Perturbações por KAT6A e KAT6B (Arboleda-Tham, SBBYS e Genitopatelar)

Classe de síndromes de anomalias congénitas múltiplas e de perturbação do neurodesenvolvimento causadas por variantes germinativas heterozigóticas dos parálogos KAT6B (10q22.2) e KAT6A (8p11.21), que codificam histona-acetiltransferases da família MYST e integram o mesmo complexo de acetiltransferases. Pelo KAT6B, em espetro alélico: variante Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson da síndrome de Ohdo (SBBYSS), síndrome genitopatelar (GPS), fenótipo intermédio e formas não especificadas. Pelo KAT6A: síndrome de Arboleda-Tham (ARTHS). As quatro entidades definem a classe das perturbações relacionadas com o KAT6.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Dois fenótipos, um gene

As perturbações relacionadas com o KAT6B reúnem duas síndromes descritas de forma independente, com décadas de distância, e só reconhecidas como alélicas em 2011–2012, quando a sequenciação do exoma revelou variantes truncantes no mesmo gene em ambas [32–34]. A primeira, a variante SBBYS da síndrome de Ohdo, pertence ao grupo das síndromes de blefarofimose com deficiência intelectual e define-se pela face: blefarofimose grave, ptose, face em máscara imóvel, ponta nasal bulbosa e boca pequena com lábio superior fino [4, 35]. A segunda, a síndrome genitopatelar, define-se pelo esqueleto dos membros inferiores e pelas anomalias urogenitais: rótulas ausentes ou hipoplásicas, contraturas em flexão de ancas e joelhos, pé boto, hipoplasia escrotal ou clitoromegalia e hidronefrose ou rins multiquísticos, quase sempre com agenesia do corpo caloso e microcefalia [1, 36].

1.2. Da síndrome de Ohdo à variante SBBYS

Ohdo e colaboradores descreveram em 1986 duas irmãs com deficiência intelectual, cardiopatia congénita, blefarofimose, blefaroptose e dentes hipoplásicos, e uma prima paterna com as mesmas alterações, mas sem cardiopatia; os cromossomas eram normais e os pais não eram consanguíneos [37]. Em 1987, Say e Barber publicaram uma carta sobre deficiência intelectual com blefarofimose, e Young e Simpson descreveram uma rapariga com cardiopatia, hipotiroidismo, deficiência intelectual grave e dismorfia facial com blefarofimose [38, 39]. Seguiram-se doentes semelhantes, entre os quais uma terceira doente com face anómala, hipotiroidismo, polidactilia pós-axial e deficiência grave, descrita no departamento de genética médica da Universidade Estadual de Campinas, no Brasil [40], o terceiro caso de Biesecker (1991) e um doente filho de pais consanguíneos, que fez admitir uma herança recessiva [41, 42]. Até 1999 estavam publicados sete doentes, todos esporádicos [4, 43]. Em 2003, White e colaboradores propuseram critérios clínicos e separaram um fenótipo grave, sempre esporádico [44]; em 2008, Day e colaboradores reuniram oito doentes, a maior série da era pré-molecular, sem encontrar causa cromossómica por hibridação genómica comparativa em microarray [45].

A designação «síndrome de Ohdo» acabou por abranger quadros heterogéneos. Verloes e colaboradores propuseram em 2006 abandonar o seu uso sistemático e classificar as síndromes de blefarofimose e deficiência intelectual (BMRS) em cinco grupos: a síndrome da deleção 3p; o tipo Ohdo, restrito aos doentes originais; o tipo SBBYS, com dismorfia distintiva e anomalias inconstantes (cardiopatia, atrofia ótica, surdez, dentes hipoplásicos, fenda palatina, limitação articular e hipotiroidismo), que consideraram provavelmente heterogéneo; o tipo Maat-Kievit-Brunner (MKB), com face grosseira e triangular, provavelmente ligado ao sexo; e o tipo Verloes, com microcefalia grave, hipsarritmia, polegares aduzidos, fenda palatina e genitais anómalos, provavelmente autossómico recessivo [46]. A GeneReviews sublinha que a doença descrita por Ohdo difere da variante SBBYS pela face, pela presença de proteinúria e pela ausência de anomalias esqueléticas [1]. O tipo MKB corresponde hoje à síndrome de Ohdo ligada ao X causada por variantes do MED12 [47].

1.3. A síndrome genitopatelar

Cormier-Daire e colaboradores cunharam em 2000 o termo «síndrome genitopatelar» para sete doentes (seis rapazes e uma rapariga) de cinco famílias com rótulas ausentes, contraturas em flexão de ancas e joelhos com pé boto, hipoplasia escrotal e criptorquidia em todos os rapazes, rins multiquísticos ou hidronefrose em todos, face grosseira com nariz proeminente e microcefalia [6, 36]. Dois dos sete casos foram identificados por ecografia pré-natal e terminaram em interrupção da gravidez, três dos cinco restantes morreram nos primeiros três anos e os dois sobreviventes, com 10 e 12 anos, não tinham adquirido marcha nem linguagem [6]. Os autores propuseram herança autossómica recessiva, hipótese abandonada quando se demonstrou que os doentes são heterozigóticos para variantes de novo [6]. Os relatos seguintes delinearam as anomalias genitais femininas, a cardiopatia, as anomalias anais, a hipoacusia, a sinostose radioulnar e a osteoporose do adolescente [48–53]. Armstrong e Clarke descreveram um lactente cujas rótulas, impalpáveis, estavam luxadas e não ausentes na ecografia, e sugeriram que a contratura do joelho, e não a ausência da rótula, seria a anomalia primária [54].

1.4. Descoberta molecular e reclassificação

Em 2011, Clayton-Smith e colaboradores sequenciaram o exoma de quatro doentes com SBBYSS típica e identificaram variantes truncantes heterozigóticas em KAT6B; numa coorte de 19 doentes com o diagnóstico presumido, encontraram truncagens no exão 18 em 12 e uma variante de mudança de grelha no exão 15 que o exoma não tinha detetado; quando os progenitores foram estudados, as variantes eram de novo [11, 32]. Em 2012, dois grupos publicaram no mesmo número da revista variantes truncantes de novo no exão 18 de KAT6B em doentes com GPS, demonstrando a herança dominante e a alelia [33, 34]. No mesmo ano, Campeau e colaboradores relacionaram os dois fenótipos com a posição das variantes e propuseram mecanismos distintos [55]. A acumulação de doentes com traços de ambos os polos levou à designação englobante «perturbações relacionadas com o KAT6B», à discussão entre agrupar ou separar as entidades [56] e, em 2020, a uma classificação em quatro subtipos clínicos: GPS, SBBYSS, intermédio e não especificado [2]. Os autores dessa série anteciparam o abandono futuro das designações epónimas, mas mantiveram-nas por continuarem em uso clínico e por poderem associar-se a evoluções diferentes [2].

1.5. A descoberta da síndrome de Arboleda-Tham

Em março de 2015, dois grupos publicaram no mesmo número do American Journal of Human Genetics a associação entre variantes de novo do KAT6A e um quadro de deficiência intelectual sindrómica. Arboleda e colaboradores partiram de uma coorte de 298 indivíduos submetidos a sequenciação do exoma por atraso do desenvolvimento e encontraram variantes sem sentido em três crianças (cerca de 1%), com microcefalia, atraso global, ausência de fala e cardiopatia [21]. Tham e colaboradores descreveram seis crianças de cinco famílias, incluindo gémeas monozigóticas, com variantes truncantes no domínio ácido carboxiterminal que preservam o domínio catalítico, reconhecendo traços sindrómicos distintivos: dificuldade respiratória neonatal grave, hipotonia, ausência de fala, estreitamento bitemporal, microrretrognatia, ponta nasal larga, lábio superior fino e cardiopatia septal [24]. O nome síndrome de Arboleda-Tham, com o acrónimo ARTHS, consagrou os dois trabalhos; o OMIM reclassificou a entrada, antes designada «deficiência intelectual autossómica dominante 32» (MRD32), como #616268 [9]. Millan e colaboradores acrescentaram em 2016 seis indivíduos, entre eles um homem de 29 anos com perturbação do espetro do autismo, perturbação obsessivo-compulsiva e crises parciais complexas, demonstrando que o quadro persiste na idade adulta [9]. A delineação definitiva veio em 2019 com a coorte de 76 doentes de Kennedy e colaboradores, que reuniu 55 casos novos e estabeleceu a correlação entre a posição da variante truncante e a gravidade [19].

1.6. Definição das entidades do âmbito

Define-se perturbação relacionada com o KAT6B como o quadro de um indivíduo com variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em KAT6B (incluindo as raras deleções que abrangem o gene) e fenótipo compatível [1]. Dentro da classe, a GPS corresponde à presença de pelo menos dois traços maiores sugestivos de GPS; a SBBYSS, de pelo menos dois traços maiores sugestivos de SBBYSS; o fenótipo intermédio, de pelo menos dois traços maiores de cada polo, excluindo as anomalias rotulianas, que são comuns a ambos; e o subtipo não especificado, dos casos que não cumprem nenhuma destas definições [2]. A síndrome de Arboleda-Tham define-se pelo quadro de um indivíduo com variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em KAT6A e fenótipo compatível, sem subtipos clínicos formais: partilha com as perturbações KAT6B o complexo proteico, o perfil neuropsicológico e parte das malformações, e a estratificação em vigor é molecular, entre variantes truncantes precoces (exões 1 a 15) e tardias (exões 16 e 17) [9, 19, 57, 58]. Pela partilha do complexo e das consequências epigenéticas, a Orphanet designa a entidade como síndrome relacionada com o KAT6, e é nessa classe que as três entidades se tratam aqui em conjunto [10, 59].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene KAT6B e a proteína

O KAT6B localiza-se em 10q22.2 e foi identificado em 1999 como monocytic leukemia zinc finger protein-related factor (MORF), uma histona-acetiltransferase de 1781 resíduos na descrição original, expressa de forma ubíqua nos tecidos adultos, com um domínio de repressão transcricional N-terminal e um domínio de ativação C-terminal [11, 60]. O gene tem 18 exões, os dois primeiros não traduzidos; o uso alternativo de locais dadores no exão 8 gera três isoformas, e o transcrito mais longo corresponde ao NM_012330, cuja versão 4 é o MANE Select usado na literatura recente [1, 3]. A proteína codificada pelo NM_012330.4 tem 2073 aminoácidos e organiza-se, da extremidade N para a C, num domínio NEMM, dois dedos de zinco PHD em tandem, o domínio catalítico MYST de acetiltransferase (HAT), uma região acídica rica em ácido aspártico e glutâmico e um domínio C-terminal rico em serina e metionina (SM), com função reguladora da transcrição [3]. A maior parte das variantes patogénicas cai no exão 18, o último, que codifica a região acídica e o domínio SM [1, 3].

O KAT6B funciona num complexo de várias subunidades com o KAT6A, o BRPF1 e o ING5 e acetila histonas, preferencialmente a lisina 14 da histona H3 segundo os trabalhos citados por Zhang e colaboradores, regulando a expressão de múltiplos genes [1, 2]. Em fibroblastos de uma doente com GPS, a acetilação global de H3 e H4 estava reduzida [11]. No embrião de ratinho, o ortólogo exprime-se nas vesículas telencefálicas, gânglio trigeminal, medula espinhal, gânglios das raízes dorsais, tubo digestivo, pâncreas, fígado e costelas; depois do nascimento, exprime-se intensamente na diáfise dos ossos longos, no rim e na rótula, o que é coerente com a distribuição das malformações [11]. Estudos experimentais citados na revisão de 2026 implicam o KAT6B na morfogénese esquelética e craniofacial, no padrão do sistema nervoso central, na diferenciação endócrina e genitourinária e na maturação de progenitores neurais [3].

2.2. Mecanismos moleculares

A hipótese clássica atribui os dois polos a mecanismos diferentes. As variantes que causam GPS concentram-se na porção proximal do exão 18; como o codão de terminação prematuro fica no último exão, o ARN mensageiro escapa ao decaimento mediado por mutações nonsense (NMD) e é traduzido numa proteína truncada que perde a extremidade C-terminal, à qual se atribui um efeito de ganho de função por alteração da afinidade ou das interações com parceiros; quanto mais proximal a variante, mais curta a proteína e mais grave o fenótipo [1, 55]. As variantes que causam SBBYSS distribuem-se ao longo do gene, sujeitas a NMD e com consequente haploinsuficiência, ou situam-se mais distalmente no exão 18, levando à perda de funções mediadas pelo domínio C-terminal [1, 55]. Campeau e colaboradores propuseram que a haploinsuficiência ou a perda da função C-terminal explicariam os traços comuns aos dois polos, e o ganho de função os traços exclusivos da GPS [55]. Lonardo e colaboradores reformularam a hipótese: as variantes proximais sujeitas a NMD dariam uma SBBYSS mais ligeira por haploinsuficiência; as que escapam ao NMD e afetam locais críticos de ligação dariam GPS; as distais que escapam ao NMD sem afetar esses locais dariam SBBYSS [6, 56]. A GeneReviews assinala que nenhuma das hipóteses tinha sido testada experimentalmente em 2020 [1].

Os modelos animais apoiam a contribuição dos dois mecanismos. Ratinhos homozigóticos para uma inserção que reduz o ARN de Kat6b a cerca de 5% do normal têm fendas palpebrais curtas e estreitas, orelhas baixas, má oclusão, pés longos e primeiros dedos desproporcionadamente longos, um quadro semelhante à SBBYSS, mas mais ligeiro [11]. Ratinhos heterozigóticos Kat6b+/− têm redução da acetilação de histonas e défices de sociabilidade, aprendizagem e memória [18]. Em sentido oposto, a sobre-expressão de Kat6b aumenta a acetilação de H3K9, promove a proliferação de células estaminais neurais e a diferenciação neuronal e causa agressividade, ansiedade e epilepsia espontânea, o que mostra que um excesso de função também é prejudicial ao desenvolvimento cerebral [61]. A haploinsuficiência isolada, observada em doentes com deleções que abrangem o gene, associa-se a um fenótipo mais ligeiro, com parte dos traços da SBBYSS [1, 62].

