Perturbação Relacionada com ZMYND11 e Síndrome de Microdeleção 10p15.3

Perturbação do neurodesenvolvimento autossómica dominante por perda de função de um leitor de cromatina da marca H3.3K36me3, causada por variantes intragénicas de ZMYND11 ou por deleções 10p15.3 que incluem o gene, com atraso da fala, alterações do comportamento, epilepsia e dismorfia facial subtil.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A Tabela 0 reúne as duas formas etiológicas sob a mesma entidade, como faz o Orphanet, porque a deleção 10p15.3 e a variante intragénica comprometem a mesma dosagem de ZMYND11 e produzem fenótipos sobreponíveis [12, 15]. O código ORPHA 178469, citado num relato de 2024 para esta doença, corresponde na nomenclatura oficial do Orphanet à entidade de grupo «deficiência intelectual não sindrómica autossómica dominante», e não a esta perturbação; os códigos específicos são 694304, 694308 e 687424 [12, 20]. As entradas do OMIM para o fenótipo (616083) e para o gene (608668), ambas editadas pela última vez em setembro de 2022, confirmam os números, a citobanda 10p15.3, as coordenadas GRCh38 e a herança autossómica dominante com penetrância incompleta e expressividade variável; assentam nas séries de Coe (2014), Yates (2020) e Oates (2021) e no caso de Cobben (2014), e não incluem a literatura posterior a 2022 [1, 11].

1. Introdução

1.1. Das deleções 10p à identificação do gene crítico

A história desta perturbação começa na citogenética do braço curto do cromossoma 10. Antes da era dos microarrays estavam descritas duas síndromes clássicas de deleção 10p, ambas associadas a deleções maiores e mais centroméricas: a síndrome de hipoparatiroidismo, surdez neurossensorial e displasia renal (HDR ou síndrome de Barakat, OMIM 146255), causada pela haploinsuficiência de GATA3 em 10p14, e a síndrome de DiGeorge tipo 2 (DGS2, OMIM 601362), associada a 10p14-p13 [6]. As duas entidades correspondem a segmentos contíguos do mesmo braço cromossómico: a comparação de deleções terminais de 10p mostrou, em 2000, que a perda de uma região mais proximal se associa a cardiopatia e défice de linfócitos T e a perda de uma região mais distal à tríade de hipoparatiroidismo, surdez e displasia renal, e no mesmo ano o mapeamento de deleções em doentes com HDR reduziu a região crítica a cerca de 200 kb contendo GATA3, cuja perda de função passou a explicar a síndrome também em doentes com variantes intragénicas [21, 22]. Para a DGS2, pelo contrário, o OMIM continua a registar apenas um locus definido por deleções sobrepostas, com uma região mínima comum estimada em cerca de 2 Mb na fronteira 10p13/10p14 e sem gene causal estabelecido [22]. Estudos de deleções terminais maiores tinham proposto duas regiões críticas, uma de 1,6 Mb em 10p15.1 ligada à DI e às alterações da linguagem e outra de 4,3 Mb em 10p14 ligada ao autismo e à dismorfia, mas até 2012 só tinham sido publicados dois doentes com deleção submicroscópica isolada de 10p15.3 [6].

Em 2012, DeScipio e colaboradores descreveram 19 indivíduos não aparentados, dos Estados Unidos e da Europa, com deleções de 10p15.3 identificadas por microarray, com dimensão entre 154 558 pb e cerca de 4 Mb [6]. O fenótipo comum incluía alterações cognitivas, comportamentais e do desenvolvimento, atraso da fala e motor, dismorfia craniofacial e hipotonia, e todas as deleções menos uma incluíam ZMYND11, ao passo que todas menos outra incluíam DIP2C; a dimensão da deleção não previa a gravidade [6]. No mesmo ano, um estudo de variantes de novo em crianças do espetro do autismo identificou uma variante de splicing de ZMYND11 numa criança com perturbação do espetro do autismo (PEA), sem DI nem dismorfia evidentes [4, 23].

A distinção entre os dois genes da região mínima foi feita em 2014. Coe e colaboradores construíram um mapa de morbilidade de CNV a partir de 29 085 crianças com atraso do desenvolvimento e 19 584 controlos e ressequenciaram 26 genes candidatos em 4716 casos adicionais e 2193 controlos [24]. Encontraram cinco variantes truncantes de ZMYND11 nos casos e nenhuma em DIP2C, ao passo que nos controlos só surgiram truncagens de DIP2C; a análise integrada de deleções e variantes de perda de função deu p = 2,81×10⁻⁵ para ZMYND11 e p = 0,48 para DIP2C, e ZMYND11 passou a ser considerado o gene crítico da microdeleção 10p15.3 [24]. Nesse ano, Cobben e colaboradores publicaram um rapaz com DI sindrómica grave e uma variante missense de novo, depois reconhecida como c.1798C>T p.(Arg600Trp), argumentando a patogenicidade a partir das deleções que incluíam o gene, mas admitindo que seriam necessários mais casos [25, 26].

1.2. Delineação do fenótipo e expansão do espetro

Seguiram-se relatos isolados: uma doente norte-americana com a variante missense de novo p.(Ser421Asn) e fenótipo grave semelhante ao da síndrome de Angelman (Moskowitz e colaboradores, 2016), doentes identificados em estudos de sequenciação de grupos de DI (Popp e colaboradores, 2017) e uma variante frameshift numa das 57 famílias estudadas por suspeita de síndrome de Cornelia de Lange (Aoi e colaboradores, 2019) [20, 26–28]. Em 2017, Tumiene e colaboradores compararam deleções 10p15.3 com variantes de perda de função de ZMYND11 numa família lituana e na literatura e confirmaram a sobreposição fenotípica [15].

Em 2020, quando só 11 doentes estavam publicados, Yates e colaboradores descreveram 16 novos indivíduos do Reino Unido, Países Baixos, França, Bélgica e Estados Unidos, incluindo uma mãe com três filhos afetados, sob a designação «deficiência intelectual sindrómica relacionada com ZMYND11», depois adotada pela associação de doentes Unique [4, 17]. Em 2021, Oates e colaboradores reuniram 47 indivíduos e descreveram em pormenor 20 com epilepsia, estabelecendo o gene como causa de epilepsias focais com pontas centrotemporais e de epilepsias generalizadas associadas a perturbação do neurodesenvolvimento [9]. No mesmo ano foi publicada a mais pequena deleção conhecida, intragénica, que remove a região 5′ não traduzida e os dois primeiros exões [7].

A partir de 2022 o espetro alargou-se à idade adulta, com doenças do movimento (distonia, ataxia, tremor) que surgem ou se agravam depois da infância [29, 30], à ataxia mioclónica progressiva [31], a regressões neuropsiquiátricas desencadeadas por infeções [32] e a uma associação com o risco de esquizofrenia em estudos de exoma [33]. Em 2024, a ClinGen classificou a relação gene–doença como definitiva [3], e em 2026 Yoshimatsu e colaboradores reviram 50 casos publicados e descreveram o fenótipo próprio dos portadores de p.(Arg600Trp) [10].

1.3. Nomenclatura e definição das entidades

O OMIM designa o fenótipo por perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica dominante 30 com atraso da fala e alterações do comportamento (MRD30, 616083), nome que substituiu o antigo «atraso mental autossómico dominante 30», e define-o como atraso do desenvolvimento evidente desde a primeira infância, com défice cognitivo de grau variável (muitos doentes frequentam escolas de ensino especial), alterações do comportamento frequentes (perturbação de hiperatividade e défice de atenção, PHDA, traços autistas e agressividade) e, de forma inconstante, crises de vários tipos, hipotonia, anomalias esqueléticas ligeiras, dificuldades alimentares e dismorfia [1]. O gene tem o número 608668, numa entrada que inclui também a isoforma BRAM1 [2, 11]. A ClinGen usa o rótulo mais largo «ZMYND11 syndromic complex neurodevelopmental disorder» [2, 3]. O Orphanet criou uma entidade-mãe (ORPHA:694304) com dois subtipos etiológicos, um por microdeleção 10p15.3 (ORPHA:687424) e outro por variante pontual (ORPHA:694308) [5, 12, 13].

No âmbito deste artigo, a perturbação relacionada com ZMYND11 define-se pela presença de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica intragénica de ZMYND11 em heterozigotia, ou de uma deleção que remova total ou parcialmente o gene, num indivíduo com perturbação do neurodesenvolvimento. A síndrome de microdeleção 10p15.3 define-se pela deleção submicroscópica da região 10p15.3, terminal ou intersticial, que inclui ZMYND11 e, na maioria dos casos, os genes vizinhos [6, 15]. As deleções maiores que se estendem a 10p14 ou que coexistem com outros desequilíbrios cromossómicos têm fenótipo acrescido pelos restantes genes e tratam-se como diferencial e contexto [6, 14].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

ZMYND11 situa-se em 10p15.3, junto ao telómero do braço curto do cromossoma 10 (GRCh38 chr10:130 088–254 637), e codifica uma proteína nuclear de cerca de 74 kDa também conhecida por BS69 [3, 34]. O transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_001370100.5, correspondente a ENST00000381604.9 e à proteína NP_001357029.1 [3]. A proteína tem seis domínios: uma hélice alada (winged helix, WH), um dedo PHD (plant homeodomain), um bromodomínio, um domínio PWWP, uma região em hélice enrolada (coiled-coil) e, no extremo C-terminal, o dedo de zinco do tipo MYND, que dá nome ao gene [10, 34].

O nome BS69 vem da descoberta da proteína, em 1995, como parceira da proteína E1A do adenovírus num rastreio de dois híbridos em levedura: a sequência então deduzida tinha 562 aminoácidos e migrava com uma massa aparente de cerca de 69 kDa; a proteína ligava-se à isoforma 289R da E1A, mas não à 243R, e inibia a transativação dependente da primeira, e o transcrito detetava-se em todos os tecidos de ratinho estudados, com o nível mais alto no rim [11]. A existência de isoformas de comprimento diferente explica que a literatura antiga use numerações de aminoácidos diferentes das do transcrito MANE (secção 2.5). Em 1998 foi descrita uma isoforma de splicing alternativo, BRAM1, formada pelos 186 aminoácidos C-terminais da BS69 precedidos de 12 aminoácidos próprios; ao contrário da BS69, nuclear, a BRAM1 localiza-se no citoplasma e liga o domínio cinase do recetor tipo 1A da proteína morfogenética do osso (BMP), BMPR1A, e a proteína TAB1, o que levou a propor a sua participação na sinalização BMP–TAB1–TAK1 [11]. Em 2000 demonstrou-se que a repressão completa da transcrição pela BS69 depende do domínio MYND, que recruta o correpressor NCoR; a BRAM1 também liga o NCoR mas não reprime, pelo que essa interação é necessária mas não suficiente, e a E1A anula a repressão [11]. Em 2002 identificou-se o motivo PxLxP, reconhecido pelo MYND, na E1A, na proteína EBNA2 do vírus Epstein-Barr e na proteína celular MGA, aparentada com MYC, com competição das proteínas virais pela ligação [11]. A primeira localização cromossómica, por hibridação in situ fluorescente (FISH) em 2000, situou o gene em 10p14; a anotação genómica atual coloca-o em 10p15.3 [11].

