Perturbação do Espetro do Autismo

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Arquitetura genética, formas sindrómicas, avaliação genética, aconselhamento familiar e tratamento

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A perturbação do espetro do autismo é uma condição do neurodesenvolvimento definida por défices persistentes na comunicação e na interação social em múltiplos contextos, associados a padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses ou atividades, com início no período precoce do desenvolvimento e com impacto funcional clinicamente significativo [2, 5]. O conceito resulta de uma linha histórica que começa com Leo Kanner, psiquiatra da Universidade Johns Hopkins, que em 1943 descreveu onze crianças com «distúrbios autísticos do contacto afetivo», caracterizados por isolamento social extremo, insistência obsessiva na mesmice, ecolalia e preservação de capacidades cognitivas isoladas [29]. Um ano depois, Hans Asperger, em Viena, publicou a descrição de quatro rapazes com «psicopatia autística», com linguagem formal preservada, interesses circunscritos e dificuldade na reciprocidade social, quadro que viria a ser designado síndrome de Asperger [30].

A compreensão genética do autismo iniciou-se com o estudo de Susan Folstein e Michael Rutter (1977), que, em 21 pares de gémeos, demonstraram concordância de 36% nos gémeos monozigóticos e de 0% nos dizigóticos para autismo estrito, com concordância muito superior para um fenótipo cognitivo mais amplo; foi o primeiro argumento robusto contra a teoria psicogénica e a favor de uma base hereditária [31]. A investigação posterior mostrou que a concordância em gémeos monozigóticos é de 60–90% e em dizigóticos de 20–30%, o que confirma a hereditabilidade, mas também uma contribuição de fatores ambientais partilhados [4]. As estimativas de heritabilidade mais recentes, obtidas em coortes populacionais nórdicas e de cinco países com mais de dois milhões de indivíduos, situam-se em cerca de 80% [7, 8].

A transição conceptual decisiva ocorreu com o DSM-5 (2013), que substituiu as categorias «perturbação autística», «perturbação de Asperger», «perturbação desintegrativa da infância» e «perturbação global do desenvolvimento sem outra especificação» por uma única designação — perturbação do espetro do autismo —, reduziu os três domínios de défice a dois (comunicação e interação social; padrões restritos e repetitivos), incluiu pela primeira vez as alterações sensoriais nos critérios e introduziu níveis de gravidade definidos pela necessidade de apoio; criou também a categoria separada de perturbação da comunicação social (pragmática) [4]. Quem tinha um diagnóstico prévio dentro do espetro, incluindo síndrome de Asperger, mantém o diagnóstico [4]. A investigação não confirmou a validade das antigas subcategorias e aponta antes para a existência de múltiplos «autismos» etiologicamente distintos [4].

Do ponto de vista da genética médica, a PEA é hoje entendida como um ponto de convergência fenotípica de centenas de etiologias. Apenas uma minoria das crianças com autismo recebe um diagnóstico genético específico, e quase todas as etiologias bem estabelecidas — síndrome do X frágil, complexo esclerose tuberosa, síndrome de Rett e muitas outras — se associam a défice intelectual [4]. A utilização do microarray cromossómico como exame de primeira linha confirmou que CNV raras (frequência populacional < 1%) estão presentes em 5–10% dos indivíduos com PEA, envolvendo sobretudo genes do complexo sináptico neuronal [4]. A partir de 2012, a sequenciação de exoma em famílias simplex demonstrou o papel das variantes de novo com perda de função e a influência da idade paterna, e os grandes consórcios internacionais identificaram mais de uma centena de genes de risco, organizados em três grandes vias: formação e função sináptica, regulação transcricional e remodelação da cromatina [4, 13, 14, 32]. Neste artigo, a PEA é tratada como entidade clínica com arquitetura genética heterogénea, com subsecções próprias para as formas monogénicas de maior relevância para o geneticista: SHANK3 (síndrome de Phelan-McDermid), CHD8, PTEN (com macrocefalia) e SCN2A.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Visão geral da arquitetura genética

A arquitetura genética da PEA combina quatro classes de variação com efeitos de magnitude muito diferente. Na síntese de Devlin e Scherer reproduzida no Oxford Desk Reference, as síndromes associadas a PEA (X frágil, esclerose tuberosa, fenilcetonúria não tratada, Rett, Timothy, Potocki-Lupski) contribuem com cerca de 10% dos casos; as anomalias cromossómicas raras (duplicação materna 15q11-q13, trissomia 21, síndrome de Turner 45,X, 47,XYY e 47,XXY) com cerca de 5%; as CNV raras cujos genes etiológicos ainda não estão definidos (16p11.2, dup 7q11.23, 22q11.2, 1q21.1, 15q13.3, dup 17p12) com cerca de 5%; e os genes raros de elevada penetrância (PTCHD1/PTCHD1-AS, NRXN1, SHANK1, SHANK2, SHANK3, NLGN3, NLGN4X, NRXN3, CNTNAP2, DPP6) com cerca de 5%; o restante corresponde a contribuições multigénicas de variantes raras e comuns, genes de défice intelectual e de doença neuropsiquiátrica, efeitos ambientais sobre a expressão génica e a taxa de mutação (idade parental), em proporções ainda não determinadas [4]. O texto brasileiro de referência resume esta heterogeneidade como herança multifatorial com envolvimento de mais de 400 genes e de CNV [1].

Fonte: adaptado de Devlin e Scherer (2012) no Oxford Desk Reference e de estudos genómicos posteriores [4, 33, 34].

2.2. Variação comum e componente poligénico

O estudo de Gaugler e colaboradores, na coorte populacional sueca, estimou a heritabilidade em sentido restrito em cerca de 52%, residindo a maior parte na variação comum, enquanto as mutações de novo explicavam apenas 2,6% da variância da suscetibilidade [33]. A meta-análise de estudos de associação genómica (GWAS, genome-wide association studies) de Grove e colaboradores (18.381 indivíduos com PEA e 27.969 controlos, com base na coorte dinamarquesa iPSYCH) identificou os primeiros cinco loci com significância genómica e mais sete partilhados com esquizofrenia, depressão e nível de escolaridade, demonstrando heterogeneidade poligénica quantitativa e qualitativa entre subtipos de PEA [34]. A variação comum explica a maior parte da agregação familiar, mas cada variante tem efeito mínimo (razões de probabilidade da ordem de 1,1), pelo que as pontuações poligénicas não têm, até à data, utilidade diagnóstica ou preditiva individual.

2.3. Variantes de novo e genes de alto risco

A sequenciação de exoma de 343 famílias simplex por Iossifov e colaboradores (2012) mostrou excesso de variantes de novo com perda de função em genes ligados à plasticidade sináptica e revelou que as pequenas inserções/deleções e substituições de novo têm origem predominantemente paterna, com aumento dependente da idade do pai [4]. Este efeito tem base populacional: na Islândia, cada ano adicional de idade paterna acrescenta cerca de duas mutações de novo ao genoma do descendente [35]. A análise alargada do Simons Simplex Collection, com cerca de 2500 famílias, estimou que, incluindo as CNV, as mutações de novo codificantes contribuem para cerca de 30% de todos os diagnósticos simplex de PEA e para 45% dos diagnósticos no sexo feminino, e que os genes atingidos no sexo feminino se sobrepõem aos atingidos nos rapazes com quociente de inteligência (QI) mais baixo [32]. De Rubeis e colaboradores (2014) mostraram que muitos dos genes implicados codificam proteínas de formação sináptica, regulação transcricional e remodelação da cromatina [4].

Os estudos subsequentes, com integração de variantes de novo, variantes herdadas e dados caso-controlo, aumentaram o número de genes de risco. Satterstrom e colaboradores (35.584 amostras, 11.986 com PEA) identificaram 102 genes com taxa de falsas descobertas (FDR) ≤ 0,1, dos quais 49 com maior frequência de variantes de novo em indivíduos com atraso grave do neurodesenvolvimento e 53 em indivíduos com PEA; 13 localizam-se em regiões de CNV recorrentes, e a expressão está enriquecida em linhagens neuronais excitatórias e inibitórias, compatível com desequilíbrio excitação-inibição [14]. Fu e colaboradores (63.237 indivíduos) identificaram 72 genes com FDR ≤ 0,001 (185 com FDR ≤ 0,05); as variantes truncantes de novo, as missense deletérias e as CNV representaram 57,5%, 21,1% e 8,44% da evidência de associação, conferindo as CNV o maior risco relativo; a meta-análise com coortes de atraso do desenvolvimento elevou para 373 os genes associados a PEA ou atraso do desenvolvimento [13]. Zhou e colaboradores, em 42.607 casos (incluindo 35.130 da coorte SPARK), identificaram 60 genes com significância exómica e cinco genes novos de risco moderado (NAV3, ITSN1, MARK2, SCAF1, HNRNPUL2); os portadores de variantes de perda de função nestes genes de risco moderado tinham menor frequência de défice cognitivo do que os portadores de variantes em genes de alta penetrância como CHD8, SCN2A, ADNP, FOXP1 e SHANK3 (59% versus 88%) [36]. A base de dados SFARI Gene, mantida pela Simons Foundation, agrega e classifica a evidência gene a gene e é a referência de consulta habitual [37].

2.4. Variantes de número de cópias

As CNV identificadas em PEA contêm frequentemente genes de moléculas de adesão celular sináptica (neurexinas, neuroliginas, SHANK), o que sustenta a hipótese de um defeito de sinaptogénese [4]. A CNV mais frequente é a deleção/duplicação de cerca de 600 kb em 16p11.2, presente em aproximadamente 0,5% das coortes de PEA; seguem-se a del Xp22.11, a del 2p16.3 (NRXN1), a del 7q11.23, a del 22q11.2 (região DiGeorge), a del 1q21.1 e a del 15q13.3 [4]. As deleções 16p11.2 são mais penetrantes do que as duplicações, e estão publicadas estimativas de penetrância para uso clínico [4, 38]. Muitas destas CNV são herdadas de progenitores não afetados, o que indica a coexistência de outros fatores genéticos e ambientais e impede que o diagnóstico pré-natal destas CNV preveja com rigor o desenvolvimento de PEA [4]. A família SHANK (três membros) está implicada por CNV raras em vários fenótipos — esquizofrenia, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) e défice intelectual —, o que mostra que vias biológicas semelhantes podem originar fenótipos distintos [4]. Na síndrome de deleção 22q11.2, o fenótipo neuropsiquiátrico depende da idade: PHDA (32%) e autismo (21%) nas idades mais jovens, ansiedade (35%) em todas as idades e perturbações do espetro da esquizofrenia em 24% dos adultos jovens e em 41% dos indivíduos com mais de 25 anos [39]. A microduplicação recíproca 22q11.2, descrita num total de mais de 200 doentes com fenótipo muito variável mas em geral mais ligeiro, associa-se a PEA em 14% a 25%; cerca de 70% das duplicações são herdadas, em regra de um progenitor não afetado [39]. Entre as aneuploidias dos cromossomas sexuais, a trissomia X (47,XXX) não mostrou aumento do risco de autismo no estudo de Bishop e colaboradores (2011), embora se associe a maior risco de PHDA/hiperatividade, que atingiu 50% num inquérito a pais (Tartaglia e colaboradores, 2012) [40].

2.5. Formas monogénicas de alto risco: distinção gene a gene

SHANK3 (22q13.33) — síndrome de Phelan-McDermid relacionada com SHANK3. O SHANK3 codifica uma proteína de ancoragem (scaffold) da densidade pós-sináptica excitatória que liga os recetores NMDA e os recetores metabotrópicos de glutamato, através de complexos GKAP/PSD-95 e Homer, ao citoesqueleto de actina, controlando a formação, maturação e manutenção das espinhas dendríticas e a transmissão mediada por recetores AMPA e mGluR [16]. A haploinsuficiência — por deleção 22q13.3 (de < 50 kb a > 9 Mb), por variante intragénica ou por rearranjo que interrompe o gene — desestabiliza a densidade pós-sináptica; a síndrome é considerada um paradigma de sinaptopatia [16]. Entre 69% e 74% das deleções terminais ocorrem no cromossoma 22 paterno [16]. Durand e colaboradores descreveram em 2007 as primeiras variantes de SHANK3 em indivíduos com PEA [41]. As deleções maiores correlacionam-se com fenótipos mais graves e as menores com PEA; as deleções pequenas que envolvem SHANK3 podem ter penetrância reduzida e expressividade variável, e foram descritas variantes SHANK3 em autismo aparentemente não sindrómico e em esquizofrenia [16, 42].

CHD8 (14q11.2) — perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com CHD8 com sobrecrescimento. O CHD8 codifica uma helicase de ligação ao ADN com cromodomínio, remodeladora da cromatina dependente de ATP, que atua como repressor transcricional (recrutamento da histona H1, supressão da apoptose mediada por p53) e como regulador negativo da via Wnt/β-catenina [17]. O mecanismo é a perda de função heterozigótica, em regra de novo; o gene é altamente intolerante a variantes de perda de função na população geral [17]. Bernier e colaboradores (2014), ao ressequenciarem o CHD8 em 3730 crianças com atraso do desenvolvimento ou PEA, identificaram 15 mutações independentes, nenhuma variante truncante em 8792 controlos, e definiram um subtipo de autismo com macrocefalia, fácies característica e queixas gastrointestinais [43]. Em modelos de ratinho e peixe-zebra, a macrocefalia resulta de hiperproliferação de progenitores no córtex frontal [17].

PTEN (10q23.31) — síndrome tumoral hamartomatosa PTEN com PEA e macrocefalia. O PTEN codifica uma fosfatase lipídica que remove o fosfato D3 do fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato e antagoniza a via PI3K-AKT-mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos); a haploinsuficiência germinativa leva a sinalização AKT/mTOR não contrabalançada, o que fundamenta o estudo de inibidores de mTOR [18]. Nas séries de grande dimensão, as variantes missense estão sobrerrepresentadas nos indivíduos com PEA, e os indivíduos com PEA relacionada com PTEN têm variantes funcionalmente menos graves do que os indivíduos com PHTS sem PEA [18].