2.3. Padrão de herança

A herança é autossómica dominante. Quando os progenitores foram estudados, as variantes foram quase sempre de novo [2, 62]. Há pelo menos quatro famílias com transmissão de uma variante patogénica a partir de um progenitor com fenótipo atenuado: uma variante missense no exão 11 em três gerações [1], a variante de splicing c.847-2A>G no intrão 5 em seis familiares com SBBYSS ligeira [11, 63], uma variante intrónica do intrão 7 herdada de uma mãe de 34 anos com dificuldades de aprendizagem, sem mosaicismo detetável no sangue [2], e uma família dinamarquesa de três gerações com fenótipo não especificado e expressividade intrafamiliar variável [15]. A penetrância é considerada completa, porque todos os portadores descritos têm algum fenótipo, mas a expressividade varia de forma acentuada dentro das famílias [1, 15]. A herança recessiva atribuída historicamente à GPS e a alguns doentes SBBYS com pais consanguíneos não foi confirmada molecularmente [6, 42, 46].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

A revisão de Colona e colaboradores reuniu 203 indivíduos publicados com dados genéticos individuais e 133 variantes distintas, incluindo três grandes deleções do locus: as variantes de mudança de grelha representavam 58,6%, as nonsense 29,3%, as missense 5,3% e as de splicing 3,8%; 81 das 133 variantes (60,9%) estavam no exão 18 [3]. Em 2020, as 56 variantes publicadas incluíam 32 de mudança de grelha, 20 nonsense, duas missense e duas de splicing, e a série de Zhang acrescentou 23, das quais 14 de mudança de grelha, seis nonsense, uma missense e duas intrónicas [2]. As grandes deleções incluem uma deleção de 5 Mb em 10q22.1q22.3 numa doente com quadro compatível com SBBYSS e deleções intersticiais 10q21.3q22.2 em oito indivíduos com hipotonia, atraso, dificuldades alimentares e dismorfias; uma translocação que interrompe o intrão 3 associou-se a um fenótipo semelhante ao da síndrome de Noonan [1]. As variantes estão catalogadas numa base de dados LOVD própria [2, 64].

A GeneReviews descreve as variantes no NM_012330.3; a versão 4 do transcrito, MANE Select, mantém a numeração das posições codificantes das variantes notáveis, conferida no VariantValidator [1, 12]. A variante c.3768_3771del descrita por Simpson e colaboradores e a c.3769_3772del de Campeau e colaboradores são a mesma alteração; a forma normalizada pela regra de alinhamento 3' é c.3769_3772del [11, 12]. Uma variante descrita por Gannon e colaboradores (c.5624_5625del, p.Ala1876Leufs*3) foi excluída da figura de Zhang por discordância entre a alteração no ADN complementar e a proteica [2].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

Szakszon e colaboradores situaram as truncagens que causam GPS entre as posições c.3018 e c.3892 do exão 18 e as que causam SBBYSS a jusante de c.4069, com uma exceção (c.4360_4368delins num doente com GPS); noutra formulação, as variantes SBBYSS agrupavam-se em c.4069–5734 e as GPS em c.3680–4368 [4, 6, 67]. Na série de Zhang, as variantes associadas à GPS caíram sempre entre os aminoácidos 1150 e 1515; neste intervalo, 60% das variantes associaram-se a GPS, 19% a SBBYSS e 19% ao fenótipo intermédio, enquanto fora dele 84% se associaram a SBBYSS, 13% ao fenótipo intermédio e nenhuma a GPS [2]. As variantes nos exões 1 a 16 associaram-se a fenótipos mais ligeiros, incluindo as das famílias com transmissão vertical, e as dos exões 17 e 18 a mais anomalias congénitas, nomeadamente genitourinárias e digitais; nenhuma variante foi associada simultaneamente a GPS e a SBBYSS, mas seis surgiram tanto num dos polos como no fenótipo intermédio [2].

A revisão de 2026 acrescentou a dimensão dos domínios proteicos. As variantes no domínio HAT (19) associaram-se todas a SBBYSS ou a fenótipo intermédio, sem nenhuma GPS inequívoca; as da região acídica distribuíram-se por GPS, SBBYSS e intermédio em proporções comparáveis; as do domínio SM associaram-se a SBBYSS em mais de dois terços; as variantes GPS concentraram-se no fim do exão 17 e no início do exão 18 [3]. Os autores concluem que a posição isolada não prevê o fenótipo e que a consequência molecular, o domínio atingido, a função residual e fatores modificadores contribuem para a variabilidade [3]. A existência de variantes partilhadas entre um polo e o fenótipo intermédio, a expressividade intrafamiliar variável e a sobreposição clínica sustentam o modelo de espetro contínuo [2, 15].

2.6. Doenças alélicas, eventos somáticos e modificadores

Até 2020, nenhum outro fenótipo germinativo estava associado ao KAT6B [1]. No plano somático, uma translocação t(10;16)(q22;p13) gera a fusão MORF-CBP em leucemia mieloide aguda monocítica infantil [70], e fusões KAT6B::KANSL1 ou KAT6A::KANSL1 definem um sarcoma uterino potencialmente agressivo, morfologicamente semelhante a tumores do estroma endometrial e do músculo liso [71]. Estes eventos somáticos não implicam risco tumoral nos portadores germinativos. A associação germinativa com o neuroblastoma é discutida na secção 3. O KAT6A, parálogo no mesmo complexo, causa a síndrome de Arboleda-Tham, com perfil neuropsicológico análogo [57]; as episinaturas de metilação do ADN do sangue distinguem os doentes KAT6A dos doentes com as duas perturbações KAT6B [27].

2.7. O gene KAT6A e a síndrome de Arboleda-Tham

O KAT6A situa-se em 8p11.21, tem 17 exões codificantes e codifica uma proteína de 2004 aminoácidos organizada em dois domínios winged helix aminoterminais, um duplo domínio PHD, o domínio catalítico MYST, uma região ácida rica em glutamato e aspartato e uma região carboxiterminal rica em metionina e serina [9, 13]. O primeiro domínio winged helix liga o ADN em ilhas CpG não metiladas, o duplo PHD liga a cauda da histona H3 não modificada e acetilada ou crotonilada em H3K14, e a região carboxiterminal medeia a interação com os fatores de transcrição RUNX1 e RUNX2 [13]. A proteína funciona num complexo de quatro subunidades com BRPF1, BRPF2 ou BRPF3, ING4 ou ING5 e MEAF6, o mesmo complexo em que participa o KAT6B, e os dois parálogos são funcionalmente permutáveis até ao ponto em que a sobre-expressão de KAT6B resgata os defeitos letais do embrião murino sem KAT6A [13, 59]. Para além das histonas, o KAT6A acetila o p53 nas lisinas 120 e 382 e regula a sua atividade transcricional [9].

O alvo histónico depende do tipo celular e do ensaio: foram documentadas a acetilação de H3K14 em células HEK293T, de H3K9 no embrião de ratinho e de H3K23 em células de glioblastoma [13]. O trabalho de Eccles e colaboradores, de 2026, resolveu parte desta discrepância ao introduzir por CRISPR/Cas9 seis variantes de doentes em células HEK293T e verificar que o H3K23 é a marca predominantemente afetada: as quatro variantes mais aminoterminais — NM_006766.5:c.235C>T p.(Arg79Ter), c.805C>T p.(Arg269Ter), c.1283_1284insT p.(Glu429GlyfsTer7) e c.1507del p.(Asp503IlefsTer42) — reduziram a acetilação de H3K23 (P entre 9 × 10⁻⁵ e 0,01), enquanto c.3055C>T p.(Arg1019Ter) e c.4254_4257del p.(Glu1419TrpfsTer12) não a alteraram, o que sugere produção residual de proteína com atividade acetiltransferase [12, 13]. No ratinho heterozigótico Kat6a+/−, a acetilação de H3K23 estava reduzida no cérebro adulto (P = 0,002) e nos linfócitos B e T periféricos (P entre 0,0004 e 0,007) [13].

Cerca de 88% das variantes publicadas são truncantes e a sua posição determina o mecanismo [9, 58]. As variantes truncantes nos exões 1 a 15 desencadeiam degradação do ARN mensageiro mediada por codão de terminação prematuro e produzem haploinsuficiência; as dos exões 16 e 17, últimos do gene, escapam a essa degradação e originam uma proteína truncada traduzida, com efeito dominante negativo ou de ganho de função [13, 19]. Na coorte de Kennedy, 44 variantes novas em 52 casos concentravam-se em três resíduos dos exões 16 e 17 — os aminoácidos 1019, 1024 e 1129 —, que representavam 19% (13/68) das variantes [9, 19]. O estudo de Nava e colaboradores, divulgado como pré-publicação em agosto de 2026, caracterizou células-tronco pluripotentes induzidas de doentes com multiómica e concluiu que os dois grupos de variantes invertem o sentido da alteração na regulação génica neuronal, no metabolismo e na fisiologia mitocondrial, e que se distinguem pelo gestalt facial e pela episinatura de metilação; por ser uma pré-publicação, estes resultados não passaram por revisão por pares [58].

A correlação genótipo-fenótipo é a mais robusta da classe. As variantes truncantes tardias associam-se a atraso do desenvolvimento mais grave e a frequências significativamente maiores de microcefalia (7,3 vezes), perturbação do sono (2,8 vezes), obstipação (2,6 vezes), cardiopatia (2,5 vezes) e infeções frequentes (2,3 vezes) do que as truncantes precoces, assim como a pior comunicação, autonomia nas atividades diárias e socialização [13, 19, 26]. Numa análise conjunta de 125 doentes de quatro séries, a microcefalia ocorreu em 52% dos doentes com truncamento tardio contra 5% nos de truncamento precoce (P < 0,01), a cardiopatia em 66% contra 22% (P < 0,01) e as perturbações do sono em 53% contra 23% (P = 0,01) [25]. A correlação não é determinista: dois doentes da série coreana partilhavam a variante com casos publicados de fenótipos distintos, o que aponta para modificadores genéticos [25]. No plano neuropsicológico, uma série de 15 indivíduos encontrou desempenho mais baixo nas medidas não verbais e de linguagem recetiva nos portadores de variantes truncantes do que nos portadores de variantes missense, sem diferença entre truncamento precoce e tardio nem nos inventários comportamentais preenchidos pelos cuidadores [72]. No plano somático, translocações do KAT6A, em especial a t(8;16)(p11;p13) que gera a fusão MOZ-CBP, causam leucemia mieloide aguda; não se conhece risco oncológico germinativo nos portadores de variantes de ARTHS [9, 59].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Descrição sindrómica comum

Os dois polos partilham um núcleo: atraso global do desenvolvimento ou deficiência intelectual, hipotonia, anomalias genitais e anomalias esqueléticas que incluem hipoplasia ou agenesia rotuliana, contraturas em flexão de joelhos e ancas e anomalias dos dedos, da coluna e das costelas [1]. Cardiopatia congénita, má rotação do intestino delgado, dificuldades alimentares, crescimento lento, fenda palatina, hipoacusia e anomalias dentárias ocorrem em ambos [1]. Campeau e colaboradores apontaram como traços exclusivos da GPS as contraturas, as anomalias da coluna, das costelas e da bacia, os quistos renais, a hidronefrose e a agenesia do corpo caloso, e como exclusivos da SBBYSS os polegares e háluces longos e as anomalias lacrimais [55]; as séries posteriores mostraram que quase todos estes traços surgem, com outra frequência, no polo oposto e no fenótipo intermédio [2]. Comparada com a SBBYSS, a GPS tem malformações cerebrais, esqueléticas, anogenitais e renais mais graves ou frequentes, enquanto a SBBYSS tem mais alterações oculares, dentárias, palatinas e tiroideias [6].

A série de Zhang e colaboradores compilou as frequências de todos os doentes molecularmente confirmados publicados até novembro de 2019 (18 GPS, 58 SBBYSS e 13 intermédios), que se apresentam abaixo como frequências de ascertamento numa literatura de relatos e séries, e não como estimativas populacionais [2].

Na coorte nova da mesma série, com 32 doentes (8 GPS, 15 SBBYSS, 6 intermédios e 3 não especificados), várias manifestações foram mais frequentes do que na literatura prévia, o que reflete sobretudo uma avaliação sistemática: perturbação da linguagem em 59% (19/32) contra 18%; dificuldade respiratória agravada por traqueomalacia ou laringomalacia em 38% (12/32) contra 13%; fenda palatina ou palato alto em 44% (14/32) contra 27%; anomalias digitais além dos dedos longos em 38% (12/32) contra 16%; cardiopatia em 47% (15/32), comparável aos 53% publicados [2].

3.2. Variante SBBYS da síndrome de Ohdo

Face e olhos. A face é o elemento distintivo: blefarofimose grave, ptose, epicanto, face em máscara imóvel, ponte nasal larga e plana com ponta bulbosa, microstomia com lábio superior fino em tenda, micrognatia e orelhas de implantação baixa com canais auditivos estreitos [35]. Com a idade, o queixo torna-se mais pontiagudo, o nariz maior e o lábio inferior mais evertido [35]. A blefarofimose estava presente em 14 dos 15 doentes SBBYSS da coorte de Zhang (93%) e pode comprometer a função visual; a dacriostenose é a anomalia lacrimal mais comum; miopia, ambliopia, estrabismo, nistagmo, hipoplasia ou atrofia ótica e défice visual cortical são frequentes, e telecanto, epicanto inverso e hipertelorismo surgem em alguns [1, 2, 35]. Foram descritas degenerescência macular bilateral num doente japonês e suspeita de queratocone, sensibilidade à luz e ao ruído numa série norte-americana [73, 74].