A função principal é a leitura da cromatina. O tandem bromodomínio–PWWP reconhece especificamente a trimetilação da lisina 36 da histona H3 quando esta está incorporada na variante H3.3 (H3.3K36me3): o grupo trimetilado é acomodado numa gaiola aromática do PWWP e o resíduo serina 31, exclusivo da H3.3, encaixa num bolso formado pelos dois domínios, o que explica que a proteína não reconheça as histonas canónicas H3.1 e H3.2 [2, 35]. Estas conclusões resultam das estruturas cristalográficas do tandem bromodomínio–PWWP livre e em complexo com o péptido H3.3K36me3 (resolução de 1,95 e 2,0 Å), comparadas com a do complexo com H3.1K36me3 (2,3 Å) [11, 35]. A marca H3K36me3 é depositada nos corpos dos genes durante o alongamento da transcrição, e a ZMYND11 co-localiza-se em todo o genoma com H3K36me3 e H3.3 nos genes muito expressos, onde atua como correpressor não convencional: modula a RNA polimerase II na fase de alongamento e contribui para reprimir a transcrição críptica a partir dos corpos dos genes [15, 35]. A ligação à cromatina H3.3K36me3 participa também na regulação do processamento do pré-mRNA [20, 36].

O domínio MYND liga motivos PxLxP de proteínas parceiras e recruta correpressores como o NCoR e reguladores da transcrição como EZH2, HDAC1, BRG1 e E2F6 [10, 34]. Estudos estruturais de 2026 descreveram dedos de zinco intermoleculares no PHD e pontes dissulfureto intermoleculares entre a hélice alada e a região coiled-coil–MYND, cujo estado redox altera a ligação aos alvos; a proteína forma oligómeros através do C-terminal, e os domínios PHD e MYND são necessários à localização nuclear e à sumoilação [9, 34]. Fora do sistema nervoso, a ZMYND11 comporta-se como supressor tumoral, reprimindo um programa transcricional necessário ao crescimento de células tumorais; em doentes com cancro da mama, a expressão baixa associou-se a pior prognóstico, e a sobre-expressão reduziu o crescimento celular in vitro e a formação de tumores em ratinhos [2, 11, 35]. Uma fusão somática ZMYND11::MBTD1 foi descrita na leucemia mieloide aguda, mas pertence à oncologia somática e não ao risco tumoral dos portadores germinativos, que as fontes consultadas não descrevem [37].

2.2. Expressão e papel no desenvolvimento cortical

A expressão é ubíqua, sem especificidade regional no cérebro de mamífero, e está enriquecida no córtex somatossensitivo humano em desenvolvimento, sobretudo nos neurónios de projeção corticotalâmica [9]. Um estudo antigo por Northern blot, citado em 2016, encontrou expressão mais elevada no rim e menor no pulmão, cérebro, baço, timo e testículo [26]. Em modelos murinos, a perda de Zmynd11 perturba a neurogénese e a maturação neuronal, com envolvimento da via PI3K e da metilação H3K36me3 do gene Epha2 [10, 38].

Em organoides corticais humanos e linhas de células estaminais embrionárias isogénicas com perda de função e com variantes heterozigóticas semelhantes às dos doentes, a falta de ZMYND11 reduz a expressão de FOXG1 e TBR2 e a produção de progenitores intermédios a partir das células da glia radial, ativa programas de desenvolvimento latentes que deveriam estar silenciados e altera uma troca de isoformas de RNA dependente de RBFOX2 própria do cérebro [39]. Os autores observaram defeitos semelhantes noutros genes de risco de PEA ligados à cromatina, parcialmente corrigidos pelo aumento da função de ZMYND11; estes dados são pré-clínicos in vitro [39]. Pré-publicações de 2025 e 2026, ainda sem revisão por pares, propõem que a ZMYND11 contenha a metiltransferase KMT2A durante o programa de desenvolvimento neuronal e que os neurónios corticais excitatórios sejam seletivamente vulneráveis à sua perda [40, 41].

Para a epilepsia, Oates e colaboradores propuseram, sem demonstração experimental, que a redução de ZMYND11 aumente o alongamento transcricional de genes sinápticos dependentes de H3.3 e, com isso, o estímulo excitatório; a hipótese associa o fenótipo epilético às perturbações das histonas H3.3 (H3-3A e H3-3B, antes H3F3A e H3F3B), de CHD2, de SMARCA2 e do parálogo ZMYND8, que lê outras marcas (H3.1K36me2 e H4K16ac) e também se associa a perturbações do neurodesenvolvimento com crises [9].

2.3. A via da lisina 36 da histona H3

ZMYND11 pertence a um grupo de genes que escrevem ou leem a metilação de H3K36 e cujas perturbações se sobrepõem clinicamente. NSD1 e SETD2 codificam enzimas que depositam a metilação de H3K36 («escritores») e causam a síndrome de Sotos e as perturbações do neurodesenvolvimento por SETD2 (incluindo a síndrome de Luscan-Lumish); DNMT3A codifica uma metiltransferase do DNA cujo domínio PWWP lê H3K36me2 e causa a síndrome de Tatton-Brown-Rahman [42–45]. Ao contrário destas, que são sobretudo síndromes de crescimento excessivo, a perturbação por ZMYND11 não tem macrossomia como traço cardinal, e o perímetro cefálico (PC) é habitualmente normal [4, 10]. A relação funcional justifica a inclusão destes genes no diagnóstico diferencial e nos painéis, desenvolvida na secção 6.

2.4. Mecanismo da doença e restrição genética

O mecanismo principal é a haploinsuficiência. A ClinGen atribuiu pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente de patogenicidade por perda de dosagem) e 0 de triplossensibilidade [3]. O gene é muito intolerante à perda de função na população geral: na base ExAC observaram-se 0 variantes de perda de função contra 28,6 esperadas (probabilidade de intolerância à perda de função, pLI = 1,0) e 90 variantes missense contra 217,2 esperadas (z = 4,22), e no gnomAD v4.0 o pLI é 1 e o LOEUF (loss-of-function observed/expected upper bound fraction) é 0,17; a percentagem de haploinsuficiência do DECIPHER é 16,99 [3, 26]. A deleção completa do gene, a deleção intragénica que remove o primeiro e o segundo exões e as variantes truncantes dão fenótipos sobreponíveis, o que reforça a perda de função como mecanismo comum [4, 7, 15].

Duas variantes missense recorrentes levantam a possibilidade de um mecanismo adicional. A p.(Arg600Trp) altera um resíduo-chave de ligação do domínio MYND e associa-se a um fenótipo mais grave e distinto (microcefalia, restrição do crescimento, criptorquidia, alterações dos mamilos); a p.(Ser421Asn), situada entre os domínios PWWP e MYND num resíduo fosforilado na mitose, deu em dois doentes um quadro grave com epilepsia farmacorresistente e mielinização atrasada [10, 20, 26]. Os autores admitem um efeito diferente da simples haploinsuficiência, eventualmente de ganho de função, mas nenhum estudo funcional o demonstrou [4, 10]. Em contrapartida, a deleção in-frame p.(Gln587del) e a missense p.(Cys574Arg), ambas no MYND, dão fenótipos sobreponíveis aos das variantes truncantes, o que é compatível com perda de função [4, 24].

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura

Na revisão sistemática de 50 casos publicada em 2026, as variantes distribuíam-se por frameshift (17; 34%), nonsense (15; 30%), missense (13; 26%), splicing (3; 6%) e in-frame (2; 4%) [10]. Oates e colaboradores reuniram 43 variantes de sequência e observaram variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas nos quatro domínios principais: só frameshift no PHD, frameshift e truncagens no bromodomínio, missense e truncagens no PWWP, e missense, deleções e truncagens no MYND; não encontraram relação entre o tipo ou a localização da variante e a presença de epilepsia [9]. As variantes truncantes situadas no último exão, como p.(Gln586Ter), devem escapar ao decaimento do mRNA mediado por nonsense (NMD) e perturbar o MYND [4]. Não estão descritas variantes fundadoras.

A literatura até 2020 usou os transcritos NM_006624 (Coe 2014, Cobben 2014) e NM_006624.5 (Yates 2020), e a literatura recente usa o MANE NM_001370100.5 [4, 20, 24]. A verificação no VariantValidator mostrou que NM_006624.4,.5,.6 e.7 têm a mesma numeração c. e p. que o MANE para as variantes testadas, pelo que as designações antigas são diretamente comparáveis; as exceções são NM_006624.3 e NM_212479.1, cuja numeração difere em −120 nucleótidos (−40 aminoácidos), e NM_212479.2–.4, que difere em −3 nucleótidos (−1 aminoácido), por exemplo p.(Val378Gly) ou p.(Val417Gly) para a variante que no MANE é p.(Val418Gly) [46]. A Tabela 2.1 apresenta as variantes deste artigo normalizadas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS).

Tabela 2.1. Variantes de ZMYND11 citadas no artigo, normalizadas no transcrito MANE NM_001370100.5 (VariantValidator, GRCh38 e GRCh37; ClinVar consultado a 28 de outubro de 2026; nas linhas das séries de Coe e de Yates, os registos ClinVar e dbSNP são os indicados pelo OMIM) [11, 46, 47]

As variantes truncantes da série de Coe e colaboradores, em NM_006624.5 e portanto com a mesma numeração do MANE, foram p.(Thr70AsnfsTer12) de novo, p.(Asn152ThrfsTer26), p.(Met187IlefsTer19) herdada de um pai com atraso, p.(Gln326Ter), p.(Glu416SerfsTer5) e a deleção in-frame p.(Gln587del) de novo [24]. Na série de Yates e colaboradores, 10 variantes eram truncantes, duas missense — c.1720T>C p.(Cys574Arg) no MYND e c.1246G>A p.(Glu416Lys) fora de domínio conhecido — e uma de splicing, nenhuma presente no gnomAD v2.1.1 [4]. A submissão ao VariantValidator das coordenadas genómicas GRCh37 que o OMIM indica para as variantes de Coe deu, no MANE, c.206dup, c.561del, c.976C>T, c.1246_1247del e c.1759_1761del, com as mesmas designações proteicas do artigo; as quatro variantes de Yates selecionadas pelo OMIM confirmaram-se igualmente, com uma correção de forma: a duplicação publicada como c.1572dup escreve-se c.1573dup segundo a regra HGVS de deslocamento para a posição mais 3′, sem alteração da consequência p.(Asp525GlyfsTer5) (Tabela 2.1) [4, 11, 46]. A variante p.(Asn152ThrfsTer26) de Coe, as missense p.(Cys574Arg) e p.(Glu416Lys) e a variante de splicing de Yates não foram submetidas individualmente; a equivalência de numeração resulta da identidade de transcrito confirmada [46].

2.6. Deleções 10p15.3

As deleções da série de DeScipio variavam entre 154 558 pb e cerca de 4 Mb e incluíam ZMYND11 em todos os probandos menos um e DIP2C em todos menos outro; o probando com deleção só de ZMYND11, confirmada por amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA) e hibridação in situ fluorescente (FISH), tinha restrição do crescimento intrauterino, PC −2,5 desvios-padrão (DP), fenda da úvula e boca larga, e não se distinguia clinicamente do probando sem ZMYND11 na deleção [6]. Na série de Coe e colaboradores, deleções de ZMYND11 foram encontradas em 8 casos e em nenhum controlo [24]. Em cinco casos pré-natais de 2026, com deleções de 0,14 a 3,17 Mb (uma intragénica e três com o gene completo), ZMYND11 era o único gene haploinsuficiente comum às cinco [8]. As revisões indicam diferenças clínicas mínimas entre deleções grandes e pequenas que incluem ZMYND11, mas as deleções que se estendem para 10p14 podem acrescentar o fenótipo de GATA3 (HDR) ou da região DGS2 [6, 14].

