Perturbações do Neurodesenvolvimento por Genes Específicos (GRIN1, KDM6B, TBR1, SCAF4, SPTBN1, RERE, CLCN3)

Sete perturbações monogénicas do neurodesenvolvimento, quase sempre por variantes de novo, com as classes das grinopatias (GRIN2B, GRIN2D) e dos trocadores CLC endolisossómicos (CLCN4).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Reúnem-se sete entidades que partilham o mesmo modo de diagnóstico, por sequenciação de largo espetro numa criança com atraso do desenvolvimento, e a mesma lógica de gestão, sintomática e multidisciplinar, com exceção da terapêutica dirigida em estudo para a classe GRIN. Cada gene tem estrutura uniforme (identificação, herança, mecanismo, fenótipo, frequência, sinais distintivos, gestão e terapêutica específica). Os genes GRIN2B e GRIN2D e o gene CLCN4 são tratados como membros das classes de GRIN1 e de CLCN3; a perturbação relacionada com GRIN2A, as encefalopatias epiléticas e do desenvolvimento (DEE) em geral e a abordagem geral da deficiência intelectual (DI) não são desenvolvidas.

0.1. Identificação das entidades

0.2. Dados clínicos essenciais

1. Introdução

1.1. Âmbito e lógica do agrupamento

As sete perturbações deste artigo foram delineadas por um mesmo percurso metodológico, a abordagem «genotype-first»: a sequenciação do exoma ou do genoma em grandes séries de crianças com atraso do desenvolvimento, DI ou PEA identificou variantes de novo recorrentes num gene, e só depois a reunião internacional de doentes, por plataformas como o GeneMatcher, o projeto Deciphering Developmental Disorders (DDD) ou a Undiagnosed Diseases Network (UDN), definiu o fenótipo [13, 18, 27]. Nenhuma das entidades tem gestalt facial que permita o reconhecimento clínico seguro, e os autores das maiores coortes concluem que o diagnóstico é molecular [13, 18]. Agrupam-se aqui por esse motivo, com subsecções próprias sempre que a genética, o fenótipo ou a gestão diferem. Três genes pertencem a famílias com outros membros clinicamente relevantes: GRIN1 à família dos recetores de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDAR), cujas doenças se designam «grinopatias» [68]; CLCN3 à família dos trocadores cloreto/protão endolisossómicos, de que faz parte CLCN4 [46, 64]; e SPTBN1 às espectrinopatias cerebrais [60, 69]. Pela regra de classes, os membros GRIN2B, GRIN2D e CLCN4 são descritos aqui com profundidade proporcional; GRIN2A, associado a epilepsias com afasia e a DEE, entra apenas nas tabelas de classe e na terapêutica dirigida comum à família.

1.2. Marcos históricos por gene

Para GRIN1, Hamdan e colaboradores relataram em 2011 um excesso de variantes de novo deletérias em genes do sistema glutamatérgico na DI não sindrómica [70]. Lemke e colaboradores delinearam em 2016 o espetro fenotípico em 14 indivíduos novos e 9 publicados, com atraso profundo, DI grave sem fala, hipotonia, doença do movimento hipercinética, crises oculogíricas, cegueira cortical, atrofia cerebral e epilepsia, e descreveram as primeiras variantes homozigóticas em famílias consanguíneas, propondo uma «encefalopatia genética do recetor NMDA» distinta [71]. Fry e colaboradores associaram em 2018 variantes missense de novo do domínio S2 e da hélice M3 a polimicrogiria bilateral extensa, num estudo de exoma de 57 trios com polimicrogiria do Reino Unido completado por coortes de França, dos EUA e de uma rede europeia de malformações cerebrais [72]. O GeneReviews de Platzer e Lemke, publicado em 2019 e revisto em 2021 apenas para incorporar dados de mosaicismo parental, reuniu 72 indivíduos [1].

Para KDM6B, Stolerman e colaboradores descreveram em 2019 doze doentes não aparentados com variantes de novo identificadas por exoma, com atraso do desenvolvimento, DI, dismorfia facial e outros achados [73]. O OMIM criou então a entrada 618505 com o nome «neurodevelopmental disorder with coarse facies and mild distal skeletal abnormalities»; Rots e colaboradores reuniram em 2023 uma coorte de 85 indivíduos, mostraram que a face grosseira (4%) e as anomalias esqueléticas distais (9%) são raras e propuseram a designação «KDM6B-related NDD»; a entrada OMIM chama-se hoje «Stolerman neurodevelopmental syndrome» [12, 13].

Para TBR1, o gene foi proposto como candidato num rapaz com deleção de novo de 5,3 Mb em 2q24.2 (Magri e colaboradores, 2011, citado por Nambot) e surgiu depois nos grandes estudos de exoma da PEA; Deriziotis e colaboradores demonstraram em 2014 que as variantes de novo da PEA esporádica perturbam a localização subcelular, a interação com correguladores e a repressão transcricional, ao contrário das variantes missense herdadas de pais não afetados [18, 74]. Nambot e colaboradores descreveram em 2020, a partir da rede francesa AnDDI-Rares e de colaboração internacional, 25 indivíduos novos e reviram 13 da literatura, e concluíram que TBR1 é mais corretamente um gene de DI com traços autistas frequentes do que um «gene do autismo» [18, 19].

Para SCAF4, Fliedner e colaboradores (Erlangen) partiram em 2020 de uma variante de splicing de novo num doente com DI ligeira e crises e reuniram, pelo GeneMatcher, 11 indivíduos, nove dos quais com variantes provavelmente patogénicas [75]. O OMIM atribuiu o número 620511 à síndrome de Fliedner-Zweier, e Schmid e colaboradores acrescentaram em 2025 cinquenta indivíduos de 41 famílias, com centros da Europa, dos EUA, do Paquistão e do Brasil [22, 23]. O segundo relato publicado de SCAF4 veio da Universidade de São Paulo [76].

Para SPTBN1, Cousin e colaboradores publicaram em 2021 a coorte definidora de 29 indivíduos de 28 famílias, reunida por exoma ou genoma em prática diagnóstica, GeneMatcher, UDN e DDD/DECIPHER, e, quase em simultâneo, Rosenfeld e colaboradores descreveram mais sete indivíduos [27, 69].

Para RERE, Fregeau e colaboradores identificaram em 2016 variantes de novo em dez indivíduos com DI, atraso e/ou PEA e mostraram que o espetro se sobrepõe ao de 31 indivíduos com deleções 1p36 isoladas que incluem o gene [77]. Jordan e colaboradores juntaram em 2018 nove indivíduos e estabeleceram correlações genótipo-fenótipo, base do GeneReviews de 2019 com 19 doentes [31, 78]. Curtis e colaboradores publicaram em 2026 uma coorte de 54 indivíduos com novas correlações e recomendações de gestão [62].

Para CLCN3, Duncan e colaboradores descreveram em 2021, pelo MatchMaker Exchange, onze indivíduos: nove com oito variantes missense heterozigóticas e dois irmãos homozigóticos para uma variante de deslocamento da grelha de leitura (frameshift) [64]. Nakashima e colaboradores acrescentaram em 2023 dois rapazes com variantes de novo no resíduo Gly327, e Polovitskaya e colaboradores alargaram em 2026 a coorte para 26 indivíduos e identificaram o mecanismo de ganho de função através da subunidade TMEM9 [63, 79]. Para o membro de classe CLCN4, as famílias MRX15 (Raynaud, 1996) e MRX49 (Claes, 1997) precederam a identificação do gene por Hu e colaboradores em 2016 [46].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Várias designações mudaram e convém conhecê-las para ler relatórios antigos. A entrada OMIM 614254 de GRIN1 aparece ainda em bases de dados como «mental retardation, autosomal dominant 8» (MRD8), nome substituído por NDHMSD [2, 3]. Em 2022 o OMIM separou dos quadros recessivos com DI grave e movimentos involuntários (NDHMSR, 617820) a DEE101 (619814), reservada aos nulos bialélicos com encefalopatia neonatal letal [9, 11]. A entrada 618505 de KDM6B passou de uma descrição morfológica para o epónimo de Stolerman [12]. Para TBR1, o GeneGuidance associa o número OMIM 606053 também à microdeleção 2q24 do Orphanet (ORPHA:1617); o OMIM confirma que 606053 é a IDDAS por variante heterozigótica em TBR1, e o Orphadata indica TBR1 apenas como gene candidato testado na microdeleção, que é outra entidade, com distonia dopa-responsiva e parkinsonismo [17, 21]. A forma recessiva de CLCN3 (NEDSBA) mantém o prefixo «?» no OMIM, porque assenta numa única família [37, 38]. Por fim, a designação OMIM de CLCN4 é síndrome de Raynaud-Claes, com herança dominante ligada ao X, e o Orphanet conserva só uma entrada obsoleta [47].

1.4. Definição das entidades no âmbito

Define-se perturbação relacionada com GRIN1 como o quadro de atraso do desenvolvimento ou DI causado por uma variante missense heterozigótica de novo patogénica ou provavelmente patogénica, ou por variantes bialélicas missense ou truncantes, em GRIN1 [1]. As restantes definem-se do mesmo modo pelo gene e pelo modo de herança: variante heterozigótica com perda de função ou missense nos domínios funcionais de KDM6B [13]; variante heterozigótica, sobretudo de novo, em TBR1, distinguindo-a das deleções 2q24.2 maiores que incluem outros genes [18]; variante heterozigótica com perda de função em SCAF4 [23]; variante heterozigótica em SPTBN1 [27]; variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em RERE [31]; e, para CLCN3, variante missense heterozigótica de novo (NEDHYBA) ou perda de função bialélica (NEDSBA) [64].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Classe GRIN: o recetor NMDA e GRIN1

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central (SNC), presente em cerca de 90% das sinapses excitatórias, e atua sobre recetores metabotrópicos (mGluR) e ionotrópicos dos tipos NMDA, AMPA e cainato; os NMDAR são críticos para a sobrevivência neuronal, a formação de circuitos e a plasticidade sináptica [68]. Cada NMDAR é um heterotetrâmero de duas subunidades GluN1, que ligam glicina ou D-serina, e de duas subunidades GluN2 (codificadas por GRIN2A a GRIN2D), que ligam glutamato; a abertura do poro catiónico exige a ligação dos dois agonistas e a despolarização da membrana, porque o Mg²⁺ bloqueia o canal de forma dependente da voltagem, e permite um influxo de Ca²⁺ [1, 3]. A GluN1 é a subunidade obrigatória de todos os NMDAR e expressa-se de forma ubíqua desde o embrião até à idade adulta, com oito isoformas por splicing alternativo; o transcrito clinicamente relevante tem 20 exões e codifica uma proteína de 938 aminoácidos com domínio aminoterminal (ATD), dois segmentos do domínio de ligação do agonista (S1 e S2), quatro segmentos transmembranares (M1 a M4), um domínio de ligação à calmodulina e um domínio C-terminal [1]. As subunidades GluN2B e GluN2D expressam-se sobretudo no período pré-natal, ao passo que GluN2A e GluN2C aumentam após o nascimento e GluN2B fica progressivamente restrita ao prosencéfalo, o que ajuda a explicar a gravidade precoce das variantes de GRIN2B e GRIN2D [39]. Os genes GRIN2C, GRIN3A e GRIN3B não têm doença mendeliana associada à data dos GeneReviews [43].

Na forma dominante de GRIN1 só se descreveram variantes missense de novo, agrupadas dentro ou perto do domínio S2 e dos segmentos M1 a M4; nenhuma variante truncante de novo foi associada a doença [1, 71]. A razão está na forma recessiva: os pais heterozigóticos para variantes nulas são saudáveis, pelo que a haploinsuficiência de GRIN1 não causa fenótipo neurológico, e as variantes dominantes atuam por efeito dominante negativo ou por ganho de função [11, 71]. Funcionalmente, umas variantes missense reduzem a função do recetor e outras aumentam-na [1, 80]: Lemke e colaboradores descreveram em oócitos de Xenopus sobretudo perda de função de gravidade variável com efeito dominante negativo, e Fry e colaboradores mostraram que três variantes associadas a polimicrogiria aumentam a potência dos agonistas e uma reduz a inibição por protões, ou seja, ganho de função [71, 72]. Na forma recessiva, três famílias têm missense homozigóticas no ATD e uma família tem a nonsense homozigótica NM_007327.4:c.1666C>T p.(Gln556Ter), com canal sem função [1, 11, 81]; um lactente paquistanês de pais consanguíneos com uma variante de splicing homozigótica foi o segundo caso de DEE101 descrito no OMIM [11].

A classificação funcional das variantes missense GRIN em ganho de função (GoF, de «gain of function») ou perda de função (LoF, de «loss of function») tornou-se o eixo terapêutico da classe. Myers e colaboradores propuseram em 2023 um quadro analítico que integra seis ensaios in vitro (sensibilidade ao glutamato e à glicina, sensibilidade aos moduladores endógenos Mg²⁺, protões e zinco, tráfego para a membrana, curso temporal da resposta e probabilidade de abertura) com limiares de confiança, para estimar o efeito líquido sobre a transferência de carga mediada pelo recetor [82]. Em GRIN2A, as variantes missense dos domínios transmembranares e dos segmentos de ligação (linkers) produzem ganho de função e DEE grave de início infantil, e as do ATD e do domínio de ligação do agonista (LBD) produzem perda de função e alterações da fala e/ou crises com DI ligeira ou ausente [83, 84]. Em GRIN2B, os alelos nulos (nonsense, frameshift, deleções exónicas ou génicas, translocações e inversões) associam-se a DI ligeira ou moderada e as missense a DI grave (teste exato de Fisher, p = 0,0079) [39, 85]; numa revisão de 105 doentes, as variantes do domínio transmembranar foram predominantemente GoF, as GoF associaram-se a mais epilepsia e microcefalia, e as missense LoF foram mais graves que as truncantes LoF [86]. Em GRIN2D todas as variantes causais são missense de novo, sem variantes nulas nem grandes deleções associadas, e com efeito de perda ou de ganho de função; as regiões de controlo da abertura do canal (hélice pré-M1, motivo SYTANLAAF de M3 e M4/pré-M4) são as mesmas cujas variantes causam doença em GRIN1, GRIN2A e GRIN2B [43].

A correlação genótipo-fenótipo mais robusta de GRIN1 é a das malformações do desenvolvimento cortical (MCD): as variantes de novo dos doentes com MCD localizam-se nos domínios S2 e M3, com as recorrentes NM_007327.4:c.1975C>T p.(Arg659Trp), no motivo DRPEER de S2, e NM_007327.4:c.2365G>A p.(Asp789Asn) [81]; estas regiões estão raramente mutadas na população e nos doentes sem polimicrogiria [1, 72]. Um estudo de 25 doentes com malformações corticais ligadas ao NMDAR mostrou sobreposição clínica e imagiológica entre GRIN1 e GRIN2B, com disgiria difusa e gânglios da base e hipocampos dismórficos, e a neuropatologia de dois fetos GRIN1 revelou défice de proliferação e de migração radial e tangencial; a homozigotia em GRIN1 produziu microcefalia com padrão giral simplificado [87]. A família com nonsense homozigótica teve três crianças com DEE fatal, falecidas entre os 5 dias e os 5 meses, curso que não se observou nas cinco pessoas com missense homozigóticas do ATD nem em qualquer heterozigótico de novo [1]. A penetrância das variantes dominantes de GRIN1, GRIN2B e GRIN2D é considerada de 100%, e não há doenças alélicas conhecidas de GRIN1 [1, 39, 43].

A classe dos recetores de glutamato inclui ainda genes AMPA, cainato e metabotrópicos. A tabela seguinte reúne os membros com doença descrita nas fontes, com o traço que os distingue.

2.2. KDM6B: desmetilase da histona H3K27

KDM6B, também designado JMJD3, codifica uma desmetilase de histonas com domínio JmjC que remove a di- e a trimetilação da lisina 27 da histona H3 (H3K27me2/me3), marca repressiva da cromatina; a sua ação desreprime genes do desenvolvimento, incluindo genes HOX, intervém na diferenciação de macrófagos na inflamação e regula, por um papel independente da atividade de desmetilase, a transcrição dependente de fatores T-box através do complexo SWI/SNF [14]. A coorte de Rots e colaboradores reuniu 71 variantes distintas em 85 indivíduos: 73 variantes truncantes previstas (PTV; nonsense, frameshift e de splicing canónico) e 12 variantes que alteram a proteína sem a truncar (PAV; missense e indels em grelha) [13]. As PTV distribuem-se por todo o gene, incluindo o último e o penúltimo exões, e três destas, que escapam ao decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido (NMD), foram consideradas provavelmente patogénicas por eliminarem o domínio de ligação ao zinco; 18 de 21 PAV agrupam-se no C-terminal, no domínio JmjC (aminoácidos 1157–1485) ou no domínio com zinco (1563–1620) e nos segmentos estabilizadores (1490–1558 e 1623–1635), com p corrigido de 2,0 × 10⁻⁶ [13]. Num ensaio duplo de ganho de função em Drosophila, oito de nove PAV do JmjC mostraram perda de função, e no domínio de zinco o efeito foi variável: p.(Cys1575Ser) com perda completa, NM_001348716.2:c.4696C>A p.(Arg1566Ser) e c.4708G>C p.(Glu1570Gln) com função reduzida e c.4750A>C p.(Asn1584His) sem perda (numeração c. confirmada no ClinVar [81]); onze PAV foram classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas e dez ficaram como variantes de significado incerto (VUS) [13]. O mecanismo estabelecido é a haploinsuficiência (pontuação ClinGen de haploinsuficiência 3 e de triplossensibilidade 0) [14]. O ortólogo de Drosophila (Utx) é necessário para a memória de curto e de longo prazo e regula a atividade e o sono [13]. KDM6B está enriquecido em variantes de novo em cerca de 31 000 indivíduos com perturbações do neurodesenvolvimento e 11 000 com PEA, e variantes de novo raras do gene associaram-se à esquizofrenia noutro estudo; Rots e colaboradores aproximam esta trajetória (DI na infância, psicose na adolescência) da de SETD1A, KMT2C, SRCAP e EHMT1 [13]. Uma variante benigna de controlo, NM_001348716.2:c.1244C>A p.(Pro415Gln) [4], tem frequência de 3,62 × 10⁻⁵ no gnomAD, lembrando que nem toda a missense rara é patogénica [13].

2.3. TBR1: fator de transcrição T-box do córtex

TBR1 codifica um repressor transcricional T-box específico do cérebro, expresso em neurónios piramidais glutamatérgicos, com máximo na pré-placa e na camada 6, de onde partem os axónios corticotalâmicos; regula a migração neuronal, a identidade laminar e areal e a projeção axonal, e reprime FEZF2, restringindo à camada 5 a origem dos axónios corticospinais [18, 19]. Integra a cascata PAX6–TBR2–NEUROD–TBR1, forma com CASK um complexo nuclear que induz RELN, ativa AUTS2, controla diretamente GRIN2B nos neurónios maduros e homodimeriza e interage com FOXP1, FOXP2 e BCL11A [18]. As variantes truncantes de novo perturbam a repressão transcricional, a localização subcelular, a homodimerização e a interação com estes parceiros, e as missense de novo têm efeitos mais ligeiros mas com impacto na função e na dose; as variantes patogénicas perturbam a interação TBR1–FOXP2, o que se relaciona com o défice de linguagem [18, 74]. No ratinho homozigótico nulo há diferenciação anómala dos neurónios corticais precoces e alteração grave da laminação, com córtex fino e laminação em «imagem em espelho» do tipo reeler; no heterozigótico há projeções axonais amigdalinas anómalas e défices sociais, de flexibilidade cognitiva e de memória associativa [18]. O gene é intolerante à perda de função (pLI = 1; 1 variante observada para 24,5 esperadas no gnomAD) e à missense (z = 3,64), e a pontuação ClinGen de haploinsuficiência é 3 [18, 19].

O espetro mutacional dos 38 indivíduos revistos por Nambot inclui 29 variantes de nucleótido único diferentes (10 frameshift, 6 nonsense, 1 deleção em grelha e 10 missense) e deleções [18]. Os domínios relevantes são o T-box de ligação ao DNA (aminoácidos 206–393), o domínio associado ao T-box e de dimerização (418–680), a região de interação com CASK (342–681) e a de interação com FOXP2 (213–393); 20 variantes situavam-se no T-box e 13, todas frameshift, no domínio associado [18]. A variante recorrente do último exão, em oito indivíduos, sete deles com atraso ou DI grave, corresponde no transcrito MANE a NM_006593.4:c.1588_1594dup p.(Thr532ArgfsTer144), registada no ClinVar como patogénica ou provavelmente patogénica [18, 90]. Três variantes missense diferentes atingem o resíduo p.Trp271 (duas p.(Trp271Arg), com DI grave, traços autistas e crises; p.(Trp271Ser), com DI moderada sem autismo nem crises; p.(Trp271Cys), com DI e autismo), o que ilustra a expressividade variável no mesmo codão [18]. As deleções incluem uma deleção de 122 kb só com TBR1 e uma deleção de novo em 2q24.2 de até 549 kb com TANK, PSMD14 e TBR1; uma deleção em mosaico de 0,422 Mb (cerca de 61% das células) foi descrita num homem de 18 anos com DI ligeira e baixa estatura [18]. Nunca foram descritas variantes bialélicas em humanos vivos [18].

