Perturbações do Espetro Alcoólico Fetal

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Síndrome alcoólica fetal (SAF), síndrome alcoólica fetal parcial, perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com o álcool e defeitos congénitos relacionados com o álcool; com a embriofetopatia diabética materna como entidade teratogénica agrupada no diagnóstico diferencial

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As perturbações do espetro alcoólico fetal designam o conjunto de efeitos estruturais, de crescimento e, sobretudo, neurocomportamentais resultantes da exposição pré-natal ao álcool. Ao contrário das doenças genéticas com que partilha o diagnóstico diferencial, não se trata de uma doença genética: a causa é um teratogénio ambiental, e o interesse para o geneticista clínico decorre de três factos. Em primeiro lugar, o fenótipo facial e de crescimento sobrepõe-se ao de numerosas síndromes cromossómicas e monogénicas, pelo que a PEAF é diagnóstico diferencial obrigatório de qualquer criança com dismorfias, défice de crescimento e perturbação do neurodesenvolvimento [2, 28]. Em segundo lugar, o geneticista é frequentemente chamado a pronunciar-se em contextos judiciais, de adoção e de proteção de menores, em que a exatidão do diagnóstico tem consequências que ultrapassam o plano clínico [7]. Em terceiro lugar, o diagnóstico tem valor preventivo direto, porque o risco de recorrência em gestações subsequentes é elevado enquanto o consumo materno persistir [7].

Do ponto de vista histórico, os efeitos do álcool sobre o feto foram reconhecidos em 1968 por Paul Lemoine, em Nantes, numa série de 127 filhos de pais alcoólicos publicada na revista Ouest Médical; este trabalho teve pouca repercussão e o quadro foi redescrito de forma independente em 1973 por Kenneth Lyons Jones, David W. Smith e colaboradores, em Seattle, que lhe deram o nome de síndrome alcoólica fetal [1, 2]. Nos anos seguintes, Jones e Smith descreveram o reconhecimento da síndrome na primeira infância e a evolução dos filhos de mulheres com alcoolismo crónico [1]. Em 1996, o relatório do Instituto de Medicina (IOM) dos Estados Unidos propôs que a exposição pré-natal ao álcool produz um espetro de efeitos e definiu quatro categorias — SAF, SAF parcial, ARND e ARBD — sem, no entanto, especificar os critérios clínicos para a atribuição de cada uma [1, 2, 7]. Hoyme e colaboradores operacionalizaram essas categorias em 2005 e atualizaram-nas em 2016, com base na avaliação de mais de 10 000 crianças em contextos clínicos e epidemiológicos financiados pelo National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) [2]. Em 2010, Jones e colaboradores alargaram o leque de defeitos estruturais reconhecidos [1].

Paralelamente, desenvolveram-se sistemas diagnósticos alternativos: o Código Diagnóstico de 4 Dígitos da Universidade de Washington, criado em 1997 e com a 4.ª edição em 2024 [14]; as diretrizes canadianas de 2005, revistas em 2016 [12]; a diretriz escocesa SIGN 156, adaptada da canadiana [13]; e as diretrizes australianas de 2016, substituídas em maio de 2025 por diretrizes aprovadas pelo National Health and Medical Research Council (NHMRC) [6]. A coexistência destes sistemas, que diferem no número de traços faciais exigidos, nos limiares de crescimento e de desempenho neuropsicológico e na exigência de um limiar de exposição, é um dos temas centrais deste artigo, porque a mesma criança pode receber diagnósticos diferentes conforme o sistema aplicado [29, 30].

A dimensão do problema justifica a atenção. Segundo o SMITH, só cerca de 10% das crianças com PEAF têm SAF completa, sendo a maioria classificada como ARND, e o álcool é hoje considerado o teratogénio a que o feto está mais frequentemente exposto [1]. A revisão de 2023 da série Nature Reviews Disease Primers sublinha que a lesão depende da dose, do padrão, do momento e da duração da exposição, da genética materna e fetal, da nutrição materna, do consumo concomitante de outras substâncias e de respostas epigenéticas, que não foi estabelecida uma dose segura e que a prevalência excede 1% em 76 países [31].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Agente causal, dose e padrão de exposição

A causa da PEAF é a exposição pré-natal ao álcool [1]. O etanol atravessa facilmente a placenta e distribui-se pelos tecidos fetais [8]. O Oxford Desk Reference resume os parâmetros de exposição associados aos diferentes desfechos: tanto o consumo regular elevado como o consumo episódico intenso (binge) podem causar SAF e ARND; o período crítico estende-se a toda a gravidez; a SAF associa-se a exposições elevadas, com concentrações de álcool no sangue estimadas iguais ou superiores a 150 mg/dl, pelo menos semanais durante várias semanas do primeiro trimestre, ou a ingestão crónica de pelo menos 2 g/kg/dia de álcool; e, em estudos populacionais, exposições crónicas baixas, da ordem de 15 cc de álcool absoluto por dia, associam-se a redução do quociente de inteligência e a mais problemas de atenção e de aprendizagem, efeitos demasiado subtis para serem detetados num indivíduo, mas que em exposições superiores se fundem provavelmente com a ARND [7]. O mesmo texto recorda as equivalências do Reino Unido: uma unidade corresponde a 10 g de álcool (um copo de vinho de mesa, meia pinta de cerveja, uma medida de xerez ou vermute); uma garrafa padrão de bebida destilada equivale a 32 unidades e uma garrafa de vinho a 10 unidades [7].

Hoyme 2016 acrescenta que a exposição se avalia pela quantidade por ocasião, pela frequência e pelo momento da gestação, porque exposições significativas em diferentes períodos, incluindo as primeiras semanas, produzem fenótipos físicos e neurocomportamentais distintos; o consumo episódico de 3–5 ou mais bebidas por ocasião é o mais lesivo em estudos animais e humanos, e o padrão dos três meses anteriores ao reconhecimento da gravidez tende a persistir no início desta [2]. O risco de um problema grave na descendência de uma mulher com alcoolismo crónico foi estimado em 30% a 50% [1]. A meta-análise de Lange e colaboradores estimou que uma em cada 13 grávidas que consumiram álcool teve um filho com PEAF [15], e a de Popova e colaboradores que uma em cada 67 teve um filho com SAF [17]. Estes quocientes são estimativas populacionais e não riscos individuais.

2.2. Mecanismos de lesão

O substrato principal da PEAF é a lesão do sistema nervoso central em desenvolvimento. O Oxford Desk Reference relaciona a redução da massa cerebral e as perturbações neurocomportamentais com a observação, em ratos, de que o etanol desencadeia neurodegenerescência apoptótica disseminada, e refere que a ressonância magnética (RM) quantitativa em crianças com SAF mostra alterações estruturais no cerebelo, no corpo caloso e nos gânglios da base, mais frequentes e mais graves nas crianças com o fenótipo facial [7]. O SMITH descreve, como achados neuropatológicos característicos, anomalias do corpo caloso e redução de volume da abóbada craniana, do cérebro e do cerebelo, em particular do lobo parietal, de porções do lobo frontal e dos gânglios da base, dos quais só o caudado está desproporcionadamente reduzido [1]. Hoyme 2016 sintetiza que nenhuma região cerebral é seletivamente atingida e que se documentaram malformações por alteração da migração, alterações do tamanho e da forma do corpo caloso, hipoplasia do vérmis cerebeloso e hipoplasia dos gânglios da base e do hipocampo [2].

O papel relativo do etanol e do seu metabolito acetaldeído é discutido nas fontes. O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar atribui a síndrome ao acetaldeído, que descreve como citotóxico, mutagénico e teratogénico [8]. A revisão de Sambo e Goldman, pelo contrário, sintetiza estudos em ratinhos em que a inibição da álcool-desidrogenase (ADH), mas não da aldeído-desidrogenase (ALDH), aumenta a teratogenicidade, o que aponta o etanol como teratogénio principal; reconhece, porém, que a administração direta de acetaldeído é teratogénica em ratinhos e peixe-zebra, pelo que ambos contribuirão [4]. A mesma revisão refere que a capacidade metabólica fetal para o etanol corresponde a apenas 3–4% da materna, atingindo cerca de 84% no recém-nascido, e que o gene ADH1B não é expresso no início da gestação [4]. No âmbito metabólico, o Atlas of Inherited Metabolic Diseases refere a hipótese de um mecanismo comum entre a SAF e a deficiência do complexo da piruvato-desidrogenase (PDHC), cujo fenótipo facial foi comparado ao da SAF: baixa atividade fetal do PDHC, na SAF por inibição pelo acetaldeído [32].

2.3. Suscetibilidade genética: o que as fontes sustentam

A variabilidade dos desfechos perante exposições semelhantes é o argumento central para a existência de fatores genéticos de suscetibilidade. No estudo de gémeos e irmãos da rede da Universidade de Washington, com pares emparelhados para idade e exposição, criados juntos e diagnosticados pela mesma equipa com o Código de 4 Dígitos, a discordância de diagnóstico aumentou de 0% em 9 pares de gémeos monozigóticos para 44% em 39 pares de dizigóticos, 59% em 27 pares de irmãos completos e 78% em 9 pares de meios-irmãos; quatro pares de gémeos dizigóticos com exposição praticamente idêntica receberam diagnósticos em extremos opostos do espetro [3]. Trata-se de uma série clínica de dimensão limitada, mas é a observação humana mais direta de que a genética fetal modula a vulnerabilidade.

