Perturbações do Neurodesenvolvimento Relacionadas com SETD2 (incluindo MRD70) e MRT70 (RSRC1)

Síndrome de Luscan-Lumish, síndrome de Rabin-Pappas, perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica dominante 70 e perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica recessiva 70

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O nome «transtorno do desenvolvimento intelectual tipo 70» corresponde a duas entradas do catálogo OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) com genes, herança e mecanismos diferentes: a perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica dominante 70 (MRD70), causada por variantes heterozigóticas de SETD2, e a perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica recessiva 70 (MRT70), causada por variantes bialélicas de RSRC1 [1, 2]. A MRD70 pertence à classe alélica das perturbações do neurodesenvolvimento relacionadas com SETD2 (SETD2-NDD, do inglês neurodevelopmental disorders), que inclui também a síndrome de Luscan-Lumish (LLS) e a síndrome de Rabin-Pappas (RAPAS) [3, 4]. A tabela resume as quatro entidades; nela, DI designa deficiência intelectual, PEA perturbação do espetro do autismo, PHDA perturbação de hiperatividade e défice de atenção, MCA anomalias congénitas múltiplas, AD e AR herança autossómica dominante e recessiva, ES/GS sequenciação de exoma ou de genoma, CMA microarray cromossómico, VUS variante de significado incerto, MANE o transcrito de referência acordado entre o NCBI e o EMBL-EBI (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) e ERN Rede Europeia de Referência.

1. Introdução

1.1. Âmbito e definição das entidades

As perturbações do neurodesenvolvimento relacionadas com SETD2 formam um espetro clínico de causa monogénica, de herança autossómica dominante, em que a gravidade e o padrão de crescimento dependem do tipo de variante e da sua posição no gene [3, 4]. O GeneReviews descreve dois grupos clínicos: a SETD2-NDD com ou sem macrocefalia e crescimento excessivo, que inclui a síndrome de Luscan-Lumish e o pequeno subgrupo com crescimento normal, e a SETD2-NDD com anomalias congénitas múltiplas, associada à variante c.5218C>T p.(Arg1740Trp) [3]. O OMIM, por sua vez, separa três entradas fenotípicas: a síndrome de Luscan-Lumish (616831), definida por macrocefalia, DI, atraso da fala, baixa sociabilidade e problemas de comportamento, com crescimento excessivo pós-natal, obesidade, ossificação cárpica avançada e crises como traços variáveis [16, 25]; a síndrome de Rabin-Pappas (620155), doença multissistémica com atraso global grave desde a lactância, dificuldades alimentares com atraso de crescimento, perímetro cefálico pequeno e dismorfia facial, em que os doentes não adquirem marcha nem fala com significado, e com envolvimento variável dos sistemas esquelético, geniturinário, cardíaco e possivelmente endócrino [9, 26]; e a MRD70 (620157), definida por atraso global ligeiro, DI moderada com dificuldades da fala e alterações do comportamento, com hipotonia e dismorfia como traços variáveis [1, 10]. As três entradas atribuem os fenótipos a variantes heterozigóticas de SETD2 e, nas duas entradas do codão 1740, a uma única substituição missense específica [7].

A MRT70 é uma entidade distinta que partilha apenas o número da série fenotípica do OMIM. Trata-se de uma DI autossómica recessiva causada por perda de função bialélica de RSRC1, um gene que codifica uma proteína da família das proteínas ricas em serina e arginina envolvida no splicing do pré-ARN mensageiro [2, 15]. O OMIM define-a por compromisso do desenvolvimento intelectual, com dismorfia facial ligeira, convulsões febris e alterações do comportamento em alguns doentes [2, 13]. Por coincidir na designação com a MRD70, é tratada neste artigo em subsecções próprias, sem a assimilar à classe SETD2.

A síndrome de Sotos (NSD1), a síndrome de Tatton-Brown-Rahman (DNMT3A), a macrocefalia genética, a perturbação relacionada com NSD2 e as malformações da fossa posterior entram no diferencial, e o papel somático de SETD2 no carcinoma de células renais é apenas mencionado.

1.2. Panorama histórico de SETD2

As primeiras variantes de novo de SETD2 surgiram em 2012, nos estudos de sequenciação de exomas e de sequenciação dirigida de crianças com PEA esporádica de O'Roak e colaboradores, sem que então se descrevesse uma síndrome [3]. Nos 209 trios da Simons Simplex Collection (SSC), uma coleção norte-americana de famílias com um único filho com PEA, foram encontrados quatro indivíduos com variantes heterozigóticas de SETD2: duas nonsense herdadas, uma do pai e outra da mãe, esta última p.(Gln7Ter), uma missense de novo p.(Ile41Phe) e uma frameshift de novo, NM_014159.7:c.6341del p.(Asn2114IlefsTer33), numa rapariga que mais tarde se soube ter tido atraso de crescimento, crises não febris desde os 4 anos, atraso motor, quociente de inteligência (QI) não verbal normal-baixo e macrocefalia [4, 16]. Em 2014, a análise de mais de 2500 famílias simples com PEA, na maioria da mesma coleção, acrescentou uma deleção de um nucleótido e uma missense [16]. A variante materna p.(Gln7Ter) é a mesma que, anos depois, se revelou recorrente e de interpretação incerta (secção 2.6). O OMIM grafa a missense da SSC como I41F na entrada da síndrome e como I42F na entrada do gene; a tabela de Parra e colaboradores indica c.121A>T p.(Ile41Phe) [4, 7, 16]. Em 2014, Luscan e colaboradores sequenciaram, com um painel de 14 genes da via de H3K27 e 8 da via de H3K36, 16 doentes franceses com diagnóstico de Sotos, «Sotos-like» ou Weaver sem variante de NSD1 ou EZH2, e encontraram duas variantes heterozigóticas de SETD2 em doentes «Sotos-like»: p.(Leu1815Trp) de novo num doente do sexo masculino e p.(Gln274Ter) numa doente adotada, cujos pais biológicos não puderam ser estudados [27]. Segundo o OMIM, eram adultos à data da descrição, um homem francês de 26 anos e uma mulher de 23 anos, com mãos e pés longos e grandes, fronte proeminente com linha de implantação frontal alta, fendas palpebrais oblíquas para baixo, nariz e face longos, hipoplasia malar e mandíbula proeminente; um deles tinha ligeira dilatação ventricular e hipersinais nodulares e punctiformes da substância branca na porção anterior da coroa radiada e nos centros semiovais, e as dificuldades de comportamento (défice de atenção, birras, agressividade, timidez e baixa sociabilidade) prejudicavam a escolaridade e o emprego [7, 16]. Os dois partilhavam crescimento excessivo pós-natal, macrocefalia, obesidade, atraso da fala e ossificação cárpica avançada, e os autores propuseram que Sotos e as formas semelhantes fossem doenças epigenéticas por perda de função dos «escritores» da marca H3K36 [27]. Em 2015, Lumish e colaboradores descreveram uma rapariga de 17 anos com PEA, DI, epilepsia, malformação de Chiari I, macrocefalia e baixa estatura, portadora da variante de novo c.2028delT p.(Pro677LeufsTer19) [28]. A descrição completa inclui compulsões, ansiedade, PHDA, crises tónico-clónicas generalizadas desde os 10 anos, hidrocefalia ligeira a moderada do terceiro ventrículo e dos ventrículos laterais, siringomielia e macrocefalia progressiva; a variante estava ausente de cerca de 6000 indivíduos do projeto de sequenciação de exomas do National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) norte-americano e de mais de 9000 exomas clínicos [7, 16]. O epónimo Luscan-Lumish resulta destes dois artigos [27, 28].

O rendimento de SETD2 em coortes de crescimento excessivo revelou-se baixo. Na coorte francesa de 210 casos índice «Sotos-like» sem variante de NSD1, Tlemsani e colaboradores identificaram uma única variante frameshift de novo em SETD2 (1 em 210) e variantes de DNMT3A em 7 doentes, e notaram que o fenótipo associado a SETD2 ainda não estava bem delimitado [29]. O Smith observa que a variante de NSD1 só se encontra em 60–90% dos doentes identificados como Sotos ou «Sotos-like», que a dismorfia facial é menos característica com SETD2 ou DNMT3A e que o papel destes genes na DI não sindrómica sem crescimento excessivo ainda carecia de estudo [30]. Seguiram-se as descrições de van Rij e colaboradores em 2018, com dois doentes e traços novos como pólipos nasais, língua grande com sulcos e limiar de dor elevado [5], e a revisão de Marzin e colaboradores em 2019, com 4 doentes novos e 9 publicados [31].

O marco seguinte foi o artigo de Rabin e colaboradores de 2020, que reuniu 15 indivíduos com variantes de novo no codão 1740: 12 com c.5218C>T p.(Arg1740Trp), com microcefalia, DI profunda, anomalias congénitas multissistémicas e fácies semelhante, e 3 com c.5219G>A p.(Arg1740Gln), com DI moderada a grave, perímetro cefálico normal-baixo e sem anomalias congénitas major [14]. Desta série derivaram as entradas OMIM 620155 (RAPAS) e 620157 (MRD70) [4]. O GeneReviews foi publicado em dezembro de 2021, com 30 indivíduos publicados, e revisto em setembro de 2022 para incluir a episinatura de metilação [3]. Em 2023, a série espanhola do registo SOGRI (Spanish OverGrowth Registry Initiative), com 18 doentes novos e revisão de 33 publicados, consolidou a tripartição LLS, RAPAS e MRD70 [4], e o estudo de metilação de Lee e colaboradores mostrou que as variantes de perda de função e as do codão 1740 têm perfis de metilação opostos [32]. Entre 2025 e 2026 foram descritos fenótipos tumorais em portadores germinativos e manifestações endócrinas em adultos [33–35].

1.3. Nomenclatura, classificações e o agrupamento do Orphanet

As classificações em vigor não coincidem por completo, e a divergência tem consequências práticas na codificação e na leitura da literatura. A tabela compara-as.

O Orphanet atribui a MRD70 à síndrome com microcefalia, DI grave e anomalias congénitas múltiplas (ORPHA:597743), ao passo que a definição do OMIM e a descrição do GeneReviews colocam os doentes com p.(Arg1740Gln) num quadro sem microcefalia, sem anomalias congénitas major e com fala presente aos 2 anos [1, 3, 6]. O agrupamento do Orphanet é coerente com o critério molecular, porque as duas variantes atingem o mesmo resíduo, partilham um perfil de metilação predominantemente hipermetilado, oposto ao da perda de função, e a hipermetilação é mais intensa com p.(Arg1740Trp), em correlação com a gravidade [32]. Do ponto de vista clínico, porém, os três doentes com p.(Arg1740Gln) não preenchem o nome da entidade Orphanet, porque não têm microcefalia nem anomalias congénitas múltiplas [3, 14]. Neste artigo, a MRD70 é descrita como entidade clínica própria e como extremo ligeiro do espetro do codão 1740, e a codificação Orphanet deve ser lida com esta ressalva. O próprio OMIM, que separa as duas entradas, regista que Rabin e colaboradores consideraram o fenótipo de cada variante distinto do da outra variante do mesmo codão [9, 10].

A gravidade da DI na MRD70 também diverge entre fontes: o resumo de Rabin descreve DI moderada a grave no grupo p.(Arg1740Gln) [14], o OMIM define compromisso moderado na descrição da entrada e ligeiro a moderado na descrição clínica, com um QI entre 67 e 76 na doente avaliada [1, 10], e a tabela de Parra regista DI ligeira nos três doentes [4]. Como os três doentes são os mesmos, a divergência reflete a leitura das fontes e não uma diferença entre coortes.

1.4. Panorama histórico de RSRC1

Em 2018, dois grupos ligaram RSRC1 a DI autossómica recessiva. Perez e colaboradores combinaram mapeamento de homozigotia e sequenciação de exoma numa família beduína consanguínea com DI, comportamento aberrante, hipotonia e dismorfia facial ligeira com ressonância magnética (RM) cerebral normal, e mostraram que a variante desencadeava decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido (NMD) em fibroblastos [36]. No mesmo ano, Maddirevula e colaboradores, ao estudar «knockouts» humanos naturais de genes antes ligados apenas por estudos de associação genómica, encontraram uma variante truncante homozigótica de RSRC1 numa família que Scala e colaboradores identificam como malaia, com três irmãos afetados [15, 37]. Em 2020, Scala e colaboradores descreveram 17 doentes de 7 famílias consanguíneas, elevando o total para 25 doentes de 9 famílias, e caracterizaram a doença como DI ligeira a moderada com hipotonia e alterações do comportamento [15]. Em março de 2026, o painel de DI e autismo do ClinGen classificou a relação de RSRC1 com perturbação complexa do neurodesenvolvimento autossómica recessiva como definitiva [20].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SETD2 e a proteína

SETD2 localiza-se em 3p21.31 e codifica a metiltransferase de lisinas de histonas SETD2 (sinónimos HYPB, KMT3A; HGNC:18420; UniProt Q9BYW2) [3, 21]. O transcrito de referência MANE Select é NM_014159.7 e a proteína correspondente NP_054878.5 [3, 8]. Segundo Zhang e colaboradores, o gene tem 23 exões e cerca de 147 kb [38]; as coordenadas GRCh38 indicadas pelo OMIM (3:47 016 436–47 164 840) correspondem a cerca de 148 kb [7]. A proteína completa, clonada em 2001 com o nome HBP231, tem 2061 aminoácidos e cerca de 231 kDa, e o transcrito, de expressão ubíqua e variável entre tecidos, mede cerca de 7,5 kb; os sinónimos HYPB e HBP231 refletem a identificação anterior de um fragmento C-terminal como proteína que se liga, pelo domínio WW, à região rica em prolina da huntingtina, interação reforçada pelo alongamento do trato de glutaminas adjacente [7]. A proteína organiza-se em vários domínios, entre os quais o domínio AWS (associated with SET), o domínio catalítico SET (lisina N-metiltransferase), o domínio pós-SET, uma região de baixa carga (LCR), o domínio WW e, na região C-terminal, o domínio SRI, necessário para a ligação e metilação da α-tubulina [4, 39].

2.2. Função e mecanismo

SETD2 é o principal, e essencialmente não redundante, escritor da trimetilação da lisina 36 da histona H3 (H3K36me3), usando como substrato a dimetilação H3K36me2 depositada por enzimas como NSD1 [3, 21]. A marca H3K36me3 assinala a cromatina em transcrição ativa, coordena o recrutamento do complexo FACT e liga-se à ARN-polimerase II hiperfosforilada [21]. Tem também funções de manutenção do genoma: recruta MSH6, componente do complexo MutSα da reparação de emparelhamentos errados, no início da fase G1/S, promove o recrutamento de RAD51 e a reparação por recombinação homóloga e recruta DNMT3A, a metiltransferase do ADN que lê a marca H3K36me [21]. SETD2 é uma metiltransferase de dupla função, porque metila também a lisina 40 da α-tubulina nos microtúbulos e a proteína STAT1, o que a envolve na regulação transcricional, na estabilidade genómica e no citoesqueleto [3, 14, 21]. A metilação da α-tubulina faz-se pelo domínio SET durante a mitose e a citocinese; em fibroblastos embrionários de murganho sem Setd2 perde-se essa metilação e surgem poliploidia, polinucleação e defeitos da mitose e da citocinese [7]. Em células humanas, as substituições do domínio SET encontradas em tumores, como p.(Arg1625Cys), desestabilizam a proteína em graus diferentes e reduzem a H3K36me3 por menor ligação ao substrato, e a H3K36me3 depositada por SETD2 está acoplada à reparação eficiente das quebras de dupla cadeia [7]. O mesmo resíduo Arg1625 está substituído por histidina num doente com LLS da série de Marzin (secção 2.4) [4].

A relação NSD1–SETD2–DNMT3A explica a sobreposição entre as síndromes de Sotos, de Luscan-Lumish e de Tatton-Brown-Rahman: NSD1 e SETD2 são escritores da marca H3K36me e DNMT3A é um leitor dessa marca [30]. A perda de função de SETD2 associa-se a perda de H3K36me3 e a hipometilação do ADN, padrão partilhado com Sotos e Tatton-Brown-Rahman e associado ao crescimento excessivo [3, 32]. Para a variante p.(Arg1740Trp), o GeneReviews refere evidência de hipermetilação de regiões reguladas pelo complexo Polycomb e associação com nanismo microcefálico, e considera possível um mecanismo de perda de função [3]. Rabin e colaboradores propuseram para o codão 1740 um mecanismo distinto da perda de função simples, por ganho de função, efeito epigenético ou modificação pós-traducional do citoesqueleto [14]. O ClinGen atribui a SETD2 uma pontuação de haploinsuficiência 3, ou seja, evidência suficiente de que a perda de uma cópia causa doença, e de triplossensibilidade 0 [21].