Neurodesenvolvimento. O atraso global é a regra, com linguagem recetiva melhor do que a expressiva; a marcha é muito tardia e a comunicação varia entre a vocalização e frases curtas; a maioria frequenta ensino especial [35]. A microcefalia ocorre em cerca de um terço (36%) e a agenesia ou hipoplasia do corpo caloso numa minoria [1]. Há formas ligeiras, sobretudo quando a variante é herdada de um progenitor afetado: na família de Yates e colaboradores, cinco dos seis afetados tinham deficiência intelectual ligeira e um moderada [4]. A ressonância com tensor de difusão de uma doente mostrou mielinização atrasada na ponte, no braço anterior da cápsula interna e no esplénio e uma área frontal direita de anisotropia reduzida [4, 75]. As crianças são descritas como plácidas e afetuosas, mas há birras e autolesão em algumas [35].

Esqueleto. A maioria tem polegares e háluces longos (80% na coorte de Zhang); acrescentam-se hiperextensibilidade articular das mãos e dos cotovelos, rigidez dos joelhos e tornozelos, dedos dos pés sobrepostos, pé plano, polidactilia pré-axial ou pós-axial, camptodactilia, clinodactilia e sindactilia dos dedos dos pés [1, 2, 35]. A rótula pode ser hipoplásica, ausente ou luxada; numa série polaca de seis doentes, as alterações rotulianas eram menos graves do que as descritas na GPS (displasia, luxação habitual, subluxação) [76]. Pé boto e contraturas em flexão de joelhos ou ancas ocorrem ocasionalmente [1].

Boca e dentes. Os dentes são pequenos, achatados ou pontiagudos, espaçados e por vezes amarelados, com erupção tardia das dentições decídua e definitiva e retenção dos dentes decíduos [35]. As anomalias dentárias foram registadas em 41% dos doentes SBBYSS publicados [2].

Genitais. As anomalias genitais (criptorquidia, hipospádias, clitoromegalia, hipoplasia dos pequenos ou grandes lábios) ocorrem em cerca de 40% [1].

3.3. Síndrome genitopatelar

Esqueleto e articulações. As rótulas estão ausentes ou hipoplásicas na maioria e luxadas, sem hipoplasia, numa minoria [1]. Pé boto e contraturas em flexão de joelhos e ancas estão presentes em quase todos; em alguns doentes os joelhos não estendem além de 90 graus, o que compromete a mobilidade [1]. A posição dos membros inferiores, com flexão de ancas e joelhos e pés hiperfletidos em varo, foi considerada característica [6]. A cifoescoliose toracolombar foi descrita em 11% dos doentes; outras alterações são tórax estreito, pectus excavatum, costelas cervicais, ausência de um par de costelas, exostoses claviculares, luxação da anca e hipoplasia do ilíaco, do ísquio e dos ramos púbicos; raramente, osteoporose, sinostose radioulnar, deformidade da cabeça do rádio, braquidactilia, camptodactilia, baixa estatura, laxidez articular, hipotubulação dos ossos longos e coxa vara [1]. Uma adolescente finlandesa de 17 anos tinha osteoporose sintomática com cifoescoliose grave e acunhamento vertebral [52].

Sistema nervoso. O atraso global é quase universal e habitualmente grave; alguns doentes comunicam por vocalização, manipulam objetos e deambulam com andarilho ou triciclo [1]. Quase todos têm agenesia ou hipoplasia do corpo caloso (94% na literatura) e a maioria tem microcefalia, com perímetro cefálico tipicamente 2 desvios-padrão abaixo da média e por vezes 3 [1, 2]. Foram descritas convulsões, malformações corticais, hidrocefalia, ventriculomegalia, heterotopia neuronal, paquigiria ou simplificação dos sulcos e hipomielinização [1, 2]. A hipotonia neonatal causa dificuldades respiratórias e alimentares, agravadas por laringomalacia; nas crianças mais velhas descreve-se hipotonia dos membros com hipertonia axial [1].

Genitais, rins e ânus. Nos rapazes, criptorquidia, testículo retrátil, hipoplasia escrotal, micropénis, agenesia testicular unilateral e hipospádias; nas raparigas, clitoromegalia e hipoplasia dos pequenos ou grandes lábios; foi descrita puberdade tardia com amenorreia primária [1]. A hidronefrose e os rins multiquísticos são as anomalias renais mais comuns; insuficiência renal e sequência de oligoâmnio causaram mortes neonatais [1, 2]. Atresia ou estenose anal e ânus anteriorizado ocorrem em cerca de um terço [1, 2].

Face. A face é menos distintiva do que na SBBYSS: estreitamento bitemporal, olhos proeminentes, nariz bulboso ou de base larga e proeminente, queixo pequeno ou retraído [1, 6, 35].

3.4. Fenótipo intermédio e formas não especificadas

O fenótipo intermédio combina a face da SBBYSS (blefarofimose e face em máscara em 54%) com as malformações da GPS (agenesia do corpo caloso em 46%, genitais em 77%, cardiopatia em 77%) e tem a frequência mais elevada de anomalias tiroideias (62%), fenda palatina (54%) e anomalias lacrimais (31%) [2]. Dois doentes com fenótipo intermédio tinham craniossinostose sagital [1]. A família dinamarquesa de Rasmussen e colaboradores ilustra o subtipo não especificado, com expressividade variável entre gerações [15]. Em 2025, uma série italiana de sete doentes (quatro SBBYSS e três intermédios) acrescentou transposição penoscrotal parcial e máculas hipopigmentadas [16].

3.5. Manifestações por sistema comuns ao espetro

Coração e vasos. Mais de metade tem cardiopatia congénita, sobretudo comunicação interauricular ou interventricular, foramen ovale patente e persistência do canal arterial [1]; na SBBYSS foram descritas também tetralogia de Fallot, arco aórtico à direita, estenose pulmonar e atresia pulmonar com ventrículo direito hipoplásico [35]. Na coorte de Zhang, um doente tinha um arco aórtico anómalo com artéria subclávia direita retroesofágica e outro taquicardia supraventricular recorrente [2]. Em 2026 foram descritas dilatação aneurismática da aorta ascendente (17 mm, z-score +4,76) e da artéria coronária direita num lactente, e dilatação ligeira persistente da aorta ascendente noutra criança [3, 66].

Via aérea e respiração. A laringomalacia, a traqueomalacia, a sequência de Pierre Robin (cinco doentes até 2020) e a apneia do sono central ou obstrutiva (cinco doentes na coorte de Zhang) contribuem para a morbilidade [1, 2]. Dois doentes de polos opostos tinham apneia obstrutiva grave com retroglossoptose dinâmica e colapso da epiglote sobre o vestíbulo laríngeo durante o sono, tratados com pressão positiva contínua ou ventilação não invasiva noturna, o que levou os autores a propor a obstrução dinâmica da via aérea superior como manifestação intrínseca [3]. Dois doentes com obstrução da base da língua sem retrognatia evitaram a traqueostomia com distração mandibular [77]. Foram descritos fenda laríngea, estenose das coanas e traqueostomia por refluxo grave com crista cartilagínea subglótica [2, 3, 6].

Aparelho digestivo. A maioria tem dificuldades alimentares e refluxo gastroesofágico patológico; a sialorreia é persistente na SBBYSS [1, 35]. A má rotação do intestino delgado foi descrita em oito indivíduos até 2020, com complicações potencialmente fatais; acrescentam-se obstipação crónica, eventração diafragmática e enterocolite necrosante num prematuro [1, 2]. Algumas crianças precisam de gastrostomia e fundoplicatura [3, 66].

Audição. A hipoacusia bilateral, de condução ou neurossensorial, ocorreu em 17% dos doentes publicados e em 22% da coorte de Zhang; nove doentes tinham malformação ou estenose do canal auditivo externo [2]. Foi descrita otite média crónica com colesteatoma num rapaz de 6 anos com SBBYSS [78].

Endocrinologia e crescimento. As anomalias tiroideias (hipotiroidismo, agenesia ou hipoplasia da tiroide) são frequentes; o Smith refere disfunção por agenesia ou hipoplasia em cerca de 20% dos doentes SBBYS e a série de Zhang encontra anomalias tiroideias em 28% a 62% conforme o subtipo [2, 35]. O Oxford inclui as perturbações KAT6B entre as causas sindrómicas de hipotiroidismo congénito [79]. Restrição de crescimento, baixa estatura, má progressão ponderal e atraso da idade óssea foram descritos em 18%; um doente tinha hipoplasia hipofisária com défice grave de hormona de crescimento e outro hiperfagia com obesidade [1, 2]. Hipoglicemia hiperinsulinémica foi descrita em dois doentes: num lactente pré-termo, com restrição de crescimento intrauterino, responsiva ao diazóxido e resolvida aos 12 meses, que os autores interpretam com cautela por possível componente de stress perinatal; e numa criança com GPS, ainda em investigação [3, 66].

Comportamento. Traços do espetro do autismo, ansiedade, agressividade e problemas de atenção ocorrem em ambos os polos [1]. Num estudo neuropsicológico de 13 indivíduos com perturbações KAT6B (idade média 9,0 anos), 92,3% tinham défice adaptativo grave e 83,3% comportamentos do espetro do autismo, com poucos comportamentos externalizantes (7,6%); o perfil foi análogo ao de 15 indivíduos com síndrome KAT6A, mas o interesse afiliativo estava mais reduzido nos doentes KAT6B [57].

Pele e outros. Pregas palmares anómalas, mamilos afastados, unhas hipoplásicas, manchas café-com-leite e hemangiomas são raros [2]. Foram descritas infeções recorrentes e fraturas mais frequentes do que o esperado [74], infeções respiratórias frequentes nos primeiros anos [35] e, num recém-nascido, anemia grave com hematopoiese extra-hepática pobre e polisplenia [2].

Tumores. Uma criança com GPS desenvolveu um neuroblastoma estádio 1 que se estendia à veia porta, pouco diferenciado, mas com histologia globalmente favorável [1, 80]. No estudo GOBACK, que ligou registos de malformações congénitas e de cancro de quatro estados norte-americanos, uma criança com GPS e neuroblastoma tinha a variante p.(Glu1057GlyfsTer10); na análise génica de 409 doentes com neuroblastoma e 952 controlos, as variantes missense e indels raros previstos como deletérios foram mais frequentes nos casos (P = 0,017; odds ratio entre 2 e 4 consoante os filtros), sem variantes de perda de função em casos ou controlos [81]. Os autores pedem replicação e advertem contra alarmar as famílias; a associação é uma hipótese, não um risco tumoral estabelecido [81].

3.6. Manifestações pré-natais

O polihidrâmnio complica algumas gestações (cinco gestações na literatura até 2020 e duas na coorte de Zhang); a translucência da nuca aumentada e o higroma quístico, até então não descritos, ocorreram em quatro fetos da coorte (13%) [2]. Hidronefrose bilateral, agenesia do corpo caloso e do cavum do septo pelúcido, ectasia da veia umbilical, pé boto bilateral e restrição de crescimento podem ser detetados por ecografia [3, 66]. Genitais atípicos fetais, como hipospádias, motivaram o diagnóstico pré-natal por exoma em trio [68, 82]. Foram descritos fetos com insuficiência renal por anomalias renais graves [2].

3.7. Espetro clínico da síndrome de Arboleda-Tham

A síndrome de Arboleda-Tham não tinha gestalt reconhecível antes da sequenciação do exoma e nenhum traço isolado a define: as manifestações são individualmente comuns a muitas outras síndromes do desenvolvimento [19]. O núcleo é neurológico. Na coorte de 76 doentes, todos tinham deficiência intelectual e atraso da fala, com a compreensão superior à expressão, e a gravidade era sobretudo moderada a grave [19]. O estudo de comunicação de St John e colaboradores, com 49 indivíduos de 1 ano e 5 meses a 31 anos e 10 meses, avaliados por inquéritos padronizados e teleconsulta, mostrou que 73% (36/49) eram minimamente verbais e comunicavam por comportamentos não verbais; dos 13 com fala, todos tinham diagnósticos de fala combinados, somando défice fonológico (linguístico) e apraxia da fala (planeamento e programação motora), com impacto na inteligibilidade, sobre um fundo de linguagem recetiva e expressiva e de funcionamento adaptativo gravemente afetados [26]. A série coreana de 14 doentes confirmou a trajetória motora: mediana de 1 ano e 3 meses para a sedestação autónoma (7 meses a 3 anos) e de 2 anos e 10 meses para a marcha sem apoio (1 ano e 8 meses a 9 anos); três de cinco doentes com mais de 10 anos continuavam sem fala, e um deles, não verbal até aos 11 anos, construía frases de duas palavras aos 14 [25].

A hipotonia neonatal, as dificuldades alimentares e a dismotilidade digestiva dominam o primeiro ano. As dificuldades alimentares atingiram 78% da coorte de 76 doentes, o refluxo 60% e a obstipação 51%, com necessidade de alimentação por sonda nasogástrica, gastrostomia ou fundoplicatura em vários casos [19]. O achado de maior consequência prática foi a obstrução intestinal em quatro de 76 doentes, dois por má rotação, o que justifica um limiar baixo de suspeita diante de dor abdominal aguda, redução das dejeções ou aumento dos vómitos [19]. Na série coreana, os problemas digestivos (intolerância alimentar, obstipação ou vómitos recorrentes) afetaram 8/14 (57%) e a má progressão ponderal 7/13 (54%), com 5/13 (38%) nascidos pequenos para a idade gestacional [25].