2.4. SCAF4: antiterminação da transcrição pela RNA polimerase II

SCAF4 codifica um fator rico em serina e arginina (SR) que se associa ao domínio C-terminal (CTD) fosforilado da maior subunidade da RNA polimerase II e atua como antiterminador: liga o RNA nascente a montante de locais precoces de poliadenilação, suprime a clivagem e a poliadenilação prematuras e evita a produção de proteínas truncadas, função que partilha com SCAF8 [24, 75]. O gene tem 20 exões e codifica 1147 aminoácidos com um domínio N-terminal de interação com o CTD (CID), um domínio SR, um motivo de reconhecimento de RNA (RRM) e um domínio rico em prolina e glutamina [75]. As nove variantes provavelmente patogénicas da descrição original (duas de splicing e sete truncantes) situavam-se nos dois terços N-terminais, e a degradação por NMD foi demonstrada por RT-PCR para p.(Ser434Ter) (designação publicada, NM_020706.2); das 14 variantes truncantes do gnomAD, dez estavam no último exão, onde escapam ao NMD e são provavelmente benignas [75]. Na série de 2025, as 39 variantes incluíram uma deleção intragénica dos exões 1 a 12, 25 truncantes distribuídas por todo o gene, 8 de splicing e 5 missense (no CID p.(Leu11Pro), p.(Ser13Leu) e p.(Gln118Pro), designações publicadas em NM_020706.2, e no RRM NM_020706.2:c.1621C>G p.(Pro541Ala) [81]); as missense e duas outras variantes ficaram classificadas como VUS, e o fenótipo missense foi indistinguível do truncante [23]. O gene é intolerante à perda de função (pLI = 1; razão observada/esperada de LoF 0,19 e LOEUF 0,29 no gnomAD v4) e pouco restrito à missense (z = 1,48) [23]. A sequenciação do RNA de sangue de quatro doentes revelou 9038 genes diferencialmente expressos e splicing diferencial de 2942 genes, com transcritos mais curtos em mais de 70%, o que traduz um defeito de processamento do mRNA; o knockdown do ortólogo CG4266 em Drosophila causou défice locomotor, de aprendizagem e de memória de curto prazo e aumento das zonas ativas na junção neuromuscular [75]. Estes dados de RNA são de investigação e não constituem ensaio clínico validado [24]. Em 19 indivíduos da série de 2025 havia variantes adicionais noutros genes (por exemplo, deleção 9q33 ou TLK2), o que os autores interpretam como possível contributo oligogénico [23].

2.5. SPTBN1 e as espectrinopatias cerebrais

SPTBN1 codifica a βII-espectrina, ubíqua, que forma com a αII-espectrina a malha citoesquelética associada à membrana; liga actina e calmodulina de forma dependente do Ca²⁺, ancora proteínas transmembranares e posiciona organelos [28]. A proteína tem dois domínios de homologia com a calponina (CH1 e CH2), que ligam a actina filamentosa (F-actina), uma série de repetições de espectrina (SR), em que SR1 é necessária para a dimerização com a αII-espectrina, e um domínio de homologia com a plecstrina (PH) no C-terminal, com locais de ligação à anquirina e de tetramerização [27]. Na coorte de Cousin, as 28 variantes únicas foram 22 missense, 3 nonsense e 3 de splicing canónico, com codões recorrentes Gly205, Thr268, Arg411 e Arg1003; cerca de metade situava-se no domínio CH2 [27]. Em células HEK293T, as variantes do domínio CH (por exemplo, NM_003128.3:c.614G>A p.(Gly205Asp) e NM_003128.3:c.749T>G p.(Leu250Arg) [81]) formaram agregados citosólicos que sequestram F-actina e αII-espectrina, sugerindo efeito dominante negativo, e várias variantes de Thr268 e das SR aumentaram as protrusões membranares, alteração da dinâmica do citoesqueleto compatível com ganho de função ou efeito dominante negativo; as variantes perturbaram ainda o crescimento axonal, a arborização dendrítica e o transporte axonal de organelos [27]. O ratinho haploinsuficiente tem hipoplasia do corpo caloso e défices sociais, e a eliminação neural é letal até ao 40.º dia, com hiperatividade e convulsões espontâneas; o mecanismo é, assim, misto, com haploinsuficiência e efeitos dominantes negativos ou de ganho de função das missense do domínio CH [27]. A restrição genética é elevada (missense Z = 4,54; pLI = 1; LOEUF = 0,09) [27]. No ClinVar havia 216 variantes patogénicas e 47 provavelmente patogénicas contra 547 VUS, número que reflete o volume de testes e não a frequência da doença [28].

Na família das espectrinas, SPTA1 e SPTB causam doenças eritrocitárias (eliptocitose, esferocitose e piropoiquilocitose), SPTAN1 causa encefalopatia epilética de novo com atrofia cerebral e microcefalia progressiva, SPTBN2 causa a ataxia espinocerebelosa tipo 5 (SCA5, dominante) e uma ataxia recessiva (SCAR14), e SPTBN4 causa, em estado bialélico, hipotonia congénita, arreflexia, neuropatia e atraso profundo [69]. Uma revisão de 91 doentes da família β-espectrina associou a epilepsia a SPTBN5 (83,3%) e SPTBN1 (45,5%), a ataxia a SPTBN2 (82,4%) e a hipotonia a SPTBN4 (91,7%) [60].

2.6. RERE: correguladora de recetores nucleares na região 1p36 proximal

RERE codifica uma proteína da família das atrofinas, correguladora de recetores nucleares em complexos que modulam positiva e negativamente a transcrição; associa-se a complexos de desacetilases de histonas, regula positivamente a sinalização do ácido retinoico e, quando sobre-expressa, recruta BAX para os domínios nucleares PML e ativa a caspase-3 [31, 77, 91]. A proteína tem 1566 aminoácidos (172 kDa) e domínios BAH-MTA, ELM2, SANT, ZnF_GATA e atrophin-1, este com duas regiões de repetições dipeptídicas arginina-glutamato e uma região rica em histidinas (HRR) de 21 aminoácidos (p.His1425 a p.Pro1445), totalmente conservada até ao Xenopus e ao peixe-zebra [31, 78]. Na série combinada de 19 doentes, seis (31%) tinham variantes de perda de função (deleções parciais, nonsense, frameshift) e 12 (63%) variantes pontuais no domínio atrophin-1, nove das quais na HRR [78]. As variantes de perda de função atuam por haploinsuficiência, incluindo uma deleção intragénica de 317 kb dos exões 1 a 10 detetada por microarray; as missense podem produzir proteína não funcional ou ter efeito dominante negativo [31]. Os defeitos estruturais do olho, do coração e do rim e a hipoacusia neurossensorial foram significativamente mais frequentes nas variantes pontuais do atrophin-1 do que nas de perda de função (P = 0,0004) [78]. A duplicação recorrente de dois aminoácidos NM_001042681.2:c.4313_4318dup p.(Leu1438_His1439dup), com numeração c. idêntica em NM_012102.3, foi encontrada em dois indivíduos com critérios de síndrome CHARGE sem variante em CHD7 [4, 78]. A coorte de Curtis (54 indivíduos) separou cinco subgrupos e confirmou que as variantes de perda de função se associam a menos anomalias multissistémicas e são mais vezes herdadas de um progenitor pouco ou nada sintomático, ao passo que as missense e as duplicações em grelha da HRR têm mais fenótipos multissistémicos e são geralmente de novo; as missense da HRR estabilizam a estrutura, o que aponta para ganho de função ou efeito dominante negativo [62]. Dos 54 indivíduos, 30 (de 25 famílias) eram inéditos e foram reunidos através do GeneMatcher, do DECIPHER e de contactos pessoais, e a coorte incluiu variantes patogénicas, provavelmente patogénicas e de significado incerto [62]. Entre as variantes de perda de função figura uma variante sinónima, NM_012102.4:c.1740G>A p.(Ser580=) (NC_000001.11:g.8364056C>T; numeração idêntica no MANE Select NM_001042681.2), que atinge o último nucleótido do exão e que os autores demonstraram causar perda de função de RERE; foi herdada da mãe e estava presente num irmão afetado [4, 62]. Numa série alélica de ratinhos construída com um alelo nulo (om) e um alelo hipomórfico (eyes3, p.Val193Ala), os animais com dois alelos deficientes tinham microftalmia, mortalidade perinatal elevada, défice de crescimento pós-natal, hipoplasia cerebral com menos neurónios NeuN-positivos no hipocampo, hipoacusia, malformações cardiovasculares (anomalias do arco aórtico, dupla saída do ventrículo direito, transposição das grandes artérias, comunicação interventricular perimembranosa), fibrose cardíaca espontânea e agenesia renal; a fibrose do miocárdio ventricular surgiu em 2 de 3 ratinhos de 16–20 meses e em 1 de 4 de 3–5 meses, e em nenhum controlo, ao passo que os heterozigóticos Rere+/om não diferiram dos controlos nos testes de inibição pré-impulso e de medo condicionado [92]. Os modelos seguintes do mesmo grupo mostraram atraso das fissuras cerebelosas principais e da migração e maturação das células de Purkinje, com foliação anómala do vermis e dos hemisférios cerebelosos [93]; menos células mesenquimatosas nas almofadas endocárdicas auriculoventriculares, por redução da transição epitélio-mesenquimatosa, com interação genética entre Rere e Gata4 e menor expressão de GATA4, mecanismo proposto para as comunicações interauriculares e interventriculares [94]; fenda palatina na maioria dos embriões deficientes em fundo C57BL/6, com atraso da elevação das cristas palatinas quando o gene é eliminado nas células da crista neural craniana [95]; e perda progressiva de células da retina, com apoptose na camada de células ganglionares desde o 17,5.º dia embrionário, que conduz a atrofia da retina e do nervo ótico [96]. A coorte de Curtis resume estes modelos como base biológica do envolvimento multissistémico [62]. O ratinho com perda total de Rere morre por volta do 9,5.º dia embrionário com defeito do tubo neural aberto, falência cardíaca e fusão das vesículas telencefálica e ótica, e o peixe-zebra deficiente tem microftalmia e alterações auditivas [77]. RERE situa-se na região crítica proximal da deleção 1p36 (chr1:8 395 179–11 362 893, hg19), e a sua haploinsuficiência explica provavelmente muitos traços das deleções 1p36 proximais [31, 77, 97].

2.7. CLCN3 e a classe dos trocadores CLC endolisossómicos

CLCN3 codifica o ClC-3, trocador eletrogénico cloreto/protão fortemente retificador para fora, situado em endossomas precoces e tardios, lisossomas e no aparelho de Golgi, onde contribui para a composição iónica e a acidificação endolisossómica, incluindo as vesículas sinápticas GABAérgicas [36]. Na família dos CLC vesiculares, ClC-3, ClC-4 e ClC-6 estão em endossomas tardios, ClC-5 em endossomas precoces (CLCN5, doença de Dent) e ClC-7 com Ostm1 nos lisossomas (CLCN7, osteopetrose e doença de armazenamento); uma variante recorrente com ganho de função em CLCN6 causa atraso global grave, hipotonia, insuficiência respiratória e neurodegenerescência [64]. O ClC-4 forma heterodímeros com o ClC-3 e depende dessa heterodimerização para o tráfego endossómico [46, 98]. O ratinho Clcn3−/− tem neurodegenerescência com perda do hipocampo meses após o nascimento e degenerescência retiniana precoce [64].

As variantes de CLCN3 têm dois mecanismos. Na forma recessiva, a variante c.336_339del p.(Lys112AsnfsTer6), que trunca a proteína antes do primeiro domínio transmembranar, abole a função [4, 64]. Na forma dominante, a função das missense não é uniforme: no trabalho de Duncan, p.(Ile607Thr) e p.(Thr570Ile) aumentaram as correntes a voltagens citoplasmáticas negativas e perderam a inibição pelo pH luminal ácido, e NM_001829.4:c.1238C>T p.(Ala413Val) e NM_001829.4:c.2315T>C p.(Val772Ala) não diferiram do tipo selvagem [81] [64]. Polovitskaya e colaboradores explicaram em 2026 esta heterogeneidade: as proteínas TMEM9 (T9A) e TMEM9B são subunidades β obrigatórias de ClC-3, -4 e -5 e inibem tonicamente o transporte com um domínio C-terminal que bloqueia a abertura citoplasmática do poro, estabilizado pelo fosfoinositídeo PI(3,5)P₂ [63]. Das 20 missense estudadas, 12 alteraram as propriedades do trocador em duas classes (resíduos junto ao local de ligação de TMEM9, e variantes que alargam o intervalo de voltagem de condução), ambas com redução da inibição por TMEM9, ou seja, ganho de função tóxico, com vacuolização endolisossómica; mais de 65% das missense ficaram hiperativas na presença de T9A [63]. As duas variantes do resíduo Gly327 (5.º segmento transmembranar) associaram-se a hipocampos e amígdalas pequenos e mal rodados, como nos homozigóticos com perda de função, o que levou Nakashima a propor efeito dominante negativo; as deleções 4q terminais que incluem 4q33 têm poucas anomalias cerebrais, e uma deleção parcial de CLCN3 de origem materna no DECIPHER não tem dados clínicos, pelo que o gene provavelmente não é sensível à haploinsuficiência [79]. A restrição é elevada (missense z = 4,37; pLI = 1; LOEUF = 0,22), e a pontuação CADD (22,3–28,7) não se correlacionou com a gravidade [64].

No membro de classe CLCN4, todas as missense testadas no GeneReviews eram de perda de função, e a haploinsuficiência (deleções exónicas, frameshift, nonsense) produz fenótipo relativamente mais ligeiro que as missense [46]. Palmer e colaboradores estudaram 59 variantes em oócitos em 2023: 15 (25%) causaram perda de função por desvio da ativação dependente da voltagem para potenciais mais positivos e 9 causaram ganho de função tóxico por alteração da porta, com transporte para dentro a voltagens negativas [66]. Algumas variantes reduzem a heterodimerização com ClC-3, como p.(Gly480Arg) e p.(Gly342Arg) (designações publicadas em NM_001830.4) [99, 100], e estudos de 2025 deram a primeira evidência de efeito dominante negativo de variantes CLCN4 nos heterodímeros ClC-3/ClC-4 [98]. Os genes CLCN2 (leucoencefalopatia) e CLCN7 (osteopetrose) ficam fora do âmbito [46].

Uma nota de nomenclatura evita um erro de pesquisa: em alguns índices de livros, «CLCN3» aparece por erro de reconhecimento ótico de caracteres no lugar de CLN3, gene da lipofuscinose ceroide neuronal juvenil (doença de Batten), que não tem relação com CLCN3.

2.8. Normalização das variantes citadas

As variantes nomeadas neste artigo estão escritas no transcrito MANE Select (GRCh38), confirmado no VariantValidator ou no ClinVar; nas variantes da tabela, a numeração c. coincide entre o transcrito das coortes de KDM6B (NM_001080424.2) e de CLCN3 (NM_173872.3) e o MANE. As variantes citadas só pela proteína, sem alelo c. inequívoco no ClinVar, ficam com a designação publicada [4, 81].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Descrição sindrómica comum

As sete entidades partilham um núcleo: atraso do desenvolvimento com início na lactância ou na primeira infância, DI de gravidade variável, atraso da linguagem desproporcionado em várias delas, alterações do comportamento (PEA, PHDA, ansiedade, autoagressividade) e, numa proporção variável, epilepsia, alterações do tónus e anomalias na ressonância magnética (RM) cerebral. Diferem na gravidade média, que vai da DI ligeira predominante de SCAF4 e KDM6B à DI grave ou profunda de GRIN1 e CLCN3, e nos sinais extraneurológicos, frequentes em RERE, SCAF4 e CLCN3 e escassos em TBR1 e SPTBN1. Todos os dados seguintes provêm de séries de doentes reunidos por diagnóstico genético, com viés de verificação para os quadros graves e sem estudos populacionais; quase não há dados de adultos, e as frequências descrevem doentes acompanhados com cuidados habituais, não a história natural sem intervenção.

3.2. GRIN1: forma dominante (NDHMSD)

O fenótipo do GeneReviews assenta em 62 dos 72 indivíduos publicados com informação suficiente, 54 heterozigóticos de novo e 8 homozigóticos, com dados de 11 heterozigóticos provenientes do DECIPHER [1]. Todos têm atraso do desenvolvimento ou DI, profunda em 17%, grave em 71%, moderada em 7% e ligeira em 5%, e 48% não têm fala ativa [1]. A epilepsia atinge 65%, com início entre o nascimento e os 11 anos (mediana 22,5 meses); onde o tipo foi especificado, 13% tinham espasmos epiléticos, 68% crises generalizadas e 20% crises focais, e o leque inclui crises tónicas, tónico-clónicas, atónicas, mioclónicas, mioclonias palpebrais, ausências, crises gelásticas e estado de mal; dos 27 doentes com seguimento terapêutico, 17 tinham epilepsia refratária e 10 estavam controlados com fármacos anticrise habituais [1]. O sistema motor é afetado de modo característico: hipotonia em 66%, espasticidade em 40% e doença do movimento em 48% (distonia 13%, discinesia 11%, movimentos coreiformes 15%) [1]. O défice visual cortical (34%) e as crises oculogíricas (11%) completam o quadro neuro-oftalmológico que Lemke e colaboradores apontaram como discriminante, a DI grave com défice visual cortical e doenças oculomotoras e do movimento [1, 71]. No comportamento há sinais de PEA em 22%, estereotipias em 32%, autoagressão em 7% e perturbação do sono em 15% [1]. As dificuldades alimentares (31%) decorrem de hipotonia grave, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e disfagia orofaríngea, e um subgrupo precisa de gastrostomia; há restrição de crescimento ou baixa estatura em 11%, microcefalia em 27% e escoliose em 11%, sem dismorfia facial específica [1]. A ausência de psicose descrita na GRIN1-NDD foi objeto de comentário em 2025 [102].

A neuroimagem divide os doentes em dois grupos. Num subgrupo de 11 indivíduos há polimicrogiria bilateral difusa extensa, frontal, perissilviana, parietal e temporal, com relativa poupança occipital, espaços extra-axiais aumentados, ventrículos laterais aumentados, redução do volume da substância branca, corpo caloso fino e hipocampos anómalos, aspeto semelhante à disgiria das tubulinopatias ou de GRIN2B [1, 72]. Os doentes com polimicrogiria partilham atraso grave ou profundo, microcefalia pós-natal, défice visual cortical e epilepsia refratária, e pelo menos quatro tinham movimentos anómalos ou desvios do olhar [72]. Sem malformação, 23% têm perda de volume generalizada, e dois indivíduos tinham hiperintensidades inespecíficas da substância branca [1]. A regressão está documentada num indivíduo a partir dos 3,5 anos, com perda da fala e da interação social, sialorreia e perda do controlo esfincteriano [1, 103]. A esperança de vida é desconhecida e os adultos estão provavelmente subdiagnosticados [1].

3.3. GRIN1: formas recessivas (NDHMSR e DEE101)

A NDHMSR caracteriza-se por atraso psicomotor grave, DI grave e movimentos involuntários (estereotipias, espasticidade, distonia), em geral sem marcha independente e com fala ausente ou pobre [9]. O espetro inclui irmãos com missense homozigótica, DI e traços autistas sem epilepsia [104]. A DEE101 é muito mais grave: na família com a nonsense homozigótica p.(Gln556Ter), três irmãos de pais consanguíneos tiveram encefalopatia epilética neonatal com crises intratáveis desde o primeiro dia e morreram entre os 5 dias e os 5 meses; o lactente com variante de splicing homozigótica teve crises ao 2.º dia, encefalopatia mioclónica, hipotonia axial, contraturas, bradicardia com assistolia e bloqueio cardíaco completo episódico aos 35 dias, alimentação por sonda nasogástrica (SNG) e ausência de aquisições aos 12 meses [11]. Os pais heterozigóticos de ambas as famílias não tinham doença [11].