SCN2A (2q24.3) — perturbações relacionadas com SCN2A. O SCN2A codifica a subunidade α do canal de sódio dependente de voltagem Nav1.2. As variantes associadas a epilepsia de início antes dos 3 meses produzem predominantemente ganho de função (inativação rápida lentificada, recuperação acelerada ou corrente persistente aumentada), enquanto as variantes associadas a epilepsia de início mais tardio e ao grupo com PEA e défice intelectual produzem predominantemente perda de função; as variantes truncantes ocorreram exclusivamente no grupo de início tardio [44]. Esta dicotomia funcional tem consequências terapêuticas diretas (secção 7).

2.6. Fisiopatologia integrada

A convergência dos genes de risco em três processos — sinapse, regulação transcricional e cromatina — e a sua expressão precoce no córtex fetal sustentam o modelo atual: perturbações durante a neurogénese e a maturação de circuitos corticais alteram o equilíbrio excitação-inibição e a conectividade, com efeitos sobre o processamento social e sensorial [5, 13, 14]. Os genes com maior evidência em PEA do que em atraso do desenvolvimento estão enriquecidos em neurónios em maturação e sobrepõem-se a genes de esquizofrenia, enquanto os genes associados a atraso do desenvolvimento estão enriquecidos em progenitores e neurónios imaturos [13]. O excesso de crescimento cerebral, com macrocefalia precoce, foi durante anos considerado típico da PEA, mas esta associação foi posta em causa quando se utilizaram normas populacionais adequadas (Raznahan et al., 2013) [4]; a macrocefalia mantém, contudo, relevância etiológica nas formas monogénicas (PTEN, CHD8), nas quais é constante ou quase constante [17, 18]. Na série de Bolton e colaboradores (2001), a macrocefalia infantil idiopática associou-se a risco acrescido de PEA (razão de probabilidades de 5,44) [45].

2.7. Fatores ambientais

A exposição pré-natal a valproato de sódio associa-se a risco absoluto de PEA de 4,42% (hazard ratio ajustado de 2,9) e de autismo infantil de 2,50% (hazard ratio ajustado de 5,2) na coorte dinamarquesa de 655.615 crianças [46]. A idade parental avançada, a prematuridade extrema e as infeções congénitas são outros fatores associados; os estudos populacionais não sustentam a contribuição de efeitos maternos não genéticos relevantes (0,4–1,6% da variância) [5, 7]. Na embriopatia pela talidomida, as manifestações neurológicas incluem paralisias faciais e aumento da incidência de autismo e de epilepsia [47]. No espetro de defeitos induzidos pela hipertermia materna na gravidez, além dos defeitos do tubo neural e das anomalias craniofaciais, foram descritos DI, PEA, PHDA e hipotonia; o risco de autismo associado à febre foi menor nas mães que tomaram antipiréticos [48]. Em setembro de 2025, a FDA anunciou o início de uma alteração do rótulo do paracetamol para refletir uma possível associação entre o uso na gravidez e perturbações do neurodesenvolvimento, reconhecendo no mesmo comunicado que a relação causal não estava estabelecida e que existem estudos contrários [49]; no dia seguinte, a EMA declarou que não havia evidência nova que justificasse alterar as recomendações europeias, mantendo o paracetamol como opção para dor ou febre na gravidez quando clinicamente necessário [50]. Na coorte sueca de cerca de 2,48 milhões de crianças, a associação marginal da análise populacional com a PEA (hazard ratio 1,05; IC 95% 1,02–1,08; diferença de risco absoluto aos 10 anos de 0,09%) desapareceu na comparação entre irmãos (hazard ratio 0,98; IC 95% 0,93–1,04), o que aponta para confundimento familiar e não para efeito causal [51]. Um anúncio regulamentar não equivale a demonstração causal, e a mensagem para as grávidas deve seguir as recomendações em vigor na respetiva jurisdição. A diretriz da Haute Autorité de Santé (HAS) de 2026 reafirma que não há evidência de ligação entre a PEA e a vacinação (incluindo a vacina contra o sarampo, a papeira e a rubéola), o uso de paracetamol na gravidez ou a sobre-exposição a ecrãs, embora esta última não dispense regras de uso equilibrado [28].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Núcleo comportamental

Os dois domínios nucleares são os défices persistentes na comunicação e interação social e os padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses ou atividades [1, 2]. No primeiro domínio incluem-se os défices de reciprocidade socioemocional (desde a abordagem social atípica e a dificuldade em manter uma conversa até à partilha reduzida de interesses e emoções), os défices nos comportamentos comunicativos não verbais (contacto visual, linguagem corporal, gestos e expressão facial) e os défices no desenvolvimento, manutenção e compreensão das relações (ajustar o comportamento ao contexto, partilhar brincadeira imaginativa, fazer amigos) [1]. No segundo domínio incluem-se os movimentos motores, o uso de objetos ou a fala estereotipados ou repetitivos, a insistência na mesmice com adesão inflexível a rotinas, os interesses fixos e restritos anormais em intensidade ou foco, e a hiper- ou hiporreatividade a estímulos sensoriais [1]. O atraso na linguagem deixou de ser critério obrigatório: não é universal, sobretudo nas crianças com inteligência na faixa normal, mas a pragmática da linguagem (dizer coisas inapropriadas ou desligadas da conversa, uso de vocabulário invulgar) está sempre comprometida [4].

O perfil cognitivo é heterogéneo: não existe um padrão típico, as capacidades verbais tanto podem exceder como ficar aquém das não verbais, e algumas crianças possuem capacidades isoladas invulgares relativamente ao nível global [4]. Na vigilância norte-americana de 2022, 39,6% das crianças de 8 anos com PEA e avaliação cognitiva disponível tinham défice intelectual (DI), com variação entre grupos populacionais (52,8% em crianças negras e 32,7% em crianças brancas não hispânicas) [10]. A mediana global de PEA com DI coocorrente é de 33% [9].

3.2. Expressão ao longo da vida e níveis de gravidade

Fonte: Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar, Quadro 7.1.1 [1].

Fonte: adaptado do Quadro 7.1.2 de Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar e do DSM-5-TR [1, 2].

A diretriz da HAS de 2026 adota a noção de autismo profundo, proposta pela Comissão Lancet de 2022, para as crianças e adolescentes com necessidades de apoio intensivas e contínuas, 24 horas por dia e todos os dias do ano [28]. Definem-no três características: perturbação grave do desenvolvimento intelectual, com dificuldades de aprendizagem marcadas; limitação acentuada do funcionamento adaptativo, que obriga a supervisão constante para a segurança e para as atividades da vida diária; e ausência ou limitação major da comunicação recetiva e expressiva [28]. A intensidade das necessidades torna-se evidente ao longo do tempo, e não no diagnóstico inicial, sobretudo quando a resposta às intervenções precoces é insuficiente ou há regressão do desenvolvimento; não deve ser confundida com comportamentos-problema graves, nem pôr em causa o diagnóstico, a intervenção precoce, a escolarização ou o acesso aos serviços [28]. As recomendações para este grupo incluem o reforço da estruturação do tempo, da comunicação aumentativa e alternativa (CAA) e das adaptações sensoriais, a manutenção das aquisições e da autonomia na vida diária, a vigilância regular das comorbilidades somáticas (em particular a epilepsia) e psiquiátricas — mais frequentes e mais difíceis de identificar, porque a dor raramente é expressa de forma explícita —, o recurso às soluções desenvolvidas para a multideficiência profunda e o reforço do apoio aos pais e irmãos, incluindo soluções de descanso [28].

3.3. Manifestações associadas por sistema

Sistema nervoso. O risco de epilepsia aumenta na adolescência, mas os dados epidemiológicos indicam que este risco se concentra nos indivíduos com DI significativa (Viscidi et al., 2014) [4]; no subgrupo minoritário com DI grave, até 20% desenvolvem crises até à idade adulta, frequentemente com início na adolescência [4]. Nas crianças com perturbação do desenvolvimento e macrocefalia, o risco de crises epiléticas é superior (razão de probabilidades de 7,7 no estudo comunitário israelita de Nevo e colaboradores) [45]. As alterações motoras (hipotonia, dispraxia, marcha atípica) e as perturbações do sono são frequentes [5].

Saúde mental. Coocorrem PHDA, perturbações de ansiedade, perturbação obsessivo-compulsiva, depressão e, em minoria, perturbações psicóticas, que podem exigir tratamento psicofarmacológico [4, 52]. A partir da adolescência, a frequência de depressão e de ansiedade justifica a pesquisa ativa dos sinais de alerta e o encaminhamento para pedopsiquiatria ou psiquiatria; a ideação e os planos suicidas devem ser explorados diretamente, sobretudo perante comorbilidade psiquiátrica, incongruência de género, história de bullying ou de abuso físico ou sexual [28]. A mesma diretriz sublinha que não há evidência robusta de associação entre autismo e incongruência ou disforia de género e recomenda, quando coexistem, abordagem prudente e colaboração entre as equipas de autismo e de identidade de género [28].

Sistema digestivo e nutrição. Obstipação, dor abdominal, seletividade alimentar extrema e diarreia são comuns e podem manifestar-se apenas como alteração do comportamento [53]. O bruxismo é frequente e justifica acompanhamento odontológico [1]. A seletividade alimentar pode causar carências nutricionais e exige avaliação global (incluindo a saúde oral) e gestão comportamental e dietética; a função intestinal deve ser vigiada regularmente pelo risco de obstipação [28].

Dor. A dor pode exprimir-se de forma atípica, por auto ou heteroagressividade ou por aumento do isolamento, e deve ser pesquisada com escalas observacionais adaptadas ao modo de comunicação, como a grelha de avaliação da dor na deficiência intelectual (GED-DI) ou a escala simplificada de avaliação da dor em pessoas com dificuldades de comunicação (ESDDA); a dor ginecológica, incluindo a menstrual, merece atenção específica [28]. Qualquer alteração invulgar do comportamento impõe exame físico sem demora à procura de causa médica [28].

Crescimento. O perímetro cefálico (PC), a altura e o peso devem ser sempre medidos; a macrocefalia extrema (> 2,5–3 desvios-padrão [DP]) orienta para PTEN e o sobrecrescimento generalizado para CHD8 ou outras síndromes de sobrecrescimento [4, 15].

3.4. Fenótipos específicos das formas monogénicas

Síndrome de Phelan-McDermid relacionada com SHANK3. Caracteriza-se por hipotonia neonatal, fala ausente ou gravemente atrasada (a linguagem recetiva é consistentemente superior à expressiva), atraso global e DI moderado a profundo, com dismorfias ligeiras (pestanas longas, queixo pontiagudo, nariz largo ou bulboso, plenitude periorbitária, mãos grandes e carnudas, unhas dos pés displásicas); a estatura e o PC normais distinguem-na de outras anomalias cromossómicas autossómicas [16]. Entre metade e três quartos dos indivíduos preenchem critérios de PEA (cerca de 60% na tabela de frequências do GeneReviews), com mastigação de objetos não alimentares, diminuição da perceção da dor, ranger de dentes e tendência para hipertermia por hipo-hidrose; a prevalência de epilepsia ao longo da vida ultrapassa 60% [16]. A regressão difere da observada na PEA idiopática e na síndrome de Rett por ser mais tardia e afetar sobretudo capacidades motoras e de autonomia: num estudo de 42 indivíduos (4–48 anos), os pais relataram regressão em 43%, com início por volta dos 6 anos, perda de linguagem em 33% (idade média de 3 anos), de capacidades motoras em 50% e de autonomia em 50% (idade média de 4 anos), e recuperação em cerca de 40% num intervalo de 1 mês a 10 anos [16]. A descompensação neuropsiquiátrica (catatonia, perturbação bipolar) surge na adolescência ou idade adulta e pode agravar-se na puberdade, sobretudo no sexo feminino [16]. As anomalias renais (10–40% nas deleções > 1 Mb) e o linfedema acompanham as deleções maiores, e não as variantes intragénicas [16]. No cromossoma 22 em anel existe risco de schwannomatose relacionada com NF2 (16% de 44 indivíduos), por perda mitótica do anel seguida de inativação somática do alelo NF2 restante, e foram descritos tumores teratoides/rabdoides atípicos [16, 54].

Perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com CHD8 com sobrecrescimento. Com base em 115 indivíduos descritos, as frequências são: macrocefalia 80% (por vezes ao nascimento, mas frequentemente desenvolvida ou acentuada no primeiro ano), estatura alta 80% (sobretudo na puberdade), PEA 75–80% (gravidade média moderada no ADOS-2, Autism Diagnostic Observation Schedule, 2.ª edição), atraso do desenvolvimento/DI 75–80% (DI em regra ligeiro a moderado; regressão em até metade), perturbação do sono 67% (dificuldade em adormecer e despertares noturnos), problemas gastrointestinais 63% (sobretudo obstipação, com ou sem diarreia), PHDA 50%, ansiedade 29%, hipotonia 27% e crises epiléticas 12% [17]. Cerca de 80% dos indivíduos com PEA têm também DI [17]. As características faciais incluem rebordo supraorbitário proeminente, fronte larga, hipertelorismo, fendas palpebrais descendentes, queixo pontiagudo e orelhas grandes ou rodadas posteriormente; foram descritas distonia de início na infância (com resposta a estimulação cerebral profunda em dois casos), malformação de Chiari I, psicose, esquizofrenia e catatonia em adultos [17]. A razão rapazes:raparigas é de cerca de 2:1 (67% do sexo masculino) [17]. Não há evidência de aumento do risco oncológico [17].