A cardiopatia congénita ocorre em cerca de metade dos doentes — 50% na coorte de 76, com cerca de metade destes a necessitar de cirurgia ou intervenção percutânea, e 6/10 avaliados por ecocardiograma (60%) na série coreana [19, 25]. Predominam as lesões com desvio esquerdo-direito: comunicação interauricular (cerca de 33%), persistência do canal arterial (17%) e comunicação interventricular (7%) [25]. A frequência varia com o genótipo: 70% nas variantes truncantes tardias, 28% nas precoces e nenhum caso entre as missense da coorte de 76 doentes [25].

A microcefalia está presente em cerca de um quarto a mais de metade dos doentes, segundo a composição genotípica da série — 31% na coorte de 76, 57% (8/14) na série coreana, enriquecida em truncamentos tardios —, e não é sempre congénita [19, 25]. A craniossinostose é rara, descrita em seis doentes publicados, incluindo um caso de pancraniossinostose com fusão de todas as suturas maiores numa rapariga de 16 anos [19, 83]. Os traços faciais mais consistentes são a ponta nasal larga (85% da coorte de 76) e o lábio superior fino «em tenda», com dentes pontiagudos ou outras anomalias dentárias; a dismorfia facial foi registada em 11/14 (79%) na série coreana, com sobrancelhas escassas, hipertelorismo, ponte nasal baixa, orelhas de implantação baixa e retrognatismo [19, 25].

O compromisso visual é frequente e tratável: défice visual em 63% e estrabismo em 54% da coorte de 76 doentes, a que se somam erro refrativo, ptose e défice visual cortical [19]. As perturbações do sono atingiram 37% da coorte de 76 e 31/48 na série de comunicação [19, 26]. O estudo dedicado de 26 indivíduos de 3 a 35 anos, com inventários preenchidos pelos cuidadores, encontrou valores extremamente baixos em todos os domínios da escala de comportamento adaptativo e sono muito disfuncional: 60% dos cuidadores identificavam um problema de sono, 64% dos doentes tomavam medicação para dormir e 68% tinham procurado tratamento ou aconselhamento, mas apenas 12% tinham apneia do sono, o que indica que a disfunção do sono nesta síndrome não se explica por perturbação respiratória [84]. O mesmo estudo registou taxas muito baixas de problemas de comportamento internalizantes e externalizantes [84]. Os traços do espetro do autismo ocorrem em cerca de um quarto a um terço dos doentes — 10/31 na série de comunicação —, e a dificuldade comportamental em cerca de 39%, com muitas crianças descritas como sociáveis [19, 26]. A série neuropsicológica de 15 indivíduos (idade média 10,3 anos) encontrou défice cognitivo global, com cognição não verbal ao nível da linguagem recetiva, interesses restritos e comportamentos repetitivos e défices adaptativos amplos, mas impulso social relativamente preservado e boa regulação comportamental [72].

As crises epiléticas são pouco comuns e sem tipo consistente [19]. A revisão dedicada de Troisi e colaboradores descreveu duas raparigas com variantes de novo, uma delas nova, com fenótipos epiléticos diferentes, e comparou-as com os casos publicados, confirmando a ausência de uma síndrome epilética própria [85]. As malformações cerebrais maiores são raras: na série coreana, 8/10 ressonâncias eram normais, e os dois casos alterados mostraram malformação de Chiari tipo 1 e hipersinal da substância branca peritrigonal em T2, semelhante a mielinização atrasada [25]. Outras séries descreveram corpo caloso fino, anomalia da hipófise e ausência do bulbo olfativo [25].

A manifestação de reconhecimento mais recente é hematológica. A neutropenia isolada havia sido descrita em três indivíduos [19]. Na série coreana, 3/11 doentes com hemograma disponível (27%) tinham alterações hematológicas: dois com neutropenia e trombocitopenia neonatais transitórias, resolvidas espontaneamente até aos 6 meses sem sépsis nem hemorragia, e um com anemia aplástica grave diagnosticada aos 18 meses, dependente de transfusões, submetido a transplante de progenitores hematopoiéticos aos 40 meses por trombocitopenia refratária [25]. Shim e colaboradores descreveram dois doentes pediátricos, do Canadá e da Coreia, com insuficiência medular grave tratada com sucesso por transplante, um com variante truncante aminoterminal e outro com desvio do quadro de leitura carboxiterminal, e a revisão da literatura identificou casos adicionais com citopenias [28]. Um terceiro relato, de 2026, acrescentou uma variante nova associada a insuficiência medular com necessidade de transplante [86]. O KAT6A regula a proliferação, a diferenciação e a quiescência das células-tronco hematopoiéticas, o que dá plausibilidade biológica a esta associação [25, 59].

O esqueleto e os anexos acrescentam achados menos sistematizados: dedos afilados, polidactilia, dedos dos pés sobrepostos e pé boto em 7/14 (50%) da série coreana, que descreveu pela primeira vez sinostose radioulnar bilateral num doente de 3 anos, investigada por limitação da amplitude articular dos cotovelos [25]. A criptorquidia estava presente em 9/11 rapazes (82%) [25]. Foram publicadas puberdade precoce com pubarca prematura, alergia alimentar e disfunção imunitária com infeções graves recorrentes, que devem levar a procurar neutropenia ou imunodeficiência [19, 20]. A apresentação pré-natal inclui restrição de crescimento fetal, cardiopatia e veia cava inferior interrompida com continuação azigos, descritas em três fetos com variantes de novo identificadas por exoma em trio, e dois fetos com cardiopatia congénita diagnosticados por exoma pré-natal [22, 23]. A revisão de Bayat e colaboradores, de 2025, acrescentou três probandos iranianos com deficiência intelectual grave, atraso global, hipotonia, alteração da marcha, microcefalia, escoliose, morfologia cardíaca anómala, estrabismo e dismotilidade digestiva, portadores das variantes de novo NM_006766.5:c.3712G>T p.(Glu1238Ter), c.3561C>A p.(Cys1187Ter) e c.1069C>T p.(Arg357Ter) [12, 87].

A história natural na idade adulta é pouco documentada. Os indivíduos descritos mantêm deficiência intelectual e, na maioria, comunicação minimamente verbal, pelo que a comunicação aumentativa e alternativa deve ser introduzida cedo e não depois de a fala não emergir [26]. A família dinamarquesa com a variante NM_006766.5:c.2710dup p.(Glu904GlyfsTer12) demonstra o outro extremo: um adulto autónomo e uma criança com avaliação cognitiva normal aos 10–11 anos, o que obriga a rever a ideia de que a deficiência intelectual é universal [12, 20].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita surge perante um recém-nascido ou lactente hipotónico com dificuldades alimentares e uma de duas constelações. A primeira é facial: blefarofimose com ptose, face pouco expressiva «em máscara», ponta nasal bulbosa e boca pequena com lábio superior fino, sobretudo se acompanhada de polegares e háluces longos, obstrução do canal lacrimal, hipotiroidismo congénito, fenda palatina ou cardiopatia [1, 35]. A segunda é esquelética e urogenital: contraturas em flexão de ancas e joelhos com pé boto, rótulas impalpáveis, hipoplasia escrotal com criptorquidia ou clitoromegalia, hidronefrose ou rins multiquísticos e agenesia do corpo caloso com microcefalia [1, 36]. O Smith recomenda que, perante blefarofimose-ptose-epicanto inverso com deficiência intelectual sem rearranjo do FOXL2, se estudem o KAT6B e o ADNP [88].

A suspeita de síndrome de Arboleda-Tham organiza-se de outro modo, porque não há constelação facial ou esquelética que a identifique: o ponto de partida é o atraso global do desenvolvimento com atraso da fala desproporcionado numa criança sem fala ou com menos de 30 palavras muito depois da idade esperada, associado a hipotonia neonatal, dificuldades alimentares com refluxo e obstipação persistente, microcefalia pós-natal, ponta nasal larga com lábio superior fino e, em cerca de metade dos casos, cardiopatia congénita com desvio esquerdo-direito [19, 25, 26]. Três situações devem levantar a hipótese de forma independente: a neutropenia ou a pancitopenia neonatal num lactente com atraso do desenvolvimento, a obstrução intestinal ou a má rotação numa criança com atraso da fala, e a craniossinostose associada a atraso global [19, 25, 83]. Como o diagnóstico se faz quase exclusivamente por sequenciação do exoma ou do genoma, a decisão prática é pedir o estudo amplo em vez de procurar um padrão clínico [19].

4.2. Sinais de alerta por idade e contexto

As rótulas começam a ossificar entre 1,5 e 4 anos nas raparigas e entre 2,5 e 6 anos nos rapazes; antes disso são cartilagíneas, pelo que a radiografia simples de um lactente pode sugerir falsamente agenesia e a ecografia é o exame indicado para as visualizar [1].

4.3. Sinais de urgência

São situações de risco vital: dor abdominal aguda, vómitos biliosos ou distensão num doente com possível má rotação intestinal, cujas complicações podem ser fatais [1, 2]; obstrução da via aérea superior durante o sono ou a alimentação, por retroglossoptose ou laringomalacia [3, 77]; aspiração recorrente por disfunção da deglutição [1, 3]; insuficiência renal neonatal com hipoplasia pulmonar por sequência de oligoâmnio [2]; hipoglicemia hiperinsulinémica num recém-nascido [66]; e convulsões [1].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal das perturbações KAT6B. O rastreio do hipotiroidismo congénito pode, contudo, ser a primeira porta: o consenso europeu recomenda examinar todos os recém-nascidos com TSH elevada à procura de dismorfias e malformações, em particular cardíacas, e estudar geneticamente as formas sindrómicas [17]. O rastreio auditivo neonatal identificou a hipoacusia de condução num lactente com fenótipo SBBYS-like [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos sugestivos

Não há critérios diagnósticos formais. A GeneReviews propõe, para cada polo, listas de traços maiores e menores; a presença de dois traços maiores, ou de um maior e dois menores, torna provável uma perturbação KAT6B [1]. Para a SBBYSS, as listas alargam os critérios clínicos de White e colaboradores (2003) [1, 44].

Fonte: GeneReviews, tabelas 1 e 2 [1].

Uma vez confirmado o diagnóstico molecular, a classificação em subtipos de Zhang e colaboradores usa os mesmos traços maiores: GPS com pelo menos dois traços maiores de GPS; SBBYSS com pelo menos dois traços maiores de SBBYSS; intermédio com pelo menos dois traços maiores de cada polo, excluindo as anomalias rotulianas; e não especificado nos restantes [2]. Na série de Gannon e colaboradores, os doentes com variante em KAT6B, comparados com os que tinham suspeita clínica sem variante, tinham com mais frequência hipotonia, dificuldades alimentares, polegares e háluces longos e anomalias dentárias, tiroideias e rotulianas [62].

5.2. Testes moleculares e ordem de utilização

O diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica em KAT6B [1]. Quando o quadro é sugestivo, pode pedir-se a sequenciação de KAT6B ou um painel multigénico que inclua o KAT6B e os genes do diagnóstico diferencial, de preferência com análise de deleções e duplicações; se a sequenciação for negativa, segue-se a análise dirigida de deleções e duplicações [1]. Quando o fenótipo é atípico ou inespecífico, a sequenciação do exoma é a opção mais usada, com o genoma como alternativa e o exome array para deleções ou duplicações exónicas não detetadas pela sequenciação [1]. A sequenciação deteta variantes em mais de 98% dos doentes com diagnóstico molecular; a análise dirigida de deleções e duplicações tinha identificado uma única deleção até 2020 [1]. Na série de Gannon, de 57 doentes com traços sugestivos, 34 tinham uma variante provavelmente causal [62]; esta proporção mede o rendimento numa coorte selecionada clinicamente e não a sensibilidade do teste.

A sequenciação de Sanger detetou num doente uma variante do exão 15 que o exoma não tinha identificado, o que recorda que a cobertura do exoma não é uniforme [32]. A variante sinónima c.3147G>A, a mais frequente, pode ser desvalorizada por filtros que excluem variantes sinónimas, e as variantes intrónicas fora dos locais canónicos (por exemplo, c.3665-21C>A) exigem estudo funcional; a sequenciação de ARN do sangue mostrou nesta última uma redução de cerca de 50% da expressão de KAT6B, sem splicing aberrante visível [3, 65].

5.3. Biomarcadores e estudos complementares

Não existe biomarcador bioquímico. A metilação genómica do ADN do sangue produz episinaturas distintas para a síndrome KAT6A e para as perturbações KAT6B, capazes de as separar apesar da sobreposição, e pode ajudar a classificar variantes de significado incerto [27]. A acetilação de histonas nos leucócitos foi proposta como biomarcador num modelo murino, sem validação clínica [18]. Os exames de imagem (ecografia dos joelhos no lactente, ressonância cerebral, ecocardiograma, ecografia renal, radiografias da bacia, coluna e tórax) e a função tiroideia caracterizam a extensão da doença, mas não fazem o diagnóstico [1].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a doença. A sequenciação de exoma pode falhar regiões com baixa cobertura e variantes intrónicas profundas; a análise dirigida de deleções e duplicações deteta perdas de um exão ao gene inteiro, mas pode não definir os pontos de quebra de grandes deleções nem a perda de genes contíguos, que exigem microarray [1]. Rearranjos equilibrados que interrompem o gene, como a translocação descrita no intrão 3, escapam à sequenciação convencional [1]. O mosaicismo somático de baixo nível num progenitor pode não ser detetado no sangue; não foi demonstrado mosaicismo germinativo até 2020 [1]. Por fim, quadros semelhantes podem resultar de outras causas: em séries de doentes com diagnóstico clínico, parte não tinha variante em KAT6B, e foram descritas fenocópias com deleção 1p36 e uma doente com GPS clínica sem variante nem variação do número de cópias [6, 32, 90].