O codão 1740 não pertence a um domínio funcional conhecido: situa-se numa região toda em hélice α imediatamente a seguir ao domínio pós-SET, designada DAS (domain after SET), conservada entre espécies como o peixe-zebra e o Xenopus, cuja estrutura prevista pelo AlphaFold se assemelha à região de Iws1 que interage com Spt6 [32]. No modelo de Parra e colaboradores, a Arg1740 situa-se numa hélice α e interage com a Arg1744, que forma três pontes de hidrogénio com a Glu1718; a introdução de um triptofano aromático prevê uma alteração estrutural maior do que a de uma glutamina, o que acompanha a diferença de gravidade entre RAPAS e MRD70 [4].

2.3. Modelos experimentais

Os modelos animais são pré-clínicos e não estabelecem correlações diretas com a doença humana. No murganho, a marca α-tubulina K40me3 existe nos microtúbulos cerebrais e em neurónios primários; com o domínio SRI inativado (alelo Setd2^SRI), pelo menos um alelo normal é necessário para a sobrevivência, e os heterozigóticos mostram um fenótipo do tipo ansiedade, défices de comprimento axonal e de arborização dendrítica, sem alterações da metilação da cromatina nem da expressão génica [39]. O knockout condicional de Setd2 no neuroepitélio causa morte neonatal com hemorragia intracerebral e anomalias vasculares, ao passo que o equivalente para Nsd1 é viável com cérebro menor [40]. Parra e colaboradores citam estudos murinos com defeitos de arealização cortical e das projeções corticotalâmicas e défices de interação social, aprendizagem motora e memória espacial [4]. No ovócito de murganho, a depleção de Setd2 elimina a H3K36me3, altera a metilação global do ADN, redistribui as marcas H3K4me3 e H3K27me3, impede o estabelecimento dos imprints maternos e causa esterilidade feminina, com paragem dos embriões no estádio de uma célula; estes dados descrevem a função de Setd2 na linha germinativa feminina do murganho e não têm correspondência clínica descrita nas portadoras humanas [7]. Uma revisão de 2023 sintetiza as funções de SETD2 no sistema nervoso central [41].

2.4. Espetro de variantes

Até 2023 estavam publicados 51 doentes com 34 variantes diferentes: 16 missense, 9 frameshift, 7 nonsense, 1 deleção in-frame e 1 de splicing; pela classificação do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), 15 eram patogénicas, 5 provavelmente patogénicas e 14 de significado incerto (VUS) [4]. Numa revisão de 51 variantes pontuais, as frameshift e nonsense somavam 68,5% [42]; na revisão de Marzin, as variantes truncantes eram 69% e as missense 31% [31]. As variantes com provável disrupção do gene (LGD, likely gene-disrupting) agrupam-se em dois blocos, entre os codões ~270 e ~700 e numa região de baixa carga de variantes, e estão ausentes dos domínios AWS-SET-pós-SET, o que os autores interpretam como possível letalidade [4]. Em 2026, o ClinVar contava 72 registos germinativos patogénicos ou provavelmente patogénicos para SETD2 [43].

A tabela reúne as variantes com significado clínico particular, normalizadas no VariantValidator, uma ferramenta de validação da nomenclatura HGVS, sobre o genoma GRCh38. As variantes do codão 1740 são as únicas associadas a fenótipos com entrada OMIM própria; as restantes ilustram o espetro da LLS ou a dificuldade de interpretação.

As duas deleções de quatro nucleótidos c.4451_4454del e c.4457_4460del têm coordenadas genómicas diferentes, separadas por cerca de 3,4 kb, embora a consequência proteica prevista seja a mesma; são tratadas como variantes distintas, tal como publicadas [4, 8, 35]. A variante de Lucain e colaboradores só foi consultada ao nível proteico, p.(Ser1658Leu), porque o resumo não indica a notação c. [33]. As variantes acrescentadas a partir das entradas do OMIM, que as descreve sobre NM_014159.6, foram transcritas da tabela de Parra e colaboradores, que usa NM_014159.7 com a mesma numeração c.; a classe ACMG/AMP é a dessa tabela [4, 7]. O OMIM refere que as quatro variantes de Marzin se situam no domínio catalítico; duas delas, porém, são nonsense (p.Lys1426Ter e p.Tyr2157Ter), e o mapa de variantes de Parra e colaboradores não mostra variantes LGD no bloco AWS-SET-pós-SET, pelo que a localização no domínio catalítico só se aplica com segurança às duas missense [4, 16]. Chen e colaboradores reavaliaram 19 variantes de novo publicadas (8 frameshift, 1 nonsense, 7 missense, 1 deleção in-frame e as 2 da sua coorte) e classificaram 13 como patogénicas, 5 como provavelmente patogénicas e 1 missense como VUS; todas as missense atingiam resíduos conservados [16, 44].

2.5. Correlação genótipo-fenótipo: o codão 1740

A correlação mais robusta é a do codão 1740. As variantes de perda de função distribuídas ao longo de quase todo o gene causam LLS; a substituição p.(Arg1740Trp) causa RAPAS e a substituição p.(Arg1740Gln) causa MRD70 [3, 4]. Rabin e colaboradores descreveram as duas variantes como de novo em todos os doentes [14]. Ambas estavam ausentes do gnomAD; os doentes foram reunidos por colaboração depois de a variante ter sido identificada em serviços de genética clínica, o fenótipo foi delineado retrospetivamente e não se fizeram estudos funcionais das variantes nem de células dos doentes, pelo que a separação entre RAPAS e MRD70 assenta na comparação clínica e, mais tarde, no perfil de metilação [9, 10, 32]. Na análise de metilação de Lee e colaboradores, as variantes de perda de função (n=4) produziam 778 posições CpG diferencialmente metiladas (DMP), 767 delas hipometiladas, ao passo que as variantes do codão 1740 (n=6) produziam 7566 DMP, 6777 delas hipermetiladas; 513 DMP eram comuns aos dois grupos, mas com direção oposta, e a hipermetilação era mais intensa com p.(Arg1740Trp) do que com p.(Arg1740Gln) [32]. Entre os genes com DMP no grupo do codão 1740 incluem-se genes de crescimento como IGF1R (hipermetilado), NRP2, LTBP3 e IGF2BP1 [32]. Este perfil oposto é coerente com a oposição clínica entre macrocefalia e crescimento excessivo na LLS e microcefalia na RAPAS [32].

Fora do codão 1740, uma revisão de 51 variantes pontuais não detetou associação genótipo-fenótipo [42]. Na série de Parra, 18 dos 23 doentes com macrocefalia tinham variante LGD, o que sugere maior expressão da macrocefalia com perda de função inequívoca [4]. Dois doentes com fenótipo semelhante a RAPAS e sem p.(Arg1740Trp), portadores de p.(Glu1718Lys) e p.(Asp2251Glu), não tinham as malformações cerebrais características; a Glu1718 é precisamente o resíduo que, no modelo estrutural, estabiliza a hélice da Arg1740 [4].

2.6. Penetrância, expressividade e modificadores

A maioria das variantes surge de novo, e a penetrância e a variabilidade intrafamiliar das variantes herdadas não estão determinadas [3]. A expressividade é variável: o caso de Suda e colaboradores, com p.(Leu79His), tinha estatura alta (188,2 cm, +3,18 desvios-padrão [DP]) sem DI nem atraso da fala [45], e um indivíduo com mosaicismo tinha inteligência normal com hipoacusia, Chiari, epilepsia e hipoglicemia [3]. A transmissão vertical está documentada sobretudo para variantes classificadas como VUS (c.19C>T materna em dois doentes; p.(His866_Tyr871del) e p.(Asn1257Tyr) paternas; p.(Glu33Lys) materna) e para a variante provavelmente patogénica p.(Cys394Ter), herdada do pai [4]. Estas duas variantes nonsense herdadas, p.(Gln7Ter) materna e p.(Cys394Ter) paterna, provêm da coorte de PEA da SSC; o OMIM grafa a segunda como C94X, e a tabela de Parra indica NM_014159.7:c.1182T>A p.(Cys394Ter) [4, 16]. O doente 2 de Parra, com perímetro cefálico acima de +5 DP, tinha a deleção in-frame p.(His866_Tyr871del) de SETD2 e a variante NM_000314.8:c.464A>G p.(Tyr155Cys) de PTEN, ambas herdadas do pai macrocéfalo, o que sugere um efeito aditivo [4].

A variante recorrente c.19C>T p.(Gln7Ter) foi encontrada em 5 doentes compatíveis com LLS, com transmissão materna confirmada em 2; o gnomAD regista 40 alelos, 39 na subpopulação latina (frequência 0,000353 nos exomas e 0,00229 nos genomas dessa população); situa-se no exão 1 do transcrito canónico, mas na região 5' não traduzida dos restantes transcritos, e o codão 12 é uma metionina que pode servir de início alternativo [4]. Por estes motivos foi classificada como VUS, e não deve ser usada isoladamente para confirmar o diagnóstico [4].

2.7. Deleção 3p21.31

As deleções que incluem SETD2 são raras. Lovrecic e colaboradores descreveram uma deleção intersticial de novo de 3p21.31 com 29 genes OMIM, incluindo SETD2, num rapaz de 7 anos com atraso global, dismorfia, hidronefrose e hipotiroidismo [47]. O GeneReviews nota a sobreposição com a SETD2-NDD com macrocefalia: face longa, fendas palpebrais oblíquas para baixo, ponta nasal larga, filtro profundo e orelhas de implantação baixa dismórficas [3]. Os autores admitem a contribuição de outros genes do intervalo, como CSPG5, PTH1R e SMARCC1 [47].

2.8. Papel somático de SETD2, distinto da doença germinativa

SETD2 é um gene supressor tumoral com variantes somáticas no carcinoma de células renais de células claras, em tumores gastrointestinais, do pulmão e do pâncreas, no osteossarcoma, em tumores primários do sistema nervoso central e na leucemia; nestes tumores isolados as variantes são somáticas e não indicam predisposição hereditária [3]. No projeto TCGA (The Cancer Genome Atlas), a perda de 3p, que envolve VHL, PBRM1, BAP1 e SETD2, está presente em 91% dos carcinomas renais de células claras, e SETD2 figura entre os genes mais mutados; no carcinoma papilar tipo 2 as mutações de SETD2 fazem parte da caracterização molecular [48]. No linfoma T intestinal epiteliotrópico monomórfico, as mutações JAK3/STAT5 e a inativação de SETD2 ajudam a distinguir esta entidade do linfoma T associado a enteropatia [49]. A ocorrência de tumores em portadores germinativos é discutida na secção 3.7.

2.9. O gene RSRC1 e o mecanismo da MRT70

RSRC1 (arginine and serine rich coiled-coil 1; sinónimos SRrp53, SFRS21) localiza-se em 3q25.32 e o seu transcrito MANE Select é NM_001271838.2; a literatura usa a versão .1, com a mesma numeração c. [8, 11]. O transcrito tem 10 exões e codifica uma proteína de 334 aminoácidos (cerca de 53 kDa) com um domínio RS, que interage com SF2/ASF e U2AF35 e participa no segundo passo do splicing do pré-ARN mensageiro, e um domínio coiled-coil, que interage com o recetor de estrogénios β e aumenta a sua SUMOilação [15]. A proteína localiza-se nos speckles nucleares e tem expressão ubíqua [11]. A proteína foi isolada em 2005 por Cazalla e colaboradores, num rastreio de proteínas dirigidas aos speckles nucleares em células de ratinho; a sequência humana deduzida nesse trabalho tinha 331 resíduos e a murina 334, e o nome SRrp53 vem da massa aparente de 53 kDa em Western blot, que desce após desfosforilação [12]. A proteína desloca-se entre o núcleo e o citoplasma e só tem ortólogos em vertebrados [12]. O domínio RS da extremidade amino-terminal liga-se a SF2/ASF, SRp40, U2AF35 e LUC7, e a região carboxi-terminal a HCC1; em extratos nucleares de células HeLa privados de SRrp53 o splicing de substratos de teste não se completava, a adição de proteína recombinante repunha-o, e o aumento da sua concentração deslocava a escolha do local de splicing e ativava um local aceitador 3′ fraco, o que aponta para uma função no splicing constitutivo e no alternativo [12]. Perez e colaboradores encontraram expressão em todos os tecidos humanos testados, um pouco mais elevada no cérebro, no cerebelo, no fígado, no cólon, na próstata, no testículo, na placenta e no sangue total; apesar da ausência de expressão normal no cerebelo, nenhum dos doentes beduínos tinha ataxia ou outro sinal cerebeloso, o que os autores atribuem a redundância funcional nesse órgão [12].

O mecanismo da MRT70 é a perda de função bialélica. A variante de Perez e colaboradores causava NMD em fibroblastos; o silenciamento de RSRC1 numa linha neuronal alterava o splicing alternativo e a transcrição, e células progenitoras neurais derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas do doente tinham redução de 9,6 vezes da expressão de IGFBP3 [36]. No modelo de silenciamento na linha de neuroblastoma SH-SY5Y, 147 genes tinham expressão alterada e 113 tinham uso diferencial de exões, com enriquecimento em funções de processamento do ARN e de modificação pós-transcricional; nos progenitores neurais dos doentes, 19 de 25 genes testados por PCR quantitativa reproduziam o efeito do silenciamento, entre eles sete genes associados a DI ou a hipotonia e miopatia, e a redução mais acentuada foi a de IGFBP3 (cerca de 9,6 vezes, expressão quase nula), seguida da de IGFBP5 (cerca de 2,8 vezes) [12]. São achados de investigação, sem tradução em testes clínicos [11]. Os sinais de associação genómica anteriores (esquizofrenia, altura, depressão) não foram confirmados ou são de interpretação incerta e não constituem fenótipos mendelianos [15].

Nenhuma das variantes pontuais da tabela tinha homozigotos no gnomAD; c.532-1G>A e c.3G>T surgiam apenas em heterozigotia, com frequências alélicas de 0,000018 e 0,000032, e c.205C>T foi encontrada uma vez em heterozigotia entre 300 controlos beduínos [12]. A entrada OMIM do gene descreve p.(Arg90Ter) no transcrito NM_016625.3, com a mesma posição c.268 [12]. As duas deleções foram detetadas por CMA de alta resolução depois de um exoma negativo, e os autores não excluem a contribuição de MLF1 para a dismorfia da família Amish [15]. As deleções não são normalizáveis na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) sem coordenadas exatas. O ClinVar contava, em 2026, 14 registos germinativos patogénicos ou provavelmente patogénicos para RSRC1 [43].

2.10. Validade gene-doença

O painel de DI e autismo do ClinGen classificou em outubro de 2023 a relação de SETD2 com a SETD2-NDD sem ou com macrocefalia/crescimento excessivo como definitiva e a relação com a síndrome de microcefalia, DI grave e MCA como forte, ambas autossómicas dominantes [19]. Em março de 2026 classificou como definitiva a relação de RSRC1 com perturbação complexa do neurodesenvolvimento autossómica recessiva [20]. Não está descrito outro fenótipo para variantes germinativas heterozigóticas de SETD2 além dos desta classe e do fenótipo tumoral em discussão [3, 33].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados clínicos e os seus limites

O conhecimento clínico assenta em séries pequenas e em relatos de caso, todos de doentes não tratados com terapêutica dirigida, pelo que descrevem a história natural sob cuidados sintomáticos. O GeneReviews baseou-se em 30 indivíduos publicados até 2021 (18 no grupo com ou sem macrocefalia e 12 com MCA), excluindo as deleções 3p21.31 [3]. A revisão de Parra e colaboradores juntou 18 doentes novos do registo espanhol SOGRI e centros de Espanha, França, Turquia e Colômbia a 33 publicados, num total de 51 (34 LLS, 14 RAPAS e 3 MRD70) [4]. Em 2025, Lucain e colaboradores referiam cerca de 50 doentes publicados [33]. Os denominadores variam porque muitos traços não foram examinados em todos os doentes, e a tabela de Parra contém incoerências na codificação de alguns termos da ontologia de fenótipos humanos (HPO) e uma linha duplicada para a telangiectasia retiniana [4]. Para a MRT70, os dados provêm de 25 doentes de 9 famílias consanguíneas [15].