Os genes mais estudados codificam enzimas do metabolismo do etanol. A álcool-desidrogenase de classe I resulta de subunidades codificadas por ADH1A, ADH1B e ADH1C, em tandem em 4q23; os alelos funcionais comuns de ADH1B — ADH1B*2 (Arg48His, notação histórica; rs1229984, NM_000668.6:c.143A>G na orientação HGVS da referência GRCh38) e ADH1B*3 (Arg370Cys; NM_000668.6:c.1108C>T p.(Arg370Cys), rs2066702) — alteram a velocidade de oxidação do etanol e são os fatores genéticos protetores mais robustos contra a perturbação do uso de álcool [9]. A literatura antiga usa a designação ADH2 para ADH1B (por exemplo, «ADH2*2») [33]. A tabela seguinte resume os estudos de associação com desfechos de exposição pré-natal reunidos nas fontes consultadas.

A revisão HuGE de Green e Stoler concluiu que a maioria dos estudos encontrou efeito protetor dos genótipos com ADH1B*2 ou ADH1B*3, mas com resultados contraditórios e a necessidade de separar o efeito genético do efeito do próprio consumo [34]. Sambo e Goldman chegam a uma conclusão semelhante e notam que, como o gene fetal não se expressa cedo, o genótipo fetal pode funcionar como substituto do genótipo e da capacidade metabólica maternos nas fases precoces [4]. Fora da genética, os mesmos autores resumem os fatores que modulam o risco e a gravidade: o momento, a dose, a frequência e a duração do consumo materno; a idade materna mais elevada, o número de gestações e a paridade, associados a desfechos mais graves com padrões de consumo semelhantes; a desnutrição ou a carência de micronutrientes; e o nível socioeconómico baixo, com um risco de ter um filho com SAF 15,8 vezes superior para um consumo comparável [4].

A primeira análise de associação genómica (GWAS) de PEAF foi divulgada em pré-publicação a 10 de setembro de 2026 e não foi revista por pares. Integrando duas coortes prospetivas sul-africanas (328 díades mãe-filho) e a coorte norte-americana CIFASD (429 crianças), os autores descrevem loci de interação gene-exposição (por exemplo, STX6 com a estatura, FOXD3 com a memória de reconhecimento, HTR1E com a memória de trabalho em meta-análise) e haplótipos associados ao diagnóstico de PEAF em COP1, WWOX e TMEM38B [35]. Estes resultados são preliminares e não têm aplicação clínica.

2.4. Normalização das variantes citadas

As variantes de ADH1B foram confirmadas no dbSNP e no VariantValidator contra o transcrito MANE Select NM_000668.6 [36, 37]. Um pormenor tem consequências na leitura de relatórios: no genoma de referência GRCh38 o nucleótido em rs1229984 corresponde ao alelo His48 (ADH1B*2), pelo que, em nomenclatura HGVS relativa à sequência de referência, o alelo ADH1B*1 (Arg48) é descrito como NM_000668.6:c.143A>G, NP_000659.2:p.(His48Arg), NC_000004.12:g.99318162T>C [36, 37]. A literatura de associação descreve, inversamente, a variante como Arg48His [9, 11]. O alelo ADH1B*3 corresponde a NM_000668.6:c.1108C>T, NP_000659.2:p.(Arg370Cys), NC_000004.12:g.99307860G>A (rs2066702) [36, 37]. A variante ALDH2*2 corresponde a NM_000690.4:c.1510G>A, NP_000681.2:p.(Glu504Lys) (rs671), historicamente Glu487Lys [9, 37]. Nenhuma destas variantes é patogénica no sentido do sistema de cinco classes do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG): são variantes funcionais comuns que modificam risco, não causam doença e não diagnosticam nem excluem PEAF [9].

2.5. Implicações para a prática

O que as fontes sustentam é, portanto, limitado: a genética fetal e materna modula a vulnerabilidade, os alelos de metabolização rápida de ADH1B tendem a ser protetores em algumas populações, com resultados contraditórios noutras, e não existe qualquer teste genético de suscetibilidade com utilidade clínica. A genotipagem de ADH1B ou ALDH2 não tem papel no diagnóstico de PEAF nem no aconselhamento sobre consumo na gravidez, que se mantém de abstinência independentemente do genótipo [3, 4, 12].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. O espetro: SAF, SAF parcial, ARND e ARBD

A PEAF é um contínuo. Num extremo encontra-se a SAF, com o padrão completo de défice de crescimento, dismorfia facial característica e lesão do sistema nervoso central (SNC); no outro, a ARND, em que a disfunção neurocomportamental ocorre sem dismorfia; entre ambos, a SAF parcial e os defeitos congénitos relacionados com o álcool [1]. A incapacidade principal resulta da disfunção cognitiva e comportamental, que existe independentemente da presença do fenótipo facial [2, 13]. A Orphanet define a SAF como síndrome malformativa rara causada por consumo materno excessivo de álcool na gravidez, caracterizada por défice de crescimento pré e/ou pós-natal (peso e/ou estatura inferiores ao percentil 10), um conjunto único de anomalias faciais menores (fissuras palpebrais curtas, filtro plano e liso, lábio superior fino) e alterações graves do SNC, incluindo microcefalia e défices cognitivos e comportamentais [5].

3.2. Manifestações por sistema

O Oxford Desk Reference indica que, entre os teratogénios, o álcool se associa a cardiopatia congénita em até 25–30% dos casos de SAF, sobretudo CIV e/ou CIA, e também tetralogia de Fallot [28]. Na série de 370 crianças com SAF que fundamentou o escore dismorfológico revisto de Hoyme 2016, o perímetro cefálico igual ou inferior ao percentil 10 estava presente em 354, a estatura igual ou inferior ao percentil 10 em 327, o peso igual ou inferior ao percentil 10 em 322, as fissuras palpebrais curtas em 313, o filtro liso em 307 e o lábio superior fino em 293; o sopro ou cardiopatia confirmada foi registado em 50 e 6, respetivamente [2].

3.3. História natural

No período neonatal pode existir tremor. O crescimento linear pós-natal tende a permanecer deficitário e o tecido adiposo é escasso. Os lactentes são irritáveis, as crianças hiperativas e os adultos jovens mais sociáveis; com o tempo surgem má oclusão dentária, disfunção da trompa de Eustáquio e miopia [1]. Documentaram-se alterações específicas em testes de linguagem, aprendizagem verbal e memória, competências académicas, velocidade motora fina e integração visuomotora, e o mau desempenho escolar é a regra, mesmo em crianças com QI dentro dos valores normais [1]. Hoyme 2016 descreve a emergência previsível do fenótipo neurocognitivo e comportamental ao longo do desenvolvimento, correlacionando-a com as áreas de vulnerabilidade cerebral, como se resume na tabela seguinte.

Fonte: Tabela 3 de Hoyme 2016 [2].

A diretriz escocesa recorda que a PEAF é uma condição para toda a vida e que, sem antecipação das dificuldades, as pessoas afetadas têm pior desempenho escolar, maior risco de doença mental e de dependência de álcool e outras drogas, maior probabilidade de envolvimento em atividade criminal e de morte prematura por violência, acidente ou suicídio [13]. Uma revisão internacional de intervenções sublinha que cuidados de qualidade e um ambiente familiar estável e acolhedor protegem contra estas condições secundárias e que os adultos com PEAF têm taxas elevadas de consumo de substâncias e de retirada dos filhos para acolhimento fora da família [18].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende de pensar na exposição ao álcool. A diretriz escocesa recomenda considerar ativamente a exposição pré-natal ao álcool como causa possível de qualquer atraso do neurodesenvolvimento ou de afastamento inexplicado do perfil de desenvolvimento típico, e enumera as razões do subdiagnóstico: não considerar a exposição, ausência de abordagem diagnóstica padronizada e de formação, falta de confiança dos profissionais, ausência de referenciação, relutância em fazer o diagnóstico por ser percebido como estigmatizante e consumo materno de outras substâncias que ofusca o álcool [13]. A diretriz canadiana recomenda referenciar para avaliação diagnóstica sempre que exista evidência ou suspeita de exposição pré-natal ao álcool em níveis associados a efeitos físicos ou do desenvolvimento (forte, moderada) [12].