5.5. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_012330.4, MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN complementar e da proteína, as coordenadas genómicas (GRCh38), a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP com os critérios aplicados e, quando conhecida, a origem parental [3, 12]. Para variantes truncantes do exão 18, é útil indicar a posição relativa (aminoácidos 1150–1515 ou fora deste intervalo), porque ajuda a antecipar o polo fenotípico, sem o determinar [2, 3].

5.6. Variantes de significado incerto e segregação

Para uma variante missense ou intrónica de significado incerto, os instrumentos de reclassificação são o estudo dos progenitores (uma variante de novo com fenótipo compatível pesa a favor da patogenicidade), a sequenciação de ARN, a episinatura de metilação e a comparação com a base LOVD [3, 27, 64]. As variantes missense são raras (5,3% das variantes descritas), pelo que exigem prudência [3]. Uma variante herdada de um progenitor aparentemente saudável não é, por isso, benigna: há progenitores com fenótipos muito atenuados [2, 15].

5.7. Algoritmo prático

Perante a suspeita clínica (secção 4), o primeiro passo é registar os traços maiores e menores de cada polo e documentar as rótulas por ecografia no lactente [1]. Segue-se a sequenciação de KAT6B ou um painel com análise de deleções e duplicações, ou o exoma em trio quando o quadro é inespecífico [1]. Se o resultado for negativo e a suspeita se mantiver, revêem-se as variantes sinónimas e intrónicas de KAT6B, pede-se microarray e pondera-se o genoma, o estudo do ARN ou a episinatura de metilação [1, 3, 27, 65]. Confirmada a variante, estudam-se os progenitores, classifica-se o subtipo clínico e iniciam-se as avaliações de base (secção 7.2) e o aconselhamento genético [1, 2].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante num familiar afetado, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; a GeneReviews recomenda discutir o risco e as opções antes da gravidez e reconhece que a decisão sobre o teste pré-natal é pessoal [1]. Sem variante familiar conhecida, achados ecográficos como hipospádias, hidronefrose, agenesia do corpo caloso, pé boto ou higroma podem conduzir ao exoma em trio, que identificou uma variante de novo num feto de 29 semanas com hipospádias isolado na ecografia [2, 68, 82].

5.9. Diagnóstico da síndrome de Arboleda-Tham

Não existem critérios clínicos formais para a síndrome de Arboleda-Tham, porque o quadro foi definido a partir do genótipo e não de um padrão reconhecível: o diagnóstico é molecular desde a primeira descrição [19, 21]. A consequência prática é que o teste de primeira linha, perante atraso global do desenvolvimento com atraso da fala desproporcionado, é a sequenciação do exoma ou do genoma, em trio quando possível, ou um painel amplo de deficiência intelectual que inclua o KAT6A com análise de deleções e duplicações [19]. Na série coreana, as 14 variantes foram todas truncantes e identificadas por sequenciação; seis constavam já do ClinVar como patogénicas e oito, novas, foram classificadas como provavelmente patogénicas pelos critérios da ACMG, nenhuma presente na gnomAD, e a origem de novo foi confirmada em todos os 12 casos com segregação disponível [25]. Nenhum doente tinha variante patogénica noutro gene de doença, o que apoia a suficiência do achado isolado [25].

O relatório deve indicar o gene KAT6A, o transcrito de referência com versão (NM_006766.5, MANE Select) e a proteína NP_006757.2, a descrição em HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e, por ter consequência prognóstica direta, a localização do truncamento: exões 1 a 15, com degradação do ARN mensageiro e haploinsuficiência, ou exões 16 e 17, com escape a essa degradação e fenótipo mais grave [12, 13, 19]. Na série coreana, 11 dos 13 truncamentos tardios situavam-se no domínio ácido rico em glutamato e aspartato e dois no domínio rico em serina e metionina, e o único truncamento precoce caía no domínio MYST/HAT [25]. A numeração deve ser sempre confirmada num validador: em 1 de novembro de 2026, o ClinVar continha 490 registos de variantes do KAT6A classificados como patogénicos ou provavelmente patogénicos e 2003 classificados como de significado incerto, proporção que reflete a presença do gene em painéis de deficiência intelectual e a dificuldade de interpretar variantes missense neste gene, e não a sua frequência na população [12, 91].

As variantes missense são o principal problema interpretativo, porque a maioria dos casos confirmados tem variantes truncantes e os critérios de patogenicidade por missense são fracos neste gene [72]. A episinatura de metilação do ADN do sangue resolve parte dos casos: o painel de Vos e colaboradores distingue os doentes com variantes KAT6A dos doentes com perturbações KAT6B e dos controlos, com sensibilidade e especificidade descritas pelos autores como adequadas ao uso diagnóstico, e serve para reclassificar variantes de significado incerto [27]. A pré-publicação de Nava e colaboradores sugere que as episinaturas separam também os dois grupos de variantes truncantes entre si, achado que aguarda revisão por pares [58]. Não há biomarcador bioquímico: a investigação metabólica convencional, realizada numa fração considerável da coorte de 76 doentes, não mostrou alteração consistente e serve para excluir outros diagnósticos [19].

Depois de identificada a variante, há exames que não fazem o diagnóstico mas são necessários: eletrocardiograma e ecocardiograma em todos, avaliação oftalmológica repetida, avaliação do desenvolvimento, da cognição e das necessidades educativas, avaliação da fala, da linguagem e da comunicação, avaliação auditiva, avaliação do sono, hemograma completo e, perante dor abdominal ou vómitos, imagem abdominal para má rotação ou obstrução [19, 25]. No plano pré-natal, o diagnóstico foi feito por exoma em trio em fetos com restrição de crescimento, cardiopatia congénita ou veia cava inferior interrompida com continuação azigos, achados pouco específicos que ilustram o rendimento da sequenciação ampla quando a ecografia é anómala sem padrão definido [22, 23]. Identificada a variante no probando, o diagnóstico pré-natal por análise dirigida e o teste genético pré-implantação ficam disponíveis nas gravidezes seguintes, com a ressalva do mosaicismo parental [19, 20].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Blefarofimose com deficiência intelectual

A blefarofimose é o traço que primeiro orienta o diagnóstico da SBBYSS, mas pertence a várias entidades. A classificação de Verloes mantém-se útil como mapa: a deleção 3p deve ser excluída por microarray, o tipo Ohdo original não tem causa conhecida e o tipo MKB corresponde à forma ligada ao X por MED12 [46]. A herança provavelmente ligada ao X e a face grosseira e triangular apontam para o MED12, enquanto o KAT6B é quase sempre esporádico e se acompanha de polegares e háluces longos, anomalias lacrimais e rotulianas [1, 35, 46]. A BPES distingue-se pelo epicanto inverso, uma prega cutânea que sobe da pálpebra inferior para dentro, e pela insuficiência ovárica prematura do tipo I [1, 88]. Quando a blefarofimose se associa a DI sem rearranjo do FOXL2, o Smith recomenda estudar KAT6B e ADNP [88]. O Oxford lembra ainda a síndrome de Dubowitz e a embriofetopatia alcoólica [97].

6.3. Anomalias rotulianas

A agenesia ou hipoplasia da rótula não é específica. Na síndrome unha-rótula, a tétrade de displasia ungueal, rótulas hipoplásicas ou ausentes, limitação do cotovelo e cornos ilíacos, com proteinúria e glaucoma, separam-na [1, 93, 94]. Na síndrome da rótula pequena, as alterações da bacia (ossificação ausente ou tardia dos ramos isquiopúbicos) e o pé com espaço alargado entre o primeiro e o segundo dedos são distintivos [95]. A síndrome de Meier-Gorlin combina rótulas ausentes com microtia e restrição grave do crescimento [1, 96]. Na GPS, as contraturas podem ser o defeito primário e a rótula estar apenas luxada, o que reforça o uso da ecografia antes de concluir pela agenesia [1, 54]. Na infância, a ausência de ossificação rotuliana é normal até aos 1,5–4 anos nas raparigas e 2,5–6 anos nos rapazes [1].

6.4. Artrogripose, agenesia do corpo caloso e anomalias urogenitais

A combinação de contraturas, microcefalia com agenesia do corpo caloso, genitais anómalos e hidronefrose da GPS sobrepõe-se a outras síndromes com artrogripose e malformações cerebrais, como a COFS, e à síndrome de Mowat-Wilson [1]. As anomalias renais da GPS (rins multiquísticos e hidronefrose) e a sequência de oligoâmnio aproximam alguns fetos das displasias renais isoladas; o achado de contraturas, rótulas anómalas e agenesia do corpo caloso orienta para o KAT6B [1, 2]. Num doente com diagnóstico clínico de síndrome de Toriello-Carey e sequência de Pierre Robin, a causa era uma variante KAT6B, pelo que o gene deve ser incluído quando esse diagnóstico é considerado [2].

6.5. Síndrome de Arboleda-Tham (KAT6A)

A separação entre a síndrome de Arboleda-Tham e as perturbações KAT6B, dentro da mesma classe, assenta em traços de presença e de ausência. A sobreposição é real no comportamento e na cognição: nos dois grupos há défice adaptativo grave e comportamentos autistas, com cognição não verbal e linguagem recetiva comparáveis, embora o interesse afiliativo esteja mais reduzido nos doentes KAT6B [57]. Também coincidem a hipotonia neonatal, as dificuldades alimentares, a cardiopatia em cerca de metade dos casos, o estrabismo, a ptose e as anomalias dentárias [2, 19]. Distinguem-se por aquilo que falta na síndrome de Arboleda-Tham: não há blefarofimose cardinal com face em máscara, não há anomalias rotulianas, não há contraturas em flexão com pé boto nem as malformações urogenitais e renais da síndrome genitopatelar, e não há obstrução do canal lacrimal nem polegares e háluces longos [1, 2, 19]. Em sentido inverso, são mais próprias do KAT6A a obstipação marcada com dismotilidade e o risco de má rotação ou obstrução intestinal, o atraso da fala desproporcionado com a maioria dos doentes minimamente verbais, a craniossinostose e as citopenias [19, 25, 83]. O Saudubray inclui o KAT6A entre as causas genéticas de craniossinostose na abordagem diferencial [100]. Quando a clínica não resolve, as episinaturas de metilação do ADN do sangue separam os doentes KAT6A dos doentes com as duas perturbações KAT6B [27].

O diferencial próprio da síndrome de Arboleda-Tham é o das perturbações do neurodesenvolvimento sem gestalt, pelo que a discriminação é molecular e não clínica. O diferencial mais próximo em mecanismo é a deficiência intelectual sindrómica por variantes monoalélicas do BRPF1, descrita em dez indivíduos com hipotonia infantil, atraso global, compromisso da linguagem expressiva, dismorfia facial com ptose e, em alguns, anomalias do sistema nervoso central e da coluna: o BRPF1 é o regulador multivalente que recruta e ativa as acetiltransferases KAT6A e KAT6B, e o quadro sobrepõe-se ao da classe KAT6 sem ser idêntico [98]. Nas raparigas com regressão e perda de fala, o KAT6A integra o diferencial molecular da síndrome de Rett, e foi incluído no espetro genético alargado desta entidade [101]. Uma deleção de 1,9 Mb em 8p11.21 que abrangia o KAT6A e o ANK1, sem o FGFR1, produziu numa menina de 6 anos microcefalia, atraso global e esferocitose hereditária, situação em que a dismorfia e o atraso se atribuem à perda do KAT6A e a anemia hemolítica à do ANK1; as deleções contíguas desta região devem ser consideradas quando coexistem atraso do desenvolvimento e doença hematológica [99]. Na apresentação com insuficiência medular, o diferencial são as síndromes de falência medular hereditária, que se distinguem pelos seus próprios testes, e o rendimento prático está em reconhecer que uma citopenia grave numa criança com atraso da fala pode ter a mesma causa monogénica [25, 28].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e nível de evidência

Não existe tratamento modificador da doença. A gestão é sintomática, antecipatória e multidisciplinar, coordenada por um pediatra ou geneticista com experiência em síndromes de anomalias congénitas múltiplas [1]. Não há diretriz de sociedade científica nem consenso formal específico; a referência é o capítulo da GeneReviews (atualização de janeiro de 2020), elaborado por especialistas e baseado em séries de casos, complementado pelas recomendações da série de Zhang e colaboradores (2020) e por relatos posteriores [1–3]. Para manifestações com diretriz própria, como o hipotiroidismo congénito, aplicam-se as diretrizes dessa condição [17].

7.2. Avaliações após o diagnóstico

7.3. Tratamento das manifestações

As anomalias gastrointestinais, genitourinárias, cardíacas, palatinas e dentárias, as alterações visuais e lacrimais, a hipoacusia e o hipotiroidismo tratam-se segundo as normas de cada especialidade [1].

Alimentação e deglutição. A terapia alimentar por terapeuta da fala ou ocupacional é a base; o espessamento ou arrefecimento dos alimentos melhora a segurança e, quando a disfunção é grave, recorre-se a sonda nasogástrica ou gastrostomia [1]. Deve manter-se um limiar baixo para avaliação clínica ou videofluoroscópica da deglutição perante engasgamento, má progressão ponderal, infeções respiratórias frequentes ou recusa alimentar [1]. Em casos com refluxo grave fez-se fundoplicatura de Nissen seguida de gastrostomia endoscópica [3]. Uma má rotação suspeita exige imagem urgente [1, 2].

Via aérea. A obstrução da via aérea superior foi tratada com cânula nasal de alto fluxo, pressão positiva contínua ou ventilação não invasiva noturna [3]. Em dois doentes com obstrução pela base da língua sem retrognatia, a distração mandibular com vetor oblíquo evitou a traqueostomia [77]. A estenose das coanas pode exigir correção endoscópica e revisões [3].