3.2. Síndrome de Luscan-Lumish (SETD2-NDD com ou sem macrocefalia/crescimento excessivo)

Crescimento. O crescimento ao nascer é habitualmente normal, embora a macrocefalia possa estar presente desde o nascimento; a obesidade e a estatura alta instalam-se na infância, e a estatura pode normalizar com a idade [3]. Um subgrupo mantém crescimento normal toda a vida, com altura que tende a ficar acima do percentil 50, e a idade óssea está frequentemente avançada [3]. Na série de 51 doentes, a macrocefalia ocorria em 67,6% e o crescimento excessivo em 50% dos doentes com LLS, e a combinação das duas em 15 de 34 (44,1%) [4]. Na revisão de 15 doentes de Zhang e colaboradores, o perímetro cefálico (PC) estava acima do percentil 97 em 13 de 15 (87%) e a estatura acima da média em 56% [38]. Na revisão de Marzin, quase todos tinham macrocefalia e metade estatura avançada e obesidade [31].

Desenvolvimento e cognição. O atraso do desenvolvimento varia de grave a inteligência normal com problemas de comportamento, com predomínio de DI moderada; a fala é a área mais afetada [3]. A hipotonia pode existir, mas sem necessidade de terapia alimentar ou de sonda, ao contrário da RAPAS [3]. Na série de 51 doentes, a DI foi registada em 47,1%, o atraso da fala em 44,1% e o atraso motor em 32,4% dos doentes com LLS [4]; na revisão de Marzin, com 13 doentes, a DI atingia 83% [31]. A diferença reflete a forma de registo e a inclusão, na série maior, de doentes com VUS e fenótipos ligeiros.

Comportamento. O perfil inclui PEA, défice de atenção, acessos de agressividade, automutilação, intolerância à frustração, ansiedade, hiperfagia e estereotipias [3]. A PEA foi registada em 50%, a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) em 26,5% e o comportamento agressivo em 14,7% dos doentes com LLS da série de 51 [4]; na revisão de Marzin, a PEA atingia 89%, as dificuldades comportamentais 100% e as crises de agressividade 83% [31].

Neurológico e neuroimagem. A epilepsia é rara. Uma doente teve crises tónico-clónicas generalizadas aos 10 anos e ficou livre de crises com lamotrigina em monoterapia durante pelo menos 3 anos; outro doente teve uma crise única aos 3 anos e um terceiro teve várias crises que não recorreram depois de uma derivação ventriculoperitoneal [3]. Na série de 51, as crises ocorriam em 8,8% dos doentes com LLS [4]. As malformações descritas incluem Chiari I, siringomielia, hidrocefalia, ventriculomegalia e malformação de Dandy-Walker [3]. Na revisão de Zhang, 7 casos tinham RM anormal e o Chiari I surgia em cerca de 14–18% [38].

Endócrino e metabólico. O GeneReviews refere puberdade precoce, síndrome do ovário poliquístico, hipotiroidismo e défice de hormona de crescimento (GH) [3]. Suda e colaboradores descreveram um homem de 20 anos com estatura de 188,2 cm (+3,18 DP), índice de massa corporal (IMC) de 28,4 kg/m², crescimento acral excessivo, prognatismo e Chiari I, sem DI nem atraso da fala, com GH, fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e supressão da GH na prova de tolerância à glicose oral normais e sem adenoma hipofisário; os fibroblastos do doente cresciam mais depressa e mostravam maior fosforilação de STAT5b e maior expressão de IGF-1 induzida pela GH [45]. Em 2026, Huang e colaboradores descreveram numa mulher adulta obesidade grave de início rápido na adolescência, hipogonadismo hipogonadotrófico, hiperprolactinemia com microadenoma hipofisário, hirsutismo com androgénios quase normais e insulinorresistência; a relação causal do microadenoma, do hipotiroidismo e da depressão com a variante não foi estabelecida [35]. Este caso é detalhado na secção 10.

Sensorial. A hipoacusia é incomum, e mais frequente com p.(Arg1740Trp); estão descritos estrabismo e, raramente, deficiência visual cortical e hipoplasia do nervo ótico [3]. O astigmatismo foi registado em 14,7% dos doentes com LLS [4].

Outros sistemas. Estão descritos infeções recorrentes (otite média, sinusite, infeções respiratórias), refluxo gastroesofágico, obstipação, cardiopatia congénita, apneia do sono de tipo mal caracterizado, hirsutismo, escoliose, hipermobilidade articular, criptorquidia e nevos [3]. Na revisão de Marzin, a hipermobilidade articular ocorria em 29%, o hirsutismo em 33% e os nevos em 50% [31]. Van Rij e colaboradores acrescentaram pólipos nasais, língua grande com sulcos, limiar de dor elevado, obstipação e criptorquidia, e recomendaram prevenção da obesidade [5]. O primeiro doente, um rapaz de 4,5 anos, tinha macrocefalia, atraso da fala e motor, comportamento autista, criptorquidia, otites médias recorrentes, bossa frontal, linha de implantação frontal alta, mancha vinho do Porto occipital (nevus flammeus), ptose ligeira, pele mole e elástica, hiperlaxidão articular múltipla, RM cerebral normal e idade óssea atrasada na radiografia da mão; a segunda, uma mulher de 23 anos, tinha macrocefalia, atraso grave da fala e da linguagem, atraso motor ligeiro, PEA, acessos de agressividade e automutilação com limiar de dor elevado, face assimétrica, raiz nasal larga e alta, queixo largo, palato alto, língua com sulcos profundos, otites médias recorrentes, pólipos nasais operados três vezes, obesidade troncular com IMC de 32,3 kg/m² e corpo caloso ligeiramente espessado [16]. A idade óssea atrasada do primeiro doente contrasta com a idade óssea avançada referida na maioria das descrições [3, 16]. Uma coorte chinesa de PEA identificou como traços comuns o atraso da fala e motor, a DI, a macrocefalia, a PEA, o crescimento excessivo e a otite média recorrente [44]. Na revisão desses autores, com 2 doentes próprios e 14 publicados, a DI estava registada em 7 de 7 doentes com essa informação, o atraso da fala em 11 de 12, o atraso motor em 8 de 12, a estatura alta em 7 de 12 e a PEA em 8 de 14; a otite média recorrente foi registada em 5 doentes e a maturação óssea acelerada em 4 [16].

Fácies. A dismorfia é menos característica do que na síndrome de Sotos [30]. Na figura 1 do GeneReviews, com doentes de Marzin, observa-se fronte proeminente com linha de implantação frontal alta, bossa frontal e orelhas de implantação baixa, e noutro doente macrocefalia relativa, face longa, fronte alta, queixo pontiagudo, orelhas rodadas posteriormente e hipoplasia malar [3]. A figura 2 de Parra e colaboradores mostra a dismorfia de vários doentes da série espanhola (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10297832/figure/genes-14-01179-f002/) [4].

3.3. MRD70 (p.Arg1740Gln)

Os três doentes de Rabin e colaboradores (dois rapazes e uma rapariga) tinham um PC que podia derivar para o limite inferior do normal sem atingir microcefalia, todos tinham alguma fala aos 2 anos e nenhum tinha PEA [3]. Um tinha ansiedade, défice de funções executivas e velocidade de processamento lenta; estrabismo, miopia, laringomalácia e obstipação foram registados num doente cada [3]. A descrição individual de Rabin, sintetizada pelo OMIM, acrescenta que os três tinham atraso global ligeiro e atraso da fala, mas todos adquiriram marcha independente [10]. O doente 1, um rapaz de 15 anos, frequentava uma escola de ensino especial, tinha alterações do comportamento e um nível de desenvolvimento correspondente a 6 anos, com fendas palpebrais e sobrancelhas retilíneas oblíquas para cima, braquicefalia, clinodactilia do quinto dedo e camptodactilia [10]. O doente 2, um rapaz de 4,5 anos, tinha fala pobre, hipotonia, estrabismo, hiperlaxidão articular e neuroimagem normal, e a gravidez fora complicada por polidrâmnios [10]. A doente 3, uma rapariga de 8 anos, tinha QI entre 67 e 76, alterações do comportamento, hipotonia, palato ogival, apinhamento dentário, retrognatia, miopia, hipoplasia malar e sobrancelhas largas [10]. Na tabela de Parra, os traços mais frequentes eram DI (3 de 3), atraso do desenvolvimento (3 de 3), atraso da fala (3 de 3), atraso motor, hipotonia, anomalia do esqueleto e retrognatia (2 de 3 cada) [4]. No estudo de Lee e colaboradores, dois doentes com p.(Arg1740Gln), uma rapariga de 12 anos e um rapaz de 5, tinham um fenótipo semelhante ao da RAPAS mas mais ligeiro, com DI e PC pequeno sem anomalias congénitas significativas; não é possível saber se se sobrepõem aos de Rabin [32]. A gravidade da DI diverge entre as fontes, como se explica na secção 1.3.

3.4. Síndrome de Rabin-Pappas (SETD2-NDD com MCA, p.Arg1740Trp)

Período pré-natal e neonatal. O parto pré-termo é frequente; as malformações cerebrais tornam-se visíveis no terceiro trimestre, as anomalias cardíacas e renais são por vezes detetadas antes do nascimento, e o polidrâmnios e a pré-eclâmpsia materna são comuns [3]. O peso e o comprimento ao nascer são normais em todos [3].

Crescimento e alimentação. A microcefalia é de início pré-natal em 2 de 9 doentes e, nos restantes, instala-se na primeira infância; é progressiva, pelo menos 2,5 DP abaixo da média, e pode atingir −5,5 DP [3]. O peso fica abaixo do percentil 50 na infância e a altura é variável [3]. A maioria dos doentes precisa de sonda nasogástrica e depois de gastrostomia, sobretudo quando a aspiração é frequente; a fenda palatina com sequência de Pierre Robin ocorre em 10 de 12 [3].

Respiratório. Estão descritas traqueomalácia, aspiração frequente, hipoventilação, dessaturações e apneia do sono obstrutiva e central; 3 de 12 doentes precisaram de traqueostomia, um outro de oxigénio noturno e outro de pressão positiva contínua noturna (CPAP) [3].

Desenvolvimento e neurologia. Todos têm DI grave a profunda e são não verbais e não ambulatórios; dois deram alguns passos no fim da infância e alguns sentam-se sozinhos; não estão descritas regressão nem alterações do comportamento [3]. A epilepsia começa na lactância e é de difícil controlo, com crises focais migratórias, espasmos infantis, crises apneicas, ausências e crises mioclónicas generalizadas; um doente teve crises refratárias até ao uso de fenobarbital com dieta cetogénica ou dieta de Atkins modificada, e outro teve melhor controlo com óleo de canabidiol [3].

Neuroimagem. Em todos os doentes estudados observa-se a tríade de hipoplasia do corpo caloso, da ponte e do cerebelo, com sulcos pouco profundos, ventriculomegalia e megacisterna magna [3]. A figura 2 do GeneReviews, com seis doentes de Rabin, mostra baixa razão craniofacial, corpo caloso curto e fino, aspeto pendente das extremidades dos cornos frontais, giros simplificados, megacisterna magna, cisternas supracerebelosas proeminentes e hipocampos ligeiramente revirados; um doente tinha hemorragia subdural, possivelmente traumática do parto, outro perda de substância branca com dilatação do terceiro ventrículo e dos ventrículos laterais, três tinham provável quisto persistente da bolsa de Blake e três alteração do padrão anteroposterior mesencéfalo-rombencéfalo [3].

Audição e visão. A hipoacusia é condutiva ou mista, ligeira a grave, e trata-se com aparelhos auditivos e tubos de timpanostomia quando há efusão [3]. A doença de Coats, uma telangiectasia retiniana com vasos tortuosos e por vezes exsudação, ocorre em 8 de 10 doentes examinados, a par de hipoplasia do nervo ótico, glaucoma e cataratas, com início oftalmológico na lactância [3].

Coração, rins e aparelho genital. As cardiopatias incluem comunicação interventricular e interauricular, persistência do canal arterial, tetralogia de Fallot, dupla saída do ventrículo direito, estenose pulmonar, veia cava superior esquerda persistente, válvula pulmonar displásica, hipoplasia da artéria pulmonar, válvula aórtica hipoplásica, hipoplasia do arco transverso e coartação, com defeitos múltiplos na maioria [3]. Estão descritos sistema coletor renal dilatado ou duplicado e rins displásicos multiquísticos, com evolução para doença renal terminal num doente; todos os rapazes têm criptorquidia, alguns micropénis e escroto em xaile; duas raparigas tinham ânus anteriorizado e uma vagina curta com ausência de colo e de estruturas müllerianas da linha média [3].

Endócrino e metabólico. A hiponatremia ocorre na lactância em 8 de 12 doentes; foi inicialmente atribuída a secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH), mas esta não foi encontrada em nenhum dos doentes avaliados, e a hiponatremia resolveu com suplementação de sódio [3]. O hipotiroidismo adquirido e o hamartoma hipotalâmico foram descritos num doente cada [3].

Esqueleto. Todos os doentes têm anomalias esqueléticas: displasia da anca, contraturas dos dedos, joelhos e cotovelos, displasia torácica, craniossinostose sagital e metópica, escoliose neuromuscular, braquidactilia, camptodactilia, sindactilia, polegares trifalângicos de implantação proximal, halux largos de implantação proximal, falanges distais e unhas hipoplásicas, pés em mata-borrão, mãos e pés pequenos e almofadas digitais fetais persistentes [3].

Fácies. A figura 3 do GeneReviews, com doentes de 2 semanas a 12 anos, mostra olhos afastados, micrognatia, nariz pequeno arrebitado, estreitamento biparietal, fronte pequena, face plana, fendas palpebrais curtas, sobrancelhas arqueadas, estrabismo, raiz e ponta nasal largas com columela baixa, hipoplasia maxilar e mandibular e orelhas ligeiramente viradas para a frente [3].

Série original de Rabin. Os 12 doentes não aparentados, com idades entre 1 mês e 12 anos, tinham todos dificuldades alimentares com atraso de crescimento, e a maioria precisou de alimentação por sonda; nove nasceram pré-termo e quatro das mães destes prematuros tiveram pré-eclâmpsia [9]. Nenhum tinha sinais de crescimento excessivo; vários tinham perímetro cefálico pequeno ou microcefalia franca até −4 DP, valor inferior ao máximo de −5,5 DP indicado pelo GeneReviews para a evolução posterior [3, 9]. A insuficiência respiratória (hipoventilação, aspiração, apneia do sono) era frequente; sete tiveram crises epiléticas, muitas refratárias; todos tinham alterações estruturais na neuroimagem; todos os doentes com mais de 2 meses desenvolveram alterações oftalmológicas, entre as quais telangiectasia retiniana com exsudados semelhante à doença de Coats, descolamento da retina, coloboma do nervo ótico e cataratas; oito tinham hipoacusia mista e oito hiponatremia na lactância [9]. O OMIM conta oito doentes com hipoacusia mista entre os 12, ao passo que a tabela do GeneReviews regista hipoacusia condutiva ou mista em 7 de 9 avaliados; a diferença depende do denominador usado [3, 9]. O coloboma do nervo ótico, referido pelo OMIM, não consta da descrição oftalmológica do GeneReviews, que menciona hipoplasia do nervo ótico e inclui o descolamento da retina entre os achados a pesquisar no exame do fundo ocular [3, 9].

3.5. Frequências comparadas

A tabela do GeneReviews compara os dois grupos clínicos; o grupo com ou sem macrocefalia inclui os três doentes com p.(Arg1740Gln).

Fonte: GeneReviews, a partir de O'Roak 2012, Luscan 2014, Lumish 2015, Tlemsani 2016, van Rij 2018, Marzin 2019, Rabin 2020 e Suda 2021 [3].

A tabela seguinte reproduz as frequências da revisão de 51 doentes, com as três entidades OMIM separadas. Os valores são números de doentes com o traço registado, sem denominador próprio por traço, pelo que a ausência de registo não equivale a ausência do sinal.

Fonte: Parra et al. 2023, tabela 3; na fonte, o código HPO atribuído à escoliose corresponde à retrognatia, e os dados de MRD70 são os três doentes de Rabin 2020 [4].

Na coorte própria de Parra (18 doentes: 16 LLS e 2 com fenótipo semelhante a RAPAS), as frequências foram: macrocefalia 11 (61,1%), DI 9 (50%), crescimento excessivo 8 (44,4%), atraso motor 8 (44,4%), fronte proeminente 7, atraso da fala 7 (38,9%), PEA 6 (33,3%), hipotonia 6, escoliose 5 (27,8%), cardiopatia congénita 5 (27,8%), astigmatismo 4, obesidade 4, estatura alta 4 (22,2%), ansiedade 3, PHDA 3 (16,7%), crises 2 (11,1%), microcefalia 2, anomalia renal 2, nevos 2, estrabismo 2, e um doente cada com idade óssea avançada, ventriculomegalia, cisterna magna alargada, laringomalácia, apneia do sono e telangiectasia retiniana [4].