PTEN — PEA com macrocefalia. Na infância, a PHTS manifesta-se por macrocefalia por megalencefalia, quase universal (94%) e muitas vezes superior a +5 desvios-padrão, mais acentuada do que na PEA idiopática [18]. Cerca de metade das crianças com PHTS tem uma perturbação do neurodesenvolvimento (PEA e/ou atraso do desenvolvimento); num estudo de grande dimensão, PEA, atraso do desenvolvimento ou DI estavam presentes em 35% das crianças e 23% dos adultos [18, 55]. O perfil neurocognitivo inclui atraso da linguagem, défice da memória de trabalho e da velocidade de processamento, e alterações adaptativas e sensoriais; a gravidade da PEA situa-se, em regra, na faixa ligeira a moderada [18]. Perturbações psiquiátricas (ansiedade, depressão, perturbação bipolar, PHDA, perturbação obsessivo-compulsiva, psicose) afetam 11–44% e a epilepsia 6–17%, com maior risco nos indivíduos com PEA; a epilepsia pode associar-se a displasia cortical focal, polimicrogiria ou cavernomas [18]. Na criança, devem pesquisar-se máculas pigmentadas da glande, lipomas, malformações vasculares, nevos lineares, nódulos tiroideus (tiroidite de Hashimoto e carcinoma tiroideu a partir dos 4 anos) e pólipos gastrointestinais (25–30% em série pediátrica) [18]. No fenótipo historicamente designado síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, o peso ao nascer é superior a 4 kg, o PC médio é de +4,89 desvios-padrão, há hipotonia e atraso motor e da linguagem (50%), DI (15–20%), crises (25%), pólipos hamartomatosos ileocólicos (45%), lipomas (75%), miopatia proximal (60%) e manchas pigmentadas do pénis que podem surgir apenas na infância tardia [56]. Na idade adulta, o risco oncológico ao longo da vida, segundo a análise longitudinal de Yehia e colaboradores, é de 91% para cancro da mama feminino, cerca de 48% para endométrio, 33% para tiroide epitelial, 30% para carcinoma de células renais, 17% para cancro colorretal e 5% para melanoma cutâneo [18, 57]. O Oxford Desk Reference, com dados anteriores, refere 85% para a mama (50% aos 50 anos), 35% para a tiroide (mediana de 37 anos, histologia folicular sobrerrepresentada, nunca medular), 28% para o endométrio, 35% para o rim (predominantemente papilar), 9% para o cólon e > 5% para melanoma, além de doença de Lhermitte-Duclos em até 32% [58].

Perturbações relacionadas com SCN2A. O espetro inclui, no extremo benigno, crises neonatais-infantis familiares autolimitadas; no extremo grave, a encefalopatia epilética e do desenvolvimento 11 (síndrome de Ohtahara, epilepsia da infância com crises focais migratórias, síndrome de West); formas de início após os 3 meses (epilepsia mioclónico-atónica, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsias focais com padrão de ponta-onda contínua do sono); e um grupo crescente com PEA e DI, com crises raras ou ausentes; a ataxia episódica tipo 9 e a coreia são associações adicionais [44].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento precoce assenta na vigilância do desenvolvimento e no rastreio universal. A Academia Americana de Pediatria (AAP) recomenda rastreio específico de PEA aos 18 e aos 24 meses, além da vigilância em todas as consultas, e o encaminhamento imediato para avaliação diagnóstica e intervenção perante suspeita, sem esperar pela confirmação [53]. Os sinais de alerta incluem ausência de resposta ao nome aos 12 meses, ausência de apontar com finalidade de partilha ou de atenção conjunta, contacto visual reduzido, ausência de jogo simbólico aos 18 meses, perda de palavras ou de competências sociais em qualquer idade, interesses restritos intensos e reações sensoriais invulgares [5, 53]. A diretriz francesa de 2026 converge: a intervenção começa aos primeiros sinais de alerta, sem esperar pela confirmação diagnóstica, e o uso excessivo de ecrãs referido na anamnese não deve ser considerado causa das dificuldades de comunicação social nem atrasar a avaliação [28]. O diagnóstico deve ser acessível em qualquer idade; no adolescente ou jovem adulto com suspeita tardia, recomenda-se avaliação multidimensional e multidisciplinar, para evitar tanto o sobrediagnóstico como o subdiagnóstico [28].

Na consulta de genética, a história clínica deve incluir árvore genealógica de três gerações com pesquisa da escolaridade, escolha profissional, passatempos e sociabilidade dos pais e de familiares próximos; história pré-, peri- e pós-natal; história detalhada do desenvolvimento, em particular da linguagem; e pesquisa específica de regressão ou perda de competências [4]. O exame físico completo deve focar anomalias menores, neurologia, interação social e comportamento, com exame da pele com lâmpada de Wood para máculas hipopigmentadas (esclerose tuberosa) quando há história de crises, e registo do PC, altura e peso [4].

Os sinais que aumentam a probabilidade de etiologia monogénica ou cromossómica e devem orientar a investigação são os seguintes:

Na esclerose tuberosa, as crianças com crises — em particular espasmos infantis — nos dois primeiros anos de vida têm maior probabilidade de dificuldade de aprendizagem e de PEA do que as que desenvolvem crises mais tarde ou permanecem sem crises [4]. Na avaliação de um adulto com carcinoma tiroideu, a presença de macrocefalia ou de tumores benignos deve levantar a hipótese de PHTS [58].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico clínico

O diagnóstico é clínico e exige o preenchimento dos critérios A (três défices de comunicação e interação social), B (pelo menos dois de quatro padrões restritos e repetitivos), C (sintomas presentes no período precoce do desenvolvimento, podendo só se tornar evidentes quando as exigências sociais excedem as capacidades ou ser mascarados por estratégias aprendidas), D (prejuízo clinicamente significativo) e E (não mais bem explicados por DI ou atraso global do desenvolvimento; quando coocorrem, a comunicação social deve estar abaixo do esperado para o nível de desenvolvimento) [1, 2]. A avaliação por pedopsiquiatra ou psicólogo clínico inclui a observação da interação social (contacto visual, cumprimento, alternância de vez), das atividades repetitivas, do jogo (imaginativo ou não), da relação com pares e da resposta a familiares, a estranhos e a situações novas [4]. Os instrumentos padronizados mais usados são o ADOS-2 (Autism Diagnostic Observation Schedule, 2.ª edição) e o ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised); o M-CHAT-R/F (Modified Checklist for Autism in Toddlers, Revised with Follow-Up) é o instrumento de rastreio mais utilizado [5, 53]. A idade mediana do diagnóstico mais precoce documentado nos EUA em 2022 foi de 47 meses [10].

A diretriz da HAS de 2026 separa a avaliação diagnóstica, primeira etapa da intervenção, da avaliação do funcionamento, que acompanha toda a trajetória: esta é multidimensional e multidisciplinar (médica, psicológica, paramédica e educativa), feita pelo menos uma vez por ano por profissionais formados e seguida de reunião de síntese, e inclui sempre exame físico, observações clínicas estruturadas e observação informal contínua pelos pais e pelos profissionais [28]. Os domínios a reavaliar, organizados segundo a Classificação Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde (CIF), são a comunicação e a linguagem, a interação social, o funcionamento cognitivo, o funcionamento sensorial e motor, as emoções e o comportamento, a saúde somática, a autonomia na vida diária, as aprendizagens escolares e pré-profissionais e o ambiente familiar e material [28]. A avaliação em terapia da fala, incluindo a pragmática, integra a avaliação diagnóstica e funcional, e a linguagem escrita deve ser avaliada a partir dos 6 anos mesmo quando a fala é limitada; as intervenções podem começar antes de concluídas todas as avaliações iniciais [28].

Fonte: quadros 3 a 9 da diretriz da HAS de 2026 [28].

5.2. Avaliação genética: recomendações do ACMG

A diretriz do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica (ACMG) de 2013 define como funções do geneticista estabelecer a etiologia quando possível, aconselhar e contribuir para a gestão, e recomenda: confirmar o diagnóstico de PEA antes de qualquer investigação; discutir opções, rendimento e custos; coordenar com o médico assistente; reconhecer os fenótipos alargados das síndromes conhecidas; e definir um plano individualizado [15]. Propõe uma abordagem em patamares: no primeiro, a árvore genealógica de três gerações, a avaliação dismorfológica, o CMA para todos, o estudo de FMR1 em todos os rapazes (e em raparigas com fenótipo sugestivo) e o estudo de MECP2 em raparigas; no segundo, a sequenciação de PTEN quando o PC é superior a +2,5 desvios-padrão, a ressonância magnética cerebral perante sinais específicos (regressão, crises, microcefalia, alterações neurológicas) e a investigação metabólica orientada pelos sinais clínicos [15]. A AAP adotou uma abordagem equivalente em 2020, recomendando CMA e teste de X frágil a todas as crianças com PEA e admitindo a ES como exame a considerar quando os primeiros são negativos [53]. A diretriz francesa de 2026 recomenda igualmente oferecer de forma sistemática uma consulta de genética no âmbito da avaliação etiológica das crianças e adolescentes com PEA [28].

A diretriz de 2021 do ACMG recomenda fortemente que a sequenciação de exoma ou de genoma (ES/GS) seja considerada como exame de primeira ou de segunda linha nos doentes pediátricos com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos, com base na utilidade clínica, na maior taxa de diagnóstico face aos exames convencionais e na possível custo-efetividade quando pedida precocemente [59]. Esta diretriz não inclui de forma explícita a PEA isolada sem DI; contudo, a meta-análise e consenso de Srivastava e colaboradores (2019) mostrou um rendimento da ES de 36% nas perturbações do neurodesenvolvimento, 31% nas formas isoladas e 53% nas formas com condições associadas, superior aos 15–20% do CMA, e propôs a ES como exame de primeira linha [20]. O consenso de 2010 tinha já estabelecido o CMA como exame de primeira linha para atraso do desenvolvimento, DI, PEA e anomalias congénitas múltiplas, com rendimento de 15–20% [60].

O Oxford Desk Reference resume a prática britânica: microarray nas crianças com DI e/ou dismorfias; sequenciação completa do exoma ou do genoma (WES/WGS) com rendimento baixo na PEA não sindrómica e rendimento relevante nos doentes com sinais adicionais sugestivos de doença monogénica; estudo do X frágil se houver atraso do desenvolvimento ou DI; considerar MECP2 nas raparigas com desenvolvimento inicial normal seguido de regressão; neuroimagem não rotineira, reservada para sinais neurológicos específicos; eletroencefalograma (EEG) orientado ou perante a tríade de dificuldade de aprendizagem grave, autismo e epilepsia (Baird et al., 2003) [4].

5.3. Rendimento dos exames

5.4. Algoritmo prático

O algoritmo proposto, que integra as recomendações do ACMG, da AAP e do Oxford Desk Reference, segue os passos: (1) confirmação do diagnóstico clínico de PEA por equipa especializada; (2) avaliação genética clínica com história familiar de três gerações, exame dismorfológico e medição do PC, altura e peso, incluindo o PC dos pais ajustado à altura; (3) suspeita clínica de síndrome específica — teste dirigido (por exemplo, TSC1/TSC2, MECP2, PTEN); (4) sem suspeita específica — CMA e estudo de FMR1 em paralelo ou ES/GS como exame inicial onde disponível, sobretudo se houver DI, anomalias congénitas ou dismorfias; (5) CMA não diagnóstico — ES em trio (com análise de CNV quando possível) ou painel de PEA/DI/sobrecrescimento; (6) PC > +2,5 DP — garantir a análise de PTEN por sequenciação e deleção/duplicação; (7) deleção terminal 22q13.3 no CMA — cariótipo obrigatório para excluir cromossoma 22 em anel; (8) resultado com variante de significado incerto — segregação familiar, reavaliação periódica e não utilização na decisão clínica ou reprodutiva [4, 15, 16, 18, 53].

5.5. Particularidades do diagnóstico molecular por gene

Na síndrome de Phelan-McDermid, a maioria dos casos resulta de deleções 22q13.3 não detetáveis por sequenciação de SHANK3, pelo que o CMA é habitualmente o primeiro exame; as variantes intragénicas, não detetáveis por CMA, exigem sequenciação; os painéis de DI só são adequados se incluírem deleção/duplicação; se o CMA mostrar deleção terminal, o cariótipo é obrigatório para pesquisar cromossoma 22 em anel, porque este achado altera a vigilância (schwannomatose relacionada com NF2) [16]. Na perturbação relacionada com CHD8, a sequenciação de gene único é raramente útil e não é recomendada; preferem-se o CMA, os painéis multigénicos de DI/PEA/sobrecrescimento e a ES/GS [17]. Na PHTS, o diagnóstico exige uma variante patogénica ou provavelmente patogénica de PTEN em heterozigotia; a estratégia ótima inclui sequenciação dos exões 1–9 e regiões intrónicas flanqueadoras, seguida de análise de deleção/duplicação e, nos casos negativos com fenótipo de Cowden, estudo do promotor de PTEN e de outros genes de suscetibilidade (SDHx, PIK3CA, AKT1, epimutações de KLLN) [18, 58]. Cerca de 10% dos casos com fenótipo de Bannayan-Riley-Ruvalcaba sem variante na sequência codificante têm grandes deleções [58]. Os critérios clínicos de Cowden (patognomónicos, major e minor) e a calculadora de risco da Cleveland Clinic auxiliam a seleção dos doentes; em crianças, a macrocefalia associada a pelo menos um de PEA ou atraso do desenvolvimento, lesões dermatológicas (lipomas, triquilemomas, papilomas orais, sardas penianas), lesões vasculares (malformações arteriovenosas, hemangiomas) ou pólipos gastrointestinais deve levar a considerar PHTS [58]. Nas perturbações relacionadas com SCN2A, a eletrofisiologia em patch-clamp define ganho ou perda de função, mas é realizada numa minoria; existe uma ferramenta de previsão baseada no alinhamento das variantes funcionalmente caracterizadas dos nove genes de canais de sódio [63].