3.4. Membros da classe GRIN: GRIN2B e GRIN2D

Na série de GRIN2B de Platzer (61 indivíduos com avaliação clínica, DI especificada em 54 e RM em 47), todos tinham atraso ou DI, grave ou profunda em 61% (33/54), moderada em 24% (13/54) e ligeira em 15% (8/54); houve regressão em 7% (4/61), hipotonia em 56% (34/61), cinco com alimentação por sonda, e espasticidade em 23% (14/61), todos com DI grave [39]. A epilepsia (51%, 31/61) começa entre o nascimento e os 9 anos, é refratária em cerca de metade dos tratados e inclui crises generalizadas (58%), focais (48%) e espasmos (35%); a maioria dos doentes com espasmos tem hipsarritmia e cumpre critérios de síndrome de West [39]. Há PEA ou traços autistas em 26%, microcefalia em 18%, doença do movimento em 10% e défice visual cortical em 8%; a MCD (13%, 6/47) é uma displasia cortical difusa tipo polimicrogiria com corpo caloso hipoplásico, gânglios da base aumentados e displásicos, displasia hipocampal, tecto aumentado e ausência do septo pelúcido, semelhante às tubulinopatias [39]. Numa revisão de 105 doentes, a DI ou o atraso estavam presentes em 100%, a hipotonia em 87,27% e a epilepsia em 53,08% [86]. GRIN2B figura também entre os genes de quadros Rett-like [89].

Na GRIN2D (22 doentes publicados), a DI foi grave ou profunda em 59% (13/22) e 36% (8/22) não tinham fala [43]. As crises atingem 86% (19/22), com início médio aos 11 meses (1 dia a 41 meses; mediana 4 meses), tipos iniciais variados (espasmos e crises generalizadas em cinco cada, focais em quatro, ausências em três, febris numa) e múltiplos tipos em 11/19; nenhum regime anticrise foi particularmente eficaz, e cinco doentes, todos com epilepsia, tiveram regressão com curso encefalopático [43]. Há hipotonia em 54%, movimentos atetoides, mioclónicos, balismo, discinesia ou coreia em 36%, défice visual cortical em 32%, espasticidade em 18% e marcha atáxica em 3 de 22; a RM (17/22) foi normal em nove e mostrou atrofia em sete, sem MCD, ao contrário de GRIN1 e GRIN2B [43]. Não há adultos descritos [43]. Em 2026 foi publicada uma série de DEE GRIN2D com crises polimórficas incluindo espasmos [105].

3.5. KDM6B (síndrome de Stolerman)

Os doze doentes originais, com 2 a 17 anos, andaram aos 2–3 anos, tinham apraxia ou dispraxia verbal, quocientes de inteligência (QI) entre 80 e 97 em vários e PEA em quatro, e apresentavam raiz nasal proeminente, traços grosseiros e achados musculoesqueléticos como mãos e dedos largos, hipermobilidade, clinodactilia do 5.º dedo e sindactilia dos pés [12, 14]. A coorte de 85 indivíduos de Rots e colaboradores mudou este retrato. O atraso do desenvolvimento esteve presente em todos exceto dois e torna-se menos evidente depois dos 5 anos; a DI é sobretudo ligeira, grave só em dois indivíduos (um com diagnóstico duplo em HNRNPU), e cerca de 90% têm DI, PEA ou ambas [13]. A psicose surgiu em 20% dos indivíduos com 12 ou mais anos, número provavelmente subestimado porque só 20 dos 85 tinham essa idade [13]. As doenças do movimento (alteração da marcha, quadros distonia-like, espasticidade, hipertonia com marcha em pontas) foram em vários casos a razão do teste genético, resolveram em dois e num exigiram toxina botulínica; a hipotonia grave motivou biópsia muscular ou painel de miopatias em vários, e as dificuldades alimentares neonatais graves levaram a SNG ou internamento em unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN) [13]. Ninguém tinha baixa estatura, e sete de dez com peso ao nascer elevado mantiveram sobrecrescimento [13]. A dismorfia é ligeira e variável, sem gestalt: narinas antevertidas com raiz nasal deprimida, olhos encovados com fendas palpebrais estreitas e descendentes, fronte proeminente, por vezes face plana, sinofris ou hélices sobredobradas [13].

Não houve diferenças significativas entre variantes truncantes e não truncantes depois da correção de Bonferroni; a fenda (p = 0,03 sem correção) foi a única diferença nominal [13].

3.6. TBR1 (IDDAS)

Os 25 indivíduos novos de Nambot (12 do sexo feminino e 13 do masculino, 2 a 29 anos, pais saudáveis não consanguíneos) tinham todos atraso ou DI, moderado em 10 e grave em 15 [18]. Cinco andaram sem apoio só depois dos 24 meses, quatro só com apoio e dois não andavam; sete não tinham fala e a maioria dos restantes tinha atraso grave da linguagem [18]. Havia traços autistas em 19/25 (PEA formal por critérios DSM-IV ou ADOS/ADI em cinco), com estereotipias, rituais e ecolalia, e alterações do comportamento em 22/25 (défice de atenção, auto e heteroagressividade) [18]. A hipotonia e o atraso motor fino estavam presentes em 15/21 cada, os movimentos anómalos (distonia, coreia, tremor) em 7/21 e as crises em cinco, com início entre os 6 meses e os 28 anos, incluindo uma epilepsia generalizada refratária sensível a padrões geométricos e à luz [18]. A dismorfia é heterogénea (fronte alta ou larga e filtro longo em 6/18), e há anomalias esqueléticas em 13/24 (laxidez, pé plano, escoliose), restrição de crescimento intrauterino (RCIU) em 7/23, obstipação em 7/25 e dificuldades alimentares em 4/25, alguns com fundoplicatura de Nissen [18].

A gravidade da DI não diferiu entre truncantes e missense (p = 0,99), nem para a variante recorrente do último exão [18]. A RM foi descrita como anómala em 10/22 pelos centros de origem, mas a revisão especializada de sete exames encontrou anomalias em todos, incluindo três inicialmente considerados normais: comissura anterior fina ou ausente em 7/7, hipocampos displásicos em três e displasia cortical com anomalias giriformes graves em dois, além de espessamento cortical subtil, cérebro relativamente pequeno e redução da complexidade giral [18]. Estes achados são subtis e não diagnósticos isoladamente, mas os autores propõem-nos como sinais de apoio à interpretação de variantes [18, 19]. Casos sem DI existem mas são exceção [19].

3.7. SCAF4 (síndrome de Fliedner-Zweier)

Na descrição original (oito indivíduos analisáveis), todos tinham atraso ou DI, sobretudo ligeiros, com a fala mais afetada que a motricidade: sete andaram entre os 12 e os 18 meses, mas só dois disseram as primeiras palavras antes dos 15 meses e quatro depois dos 2 anos [75]. Metade tinha crises (mioclónicas em dois, intratáveis num, epilepsia mioclono-astática aos 4 anos noutro), cinco tinham alterações do comportamento e houve anomalias renais (agenesia unilateral, rins multiquísticos, hidronefrose), cardíacas (comunicação interventricular, CIV, válvula aórtica bicúspide, hipoplasia do arco aórtico, miocardiopatia dilatada) e esqueléticas (anomalia de segmentação sacral, braquidactilia, cifoescoliose, hallux valgus, sindactilia 2–3 dos pés, pectus excavatum); um indivíduo tinha fístula traqueoesofágica, ânus imperfurado, medula presa e hipotiroidismo [75]. A série de Schmid acrescentou 50 indivíduos e mostrou que o atraso ou a DI faltam em poucos (três testados por epilepsia ou hipotonia e alterações do comportamento), com cognição entre QI normal e DI grave, maioria limítrofe a ligeira [23].

As crises dos indivíduos de Schmid começaram entre os 9 meses e os 13 anos, focais ou generalizadas, com eletroencefalograma (EEG) com ondas polimórficas e pontas multifocais; a RM (27 doentes) mostrou alterações inespecíficas em oito, como leucomalácia periventricular, ventrículos proeminentes ou malformação de Chiari [23]. As séries chinesas descrevem epilepsia com crises infrequentes e boa resposta aos anticrises, com idade mediana de início de 4 anos [106], e epilepsia focal sem recorrência depois de terapêutica curta, com anomalias esqueléticas e um caso de heterozigotia composta, herança atípica para uma doença dominante [107]. Uma revisão de 68 casos publicados registou atraso ou DI em 59, perturbação da linguagem em 46, face particular em 38, epilepsia em 35 (sobretudo focal, com boa resposta), anomalias esqueléticas em 31, cardiovasculares em 8 e renais em 8 [108]. A dismorfia é ligeira e inespecífica; epicanto, raiz nasal profunda ou plana, ponta nasal bulbosa e filtro profundo repetem-se em alguns, e a raiz nasal larga em outros [23, 75]. Os sete adultos da série de 2025 com apresentação ligeira na infância tinham dificuldades de aprendizagem ligeiras, emprego e família, sem problemas tardios ou progressivos, embora os dados não bastem para definir a história natural [23]. O relato brasileiro descreve um rapaz de 16 anos com DI, epilepsia, alterações do comportamento, défice da fala, dismorfia, cardiopatia e obesidade [76].

3.8. SPTBN1 (DDISBA)

Na coorte de Cousin (17 do sexo masculino, 12 do feminino, 6 meses a 26 anos), todos exceto um tiveram atraso do desenvolvimento de início precoce, 21/29 tinham DI e três regrediram [27]. A alteração da fala e da linguagem dá nome à entidade e é proeminente, com hipoacusia variável [28]. Havia crises em 9/29 (quatro com epilepsia do lobo frontal ou generalizada), traços autistas ou PEA em seis e outras alterações do comportamento em 15: PHDA em 12, labilidade emocional em 8, agressividade ou autolesão em 7, ansiedade em 3 e comportamento obsessivo em 3; as perturbações do sono (sete) por vezes acompanhavam as crises [27]. A RM foi anómala em sete, com corpo caloso fino, ventriculomegalia, atraso da mielinização, atrofia parenquimatosa difusa e atrofia cerebelosa ligeira [27]. Há alterações do tónus, movimentos anómalos, dismorfia variável (hipertelorismo em alguns), micro ou macrocefalia e baixa estatura em alguns; um indivíduo de 13 anos tinha atraso ligeiro e distonia como sintoma principal, e outro um fenótipo sobretudo hepático [27]. A mesma variante NM_003128.3:c.3007C>T p.(Arg1003Trp), com classificações divergentes no ClinVar [81], deu, em três portadores, crises só num e RM anómala só noutro [27]. Na série de Rosenfeld, todos os sete tinham atraso, os mais velhos com DI sobretudo ligeira a moderada, comportamento anómalo em 6/7 (PHDA em 4), epilepsia em 2/7, palato alto e estreito nos dois portadores de missense, dilatação ligeira da aorta ascendente (Z 2,7) numa mulher de 25 anos e hemi-hipertrofia ligeira num rapaz [69]. A revisão de 2026 estimou crises em 45,5% dos portadores de variantes SPTBN1, e os cinco doentes novos com variante de novo tinham todos crises [60]. A heterogeneidade estende-se a uma lactente coreana com síndrome de espasmos epiléticos infantis refratários a vigabatrina e corticoides, microcefalia e hipoplasia do corpo caloso [109], a crianças com PHDA complexa ou primária [110] e a uma criança com crises refratárias de início recente que simulavam encefalite autoimune [111]. Não está estabelecida predisposição oncológica, neurodegenerescência progressiva ou envolvimento extraneurológico sistemático [28].

3.9. RERE (NEDBEH)

Nos 19 indivíduos do GeneReviews, o atraso ou a DI estão presentes na maioria, de ligeiros a profundos, e alguns alcançam os primeiros marcos no tempo normal; a hipotonia e as dificuldades alimentares são frequentes e podem resultar de anomalias do tronco cerebral ou dos nervos cranianos, e o comportamento inclui PHDA, autoagressão e PEA [31]. As anomalias oculares estruturais (6/19, cerca de 30%) incluem colobomas da íris e coriorretinianos, atrofia ou hipoplasia do nervo ótico, microftalmia e anomalia de Peters, sem cegueira; há também miopia, anisometropia, astigmatismo, estrabismo e ptose [31]. A hipoacusia neurossensorial (4/19, cerca de 20%) é ligeira, uni ou bilateral, e progrediu num caso até grave; a cardiopatia congénita (8/19, cerca de 40%) é sobretudo CIV; a epilepsia atinge 2/19 e a neuroimagem é anómala em 13/19 (cerca de 70%), com redução da substância branca, corpo caloso anómalo ou fino e ventriculomegalia [31]. No sistema geniturinário há refluxo vesicoureteral (RVU), criptorquidia e hipospádias; há displasia da anca em 2/19 e escoliose sem anomalias vertebrais em 3/19, esta provavelmente subestimada pela idade jovem [31]. A atresia das coanas só se viu nos portadores da duplicação p.(Leu1438_His1439dup), que produz um quadro CHARGE-like com coloboma, cardiopatia, défice de crescimento e anomalias geniturinárias; um destes doentes teve hipertensão pulmonar persistente com insuficiência cardíaca [31, 78]. Na coorte de 2026, o atraso ou a DI e a PEA foram frequentes em todos os subgrupos, mas as anomalias multissistémicas concentraram-se nas missense e duplicações da HRR [62]. Relatos recentes acrescentaram malformação de Chiari tipo I [112] e enurese com escoliose [113]. Num rapaz chinês de 6 anos com comportamento autista, alteração da comunicação verbal, DI, atraso do crescimento e irritabilidade nas interações sociais, a variante de novo de perda de função NM_012102.4:c.3732del p.(Tyr1245ThrfsTer12) (NC_000001.11:g.8358808del; numeração idêntica no MANE Select NM_001042681.2), no exão 21, foi reproduzida numa linha celular editada por CRISPR/Cas9, que mostrou regulação negativa da via sonic hedgehog e de genes associados ao autismo (CNTNAP2, STX1A, FARP2, GPC1) e alterações de HDAC1 e HDAC2 [4, 114]. As fendas orofaciais são raras: a fenda labial foi descrita num dos dez indivíduos da série original e a fenda palatina num outro doente com NEDBEH [77, 95]. Dois indivíduos estavam vivos no início da terceira década, e a sobrevivência até à idade adulta é possível [31].

3.10. CLCN3 (NEDHYBA e NEDSBA)

Na série de Duncan (11 indivíduos de etnias turca, europeia, judaica asquenaze, uruguaia e mestiça), todos tinham atraso global ou DI, de ligeiro a profundo, com atraso motor grosso e fino e da linguagem, e cinco não falavam [64]. A RM foi anómala em 9/11: agenesia total ou parcial do corpo caloso em 6/9, folia cerebelosa desorganizada em 4/9, atraso da mielinização, redução da substância branca, hipoplasia da ponte e núcleos denteados dismórficos em 3/9 cada, e giração frontal aumentada nos dois portadores de p.(Thr570Ile) [64]. Houve crises em 6/11, todos com anomalias cerebrais, alteração visual em 9/11, hipotonia em 7/11, alterações do humor ou do comportamento em 6/11 (ansiedade grave, autolesão, comportamento explosivo), autismo em quatro, dificuldades alimentares em 9/11, atraso de crescimento em 4/11 e dismorfia em 10/11 (microcefalia, fronte proeminente, hipertelorismo, fendas palpebrais descendentes, bochechas cheias, micrognatia) [64]. O portador de p.(Ile607Thr) teve malformação cerebral complexa (ponte hipoplásica, estenose do aqueduto, vermis pequeno), artrogripose múltipla congénita, luxação da anca, perímetro cefálico de +4,5 desvios-padrão (DP) e morreu aos 23 dias [64]. Os dois irmãos homozigóticos tiveram a forma mais grave: sem fala, sem marcha, crises focais neonatais e crises tónicas e mioclónicas multifocais desde os 3 meses, ausência de fixação visual, nistagmo e pigmentação «sal e pimenta» do fundo ocular, redução da substância branca, corpo caloso fino e hipocampos pequenos e mal rodados; um morreu aos 14 meses [64]. Os dois rapazes com variantes Gly327 tinham polimicrogiria (insular num, difusa noutro), agenesia total do corpo caloso, ponte hipoplásica e coloboma ou hipoplasia do nervo ótico; um deles, aos 17 anos, não falava e nunca tinha andado [79].

A coorte de Polovitskaya (16 indivíduos com variantes funcionalmente alteradas ou perda de função bialélica; 7 do sexo feminino e 9 do masculino; mediana de 9 anos, entre 23 dias e 25 anos) define o espetro atual [63]. A preocupação inicial surgiu em média aos 6,7 meses (neonatal a 18 meses), com achados neonatais em 63%: hipotonia em 8/13, dificuldades alimentares em 8/16 e atraso de crescimento em 4/16 [63]. Todos os avaliáveis tinham atraso ou DI (13/13), a DI estava presente em 11/12 (ligeira a grave depois dos 6 anos) e quatro de 12 não eram verbais; sentaram-se entre os 6 e os 18 meses e andaram sem apoio entre 1,3 e 6 anos, mas pelo menos dois não andavam depois dos 3 anos, e houve ataxia em 3/10 e distonia em 3/11 [63]. As alterações do comportamento ou psiquiátricas atingiram 10/14 (traços autistas 8/13, autolesão 6/13, ansiedade 6/11, PHDA 3/10), as perturbações do sono 7/12 (apneia grave em dois, narcolepsia num) e a regressão 4/12, todos com traços autistas [63]. A epilepsia (7/16, 44%) começou entre o período neonatal e os 6,5 anos, com espasmos, crises focais hipermotoras, mioclónicas e ausências; dois de sete estavam livres de crises e um era farmacorresistente [63]. O olho e a visão estavam afetados em 11/13 (distrofia ótica e retiniana, nistagmo, perda de pigmento, estrabismo, anisometropia) e o aparelho digestivo em 10/16; um doente morreu aos 15 anos, e houve ainda criptorquidia, microdontia, hipertrofia gengival, escoliose, contraturas adquiridas, hipotiroidismo e défice parcial de hormona de crescimento [63].

3.11. Membro da classe CLC: CLCN4

A tabela do GeneReviews compara homens hemizigóticos, mulheres com variante de novo e mulheres com variante herdada [46].

A epilepsia dos homens (61%) foi farmacorresistente em 12 de 22, com DEE, mas a frequência pode refletir o recrutamento em coortes de epilepsia grave; houve uma morte relacionada com crises aos 2 anos e 9 meses e uma família com três homens falecidos na adolescência, e o risco de morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP) está por definir [46]. A espasticidade tardia pode progredir, a marcha atáxica surge em 5/26 e, nos homens mais velhos, há depressão, perturbação obsessivo-compulsiva, doença bipolar e ansiedade com melhoria sob tratamento; o rosto alonga-se subtilmente e o queixo fica quadrado com a idade [46]. A série de Palmer, com 122 indivíduos publicados, confirmou DI quase constante nos homens, sobretudo moderada a grave ou profunda, e um espetro amplo nas mulheres, metade das portadoras heterozigóticas aparentemente sem doença; PHDA em 59% dos homens e 46,7% das mulheres de novo, PEA em 54,5% e 40%, ansiedade em 27,2% e 53%, epilepsia em 59% e 20%, neuroimagem anómala em 58,8% e 61,5%, e sinais neurológicos tardios (tremor, ataxia, hipercinesia, marcha curvada, espasticidade progressiva) em 31,8% e 40% [66]. As quatro mulheres com a variante recorrente de novo NM_001830.4:c.1664C>T p.(Ala555Val) [81], de ganho de função, tinham restrição grave de crescimento e da alimentação, duas com gastrostomia, sem défice de hormona de crescimento; a microcefalia progressiva atingiu 80,8% das mulheres de novo contra 20% dos homens [66]. A perturbação da fala e da linguagem é quase universal (12/13 numa série dedicada), com oito participantes minimamente verbais que usam comunicação aumentativa e alternativa (CAA) [115]. Em 13 doentes chineses, as crises atingiram 8/13, refratárias em 62,5%, e o atraso precedeu as crises [99].