3.6. Diferenças por subgrupo no estudo de metilação

No estudo de Lee e colaboradores, os quatro doentes com variante frameshift tinham todos macrocefalia e DI ligeira a moderada; os quatro com p.(Arg1740Trp), de 0,5 a 12 anos, tinham microcefalia, DI grave, anomalias congénitas renais, cardíacas e do sistema nervoso central e retinopatia vascular; os dois com p.(Arg1740Gln) tinham fenótipo semelhante e mais ligeiro [32]. Os dados reforçam a distinção clínica entre os dois extremos do espetro.

3.7. Tumores em portadores germinativos

O risco tumoral dos portadores germinativos não está quantificado, e os dados disponíveis são relatos de caso. O GeneReviews refere osteossarcoma em dois indivíduos com RAPAS, aos 12 e aos 15 anos, por comunicação pessoal [3]. Em 10 indivíduos com SETD2 estudados por Lee e colaboradores, dois tinham tumor: gliomas múltiplos do tronco cerebral desde os 6 anos num portador de variante de perda de função e osteossarcoma condroblástico de alto grau metastático, da tíbia proximal direita e da mandíbula, aos 15 anos, num portador de p.(Arg1740Trp), que fez tratamento paliativo e faleceu pouco depois [32]. Os mesmos autores referem um hamartoma hipotalâmico noutro portador de p.(Arg1740Trp), um osteossarcoma adicional não publicado, cinco registos de p.(Arg1740Trp) no catálogo de mutações somáticas COSMIC (em 2938 amostras únicas com mutação de SETD2) e, para comparação, um risco tumoral global de cerca de 3% na síndrome de Sotos e de 2% na de Weaver [32].

Em 2025, Lucain e colaboradores descreveram uma adulta com cognição normal, fácies distintiva e tumores múltiplos: osteoblastoma sacro aos 7 anos, tumor ósseo femoral benigno aos 17, pseudomixoma peritoneal aos 27, e macroadenoma hipofisário e glioma optoquiasmático de baixo grau aos 37; o exoma em trio revelou a variante missense de novo p.(Ser1658Leu), classificada como VUS, e a episinatura de metilação era compatível com as perturbações de SETD2, o que levou os autores a propor um fenótipo sindrómico de tumores múltiplos [33]. Um preprint publicado em dezembro de 2025 na Research Square, ainda não revisto por pares, descreve uma mulher de 34 anos com atraso do neurodesenvolvimento, DI, hipertricose e manchas café-com-leite, com tumor filoide maligno gigante da mama e leiomiomas uterinos múltiplos, cuja mãe tinha schwannoma vestibular e traços semelhantes; a variante NM_014159.7:c.2557_2558del p.(Lys853AlafsTer5) foi classificada como provavelmente patogénica, e a doença progrediu apesar de cirurgia, radioterapia e quimioterapia com doxorrubicina e ifosfamida, com óbito [34]. Estes relatos, incluindo um preprint, não permitem estimar a incidência de tumores nem estabelecer um espetro tumoral.

3.8. MRT70 (RSRC1)

Na série de Scala e colaboradores, todos os 17 doentes novos tinham atraso psicomotor global e DI ligeira a moderada, 12 de 17 tinham perturbação do comportamento e todos tinham hipotonia generalizada, presente desde o nascimento em 5 [15]. A hiporreflexia foi observada em 6 (35%) e a ataxia da marcha em 5, uma delas com bradicinesia, e a ataxia do tronco em 1 [15]. As crises ocorreram em 6 doentes (35%), 4 delas febris, e 2 doentes tiveram apenas convulsões febris [13, 15]; os doentes 7, 12 e 13 tiveram crises tónico-clónicas febris e afebris, e a epilepsia definida só se confirmou no doente 12 e num caso de Perez, com crises focais com perturbação da consciência, por vezes com evolução tónico-clónica, tratadas com ácido valproico [15]. Não houve regressão psicomotora [15]. As dismorfias mais frequentes eram olhos encovados, base nasal larga e palato ogival, e foram descritos isoladamente pé plano, calcâneo valgo, pele redundante, prolapso da válvula mitral, infeções respiratórias recorrentes no primeiro ano e traqueomalácia [15]. Os doentes originais de Perez tinham RM cerebral normal [36]. Na síntese do OMIM, os cinco irmãos beduínos tinham atraso global sem regressão, DI ligeira a moderada, marcha adquirida entre os 3 e os 4 anos e, mesmo na adolescência, expressão verbal limitada a algumas palavras isoladas; todos tiveram convulsões febris na infância, todos tinham défice da motricidade fina e incontinência sem alteração da coordenação, e as alterações do comportamento incluíam birras, autoagressão e PHDA, com traços autistas num irmão; o exame oftalmológico e a audição eram normais [13]. Nos três irmãos malaios de Maddirevula, o OMIM descreve ausência de dismorfia e RM cerebral normal, com convulsões febris num deles, ao passo que a tabela de Scala regista atrofia dos lobos temporais num dos três; as duas fontes resumem o mesmo artigo, e as fontes consultadas não permitem decidir entre as duas descrições [13, 15]. O MedGen lista ainda, como traços HPO, sialorreia, hipertelorismo, retrognatia, incontinência urinária, PHDA, birras graves e microcefalia [2].

Fonte: Scala et al. 2020, tabela 1 e texto; na fonte, «+» designa DI ligeira e «++» DI moderada, e a intensidade da hipotonia é graduada de + a +++ [15]. Os autores concluem que a MRT70 é uma DI não sindrómica com hipotonia e alterações do comportamento, em que a dismorfia e os traços minor têm pouco valor diagnóstico e a neuroimagem tem valor limitado [15]. Não estão estabelecidos o espetro de gravidade além do ligeiro a moderado, a história natural na idade adulta, o risco de epilepsia além das convulsões febris nem o envolvimento extraneurológico [11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de SETD2-NDD

Não existem critérios clínicos de consenso, e os achados sugestivos são inespecíficos [3]. A suspeita de LLS surge numa criança com macrocefalia, com ou sem ventriculomegalia, Chiari I ou siringomielia, atraso do desenvolvimento centrado na fala e na linguagem, DI habitualmente moderada, PEA ou acessos de agressividade e, em parte dos casos, crescimento excessivo com obesidade e idade óssea avançada [3]. O contexto mais típico é o de uma forma «Sotos-like» sem variante de NSD1, em que a dismorfia é menos característica do que na síndrome de Sotos [29, 30]. A ausência de macrocefalia não exclui o diagnóstico: um subgrupo tem crescimento normal toda a vida, alguns doentes têm só atraso da fala e motor sem crescimento excessivo, e a MRD70 cursa sem macrocefalia [3, 42].

A suspeita de RAPAS surge num recém-nascido ou lactente com microcefalia que se instala ou progride, fenda palatina ou sequência de Pierre Robin, dificuldades alimentares e respiratórias graves, cardiopatia, anomalias urogenitais, hipoacusia condutiva ou mista e a tríade de hipoplasia do corpo caloso, da ponte e do cerebelo [3]. A doença de Coats num lactente com este quadro é um achado com valor diagnóstico, porque falta nas entidades do diferencial direto, como a síndrome de Smith-Lemli-Opitz e a síndrome de Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim [3].

4.2. Sinais de alerta por idade

4.3. Sinais de urgência

Na RAPAS, os sinais de urgência são a insuficiência respiratória por traqueomalácia ou hipoventilação, sobretudo durante o sono, a aspiração recorrente, a hiponatremia na lactância e as crises de início precoce e refratárias; os recém-nascidos beneficiam de cuidados numa unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN) de nível IV [3]. Na LLS, os sintomas neurológicos novos numa criança com Chiari I ou siringomielia, o crescimento de uma siringe e as crises epiléticas exigem avaliação dirigida [3, 50]. A agressividade grave justifica orientação para pedopsiquiatria [3].

4.4. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem rastreio neonatal para nenhuma das entidades deste artigo, que não têm biomarcador bioquímico nem terapêutica precoce específica [3, 11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não há critérios clínicos de consenso para a SETD2-NDD. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de SETD2 identificada por teste genético molecular; uma VUS não estabelece nem exclui o diagnóstico [3]. A classificação das variantes segue as normas ACMG/AMP de 2015 [3, 38]. Para a MRT70, o diagnóstico exige variantes bialélicas patogénicas de RSRC1, e nenhum teste não molecular o confirma [11].

5.2. Abordagem geral da criança com DI ou atraso global

A diretriz do ACMG de 2021, baseada numa revisão sistemática e em avaliação de tecnologias de saúde, recomenda fortemente que a sequenciação de exoma ou de genoma seja considerada como teste de primeira ou de segunda linha em doentes pediátricos com uma ou mais anomalias congénitas de início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI de início antes dos 18 anos, porque tem maior rendimento diagnóstico do que os testes convencionais e pode ser mais custo-efetiva quando pedida cedo [22]. A diretriz da American Academy of Pediatrics de 2014 recomendava o CMA como primeira linha, o estudo do X frágil, a consideração de erros inatos do metabolismo e a RM cerebral em doentes selecionados [51]. A divergência é temporal: a recomendação do ACMG de 2021 posiciona a ES/GS à frente do CMA, e o CMA mantém utilidade para deleções que incluam SETD2 ou RSRC1 [15, 22, 47].

O Oxford Desk Reference resume os rendimentos de referência na DI: diagnóstico clínico reconhecível em cerca de 25% dos casos, cariótipo em 4%, CMA com mais 14% (rendimento médio de 18% como primeira linha) e exoma até 50% na DI grave esporádica [52]. A análise em trio facilita a interpretação, e o sexo feminino, a idade parental e a ausência de consanguinidade aumentam a probabilidade de uma variante dominante de novo; nas famílias consanguíneas, cerca de 5% das crianças com perturbação do desenvolvimento têm ainda assim uma variante de novo, e o microarray de polimorfismos de nucleótido único deteta regiões de homozigotia úteis no estudo de doenças recessivas [52]. A RM está indicada perante microcefalia, macrocefalia ou sinais neurológicos; o eletroencefalograma (EEG), perante suspeita de crises ou regressão; o estudo de FMR1 deve ser considerado; e a investigação metabólica segue um esquema por níveis, com exames de base (glicose, lactato, amónia, gasometria, hemograma, função hepática, creatina-cinase, fosfato, ácido úrico, função tiroideia, fenilalanina materna, metabolitos da creatina, glicosaminoglicanos urinários, purinas e pirimidinas) e exames adicionais com sinais neurológicos ou dismorfia [52].

5.3. Testes moleculares para SETD2

O GeneReviews descreve duas estratégias. Perante o fenótipo distintivo da RAPAS, a sequenciação dirigida de SETD2, seguida de análise de deleções e duplicações, é apropriada [3]. Quando o diagnóstico não foi considerado, como é habitual na LLS e na MRD70, usa-se um painel multigénico de crescimento excessivo, macrocefalia, PEA ou DI que inclua SETD2, ou a ES/GS, que é a via mais utilizada [3].

A proporção 30/30 significa que todas as variantes publicadas foram detetadas por sequenciação; não mede a probabilidade de um doente com o fenótipo ter uma variante de SETD2, que é baixa nas coortes «Sotos-like» (1 em 210 casos índice franceses) [3, 29]. Um resultado negativo da sequenciação não exclui o diagnóstico, porque as deleções intragénicas, as variantes profundas em intrões e o mosaicismo de baixo nível podem escapar ao método usado [3]. O mosaicismo pode não ser detetado em leucócitos [3].

5.4. Episinatura de metilação

A revisão do GeneReviews de 2022 acrescentou a episinatura de metilação do ADN em leucócitos, a considerar em duas situações: quadro sugestivo sem variante de SETD2 identificada por sequenciação ou análise genómica, e quadro sugestivo com VUS em SETD2 [3]. A episinatura da LLS foi derivada de 4 amostras e incluída na versão 3 do EpiSign, com 57 episinaturas que cobrem 74 síndromes; um caso não resolvido com pontuação de probabilidade 0,93 agrupou com as amostras de LLS [23]. No estudo de sequenciação de bissulfito dirigida a cerca de 2 milhões de dinucleótidos CpG, as variantes de perda de função produziam um padrão predominantemente hipometilado, como na síndrome de Sotos e na de Tatton-Brown-Rahman, e as do codão 1740 um padrão predominantemente hipermetilado, com 62 regiões diferencialmente metiladas e 281 ilhas CpG [32]. Em consequência, uma episinatura de LLS negativa não exclui uma variante do codão 1740, e a interpretação deve considerar o tipo de variante.

Na rede clínica EpiSign, com 2399 casos, o rastreio global de episinaturas, imprinting e promotores em 1667 doentes foi positivo em 18,7% (312 de 1667), e a análise dirigida para reclassificação de VUS ou de variantes do número de cópias (CNV), ou para confirmar um diagnóstico clínico, foi positiva em 32,4% (237 de 732); o mesmo trabalho define recomendações de interpretação e de relatório [53]. A episinatura foi usada para apoiar a VUS p.(Ser1658Leu) no caso de fenótipo tumoral múltiplo [33].

5.5. Interpretação das variantes, VUS e segregação

A proporção de VUS na literatura de SETD2 é elevada: 14 das 34 variantes revistas por Parra, sobretudo missense e a variante recorrente c.19C>T [4]. A própria p.(Arg1740Gln), definidora da MRD70, figura como VUS na classificação automática da tabela de Parra, apesar da correlação genótipo-fenótipo publicada [4, 14]. A reclassificação apoia-se no estudo dos pais (variante de novo com parentalidade confirmada), na concordância fenotípica, na episinatura e na frequência populacional [4, 53]. A c.19C>T exige cautela, pela frequência na população latina, pela transmissão a partir de mães não descritas como afetadas e pela posição na região 5' não traduzida de transcritos alternativos [4].

O relatório laboratorial deve indicar o gene, o transcrito e a sua versão (NM_014159.7 para SETD2; NM_001271838.2 para RSRC1), a variante em nomenclatura HGVS aos níveis c. e p., a coordenada genómica com a versão do genoma de referência, a zigosidade, a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados e, quando disponível, a origem parental [3, 8]. Para a MRT70, deve confirmar a configuração bialélica, em homozigotia ou heterozigotia composta, por estudo dos pais [15].

5.6. Diagnóstico da MRT70

Na série de Scala, as variantes foram identificadas por exoma em trio, quarteto ou só do probando, com confirmação por Sanger, e as deleções por hibridação genómica comparativa em array; todas foram classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas [15]. Na família Amish, a deleção só foi detetada por array depois de um exoma negativo, o que ilustra o limite do exoma para variantes do número de cópias pequenas [15]. O mapeamento de homozigotia é útil nas famílias consanguíneas, e uma RM normal não exclui o diagnóstico [11, 36]. Os autores recomendam a inclusão de RSRC1 nos painéis de DI [15].

5.7. Exames complementares não moleculares

Os exames não moleculares não confirmam o diagnóstico, mas definem o fenótipo e orientam o seguimento: RM cerebral, PC e crescimento seriados, idade óssea, avaliação do desenvolvimento e de PEA, hormona estimulante da tiroide (TSH) e tiroxina livre (T4L), ionograma na RAPAS, ecocardiograma, ecografia renal, fundo do olho com dilatação pupilar, avaliação audiológica, EEG e estudo da deglutição na RAPAS [21]. As avaliações recomendadas após o diagnóstico estão na secção 11.

5.8. Algoritmo prático

5.9. Diagnóstico pré-natal

Na RAPAS, as malformações cerebrais tornam-se visíveis no terceiro trimestre e as anomalias cardíacas e renais podem ser detetadas na ecografia, a par de polidrâmnios; estes achados são inespecíficos e o diagnóstico só é possível por teste molecular [3]. Conhecida a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis (secção 8) [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial depende do fenótipo de apresentação. Sem macrocefalia nem anomalias congénitas, a SETD2-NDD entra no diferencial de todas as DI sem achados distintivos, nas séries fenotípicas OMIM autossómicas dominantes, recessivas e ligadas ao X [3]. Com macrocefalia e crescimento excessivo, o diferencial são as síndromes de crescimento excessivo com DI, sobretudo as dos reguladores epigenéticos do eixo H3K36 [3, 30]. Com microcefalia e anomalias congénitas múltiplas, o diferencial é mais restrito [3]. A MRT70 confunde-se com as outras DI autossómicas recessivas não sindrómicas, sem gestalt facial reconhecível [15, 18]. Em todos os cenários, o teste discriminante é molecular, e a episinatura ajuda quando a variante é de significado incerto [3, 53].