5.6. Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

O CMA não deteta variantes pontuais, rearranjos equilibrados (incluindo a translocação parental que origina a deleção 22q13.3), cromossomas em anel nem mosaicismo de baixo nível, e a sua resolução varia com a plataforma [4, 16, 60]. A ES não deteta de forma fiável a expansão CGG do FMR1, alterações de metilação e imprinting (por exemplo, a duplicação materna 15q11-q13 exige confirmação da origem parental), variantes intrónicas profundas e reguladoras, nem mosaicismo de baixo nível, e tem sensibilidade variável para CNV pequenas; a GS melhora a deteção de CNV e de variantes não codificantes, mas o X frágil continua a exigir PCR de repetições com análise de metilação [4, 15, 59]. Na PHTS, a sequenciação isolada falha as grandes deleções e as variantes do promotor, pelo que a cobertura do teste deve incluir deleção/duplicação de PTEN [18, 58]. Um resultado negativo não exclui uma causa genética perante um fenótipo convincente: deve verificar-se o que o teste cobriu antes de abandonar a hipótese.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN codificante e da proteína (ou coordenadas e conteúdo génico, nas CNV), a zigosidade, a classificação ACMG/AMP com os critérios aplicados e as limitações técnicas [64]; as CNV classificam-se pela norma conjunta ACMG/ClinGen [65]. As variantes devem ser normalizadas no transcrito MANE e como no ClinVar [66]: para os genes deste artigo, o MANE Select (v1.5) é NM_001372044.2 para SHANK3, NM_001170629.2 para CHD8, NM_000314.8 para PTEN, NM_001040142.2 para SCN2A (com NM_001371246.1 como MANE Plus Clinical), NM_002024.6 para FMR1, NM_000548.5 para TSC2 e NM_001110792.2 para MECP2 (cuja literatura usa sobretudo a numeração histórica da isoforma e2, NM_004992.4, hoje MANE Plus Clinical). O transcrito MANE de SHANK3 é recente e a literatura anterior usa outros transcritos, pelo que a correspondência deve ser confirmada antes de comparar variantes. Quando a literatura usa notação antiga, indicam-se ambas: as variantes de PTEN de Butler e colaboradores, publicadas como H93R, D252G e F241S, escrevem-se NP_000305.3:p.(His93Arg), p.(Asp252Gly) e p.(Phe241Ser) [61]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica por resposta a um tratamento nem por segregação parcial numa família (muitas variantes de PEA são herdadas de progenitores com fenótipo ligeiro ou ausente); a segregação nestas situações é investigação para esclarecer a variante e não um teste preditivo, e uma variante de significado incerto não deve fundamentar diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [64].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial tem duas vertentes: a distinção entre a PEA e outras perturbações com sintomas sobreponíveis, e a identificação da etiologia subjacente.

No contexto da macrocefalia, devem excluir-se causas de cabeça falsamente grande (penteado, craniossinostose), comparar com o PC dos pais ajustado à altura e lembrar que variantes em PTEN e PTCH1 podem apresentar-se com poucos sinais sindrómicos, pelo que o diagnóstico de macrocefalia familiar benigna só deve ser feito com prudência [45]. Na síndrome de Proteus, que pode simular a PHTS, a causa é mosaicismo somático de AKT1; os casos antigos de «Proteus com PTEN» são hoje considerados PHTS [58].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

As intervenções educativas e comportamentais são a base do tratamento [4]. Não existe fármaco aprovado para os sintomas nucleares de comunicação social; os fármacos dirigem-se a comportamentos-alvo (irritabilidade, agressividade, autolesão, hiperatividade, insónia) e às comorbilidades [52, 53]. A ênfase atual deslocou-se da atribuição de um rótulo para a identificação de todas as necessidades do indivíduo e do seu impacto na vida, com a dimensão do apoio necessário a orientar o plano [4]. As orientações do NICE (National Institute for Health and Care Excellence) para menores de 19 anos recomendam intervenção psicossocial centrada na comunicação social, mediada pelos pais ou cuidadores, e desaconselham para os sintomas nucleares o uso de antipsicóticos, antidepressivos, anticonvulsivantes, dietas de exclusão, secretina, quelação e oxigénio hiperbárico [72]. A diretriz francesa de 2026, que atualiza a de 2012, mantém os princípios de intervenção precoce, global e coordenada, baseada em abordagens educativas, comportamentais e de desenvolvimento, centrada num plano personalizado coconstruído com a família, com objetivos funcionais por domínio, meios, responsáveis e prazos de revisão; se não houver progresso após vários meses, a abordagem, a intensidade e os objetivos devem ser revistos com a família e, se necessário, com uma equipa especializada ou um centro de recursos de autismo [28].

7.2. Intervenção precoce e terapias não farmacológicas

O ensaio aleatorizado do Early Start Denver Model (48 crianças dos 18 aos 30 meses, 2 anos de intervenção) mostrou melhoria do QI, do comportamento adaptativo e do diagnóstico em comparação com a intervenção comunitária [73]. O ensaio PACT (Preschool Autism Communication Trial), de comunicação social mediada pelos pais, mostrou no seguimento a longo prazo (cerca de 6 anos após o fim da intervenção) redução sustentada da gravidade global dos sintomas de autismo [74]. A análise aplicada do comportamento (ABA, applied behavior analysis), individualizada e habitualmente individual com um analista certificado, é recomendada no GeneReviews para as crianças com síndrome de Phelan-McDermid ou PHTS que preencham critérios de PEA [16, 18]. O plano multidisciplinar descrito no texto brasileiro de referência inclui estimulação essencial (melhoria do desenvolvimento neurológico global), terapia da fala (fonoaudiologia, no Brasil: contacto visual, relação, compreensão auditiva, imitação não verbal, jogo vocal, imitação verbal, fala expressiva e comunicativa), psicoterapia (controlo emocional, modificação do comportamento e resolução de problemas), terapia ocupacional (alimentação, vestir, higiene, controlo esfincteriano), cuidado pediátrico global, medicina dentária (bruxismo), musicoterapia, ludoterapia e equoterapia (terapia complementar com cavalo), esta última com evidência limitada [1]. Nos indivíduos não verbais, a comunicação aumentativa e alternativa é essencial, sobretudo na síndrome de Phelan-McDermid, dada a discrepância entre linguagem recetiva e expressiva [16].

A HAS recomenda iniciar a intervenção precoce logo que surgem os primeiros sinais de alerta, sem esperar pela confirmação diagnóstica, e oferecer aos lactentes e crianças com risco confirmado ou diagnóstico de PEA pelo menos 10 horas semanais de intervenção por profissionais formados em abordagens de desenvolvimento e comportamentais e em orientação parental, às quais se somam atividades mediadas pelos pais em casa e o trabalho dos profissionais da primeira infância e da escola [28]. Antes dos 6 anos, dá prioridade às intervenções com evidência de eficácia sobre a trajetória do desenvolvimento — intervenção comportamental intensiva precoce (EIBI, baseada nos princípios da ABA), intervenções comportamentais de desenvolvimento naturalistas (NDBI, como o ESDM e o JASPER), intervenções de desenvolvimento (PACT) e intervenções mediadas pelos pais — e à inclusão em estruturas comuns da primeira infância e na educação pré-escolar [28]. O quadro resume a meta-análise em que a diretriz se apoia; as células com travessão correspondem a ausência de dados ou a resultados não significativos [28].

Graus da HAS: B, presunção científica (ensaios aleatorizados de baixa potência, estudos de coorte); C, nível de evidência baixo. Fonte: quadro 2 da diretriz da HAS de 2026 [28].

Dos 6 aos 19 anos, a HAS recomenda grupos de treino de competências sociais, eficazes nas crianças e adolescentes sem DI (grau B); dos 6 aos 12 anos, terapia cognitivo-comportamental para a comunicação social (grau C) e intervenções comportamentais mediadas pelos pais para reduzir os comportamentos-problema (grau B); o progresso mede-se com instrumentos padronizados, pelo menos anualmente e com maior frequência na primeira infância e nas transições [28]. Os programas de referência diferem na idade e nos pré-requisitos: a ABA e o TEACCH aplicam-se em todas as idades e sem pré-requisitos; o JASPER dos 12 meses aos 8 anos, em crianças com linguagem limitada; o ESDM inicia-se entre 1 e 3 anos e prolonga-se até aos 5, exige idade de desenvolvimento de pelo menos 7–9 meses e deixa de ser adequado se esta exceder 4 anos em todos os domínios; o PACT, dos 12 meses até no máximo 10 anos, consiste numa sessão de 1 a 1,5 h a cada duas semanas, com análise de vídeo, e em 30 minutos diários de jogo do progenitor em casa [28].

Todos os planos incluem uma componente personalizada de comunicação, recetiva e expressiva, sem pré-requisitos; a CAA, com suportes visuais, gestuais e digitais (por exemplo, tabletes), deve ser introduzida precocemente quando indicada (grau C), supervisionada por profissional formado e generalizada a todos os ambientes, com formação dos pais; a aprendizagem da escrita não deve ser excluída numa criança de 6 ou mais anos que não fala [28]. As competências sociais trabalham-se desde os 6 anos, em grupo ou individualmente e em contexto natural, com modelação por vídeo quando adequada [28]. A avaliação sensorial (hiper e hipossensibilidade, procura ou evitamento) e motora orienta as adaptações do ambiente; entre os 0 e os 2 anos, perante hipotonia grave, mau ajuste postural ou fraco envolvimento social, recomenda-se avaliação padronizada e intervenção precoce em psicomotricidade, fisioterapia ou terapia ocupacional, e a partir dos 3 anos uma atividade física ou desportiva integrada no programa e intervenções motoras orientadas para tarefas [28]. O ambiente deve tornar-se previsível e acessível — espaços com funções diferenciadas e zonas de recolhimento, horários estruturados mas flexíveis, informação clara e visual —, e a teleconsulta só substitui o presencial quando não há alternativa, com consentimento documentado e reavaliação regular [28].

O apoio aos pais é componente obrigatória do percurso: orientação parental desde a suspeita (por exemplo, PACT e JASPER), psicoeducação, programas de competências parentais, educação terapêutica, formação de cuidadores, grupos de entreajuda e soluções de descanso, com atenção ao sofrimento dos irmãos e prevenção do esgotamento parental; o envolvimento dos pais nas intervenções globais é recomendado com grau B [28]. Os pais devem ser alertados para intervenções apresentadas como curativas ou que exigem exclusividade, porque a interrupção do tratamento das comorbilidades representa perda de oportunidade [28]. A atividade física regular faz parte do plano; a mediação animal, musical ou artística pode ser oferecida segundo os interesses da criança, mas, sem evidência validada, não constitui terapia nem substitui as intervenções estabelecidas [28].

7.3. Tratamento farmacológico da irritabilidade e agressividade

Perante comportamentos-problema, a HAS propõe um algoritmo sequencial: os sintomas nucleares (dificuldades de comunicação social, interesses e atividades restritos e repetitivos) não têm indicação farmacológica; perante hetero ou autoagressividade, irritabilidade ou desregulação emocional, procuram-se primeiro causas ambientais (relacionais, sensoriais, contextuais), com análise funcional e ajuste do ambiente; sem alívio, segue-se a avaliação somática e da dor (otorrinolaringológica, gastrintestinal, oral e dentária, urinária); sem causa tratável, consulta médica especializada à procura de doença crónica (inflamatória, autoimune, metabólica, neurológica ou fenótipo comportamental de uma síndrome); e, sem diagnóstico, consulta psiquiátrica especializada ou de urgência [28]. Na prevenção recomendam-se um sistema de CAA consistente nos vários ambientes quando a fala é escassa (grau C), a adaptação do ambiente e a antecipação dos desencadeantes; no tratamento, técnicas psicoeducativas comportamentais (grau C) com reforço positivo e, em associação, certos fármacos; na autolesão pode considerar-se equipamento de proteção, como um capacete [28]. A intervenção educativa ou farmacológica pode decorrer em paralelo com a investigação médica, mas não a substitui [28].

A risperidona mostrou benefício no tratamento das birras, da agressividade e da autolesão nas crianças com estas características [4]. No ensaio pivotal da rede RUPP (Research Units on Pediatric Psychopharmacology), 101 crianças (5–17 anos, idade média de 8,8 anos) foram aleatorizadas para risperidona (0,5–3,5 mg/dia) ou placebo durante 8 semanas; a pontuação de irritabilidade da Aberrant Behavior Checklist (ABC-I) diminuiu 56,9% versus 14,1%, a taxa de resposta foi de 69% versus 12%, o ganho ponderal médio foi de 2,7 kg versus 0,8 kg, e o benefício manteve-se aos 6 meses em dois terços dos respondedores [75]. O aripiprazol foi avaliado em dois ensaios de 8 semanas (2–15 mg/dia) em doentes dos 6 aos 17 anos, com redução significativa da ABC-I face ao placebo [23, 76]. O PCDT brasileiro de 2022, com base em revisão sistemática, estimou para a risperidona uma diferença média de −8,31 pontos na ABC-I (IC 95% −11,45 a −5,17), ganho ponderal adicional de 1,75 kg a curto prazo e aumento da prolactina sérica de 27,42 ng/mL face ao placebo; não encontrou diferença entre aripiprazol e risperidona (certeza baixa) e não preconiza o canabidiol [25].

A gestão dos efeitos adversos inclui medição basal e periódica de peso, índice de massa corporal, perímetro abdominal, glicemia e perfil lipídico, vigilância de sintomas extrapiramidais e de discinesia tardia, e pesquisa de sintomas de hiperprolactinemia (ginecomastia, galactorreia, alterações menstruais) [22, 53]. O PCDT recomenda identificar o comportamento-alvo, iniciar com dose baixa e usar a dose mínima eficaz, rever a eficácia e os efeitos adversos às 3–4 semanas e interromper o tratamento se não houver resposta clinicamente significativa após 6 semanas; após resposta mantida, considera-se a redução gradual da dose [25]. Nos adultos, o PCDT indica risperidona com início de 1 mg/dia (preferencialmente à noite), aumentos de 1 mg a cada 3–4 dias e dose terapêutica habitual de cerca de 3 mg/dia (1–6 mg/dia) e máximo de 10 mg/dia [25]. Na União Europeia, o aripiprazol está autorizado apenas para esquizofrenia (a partir dos 15 anos) e episódios maníacos da perturbação bipolar I (a partir dos 13 anos), sem indicação na PEA, e a indicação pediátrica harmonizada da risperidona (decisão da Comissão Europeia de 7 de outubro de 2008) refere-se ao tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressividade persistente na perturbação do comportamento em crianças a partir dos 5 anos e adolescentes com funcionamento intelectual abaixo da média ou DI, e não à PEA [79]; o uso nesta população é, por isso, extra-bula, e as orientações do NICE admitem antipsicóticos para comportamentos desafiantes apenas quando as intervenções psicossociais são insuficientes [72, 78, 80].

