Perturbação Bipolar e Depressão Major

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

Arquitetura genética e abordagem em genética médica: hereditabilidade, estudos de associação genómica, variantes raras, formas sindrómicas, risco de recorrência, aconselhamento e farmacogenética

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Duas perturbações do humor com componente genético

A perturbação bipolar e a perturbação depressiva major são perturbações do humor de elevada frequência, nas quais a genética médica intervém por razões distintas das que a trazem às doenças mendelianas. Não existe um gene cuja variante explique a doença na maioria das pessoas afetadas, nem um teste genético que confirme ou exclua o diagnóstico. A arquitetura genética é multifatorial: soma de milhares de variantes comuns de efeito muito pequeno, contribuição minoritária de variantes raras de efeito moderado e interação com fatores ambientais [16, 17, 24]. O papel do geneticista neste contexto inclui a estimativa de riscos empíricos para familiares, o aconselhamento genético psiquiátrico, o reconhecimento das formas sindrómicas e cromossómicas em que a perturbação do humor faz parte de um quadro mais amplo, a exclusão de erros inatos do metabolismo com apresentação psiquiátrica e a interpretação de testes farmacogenéticos que já têm recomendações formais [29–31, 40].

1.2. Definição das entidades do âmbito

A perturbação bipolar tipo I (PB-I) define-se pela ocorrência de pelo menos um episódio maníaco, habitualmente acompanhado de episódios depressivos; a perturbação bipolar tipo II (PB-II) combina episódios de hipomania com episódios depressivos major, sem mania; o espetro bipolar inclui ainda formas subliminares, em que os sintomas hipomaníacos não preenchem todos os critérios, e a ciclotimia, em que nem os sintomas hipomaníacos nem os depressivos atingem os critérios de episódio [1, 26]. A perturbação esquizoafetiva do tipo bipolar ocupa uma posição de fronteira com a esquizofrenia e, do ponto de vista genético, comporta-se como um subgrupo próprio, com maior carga de variantes de número de cópias [41]. A perturbação depressiva major (PDM) define-se por episódios depressivos major na ausência de qualquer episódio maníaco ou hipomaníaco; esta definição por exclusão tem consequências práticas, porque uma parte das pessoas inicialmente diagnosticadas com PDM revela mais tarde uma PB, e a PDM é o erro diagnóstico mais frequente na PB [1]. No Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), a PB figura como Major affective disorder 1 (MAFD1, 125480), com sinónimos históricos como psicose maníaco-depressiva, e a PDM como Major depressive disorder (608516), sempre com a notação de suscetibilidade, que indica ausência de gene causal mendeliano estabelecido [3].

1.3. Dos estudos de famílias aos estudos de ligação

O fundamento da genética destas perturbações é epidemiológico. A agregação familiar e a concordância em gémeos foram demonstradas antes de qualquer identificação molecular: o manual brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar resume a concordância da PB em 40–60% nos gémeos monozigóticos e 4–8% nos dizigóticos [42]. O modelo do limiar de suscetibilidade proposto por D. S. Falconer em 1965, apresentado no Oxford Desk Reference, interpreta as doenças descontínuas comuns como a expressão de uma suscetibilidade contínua, distribuída de forma normal na população, com um limiar acima do qual a doença se manifesta; os familiares de um afetado têm a distribuição deslocada para valores mais elevados e, por isso, maior probabilidade de ultrapassar o limiar [16]. A partir da década de 1980, os estudos de ligação em famílias multiplex procuraram genes de efeito major. O OMIM regista nove loci de suscetibilidade para perturbação afetiva major (MAFD1 a MAFD9, de 18p a 12p13.3) e dois para PDM (MDD1 em 12q22-q23.2 e MDD2 em 15q25.3-q26.2), nenhum dos quais conduziu a um gene causal replicado [3]. O OMIM cita uma concordância de 57% em gémeos monozigóticos e 14% em dizigóticos (Cadoret, 1978) e regista a sequência destas hipóteses [4]. A hipótese de uma forma ligada ao X, sugerida desde os anos 1930 pelo excesso de mulheres afetadas e pela raridade da transmissão pai-filho, ganhou força com a ligação ao daltonismo descrita por Reich em 1969 e com uma pontuação LOD de 3,10 com o locus do fator IX em Xq27 (Mendlewicz, 1987), mas estudos posteriores excluíram a região em sete famílias e não se demonstrou formalmente herança dominante ligada ao X [5]. Seguiram-se propostas de antecipação genética, com início 8,9 a 13,5 anos mais precoce na segunda geração de 34 famílias, e de efeito de origem parental, com excesso de mães afetadas, que levaram a procurar expansões de trinucleótidos e variantes mitocondriais sem resultado confirmado [4]. Os estudos de ligação em populações isoladas, como os Amish da Velha Ordem e a população do vale central da Costa Rica, descendente de fundadores espanhóis e ameríndios dos séculos XVI e XVII, produziram sinais em 18p, 18q e 4p que não se replicaram de forma consistente [4].

1.4. A família escocesa com a translocação t(1;11) e o gene DISC1

O achado com maior impacto desta fase foi uma família escocesa extensa identificada no Registo de Citogenética do Medical Research Council, em Edimburgo. Em 1990, St Clair e colegas examinaram 282 genealogias com anomalias cromossómicas familiares e descreveram uma família com 23 casos de perturbação mental ou comportamental, na qual 34 dos 77 membros estudados eram portadores de uma translocação equilibrada t(1;11); havia diagnósticos psiquiátricos em 16 dos 34 portadores e em 5 dos 43 não portadores [43]. Em 2001, Blackwood e colegas descreveram os pontos de quebra como (1;11)(q42;q14.3) e obtiveram uma pontuação LOD de 3,6 quando o fenótipo se restringia à esquizofrenia, 4,5 quando se restringia às perturbações afetivas e 7,1 quando se consideravam afetados os familiares com depressão major recorrente, PB ou esquizofrenia; o ponto de quebra no cromossoma 1 interrompe diretamente os genes DISC1 e DISC2 [44]. A designação das bandas difere entre as duas publicações (q43;q21 em 1990 e q42;q14.3 em 2001). O resultado pertence à translocação nesta família e não a um defeito pontual de DISC1: uma meta-análise de imputação com 11 626 casos e 15 237 controlos não encontrou associação entre variantes comuns do locus e esquizofrenia, e a revisão de 25 genes candidatos históricos concluiu que essa literatura não trouxe conhecimento claro sobre a base genética da esquizofrenia, sobretudo por falta de poder estatístico [45, 46].

1.5. A era dos genes candidatos

Durante a década de 2000, multiplicaram-se estudos de associação caso-controlo com genes escolhidos pela hipótese fisiopatológica. O manual brasileiro apresenta, a partir de Alves e colegas (2012), cinco genes candidatos com polimorfismos estudados na PB: DISC1 (1q42), ANK3 (10q21), CACNA1C (12p13), TPH2 (12q21) e DAOA (13q33) [42]. CACNA1C esteve entre as primeiras associações replicadas nos estudos de associação genómica (GWAS) e os polimorfismos comuns de ANK3 mantiveram associação em meta-análise caso-controlo, ambos com efeitos individuais pequenos e sem valor preditivo para o indivíduo; a literatura de genes candidatos, no seu conjunto, não resistiu à replicação em amostras grandes [46–48].

1.6. Estudos de associação genómica e o Psychiatric Genomics Consortium

Em 2009, o International Schizophrenia Consortium mostrou que um escore construído com milhares de variantes comuns associadas à esquizofrenia também se associava à PB, a primeira demonstração de uma base poligénica partilhada [49]. A revisão de Craddock e Sklar, em 2013, sintetizou a fase inicial: associações replicadas em CACNA1C, ODZ4 e NCAN, contribuição poligénica, sobreposição com a esquizofrenia e papel menor da variação estrutural [47]. O grupo de trabalho da PB do Psychiatric Genomics Consortium (PGC) publicou 30 loci em 2019, 64 loci em 2021 com 41 917 casos e 298 loci em 2025 com 158 036 casos de quatro grandes grupos de ancestralidade [17, 25, 50]. Na depressão, a meta-análise de 2019 com 246 363 casos identificou 102 variantes independentes, e a meta-análise transancestral do PGC publicada em 2025, com 688 808 casos de 29 países, identificou 697 associações em 635 loci [24, 51]. A análise conjunta de oito perturbações psiquiátricas, em 2019, mostrou que a influência genética transcende as fronteiras diagnósticas, com 109 loci associados a pelo menos duas perturbações [52].

1.7. Variantes raras e sequenciação

A segunda linha de descoberta é a variação rara. Em 2011, Malhotra e colegas encontraram, em 788 trios, maior frequência de variantes de número de cópias (CNV) de novo na PB do que nos controlos, sobretudo com início antes dos 18 anos [53]. Estudos de CNV posteriores confirmaram três loci partilhados com a esquizofrenia e mostraram que a carga de CNV na PB se concentra na perturbação esquizoafetiva [41, 54]. A sequenciação de exoma do consórcio Bipolar Exome (BipEx), em 2022, identificou o primeiro gene de risco definitivo por variantes raras, AKAP11, partilhado com a esquizofrenia [18]. Uma pré-publicação de setembro de 2026, com 64 435 casos, eleva esse número para 13 genes com significado a nível exómico [55].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética: um espetro de causalidade

O Oxford Desk Reference descreve a causalidade das doenças humanas como um contínuo que vai das doenças estritamente genéticas, causadas por variantes de penetrância completa, às predominantemente ambientais, com as doenças de penetrância incompleta e as multifatoriais na zona intermédia [16]. A PB e a PDM situam-se nesta zona intermédia. Um rótulo clínico como «perturbação bipolar» provavelmente abrange um conjunto heterogéneo de condições: em algumas pessoas predomina uma variante rara de efeito maior ou uma alteração cromossómica estrutural; na maioria, a suscetibilidade resulta da acumulação de muitos efeitos pequenos [16]. A medida clássica da agregação familiar é λ (lambda), a razão entre a incidência nos familiares de um afetado e a incidência na população, que funciona como risco relativo e indicador indireto da hereditabilidade [16].

