Perturbação do Neurodesenvolvimento Relacionada com ZMIZ1

Perturbação do neurodesenvolvimento com dismorfia facial e anomalias esqueléticas distais (NEDDFSA)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Definição e âmbito

A perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com ZMIZ1 é uma doença genética de herança autossómica dominante causada por variantes heterozigóticas patogénicas no gene ZMIZ1 ou por rearranjos cromossómicos que interrompem o gene ou a sua região reguladora. O OMIM classifica-a como entidade #618659, com a designação neurodevelopmental disorder with dysmorphic facies and distal skeletal anomalies (NEDDFSA), e descreve-a como uma perturbação global do neurodesenvolvimento com características muito variáveis: dificuldades alimentares, crescimento insuficiente e hipotonia desde o primeiro ano de vida, seguidos de atraso motor ligeiro, aquisição pobre da linguagem e alterações do comportamento; o desenvolvimento intelectual varia de DI grave sem linguagem a DI ligeira compatível com frequência de ensino especial; a dismorfia facial com anomalias oculares, a hipermobilidade articular e as anomalias esqueléticas ligeiras das mãos e dos pés completam o quadro [1]. O artigo trata uma única entidade, sem subtipos numerados. O Orphanet não lhe atribui código próprio e inclui o gene no grupo ORPHA:528084 da DI sindrómica não específica, definido pela associação de DI a outras anomalias variáveis na ausência de uma síndrome clinicamente reconhecível [14].

1.2 Do gene à doença

O gene foi isolado em 1999 com a designação KIAA1224, numa biblioteca de ADN complementar (cDNA) de cérebro fetal humano, por Nagase e colaboradores, e mais tarde recebeu os nomes ZIMP10 e RAI17 antes do símbolo atual aprovado pelo HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee) [22, 23]. A primeira ligação a uma doença do neurodesenvolvimento surgiu em 2015, quando Córdova-Fletes e colaboradores descreveram uma rapariga mexicana com DI e alterações neuropsiquiátricas portadora de uma translocação equilibrada de novo t(10;19)(q22.3;q13.33); o mapeamento fino dos pontos de quebra por array painting mostrou a disrupção de ZMIZ1 no cromossoma 10 e de PRR12 no cromossoma 19, com transcritos de fusão recíprocos que introduziam codões de terminação prematuros [24]. Esse estudo não conseguiu atribuir o fenótipo a um dos dois genes, uma vez que ambos são expressos no cérebro e ambos podiam estar em haploinsuficiência [11, 24]. Também em 2019, um estudo francês de sequenciação do genoma de baixa profundidade em 55 doentes com rearranjos equilibrados e perturbações do desenvolvimento identificou ZMIZ1 entre os genes interrompidos e entre os genes afetados por efeito de posição [19].

1.3 A série fundadora e a individualização da síndrome

A doença foi individualizada por Carapito e colaboradores no American Journal of Human Genetics, com publicação em linha a 10 de janeiro de 2019 [11]. A série reuniu 19 indivíduos (16 famílias não aparentadas) através de uma colaboração transatlântica de centros franceses (Estrasburgo, Nantes, Dijon, Rouen, Paris e Lyon), norte-americanos, britânicos e polacos, com recurso às plataformas de emparelhamento de casos GeneMatcher, MyGene2, DECIPHER e Matchmaker Exchange [11]. Catorze indivíduos não aparentados tinham variantes pontuais ou pequenas inserções e deleções de novo, três irmãos partilhavam uma inserção de um nucleótido (pais indisponíveis para estudo) e dois tinham translocações equilibradas de novo; as 13 variantes pontuais distintas estavam ausentes do gnomAD (Genome Aggregation Database), do Exome Variant Server e de uma base interna de 550 exomas [11]. Uma errata publicada em 2020 corrigiu a tabela suplementar: os sujeitos 13 a 15 têm a mesma variante (e não variantes diferentes) e os sujeitos 18 e 19 têm translocações, e não duplicações [25]. A entrada OMIM #618659, criada em novembro de 2019, resume esta série e fixou a designação NEDDFSA; o seu texto conta 17 doentes com variantes pontuais (14 não aparentados e os três irmãos adotados), sem os dois portadores de translocações, e a entrada do gene (*607159) seleciona seis alelos da série fundadora (607159.0001 a 607159.0006) [1, 6]. Segundo o OMIM, só dois doentes da série tinham DI grave, entre eles uma mulher de 19 anos sem linguagem, e vários frequentavam o ensino especial [1].

1.4 Desenvolvimentos posteriores

Em 2020, Latchman e colaboradores demonstraram a transmissão autossómica dominante numa família de Miami (pai e dois filhos afetados) e mostraram que a gravidade varia dentro da mesma família, o que fundamenta o teste dos progenitores à procura de um progenitor ligeiramente afetado [12]. Entre 2021 e 2026 foram publicados casos isolados da Tailândia, China, Canadá e Suécia, uma revisão oftalmológica, um diagnóstico pré-natal e o relato de uma mulher seguida até aos 52 anos, que é o doente adulto mais velho descrito [3, 17, 22, 23, 26–29]. Em 2022, o painel de peritos em DI e autismo do ClinGen classificou como definitiva a relação entre ZMIZ1 e a perturbação do neurodesenvolvimento complexa [15]. Em 2025, Cormier e colaboradores reuniram 36 indivíduos de 15 estudos e analisaram a associação entre o domínio proteico afetado e o fenótipo [4]; em 2026, o mesmo grupo publicou um modelo murino com deleção prosencefálica de Zmiz1, com microcefalia cortical, disgenesia do corpo caloso e alterações comportamentais semelhantes às associadas ao autismo [30].

1.5 Nomenclatura

A literatura usa designações diferentes para a mesma entidade. O OMIM e a maioria dos relatos clínicos adotam NEDDFSA; o ClinVar usa ZMIZ1-related disorder; os relatos mais recentes falam de perturbação do neurodesenvolvimento associada a ZMIZ1; o grupo de Galazo usa ZMIZ1 syndromic neurodevelopmental disorder; o ClinGen classifica a relação gene–doença sob o termo genérico MONDO de perturbação do neurodesenvolvimento complexa [1–4, 15]. A designação «anomalias esqueléticas distais» refere-se a alterações ligeiras dos dedos das mãos e dos pés (braquidactilia, sindactilia cutânea, epífises em cone, pé boto) e não a uma displasia esquelética generalizada [11].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene e a proteína

ZMIZ1 localiza-se em 10q22.3 (coordenadas GRCh38 10:79 068 966–79 316 519) e codifica uma proteína de 1067 aminoácidos (NP_065071.1), com massa calculada de 123 kDa [6, 22]. O primeiro mapeamento, por análise de sequência genómica em 2003, situou o gene no intervalo 10q22.1–q22.3, e o mesmo trabalho descreveu 21 exões, número que o relato chinês de 2022 repete [6, 22]; o transcrito canónico ENST00000334512 (ZMIZ1-201) tem, porém, 25 exões no Ensembl (release 116), contagem que inclui os exões não codificantes e que é coerente com a localização da variante c.3097-2A>G no intrão 24, o último do gene [6, 10]. A proteína completa, isolada por extensão 5′ (RACE) de bibliotecas de cérebro e de próstata, contém o domínio de dedo de zinco de interação com MSX (domínio MIZ), um sinal de localização nuclear e duas regiões ricas em prolina, e migra com cerca de 130 kDa após tradução in vitro [6]. O transcrito MANE Select é NM_020338.4, correspondente a ENST00000334512 [8, 9]. A série fundadora numerou as variantes em NM_020338.3; as posições c. das variantes publicadas coincidem nas versões .3 e .4 [8, 11]. A proteína pertence à família de correguladores transcricionais semelhantes às PIAS (protein inhibitor of activated STAT): não se liga diretamente ao ADN e modula fatores de transcrição, em regra através da SUMOilação, a ligação covalente de pequenos modificadores semelhantes à ubiquitina (SUMO) [5, 11]. A organização em domínios está resumida na tabela, com as coordenadas da série fundadora e, quando diferem, as obtidas por pesquisa de motivos no relato de Lu e colaboradores (ver a figura 2 de Carapito e colaboradores, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6369415/figure/fig2/) [11, 22].

Fontes da tabela: coordenadas e funções [11, 22]; tipo de variante por domínio no agregado de 36 indivíduos [4].

2.2 Função de ZMIZ1

ZMIZ1 potencia a atividade transcricional do p53 e do recetor de androgénios, colocaliza com este recetor e com SUMO-1 no núcleo e promove a sua SUMOilação; coativa o complexo SMAD3/SMAD4 na sinalização do fator de transformação do crescimento beta (TGF-β); ativa um subconjunto de genes-alvo de NOTCH1, incluindo MYC, através da interação direta do domínio TPR com NOTCH1, o que explica o seu papel no desenvolvimento dos linfócitos T [5, 11, 20]. Nos estudos que a caracterizaram como correguladora do recetor de androgénios, a ligação faz-se entre a região central de ZMIZ1 e o domínio de transativação do recetor, a região rica em prolina C-terminal tem atividade de transativação intrínseca, e a proteína acompanha o recetor e SUMO-1 nos focos de replicação ao longo da fase S; a potenciação da atividade do recetor depende da sua SUMOilação, porque desaparece com mutantes do recetor sem locais de SUMOilação [6]. A deleção condicional de Zmiz1 no murganho bloqueou o desenvolvimento dos linfócitos T e causou hiperplasia transitória das células caliciformes intestinais, como a deleção de Notch1, mas, ao contrário desta, não alterou a homeostase intestinal nem a supressão mieloide; o gene foi necessário para iniciar e manter a leucemia linfoblástica aguda T induzida por NOTCH1, e a ligação faz-se entre o domínio TPR de ZMIZ1 e o domínio RAM de NOTCH1, com regulação seletiva de um subconjunto de alvos de NOTCH1, sobretudo MYC [6]. No sistema nervoso, a proteína interage com o complexo neuronal de remodelação da cromatina nBAF (incluindo BRG1, codificada por SMARCA4) e com o complexo AP-1 (activator protein 1), que regulam genes da formação de sinapses e dendrites [11, 24]. No adulto humano, o ARN de ZMIZ1 foi detetado por RT-PCR em todos os tecidos e regiões cerebrais estudados, com níveis mais altos no coração, no ovário e no cérebro e, dentro deste, na amígdala; por Northern blot, o transcrito de 7,2 kb era mais abundante no ovário, menor na próstata, no baço e no testículo, e quase ausente no timo, no intestino, no cólon e nos leucócitos do sangue periférico [6]. No embrião de murganho, Zmiz1 e o parálogo Zmiz2 exprimem-se em padrões parcialmente sobrepostos desde o dia embrionário 7,5 até meio da gestação, com predomínio nos tecidos neurais nas fases iniciais e queda da expressão no dia 12,5 [6]. ZMIZ1 é muito expresso no cérebro embrionário humano e murino, com enriquecimento no córtex, hipocampo e cerebelo, e no tecido craniofacial; nos membros do embrião de murganho, a expressão restringe-se à região interdigital no estádio correspondente ao dia embrionário 12, o que é coerente com a sindactilia observada em 6 dos 19 doentes da série fundadora [11, 31]. Os murganhos homozigóticos nulos morrem durante a organogénese por falha da remodelação vascular do saco vitelino [11].