Os principais sinais de alerta reunidos nas fontes são os seguintes: história conhecida ou suspeita de consumo materno na gravidez, incluindo antes do reconhecimento desta [2, 6]; criança adotada, acolhida ou institucionalizada, sobretudo com antecedentes desconhecidos [7, 15]; restrição de crescimento pré e pós-natal não explicada pela nutrição, com microcefalia [1, 7]; a tríade facial de fissuras palpebrais curtas, filtro liso e lábio superior fino [2, 12]; atraso global ou perturbação da aprendizagem com mau desempenho escolar desproporcionado ao QI, problemas de atenção, impulsividade e cognição social [1, 2]; perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) ou perturbação do espetro do autismo em que a exposição pré-natal não foi considerada [13]; cardiopatia septal, anomalias renais, oculares ou vertebrais associadas a dismorfia [2, 28]; e irmão já diagnosticado, que é um fator de risco para outro filho afetado [13].

Os pediatras são, segundo Hoyme 2016, os profissionais com maior probabilidade de contactar primeiro com estas crianças; Jones e colaboradores demonstraram que, após formação breve, os pediatras reconhecem com exatidão a SAF com base nos traços físicos [2]. A importância do subdiagnóstico ficou patente no estudo de quatro comunidades dos EUA: das 222 crianças classificadas com PEAF, apenas 2 tinham diagnóstico prévio, embora muitos pais conhecessem as dificuldades de aprendizagem e comportamento [16]. No estudo de Greater Manchester, nenhuma das crianças identificadas tinha diagnóstico prévio de perturbação do desenvolvimento [41].

Quando existem medições faciais em várias idades, o Código de 4 Dígitos manda usar a idade em que o fenótipo facial é mais grave, exige que os três traços sejam medidos na mesma idade e pede às famílias fotografias faciais do nascimento aos 18 anos, sem sorriso [14]. A diretriz canadiana recomenda que o diagnóstico seja possível ao longo de toda a vida, com equipas específicas para adultos [12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios comuns

Não existe exame laboratorial que estabeleça a etiologia: o diagnóstico é clínico e os exames servem para documentar anomalias associadas e excluir outras causas [8]. Todos os sistemas assentam em quatro domínios — exposição pré-natal ao álcool, dismorfologia facial, crescimento e SNC — e todos recomendam avaliação multidisciplinar [2, 6, 12, 14]. Nenhum défice neurocomportamental é patognomónico ou específico de PEAF [12]. Hoyme 2016 lembra que perímetro cefálico, crescimento e muitas características cognitivas e comportamentais têm hereditabilidade moderada a elevada, pelo que os dados dos pais biológicos devem ser considerados [2].

5.2. Avaliação clínica de base

O Oxford Desk Reference propõe: árvore genealógica breve com estaturas parentais (para estimar o intervalo-alvo); história detalhada do consumo materno ao longo da gravidez, procurando, se necessário, informação de várias fontes (familiares, registo obstétrico, médico de família); história de outras exposições, medicamentosas e recreativas; peso e perímetro cefálico ao nascer; história do desenvolvimento; exame com estatura, peso e perímetro cefálico (comparando com os pais), traços faciais e exame neurológico com avaliação do desenvolvimento; e, conforme a força da evidência de SAF, microarray genómico (exceto se a evidência de SAF for convincente), estudo do X frágil (exceto se houver microcefalia) e eventual RM [7]. A diretriz escocesa acrescenta árvore de três gerações, pesquisa de consanguinidade e de irmãos afetados [13]. A diretriz australiana de 2025 recomenda, com consentimento, microarray cromossómico e estudo do X frágil, exames adicionais conforme indicação clínica (por exemplo, função tiroideia, vitamina B12, ferro, imagem), exame de todas as dismorfias faciais e corporais e registo de defeitos maiores; recomenda ainda referenciar à genética clínica em caso de dúvida [6]. Quanto à imagem, a diretriz escocesa considera que a ressonância magnética não é necessária como abordagem padrão e que pode servir de complemento para determinar a extensão do efeito cerebral ou excluir outras doenças [13]; a australiana nota que a RM clínica de rotina, de leitura qualitativa, não tem utilidade diagnóstica demonstrada e recomenda registar as alterações de imagem como achados associados, fora dos domínios do neurodesenvolvimento [6].

5.3. Documentação da exposição pré-natal

A definição de exposição documentada de Hoyme 2016 exige pelo menos uma das seguintes condições, obtidas da mãe biológica ou de fonte colateral fiável e incluindo o consumo nos três meses anteriores ao reconhecimento da gravidez: seis ou mais bebidas por semana durante duas ou mais semanas; três ou mais bebidas por ocasião em duas ou mais ocasiões; problemas sociais ou legais relacionados com o álcool próximos da gravidez; intoxicação documentada por álcool no sangue, ar expirado ou urina; teste positivo de biomarcadores (ésteres etílicos de ácidos gordos, fosfatidiletanol ou etilglucuronídeo em cabelo, unhas, urina, sangue, placenta ou mecónio); ou risco aumentado num instrumento de rastreio validado, como o T-ACE ou o AUDIT [2]. O SMITH reproduz esta definição [1]. A diretriz canadiana exige documentação de consumo pela mãe biológica na gravidez índice por observação clínica fiável, autodeclaração, relato de fonte fiável, registos de alcoolemia positiva, tratamento alcoólico ou outros problemas relacionados com o álcool durante a gravidez [12]. A diretriz escocesa acrescenta que a informação não comprovada, o estilo de vida, o consumo de outras drogas ou a exposição em gestações anteriores não confirmam, isoladamente, a exposição na gravidez índice [13].

Quanto aos biomarcadores, a revisão sistemática que fundamentou a diretriz escocesa concluiu que nenhum biomarcador sanguíneo tinha simultaneamente sensibilidade e especificidade elevadas face à autodeclaração; a transferrina deficiente em carboidratos (CDT) e o fosfatidiletanol (PEth) podem complementar o questionário; o mecónio e a placenta são as matrizes mais promissoras, mas só retrospetivamente [13]. A diretriz escocesa recomenda considerar o T-ACE, o TWEAK ou o AUDIT-C no rastreio pré-natal e o uso associado de CDT e PEth [13]. A diretriz australiana de 2025 considera a autodeclaração o método mais exato, dada a falta de exatidão dos biomarcadores e instrumentos disponíveis, recomenda o AUDIT-C e a avaliação separada do consumo antes e depois do reconhecimento da gravidez, e sublinha que um historial de consumo sem evidência de consumo na gravidez não basta [6].

A diretriz australiana introduziu um limiar mínimo: exposição «acima de um nível de baixo risco». A Figura 9 desse documento (lida visualmente) define níveis de exposição para efeitos da revisão da evidência, com 1 bebida padrão igual a 10 g de etanol: «ligeira» até 2 bebidas por semana (20 g; sem a 2 pontos AUDIT-C), com baixa probabilidade de diagnóstico de PEAF; «moderada» de mais de 2 a 10 bebidas por semana (21–100 g; AUDIT-C 3–5), com evidência mista; «confirmada não quantificável», com risco aumentado; «pesada» de mais de 10 a 20 por semana (101–200 g) e «muito pesada» acima de 20 por semana (mais de 200 g), ambas com risco aumentado (AUDIT-C ≥5) [6]. A mesma figura afirma que não há nível de exposição seguro estabelecido e que estes níveis não devem ser usados como pontos de corte diagnósticos [6]. O Código de 4 Dígitos rejeita a exigência de limiares, argumentando que a exposição declarada não é fiável e que, quando se exigem limiares, mais de metade dos indivíduos com exposição confirmada e alterações cerebrais graves não recebem diagnóstico; define a exposição elevada, a título orientador, como alcoolemia superior a 100 mg/dl semanalmente no início da gravidez [14]. A diretriz escocesa removeu da recomendação canadiana a referência a uma dose «associada a efeitos no neurodesenvolvimento», para a tornar coerente com a mensagem de que não há nível seguro [13].

5.4. Dismorfologia facial e medição

Os três traços cardinais são as fissuras palpebrais curtas, o filtro liso e o lábio superior fino. A sua quantificação difere entre sistemas. Hoyme 2016 define fissura palpebral curta como igual ou inferior ao percentil 10, mede-a diretamente com régua (o doente olha para cima e a régua acompanha a curvatura do zigoma) e considera a fotografia bidimensional sujeita a imprecisão por variação do ângulo zigomático; avalia filtro e lábio com um guia lábio-filtro de base racial, com uma vista a 45 graus, derivado de fotografias de mais de 800 crianças brancas, em que as classificações 4 ou 5 são compatíveis com SAF ou SAF parcial [2]. O Código de 4 Dígitos exige fissura palpebral pelo menos 2 desvios-padrão (DP) abaixo da média e filtro e lábio de classificação 4 ou 5 nos guias lábio-filtro da Universidade de Washington (guia 1 para caucasianos e populações de lábio semelhante, guia 2 para afro-americanos e populações de lábio mais espesso), recomenda medir a partir de fotografia digital com software próprio, que reproduz a medição de referência por paquímetro digital com erro inferior a 0,2 mm, desaconselha a régua e usa as curvas de Strömland (ou de Iosub em afro-americanos) [14]. O mesmo manual afirma que a classificação 4 do lábio no guia norte-americano de Hoyme equivale à classificação 2 no guia caucasiano da Universidade de Washington [14]. As diretrizes canadiana, escocesa e australiana adotaram os guias da Universidade de Washington e o limiar de 2 DP (percentil 3) [6, 12, 13]; a australiana recomenda as curvas de Strömland ao longo da vida e o software da Universidade de Washington ou, na sua falta, a régua [6].