2.2. Hereditabilidade e agregação familiar

Os registos nacionais escandinavos permitiram estimativas populacionais sem o viés de recrutamento das famílias multiplex. Na Suécia, a ligação dos registos multigeracional e de altas hospitalares entre 1973 e 2004 incluiu 9 009 202 indivíduos e 40 487 probandos com PB; o risco relativo de PB foi 7,9 nos irmãos germanos, 4,5 nos meios-irmãos maternos e 2,4 nos meios-irmãos paternos, e a hereditabilidade estimada foi 59%, com efeito do ambiente partilhado de 3,4% [19]. O mesmo estudo mostrou risco aumentado de esquizofrenia em todos os graus de parentesco dos probandos com PB, incluindo os filhos biológicos adotados por outras famílias, e atribuiu 63% da comorbilidade entre as duas perturbações a efeitos genéticos aditivos comuns [19]. Uma segunda análise sueca, com 54 723 doentes entre 8 141 033 descendentes, estimou riscos familiares de 5,8 a 7,9 nos familiares de primeiro grau, decrescentes com a distância genética, e hereditabilidade de 58%; a correlação genética com a depressão (0,62) foi superior à correlação com a esquizofrenia (0,44), o que coloca a PB nos espetros do humor e psicótico, mais próxima do primeiro [20]. No Registo Sueco de Gémeos, com 804 gémeos afetados, a hereditabilidade foi 60,4% (IC 95% 50,3–70,5%), sem diferença entre sexos apesar de 62,2% dos afetados serem mulheres [21]. Para a psicose em sentido amplo (esquizofrenia e PB), o estudo sueco de gémeos STAR estimou hereditabilidade de 0,73 e mostrou que gémeos com escore poligénico mais elevado tinham maior probabilidade de ter um cogémeo afetado, de forma semelhante em monozigóticos e dizigóticos [56].

Na PDM, a meta-análise de Sullivan e colegas, com cinco estudos de famílias e cinco de gémeos, estimou uma razão de probabilidades de 2,84 (IC 95% 2,31–3,49) para a doença em familiares de primeiro grau, hereditabilidade de 37% (31–42%), ambiente partilhado próximo de 0% e ambiente individual (incluindo erro de medição) de 63%; a recorrência dos episódios foi o melhor preditor da agregação familiar [22]. No Registo Sueco de Gémeos, com 42 161 gémeos entrevistados, a hereditabilidade foi 42% nas mulheres e 29% nos homens, com fatores genéticos apenas moderadamente correlacionados entre sexos e estáveis em coortes nascidas entre 1900 e 1958 [23].

2.3. Variação comum: estudos de associação genómica

Os GWAS comparam milhões de polimorfismos de nucleótido único (SNP) entre casos e controlos. O Oxford Desk Reference sublinha que os fatores identificados por GWAS nas doenças complexas conferem riscos relativos típicos de 1,05 a 1,3 e que, mesmo combinados, raramente permitem predições clinicamente úteis; a diferença entre a hereditabilidade estimada nas famílias e a explicada pelos marcadores constitui a «hereditabilidade em falta» [16]. Na PB, o estudo do PGC de 2019 (20 352 casos e 31 358 controlos na descoberta) identificou 30 loci e mostrou que 8 das 19 variantes significativas na descoberta deixaram de o ser na análise combinada, como esperado com efeitos pequenos e heterogeneidade [50]. O estudo de 2021, com 41 917 casos e 371 549 controlos de ascendência europeia, identificou 64 loci, estimou a hereditabilidade explicada por SNP (h²SNP) em 18,6% na escala de suscetibilidade (assumindo prevalência de 2%) e encontrou enriquecimento em genes de sinalização sináptica, expressos em neurónios do córtex pré-frontal e do hipocampo, e em alvos de antipsicóticos, bloqueadores dos canais de cálcio, antiepiléticos e anestésicos [17]. A h²SNP variou entre vagas de recrutamento, de 24,6% nas coortes clínicas iniciais a 11,9% nos biobancos com casos identificados por códigos de diagnóstico [17].

O estudo de 2025, com 158 036 casos e 2,8 milhões de controlos de ascendências europeia, asiática oriental, afro-americana e latina, identificou 298 loci, uma associação específica da coorte da Ásia Oriental e 36 genes credíveis por mapeamento fino; estes genes estavam enriquecidos em variantes missense lesivas ultrarraras e em variantes truncantes nos casos, o que mostra convergência entre a variação comum e a rara [25]. A arquitetura diferiu conforme a forma de recrutamento: a h²SNP foi 0,22 nas amostras clínicas, 0,05 nas comunitárias e 0,08 nas autodeclaradas, e as amostras autodeclaradas correlacionaram-se mais com as comunitárias (correlação genética, rg, 0,79) do que com as clínicas (0,47), o que os autores atribuem a uma proporção elevada de PB-II nas amostras autodeclaradas [25].

Na PDM, a meta-análise de 2019 de 807 553 indivíduos identificou 102 variantes independentes, 87 das quais replicadas numa amostra independente de 1 306 354 indivíduos [51]. A meta-análise transancestral do PGC de 2025 reuniu 688 808 casos e 4 364 225 controlos de 29 países, identificou 697 associações em 635 loci (293 novos) e 308 genes de elevada confiança, com enriquecimento em densidade pós-sináptica, neurónios excitatórios, inibitórios e espinhosos médios, neurónios da amígdala e alvos de antidepressivos; a h²SNP em europeus foi 8,4% na escala de suscetibilidade (assumindo risco ao longo da vida de 15%), com poligenicidade estimada de 6% [24]. Os efeitos foram homogéneos entre definições de fenótipo em 569 de 570 loci, o que sustenta a combinação de diagnósticos clínicos e autodeclarados [24].

2.4. Subtipos e correlações genéticas entre perturbações

A PB-I e a PB-II são geneticamente próximas mas não idênticas: a correlação genética foi 0,85 em 2021 e 0,88 em 2025, ambas significativamente inferiores a 1, e a h²SNP da PB-I é cerca do dobro da PB-II [17, 25]. A PB-I correlaciona-se mais com a esquizofrenia (rg 0,66) do que a PB-II (0,54), e a PB-II mais com a depressão major (0,66) do que a PB-I (0,34); no estudo de 2019, a correlação da PB-I com a esquizofrenia foi atribuída à psicose [17, 50]. No conjunto, a PB correlaciona-se com a esquizofrenia (rg 0,68), com a depressão major (0,44) e, em menor grau, com anorexia, perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA) e perturbação do espetro do autismo (PEA) (cerca de 0,2), além de correlações positivas com tabaco e consumo de álcool [17]. Dezassete dos 64 loci de 2021 já tinham sido implicados na esquizofrenia e sete na depressão [17]. A análise conjunta de oito perturbações identificou três grupos de perturbações inter-relacionadas, 109 loci pleiotrópicos (23 com efeito em quatro ou mais perturbações e 11 com efeitos antagónicos) e expressão cerebral aumentada destes genes a partir do segundo trimestre pré-natal [52]. Uma meta-análise de pleiotropia entre esquizofrenia, PB e PDM identificou 553 variantes, com enriquecimento em vias de caderina, Wnt e recetores metabotrópicos do glutamato do grupo III e em perfis de expressão do segundo trimestre e do primeiro ano de vida [57].

2.5. Variantes de número de cópias

As CNV raras e grandes têm na PB um papel menor do que na esquizofrenia. Em 788 trios, as CNV de novo foram mais frequentes na PB do que nos controlos (OR 4,8; IC 95% 1,4–16,0), sobretudo com início antes dos 18 anos (OR 6,3; 1,7–22,6) [53]. Numa amostra britânica de 2591 doentes com PB, comparada com 6882 doentes com esquizofrenia e 8842 controlos e combinada com dados anteriores, houve evidência de contribuição de três loci associados à esquizofrenia: duplicação 1q21.1 (P = 0,022), deleção 3q29 (P = 0,03) e duplicação 16p11.2 (P = 2,3 × 10⁻⁴, a única que resiste à correção para múltiplos testes); as CNV muito grandes, sobretudo deleções acima de 1 Mb, contribuem menos na PB do que na esquizofrenia [54]. No consórcio internacional, com 6353 casos e 8656 controlos, a carga de CNV não diferiu entre PB e controlos quando a PB foi tratada como entidade única, mas estava aumentada na perturbação esquizoafetiva do tipo bipolar em comparação com os controlos, a PB-I e a PB-II; dentro da PB-I, a psicose associou-se ao escore poligénico de esquizofrenia mas não à carga de CNV [41].

Na depressão, o UK Biobank permitiu estudar 407 074 participantes de ascendência europeia, depois de excluir PEA, défice intelectual (DI), PHDA, esquizofrenia e PB. O conjunto de 53 CNV do neurodesenvolvimento associou-se a depressão autodeclarada (OR 1,34; IC 95% 1,19–1,49), associação atenuada mas mantida após ajuste para saúde física, escolaridade, privação social, tabaco e álcool (OR 1,26; 1,11–1,43). Três CNV individuais resistiram à correção de Bonferroni: duplicação 1q21.1, duplicação da região de Prader-Willi (15q11.2-q13) e duplicação 16p11.2. Depois de excluídos os portadores destas CNV, a carga global de CNV raras não se associou à depressão [58]. As síndromes correspondentes incluem as CNV 16p11.2, 1q21.1, 3q29, 15q13.3 e 22q11.2 e a região 15q11-q13.

2.6. Variantes raras de nucleótido único

A sequenciação de exoma do BipEx, com 13 933 doentes e 14 422 controlos, encontrou excesso de variantes truncantes de proteína (PTV) ultrarraras em genes sob forte restrição evolutiva, nos dois subtipos principais, e enriquecimento em genes implicados na esquizofrenia pelo consórcio SCHEMA (24 248 casos) e em alvos do CHD8; os genes dos GWAS de PB não estavam enriquecidos em PTV. Combinando com o SCHEMA, AKAP11 surgiu como gene de risco definitivo (OR 7,06; P = 2,83 × 10⁻⁹); a proteína AKAP-11 interage com GSK3B, alvo proposto do lítio [18]. A expansão do BipEx divulgada como pré-publicação em setembro de 2026 (64 435 casos e 168 101 controlos de 22 países) identificou 13 genes com significado a nível exómico e mais 20 com taxa de falsas descobertas inferior a 5%, com razões de probabilidades de 2,33 a 8,68, possivelmente inflacionadas pela «maldição do vencedor»; os mais fortes foram RB1CC1 (OR 5,82), AKAP11 (OR 7,0) e ATP2B2 (OR 4,1), e vários (RB1CC1, HERC1, CUL1, SP4, MAGI2, AKAP11, KDM5B) já tinham sido implicados na esquizofrenia ou no neurodesenvolvimento [55]. Estes resultados não foram ainda revistos por pares e não justificam, por si, a inclusão destes genes em painéis diagnósticos.