2.7. Penetrância, expressividade e modificadores

A maioria das variantes surge de novo, mas a transmissão vertical está documentada: uma mãe afetada com três filhos afetados, um pai portador com dificuldades de aprendizagem ligeiras, um pai com atraso (marcha aos 3–4 anos), dificuldades de aprendizagem, agressividade na infância e oscilações de humor, que aprendeu a ler, escrever e calcular e obteve carta de condução [11], e uma mãe com deleção 10p15.3 e dificuldades de aprendizagem [4, 6, 9, 24]. Entre cinco transmissões maternas reunidas por Oates e colaboradores, duas mães eram mosaicos e três estavam afetadas [9]. Os autores concluíram existir penetrância reduzida e expressividade variável, sem correlação genótipo-fenótipo fiável fora das duas missense recorrentes [9]. As fontes consultadas não identificam modificadores genéticos.

2.8. Fenótipos alélicos e associações fora do quadro clássico

O mesmo gene aparece em contextos clínicos que alargam o espetro. Num estudo de exoma de 1924 doentes com distonia, sobretudo isolada e de início tardio, duas variantes de ZMYND11 — p.(Arg495Ter), num doente com distonia generalizada de início na infância, e p.(His315dup), num doente com distonia cervical, tremor e polineuropatia — foram consideradas presumivelmente patogénicas, e os autores admitem um papel do gene na distonia mesmo sem traços do neurodesenvolvimento [30]. Uma coorte holandesa consecutiva de 34 doentes com ataxia mioclónica progressiva inclui ZMYND11 entre as causas moleculares [31]. Numa meta-análise de exomas com 28 898 casos de esquizofrenia e 103 041 controlos, ZMYND11 associou-se à esquizofrenia com taxa de falsas descobertas de 5%, sem atingir significância à escala do exoma [33]. Estas associações não estabelecem entidades alélicas próprias com código nosológico; alargam o espetro clínico associado ao gene e assentam em números pequenos de portadores.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. As coortes e o que medem

O conhecimento clínico assenta em séries pequenas, recrutadas por redes de partilha de genótipos (GeneMatcher, estudo DDD — Deciphering Developmental Disorders, ClinVar, redes de epilepsia) e em revisões da literatura que reúnem os mesmos doentes várias vezes. Os denominadores mudam de traço para traço porque nem todos os relatos descrevem todos os sistemas, e as séries recrutadas em centros de epilepsia sobrestimam as crises. Todos os dados descrevem a história natural sob cuidados habituais; não existe tratamento modificador da doença que permita comparar doença tratada e não tratada.

Tabela 3.1. Coortes e séries principais

Tabela 3.2. Frequência dos traços na revisão sistemática de 50 casos, por classe de variante (denominador: indivíduos com informação) [10]

O texto do mesmo artigo apresenta alguns denominadores que não coincidem com a tabela (por exemplo, DI em 34/35 e dificuldades alimentares em 15/22, e a linha de problemas alimentares da tabela, 39/48, coincide com a contagem de dismorfia craniofacial referida no texto), pelo que as percentagens da Tabela 3.2 descrevem ordens de grandeza e não estimativas precisas [10].

3.2. Desenvolvimento e cognição

O atraso do desenvolvimento é universal nas séries publicadas e atinge sobretudo a linguagem. Na série de Yates, todos os 14 doentes com informação tinham atraso do desenvolvimento e da fala; a marcha independente surgiu com mediana de 24 meses (17 meses a 4 anos) e as primeiras palavras com mediana de 2,5 anos (2 a 4 anos), e dois doentes não andavam nem falavam aos 2,5 e aos 4 anos [4]. A DI era ligeira a moderada em todos os 13 avaliados dessa série, e quatro doentes publicados anteriormente tinham DI grave [4]. Na revisão de 50 casos, a DI ligeira predominava nas variantes de perda de função (13/17; 77%), ao passo que a DI grave era mais frequente nas missense [10].

O espetro inclui pessoas sem DI. Na série de Coe, uma doente de 17 anos com a variante frameshift de novo p.(Thr70AsnfsTer12) tinha a cognição classificada como normal na tabela do artigo, com atraso da fala, dificuldades sociais e alterações do comportamento [24]; a descrição clínica resumida no OMIM indica, aos 8 anos, quociente de inteligência (QI) total de 73 (verbal 80, não verbal 68 e organização percetiva 62), isto é, na faixa limítrofe, e dificuldades do desenvolvimento social e emocional que sugeriam PEA sem preencher os critérios diagnósticos [11]. No probando da família de Coe com p.(Met187IlefsTer19), o QI foi de 63 aos 9 anos, 66 aos 18 e 55 aos 25, a única trajetória cognitiva longitudinal descrita nas fontes consultadas [11]. Oates e colaboradores descreveram uma rapariga com QI total de 87 e funcionamento adaptativo muito baixo (percentil 0,2 na escala ABAS-III), e concluíram que o atraso e a DI nem sempre estão presentes e que o exame neurológico pode ser normal [9]. Os portadores adultos com fenótipo ligeiro, por vezes identificados só depois do diagnóstico de um filho, mostram a mesma variabilidade [4, 29].

3.3. Comportamento e saúde mental

As alterações do comportamento são o traço que mais pesa na vida familiar. Na série de Yates surgiram em 14/16 (88%): défice de atenção, hiperatividade e impulsividade em 8/16 (50%), agressividade em 8/16 (50%) e PEA ou traços autistas em 3/15 (20%) [4]. Na série de Coe, o fenótipo psiquiátrico estava presente em 3/5 doentes com informação, os três homens tinham agressividade, birras e acessos de raiva, e as duas mulheres tinham tendências autistas [24]. Entre os 20 doentes com epilepsia de Oates, 9 tinham PEA, por vezes sem DI grave, e 13 tinham perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) ou comportamento desafiante e agressivo [9]. A comparação de Minale e colaboradores sugere comportamento autista mais frequente nas variantes de sequência (16/26; 61%) do que nas deleções (3/29; 10%), mas as contagens dependem do que cada relato descreveu [14].

Na idade adulta, o homem mais velho da série de Coe, aos 45 anos, tinha diagnósticos de perturbação estado-limite da personalidade, perturbação bipolar, psicose, depressão, baixa tolerância à frustração com agressividade e PHDA; uma variante frameshift de novo foi descrita num doente com esquizofrenia [24]. Na tabela do mesmo artigo e na entrada do OMIM, o portador de p.(Gln326Ter) tem 41 anos e, segundo o OMIM, perturbação bipolar de ciclos rápidos, perturbação estado-limite da personalidade, perturbação global do desenvolvimento, psicose e abuso de substâncias, com exame físico normal exceto hipertelorismo e cúbito valgo; as fontes não esclarecem se a idade de 45 anos do texto do artigo corresponde a outra observação do mesmo doente [11, 24]. O probando com p.(Met187IlefsTer19), aos 25 anos, tinha baixa tolerância à frustração e comportamento agressivo e provocador, tratados com risperidona [11]. Os autores da série de 2020 sublinham que estas alterações podem constituir a principal carga psicossocial, sobretudo quando a DI é ligeira e as expectativas sociais são mais altas [4].

3.4. Epilepsia

A epilepsia foi observada em 5/16 (31%) da série de Yates, em 39% dos 27 doentes então conhecidos e em 22/47 (47%) da revisão de 50 casos [4, 10]. Na amostra de 47 indivíduos de Oates, 20 (43%) tinham epilepsia, valor influenciado pelo recrutamento em redes de epilepsia [9]. Na PEA em geral, o risco de epilepsia aumenta na adolescência, sobretudo quando há DI significativa, o que justifica manter a atenção às crises para além da infância [48]. Na série de deleções de DeScipio, 3/7 tinham crises; a revisão de Minale contou crises em 19/29 deleções e 18/26 variantes, contagens que dependem do que os relatos registaram [6, 14].

Oates e colaboradores agruparam os 20 doentes em três conjuntos [9]. Oito tinham epilepsia focal idiopática definitiva ou provável, quatro deles com epilepsia parcial benigna atípica (ABPE, atypical benign partial epilepsy) e um com epilepsia rolândica; outros tinham crises focais com perda de consciência de origem parietal, bem controladas, ou crises focais precedidas de convulsões febris múltiplas. Quatro tinham epilepsias generalizadas ou de início infantil: uma provável epilepsia de ausências juvenil com ponta-onda generalizada a 3–3,5 Hz, uma possível epilepsia de ausências da infância, e dois quadros de início infantil com múltiplos tipos de crises generalizadas farmacorresistentes, ponta-onda generalizada e desorganização posterior da atividade de base, compatíveis com encefalopatia epilética infantil. Oito não tinham descrição suficiente para classificação [9]. Na família de Yates com p.(Gln586Ter), um dos três irmãos tinha crises e a mãe tivera crises na infância [4, 11].

A ABPE assemelha-se de início à epilepsia com pontas centrotemporais, mas começa mais cedo (4–7 anos), inclui crises focais motoras, mioclónicas, mioatónicas ou ausências atípicas e pode evoluir com ativação contínua de ponta-onda no sono, défices de linguagem e de comunicação social e farmacorresistência transitória [9]. Na classificação da Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE) de 2022, a epilepsia rolândica chama-se epilepsia autolimitada com pontas centrotemporais (SeLECTS, self-limited epilepsy with centrotemporal spikes), e o estado de mal elétrico do sono (ESES) ou ponta-onda contínua do sono (CSWS) passou a designar-se encefalopatia (do desenvolvimento e) epilética com ativação de ponta-onda no sono (DEE-SWAS ou EE-SWAS) [49]. A ABPE da série de 2021 corresponde, nesta nomenclatura, ao espetro atípico de SeLECTS com evolução para EE-SWAS em parte dos doentes; a correspondência é interpretativa, porque a classificação de 2022 só foi consultada em resumo [9, 49]. Em 2026 foram publicados gémeos monozigóticos com DEE-SWAS relacionada com ZMYND11, conhecidos apenas pelo título da carta [50].

A resposta ao tratamento varia entre remissão espontânea, controlo em monoterapia e farmacorresistência: em 4 dos 20 doentes os dados sugerem farmacorresistência, em 3 houve remissão espontânea, controlo em monoterapia ou redução das crises, e em 13 a resposta não era conhecida [9]. Os casos com missense recorrentes ilustram o extremo grave: a doente com p.(Ser421Asn) de 2016 teve crises desde os 9 meses, intratáveis com dez antiepiléticos e dieta cetogénica, e a doente adulta com p.(Arg600Trp) teve recorrência das crises a partir dos 20 anos, com crises mioclónicas, tónico-clónicas e atónicas farmacorresistentes [26, 29].

3.5. Tónus, movimento e marcha

A hipotonia foi registada em 5/16 (31%) da série de Yates, em 48% dos 27 doentes conhecidos em 2020 e em 19/31 (61%) da revisão de 2026, com maior frequência nas missense (9/10) do que nas variantes de perda de função (10/21) [4, 10]. A marcha atáxica de base alargada foi descrita em doentes com missense recorrentes, e movimentos estereotipados atetoides surgiram numa doente de 24 anos [20, 26, 29].

As doenças do movimento estendem-se para a vida adulta. Numa série de Innsbruck de quatro adultos com doenças raras do neurodesenvolvimento diagnosticadas tardiamente, todos tinham atraso precoce e uma doença do movimento (distonia, ataxia ou tremor) que surgiu ou se agravou na idade adulta, e os autores recomendaram vigilância neurológica para além da infância [29]. Até 2022 estavam descritas ataxia num doente e distonia em dois outros [29]. A série de deleções inclui tremor e mioclonias num doente [6], e o gene figura entre as causas de ataxia mioclónica progressiva, em que a ataxia começa nos dois primeiros anos e as mioclonias nos primeiros cinco [31].