3.12. Comparação entre genes

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Nenhuma destas perturbações se reconhece pelo fenótipo com segurança suficiente para dispensar o teste genético, e as coortes de KDM6B e TBR1 recomendam explicitamente uma estratégia centrada no genótipo, com painéis alargados de DI ou exoma/genoma [13, 18]. O papel do clínico é reconhecer a criança que deve ser testada e orientar a interpretação do resultado. A suspeita geral nasce de um atraso global do desenvolvimento ou de DI sem causa adquirida, sobretudo quando se acompanha de atraso da linguagem desproporcionado, PEA, epilepsia de início precoce, doença do movimento ou anomalias congénitas; nesse contexto, a diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomenda o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha [49]. Para a GRIN1-NDD, o GeneReviews considera sugestiva a associação de atraso ou DI com, na lactância ou na infância, epilepsia, alteração do tónus, doença do movimento distónica, discinética ou coreiforme, PEA, microcefalia ou défice visual cortical, e polimicrogiria bilateral difusa na RM num subgrupo [1]. Para RERE, sugere-se o diagnóstico perante atraso ou DI e/ou PEA com qualquer um de: PHDA ou autoagressão, hipotonia infantil, dificuldades alimentares, defeitos oculares estruturais ou problemas visuais, hipoacusia neurossensorial, cardiopatia septal, epilepsia, anomalias geniturinárias ou atresia das coanas [31].

4.2. Pistas por gene

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais de urgência concentram-se nas formas mais graves. Na DEE101, as crises intratáveis começam no primeiro dia de vida, e o lactente com a variante de splicing teve bradicardia com assistolia e bloqueio cardíaco completo episódico [11]. Na GRIN1 de novo com polimicrogiria, as crises podem começar no primeiro dia com crises tónicas focais acompanhadas de apneia, bradicardia e dessaturação [117]. No portador de CLCN3 p.(Ile607Thr), a malformação cerebral com estenose do aqueduto e artrogripose levou à morte aos 23 dias [64]. Na classe CLCN4 descreveram-se mortes relacionadas com crises na infância e na adolescência [46]. A regressão do desenvolvimento, descrita em GRIN1, GRIN2B, GRIN2D, SPTBN1 e CLCN3, obriga a procurar epilepsia não reconhecida e a reavaliar o EEG [1, 27, 43, 63]. Em SPTBN1, uma apresentação com crises refratárias de início recente que simulava encefalite autoimune mostra que o diagnóstico genético deve ser considerado mesmo num quadro agudo [111]. Em KDM6B, o aparecimento de sintomas psicóticos a partir da adolescência é um sinal de alerta para avaliação psiquiátrica [13]. Em RERE, a hipertensão pulmonar persistente com insuficiência cardíaca num portador da duplicação CHARGE-like lembra a necessidade de ecocardiograma precoce [78].

4.4. Achados pré-natais

Nenhuma destas entidades tem rastreio neonatal. Os achados pré-natais descritos são inespecíficos: na CLCN3, um feto teve translucência da nuca (TN) aumentada e osso nasal hipoplásico às 13 semanas e suspeita de hipogenesia do corpo caloso às 25 semanas [79]; na CLCN4, as anomalias do corpo caloso permitem a deteção pré-natal, e foi publicado o diagnóstico pré-natal em fetos com anomalias cerebrais congénitas [46, 118]; na TBR1, 30% dos indivíduos revistos tinham RCIU [18]; na KDM6B, 17% tinham peso ao nascer superior a 2 DP [13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais para nenhuma das entidades, e o diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica no gene, com o modo de herança compatível [1, 31]. Para GRIN1, isto significa uma variante missense heterozigótica de novo ou variantes bialélicas missense ou truncantes; uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico [1]. Para RERE, uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica [31]. Para CLCN3, a distinção entre forma dominante e recessiva exige o estudo dos pais [64].

5.2. Algoritmo de testes

As diretrizes convergem na sequenciação de largo espetro como primeira linha. A ACMG recomenda, com recomendação forte pelo método GRADE, considerar o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos, pelo maior rendimento diagnóstico e possível custo-efetividade quando pedidos cedo [49]. A National Society of Genetic Counselors (NSGC) recomenda fortemente o teste genético em todos os indivíduos com epilepsia inexplicada, sem limite de idade, com exoma, genoma e/ou painel multigénico de mais de 25 genes como primeira linha seguido de microarray, preferindo condicionalmente o exoma ou o genoma ao painel, e exige que os testes sejam escolhidos, pedidos e interpretados por profissional qualificado com aconselhamento genético antes e depois do teste [119]. A Comissão de Genética da International League Against Epilepsy (ILAE) recomenda o exoma ou o genoma com análise de variações do número de cópias (CNV) como primeira linha na maioria dos casos, indica o teste nas epilepsias graves de início na infância, sobretudo DEE, nas epilepsias com DI, autismo ou outras comorbilidades e nas MCD, e propõe a reavaliação genética periódica dos doentes sem diagnóstico, por exemplo ao fim de dois anos [120]. A ordem clássica na DI, microarray primeiro, mantém-se no GeneReviews de RERE, que recomenda começar pela análise cromossómica por microarray (CMA) e, se não for diagnóstica, avançar para painel de DI ou exoma, considerando raramente útil o teste de gene único [31]. Para GRIN2B, o GeneReviews recomenda painel com análise de deleções e duplicações, porque 4 de 86 alterações são deleções ou duplicações e a CMA cobre 12p13.1 [39]. O estudo em trio (doente e pais) é especialmente útil porque o estatuto de novo é um critério de patogenicidade forte em todos estes genes e porque SCAF4, KDM6B e RERE têm transmissão parental descrita [13, 23, 62].

5.3. Rendimento e limites dos testes

Estas percentagens descrevem a proporção das variantes publicadas detetável por cada método e não equivalem à sensibilidade clínica do teste num doente com o fenótipo [1]. Os limites práticos são cinco. Primeiro, os painéis variam no conteúdo, e alguns painéis de DI não incluem GRIN1 nem RERE [1, 31]. Segundo, a deteção de deleções intragénicas depende da análise de CNV, e as deleções maiores de genes contíguos (deleção 1p36, deleção 2q24) podem escapar aos métodos dirigidos e exigir CMA [18, 31]. Terceiro, o mosaicismo de baixo nível pode não ser detetado no sangue: na SPTBN1, os meios-irmãos herdaram a variante de uma mãe com 1,8% das leituras, e um probando tinha 13,3% [27]; na SCAF4, um doente com fenótipo ligeiro tinha 8% [23]; na GRIN2B, um doente tinha cerca de 50% no sangue [39]. Quarto, as variantes truncantes do último exão escapam ao NMD e exigem interpretação própria: são provavelmente benignas em SCAF4 quando presentes no gnomAD [75], mas três PTV do último ou penúltimo exão de KDM6B foram consideradas provavelmente patogénicas por eliminarem o domínio de zinco [13], e a variante recorrente de TBR1 situa-se no último exão [18]. Quinto, o transcrito de referência importa: o MANE Select de KDM6B (NM_001348716.2) e de RERE (NM_001042681.2) difere do usado nas coortes e no GeneReviews, embora as variantes verificadas mantenham a mesma numeração [4]. Um teste negativo não exclui o diagnóstico.

5.4. Interpretação de variantes missense e testes funcionais

A interpretação das missense é o principal problema clínico destes genes. Em maio de 2022, 73% (111/153) das missense CLCN4 no ClinVar eram VUS [66]; na SPTBN1, as VUS (547) excediam as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas somadas (263) [28]; numa avaliação com o AlphaMissense de 135 variantes SPTBN1, a maioria estava classificada no ClinVar como de significado incerto [110]. A segregação de novo, a localização em domínios com agrupamento de variantes patogénicas (S2 e M1–M4 de GluN1; JmjC e domínio de zinco de KDM6B; CH2 de βII-espectrina; HRR de RERE) e os dados funcionais ajudam a reclassificar [1, 13, 27, 78]. Na classe GRIN, a classificação funcional é obrigatória antes de qualquer terapêutica dirigida: o quadro de Myers integra seis ensaios in vitro [82], o GRIN-Portal do Broad Institute (versão 1.1, atualizada em setembro de 2026) e a GRIN Database reúnem variantes e classificações [56, 121], e os autores do GeneReviews de Leipzig disponibilizam-se para avaliar VUS em genes NMDAR e iniciar estudos no Center for Functional Evaluation of Rare Variants da Universidade Emory (Atlanta) [43]. No caso de CLCN3, CLCN4 e SPTBN1, a eletrofisiologia em oócitos de Xenopus e os estudos em células HEK293 são de investigação e não estão disponíveis como teste clínico corrente [27, 64, 66]. A sequenciação do RNA de sangue na SCAF4 é também observação de investigação [24].

5.5. Exames complementares

5.6. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com a versão (preferencialmente o MANE Select), a nomenclatura HGVS c. e p., a coordenada genómica, a zigosidade, a origem parental quando estudada, a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados e, nas missense GRIN, a classificação funcional quando disponível [4, 82]. A NSGC e a ILAE acrescentam a necessidade de aconselhamento antes do teste sobre a indicação, a escolha do teste, a possibilidade de VUS e as implicações não médicas, e mostram com um caso ilustrativo os erros de interpretação que decorrem de um pedido com informação fenotípica insuficiente [119, 120].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis nas formas dominantes e recessivas; nas formas de novo podem considerar-se pelo risco residual de mosaicismo germinativo [1, 31]. Na ausência de variante conhecida, os achados ecográficos (agenesia do corpo caloso, TN aumentada) são inespecíficos, e o diagnóstico pré-natal de CLCN4 em fetos com anomalias cerebrais congénitas foi publicado [79, 118]. O diagnóstico pré-natal foi feito numa grávida de 23 anos com síndrome de Fliedner-Zweier de novo, cuja variante foi encontrada no feto por amniocentese [59].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial destas entidades coloca-se em dois planos. No plano clínico, cada uma confunde-se com as centenas de causas de DI (mais de 180 genes nas séries fenotípicas OMIM de DI autossómica dominante, recessiva e ligada ao X), de encefalopatia epilética de início precoce (mais de 50 genes) e de polimicrogiria (cerca de 50 genes), pelo que o diferencial se resolve, na prática, pelo exoma ou pelo genoma [1, 39]. No plano molecular, importa distinguir a variante pontual da deleção de genes contíguos (RERE e deleção 1p36; TBR1 e microdeleção 2q24), as formas dominantes das recessivas no mesmo gene e os membros de cada classe entre si, porque o prognóstico, o risco de recorrência e, na classe GRIN, a terapêutica dirigida dependem dessa distinção.

6.2. Tabela de diferencial

6.3. Diferenciais principais

Para RERE, a sobreposição com a síndrome CHARGE é a armadilha mais frequente, e a duplicação de dois aminoácidos na HRR produz um quadro que cumpre os critérios de CHARGE: Jordan e colaboradores recomendam pesquisar RERE nos doentes CHARGE sem variante em CHD7 [78]. Os canais semicirculares anómalos e a fístula traqueoesofágica orientam para CHARGE [31], embora uma fístula traqueoesofágica tenha sido descrita num indivíduo com SCAF4 [75]. A deleção 1p36 distingue-se pela dismorfia e pela fontanela, e uma CMA identifica-a e permite avaliar a extensão quando a deleção inclui RERE [31, 97].

Para TBR1, o diferencial com a microdeleção 2q24 é sobretudo de nomenclatura e de extensão: a coorte de Nambot incluiu deleções que só atingem TBR1 ou TBR1 com TANK e PSMD14 e excluiu deleções com outros genes OMIM, que são entidades distintas; a entrada Orphanet 1617 refere-se a uma deleção com distonia-parkinsonismo dopa-responsivo, não à IDDAS [17, 18, 21].

Para GRIN1, a combinação de défice visual cortical, crises oculogíricas e doença do movimento distingue-a da maioria das DEE, mas as crises oculogíricas têm diferencial metabólico próprio: os défices de neurotransmissores e de PNPO, o GLUT1DS, a doença de Wilson e a neurodegenerescência associada à pantotenato-cinase (PKAN), entre outros, têm marcadores bioquímicos e alguns têm tratamento específico, pelo que a avaliação metabólica não deve ser abandonada por haver suspeita de grinopatia [116]. A polimicrogiria difusa com poupança occipital relativa de GRIN1 e GRIN2B assemelha-se à das tubulinopatias, e a correlação com a imagem é útil na reanálise de dados de exoma [1, 39, 87]. A encefalite anti-NMDAR partilha a fisiopatologia glutamatérgica e a doença do movimento hipercinética, mas tem início agudo e marcadores imunológicos [122].

Dentro das classes, o diferencial é molecular e tem consequências. Na classe GRIN, a forma dominante de GRIN1 deve distinguir-se das formas recessivas, porque os pais heterozigóticos para nulos são saudáveis e o risco de recorrência passa de cerca de 1% para 25% [1, 11]. Na classe CLC, a ligação ao X de CLCN4 explica rapazes afetados com mães de cognição normal, ao passo que CLCN3 é autossómico e geralmente de novo [46, 64]. Na família das espectrinas, a ataxia com atrofia cerebelosa orienta para SPTBN2, a hipotonia com arreflexia para SPTBN4 e a epilepsia com RM normal para SPTBN5, enquanto SPTBN1 combina atraso, défice da fala e PHDA [60, 69]. O reconhecimento ótico de caracteres de alguns índices de livros confunde CLCN3 com CLN3, o gene da lipofuscinose ceroide neuronal juvenil, e o leitor deve verificar sempre o símbolo do gene.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Nenhuma das entidades tem tratamento autorizado, e nenhuma intervenção foi estudada em ensaio aleatorizado em GRIN1-NDD, KDM6B, TBR1, SCAF4, SPTBN1, RERE ou CLCN3; as recomendações de gestão dos GeneReviews são opinião de peritos, e o ClinGen não tem asserção de acionabilidade para estes genes [3, 14, 19, 24, 28, 31, 36]. A gestão é multidisciplinar, orientada pelos problemas presentes em cada doente e pelos riscos próprios de cada gene, e segue os princípios gerais da DI e da epilepsia. A única área com terapêutica dirigida em investigação clínica é a classe GRIN, onde a escolha depende da direção funcional da variante.

7.2. Avaliações após o diagnóstico

7.3. Epilepsia

A epilepsia trata-se com fármacos anticrise escolhidos pelo tipo de crise e pela síndrome, prescritos por neurologista com experiência; o GeneReviews de GRIN1 sublinha que muitos fármacos anticrise podem ser eficazes, mas nenhum demonstrou eficácia específica nesta doença, e o mesmo se afirma para GRIN2B, GRIN2D e RERE [1, 31, 39, 43]. A educação dos cuidadores sobre o reconhecimento e o tratamento das crises faz parte do tratamento [1]; os primeiros socorros visam proteger o doente de lesão durante a crise e, nas crises repetidas ou prolongadas, prevenir o estado de mal epilético, e os inquéritos revistos por O'Hara mostram falta de conhecimento destas medidas em pais, professores e no público [123]. As fontes de doentes registam respostas a fármacos concretos que ilustram, sem estabelecer, escolhas: na CLCN3, crises mioclónicas aos 4 anos controladas com clobazam e oxcarbazepina e crises aos 6 meses bem controladas com levetiracetam [64]; nos rapazes com variantes Gly327, crises focais controladas com levetiracetam e espasmos refratários à corticotrofina (ACTH) intramuscular, ao valproato, à zonisamida e ao topiramato, com resposta parcial ao clobazam, suspenso por hipersecreção e dificuldade respiratória [79]; na CLCN4, alguma resposta à lamotrigina em 5 de 25 doentes com epilepsia, sem benefício claro da acetazolamida, e um relato de dieta cetogénica [46, 66, 124]; na SCAF4, boa resposta aos anticrises na maioria [106, 108]; na SPTBN1, espasmos persistentes apesar de vigabatrina e corticoides [109]. Os doentes com doença GRIN com ganho de função e espasmos refratários são o grupo em que se discute a memantina (secção 7.8).

Como não existem doses específicas destas doenças, as doses dos fármacos anticrise referidos nas séries são as dos rótulos oficiais para as indicações autorizadas em epilepsia; a extrapolação para estas perturbações é declarada e a escolha é do neurologista. A tabela resume as doses do rótulo da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

Na União Europeia, o levetiracetam (Keppra®, autorização centralizada de 29 de setembro de 2000) tem o mesmo nome comercial em Portugal e difere do rótulo FDA em três pontos: a monoterapia só está autorizada a partir dos 16 anos, nas crises parciais de epilepsia diagnosticada de novo; a terapêutica adjuvante pediátrica a partir de 1 mês é de 7 a 21 mg/kg duas vezes por dia antes dos 6 meses e de 10 a 30 mg/kg duas vezes por dia dos 6 meses até aos 50 kg, com solução oral preferencial antes dos 6 anos; e as crises mioclónicas e tónico-clónicas generalizadas primárias são indicações adjuvantes a partir dos 12 anos; no adulto e no adolescente com 50 kg ou mais, inicia-se com 500 mg duas vezes por dia (ou 250 mg duas vezes por dia) até um máximo de 1500 mg duas vezes por dia [129]. A lamotrigina tem autorização nacional; no resumo das características do medicamento (RCM) do Lamictal® do INFARMED, as indicações pediátricas dos 2 aos 12 anos são a terapêutica de associação de crises parciais e generalizadas, incluindo a síndrome de Lennox-Gastaut, e a monoterapia das ausências típicas, e a monoterapia das outras crises só a partir dos 13 anos [130]. O esquema pediátrico de associação coincide com o da FDA no início (0,15 → 0,3 mg/kg/dia com valproato; 0,3 → 0,6 mg/kg/dia sem valproato nem indutores; 0,6 → 1,2 mg/kg/dia com indutores), mas a manutenção sem valproato nem indutores é de 1 a 10 mg/kg/dia, com máximo de 200 mg/dia, contra 4,5–7,5 mg/kg/dia e máximo de 300 mg/dia no rótulo FDA; com indutores, 5 a 15 mg/kg/dia até 400 mg/dia nos dois textos [126, 130]. A vigabatrina (Sabril®) tem em Portugal indicação em monoterapia nos espasmos infantis (síndrome de West), com dose inicial de 50 mg/kg/dia, escalonável numa semana, e doses até 150 mg/kg/dia usadas com boa tolerância, o que coincide com o rótulo FDA; na epilepsia parcial resistente, o RCM português indica 40 mg/kg/dia de início e manutenção por peso (0,5–1 g/dia entre 10 e 15 kg, 1–1,5 g/dia entre 15 e 30 kg, 1,5–3 g/dia entre 30 e 50 kg, 2–3 g/dia acima de 50 kg), e uma melhoria clinicamente significativa nos espasmos é geralmente observada em 2 a 4 semanas [131]. O clobazam comercializa-se em Portugal como Castilium®, com indicação na ansiedade e como tratamento adjuvante da epilepsia em doentes não estabilizados em monoterapia; o RCM refere, para crianças dos 3 aos 15 anos, uma dose diária de 5 a 10 mg frequentemente suficiente, com início em dose baixa e aumento gradual, sem o esquema por peso da indicação de síndrome de Lennox-Gastaut do rótulo FDA [128, 132]. As fontes consultadas não incluem rótulos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) do Brasil para estes fármacos.

As doses de ACTH, felbamato e vigabatrina usadas no caso de Xu (secção 10) são as do relato e não substituem os protocolos institucionais [101].

7.4. Tónus, doenças do movimento e reabilitação

A hipotonia, a espasticidade e a doença do movimento são acompanhadas por ortopedia, medicina física e de reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional, com alongamentos para prevenir contraturas e quedas, posicionamento e dispositivos de mobilidade [1]. Para a hipertonia e a distonia, o GeneReviews de GRIN1 sugere considerar, com especialistas, baclofeno, tizanidina, toxina botulínica, antiparkinsónicos ou procedimentos ortopédicos [1]; na KDM6B, um indivíduo precisou de toxina botulínica para a espasticidade [13]. O GeneReviews não dá doses; as dos rótulos FDA seguem-se como referência, com a ressalva de que a segurança e a eficácia orais de baclofeno e tizanidina estão definidas no rótulo para adultos e de que o uso pediátrico é uma extrapolação da indicação de espasticidade.

Em Portugal, os RCM diferem do rótulo FDA em pontos com consequência prática. O baclofeno (Lioresal®) tem indicação pediátrica abaixo dos 18 anos na espasticidade de origem cerebral, incluindo a paralisia cerebral, com início a cerca de 0,3 mg/kg/dia em 2 a 4 tomas, aumentos semanais, manutenção habitual de 0,75 a 2 mg/kg/dia e máximo de 40 mg/dia abaixo dos 8 anos e de 60 mg/dia acima dos 8 anos; os comprimidos não são adequados abaixo de 33 kg, e a suspensão deve ser gradual em 1 a 2 semanas; no adulto, inicia-se com 15 mg/dia, com aumentos de 15 mg/dia a cada 3 dias, até 30–80 mg/dia [136]. A tizanidina (Sirdalud®) não é recomendada abaixo dos 18 anos por experiência limitada; no adulto, a dose inicial na espasticidade não deve exceder 6 mg/dia em 3 tomas, com dose ótima de 12 a 24 mg/dia e máximo de 36 mg/dia, e está contraindicada na insuficiência hepática grave [137]. A toxina botulínica (Botox®) tem em Portugal indicação pediátrica apenas na espasticidade focal do tornozelo e do pé na paralisia cerebral em doentes ambulatórios a partir dos 2 anos, como adjuvante da reabilitação, com 4 a 8 U/kg divididas pelos músculos afetados e máximo de 8 U/kg ou 300 U por sessão; o uso no membro superior pediátrico, autorizado pela FDA, e o uso fora da paralisia cerebral, como nas doenças deste artigo, são fora de indicação na UE [135, 138]. As fontes consultadas não incluem rótulos da ANVISA.