Em populações sub-representadas, a sequenciação de genoma de 1598 afro-americanos com PB e 3295 com esquizofrenia, com 17 463 controlos, produziu apenas sinais sugestivos, o que ilustra a falta de poder fora das amostras europeias [59]. Em Portugal, a Portuguese Island Collection, com famílias multiplex dos arquipélagos, foi estudada por sequenciação de genoma: em 41 famílias com PB (83 casos), 28 com esquizofrenia (53 casos) e 62 controlos, tanto os familiares afetados como os não afetados tinham maior carga de variantes raras deletérias do que os controlos, sem diferença entre afetados e não afetados, resultado compatível com uma responsabilidade genética familiar partilhada; as associações de conjuntos génicos foram apenas sugestivas (pré-publicação de maio de 2026) [60].

2.7. Formas monogénicas, cromossómicas e associações de efeito maior

Não existe uma forma mendeliana de PB ou de PDM com gene identificado e confirmado em várias famílias. Existem, porém, situações em que uma alteração genética de efeito maior aumenta de forma marcada o risco de perturbação do humor, e situações em que genes conhecidos por doenças mendelianas aparecem também em listas de associação psiquiátrica, o que exige distinguir cuidadosamente o nível de evidência.

A síndrome de deleção 22q11.2 é o exemplo mais estudado de causa cromossómica de doença psiquiátrica. O GeneReviews (revisão de maio de 2025) refere que cerca de 60% dos adultos têm uma perturbação psiquiátrica, com esquizofrenia em cerca de 25% e perturbações de ansiedade e depressivas frequentes, e propõe rastreio psiquiátrico antes dos 10 anos [15]. O Oxford Desk Reference indica problemas comportamentais, psicológicos ou psiquiátricos em cerca de 93% dos doentes, perturbações psiquiátricas incluindo PB e esquizofrenia em até 18% dos adultos e pelo menos um episódio psicótico em 6,5%; a deleção explica menos de 2% dos casos de esquizofrenia na população [61]. As estimativas divergem pela população estudada e pela definição de caso. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation descreve PB ou outras perturbações do humor na deleção 11q (síndrome de Jacobsen), na deleção 18q, na microduplicação 17q21.31 (recíproca da síndrome de Koolen-de Vries) e na síndrome de Bardet-Biedl [70–73].

A doença de Darier, causada por variantes em ATP2A2 (bomba de cálcio do retículo sarcoplasmático e endoplasmático), cossegregava com PB em algumas famílias; um estudo populacional sueco confirmou risco 4,3 vezes superior de PB nos doentes e 1,6 vezes nos seus familiares de primeiro grau, e risco de esquizofrenia 2,3 vezes superior nos doentes [62]. O OMIM localiza CACNA1C em 12p13.33 e associa-lhe a síndrome de Brugada tipo 3, a síndrome de Timothy e o QT longo [74]; o registo do GeneGuidance consultado indica erradamente 10q21.2, citobanda de ANK3 [68].

2.8. Fisiopatologia sugerida pela genética

A genética não estabelece um mecanismo único, mas aponta para processos convergentes. Na PB, os loci concentram-se em genes de canais iónicos (incluindo CACNB2 e KCNB1), transportadores de neurotransmissores e componentes sinápticos, expressos em neurónios do córtex pré-frontal e do hipocampo, com implicação de interneurónios GABAérgicos e neurónios espinhosos médios; o enriquecimento em alvos de bloqueadores dos canais de cálcio e antiepiléticos e a interação de AKAP-11 com GSK3B ligam a genética a classes farmacológicas usadas no tratamento [17, 18, 25]. O estudo de 2019 encontrou também enriquecimento em vias de regulação da secreção de insulina e sinalização endocanabinoide [50]. Na PDM, os genes associados enriquecem a densidade pós-sináptica e o agrupamento de recetores, com envolvimento de neurónios da amígdala, e os alvos de antidepressivos estão sobrerrepresentados [24]. A expressão destes genes no período pré-natal e na infância sugere uma componente do neurodesenvolvimento partilhada com outras perturbações [52, 55, 57].

2.9. Fatores não genéticos e interação

A hereditabilidade não é o complemento de um efeito ambiental desprezável. Na PDM, o ambiente individual explica cerca de 63% da variância de suscetibilidade [22]; as diretrizes canadianas de 2023 enumeram como fatores de risco não modificáveis a história familiar de perturbação do humor, os maus-tratos na infância e o sexo feminino, e como dinâmicos as doenças médicas crónicas, as perturbações por uso de substâncias, a insónia, os períodos de alteração hormonal (puberdade, gravidez, pós-parto, perimenopausa) e os acontecimentos de vida stressantes [2]. A idade paterna avançada associa-se a PEA, esquizofrenia, PB e atraso do desenvolvimento, com aumento de pequenas anomalias cromossómicas de novo e de variantes de novo de origem paterna [75].

2.10. Genes de farmacogenética relevantes

Os genes com recomendações farmacogenéticas formais em psiquiatria não são genes de doença: as suas variantes alteram a farmacocinética ou o risco de hipersensibilidade [29, 30]. CYP2D6 (OMIM 124030; 22q13.2, transcrito de referência NM_000106.6) tem mais de 155 haplótipos definidos pelo consórcio PharmVar, com alelos de função normal (*1, *2), diminuída (*9, *10, *41) e nula (*3 a *6), além de variação estrutural: deleção do gene (*5), duplicações e multiplicações (xN) e rearranjos com o pseudogene CYP2D7 [30, 76]. CYP2C19 (OMIM 124020; 10q23.33, NM_000769.4) tem mais de 35 alelos, com função nula (*2, *3), diminuída (*9) e aumentada (*17); CYP2B6 (OMIM 123930; NM_000767.5) tem mais de 35 alelos, com função diminuída (*6, *9), nula (*18) e aumentada (*4) [30]. Os alelos estrela são haplótipos, isto é, combinações de variantes; as variantes definidoras mais frequentes, normalizadas no VariantValidator com os transcritos MANE Select, estão na tabela seguinte [77].

A variante c.681G>A do CYP2C19*2 é sinónima ao nível da proteína prevista; a perda de função descrita na literatura farmacogenética resulta de splicing aberrante, aspeto que a ferramenta de normalização não avalia. Para o CYP2D6, o fenótipo deriva da soma dos valores de atividade dos dois alelos (activity score): metabolizador lento com 0, intermédio de 0,25 a 1, normal de 1,25 a 2,25 e ultrarrápido acima de 2,25 [30]. Os genes HLA-B (OMIM 142830) e HLA-A (OMIM 142800) pertencem ao complexo major de histocompatibilidade de classe I, são herdados de forma codominante e têm mais de 4000 e 3000 alelos, respetivamente; o resultado é dado como positivo (uma ou duas cópias do alelo) ou negativo, sem genótipo intermédio, e a nomenclatura é a da Organização Mundial da Saúde, sem HGVS [29, 79, 80]. Os genes SLC6A4 (OMIM 182138; transportador da serotonina; polimorfismo 5-HTTLPR) e HTR2A (OMIM 182135; recetor 5-HT2A) foram muito estudados, mas a evidência é mista e insuficiente para recomendações [30, 81, 82].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Perturbação bipolar: polos do espetro

A classificação baseada no DSM-5 organiza as perturbações bipolares segundo a gravidade da elevação do humor. Na PB-I ocorrem episódios maníacos com aumento da autoestima, menor necessidade de sono, discurso pressionado, pensamentos acelerados, distratibilidade, agitação psicomotora e comportamentos de risco, com incapacidade funcional significativa, possíveis sintomas psicóticos e, por vezes, necessidade de internamento. Na PB-II, os episódios hipomaníacos são qualitativamente semelhantes, mas sem a duração ou a gravidade que causem incapacidade marcada, internamento ou psicose, e coexistem com episódios depressivos major. No outro polo, a ciclotimia corresponde a sintomas hipomaníacos e depressivos crónicos que não atingem critérios de episódio. O DSM-5 inclui ainda outra perturbação bipolar especificada e não especificada, a perturbação induzida por substâncias ou medicamentos e a perturbação devida a outra condição médica [1]. Os inquéritos da Organização Mundial da Saúde (World Mental Health, WMH) mostraram que a gravidade dos sintomas maníacos e depressivos e o comportamento suicida aumentam de forma monotónica da forma subliminar para a PB-I, enquanto a incapacidade de papel é semelhante entre subtipos; os episódios depressivos foram mais graves do que os maníacos, com incapacidade grave referida por cerca de 74,0% das pessoas com depressão e 50,9% das pessoas com mania [26].

3.2. Idade de início e curso

A PB manifesta-se com frequência no fim da adolescência e no início da idade adulta, com idade média de início de 25 anos. Na PB-I descreveram-se três subgrupos de início: precoce (média de 17,2 anos, 41,7% dos doentes), intermédio (23,9 anos, 24,7%) e tardio (32,2 anos, 33,6%); a média foi 20 anos numa amostra dos Estados Unidos e 29 anos numa amostra europeia, com distribuição diferente entre subgrupos. O início precoce associa-se a maior atraso no tratamento, depressão mais grave e mais ansiedade e uso de substâncias [1]. Os doentes passam cerca de metade da vida com sintomas sindrómicos ou subsindrómicos, sobretudo depressivos, e não mantêm a função laboral em cerca de 30% ou mais do tempo; o Global Burden of Disease atribuiu à PB 9,9 milhões de anos vividos com incapacidade, a 16.ª causa mundial, e a 6.ª causa de anos de vida ajustados por incapacidade entre os 10 e os 24 anos [1]. Cerca de 90–95% dos idosos com PB tiveram o primeiro episódio antes dos 50 anos; o início tardio relaciona-se muitas vezes com comorbilidade neurológica ou física [1].

3.3. Perturbação depressiva major

Nos inquéritos WMH de 18 países, a idade mediana de início retrospetiva do episódio depressivo major foi 25,7 anos nos países de rendimento elevado e 24,0 nos de rendimento baixo-médio, com razão mulheres:homens de cerca de 2:1 e incapacidade funcional associada à proximidade temporal do episódio [27]. A anedonia é referida por até 70% dos doentes com PDM e associa-se a menor probabilidade de remissão com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) [2]. A remissão com o primeiro antidepressivo ronda os 30% e cerca de metade dos adultos com PDM tem resposta inadequada à farmacoterapia inicial [30, 83]. Entre os fatores de recorrência, as diretrizes canadianas de 2023 consideram com evidência robusta os sintomas residuais e os maus-tratos na infância, e com menor evidência a gravidade, a cronicidade, as comorbilidades, o número de episódios prévios, o fraco suporte social e os acontecimentos stressantes persistentes [2].