A diretriz francesa de 2026 não fixa doses de antipsicóticos, mas define regras de prescrição: os psicotrópicos devem ser excecionais e temporários; a prescrição inicial cabe a pedopsiquiatra, psiquiatra, pediatra, neuropediatra ou neurologista, salvo urgência, com informação ao médico de família; exigem avaliação física prévia com exames complementares adaptados, monoterapia, início em dose baixa com titulação progressiva, avaliação em cada renovação e reavaliação da indicação pelo menos a cada 6 meses (ou antes, conforme a autorização de introdução no mercado), incluindo pausa terapêutica ou desprescrição; a ineficácia ou a má tolerância levam à suspensão; e devem evitar-se a multiplicação de prescritores e as prescrições antecipatórias [28]. Os pais podem recusar a medicação, salvo risco grave para a saúde da criança, e a admissão numa instituição não pode ficar condicionada à toma de psicotrópicos; na adolescência deve ponderar-se a necessidade de contraceção [28]. Os procedimentos médicos e dentários preparam-se com familiarização progressiva, suportes visuais e consultas de treino; a dor dos cuidados previne-se com distração, anestésico tópico e mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto, e a contenção pediátrica temporária só se admite quando a segurança está comprometida e as alternativas falharam, com prescrição e presença médicas e consentimento informado [28].

7.4. Insónia, PHDA e outras comorbilidades

A melatonina pediátrica de libertação prolongada (Slenyto®) foi autorizada na UE a 20 de setembro de 2018 para a insónia de crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com PEA e/ou síndrome de Smith-Magenis, quando as medidas de higiene do sono são insuficientes. A decisão da Comissão de 26 de agosto de 2024 alargou a indicação às doenças neurogenéticas com secreção diurna anómala de melatonina e/ou despertares noturnos, e a de 17 de março de 2025 acrescentou a insónia dos 6 aos 17 anos com PHDA, nas mesmas condições [24, 26]. Apresenta-se em comprimidos de 1 mg e 5 mg; a dose inicial é de 2 mg, aumentando para 5 mg se a resposta for inadequada, até um máximo de 10 mg, uma vez por dia, 30 a 60 minutos antes de deitar, com ou após alimentos; deve avaliar-se o efeito após pelo menos 3 meses e reavaliar pelo menos a cada 6 meses; os efeitos adversos mais frequentes (1–10%) são sonolência, fadiga, alterações do humor, cefaleia, irritabilidade, agressividade e sensação de ressaca [24]. No ensaio pivotal (125 crianças dos 2 aos 17,5 anos), a melatonina de libertação prolongada aumentou o tempo total de sono e reduziu a latência do sono face ao placebo [81]. A PHDA coocorrente trata-se com psicoestimulantes, atomoxetina ou agonistas α2-adrenérgicos, com respostas em regra inferiores e mais efeitos adversos do que na PHDA isolada [52]. As depressões e perturbações psicóticas podem surgir e exigir tratamento psicofarmacológico específico [4].

A HAS integra a melatonina num algoritmo do sono: rastreio sistemático (questionários e diários de sono), pesquisa de causas médicas (dor) e de comorbilidades (PHDA, síndrome das pernas inquietas, parassónias, apneia do sono, epilepsia), e higiene do sono com terapia cognitivo-comportamental da insónia como primeira linha [28]. Se estas medidas forem ineficazes ou insuficientes e a perturbação tiver impacto relevante, acrescenta-se melatonina de libertação prolongada 2 mg, 30 minutos antes de deitar, durante 15 dias, com o objetivo de uma latência do sono inferior a 30 minutos e de no máximo um despertar noturno; se não for atingido, sobe-se para 5 mg durante 15 dias e depois para 10 mg durante 15 dias, e a falta de resposta a 10 mg leva a consulta especializada do sono [28]. A diretriz admite formulações de libertação imediata ou prolongada adaptadas a cada criança, pede esquemas de início e doses máximas normalizados e recomenda manter a melatonina depois dos 18 anos se a perturbação crónica persistir e tiver respondido [28].

7.5. Gestão orientada pela etiologia genética

Síndrome de Phelan-McDermid. A gestão é multidisciplinar, segundo as diretrizes de consenso atualizadas de 2023 [54]. Após o diagnóstico recomendam-se ecografia renal (com cistouretrografia miccional se indicada), ecocardiograma, avaliação oftalmológica e audiológica, avaliação gastroenterológica e alimentar, função tiroideia e avaliação neurológica; a vigilância inclui audiologia e oftalmologia anuais, avaliação dentária e monitorização da puberdade [16]. Dois pontos são específicos do mecanismo: dada a diminuição da perceção da dor, qualquer alteração comportamental inexplicada deve levar à pesquisa de causa dolorosa (fraturas, otite, refluxo); e os indivíduos com cromossoma 22 em anel devem fazer exame neurológico anual por médico com experiência em NF2, ressonância magnética cerebral anual a partir dos 10–12 anos e até à quarta década, e audiologia anual com potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, evitando radioterapia para tumores associados a NF2 [16]. Devem evitar-se temperaturas elevadas e exposição solar prolongada (hipo-hidrose) e objetos cortantes ou roupa apertada (hipoalgesia) [16]. Nas regressões com suspeita de encefalite autoimune foi descrita resposta a imunoglobulina intravenosa em quatro raparigas [16]. Como terapêuticas em investigação, o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) mostrou, em ensaios cruzados controlados com placebo muito pequenos (9 e 10 crianças), melhoria da interação social, do comportamento restrito, da reatividade sensorial e da hiperatividade; o lítio reverteu catatonia e regressão em dois adolescentes e estabilizou perturbação bipolar atípica num adulto [16].

Perturbação relacionada com CHD8. A gestão é sintomática: intervenção comportamental e/ou farmacológica da perturbação do sono, tratamento padrão do atraso do desenvolvimento, das crises e da obstipação, e tratamento cirúrgico da malformação de Chiari I quando indicado [17]. Recomenda-se ressonância magnética cerebral ao diagnóstico se o PC for ≥ +3 DP, estiver a aumentar rapidamente ou houver sinais de obstrução do líquido cefalorraquidiano ou de compressão do tronco cerebral, do cerebelo ou dos pares cranianos, podendo ser considerada acima de +2 DP sem outros sintomas; a vigilância em cada consulta inclui parâmetros de crescimento, desenvolvimento, ansiedade, PHDA, agressividade ou autolesão, sono e obstipação [17]. Não há recomendações de vigilância oncológica [17].

PHTS com PEA. A identificação de uma variante em PTEN numa criança com PEA transforma o seguimento num programa de vigilância oncológica ao longo da vida. Segundo a atualização do GeneReviews de julho de 2026: exame físico e dermatológico anual; educação anual sobre sinais de cancro a partir dos 18 anos (ou 5 anos antes do cancro mais precoce na família); exame e ecografia da tiroide anuais a partir dos 12 anos; autoexame mamário mensal a partir dos 18 anos, exame clínico mamário a cada 6–12 meses a partir dos 25 anos e mamografia (com consideração de tomossíntese) e ressonância magnética mamária com contraste anuais a partir dos 30 anos; imagem renal a cada 1–2 anos a partir dos 40 anos; avaliação de sintomas de cancro do endométrio com consideração de biópsia a cada 1–2 anos a partir dos 30–35 anos; colonoscopia a cada 5 anos a partir dos 35 anos; monitorização anual do desenvolvimento e das necessidades educativas na infância e adolescência, com rastreio de PEA a partir dos 12 meses; avaliação anual da escoliose e da assimetria [18]. Na tiroide suspeita, a tiroidectomia deve ser total; as lesões cutâneas só devem ser excisadas se houver suspeita de malignidade ou sintomas relevantes, pelo risco de queloide e recidiva rápida; deve evitar-se radiação ionizante desnecessária [18]. As recomendações do grupo internacional de consenso para as manifestações neurológicas e do neurodesenvolvimento da PHTS foram publicadas em 2025 [55]. O grupo de acionabilidade da ClinGen (Clinical Genome Resource) classificou a PHTS com acionabilidade forte no contexto adulto e moderada no contexto pediátrico [82]. O ensaio cruzado controlado com placebo de everolímus para desfechos neurocognitivos (NCT02991807) mostrou boa tolerância, mas sem melhoria significativa na maioria das medidas; os inibidores de mTOR devem limitar-se a ensaios clínicos [18].

Perturbações relacionadas com SCN2A. Nas formas de início precoce (antes dos 3 meses), habitualmente com ganho de função, os bloqueadores dos canais de sódio (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina) associaram-se a redução clinicamente relevante das crises ou a ausência de crises; nas formas de início mais tardio, habitualmente com perda de função, estes fármacos raramente foram eficazes e por vezes agravaram as crises, pelo que não devem ser usados empiricamente [44]. Esta regra é oposta à da síndrome de Dravet (SCN1A). Os oligonucleótidos antisentido e a ativação por CRISPR estão em fase experimental [44].

7.6. Intervenções sem evidência

As dietas de exclusão de glúten e caseína, a quelação, o oxigénio hiperbárico e a secretina não têm eficácia demonstrada nos sintomas nucleares, e algumas comportam riscos [53, 72]. Também falharam os ensaios controlados de fármacos dirigidos aos sintomas nucleares: a oxitocina intranasal, o balovaptan (antagonista do recetor V1a da vasopressina) e a bumetanida não foram superiores ao placebo (secção 7.7) [83–86]. A diretriz da HAS de 2026 reserva as dietas de exclusão (sem glúten ou sem caseína) para a intolerância alimentar ou a doença gastrintestinal confirmadas, como a doença celíaca, com vigilância médica, e não atribui aos suplementos alimentares indicação específica no autismo [28]. Desaconselha ainda, por ausência de estudos, os métodos Doman-Delacato, Feuerstein e Padovan (reorganização neurofuncional), a comunicação facilitada e métodos afins (como o Rapid Prompting Method) e o Saccade®; por evidência insuficiente, a integração de reflexos primitivos, o Son-Rise®, o método 3i, o neurofeedback, a psicanálise e as intervenções de base psicanalítica e o Snoezelen; e, por estudos que demonstram ausência de efeito, as práticas de «integração auditiva», incluindo o método Tomatis (grau B), e o packing (envolvimento em lençóis húmidos frios) [28].

A leucovorina (ácido folínico) exige uma distinção cuidadosa. Em 22 de setembro de 2025, a FDA anunciou o início da aprovação da leucovorina cálcica para a deficiência cerebral de folato, apresentada como causa de atraso do desenvolvimento com características autísticas [87]; a alteração de rótulo efetivamente aprovada em março de 2026 restringe a indicação à deficiência de transporte cerebral de folato com variante confirmada em FOLR1, com base em 46 doentes descritos em relatos publicados e sem ensaio clínico, e não inclui a PEA nem a deficiência cerebral de folato atribuída a autoanticorpos contra o recetor de folato [27]. Na PEA sem variante em FOLR1, a leucovorina é uso fora de indicação nos EUA e em todas as jurisdições; a evidência aleatorizada é escassa, e um dos ensaios controlados mais citados (Panda e colaboradores, 2024) foi retratado em janeiro de 2026 [88]. A Academia Americana de Pediatria publicou orientações para os pediatras perante o aumento da procura, e o uso da leucovorina após o anúncio da FDA foi objeto de análise publicada em 2026 [89, 90]. Para o geneticista, a implicação prática é pesquisar variantes em FOLR1 (e medir o 5-metiltetra-hidrofolato no LCR quando o quadro é sugestivo: regressão, epilepsia, alterações do movimento, hipomielinização), em vez de prescrever leucovorina empiricamente.

7.7. Ensaios pivotais e ensaios negativos

Os ensaios positivos referem-se a comportamentos-alvo (irritabilidade, insónia), e não aos sintomas nucleares, para os quais todos os ensaios controlados de grande dimensão foram negativos [75, 76, 81, 83, 84, 86]. A comparação indireta entre risperidona e aripiprazol a partir destes ensaios não é legítima: as populações, as doses, a intensidade da resposta ao placebo e a forma de reportar a ABC-I (percentagem de redução no RUPP, variação média em pontos nos ensaios de aripiprazol) diferem; a revisão sistemática do PCDT brasileiro não encontrou diferença entre os dois (certeza baixa) [25]. As reduções relativas devem ler-se com a gravidade residual — no RUPP, cerca de um terço não respondeu e os efeitos metabólicos foram consistentes —, e a melhoria média de cerca de meia hora de sono com a melatonina é uma média de grupo, com resposta individual variável [75, 81]. A resposta ao placebo foi grande nos ensaios de sintomas nucleares, o que reforça a necessidade de ensaios controlados antes de adotar terapêuticas promovidas fora deles [83, 84].

7.8. Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

A hierarquia da evidência deve ser explícita: um artigo revisto por pares, um comunicado do promotor, um parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA, uma decisão de autorização (Comissão Europeia ou FDA) e um anúncio público de intenção regulamentar são patamares diferentes; um parecer favorável não é autorização, e uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país — em Portugal dependem da comercialização e da avaliação de financiamento pelo INFARMED, e no Brasil do registo na ANVISA e da incorporação no SUS após avaliação pela CONITEC (como sucedeu com a risperidona no PCDT de 2022) [25]. Nenhum medicamento está autorizado para os sintomas nucleares da PEA em nenhuma das jurisdições. A tabela resume a situação em 4 de outubro de 2026.

Distinguir extrapolação de uso fora de indicação é essencial na PEA: usar risperidona numa criança de 4 anos, ou aripiprazol na UE, é uso fora de indicação definido pelo texto do rótulo, pela idade e pela jurisdição, ainda que exista evidência de ensaios em populações próximas; prescrever melatonina de libertação prolongada a uma criança com PEA na UE está dentro da indicação, mas a mesma prescrição a partir de um suplemento nos EUA não tem a garantia de qualidade de um medicamento autorizado [22–24, 79].