2.3 Restrição genética e validade gene–doença

No gnomAD (versão 4), ZMIZ1 tem 17 variantes de perda de função observadas para 113,9 esperadas, uma razão observado/esperado de 0,149 (intervalo de confiança a 90% de 0,102–0,224, cujo limite superior arredondado, o LOEUF, loss-of-function observed/expected upper bound fraction, é 0,22) e uma probabilidade de intolerância à perda de função (pLI) de 1,00; para as variantes missense, a razão é 0,717 e o Z de restrição é 4,65 [9]. Estes valores indicam intolerância à perda de um alelo e restrição moderada às substituições de aminoácidos. A pontuação DECIPHER de probabilidade de haploinsuficiência (%HI) é de 11,32 [16]. A validade gene–doença é definitiva no ClinGen e o SFARI Gene inclui o gene na categoria 2S, com 15 relatórios (8 de autismo sindrómico) e 26 variantes raras [7, 15].

2.4 Mecanismo da doença

O mecanismo molecular não está resolvido, e as fontes apontam para hipóteses diferentes consoante o tipo de variante. A favor da haploinsuficiência contam a intolerância à perda de função no gnomAD, os rearranjos que interrompem o gene ou um potenciador a montante, a fusão ZMIZ1/PRR12 com codões de terminação prematuros e a afirmação, numa revisão de 2026, de que a redução para cerca de metade da dose de ZMIZ1 já não é tolerada pelo sistema nervoso em desenvolvimento [9, 11, 20, 24]. Na série fundadora, contudo, a expressão do ARN mensageiro (mRNA) de ZMIZ1 no sangue de cinco doentes com variantes pontuais era semelhante à dos controlos, as proteínas mutadas p.Lys91Arg, p.Thr300Met e p.Thr1038fs eram estáveis e localizavam-se no núcleo, e as variantes frameshift do último exão (p.Thr1038AsnfsTer4, p.Phe1008LeufsTer7) deverão escapar ao decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido (NMD), originando proteínas sem o TAD [11]. A expressão de ZMIZ1 estava reduzida apenas na linha linfoblastoide da doente com a translocação t(X;10), que interrompe um potenciador situado 276 kb a montante do gene [11].

Os ensaios funcionais da série fundadora mostraram que três mutantes reduziam a coativação do recetor de androgénios num ensaio de luciferase em células HEK293T (sem significância estatística para p.Lys91Arg) e que a sobre-expressão de mutantes humanos no córtex de murganho por eletroporação in utero (dia embrionário 14,5 a 18,5) retinha cerca de 60% dos neurónios nas zonas ventricular, subventricular e intermédia para p.Lys91Arg e p.Thr300Met, e cerca de 40% para p.Thr1038fs, com células arredondadas ou com prolongamentos mal orientados, isto é, um defeito de migração e polarização dos neurónios piramidais; o alelo selvagem resgatou parcialmente apenas o defeito de p.Thr300Met (figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6369415/figure/fig3/) [11]. Como um defeito obtido por sobre-expressão sugere um efeito dominante e não uma simples perda de um alelo, os autores concluíram que eram necessários mais estudos para definir o mecanismo [11].

Os estudos posteriores de variantes da região rica em alanina reforçam esta heterogeneidade. A deleção em fase p.(Val288_Ala293del) reduziu a expressão da proteína mutante em Western blot e imunofluorescência [27], enquanto a substituição p.(Ala304Pro) aumentou o mRNA e a proteína ZMIZ1, alterou a sua localização subcelular e, em mioblastos esqueléticos humanos, aumentou a proliferação, a migração e a invasão, com desregulação de TGFβ1, SMAD2, SMAD3, SMAD4, CTGF e ERK2 e uma nova interação com GTF2I identificada por coimunoprecipitação e espectrometria de massa; os autores reconhecem as limitações de um único probando e de um sistema de sobre-expressão [23]. GTF2I é um dos genes da região 7q11.23 deletada na síndrome de Williams-Beuren, e um comentário de 2026 propôs esta interação como possível contribuinte do fenótipo neurológico [32]. A modelação estrutural com AlphaFold sugere que as missense dos domínios rico em alanina e TPR alteram a posição relativa dos domínios, uma previsão sem validação experimental [4].

2.5 Espetro de variantes

As variantes causais incluem missense agrupadas na região rica em alanina, variantes frameshift e nonsense dispersas pelo gene, com concentração nos domínios rico em prolina e TAD, variantes de splicing, deleções em fase, e rearranjos cromossómicos equilibrados [4, 11]. No ClinVar (consulta de 28 de outubro de 2026), ZMIZ1 tinha 914 registos, dos quais 37 com classificação patogénica, 47 provavelmente patogénica e 414 de significado incerto (VUS); entre os registos patogénicos ou provavelmente patogénicos predominam as variantes frameshift, nonsense e de splicing em todo o gene e, na região rica em alanina, as missense e as duplicações ou deleções em fase (c.858_875dup, c.858_878dup, c.858_878del, c.845_862dup, c.857_872del, c.863T>G p.(Val288Gly)); figura também uma deleção genómica NC_000010.11:g.79055368_79303220del classificada como patogénica [2]. A tabela reúne as variantes publicadas com o fenótipo descrito, normalizadas no VariantValidator para NM_020338.4 (GRCh38) [8].

Três notações publicadas não correspondem à forma normalizada e não devem ser reproduzidas: a variante c.2752dupC da série fundadora escreve-se c.2758dup, por aplicação da regra de alinhamento 3′ da HGVS (Human Genome Variation Society); a variante de splicing tailandesa aparece no relato de Lu e colaboradores como c.1497+2T>C, quando a forma correta é c.1491+2T>C; e a variante do rapaz chinês de 2026 é c.910G>C, apesar de a discussão do artigo a escrever também como c.910G>A [8, 22, 23]. Na tabela de casos de Li e colaboradores, o sujeito 16 da série fundadora surge com p.Thr296Lys, mas a tabela de variantes original e o ClinVar dão c.887C>T p.(Thr296Ile) [11, 23]. Na série fundadora, a descrição genómica de c.2835delT indicava a perda de dois nucleótidos, o que não coincide com a deleção de um nucleótido normalizada [8, 11].

Os rearranjos descritos são três: a translocação t(10;19)(q22.3;q13.33) com fusão recíproca ZMIZ1/PRR12 [24]; a translocação 46,XX,t(X;10)(q27.3;q22.3), com ponto de quebra 276 kb a montante de ZMIZ1, sem disrupção do gene mas com interrupção de um potenciador (chr10:80559750–80568675, GRCh37) e expressão reduzida de ZMIZ1; e a translocação 46,XX,t(10;12)(q22.2;q24.3), com ponto de quebra dentro de ZMIZ1 [11]. Não estão descritas variantes fundadoras nem variantes recorrentes ligadas a uma população; a única variante repetida em doentes não aparentados é c.899C>T p.(Thr300Met) [3, 11].

2.6 Correlações genótipo–fenótipo

A análise agregada de 36 indivíduos com variantes codificantes, que exclui translocações e variantes de splicing, distribuiu as variantes pelos domínios e comparou os fenótipos [4]. As oito variantes da região rica em alanina eram todas missense ou deleções em fase e todos os portadores tinham perturbação do neurodesenvolvimento, com DI isolada em 5/8 (62,5%), DI com perturbação do espetro do autismo (PEA) em 1/8 e PEA isolada em 1/8; no domínio TPR (n=5), DI em 2/5, DI com PEA em 2/5 e PEA sem DI em 1/5; no domínio rico em prolina central (n=10, 9 frameshift), DI com PEA em 4/10, DI com outras manifestações em 3/10 e PEA isolada em 3/10; no domínio SP-RING/MIZ (n=6, todas missense), PEA isolada em 4/6; no TAD (n=6, 5 frameshift), PEA com DI em 3/6 e DI com outras manifestações em 3/6 [4]. No subconjunto de 21 indivíduos com fenotipagem detalhada, a PEA foi menos frequente com variantes da região rica em alanina (14%) do que nos domínios TPR (60%) e rico em prolina (66%), enquanto o atraso motor foi mais frequente na região rica em alanina (71%, contra 44% e 40%); a dismorfia facial e as anomalias esqueléticas distais estavam presentes em todos os portadores de variantes da região rica em alanina [4]. As alterações da morfologia cerebral e craniana foram frequentes com qualquer domínio, sem associação demonstrável [4]. Estes resultados resultam de denominadores pequenos e de descrições clínicas heterogéneas, e o próprio artigo descreve as 35 variantes de forma internamente inconsistente (ora como 2 sinónimas e 33 missense, ora com variantes frameshift e nonsense); têm valor de hipótese e não de regra prognóstica. Uma revisão de 25 casos e um feto não encontrou uma correlação genótipo–fenótipo clara [17].

2.7 Penetrância e expressividade

A expressividade é muito variável entre famílias e dentro da mesma família: na família de Latchman e colaboradores, pai e filhos tinham baixa estatura e DI, mas a gravidade da DI e a ptose palpebral variavam e só um filho tinha hipoacusia neurossensorial [12]. A penetrância foi considerada quase completa numa revisão divulgada como pré-publicação [33], mas a rede francesa de diagnóstico molecular da DI identificou, entre 2020 e 2022, doentes com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas herdadas de um progenitor assintomático em 11 genes habitualmente associados a variantes de novo, incluindo ZMIZ1; nas seis famílias em que os avós foram estudados, a variante tinha surgido de novo no progenitor saudável [13]. O caso tailandês ilustra a dificuldade: a variante c.1491+2T>C, que provoca o salto em fase do exão 14 (26 aminoácidos da região rica em prolina, com preservação do TAD e do NLS) demonstrado no mRNA do sangue, foi herdada de um pai assintomático com formação universitária, e o fenótipo da filha era melhor explicado por variantes bialélicas de OTUD6B; os autores admitiram que a variante de ZMIZ1 fosse não patogénica ou patogénica com penetrância incompleta [26]. Variantes de splicing na mesma posição existem no gnomAD (c.1491+1G>A num indivíduo e c.1491+2T>A em cinco), o que reforça a cautela [26].