A disfagia avalia-se clinicamente ou por videofluoroscopia quando há engasgamento, mau ganho ponderal, infeções respiratórias frequentes ou recusa alimentar; o espessamento dos alimentos, a terapia alimentar e oromotora e, nos casos graves, a SNG ou a gastrostomia são as medidas descritas [1, 31]. Na CLCN4, a frequência de refluxo (36,4% dos homens) e de obstipação (36,4%) leva os autores a recomendar o envolvimento de neurogastrenterologia [66].

7.5. Desenvolvimento, comunicação e comportamento

A intervenção no desenvolvimento segue o modelo do GeneReviews de RERE: intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, programas pré-escolares dos 3 aos 5 anos e plano educativo individualizado dos 5 aos 21 anos, com fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala [31]. A comunicação aumentativa e alternativa deve introduzir-se cedo nos défices expressivos e não prejudica a aquisição da fala [1]; na CLCN4, oito de 13 participantes minimamente verbais usavam CAA de baixa e alta tecnologia, e os autores recomendam terapia da fala individualizada e precoce [115]. Para TBR1, SCAF4 e SPTBN1, em que o défice de linguagem é proeminente, a terapia da fala e a avaliação audiológica fazem parte da gestão inicial [19, 24, 28]. Nos traços autistas usa-se a análise comportamental aplicada (ABA), a PHDA trata-se com medicação quando necessária, e a agressividade grave é orientada por pedopsiquiatria [1, 31]. Na CLCN4, a frequência de complicações psiquiátricas justifica vigilância e referenciação a psiquiatra com experiência em perturbações do neurodesenvolvimento [66]. Na KDM6B, a psicose em 20% dos adolescentes avaliados exige avaliação psiquiátrica ao primeiro sintoma; Rots e colaboradores lembram que na síndrome de Kleefstra a psicose tem implicações terapêuticas, mas não existe recomendação de tratamento específica para KDM6B [13].

7.6. Anomalias congénitas e órgãos dos sentidos

As anomalias de RERE tratam-se pela especialidade correspondente de modo padrão: correção de erros de refração e do estrabismo, próteses auditivas na hipoacusia neurossensorial, tratamento da cardiopatia, da DRGE, das anomalias geniturinárias e do RVU, e ortopedia para escoliose e displasia da anca [31]. No subgrupo das duplicações em grelha da HRR, em que a atresia das coanas foi descrita [31, 78], a conduta é a da malformação, por exemplo segundo as recomendações nacionais eslovenas de 2023, que reúnem 34 recomendações a partir de uma revisão sistemática (oito revisões sistemáticas ou meta-análises e quatro ensaios aleatorizados), de um inquérito e de reuniões de consenso, e que não foram elaboradas para RERE [139]. No recém-nascido com dificuldade respiratória, a obstrução nasal confirma-se com um teste com soro fisiológico seguido de uma sonda de aspiração de 6–8 Fr, e o diagnóstico com tomografia computorizada (TC) da face, do nariz, dos seios perinasais e da base do crânio com cortes de 2–5 mm; a ecografia transfontanelar exclui envolvimento do sistema nervoso central, e na atresia bilateral recomendam-se consulta de genética clínica, avaliação cardiológica antes da cirurgia, avaliação audiovestibular e avaliação da deglutição [139]. A atresia bilateral opera-se entre o 10.º e o 13.º dia de vida, mesmo no prematuro, de preferência por coanoplastia endoscópica transnasal, com remoção em até sete dias de um stent que tenha sido colocado; a atresia unilateral opera-se depois dos 6 meses; o seguimento dura pelo menos dois anos ou até ao fim do crescimento, e a revisão cirúrgica indica-se perante sintomas, má permeabilidade nasal ou redução do lúmen coanal superior a 50% [139]. A fenda palatina num doente e a fenda palatina na maioria dos embriões murinos deficientes tornam pertinente a observação do palato na avaliação inicial [95]. A fibrose miocárdica espontânea em ratinhos adultos deficientes em Rere e a localização do gene numa das duas regiões críticas para miocardiopatia da deleção 1p36 (chr1:8 395 179–11 362 893, hg19) sustentam a hipótese de um contributo do gene para a miocardiopatia [92, 140], mas as fontes consultadas não descrevem miocardiopatia em doentes com variantes pontuais de RERE, nem dados que fixem uma vigilância cardíaca para além do ecocardiograma inicial e do seguimento da cardiopatia estrutural [31]. Nas anomalias renais, cardíacas e esqueléticas de SCAF4, a avaliação ortopédica e das anomalias estruturais faz parte da gestão inicial [24], e Chen e colaboradores recomendam vigiar o envolvimento multissistémico e a epilepsia [108]. O défice visual cortical de GRIN1 não tem tratamento específico, e a intervenção precoce com terapia visual é a medida indicada [1]. Num rapaz com SPTBN1 e hemi-hipertrofia ligeira, a equipa manteve vigilância de tumores, sem tumores identificados; trata-se de uma conduta individual ligada à hemi-hipertrofia e não de recomendação para a entidade [69].

7.7. Terapêutica dirigida na classe GRIN: o princípio funcional

A terapêutica dirigida das grinopatias assenta numa regra simples e com consequências de segurança: as variantes com ganho de função são candidatas a bloqueadores ou moduladores negativos do NMDAR, e as variantes com perda de função e os alelos nulos são candidatos a aumentar a ativação do recetor com o coagonista D-serina, fornecido como L-serina [83, 120]. A ILAE resume-o numa tabela de terapias de precisão: memantina, dextrometorfano ou cetamina nas variantes GoF de GRIN1, GRIN2A, GRIN2B e GRIN2D, serina nas LoF [120]. A inversão desta regra é perigosa: uma criança com missense GoF tratada por engano com L-serina teve deterioração comportamental imediata e temporária, e o GeneReviews de GRIN2A recomenda evitar agonistas e outros ativadores nas variantes ativadoras e usar com precaução os bloqueadores do NMDAR (memantina, dextrometorfano, cetamina) nas variantes inibidoras e nulas [83, 141]. Por isso, a classificação correta da patogenicidade e da direção funcional, segundo o quadro de Myers, é condição prévia a qualquer tratamento [50, 82]. A evidência é, até à data, observacional para a memantina e a L-serina: uma revisão de 2025 sobre terapias de precisão nas epilepsias genéticas lembra que só o everolímus tem evidência de classe I e que a maioria das terapias de precisão propostas assenta em relatos não controlados [142]. Estas terapêuticas não estão recomendadas como rotina para GRIN1 em nenhuma diretriz, e o GeneReviews de GRIN1 de 2021 não as inclui [1, 3].

7.8. Memantina nas variantes com ganho de função

A memantina é um bloqueador do canal do NMDAR, autorizado nos EUA (Namenda®, NDA 021487, aprovado a 16 de outubro de 2003) e na UE (Ebixa® de 15 de maio de 2002 e Axura® de 17 de maio de 2002, procedimento centralizado, mais genéricos) apenas para a doença de Alzheimer moderada a grave do adulto; o seu uso nas doenças GRIN é fora de indicação em todas as jurisdições [143, 144]. No rótulo FDA, a dose do adulto inicia-se com 5 mg uma vez por dia e aumenta em degraus de 5 mg, com intervalo mínimo de uma semana, até 20 mg/dia (10 mg duas vezes por dia), com alvo de 5 mg duas vezes por dia na insuficiência renal grave (depuração da creatinina 5–29 mL/min) e aumento dos níveis em condições que alcalinizam a urina [143]. O RCM europeu do Ebixa® dá, no adulto, 5 mg/dia na primeira semana e aumento de 5 mg por semana até 20 mg uma vez por dia, 10 mg/dia na insuficiência renal moderada (com aumento para 20 mg/dia se bem tolerado) e grave, e não recomenda o uso na insuficiência hepática grave; a diferença prática face ao rótulo FDA é a toma única diária [144]. Nenhum dos rótulos autoriza o uso pediátrico: o rótulo FDA regista que a memantina não mostrou eficácia em dois estudos controlados de 12 semanas com 578 crianças de 6 a 12 anos com PEA, com cápsulas de libertação prolongada de 3, 6, 9 ou 15 mg/dia para pesos <20 kg, 20–39 kg, 40–59 kg e ≥60 kg, iniciadas com 3 mg/dia e tituladas até à 6.ª semana, e com perfil de risco semelhante ao do adulto; o RCM europeu não tem dados pediátricos [143, 144]. Os efeitos adversos mais frequentes no adulto são tonturas, cefaleias, confusão e obstipação [143].

Nas doenças GRIN, as doses usadas nas séries foram calculadas por peso. No caso de Xu, a memantina iniciou-se aos 14 meses com 0,2 mg/kg/dia, subiu para 0,4 mg/kg/dia em duas semanas e estava em 0,5 mg/kg/dia na última consulta [101]. No doente GRIN2A de Pierson, a titulação durante semanas chegou a cerca de 0,5 mg/kg/dia sem efeitos adversos, e os autores referem que as orientações de segurança pediátrica limitaram doses mais altas [145]. Na série de Karnstedt, a dose padrão foi de 0,5 mg/kg/dia, aumentada em poucos casos até 2 ou 4 mg/kg/dia, com duração de dias a 22 meses [50]. Estas doses não foram estabelecidas por estudos de determinação de dose.

Na série de Karnstedt, a resposta dependeu da distância da variante ao local de ligação da memantina: entre as variantes GoF a mais de 9 Å, sete de nove tiveram efeito positivo; a menos de 9 Å, só três de dez, porque as variantes próximas alteram a potência do fármaco [50]. Entre os doentes GRIN1 desta série, a variante p.(Met641Ile) da hélice M3 respondeu num doente e não respondeu noutro, e a p.(Met706Val) do S2 respondeu numa doente de 17 anos e não noutra de 22 anos, o que mostra que a mesma variante não garante a mesma resposta [50]. Dois doentes GRIN2B com NM_000834.5:c.1922T>C p.(Ile641Thr) e p.(Met818Leu) (designação publicada; no ClinVar há dois alelos c. com esta proteína) controlaram as crises com memantina numa série chinesa [86]. Os antagonistas do NMDAR são limitados por efeitos comportamentais e cardiovasculares fora do alvo [142]. A injeção intratecal de sulfato de magnésio numa variante GRIN1 GoF insensível ao Mg²⁺ foi descrita num ensaio N-de-1 curto, não aleatorizado e não cego, com sugestão de benefício na monitorização neurofisiológica; é um procedimento invasivo e de investigação [147].

7.9. L-serina nas variantes com perda de função

A L-serina é um aminoácido não essencial administrado por via oral que aumenta a D-serina, coagonista do NMDAR na subunidade GluN1 [83, 148]. Numa criança de 5 anos com encefalopatia grave tipo Rett e variante GRIN2B p.(Pro553Thr) (designação publicada, NM_000834.5) com perda de função, a D-serina restaurou a função in vitro, e a suplementação dietética com L-serina aumentou a D-serina plasmática e cerebral e associou-se a melhoria motora, cognitiva e da comunicação aos 11 e 17 meses [148]. A série retrospetiva de Krey reuniu dez indivíduos com doenças GRIN2A ou GRIN2B, cada um num ensaio N-de-1: nos nove com missense LoF ou alelos nulos houve melhoria do comportamento em 8/9 (89%), do desenvolvimento em 4/9 (44%) e do EEG ou da frequência de crises em 4/9 (44%), sem efeitos adversos [141].

O ensaio de fase 2A de Juliá-Palacios (NCT04646447), aberto, de braço único e não aleatorizado, tratou durante 52 semanas 24 participantes espanhóis de 2 a 18 anos com variantes GRIN LoF (GRIN2B 12, GRIN1 6, GRIN2A 5; 23 completaram) [51]. A dose do protocolo foi de 250 mg/kg/dia nas duas primeiras semanas e de 500 mg/kg/dia da 3.ª à 52.ª semana, por via oral, dividida em três tomas diárias, em participantes dos 2 aos 18 anos, sem dose máxima absoluta definida na fonte, com pó de L-serina fabricado pela Nutricia e descrito pela FDA como substância geralmente reconhecida como segura (GRAS) enquanto aditivo alimentar [149]. Melhoraram a escala motora grossa GMFM-88 (P = 0,002) e a qualidade de vida PedsQL (P = 0,00068) independentemente da gravidade, vários subdomínios da escala Vineland, sobretudo no grupo ligeiro, e a escala cognitiva Bayley-III no grupo grave (+21,6 pontos; P = 0,016); o EEG normalizou em cinco e a frequência de crises numa criança [51]. Um doente suspendeu por irritabilidade e insónia [51]. A revisão de Wang acrescenta que outra criança teve a primeira crise sob L-serina [142]. O protocolo neerlandês de ensaios N-de-1 em GRIN2B LoF usou 500 mg/kg/dia em quatro tomas iguais e menciona o uso pediátrico de 400–600 mg/kg/dia durante décadas no défice de 3-fosfoglicerato desidrogenase sem efeitos adversos reportados [150]. Os primeiros ensaios N-de-1 aleatorizados, em dupla ocultação e controlados por placebo, em quatro crianças GRIN2B LoF, mostraram melhoria significativa de uma medida de desempenho às 6 semanas (p = 0,0373) e melhoria clínica em dois dos quatro doentes, sem características preditoras de resposta [151]. Os registos e o resumo do ensaio consultados não indicam um máximo diário em gramas.

A L-serina não tem autorização como medicamento para doenças GRIN na FDA nem na Agência Europeia de Medicamentos (EMA), nem designação órfã europeia para esta indicação; nos ensaios é usada como suplemento ou como alimento para fins medicinais especiais [149, 152].

7.10. Radiprodil e outros moduladores

O radiprodil é um modulador alostérico negativo seletivo da subunidade GluN2B. Num estudo em três lactentes com síndrome de espasmos infantis, um ficou sem espasmos e dois melhoraram parcialmente; após a suspensão, um manteve-se sem espasmos e dois agravaram e precisaram de dieta cetogénica e de outros anticrises [83, 153]. O ensaio de fase 2 da UCB em espasmos infantis farmacorresistentes (NCT02829827) terminou com três participantes por razões de exequibilidade [154]. A GRIN Therapeutics desenvolveu depois o fármaco para doenças GRIN com ganho de função: o estudo Honeycomb (NCT05818943, fase 1b aberta, 6 meses a 12 anos) usa suspensão oral de 0,25 mg/mL ou 2,5 mg/mL duas vezes por dia, oral ou por sonda, titulada individualmente até à dose máxima tolerada, e exclui felbamato, memantina, perampanel e ACTH ou prednisolona [155]. Os resultados de topo foram divulgados por comunicado do promotor de 9 de setembro de 2024 e apresentados no congresso europeu de epilepsia da ILAE: em 15 doentes com variantes GoF em GRIN1, GRIN2A ou GRIN2B, com escalonamento a partir de 0,05 mg/kg e manutenção de 8 semanas, a redução mediana das crises motoras contáveis foi de 86%, 71% tiveram redução superior a 50% e 43% superior a 90%, um ficou livre de crises, e os três acontecimentos adversos graves (bronquite obstrutiva, pneumonia viral, infeção por adenovírus) não foram considerados relacionados [156]. São dados de comunicado, não revistos por pares. O ensaio de fase 3 Beeline (NCT07224581), aleatorizado 1:1, em dupla ocultação e controlado por placebo, com extensão aberta, prevê 100 participantes de 1 mês a 18 anos com variantes GoF em GRIN1, GRIN2A, GRIN2B ou GRIN2D, com desfecho primário nas crises motoras contáveis às 12 semanas (coorte com epilepsia) e na segurança às 24 semanas (coorte com sintomas do neurodesenvolvimento), e iniciou-se a 5 de janeiro de 2026 em centros da Bélgica, França, Alemanha, Itália, Países Baixos, Polónia, Eslovénia, Espanha, Reino Unido e EUA [52, 157].

7.11. Estado regulamentar comparado

7.12. Ensaios clínicos

Estes estudos não permitem comparação indireta: diferem na população (LoF ou GoF, genes, idade), no desenho (aberto, N-de-1, retrospetivo) e nos desfechos (escalas de desenvolvimento, crises contáveis, impressão global). As melhorias percentuais de séries abertas sem grupo de controlo sobrestimam o efeito, porque o desenvolvimento progride com a idade e as crises flutuam; a redução de 86% do Honeycomb é uma mediana de 15 doentes num comunicado. Os ensaios negativos ou interrompidos (NCT02829827 e NCT06965881) e a ineficácia em 7 de 15 casos de memantina devem ser lidos ao lado dos positivos [142]. Não há ensaios registados no ClinicalTrials.gov para SPTBN1, CLCN3, SCAF4, KDM6B ou RERE; para CLCN4 e KDM6B só existem estudos observacionais como o Simons Searchlight (NCT01238250) e o estudo de medicina de precisão na epilepsia NCT05450822 [162, 163]. Uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos.

7.13. Terapêuticas em investigação noutros genes

Para TBR1, o ensaio piloto do CHU de Dijon (NCT06776848) testa o carbonato de lítio durante 24 meses em doentes com 6 ou mais anos, com dose aumentada até à litemia-alvo e monitorização sanguínea a cada 4 dias até a atingir, exclusão de doentes com insuficiência renal ou hepática, doença tiroideia descompensada, QT longo ou Brugada, insuficiência cardíaca ou epilepsia não estabilizada, e contraceção altamente eficaz obrigatória [58]. O racional é pré-clínico: o cloreto de lítio restaurou a maturação das espinhas dendríticas e a sinaptogénese em ratinhos Tbr1 mutantes adultos, e a suplementação de zinco resgatou a aprendizagem no ratinho Tbr1+/− [58]. Fora do ensaio, a referência posológica é o rótulo do lítio na doença bipolar a partir dos 7 anos: 300 mg três vezes por dia acima de 30 kg ou 300 mg duas vezes por dia entre 20 e 30 kg, titulação até concentrações séricas de 0,8–1,0 mEq/L na manutenção, com litemia ao 3.º dia (12 horas após a última dose) e avaliação prévia da função renal, tiroideia e dos eletrólitos; a toxicidade é próxima das concentrações terapêuticas (aviso em caixa) [159]. Em Portugal, o RCM do Priadel® (carbonato de lítio de libertação modificada) não recomenda o uso em crianças, mede a litemia 4 a 7 dias após o início (12 ou 24 horas após a dose anterior), semanalmente até estabilizar e depois com intervalos não superiores a 2–3 meses, com alvo de 0,5–1,0 mmol/L na profilaxia e sem ultrapassar 1,5 mmol/L; inclui ainda o controlo do comportamento agressivo e automutilador entre as indicações [160]. Este uso em TBR1 é experimental. Para CLCN3, a inibição farmacológica do ClC-3 poderia beneficiar as variantes hiperativas, mas não existem inibidores específicos [63].

7.14. Novidades dos últimos 6–12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as novidades classificam-se por nível de evidência. Publicações revistas por pares: a série retrospetiva de 34 doentes tratados com memantina (Epilepsia, abril de 2026) [50]; a descrição do mecanismo TMEM9 de ganho de função em CLCN3 (EMBO Molecular Medicine, 2026) [63]; a coorte de 54 indivíduos com variantes RERE e recomendações de gestão por variante (Genetics in Medicine, 2026), cujo texto integral não foi acessível [62]; a revisão das espectrinopatias β com 91 doentes [60]; o relato de SPTBN1 simulando encefalite autoimune [111]; os primeiros ensaios N-de-1 aleatorizados de L-serina em GRIN2B [151]; uma carta sobre L-serina em GRIA3 e GRIN2B [164]; e a revisão de 69 doentes com SCAF4 a propósito de um diagnóstico pré-natal [59]. Registos de ensaio: o início do Beeline (fase 3 do radiprodil) em janeiro de 2026 [52, 157], do TAP-GRIN em agosto de 2025 [152] e do ensaio de lítio em TBR1 em setembro de 2025 [58]. Parecer regulamentar: a designação órfã europeia do radiprodil (maio de 2025) [158]. Nenhuma autorização de introdução no mercado foi concedida para qualquer destas doenças. A ERN EpiCARE publicou em 2026 as prioridades europeias de investigação em epilepsia, incluindo genética, terapias dirigidas e desenhos inovadores de ensaio [165].