Ortopedia e reabilitação. As contraturas e o pé boto tratam-se com ortopedia, medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional, incluindo alongamentos para aumentar a mobilidade e libertação cirúrgica, com dispositivos de posicionamento e mobilidade [1]. A fisioterapia visa também reduzir complicações tardias (contraturas, escoliose, luxação da anca) [1]. Na luxação da rótula, dois doentes SBBYS seguidos durante 11 anos tiveram bom resultado funcional, um com tratamento conservador (luxação bilateral) e outro com tratamento conservador e cirúrgico (luxação unilateral) [89]. As deformidades fixas em flexão dos joelhos podem exigir correção cirúrgica [3]. Para a hipertonia ou distonia, a GeneReviews refere o recurso a especialistas para o uso de baclofeno, tizanidina, toxina botulínica, antiparkinsónicos ou procedimentos ortopédicos, sem indicar doses específicas desta condição [1].

Neurodesenvolvimento e comunicação. A intervenção precoce dos 0 aos 3 anos inclui terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e alimentação; depois, programas educativos individualizados [1]. Para a linguagem expressiva, recomenda-se avaliar a comunicação aumentativa e alternativa, de pictogramas a dispositivos com voz, que não prejudica o desenvolvimento da fala [1]. As crianças com traços autistas podem beneficiar de intervenções comportamentais como a análise aplicada do comportamento, e os problemas de atenção podem justificar medicação prescrita por pediatra do desenvolvimento ou psiquiatra [1].

Epilepsia. As convulsões tratam-se segundo as normas da epilepsia; numa criança com GPS e crises generalizadas aos 3 anos usou-se levetiracetam [3].

Olhos, ouvidos e dentes. A ambliopia e a miopia corrigem-se precocemente; a dacriostenose pode exigir intervenção; a blefarofimose que compromete a visão requer avaliação oftalmológica [1, 2]. As próteses auditivas são necessárias na hipoacusia grave [3]. A otite média crónica com colesteatoma foi tratada por timpanoplastia aberta [78]. As anomalias dentárias (hipoplasia, erupção tardia, retenção de dentes decíduos) exigem acompanhamento por medicina dentária [1, 35].

Genitais e rins. A criptorquidia, as hipospádias e as anomalias genitais complexas são tratadas por urologia pediátrica; os genitais ambíguos, incluindo a agenesia escrotal completa, exigem avaliação de diferenciação sexual (cariótipo, imagem gonadal e resposta à gonadotrofina coriónica) antes de qualquer decisão [1, 66]. A hidronefrose e a displasia renal são seguidas por nefrologia e a função renal monitorizada [1].

Família e cuidados. O serviço social deve ligar as famílias a recursos locais, apoio e descanso do cuidador; a coordenação dos cuidados abrange consultas, equipamentos e medicação, e a necessidade de cuidados paliativos ou de enfermagem domiciliária deve ser reavaliada [1].

7.4. Terapêutica farmacológica com fonte posológica

O único fármaco de uso recorrente com indicação específica numa manifestação frequente é a levotiroxina sódica no hipotiroidismo, primário ou por agenesia/hipoplasia tiroideia. A referência posológica é o consenso europeu ENDO-ERN sobre hipotiroidismo congénito (2020–2021), aplicado aqui por analogia, uma vez que não existe recomendação própria das perturbações KAT6B; o RCM português do Eutirox® é a comparação [17, 102].

O rótulo norte-americano do Synthroid® (levotiroxina sódica) propõe doses iniciais por peso e idade: 10–15 µg/kg/dia dos 0 aos 3 meses, 8–10 µg/kg/dia dos 3 aos 6 meses, 6–8 µg/kg/dia dos 6 aos 12 meses, 5–6 µg/kg/dia dos 1 aos 5 anos, 4–5 µg/kg/dia dos 6 aos 12 anos, 2–3 µg/kg/dia acima dos 12 anos com crescimento incompleto e 1,6 µg/kg/dia no fim do crescimento, com titulação a cada 2 semanas pela TSH ou fT4; nos lactentes até 3 meses com risco de insuficiência cardíaca recomenda uma dose inicial mais baixa, aumentada a cada 4–6 semanas, ponto relevante numa doença em que metade dos doentes tem cardiopatia; recomenda a toma em jejum, meia a uma hora antes do pequeno-almoço [103]. A divergência mais relevante é a relação com os alimentos: o consenso aceita a toma com alimentos desde que constante, enquanto o RCM e o rótulo da FDA indicam a toma antes da primeira refeição; segue-se o consenso, mantendo sempre a mesma rotina [17, 102]. Na hipoglicemia hiperinsulinémica, descrita num único lactente, usou-se diazóxido a 5 mg/kg/dia, aumentado até 6,9 mg/kg/dia, com retenção hídrica tratada com hidroclorotiazida e hipertensão tratada com captopril; esta conduta é a de um relato isolado, e a hipoglicemia hiperinsulinémica deve ser tratada segundo as diretrizes próprias [66].

7.5. Situação regulamentar

Fontes: [102–107].

7.6. Investigação e novidades dos últimos 12 meses

Os estudos de Bergamasco e colaboradores mostram que aumentar a acetilação de histonas corrige parte dos défices comportamentais de um modelo de haploinsuficiência e sugerem a acetilação de histonas nos leucócitos como biomarcador, mas não há qualquer ensaio em humanos; o ácido valproico teve efeitos negativos na cognição de ratinhos selvagens e não é uma recomendação clínica [18]. Em neurónios corticais em cultura, a acetil-L-carnitina corrigiu 40% (431/1076) e o valproato 45% (516/1150) dos genes desregulados, mas 30% dos corrigidos pelo valproato ficaram sobrecompensados [18]. Como os mecanismos propostos para os dois polos diferem (perda de função na SBBYSS, possível ganho de função na GPS) e a sobre-expressão de Kat6b é também deletéria, uma estratégia que aumente a acetilação não é transponível sem estratificação por mecanismo [55, 61]. Os inibidores de KAT6A/KAT6B em desenvolvimento oncológico, como o PF-07248144 num ensaio de fase 1 no cancro da mama com recetores de estrogénio positivos e HER2 negativo e o OP-3136 em tumores sólidos, atuam no sentido oposto e não têm aplicação nestas perturbações [105, 108]. Nos últimos 12 meses, as publicações acrescentaram sobretudo delineação clínica (via aérea, hiperinsulinismo, dilatação arterial, variantes intrónicas) e não intervenções [3, 66]. No KAT6A, o mesmo período trouxe a primeira demonstração de benefício comportamental de um dador de grupos acetilo num modelo murino específico do gene, o reconhecimento da insuficiência medular como manifestação tratável por transplante e a proposta de estratificar os doentes por mecanismo antes de qualquer ensaio, o que inverte o sentido da intervenção entre os dois grupos de variantes truncantes [13, 25, 28, 58].

7.7. Recomendações das fontes e divergências

A GeneReviews e a série de Zhang coincidem no núcleo da avaliação inicial (RM, ecocardiograma, ecografia renal, audição, oftalmologia, tiroide, ortopedia) [1, 2]. Divergem no alcance: a GeneReviews reserva o eletroencefalograma para a suspeita clínica e a RM para a avaliação do corpo caloso, enquanto Zhang recomenda RM e vigilância de convulsões em todos e acrescenta o rastreio de perturbação do espetro do autismo [1, 2]. Ambas consideram insuficiente a evidência para rastrear a má rotação com clister opaco em todos [1, 2]. Colona e colaboradores propõem acrescentar avaliação respiratória sistemática, com estudo do sono e endoscopia da via aérea quando indicado, em todo o espetro [3]. Improda e colaboradores sugerem vigilância endócrina e cardiovascular atenta, incluindo dimensões da aorta, com base num único caso [66]. Na levotiroxina, a divergência entre o consenso e o RCM foi tratada em 7.4. Na síndrome de Arboleda-Tham, a coorte de 76 doentes recomenda eletrocardiograma e ecocardiograma em todos, terapia da fala precoce, seguimento digestivo e avaliação oftalmológica regular, sem se pronunciar sobre vigilância hematológica; a série coreana acrescenta hemograma completo no diagnóstico e no seguimento, assim como avaliação da amplitude articular com consideração de intervenção cirúrgica, pontos que apresenta como atualização das recomendações anteriores [19, 25]. Nenhuma das duas fontes é uma diretriz de sociedade científica, e as recomendações assentam em testes estatísticos dentro de uma única coorte [19].

7.8. Agentes a ponderar, perioperatório, gravidez e transição

As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados específicos. Os pontos de cuidado perioperatório decorrem do fenótipo: via aérea difícil ou colapso dinâmico (micrognatia, glossoptose, Pierre Robin, laringomalacia, estenose das coanas), risco de aspiração, cardiopatia e possível hipotiroidismo não compensado, que devem ser avaliados antes de anestesia [1–3]. Não há dados publicados sobre gravidez em mulheres afetadas além das mães com fenótipo atenuado que transmitiram a variante [2, 15]. A transição para cuidados de adultos é pouco estudada; o estudo GROWing Up acompanha adultos com síndromes genéticas complexas e intelectuais, cuja complexidade persiste na idade adulta [104]. A adolescente finlandesa com GPS ilustra problemas que surgem mais tarde, como osteoporose sintomática, cifoescoliose e puberdade tardia [52]. Na síndrome de Arboleda-Tham, os pontos perioperatórios decorrem da cardiopatia frequente, da hipotonia com risco de aspiração e das intervenções próprias do fenótipo: cirurgia de craniossinostose, cujo atraso os autores consideram prejudicial, correção de cardiopatia, fundoplicatura e gastrostomia, e cirurgia da sinostose radioulnar quando limita a função [19, 25, 83]. Antes de uma anestesia, convém conhecer o hemograma, pela possibilidade de citopenia, e o estado cardíaco [25, 28]. Não há dados publicados sobre gravidez em mulheres com síndrome de Arboleda-Tham; o adulto autónomo descrito na família dinamarquesa mostra que a questão se pode colocar nas formas atenuadas [20].

7.9. Gestão da síndrome de Arboleda-Tham

Não existe tratamento modificador da doença nem capítulo de GeneReviews para o KAT6A: a referência de gestão é a secção de recomendações clínicas da coorte de 76 doentes, que os autores apresentam como conselho derivado de coorte e não como diretriz de sociedade científica, com a ressalva explícita de que a apresentação é variável e cada doente precisa de um plano individual [19]. Os cuidados são coordenados por um pediatra geral ou comunitário [19]. No plano da comunicação, a terapia da fala e da linguagem deve começar cedo, e a língua gestual e os auxiliares de comunicação beneficiaram substancialmente muitas crianças; como a maioria permanece minimamente verbal até à idade adulta, a comunicação aumentativa e alternativa introduz-se desde o início e não depois de a fala não emergir [19, 26]. A avaliação formal das necessidades educativas especiais, com apoio comportamental quando necessário, completa o plano [19].

Os cuidados digestivos cobrem o apoio oromotor precoce à alimentação, a alimentação nasogástrica de curta duração quando necessária, o tratamento do refluxo e os laxantes de longa duração na obstipação; o ponto de maior consequência é manter um limiar baixo de suspeita de má rotação ou de obstrução intestinal aguda ou subaguda perante dor abdominal aguda, redução das dejeções ou aumento dos vómitos, pela obstrução documentada em quatro de 76 doentes [19]. No plano cardíaco, como cerca de metade dos doentes tem cardiopatia congénita e cerca de metade destes necessita de intervenção, os autores recomendam eletrocardiograma e ecocardiograma em todos os indivíduos com variante patogénica de KAT6A, com avaliação por cardiologia a considerar [19]. A avaliação oftalmológica deve ser repetida ao longo do tempo, porque o estrabismo não tratado causa ambliopia permanente [19]. Perante infeção grave recorrente, deve procurar-se neutropenia ou imunodeficiência, que não estão confirmadas como traços da síndrome [19].

A manifestação com intervenção dirigida melhor documentada é hematológica. A insuficiência medular grave foi tratada com transplante de progenitores hematopoiéticos em dois doentes pediátricos, do Canadá e da Coreia, com boa evolução, e num terceiro doente de uma série de 2026; um quarto doente, com pancitopenia de início neonatal e dependência transfusional, recusou o transplante proposto [25, 28, 86]. O doente da série coreana foi diagnosticado com anemia aplástica grave aos 18 meses, manteve-se dependente de transfusões e foi transplantado aos 40 meses por trombocitopenia refratária [25]. A neutropenia e a trombocitopenia neonatais transitórias resolveram-se espontaneamente até aos 6 meses sem intervenção, pelo que a decisão terapêutica depende da gravidade e da persistência e não do achado isolado [25]. Com base nestes casos, os autores recomendam hemograma completo no momento do diagnóstico e nas consultas de seguimento [25].

Na perturbação do sono, que afeta mais de um terço dos doentes e para a qual 64% dos indivíduos de uma série de 26 tomavam medicação, a melatonina foi usada com sucesso na dificuldade de iniciar e de manter o sono, sem dose publicada para a síndrome [19, 84]. A referência posológica aplicável é o rótulo europeu da melatonina de libertação prolongada autorizada em pediatria, cuja indicação inclui a insónia de crianças e adolescentes de 2 a 18 anos com perturbação do espetro do autismo ou com perturbações neurogenéticas associadas a secreção diurna aberrante de melatonina, a despertares noturnos ou a ambos; o uso na síndrome de Arboleda-Tham é uma extrapolação a partir desta indicação, declarada como tal, e deve ser precedido da exclusão de apneia obstrutiva do sono, presente em apenas 12% da série de 26 doentes mas com tratamento próprio [19, 84, 106].