6.2. Diferencial da SETD2-NDD com macrocefalia ou crescimento excessivo

A tabela reproduz o diferencial do GeneReviews de SETD2. A linha da síndrome de Malan está incompleta na fonte, sem herança nem traços; foi preenchida a partir do GeneReviews de NFIX [54].

Quatro entidades da tabela, todas raras, têm dados que ajudam a separá-las da LLS. A síndrome de Tenorio foi identificada em 2014 no registo espanhol de síndromes de crescimento excessivo: entre 270 famílias sem diagnóstico molecular, uma deleção de novo de 9 Mb em 18q12 levou a RNF125, e a pesquisa nas restantes famílias encontrou três variantes missense em cinco doentes de três famílias, num total de seis doentes de quatro famílias; a haploinsuficiência de RNF125 desregula as vias RIG-I, PI3K-AKT e do interferão, o que se relaciona com as manifestações inflamatórias (fenómeno de Raynaud, queratoconjuntivite seca, estomatite aftosa recorrente) [55]. A MDFPMR, descrita em quatro fratrias de origem colombiana, marroquina, indiana e azerbaijana, combina macrocefalia que persiste (até +3 DP no adulto marroquino) com peso e comprimento aumentados ao nascer que normalizam com a idade, hipotonia, epilepsia em parte dos doentes, miopia grave em dois e DI que vai de ligeira a grave; a ressonância magnética foi normal em alguns e mostrou hidrocefalia comunicante, megalencefalia com corpo caloso espesso ou cerebelo pequeno noutros [56]. Nos fibroblastos, uma variante truncante levou à ausência da proteína, ao passo que a variante missense p.(Arg4691Pro), no domínio HECT, aumentou a atividade do complexo mTORC1 e reduziu a autofagia, o que sugere mecanismos distintos para alelos diferentes [56]. Na síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre, a revisão de oito doentes de cinco famílias encontrou estatura alta e atraso do desenvolvimento em todos, macrocefalia em 6 de 8, anomalias cardiovasculares, geniturinárias e esqueléticas em 5 de 8 cada e anomalias oculares em 3 de 8; uma doente teve tumor de Wilms aos 4 anos, e a mesma duplicação de 7 pb em homozigotia nas três famílias turcas sugere efeito fundador nessa população [57]. Na síndrome de Imagawa-Matsumoto, causada por variantes heterozigóticas de SUZ12, subunidade do complexo repressivo Polycomb 2 (PRC2) tal como EZH2 e EED, a análise de 13 doentes deu uma estatura média de +2,53 DP na infância e de +3,75 DP no adulto, um PC médio ao nascer de apenas +0,85 DP, criptorquidia em 4 de 8 rapazes e alterações estruturais cerebrais em 4 de 10 doentes; dois doentes não tinham crescimento excessivo, e as variantes missense associavam-se a maior excesso ponderal do que as truncantes (+4,6 DP contra +2,15 DP no peso máximo médio) [58]. A variante do primeiro caso de SUZ12 era de novo na criança, mas estava presente em mosaico de baixo nível no pai não afetado, o que tem implicações para o risco de recorrência [58].

6.3. Diferencial da SETD2-NDD com anomalias congénitas múltiplas

6.4. Outras cromatinopatias e diagnósticos a considerar

As perturbações do neurodesenvolvimento causadas por outros genes com domínio SET formam um diferencial molecular e clínico: a perturbação relacionada com SETD1A (OMIM 619056), a síndrome de Kabuki tipo 1 (KMT2D), a síndrome de Sotos e a síndrome de Weaver [59]. Lee e colaboradores incluem ainda as cromatinopatias das metiltransferases KMT2: Wiedemann-Steiner (KMT2A), distonia relacionada com KMT2B, Kleefstra tipo 2 (KMT2C) e O'Donnell-Luria-Rodan (KMT2E) [32].

A perturbação do neurodesenvolvimento com alteração da fala e dismorfia facial (NEDSID, OMIM 619056) resulta da haploinsuficiência de SETD1A (16p11.2), metiltransferase da lisina 4 da histona H3 (H3K4). Kummeling e colaboradores descreveram 15 doentes não aparentados com 14 variantes de novo diferentes, quase todas truncantes ou de splicing e todas com perda previsível do domínio SET; o quadro combina atraso global com atraso motor ligeiro, DI ligeira a moderada ou dificuldades de aprendizagem, aquisição pobre da fala e da linguagem (apraxia da fala numa doente), alterações do comportamento (agressividade, défice de atenção, ansiedade, perturbação do sono, traços autísticos), dismorfia facial variável e anomalias distais dos membros com hipermobilidade articular, e dois doentes mais velhos tinham sintomas psicóticos [60]. Variantes de perda de função de SETD1A foram também associadas à esquizofrenia, presentes em cerca de 0,13% dos casos, e a maioria dos portadores com esquizofrenia tinha dificuldades de aprendizagem [60]. Ao contrário da LLS, a macrocefalia e o crescimento excessivo não constam das manifestações descritas na NEDSID [60].

No adulto, a LLS pode ser confundida com outras causas de estatura alta, de obesidade grave e de alterações endócrinas. O caso de Suda mostra que a LLS entra no diferencial do gigantismo sem tumor hipofisário, com GH e IGF-1 normais [45]. No caso de Huang, a síndrome do ovário poliquístico e a hiperprolactinemia isolada foram diagnósticos prévios errados, e o quadro de obesidade grave de início rápido na adolescência levantou a hipótese de obesidade monogénica [35]. Nos casos com manchas café-com-leite, as RASopatias, incluindo a neurofibromatose, foram consideradas e excluídas [34]. A associação de uma variante de SETD2 com uma variante de PTEN num doente com macrocefalia extrema recomenda a análise de todos os genes de macrocefalia, mesmo depois de identificada uma variante [4].

6.5. Diferencial da MRT70

A MRT70 integra o grupo das DI autossómicas recessivas não sindrómicas (ORPHA:88616), e o diagnóstico diferencial com as outras formas deste grupo só é possível por estudo molecular [15, 18]. As convulsões febris, a hipotonia generalizada e as alterações do comportamento não distinguem a MRT70 de outras DI recessivas, e a deleção da família Amish, que inclui MLF1, mostra que uma CNV pode explicar traços adicionais [15]. A abordagem geral da DI está descrita na secção 5.2.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e nível de evidência

Não existe terapêutica dirigida nem modificadora da doença para nenhuma das entidades deste artigo, e não há diretrizes de prática clínica específicas; as recomendações de gestão do GeneReviews resultam do consenso dos autores, sem ensaios [3, 21]. Nenhum fármaco demonstrou eficácia específica nas crises ou no comportamento destes doentes [3]. A gestão é sintomática, multidisciplinar e orientada por sistema, e os fármacos referidos a seguir são usados por extrapolação de indicações aprovadas para PEA, PHDA, epilepsia, insónia ou endocrinopatias, com o rótulo oficial como fonte da posologia. Para a MRT70 não há tratamento específico, e a gestão é a da DI e das alterações do comportamento [11].

7.2. Gestão por manifestação na síndrome de Luscan-Lumish e na MRD70

7.3. Gestão por manifestação na síndrome de Rabin-Pappas

Na tabela do GeneReviews, a linha dos rins displásicos atribui o «tratamento convencional» a um neurologista, o que é incoerente com a manifestação; a gestão renal e a terapêutica de substituição renal cabem à nefrologia [3].

7.4. Desenvolvimento, educação e comportamento

O GeneReviews descreve a organização dos apoios no sistema norte-americano: intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, pré-escola de desenvolvimento com plano educativo individual dos 3 aos 5 anos, plano educativo revisto anualmente, no ambiente menos restritivo possível, com serviços até aos 21 anos e plano de transição na adolescência [3]. Os princípios aplicam-se aos sistemas europeus com as adaptações locais. Para as alterações do comportamento e a PEA, recomenda-se a análise comportamental aplicada; um pediatra do desenvolvimento pode prescrever fármacos para a PHDA, e a agressividade grave justifica referenciação a pedopsiquiatria [3]. A hipotonia e a hipermobilidade beneficiam de fisioterapia e de terapia ocupacional, e a hipoacusia de apoio audiológico e educativo [3].

7.5. Terapêutica farmacológica

Os fármacos seguintes não têm indicação específica para SETD2-NDD ou MRT70. As doses provêm do rótulo da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos ou do resumo das características do medicamento (RCM) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para a indicação mais próxima, e a extrapolação é declarada em cada caso. Não foram consultados os RCM nacionais portugueses nem as bulas brasileiras; a risperidona, o metilfenidato, a lamotrigina e o valproato têm na União Europeia (UE) autorizações nacionais.

7.5.1. Irritabilidade e agressividade associadas à PEA

A PEA é registada em metade dos doentes com LLS e a agressividade é frequente [4, 31]. A risperidona (Risperdal®) tem no rótulo da FDA indicação para a irritabilidade associada à perturbação autística, incluindo agressividade, autolesão deliberada, birras e mudanças rápidas de humor, com eficácia estabelecida em três ensaios de curta duração em crianças e adolescentes de 5 a 17 anos [62]. A dose inicial é de 0,25 mg/dia abaixo de 20 kg e de 0,5 mg/dia a partir de 20 kg; após pelo menos 4 dias, aumenta-se para a dose recomendada de 0,5 mg/dia (abaixo de 20 kg) ou 1,0 mg/dia (a partir de 20 kg), mantida pelo menos 14 dias, com aumentos posteriores de 0,25 mg/dia ou 0,5 mg/dia, respetivamente, em intervalos de pelo menos 2 semanas; o intervalo eficaz é de 0,5 a 3 mg/dia, em toma única ou dividida em duas, sem dose máxima definida no rótulo para esta indicação, e não há dados posológicos abaixo de 15 kg [62]. Na UE, a risperidona não tem indicação na PEA: está autorizada a partir dos 5 anos só para o tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressividade persistente na perturbação do comportamento, em crianças e adolescentes com funcionamento intelectual abaixo da média ou défice intelectual, com dose inicial de 0,25 mg/dia abaixo de 50 kg (ótimo de 0,5 mg/dia; máximo de 0,75 mg/dia) e de 0,5 mg/dia a partir de 50 kg (ótimo de 1 mg/dia; máximo de 1,5 mg/dia) [63]. A sonolência persistente pode gerir-se com a toma ao deitar ou com redução da dose [62]. As advertências do rótulo incluem alterações metabólicas, hiperprolactinemia, hipotensão ortostática, leucopenia e neutropenia, discinesia tardia, síndrome maligna dos neurolépticos, convulsões, disfagia, priapismo e alterações da regulação térmica [62]. Nestes doentes, a obesidade de cerca de um terço dos casos de LLS, a hiperprolactinemia descrita num caso adulto e as crises epiléticas pesam na escolha e na vigilância [4, 35].

O aripiprazol (Abilify®) tem no rótulo da FDA indicação para a irritabilidade associada à perturbação autística dos 6 aos 17 anos, com dose inicial de 2 mg/dia, aumento para 5 mg/dia e depois, se necessário, para 10 ou 15 mg/dia, em ajustes de até 5 mg/dia com intervalos de pelo menos uma semana; o intervalo recomendado é de 5 a 15 mg/dia (máximo de 15 mg/dia), e nos metabolizadores lentos do citocromo CYP2D6 usa-se metade da dose [64]. Na UE, o relatório europeu público de avaliação (EPAR) do Abilify não inclui esta indicação (as indicações são a esquizofrenia em adultos e a partir dos 15 anos e os episódios maníacos da perturbação bipolar I em adultos e, até 12 semanas, a partir dos 13 anos), pelo que o uso na irritabilidade da PEA é fora de indicação na UE [65].

7.5.2. PHDA

A PHDA ocorre em 26,5% dos doentes com LLS [4]. O metilfenidato (Ritalin® nos Estados Unidos) inicia-se, a partir dos 6 anos, com 5 mg duas vezes por dia, antes do pequeno-almoço e do almoço, com aumentos semanais de 5 a 10 mg; doses acima de 60 mg/dia não são recomendadas, e o fármaco deve ser suspenso se não houver melhoria após um mês de ajuste [66]. Antes de iniciar, o rótulo pede avaliação de doença cardíaca, por história pessoal, história familiar de morte súbita ou arritmia ventricular e exame físico, e de tiques ou síndrome de Tourette [66]. Os tiques foram descritos em quatro dos cinco doentes beduínos com MRT70 [15], e as crises epiléticas em 8,8% dos doentes com LLS e 57,1% dos doentes com RAPAS [4].

7.5.3. Insónia

A melatonina de libertação prolongada Slenyto® foi autorizada na UE a 20 de setembro de 2018 para a insónia de crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com PEA e/ou síndrome de Smith-Magenis. A decisão da Comissão de 26 de agosto de 2024 alargou a indicação às doenças neurogenéticas com secreção diurna aberrante de melatonina e/ou despertares noturnos, e a de 17 de março de 2025 acrescentou a insónia dos 6 aos 17 anos com PHDA, sempre que a higiene do sono não baste [67]. Apresenta-se em comprimidos de libertação prolongada de 1 mg e de 5 mg, a engolir inteiros, sem partir, esmagar ou mastigar, podendo ser misturados com iogurte, sumo de laranja ou gelado e tomados de imediato [67]. Na PEA e nas doenças neurogenéticas, a dose inicial é de 2 mg, aumentada para 5 mg se a resposta for insuficiente, até ao máximo de 10 mg, uma vez por dia, 0,5 a 1 hora antes de deitar, com ou após alimentos; há dados até 2 anos de tratamento, o efeito avalia-se após pelo menos 3 meses e o doente deve ser reavaliado pelo menos de 6 em 6 meses [67]. Na PHDA, a dose inicial é de 1 a 2 mg, ajustada até 5 mg, com máximo de 10 mg, e com tentativas de suspensão pelo menos anuais [67]. A sonolência e a fadiga diurna podem agravar a desatenção e o comportamento nas crianças com PHDA, o uso concomitante de fluvoxamina, álcool, hipnóticos benzodiazepínicos e não benzodiazepínicos, tioridazina e imipramina não é recomendado, e o fármaco não é recomendado na insuficiência hepática e contém lactose [67]. Os efeitos adversos mais comuns são sonolência, fadiga, oscilações do humor, cefaleia, irritabilidade e agressividade [67]. A inclusão das doenças neurogenéticas na indicação abrange, por extensão, as SETD2-NDD e a MRT70, embora estas entidades não tenham sido estudadas especificamente.

7.5.4. Epilepsia

A epilepsia é rara na LLS e frequente e de difícil controlo na RAPAS [3]. Os fármacos citados nos doentes publicados são a lamotrigina em monoterapia (LLS), o fenobarbital associado a dieta cetogénica ou de Atkins modificada e o canabidiol (RAPAS), e o ácido valproico (MRT70) [3, 15]. As fontes não descrevem as doses usadas nesses doentes; as doses abaixo são as dos rótulos.

A lamotrigina (Lamictal®) tem no rótulo da FDA indicação como terapêutica adjuvante a partir dos 2 anos (crises focais, crises tónico-clónicas generalizadas primárias e síndrome de Lennox-Gastaut) e conversão para monoterapia a partir dos 16 anos [68]. Dos 2 aos 12 anos, sem valproato nem indutores enzimáticos, inicia-se com 0,3 mg/kg/dia nas semanas 1 e 2 e 0,6 mg/kg/dia nas semanas 3 e 4, em uma ou duas tomas, arredondando para baixo ao comprimido inteiro, com aumentos de 0,6 mg/kg/dia a cada 1 a 2 semanas até à manutenção de 4,5 a 7,5 mg/kg/dia (máximo 300 mg/dia em duas tomas) [68]. Com valproato, as doses são de 0,15 mg/kg/dia e 0,3 mg/kg/dia nas semanas 1–2 e 3–4, aumentos de 0,3 mg/kg/dia e manutenção de 1 a 5 mg/kg/dia (máximo 200 mg/dia), ou 1 a 3 mg/kg/dia com valproato isolado; com carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona sem valproato, 0,6 e 1,2 mg/kg/dia, aumentos de 1,2 mg/kg/dia e manutenção de 5 a 15 mg/kg/dia (máximo 400 mg/dia); abaixo de 30 kg a manutenção pode precisar de aumento até 50% [68]. Acima dos 12 anos, sem valproato nem indutores, a dose é de 25 mg/dia nas semanas 1 e 2 e 50 mg/dia nas semanas 3 e 4, com aumentos de 50 mg/dia a cada 1 a 2 semanas até à manutenção de 225 a 375 mg/dia em duas tomas; com valproato, 25 mg em dias alternados, depois 25 mg/dia, com aumentos de 25 a 50 mg/dia e manutenção de 100 a 200 mg/dia (100 a 400 mg/dia com valproato e indutores); com indutores, 50 mg/dia e 100 mg/dia, com aumentos de 100 mg/dia e manutenção de 300 a 500 mg/dia [68]. Acima dos 12 anos, o rótulo dá estes intervalos de manutenção habitual, sem dose máxima definida [68]. O rótulo tem um aviso em caixa sobre exantema grave e proíbe exceder a dose inicial e o ritmo de escalonamento recomendados [68].