3.4. Comorbilidade e mortalidade

Três quartos das pessoas com espetro bipolar nos inquéritos WMH preenchiam critérios para pelo menos outra perturbação, sobretudo de ansiedade (em particular ataques de pânico) [26]. No registo sueco, o risco de outras perturbações psiquiátricas foi 9,7 a 22,9 vezes maior nos doentes com PB e 1,7 a 2,8 vezes maior nos seus irmãos [20]. Cerca de 6–7% dos doentes identificados com PB morrem por suicídio. Associam-se à tentativa de suicídio o sexo feminino, o início precoce, a polaridade depressiva do primeiro e do episódio atual, a ansiedade, o uso de substâncias, a perturbação de personalidade borderline, a história familiar de suicídio em primeiro grau e as tentativas prévias; à morte por suicídio associam-se o sexo masculino e a história familiar de suicídio em primeiro grau. Cerca de 14% dos suicídios ocorrem durante um internamento e 26% nas seis semanas seguintes à alta [1].

3.5. Perturbação do humor nas formas sindrómicas

Nas formas cromossómicas e sindrómicas, a perturbação do humor surge num fenótipo mais amplo. Na síndrome de deleção 22q11.2, as alterações comportamentais podem começar cedo (desinibição e impulsividade ou timidez e retraimento, défice de atenção, ansiedade, perseveração e dificuldades sociais), a PEA ocorre em cerca de 20% das crianças e a doença psiquiátrica do adulto inclui ansiedade, depressão, PB e esquizofrenia [15, 61]. No caso descrito na secção 10, uma microduplicação 20q11.21 segregou numa família em que a PEA e a PB coexistiam em vários membros [84]. Os doentes com doença de Darier têm risco aumentado de PB e de esquizofrenia [62]. Os erros inatos do metabolismo podem apresentar-se durante anos apenas com sintomas psiquiátricos, antes de qualquer sinal orgânico, e o tratamento é mais eficaz nessa fase do que após lesão neurológica irreversível [40].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Suspeitar de bipolaridade numa pessoa com depressão

Os diagnósticos de PB fazem-se muitas vezes até 10 anos depois do início dos sintomas, após um a quatro diagnósticos alternativos; o erro mais frequente é a PDM, e a esquizofrenia ou outras psicoses surgem como diagnóstico inicial em até 30% dos doentes [1]. As diretrizes da Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) com a International Society for Bipolar Disorders (ISBD) consideram sugestivos de bipolaridade a hipersónia ou o aumento das sestas, a hiperfagia, a «paralisia de chumbo», a lentificação psicomotora, os sintomas psicóticos ou a culpa patológica, a labilidade do humor, a primeira depressão antes dos 25 anos, cinco ou mais episódios prévios, a depressão pós-parto ou a psicose puerperal, a viragem induzida por antidepressivos e a história familiar positiva de PB [1]. O rótulo do citalopram nos Estados Unidos exige o rastreio de história pessoal ou familiar de PB, mania ou hipomania antes de iniciar qualquer antidepressivo [85].

Fonte: tabela 6 das diretrizes CANMAT/ISBD 2018, adaptada [1].

4.2. Crianças e adolescentes filhos de pais com perturbação bipolar

Cerca de 28% das crianças e jovens com PDM evoluem para PB; a história familiar, o início precoce e os sintomas psicóticos são os preditores mais potentes [1]. Nos filhos de pais com PB, as diretrizes canadianas recomendam cautela com antidepressivos e estimulantes, que podem precipitar mania ou hipomania, informação à família e vigilância próxima da viragem [1]. O NICE recomenda não fazer o diagnóstico de PB em crianças ou jovens com base numa depressão com história familiar de PB, mas manter o seguimento [32]. No pós-parto, o parto pode desencadear o primeiro episódio de hipomania ou mania em mulheres com PDM, pelo que os antidepressivos se usam com cautela, sobretudo com história familiar de PB [1].

4.3. Quando pensar numa causa genética específica

A Declaração sobre Testes Genéticos da International Society of Psychiatric Genetics (ISPG) indica que as perturbações psiquiátricas major do adulto só raramente se explicam por CNV ou variantes de gene único patogénicas, mas que essas alterações são mais frequentes quando existe história de alteração do neurodesenvolvimento, como DI na infância [31]. A maioria do comité considerou que a análise de CNV pode ter valor em apresentações atípicas ou associadas a DI, PEA, perturbações da aprendizagem ou certas síndromes médicas [31]. São sinais de alerta clínicos: dismorfias, cardiopatia congénita conotruncal, anomalias do palato, imunodeficiência ou dificuldades de aprendizagem (síndrome de deleção 22q11.2); DI, PEA ou epilepsia no próprio ou em familiares; queratose folicular familiar (doença de Darier); e famílias com muitos afetados ao longo de várias gerações, situação em que o Oxford Desk Reference recomenda considerar uma doença autossómica dominante de penetrância incompleta [15, 16, 62].

4.4. Sinais de alerta de erro inato do metabolismo

O Saudubray organiza os erros inatos do metabolismo com apresentação psiquiátrica em três grupos [40]. O primeiro inclui crises agudas e recorrentes de confusão e alteração do comportamento, habitualmente com sinais físicos (gastrointestinais, cefaleia, disautonomia, sinais piramidais, alteração da consciência): doenças do ciclo da ureia, defeitos de remetilação da homocisteína, porfirias e doenças mitocondriais. Perante uma apresentação psiquiátrica aguda inexplicada, devem medir-se amónia, homocisteína e lactato plasmáticos. O segundo grupo inclui sinais psiquiátricos isolados na adolescência ou na idade adulta num doente previamente assintomático: hiper-homocisteinemias (remetilação e défice de cistationina β-sintase) e doenças lipídicas (leucodistrofia metacromática, gangliosidose GM2, doença de Niemann-Pick tipo C, adrenoleucodistrofia e xantomatose cerebrotendinosa). Neste grupo, a catatonia, as alucinações visuais, os sintomas flutuantes, a confusão, a resistência ou o agravamento com o tratamento e o declínio cognitivo são pistas atípicas. O terceiro grupo inclui DI ligeira desde a infância com perturbação do comportamento ou da personalidade sem síndrome psiquiátrica definida [40].

4.5. Sinais de alerta farmacogenéticos

Os efeitos adversos graves ou invulgares com doses baixas e a ausência de resposta a doses terapêuticas são as situações em que as diretrizes canadianas admitem o teste farmacogenético ou a monitorização de níveis plasmáticos [2]. A ascendência do Sudeste Asiático, da China (Han), de Hong Kong, da Tailândia, da Malásia, das Filipinas ou da Índia é um alerta antes da carbamazepina ou da oxcarbazepina, pela frequência do HLA-B*15:02 [29, 86]. Qualquer erupção cutânea ou úlcera mucosa durante as primeiras semanas de carbamazepina ou lamotrigina exige avaliação médica urgente [1].

4.6. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a PB ou a PDM.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. O diagnóstico é clínico

O diagnóstico de PB e de PDM é clínico, segundo critérios do DSM-5 ou da Classificação Internacional de Doenças, e nenhum teste genético o confirma ou exclui [1, 31]. As diretrizes canadianas recomendam aderir estritamente aos critérios, fazer uma história psiquiátrica cuidada que inclua os familiares de primeiro grau e obter informação colateral; os questionários de autopreenchimento, como o Mood Disorders Questionnaire, servem apenas para sinalizar quem precisa de avaliação mais detalhada, porque têm sensibilidade e especificidade baixas, sobretudo em amostras comunitárias ou com muita comorbilidade [1]. O NICE inclui a história familiar na avaliação de uma suspeita de PB [32]. A avaliação inicial antes de iniciar farmacoterapia na PB inclui hemograma, glicemia e perfil lipídico em jejum, plaquetas, eletrólitos e cálcio, enzimas hepáticas, bilirrubina, tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada, urina, toxicologia urinária, creatinina e taxa de filtração glomerular estimada, depuração de creatinina de 24 horas se houver doença renal, tirotrofina, eletrocardiograma acima dos 40 anos ou se indicado, teste de gravidez e prolactina [1]. Antes de tratar um episódio maníaco, devem excluir-se causas secundárias: drogas, medicamentos (estimulantes, corticosteroides, levodopa, antidepressivos) e doenças médicas ou neurológicas (traumatismo craniano, tumores cerebrais como meningiomas frontais, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, doença de Cushing, hipertiroidismo) [1].

5.2. Avaliação genética: quando e o quê

A avaliação genética tem objetivos diferentes consoante o contexto. A tabela seguinte resume os testes, as indicações e os limites segundo as fontes consultadas.

5.3. Algoritmo prático em consulta

5.4. Escores poligénicos: o que medem e por que não se usam

No GWAS de 2021, o PRS da PB explicou em média 4,57% da variância fenotípica na escala de suscetibilidade nas coortes europeias, com área sob a curva (AUC) média de 65%; as pessoas no decil superior tinham uma razão de probabilidades de 3,5 (IC 95% 1,7–7,3) em relação ao decil médio, e a variância explicada caiu para 2,3% e 1,9% em amostras da Ásia Oriental e para 1,2% e 0,4% em amostras afro-americanas [17]. Em 2025, o PRS explicou 9,0% da variância em coortes europeias; o quintil superior teve OR 7,06 em relação ao quintil médio e a AUC mediana foi 0,70, valores que os autores consideraram insuficientes para predição diagnóstica na população geral [25]. Na depressão, o escore explicou 5,8% da variância de suscetibilidade em europeus, com AUC de 0,625, e não se associou à depressão no maior estudo de ascendência africana [24]. No UK Biobank, diferentes PRS para a PDM identificaram como alto risco (5% superiores) pessoas diferentes: apenas 9,5% a 47,0% dos indivíduos de alto risco com um escore o eram com outro, e a especificidade de todos os escores ficou entre 50,7% e 56,4% [87]. A ISPG classifica os PRS como análises de investigação, não recomendadas para identificar pessoas de alto risco nem para ajudar ao diagnóstico, e sublinha a forte dependência da ancestralidade [31]. A investigação continua: numa coorte de Pittsburgh de 227 filhos de pais com PB seguidos durante mais de 12 anos, 38 desenvolveram PB, e a adição do PRS a uma calculadora de risco clínica elevou a AUC para 0,81 (perda de 0,07 sem o PRS), sobretudo em filhos que já tinham ansiedade ou depressão e cujo progenitor teve início precoce; este resultado não foi validado para uso clínico [91]. Métodos de calibração que convertem o escore numa probabilidade de doença, como o BPC do PGC-MDD, estão em desenvolvimento [92].