As abordagens dirigidas ao mecanismo estão em fase pré-clínica e dividem-se em duas, segundo a posição da variante. Para as variantes com haploinsuficiência, a estratégia é aumentar a disponibilidade de grupos acetilo. Eccles e colaboradores trataram ratinhos Kat6a+/− com acetil-L-carnitina, um dador de grupos acetilo, por injeção subcutânea diária de 100 mg/kg dos 14 aos 28 dias de vida e depois por via alimentar com 2 g por quilograma de ração, mantida durante toda a bateria de testes comportamentais iniciada às 6 semanas: a acetilação de H3K23 no cérebro deixou de ser distinguível da dos animais selvagens (P = 0,3) e a hiperatividade e a aprendizagem e memória espacial de estratégia no labirinto de Barnes melhoraram, enquanto os défices de sociabilidade não melhoraram e o desempenho no rotarod, o peso corporal, a acuidade visual e a força de preensão ficaram inalterados [13]. Os autores assinalam que a acetil-L-carnitina tem múltiplas ações cerebrais além da doação de grupos acetilo — contribui para a síntese de acetilcolina, de ácido gama-aminobutírico, de noradrenalina e de serotonina —, pelo que o efeito não é atribuível a um só mecanismo, e que a adequação do tratamento depende da variante concreta [13]. Em fibroblastos de três doentes com as variantes NM_006766.5:c.3427_3428insTA p.(Ser1143LeufsTer5), c.1075G>A p.(Gly359Ser) e c.3385C>T p.(Arg1129Ter), a suplementação com pantotenato e L-carnitina a 0,4–0,8 µmol/L durante 15 dias permitiu a sobrevivência em meio de privação nutricional, aumentou a acetilação da histona H3 até níveis próximos dos controlos, corrigiu parcialmente os padrões de expressão proteica e transcriptómica e melhorou a bioenergética mitocondrial, com efeito sinérgico da associação e com concentração mínima eficaz variável entre as linhas celulares [12, 29]. Para as variantes truncantes tardias, com ganho de função, a pré-publicação de Nava e colaboradores propõe o sentido oposto, a inibição do KAT6A, a partir dos dados de células-tronco pluripotentes induzidas [58]. Os inibidores de KAT6A/KAT6B em desenvolvimento oncológico, o PF-07248144 e o OP-3136, são as moléculas disponíveis nessa direção, mas foram ensaiados apenas em cancro e não em perturbações do neurodesenvolvimento [105, 108]. Nenhuma destas abordagens foi testada em doentes, não existe designação de medicamento órfão nem ensaio registado para a síndrome de Arboleda-Tham, e a estratificação por mecanismo é a condição prévia para qualquer ensaio [13, 58].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios

As perturbações KAT6B transmitem-se de forma autossómica dominante e a maioria dos doentes tem uma variante de novo [1]. A identificação da variante no probando permite testar os progenitores, orientar o aconselhamento e oferecer diagnóstico pré-natal ou teste genético pré-implantação [1]. O momento ideal para discutir o risco e as opções reprodutivas é antes da gravidez; o aconselhamento deve ser oferecido aos casais com um filho afetado e aos jovens adultos com formas ligeiras [1].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

A expressividade variável dentro das famílias tem consequências práticas. Uma mãe de 34 anos com dificuldades de aprendizagem, que vivia de forma independente e trabalhava, transmitiu uma variante a um filho com quadro mais grave [2]. Numa família dinamarquesa de três gerações, a mesma variante associou-se a manifestações diferentes [15]. Uma mulher com SBBYSS ligeira teve um filho com SBBYSS clássica, embora sem confirmação molecular [1]. Por isso, o exame clínico e o teste molecular dos progenitores recomendam-se mesmo quando parecem saudáveis [1].

8.3. Teste em cascata, menores e situações particulares

Se um progenitor for portador, o teste estende-se aos irmãos e a outros familiares em risco que pretendam informação reprodutiva [1]. Nos irmãos menores de um progenitor portador, o fenótipo de uma variante herdada pode ser subtil e merece avaliação clínica, dada a expressividade variável [15]. Nas famílias com variante aparentemente de novo, devem considerar-se também explicações não médicas, como paternidade ou maternidade diferentes, incluindo em procriação medicamente assistida, ou adoção não revelada [1]. Na gravidez, os achados ecográficos sugestivos (polihidrâmnio, translucência da nuca aumentada, higroma, genitais atípicos, hidronefrose, agenesia do corpo caloso, pé boto) justificam o exoma fetal em trio, que pode identificar uma variante de novo [2, 68].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação estão disponíveis para gestações de risco aumentado; a posição dos profissionais e das famílias quanto ao uso do diagnóstico pré-natal pode divergir, e a decisão é considerada pessoal [1].

8.5. Aconselhamento na síndrome de Arboleda-Tham

Na síndrome de Arboleda-Tham, praticamente todos os casos resultam de uma variante de novo: na série coreana, a origem de novo foi confirmada nos 12 casos com segregação disponível, e nenhuma das variantes constava da gnomAD [25]. O risco de recorrência para os irmãos de um probando com variante ausente no sangue de ambos os progenitores é, por isso, baixo, mas não nulo, pelo mesmo motivo que nas perturbações KAT6B: o mosaicismo germinativo não detetável no sangue [19, 20]. Esta ressalva é concreta neste gene, porque as variantes truncantes herdadas descritas antes de 2025 provinham todas de progenitores com mosaicismo, e só três variantes missense herdadas estavam publicadas [20]. Foi também descrita uma família com microcefalia e atraso do desenvolvimento de transmissão autossómica dominante associada a uma variante de KAT6A [9].

A família dinamarquesa descrita por Ringsted e colaboradores mudou o enquadramento do aconselhamento. A variante NM_006766.5:c.2710dup p.(Glu904GlyfsTer12) foi transmitida em três gerações com expressão muito desigual: a primeira criança tinha pubarca prematura, a segunda tinha avaliação cognitiva normal aos 10–11 anos — o terceiro caso publicado com cognição normal nesta síndrome — e um familiar adulto era autossuficiente [12, 20]. A consequência prática é dupla: a deficiência intelectual não é universal, pelo que a presença de um adulto aparentemente saudável não exclui a variante, e o teste molecular dos progenitores é necessário mesmo quando o exame clínico é normal, antes de se assumir uma variante de novo [20]. Quando um progenitor é portador, o risco é de 50% para cada filho, com a ressalva de que o fenótipo do descendente não é previsível a partir do do progenitor [19, 20].

A posição da variante deve entrar na conversa, porque é a informação prognóstica mais sólida: os truncamentos nos exões 16 e 17 associam-se a atraso do desenvolvimento, microcefalia, cardiopatia, problemas digestivos e perturbação do sono mais frequentes e mais graves do que os truncamentos nos exões 1 a 15 [19, 25]. A previsão individual continua limitada pelos modificadores, demonstrados pela variabilidade entre doentes com variantes idênticas [25]. Identificada a variante no probando, ficam disponíveis o diagnóstico pré-natal por análise dirigida e o teste genético pré-implantação; nas gravidezes sem variante familiar conhecida, o diagnóstico tem sido feito por exoma em trio após achados ecográficos pouco específicos, como restrição de crescimento, cardiopatia ou veia cava inferior interrompida [19, 22, 23]. O teste em cascata estende-se aos familiares em risco de um progenitor portador, com avaliação clínica dos irmãos menores, dada a possibilidade de fenótipos subtis [20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que medem os números

A prevalência é desconhecida. A GeneReviews estima-a abaixo de 1 por milhão e a Orphanet atribui à GPS e à SBBYS a classe de prevalência pontual mundial inferior a 1/1 000 000; não existe estudo populacional [1, 5, 7]. Os números disponíveis são contagens de casos publicados: 89 até 2020 (18 GPS, 58 SBBYSS, 13 intermédios), 121 com os 32 doentes de Zhang, 152 em 33 artigos numa revisão de 2025 e 203 indivíduos com dados genéticos individuais numa revisão até junho de 2026 [1–3, 16]. A Orphanet regista 22 casos de GPS e 122 de SBBYS ou de sobreposição [5, 7, 8]. Estes valores refletem o diagnóstico por exoma e a publicação, não a frequência real; o aumento entre 2020 e 2026 resulta sobretudo da difusão da sequenciação genómica [3]. Numa série, 56% (10/18) dos doentes foram diagnosticados antes dos 2 anos (mediana 1,96 anos) [74].

Na síndrome de Arboleda-Tham, a situação é idêntica na substância e distinta na origem dos números. A Orphanet atribui-lhe a mesma classe de prevalência pontual mundial inferior a 1/1 000 000, qualificada expressamente como «classe apenas», sem valor pontual, e uma contagem validada de 76 casos que corresponde à coorte publicada em 2019 e não a um levantamento independente [10]. Uma fronteira de classe não é uma taxa e a contagem é uma soma de publicações, pelo que nenhum dos dois valores mede a frequência na população [10]. A medida mais informativa é o rendimento diagnóstico: variantes de KAT6A explicaram 3/298 (cerca de 1%) numa coorte de exoma por atraso do desenvolvimento, e os autores da coorte de 76 doentes descrevem o gene como uma das causas mais frequentes de deficiência intelectual sindrómica sem diagnóstico [19, 21]. Como a entidade se identifica quase exclusivamente por sequenciação ampla, por não ter gestalt reconhecível, qualquer estimativa de prevalência tenderá a subir com a difusão do exoma e do genoma [19].

9.2. Distribuição geográfica

Os doentes publicados provêm da América do Norte (séries do Canadá e dos EUA, incluindo o estudo GOBACK de quatro estados norte-americanos), do Reino Unido (coortes do estudo DDD), de França, Itália, Polónia, Dinamarca, Hungria, Espanha, Finlândia, Irão, China, Coreia do Sul e Japão, entre outros [2, 15, 16, 32, 36, 52, 62, 65, 67, 69, 76, 81]. Não se conhecem variantes fundadoras nem populações com frequência aumentada; a variante sinónima c.3147G>A recorre em doentes não relacionados de várias origens, o que indica um ponto preferencial de mutação e não um efeito fundador [62, 65]. Em Portugal, uma das doentes com a variante c.3147G>A descritas por Yilmaz e colaboradores (2015) era de origem portuguesa, segundo a tabela comparativa de Davarnia e colaboradores [65]. No Brasil, uma das primeiras doentes com o quadro depois designado SBBYS (face anómala, hipotiroidismo, polidactilia pós-axial e deficiência grave) foi descrita em 1989 na Universidade Estadual de Campinas, antes do diagnóstico molecular [40]. As fontes consultadas não incluem séries portuguesas ou brasileiras, o que não demonstra a ausência de doentes nesses países.

Os doentes publicados com síndrome de Arboleda-Tham provêm dos EUA e do Canadá (as duas séries fundadoras de 2015 e um dos casos com insuficiência medular), do Reino Unido e de outros países europeus reunidos na coorte de 76 doentes, da Austrália (série de comunicação de 49 indivíduos), da Dinamarca (família com variante herdada), de Espanha (modelos celulares de três doentes), da Itália (série de epilepsia), do Irão (três probandos), da Coreia do Sul (série de 14 doentes) e da China (casos pré-natais) [19–22, 24–26, 28, 29, 85, 87]. Não se conhecem variantes fundadoras; a recorrência observada nos resíduos 1019, 1024 e 1129 dos exões 16 e 17 corresponde a pontos preferenciais de mutação e a uma consequência molecular particular, não a um efeito fundador [19]. As pesquisas realizadas não encontraram séries portuguesas nem brasileiras de doentes com variantes de KAT6A, o que não demonstra a inexistência de doentes diagnosticados nesses países.

9.3. Populações especiais

Os fetos e os recém-nascidos com GPS concentram a mortalidade precoce (secção 11). Os adultos são poucos na literatura e quase sempre têm formas ligeiras, identificadas como progenitores de crianças afetadas [2, 15, 63]. As raparigas com GPS podem ter puberdade tardia e amenorreia primária, e os rapazes com agenesia escrotal ou genitais ambíguos exigem avaliação de diferenciação sexual [1, 66].

Na síndrome de Arboleda-Tham, três grupos merecem atenção particular. O primeiro é o dos indivíduos minimamente verbais, que constituem a maioria e cuja avaliação cognitiva exige instrumentos não verbais, sob pena de se subestimar a capacidade: a série de 15 indivíduos mostrou cognição não verbal ao nível da linguagem recetiva, com impulso social preservado [26, 72]. O segundo é o dos adultos, pouco descritos; o homem de 29 anos da série de Millan e o familiar autossuficiente da família dinamarquesa são os exemplos publicados, e a série de 26 indivíduos incluiu participantes até aos 35 anos [9, 20, 84]. O terceiro é o dos doentes com citopenias, que podem necessitar de cuidados hematológicos especializados e de transplante, e nos quais a decisão depende da gravidade e da persistência [25, 28]. A predominância masculina de 79% na série coreana é um achado de uma única série de 14 doentes e não uma característica estabelecida da síndrome, que tem herança autossómica [25].

9.4. Rede europeia e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às malformações congénitas raras e à deficiência intelectual rara [30]. A KAT6 Foundation, antes KAT6A Foundation, inclui desde 2022 as famílias com variantes KAT6B e mantém, com a NORD, um registo de doentes KAT6A/KAT6B que recolhe dados de história natural [31]. A base LOVD de variantes KAT6B é mantida pelo grupo que delineou a classe [2, 64]. A mudança de nome da associação, de KAT6A Foundation para KAT6 Foundation, acompanhou o reconhecimento de que as duas entidades partilham o complexo proteico e muitas necessidades de cuidados, e o registo conjunto é hoje a principal fonte prospetiva de dados de história natural para as duas [31]. A ERN ITHACA cobre igualmente a síndrome de Arboleda-Tham, por ser uma perturbação do neurodesenvolvimento com malformações congénitas [30].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Variante SBBYS da síndrome de Ohdo com a variante sinónima recorrente

Davarnia e colaboradores descreveram em 2024 um rapaz azeri iraniano de 14 anos, filho de pais saudáveis e não consanguíneos [65]. A gravidez foi complicada por restrição de crescimento intrauterino e o parto foi por cesariana às 36 semanas, por ausência de movimentos fetais; o índice de Apgar foi 9/10, o peso 2,97 kg e o perímetro cefálico 33 cm [65]. O desenvolvimento motor foi muito lento: sentou-se aos 4 anos e deu os primeiros passos sem apoio aos 6, com marcha de base alargada [65]. Aos 6 anos teve episódios de perda de consciência com eletroencefalograma normal, e tinha uma comunicação interauricular ostium secundum grande e assintomática [65]. Aos 9 anos foi referenciado a uma consulta de genética, onde recebeu o diagnóstico clínico de síndrome de blefarofimose pela associação de blefarofimose e deficiência intelectual [65].