A especificidade do fenótipo facial completo é o ponto em que os sistemas convergem mais. A diretriz canadiana afirma que a presença dos três traços tem especificidade tão elevada para exposição ao álcool que dispensa confirmação da exposição, ao contrário de dois ou menos traços [12]. O Código de 4 Dígitos atribui ao seu fenótipo facial de classificação 4 (os três traços no limiar de 2 DP e classificação 4–5) valor preditivo positivo e especificidade de 100% para a exposição pré-natal nos dados da rede de Seattle; com o relaxamento mínimo para a classificação 3, o valor preditivo positivo cai para 35% e a especificidade para 88,7% [14]. O Oxford Desk Reference refere que seis medidas craniofaciais discriminaram indivíduos expostos e não expostos com exatidão de 96%, sensibilidade de 98% e especificidade de 90% [7]. A diretriz escocesa, contudo, retirou a referência à dispensa de confirmação da recomendação e exigiu a consideração de causas genéticas antes do diagnóstico, precisamente porque, sem exposição confirmada, várias condições genéticas podem explicar a dismorfia [13].

5.5. Escore dismorfológico revisto (Hoyme 2016)

O escore deriva de exames cegos em crianças do 1.º ano de escolaridade (5–8 anos), com elevada concordância entre examinadores (alfa de Cronbach 0,855–0,975), não é usado para atribuir diagnósticos, mas ajuda a distinguir a PEAF das fenocópias [2].

5.6. Avaliação do neurodesenvolvimento

Hoyme 2016 usa como limiar −1,5 DP: para SAF e SAF parcial, a partir dos 3 anos, défice global (capacidade conceptual geral, QI verbal, de realização ou espacial) ou défice cognitivo em pelo menos um domínio (funções executivas, aprendizagem específica, memória, visuoespacial), ou défice comportamental em pelo menos um domínio de autorregulação (humor ou comportamento, atenção, impulsividade); abaixo dos 3 anos, atraso de desenvolvimento de −1,5 DP; para ARND, défice global ou em pelo menos dois domínios cognitivos, ou em pelo menos dois domínios comportamentais, não podendo o diagnóstico ser feito de forma definitiva antes dos 3 anos [2]. As competências adaptativas devem ser avaliadas mas não bastam isoladamente [2]. A diretriz canadiana exige compromisso grave, definido como pontuação global ou de subdomínio igual ou inferior a −2 DP, em pelo menos três de dez domínios (motricidade; neuroanatomia/neurofisiologia; cognição; linguagem; desempenho académico; memória; atenção; funções executivas, incluindo controlo de impulsos e hiperatividade; regulação do afeto; comportamento adaptativo, competências sociais ou comunicação social), admitindo discrepâncias entre subdomínios com taxa de base de 3% ou menos e diagnósticos psiquiátricos do DSM no domínio afetivo [12]. A diretriz australiana de 2025 exige compromisso clinicamente significativo em três ou mais de nove domínios (capacidades intelectuais, comunicação, motricidade, literacia/numeracia, memória, atenção, funções executivas, regulação emocional/comportamental, funcionamento adaptativo/social), com impacto funcional que exige apoios significativos e início no período de desenvolvimento; não fixa pontuações de corte e recomenda não incluir como critérios a cognição social, a pragmática, as perturbações motoras da fala e dos sons da fala e o processamento sensorial [6].

5.7. Critérios diagnósticos comparados

Fontes: [2, 6, 12–14].

As recomendações canadianas, de que derivam as escocesas, têm a seguinte graduação pelo sistema GRADE: rastreio do consumo em todas as grávidas e puérperas com instrumentos validados e intervenção breve nas mulheres em risco (forte, qualidade elevada); referenciação perante exposição a níveis associados a efeitos (forte, moderada); recomendação de abstinência a todas as grávidas (forte, elevada); história social e médica e exame físico completo (forte, elevada); confirmação da exposição (forte, moderada); três traços faciais sentinela (forte, elevada); compromisso grave em três ou mais domínios (forte, elevada; definição operacional forte, moderada); critérios de PEAF com e sem traços (forte, elevada); composição da equipa por idade (forte, elevada); diagnóstico em lactentes e crianças pequenas com três traços e microcefalia e referenciação à genética clínica (forte, elevada); avaliação completa em idade apropriada de todas as crianças com exposição confirmada e/ou três traços (forte, elevada); resposta às necessidades imediatas dos adolescentes e adultos (forte, moderada); ligação a recursos e reavaliação na transição para a vida independente (forte, baixa) [12].

5.8. Algoritmos

O algoritmo de Hoyme 2016 começa pela documentação da exposição. Com exposição documentada, uma avaliação facial positiva (dois dos três traços) seguida de avaliação neuropsicológica positiva conduz a SAF se houver simultaneamente défice de estatura e/ou peso e de perímetro cefálico, e a SAF parcial se apenas um destes estiver presente ou nenhum; uma avaliação facial negativa com avaliação neuropsicológica positiva conduz a ARND, e com avaliação neuropsicológica negativa conduz à pesquisa de malformações maiores, que, se presentes, permitem o diagnóstico de ARBD. Sem exposição documentada, a avaliação facial e neuropsicológica positivas conduzem a SAF (défice de crescimento e de perímetro cefálico) ou SAF parcial (um dos dois), e, sem nenhum deles, a «outro diagnóstico» [2]. O algoritmo está disponível na Figura 1 do artigo (https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/1ebf/4960726/7dd91746cf84/PEDS_20154256_fig1.jpg). A diretriz canadiana publica um algoritmo análogo, em que a avaliação inconclusiva antes dos 6 anos conduz à designação «em risco» [12]. A conferência multidisciplinar de caso é, nos dois sistemas, o momento de atribuição do diagnóstico [2, 12].

5.9. Divergência entre sistemas e consequências

A divergência não é teórica. Aplicados aos mesmos 1392 processos da clínica da Universidade de Washington, os quatro sistemas mais recentes diagnosticaram SAF em 2,1% (Código de 4 Dígitos), 6,4% (Hoyme), 1,8% (Austrália 2016) e 1,8% (Canadá) e PEAF em até 79%, 44%, 29% e 16%, respetivamente; 82% receberam diagnóstico de PEAF em pelo menos um sistema e apenas 11% em todos [29]. Os autores atribuem a discordância à exigência de exposição elevada, à exclusão do défice de crescimento, ao relaxamento dos critérios faciais, a critérios cerebrais que impedem o diagnóstico em lactentes e à exclusão da disfunção moderada [29]. Este estudo foi realizado pelos autores do Código de 4 Dígitos, numa população por eles diagnosticada, o que deve ser tido em conta na interpretação. A revisão sistemática independente de Myers e colaboradores (6 estudos, 8 sistemas, 17 comparações) encontrou concordância diagnóstica individual entre 53,7% e 91% e entre sistemas de 59,4% a 89,5%, com cinco pares com kappa entre 0,6 e 0,8; uma criança diagnosticada pelos critérios IOM/Hoyme tem cerca de uma probabilidade em quatro de receber diagnóstico diferente noutro sistema [30]. Hoyme 2016 justifica os seus limiares mais permissivos pela prioridade à sensibilidade e ao diagnóstico precoce, compensada pela conferência multidisciplinar, e reconhece o risco teórico de sobrediagnóstico; os sistemas mais estritos privilegiam a especificidade com risco de subdiagnóstico [2]. A diretriz australiana documenta que quase todos os critérios atuais só permitem o diagnóstico sem exposição confirmada perante os três traços faciais, e que não encontrou evidência para a redução para dois traços adotada pelo IOM revisto e pelos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [6]. Em termos práticos, o relatório deve indicar o sistema utilizado, as medidas e as normas aplicadas.

5.10. ND-PAE e codificação

A perturbação do neurodesenvolvimento associada à exposição pré-natal ao álcool (ND-PAE) foi introduzida no DSM-5 como condição a merecer estudo adicional; segundo Hoyme 2016, exige pelo menos um défice de neurocognição e um de autorregulação e pelo menos dois défices de funcionamento adaptativo, distinguindo-se da ARND, que é um diagnóstico médico de equipa multidisciplinar [2]. A diretriz australiana de 2025 trata a designação do DSM-5-TR (código F88) como equivalente a PEAF e intercambiável, propõe o código F89 quando a exposição não está confirmada ou a família não quer especificá-la, e lista os códigos Q86.0 (CID-10) e LD2F.00 (CID-11) para a SAF [6].