5.5. Testes farmacogenéticos: interpretação e limites

O relatório de CYP2D6, CYP2C19 ou CYP2B6 indica o diplótipo (combinação dos dois alelos estrela, por exemplo CYP2D6*1/*4) e o fenótipo previsto. A tabela de atribuição do CPIC inclui, por exemplo: metabolizador ultrarrápido de CYP2D6 com *1/*1xN; normal com *1/*1 ou *1/*41; intermédio com *4/*41, *10/*10 ou *1/*4; lento com *4/*4 ou *5/*5; para CYP2C19, ultrarrápido *17/*17, rápido *1/*17, normal *1/*1, intermédio *1/*2 ou *2/*17, intermédio provável *1/*9, lento provável *2/*9 e lento *2/*2, *2/*3 ou *3/*3; e indeterminado quando há alelos de função incerta [30]. Os limites técnicos condicionam o resultado: CYP2D6 fica junto dos pseudogenes homólogos CYP2D7 e CYP2D8, tem deleção (*5), duplicações até 13 cópias em tandem e alelos híbridos com CYP2D7, que exigem métodos específicos; um painel de CYP2C19 sem o *17 não consegue identificar metabolizadores rápidos ou ultrarrápidos; e as recomendações da Association for Molecular Pathology definem os alelos mínimos e alargados a testar [93, 94]. O CPIC acrescenta que variantes raras ou novas não testadas (por exemplo, o haplótipo CYP2C:TG em CYP2C18) podem fazer o fenótipo real diferir do previsto, que laboratórios diferentes testam conjuntos diferentes de variantes, que o fenótipo depende também de idade, dieta, comorbilidades, tabaco, gravidez e medicação concomitante (fenoconversão), e que após transplante hepático ou de células hematopoiéticas o tecido genotipado pode não representar as enzimas do fígado [30]. Nenhuma destas variantes é preditor clinicamente útil de doença comum nem causa de doença mendeliana [30].

Para o HLA, o resultado é positivo quando existe uma ou duas cópias do alelo [29]. Na população chinesa Han, o HLA-B*15:02 tem sensibilidade de 98%, especificidade de 97%, valor preditivo positivo de 7,7% e valor preditivo negativo de 100% para a síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (SJS/NET) por carbamazepina; para a oxcarbazepina, o valor preditivo positivo é 0,73% [29]. Outros alelos do serotipo B75 (HLA-B*15:08, *15:11, *15:21) também se associam a SJS/NET, e um laboratório com tipagem de alta resolução pode identificá-los [29]. Um resultado negativo não dispensa a vigilância clínica, e um resultado positivo não prova que uma erupção foi causada pelo fármaco [86, 95]. Num estudo, 4 de 12 doentes considerados europeus com SJS/NET eram portadores de HLA-B*15:02 e tinham ascendência do Sudeste Asiático, razão pela qual o CPIC recomenda considerar o alelo independentemente da etnia autodeclarada [29].

5.6. Conteúdo do relatório de um teste genómico

O relatório de um microarray ou de uma sequenciação deve indicar o gene ou a região, a versão do genoma de referência (por exemplo GRCh37 ou GRCh38), as coordenadas ou a variante em nomenclatura HGVS com o transcrito e a versão, a zigotia, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e as evidências de segregação; o caso da secção 10 ilustra uma CNV descrita em coordenadas GRCh37 e classificada segundo as orientações do ACMG e as diretrizes europeias de citogenética [84]. Uma CNV de significado incerto que segrega com a doença numa família não demonstra, por si, causalidade, e uma CNV de risco conhecida pode estar presente em familiares saudáveis [31, 84]. Os testes de genoma podem gerar achados secundários; a ISPG apoia a sua comunicação quando são acionáveis, admitindo adiar a comunicação de achados não urgentes durante uma fase psicótica ativa até à estabilização, e respeitando o direito a não saber [31]. A ISPG não recomenda testes genéticos diretos ao consumidor para fins médicos em doentes psiquiátricos, familiares ou pessoas saudáveis preocupadas com o risco [31].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Para a PB e a PDM poligénicas não existe diagnóstico pré-natal nem genético pré-implantação. Estas opções só se colocam quando uma CNV patogénica ou outra alteração de efeito maior foi identificada na família, caso em que se aplica o aconselhamento da síndrome correspondente; a ISPG exclui expressamente o teste pré-natal do âmbito da sua declaração [31].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial psiquiátrico e médico

As diretrizes CANMAT/ISBD enumeram como diferenciais principais da PB a PDM ou a perturbação depressiva persistente (episódios maníacos ou hipomaníacos procurados e ausentes), a perturbação bipolar devida a outra condição médica, a perturbação induzida por substâncias ou medicamentos, a ciclotimia, as perturbações psicóticas (esquizofrenia, perturbação esquizoafetiva, perturbação delirante) e as perturbações de personalidade borderline, narcísica e antissocial, que podem coexistir com a PB [1]. A PHDA, a perturbação por uso de substâncias e a perturbação de personalidade borderline sobrepõem-se aos sintomas de hipomania e mania, o que explica o sobrediagnóstico em algumas circunstâncias [1]. Na PDM, a PB não diagnosticada é uma das primeiras hipóteses a rever perante resposta fraca ao tratamento [2].

6.2. Diferencial genético

O diferencial genético procura as situações em que a perturbação do humor é a manifestação de uma doença com causa identificável, com implicações próprias de tratamento, vigilância e aconselhamento. A tabela resume as principais, com o teste que as distingue.

6.3. Diferenciais com maior impacto prático

A síndrome de deleção 22q11.2 merece prioridade porque é frequente entre as causas cromossómicas de doença psiquiátrica, tem manifestações tratáveis noutros sistemas e um risco de 50% de transmissão à descendência de cada pessoa afetada [15, 61]. A doença de Wilson é um diferencial tratável: o GeneReviews inclui depressão, PB ou espetro bipolar, alterações da personalidade e psicose entre as manifestações psiquiátricas, que podem surgir isoladas, e o diagnóstico assenta na ceruloplasmina e no cobre séricos baixos, no cobre urinário aumentado e na identificação de variantes bialélicas [99]. Na doença de Niemann-Pick tipo C, as manifestações psiquiátricas ou a demência precoce podem dominar a apresentação inicial, e a paresia sacádica vertical supranuclear é um sinal procurado ativamente [100]. O Saudubray recomenda, perante sintomas psiquiátricos crónicos com sinais atípicos, RM cerebral, exame oftalmológico, ecografia abdominal, eletromiograma e um conjunto de biomarcadores plasmáticos (amónia, lactato, homocisteína, cobre e ceruloplasmina, colestanol, ácidos gordos de cadeia muito longa, liso-esfingomielina e hexosaminidase A) [40]. Na doença de Huntington, sintomas motores, cognitivos ou psiquiátricos subtis surgem numa fase prodrómica que precede o diagnóstico da doença manifesta [105].

A distinção entre associação de variante comum e doença mendeliana também faz parte do diferencial. Polimorfismos em ANK3 ou CACNA1C associados à PB não devem ser relatados como diagnósticos nem como risco pessoal relevante; variantes raras patogénicas nesses mesmos genes causam, respetivamente, uma perturbação do neurodesenvolvimento e a síndrome de Timothy ou o QT longo tipo 8, com investigação e tratamento completamente diferentes [48, 68, 74]. Do mesmo modo, uma variante ou CNV de DISC1 não deve ser interpretada como causa de doença psiquiátrica [45, 64].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

O conhecimento genético não alterou ainda a escolha do tratamento da PB ou da PDM com base na etiologia: não existe terapêutica dirigida a um gene, e as diretrizes clínicas organizam o tratamento por fase da doença, eficácia, tolerabilidade e preferência do doente [1, 2]. A genética intervém em três pontos concretos: na farmacogenética, que tem recomendações formais para antidepressivos e para a carbamazepina e a oxcarbazepina; na identificação de causas tratáveis ou sindrómicas que exigem gestão própria; e na informação sobre risco familiar, que condiciona a vigilância de filhos e grávidas [1, 29, 30, 40]. O resumo farmacológico que se segue destina-se a enquadrar essas decisões e não substitui as diretrizes de psiquiatria.

As diretrizes CANMAT/ISBD de 2018 recomendam como primeira linha na mania aguda o lítio, a quetiapina, o divalproato, a asenapina, o aripiprazol, a paliperidona, a risperidona e a cariprazina, em monoterapia ou combinação; na depressão bipolar tipo I, a quetiapina, a lurasidona com lítio ou divalproato, o lítio, a lamotrigina, a lurasidona ou a lamotrigina adjuvante; e na manutenção, o lítio, a quetiapina, o divalproato, a lamotrigina, a asenapina e o aripiprazol [1]. Nas pessoas com depressão e risco elevado de PB, sobretudo com história familiar forte, recomendam vigilância da emergência de sintomas maníacos ou mistos e, com base em experiência clínica, ponderar as recomendações da depressão bipolar em vez de monoterapia antidepressiva [1]. Na PDM, as diretrizes canadianas de 2023 adotam uma abordagem personalizada com decisão partilhada, incluindo tratamentos psicológicos, farmacológicos, de estilo de vida, saúde digital e neuromodulação, e recomendam manter o antidepressivo 6 a 12 meses após a remissão e 2 anos ou mais quando há fatores de risco de recorrência [2].

7.2. Lítio

O lítio é o tratamento de referência na manutenção da PB, previne episódios maníacos e depressivos e tem efeito antissuicida [1]. A resposta associa-se a curso episódico com remissão, padrão mania-depressão-eutimia, baixa comorbilidade e história familiar de PB, sobretudo de PB responsiva ao lítio; num estudo citado pelas diretrizes, os doentes com um familiar respondedor tinham 67% de probabilidade de responder, contra 35% sem familiar respondedor [1]. A dose de lítio é determinada pela concentração sérica, e as fontes divergem quanto ao alvo.