O ácido valproico, usado num doente com MRT70 [15], tem no rótulo da FDA do divalproato (Depakote®), para crises focais complexas em adultos e crianças a partir dos 10 anos, dose inicial de 10 a 15 mg/kg/dia, com aumentos semanais de 5 a 10 mg/kg/dia, e, para crises de ausência, dose inicial de 15 mg/kg/dia; o máximo recomendado é de 60 mg/kg/dia [69]. O aviso em caixa refere hepatotoxicidade fatal, com risco maior abaixo dos 2 anos, sobretudo com politerapia, doenças metabólicas congénitas, epilepsia grave com DI ou doença cerebral orgânica, contraindicação nas doenças mitocondriais por variantes de POLG, e risco fetal de malformações major, em particular defeitos do tubo neural, e de redução do quociente de inteligência [69]. O risco fetal é determinante nas raparigas e mulheres com potencial reprodutivo.

O fenobarbital, usado num doente com RAPAS [3], não tem nos Estados Unidos um rótulo aprovado por processo de autorização; o rótulo disponível indica, para uso anticonvulsivante, 3 a 6 mg/kg/dia em crianças e 60 a 200 mg/dia em adultos, com dose de carga de 15 a 20 mg/kg em crianças e lactentes, que produz níveis séricos de cerca de 20 µg/mL, e ajuste pelos níveis séricos [70]. Os efeitos adversos incluem depressão do sistema nervoso central, depressão respiratória e, em crianças, irritabilidade e hiperatividade [70].

O canabidiol (Epidiolex® nos Estados Unidos; Epidyolex® na UE) tem no rótulo da FDA indicação para as crises das síndromes de Lennox-Gastaut e de Dravet e do complexo de esclerose tuberosa: inicia-se com 2,5 mg/kg duas vezes por dia (5 mg/kg/dia), sobe ao fim de uma semana para a manutenção de 5 mg/kg duas vezes por dia (10 mg/kg/dia) e pode ir até ao máximo de 10 mg/kg duas vezes por dia (20 mg/kg/dia), em aumentos semanais de 2,5 mg/kg duas vezes por dia; no complexo de esclerose tuberosa, a manutenção é de 12,5 mg/kg duas vezes por dia (25 mg/kg/dia) [71]. As transaminases e a bilirrubina devem ser medidas antes de iniciar, e a dose ajusta-se na insuficiência hepática moderada ou grave [71]. O uso nas SETD2-NDD é fora de indicação, e o «óleo de canabidiol» referido no GeneReviews não é necessariamente o medicamento autorizado [3].

A dieta cetogénica e a dieta de Atkins modificada são opções nas crises refratárias [3]. As recomendações do International Ketogenic Diet Study Group de 2018 abordam a seleção dos doentes, o aconselhamento prévio, a escolha da dieta, a suplementação, o seguimento, os efeitos adversos e a descontinuação [61]. Nos lactentes com RAPAS, a alimentação por gastrostomia facilita a administração de fórmulas cetogénicas, mas as fontes não descrevem a experiência concreta.

7.5.5. Terapêutica endócrina

A somatropina (Genotropin®) tem no rótulo da FDA, para o défice de GH pediátrico, a dose de 0,16 a 0,24 mg/kg/semana [72]. O GeneReviews recomenda o tratamento do défice de GH confirmado por endocrinologista [3]. SETD2 é um gene supressor tumoral, foram descritos tumores em portadores germinativos e um caso de LLS sugere sinalização da GH aumentada; estas observações não contraindicam o tratamento, mas justificam que a decisão seja individual e documentada [3, 32, 45].

A leuprorrelina (Lupron Depot-PED® nos Estados Unidos) tem no rótulo da FDA, para a puberdade precoce central, a formulação mensal intramuscular de 7,5 mg até 25 kg, 11,25 mg acima de 25 kg e até 37,5 kg e 15 mg acima de 37,5 kg, com subida para a dose seguinte se a supressão for inadequada, e a formulação trimestral de 11,25 mg ou 30 mg a cada 12 semanas; a supressão verifica-se 1 a 2 meses após o início, com prova de estimulação com hormona libertadora de gonadotrofinas, hormona luteinizante (LH) basal ou esteroides sexuais, e a altura e a idade óssea a cada 6 a 12 meses [73]. O GeneReviews recomenda tratamento convencional da puberdade precoce, com supressão hormonal conforme a idade [3].

No caso adulto de Huang e colaboradores, as doses usadas foram cabergolina 0,5 mg duas vezes por semana durante 5 anos, que normalizou a prolactina; metformina 500 mg duas vezes por dia e semaglutido 0,25 mg/semana, ambos suspensos, o segundo por intolerância gastrointestinal; espironolactona 100 mg/dia durante 6 meses, com benefício mínimo; finasterida 5 mg/dia, com melhoria marcada do hirsutismo; tirzepatido 2,5 mg por via subcutânea por semana, com subida para 5 mg; e terapêutica hormonal com estradiol transdérmico 0,025 mg/dia e progesterona oral 100 mg à noite, depois de uma mamografia normal [35]. São condutas de um caso único, não recomendações.

7.5.6. Hiponatremia na RAPAS

A hiponatremia da lactância resolveu nos doentes descritos com suplementação de sódio, depois de excluída a SIADH [3]. O GeneReviews não indica a dose, a formulação nem a duração, e não foi encontrado nas fontes consultadas um rótulo ou uma recomendação pediátrica para esta indicação; a dose deve ser individualizada pela equipa de nefrologia ou de neonatologia com base na natremia e no balanço hídrico.

7.5.7. Tabela posológica

7.6. Malformação de Chiari I

A malformação de Chiari I está descrita em vários doentes com LLS, incluindo a doente de Lumish, o doente de Suda e a doente adulta de Huang, operada em 2012 [28, 35, 45]. O documento de consenso internacional sobre a malformação de Chiari tipo 1 em crianças, obtido por método Delphi em três rondas com 34 peritos e 58 afirmações (24 de diagnóstico e 34 de tratamento), aplica-se a estes doentes [50]. O consenso define a malformação como herniação das amígdalas cerebelosas de pelo menos 5 mm abaixo da linha de McRae, ou de 3 a 5 mm com siringomielia ou amígdalas em forma de cavilha [50]. Na criança assintomática com Chiari I isolado sem siringomielia, a cirurgia não está indicada (concordância de 94,1%); na criança assintomática com siringomielia, a cirurgia está indicada se a siringe tiver mais de 5 a 8 mm ou se uma siringe menor crescer (82,4%) [50]. Em crianças com Chiari I e perturbações cognitivas ou do comportamento, como o autismo, sem sintomas claros da malformação, a cirurgia não está indicada para melhorar esse quadro (91,2%), e também não é oferecida para melhorar o controlo da epilepsia [50]. Uma ectopia de 20 mm ou mais sem siringe num doente assintomático não justifica, por si, a decisão cirúrgica (88,2%), e a hidrocefalia deve ser tratada primeiro [50]. Este consenso é pertinente porque o autismo e a epilepsia são frequentes na LLS e a descoberta de um Chiari I numa RM de rotina pode levar a pedidos de cirurgia sem benefício esperado. O seguimento recomendado está na secção 11.

7.7. Tumores: vigilância e prevenção

Não há recomendação de vigilância tumoral para portadores germinativos de variantes de SETD2. Lee e colaboradores, que descreveram um glioma e um osteossarcoma em 10 doentes, não recomendam um programa de vigilância até que os riscos e os tipos tumorais estejam confirmados e o custo-efetividade possa ser estimado [32]. O preprint de Goda e colaboradores pede estudos para definir estratégias de vigilância [34]. O GeneGuidance não recomenda vigilância tumoral e o ClinGen não avaliou a acionabilidade de SETD2 [21]. Na prática, a atenção clínica dirige-se a sinais e sintomas sugestivos de tumor, incluindo nos doentes com RAPAS, nos quais foram descritos os osteossarcomas [3, 32], e o tema deve ser discutido com a família, como no caso de Huang [35].

7.8. Diretrizes e posições: síntese e divergências

Não existe diretriz específica para a SETD2-NDD nem para a MRT70 nas fontes consultadas, e a ausência de ensaios faz com que as recomendações sejam extrapolações de condições análogas [3, 11].

7.9. Situação regulamentar dos fármacos referidos

7.10. Ensaios clínicos e evidência dos fármacos

Não há ensaios de intervenção em doentes com SETD2-NDD ou MRT70. Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 encontrou 17 estudos com «SETD2», todos oncológicos ou sem relação, com exceção do Simons Searchlight (NCT01238250), um registo online observacional de pessoas com alterações genéticas e traços de autismo que inclui SETD2 e estava em recrutamento; as pesquisas por «Luscan-Lumish», «RSRC1», «Rabin-Pappas» e «Sotos-like» não devolveram estudos [74]. A tabela resume a evidência dos ensaios dos fármacos sintomáticos com dados numéricos nas fontes consultadas.

O RCM da melatonina apresenta os resultados sem intervalos de confiança, apenas com valores de p, e a população era quase toda de crianças com PEA; a extrapolação para as SETD2-NDD baseia-se na indicação, que inclui as doenças neurogenéticas, e não em dados destes doentes [67]. Não é possível comparar indiretamente os ensaios de fármacos diferentes, e as diferenças em minutos de sono devem ser lidas sobre os valores basais, que eram de cerca de 457 a 460 minutos [67]. Não foram encontrados ensaios negativos, suspensões ou retiradas para estas entidades, o que reflete a ausência de ensaios e não prova de inexistência de investigação noutras fontes [74].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

As publicações entre outubro de 2025 e outubro de 2026 são relatos de caso, revisões e um preprint, sem dados terapêuticos. O caso de Huang e colaboradores, publicado em 5 de outubro de 2026, alarga o fenótipo endócrino adulto da LLS (resultado publicado, caso único) [35]. Ünsel-Bolat e colaboradores descreveram em 2026 um rapaz de 17 anos com dismorfia, epilepsia, PHDA e DI moderada, portador da variante de novo NM_014159.7:c.7084C>T p.(Gln2362Ter), com fenótipo sobreponível à LLS (relato de caso) [46]. A revisão de Ohguri e colaboradores, publicada em 21 de outubro de 2026, sobre os genes com domínio SET nas perturbações do neurodesenvolvimento, refere que estudos em modelos mostram reversibilidade parcial de alterações moleculares e comportamentais por restauração da função das proteínas SET, por inibição de enzimas opostas, como a desmetilase LSD1, ou por correção de vias a jusante; são dados pré-clínicos e, no resumo, não específicos de SETD2 [59]. O preprint de Goda e colaboradores, de dezembro de 2025, descreve um tumor filoide maligno numa portadora germinativa (não revisto por pares) [34]. Em março de 2026, o ClinGen classificou como definitiva a relação de RSRC1 com perturbação do neurodesenvolvimento (curadoria) [20]. Fora da janela, mas recentes, são o fenótipo tumoral múltiplo com episinatura de Lucain e colaboradores e o modelo murino de Chen e colaboradores, ambos de 2025 [33, 40]. Não foram identificados comunicados, pareceres ou autorizações regulamentares específicos para estas entidades [74].

7.12. Agentes a evitar e precauções

As fontes não descrevem fármacos contraindicados especificamente nas SETD2-NDD ou na MRT70. As precauções derivam dos rótulos e do fenótipo: o metilfenidato exige avaliação de tiques, presentes em doentes com MRT70 [15, 66]; os antipsicóticos agravam o risco metabólico e a hiperprolactinemia, já presentes em parte dos doentes com LLS [35, 62]; o valproato tem restrições pelo risco fetal e pela hepatotoxicidade na criança pequena com DI e epilepsia grave [69]; a lamotrigina exige o escalonamento lento do rótulo, sobretudo com valproato [68]; e a melatonina não deve associar-se a fluvoxamina, álcool, hipnóticos, tioridazina ou imipramina [67].

7.13. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Não há dados publicados de gravidez em mulheres com SETD2-NDD ou MRT70 nas fontes consultadas. Na doente adulta de Huang, com hipogonadismo hipogonadotrófico e amenorreia secundária desde os 27 anos, um contracetivo oral combinado com norgestimato e etinilestradiol foi suspenso por hemorragia prolongada até 16 dias, e a terapêutica hormonal foi diferida, pela história materna de cancro da mama com recetores de estrogénio positivos, até uma mamografia normal [35]. Na gravidez de um feto com RAPAS, o parto pré-termo, o polidrâmnios e a pré-eclâmpsia materna são frequentes, e o parto deve ser planeado num centro com UCIN de nível IV [3]. Quanto aos fármacos, a melatonina deve preferencialmente evitar-se na gravidez por precaução e é provavelmente excretada no leite materno [67], e o valproato tem risco fetal de malformações major e de redução do quociente de inteligência [69].

As fontes não descrevem a experiência anestésica nestes doentes. A sequência de Pierre Robin, a traqueomalácia, a hipoventilação, a aspiração e as cardiopatias descritas na RAPAS, assim como a obesidade grave e o Chiari I na LLS, são dados clínicos a comunicar à equipa de anestesia antes de qualquer procedimento [3, 35].

A transição para os cuidados de adultos deve ser preparada na adolescência, com plano de transição educativo, aconselhamento do jovem adulto sobre o risco para a descendência e recursos como a secção «Transição para a idade adulta» do Simons Searchlight [3, 75]. O caso de Huang mostra que, no adulto, as manifestações endócrinas e metabólicas podem dominar o quadro e que o diagnóstico molecular pode chegar só na quinta década [35].

7.14. MRT70

Não há tratamento específico para a MRT70. A gestão é a da DI, da hipotonia e das alterações do comportamento, com intervenção precoce, fisioterapia, terapia ocupacional e da fala, apoio educativo e tratamento das crises [11, 15]. As convulsões febris foram a forma mais frequente de crise, e a epilepsia focal foi tratada com ácido valproico no único doente com epilepsia definida na série de Scala [15]. Os fármacos para PHDA, irritabilidade na PEA e insónia descritos na secção 7.5 aplicam-se por extrapolação, com as mesmas fontes e ressalvas.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. SETD2-NDD: herança autossómica dominante

A SETD2-NDD transmite-se de forma autossómica dominante, e a maioria dos doentes é um caso isolado na família por variante de novo [3, 4]. A transmissão de progenitor para filho foi descrita numa família de O'Roak, sem informação sobre se o progenitor tinha traços da doença [3], e, na série de Parra, para a variante provavelmente patogénica p.(Cys394Ter), de origem paterna, e para várias VUS [4]. As variantes do codão 1740 foram sempre de novo nos doentes descritos [14].

Recomenda-se o estudo molecular dos pais do probando [3]. Se a variante não for encontrada em nenhum dos pais, as explicações são uma variante de novo (ou presumivelmente de novo, se a parentalidade não tiver sido confirmada) ou mosaicismo germinativo parental [3]. Foi observado mosaicismo num indivíduo ligeiramente afetado, com hipoacusia, Chiari, epilepsia, hipoglicemia e inteligência normal, e o mosaicismo pode não ser detetado no ADN de leucócitos [3]. Uma história familiar negativa só se confirma com o estudo dos pais, porque a penetrância pode ser reduzida e os traços ligeiros podem passar despercebidos [3].