2.8 Modelos animais

Murganhos com deleção de Zmiz1 restrita ao prosencéfalo (Emx1-Cre;Zmiz1 fl/fl) têm microcefalia cortical (área cortical reduzida desde o dia pós-natal 7), córtex mais fino com redução desproporcionada da camada 6, menos progenitores e neurónios por coluna cortical, disgenesia do corpo caloso e diferenciação anómala dos neurónios calosos das camadas 2/3, com alterações da atividade motora, ansiedade, comunicação, interação social e filtragem sensorial, marcadas por diferenças entre sexos [30]. A combinação de sequenciação do ARN e imunoprecipitação da cromatina identificou como alvos diretos Lhx2, Auts2, EfnB2, EphA5 e Unc5d; a efrina-B2 recombinante resgatou o défice de ramificação das neurites em cultura [30]. Estes dados, comentados num editorial que destaca ZMIZ1 como gene de risco para perturbações do neurodesenvolvimento, são pré-clínicos [34].

2.9 Outras associações do gene

ZMIZ1 tem papéis fora da doença mendeliana, sem relação demonstrada com a NEDDFSA: a fusão somática ZMIZ1-ABL1 foi descrita em leucemias; variantes comuns e loci de expressão quantitativa (eQTL) estão associadas a doenças autoimunes (esclerose múltipla, doença celíaca, vitiligo, doença de Crohn), à diabetes tipo 2 e a cancros; e ZMIZ1 coopera com NOTCH1 na ativação de MYC na leucemia linfoblástica aguda de células T [20]. As fontes consultadas não descrevem doenças mendelianas alélicas além da NEDDFSA.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Natureza da evidência

Não existe estudo prospetivo de história natural. O conhecimento clínico provém de uma série fundadora de 19 indivíduos com idades entre 1 e 20 anos na última avaliação (11 do sexo feminino e 8 do masculino) [11], de relatos de casos e famílias publicados entre 2020 e 2026 e de revisões que agregam esses relatos com denominadores variáveis [4, 17, 23, 26, 28]. Como os relatos descrevem crianças já em reabilitação e raramente indicam as intervenções, não é possível separar a evolução espontânea da evolução sob tratamento de suporte. As frequências seguintes devem ler-se como proporções em séries com viés de seleção para casos sindrómicos referenciados à genética, e não como riscos individuais.

3.2 Frequências na série fundadora

Fonte: tabela 1 e texto de Carapito e colaboradores; contagens de positivos sobre avaliados [11]. As fotografias faciais e das extremidades encontram-se na figura 1 desse artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6369415/figure/fig1/).

3.3 Neurodesenvolvimento, cognição e comportamento

Todos os doentes da série fundadora tinham DI ou atraso do desenvolvimento, e a gravidade vai de DI grave sem linguagem a DI ligeira com escolaridade em ensino especial [1, 11]. A linguagem é a área mais afetada (15/17), seguida do comportamento (13/16) e da motricidade (12/16) [11]. No caso chinês avaliado aos 5 anos e 1 mês com a escala WPPSI-IV (Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence, 4.ª edição), o quociente de inteligência (QI) total foi de 75, no limiar entre funcionamento limítrofe e DI ligeira [22], e a doente adulta de 52 anos tinha QI médio-baixo [3], o que mostra que o funcionamento cognitivo pode situar-se acima do intervalo da DI. A PEA, a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), a agressividade e o comportamento autista fazem parte do espetro anotado no OMIM e nas revisões [1, 20]. No subconjunto de 21 indivíduos da análise agregada, a PEA esteve presente em 14% dos portadores de variantes da região rica em alanina e em cerca de dois terços dos portadores de variantes dos domínios TPR e rico em prolina; a PHDA e as crises epiléticas ocorreram em menos de 30% em todos os grupos, a desregulação emocional em 40% no domínio TPR e as alterações do sono em 14% [4]. ZMIZ1 foi também identificado em grandes coortes de sequenciação de doentes com autismo, o que justifica a sua presença nos painéis de PEA [4, 20].

3.4 Sistema nervoso e neuroimagem

A hipotonia (10/16) é frequente no lactente e as crises epiléticas são pouco frequentes (3/18) [11]. Numa compilação de 23 doentes da literatura, a epilepsia foi registada em 3/18 avaliados (16,7%), a hipotonia em 12/19 (63,2%) e as anomalias do sistema nervoso central em 7/17 (41,2%) [26]. A análise agregada de 2025 reviu as RM de 14 indivíduos: microcefalia ou alteração da forma do crânio em 9/14 (64%); alterações do córtex, da linha média ou dos ventrículos em 8/14 (57%), incluindo heterotopias na substância branca e periventriculares, alterações do septo pelúcido e dos ventrículos; córtex ou substância branca mais finos e giração anómala em 7/14 (50%); alterações do corpo caloso com heterotopias em 3/14 (21%); alargamento do espaço meníngeo em 2/14 (14%); e atrofia cerebelosa em 1/14 (7%) [4]. Considerando RM, tomografia computorizada e medidas cranianas, 78% dos avaliados tinham alterações [4]. O fenótipo anotado no OMIM inclui ainda atraso de mielinização, hipoplasia do corpo caloso, heterotopia nodular periventricular, ventriculomegalia e atrofia cerebral e cerebelosa [1]. Na descrição da série fundadora pelo OMIM, a imagiologia cerebral, quando feita, foi normal em parte dos doentes e mostrou nos restantes alterações inespecíficas (ventrículos aumentados, atrofia cerebral, atraso de mielinização, corpo caloso fino, atrofia cerebelosa), com heterotopia nodular em dois [1]. As heterotopias neuronais corticais encontradas na autópsia da doente de 52 anos são concordantes com o defeito de migração neuronal observado no modelo de eletroporação in utero [3, 11].

3.5 Crescimento e alimentação

O atraso do crescimento (10/17) e as dificuldades alimentares (9/17) começam no lactente [11]. Dos 13 doentes com peso ao nascer conhecido, 4 tinham peso ≤ −2 DP; o comprimento ao nascer foi ≤ −2 DP em 3 e o perímetro cefálico ao nascer foi de −3,5 e −2,9 DP em dois doentes [11]. A estatura final foi ≤ −2 DP em 6 doentes, com valores de −3,6 DP aos 20 anos e −4,3 DP aos 19 anos nos casos extremos; em sentido oposto, uma doente de 17 anos com a translocação t(X;10) tinha obesidade (83,3 kg, mais de +4 DP) [11]. A baixa estatura afetava os três membros da família de Latchman e colaboradores [12]. A microcefalia foi registada em 5/19 na série fundadora [11] e em 9/13 (69,2%) numa compilação com denominadores diferentes [26], o que ilustra a variação das frequências com o critério e a série. Uma rapariga com a variante p.(Arg14Ter) teve puberdade precoce e de progressão rápida [33].

3.6 Face e olhos

A dismorfia craniofacial está presente em quase todos os doentes (16/18), mas é inespecífica e não constitui uma gestalt reconhecível [11, 26]. Os traços anotados incluem fendas palpebrais oblíquas para baixo ou para cima, epicanto, hipertelorismo, ptose, raiz nasal larga ou proeminente, columela baixa, filtro longo e liso, arco de Cupido acentuado, boca estreita ou larga, micrognatia, retrusão do andar médio da face, orelhas de implantação baixa e hélix proeminente [1]. As anomalias oculares são das manifestações mais frequentes (11/17 na série fundadora) [11]. Uma revisão de 27 casos até maio de 2024 encontrou ptose em 35%, miopia em 20%, ambliopia em 16%, hipermetropia em 12% e estrabismo em 12%, e descreveu um rapaz canadiano com ptose congénita bilateral e blefarofimose, pálpebras flácidas, telecanto e miopia [28]. A doente de 52 anos tinha miopia elevada [3]. Glaucoma, coloboma da retina e síndrome de Duane foram descritos em casos isolados [11].

3.7 Esqueleto e articulações

As anomalias distais são habitualmente ligeiras: dedos curtos ou afilados, braquidactilia, sindactilia cutânea do 2.º e 3.º dedos dos pés (6 doentes da série fundadora), epífises em cone, hálux largo ou em valgo e pé boto [1, 11, 28]. O OMIM acrescenta a clinodactilia do 5.º dedo, a camptodactilia e o hálux longo, regista o pé boto em dois doentes e as anomalias das mãos ou dos pés em pelo menos 12, e assinala que as epífises em cone das falanges foram observadas nos poucos doentes radiografados, o que impede estimar a sua frequência [1]. A hipermobilidade articular afeta perto de metade dos doentes (8/18), e a escoliose foi registada em 3/17 [11]. Os relatos posteriores acrescentaram a displasia de desenvolvimento da anca bilateral [22], as contraturas das mãos e o astrágalo vertical congénito [23] e as deformidades dos membros inferiores com dor crónica na idade adulta [3]. O trabalho funcional de Li e colaboradores propôs que alterações da proliferação e migração dos mioblastos contribuam para as contraturas articulares, uma hipótese baseada num único doente [23].

3.8 Coração, rim, aparelho genital e aparelho digestivo

A cardiopatia congénita foi registada em 4/17 doentes da série fundadora (comunicação interventricular, válvula mitral anómala, persistência do canal arterial) [11], num lactente chinês com anomalias geniturinárias [27] e na doente de 52 anos [3]. Um resumo apresentado em congresso em 2025 descreveu a identificação da doença em recém-nascidos com defeito do septo auriculoventricular, como apresentação neonatal; o conteúdo do resumo não estava acessível [35]. As anomalias renais e urinárias (8/16) incluem o refluxo vesicoureteral, a pielectasia e o rim atrófico; a criptorquidia é frequente nos rapazes (2 na série fundadora, bilateral no caso de 2026) e a hipospádias está anotada no OMIM [1, 11, 23]. Na síntese do OMIM, cada malformação cardíaca ou urogenital ocorreu em um ou dois doentes, sem formar um padrão consistente [1]. A obstipação crónica foi descrita no caso chinês de 2022 [22], e um rapaz sueco de 2,5 anos com variante frameshift de novo tinha doença de Hirschsprung, sem outras alterações cromossómicas nem variantes de risco conhecidas para esta doença; os autores propuseram a doença de Hirschsprung como manifestação adicional, com base na expressão de ZMIZ1 nos progenitores do sistema nervoso entérico [20, 29]. Trata-se de um caso único, cujo texto integral não foi lido.