7.15. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Nas variantes GRIN com ganho de função devem evitar-se agonistas e outros ativadores do NMDAR, incluindo a L-serina, e nas variantes com perda de função ou nulas os bloqueadores do NMDAR (memantina, dextrometorfano, cetamina) usam-se com precaução [83]. Esta regra deve ser conhecida pela anestesiologia, porque a cetamina e o dextrometorfano figuram nessa lista; as fontes consultadas não descrevem recomendações anestésicas específicas para estas doenças. O levetiracetam associa-se a alterações do comportamento e sintomas psicóticos, o que pesa em doentes com PEA, PHDA ou psicose (KDM6B, CLCN4), e a vigabatrina exige vigilância do campo visual, difícil de avaliar em doentes com défice visual cortical ou distrofia retiniana (GRIN1, CLCN3) [125, 127]. A gravidez está descrita em mulheres com SCAF4, KDM6B e RERE herdados, e numa grávida com síndrome de Fliedner-Zweier a variante foi diagnosticada no feto [13, 59, 166]; para a memantina, o rótulo indica que não há dados humanos adequados e que houve efeitos no desenvolvimento em ratos com doses superiores às humanas [143]. A transição para cuidados de adulto deve planear-se a partir dos 12 anos, nas vertentes financeira, vocacional e médica [31, 39].

7.16. Diretrizes e divergências

Não existe diretriz clínica específica para nenhuma das sete entidades, nem consenso de gestão publicado para as grinopatias [3, 19]. As diretrizes aplicáveis são genéricas e convergem no diagnóstico: ACMG 2021 (exoma ou genoma como primeira ou segunda linha na DI e nas anomalias congénitas) [49], NSGC 2023 (teste genético em todas as epilepsias inexplicadas, com sequenciação antes do microarray) [119] e ILAE 2022 (exoma ou genoma com CNV como primeira linha, reanálise periódica, terapias de precisão por direção funcional) [120]. A divergência reside na ordem dos testes: o GeneReviews de RERE de 2019 ainda põe o microarray primeiro, ao passo que a NSGC e a ILAE dão prioridade à sequenciação com análise de CNV [31, 119, 120]. O documento da ILAE descreve a prática corrente e não gradua a força das recomendações [120]. Na terapêutica, a ILAE inclui memantina, dextrometorfano e cetamina nas GoF e serina nas LoF numa tabela de terapias de precisão, enquanto o GeneReviews de GRIN1 não recomenda tratamento dirigido e a revisão de 2025 classifica a evidência como limitada a relatos não controlados [1, 120, 142].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência por cenário

8.2. Aconselhamento por gene

Nas formas de novo, todos os probandos de GRIN1 com pais testados tinham variante de novo; o mosaicismo germinativo é teoricamente possível, e num estudo de mosaicismo em pais aparentemente assintomáticos de crianças com DEE a frequência de mosaicismo parental, somático e germinativo inferido, foi de 10% [1, 168]. O risco de recorrência para irmãos estima-se em cerca de 1% [167]. A confirmação da parentalidade biológica e a noção de que o ADN leucocitário pode não detetar mosaicismo somático ou germinativo fazem parte do aconselhamento [43], e podem considerar-se testes sensíveis a mosaicismo de baixo nível, como a PCR alelo-específica ou a sequenciação de nova geração (NGS) profunda [39]. Os doentes com GRIN1, GRIN2B e GRIN2D descritos não se reproduziram, muitos por não estarem em idade reprodutiva [1, 39].

Três genes obrigam a estudar os pais com atenção particular, porque a variante pode vir de um progenitor com fenótipo ligeiro. Na KDM6B, 64/85 variantes foram de novo e 9/85 herdadas (cinco maternas, quatro paternas, todas truncantes) de progenitores com atraso, dificuldades de aprendizagem ou PEA ligeiros ou sem doença clínica, o que traduz expressividade variável e penetrância incompleta [13]. Na SCAF4, 23 variantes foram de novo e 13 herdadas, e seis de oito progenitores transmissores tinham dificuldades de aprendizagem ou alterações ligeiras do comportamento; uma variante foi herdada de uma mãe saudável na série original [23, 75]. Na RERE, as variantes de perda de função são mais vezes herdadas de um progenitor ligeiramente sintomático ou assintomático, e a primeira transmissão descrita foi de uma mãe com PHDA, miopia e atraso ligeiro da fala para um filho com atraso, autismo e hipermetropia [62, 166]. Na família com a variante sinónima c.1740G>A, a mãe transmitiu a variante a dois filhos afetados; a sequenciação do sangue materno não mostrou mosaicismo, mas os autores não excluem um mosaicismo somático materno [62]. Os modelos probabilísticos de Campbell e colaboradores mostram que o risco de recorrência depende da origem parental e do mosaicismo: na linha germinativa feminina, cuja expansão clonal termina cedo no desenvolvimento, a proporção de células mutantes varia mais, pelo que uma transmissão materna observada aumenta de modo acentuado o risco esperado noutra gravidez, e o mosaicismo somático eleva o risco em ambos os progenitores [169]. A transmissão de variantes de perda de função por progenitores pouco ou nada afetados enquadra-se na penetrância incompleta dos genes de DI por haploinsuficiência: Ropers e Wienker encontraram 56 variantes de perda de função em ASXL1 no ExAC (60 706 exomas de indivíduos selecionados para excluir doenças graves da infância), quatro delas já descritas como patogénicas, e variantes semelhantes noutros genes de DI [170], e a penetrância e a expressividade estimadas em séries clínicas tendem a ser sobrestimadas face às coortes populacionais [171]. Em TBR1, as missense herdadas de pais não afetados identificadas em estudos de autismo não perturbaram a função proteica, ao contrário das de novo, o que torna a herança de um progenitor saudável um argumento contra a patogenicidade de uma missense neste gene [18, 74].

Nas formas recessivas, os pais são portadores obrigatórios e assintomáticos, os irmãos do probando têm 25% de risco de serem afetados, e os irmãos dos pais têm 50% de risco de serem portadores; a deteção de portadores exige conhecer as variantes familiares [1]. Na CLCN3 AR, os pais heterozigóticos para a variante de perda de função eram saudáveis [64].

Na CLCN4, cerca de 16% dos homens afetados têm variante de novo, e cinco de oito mulheres com manifestações eram de novo; as mulheres heterozigóticas herdadas têm sobretudo cognição normal ou dificuldades de aprendizagem ligeiras (22/25), mas três tinham DI e uma DEE, e o padrão de inativação do X não prediz a gravidade [46, 66]. O mosaicismo somático foi descrito numa probanda e num homem grave [46]. Das 64 mulheres publicadas até 2023, 44 foram identificadas após o diagnóstico de um familiar [66].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e menores

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis em todos os modos de herança, e nas formas de novo podem oferecer-se pelo risco residual de mosaicismo germinativo [1, 31]. O exemplo da grávida de 23 anos com SCAF4 de novo, cuja variante foi encontrada no feto por amniocentese às 19 semanas, mostra o cenário de transmissão por uma progenitora afetada, com risco de 50% [59]. O teste de irmãs ou filhas menores assintomáticas de CLCN4 coloca a questão do teste em menores sem benefício médico imediato, e o aconselhamento antes e depois de qualquer teste, por profissional qualificado, é recomendado pela NSGC e pela ILAE [119, 120]. Uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico e não serve de base ao diagnóstico pré-natal até ser reclassificada [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequências e o que medem

Não há estudos populacionais de prevalência para nenhuma das entidades, e todos os números disponíveis medem outra coisa. A GRIN1-NDD tem prevalência desconhecida, com menos de 100 doentes publicados na data do GeneReviews [1]. Para GRIN2B, a proporção de cerca de 0,2% refere-se a indivíduos com perturbação do neurodesenvolvimento e/ou epilepsia de início na infância testados, não à população [39]. Para GRIN2D, um algoritmo empírico de incidência previu 175 recém-nascidos com variante de novo nos EUA em 2018, e o contributo para as perturbações do neurodesenvolvimento foi estimado em 0,006% a partir de duas variantes de novo no maior estudo de variantes de novo [43]. Para GRIN2A, 7 de 3038 indivíduos rastreados por painel (0,23%) tinham variante patogénica [83]. Para TBR1, as variantes disruptivas recorrentes num pequeno número de genes, TBR1 incluído, podem explicar em conjunto cerca de 1% dos casos de autismo esporádico; trata-se de uma proporção de série que abrange vários genes, não de uma prevalência [19, 74]. Para RERE, o Orphanet atribui a classe <1/1 000 000 [33], ao passo que a deleção 1p36, de que RERE é um dos genes críticos, tem prevalência estimada de 1/5000 [97]. Para KDM6B, SCAF4, SPTBN1 e CLCN3, os únicos números são as dimensões das coortes (85, cerca de 69, 29 e 26 indivíduos) [13, 27, 59, 63]. A desproporção entre sexos na KDM6B (73% do sexo masculino) e na SCAF4 (45 homens para 23 mulheres na revisão de 68 casos) pode refletir o viés de verificação da PEA e da DI e não está explicada [13, 108].

9.2. Geografia, ascendência e populações fundadoras

As coortes são maioritariamente norte-americanas e europeias. A coorte de KDM6B reuniu doentes do Radboudumc, do DDD do Reino Unido, do projeto 100,000 Genomes e de consórcios norte-americanos de autismo [13]; a de TBR1 partiu da rede francesa AnDDI-Rares [18]; a de SPTBN1 combinou laboratórios dos EUA, a UDN e o DDD [27]; a série de memantina incluiu doentes dos EUA, da Alemanha, dos Países Baixos, de Itália e do Reino Unido [50]; o ensaio de L-serina decorreu em Espanha [51]. Fora destas regiões há séries da China (SCAF4, SPTBN1, GRIN2B, CLCN4, com NM_001830.4:c.823G>A p.(Val275Met) em quatro doentes chineses não aparentados como possível ponto quente regional), do Japão (CLCN3), da Coreia (SPTBN1) e da Colômbia (RERE) [60, 79, 86, 99, 106, 107, 109, 112]. A série de CLCN3 de Duncan incluiu doentes de ascendência turca, judaica asquenaze, uruguaia e mestiça, e a de Polovitskaya centros na Geórgia, no Paquistão e em vários países europeus [63, 64]. Não se descreveram variantes fundadoras em nenhum destes genes, e na CLCN4 os autores do GeneReviews afirmam explicitamente a ausência de fundadores [46]. As formas recessivas surgiram em famílias consanguíneas (GRIN1 DEE101; CLCN3 NEDSBA de origem turca; lactente paquistanês com variante de splicing GRIN1) [11, 64].

Do Brasil há o relato de SCAF4 da Universidade de São Paulo, o segundo publicado sobre o gene, e a participação de centros brasileiros na série de 2025 [23, 76]; o livro brasileiro de síndromes genéticas lista GRIN2B entre os genes de quadros Rett-like [89]. De Portugal, as fontes consultadas só registam o estudo de uma doente SPTBN1 no laboratório CGC Genetics, com coautores portugueses, sem que a nacionalidade da doente seja indicada [69]. A falta de dados nacionais nas fontes consultadas não demonstra a sua ausência na literatura.

9.3. Populações especiais

Os adultos estão sub-representados: os mais velhos descritos têm 29 anos na TBR1, 26 na SPTBN1 e 25 na CLCN3, sete adultos têm seguimento na SCAF4, dois indivíduos com RERE estavam vivos no início da terceira década e não há adultos com GRIN2D [18, 23, 27, 31, 43, 63]. Os adultos com fenótipo ligeiro (progenitores transmissores de KDM6B, SCAF4, RERE e mulheres CLCN4) são diagnosticados em geral depois do filho, o que tem implicações para a saúde reprodutiva e para a vigilância psiquiátrica [13, 23, 66]. Na gravidez, só há descrições isoladas [59].

9.4. Redes europeias e associações de doentes

As fontes consultadas não identificaram associação específica para KDM6B, TBR1, SCAF4, RERE ou CLCN3; para estas famílias, as redes europeias, o Simons Searchlight e a EURORDIS são os pontos de contacto disponíveis.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Xu e colaboradores, da Universidade Emory, descreveram em 2021 um rapaz nascido de termo, de pais saudáveis não consanguíneos, com peso ao nascer de 6 libras e 15 onças e índices de Apgar de 8 e 9, sem problemas neonatais [101]. Na 1.ª e 2.ª semanas de vida os pais notaram «sobressaltos», com extensão súbita dos braços de 1 a 2 segundos, pelo menos dez vezes por dia, que duraram até às 10 semanas; às 12 semanas surgiram episódios breves de rotação da cabeça para a direita com movimentos oculares rápidos laterais, extensão dos braços e flexão das pernas, que se tornaram incontáveis [101]. Aos 4 meses, a monitorização vídeo-EEG prolongada mostrou espasmos infantis e crises tónicas, com surtos de descargas de grande amplitude alternando com períodos de supressão de 4 a 5 segundos, compatíveis com encefalopatia epilética infantil precoce; a RM aos 3 meses foi normal [101]. A ACTH (150 U/m²) reduziu em 50% a frequência dos espasmos, que voltaram a 30–50 por dia durante a redução em 4 semanas; seguiram-se felbamato (10 mg/kg/dia, titulado rapidamente até 100 mg/kg/dia), clobazam (descrito como 2,5 mg à noite num passo do texto e 2,5 mg/kg/dia noutro) e vigabatrina (175 mg/kg/dia), sem controlo dos espasmos nem das crises tónicas, e a partir dos 10 meses apareceram crises tónico-clónicas duas a três vezes por dia [101]. Aos 12 meses estava encefalopático, sem contacto visual nem seguimento, com hipotonia axial e mau controlo cefálico, hipertonia e espasticidade apendiculares e hiper-reflexia difusa; aos 24 meses tinha coreia intermitente dos membros superiores [101].

O exoma em trio realizado aos 6 meses identificou a variante heterozigótica de novo NM_007327.4:c.1923G>A p.(Met641Ile) no exão 13 de GRIN1, na hélice transmembranar M3, num resíduo conservado nos vertebrados, ausente do gnomAD e classificada como provavelmente patogénica pelos critérios ACMG [4, 101]. Em oócitos de Xenopus e células HEK, os recetores com GluN1-M641I mostraram aumento da potência da glicina, redução do bloqueio pelo Mg²⁺ e alterações da probabilidade de abertura e do tráfego para a membrana, ou seja, ganho de função; todos os bloqueadores do canal aprovados pela FDA testados (memantina, cetamina, dextrometorfano e o seu metabolito dextrorfano, amantadina) foram 3,4 a 20 vezes mais potentes nos recetores mutantes [101]. A mesma variante tinha sido descrita noutro doente com encefalopatia epilética de início aos 2 meses, atrofia cerebelosa e epilepsia refratária a valproato, carbamazepina e fenobarbital [101].

Depois de discutidos os riscos e benefícios, a memantina foi acrescentada aos 14 meses, fora de indicação, com 0,2 mg/kg/dia, aumentada para 0,4 mg/kg/dia em duas semanas [101]. Três semanas depois, os espasmos e as crises tónicas tinham passado de 20–30 por dia para poucos por dia, segundo o diário parental; ao fim de 3 meses, os espasmos ocorriam uma vez a cada 2–3 semanas, o EEG mostrava apenas lentificação ligeira sem descargas intercríticas, e a criança estava mais alerta e calma, com o sono melhorado com clonidina [101]. Aos 17 meses, a falha de três doses de memantina (dois dias, na legenda da Figura 6) acompanhou-se de recorrência breve de 5–7 espasmos por dia e de crises tónico-clónicas, que cessaram dois dias depois de retomar o fármaco; seis meses após o reinício, as crises mantinham-se controladas (10–20 por semana), e na última consulta tomava memantina 0,5 mg/kg/dia, vigabatrina 90 mg/kg/dia e felbamato 70 mg/kg/dia, sem efeitos adversos relatados pelos pais [101]. A Figura 1 do artigo mostra a RM normal aos 3 meses e o EEG ictal aos 9 meses, com decremento e atividade rápida sobreposta num espasmo típico (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8283169/figure/acn351406-fig-0001/), e a Figura 6 mostra a evolução da frequência das crises com a memantina e os EEG com hipsarritmia aos 4 meses, descargas multifocais aos 9 meses e só lentificação ligeira aos 18 meses (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8283169/figure/acn351406-fig-0006/); as legendas de ambas foram consultadas [101].

O caso ilustra três pontos: a apresentação de GRIN1 com espasmos infantis e RM normal, sem a polimicrogiria que caracteriza o subgrupo S2/M3; o valor da caracterização funcional da variante antes de escolher um bloqueador; e o desenho de doente único, com recaída na interrupção e melhoria ao retomar, como forma de evidência individual. A conduta é a de um relato: a memantina não tem indicação autorizada para doenças GRIN, o GeneReviews não a recomenda e, na série de Karnstedt, a mesma variante não respondeu num outro doente [1, 50, 143].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico difere entre genes e dentro de cada gene. Na GRIN1, a DI é grave ou profunda em 88%, a epilepsia é refratária em 17 de 27 doentes com seguimento terapêutico, e a esperança de vida é desconhecida; a DEE101 é letal entre os 5 dias e os 5 meses nos casos descritos [1, 11]. Na GRIN2D, a regressão com curso encefalopático surgiu em cinco de 22, e não há adultos descritos [43]. Na KDM6B, os problemas de desenvolvimento tornam-se menos evidentes depois dos 5 anos e a DI é sobretudo ligeira, mas 20% dos adolescentes avaliados tiveram psicose [13]. Na SCAF4, os adultos com apresentação ligeira na infância mantêm dificuldades de aprendizagem ligeiras, com emprego e família [23]. Na TBR1, 61% têm DI grave e a gravidade não depende do tipo de variante [18]. Na RERE, a sobrevivência até à idade adulta é possível e o prognóstico depende sobretudo das malformações associadas [31, 62]. Na CLCN3, as formas com ganho de função grave e as recessivas incluem mortes aos 23 dias, aos 14 meses e aos 15 anos, e a regressão ocorreu em um terço dos avaliados [63, 64]. Na CLCN4, houve mortes relacionadas com crises na infância e na adolescência, os sinais neurológicos podem progredir na idade adulta (31,8% dos homens) e a epilepsia pode começar aos 13 anos [46, 66]. Na SPTBN1, três de 29 regrediram e a evolução adulta não está descrita [27].

11.2. Vigilância

Os GeneReviews fixam intervalos numéricos apenas para algumas avaliações; nas restantes indicam «conforme indicação clínica» ou «em cada consulta», e a tabela reproduz essa formulação sem inventar intervalos.

12. Resumo e Considerações Finais

As perturbações do neurodesenvolvimento relacionadas com GRIN1, KDM6B, TBR1, SCAF4, SPTBN1, RERE e CLCN3 foram definidas nos últimos quinze anos pela sequenciação de grandes séries de crianças com atraso do desenvolvimento, e partilham a ausência de gestalt reconhecível, a origem quase sempre de novo e o diagnóstico exclusivamente molecular, por exoma ou genoma, de preferência em trio e com análise de CNV, como recomendam a ACMG, a NSGC e a ILAE. Diferem na gravidade e nos sinais associados: GRIN1 e CLCN3 produzem as formas mais graves, com DEE, malformações cerebrais e défice visual; TBR1 associa DI grave a traços autistas e a uma comissura anterior fina; KDM6B e SCAF4 produzem sobretudo DI ligeira, com psicose na adolescência no primeiro e malformações renais, cardíacas e esqueléticas no segundo; SPTBN1 destaca-se pelo défice da fala e pela PHDA; e RERE pelas anomalias oculares, cardíacas e auditivas e pela sobreposição com a síndrome CHARGE e com a deleção 1p36. Em KDM6B, SCAF4 e RERE, a transmissão a partir de progenitores com fenótipo ligeiro obriga a estudar os pais antes de dar um risco de recorrência de 1%.

A gestão é multidisciplinar e sintomática em todos os genes, com fármacos anticrise escolhidos pelo tipo de crise, reabilitação, comunicação aumentativa precoce, vigilância oftalmológica e audiológica e atenção à saúde mental. A classe GRIN é a única com terapêutica dirigida em investigação, e a regra que a orienta é a direção funcional da variante: memantina, fora de indicação, e radiprodil, em ensaio de fase 3 desde janeiro de 2026, nas variantes com ganho de função; L-serina nas variantes com perda de função e nos nulos, com o risco documentado de agravamento se a regra for invertida. A evidência disponível é observacional ou de ensaios abertos e N-de-1, e os ensaios controlados em curso (Beeline, TAP-GRIN) e o ensaio de lítio em TBR1 definirão o lugar destas terapêuticas. Para CLCN3, o mecanismo de ganho de função através de TMEM9 abre uma via de investigação sem fármaco disponível.