3.6. Neuroimagem

A ressonância magnética (RM) é normal ou mostra alterações inespecíficas. Na série de Oates foram descritos enfarte pré-natal, dilatação ventricular ou atrofia, mielinização atrasada, malformação de Chiari tipo I em dois doentes, cicatriz glial e, num doente, polimicrogiria posterior [9]. Os portadores de missense recorrentes tiveram atrofia córtico-subcortical e mielinização atrasada [20, 26], e a adulta com p.(Arg600Trp) tinha atrofia global e turricefalia aos 26 anos [29]. Na série de deleções, 4/6 doentes com imagem tinham anomalias, incluindo quisto aracnoide e paquigiria [6]. O portador de p.(Arg600Trp) de 2026 teve RM normal aos 6 meses [10].

3.7. Crescimento, alimentação e aparelho digestivo

O crescimento e o PC são em geral normais nas variantes de perda de função; na série de Yates, o peso ao nascer estava no percentil 98 ou acima em 3/14 (21%) [4]. A baixa estatura depois dos 10 anos foi apontada como traço das deleções e das variantes de perda de função na comparação de Tumiene e colaboradores [15]. Microcefalia, nascimento leve para a idade gestacional e baixa estatura são característicos da p.(Arg600Trp) [10]. Os dois doentes polacos com missense do exão 13 nasceram grandes (peso +2,39 e +1,94 DP; comprimento +4,03 e +4,77 DP), o que mostra que o padrão de crescimento não é uniforme [20].

As dificuldades alimentares surgem nos primeiros meses. Na série de Yates afetaram 6/13 (46%), sobretudo vómitos excessivos após as refeições e mamadas de biberão com mais de uma hora; no conjunto de 27 doentes conhecidos em 2020 atingiam 59%, habitualmente ligeiras, e só três precisaram de alimentação suplementar por sonda nasogástrica [4]. Na revisão de 2026, os problemas alimentares foram registados em 39/48 (81%) [10]. O espetro digestivo inclui doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), aversão alimentar, obstipação, estenose hipertrófica do piloro, esofagite eosinofílica grave e, numa mulher de 32 anos com deleção 10p15.3, gastroparesia refratária confirmada por cintigrafia de esvaziamento gástrico [6, 26, 51]. Uma doente com p.(Val418Gly) precisou de fundoplicatura de Nissen e gastrostomia por DRGE com pneumonias de aspiração aos 12 meses [20].

3.8. Dismorfia craniofacial e membros

A dismorfia é subtil e não constante: foi observada em 11/16 (69%) da série de Yates e em 12/20 dos doentes com epilepsia de Oates [4, 9]. Os traços partilhados são sobrancelhas espessas, pestanas proeminentes, raiz nasal deprimida com ponta nasal bulbosa, narinas antevertidas, vermelhão do lábio superior fino e boca larga [4]. Coe e colaboradores registaram hipertelorismo (6 doentes), ptose (3) e boca larga (4) [24]. As descrições individuais resumidas no OMIM acrescentam braquicefalia, fendas palpebrais oblíquas para cima, lábio superior arqueado e diastema na rapariga com p.(Gln587del); orelhas pequenas com hélice superior sobredobrada e anti-hélice proeminente, ptose ligeira, laxidez articular, clinodactilia, hallux valgus e segundo e quarto dedos dos pés longos na rapariga com p.(Thr70AsnfsTer12), com tomografia computorizada (TC) cerebral normal aos 21 meses; sinófris, ptose e hipertelorismo no probando com p.(Met187IlefsTer19); e filtro longo, crânio assimétrico, olhos encovados, hipertelorismo e hélice superior sobredobrada, com TC a mostrar atrofia ligeira, no homem com p.(Glu416SerfsTer5) [11]. Nas deleções 10p15.3, a revisão de Minale contou sobrancelhas muito arqueadas em 21/29 e orelhas de implantação baixa em 24/29, traços raros nas variantes de sequência (1/26 e 2/26) [14]. Braquidactilia foi descrita em dois doentes e hipoplasia do esmalte dentário em dois, num contexto em que a avaliação dentária formal raramente foi documentada [4]. Alguns doentes com missense ou com deleções maiores têm traços que lembram a síndrome de Cornelia de Lange (sinófris, hipertricose, boca aberta, implantação baixa do cabelo) [14, 20].

3.9. Olhos, audição e outros sistemas

O estrabismo foi registado em 8/23 (35%) da revisão de 2026, sobretudo nas missense (6/8 contra 2/15 nas variantes de perda de função), e o nistagmo, a miopia e o astigmatismo hipermetrópico surgem em relatos individuais [10, 20, 26]. Foi descrita hipoacusia ligeira a moderada em doentes com missense, numa das quais coexistia uma variante de GJB2 e história familiar de surdez, o que impede atribuir a hipoacusia ao gene [20, 26].

As anomalias geniturinárias incluem criptorquidia (sobretudo nos portadores de p.(Arg600Trp)), hipospádias, hidronefrose bilateral transitória e hérnia inguinal; na série de deleções foram ainda registados válvula aórtica bicúspide com insuficiência mitral, hérnia diafragmática congénita, anomalia da junção craniovertebral, cifose, mamilos hipoplásicos ou invertidos e alopecia total, cada um num único doente [6, 10, 15]. Uma tetralogia de Fallot foi contada numa deleção [14].

As infeções recorrentes (otites, sinusites, infeções respiratórias baixas) foram descritas nas deleções e numa doente com p.(Ser421Asn), que tinha também esofagite eosinofílica, asma, dermatite atópica e múltiplas alergias com anafilaxia; a hipótese de uma ligação à regulação da via NF-κB através de TRAF3 é apenas especulativa [6, 15, 26]. Uma doente com p.(Val418Gly) teve hipoglicemia hiperinsulinémica tratada com diazóxido, que os próprios autores admitem poder ser coincidente ou secundária à fundoplicatura [20]. Um homem de 48 anos com deleção 10p15.3 sofreu um acidente vascular cerebral de causa desconhecida aos 38 anos [6]; trata-se de um achado isolado.

3.10. Regressão e descompensação desencadeadas por infeção

A doença não é degenerativa: as fontes publicadas não descrevem curso progressivo [2]. Há, porém, perdas transitórias de capacidades em dois contextos. A ativação de ponta-onda no sono e os clusters de crises acompanham-se de regressão cognitiva e da linguagem, por vezes durante vários dias [9]. Numa série australiana de oito crianças com variantes de novo em genes da cromatina, incluindo uma com p.(Cys249SerfsTer2) de ZMYND11, todas tiveram regressão neurológica ou síndromes neuropsiquiátricas de início abrupto desencadeadas por infeção ou vacinação, com idade média de 4 anos e 2 meses [32]. Trata-se de uma série descritiva sem controlo.

3.11. Forma por microdeleção 10p15.3

Na série de DeScipio, com história completa em 12 indivíduos, as diferenças cognitivas, comportamentais e do desenvolvimento estavam presentes em 11/11, o atraso da fala em 10/10, o atraso motor em 10/10, a dismorfia em 9/12, a hipotonia em 7/11, as anomalias cerebrais em 4/6 e as crises em 3/7 [6]. Tumiene e colaboradores acrescentaram baixo peso ao nascer, baixa estatura depois dos 10 anos, malformações geniturinárias e infeções recorrentes [15]. As crises parciais complexas de dois doentes foram controladas com carbamazepina em dose baixa, e um adulto teve epilepsia tónica desde os 14 meses, depois crises tónico-clónicas e ausências sob valproato, carbamazepina e primidona [6]. As deleções que se estendem para 10p14 acrescentam traços de outros genes; uma mulher italiana com deleção de 6 Mb (10p15.3p14) e duplicação 7p22 tinha fenda palatina, refluxo vesicoureteral, canal arterial persistente, baixa estatura grave (−5,1 DP) e fenótipo do espetro Cornelia de Lange [14].

Tabela 3.3. Comparação de deleções 10p15.3 e variantes de sequência na revisão de 2026 (contagens sobre o total de doentes de cada grupo, não sobre os doentes com informação) [14]

3.12. Subtipos por variante missense recorrente

Os três portadores publicados de p.(Arg600Trp) — o rapaz de Cobben, uma mulher austríaca observada aos 34 anos e um rapaz japonês — partilham restrição do crescimento fetal, microcefalia, baixa estatura, DI moderada a grave e, nos rapazes, criptorquidia; asas nasais largas e mamilos invertidos e afastados surgiram em dois [10, 25, 29]. Os dois portadores de p.(Ser421Asn) — uma mulher norte-americana de 24 anos e um rapaz polaco de 5,5 anos — tinham hipotonia, epilepsia ou episódios paroxísticos, atraso grave da marcha, ausência de linguagem expressiva, estrabismo ou nistagmo e mielinização atrasada; a doente de 2016 tinha um comportamento sociável com sorriso quase constante que motivou a exclusão da síndrome de Angelman [20, 26]. O número de portadores é demasiado pequeno para definir subtipos clínicos formais.

O primeiro portador de p.(Arg600Trp), descrito por Cobben e colaboradores, era um rapaz de 7 anos, filho de pais russos não aparentados [1, 25]. A gravidez decorreu com restrição do crescimento intrauterino, translucência da nuca aumentada e oligoâmnio; precisou de alimentação por sonda e teve criptorquidia, estenose uretral e estenose do piloro, com estatura a −4,2 DP e PC a −2,9 DP [1]. A dismorfia incluía crista metópica ligeira, orelhas de implantação baixa, telecanto, pregas epicânticas, fendas palpebrais estreitas e oblíquas para cima, raiz e asas nasais largas, lábio superior fino, filtro liso, retrognatia, mamilos afastados e invertidos, dedos curtos e afilados, pregas palmares profundas e pés largos, a que se somavam anomalias vertebrais [1]. A RM aos 13 meses mostrou mielinização atrasada; aos 6 anos andava com auxiliar de marcha, dizia duas palavras e tinha sinais piramidais [1]. Não foram feitos estudos funcionais, e Yates e colaboradores consideraram que o fenótipo diferente sugeria um efeito distinto da haploinsuficiência, eventualmente de ganho de função [1, 4].

3.13. Período pré-natal

Os sinais pré-natais são inespecíficos. Em cinco fetos com microdeleção 10p15.3, dois foram identificados no primeiro trimestre por translucência da nuca aumentada e três tiveram ecografias normais no primeiro e segundo trimestres e foram diagnosticados no terceiro por restrição do crescimento fetal [8]. A restrição do crescimento fetal e a disfunção placentar foram descritas nos portadores de p.(Arg600Trp) [10, 29].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Não há um sinal patognomónico, e a dismorfia falta em cerca de um terço dos doentes, pelo que a maioria dos diagnósticos resulta de uma sequenciação de largo espetro pedida por atraso do desenvolvimento, e não de suspeita clínica dirigida [4, 9]. A combinação que deve levar a incluir ZMYND11 nos painéis e na reanálise de exomas é a seguinte: atraso da fala desproporcionado em relação ao atraso motor, DI ligeira a moderada, alterações do comportamento com agressividade, impulsividade ou traços autistas, hipotonia e dificuldades alimentares precoces com vómitos, e uma face com sobrancelhas espessas, pestanas proeminentes, ponta nasal bulbosa e boca larga [4, 24]. A dismorfia é útil para a fenotipagem reversa, isto é, para confirmar a plausibilidade de uma variante encontrada por exoma [4].