3.9 Audição

A hipoacusia foi registada em 4/19 doentes da série fundadora, em 33% do subconjunto de 21 indivíduos da análise agregada, num dos filhos da família de Latchman (neurossensorial) e no rapaz chinês de 2026 [4, 11, 12, 23].

3.10 Apresentação pré-natal

Num feto avaliado em Ningbo (China) em março de 2025, a ecografia às 30 semanas mostrou microcefalia, fémur curto e restrição do crescimento intrauterino; a sequenciação do exoma em líquido amniótico e no sangue dos pais identificou a variante c.2633dup p.(Gly879ArgfsTer22) de novo [17]. É o único diagnóstico pré-natal publicado nas fontes consultadas.

3.11 Idade adulta

Os dados de adultos são escassos. A série fundadora incluía dois doentes de 19 e 20 anos, ambos com baixa estatura [11]; o pai da família de Latchman, com 53 anos, tinha DI e baixa estatura [12, 23]. A doente mais velha descrita, com a variante p.(Thr300Met) de novo, tinha QI médio-baixo, miopia elevada, dismorfia craniofacial, anomalias geniturinárias, cardiopatia, deformidades dos membros inferiores e dor crónica, levou uma vida longa e ativa e morreu inesperadamente aos 52 anos; a autópsia mostrou heterotopias neuronais corticais [3]. O resumo não indica a causa da morte, pelo que este caso não permite estimar a esperança de vida nem atribuir a morte à doença. Um caso de herança a partir de um pai assintomático mostra que alguns portadores adultos não têm manifestações reconhecidas [13, 26].

3.12 Frequências nas revisões da literatura

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

A doença não tem sinal patognomónico nem fácies reconhecível à vista, e a sua inclusão pelo Orphanet no grupo da DI sindrómica não específica significa que o diagnóstico é quase sempre molecular, obtido num exoma, num genoma ou num painel de perturbações do neurodesenvolvimento pedido por DI, AGD, PEA ou anomalias congénitas [14, 20]. Uma ferramenta de análise facial automática aplicada ao caso tailandês não reconheceu um padrão específico [26]. A suspeita clínica pode, ainda assim, orientar a interpretação de um resultado ou a escolha de um painel quando se associam os elementos descritos nas séries [4, 11, 28].

4.2 Sinais de alerta e de urgência

Não há crises metabólicas nem descompensações agudas descritas. As situações que exigem atuação rápida são as das malformações e comorbilidades associadas: cardiopatia congénita no recém-nascido, dificuldades alimentares com má progressão ponderal, crises epiléticas, obstipação grave desde o período neonatal (que no único caso com doença de Hirschsprung obrigou a excluir esta doença) e hipoacusia não detetada, que agrava o atraso da linguagem [11, 29, 35]. Em crianças com comunicação limitada, a dor e a doença aguda podem manifestar-se apenas por alteração do comportamento; a dor crónica foi uma queixa relevante na doente adulta [3].

4.3 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genómico para esta doença. A deteção precoce das suas manifestações depende dos programas universais de rastreio auditivo neonatal e da vigilância do desenvolvimento em cuidados de saúde primários.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios de diagnóstico

Não foram publicados critérios clínicos de diagnóstico [20]. O diagnóstico estabelece-se num indivíduo com perturbação do neurodesenvolvimento pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em ZMIZ1, classificada segundo as normas ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology), ou de um rearranjo cromossómico que interrompa o gene ou a sua região reguladora com demonstração do efeito na expressão [11, 19, 36].

5.2 Diretrizes aplicáveis e algoritmo

Não há diretriz específica para a NEDDFSA, e a investigação segue as recomendações gerais para a DI e as anomalias congénitas [18, 37, 38]. A diretriz baseada em evidência do ACMG de 2021, construída com o método GRADE para doentes pediátricos com uma ou mais anomalias congénitas de início antes do primeiro ano ou com AGD ou DI de início antes dos 18 anos, recomenda fortemente que a ES ou a GS sejam consideradas testes de primeira ou de segunda linha, por terem rendimento diagnóstico superior aos testes convencionais [18]. A recomendação da Academia Americana de Pediatria (AAP) de 2014 colocava o microarray cromossómico (CMA) como primeira linha, em substituição do cariótipo e da hibridação in situ por fluorescência (FISH) subtelomérica, a par do teste do X frágil, e considerava a sequenciação do exoma uma técnica emergente [37]; a divergência é sobretudo temporal, e a ES/GS é hoje a via com maior probabilidade de identificar uma variante pontual de ZMIZ1. As recomendações europeias EuroGentest/Solve-RD de 2022 para a sequenciação do genoma no diagnóstico de doenças raras sublinham que este teste deteta em simultâneo variantes de nucleótido único, variantes estruturais e expansões de repetições [38], o que é relevante para os rearranjos que afetam ZMIZ1. O algoritmo proposto resulta destas recomendações e das limitações descritas em 5.3.

5.3 Limites dos testes

A sensibilidade clínica de cada método para a NEDDFSA não foi medida. A proporção de mecanismos conhecidos permite apenas estimar o que cada técnica deixa de fora: na série fundadora, 2 dos 19 doentes tinham translocações equilibradas, que não são detetadas pela sequenciação do exoma nem pelo microarray [11]. No estudo francês de rearranjos equilibrados, a WGS de baixa profundidade detetou 49 dos 55 rearranjos (89%) e permitiu o diagnóstico em 22 dos 49 (44,8%), com ZMIZ1 entre os genes interrompidos e entre os afetados por efeito de posição [19]; estes números referem-se a uma coorte de rearranjos e não à NEDDFSA. A translocação que interrompe um potenciador 276 kb a montante do gene não altera a sequência codificante e só foi interpretada com o estudo da expressão [11]. Variantes sinónimas ou intrónicas com efeito no splicing, como c.2610C>T p.(Ser870=) num potenciador exónico de splicing, são facilmente filtradas como benignas pelos fluxos de análise e exigem análise dirigida [11]. O mosaicismo parental não foi documentado nas fontes lidas, pelo que o seu contributo não pode ser quantificado. Um resultado negativo não exclui a doença; a reanálise de exomas de famílias consanguíneas cinco anos após o relatório inicial alterou o resultado de forma clinicamente relevante em 28 de 152 famílias (18%) e reclassificou 10 variantes antes consideradas patogénicas ou provavelmente patogénicas [39].

5.4 Interpretação das variantes

O elevado número de VUS no ClinVar (414 registos) e a razão observado/esperado de 0,717 para as missense no gnomAD indicam que as substituições de aminoácidos são toleradas em grande parte da proteína [2, 9]. As missense patogénicas concentram-se na região rica em alanina (aminoácidos 280–305) e, em menor número, nos domínios TPR e SP-RING/MIZ; uma missense fora destas regiões, sem ocorrência de novo demonstrada, requer prudência [2, 4, 11]. As variantes truncantes de novo são habitualmente classificadas com os critérios PVS1 (variante nula num gene em que a perda de função causa doença), PS2 (ocorrência de novo confirmada) e PM2 (ausência nas bases populacionais), como no feto de 2026 (PVS1, PS2_Supporting, PM2_Supporting) [17, 36]; o caso de 2022, uma missense no domínio SP-RING/MIZ, foi classificado como patogénico com PS2, PM1, PM2, PP2 e PP3 [22]. A aplicação de PVS1 a variantes truncantes no último exão, que podem escapar ao NMD, deve considerar a perda do TAD [11]. As variantes herdadas de um progenitor saudável não devem ser automaticamente reclassificadas como benignas, dada a penetrância incompleta descrita [13], nem automaticamente consideradas causais quando existe outra explicação, como no caso tailandês com variantes bialélicas de OTUD6B [26].

5.5 Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_020338.4), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN complementar e da proteína, as coordenadas genómicas com a versão do genoma de referência, a zigosidade (heterozigótica), a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados, a origem parental quando estudada e o método, incluindo as regiões não cobertas e a capacidade de detetar variantes estruturais [8, 36]. Nos rearranjos, o relatório deve descrever os pontos de quebra ao nível nucleotídico e a demonstração do efeito na expressão [19].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal pode ser feito em duas situações: quando a variante familiar é conhecida, por teste dirigido em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico; e quando a ecografia mostra achados como microcefalia, fémur curto e restrição do crescimento intrauterino, por sequenciação do exoma em trio, como no feto de Ningbo [17]. O diagnóstico genético pré-implantação aplica-se às famílias com variante conhecida (ver secção 8).

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Enquadramento

Como a NEDDFSA não tem fenótipo distintivo, o diagnóstico diferencial é, na prática, o de toda a DI sindrómica, e a distinção faz-se quase sempre pelo teste genético e não pelo exame clínico [14, 26]. A série fundadora enquadrou a doença nas «transcriptomopatias», o conjunto de síndromes causadas por reguladores da transcrição que partilham DI, restrição do crescimento e dismorfia facial [11]. Os diferenciais mais próximos, pelo fenótipo ou pela história da descoberta, são a perturbação relacionada com OTUD6B, a síndrome neuro-ocular por PRR12, a síndrome de Coffin-Siris por SMARCA4 e, pelos traços isolados, as síndromes de Williams-Beuren, Mowat-Wilson e Kabuki.