5.11. Testes genéticos e seus limites

Os testes genéticos não diagnosticam a PEAF; servem para identificar fenocópias ou causas coexistentes. Hoyme 2016 recomenda um limiar baixo para testes genéticos e considera o microarray cromossómico o exame de maior rendimento quando se suspeita de fenocópia genética [2]. Em 36 doentes referenciados por suspeita de PEAF ao Boston Children's Hospital, o microarray detetou variantes do número de cópias patogénicas (2q37del, 22q11.22dup, 4q31.21del) em 3 dos doentes que cumpriam critérios de PEAF (rendimento de 14,3%), todos com sobreposição fenotípica [42]. Numa série de 80 crianças referenciadas a um centro regional do noroeste de Inglaterra, a SAF foi confirmada em 20% e uma alteração cromossómica foi o diagnóstico alternativo mais comum (8,75%) [43]. Num centro neerlandês, mais de metade de 27 crianças referenciadas não cumpria critérios de PEAF pelo Código de 4 Dígitos nem pelo IOM revisto, 8 não tinham exposição confirmada, duas sem exposição tinham rearranjos patogénicos (del16p11.2 e dup1q44) e 22 de 24 tinham outros fatores com impacto intelectual [44]. O relatório de um microarray deve indicar plataforma, resolução, coordenadas genómicas na versão do genoma usada e classificação de cada variante; um microarray normal não exclui variantes de um só nucleótido, pelo que, perante sinais sugestivos de síndrome monogénica, se justificam painéis ou sequenciação do exoma ou do genoma, como na abordagem geral da deficiência intelectual e do atraso do desenvolvimento. A genotipagem de ADH1B, ADH1C ou ALDH2 não tem lugar no diagnóstico (secção 2.4).

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípio

O fenótipo facial da SAF, embora mais frequentemente associado ao álcool, observa-se em várias condições genéticas e teratogénicas, e Hoyme 2016 recomenda que o diagnóstico diferencial inclua sempre doenças genéticas e efeitos de outros teratogénios [2]. O Oxford Desk Reference coloca a exposição teratogénica (SAF, síndrome anticonvulsivante fetal, embriopatia diabética) entre os mecanismos a considerar antes das causas genéticas perante anomalias congénitas [28]. O critério E da diretriz australiana exige que a apresentação não seja mais bem explicada por outra condição ou exposição, enumerando fatores familiares, condições genéticas (X frágil, variantes cromossómicas, doenças monogénicas), exposições pré-natais (valproato, nicotina, canábis, anfetaminas, opioides), complicações da gravidez, infeções congénitas, prematuridade, défices nutricionais, fatores pós-natais (encefalopatia hipóxico-isquémica, experiências adversas, traumatismo craniano, infeções do SNC) e doenças neurológicas e metabólicas; recorda, porém, que algumas destas condições podem coexistir com a PEAF [6].

6.2. Diferencial genético

O apêndice do SMITH permite enquadrar os traços isolados: a fissura palpebral curta é «frequente» na síndrome alcoólica fetal, na displasia campomélica, nas duplicações 10q e 15q, na síndrome FG, na síndrome de Matthew-Wood, na microdeleção 22q11.2 e na síndrome de Toriello-Carey; o filtro liso é descrito na SAF, mas também em Cornelia de Lange (longo e liso), na displasia geleofísica (longo e liso), na microdeleção 15q24 (longo e liso), em Floating-Harbor (curto e liso) e em Gómez-López-Hernández [38].

6.3. Diferencial teratogénico e ambiental

Hoyme 2016 inclui no diferencial a síndrome da hidantoína fetal, a síndrome do valproato fetal, os efeitos da fenilcetonúria materna mal controlada e a embriopatia por tolueno (solventes) [2]. O Oxford Desk Reference afirma que os efeitos teratogénicos da fenilcetonúria materna não tratada são muito semelhantes aos da SAF — microcefalia desde o nascimento, deficiência intelectual praticamente constante com hiperatividade, cardiopatia (sobretudo Fallot e coartação), restrição de crescimento intrauterino, pregas epicânticas, hipoplasia maxilar, ponte nasal plana com nariz arrebitado, filtro longo e lábio superior fino, micrognatia — e o Saudubray assinala que a fenilcetonúria materna não tratada pode mimetizar a SAF [46, 47]. O SGRT inclui ainda, no quadro de diferencial das embriopatias, infeções congénitas e a exposição a radiação [45]. No plano do neurodesenvolvimento, a diretriz canadiana lembra que o diagnóstico diferencial é obrigatório e muitas vezes complexo, porque coexistem múltiplos fatores de risco e exposições adversas que contribuem de forma substancial para os sintomas [12]; a escocesa identifica a PHDA, a perturbação do espetro do autismo e as perturbações do humor como as comorbilidades a considerar na avaliação [13].

6.4. O problema da coexistência

A exclusão de outra causa não é, na prática, dicotómica. A diretriz escocesa recomenda que o diagnóstico ou descritor de PEAF se use quando a exposição é considerada um contributo significativo não totalmente explicado por outras etiologias e que todos os outros contributos conhecidos (por exemplo, trauma ou anomalias genéticas) sejam registados juntamente com o diagnóstico [13]. O exemplo neerlandês, em que 22 de 24 crianças tinham fatores adicionais com impacto intelectual, mostra o peso destes cofatores [44].

6.5. Embriofetopatia diabética materna

Definição e identificadores

A embriofetopatia diabética (ORPHA:1926) é uma doença teratogénica rara caracterizada por anomalias congénitas associadas a diabetes materna mal controlada, frequentemente cardiovasculares ou do SNC, mas também de outros sistemas, como o esquelético e o craniofacial; à embriopatia somam-se complicações fetais e neonatais metabólicas, respiratórias e do parto [25]. A sequência de displasia caudal (síndrome de regressão caudal, ORPHA:3027) é uma malformação dos segmentos espinhais inferiores com cone medular alto e truncado e aplasia ou hipoplasia do sacro e da coluna lombar, frequentemente associada a malformações gastrointestinais, geniturinárias, esqueléticas e do sistema nervoso [26]. Tal como a PEAF, não é uma condição genética, e entra no diagnóstico diferencial das síndromes malformativas.

Risco e relação com o controlo glicémico

O Oxford Desk Reference baseia-se sobretudo no estudo populacional de Bell e colaboradores (2012), com mais de 400 000 gestações únicas, incluindo 1677 de mulheres com diabetes, interrupções por anomalia fetal, perdas fetais tardias e malformações diagnosticadas até aos 12 anos: a incidência de malformações congénitas maiores não cromossómicas nos filhos de mães diabéticas foi de 7% (risco relativo 4); com hemoglobina glicada (HbA1c) periconcecional de 10% o risco foi de 1 em 9, e com 6,1% de 1 em 33; acima de 6,3% (45 mmol/mol), o risco aumentou linearmente quase 30% por cada 1% (11 mmol/mol) de HbA1c [27]. Não houve diferença significativa entre diabetes tipo 1 e tipo 2, e o risco limita-se às mulheres diabéticas à data da conceção, não se observando na diabetes gestacional [27]. Numa série citada pelo mesmo texto, HbA1c periconcecional superior a 9% associou-se a 14,3% de anomalias maiores [27]. O SGRT refere que a prevalência de anomalias congénitas nos filhos de mães diabéticas é cerca de três vezes a da população geral e depende do controlo glicémico no início da gravidez, com o período crítico nas primeiras 6–8 semanas [48]. A Associação Americana de Diabetes (ADA) refere que os estudos observacionais mostram aumento do risco de embriopatia diabética, especialmente anencefalia, microcefalia, cardiopatia congénita, anomalias renais e regressão caudal, diretamente proporcional à elevação da HbA1c nas primeiras 10 semanas [49].

Fonte: Tabela 6.10 do Oxford Desk Reference, com dados de Bell 2012 [27].

Apesar do risco relativo de 170, a sequência de displasia caudal ocorre com igual probabilidade em filhos de mulheres não diabéticas e diabéticas; o mesmo se aplica, com riscos relativos aumentados, à associação VATER/VACTERL e à sirenomelia [27]. O SMITH indica que 16% dos casos de displasia caudal ocorreram em filhos de mães diabéticas, que a sequência é etiologicamente heterogénea e habitualmente esporádica, com raros irmãos afetados de pais não afetados, e distingue-a da síndrome de Currarino, causada por variantes de MNX1 (antigo HLXB9) em 7q36 ou microdeleções 7q36, não encontradas em 48 casos de displasia caudal [50]. O mecanismo da embriopatia diabética não está esclarecido; o ambiente diabético parece alterar simultaneamente várias vias teratogénicas (metabolismo do inositol, prostaglandinas, espécies reativas de oxigénio), e, embora estudos clínicos não tenham estabelecido associação com hipoglicemia materna, estudos animais indicam que a hipoglicemia é potencialmente teratogénica na embriogénese [27]. Segundo o mesmo texto, não há na literatura motivo de preocupação quanto ao neurodesenvolvimento dos filhos de mulheres diabéticas [27].