Por idade, o quadro apresenta-se de forma diferente. No lactente predominam a hipotonia, as dificuldades de alimentação com vómitos e o atraso dos marcos; nos portadores de p.(Arg600Trp), a restrição do crescimento fetal, a microcefalia e a criptorquidia [4, 10]. Na idade pré-escolar e escolar sobressaem o atraso da fala, a hiperatividade, a agressividade e as crises focais ou generalizadas [4, 9]. No adulto, o diagnóstico pode ser feito tarde, a propósito de uma doença do movimento (distonia, ataxia, tremor), de um agravamento das crises, de diagnósticos psiquiátricos múltiplos ou da avaliação de um filho afetado [4, 24, 29].

Num contexto de epilepsia, o gene deve ser considerado numa criança com epilepsia focal semelhante à SeLECTS mas de início precoce, com crises mioclónicas, atónicas ou ausências atípicas, ativação de ponta-onda no sono e perturbação da linguagem ou do espetro do autismo, sobretudo se coexistir PHDA ou DI [9, 49]. Uma deleção 10p15.3 encontrada por microarray deve ser interpretada como diagnóstico desta perturbação quando inclui ZMYND11 [3, 6].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que pedem avaliação urgente ou a curto prazo são: perda de capacidades da linguagem ou cognitivas, agravamento do comportamento ou aumento de crises, que obrigam a excluir ativação de ponta-onda no sono com EEG em sono [9]; regressão de início abrupto após infeção ou vacinação, descrita em genes da cromatina incluindo ZMYND11 [32]; clusters de crises mioclónicas ou atónicas com quedas [9]; vómitos persistentes, recusa alimentar, perda ponderal ou pneumonias de aspiração, que apontam para DRGE grave, esofagite eosinofílica ou gastroparesia [20, 26, 51]; hipoglicemia num lactente ou criança com alimentação por gastrostomia ou após fundoplicatura [20]; e, no adulto, o aparecimento de distonia, ataxia, tremor ou recorrência de crises depois de um período controlado [29].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal, porque não há biomarcador bioquímico nem tratamento cuja instituição pré-sintomática altere a evolução [2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos formais nem sistema de pontuação. O diagnóstico é molecular: identificação, num indivíduo com perturbação do neurodesenvolvimento, de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de ZMYND11, segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), ou de uma deleção que remova total ou parcialmente o gene [3, 4, 20]. A ClinGen classificou a relação gene–doença como definitiva e a sensibilidade à dosagem como haploinsuficiência suficiente, o que permite classificar as deleções do gene e as variantes nulas com base no mecanismo estabelecido [3]. Não existe asserção de actionability da ClinGen e o gene não consta da lista ACMG de achados secundários v3.2 [2, 3].

5.2. Testes por ordem

A diretriz do ACMG de 2021 recomenda fortemente considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos, pelo rendimento superior ao dos testes convencionais [16]. Na DI não específica, o diagnóstico clínico reconhecível ocorre em cerca de 25%, o cariótipo convencional acrescenta cerca de 4% e o microarray de alta resolução mais 14%, com rendimento médio de 18% como teste de primeira linha; o exoma identifica a variante causal monogénica em até 50% da DI grave esporádica [52]. Numa criança com crises e atraso, recomenda-se RM, microarray e painel, exoma ou genoma, e EEG para padrões específicos [53]. Na PEA, o microarray está indicado quando há DI ou dismorfia, e o exoma ou o genoma têm rendimento baixo na PEA não sindrómica e maior quando há sinais adicionais de doença monogénica, como a DI, a epilepsia ou a dismorfia que caracterizam esta perturbação [48].

Na prática, há duas vias para chegar a esta perturbação. Se o primeiro teste for o microarray, uma deleção 10p15.3 identifica a forma por microdeleção, e o relatório deve listar ZMYND11 e os restantes genes incluídos [6, 8]. Se o primeiro teste for o exoma ou o genoma em trio, identifica as variantes de sequência; o exoma permite também chamar CNV, como no caso italiano em que a deleção de 6 Mb foi detetada nos dados do exoma e confirmada por microarray [14]. Vários doentes tiveram microarray normal antes de o exoma revelar a variante, e o microarray normal não exclui a perturbação [10, 20, 26]. A investigação da DI deve incluir a pesquisa da expansão de FMR1, que o exoma não deteta [52].

5.3. Limites dos testes

Os limites a ter em conta são vários. As deleções intragénicas pequenas, como a de Huynh e colaboradores, que abrange a região 5′ não traduzida e os dois primeiros exões, podem escapar a microarrays de baixa resolução e a pipelines de exoma sem chamada de CNV [7]. Num portador de translocação equilibrada críptica, o microarray é normal; nas deleções terminais aparentemente isoladas, o estudo dos progenitores por cariótipo, FISH ou genoma é necessário para excluir um rearranjo equilibrado parental, como o cariótipo 46,XX,der(10) do caso italiano sugere [14, 54]. Cerca de 2% das CNV intersticiais aparentemente de novo resultam de inserções equilibradas num progenitor, que a MLPA, a reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa e o microarray não detetam no portador [52]. O mosaicismo de baixo nível num progenitor pode não ser visto por sequenciação de Sanger no sangue; duas mães mosaicos foram identificadas na série de 2021 [9]. O microarray com sondas de polimorfismos de nucleótido único (SNP) é mais sensível do que a hibridação genómica comparativa para mosaicismo [54].

A sensibilidade clínica dos testes para esta perturbação não foi medida: não há estudos que testem com vários métodos uma coorte definida clinicamente, e a proporção de variantes detetáveis por cada técnica não equivale à sensibilidade. Um exoma negativo não exclui variantes em regiões mal cobertas, variantes intrónicas profundas ou rearranjos estruturais; no caso japonês de 2026, a cobertura média do exoma foi 60,88×, com 97% das regiões codificantes cobertas por pelo menos 10 leituras e todo o ZMYND11 por pelo menos 20 [10].

5.4. Interpretação das variantes

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001370100.5), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a origem (de novo, herdada, desconhecida) e a classe ACMG/AMP; para CNV, as coordenadas genómicas com versão do genoma, a dimensão e os genes incluídos [3, 20]. As variantes nulas (nonsense, frameshift, splicing canónico) num gene com haploinsuficiência estabelecida são classificáveis como patogénicas, exceto as do último exão, que escapam ao NMD e exigem argumentos adicionais [3, 4].

As missense são o problema interpretativo principal. Nos dois casos polacos de 2024, as variantes p.(Ser421Asn) e p.(Val418Gly), ausentes do gnomAD, em região codificante muito constrangida e com pontuações CADD (Combined Annotation Dependent Depletion) de 24,1 e 28,5, ficavam como variantes de significado incerto (VUS) com 3 pontos sem o critério PS2 e passavam a provavelmente patogénicas com 7 pontos quando se confirmou que eram de novo [20]. A p.(Arg600Trp) é patogénica pelos critérios PS1, PM2, PS2 e PP3 [10]. A restrição missense do gene (z = 4,22) apoia a patogenicidade de variantes em domínios funcionais, mas não dispensa a segregação [26]. Como há portadores com fenótipo ligeiro e transmissão familiar, a herança de um progenitor aparentemente não afetado não exclui a patogenicidade, e a avaliação clínica dos pais é parte da interpretação [4, 9].

Não há biomarcador bioquímico, atividade enzimática nem assinatura de metilação do DNA validada para ZMYND11 nas fontes consultadas, ao contrário de outras perturbações da cromatina [2].

5.5. Avaliação complementar após o diagnóstico

Depois da confirmação, a avaliação de base inclui EEG (de preferência com sono) se houver crises, episódios paroxísticos ou regressão; RM cerebral se houver micro ou macrocefalia, sinais neurológicos focais ou epilepsia; avaliação formal do desenvolvimento, da linguagem e do comportamento com instrumentos validados (por exemplo, ADOS-2, ADI-R, Conners-III, WISC-V e ABAS-III, usados na série de 2021); avaliação nutricional e gastrenterológica; exame oftalmológico; avaliação auditiva; exame dentário; e avaliação geniturinária nos rapazes [4, 9, 10, 52]. A justificação de cada exame é a frequência dos achados descrita na secção 3.

5.6. Algoritmo prático

Tabela 5.1. Algoritmo diagnóstico

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste pré-natal específico só é possível quando a variante ou a deleção do probando está identificada; nesse caso, faz-se por teste dirigido em amostra fetal, e sem diagnóstico laboratorial no probando não há teste pré-natal específico [52]. O teste genético pré-implantação depende da mesma condição, e as fontes consultadas não descrevem a sua aplicação a esta perturbação. A microdeleção 10p15.3 pode ser identificada por microarray em gravidezes com translucência da nuca aumentada ou restrição do crescimento fetal, mas os sinais ecográficos são inespecíficos e a maioria dos fetos não terá achados ecográficos [8].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial é largo porque o fenótipo nuclear (atraso da fala, DI ligeira a moderada, alterações do comportamento, hipotonia, epilepsia e dismorfia subtil) é comum a centenas de causas monogénicas e cromossómicas de perturbação do neurodesenvolvimento; mais de 950 genes de DI estavam identificados em 2017 [52]. Na prática, o diferencial resolve-se pelo teste genómico de largo espetro, e a utilidade da comparação clínica está em três situações: decidir quando um painel dirigido não basta, interpretar uma variante de significado incerto à luz do fenótipo, e reconhecer as síndromes com tratamento, vigilância oncológica ou risco de recorrência diferentes [16, 53]. Os grupos de diferencial mais úteis são as outras perturbações da via H3K36 e da cromatina, as síndromes com fenótipo epilético semelhante e as deleções 10p maiores.

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial

6.2. A via H3K36 e as síndromes de crescimento excessivo

A comparação com a síndrome de Sotos, com as perturbações por SETD2 e com a síndrome de Tatton-Brown-Rahman é sobretudo conceptual: as três afetam a deposição ou a leitura da metilação de H3K36 e partilham DI, PEA e alterações do comportamento, mas são síndromes de crescimento excessivo, com macrocefalia e, nas duas últimas, excesso de peso, e com assinaturas de metilação do DNA que permitem classificar VUS [43–45]. Na perturbação por ZMYND11, o crescimento e o PC são em geral normais e a microcefalia, quando existe, aponta para p.(Arg600Trp) [4, 10]. Um doente com sobrecrescimento, macrocefalia e DI orienta para NSD1, SETD2, DNMT3A e as restantes síndromes de crescimento excessivo; um doente com crescimento normal, atraso da fala, agressividade e epilepsia centrotemporal orienta para ZMYND11 e para os genes de epilepsia focal.

6.3. Outras perturbações da cromatina com dismorfia

As síndromes de Coffin-Siris, Rubinstein-Taybi, Sotos e Cornelia de Lange foram apontadas como fenótipos sobreponíveis em doentes com missense de ZMYND11 [20]. A dismorfia de alguns portadores — sobrancelhas espessas, implantação baixa do cabelo, boca aberta, hipertricose — chega a lembrar a síndrome de Cornelia de Lange, e uma variante de ZMYND11 foi encontrada numa família estudada com essa suspeita [20, 28]. Os autores italianos de 2026 propõem incluir ZMYND11 na avaliação das cromatinopatias com traços do espetro Cornelia de Lange [14]. A distinção faz-se pelo teste molecular, e os painéis restritos aos genes clássicos da síndrome de Cornelia de Lange não incluem necessariamente ZMYND11.