6.2 Perturbação relacionada com OTUD6B

As variantes bialélicas de OTUD6B, que codifica uma enzima desubiquitinante da subfamília OTU (ovarian tumor domain), foram descritas em 2017 em 12 indivíduos de 6 famílias com DI, crises epiléticas e dismorfia; nos portadores de alelos de perda de função somavam-se AGD, microcefalia, ausência de linguagem, hipotonia, restrição do crescimento de início pré-natal, dificuldades alimentares, malformações cerebrais, cardiopatia congénita e alterações musculoesqueléticas [40]. O OMIM designa a doença IDDFSDA (#617452), um nome que, como o da NEDDFSA, sublinha as anomalias distais dos membros [41]. A comparação sistemática feita por Phetthong e colaboradores mostra que as duas doenças partilham DI, AGD, hipotonia, microcefalia, dificuldades alimentares e anomalias distais em pelo menos dois terços dos doentes; a epilepsia (95% contra 16,7%), as sobrancelhas arqueadas com fendas palpebrais longas, a raiz nasal proeminente e o polegar largo, por vezes com polidactilia pós-axial, favorecem OTUD6B, enquanto as alterações oftalmológicas são mais frequentes na NEDDFSA [26]. A descrição do OMIM permite separar dois níveis de gravidade dentro da série de 2017: os 9 doentes de 5 famílias com alelos truncantes tinham crises de início precoce (sobretudo tónico-clónicas generalizadas, mas também ausências, mioclónicas e atónicas), ausência de linguagem mesmo na adolescência e incapacidade de marcha em todos menos um, com microcefalia que chegava a −6,5 DP e alimentação por sonda em 3; os 3 irmãos turcos de pais consanguíneos, homozigóticos para uma variante missense, tinham DI ligeira a moderada, linguagem e marcha adquiridas e crises iniciadas entre os 18 meses e os 8 anos [41]. Em células sanguíneas de um doente com alelo truncante observou-se perda de atividade do proteassoma 26S, acumulação de proteínas ubiquitinadas e inclusões citoplasmáticas nos linfócitos, e o murganho sem Otud6b morre no fim da gestação ou pouco depois do nascimento, com restrição do crescimento intrauterino e comunicações interventriculares frequentes [41]. Nenhum destes achados laboratoriais foi descrito na NEDDFSA. O fenótipo de OTUD6B foi comparado com as síndromes de Rubinstein-Taybi e de Kabuki, e o caso tailandês, com edema periorbitário, bochechas pendentes e filtro longo e liso, foi enviado com a suspeita de síndrome de Williams [26]. A distinção tem consequências no aconselhamento, porque a herança é recessiva em OTUD6B e dominante em ZMIZ1; no caso tailandês, a presença simultânea de variantes nos dois genes mostrou que um resultado positivo em ZMIZ1 não dispensa a análise completa do exoma [26].

6.3 Síndrome neuro-ocular por PRR12

PRR12 foi o gene parceiro de ZMIZ1 na translocação t(10;19) de 2015, cujo fenótipo não pôde ser atribuído a um dos dois genes [24]. Em 2021, Chowdhury e colaboradores reuniram 24 indivíduos com variantes truncantes, sobretudo de novo, e estabeleceram a haploinsuficiência de PRR12 como causa de uma doença com perturbação do neurodesenvolvimento em todos, malformações oculares estruturais em 12/24 (50%), hipotonia em 61%, cardiopatia em 52%, atraso do crescimento em 54% e anomalias renais em 35% [42]. O OMIM designa-a síndrome neuro-ocular 1 (NOC1, #619539), distinta da NOC2 (#168885) causada por variantes em DAGLA, e acrescenta à série de Chowdhury o défice visual em 17 de 22 doentes avaliados (77%), o estrabismo em 36% e a microcefalia em 29%, bem como a ausência de uma dismorfia facial reconhecível nas fotografias disponíveis; um dos 24 doentes tinha uma deleção de 3,35 Mb em 19q13.33–q13.41 que incluía PRR12 e outros 145 genes, o que justifica o CMA quando o exoma é negativo [43]. As primeiras descrições, em 2018, assinalavam um padrão estrelado da íris nos três doentes, com coloboma da íris em dois, e um estudo de 2021 que reanalisou o exoma de 263 probandos com microftalmia, anoftalmia ou coloboma sem diagnóstico encontrou variantes truncantes de PRR12 em 4 famílias, todas com envolvimento ocular assimétrico e um probando com anomalias oculares isoladas, sem atingimento sistémico [43]. Numa dessas famílias, mãe e filha eram portadoras, o que mostra que a NOC1, embora habitualmente de novo, pode ser transmitida [43]. O OMIM inclui a translocação t(10;19) de 2015 na entrada da NOC1 e regista a hipótese dos autores de que o quadro semelhante ao Coffin-Siris se deveria sobretudo à disrupção de ZMIZ1; como o resumo do artigo admite a haploinsuficiência de um ou de ambos os genes, a atribuição do fenótipo dessa doente continua por esclarecer [24, 43]. A anoftalmia, a microftalmia e os colobomas são mais frequentes e mais graves do que as anomalias oculares da NEDDFSA, que são sobretudo ptose e erros de refração, com um coloboma da retina descrito num único doente [11, 42]. Há doentes sem alterações oculares, como um rapaz chinês de 11 anos com DI, baixa estatura, escoliose ligeira e PHDA, o que torna o teste genético o único discriminante fiável [44].

6.4 Síndrome de Coffin-Siris e outras BAFopatias

A doente da translocação de 2015 tinha um fenótipo sobreponível ao causado por variantes em SMARCA4, cuja proteína BRG1 é uma subunidade do complexo nBAF com que ZMIZ1 interage no cérebro de murganho [24]. A síndrome de Coffin-Siris partilha a DI, as dificuldades alimentares, a hipotonia e as anomalias do corpo caloso, mas distingue-se pela hipoplasia da unha e da falange distal do 5.º dedo, pela hipertricose e pela fácies grosseira [45]. A forma causada por SMARCA4 (CSS4, #614609) tem particularidades: na primeira série, de 6 doentes japoneses com variantes missense ou uma deleção em fase (cinco confirmadas de novo), todos tinham hipoplasia ou ausência das unhas do 5.º dedo, hirsutismo, sobrancelhas espessas e pestanas longas, e metade tinha cabelo escasso no couro cabeludo, enquanto a microcefalia, as alterações da visão e da audição e as crises epiléticas eram variáveis; a revisão de correlações genótipo-fenótipo de 2014 notou que a face é menos grosseira e as alterações do comportamento menos frequentes do que nas formas por outros genes do complexo BAF [46]. A face menos marcada aproxima a CSS4 da NEDDFSA, o que reforça a dependência do diagnóstico molecular.

6.5 Síndromes de Williams-Beuren, Mowat-Wilson e Kabuki

A síndrome de Williams-Beuren entra no diferencial pela face e pela interação recentemente descrita entre ZMIZ1 e GTF2I, um dos genes da região deletada, mas distingue-se pela arteriopatia da elastina, pela hipercalcemia e pelo perfil cognitivo e comportamental, e é detetada pelo CMA [23, 32, 47]. Trata-se de uma síndrome de genes contíguos, por deleção hemizigótica de 1,5 a 1,8 Mb em 7q11.23 com cerca de 28 genes, cuja frequência foi estimada num estudo norueguês em aproximadamente 1 por 7 500 nados-vivos, valor superior à estimativa histórica de 1 por 10 000 [48]. Ao contrário da NEDDFSA, em que ZMIZ1 é um gene único e as variantes pontuais predominam, a deleção recorrente é visível no CMA e raramente exige sequenciação. A síndrome de Mowat-Wilson é o diferencial a considerar perante DI sindrómica com doença de Hirschsprung, como no rapaz sueco com variante em ZMIZ1; a DI mais grave, a epilepsia frequente, a microcefalia e a face característica orientam para ZEB2 [29, 49]. Numa série de 2003 a doença de Hirschsprung surgia em 67,6% dos doentes, as crises em 82%, a cardiopatia congénita em 47% e a agenesia do corpo caloso em 35%, o que significa que cerca de um terço dos doentes com Mowat-Wilson não tem Hirschsprung e é reconhecido pela face; numa revisão de 54 RM cerebrais de doentes com alteração de ZEB2 confirmada, 96% eram anormais, sobretudo por anomalias do corpo caloso (79,6%), do hipocampo (77,8%) e dilatação ventricular (68,5%) [50]. A prevalência estimada é de 1 por 50 000 a 70 000 nados-vivos, e a maioria das variantes leva à perda de uma cópia funcional por terminação prematura ou deleção do gene, embora variantes missense raras se associem a formas atenuadas [50]. A síndrome de Kabuki partilha a ptose, a cardiopatia, as anomalias esqueléticas minor e a DI ligeira a moderada, mas tem fácies característica e polpas digitais fetais persistentes [51]. O OMIM separa a KABUK1 (#147920, KMT2D, autossómica dominante) da KABUK2 (#300867, KDM6A, ligada ao X); as variantes de KMT2D, maioritariamente truncantes e compatíveis com haploinsuficiência, foram encontradas em 74% de 110 famílias numa série norte-americana de 2011 e em 61,7% de 81 doentes numa série japonesa de 2013, na qual 6,2% tinham variantes de KDM6A [52]. Entre as malformações, a cardiopatia congénita atingiu 58% de 60 doentes avaliados por ecocardiografia, com a coartação da aorta como defeito mais frequente, e a fenda palatina foi referida em cerca de 40% de uma série não japonesa; a deficiência de IgA (15 de 19 doentes) e a hipoglicemia orientam também para Kabuki [52]. A frequência estimada no Japão é de pelo menos 1 por 32 000 [52].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

Não existe tratamento dirigido à causa. A revisão mais recente sobre ZMIZ1 resume a utilidade clínica atual do diagnóstico como essencialmente diagnóstica: a gestão é de suporte e orientada pelos sintomas, e nenhuma intervenção específica para ZMIZ1 está disponível [20]. Não há diretriz, consenso de peritos ou capítulo GeneReviews dedicados à doença [5, 20]. O diagnóstico molecular tem, ainda assim, consequências práticas: termina a investigação etiológica, permite calcular o risco de recorrência, orienta a procura ativa das malformações e comorbilidades descritas e liga as famílias a outras com o mesmo diagnóstico [20]. A gestão é multidisciplinar e segue os princípios gerais da DI e do AGD, com atenção às manifestações cuja frequência na NEDDFSA está documentada.

7.2 Gestão por manifestação

7.3 Tratamento farmacológico

Nenhum fármaco tem indicação aprovada ou evidência específica para a NEDDFSA, e as fontes não descrevem doses utilizadas em doentes com variantes de ZMIZ1 [20]. O único relato com tratamento farmacológico pormenorizado é o da criança tailandesa, cujo fenótipo é atribuído sobretudo às variantes bialélicas de OTUD6B: as crises febris e depois afebris (atónicas e tónico-clónicas generalizadas) foram tratadas com fenobarbital, suspenso por reação cutânea, depois com valproato de sódio, que controlou as crises, e aos 7 anos com topiramato após duas novas crises; o artigo não indica doses, e esta experiência não constitui evidência para a NEDDFSA [26]. Como a epilepsia é pouco frequente na doença (3/18) e não tem um tipo de crise característico, a escolha do antiepilético segue as recomendações gerais para o tipo de crise e a idade [11]. Os fármacos usados na irritabilidade associada à PEA e na PHDA prescrevem-se segundo as indicações gerais e as condições de rótulo; a extrapolação da evidência obtida em crianças com PEA ou DI de outras causas é a única base disponível e não equivale a evidência na NEDDFSA. Não se apresentam aqui doses porque a escolha depende da comorbilidade e não da doença genética.