Para o lítio, mEq/L e mmol/L são equivalentes. O RCM português do carbonato de lítio de libertação modificada (Priadel® 400 mg) indica titulações de 200 a 400 mg a cada 3 a 5 dias a partir de 200 a 400 mg, doses diárias totais de 800 a 1800 mg para litemias de 0,8 a 1,0 mmol/L e, em profilaxia, 600 a 1200 mg/dia para 0,4 a 0,8 mmol/L, com doses mais baixas em idosos e em pessoas com menos de 50 kg; está contraindicado na insuficiência renal grave e não é recomendado em crianças [107]. A referência para o alvo terapêutico é a diretriz; o RCM admite um intervalo de manutenção mais largo (0,5–1,0 mmol/L) e um limite superior de 1,5 mmol/L, superior ao máximo de 1,0 mmol/L do NICE [32, 107]. O NICE acrescenta não iniciar lítio em cuidados primários fora de partilha de cuidados, evitar anti-inflamatórios não esteroides de venda livre, vigiar sinais de neurotoxicidade mesmo com níveis terapêuticos e suspender gradualmente em pelo menos 4 semanas, de preferência até 3 meses [32].

A genética da resposta ao lítio é investigação. O consórcio ConLiGen identificou num GWAS de 2563 doentes um locus no cromossoma 21 com dois genes de RNA longo não codificante (rs79663003, rs78015114, rs74795342 e rs75222709); num estudo prospetivo de 73 doentes em monoterapia até 2 anos, os portadores dos alelos associados à resposta tiveram menor taxa de recaída (razão de riscos 3,8; IC 95% 1,1–13,0) [108]. Num estudo de 2586 doentes, um escore poligénico de esquizofrenia baixo associou-se a melhor resposta ao lítio (OR 3,46 no primeiro decil em relação ao décimo), com sinais nas vias do HLA e das citocinas inflamatórias [109]. Escores específicos de vias explicaram até 3,71% da variância da resposta e escores multitraço até 9,11%, com AUC de 68,2% [110, 111]. Uma família com PB responsiva ao lítio mostrou ligação a uma região do cromossoma 19q sem loci GWAS conhecidos [69]. Nenhum destes marcadores tem validação para orientar a prescrição.

7.3. Carbamazepina, oxcarbazepina e HLA

A carbamazepina está aprovada nos Estados Unidos para epilepsia, nevralgia do trigémio e PB; a formulação Equetro® tem indicação para episódios maníacos ou mistos agudos da PB tipo I, com dose inicial de 200 mg duas vezes por dia e aumentos de 200 mg/dia; doses acima de 1600 mg/dia não foram estudadas na mania e o rótulo não define outra dose máxima para esta indicação [29, 112]. Em Portugal, o Tegretol® (Novartis) tem indicação na mania aguda e no tratamento de manutenção das perturbações afetivas bipolares, com intervalo posológico de cerca de 400 a 1600 mg/dia, habitualmente 400 a 600 mg/dia em 2 a 3 tomas, aumento rápido na mania aguda e pequenos aumentos na manutenção [86]. As diretrizes canadianas recomendam monitorizar a carbamazepinemia a cada 6 a 12 meses, sobretudo para toxicidade e adesão, e o sódio pelo menos anualmente, e educar os doentes sobre erupções e SJS/NET [1].

O HLA-B*15:02 associa-se fortemente a SJS/NET por carbamazepina e oxcarbazepina, e o HLA-A*31:01 a exantema maculopapular, reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e SJS/NET por carbamazepina; no OMIM, estas associações figuram como suscetibilidade a reação cutânea adversa grave (608579) [29, 113]. A SJS envolve até 10% da superfície corporal e a NET mais de 30%, com mortalidade inferior a 5% e superior a 30%, respetivamente; a latência é de cerca de 4 a 28 dias com toma contínua, e quase todas as reações surgem nos primeiros 3 meses [29]. O rótulo norte-americano estima 1 a 6 casos de SJS/NET por 10 000 novos utilizadores em países de população maioritariamente caucasiana e um risco cerca de 10 vezes superior em alguns países asiáticos [88].

Fonte: CPIC, atualização de 2017 [29]. Para a oxcarbazepina, o CPIC recomenda não usar em portadores de HLA-B*15:02 sem exposição prévia (forte) e não faz recomendação para o HLA-A*31:01 por falta de evidência [29]. Se só um dos alelos foi testado, assume-se que o outro é negativo. As recomendações aplicam-se independentemente da região de origem e a adultos e crianças. Os restantes anticonvulsivantes aromáticos (eslicarbazepina, lamotrigina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital) têm evidência fraca de associação com o HLA-B*15:02, mas exigem cautela como alternativas; uma política de rastreio que substitua a carbamazepina pela fenitoína não reduz a taxa global de SJS/NET, e após uma reação grave com um anticonvulsivante aromático devem evitar-se os outros [29].

As fontes reguladoras e as diretrizes convergem no essencial e divergem na extensão do rastreio. O rótulo norte-americano do Tegretol® e do Equetro® exige testar o HLA-B*1502 antes do tratamento em pessoas com ascendência em populações geneticamente em risco e não tratar os portadores salvo se o benefício superar claramente o risco [88, 112]. As diretrizes CANMAT/ISBD recomendam a genotipagem em doentes chineses Han e outros asiáticos antes de iniciar carbamazepina [1]. O RCM português do Tegretol® recomenda o teste nas etnias Han e tailandesa sempre que possível, admite a genotipagem noutras populações asiáticas, não recomenda o teste em populações de baixa prevalência nem em doentes já em tratamento e, para o HLA-A*3101, considera os dados insuficientes para recomendar o teste sistemático, mas sugere considerá-lo em populações de risco (japoneses, caucasianos, indígenas das Américas, hispânicos, sul da Índia e descendência árabe) [86]. A ISPG recomenda testar HLA-A e HLA-B antes da carbamazepina e da oxcarbazepina, em alinhamento com reguladores e grupos de peritos, e refere que o teste do HLA-B*15:02 é obrigatório por regulamentação nacional em Taiwan e Hong Kong e gratuito na Tailândia [31]. O rastreio prospetivo de HLA-B*15:02 reduziu a incidência de SJS/NET numa população chinesa [29].

7.4. Antidepressivos e farmacogenética: recomendações do CPIC

A diretriz do CPIC de 2023 abrange os ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), os inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina (IRSN: desvenlafaxina, duloxetina, levomilnaciprano, milnaciprano, venlafaxina) e os moduladores serotoninérgicos vilazodona e vortioxetina [30]. A CYP2D6 metaboliza de forma extensa a fluvoxamina, a paroxetina, a venlafaxina (em metabolito ativo, a O-desmetilvenlafaxina) e a vortioxetina; a CYP2C19 metaboliza de forma extensa o citalopram e o escitalopram e é a via principal da sertralina, na qual a CYP2B6 também influencia a exposição [30]. As recomendações partem do princípio de que o resultado genético existe antes da prescrição e consideram sempre interações, idade e funções renal e hepática [30].

Fonte: tabelas 2 a 4 do CPIC 2023 [30]. Nos metabolizadores normais, a recomendação é sempre iniciar com a dose habitual (forte); nos fenótipos indeterminados não há recomendação. Para a fluoxetina e a duloxetina não há recomendação (nível C), e a desvenlafaxina, o levomilnaciprano, o milnaciprano e a vilazodona não dependem de forma relevante destas enzimas [30]. Quando CYP2C19 e CYP2B6 estão ambos disponíveis, a combinação de dois fenótipos não normais pode justificar alteração mesmo quando cada gene isolado não o faria: por exemplo, metabolizador lento de CYP2C19 e lento de CYP2B6 — escolher antidepressivo não metabolizado principalmente por estas enzimas (opcional) [30]. Os genes SLC6A4 e HTR2A não têm recomendação, porque a evidência é mista e insuficiente para validade e utilidade clínicas [30]. As recomendações para o citalopram, o escitalopram e a sertralina são consideradas aplicáveis à pediatria, porque as três enzimas atingem níveis adultos no início da infância; para os restantes fármacos, a extrapolação a adolescentes exige vigilância [30].

Nos tricíclicos (dose de depressão), o CPIC de 2016 recomenda, para metabolizadores ultrarrápidos ou lentos de CYP2D6, evitar o tricíclico ou, se necessário, titular para dose mais alta (ultrarrápidos) ou reduzir 50% (lentos), sempre com monitorização terapêutica do fármaco; nos intermédios, considerar redução de 25%. Nos metabolizadores ultrarrápidos, rápidos ou lentos de CYP2C19, evitar as aminas terciárias (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina) e preferir as secundárias (nortriptilina, desipramina), ou reduzir 50% nos lentos com monitorização [114]. Em doses baixas para dor neuropática (por exemplo 25 mg/dia em adultos), não se recomenda ajuste em metabolizadores lentos ou intermédios, com vigilância de efeitos adversos [114].

7.5. Divergências entre diretrizes e rótulos

O Grupo de Trabalho de Farmacogenética Neerlandês (DPWG) recomenda, nos metabolizadores lentos de CYP2C19, não exceder 50% da dose máxima habitual de escitalopram e de citalopram e 37,5% da de sertralina; nos intermédios, 75% para o escitalopram e cerca de 70% (65–75%) para o citalopram; nos ultrarrápidos, evitar o escitalopram, sem ação para o citalopram; e, para a CYP2D6, evitar a paroxetina nos ultrarrápidos, sem ação nos lentos e intermédios [115]. O DPWG classifica a genotipagem prévia destes fármacos como «potencialmente benéfica», a decidir caso a caso [115]. As divergências com o CPIC incluem a paroxetina nos metabolizadores lentos (redução de 50% no CPIC, sem ação no DPWG), o citalopram nos ultrarrápidos (alternativa forte no CPIC, sem ação no DPWG) e a forma de expressar a redução da sertralina (manutenção 50% menor no CPIC; teto de 37,5% da dose máxima no DPWG) [30, 115].

Os rótulos também diferem. Nos Estados Unidos, o Celexa® (citalopram) inicia-se com 20 mg/dia, até 40 mg/dia, e tem dose máxima de 20 mg/dia em metabolizadores lentos de CYP2C19, em pessoas com mais de 60 anos, na insuficiência hepática e com inibidores de CYP2C19, pelo risco de prolongamento do intervalo QT [85]. Em Portugal, o RCM de um citalopram genérico recomenda nos metabolizadores lentos dose inicial de 10 mg/dia nas duas primeiras semanas e máximo de 20 mg/dia, com redução para metade em idosos acima de 65 anos [116]. Para a vortioxetina, o rótulo norte-americano do Trintellix® (dose inicial 10 mg, até 20 mg) limita a dose a 10 mg/dia em metabolizadores lentos de CYP2D6 e reduz a dose para metade com inibidores fortes da CYP2D6 [117]; o RCM europeu do Brintellix® (primeira autorização a 18 de dezembro de 2013; 10 mg/dia em adultos com menos de 65 anos, entre 5 e 20 mg; dose inicial de 5 mg/dia a partir dos 65 anos, com prudência acima de 10 mg/dia) refere concentrações plasmáticas cerca de duas vezes superiores nos metabolizadores lentos, mas não fixa limite específico, sugerindo apenas ponderar dose menor se se associarem inibidores fortes da CYP3A4 ou da CYP2C9 [118]. A dose de referência é a da diretriz (CPIC), e os rótulos ficam como comparação.