7.9. Divergências entre a diretriz da HAS de 2026 e as restantes fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco empírico de recorrência

Na ausência de diagnóstico etiológico, o aconselhamento baseia-se em riscos empíricos. O estudo prospetivo do Baby Siblings Research Consortium de 2011 (664 lactentes) verificou que 18,7% dos irmãos mais novos de crianças com PEA desenvolveram a perturbação, valor superior às estimativas anteriores de 3–14%; o sexo masculino do irmão (25,9% versus 9,6%; aumento de 2,8 vezes) e a existência de mais do que um irmão afetado (32,2% nas famílias multiplex versus 13,5% nas simplex) foram preditores independentes [4, 92]. A atualização de 2024 do mesmo consórcio, com 1605 lactentes seguidos até aos 3 anos em 18 centros, estimou uma recorrência de 20,2%, sem diferença significativa face a 2011, e confirmou como preditores o sexo masculino do irmão, a existência de mais do que um irmão afetado e o sexo feminino do probando (recorrência superior nos irmãos de raparigas afetadas) [21]. Nos estudos populacionais, o risco é cerca de 10 vezes superior ao da população nas crianças com um irmão autista [21, 93]. O texto brasileiro de referência propõe, para um casal com um filho afetado, um risco de 3–10%, mais alto se o filho afetado for do sexo feminino (cerca de 7%) do que do sexo masculino (cerca de 4%), e de 33–50% se dois ou mais filhos forem afetados [1]. A diferença entre os valores dos estudos de irmãos lactentes e os valores clássicos reflete métodos de verificação mais sensíveis e a inclusão de fenótipos mais ligeiros [4]. Estes dados foram recolhidos antes da integração sistemática do CMA e da ES, e uma análise conjunta informaria melhor o aconselhamento [4].

8.2. Recorrência quando a causa é conhecida

Quando é identificada uma causa genética, o risco passa a ser específico. Para CNV, devem estudar-se os progenitores; um rearranjo equilibrado parental (por exemplo, translocação) aumenta o risco [1]. Nas variantes de novo em genes de alto risco (CHD8, SCN2A, SHANK3, ADNP), o risco para irmãos é baixo, mas superior ao da população pela possibilidade de mosaicismo gonadal; os portadores têm risco de 50% de transmissão em cada gravidez [16, 17]. Na síndrome de Phelan-McDermid, cerca de metade das deleções resultantes de rearranjos estruturais desequilibrados tem um progenitor portador de translocação equilibrada; um progenitor com deleção não mosaica implica risco de 50%; o mosaicismo parental implica risco aumentado mas não quantificável; e foi descrita transmissão de uma deleção intragénica de SHANK3 de uma mãe sem DI nem PEA a cinco filhas afetadas, ilustrando penetrância reduzida [16]. Na PHTS, 10–44% dos casos são de novo e 10–50% têm um progenitor afetado, pelo que o exame cuidadoso dos pais (PC, pele, tiroide, mama) é indispensável; o teste em cascata dos familiares em risco é recomendado, muitas vezes na primeira infância, e os familiares sem a variante têm risco populacional [18, 58]. Na síndrome do X frágil, o estudo da mãe e da linha materna identifica portadoras de pré-mutação com risco de expansão e risco próprio de insuficiência ovárica primária e de síndrome de tremor/ataxia [15].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantatório

O diagnóstico pré-natal não é possível sem diagnóstico genético específico (por exemplo, esclerose tuberosa ou X frágil); o uso pré-natal de CNV de significado incerto ou a determinação do sexo fetal masculino não são suficientemente discriminativos para uso clínico [4]. Com variante familiar conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantatório, mas o resultado não prevê o fenótipo nas condições de expressividade variável, como a síndrome de Phelan-McDermid ou as CNV de penetrância incompleta [16, 38]. A idade paterna avançada aumenta o número de mutações de novo e deve ser discutida como fator de risco populacional, sem utilidade individual preditiva [4, 35].

8.4. Comunicação com a família

O aconselhamento deve incluir a variabilidade da expressão, mesmo entre familiares próximos, e as estimativas publicadas de penetrância das CNV [4]. A abordagem dos traços do fenótipo alargado nos pais e irmãos, explorada na árvore genealógica, exige sensibilidade [4]. As associações de doentes — National Autistic Society no Reino Unido, Federação Portuguesa de Autismo em Portugal, Autism-Europe a nível europeu e Phelan-McDermid Syndrome Foundation — são recursos para as famílias [4, 16, 94]. A rede europeia de referência pertinente para as formas sindrómicas e com DI é a ERN ITHACA (síndromes malformativas raras, deficiência intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento); as formas com risco tumoral (PHTS) cabem também na ERN GENTURIS [95, 96].

8.5. Organização dos cuidados em França

Em França, o percurso organiza-se em três níveis: identificação nos cuidados primários, com consulta dedicada; plataformas de coordenação e orientação para as perturbações do neurodesenvolvimento (PCO-TND, criadas em 2019 na sequência do 3.º Plano Autismo, 2013–2017); e equipas de diagnóstico e de terceira linha — centros de recursos de autismo (CRA), agrupados no GNCRA, centros de referência das perturbações da linguagem e da aprendizagem e consultas especializadas de neuropediatria, pedopsiquiatria e medicina física e de reabilitação [28]. A Estratégia Nacional para o Autismo nas Perturbações do Neurodesenvolvimento (2018–2022) criou cinco centros de excelência — STRAS&ND (Estrasburgo), iMIND (Lyon), CeAND (Montpellier), EXAC-T (Tours) e InovAND (Paris) — e um grupo de interesse científico, e a Estratégia Nacional para as Perturbações do Neurodesenvolvimento 2023–2027, coordenada pela Delegação Interministerial (DI-TND), deu-lhe continuidade [28]. A intervenção apoia-se nos centros de ação médico-social precoce (CAMSP), nos centros médico-psicológicos (CMP), nos serviços de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD) e nos institutos médico-educativos (IME); a casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) e a sua comissão (CDAPH) decidem o plano personalizado de compensação e o projeto personalizado de escolarização (PPS), vinculativo para a Educação Nacional, ao abrigo da Lei de 11 de fevereiro de 2005 [28]. As modalidades escolares incluem unidades de ensino pré-escolar e primário específicas de autismo (UEMA, com admissão no ano do 3.º aniversário, e UEEA), unidades localizadas de inclusão escolar (ULIS) e acompanhantes de alunos com deficiência (AESH), com continuidade e número limitado de acompanhantes [28]. A diretriz recomenda um coordenador de percurso designado de forma duradoura, diretórios territoriais de serviços publicados pelas caixas de seguro de doença, pelos CRA, pelas PCO e pelas MDPH, teleperitagem de especialistas em autismo para os cuidados primários, serviços de cuidados de saúde adaptados à deficiência (Handiconsult, Handisoins, Handident) e ferramentas como o SantéBD; na proteção da criança, recomenda formação dos profissionais e das famílias de acolhimento e acesso dos serviços e dos juízes à lista oficial de peritos em PEA, PHDA e perturbações da aprendizagem [28]. Entre as associações de famílias consultadas na elaboração da diretriz contam-se a Autisme France, a Sésame Autisme e a UNAPEI [28].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A prevalência medida aumentou de cerca de 6/1000 (Fombonne, 2003) para 1/88 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC, 2012) e para 1/31 em 2022 nos EUA, aumento atribuído sobretudo à expansão dos critérios, à maior sensibilização e à capacidade de identificação [4, 10]. A vigilância ADDM (Autism and Developmental Disabilities Monitoring) de 2022, em 16 locais, estimou 32,2 por 1000 crianças de 8 anos, variando entre 9,7 (Laredo, Texas) e 53,1 (Califórnia); a prevalência foi mais baixa em crianças brancas não hispânicas (27,7) do que em crianças asiáticas ou das ilhas do Pacífico (38,2), indígenas americanas ou do Alasca (37,5), negras (36,6) e hispânicas (33,0); a razão rapazes:raparigas foi de 3,4; e a incidência cumulativa até aos 48 meses foi 1,7 vezes superior nas crianças nascidas em 2018 face às nascidas em 2014 [10]. A revisão sistemática global de 2022 (99 estimativas de 71 estudos) encontrou uma prevalência mediana de 100/10.000 (intervalo 1,09–436/10.000), com razão rapazes:raparigas mediana de 4,2 e DI coocorrente em 33% [9]. A razão entre sexos tradicional de 4:1 tem sido revista, com estimativas próximas de 2,5:1 em estudos populacionais (Kim et al., 2011), o que sugere subdiagnóstico no sexo feminino [4]. A diretriz francesa de 2026 situa a prevalência entre 1% e 2% da população, com variação considerável entre países e estudos [28].

Na Europa, o estudo nacional português de 2007 (332.808 crianças em idade escolar no continente e 10.910 nos Açores) estimou 9,2/10.000 no continente e 15,6/10.000 nos Açores, com diferenças regionais e condições médicas associadas em 20%, incluindo uma frequência inesperada de doenças da cadeia respiratória mitocondrial [11]. No Brasil, o estudo-piloto de Atibaia (São Paulo) estimou 27,2/10.000 (IC 95% 17,6–36,8), com diagnóstico tardio e acesso limitado a serviços [12]; o texto brasileiro de referência cita 70/10.000 [1]. Nas fontes consultadas não foram identificados estudos populacionais de prevalência com metodologia comparável e representatividade nacional recentes para Portugal, para o Brasil, para a maioria dos países africanos e do Médio Oriente, nem para grande parte da Ásia, pelo que estas estimativas não devem ser extrapoladas; a ausência nas fontes consultadas não prova a inexistência de estudos [9].

Do ponto de vista genético, a maioria dos grandes estudos de exoma e de associação genómica foi realizada em populações de ascendência europeia, o que reduz a capacidade de interpretação de variantes noutras ascendências e aumenta a frequência de variantes de significado incerto em populações sub-representadas [13, 34]. Não há efeito fundador descrito para a PEA como entidade; nas formas monogénicas, a quase totalidade das variantes é de novo e privada. Na vigilância norte-americana, as crianças negras, hispânicas e asiáticas com PEA tinham maior frequência de DI coocorrente, refletindo provavelmente desigualdades de identificação das formas sem DI [10]. Na coorte de irmãos de 2024, a raça e a escolaridade materna associaram-se ao risco de recorrência, que os autores relacionam com desigualdades sociais [21]. A frequência de PHTS, estimada em populações genotipadas de investigação, é de cerca de 1/9000 no All of Us (EUA) e 1/13.000 no UK Biobank, superior às estimativas clínicas históricas de 1/200.000 [18, 58, 97].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso publicado: PEA com macrocefalia e variante PTEN

Moreno Fernandes e colaboradores, de um centro hospitalar português, descreveram uma rapariga de 4 anos com hipotiroidismo congénito, macrocefalia progressiva e atraso global do desenvolvimento, posteriormente diagnosticada com PEA [98]. A ressonância magnética cerebral mostrou megalencefalia com espaços extra-axiais proeminentes e corpo caloso difusamente espessado, e o estudo genético identificou uma variante frameshift nova em PTEN [98]. Os autores sublinham que, na criança com autismo e macrocefalia, a PHTS deve ser suspeitada antes do aparecimento de manifestações oncológicas, para permitir o diagnóstico precoce e a vigilância adequada [98]. A variante, heterozigótica, foi descrita como NM_000314.8:c.302del, p.(Ile101ThrfsTer12) (notação dos autores: p.(Ile101Thrfs*12)), classificada como provavelmente patogénica por ser uma variante de perda de função prevista em gene com haploinsuficiência estabelecida; o X frágil e o CGH-array foram normais, e os progenitores não tinham sido estudados à data da publicação, pelo que a origem de novo não está demonstrada [98]. O artigo, de acesso aberto, inclui a curva do PC (figura 1) e a RM sagital com espessamento do corpo caloso (figura 2), consultáveis na versão original (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12871087/) [98]. A ausência de estudo parental não impede a classificação, porque esta assenta no tipo de variante; mas condiciona o aconselhamento, que deve incluir o exame e o teste dos pais, e a vigilância oncológica que os autores resumem segue as diretrizes publicadas, e não uma recomendação própria [18, 98]. Este caso reproduz a observação original de Butler e colaboradores (2005), que encontraram variantes germinativas missense de PTEN (H93R, D252G, F241S) em 3 de 18 crianças com PEA e macrocefalia, todas com os PC mais elevados da série [61].

10.2. Caso didático: abordagem em consulta de genética

O caso seguinte é composto, construído para fins pedagógicos a partir das características descritas no GeneReviews, e não corresponde a um doente real.

Um rapaz de 3 anos é referenciado por PEA (nível 2) diagnosticada aos 30 meses, com atraso da linguagem expressiva, sem regressão. A mãe tem 34 anos e o pai 41 anos; uma irmã de 6 anos tem desenvolvimento típico. Ao exame, o PC é de +3,4 DP, a altura de +2,3 DP e o peso no percentil 75; tem fronte larga, rebordo supraorbitário proeminente e fendas palpebrais descendentes; não há máculas hipomelanóticas nem máculas pigmentadas da glande. A família refere obstipação crónica e despertares noturnos frequentes. O PC materno ajustado à altura é normal; o pai tem PC no percentil 90, sem lesões cutâneas, e não há história familiar de cancro da mama, tiroide ou endométrio. O CMA e o teste de FMR1 são normais. Dada a macrocefalia com sobrecrescimento, pede-se ES em trio com análise de CNV, que identifica uma variante de novo de perda de função em CHD8, classificada como patogénica segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP). O aconselhamento explica o mecanismo de haploinsuficiência, a frequência de 75–80% de PEA e de DI, a ausência de risco oncológico acrescido, a necessidade de ressonância magnética cerebral (PC ≥ +3 DP) para excluir malformação de Chiari I e o plano de vigilância do sono, da obstipação, da ansiedade e da PHDA; o risco de recorrência para futuros irmãos é baixo, mas não nulo, pela possibilidade de mosaicismo gonadal, sendo possível diagnóstico pré-natal ou pré-implantatório; o risco para a descendência do probando será de 50% [17]. A melatonina de libertação prolongada é iniciada a 2 mg à noite, com reavaliação aos 3 meses [24]. Se a ES tivesse revelado variante em PTEN, o plano incluiria ecografia tiroideia anual a partir dos 12 anos e teste em cascata dos pais, apesar de assintomáticos [18].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O autismo foi tradicionalmente considerado uma perturbação vitalícia e gravemente incapacitante, mas, com o reconhecimento em pessoas com inteligência na faixa normal, verifica-se que o prognóstico nem sempre é tão limitado [4]. Existe incerteza considerável sobre o prognóstico a longo prazo na PEA sem DI, que corresponde à maioria dos diagnósticos atuais nos EUA e na Europa Ocidental; os indivíduos mais afetados podem não conseguir viver de forma independente, e é previsível que o prognóstico melhore com o apoio nas escolas, no ensino superior e no trabalho [4]. Os melhores fatores prognósticos são a ausência de DI, a ausência de compromisso da linguagem e a ausência de comorbilidade mental [1]. No subgrupo minoritário com DI grave, até 20% desenvolvem epilepsia até à idade adulta, frequentemente com início na adolescência [4]. Na adolescência, a maioria melhora o comportamento, e os adultos com menor grau de prejuízo podem funcionar com independência, embora permaneçam socialmente vulneráveis e propensos a ansiedade e depressão [1]. A mortalidade é superior à da população geral, com contributo da epilepsia, dos acidentes e do suicídio [5].