7.4 Situação regulamentar

Fonte: ausência de agentes dirigidos em desenvolvimento clínico segundo a revisão de 2026 e ausência de ensaios no ClinicalTrials.gov [20].

7.5 Ensaios clínicos e investigação pré-clínica

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (interface de programação versão 2, termos «ZMIZ1» e nome da doença, 28 de outubro de 2026) não devolveu nenhum estudo registado, e a revisão de 2026 confirma que nenhum agente dirigido a ZMIZ1 entrou em desenvolvimento clínico [20]. Não existem, por isso, ensaios humanos a tabelar; a tabela reúne os estudos experimentais com relevância terapêutica potencial.

Estes resultados não permitem inferir benefício em doentes. O resgate pela efrina-B2 foi demonstrado num modelo de deleção completa do gene no prosencéfalo, que não reproduz a heterozigotia humana, e os desfechos são morfológicos; o resgate pelo alelo selvagem num modelo de sobre-expressão não equivale a uma terapêutica de reposição génica [11, 30]. A revisão de 2026 acrescenta um argumento de segurança contra estratégias que reduzam a atividade de ZMIZ1: a relação dose–resposta não é monotónica (nas células beta pancreáticas, tanto a perda como o ganho de ZMIZ1 são prejudiciais), um inibidor sistémico teria provavelmente índice terapêutico estreito, com efeitos previsíveis na homeostase vascular e linfática, na linfopoiese e na regulação da glicose, e a exposição durante o desenvolvimento seria contraindicada [20]. A mesma pesquisa não encontrou ensaios terminados, suspensos ou retirados.

7.6 Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados: o estudo funcional da variante p.(Ala304Pro), com aumento da expressão de ZMIZ1 e interação com GTF2I (estudo laboratorial de um caso) [23], e um comentário sobre essa interação (opinião) [32]; o modelo murino de deleção prosencefálica, com microcefalia cortical, disgenesia do corpo caloso e resgate pela efrina-B2 em cultura (pré-clínico) [30], acompanhado de um editorial (opinião) [34]; uma revisão sobre as funções de ZMIZ1 no desenvolvimento e na doença (revisão narrativa) [20]; o primeiro diagnóstico pré-natal publicado (relato de caso) [17]; e a versão impressa do relato da doente de 52 anos (relato de caso, publicado em linha em outubro de 2025) [3]. Não houve comunicados, pareceres ou autorizações regulamentares.

7.7 Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

As fontes não identificam fármacos contraindicados especificamente na NEDDFSA; os inibidores de ZMIZ1 em investigação oncológica não têm aplicação nesta doença e a sua exposição durante o desenvolvimento seria contraindicada pelos efeitos previsíveis da redução de ZMIZ1 [20]. Não há dados sobre gravidez ou lactação em mulheres com a doença; a transmissão de pai afetado para dois filhos mostra que a reprodução é possível em adultos com fenótipo ligeiro [12]. Não há dados específicos sobre anestesia; a avaliação pré-operatória deve considerar a cardiopatia congénita e as anomalias da coluna quando presentes [11]. Na transição para a idade adulta, o caso de 52 anos aponta a dor crónica, as deformidades dos membros inferiores e a miopia elevada como problemas a manter em seguimento [3].

7.8 Diretrizes e divergências

Na ausência de diretriz específica, aplicam-se as recomendações gerais. Para o diagnóstico, a diretriz do ACMG de 2021 (ES/GS em primeira ou segunda linha) diverge da recomendação da AAP de 2014 (CMA em primeira linha), e a diferença reflete a evolução tecnológica entre as duas datas [18, 37]; as recomendações europeias de 2022 apoiam a GS quando se pretende detetar também variantes estruturais [38]. Para a PEA, a referência é a diretriz da AAP de 2020 sobre identificação, avaliação e gestão [53]. Para a interpretação das variantes, as normas ACMG/AMP de 2015 [36]. As fontes consultadas não incluem recomendações de vigilância específicas, pelo que o seguimento proposto na secção 11 deriva das frequências documentadas.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Origem das variantes

Na série fundadora, a variante foi demonstrada de novo em todas as famílias com progenitores disponíveis (14 de 16 famílias com variantes pontuais, excluída a família dos três irmãos sem pais estudados), e as duas translocações eram também de novo [11]. A transmissão vertical está documentada numa família com pai e dois filhos afetados [12], e a herança a partir de um progenitor assintomático foi descrita na rede francesa, onde, sempre que os avós foram estudados, a variante tinha surgido de novo no progenitor saudável [13]. A família de três irmãos afetados sem variante demonstrada nos pais (que não foram estudados) é compatível com um progenitor portador pouco afetado ou com mosaicismo germinativo, sem que as fontes permitam distinguir [11, 25].

8.2 Riscos de recorrência

8.3 Teste dos progenitores e teste em cascata

O teste dos dois progenitores deve ser feito sempre que se identifica uma variante, por três razões: confirma a ocorrência de novo, que é um critério de patogenicidade; identifica um progenitor ligeiramente afetado, como recomendaram Latchman e colaboradores; e informa o risco de recorrência [12, 36]. Quando um progenitor é portador, o teste estende-se aos irmãos e aos outros familiares em risco, e o estudo dos avós pode mostrar que a variante surgiu no progenitor [13]. A interpretação de uma variante herdada de um progenitor sem manifestações exige ponderação entre a penetrância incompleta e a hipótese de a variante não ser causal, sobretudo para variantes de splicing em fase e para missense fora da região rica em alanina, como ilustra o caso tailandês [26].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal faz-se por teste dirigido em amostra de vilosidades coriónicas ou de líquido amniótico, e o diagnóstico genético pré-implantação é uma opção para casais com um membro portador. A gravidade do fenótipo não é previsível pelo genótipo nem pela gravidade no progenitor, o que deve ser discutido antes de qualquer decisão [4, 12]. Num casal com filho afetado por variante de novo, o teste pré-natal dirigido pode ser oferecido pelo risco residual de mosaicismo germinativo. Quando a ecografia mostra microcefalia, fémur curto e restrição do crescimento intrauterino, a sequenciação do exoma fetal em trio pode identificar a doença, como no caso de Ningbo, em que o resultado informou o aconselhamento e a orientação reprodutiva [17].

8.5 Aconselhamento de menores e de adultos com DI

O teste de irmãos menores assintomáticos de um portador é justificado quando o resultado altera a vigilância ou a intervenção precoce do desenvolvimento, porque a doença tem manifestações tratáveis na infância (oftalmológicas, auditivas, cardíacas, renais); quando apenas informa a decisão reprodutiva futura, deve ser adiado até que a pessoa possa decidir. Nos adultos com DI ligeira, como o pai da família de Latchman, o aconselhamento reprodutivo deve ser adaptado ao nível de compreensão e incluir o risco de 50% e a variabilidade do fenótipo [12].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

Não existe estimativa de prevalência, de incidência ao nascimento nem estudo populacional; as fontes disponíveis são contagens de casos publicados, que dependem dos critérios de inclusão e não medem a frequência na população [5, 14].

A frequência relativa entre os diagnósticos moleculares de DI dá uma ordem de grandeza local, e não uma prevalência: numa coorte de Shenzhen (China) de 54 crianças com DI ou perturbação do neurodesenvolvimento estudadas por hibridação genómica comparativa (CGH) em array e exoma, o rendimento diagnóstico foi de 61,11% e houve um caso de ZMIZ1 [22]; numa coorte de 244 trios com DI da Galiza (Espanha), o exoma identificou a causa em 64 doentes (25,2%), com variantes de novo em 61,5% dos diagnósticos, e um dos casos tinha uma variante em ZMIZ1 [4, 54]. Variantes de ZMIZ1 foram ainda identificadas numa coorte de 42 607 casos de autismo [4].

9.2 Distribuição geográfica e populações

A série fundadora incluiu doentes de França, dos Estados Unidos (a maioria), do Reino Unido e da Polónia [11, 23]. Foram publicados depois casos da China, da Tailândia, do México, da Suécia e do Canadá, e casos identificados em coortes de Espanha (Galiza), da Índia, da Arábia Saudita e da Alemanha (famílias consanguíneas estudadas em Leipzig) [23, 39, 54–56]. Lu e colaboradores descreveram as origens dos doentes conhecidos em 2022 como caucasiana, hispânica, norte-africana e do Sudeste Asiático [22]. Como a maioria das variantes surge de novo, não se esperam populações fundadoras, e nenhuma foi descrita [11]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil; esta ausência reflete as fontes lidas e não demonstra que não existam casos diagnosticados nesses países. A predominância de doentes europeus, norte-americanos e asiáticos acompanha o acesso à sequenciação do exoma e às plataformas de emparelhamento de casos e não indica uma diferença real de frequência.

9.3 Populações especiais

Os dados sobre adultos limitam-se a quatro pessoas acima dos 18 anos com fenótipo descrito (dois doentes da série fundadora, o pai da família de Latchman e a doente de 52 anos) e a progenitores portadores assintomáticos [3, 11–13, 26]. Não há dados sobre gravidez em mulheres afetadas. Os relatos pré-natais limitam-se a um feto [17].

9.4 Rede europeia, recursos e associações de doentes

A ERN ITHACA (European Network for Rare Malformation Syndromes) é a rede europeia de referência para as síndromes de malformações raras e a DI; inclui um grupo de trabalho de perturbações do neurodesenvolvimento, o registo ILIAD e a base de dados SysNDD, e lista as associações de doentes que a integram [21]. A série fundadora foi reunida com o GeneMatcher, o MyGene2, o DECIPHER e a Matchmaker Exchange, que continuam a ser as vias para ligar casos novos [11]. Os recursos de consulta do gene incluem o SFARI Gene, o ClinGen, a GenCC e o ClinVar [2, 7, 15, 16]. As fontes consultadas não identificam uma associação de doentes dedicada à NEDDFSA.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Apresentação

Lu e colaboradores descreveram em 2022 uma rapariga chinesa, segunda filha de um casal não consanguíneo, nascida de termo em outubro de 2016 por cesariana por apresentação pélvica, com 3000 g e sem asfixia; a mãe tinha 36 anos [22]. Aos 6 meses, a assimetria das pregas cutâneas dos membros inferiores levou ao diagnóstico de displasia bilateral da anca por um ortopedista. Desde o primeiro ano tinha obstipação crónica e, a partir de 2017, foi seguida em oftalmologia por baixa visão bilateral e estrabismo do olho direito, com ambliopia bilateral [22]. Depois do primeiro ano ainda não falava nem andava sem apoio e iniciou programa num centro de reabilitação; aos 2 anos dizia palavras simples e andava [22].