7.6. Utilidade clínica dos testes farmacogenéticos: ensaios

Os dois ensaios não podem ser comparados diretamente: diferem na população, no teste e no desfecho. O PRIME Care mostrou um efeito claro sobre a prescrição e um efeito pequeno e não persistente sobre a remissão; o GUIDED foi negativo no desfecho primário, e os resultados positivos limitaram-se a desfechos secundários [83, 119]. As diretrizes canadianas de 2023 citam meta-análises com diferenças absolutas de 4,6 a 7,2 pontos percentuais na taxa de resposta, ensaios com risco de viés por falta de ocultação, e concluem que não recomendam o uso rotineiro dos testes farmacogenéticos, porque o benefício é modesto e inconsistente e o resultado atrasa o tratamento; admitem o teste perante efeitos adversos graves ou invulgares com doses baixas ou ausência de resposta a doses terapêuticas, e recomendam interpretar resultados existentes segundo o CPIC [2]. O CPIC descreve os resultados dos testes combinatórios proprietários como positivos mas modestos e fora do seu processo de avaliação, por serem opacos [30]. A ISPG estima, a partir dos ensaios aleatorizados com dupla ocultação, que cerca de 1 em cada 12 doentes testados beneficia, considera inconclusiva a evidência para uso generalizado e recomenda integrar os resultados quando já existem, com maior utilidade provável após resposta inadequada ou reação adversa a um antidepressivo ou antipsicótico [31]. Numa série neozelandesa de 52 doentes com reações adversas ou ineficácia de antidepressivos, os fenótipos de CYP2D6 e CYP2C19 foram considerados explicativos («acionáveis») em 38% dos pares fármaco-resposta com evidência CPIC A ou B (48% nas reações adversas e 21% na ineficácia) [120].

7.7. Gravidez, lactação e período pós-parto

As decisões sobre psicofármacos na gravidez consideram a embriopatia por lítio e a síndrome de exposição fetal ao valproato. Num estudo do Medicaid dos Estados Unidos com 1 325 563 gravidezes, as malformações cardíacas ocorreram em 2,41% dos expostos ao lítio no primeiro trimestre e em 1,15% dos não expostos (risco relativo ajustado 1,65; IC 95% 1,02–2,68), com relação de dose (risco relativo 3,22 acima de 900 mg/dia) e obstrução da câmara de saída do ventrículo direito, incluindo anomalia de Ebstein, em 0,60% contra 0,18% [121]. As diretrizes canadianas recomendam aconselhamento pré-concecional a todas as mulheres em idade fértil pelo menos 3 meses antes da gravidez, ecografia fetal se houver exposição ao lítio no primeiro trimestre, evitar o divalproato (defeitos do tubo neural até 5%, outras anomalias, atraso do neurodesenvolvimento e perda média de 9 pontos de QI) e ácido fólico 5 mg/dia antes da conceção e durante a gravidez, sem prova de que proteja contra a espinha bífida associada aos anticonvulsivantes [1]. O Oxford Desk Reference indica que o tratamento com anticonvulsivantes na gravidez, por epilepsia ou perturbação do humor, se associa a um risco global de malformação 2 a 3 vezes superior, com 10,7% para o valproato e 16,8% para a politerapia numa meta-análise de mulheres com epilepsia, e que a lamotrigina e o levetiracetam parecem ter menor efeito teratogénico [122]. Para os ISRS, não existe embriopatia confirmada; os estudos sobre malformações cardíacas são discordantes, com debate sobre a paroxetina e defeitos da câmara de saída direita e a fluoxetina e comunicação interventricular [123]. Numa coorte nórdica de 1 633 877 nascimentos, o uso de ISRS não se associou, após ajuste, a nado-morto, morte neonatal ou pós-neonatal [124]. O NICE recomenda discutir os riscos e benefícios do lítio e o planeamento pré-concecional com mulheres em idade reprodutiva [106].

7.8. Agentes e circunstâncias a evitar

Nas pessoas com PB ou com risco elevado de PB, a monoterapia antidepressiva expõe ao risco de viragem; nos filhos de pais com PB, os antidepressivos e estimulantes exigem cautela [1]. Os anti-inflamatórios não esteroides devem evitar-se em doentes sob lítio [32]. A carbamazepina e a oxcarbazepina não devem iniciar-se em portadores de HLA-B*15:02 [29]. A paroxetina e a fluoxetina são inibidores potentes da CYP2D6 e podem converter um metabolizador normal ou intermédio num fenótipo funcionalmente lento (fenoconversão), o que se aplica também a outros substratos da CYP2D6 [30]. O valproato segue as advertências da agência reguladora britânica (MHRA) em pessoas com menos de 55 anos, mulheres e raparigas e homens, e não deve ser iniciado em cuidados primários para a PB [32]. Na síndrome de deleção 22q11.2, o GeneReviews refere que a cafeína pode agravar a ansiedade [15].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses e nível de evidência

A pesquisa na Europe PMC de ensaios aleatorizados de farmacogenómica na depressão publicados em 2025 e 2026 não encontrou novos resultados, o que não exclui a sua existência. Nenhuma das novidades altera, até à data de referência, as recomendações clínicas sobre testes genéticos na PB ou na PDM.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios do risco empírico

Nas condições multifatoriais, o aconselhamento baseia-se em riscos empíricos, obtidos em estudos de famílias e registos, e não em números derivados de modelos matemáticos [16]. O Oxford Desk Reference enuncia os princípios gerais: o risco é máximo nos familiares próximos e diminui rapidamente com a distância de parentesco; é maior quando o probando tem doença grave; aumenta quando há dois ou mais familiares próximos afetados; e, quando há vários familiares afetados, deve considerar-se uma doença autossómica dominante de penetrância incompleta [16]. No modelo de Falconer, para uma doença com incidência populacional de 1/1000, o risco esperado nos familiares de primeiro grau aproxima-se da raiz quadrada da incidência (cerca de 3%), desce para cerca de 1% no segundo grau e aproxima-se do risco populacional no terceiro grau [16]. Estes valores ilustram o modelo e não substituem os dados específicos da PB e da PDM.

8.2. Riscos empíricos na perturbação bipolar

Os dados dinamarqueses referem-se a progenitores com internamento psiquiátrico e subestimam os casos tratados apenas em ambulatório; os valores dos registos são riscos médios de população, e o risco de uma família concreta depende da idade de início, da gravidade, do número de afetados e do subtipo [16, 28]. O risco transmitido não se limita à perturbação do progenitor: os filhos de pais com PB têm risco aumentado de esquizofrenia, e os filhos de pais com esquizofrenia de perturbações do humor [19, 89].

8.3. Riscos empíricos na perturbação depressiva major

Na meta-análise de Sullivan e colegas, a razão de probabilidades de PDM nos familiares de primeiro grau de um doente foi 2,84 (IC 95% 2,31–3,49), e a recorrência dos episódios no probando foi o melhor preditor da agregação familiar [22]. Os familiares de doentes com PDM não mostraram aumento significativo do risco de esquizofrenia na meta-análise de estudos de alto risco (RR 1,71; IC 95% 0,19–15,16) [89]. As diretrizes canadianas de 2023 consideram que a história familiar de perturbação do humor aumenta substancialmente o risco de PDM [2].

8.4. Aconselhamento genético psiquiátrico

Ao contrário da DI e da PEA, não existem diretrizes de prática clínica para testes genéticos nas perturbações psiquiátricas comuns do adulto, e o aconselhamento genético não se confunde com o teste genético [90]. A primeira clínica especializada de aconselhamento genético psiquiátrico para perturbações não sindrómicas abriu em Vancouver em 2012; no primeiro ano, 85,3% dos utentes que consentiram o uso dos dados eram mulheres, 76% tinham sido autorreferenciados e 65,3% tinham experiência pessoal de doença mental, e as escalas de empoderamento (Genetic Counseling Outcome Scale, GCOS) e de autoeficácia na gestão da doença aumentaram de forma significativa um mês após a consulta [126]. Num ensaio piloto aleatorizado com 120 participantes com esquizofrenia, PB ou perturbação esquizoafetiva, o aconselhamento genético e um folheto educativo aumentaram o conhecimento, mas apenas o aconselhamento melhorou a exatidão da perceção de risco; não houve diferença no estigma internalizado nem no controlo percebido [127]. Nos registos da mesma clínica, o empoderamento aumentou com efeito grande (d = 1,10) em 307 doentes, com maior benefício nos que tinham pontuação basal baixa e quando a indicação era compreender o risco de recorrência, e aumentou independentemente do tempo decorrido desde o início dos sintomas ou o diagnóstico [128, 129].

A ISPG recomenda que os testes genéticos com fins diagnósticos e os testes genómicos incluam consentimento informado e aconselhamento por um profissional com competência em saúde mental e em interpretação genética, com consulta de genética médica quando se identifica uma doença genética reconhecida ou quando há implicações reprodutivas [31]. O aconselhamento inclui a explicação do modelo multifatorial, dos riscos empíricos ajustados à família, do significado limitado das variantes comuns e dos escores poligénicos, e da vigilância dos filhos de pessoas com PB (secção 4.2) [1, 31].

8.5. Quando existe uma alteração genética de efeito maior

Quando se identifica uma CNV patogénica, como a deleção 22q11.2, cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de a herdar, e o aconselhamento segue o da síndrome respetiva [15]. As CNV associadas à PB e à depressão (duplicações 1q21.1 e 16p11.2, deleção 3q29, duplicação 15q11.2-q13) têm penetrância incompleta e podem estar presentes em pessoas aparentemente saudáveis, pelo que o teste em cascata informa sobre o risco, mas não prediz a doença [31, 54, 58]. No caso da secção 10, a família recebeu aconselhamento sobre o risco de recorrência e as implicações de uma duplicação de significado ainda não estabelecido [84].