13. Referências Bibliográficas

1. Platzer K, Lemke JR. GRIN1-Related Neurodevelopmental Disorder. 2019 Jun 20 [Updated 2021 Apr 1]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542807/. PMID: 31219694.
2. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 614254: NEURODEVELOPMENTAL DISORDER WITH OR WITHOUT HYPERKINETIC MOVEMENTS AND SEIZURES, AUTOSOMAL DOMINANT; NDHMSD. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/614254.
3. GeneGuidance. GRIN1 — gene e condições NDHMSD/NDHMSR. Versão de 2026-09-26.
4. Freeman PJ, Wagstaff JF, Fokkema IFAC, Cutting GR, Rehm HL, Davies AC, et al. Standardizing variant naming in literature with VariantValidator to increase diagnostic rates. Nat Genet. 2024;56(11):2284-2286. doi:10.1038/s41588-024-01938-w. PMID: 39358598. Disponível em: https://variantvalidator.org/.
5. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 138249: GLUTAMATE RECEPTOR, IONOTROPIC, N-METHYL-D-ASPARTATE, SUBUNIT 1; GRIN1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/138249.
6. Orphanet. Autosomal dominant non-syndromic intellectual disability. ORPHA:178469. https://www.orpha.net/en/disease/detail/178469
7. Orphanet. Early infantile developmental and epileptic encephalopathy. ORPHA:1934. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1934
8. Orphanet. Bilateral generalized polymicrogyria. ORPHA:208447. https://www.orpha.net/en/disease/detail/208447
9. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 617820: NEURODEVELOPMENTAL DISORDER WITH OR WITHOUT HYPERKINETIC MOVEMENTS AND SEIZURES, AUTOSOMAL RECESSIVE; NDHMSR. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/617820.
10. Orphanet. Autosomal recessive non-syndromic intellectual disability. ORPHA:88616. https://www.orpha.net/en/disease/detail/88616
11. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 619814: DEVELOPMENTAL AND EPILEPTIC ENCEPHALOPATHY 101; DEE101. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/619814.
12. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 618505: STOLERMAN NEURODEVELOPMENTAL SYNDROME; NEDSST. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/618505.
13. Rots D, Jakub TE, Keung C, Jackson A, Banka S, Pfundt R, et al. The clinical and molecular spectrum of the KDM6B-related neurodevelopmental disorder. Am J Hum Genet. 2023;110(6):963-978. doi:10.1016/j.ajhg.2023.04.008. PMID: 37196654. PMC10257005.
14. GeneGuidance. KDM6B — gene e síndrome de Stolerman. Versão de 2026-09-26.
15. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 611577: LYSINE DEMETHYLASE 6B; KDM6B. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/611577.
16. Orphanet. Non-specific syndromic intellectual disability. ORPHA:528084. https://www.orpha.net/en/disease/detail/528084
17. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 606053: INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER WITH AUTISM AND SPEECH DELAY; IDDAS. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/606053.
18. Nambot S, Faivre L, Mirzaa G, Thevenon J, Bruel AL, Mosca-Boidron AL, et al. De novo TBR1 variants cause a neurocognitive phenotype with ID and autistic traits: report of 25 new individuals and review of the literature. Eur J Hum Genet. 2020;28(6):770-782. doi:10.1038/s41431-020-0571-6. PMID: 32005960. PMC7253452.
19. GeneGuidance. TBR1 — gene e IDDAS (OMIM 606053). Versão de 2026-09-26.
20. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 604616: T-BOX, BRAIN, 1; TBR1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/604616.
21. Orphanet. Developmental delay-language impairment-dopa responsive dystonia-parkinsonism syndrome due to 2q24 microdeletion. ORPHA:1617. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1617
22. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 620511: FLIEDNER-ZWEIER SYNDROME; FZS. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/620511.
23. Schmid CM, Gregor A, Ruiz A, Manso Bazús C, Herman I, Ammouri F, et al. Further delineation of the SCAF4-associated neurodevelopmental disorder. Eur J Hum Genet. 2025;33(5):588-594. doi:10.1038/s41431-024-01760-2. PMID: 39668183. PMC12048650.
24. GeneGuidance. SCAF4 — gene e síndrome de Fliedner-Zweier. Versão de 2026-09-26.
25. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 616023: SR-RELATED C-TERMINAL DOMAIN-ASSOCIATED FACTOR 4; SCAF4. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/616023.
26. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 619475: DEVELOPMENTAL DELAY, IMPAIRED SPEECH, AND BEHAVIORAL ABNORMALITIES; DDISBA. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/619475.
27. Cousin MA, Creighton BA, Breau KA, Spillmann RC, Torti E, Dontu S, et al. Pathogenic SPTBN1 variants cause an autosomal dominant neurodevelopmental syndrome. Nat Genet. 2021;53(7):1006-1021. doi:10.1038/s41588-021-00886-z. PMID: 34211179. PMC8273149.
28. GeneGuidance. SPTBN1 — gene e DDISBA (OMIM 619475). Versão de 2026-09-26.
29. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 182790: SPECTRIN, BETA, NONERYTHROCYTIC, 1; SPTBN1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/182790.
30. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 616975: NEURODEVELOPMENTAL DISORDER WITH OR WITHOUT ANOMALIES OF THE BRAIN, EYE, OR HEART; NEDBEH. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/616975.
31. Scott DA, Sherr EH. RERE-Related Disorders. 2019 Mar 21. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538938/. PMID: 30896913.
32. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 605226: ARGININE-GLUTAMIC ACID DIPEPTIDE REPEATS; RERE. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/605226.
33. Orphanet. RERE-related neurodevelopmental syndrome. ORPHA:494344. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/494344.
34. Orphanet. 1p36 deletion syndrome. ORPHA:1606. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1606
35. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 619512: NEURODEVELOPMENTAL DISORDER WITH HYPOTONIA AND BRAIN ABNORMALITIES; NEDHYBA. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/619512.
36. GeneGuidance. CLCN3 — gene, NEDHYBA (OMIM 619512) e NEDSBA (OMIM 619517). Versão de 2026-09-26.
37. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 600580: CHLORIDE CHANNEL 3; CLCN3. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/600580.
38. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 619517: NEURODEVELOPMENTAL DISORDER WITH SEIZURES AND BRAIN ABNORMALITIES; NEDSBA. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/619517.
39. Platzer K, Lemke JR. GRIN2B-Related Neurodevelopmental Disorder. 2018 May 31 [Updated 2021 Mar 25]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501979/
40. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 613970: INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, AUTOSOMAL DOMINANT 6, WITH OR WITHOUT SEIZURES; MRD6. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/613970.
41. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 616139: DEVELOPMENTAL AND EPILEPTIC ENCEPHALOPATHY 27; DEE27. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/616139.
42. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 138252: GLUTAMATE RECEPTOR, IONOTROPIC, N-METHYL-D-ASPARTATE, SUBUNIT 2B; GRIN2B. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/138252.
43. Platzer K, Krey I, Lemke JR. GRIN2D-Related Developmental and Epileptic Encephalopathy. 2022 Jul 28. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK582335/
44. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 617162: DEVELOPMENTAL AND EPILEPTIC ENCEPHALOPATHY 46; DEE46. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/617162.
45. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 602717: GLUTAMATE RECEPTOR, IONOTROPIC, N-METHYL-D-ASPARTATE, SUBUNIT 2D; GRIN2D. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/602717.
46. Palmer EE, Nguyen MH, Forwood C, Kalscheuer V. CLCN4-Related Neurodevelopmental Disorder. 2021 Dec 16. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK575836/
47. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 300114: RAYNAUD-CLAES SYNDROME; MRXSRC. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/300114.
48. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 302910: CHLORIDE CHANNEL 4; CLCN4. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/302910.
49. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
50. Karnstedt M, Perszyk RE, Myers SJ, McDaniels E, Somorai M, Borggraefe I, et al. Memantine treatment in individuals with GRIN gain-of-function variants is associated with improvements in behavior, development, and seizure frequency. Epilepsia. 2026;67(4):1961-1974. doi:10.1002/epi.70090. PMID: 41489401. PMC13075606.
51. Juliá-Palacios N, Olivella M, Sigatullina Bondarenko M, Ibáñez-Micó S, Muñoz-Cabello B, Alonso-Luengo O, et al. L-serine treatment in patients with GRIN-related encephalopathy: a phase 2A, non-randomized study. Brain. 2024;147(5):1653-1666. doi:10.1093/brain/awae041. PMID: 38380699.
52. GRIN Therapeutics. A Multinational, Multicenter Study With an Open-Label Phase 1b and a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Followed by an Open-Label Extension to Assess the Efficacy, Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Radiprodil in Participants With GRIN-Related Neurodevelopmental Disorder (Beeline). ClinicalTrials.gov ID: NCT07224581. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07224581.
53. ERN EpiCARE — European Reference Network for Rare and Complex Epilepsies. Available from: https://epi-care.eu/.
54. ERN ITHACA — European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability. Available from: https://ern-ithaca.eu/.
55. CureGRIN Foundation. Available from: https://curegrin.org/.
56. GRIN-Portal (Broad Institute). Available from: https://grin-portal.broadinstitute.org/.
57. Simons Searchlight. What we study. Available from: https://www.simonssearchlight.org/research/what-we-study/.
58. Centre Hospitalier Universitaire Dijon. A Pilot, Multicentre, Controlled, Open-label Study Evaluating 24 Months of Lithium Carbonate Treatment in Patients With TBR1-related Neurocognitive Disorder. ClinicalTrials.gov ID: NCT06776848. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06776848.
59. Yan L, Chen C, Zhang Y, Cao J, Han C, Li H. [Clinical features and genetic etiology analysis in a patient with Fliedner-Zweier syndrome caused by a de novo SCAF4 variant]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2025;42(12):1453-1458. doi:10.3760/cma.j.cn511374-20250415-00227. PMID: 41811042.
60. Luo J, Wang T, Yan H, Zhang Y, Wang J, Ouyang S, et al. Clinical characterization of SPTBN1, SPTBN2, and SPTBN5 variants: A case series and systematic review. Seizure. 2026;137:81-90. doi:10.1016/j.seizure.2026.02.018. PMID: 41819009.
61. Beta Spectrin Foundation (SPTBN1). Available from: https://www.sptbn1.org/.
62. Curtis D, Zhao X, Owen NM, Azamian MS, Lalani SR, Keller K, et al. New genotype-phenotype correlations and management recommendations for individuals with RERE variants. Genet Med. 2026;28(6):102580. PMID: 41988794.
63. Polovitskaya MM, Tkemaladze T, Jensen L, Kar S, Planells-Cases R, Agolini E, et al. Abnormal ClC-3/TMEM9-mediated endosomal ion transport in CLCN3-associated neurodevelopmental disease. EMBO Mol Med. 2026;18(9):3474-3494. doi:10.1038/s44321-026-00486-6. PMID: 42486908. PMC13562645.
64. Duncan AR, Polovitskaya MM, Gaitán-Peñas H, Bertelli S, VanNoy GE, Grant PE, et al. Unique variants in CLCN3, encoding an endosomal anion/proton exchanger, underlie a spectrum of neurodevelopmental disorders. Am J Hum Genet. 2021;108(8):1450-1465. doi:10.1016/j.ajhg.2021.06.003. PMID: 34186028. PMC8387284.
65. GRIN2B Foundation. Available from: https://www.grin2b.com/.
66. Palmer EE, Pusch M, Picollo A, Forwood C, Nguyen MH, Suckow V, et al. Functional and clinical studies reveal pathophysiological complexity of CLCN4-related neurodevelopmental condition. Mol Psychiatry. 2023;28(2):668-697. doi:10.1038/s41380-022-01852-9. PMID: 36385166. PMC9908558.
67. Cure CLCN4. Available from: https://www.cureclcn4.org/.
68. García-Cazorla Á, Artuch R, Pearl PL. Disorders of Neurotransmission. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 30, secção 30.2 (30.2.1 Glutamate Receptor Mutations; Table 30.2). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_30.
69. Rosenfeld JA, Xiao R, Bekheirnia MR, Kanani F, Parker MJ, Koenig MK, et al. Heterozygous variants in SPTBN1 cause intellectual disability and autism. Am J Med Genet A. 2021;185(7):2037-2045. doi:10.1002/ajmg.a.62201. PMID: 33847457. PMC11182376.
70. Hamdan FF, Gauthier J, Araki Y, Lin DT, Yoshizawa Y, Higashi K, et al. Excess of de novo deleterious mutations in genes associated with glutamatergic systems in nonsyndromic intellectual disability. Am J Hum Genet. 2011;88(3):306-316. doi:10.1016/j.ajhg.2011.02.001. PMID: 21376300. PMC3059427.
71. Lemke JR, Geider K, Helbig KL, Heyne HO, Schütz H, Hentschel J, et al. Delineating the GRIN1 phenotypic spectrum: A distinct genetic NMDA receptor encephalopathy. Neurology. 2016;86(23):2171-2178. doi:10.1212/wnl.0000000000002740. PMID: 27164704. PMC4898312.
72. Fry AE, Fawcett KA, Zelnik N, Yuan H, Thompson BAN, Shemer-Meiri L, et al. De novo mutations in GRIN1 cause extensive bilateral polymicrogyria. Brain. 2018;141(3):698-712. doi:10.1093/brain/awx358. PMID: 29365063. PMC5837214.
73. Stolerman ES, Francisco E, Stallworth JL, Jones JR, Monaghan KG, Keller-Ramey J, et al. Genetic variants in the KDM6B gene are associated with neurodevelopmental delays and dysmorphic features. Am J Med Genet A. 2019;179(7):1276-1286. doi:10.1002/ajmg.a.61173. PMID: 31124279.
74. Deriziotis P, O'Roak BJ, Graham SA, Estruch SB, Dimitropoulou D, Bernier RA, et al. De novo TBR1 mutations in sporadic autism disrupt protein functions. Nat Commun. 2014;5:4954. doi:10.1038/ncomms5954. PMID: 25232744. PMC4212638.
75. Fliedner A, Kirchner P, Wiesener A, van de Beek I, Waisfisz Q, van Haelst M, et al. Variants in SCAF4 Cause a Neurodevelopmental Disorder and Are Associated with Impaired mRNA Processing. Am J Hum Genet. 2020;107(3):544-554. doi:10.1016/j.ajhg.2020.06.019. PMID: 32730804. PMC7477272.
76. Carvalho LML, Pinto CF, de Oliveira Scliar M, Otto PA, Krepischi ACV, Rosenberg C. SCAF4-related syndromic intellectual disability. Am J Med Genet A. 2023;191(2):570-574. doi:10.1002/ajmg.a.63032. PMID: 36333968.
77. Fregeau B, Kim BJ, Hernández-García A, Jordan VK, Cho MT, Schnur RE, et al. De Novo Mutations of RERE Cause a Genetic Syndrome with Features that Overlap Those Associated with Proximal 1p36 Deletions. Am J Hum Genet. 2016;98(5):963-970. doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.002. PMID: 27087320. PMC4863473.
78. Jordan VK, Fregeau B, Ge X, Giordano J, Wapner RJ, Balci TB, et al. Genotype-phenotype correlations in individuals with pathogenic RERE variants. Hum Mutat. 2018;39(5):666-675. doi:10.1002/humu.23400. PMID: 29330883. PMC5903952.
79. Nakashima M, Argilli E, Nakano S, Sherr EH, Kato M, Saitsu H. De novo CLCN3 variants affecting Gly327 cause severe neurodevelopmental syndrome with brain structural abnormalities. J Hum Genet. 2023;68(4):291-298. doi:10.1038/s10038-022-01106-0. PMID: 36536096. PMC12327483.
80. XiangWei W, Jiang Y, Yuan H. De Novo Mutations and Rare Variants Occurring in NMDA Receptors. Curr Opin Physiol. 2018;2:27-35. doi:10.1016/j.cophys.2017.12.013. PMID: 29756080. PMC5945193.
81. National Center for Biotechnology Information. ClinVar. Bethesda (MD): National Library of Medicine. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/.
82. Myers SJ, Yuan H, Perszyk RE, Zhang J, Kim S, Nocilla KA, et al. Classification of missense variants in the N-methyl-d-aspartate receptor GRIN gene family as gain- or loss-of-function. Hum Mol Genet. 2023;32(19):2857-2871. doi:10.1093/hmg/ddad104. PMID: 37369021. PMC10508039.
83. Strehlow V, Myers KA, Morgan AT, Scheffer IE, Lemke JR. GRIN2A-Related Disorders. 2016 Sep 29 [Updated 2024 Jul 4]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK385627/
84. Strehlow V, Heyne HO, Vlaskamp DRM, Marwick KFM, Rudolf G, de Bellescize J, et al. GRIN2A-related disorders: genotype and functional consequence predict phenotype. Brain. 2019;142(1):80-92. doi:10.1093/brain/awy304. PMID: 30544257. PMC6308310.
85. Platzer K, Yuan H, Schütz H, Winschel A, Chen W, Hu C, et al. GRIN2B encephalopathy: novel findings on phenotype, variant clustering, functional consequences and treatment aspects. J Med Genet. 2017;54(7):460-470. doi:10.1136/jmedgenet-2016-104509. PMID: 28377535. PMC5656050.
86. Xie C, Kessi M, Liu F, He F, Peng J. GRIN2B-related neurodevelopmental disorders: genotype-phenotype correlations and therapeutic implications. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):541. doi:10.1186/s13023-025-04055-x. PMID: 41146259. PMC12560415.
87. Brock S, Laquerriere A, Marguet F, Myers SJ, Hongjie Y, Baralle D, et al. Overlapping cortical malformations in patients with pathogenic variants in GRIN1 and GRIN2B. J Med Genet. 2023;60(2):183-192. doi:10.1136/jmedgenet-2021-107971. PMID: 35393335. PMC10642159.
88. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 412–413 (Epilepsy in infants and children).
89. Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 118–119 (Síndrome de Rett).
90. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000224144 — NM_006593.4(TBR1):c.1588_1594dup (p.Thr532fs). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/224144/.
91. GeneGuidance. RERE — gene e NEDBEH (OMIM 616975). Versão de 2026-09-26.
92. Kim BJ, Zaveri HP, Shchelochkov OA, Yu Z, Hernández-García A, Seymour ML, et al. An allelic series of mice reveals a role for RERE in the development of multiple organs affected in chromosome 1p36 deletions. PLoS One. 2013;8(2):e57460. doi:10.1371/journal.pone.0057460. PMID: 23451234. PMC3581587.
93. Kim BJ, Scott DA. Mouse model reveals the role of RERE in cerebellar foliation and the migration and maturation of Purkinje cells. PLoS One. 2014;9(1):e87518. doi:10.1371/journal.pone.0087518. PMID: 24466353. PMC3900724.
94. Kim BJ, Zaveri HP, Jordan VK, Hernandez-Garcia A, Jacob DJ, Zamora DL, et al. RERE deficiency leads to decreased expression of GATA4 and the development of ventricular septal defects. Dis Model Mech. 2018;11(9):dmm031534. doi:10.1242/dmm.031534. PMID: 30061196. PMC6176990.
95. Kim BJ, Zaveri HP, Kundert PN, Jordan VK, Scott TM, Carmichael J, et al. RERE deficiency contributes to the development of orofacial clefts in humans and mice. Hum Mol Genet. 2021;30(7):595-602. doi:10.1093/hmg/ddab084. PMID: 33772547.
96. Kim BJ, Scott DA. RERE deficiency causes retinal and optic nerve atrophy through degeneration of retinal cells. Dev Dyn. 2021;250(10):1398-1409. doi:10.1002/dvdy.330. PMID: 33742727.
97. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 76–78 (1p36 Deletion Syndrome).
98. Tettey-Matey A, Picollo A, Sbrana F, Coppola MA, Rubino E, Giusto A, et al. Dominant Action of CLCN4 Neurodevelopmental Disease Variants in Heteromeric Endosomal ClC-3/ClC-4 Transporters. Cells. 2025;14(24):1973. doi:10.3390/cells14241973. PMID: 41439993. PMC12731782.