6.4. Diferencial do fenótipo epilético

A epilepsia focal com pontas centrotemporais e a encefalopatia com ativação de ponta-onda no sono têm várias causas genéticas. GRIN2A é a mais frequente, até 20% dos doentes com ABPE, síndrome de Landau-Kleffner ou EE-SWAS, e associa-se a perturbação da fala e dispraxia verbal; a ZMYND11 foi o primeiro gene de remodelação da cromatina associado às epilepsias focais idiopáticas [9, 60]. Rearranjos 16p11.2, 16p13.11, 1p36 e Xp22.31, variantes de SLC6A1 e variantes reguladoras de PAX6 e do miR-328 também foram ligados a este espetro [9]. A ABPE pode ser confundida com a síndrome de Lennox-Gastaut ou com a epilepsia com crises mioclono-atónicas, o que tem consequências na escolha terapêutica [9, 49]. Na SeLECTS típica, o desenvolvimento prévio é normal e a evolução é autolimitada, ao passo que a presença de PHDA, PEA, DI ou dismorfia justifica um teste genómico [9, 61].

6.5. Deleções 10p e diferencial citogenético

As deleções 10p15.3 pequenas distinguem-se das deleções maiores pelos genes incluídos. Uma deleção que se estenda a 10p14 pode incluir GATA3 e causar hipoparatiroidismo, surdez e displasia renal, e uma que atinja 10p14-p13 pode dar o quadro de DiGeorge tipo 2; nestes casos a vigilância é ditada pelos genes adicionais [6]. O Orphanet classifica ainda, como entidades vizinhas, a deleção distal 10p (ORPHA:1580) e a deleção 10p11.21p12.31 (ORPHA:284169) [12]. No OMIM, a deleção 10p12-p11 não tem entrada autónoma: figura como entidade incluída na síndrome de DeSanto-Shinawi (OMIM 616708), causada por perda de função heterozigótica de WAC, gene situado na região mínima comum de cerca de 360 kb das deleções intersticiais publicadas, que variavam entre 1 e 10 Mb [62]. Esta entidade partilha com a perturbação por ZMYND11 o atraso global, a hipotonia, as perturbações do comportamento e a obstipação, e distingue-se pela combinação de fronte larga, ponta nasal bulbosa, sinófris e erros refrativos, e, nas deleções maiores, pela maior frequência de cardiopatias [62]. Na síndrome HDR, a revisão de 2018 de 180 doentes publicados (123 com variante de GATA3 identificada) encontrou surdez neurossensorial em 96,7%, hipoparatiroidismo em 93,3% e doença renal em 72,2%, com a tríade completa em 77 dos 123 doentes com variante, o que mostra que a ausência de um dos componentes não afasta o diagnóstico [21]. Os componentes adicionais descritos incluem hipogonadismo hipogonadotrófico, malformações do útero e da vagina (entre elas o caso de uma mulher portuguesa de 29 anos com agenesia uterovaginal, hipoparatiroidismo grave e surdez ligeira, sem doença renal), cardiopatia, retinopatia pigmentar, calcificações dos gânglios da base e, em alguns doentes, défice cognitivo ou autismo [21]. Um caso é diretamente pertinente para a região 10p15.3: uma criança com a tríade HDR, atraso psicomotor, fenda labiopalatina bilateral e tetralogia de Fallot tinha uma deleção de novo de 6,5 Mb em 10p15.3-p15.1 associada a uma duplicação de 1,9 Mb que incluía GATA3, sem variante na sequência do gene, o que levou os autores a propor que tanto a perda como o ganho de dosagem de GATA3 podem produzir o fenótipo; trata-se de uma observação isolada [21]. Para a DGS2, uma série de 22 doentes com diagnóstico de DiGeorge sem deleção 22q11.2 não revelou nenhuma deleção da região crítica de 10p por FISH, o que indica que a deleção 10p é uma causa rara do fenótipo e se identifica hoje pelo microarray [22]. Uma deleção terminal pode resultar de translocação desequilibrada herdada de um progenitor portador de rearranjo equilibrado, como sugere o caso italiano com der(10) e duplicação 7p22, o que muda o risco de recorrência [14, 54].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento específico nem modificador da doença, e nenhuma sociedade científica publicou diretriz de tratamento para a perturbação por ZMYND11 ou para a microdeleção 10p15.3 [2, 17]. A gestão é sintomática e dirigida a cada manifestação, com os mesmos fármacos e intervenções usados na epilepsia, na PHDA, na irritabilidade associada ao autismo e nas perturbações alimentares de outras causas. A associação de doentes Unique, com revisão clínica dos autores da série de 2020, recomenda uma equipa multidisciplinar com geneticista, pediatra, neuropediatra ou neurologista e especialista em epilepsia, e terapias ajustadas às necessidades de cada criança, como a terapia da fala [17]. As séries descrevem terapia da fala, terapia ocupacional e fisioterapia, e necessidades educativas especiais em todos os membros de uma família afetada, dois dos quais vieram a ter emprego [4, 6]. Os autores de 2014 sugeriram que o diagnóstico precoce pode influenciar o prognóstico, o que é uma opinião sem dados de intervenção [24].

As doses indicadas nas subsecções seguintes provêm dos rótulos oficiais da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para as indicações aprovadas, porque nenhuma diretriz ou ensaio define doses para esta perturbação; a aplicação a doentes com ZMYND11 é uma extrapolação a partir da indicação aprovada (tipo de crise, PHDA ou irritabilidade associada ao autismo) e deve ser lida como tal [63–67]. Os resumos das características do medicamento (RCM) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e do INFARMED e as bulas da ANVISA não foram consultados para esta edição, com exceção do RCM europeu harmonizado da risperidona, pelo que a comparação EUA–UE das doses e das indicações etárias fica, nos restantes fármacos, limitada ao lado norte-americano [68].

7.2. Epilepsia

O tratamento das crises segue a classificação do tipo de crise e da síndrome epilética, e não o gene, porque não há estudos que comparem fármacos nesta perturbação [9]. Nos casos publicados foram usados levetiracetam, valproato, etossuximida, carbamazepina, fenobarbital, lamotrigina e, nos casos farmacorresistentes, dieta cetogénica e estimulação do nervo vago, com respostas variáveis [6, 9, 20, 26, 29]. Na série de 2012, as crises parciais complexas de dois doentes com deleção ficaram controladas com carbamazepina em dose baixa [6]. Na doente #7 de Oates, com ABPE e ativação de ponta-onda no sono, o valproato de sódio foi associado ao levetiracetam e depois à etossuximida; na doente #10, com EE-SWAS, o ácido valproico, o levetiracetam e a dieta cetogénica clássica 4:1 não tiveram sucesso [9]. Um rapaz com p.(Ser421Asn) ficou sem crises sob levetiracetam, depois suspenso aos 4 anos [20].

Na epilepsia farmacorresistente, a estimulação do nervo vago, colocada aos 15 anos, reduziu as crises atónicas e tónico-clónicas da doente de 2016, que não tinha respondido a dez antiepiléticos nem à dieta cetogénica; a doente adulta com p.(Arg600Trp) estava sob cinco antiepiléticos e estimulação do nervo vago aos 34 anos [26, 29]. São observações de casos isolados, sem comparação.

A suspeita de EE-SWAS, sugerida por regressão da linguagem, do comportamento ou da cognição, obriga a EEG em sono, porque altera a estratégia terapêutica [9, 49]. O uso da etossuximida na ativação de ponta-onda no sono, como na doente #7, está fora da indicação do rótulo, que é a epilepsia de ausências [9, 65]. As fontes consultadas não incluem as recomendações terapêuticas de diretrizes de epilepsia para a EE-SWAS; a escolha cabe ao especialista de epilepsia.

7.3. Comportamento, atenção e sono

As alterações do comportamento são frequentes e tratam-se com abordagem comportamental e educativa e, quando necessário, farmacológica, sem dados específicos da perturbação [4, 17]. A agressividade, as birras e a irritabilidade correspondem à indicação da risperidona na irritabilidade associada à perturbação autista, e a PHDA, descrita em cerca de metade dos doentes da série de 2020, à indicação do metilfenidato [4, 66, 67]. Na União Europeia, a risperidona não tem indicação na PEA: está autorizada a partir dos 5 anos só para o tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressividade persistente na perturbação do comportamento, em crianças e adolescentes com funcionamento intelectual abaixo da média ou défice intelectual. A dose inicial é de 0,25 mg/dia abaixo de 50 kg (ótimo de 0,5 mg/dia; máximo de 0,75 mg/dia) e de 0,5 mg/dia a partir de 50 kg (ótimo de 1 mg/dia; máximo de 1,5 mg/dia) [68]. O único uso de psicofármacos descrito nas fontes para esta perturbação é o da risperidona num homem jovem da série de Coe com baixa tolerância à frustração e comportamento agressivo e provocador, sem dose nem resposta relatadas [11]. No caso japonês de 2026, a autoagressividade foi atribuída à ausência de linguagem expressiva, o que lembra que a comunicação aumentativa e a terapia da fala fazem parte do tratamento do comportamento [10].

O levetiracetam pode agravar o comportamento: o rótulo descreve alterações do comportamento e sintomas psicóticos, e na criança a agressividade e a irritabilidade estão entre as reações adversas mais frequentes [63]. Numa perturbação em que a agressividade é cardinal, este efeito deve ser procurado ativamente após o início ou o aumento da dose. A perturbação grave do sono foi descrita num doente até aos 5 anos [20]; as fontes consultadas não descrevem o seu tratamento.

7.4. Alimentação e aparelho digestivo

As dificuldades alimentares do lactente são em geral ligeiras e resolvem-se com medidas habituais, mas uma minoria precisa de alimentação suplementar por sonda nasogástrica, e a DRGE grave com pneumonias de aspiração levou a fundoplicatura de Nissen e gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) aos 12 meses numa doente [4, 20]. Um doente com suspeita de alergia às proteínas do leite de vaca recebeu fórmula de aminoácidos, macrogol para a obstipação e dieta pobre em FODMAP (fermentable oligo-, di-, mono-saccharides and polyols) desde os 2 anos; a hipoglicemia com hiperinsulinemia transitória que teve aos 3 anos foi atribuída pelos autores à dieta restritiva [20]. Na esofagite eosinofílica grave, as fontes não descrevem o tratamento usado [26].

Na mulher de 32 anos com microdeleção 10p15.3 e vómitos diários durante 1,5 anos, o omeprazol de 20 mg por dia titulado até 40 mg duas vezes por dia, com famotidina, não teve efeito; a endoscopia digestiva alta repetida e a pHmetria de 96 horas excluíram DRGE patológica e esofagite eosinofílica; a cintigrafia mostrou esvaziamento gástrico anómalo; a metoclopramida de 10 mg três vezes por dia não teve efeito, e a prucaloprida de 1 mg por dia produziu melhoria significativa sem efeitos adversos [51]. O uso da prucaloprida na gastroparesia é fora de indicação e assenta num caso único [51].

7.5. Hipoglicemia hiperinsulinémica

Numa doente com p.(Val418Gly), gastrostomia e fundoplicatura, a hipoglicemia hiperinsulinémica confirmada aos 15 meses (glicose 21 mg/dL com insulina 21,9 µUI/mL e peptídeo C 2,2 ng/mL, sem cetonúria) foi tratada com diazóxido iniciado a 5 mg/kg/dia e titulado até 10,8 mg/kg/dia em três tomas, com desaparecimento das hipoglicemias na monitorização contínua da glicose [20]. O diazóxido é a primeira linha no hiperinsulinismo congénito e causa com frequência hipertricose, retenção hídrica, hipertensão pulmonar, neutropenia e trombocitopenia [20]. Os autores admitem que a hipoglicemia pode ser coincidente ou secundária à fundoplicatura, não encontraram variantes nos genes de hiperinsulinismo e a dose descrita é a do caso, não uma recomendação para a perturbação [20].