O seguimento deve ser coordenado por uma equipa multidisciplinar e adaptado à etiologia: na PEA idiopática, vigilância do desenvolvimento, do sono, do comportamento, da alimentação, da saúde mental e dos efeitos metabólicos dos antipsicóticos; na transição para a vida adulta, planeamento educativo, ocupacional e de apoio social [52, 53]. Nas formas monogénicas, aplicam-se os planos próprios: vigilância oncológica ao longo da vida na PHTS, vigilância de NF2 no cromossoma 22 em anel, vigilância neuropsiquiátrica na adolescência na síndrome de Phelan-McDermid (risco de catatonia e perturbação bipolar) e seguimento da epilepsia nas perturbações relacionadas com SCN2A [16, 18, 44]. A reanálise periódica dos dados de exoma nos casos sem diagnóstico, à luz dos novos genes descritos, aumenta o rendimento diagnóstico acumulado [20].

A diretriz da HAS de 2026 acrescenta um plano de seguimento em cuidados primários e especializados comum a todas as crianças e adolescentes com PEA, que se soma aos planos específicos das formas monogénicas [28]. Na transição, recomenda antecipar a vida adulta a partir dos 14–15 anos, orientar as aprendizagens e os procedimentos administrativos para as prioridades adultas desde os 16 anos, articular de forma precoce com os serviços de adultos entre os 16 e os 18 anos, transmitir um relatório escrito do percurso com o acordo do jovem e manter a CAA [28]. A educação relacional, afetiva e sexual deve começar antes da puberdade e prolongar-se pela adolescência, com conteúdos adaptados (puberdade, menstruação, consentimento) e identificação de sinais de vulnerabilidade, maus-tratos ou abuso; as vítimas de violência sexual devem ter apoio multidisciplinar adaptado [28]. As transições (entrada na adolescência, mudança de escola ou de equipa, alterações familiares) exigem vigilância reforçada e preparação com visitas prévias e integração progressiva, e as equipas de intervenção devem ter supervisão preferencialmente mensal e no mínimo trimestral [28].

12. Resumo e Considerações Finais

A perturbação do espetro do autismo é uma condição do neurodesenvolvimento definida clinicamente, com prevalência entre 1% e 3% em idade escolar nas populações com vigilância ativa, heritabilidade de cerca de 80% e arquitetura genética que inclui variação comum poligénica (a maior fração da heritabilidade), CNV raras (5–10%), variantes raras de novo em mais de uma centena de genes e síndromes monogénicas reconhecíveis. Os genes de alto risco convergem na função sináptica, na regulação transcricional e na remodelação da cromatina. Para o geneticista, quatro modelos ilustram a distinção gene a gene: SHANK3, com DI moderado a profundo, hipoalgesia, regressão tardia e necessidade de cariótipo para excluir cromossoma 22 em anel; CHD8, com macrocefalia, estatura alta, perturbação do sono e obstipação; PTEN, com macrocefalia extrema e risco oncológico ao longo da vida que impõe vigilância a partir da infância; e SCN2A, em que o mecanismo funcional orienta a escolha antiepilética. A avaliação genética recomendada combina a avaliação dismorfológica com CMA e estudo de FMR1 (ACMG 2013), estudo de MECP2 em raparigas com regressão, estudo de PTEN quando o PC excede +2,5 DP e ES/GS como exame de primeira ou segunda linha quando há DI, anomalias congénitas ou atraso do desenvolvimento (ACMG 2021), com rendimento combinado de cerca de 16% na PEA não selecionada e superior nas formas complexas. O risco empírico de recorrência em irmãos é de cerca de 20% nos estudos prospetivos, mais elevado nos irmãos do sexo masculino, nas famílias multiplex e quando o probando é do sexo feminino, e passa a específico quando a etiologia é conhecida. O tratamento baseia-se em intervenções educativas e comportamentais precoces; a risperidona (0,5–3 mg/dia) e o aripiprazol (5–15 mg/dia) estão aprovados pela FDA para a irritabilidade associada, com monitorização metabólica obrigatória, e a melatonina de libertação prolongada está aprovada pela EMA para a insónia. A identificação de uma causa genética muda a vigilância, o aconselhamento reprodutivo e, nalguns casos, a terapêutica, o que justifica a oferta sistemática de avaliação genética a todas as pessoas com PEA. Nos últimos 12 meses, a novidade regulamentar mais relevante — a aprovação americana da leucovorina — ficou restrita à deficiência de transporte cerebral de folato por variante em FOLR1, o que reforça o papel do diagnóstico genético; os ensaios controlados de terapêuticas dirigidas aos sintomas nucleares continuam negativos [27, 86]. A diretriz francesa de 2026 acrescenta um limiar de intensidade para a intervenção precoce (pelo menos 10 h/semana), um esquema de titulação da melatonina em patamares de 15 dias, regras restritivas para os psicotrópicos e a noção de autismo profundo, e reafirma a ausência de ligação com as vacinas, o paracetamol na gravidez e os ecrãs [28].