Fenótipo

Avaliação

O Oxford Desk Reference recomenda árvore de três gerações (para procurar explicação genética da malformação observada), história do controlo glicémico periconcecional (HbA1c, hipoglicemias), inquérito sobre outros teratogénios (incluindo álcool), dados perinatais e de crescimento, exame dos pais orientado pela anomalia, rastreio sérico de defeitos do tubo neural com informação ao laboratório sobre a diabetes (as normas de alfafetoproteína têm de ser ajustadas), ecografia morfológica detalhada, microarray se houver anomalias múltiplas e ecocardiograma fetal ou pós-natal [27]. O mesmo texto alerta que a taxa de deteção ecográfica de anomalias numa série foi de 30% em mulheres diabéticas contra 73% em não diabéticas, sobretudo por pior qualidade de imagem associada à obesidade [27]. O SGRT propõe ecocardiografia fetal às 18–20 semanas, ecografia morfológica às 20–24, Doppler umbilical depois das 26, avaliação do perímetro abdominal e do líquido amniótico a partir das 28 e cardiotocografia e perfil biofísico depois das 38; após o nascimento, hemograma, cálcio, magnésio, bilirrubina, eletrocardiograma e ecocardiograma, imagem conforme as anomalias e avaliação auditiva [48].

Prevenção

Fontes: [48, 49, 51]. As doses de ácido fólico divergem entre a ADA e o NICE; a escolha segue a diretriz da jurisdição e o risco individual de defeito do tubo neural.

O Oxford Desk Reference recomenda otimizar o controlo antes da conceção segundo as orientações do NICE e acompanhamento por obstetra com diferenciação em medicina materno-fetal [27]. A ADA recomenda ainda cuidados pré-concecionais interprofissionais e, durante a gravidez, alvos de glicemia em jejum <95 mg/dl e pós-prandiais <140 mg/dl à 1.ª hora ou <120 mg/dl à 2.ª hora, e HbA1c idealmente <6% [49]. A embriofetopatia diabética é uma entidade clinicamente distinta da PEAF, aqui referida pelo seu papel no diagnóstico diferencial.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento que reverta a lesão provocada pelo álcool; a abordagem é sintomática e multidisciplinar e o prognóstico depende das comorbilidades e da precocidade da intervenção [8, 52]. Os ensaios de colina descrevem a ausência de tratamentos biológicos estabelecidos [19, 53]. A diretriz canadiana recomenda que as pessoas com PEAF e os cuidadores sejam ligados a recursos que melhorem os desfechos e que a escassez de serviços não justifique negar a avaliação e o plano de gestão, porque o diagnóstico é frequentemente o impulso para criar recursos (forte, qualidade baixa); e que, na transição para a vida independente, se considere reavaliação para ajustar o plano (forte, baixa) [12]. A diretriz escocesa acrescenta educação sobre o impacto da PEAF e apoio adequado ao indivíduo e cuidadores, comunicação dos resultados por relatório escrito ou gráfico em linguagem compreensível, seguimento por um membro da equipa num prazo especificado para confirmar a execução das recomendações e reavaliação em todas as fases de transição, ligada aos planos educativos individuais [13]. A norma de qualidade do NICE (QS204) estabelece que as crianças e jovens com diagnóstico de PEAF tenham um plano de gestão das suas necessidades [22].

7.2. Intervenções não farmacológicas: evidência e recomendações

Uma revisão sistemática de 2021 identificou 25 ensaios aleatorizados em crianças e adolescentes com PEAF; as intervenções raramente normalizam o desempenho, mas aliviam consequências e sobrecargas diárias, com efeitos geralmente específicos do domínio treinado, sendo a combinação de sessões com pais e crianças a abordagem mais promissora [54]. A revisão internacional de Petrenko e Alto agrupa os programas com apoio empírico em quatro domínios (educação e treino parental, atenção e autorregulação, funcionamento adaptativo, nutrição e medicação) e descreve-os por idade-alvo, formato e resultados; vários resultados vêm de estudos-piloto pequenos ou de avaliações pré-pós sem grupo de controlo, e a maioria dos programas destina-se a crianças em idade pré-escolar e escolar [18].

Fonte: Tabela 1 e texto de Petrenko e Alto [18].

As diretrizes dão menos pormenor sobre intervenção do que sobre diagnóstico: a diretriz escocesa declara que não inclui opções terapêuticas detalhadas, e as diretrizes canadiana e escocesa centram-se na ligação aos recursos, no plano de gestão e na reavaliação nas transições (secção 7.1) [12, 13].

7.3. Farmacoterapia

Muitas crianças com PEAF têm PHDA comórbida e recebem medicação para esses sintomas, mas a evidência resume-se a estudos pequenos: num estudo-piloto em crianças nativas americanas do Dakota do Sul, o metilfenidato reduziu a hiperatividade e a impulsividade, mas não a desatenção; um estudo retrospetivo sugeriu melhor resposta à dexanfetamina do que ao metilfenidato; outro estudo pequeno encontrou melhoria da hiperatividade sem melhoria da atenção com estimulantes; e uma revisão retrospetiva de processos associou a medicação para a PHDA a melhoria da hiperatividade/impulsividade e da oposição/desafio, sem alteração da atenção [18]. Numa análise do programa Good Buddies, as crianças medicadas com neurolépticos pelo médico de família, fora do ensaio, melhoraram mais no autocontrolo, na assertividade e nos problemas de comportamento, ao passo que as medicadas com estimulantes não melhoraram ou pioraram em média [18]. Num estudo polaco de crianças expostas com PHDA tratadas com metilfenidato, os polimorfismos de COMT e DRD2 não se associaram à eficácia, os portadores do alelo de baixa atividade de COMT poderão tolerar pior o fármaco e os autores referem que a variante PHDA-PEAF exigiu doses mais elevadas para resposta [55]. A atomoxetina foi estudada em crianças com SAF e PHDA num estudo registado como fase 1 com braço placebo (NCT00417794) e numa extensão aberta de tolerabilidade de fase 3 (NCT00418262), ambos concluídos [56].

Os fármacos usados para comorbilidades são prescritos ao abrigo das indicações dos respetivos rótulos e não de uma indicação para PEAF. A posologia, a titulação, as doses máximas e as contraindicações seguem o rótulo do produto e a diretriz de PHDA ou de crescimento aplicável; não se reproduzem aqui doses porque nenhuma fonte consultada define uma posologia específica para a PEAF.

7.4. Colina e neuromodulação: ensaios

A colina é um nutriente essencial; em modelos animais a suplementação pré ou pós-natal atenua défices induzidos pelo álcool, e os ensaios humanos estão resumidos abaixo. A colina não é um medicamento autorizado para PEAF, e as doses indicadas são as dos ensaios.

Estes ensaios são pequenos, de fase 2, com desfechos primários frequentemente negativos e sinais positivos em análises secundárias, por subgrupo etário ou combinadas; a análise combinada de 2025 reúne ensaios com doses diferentes e não demonstrou relação dose-resposta. A revisão de Petrenko e Alto classifica a colina como intervenção com evidência preliminar: melhoria da memória explícita só nas crianças mais novas e ausência de efeito específico da colina pré-natal, acrescentada a micronutrientes, no desenvolvimento de lactentes ucranianos aos 6 meses [18]. O efeito pré-natal observado em Cidade do Cabo é exploratório e está a ser testado num ensaio maior (abaixo). Não se devem extrapolar estes resultados para crianças mais velhas, onde o único ensaio foi negativo [61].

7.5. Ensaios em curso e novidades (últimos 6–12 meses)

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as novidades identificadas foram: a publicação, em abril de 2026, de um caso com sete anos de seguimento sob somatropina, com resposta estatural limitada apesar da subida do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) (secção 10) [60]; a pré-publicação, em setembro de 2026, da primeira GWAS de PEAF, não revista por pares [35]; o registo do ensaio de prevenção NCT07828275 [68]; e a vigência das diretrizes australianas (maio de 2025), já anterior a esta janela [6]. Não foi identificado nas bases consultadas qualquer pedido de autorização, parecer ou autorização regulamentar para uma terapêutica específica de PEAF; trata-se de uma constatação de pesquisa e não de prova de inexistência.

7.6. Prevenção primária e secundária

A prevenção é a única medida com potencial de eliminar a PEAF. A recomendação de abstinência é consensual: a diretriz canadiana recomenda abstinência a todas as grávidas (forte, qualidade elevada) [12]; a Academia Americana de Pediatria, citada por Hoyme 2016, afirmou que nenhuma quantidade de álcool é segura na gravidez, que não há trimestre seguro, que todas as bebidas têm risco semelhante e que o consumo episódico intenso tem risco dependente da dose [2]; as orientações dos Chief Medical Officers do Reino Unido de 2016 indicam que a abordagem mais segura, para quem está grávida ou pode vir a estar, é não beber, que o risco provavelmente é baixo se apenas pequenas quantidades foram bebidas antes do conhecimento da gravidez e que, nesse caso, o consumo deve cessar [7, 13]; o SGRT sublinha que não existe quantidade mínima segura e que o risco de ocorrência é desprezível sem consumo [8]; e a diretriz australiana de 2025, apesar de introduzir um limiar diagnóstico, mantém que nenhum nível seguro foi estabelecido [6].