99. He H, Li X, Guzman GA, Bungert-Plümke S, Franzen A, Lin X, et al. Expanding the genetic and phenotypic relevance of CLCN4 variants in neurodevelopmental condition: 13 new patients. J Neurol. 2024;271(8):4933-4948. doi:10.1007/s00415-024-12383-4. PMID: 38758281.
100. Sahly AN, Sierra-Marquez J, Bungert-Plümke S, Franzen A, Mougharbel L, Berrahmoune S, et al. Genotype-phenotype correlation in CLCN4-related developmental and epileptic encephalopathy. Hum Genet. 2024;143(5):667-681. doi:10.1007/s00439-024-02668-z. PMID: 38578438.
101. Xu Y, Song R, Chen W, Strong K, Shrey D, Gedela S, et al. Recurrent seizure-related GRIN1 variant: Molecular mechanism and targeted therapy. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8(7):1480-1494. doi:10.1002/acn3.51406. PMID: 34227748. PMC8283169.
102. Colijn MA, Stowe RM. The curious absence of psychosis in GRIN1-related neurodevelopmental disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2025;275(8):2567-2568. doi:10.1007/s00406-024-01796-x. PMID: 38483682.
103. Papa FT, Mancardi MM, Frullanti E, Fallerini C, Della Chiara V, Zalba-Jadraque L, et al. Personalized therapy in a GRIN1 mutated girl with intellectual disability and epilepsy. Clin Dysmorphol. 2018;27(1):18-20. doi:10.1097/mcd.0000000000000205. PMID: 29194067.
104. Rossi M, Chatron N, Labalme A, Ville D, Carneiro M, Edery P, et al. Novel homozygous missense variant of GRIN1 in two sibs with intellectual disability and autistic features without epilepsy. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):376-380. doi:10.1038/ejhg.2016.163. PMID: 28051072. PMC5315503.
105. Obregón Gómez LR, Juanes M, Touzon MS, Romero A, Maenza L, Borgani K, et al. GRIN2D-Related Developmental and Epileptic Encephalopathy Associated With Polymorphic Seizures Including Epileptic Spasms. Int J Dev Neurosci. 2026;86(1):e70108. doi:10.1002/jdn.70108. PMID: 41673952.
106. Hu Y, Zhang B, Chen L, He J, Yang L, Chen X. SCAF4 variants are associated with epilepsy with neurodevelopmental disorders. Seizure. 2024;116:113-118. doi:10.1016/j.seizure.2023.10.008. PMID: 37891035.
107. Lin H, Chen YH. SCAF4 variants associated with focal epilepsy accompanied by multisystem disorders. Seizure. 2024;116:65-73. doi:10.1016/j.seizure.2023.06.018. PMID: 37394306.
108. Chen Z, Zhao J, Fan X, Xuan X, Zhao X. A novel nonsense mutation in SCAF4 associated with fliedner-zweier syndrome: a case report and review of the literature. Front Genet. 2025;16:1487352. doi:10.3389/fgene.2025.1487352. PMID: 40290495. PMC12021868.
109. Jang HN, Ryu J, Kim SS, Moon JH. A Case of Infantile Epileptic Spasms Syndrome with the SPTBN1 Mutation and Review of βII-Spectrin Variants. Genes (Basel). 2025;16(8):904. doi:10.3390/genes16080904. PMID: 40869952. PMC12385928.
110. O'Connell M, Harstad E, Aites J, Hayes K, Arnett AB, Scotellaro J, et al. Diverse clinical presentation of SPTBN1 variants: Complex versus primary attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Med Genet A. 2025;197(1):e63851. doi:10.1002/ajmg.a.63851. PMID: 39162370.
111. Ramani PK, Gonzalez-Garcia A, Appleton T, Beemarajan E, Arya K. Novel SPTBN1 Nonsense Variant Presenting as Apparent Autoimmune Encephalitis: A Diagnostic Lesson in New-Onset Refractory Seizures. Pediatr Neurol. 2026;185:75-76. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2026.09.009. PMID: 42837906.
112. Pachajoa H, Gutierrez-Obando AM, Leal AF. Expanding the Clinical Spectrum of RERE-Related Disorders: A Case Report of Neurodevelopmental Disorder with Brain Malformations Including Chiari Type I. Mol Syndromol. 2025. doi:10.1159/000550194. PMID: 41669386. PMC12885554.
113. Cai T, Li C, Chen L, Zeng H, Lu C, Yu Y. A de novo variant of RERE was identified in a patient with neurodevelopmental disorder, enuresis and scoliosis. Sci Rep. 2025;15(1):32179. doi:10.1038/s41598-025-17628-4. PMID: 40890291. PMC12402444.
114. Li Q, Li W, Hu K, Wang Y, Li Y, Xu J. A de novo variant in RERE causes autistic behavior by disrupting related genes and signaling pathway. Clin Genet. 2024;105(3):273-282. doi:10.1111/cge.14461. PMID: 38018232.
115. Garrett A, Kalscheuer VM, Figueroa RR, Palmer EE, Morgan AT. CLCN4 -Related Neurodevelopmental Condition: Characterization of Speech and Language Abilities. Am J Med Genet A. 2025;197(12):e64192. doi:10.1002/ajmg.a.64192. PMID: 40762462.
116. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical Approach to Inborn Errors of Metabolism in Paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secções 1.3.4 e 1.5 (Tables 1.28–1.29). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_1.
117. Eiler I, Reecher HM, Carlton K, Cabacungan E, Cohen S, Adams S, et al. GRIN1-related epilepsy in a neonate with response to memantine and vigabatrin. Ann Child Neurol Soc. 2024;2(4):299-302. doi:10.1002/cns3.20088. PMID: 42564024. PMC13359329.
118. Lam Z, Wall E, Ryan G, Barber R, Kilby MD, Williams DK. Prenatal diagnosis of CLCN4-related neurodevelopmental disorder in fetuses with congenital brain anomalies. Prenat Diagn. 2023;43(9):1247-1250. doi:10.1002/pd.6404. PMID: 37409888.
119. Smith L, Malinowski J, Ceulemans S, Peck K, Walton N, Sheidley BR, et al. Genetic testing and counseling for the unexplained epilepsies: An evidence-based practice guideline of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2023;32(2):266-280. doi:10.1002/jgc4.1646. PMID: 36281494.
120. Krey I, Platzer K, Esterhuizen A, Berkovic SF, Helbig I, Hildebrand MS, et al. Current practice in diagnostic genetic testing of the epilepsies. Epileptic Disord. 2022;24(5):765-786. doi:10.1684/epd.2022.1448. PMID: 35830287. PMC10752379.
121. GRIN Database. Available from: https://www.grin-database.de/.
122. Orphanet. Anti-NMDA receptor encephalitis. ORPHA:217253. https://www.orpha.net/en/disease/detail/217253
123. O'Hara KA. First aid for seizures: the importance of education and appropriate response. J Child Neurol. 2007;22(5 Suppl):30S-37S. doi:10.1177/0883073807303066. PMID: 17690085.
124. Sager G, Yukselmis U, Güzel O, Turkyilmaz A, Akcay M. Experience with the Ketogenic Diet in a Boy with CLCN4 Related Neurodevelopmental Disorder. Balkan J Med Genet. 2023;26(2):77-82. doi:10.2478/bjmg-2023-0013. PMID: 38482266. PMC10932601.
125. UCB, Inc. KEPPRA® (levetiracetam) tablets and oral solution — Prescribing Information. NDA 021035. openFDA set_id 3ca9df05-a506-4ec8-a4fe-320f1219ab21 (versão 2026-01-28). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=3ca9df05-a506-4ec8-a4fe-320f1219ab21.
126. GlaxoSmithKline. LAMICTAL® (lamotrigine) tablets, chewable dispersible tablets and orally disintegrating tablets — Prescribing Information. NDA 020241. openFDA set_id d7e3572d-56fe-4727-2bb4-013ccca22678 (versão 2025-10-10). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=d7e3572d-56fe-4727-2bb4-013ccca22678.
127. Lundbeck. SABRIL® (vigabatrin) tablets and powder for oral solution — Prescribing Information. NDA 020427. openFDA set_id a5d389d2-d0e1-4395-a2a2-b552808e7f98 (versão 2021-10-20). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=a5d389d2-d0e1-4395-a2a2-b552808e7f98.
128. Lundbeck. ONFI® (clobazam) tablets and oral suspension — Prescribing Information. NDA 202067 e 203993. openFDA set_id de03bd69-2dca-459c-93b4-541fd3e9571c (versão 2024-03-12). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=de03bd69-2dca-459c-93b4-541fd3e9571c.
129. European Medicines Agency. Keppra (levetiracetam) — EPAR, informação do medicamento (resumo das características do medicamento, versão portuguesa). EU/1/00/146; primeira autorização 29/09/2000. Available from: https://www.ema.europa.eu/pt/documents/product-information/keppra-epar-product-information_pt.pdf.
130. INFARMED. Lamictal (lamotrigina) 25 mg — Resumo das Características do Medicamento. Infomed, med_id 4876. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=4876&tipo_doc=rcm.
131. INFARMED. Sabril 500 mg comprimidos revestidos por película (vigabatrina) — Resumo das Características do Medicamento. Infomed. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/.
132. INFARMED. Castilium 10 mg comprimidos (clobazam) — Resumo das Características do Medicamento (aprovado em 10/01/2024). Infomed, med_id 1494. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=1494&tipo_doc=rcm.
133. OZOBAX® DS (baclofen) oral solution 10 mg/5 mL — Prescribing Information. NDA 208193. openFDA set_id d8ddcec5-debe-42b4-a803-e65917cc6a54 (versão 2026-03-13). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=d8ddcec5-debe-42b4-a803-e65917cc6a54.
134. ZANAFLEX® (tizanidine hydrochloride) capsules and tablets — Prescribing Information. NDA 020397 e 021447. openFDA set_id 043d9e51-bfa2-4add-9058-5ece332f7e99 (versão 2025-05-05). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=043d9e51-bfa2-4add-9058-5ece332f7e99.
135. Allergan/AbbVie. BOTOX® (onabotulinumtoxinA) for injection — Prescribing Information. BLA 103000. openFDA set_id 33d066a9-34ff-4a1a-b38b-d10983df3300 (versão 2023-11-18). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=33d066a9-34ff-4a1a-b38b-d10983df3300.
136. INFARMED. Lioresal 10 mg e 25 mg comprimidos (baclofeno) — Resumo das Características do Medicamento. Infomed, med_id 5074. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=5074&tipo_doc=rcm.
137. INFARMED. Sirdalud 2 mg comprimidos e Sirdalud MR 6 mg cápsulas de libertação modificada (tizanidina) — Resumo das Características do Medicamento. Infomed. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/.
138. INFARMED. BOTOX 100 Unidades Allergan pó para solução injetável (toxina botulínica A) — Resumo das Características do Medicamento. Infomed, med_id 29406. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=29406&tipo_doc=rcm.
139. Urbančič J, Vozel D, Battelino S, Boršoš I, Bregant L, Glavan M, et al. Management of Choanal Atresia: National Recommendations with a Comprehensive Literature Review. Children (Basel). 2023;10(1):91. doi:10.3390/children10010091. PMID: 36670642. PMC9856561.
140. Zaveri HP, Beck TF, Hernández-García A, Shelly KE, Montgomery T, van Haeringen A, et al. Identification of critical regions and candidate genes for cardiovascular malformations and cardiomyopathy associated with deletions of chromosome 1p36. PLoS One. 2014;9(1):e85600. doi:10.1371/journal.pone.0085600. PMID: 24454898. PMC3893250.
141. Krey I, von Spiczak S, Johannesen KM, Hikel C, Kurlemann G, Muhle H, et al. L-Serine Treatment is Associated with Improvements in Behavior, EEG, and Seizure Frequency in Individuals with GRIN-Related Disorders Due to Null Variants. Neurotherapeutics. 2022;19(1):334-341. doi:10.1007/s13311-021-01173-9. PMID: 34997442. PMC9130352.
142. Wang S, Perucca E, Berkovic SF, Perucca P. Precision therapies for genetic epilepsies in 2025: Promises and pitfalls. Epilepsia Open. 2025. doi:10.1002/epi4.70065. PMID: 40411479. PMC13394099.
143. Allergan/AbbVie. NAMENDA® (memantine hydrochloride) tablets and oral solution — Prescribing Information. NDA 021487 (aprovação inicial 16/10/2003). openFDA set_id 72973b46-f307-4a9e-8fb1-ad2cbccfd736 (versão 2018-11-01). Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=021487.
144. European Medicines Agency. Ebixa (memantina) — EPAR, informação do medicamento (resumo das características do medicamento, versão portuguesa; primeira autorização 15/05/2002); Axura (memantina), autorização de 17/05/2002. Available from: https://www.ema.europa.eu/pt/documents/product-information/ebixa-epar-product-information_pt.pdf.
145. Pierson TM, Yuan H, Marsh ED, Fuentes-Fajardo K, Adams DR, Markello T, et al. GRIN2A mutation and early-onset epileptic encephalopathy: personalized therapy with memantine. Ann Clin Transl Neurol. 2014;1(3):190-198. doi:10.1002/acn3.39. PMID: 24839611. PMC4019449.
146. Li D, Yuan H, Ortiz-Gonzalez XR, Marsh ED, Tian L, McCormick EM, et al. GRIN2D Recurrent De Novo Dominant Mutation Causes a Severe Epileptic Encephalopathy Treatable with NMDA Receptor Channel Blockers. Am J Hum Genet. 2016;99(4):802-816. doi:10.1016/j.ajhg.2016.07.013. PMID: 27616483. PMC5065652.
147. Lewis SA, Shetty S, Gamble S, Heim J, Zhao N, Stitt G, et al. Intrathecal magnesium delivery for Mg++-insensitive NMDA receptor activity due to GRIN1 mutation. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):225. doi:10.1186/s13023-023-02756-9. PMID: 37537625. PMC10398931.
148. Soto D, Olivella M, Grau C, Armstrong J, Alcon C, Gasull X, et al. L-Serine dietary supplementation is associated with clinical improvement of loss-of-function GRIN2B-related pediatric encephalopathy. Sci Signal. 2019;12(586):eaaw0936. doi:10.1126/scisignal.aaw0936. PMID: 31213567.
149. Fundació Sant Joan de Déu. Tolerability and Efficacy of L-Serine in Patients With GRIN-related Encephalopathy. ClinicalTrials.gov ID: NCT04646447. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04646447.
150. den Hollander B, Rothuizen-Lindenschot M, Geertjens L, Vaz FM, Brands MM, Le HL, et al. Effectiveness of L-serine supplementation in children with a GRIN2B loss-of-function mutation: Rationale and protocol for single patient (n-of-1) multiple cross-over trials. Contemp Clin Trials Commun. 2023;36:101233. doi:10.1016/j.conctc.2023.101233. PMID: 38144875. PMC10746402.
151. den Hollander B, Rothuizen-Lindenschot M, Le HL, Ramautar JR, Müller AR, Geertjens L, et al. Potential benefits of l-serine in children with GRIN2B loss-of-function variants: Randomized n-of-1 trials. Mol Genet Metab. 2025;146(4):109268. doi:10.1016/j.ymgme.2025.109268. PMID: 41265180.
152. Meyer Children's Hospital IRCCS. L-serine Supplementation in Patients With GRIN-related Neurodevelopmental Disorders: Multicentre Protocol for an Aggregated Series of Randomised, Placebo-controlled N-of-1 Trials (TAP-GRIN). ClinicalTrials.gov ID: NCT07377032. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07377032.
153. Auvin S, Dozières-Puyravel B, Avbersek A, Sciberras D, Collier J, Leclercq K, et al. Radiprodil, a NR2B negative allosteric modulator, from bench to bedside in infantile spasm syndrome. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(3):343-352. doi:10.1002/acn3.50998. PMID: 32106360. PMC7085998.
154. UCB Biopharma. An Open-label Adaptive Study for the Assessment of Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of Multiple Doses of Radiprodil in Subjects With Drug-resistant Infantile Spasms. ClinicalTrials.gov ID: NCT02829827. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02829827.
155. GRIN Therapeutics. A Multicenter Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Effect on Seizures and Behavioral Symptoms of Multiple Individually Titrated Doses of Radiprodil in Children with GRIN-related Disorder (Honeycomb). ClinicalTrials.gov ID: NCT05818943. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05818943.
156. GRIN Therapeutics. GRIN Therapeutics announces positive topline data from Honeycomb trial of radiprodil in GRIN-related neurodevelopmental disorder [press release, PR Newswire]. New York; 2024 Sep 9. Available from: https://www.biospace.com/press-releases/grin-therapeutics-announces-positive-topline-data-from-honeycomb-trial-of-radiprodil-in-grin-related-neurodevelopmental-disorder.
157. Phase 3 Beeline trial begins evaluating radiprodil in GRIN-related neurodevelopmental disorder. Contemporary Pediatrics [Internet]. 2026 Jan 9. Available from: https://www.contemporarypediatrics.com/view/phase-3-beeline-trial-begins-evaluating-radiprodil-in-grin-related-neurodevelopmental-disorder.
158. European Medicines Agency. EU/3/25/3061 — Orphan designation for the treatment of GRIN-related neurodevelopmental disorder (radiprodil). Designação 22/05/2025; publicado 25/06/2025. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations.
159. Lithium carbonate capsules — Prescribing Information. ANDA 090702. openFDA set_id 01c4facd-ed79-4078-ba33-2044de372d0f (versão 2026-04-27). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=01c4facd-ed79-4078-ba33-2044de372d0f.
160. INFARMED. Priadel 400 mg comprimidos de libertação modificada (carbonato de lítio) — Resumo das Características do Medicamento (aprovado em 15/11/2022). Infomed. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/.
161. GRIN Therapeutics. A Phase 1, Open-label, 2-part Study to Evaluate the Pharmacokinetics and Safety Effects Following Coadministration of a CYP3A4 Inducer (Carbamazepine) or Inhibitor (Itraconazole), With Radiprodil in Healthy Adult Participants. ClinicalTrials.gov ID: NCT06965881. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06965881.
162. Simons Searchlight. Online Study of People Who Have Genetic Changes and Features of Autism: Simons Searchlight. ClinicalTrials.gov ID: NCT01238250. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01238250.
163. Knudsen GM (responsável). The BrainDrugs-Epilepsy Study: A Prospective Open-label Cohort Precision Medicine Study in Epilepsy. ClinicalTrials.gov ID: NCT05450822. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05450822.
164. Kim JS, Stone A, Cross J, Grinspan ZM. L-Serine for GRIA3 and GRIN2B-related neurodevelopmental disorders. Brain. 2026;149(8):e62-e64. doi:10.1093/brain/awag081. PMID: 41742885.
165. Tchaicha S, Auvin S, Beniczky S, Brunklaus A, Lagae L, Perucca E, et al. Areas of research priorities in epilepsy: A position paper of the European Reference Network for Rare and Complex Epilepsies, EpiCARE. Epilepsia Open. 2026;11(1):291-321. doi:10.1002/epi4.70210. PMID: 41489013. PMC12903829.
166. Niehaus AD, Kim J, Manning MA. Phenotypic variability in RERE-related disorders and the first report of an inherited variant. Am J Med Genet A. 2022;188(11):3358-3363. doi:10.1002/ajmg.a.62952. PMID: 36053530.
167. Rahbari R, Wuster A, Lindsay SJ, Hardwick RJ, Alexandrov LB, Turki SA, et al. Timing, rates and spectra of human germline mutation. Nat Genet. 2016;48(2):126-133. doi:10.1038/ng.3469. PMID: 26656846. PMC4731925.
168. Myers CT, Hollingsworth G, Muir AM, Schneider AL, Thuesmunn Z, Knupp A, et al. Parental Mosaicism in "De Novo" Epileptic Encephalopathies. N Engl J Med. 2018;378(17):1646-1648. doi:10.1056/nejmc1714579. PMID: 29694806. PMC5966016.
169. Campbell IM, Stewart JR, James RA, Lupski JR, Stankiewicz P, Olofsson P, et al. Parent of origin, mosaicism, and recurrence risk: probabilistic modeling explains the broken symmetry of transmission genetics. Am J Hum Genet. 2014;95(4):345-359. doi:10.1016/j.ajhg.2014.08.010. PMID: 25242496. PMC4185125.
170. Ropers HH, Wienker T. Penetrance of pathogenic mutations in haploinsufficient genes for intellectual disability and related disorders. Eur J Med Genet. 2015;58(12):715-718. doi:10.1016/j.ejmg.2015.10.007. PMID: 26506440.
171. Kingdom R, Wright CF. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts. Front Genet. 2022;13:920390. doi:10.3389/fgene.2022.920390. PMID: 35983412. PMC9380816.
172. EURORDIS — Rare Diseases Europe. Available from: https://www.eurordis.org/.