13. Referências Bibliográficas

1. Loiola JCR, Alexandre AF, Prata VPS, Ribeiro EM. Autismo ou transtorno do espectro autista (TEA). In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 142-5.
2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed., text revision (DSM-5-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association Publishing; 2022. doi:10.1176/appi.books.9780890425787.
3. Orphanet. Autism (ORPHA:106) e Rare disease with autism (ORPHA:180772). Paris: INSERM; [consultado 2026 out 3]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/106
4. Firth HV, Hurst JA. Autism and autism spectrum disorders. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 350-3.
5. Lord C, Brugha TS, Charman T, Cusack J, Dumas G, Frazier T, et al. Autism spectrum disorder. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):5. doi:10.1038/s41572-019-0138-4. PMID: 31949163.
6. Tick B, Bolton P, Happé F, Rutter M, Rijsdijk F. Heritability of autism spectrum disorders: a meta-analysis of twin studies. J Child Psychol Psychiatry. 2016;57(5):585-95. doi:10.1111/jcpp.12499. PMID: 26709141.
7. Bai D, Yip BHK, Windham GC, Sourander A, Francis R, Yoffe R, et al. Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort. JAMA Psychiatry. 2019;76(10):1035-1043. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.1411. PMID: 31314057.
8. Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017;318(12):1182-1184. doi:10.1001/jama.2017.12141. PMID: 28973605.
9. Zeidan J, Fombonne E, Scorah J, Ibrahim A, Durkin MS, Saxena S, et al. Global prevalence of autism: A systematic review update. Autism Res. 2022;15(5):778-790. doi:10.1002/aur.2696. PMID: 35238171.
10. Shaw KA, Williams S, Patrick ME, Valencia-Prado M, Durkin MS, Howerton EM, et al. Prevalence and Early Identification of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 4 and 8 Years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 16 Sites, United States, 2022. MMWR Surveill Summ. 2025;74(2):1-22. doi:10.15585/mmwr.ss7402a1. PMID: 40232988.
11. Oliveira G, Ataíde A, Marques C, Miguel TS, Coutinho AM, Mota-Vieira L, et al. Epidemiology of autism spectrum disorder in Portugal: prevalence, clinical characterization, and medical conditions. Dev Med Child Neurol. 2007;49(10):726-33. doi:10.1111/j.1469-8749.2007.00726.x. PMID: 17880640.
12. Paula CS, Ribeiro SH, Fombonne E, Mercadante MT. Brief report: prevalence of pervasive developmental disorder in Brazil: a pilot study. J Autism Dev Disord. 2011;41(12):1738-42. doi:10.1007/s10803-011-1200-6. PMID: 21337063.
13. Fu JM, Satterstrom FK, Peng M, Brand H, Collins RL, Dong S, et al. Rare coding variation provides insight into the genetic architecture and phenotypic context of autism. Nat Genet. 2022;54(9):1320-1331. doi:10.1038/s41588-022-01104-0. PMID: 35982160.
14. Satterstrom FK, Kosmicki JA, Wang J, Breen MS, De Rubeis S, An JY, et al. Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell. 2020;180(3):568-584.e23. doi:10.1016/j.cell.2019.12.036. PMID: 31981491.
15. Schaefer GB, Mendelsohn NJ. Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders: 2013 guideline revisions. Genet Med. 2013;15(5):399-407. doi:10.1038/gim.2013.32. PMID: 23519317.
16. Phelan K, Rogers RC, Boccuto L. Phelan-McDermid syndrome-SHANK3 related. 2005 May 11 [updated 2024 Jun 6]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1198/
17. Mitchel MW, Myers SM, Heidlebaugh AR, et al. CHD8-related neurodevelopmental disorder with overgrowth. 2022 Oct 27. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK585456/
18. Tramontana T, Yehia L. PTEN hamartoma tumor syndrome. 2001 Nov 29 [updated 2026 Jul 28]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/
19. Tammimies K, Marshall CR, Walker S, Kaur G, Thiruvahindrapuram B, Lionel AC, et al. Molecular Diagnostic Yield of Chromosomal Microarray Analysis and Whole-Exome Sequencing in Children With Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2015;314(9):895-903. doi:10.1001/jama.2015.10078. PMID: 26325558.
20. Srivastava S, Love-Nichols JA, Dies KA, Ledbetter DH, Martin CL, Chung WK, et al. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genet Med. 2019;21(11):2413-2421. doi:10.1038/s41436-019-0554-6. PMID: 31182824.
21. Ozonoff S, Young GS, Bradshaw J, Charman T, Chawarska K, Iverson JM, et al. Familial Recurrence of Autism: Updates From the Baby Siblings Research Consortium. Pediatrics. 2024;154(2):. doi:10.1542/peds.2023-065297. PMID: 39011552.
22. Janssen Pharmaceuticals. RISPERDAL® (risperidone) tablets, oral solution, orally disintegrating tablets — prescribing information [revisão 2026 mai]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2026. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22RISPERDAL%22
23. Otsuka America Pharmaceutical. ABILIFY® (aripiprazole) tablets, oral solution — prescribing information [revisão 2025 jan]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2025. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22ABILIFY%22
24. European Medicines Agency. Slenyto (melatonin) prolonged-release tablets: EPAR — product information (summary of product characteristics), secções 4.1 e 4.2. EMEA/H/C/004425; primeira autorização 20 set 2018; alargamento a doenças neurogenéticas (II/0025) 26 ago 2024; indicação PHDA (II/0028) 17 mar 2025; informação do medicamento atualizada a 10 jun 2026 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/slenyto
25. Brasil. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIE n.º 7, de 12 de abril de 2022. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Comportamento Agressivo no Transtorno do Espectro do Autismo. Brasília: Ministério da Saúde; 2022. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt/c/comportamento-agressivo-no-transtorno-do-espectro-do-autismo
26. European Medicines Agency. Medicines data file (EPAR): Slenyto (informação do produto atualizada em 2026 Jun 10), Abilify — indicação atual e datas de autorização. Amsterdam: EMA; consultado em 2026 Oct 4. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/slenyto
27. GlaxoSmithKline. WELLCOVORIN (leucovorin calcium) tablets: prescribing information (NDA 018342, suplemento de eficácia S-015 aprovado em 2026 Mar 9; indicação 1.2, FOLR1-CFTD; secção 14.1). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão 2026 Mar. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/018342s015lbl.pdf
28. Haute Autorité de Santé. Trouble du spectre de l'autisme : interventions et parcours de vie du nourrisson, de l'enfant et de l'adolescent [Autism Spectrum Disorder: interventions and life pathways for infants, children and adolescents]. Recommandation de bonne pratique (consensus formalisé), adoptée par le Collège le 8 janvier 2026. Saint-Denis La Plaine: HAS; 12 février 2026. ISBN 978-2-11-179615-7. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_4586714
29. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nerv Child. 1943;2:217-50. Disponível em: https://psycnet.apa.org/record/1943-03624-001
30. Asperger H. Die „Autistischen Psychopathen" im Kindesalter. Arch Psychiatr Nervenkr. 1944;117(1):76-136. doi:10.1007/BF01837709.
31. Folstein S, Rutter M. Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs. J Child Psychol Psychiatry. 1977;18(4):297-321. doi:10.1111/j.1469-7610.1977.tb00443.x. PMID: 562353.
32. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, Ronemus M, Krumm N, Levy D, et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder. Nature. 2014;515(7526):216-21. doi:10.1038/nature13908. PMID: 25363768.
33. Gaugler T, Klei L, Sanders SJ, Bodea CA, Goldberg AP, Lee AB, et al. Most genetic risk for autism resides with common variation. Nat Genet. 2014;46(8):881-5. doi:10.1038/ng.3039. PMID: 25038753.
34. Grove J, Ripke S, Als TD, Mattheisen M, Walters RK, Won H, et al. Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. Nat Genet. 2019;51(3):431-444. doi:10.1038/s41588-019-0344-8. PMID: 30804558.
35. Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk. Nature. 2012;488(7412):471-5. doi:10.1038/nature11396. PMID: 22914163.
36. Zhou X, Feliciano P, Shu C, Wang T, Astrovskaya I, Hall JB, et al. Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes. Nat Genet. 2022;54(9):1305-1319. doi:10.1038/s41588-022-01148-2. PMID: 35982159.
37. Simons Foundation Autism Research Initiative. SFARI Gene [base de dados]. New York: Simons Foundation; [consultado 2026 out 3]. Disponível em: https://gene.sfari.org/
38. Rosenfeld JA, Coe BP, Eichler EE, Cuckle H, Shaffer LG. Estimates of penetrance for recurrent pathogenic copy-number variations. Genet Med. 2013;15(6):478-81. doi:10.1038/gim.2012.164. PMID: 23258348.
39. Jones KL, Jones MC, del Campo M. 22q11.2 microdeletion syndrome (velo-cardio-facial syndrome, DiGeorge syndrome, Shprintzen syndrome). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 386-8.
40. Firth HV, Hurst JA. 47,XXX. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 628.
41. Durand CM, Betancur C, Boeckers TM, Bockmann J, Chaste P, Fauchereau F, et al. Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders. Nat Genet. 2007;39(1):25-7. doi:10.1038/ng1933. PMID: 17173049.
42. Levy T, Foss-Feig JH, Betancur C, Siper PM, Trelles-Thorne MDP, Halpern D, et al. Strong evidence for genotype-phenotype correlations in Phelan-McDermid syndrome: results from the developmental synaptopathies consortium. Hum Mol Genet. 2022;31(4):625-637. doi:10.1093/hmg/ddab280. PMID: 34559195.
43. Bernier R, Golzio C, Xiong B, Stessman HA, Coe BP, Penn O, et al. Disruptive CHD8 mutations define a subtype of autism early in development. Cell. 2014;158(2):263-276. doi:10.1016/j.cell.2014.06.017. PMID: 24998929.
44. Wolff M, Johannesen KM, Hedrich UBS, Masnada S, Rubboli G, Gardella E, et al. Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders. Brain. 2017;140(5):1316-1336. doi:10.1093/brain/awx054. PMID: 28379373.
45. Firth HV, Hurst JA. Macrocephaly. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 224-6.
46. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013;309(16):1696-703. doi:10.1001/jama.2013.2270. PMID: 23613074.
47. Correia LP, Almeida TP. Síndrome decorrente do uso da talidomida no pré-natal. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 187.
48. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Hyperthermia-induced spectrum of defects. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 808.
49. U.S. Food and Drug Administration. FDA responds to evidence of possible association between autism and acetaminophen use during pregnancy [comunicado]. Silver Spring (MD): FDA; 2025 Sep 22. Disponível em: https://content.govdelivery.com/accounts/USFDA/bulletins/3f3def0
50. European Medicines Agency. Use of paracetamol during pregnancy unchanged in the EU [comunicado]. Amsterdam: EMA; 2025 Sep 23. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/news/use-paracetamol-during-pregnancy-unchanged-eu
51. Ahlqvist VH, Sjöqvist H, Dalman C, Karlsson H, Stephansson O, Johansson S, et al. Acetaminophen use during pregnancy and children's risk of autism, ADHD, and intellectual disability. JAMA. 2024;331(14):1205-14. doi:10.1001/jama.2024.3172. PMID: 38592388.
52. Hirota T, King BH. Autism Spectrum Disorder: A Review. JAMA. 2023;329(2):157-168. doi:10.1001/jama.2022.23661. PMID: 36625807.
53. Hyman SL, Levy SE, Myers SM. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. Pediatrics. 2020;145(1):. doi:10.1542/peds.2019-3447. PMID: 31843864.
54. Srivastava S, Sahin M, Buxbaum JD, Berry-Kravis E, Soorya LV, Thurm A, et al. Updated consensus guidelines on the management of Phelan-McDermid syndrome. Am J Med Genet A. 2023;191(8):2015-2044. doi:10.1002/ajmg.a.63312. PMID: 37392087.
55. Dhawan A, Liu D, Baitamouni S, Anthony K, Srivastava S, Hardan AY, et al. Neurodevelopmental and Neurologic Manifestations of PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: Management Recommendations. Neurol Genet. 2025;11(5):e200299. doi:10.1212/NXG.0000000000200299. PMID: 41080814.
56. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 742-3.
57. Yehia L, Plitt G, Tushar AM, Joo J, Burke CA, Campbell SC, et al. Longitudinal Analysis of Cancer Risk in Children and Adults With Germline PTEN Variants. JAMA Netw Open. 2023;6(4):e239705. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.9705. PMID: 37093598.
58. Firth HV, Hurst JA. Cowden syndrome (PTEN hamartoma tumour syndrome (PHTS)). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 564-7.
59. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
60. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-64. doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006. PMID: 20466091.
61. Butler MG, Dasouki MJ, Zhou XP, Talebizadeh Z, Brown M, Takahashi TN, et al. Subset of individuals with autism spectrum disorders and extreme macrocephaly associated with germline PTEN tumour suppressor gene mutations. J Med Genet. 2005;42(4):318-21. doi:10.1136/jmg.2004.024646. PMID: 15805158.
62. Tatton-Brown K, Loveday C, Yost S, Clarke M, Ramsay E, Zachariou A, et al. Mutations in Epigenetic Regulation Genes Are a Major Cause of Overgrowth with Intellectual Disability. Am J Hum Genet. 2017;100(5):725-736. doi:10.1016/j.ajhg.2017.03.010. PMID: 28475857.
63. Brunklaus A, Feng T, Brünger T, Perez-Palma E, Heyne H, Matthews E, et al. Gene variant effects across sodium channelopathies predict function and guide precision therapy. Brain. 2022;145(12):4275-86. doi:10.1093/brain/awac006. PMID: 35037686.
64. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30. PMID: 25741868.
65. Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, et al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245-57. doi:10.1038/s41436-019-0686-8. PMID: 31690835.
66. Morales J, Pujar S, Loveland JE, Astashyn A, Bennett R, Berry A, et al. A joint NCBI and EMBL-EBI transcript set for clinical genomics and research. Nature. 2022;604(7905):310-5. doi:10.1038/s41586-022-04558-8. PMID: 35388217. Ficheiro MANE GRCh38 v1.5: https://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/MANE/
67. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Xq distal duplication or disomy (Xq27-q28 terminal duplications including MECP2 duplication). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 96-7.
68. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Kabuki syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 138.
69. Niinikoski H, Schiff M, Tanner L. Disorders of Amino Acid Transport at the Cell Membrane. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 25, secção 25.6 SLC7A5/Brain Neutral Amino Acid Transporter Deficiency. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_25
70. García-Cazorla Á, Artuch R, Pearl PL. Disorders of Neurotransmission. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 30, secção 30.6 Synaptic Vesicle Disorders. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_30
71. García-Cazorla Á, Dionisi-Vici C, Saudubray JM. Disorders of Cellular Trafficking. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 44, secção 44.3.1 Neurological Manifestations. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_44
72. National Institute for Health and Care Excellence. Autism spectrum disorder in under 19s: support and management. Clinical guideline CG170. London: NICE; 2013 [atualizado 2021]. Disponível em: https://www.nice.org.uk/guidance/cg170
73. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, et al. Randomized, controlled trial of an intervention for toddlers with autism: the Early Start Denver Model. Pediatrics. 2010;125(1):e17-23. doi:10.1542/peds.2009-0958. PMID: 19948568.
74. Pickles A, Le Couteur A, Leadbitter K, Salomone E, Cole-Fletcher R, Tobin H, et al. Parent-mediated social communication therapy for young children with autism (PACT): long-term follow-up of a randomised controlled trial. Lancet. 2016;388(10059):2501-2509. doi:10.1016/S0140-6736(16)31229-6. PMID: 27793431.
75. McCracken JT, McGough J, Shah B, Cronin P, Hong D, Aman MG, et al. Risperidone in children with autism and serious behavioral problems. N Engl J Med. 2002;347(5):314-21. doi:10.1056/NEJMoa013171. PMID: 12151468.
76. Owen R, Sikich L, Marcus RN, Corey-Lisle P, Manos G, McQuade RD, et al. Aripiprazole in the treatment of irritability in children and adolescents with autistic disorder. Pediatrics. 2009;124(6):1533-40. doi:10.1542/peds.2008-3782. PMID: 19948625.
77. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 020272 (Risperdal), suplemento de eficácia aprovado em 2006-10-06; NDA 021436 (Abilify), suplemento de eficácia aprovado em 2009-11-19. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/
78. European Medicines Agency. Abilify (aripiprazole): EPAR — medicine overview. Amsterdam: EMA; [consultado 2026 out 3]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/abilify
79. European Medicines Agency. Risperdal and associated names: Article 30 referral (parecer do CHMP de 24 de julho de 2008; decisão da Comissão Europeia de 7 de outubro de 2008) e RCM harmonizado da risperidona, secção 4.1. Amsterdam: EMA; 2008. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/risperdal ; texto da secção 4.1 em: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3957/smpc
80. European Medicines Agency. Risperdal — Article 30 referral (parecer do CHMP de 24 de julho de 2008; decisão da Comissão Europeia de 7 de outubro de 2008). Amsterdam: EMA; 2008. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/risperdal
81. Gringras P, Nir T, Breddy J, Frydman-Marom A, Findling RL. Efficacy and Safety of Pediatric Prolonged-Release Melatonin for Insomnia in Children With Autism Spectrum Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2017;56(11):948-957.e4. doi:10.1016/j.jaac.2017.09.414. PMID: 29096777.
82. ClinGen Actionability Working Group. PTEN hamartoma tumor syndrome — Cowden syndrome (relatório AC025), contextos adulto e pediátrico. Clinical Genome Resource; [consultado 2026 out 3]. Disponível em: https://actionability.clinicalgenome.org/ac/
83. Sikich L, Kolevzon A, King BH, McDougle CJ, Sanders KB, Kim SJ, et al. Intranasal oxytocin in children and adolescents with autism spectrum disorder. N Engl J Med. 2021;385(16):1462-73. doi:10.1056/NEJMoa2103583. PMID: 34644471.
84. Jacob S, Veenstra-VanderWeele J, Murphy D, McCracken J, Smith J, Sanders K, et al. Efficacy and safety of balovaptan for socialisation and communication difficulties in autistic adults in North America and Europe: a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Psychiatry. 2022;9(3):199-210. doi:10.1016/S2215-0366(21)00429-6. PMID: 35151410.
85. Hollander E, Jacob S, Jou R, McNamara N, Sikich L, Tobe R, et al. Balovaptan vs placebo for social communication in childhood autism spectrum disorder: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2022;79(8):760-9. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.1717. PMID: 35793101.
86. Fuentes J, Parellada M, Georgoula C, Oliveira G, Marret S, Crutel V, et al. Bumetanide oral solution for the treatment of children and adolescents with autism spectrum disorder: results from two randomized phase III studies. Autism Res. 2023;16(10):2021-34. doi:10.1002/aur.3005. PMID: 37794745.
87. U.S. Food and Drug Administration. FDA takes action to make a treatment available for autism symptoms [comunicado]. Silver Spring (MD): FDA; 2025 Sep 22. Disponível em: https://content.govdelivery.com/accounts/USFDA/bulletins/3f3deae
88. Panda PK, Sharawat IK, Saha S, Gupta D, Palayullakandi A, Meena K. Retraction Note: Efficacy of oral folinic acid supplementation in children with autism spectrum disorder: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Pediatr. 2026;185(2):109. doi:10.1007/s00431-026-06769-x. PMID: 41606385. (Artigo retratado: Eur J Pediatr. 2024;183(11):4827-35. PMID: 39243316.)
89. American Academy of Pediatrics. Use of leucovorin in autistic pediatric patients: frequently asked questions (FAQs) for pediatricians and other prescribing pediatric clinicians. Itasca (IL): AAP; consultado em 2026 Oct 4. Disponível em: https://www.aap.org/en/patient-care/autism/use-of-leucovorin-in-autistic-pediatric-patients/frequently-asked-questions-faqs-for-pediatricians-and-other-prescribing-pediatric-clinicians/
90. Rome BN, Kim J, Figueroa JF, Kesselheim AS. Use of leucovorin after the FDA announcement of its use for autism spectrum disorders. Pediatrics. 2026;158(2):e2026076794. doi:10.1542/peds.2026-076794. PMID: 42260633.
91. Marcus RN, Owen R, Kamen L, Manos G, McQuade RD, Carson WH, et al. A placebo-controlled, fixed-dose study of aripiprazole in children and adolescents with irritability associated with autistic disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(11):1110-9. doi:10.1097/CHI.0b013e3181b76658. PMID: 19797985.
92. Ozonoff S, Young GS, Carter A, Messinger D, Yirmiya N, Zwaigenbaum L, et al. Recurrence risk for autism spectrum disorders: a Baby Siblings Research Consortium study. Pediatrics. 2011;128(3):e488-95. doi:10.1542/peds.2010-2825. PMID: 21844053.
93. Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Larsson H, Hultman CM, Reichenberg A. The familial risk of autism. JAMA. 2014;311(17):1770-7. doi:10.1001/jama.2014.4144. PMID: 24794370.
94. Autism-Europe. Bruxelas. Disponível em: https://www.autismeurope.org ; Federação Portuguesa de Autismo: https://www.fpda.pt
95. European Reference Network on Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders (ERN ITHACA). Disponível em: https://ern-ithaca.eu
96. European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTURIS). Disponível em: https://www.genturis.eu
97. White SL, Jamil T, Bell C, Fishbein L, Haugen BR, Gignoux CR, et al. Population prevalence of the major thyroid cancer-associated syndromes. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(12):e4049-54. doi:10.1210/clinem/dgaf236. PMID: 40231587.
98. Moreno Fernandes M, Rodrigues Neto M, Sá Pinto M, Pena Fernandes T, Maia AC, Ayres Pereira I, et al. A Novel PTEN Frameshift Variant in a Child With Autism Spectrum Disorder and Macrocephaly: A Case Report. Cureus. 2026;18(1):e100834. doi:10.7759/cureus.100834. PMID: 41646565.