdo; a RM cerebral, a audiometria e a ecografia abdominal foram normais, e o array de polimorfismos de nucleótido único não mostrou microdeleções nem microduplicações [30]. Um painel multigénico de epilepsia identificou a variante heterozigótica de novo NM_001690.4:c.82G>A p.(Val28Met), ausente do gnomAD, que os autores classificaram como patogénica [10, 30]. A classificação incluiu o critério PVS1, que não se aplica a uma missense, mas o caráter de novo, a ausência populacional e as previsões computacionais sustentam-na (secção 5.6) [30].

Após cinco anos de seguimento, o doente não teve novas crises, mantinha DI ligeira não progressiva, atraso da linguagem e dispraxia mínima, não desenvolveu alterações na RM (repetida aos 6 e aos 11 anos) nem PHDA ou perturbação de oposição; aos 8 anos, o perímetro cefálico era de 49 cm (−2,4 DP), e o EEG final aos 11 anos foi normal, com ritmo alfa occipital de 8 Hz [30]. O artigo não refere tratamento antiepilético de manutenção [30]. As figuras do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11431710/), consultadas pelas legendas no texto integral, mostram o fenótipo facial e a displasia do esmalte (Figura 1), o EEG de sono aos 5 anos e o EEG de vigília normal aos 11 anos (Figura 2) e a RM sem hipomielinização nem atrofia (Figura 3) [30]. A legenda da Figura 2 descreve o primeiro EEG de sono como de base normal, com algumas ondas delta frontotemporais, enquanto o texto descreve o vídeo-EEG prolongado com base lenta e pontas multifocais; as duas descrições referem-se a registos diferentes ou divergem no próprio artigo [30].

Leitura clínica. O caso mostra o extremo ligeiro do espetro: crises só com febre, DI ligeira estática, RM normal, microcefalia ligeira e esmalte displásico, este último o achado que aproxima o fenótipo da DEE93 típica [12, 30]. A variante p.Val28Met fica no domínio N-terminal, junto do Pro27, que é o único resíduo da coorte de 2022 fora do domínio central, mas a p.Pro27Arg causou DEE grave, pelo que a posição não prevê a gravidade [2, 12]. A ausência de tratamento de manutenção após uma crise febril com estado pós-crítico prolongado foi uma decisão individual do relato e não constitui recomendação.

10.2. Forma grave com espasmos (p.Trp354Leu)

Ma e colaboradores descreveram em 2024 uma rapariga com espasmos aos 17 meses, hipsarritmia e RM com hipomielinização e ventriculomegalia (Figura 1a do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11919110/), portadora da variante de novo c.1061G>T p.(Trp354Leu) (Figura 2) [9]. O topiramato oral e o ACTH intramuscular foram ineficazes; o levetiracetam associado à dieta cetogénica durante 6 meses reduziu a frequência em 50%, e a vigabatrina em dose de 108,7 mg/kg/dia reduziu as crises para 1 a 2 por dia, com melhoria do EEG intercrítico, sem cessação completa aos 3 meses [9]. A sequência terapêutica do relato (topiramato e ACTH isolados antes da vigabatrina) difere da primeira linha das diretrizes atuais, que privilegiam hormona e/ou vigabatrina desde o início (secção 7.2) [23, 24].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na DEE93, o prognóstico depende da apresentação e, em parte, da variante. Na coorte de 2022, 3 dos 4 doentes com encefalopatia letal precoce morreram (com 6 semanas, 5 meses e 2 anos); 10 dos 16 doentes com DEE (63%) não adquiriram qualquer competência motora, comunicativa ou de desenvolvimento, e 2 dos 6 que adquiriram competências motoras perderam-nas; os 6 doentes com DI e epilepsia (23%) andavam sem apoio, mas nenhum dos 26 desenvolveu linguagem comunicativa [12]. A atrofia cerebral agravou-se em todos os 8 doentes com RM repetidas, e mesmo no grupo ligeiro os autores consideram possível um agravamento tardio [12]. As séries posteriores mostram um prognóstico melhor no extremo ligeiro: epilepsia focal controlada com desenvolvimento normal em 3 de 3 doentes, crises controladas em 6 de 10 com desenvolvimento normal em 2 de 10, e cinco anos sem crises e sem progressão no caso da secção 10 [13, 29, 30]. O controlo das crises não se acompanhou de melhoria do atraso nos doentes graves [9]. A esperança de vida das formas não letais não é conhecida; o doente mais velho descrito tinha 22 anos [12].

Na ARCL2D, 2 dos 6 doentes morreram cedo (aos 8 dias e aos 3 meses), por insuficiência cardíaca e respiratória no caso documentado; os 3 doentes com seguimento até à adolescência (15 a 17 anos) tiveram melhoria da cútis laxa e cognição normal ou DI ligeira, um deles frequentava o ensino secundário aos 17 anos e outro mantinha força e resistência normais aos 15 [8, 15].

11.2. Vigilância

Não há protocolo de vigilância publicado para nenhuma das duas doenças; os itens e intervalos seguintes provêm das diretrizes da IESS, dos rótulos dos fármacos e, quando não existe intervalo publicado, da história natural, sendo esta lacuna indicada na tabela [8].

12. Resumo e Considerações Finais

O ATP6V1A codifica a subunidade catalítica A da V-ATPase, a bomba de protões que acidifica os compartimentos endolisossómicos, secretores e sinápticos, e causa duas doenças distintas. A DEE93, autossómica dominante, resulta de missense quase sempre de novo, concentradas no domínio central de ligação de nucleótidos, e vai da encefalopatia letal precoce com atrofia maciça à DEE grave sem aquisições, à DI moderada com epilepsia e, nas séries recentes, à epilepsia focal da infância com desenvolvimento normal. Na coorte de referência de 26 doentes, a hipotonia precoce foi a primeira manifestação em 75% dos doentes com informação, a epilepsia surgiu em 80%, os espasmos infantis dominaram a DEE de início no lactente, nenhum doente adquiriu linguagem comunicativa, a microcefalia adquirida ocorreu em 38%, a displasia do esmalte em 42% e a atrofia cerebral progrediu em todas as RM repetidas. As variantes têm efeitos opostos sobre o pH endolisossómico, perda de bombeamento de protões nas formas graves e hiperacidificação nas mais ligeiras, e ambas perturbam a função lisossómica, com acumulação discreta de substratos e inclusões, o que faz da DEE93 uma doença lisossómica dominante.

O diagnóstico faz-se por exoma, genoma ou painel, que as diretrizes indicam na epilepsia de início precoce ou com atraso, e o esmalte displásico com hipomielinização e atrofia progressiva é a pista clínica mais útil. Não há tratamento dirigido; as crises tratam-se segundo a síndrome, com a IESS conduzida pelas diretrizes atuais (hormonas e/ou vigabatrina, com a dose e a vigilância das diretrizes e os rótulos como comparação), e o prognóstico do desenvolvimento depende sobretudo da doença de base. O aconselhamento assenta no caráter de novo, com risco residual por mosaicismo, e na possibilidade de transmissão de formas ligeiras. A ARCL2D, autossómica recessiva e conhecida em seis doentes até 2021, associa cútis laxa congénita, face progeroide, miopatia e risco cardiorrespiratório neonatal, com melhoria nos sobreviventes; as convulsões ocorreram numa minoria, o que resolve a divergência entre fontes, e a gestão segue a das cútis laxas hereditárias. Faltam estimativas de prevalência, dados de adultos, protocolos de vigilância e qualquer ensaio dirigido ao gene.

13. Referências Bibliográficas

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