Ao exame, aos 9 anos, o perímetro cefálico era 52 cm (cerca do percentil 50); tinha occipital plano, face longa e triangular, bossa frontal, língua protrusa com boca aberta, lábio superior fino, sobrancelhas mediais escassas, epicanto, olhos afastados com fendas oblíquas para cima, ponte nasal larga, orelhas baixas e antevertidas, filtro curto, hipertelorismo, ptose, microftalmia e dentes hipoplásicos [65]. Tinha criptorquidia sem anomalia renal, estatura alta, polegares e háluces longos e rótulas ausentes [65]. As radiografias mostraram coxa valga bilateral simétrica, asas ilíacas hipoplásicas, escoliose, alargamento do canal vertebral lombar, genu valgum e pé plano [65]. Do ponto de vista neurológico, tinha atraso global, deficiência intelectual, contacto visual pobre, hipotonia, dificuldades da fala, traços de perturbação de hiperatividade e défice de atenção e ausência de controlo de esfíncteres; a ressonância magnética mostrou mielinização inapropriada e alteração da integridade da substância branca, sem agenesia do corpo caloso [65]. As figuras do artigo mostram o fenótipo, a ressonância e o electroferograma de Sanger (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10768154/figure/Fig1/) e a análise bioinformática da variante (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10768154/figure/Fig2/) [65].

A sequenciação do exoma identificou a variante heterozigótica NM_012330.4:c.3147G>A, p.(Pro1049=), no exão 16, ausente nos progenitores por sequenciação de Sanger, isto é, de novo [12, 65]. Trata-se da variante mais frequente nas perturbações KAT6B, sinónima ao nível da proteína, mas que cria um local aceitador críptico; o estudo de ARN de outros doentes mostrou a deleção de 127 pares de bases no exão 16 e uma proteína truncada [1, 62, 65]. O diagnóstico permitiu planear o seguimento e o aconselhamento da família; o rapaz vivia numa instituição para pessoas com deficiência intelectual, com fisioterapia e terapia da fala, por incapacidade dos pais e por perturbações do comportamento [65].

O caso ilustra três pontos clínicos. Primeiro, o diagnóstico tardio: os traços maiores da SBBYSS (blefarofimose com ptose, polegares e háluces longos, rótulas ausentes) estavam presentes, mas só foram reunidos por exoma aos 14 anos [1, 65]. Segundo, a importância de não excluir variantes sinónimas na análise do exoma, uma vez que esta é a variante recorrente da classe [62, 65]. Terceiro, o relato não descreve avaliação audiológica nem o seguimento cardiológico da comunicação interauricular grande, que as recomendações atuais preveem no momento do diagnóstico e, a audição, anualmente [1, 2].

10.2. Síndrome de Arboleda-Tham com anemia aplástica e malformação de Chiari

Kim e colaboradores descreveram, na série do Hospital Pediátrico da Universidade Nacional de Seul, o doente identificado como 11, acompanhado entre 2018 e 2024 [25]. O motivo de referenciação foi o atraso do desenvolvimento, como na maioria dos doentes da série, cuja mediana de idade na primeira consulta foi de 1 ano e 3 meses [25]. O atraso era global, com compromisso marcado da fala [25]. Aos 18 meses, foi diagnosticada anemia aplástica grave, que obrigou a transfusões repetidas; aos 40 meses, por trombocitopenia refratária, o doente foi submetido a transplante de progenitores hematopoiéticos [25]. A ressonância magnética cerebral, realizada aos 3 anos, mostrou malformação de Chiari tipo 1 sem siringe e hipersinal em T2 da substância branca na região peritrigonal, semelhante a mielinização atrasada e de predomínio posterior; as imagens correspondentes são as figuras 1B e 1C do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13109063/figure/F1/) [25]. O estudo molecular identificou uma variante truncante de KAT6A; na série, 13 dos 14 doentes tinham truncamento tardio, 11 deles no domínio ácido rico em glutamato e aspartato, e a origem de novo foi confirmada em todos os casos com segregação disponível [25].

O caso reúne três pontos de consequência prática. O primeiro é que uma citopenia grave num lactente com atraso do desenvolvimento pode ter a mesma causa monogénica, e que a insuficiência medular desta síndrome responde a transplante, à semelhança dos dois doentes descritos por Shim e colaboradores [25, 28]. O segundo é que a vigilância hematológica não constava das recomendações da coorte de 76 doentes e passou a ser proposta a partir desta série, sob a forma de hemograma completo no diagnóstico e no seguimento [19, 25]. O terceiro é que os achados de neuroimagem desta síndrome são heterogéneos e de significado incerto: oito das dez ressonâncias da série eram normais, e o hipersinal da substância branca não tem tradução clínica estabelecida, pelo que o exame caracteriza a extensão da doença sem alterar, por si, a conduta [25]. A conduta do relato não se apresenta como rotina: o transplante foi indicado pela gravidade e pela refratariedade das citopenias, e a neutropenia e a trombocitopenia neonatais transitórias de outros dois doentes da mesma série resolveram-se sem intervenção [25].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do polo e das malformações. Na GPS, a mortalidade precoce é relevante: na série original, dois dos sete casos terminaram em interrupção da gravidez, três dos cinco nascidos morreram nos primeiros 3 anos (dois nos primeiros 6 meses) e os dois sobreviventes não tinham marcha nem linguagem aos 10 e 12 anos [6, 36]. Na série de Zhang (32 doentes), uma gravidez com GPS foi interrompida, três crianças com GPS morreram no primeiro ano (hipoplasia pulmonar por displasia renal; prematuro de 28 semanas com anemia grave e coagulação intravascular disseminada; infeção por vírus influenza H1N1 aos 4 meses) e uma criança com fenótipo intermédio morreu aos 2 anos [2]. Na literatura, uma menina com GPS morreu aos 8 meses por deslocação da cânula de traqueostomia, um rapaz nasceu morto às 36 semanas e uma menina morreu de bronquiolite aos 3 anos [2]. Estas contagens descrevem séries publicadas e não permitem calcular taxas de mortalidade.

Na SBBYSS, a deficiência intelectual é habitualmente grave, a marcha muito tardia e a linguagem limitada, mas há doentes com formas ligeiras que atingem autonomia [2, 4, 35]. O fenótipo intermédio partilha a morbilidade malformativa da GPS [2]. A deficiência intelectual e o défice adaptativo dominam o prognóstico funcional a longo prazo [57]. As complicações tardias conhecidas incluem escoliose e cifoescoliose, osteoporose, puberdade tardia, epilepsia e perturbações do comportamento [1, 3, 52]. Não existem dados sobre esperança de vida nem coortes de adultos; o doente mais velho com GPS na descrição de 2009 tinha 17 anos e a mãe com variante herdada 34 anos [2, 52]. O risco de neuroblastoma não está estabelecido e não há recomendação de rastreio tumoral [1, 81].

Na síndrome de Arboleda-Tham, o prognóstico funcional é dominado pela comunicação e pelo funcionamento adaptativo. A maioria dos doentes permanece minimamente verbal até à idade adulta — 73% (36/49) na série de comunicação, e três de cinco doentes com mais de 10 anos na série coreana —, e os que falam têm défice fonológico e apraxia da fala que reduzem a inteligibilidade [25, 26]. O estudo de 26 indivíduos de 3 a 35 anos encontrou valores extremamente baixos em todos os domínios do comportamento adaptativo, com disfunção do sono persistente, mas taxas muito baixas de problemas de comportamento, o que indica que a necessidade de apoio é sobretudo de autonomia e de comunicação e não de controlo comportamental [84]. A marcha autónoma é alcançada tardiamente, com mediana de 2 anos e 10 meses e um limite superior de 9 anos [25]. A posição da variante condiciona o prognóstico: os truncamentos tardios associam-se a pior cognição, comunicação, autonomia e socialização, e o único doente com truncamento precoce da série coreana andou e disse palavras com significado aos 20 meses [19, 25, 26]. A deficiência intelectual não é universal: estão publicados três indivíduos com avaliação cognitiva normal, dois deles com 10 e 11 anos [20]. A mortalidade não está quantificada; as séries publicadas não permitem calcular taxas, e os fatores de gravidade identificados são a cardiopatia com necessidade de intervenção, a insuficiência medular e as complicações digestivas obstrutivas [19, 25, 28]. As interrupções de gravidez descritas nos três casos pré-natais refletem decisões parentais após diagnóstico molecular e não a evolução da doença [22].

11.2. Tabela de vigilância

Na síndrome de Arboleda-Tham, a vigilância segue as recomendações da coorte de 76 doentes, atualizadas pelos achados hematológicos e esqueléticos da série coreana.

11.3. Transição para a idade adulta

A complexidade das síndromes genéticas com deficiência intelectual persiste na idade adulta, e a coordenação multidisciplinar dos adultos foi organizada só recentemente em alguns centros [104]. A puberdade tardia com amenorreia primária, a osteoporose sintomática com cifoescoliose numa adolescente com GPS e a frequência de fraturas descrita numa série norte-americana justificam atenção à puberdade e à saúde óssea na adolescência [1, 52, 74].

12. Resumo e Considerações Finais

As perturbações relacionadas com o KAT6B são uma classe alélica de síndromes de anomalias congénitas múltiplas com deficiência intelectual, causadas por variantes heterozigóticas, quase sempre de novo, do gene de uma histona-acetiltransferase da família MYST. Os dois polos clássicos, a variante SBBYS da síndrome de Ohdo e a síndrome genitopatelar, distinguem-se pela face (blefarofimose, ptose e face em máscara na SBBYSS) e pelas malformações (contraturas, agenesia rotuliana, agenesia do corpo caloso, anomalias genitais, renais e anais na GPS), mas partilham hipotonia, cardiopatia, hipotiroidismo, fenda palatina, hipoacusia, anomalias dentárias e anomalias rotulianas; o fenótipo intermédio e as formas não especificadas, incluindo formas herdadas ligeiras, sustentam o modelo de espetro contínuo. A posição da variante orienta o prognóstico: as truncagens entre os aminoácidos 1150 e 1515 do exão 18 concentram a GPS, as variantes do domínio catalítico e as mais distais associam-se à SBBYSS, e as proximais sujeitas a decaimento do ARN tendem a fenótipos mais ligeiros, mas nenhuma regra posicional é absoluta.

O diagnóstico assenta em critérios sugestivos de dois traços maiores, ou um maior e dois menores, e confirma-se por sequenciação de KAT6B ou do exoma, com atenção à variante sinónima recorrente c.3147G>A, às variantes intrónicas e às grandes deleções. O diagnóstico diferencial inclui as restantes síndromes de blefarofimose com deficiência intelectual (MED12, deleção 3p, BPES, ADNP), as síndromes com anomalias rotulianas (LMX1B, TBX4, Meier-Gorlin, RECQL4) e a síndrome KAT6A, com perfil neuropsicológico análogo. Não há tratamento específico: a gestão segue as avaliações de base e a vigilância anual da GeneReviews, com particular atenção à má rotação intestinal, à via aérea superior, à função tiroideia, à audição, à visão, às contraturas e ao neurodesenvolvimento, e com levotiroxina segundo o consenso europeu quando há hipotiroidismo. As terapias que aumentam a acetilação de histonas mostraram efeito num modelo murino de haploinsuficiência, mas não foram testadas em doentes. O aconselhamento genético deve partir do estudo dos progenitores, porque a expressividade variável permite a transmissão a partir de adultos com fenótipos atenuados, e o risco de recorrência após uma variante de novo estima-se em cerca de 1%.

A síndrome de Arboleda-Tham completa a classe pelo parálogo KAT6A, que integra o mesmo complexo de acetiltransferases. Ao contrário dos dois polos KAT6B, não tem fisionomia reconhecível e identifica-se por sequenciação do exoma ou do genoma em crianças com atraso global e atraso da fala desproporcionado, a que se associam hipotonia neonatal, dificuldades alimentares com refluxo e obstipação, microcefalia, cardiopatia congénita em cerca de metade dos casos, estrabismo e perturbação do sono. A posição da variante truncante é a informação prognóstica mais sólida da classe: os truncamentos nos dois últimos exões escapam à degradação do ARN mensageiro, produzem proteína truncada com efeito dominante negativo ou de ganho de função e associam-se a quadros mais graves, enquanto os truncamentos mais proximais causam haploinsuficiência. Daí decorre uma consequência terapêutica: as estratégias que aumentam a acetilação, como a acetil-L-carnitina em modelos murinos e celulares, dirigem-se aos primeiros, e a inibição do KAT6A aos segundos, sem que nenhuma tenha sido testada em doentes. A gestão é antecipatória, com eletrocardiograma e ecocardiograma em todos, comunicação aumentativa precoce, vigilância digestiva com limiar baixo para a má rotação, vigilância oftalmológica e, pelo reconhecimento recente da insuficiência medular como manifestação tratável por transplante, hemograma completo no diagnóstico e no seguimento. O aconselhamento assume a origem de novo na grande maioria dos casos, mas o estudo dos progenitores é indispensável, porque há variantes herdadas de progenitores com mosaicismo e famílias em que a mesma variante coexiste com cognição normal.

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