8.2. MRT70: herança autossómica recessiva

Todas as famílias com MRT70 descritas eram consanguíneas [15]. Os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios, e em cada gravidez o risco de um filho afetado é de 25%, o de um filho portador assintomático de 50% e o de um filho não portador de 25%, segundo o padrão autossómico recessivo [11, 15]. Os irmãos não afetados de um doente têm uma probabilidade de dois terços de serem portadores. O teste em cascata de portadores é possível na família alargada depois de identificadas as duas variantes, e é pertinente em comunidades com consanguinidade frequente, como as descritas [15]. Na DI inespecífica sem diagnóstico molecular, o Oxford Desk Reference recomenda assumir um risco de recorrência de 25% quando os pais são consanguíneos, até prova em contrário [52].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Identificada a variante patogénica na família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis, e a discussão deve ocorrer, idealmente, antes da gravidez [3]. Nas SETD2-NDD de novo, o pedido de diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte resulta sobretudo do risco residual de mosaicismo germinativo [3]. Na ausência de história familiar, a ecografia do terceiro trimestre pode mostrar malformações cerebrais, cardíacas ou renais e polidrâmnios num feto com RAPAS, que só o teste molecular confirma [3]. Para a MRT70, o diagnóstico pré-natal exige a identificação prévia das duas variantes familiares [15].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a variabilidade de gravidade dentro da classe SETD2, a correlação com o codão 1740, a incerteza sobre o risco tumoral e a ausência de terapêutica dirigida [3, 32]. Nos jovens adultos afetados, deve abordar o risco de 50% para a descendência [3, 35]. A interpretação das VUS, frequentes nesta classe, merece explicação específica, para evitar decisões baseadas numa variante não classificada [4]. Nos menores assintomáticos, o teste dirige-se a quem tem fenótipo ou a quem dele beneficie diretamente, e o estudo de portadores de MRT70 nos irmãos menores pode aguardar a idade em que o próprio possa decidir.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência das SETD2-NDD é desconhecida. O GeneReviews contava menos de 40 indivíduos publicados em 2021–2022, 30 deles com variante patogénica de SETD2 [3]; a revisão de Parra contava 51 em 2023 (34 LLS, 14 RAPAS e 3 MRD70) [4]; e Lucain referia cerca de 50 em 2025 [33]. São contagens de casos publicados e não estimativas de prevalência. O Orphanet atribui às duas entidades que codifica a classe de prevalência mundial inferior a 1 em 1 000 000, com 11 casos contados para a LLS e 12 para a síndrome com MCA; esta classe resulta do número de casos conhecidos e não de estudos populacionais [21]. Wu e colaboradores consideram que a incidência da LLS não é conhecida [42]. O rendimento de 1 em 210 (0,5%) na coorte francesa «Sotos-like» sem NSD1 mede a frequência numa população selecionada, não na população geral [29]. A MRD70 tem 3 doentes descritos com certeza, e o estudo de Lee acrescenta 2 com p.(Arg1740Gln) que podem ser os mesmos [14, 32]. A MRT70 tem 25 doentes de 9 famílias [15].

O contexto da DI ajuda a situar estas doenças: a DI com quociente de inteligência abaixo de 70 afeta 1% a 2,5% da população, a DI abaixo de 50 afeta 0,3% a 0,5%, com razão de sexos masculino:feminino de 1,3:1, e, segundo uma revisão sistemática citada pelo Oxford Desk Reference, a epilepsia ocorre em 22%, a ansiedade em 17%, a perturbação de oposição em 12% e o autismo em 10% das pessoas com DI [52]. A raridade das SETD2-NDD contrasta com a frequência de SETD2 como gene mutado em tumores somáticos, que não é informativa para a doença germinativa [3, 48].

9.2. Geografia, ascendência e populações fundadoras

Entre as séries com origem identificada nas fontes consultadas contam-se as coortes francesas de Luscan e de Tlemsani, a série multicêntrica de Parra, com centros de Espanha, França, Turquia, Colômbia e Estados Unidos, e as séries chinesas de Chen e de Zhang [4, 27, 29, 38, 44]. A série espanhola do registo SOGRI, que inclui mais de 2200 indivíduos e familiares com síndromes de crescimento excessivo, é a maior fonte europeia de doentes, mas não mede prevalência [4]. A variante c.19C>T, classificada como VUS, é mais frequente na população latina do gnomAD (39 dos 40 alelos), o que deve ser considerado na interpretação em doentes de ascendência latino-americana [4].

Na MRT70, todas as famílias eram consanguíneas, com ascendências europeia/Médio Oriente, saudita, egípcia, Amish da Antiga Ordem da Pensilvânia e do Indiana, paquistanesa (duas famílias), persa, malaia e beduína [15]. A família Amish pertence a uma população fundadora norte-americana, e a deleção de 81 kb é, por isso, candidata a variante fundadora nessa comunidade, embora as fontes não estimem a sua frequência [15].

As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil, e a série de Parra não inclui centros portugueses ou brasileiros; a ausência nas fontes não demonstra ausência de doentes nesses países.

9.3. Populações especiais

Os recém-nascidos com RAPAS são uma população especial pela gravidade respiratória e alimentar e pela necessidade de cuidados intensivos de nível IV [3]. Os adultos com LLS podem apresentar-se com quadros endócrinos e metabólicos sem diagnóstico prévio, como mostram os casos de Suda e de Huang [35, 45]. As pessoas com DI e PEA precisam de adaptação da comunicação e dos exames, e os portadores de variantes com fenótipo ligeiro, incluindo os mosaicos, podem chegar à consulta só depois do diagnóstico de um filho [3].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às anomalias congénitas raras e à deficiência intelectual (https://ern-ithaca.eu/) [24]; o Hospital Universitário La Paz, em Madrid, centro da série SOGRI, é membro da rede [4]. O Simons Searchlight mantém uma página para SETD2, com recursos para famílias, um registo observacional e conteúdos sobre a transição para a idade adulta [75]. O GeneReviews indica a associação Luscan-Lumish SETD2 Support (www.luscan-lumish.org), cujo sítio não respondeu durante a recolha de outubro de 2026, e recursos gerais como a American Association on Intellectual and Developmental Disabilities, a Autism Society e o National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities dos Centers for Disease Control and Prevention [3]. O Oxford Desk Reference indica a Mencap, no Reino Unido, para a DI em geral [52].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome de Luscan-Lumish diagnosticada aos 47 anos

Huang, Ashouri e Dominguez publicaram em 2026 o caso de uma mulher de 47 anos referenciada pela neurologia à endocrinologia por hiperprolactinemia de 140 ng/mL (referência 4–25 ng/mL) com um microadenoma hipofisário não captante, estável, de 3 × 2 mm [35]. Os antecedentes incluíam crises epiléticas desde os 14 anos, coincidentes com o início de um ganho ponderal rápido, malformação de Chiari I submetida a descompressão em 2012, hipertensão arterial, hipotiroidismo desde os 34 anos tratado com levotiroxina, depressão, atraso do desenvolvimento e amenorreia secundária [35]. Nascera com peso adequado à idade gestacional e fora magra até aos 14 anos; a partir daí ganhou cerca de 27 kg (60 libras) em 3 meses e cerca de 90 kg (200 libras) ao longo de décadas, sem alterações referidas da dieta ou da atividade [35]. Não falou até aos 6 anos, teve dificuldades de aprendizagem múltiplas, incluindo perturbação do processamento auditivo, frequentou o ensino especial, e a hipótese de PEA foi considerada sem confirmação [35]. A menarca ocorreu aos 14 anos, com irregularidade que evoluiu para amenorreia secundária aos 27; nessa altura foram identificados a hiperprolactinemia e o microadenoma, tratados com cabergolina 0,5 mg duas vezes por semana durante 5 anos, com normalização da prolactina [35]. Os pais não eram obesos nem tinham fenótipo semelhante; a mãe tivera cancro da mama com recetores de estrogénio positivos e uma irmã tinha obesidade e síndrome do ovário poliquístico [35].

Ao exame, o IMC era de 62,9 kg/m² (151 kg; 154,9 cm, abaixo da altura-alvo familiar de cerca de 161 cm), a pressão arterial de 143/77 mmHg, e havia hirsutismo marcado do lábio superior e do queixo [35]. A avaliação laboratorial mostrou LH de 0,3 UI/L, hormona foliculoestimulante (FSH) de 0,5 UI/L e estradiol de 26,4–48 pg/mL, compatíveis com hipogonadismo hipogonadotrófico; testosterona total normal (24 ng/dL), testosterona livre ligeiramente elevada (5,1 pg/mL), sulfato de desidroepiandrosterona minimamente elevado (240 µg/dL), androstenediona de 109 ng/dL e 17-hidroxiprogesterona normal (11 ng/dL), que afastou a hiperplasia suprarrenal congénita não clássica; insulina de 37,9 µUI/mL com glicose de 95 mg/dL (índice de insulinorresistência pelo modelo homeostático, HOMA-IR, de 8,9) e hemoglobina glicada de 5,7%; triglicéridos de 251 mg/dL, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade de 102 mg/dL e das lipoproteínas de alta densidade de 38 mg/dL; IGF-1 de 133 ng/mL, TSH de 2,1 e T4L de 1,1, normais [35]. A síndrome do ovário poliquístico foi considerada e afastada, porque as gonadotrofinas estavam suprimidas [35].

A combinação de obesidade grave de início abrupto na adolescência, manifestações do neurodesenvolvimento, crises, Chiari I, perfil hormonal atípico e fenótipo distinto do dos pais levou ao teste genético, que identificou a variante heterozigótica NM_014159.7:c.4451_4454del p.(Lys1486ArgfsTer28), ausente do gnomAD e classificada como patogénica pelos critérios ACMG, confirmando a LLS [8, 35]. A gestão incluiu aconselhamento genético sobre a herança autossómica dominante e o risco de 50% para a descendência, discussão do risco neoplásico, tirzepatido 2,5 mg por semana com subida para 5 mg, finasterida 5 mg/dia para o hirsutismo, terapêutica hormonal com estradiol transdérmico e progesterona oral depois de uma mamografia normal, e vigilância conservadora do microadenoma, dada a estabilidade, a intolerância prévia aos agonistas dopaminérgicos e a ausência de projeto reprodutivo [35]. Antes, a metformina, o semaglutido e a espironolactona tinham sido suspensos ou tido benefício mínimo, e um contracetivo oral combinado fora interrompido por hemorragia prolongada [35]. Aos 4 meses, o tirzepatido era tolerado, com descida de 151 para 149 kg em 3 semanas, o hirsutismo tinha melhorado de forma marcada, o microadenoma mantinha-se estável e não houvera novas crises [35].

A figura 1 do artigo apresenta a cronologia das manifestações neurológicas e endócrinas ao longo de mais de três décadas até ao diagnóstico molecular (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13634679/figure/luag248-F1/), e a figura 2 mostra a obesidade central e troncular, a plenitude facial e o hirsutismo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13634679/figure/luag248-F2/); a figura 3 reproduz o resultado do teste genético [35]. O caso ilustra três aspetos: a LLS pode manifestar-se no adulto sobretudo por alterações endócrinas e metabólicas, a ausência de diagnóstico unificador durante décadas atrasou o aconselhamento, e várias condutas (cabergolina, agonistas do recetor do péptido semelhante ao glucagon 1, finasterida, terapêutica hormonal) são escolhas individuais de um caso único, não recomendações para a LLS [35]. A relação causal do microadenoma, do hipotiroidismo e da depressão com a variante não está estabelecida [35].

10.2. Caso pediátrico de comparação

Zhang e colaboradores descreveram um rapaz de 5 anos e 7 meses referenciado em novembro de 2020 por «aprendizagem lenta» no jardim de infância [38]. Nascera por cesariana às 36 semanas por sofrimento fetal, andou e disse as primeiras palavras por volta de 1 ano e meio, e o vocabulário só se expandiu perto dos 5 anos; tinha estatura alta e macrocefalia [38]. Na escala de Gesell, os quocientes eram de 47 na adaptação, 45 na motricidade grossa, 46 na motricidade fina, 33 na linguagem e 39 na área pessoal-social; o hemograma, a função tiroideia, a bioquímica e a audição eram normais, e a RM mostrava um corpo caloso ligeiramente curto, com o corpo mais fino [38]. O exoma identificou a deleção in-frame de novo c.2514_2516del p.(Ser838del) de SETD2, que os autores classificaram com os critérios PS2, PM2_Supporting e PM4 [38]. O caso mostra a apresentação pediátrica típica, centrada no atraso da linguagem, com macrocefalia e estatura alta.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Os dados de prognóstico são escassos, e as fontes não contêm dados de sobrevida nem de mortalidade [3]. Na LLS, a DI é predominantemente moderada, e a estatura pode normalizar com a idade; o caso de Huang mostra que as manifestações endócrinas e a obesidade podem dominar a idade adulta [3, 35]. Na MRD70, os três doentes conhecidos tinham alguma fala aos 2 anos e não tinham anomalias congénitas, o que sugere um prognóstico funcional melhor do que na RAPAS, sem seguimento a longo prazo publicado [3]. Na RAPAS, todos os doentes descritos eram não verbais e não ambulatórios, um evoluiu para doença renal terminal e dois tiveram osteossarcoma aos 12 e aos 15 anos, um deles com desfecho fatal pouco depois [3, 32]. Na MRT70, a DI é ligeira a moderada, sem regressão, mas não há literatura sobre a evolução no adulto [11, 15].

11.2. Avaliações recomendadas após o diagnóstico

Na LLS e na MRD70, o GeneReviews recomenda medir a altura, o peso e o PC; avaliar o desenvolvimento motor, adaptativo, cognitivo e da linguagem, com referenciação para intervenção precoce; fazer avaliação neuropsiquiátrica a partir dos 12 meses (sono, PHDA, ansiedade, PEA); avaliação neurológica com RM cerebral e EEG se houver crises; TSH e T4L; rastreio do défice de GH se a velocidade de crescimento for baixa; avaliação clínica de puberdade precoce, com endocrinologia se houver sinais; avaliação por ortopedia, MFR, fisioterapia e terapia ocupacional; oftalmologia (acuidade e estrabismo); audiologia; ecocardiograma; exame para criptorquidia; aconselhamento genético; e avaliação das necessidades de apoio familiar [3].

Na RAPAS, acrescentam-se a avaliação do atraso de crescimento; a avaliação por gastrenterologia, nutrição e equipa de alimentação, incluindo o risco de aspiração e a ponderação de gastrostomia; a pesquisa de sinais de hipoventilação e traqueomalácia, com pneumologia; a oftalmologia com acuidade, lâmpada de fenda (cataratas) e fundo do olho (hipoplasia do nervo ótico, telangiectasia retiniana, descolamento da retina); a ecografia renal; o ionograma (no mínimo sódio, potássio, cloro e bicarbonato), com estudo de SIADH se houver hiponatremia; TSH e T4L; e a avaliação ortopédica de contraturas, pé boto e cifoescoliose [3].

11.3. Vigilância

Para a MRT70 não há recomendações publicadas de vigilância; as avaliações do desenvolvimento, do comportamento e neurológicas a cada consulta aplicam-se por extrapolação das orientações da DI, com atenção às convulsões febris e à epilepsia [11, 15]. Na DI sem diagnóstico, o Oxford Desk Reference sugere revisão 1 ano depois da avaliação inicial completa e de novo 2 anos depois, para reavaliar o fenótipo e reanalisar os dados genómicos [52].

12. Resumo e Considerações Finais

O nome «perturbação do desenvolvimento intelectual 70» designa duas doenças distintas. A MRD70 é a forma mais ligeira de um espetro autossómico dominante causado por SETD2, uma metiltransferase que deposita a marca H3K36me3 e metila a α-tubulina, no qual as variantes de perda de função causam a síndrome de Luscan-Lumish, com macrocefalia, crescimento excessivo, DI habitualmente moderada, PEA e Chiari I, e as substituições do codão 1740 causam a síndrome de Rabin-Pappas, com p.(Arg1740Trp), microcefalia e anomalias congénitas múltiplas, ou a MRD70, com p.(Arg1740Gln), DI sem macrocefalia nem malformações. As duas faces do espetro têm perfis de metilação opostos, hipometilado na perda de função e hipermetilado no codão 1740, o que fundamenta a classificação e torna a episinatura útil na interpretação de variantes de significado incerto, frequentes nesta classe. O Orphanet agrupa a MRD70 com a RAPAS por critério molecular, ao passo que o OMIM e o GeneReviews a separam pelo quadro clínico.

A MRT70 é uma DI autossómica recessiva por perda de função bialélica de RSRC1, um gene do splicing, descrita em 25 doentes de 9 famílias consanguíneas, com DI ligeira a moderada, hipotonia, alterações do comportamento e convulsões febris, e sem traços faciais diagnósticos. O diagnóstico de todas estas entidades é molecular, por exoma ou genoma, complementado por análise de variantes do número de cópias, e o risco de recorrência é baixo nas formas de novo de SETD2 e de 25% na MRT70.