7.6. Regressão desencadeada por infeção

Na série australiana de oito crianças com variantes em genes da cromatina e regressão neurológica ou síndrome neuropsiquiátrica aguda após infeção ou vacinação, seis melhoraram com imunoglobulina intravenosa (IgIV; três doentes) ou antibióticos (quatro doentes) [32]. A série não tem controlo, e a hipótese de desregulação imune está por demonstrar; a IgIV nesta situação é fora de indicação e não constitui recomendação [32].

7.7. Doenças do movimento, visão, audição e dentes

As fontes recomendam vigilância neurológica para além da infância, porque a distonia, a ataxia e o tremor podem surgir ou agravar-se no adulto, mas não descrevem respostas terapêuticas nesta perturbação [29]. No caso japonês, a exotropia e o astigmatismo hipermetrópico levaram à prescrição de óculos [10]. A hipoplasia do esmalte dentário justifica observação dentária, que foi pouco documentada nas séries [4].

7.8. Fármacos usados e posologia de referência

Tabela 7.1. Fármacos sintomáticos usados nos casos publicados ou aplicáveis por extrapolação da indicação aprovada (doses do rótulo FDA; nenhuma dose é específica da perturbação por ZMYND11)

A extrapolação tem limites que a tabela não esconde. Os ensaios que sustentam estas indicações não incluíram doentes com ZMYND11, e a DI, a epilepsia e a idade alteram a tolerância a vários destes fármacos; a dose a usar é a do rótulo da indicação correspondente e do especialista, e a resposta individual nos casos publicados não permite comparar fármacos. As doses são do rótulo da formulação consultada; outras formulações, sobretudo de metilfenidato, têm doses diferentes.

7.9. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a perturbação por ZMYND11 ou para a microdeleção 10p15.3, e a pesquisa de registos de ensaios e da literatura não identificou fármacos em desenvolvimento clínico nem processos regulatórios em curso [69]. A Tabela 7.2 resume a situação dos fármacos sintomáticos.

Tabela 7.2. Situação regulamentar dos fármacos sintomáticos

7.10. Ensaios clínicos e novidades

Tabela 7.3. Ensaios clínicos registados (ClinicalTrials.gov, pesquisa de 28 de outubro de 2026) [69]

Não há ensaios de intervenção registados nem ensaios negativos, suspensos ou retirados identificados; uma pesquisa negativa num registo não demonstra que não existam estudos em preparação [69]. Sem ensaios, não há taxas de resposta, intervalos de confiança nem comparações a apresentar; toda a evidência terapêutica vem de casos isolados e séries descritivas.

As publicações dos últimos doze meses são observacionais ou pré-clínicas. No plano clínico, a revisão sistemática de 50 casos e o fenótipo de p.(Arg600Trp) (fevereiro de 2026), a comparação de 29 deleções com 26 variantes de sequência (abril de 2026), a série pré-natal de cinco microdeleções (julho de 2026) e a carta sobre gémeos monozigóticos com DEE-SWAS (2026, conhecida só pelo título) [8, 10, 14, 50]. No plano pré-clínico, a estrutura dos dedos de zinco intermoleculares e da regulação redox (fevereiro de 2026), os organoides corticais com resgate parcial de defeitos de outros genes de PEA pelo aumento da função de ZMYND11 (outubro de 2025) e duas pré-publicações sem revisão por pares [34, 39–41]. Uma revisão de junho de 2026 sobre «horizontes terapêuticos» está em embargo no PubMed Central até agosto de 2027 e não foi lida [70]. Nenhuma destas publicações descreve um estudo humano de intervenção, um parecer regulamentar ou uma autorização.

7.11. Fármacos a evitar, gravidez e lactação

O valproato não deve ser usado em mulheres grávidas ou que planeiem engravidar, salvo falha das alternativas, pelo risco de malformações congénitas, sobretudo defeitos do tubo neural, e de redução do QI e perturbações do neurodesenvolvimento após exposição in utero [64]. Antes dos 2 anos, em politerapia ou com epilepsia grave e DI, o risco de hepatotoxicidade fatal é muito maior, e o rótulo pede uso como fármaco único e com extrema cautela [64]. Numa perturbação em que a agressividade e a irritabilidade são cardinais, os efeitos comportamentais do levetiracetam pesam na escolha [63]. Não há interações nem contraindicações específicas da perturbação descritas.

Na revisão de 2022, a maioria dos adultos publicados tinha fenótipo mais ligeiro, sem prejuízo da aptidão reprodutiva, e há mães afetadas com filhos portadores [4, 29]. As fontes consultadas não descrevem gravidezes de mulheres afetadas com pormenor obstétrico; a gestão segue a da epilepsia na gravidez e o aconselhamento da secção 8. A restrição do crescimento fetal e a disfunção placentar descritas em fetos com p.(Arg600Trp) justificam vigilância do crescimento fetal quando o feto é portador conhecido [10, 29].

7.12. Contexto perioperatório e transição

As fontes não descrevem complicações anestésicas próprias da perturbação. Os riscos conhecidos são a aspiração em doentes com DRGE grave e disfagia, a hipoglicemia em doentes alimentados por gastrostomia após fundoplicatura e os efeitos hematológicos do valproato [20, 64]. Na transição para a idade adulta, as fontes recomendam manter a vigilância neurológica, porque as crises podem reaparecer e as doenças do movimento surgir ou agravar-se depois da infância [29]. Na DI grave, a esperança de vida reduz-se pela soma de problemas de saúde e pelo atraso no tratamento de doenças agudas que a dificuldade de comunicação provoca, o que justifica um médico assistente que conheça o doente [52].

7.13. Recomendações disponíveis e divergências

Tabela 7.4. Registo de diretrizes e documentos de consenso

Não há divergências entre sociedades a registar, porque nenhuma sociedade publicou recomendações específicas; as únicas propostas de gestão vêm dos autores das séries (vigilância neurológica no adulto, avaliação dentária, atenção às alterações do comportamento) e da associação de doentes [4, 17, 29].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A perturbação é autossómica dominante. Na maioria dos doentes a variante ou a deleção surge de novo, mas há transmissão a partir de progenitores afetados, com fenótipo por vezes ligeiro, e de mães mosaicos [4, 9, 17]. O risco de recorrência depende do cenário, como resume a Tabela 8.1.

Tabela 8.1. Riscos de recorrência por cenário

8.2. Estudo dos progenitores e teste em cascata

O teste dos dois progenitores é indispensável depois de um diagnóstico, por três razões: distingue uma variante de novo de uma herdada, o que muda o risco de recorrência; apoia a classificação das missense pelo critério PS2; e identifica progenitores com fenótipo ligeiro que podem beneficiar de avaliação própria [4, 20]. A interpretação de um progenitor portador deve incluir a avaliação clínica, porque vários pais portadores tinham dificuldades de aprendizagem, atraso ou alterações do comportamento não diagnosticadas [6, 9, 24]. Na deleção terminal, a avaliação dos pais inclui cariótipo ou FISH para rearranjos equilibrados [54]. Quando um progenitor é portador, o teste estende-se aos irmãos com sintomas e aos familiares em risco que desejem informação reprodutiva [4].

O teste de irmãos assintomáticos menores sem implicação terapêutica levanta a questão do teste preditivo em menores. Como não há tratamento pré-sintomático, o teste de um irmão sem sinais tem sobretudo valor reprodutivo futuro, e a decisão pode ser adiada até que a pessoa possa participar; um irmão com atraso, dificuldades de aprendizagem ou comportamento deve ser avaliado e testado por indicação clínica. No caso japonês de 2026, o irmão do probando tinha má alimentação e dificuldade de articulação, mas os pais não eram portadores [10].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante ou a deleção familiar conhecida, é possível o teste dirigido em amostra fetal; nas recorrências por mosaicismo parental o risco é baixo, mas o teste pode ser oferecido para tranquilização [9, 52]. Os achados ecográficos são inespecíficos (translucência da nuca aumentada, restrição do crescimento fetal), e uma ecografia normal não exclui a perturbação [8]. Um resultado pré-natal positivo não permite prever a gravidade, dada a expressividade variável entre familiares com a mesma variante [4, 9]. As fontes consultadas não descrevem a aplicação do teste genético pré-implantação a esta perturbação.

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar que a perturbação resulta da perda de função de um gene regulador da cromatina; que o espetro vai da PEA ou PHDA com QI normal até à DI grave com epilepsia farmacorresistente; que a maioria dos casos é de novo mas que pais com fenótipo ligeiro podem ser portadores; que a evolução não é degenerativa, embora as crises e as doenças do movimento possam surgir ou agravar-se no adulto; e que não há tratamento específico [4, 9, 17, 29]. As famílias devem ser informadas da existência de grupos de apoio e da possibilidade de registo em bases de dados como o DECIPHER, o ClinVar e o LOVD (Leiden Open Variation Database), que contribuíram para a delineação do fenótipo [4].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência populacional é desconhecida, e nenhum estudo a mediu. Os números disponíveis são contagens de casos publicados e não devem ser lidos como prevalência:

Tabela 9.1. Dados de frequência disponíveis

A frequência real deve ser superior ao número de casos publicados, porque os doentes com fenótipo ligeiro, PEA sem DI ou epilepsia isolada podem não ser testados ou publicados, e porque muitos diagnósticos feitos em contexto assistencial nunca chegam à literatura [4, 9]. Em 2014, ZMYND11 foi um dos 10 genes com enriquecimento de variantes de perda de função numa coorte de atraso do desenvolvimento e autismo, o que o coloca entre as causas monogénicas de perturbação do neurodesenvolvimento identificáveis por exoma, sem quantificar a sua fração [24]. Na DI em geral, a frequência é de 1–2,5% para QI <70 e 0,3–0,5% para QI <50 [52].

9.2. Geografia e ascendência

Os doentes publicados provêm dos Estados Unidos, de vários países europeus (Reino Unido, Países Baixos, França, Bélgica, Alemanha, Dinamarca, Suíça, Lituânia, Polónia, Itália, Áustria), do Japão, da China, da Argentina e da Austrália [4, 8–10, 14, 15, 20, 29, 32, 50]. A doente de 2016 tinha ascendência caucasiana e filipina [26]. Como a maioria das variantes é de novo e privada, não há variantes fundadoras nem populações com frequência aumentada descritas. As fontes consultadas não incluem doentes ou dados de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra a sua ausência.

9.3. Populações especiais

As séries que recrutaram através de redes de epilepsia sobrestimam a frequência das crises, e as séries pediátricas subestimam as manifestações do adulto [9, 29]. No adulto, o diagnóstico pode surgir a partir de uma doença do movimento ou de uma perturbação psiquiátrica, e o fenótipo pode ser ligeiro o suficiente para permitir emprego e vida familiar [4, 24, 29]. A distonia de início tardio sem perturbação do neurodesenvolvimento evidente é uma expressão possível ainda pouco caracterizada [30]. Os fetos com restrição do crescimento e translucência da nuca aumentada constituem outra população em que o diagnóstico pode ser feito [8].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência pertinente é a ERN ITHACA (malformações congénitas raras e DI rara), com um grupo de trabalho de perturbações do neurodesenvolvimento e o registo ILIAD; nos doentes com epilepsia, a ERN EpiCARE (epilepsias raras e complexas), que mantém listas de associações de doentes com epilepsias raras e folhetos para famílias [18, 19]. A Unique (Reino Unido) publica um guia para famílias sobre a deficiência intelectual sindrómica relacionada com ZMYND11 (2020) e um guia sobre deleções 10p, e refere um grupo de famílias numa rede social [17]. A NETRE (European Network for Therapies in Rare Epilepsy) contribuiu para o recrutamento da série de 2021 [9]. O diretório da NORD (National Organization for Rare Disorders) lista uma ZMYND11 Treatment Foundation, cuja página não foi acessível para esta edição.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Rapaz japonês com p.(Arg600Trp) (Yoshimatsu e colaboradores, 2026)

Um rapaz japonês, estudado no programa nacional de doenças raras e não diagnosticadas do Japão (IRUD), nasceu às 39 semanas e 1 dia após restrição do crescimento fetal identificada na gravidez, com peso de 2220 g (−2,64 DP), comprimento de 44,5 cm (−2,2 DP) e PC de 30 cm (−2,4 DP), isto é, leve para a idade gestacional, e índices de Apgar de 8 e 9 [10]. Desde o nascimento teve hipotonia, dificuldade respiratória e má alimentação, foi internado na unidade de cuidados intensivos neonatais ao segundo dia, precisou de cânula nasal de alto fluxo até ao dia 22, atingiu alimentação oral completa ao dia 19 e teve alta ao dia 35 com 2700 g [10].