10.2 Achados

O exame mostrou epicanto, ptose, fendas palpebrais oblíquas para cima, telecanto e hipertelorismo, raiz nasal larga, arco de Cupido acentuado, orelhas de implantação baixa, dedos das mãos e dos pés curtos, dedos cónicos e hipermobilidade articular; andava sozinha, mas não mantinha o apoio unipodal mais de 3 segundos e caía com facilidade [22]. Os potenciais evocados visuais mostraram latências P100 e N145 ligeiramente prolongadas bilateralmente; a audição, o coração e o aparelho urinário eram normais; a radiografia da anca aos 4 anos e 7 meses mostrou ângulos acetabulares de cerca de 22° à esquerda e 25° à direita; duas RM cerebrais (2019 e 2021) e três eletroencefalogramas (2019, 2020 e 2021) foram normais [22]. Na avaliação aos 5 anos e 1 mês com a WPPSI-IV, o QI total foi de 75 (intervalo de confiança a 95% de 70–82; percentil 5), com índices de compreensão verbal de 77, visuoespacial de 83, raciocínio percetivo de 79, memória de trabalho de 76 e velocidade de processamento de 71; o comportamento adaptativo, avaliado com o ABAS-II (Adaptive Behavior Assessment System, 2.ª edição), teve índice global de 77 (social 71, conceptual 84, prático 80), no nível limítrofe; havia resposta fraca ao nome e hiperatividade [22].

10.3 Diagnóstico molecular

O CGH em array foi normal (46,XX). A sequenciação do exoma em trio identificou a variante NM_020338.4:c.2330G>A p.(Gly777Glu), heterozigótica, no exão 20, no domínio SP-RING/MIZ, ausente nos pais e na irmã, classificada como patogénica com os critérios PS2, PM1, PM2, PP2 e PP3 [22]. A figura 2 do artigo mostra o heredograma, as mãos, o pé e as radiografias da anca (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9008544/figure/F2/), e a figura 3 a análise molecular (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9008544/figure/F3/).

10.4 Discussão

O caso reúne os elementos mais constantes da doença (atraso motor e da linguagem, dismorfia facial inespecífica, anomalias oftalmológicas, dedos curtos e hipermobilidade) com uma evolução cognitiva no limiar entre o funcionamento limítrofe e a DI ligeira, e mostra que a RM e o eletroencefalograma podem ser normais [11, 22]. O diagnóstico foi obtido pelo exoma em trio depois de um array normal, a sequência recomendada antes da diretriz do ACMG de 2021, que hoje admite a ES como primeiro teste [18, 22]. A displasia da anca e a obstipação foram acrescentadas ao espetro por este relato. A reabilitação iniciada após o primeiro ano corresponde à prática geral e não a um protocolo específico da doença.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

O prognóstico cognitivo é muito variável, de DI grave sem linguagem a DI ligeira, e há doentes com QI no limiar ou médio-baixo [1, 3, 22]. Não há dados longitudinais que permitam prever a evolução a partir do genótipo; as associações entre domínio e fenótipo descritas na análise agregada são exploratórias [4]. As fontes consultadas não descrevem regressão nem evolução progressiva. Quanto à sobrevida, o adulto mais velho descrito viveu até aos 52 anos com vida ativa, e o pai afetado da família de Latchman tinha 53 anos no relato [3, 12, 23]; a morte inesperada da doente de 52 anos não tem causa conhecida no resumo publicado e não permite atribuir um risco de morte súbita à doença [3]. A baixa estatura persiste na idade adulta em parte dos doentes (estatura final ≤ −2 DP em 6 da série fundadora) [11].

11.2 Vigilância

Não existe protocolo de vigilância publicado para a NEDDFSA [20]. A tabela organiza as avaliações pelas manifestações cuja frequência está documentada; os intervalos não derivam de uma diretriz específica e correspondem a uma avaliação no momento do diagnóstico, repetida conforme os achados e nas consultas de seguimento do desenvolvimento.

12. Resumo e Considerações Finais

A perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com ZMIZ1 (NEDDFSA, OMIM #618659) é uma doença autossómica dominante, quase sempre de novo, causada por variantes heterozigóticas em ZMIZ1 ou por rearranjos que interrompem o gene ou um potenciador a montante. ZMIZ1 é um coativador transcricional da família PIAS que atua através da SUMOilação sobre o recetor de androgénios, o p53, NOTCH1 e a via TGF-β/SMAD, e é necessário para a migração e a polarização dos neurónios corticais. O mecanismo da doença não está resolvido: o gene é intolerante à perda de função, mas os estudos funcionais de missense da região rica em alanina mostram tanto redução como aumento da expressão da proteína. O quadro clínico associa DI ou atraso do desenvolvimento, atraso da linguagem, alterações do comportamento com PEA e PHDA, hipotonia, dificuldades alimentares, atraso do crescimento, dismorfia facial inespecífica, anomalias oculares frequentes, hipermobilidade articular e anomalias ligeiras das mãos e dos pés, com cardiopatia, anomalias renais e urinárias, hipoacusia e epilepsia numa minoria. A expressividade é variável dentro das famílias e a penetrância pode ser incompleta. O diagnóstico é molecular, por exoma ou genoma, com o cariótipo e a sequenciação do genoma reservados para os rearranjos equilibrados que o exoma não deteta; as missense fora da região rica em alanina e as variantes herdadas de progenitores saudáveis exigem interpretação cuidadosa. O diagnóstico diferencial inclui a perturbação relacionada com OTUD6B, recessiva e com epilepsia quase constante, e a síndrome neuro-ocular por PRR12, com malformações oculares estruturais. Não há tratamento específico nem ensaios clínicos; a gestão é de suporte e dirigida às manifestações, e a investigação terapêutica limita-se a estudos em murganho e em células. As contagens de casos publicados, entre 19 e 36 conforme o critério, não equivalem a uma prevalência, e os dados sobre adultos limitam-se a poucos doentes, um dos quais viveu até aos 52 anos com vida ativa.