Não há terapêutica dirigida nem ensaios clínicos. A gestão é multidisciplinar e sintomática, apoiada no GeneReviews, nas diretrizes gerais de diagnóstico da DI, no consenso pediátrico sobre o Chiari I, que desaconselha a cirurgia para tratar o autismo ou a epilepsia, e nos rótulos dos fármacos para a irritabilidade, a PHDA, a insónia, a epilepsia e as endocrinopatias. A descrição de tumores em portadores germinativos e de manifestações endócrinas no adulto alarga o espetro conhecido, sem que exista ainda base para um programa de vigilância tumoral. A pequena dimensão das séries e a ausência de dados de Portugal, do Brasil e de seguimento adulto sistemático são os principais limites do conhecimento atual.

13. Referências Bibliográficas

1. National Center for Biotechnology Information. MedGen: Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 70 (C5774271; MedGen UID 1824044). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/1824044
2. National Center for Biotechnology Information. MedGen: Intellectual developmental disorder, autosomal recessive 70 (C5193077; MedGen UID 1679317). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/1679317
3. Pappas J, Rabin R. SETD2 Neurodevelopmental Disorders. 2021 Dec 30 [updated 2022 Sep 22]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK575927/
4. Parra A, Rabin R, Pappas J, Pascual P, Cazalla M, Arias P, et al. Clinical Heterogeneity and Different Phenotypes in Patients with SETD2 Variants: 18 New Patients and Review of the Literature. Genes (Basel). 2023;14(6):1179. doi:10.3390/genes14061179
5. van Rij MC, Hollink IHIM, Terhal PA, Kant SG, Ruivenkamp C, van Haeringen A, et al. Two novel cases expanding the phenotype of SETD2-related overgrowth syndrome. Am J Med Genet A. 2018;176(5):1212-5. doi:10.1002/ajmg.a.38666
6. Orphanet. SETD2-related microcephaly-severe intellectual disability-multiple congenital anomalies syndrome (ORPHA:597743). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/597743
7. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *612778 SET DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 2; SETD2. Johns Hopkins University; última edição em 18/07/2024. https://omim.org/entry/612778. Acesso em 28 de outubro de 2026.
8. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. Available from: https://variantvalidator.org
9. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #620155 RABIN-PAPPAS SYNDROME; RAPAS. Johns Hopkins University; última edição em 13/12/2022. https://omim.org/entry/620155. Acesso em 28 de outubro de 2026.
10. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #620157 INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, AUTOSOMAL DOMINANT 70; MRD70. Johns Hopkins University; última edição em 13/12/2022. https://omim.org/entry/620157. Acesso em 28 de outubro de 2026.
11. GeneGuidance. RSRC1 — curadoria do gene e condições (versão de 2026-09-26).
12. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *613352 ARGININE/SERINE-RICH COILED-COIL PROTEIN 1; RSRC1. Johns Hopkins University; última edição em 15/02/2022. https://omim.org/entry/613352. Acesso em 28 de outubro de 2026.
13. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #618402 INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, AUTOSOMAL RECESSIVE 70; MRT70. Johns Hopkins University; última edição em 11/02/2022. https://omim.org/entry/618402. Acesso em 28 de outubro de 2026.
14. Rabin R, Radmanesh A, Glass IA, Dobyns WB, Aldinger KA, Shieh JT, et al. Genotype-phenotype correlation at codon 1740 of SETD2. Am J Med Genet A. 2020;182(9):2037-48. doi:10.1002/ajmg.a.61724
15. Scala M, Mojarrad M, Riazuddin S, Brigatti KW, Ammous Z, Cohen JS, et al. RSRC1 loss-of-function variants cause mild to moderate autosomal recessive intellectual disability. Brain. 2020;143(4):e31. doi:10.1093/brain/awaa070
16. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #616831 LUSCAN-LUMISH SYNDROME; LLS. Johns Hopkins University; última edição em 12/09/2024. https://omim.org/entry/616831. Acesso em 28 de outubro de 2026.
17. Orphanet. Luscan-Lumish syndrome (ORPHA:597738). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/597738
18. Orphanet. Autosomal recessive non-syndromic intellectual disability (ORPHA:88616). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/88616
19. ClinGen Intellectual Disability and Autism Gene Curation Expert Panel. Gene-disease validity: SETD2 – SETD2-related neurodevelopmental disorder without or with macrocephaly/overgrowth (Definitive) and SETD2-related microcephaly-severe intellectual disability-multiple congenital anomalies syndrome (Strong). 2023 Oct 3. Available from: https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-validity/CGGV:assertion_c8d0235a-b48e-4609-8c61-09586a83d1f2-2023-10-03T220000.000Z
20. ClinGen Intellectual Disability and Autism Gene Curation Expert Panel. Gene-disease validity: RSRC1 – complex neurodevelopmental disorder (Definitive, AR). 2026 Mar 18. Available from: https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-validity/CGGV:assertion_a7c91dc6-26dc-47dc-b0eb-8a50d3353a76-2026-03-18T040000.000Z
21. GeneGuidance. SETD2 — curadoria do gene e condições (versão de 2026-09-26).
22. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-37. doi:10.1038/s41436-021-01242-6
23. Levy MA, McConkey H, Kerkhof J, Barat-Houari M, Bargiacchi S, Biamino E, et al. Novel diagnostic DNA methylation episignatures expand and refine the epigenetic landscapes of Mendelian disorders. HGG Adv. 2022;3(1):100075. doi:10.1016/j.xhgg.2021.100075
24. European Reference Network ITHACA. Available from: https://ern-ithaca.eu/
25. National Center for Biotechnology Information. MedGen: Luscan-Lumish syndrome (C4085873; MedGen UID 898669). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/898669
26. National Center for Biotechnology Information. MedGen: Rabin-Pappas syndrome (C5774269; MedGen UID 1824042). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/1824042
27. Luscan A, Laurendeau I, Malan V, Francannet C, Odent S, Giuliano F, et al. Mutations in SETD2 cause a novel overgrowth condition. J Med Genet. 2014;51(8):512-7. doi:10.1136/jmedgenet-2014-102402
28. Lumish HS, Wynn J, Devinsky O, Chung WK. Brief Report: SETD2 Mutation in a Child with Autism, Intellectual Disabilities and Epilepsy. J Autism Dev Disord. 2015;45(11):3764-70. doi:10.1007/s10803-015-2484-8
29. Tlemsani C, Luscan A, Leulliot N, Bieth E, Afenjar A, Baujat G, et al. SETD2 and DNMT3A screen in the Sotos-like syndrome French cohort. J Med Genet. 2016;53(11):743-51. doi:10.1136/jmedgenet-2015-103638
30. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 202–205.
31. Marzin P, Rondeau S, Aldinger KA, Alessandri JL, Isidor B, Heron D, et al. SETD2 related overgrowth syndrome: Presentation of four new patients and review of the literature. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;181(4):509-18. doi:10.1002/ajmg.c.31746
32. Lee S, Menzies L, Hay E, Ochoa E, Docquier F, Rodger F, et al. Epigenotype-genotype-phenotype correlations in SETD1A and SETD2 chromatin disorders. Hum Mol Genet. 2023;32(22):3123-34. doi:10.1093/hmg/ddad079
33. Lucain M, Vitobello A, Sadikovic B, Albuisson J, Gaudillat L, Chevarin M, et al. Abnormal DNA Methylation Profile Suggests the Extension of the Clinical Spectrum of the SETD2-Related Disorders to a Syndromic Multiple Tumor Phenotype. Am J Med Genet A. 2025;197(7):e64043. doi:10.1002/ajmg.a.64043
34. Goda N, Kawamata A, Okamoto D, Yoshiyama T, Niitsu H, Hinoi T, et al. A germline SETD2 variant and malignant phyllodes tumor: extending the spectrum of SETD2-related tumor predisposition [preprint]. Research Square. 2025 Dec 11. doi:10.21203/rs.3.rs-7804267/v1
35. Huang J, Ashouri D, Dominguez AL. Endocrine manifestations of Luscan-Lumish syndrome associated with a novel SETD2 frameshift variant. JCEM Case Rep. 2026;4(11):luag248. doi:10.1210/jcemcr/luag248
36. Perez Y, Menascu S, Cohen I, Kadir R, Basha O, Shorer Z, et al. RSRC1 mutation affects intellect and behaviour through aberrant splicing and transcription, downregulating IGFBP3. Brain. 2018;141(4):961-70. doi:10.1093/brain/awy045
37. Maddirevula S, AlZahrani F, Anazi S, Almureikhi M, Ben-Omran T, Abdel-Salam GMH, et al. GWAS signals revisited using human knockouts. Genet Med. 2018;20(1):64-8. doi:10.1038/gim.2017.78
38. Zhang Y, Zhang H, Wu W, Wang D, Lv Y, Zhao D, et al. Clinical and genetic features of luscan-lumish syndrome associated with a novel de novo variant of SETD2 gene: Case report and literature review. Front Genet. 2023;14:1081391. doi:10.3389/fgene.2023.1081391
39. Koenning M, Wang X, Karki M, Jangid RK, Kearns S, Tripathi DN, et al. Neuronal SETD2 activity links microtubule methylation to an anxiety-like phenotype in mice. Brain. 2021;144(8):2527-40. doi:10.1093/brain/awab200
40. Chen B, Zhang C, Rui H, Shen D, Huang Z, Feng W. Histone H3K36 methyltransferases NSD1 and SETD2 are required for brain development. Hum Genet. 2025;144(5):529-43. doi:10.1007/s00439-025-02740-2
41. Mitchell B, Thor S, Piper M. Cellular and molecular functions of SETD2 in the central nervous system. J Cell Sci. 2023;136(21):jcs261406. doi:10.1242/jcs.261406
42. Wu Y, Liu F, Wan R, Jiao B. A novel SETD2 variant causing global development delay without overgrowth in a Chinese 3-year-old boy. Front Genet. 2023;14:1153284. doi:10.3389/fgene.2023.1153284
43. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NCBI. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
44. Chen M, Quan Y, Duan G, Wu H, Bai T, Wang Y, et al. Mutation pattern and genotype-phenotype correlations of SETD2 in neurodevelopmental disorders. Eur J Med Genet. 2021;64(5):104200. doi:10.1016/j.ejmg.2021.104200
45. Suda K, Fukuoka H, Iguchi G, Kanie K, Fujita Y, Odake Y, et al. A Case of Luscan-Lumish Syndrome: Possible Involvement of Enhanced GH Signaling. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(3):718-23. doi:10.1210/clinem/dgaa893
46. Ünsel-Bolat G, Genç-Akdağ D, Bolat H. Clinical Insights Into a Rare SETD2 Disorder: Report of a Novel Variant. Dev Neurobiol. 2026;86(1):e70002. doi:10.1002/dneu.70002
47. Lovrecic L, Bertok S, Žerjav Tanšek M. A New Case of an Extremely Rare 3p21.31 Interstitial Deletion. Mol Syndromol. 2016;7(2):93-8. doi:10.1159/000445227
48. ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 64.
49. ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 111.
50. Massimi L, Peretta P, Erbetta A, Solari A, Farinotti M, Ciaramitaro P, et al. Diagnosis and treatment of Chiari malformation type 1 in children: the International Consensus Document. Neurol Sci. 2022;43(2):1311-26. doi:10.1007/s10072-021-05317-9
51. Moeschler JB, Shevell M; Committee on Genetics. Comprehensive evaluation of the child with intellectual disability or global developmental delays. Pediatrics. 2014;134(3):e903-18. doi:10.1542/peds.2014-1839
52. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 188–193.
53. Kerkhof J, Rastin C, Levy MA, Relator R, McConkey H, Demain L, et al. Diagnostic utility and reporting recommendations for clinical DNA methylation episignature testing in genetically undiagnosed rare diseases. Genet Med. 2024;26(5):101075. doi:10.1016/j.gim.2024.101075
54. Priolo M. NFIX-Related Malan Syndrome. 2024 Aug 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK605494/
55. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #616260 TENORIO SYNDROME; TNORS. Johns Hopkins University; última edição em 04/04/2024. https://omim.org/entry/616260. Acesso em 28 de outubro de 2026.
56. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #617011 MACROCEPHALY, DYSMORPHIC FACIES, AND PSYCHOMOTOR RETARDATION; MDFPMR. Johns Hopkins University; última edição em 26/10/2022. https://omim.org/entry/617011. Acesso em 28 de outubro de 2026.
57. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #617107 THAUVIN-ROBINET-FAIVRE SYNDROME; TROFAS. Johns Hopkins University; última edição em 14/01/2025. https://omim.org/entry/617107. Acesso em 28 de outubro de 2026.
58. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #618786 IMAGAWA-MATSUMOTO SYNDROME; IMMAS. Johns Hopkins University; última edição em 24/12/2021. https://omim.org/entry/618786. Acesso em 28 de outubro de 2026.
59. Ohguri A, Nakagawa T, Nakagawa M, Hosoi T. SET Domain Genes in Neurodevelopmental Disorders. Genes (Basel). 2026;17(10):1313. doi:10.3390/genes17101313
60. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #619056 NEURODEVELOPMENTAL DISORDER WITH SPEECH IMPAIRMENT AND DYSMORPHIC FACIES; NEDSID. Johns Hopkins University; última edição em 21/09/2021. https://omim.org/entry/619056. Acesso em 28 de outubro de 2026.
61. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Auvin S, Ballaban-Gil KR, Christina Bergqvist AG, Blackford R, et al. Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia Open. 2018;3(2):175-92. doi:10.1002/epi4.12225
62. Risperidone tablets [prescribing information]. NDA020588. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revised 2026 Aug. DailyMed set ID 701e1cd8-2868-4d29-85a9-a2212c88165f. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=701e1cd8-2868-4d29-85a9-a2212c88165f
63. European Medicines Agency. Risperdal — Article 30 referral: Annex I–IV (resumo das características do medicamento harmonizado, secções 4.1 e 4.2); parecer do CHMP de 24 jul 2008 e decisão da Comissão Europeia de 7 out 2008. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/risperdal
64. ABILIFY (aripiprazole) [prescribing information]. NDA021436. Otsuka; revised 2025 Jan. DailyMed set ID c040bd1d-45b7-49f2-93ea-aed7220b30ac. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c040bd1d-45b7-49f2-93ea-aed7220b30ac
65. European Medicines Agency. Abilify (aripiprazole) – EPAR. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/abilify
66. RITALIN (methylphenidate hydrochloride) [prescribing information]. NDA010187. Novartis; revised 2025 Feb. DailyMed set ID d6fb2750-cdab-4749-ba0d-7534840a5892. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d6fb2750-cdab-4749-ba0d-7534840a5892
67. European Medicines Agency. Slenyto (melatonin) prolonged-release tablets: EPAR — product information (summary of product characteristics), secções 4.1 e 4.2. EMEA/H/C/004425; primeira autorização 20 set 2018; alargamento a doenças neurogenéticas (II/0025) 26 ago 2024; indicação PHDA (II/0028) 17 mar 2025; informação do medicamento atualizada a 10 jun 2026 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/slenyto
68. LAMICTAL (lamotrigine) [prescribing information]. NDA020241/020764/022251. GlaxoSmithKline; revised 2025 Oct. DailyMed set ID d7e3572d-56fe-4727-2bb4-013ccca22678. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d7e3572d-56fe-4727-2bb4-013ccca22678
69. DEPAKOTE (divalproex sodium) delayed-release tablets [prescribing information]. NDA018723. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revised 2026 Mar. DailyMed set ID 08a65cf4-7749-4ceb-6895-8f4805e2b01f. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=08a65cf4-7749-4ceb-6895-8f4805e2b01f
70. Phenobarbital tablets [prescribing information; unapproved drug other]. DailyMed set ID 037c7532-7688-44fd-8c76-d25e8adf5fb5; revised 2022 Jan. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=037c7532-7688-44fd-8c76-d25e8adf5fb5
71. EPIDIOLEX (cannabidiol) oral solution [prescribing information]. NDA210365. Jazz Pharmaceuticals; revised 2026 May. DailyMed set ID 8bf27097-4870-43fb-94f0-f3d0871d1eec. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8bf27097-4870-43fb-94f0-f3d0871d1eec
72. GENOTROPIN (somatropin) [prescribing information]. BLA020280. Pfizer; revised 2026 Aug. DailyMed set ID ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765
73. LUPRON DEPOT-PED (leuprolide acetate for depot suspension) [prescribing information]. NDA020263. AbbVie; revised 2025 Nov. DailyMed set ID e99f47d2-da10-3127-ecb3-e5d942ae6e81. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e99f47d2-da10-3127-ecb3-e5d942ae6e81
74. ClinicalTrials.gov. Simons Searchlight (NCT01238250) e pesquisas SETD2/RSRC1/Luscan-Lumish/Rabin-Pappas. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01238250
75. Simons Searchlight. SETD2. Available from: https://simonssearchlight.org/research/what-we-study/setd2