No período neonatal tinha cabelo hipopigmentado, orelhas de implantação baixa, hipertelorismo, raiz nasal larga, narinas pequenas com asas largas, boca pequena e prognatismo com mandíbula estreita, e criptorquidia direita; mais tarde surgiram hérnia inguinal direita, exotropia e astigmatismo hipermetrópico, corrigido com óculos [10]. A RM cerebral aos 6 meses não mostrou alterações estruturais. Adquiriu controlo cefálico aos 14 meses e rolou aos 16; aos 2 anos não se sentava sozinho, e a escala de desenvolvimento de Quioto deu um quociente de desenvolvimento total de 25 (postural-motor 24, cognitivo-adaptativo 24, linguagem-social 40), correspondente a atraso global moderado a grave [10]. Tinha autoagressividade (bater na própria face), que os autores atribuíram à ausência de linguagem expressiva.

O cariótipo ao dia 11 foi 46,XY, a FISH do cromossoma 4 aos 11 meses foi negativa e o microarray aos 13 meses foi normal. O exoma do programa IRUD, com cobertura média de 60,88× e todo o ZMYND11 coberto por pelo menos 20 leituras, identificou NM_001370100.5:c.1798C>T p.(Arg600Trp) em heterozigotia, de novo por sequenciação de Sanger em trio [10]. A variante, já registada no ClinVar como patogénica ou provavelmente patogénica, foi classificada como patogénica pelos critérios PS1, PM2, PS2 e PP3 [10, 47]. Aos 2 anos e 9 meses mantinha a posição de sentado, sem ortostatismo nem marcha independentes [10].

Os autores compararam o caso com os dois portadores publicados da mesma variante, o rapaz de Cobben e colaboradores e a mulher austríaca descrita aos 34 anos, e com 47 outros casos da literatura, concluindo que a p.(Arg600Trp) se associa a microcefalia, nascimento leve para a idade gestacional, baixa estatura, criptorquidia e alterações dos mamilos, mais frequentes do que nas variantes de perda de função [10, 25, 29]. A Figura 1 do artigo mostra a curva de crescimento e os traços craniofaciais e torácicos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13000240/figure/Fig1/), e a Figura 2 o esquema do gene com a variante no exão 15 e os cromatogramas da família (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13000240/figure/Fig2/); o conteúdo das figuras foi consultado pelas legendas do artigo [10].

O caso ilustra três pontos clínicos: um microarray normal não exclui a perturbação, a missense recorrente p.(Arg600Trp) define um extremo grave do espetro com restrição do crescimento, e a conduta (cuidados neonatais, correção ótica, apoio ao desenvolvimento) foi sintomática, como em toda a perturbação. A gravidade deste doente não representa a maioria dos portadores de variantes de perda de função, cuja DI é sobretudo ligeira [10].

10.2. Rapariga com ABPE, PEA e PHDA e QI na média (Oates e colaboradores, 2021)

Para contraste, a doente #7 da série de 2021, filha de pais europeus não consanguíneos, teve a primeira crise focal aos 4 anos, 30 minutos depois de acordar, com olhar fixo, rigidez e queda lateral durante 30 minutos, e afasia pós-ictal na segunda crise; seguiram-se crises matinais com queda da cabeça, abalos periorais e extensão dos braços, e uma crise tónico-clónica, provavelmente com generalização secundária, aos 9 anos [9]. O EEG inicial mostrou ativação de ponta-onda no sono, que não persistiu, e a vídeo-telemetria aos 8 anos e 3 meses mostrou pontas multifocais irregulares no hemisfério direito, ativadas na sonolência e no sono, com atividade de base normal; a RM não mostrou causa estrutural [9]. Foi tratada com valproato de sódio, ao qual se juntou levetiracetam e, depois da ativação de ponta-onda no sono, etossuximida [9].

O comportamento foi difícil desde os 18 meses. Aos 5 anos lia bem, mas tinha dificuldades de comunicação social; aos 7 anos e 7 meses, as escalas ADOS-2, ADI-R e Conners-III confirmaram PEA e PHDA combinada, e aos 10 anos o QI total na WISC-V foi 87, com funcionamento adaptativo extremamente baixo (percentil 0,2 na ABAS-III) nos domínios conceptual, social e prático, ansiedade, birras e humor baixo prolongado; não tinha dismorfia e o crescimento era médio [9]. O irmão mais novo tinha autismo e PHDA, mas não foi testado. O caso mostra que a perturbação por ZMYND11 pode apresentar-se como epilepsia focal com PEA e PHDA sem DI nem dismorfia, e que o QI não mede o grau de incapacidade quando o funcionamento adaptativo está muito comprometido [9]. A Figura 1 do artigo mostra o EEG desta doente; o texto integral consultado foi o manuscrito aceite, sem acesso às imagens.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A perturbação não é progressiva nem degenerativa nas fontes publicadas, e a maioria das crianças adquire marcha e alguma linguagem: na série de 2020, a marcha independente surgiu com mediana de 24 meses e as primeiras palavras com mediana de 2,5 anos, e só 2/14 não andavam nem falavam aos 2,5 e 4 anos [2, 4]. A DI é ligeira em cerca de três quartos dos doentes com variante de perda de função avaliados (13/17), e o prognóstico funcional depende tanto das alterações do comportamento como da cognição; as alterações do comportamento podem constituir a carga principal quando a DI é ligeira [4, 10]. Os dados cognitivos longitudinais limitam-se a um doente, cujo QI desceu de 63 aos 9 anos para 55 aos 25, sem que a fonte permita distinguir declínio real de diferenças entre instrumentos de avaliação [11]. Alguns adultos têm emprego, e numa família quatro pessoas afetadas em duas gerações tiveram necessidades educativas especiais, com dois irmãos depois empregados [4].

O prognóstico da epilepsia vai da remissão espontânea à farmacorresistência; os episódios de ativação de ponta-onda no sono e os clusters de crises acompanham-se de regressões transitórias [9]. As crises podem reaparecer ou agravar-se na idade adulta, como na doente com p.(Arg600Trp), cujas crises recorreram a partir dos 20 anos e se tornaram farmacorresistentes [29]. As doenças do movimento (distonia, ataxia, tremor) podem surgir ou agravar-se depois da infância [29]. As missense recorrentes p.(Arg600Trp) e p.(Ser421Asn) têm prognóstico motor e cognitivo pior, com ausência de marcha ou marcha muito tardia e ausência de linguagem expressiva [10, 20, 26].

Os adultos publicados têm até 47 anos na série de 2021, e foram descritos homens de 45 e 48 anos e mulheres de 32 e 34 anos [6, 9, 24, 29, 51]. As fontes não fornecem dados de esperança de vida; na DI grave em geral, a esperança de vida reduz-se pela combinação de problemas de saúde e pelo atraso no tratamento de doenças agudas [52].

11.2. Vigilância

Não existe protocolo de vigilância publicado para a perturbação por ZMYND11. A Tabela 11.1 reúne os elementos de seguimento sustentados pelas fontes; os intervalos só estão definidos para a revisão genética da DI e para a monitorização de fármacos, e nos restantes casos a periodicidade decide-se pela clínica.

Tabela 11.1. Vigilância

11.3. Vigilância na forma por deleção

Nas deleções 10p15.3 limitadas, a vigilância é a mesma. Nas deleções que se estendem a 10p14 ou que fazem parte de um rearranjo desequilibrado, os genes adicionais determinam vigilâncias próprias, como a da função paratiroideia, da audição e dos rins quando a deleção inclui GATA3 [6, 14]. Na síndrome HDR, a surdez é a manifestação mais constante e costuma ser precoce, moderada a grave e bilateral, e a PTH pode surgir baixa ou apenas inapropriadamente normal para o grau de hipocalcemia, pelo que a avaliação inclui cálcio sérico com PTH simultânea, avaliação audiológica e ecografia e função renais; as fontes consultadas não definem intervalos de repetição [21]. Nas deleções que atingem a região DGS2, a avaliação cardíaca e da imunidade celular segue o mesmo raciocínio [22].

12. Resumo e Considerações Finais

A perturbação relacionada com ZMYND11 resulta, na maioria dos doentes, da haploinsuficiência de um leitor de cromatina que reconhece a marca H3.3K36me3 e modula o alongamento da transcrição em genes muito expressos. A mesma perda de dosagem explica a síndrome de microdeleção 10p15.3, de que ZMYND11 é o gene crítico, e as duas formas reúnem-se sob a mesma entidade Orphanet. A relação gene–doença é definitiva e a haploinsuficiência está estabelecida, o que permite classificar as variantes nulas e as deleções; as missense exigem segregação em trio, e duas delas, p.(Arg600Trp) e p.(Ser421Asn), associam-se a fenótipos mais graves por um mecanismo ainda não esclarecido.

O fenótipo combina atraso do desenvolvimento com predomínio da fala, DI sobretudo ligeira a moderada, alterações do comportamento em cerca de 85–88% (défice de atenção, impulsividade, agressividade, traços autistas), hipotonia, dificuldades alimentares precoces e uma dismorfia subtil com sobrancelhas espessas, pestanas proeminentes, ponta nasal bulbosa e boca larga, presente em cerca de dois terços. A epilepsia, em 31–47% conforme a série, inclui epilepsias focais do espetro da SeLECTS atípica com risco de ativação de ponta-onda no sono e epilepsias generalizadas, com evolução da remissão espontânea à farmacorresistência. O espetro estende-se a pessoas com QI normal e PEA ou PHDA, e na idade adulta a distonia, ataxia e tremor e a recorrência das crises.

O diagnóstico faz-se por exoma ou genoma, de preferência em trio, ou por microarray na forma por deleção; um microarray normal não exclui a perturbação, e as deleções intragénicas pequenas exigem chamada de CNV com resolução adequada. O estudo dos progenitores é parte do diagnóstico e do aconselhamento, porque há transmissão a partir de pais com fenótipo ligeiro e de mães mosaicos, e o risco de recorrência vai de menos de 1% a 50%.

Não há tratamento específico. A gestão é multidisciplinar e sintomática, com antiepiléticos escolhidos pelo tipo de crise, atenção aos efeitos comportamentais do levetiracetam e às restrições do valproato, intervenção no comportamento e na linguagem, suporte nutricional e vigilância neurológica que se prolonga pela idade adulta. A evidência terapêutica resume-se a casos isolados, e os desenvolvimentos recentes são pré-clínicos. A frequência real é desconhecida: o Orphanet regista 40 casos ou famílias e a revisão de 2026 reuniu 50 casos com variante de sequência, números que medem casos publicados e não prevalência.

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