Quanto ao rastreio, a Task Force de Serviços Preventivos dos EUA (USPSTF) recomenda rastrear o consumo de risco nos cuidados primários em adultos, incluindo grávidas, e oferecer aconselhamento comportamental breve a quem tem consumo de risco (recomendação B) [21]. A diretriz canadiana recomenda rastreio de todas as grávidas e puérperas com instrumentos validados e intervenção breve nas mulheres em risco de consumo elevado (forte, elevada) [12]; a escocesa recomenda rastreio com instrumentos validados por profissionais treinados, aconselhamento de abstinência a todas e intervenção breve ou tratamento intensivo conforme a necessidade [13]; o NICE estabelece que as grávidas recebam, ao longo da gravidez, conselho para não beber e que o consumo seja perguntado e registado [22]; e a diretriz australiana inclui a discussão do consumo nos cuidados pré e pós-natais de rotina, com explicação do conceito de bebida padrão e recolha não julgadora [6].

A prevenção secundária consiste no diagnóstico precoce da criança, que permite intervenção e, em simultâneo, oferecer tratamento à mãe; a informação da Nova Zelândia e do Canadá, citada pela diretriz escocesa, sugere que a identificação da PEAF motiva a abstinência em gestações seguintes [13]. Na adolescência e idade adulta das próprias pessoas com PEAF, a diretriz escocesa inclui a educação sobre saúde sexual, contraceção e gravidez no processo de avaliação [13].

7.7. Redes e associações

A Rede Europeia de Referência ERN ITHACA abrange síndromes malformativas raras, deficiência intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento e promove discussão de casos complexos na plataforma CPMS [23]. A European FASD Alliance, fundada em fevereiro de 2011, reúne profissionais e organizações não governamentais europeias e realizou a 8.ª Conferência Europeia sobre PEAF em Amiens, de 13 a 16 de setembro de 2026 [24]. Entre as associações de doentes e famílias citadas nas fontes encontram-se a National Organisation for Fetal Alcohol Syndrome UK (NOFAS-UK) [7] e a NOFASD, que integrou o consórcio responsável pelas diretrizes australianas [6].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O aconselhamento na PEAF difere do de uma doença hereditária: o risco não é mendeliano e depende do comportamento materno numa gravidez concreta. O Oxford Desk Reference afirma que, a menos que o problema alcoólico materno seja tratado com êxito, o risco de recorrência numa gravidez subsequente é elevado, e salienta o valor preventivo do diagnóstico [7]. O SGRT resume que a forma mais eficaz de prevenir a SAF é evitar o álcool e outras drogas na preconceção e durante toda a gestação, que o risco de ocorrência é desprezível sem consumo e que não existe quantidade mínima segura [8]. A diretriz escocesa regista que a presença de PEAF num irmão é fator de risco para outro filho afetado [13]. O estudo de gémeos acrescenta um elemento importante para o aconselhamento: exposições praticamente idênticas podem produzir desfechos muito diferentes em fetos geneticamente distintos, pelo que um primeiro filho pouco afetado não garante desfecho semelhante no seguinte, e a única quantidade segura é nenhuma [3].

Para a mulher que consumiu álcool antes de saber que estava grávida, as orientações do Reino Unido indicam que o risco é provavelmente baixo se apenas pequenas quantidades foram ingeridas e que deve parar de beber [7, 13]. A diretriz australiana separa a avaliação do consumo antes e depois do reconhecimento da gravidez precisamente porque os padrões diferem [6]. Na mulher com diabetes pré-gestacional, o aconselhamento centra-se na otimização da HbA1c e no ácido fólico antes da conceção, na contraceção eficaz até essa otimização e no desaconselhamento da gravidez com HbA1c acima de 10% (86 mmol/mol) (secção 6.5) [48, 49, 51].

O aconselhamento à família de acolhimento ou adotiva tem outras exigências. A diretriz canadiana recomenda que a referenciação seja feita com sensibilidade e a escocesa que a comunicação do diagnóstico considere o estigma e o impacto emocional [12, 13]; a australiana enumera declarações de experiência vivida que pedem atenção às preocupações dos cuidadores, apoio não estigmatizante e relatórios centrados nas forças e em recomendações exequíveis [6]. Quando o geneticista é chamado a pronunciar-se em processos judiciais ou de proteção de menores, o rigor do diagnóstico é essencial [7].

Na idade fértil das próprias pessoas com PEAF, a educação sobre saúde sexual, contraceção e gravidez deve integrar o processo de avaliação [13]; nas mulheres adultas com PEAF, uma adaptação do programa P-CAP de gestão de caso associou-se, em dados preliminares a um ano, a maior uso de contraceção, menor consumo de álcool e drogas e maior utilização de cuidados de saúde [18]. As técnicas de diagnóstico pré-natal ou genético pré-implantação não têm aplicação, porque não existe marcador genético ou bioquímico fetal de PEAF; os biomarcadores de exposição em mecónio e placenta são retrospetivos [13].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Estimativas globais e por região

Estes números não são comparáveis entre si: a averiguação ativa em escolas detecta muito mais casos do que a vigilância passiva, as estimativas por modelação dependem do consumo materno do país, e os sistemas diagnósticos usados diferem (secção 5.9). O estudo de May mostra também que uma estimativa conservadora (denominador de toda a população elegível) e uma estimativa ponderada (restrita às crianças avaliadas) podem diferir várias vezes [16]. O valor brasileiro de 38,7 por 1000 é apresentado pelo SGRT sem identificação do estudo de origem e não deve ser lido como prevalência nacional validada. Nas fontes consultadas não foi encontrada estimativa para Portugal; a tabela por país da meta-análise de Lange (material suplementar) não foi acedida, pelo que esta ausência não demonstra a inexistência de dados.

9.2. Populações especiais

A prevalência é muito superior em populações institucionalizadas ou referenciadas: crianças adotadas da Europa de Leste na Suécia (521,1 por 1000), crianças e jovens acolhidos ou adotados referenciados a um centro de saúde mental nos EUA (285,2), população prisional no Canadá (233,5), uma população aborígene no Canadá (189,7), população rural de baixo nível socioeconómico na África do Sul (182,4), crianças num orfanato no Brasil (170,2), uma população psiquiátrica nos EUA (142,4), uma população aborígene na Austrália (120,4) e crianças em pré-adoção ou acolhimento em Israel (40,0) [15]. A revisão de 2023 reitera a elevada prevalência em pessoas em acolhimento fora da família e em contacto com os sistemas judicial e de saúde mental [31]. Nas séries europeias de referenciação genética, a adoção internacional é frequente: 24 de 27 crianças na série neerlandesa eram adotadas e 19 de ascendência não neerlandesa [44], e dois terços das crianças da série do noroeste de Inglaterra estavam sob medida de proteção [43]. Os dois casos italianos descritos na secção 10 eram crianças adotadas da Rússia e da Polónia [52].

9.3. Consumo de álcool na gravidez e fatores de risco

A meta-análise de Popova estimou em 9,8% (IC 95% 8,9–11,1) a prevalência global do consumo de álcool na gravidez [17]. Nos EUA, num inquérito do Behavioral Risk Factor Surveillance System de 2011–2013, 10,2% das 8383 grávidas incluídas referiram consumo recente e 3,1% pelo menos um episódio de consumo intenso (quatro ou mais bebidas padrão numa ocasião) nos 30 dias anteriores; o consumo semanal de quatro ou mais bebidas em mulheres de 18 a 44 anos aumentou entre os inquéritos de 2001–2002 e 2012–2013 [16]. O artigo espanhol de Vieiros cita 25,2% de consumo ocasional ou crónico na gravidez na Europa [11]. Na Escócia, a proporção de mulheres que bebem alguma quantidade desceu de 87% em 2003 para 82% em 2017; as mulheres de áreas menos carenciadas são as que mais bebem, mas as de áreas carenciadas que bebem fazem-no com mais frequência de forma intensa [13].