13. Referências Bibliográficas

1. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #618659 NEURODEVELOPMENTAL DISORDER WITH DYSMORPHIC FACIES AND DISTAL SKELETAL ANOMALIES; NEDDFSA. Johns Hopkins University; última edição em 17/03/2020. https://omim.org/entry/618659. Acesso em 28 de outubro de 2026.
2. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: ZMIZ1[gene] [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [citado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=ZMIZ1%5Bgene%5D
3. Rogan S, Gador A, Carroll E, Friedman JM. ZMIZ1-Associated Neurodevelopmental Disorder in a 52-Year-Old Woman. Am J Med Genet A. 2026;200(2):545-556. doi:10.1002/ajmg.a.64243. PMID: 41039966.
4. Cormier KE, Kantor BL, K C R, Blanco-Fernandez X, Galazo MJ. Association of genetic variants, protein domains, and phenotypes in the ZMIZ1 syndromic neurodevelopmental disorder. Front Neurosci. 2025;19:1605762. doi:10.3389/fnins.2025.1605762. PMID: 40529245; PMC12170594.
5. GeneGuidance. ZMIZ1 — ficha do gene e curadoria clínica [base de dados]. Versão de 2026-09-26. Consultado em 2026-10-28.
6. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *607159 ZINC FINGER MIZ-DOMAIN CONTAINING 1; ZMIZ1. Johns Hopkins University; última edição em 17/03/2020. https://omim.org/entry/607159. Acesso em 28 de outubro de 2026.
7. SFARI Gene. Human Gene Module: ZMIZ1 [Internet]. Simons Foundation; [citado 2026-10-28]. Disponível em: https://gene.sfari.org/database/human-gene/ZMIZ1
8. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166; PMC5765404.
9. Genome Aggregation Database (gnomAD). ZMIZ1 (ENSG00000108175) — gene constraint [Internet]. Broad Institute; [citado 2026-10-28]. Disponível em: https://gnomad.broadinstitute.org/gene/ENSG00000108175?dataset=gnomad_r4
10. Ensembl. Transcript ENST00000334512 (ZMIZ1-201), GRCh38, release 116 [Internet]. Hinxton: EMBL-EBI. https://rest.ensembl.org/lookup/id/ENST00000334512. Acesso em 28 de outubro de 2026.
11. Carapito R, Ivanova EL, Morlon A, Meng L, Molitor A, Erdmann E, et al. ZMIZ1 Variants Cause a Syndromic Neurodevelopmental Disorder. Am J Hum Genet. 2019;104(2):319-330. doi:10.1016/j.ajhg.2018.12.007. PMID: 30639322; PMC6369415.
12. Latchman K, Calder M, Morel D, Rhodes L, Juusola J, Tekin M. Autosomal dominant inheritance in a recently described ZMIZ1-related neurodevelopmental disorder: Case report of siblings and an affected parent. Am J Med Genet A. 2020;182(3):548-552. doi:10.1002/ajmg.a.61446. PMID: 31833199.
13. de Masfrand S, Cogné B, Nizon M, Deb W, Goldenberg A, Lecoquierre F, et al. Penetrance, variable expressivity and monogenic neurodevelopmental disorders. Eur J Med Genet. 2024;69:104932. doi:10.1016/j.ejmg.2024.104932. PMID: 38453051.
14. Orphanet. Non-specific syndromic intellectual disability (ORPHA:528084) [Internet]. Paris: INSERM; 2026 [atualizado 2026-07-02; citado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/528084
15. ClinGen. ZMIZ1 — Gene-Disease Validity: complex neurodevelopmental disorder (MONDO:0100038), AD, Definitive (Intellectual Disability and Autism GCEP, 2022-07-05) [Internet]. [citado 2026-10-28]. Disponível em: https://search.clinicalgenome.org/kb/genes/HGNC:16493
16. The Gene Curation Coalition (GenCC). ZMIZ1 (HGNC:16493) [Internet]. [citado 2026-10-28]. Disponível em: https://search.thegencc.org/genes/HGNC:16493
17. Zou J, Li H, Yan L. [A fetus with Neurodevelopmental disorders with deformed facial features and distal skeletal abnormalities due to a rare variant of ZMIZ1 gene and literature review]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2026;43(4):295-300. doi:10.3760/cma.j.cn511374-20251129-00693. PMID: 41918386.
18. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
19. Schluth-Bolard C, Diguet F, Chatron N, Rollat-Farnier PA, Bardel C, Afenjar A, et al. Whole genome paired-end sequencing elucidates functional and phenotypic consequences of balanced chromosomal rearrangement in patients with developmental disorders. J Med Genet. 2019;56(8):526-535. doi:10.1136/jmedgenet-2018-105778. PMID: 30923172.
20. K C R, Shenoy A, Siddika MA, Patel NR, Meadows SM, Galazo MJ. Decoding Zmiz1: a key transcription coactivator in development and disease. Front Cell Dev Biol. 2026;14:1933470. doi:10.3389/fcell.2026.1933470. PMID: 42923466; PMC13687641.
21. ERN ITHACA. European Network for Rare Malformation Syndromes [Internet]. [citado 2026-10-28]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/
22. Lu G, Ma L, Xu P, Xian B, Wu L, Ding J, et al. A de Novo ZMIZ1 Pathogenic Variant for Neurodevelopmental Disorder With Dysmorphic Facies and Distal Skeletal Anomalies. Front Genet. 2022;13:840577. doi:10.3389/fgene.2022.840577. PMID: 35432459; PMC9008544.
23. Li S, Zhou D, Han Y, Feng C, Lv X, Fu G, et al. Genetic and functional analysis of ZMIZ1 in neurodevelopmental disorder with dysmorphic facies and distal skeletal anomalies (NEDDFSA): insights from muscle cells and signaling pathways. Pediatr Res. 2026;100(2):872-884. doi:10.1038/s41390-025-04612-x. PMID: 41354990; PMC13638472.
24. Córdova-Fletes C, Domínguez MG, Delint-Ramirez I, Martínez-Rodríguez HG, Rivas-Estilla AM, Barros-Núñez P, et al. A de novo t(10;19)(q22.3;q13.33) leads to ZMIZ1/PRR12 reciprocal fusion transcripts in a girl with intellectual disability and neuropsychiatric alterations. Neurogenetics. 2015;16(4):287-298. doi:10.1007/s10048-015-0452-2. PMID: 26163108.
25. Carapito R, Ivanova EL, Morlon A, Meng L, Molitor A, Erdmann E, et al. ZMIZ1 Variants Cause a Syndromic Neurodevelopmental Disorder [errata]. Am J Hum Genet. 2020;106(1):137. doi:10.1016/j.ajhg.2019.11.014. PMID: 31879022; PMC7042478.
26. Phetthong T, Khongkrapan A, Jinawath N, Seo GH, Wattanasirichaigoon D. Compound Heterozygote of Point Mutation and Chromosomal Microdeletion Involving OTUD6B Coinciding with ZMIZ1 Variant in Syndromic Intellectual Disability. Genes (Basel). 2021;12(10):1583. doi:10.3390/genes12101583. PMID: 34680978; PMC8535745.
27. He L, Wang Y, Pan J, Guo L, Zhou H, Zhang L. Clinical report and genetic analysis of a novel variant in ZMIZ1 causing neurodevelopmental disorder with dysmorphic factors and distal skeletal anomalies in a Chinese family. Genes Genomics. 2024;46(4):489-498. doi:10.1007/s13258-023-01480-9. PMID: 38117436.
28. Javidi E, Javidi S, Antaki F, Campeau PM, Ospina LH. A novel ZMIZ1 variant associated with NEDDFSA and new ocular features: case report and review of literature. Ophthalmic Genet. 2025;46(1):92-100. doi:10.1080/13816810.2024.2438652. PMID: 39658964.
29. Valind A, Stenström P, Samuelsson S, Jonson T, Eklund EA. ZMIZ1-associated neurodevelopmental disorder and Hirschsprung disease. J Pediatr Surg Case Rep. 2021;71:101889. doi:10.1016/j.epsc.2021.101889.
30. K C R, Patel NR, Thurmon A, Kantor BL, Lorino MG, Tiemroth AS, et al. Loss of Zmiz1 in Mice Leads to Impaired Cortical Development and Autistic-Like Behaviors. Biol Psychiatry. 2026;100(4):447-461. doi:10.1016/j.biopsych.2026.01.014. PMID: 41633496; PMC13474620.
31. K C R, Tiemroth AS, Thurmon AN, Meadows SM, Galazo MJ. Zmiz1 is a novel regulator of brain development associated with autism and intellectual disability. Front Psychiatry. 2024;15:1375492. doi:10.3389/fpsyt.2024.1375492. PMID: 38686122; PMC11057416.
32. De Rosa A, Kalantari S. The ZMIZ1-GTF2I interaction as a potential contributor to the neurodevelopmental phenotype in neurodevelopmental disorder with dysmorphic facies and distal skeletal anomalies (NEDDFSA). Pediatr Res. 2026;100(2):561-562. doi:10.1038/s41390-026-04926-4. PMID: 41981097.
33. Deng S, Xia D, Hou L, Li X, Peng X, Xiao X, et al. A novel ZMIZ1 pathogenic variant in a Chinese girl with neurodevelopmental disorder and review of the literature [preprint]. Research Square. 2022 Oct 17. doi:10.21203/rs.3.rs-2145686/v1.
34. Smith KM. Transcription Factor ZMIZ1 Is a Neurodevelopmental Disorder Risk Gene That Regulates Multiple Steps in Mammalian Brain Development. Biol Psychiatry. 2026;100(4):353-354. doi:10.1016/j.biopsych.2026.06.003. PMID: 42486541.
35. Kruidenier L, Keefe A, Wenger T. P476: Identification of ZMIZ1-related neurodevelopmental disorder in neonates with atrioventricular septal defects: expansion of phenotypes and implications for counseling [resumo de congresso]. Genet Med Open. 2025;3:103343. doi:10.1016/j.gimo.2025.103343.
36. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30. PMID: 25741868; PMC4544753.
37. Moeschler JB, Shevell M, Committee on Genetics. Comprehensive evaluation of the child with intellectual disability or global developmental delays. Pediatrics. 2014;134(3):e903-18. doi:10.1542/peds.2014-1839. PMID: 25157020; PMC9923626.
38. Souche E, Beltran S, Brosens E, Belmont JW, Fossum M, Riess O, et al. Recommendations for whole genome sequencing in diagnostics for rare diseases. Eur J Hum Genet. 2022;30(9):1017-1021. doi:10.1038/s41431-022-01113-x. PMID: 35577938; PMC9437083.
39. Bartolomaeus T, Hentschel J, Jamra RA, Popp B. Re-evaluation and re-analysis of 152 research exomes five years after the initial report reveals clinically relevant changes in 18%. Eur J Hum Genet. 2023;31(10):1154-1164. doi:10.1038/s41431-023-01425-6. PMID: 37460657; PMC10545662.
40. Santiago-Sim T, Burrage LC, Ebstein F, Tokita MJ, Miller M, Bi W, et al. Biallelic Variants in OTUD6B Cause an Intellectual Disability Syndrome Associated with Seizures and Dysmorphic Features. Am J Hum Genet. 2017;100(4):676-688. doi:10.1016/j.ajhg.2017.03.001. PMID: 28343629; PMC5384096.
41. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #617452 INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER WITH DYSMORPHIC FACIES, SEIZURES, AND DISTAL LIMB ANOMALIES; IDDFSDA. Johns Hopkins University; última edição em 03/05/2017. https://omim.org/entry/617452. Acesso em 28 de outubro de 2026.
42. Chowdhury F, Wang L, Al-Raqad M, Amor DJ, Baxová A, Bendová Š, et al. Haploinsufficiency of PRR12 causes a spectrum of neurodevelopmental, eye, and multisystem abnormalities. Genet Med. 2021;23(7):1234-1245. doi:10.1038/s41436-021-01129-6. PMID: 33824499.
43. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #619539 NEUROOCULAR SYNDROME 1; NOC1. Johns Hopkins University; última edição em 30/04/2024. https://omim.org/entry/619539. Acesso em 28 de outubro de 2026.
44. Liu Z, Ding S, Xu G, Fang C. Case Report: Identification of a novel PRR12 variant in a Chinese boy with developmental delay and short stature. Front Pediatr. 2024;12:1367131. doi:10.3389/fped.2024.1367131. PMID: 38798311; PMC11119739.
45. Schrier Vergano S, Santen G, Wieczorek D, Matsumoto N. Coffin-Siris Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 23556151. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK131811/
46. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #614609 COFFIN-SIRIS SYNDROME 4; CSS4. Johns Hopkins University; última edição em 06/05/2016. https://omim.org/entry/614609. Acesso em 28 de outubro de 2026.
47. Morris CA. Williams syndrome. 1999 Apr 9 [atualizado 2023 Apr 13]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301427. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1249/
48. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #194050 WILLIAMS-BEUREN SYNDROME; WBS. Johns Hopkins University; última edição em 04/09/2024. https://omim.org/entry/194050. Acesso em 28 de outubro de 2026.
49. Adam MP, Conta J, Bean LJH. Classic Mowat-Wilson syndrome. 2007 Mar 28 [atualizado 2025 Apr 10; revisto 2026 Jun 30]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301585. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1412/
50. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #235730 MOWAT-WILSON SYNDROME; MOWS. Johns Hopkins University; última edição em 14/11/2023. https://omim.org/entry/235730. Acesso em 28 de outubro de 2026.
51. Adam MP, Hannibal M. Kabuki syndrome. 2011 Sep 1 [atualizado 2019 Fev 28; revisto 2026 Abr 23]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 21882399. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62111/
52. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #147920 KABUKI SYNDROME 1; KABUK1. Johns Hopkins University; última edição em 16/07/2025. https://omim.org/entry/147920. Acesso em 28 de outubro de 2026.
53. Hyman SL, Levy SE, Myers SM, COUNCIL ON CHILDREN WITH DISABILITIES, SECTION ON DEVELOPMENTAL AND BEHAVIORAL PEDIATRICS. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. Pediatrics. 2020;145(1):e20193447. doi:10.1542/peds.2019-3447. PMID: 31843864.
54. Brea-Fernández AJ, Álvarez-Barona M, Amigo J, Tubío-Fungueiriño M, Caamaño P, Fernández-Prieto M, et al. Trio-based exome sequencing reveals a high rate of the de novo variants in intellectual disability. Eur J Hum Genet. 2022;30(8):938-945. doi:10.1038/s41431-022-01087-w. PMID: 35322241; PMC9349217.
55. Sheth F, Shah J, Jain D, Shah S, Patel H, Patel K, et al. Comparative yield of molecular diagnostic algorithms for autism spectrum disorder diagnosis in India: evidence supporting whole exome sequencing as first tier test. BMC Neurol. 2023;23(1):292. doi:10.1186/s12883-023-03341-0. PMID: 37543562; PMC10403833.
56. Alqahtani AS, Alotibi RS, Aloraini T, Almsned F, Alassali Y, Alfares A, et al. Prospect of genetic disorders in Saudi Arabia. Front Genet. 2023;14:1243518. doi:10.3389/fgene.2023.1243518. PMID: 37799141; PMC10548463.