9.4. Diversidade e ferramentas de avaliação

As normas faciais não são universais. O Código de 4 Dígitos usa curvas próprias para afro-americanos e um guia lábio-filtro para lábios mais espessos [14]; Hoyme 2016 recomenda curvas de crescimento e guias específicos da população e desenvolveu um guia para crianças brancas [2]; e a diretriz australiana reconhece a falta de normas locais para aborígenes e ilhéus do Estreito de Torres, recomendando decisão partilhada sobre as limitações e admitindo o diagnóstico sem avaliação facial [6]. As diferenças genéticas de metabolização (por exemplo, a frequência elevada de ADH1B*2 na maioria das populações asiáticas, à exceção das indianas, e de ALDH2*2 no Japão e na Coreia) modulam o consumo e, possivelmente, a vulnerabilidade, mas não alteram a recomendação de abstinência [4, 9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. SAF com baixa estatura grave tratada com somatropina durante sete anos (Japão, 2026)

Yoshida e colaboradores descreveram uma rapariga japonesa nascida às 37 semanas e 5 dias com 2064 g (−2,1 DP), 41,5 cm (−2,7 DP) e perímetro cefálico de 31,5 cm (−1,0 DP), com índices de Apgar de 3 e 4 [60]. A mãe tinha perturbação de ansiedade generalizada e dependência alcoólica, com consumo de cerca de 120 g/dia de álcool puro na gravidez; as estaturas parentais eram normais (estatura-alvo de 161,5 cm); era a quinta filha, com uma irmã com distrofia miotónica tipo 1 e um irmão falecido por afogamento com 1 ano [60]. O cariótipo era 46,XX e as funções renal e tiroideia eram normais. Aos 2 anos e 1 mês tinha 71 cm (−4,7 DP), 6,2 kg (−4,2 DP) e perímetro cefálico de 41,5 cm (−2,5 DP), com filtro liso, lábio superior fino, fissuras palpebrais curtas, microcefalia e atraso do desenvolvimento (fotografias faciais com 1,2 e 10 anos na Figura 1 do artigo: https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/65a2/13038387/2465d9546638/cpe-35-2-173-g001.jpg); a RM mostrou assimetria dos giros occipitais sem displasia cortical; o diagnóstico de SAF foi estabelecido pelo Código de 4 Dígitos, com o código 4434 [60]. Os testes de estimulação da hormona de crescimento foram normais. Aos 3 anos e 1 mês (78 cm, −4,18 DP; velocidade de crescimento −3,11 DP), cumpria os critérios japoneses de tratamento da baixa estatura em criança nascida pequena para a idade gestacional, e a família optou pelo tratamento após aconselhamento sobre as expectativas [60].

A somatropina foi iniciada a 0,19 mg/kg/semana e aumentada progressivamente até 0,43 mg/kg/semana por má resposta (Figura 2 do artigo); a adesão foi inicialmente irregular (2–4 injeções por semana) e só melhorou a partir dos 6 anos, após institucionalização com administração supervisionada [60]. O IGF-1 subiu de 59 ng/ml (−2,5 DP) para 306 ng/ml (+2,0 DP) aos 8 anos, mas a estatura passou de 78 cm (−4,18 DP) para 110 cm (−4,05 DP) aos 10 anos, sem recuperação; a puberdade iniciou-se no fim dos 9 anos, a função tiroideia manteve-se estável e não houve efeitos adversos (curva de crescimento na Figura 3: https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/65a2/13038387/795d370a941c/cpe-35-2-173-g003.jpg) [60]. Os autores concluem que a somatropina pareceu segura, mas teve eficácia limitada, e invocam como mecanismos a lesão direta da placa de crescimento e a resistência periférica à hormona de crescimento; citam um estudo multicêntrico polaco com resposta inferior em crianças com SAF do que noutras crianças nascidas pequenas para a idade gestacional [60]. As doses descritas são as deste caso individual, ajustadas a critérios japoneses de cobertura, e não constituem recomendação; a decisão de tratar dependeu de critérios de indicação PIG que diferem entre os rótulos norte-americano e europeu (secção 7.3).

O caso ilustra vários pontos do artigo: a documentação quantitativa da exposição e o código 4434; a precocidade possível do diagnóstico, aos 2 anos; o peso dos fatores sociais na adesão; e o carácter estrutural, não endócrino, do défice de crescimento.

10.2. Arritmias em duas crianças adotadas com PEAF (Itália, 2019)

Onesimo e colaboradores descreveram duas crianças seguidas num centro de doenças raras de Roma [52]. O primeiro, adotado da Rússia aos 4 anos, com microcefalia ao nascer e mãe alcoólica sem quantificação do consumo, foi avaliado aos 7 anos: deficiência intelectual ligeira, atraso do crescimento e os três traços faciais; o arrayCGH foi normal e a SAF foi confirmada por exclusão; aos 8 anos, o perímetro cefálico era de −1,8 DP e a auscultação revelou ritmo irregular, com 14 567 extrassístoles ventriculares monomórficas por 24 horas no Holter, sem cardiopatia estrutural além de foramen oval patente, e com rarefação no esforço; optou-se por vigilância [52]. O segundo, que viveu na Polónia até aos 6 anos e tinha história documentada de abuso materno de álcool na gravidez, sem atraso de crescimento nem microcefalia, apresentava telecanto, hipoplasia mandibular e da ponte nasal e vermelhão fino, avaliação cognitiva sem alterações major salvo défice de atenção e arrayCGH normal; seis meses depois referiu palpitações e o estudo mostrou extrassístoles auriculares frequentes e salvas curtas de taquicardia auricular ectópica, também com coração estruturalmente normal; optou-se por vigilância [52]. Os autores sugerem ECG periódico no seguimento de crianças com PEAF mesmo sem cardiopatia estrutural; trata-se da opinião dos autores com base em dois casos, que não está incluída nas diretrizes diagnósticas consultadas, e os próprios reconhecem não saber se a associação é casual [52].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende das comorbilidades e da intervenção precoce [8]. O crescimento linear tende a manter-se deficitário [1], e o caso japonês mostra que esse défice pode não responder à somatropina [60]. O desempenho escolar é fraco mesmo com QI normal, e a incapacidade principal decorre da disfunção neurocomportamental [1, 2]. A diretriz escocesa associa a PEAF não reconhecida a mau desempenho escolar, doença mental, dependências, envolvimento criminal e morte prematura por violência, acidente ou suicídio [13]. Algumas crianças expostas desenvolvem-se normalmente ou com défices ligeiros em idades precoces e revelam compromisso significativo mais tarde, quando falham a aquisição de competências de nível superior; por isso a designação «em risco» e a reavaliação são essenciais [12, 13]. Segundo o Código de 4 Dígitos, nas crianças avaliadas na rede de Seattle, a surdez neurossensorial foi 16 vezes mais prevalente na SAF (40%) do que nas outras formas de PEAF (2,4%), e a microcefalia associou-se a QI médio 10 pontos mais baixo em 999 doentes expostos [14].

As diretrizes não fixam intervalos de seguimento numéricos; definem marcos e responsáveis. A tabela seguinte reúne o que as fontes recomendam.

A transição para a idade adulta merece atenção específica, porque a maioria das pessoas com PEAF são adultos e idosos, que exigem estratégias diagnósticas diferentes das usadas em crianças em idade escolar [30]. A qualidade dos cuidados e a estabilidade do ambiente familiar protegem contra as condições secundárias, e os programas de mentoria para adultos com PEAF (P-CAP adaptado, Step-by-Step) mostraram, em avaliações preliminares ou pré-pós, menos necessidades familiares, menor consumo de substâncias e maior estabilidade habitacional [18].

12. Resumo e Considerações Finais

A PEAF é uma condição teratogénica, não genética, causada pela exposição pré-natal ao álcool, cujo espetro vai da SAF, com défice de crescimento, a tríade facial de fissuras palpebrais curtas, filtro liso e lábio superior fino e lesão do SNC, até formas sem dismorfia em que predomina a disfunção neurocomportamental [1, 2]. A prevalência em crianças é estimada em 7,7 por 1000 a nível global e em 19,8 por 1000 na Europa, com estimativas de 1,1% a 5,0% em comunidades norte-americanas e valores muito superiores em populações institucionalizadas, e o subdiagnóstico é a regra [15, 16]. Não existe exame etiológico; o diagnóstico assenta na documentação da exposição, na quantificação facial e do crescimento e na avaliação neuropsicológica multidisciplinar, mas os sistemas diagnósticos — Hoyme 2016, Canadá 2016 e SIGN 156, Código de 4 Dígitos de 2024 e Austrália 2025 — divergem no número de traços faciais, nos limiares de crescimento e de desempenho e na exigência de limiar de exposição, com concordância individual que pode descer para cerca de metade dos casos [29, 30]. O relatório deve, por isso, explicitar o sistema e as normas usadas.

Para o geneticista, três tarefas são centrais: excluir fenocópias genéticas e teratogénicas, com microarray cromossómico e estudo do X frágil e, se indicado, testes adicionais, sabendo que variantes do número de cópias patogénicas surgem mesmo em crianças que cumprem critérios de PEAF [2, 6, 42]; reconhecer que a genética modula a vulnerabilidade, como mostram os estudos de gémeos e de ADH1B, sem que exista teste de suscetibilidade com utilidade clínica [3, 4]; e transformar o diagnóstico em prevenção, aconselhando abstinência e tratamento materno, com risco de recorrência elevado se o consumo persistir [7, 12]. A gestão é multidisciplinar e para toda a vida, com treinos neurocognitivos, psicoeducação parental, adaptação escolar e tratamento das comorbilidades; o metilfenidato reduziu a hiperatividade e a impulsividade, mas não a desatenção, em estudos pequenos, e a colina e a neuromodulação permanecem experimentais [18, 19]. A embriofetopatia diabética, agrupada neste artigo, é igualmente evitável: o risco de malformações, com destaque para a displasia caudal, aumenta linearmente com a HbA1c periconcecional, e a otimização glicémica antes da conceção é a medida preventiva central [27, 49]. Os doentes e famílias podem ser orientados para a ERN ITHACA, a European FASD Alliance e associações nacionais [23, 24].

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