8.6. Diagnóstico pré-natal, testes em menores e idade paterna

Não há indicação para diagnóstico pré-natal ou pré-implantação na PB ou na PDM poligénicas; estas opções só se aplicam a uma alteração familiar de efeito maior conhecida, com as limitações da penetrância incompleta [31]. Os escores poligénicos não devem ser usados para estimar o risco de crianças ou embriões, porque não têm validade clínica e dependem da ancestralidade [31, 87]. A ISPG não recomenda testes genéticos diretos ao consumidor para avaliar o risco de perturbação psiquiátrica [31]. A idade paterna avançada associa-se a maior frequência de PB e de outras perturbações do neurodesenvolvimento e psiquiátricas, mas, na ausência de história familiar, não se recomenda nenhum teste adicional por esse motivo [75]. O planeamento da gravidez em mulheres com PB inclui a revisão da medicação com pelo menos 3 meses de antecedência e o acompanhamento no pós-parto, período em que o parto pode desencadear um primeiro episódio de hipomania ou mania [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência da perturbação bipolar

Os inquéritos domiciliários da iniciativa WMH, com 61 392 adultos de 11 países avaliados pela entrevista diagnóstica estruturada CIDI 3.0, estimaram prevalências ao longo da vida de 0,6% para a PB-I, 0,4% para a PB-II, 1,4% para a PB subliminar e 2,4% para o espetro bipolar, e prevalências a 12 meses de 0,4%, 0,3%, 0,8% e 1,5% [26]. A variação entre países foi grande: nos Estados Unidos (National Comorbidity Survey Replication, 2002–2003), o espetro bipolar atingiu 4,4% ao longo da vida (PB-I 1,0%, PB-II 1,1%); em São Paulo, Brasil, 2,1% (PB-I 0,9%, PB-II 0,2%); na Índia, 0,1%; na Nova Zelândia, 3,9% [26]. Menos de metade das pessoas com espetro bipolar recebeu tratamento de saúde mental, e só 25,2% nos países de baixo rendimento contactaram serviços de saúde mental [26]. No Canadá, o inquérito nacional encontrou prevalências ao longo da vida de 0,87% para a PB-I e 0,67% para a PB-II [1]. O manual brasileiro cita uma prevalência de 0,8%, semelhante à da esquizofrenia, sem indicar população nem época [42]. Estas diferenças refletem o método, a amostra e o contexto, e nenhuma destas estimativas é uma prevalência nacional validada para Portugal; as fontes consultadas não incluem dados portugueses de prevalência da PB.

9.2. Prevalência da depressão major

Nos inquéritos WMH de 18 países (89 037 adultos), a prevalência ao longo da vida do episódio depressivo major foi 14,6% nos países de rendimento elevado e 11,1% nos de rendimento baixo-médio, com prevalências a 12 meses semelhantes (5,5% e 5,9%) e razão mulheres:homens de cerca de 2:1 [27]. Entre os países europeus, a prevalência ao longo da vida variou de 9,9% na Alemanha e na Itália a 21,0% em França, com 17,9% nos Países Baixos, 14,1% na Bélgica e 10,6% em Espanha; nos Estados Unidos foi 19,2% (8,3% a 12 meses) e em São Paulo 18,4% (10,4% a 12 meses) [27]. No Canadá, cerca de 12% das pessoas com 12 ou mais anos referiram um episódio de PDM ao longo da vida e 4,7% no último ano; a Organização Mundial da Saúde estimava em 2020 mais de 300 milhões de pessoas com PDM no mundo [2]. Os dados de Portugal não constam das fontes consultadas.

9.3. Diversidade genética e equidade

A maior parte da descoberta genética foi feita em populações de ascendência europeia, e o desempenho dos escores poligénicos cai noutras ancestralidades: na PB, a variância explicada foi cerca de 2% em amostras da Ásia Oriental e menor em amostras afro-americanas; na depressão, o escore não se associou à doença no maior estudo de ascendência africana [17, 24]. O GWAS de 2025 identificou uma associação específica da coorte da Ásia Oriental, e a sequenciação alargada do BipEx encontrou sinais de variantes raras consistentes entre ancestralidades [25, 55]. A ISPG sublinha que qualquer uso clínico futuro de escores poligénicos exige marcadores informativos para pessoas de ancestralidades diversas [31].

As populações fundadoras e isoladas são úteis para identificar variantes raras: a variante GPR156 p.(Glu533Asp) foi identificada numa família extensa de menonitas da Velha Ordem, e a Portuguese Island Collection, de famílias multiplex dos arquipélagos portugueses, mostrou carga aumentada de variantes raras deletérias em afetados e não afetados [60, 63]. Na Escócia, a translocação t(1;11) numa única família fundou a investigação sobre DISC1 [44].

9.4. Frequências dos alelos de farmacogenética por população

O RCM português chama a atenção para a diferença entre frequência alélica e frequência de portadores: como cada pessoa tem dois cromossomas, a percentagem de doentes portadores de pelo menos uma cópia é quase o dobro da frequência alélica [86]. A frequência do HLA-A*31:01 em grupos da América do Sul, incluindo o Brasil, é um dado relevante para a prescrição de carbamazepina em populações miscigenadas, nas quais a etnia autodeclarada é um mau indicador da ancestralidade; o CPIC dá o exemplo de doentes considerados europeus que eram portadores de HLA-B*15:02 por ascendência do Sudeste Asiático [29, 86].

9.5. Populações especiais

Nas crianças e adolescentes, o diagnóstico de PB exige cautela, a depressão com história familiar de PB justifica seguimento sem diagnóstico prematuro, e as recomendações farmacogenéticas do CPIC para o citalopram, o escitalopram e a sertralina aplicam-se à pediatria [30, 32]. Nas grávidas e no pós-parto, aplicam-se as recomendações da secção 7.7. Nos idosos, os alvos de litemia são mais baixos e o rótulo norte-americano do citalopram limita a dose a 20 mg/dia acima dos 60 anos [1, 85, 106]. Nas pessoas com DI, PEA ou outras alterações do neurodesenvolvimento, as CNV patogénicas são mais frequentes, o que justifica a avaliação genética [31].

9.6. Redes europeias e associações de doentes

Não existe uma Rede Europeia de Referência (ERN) para as perturbações psiquiátricas comuns; as síndromes cromossómicas e as doenças raras com perturbação do humor enquadram-se na ERN ITHACA, dedicada às síndromes malformativas raras e às perturbações do neurodesenvolvimento [33]. Em Portugal, a ADEB — Associação de Apoio a Doentes Depressivos e Bipolares presta apoio a doentes e familiares [34]; no Brasil, a ABRATA, fundada em 1999, apoia pessoas com perturbações do humor e os seus familiares [35]. Nos Estados Unidos, a Depression and Bipolar Support Alliance (DBSA) e, no Reino Unido, a Bipolar UK têm funções semelhantes [36, 37]; a nível europeu, a GAMIAN-Europe representa doentes e a EUFAMI famílias de pessoas com doença mental [38, 39]. A International Society for Bipolar Disorders coedita as diretrizes CANMAT/ISBD, e as diretrizes do CPIC estão disponíveis na plataforma ClinPGx [1, 130].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família com perturbação bipolar, perturbação do espetro do autismo e microduplicação 20q11.21

Simoncini e colegas descreveram, em 2023, uma família seguida na Clínica Psiquiátrica da Universidade de Pisa, em Itália [84]. A probanda (II-4), uma mulher de 24 anos, foi avaliada durante um episódio depressivo major no contexto de uma PB-I diagnosticada pela entrevista estruturada SCID-5. Na infância tinham-lhe sido diagnosticadas perturbação específica da linguagem, hipoacusia, anomalia do aparelho fonador, PEA e apraxia, e precisou de professor de apoio. Na adolescência sofreu bullying, com labilidade emocional, crises de choro, ansiedade e episódios de descontrolo comportamental, que se agravaram aos 19 anos após o divórcio dos pais. Iniciou tratamento psiquiátrico aos 22 anos por oscilações do humor, com benefício da oxcarbazepina até 300 mg/dia; no ano seguinte, o agravamento depressivo, as oscilações de humor, o descontrolo e a ideação suicida motivaram o primeiro internamento, no qual se estabeleceu o diagnóstico de PB-I com PEA comórbida. As escalas confirmaram sintomas autistas significativos (AdAS Spectrum 100/160, com ponto de corte inferior a 70; Autism Spectrum Quotient 40/50, com ponto de corte inferior a 26; ADI-R e ADOS-2 positivos) [84].

A história familiar mostrou irmãos gémeos monozigóticos de 30 anos com PEA e DI desde a infância; uma irmã de 33 anos com PB-II e traços autistas, que só procurou tratamento aos 30 anos por depressão com ansiedade; um pai de 55 anos com PB-II, um episódio depressivo major com tentativa de suicídio após a separação e traços autistas; e uma mãe de 50 anos sem perturbação mental [84]. A hibridização genómica comparativa em microarray (array-CGH, plataforma de 60 mil sondas) identificou uma duplicação de cerca de 350 kb em 20q11.21 (GRCh37, chr20:30 712 111–31 062 545) no pai, na irmã, nos dois gémeos e na probanda, ausente na mãe, nunca descrita em controlos saudáveis e sem duplicações sobreponíveis nas bases DECIPHER e ClinVar. A região contém oito genes (TM9SF4, TSPY26P, PLAGL2, POFUT1, MIR1825, KIF3B, ASXL1 e NOL4L), e os autores destacaram o TM9SF4, listado na base SFARI de genes do autismo. A família recebeu aconselhamento genético sobre o risco de recorrência e as implicações da duplicação [84]. O heredograma está na figura 1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10702349/figure/fig1/) e o perfil de array-CGH na figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10702349/figure/fig2/) do artigo original.

10.2. Leitura do caso à luz da evidência

O caso ilustra as recomendações da ISPG: a avaliação por microarray foi feita numa família com PB e PEA ou DI em vários membros, isto é, numa apresentação com componente do neurodesenvolvimento, e não num adulto com PB isolada [31]. A duplicação segrega com o fenótipo em cinco familiares, mas os próprios autores reconhecem que não podem excluir outras alterações genéticas não detetadas pela plataforma e que a patogenicidade exige mais doentes e estudos funcionais; o artigo não explicita uma classificação ACMG final, e a CNV corresponde, pelo que é descrito, a uma variante de significado incerto com segregação familiar [84]. A 20q11.21 não pertence às CNV recorrentes associadas à PB nos estudos caso-controlo (duplicações 1q21.1 e 16p11.2, deleção 3q29) [54]. O esquema terapêutico da probanda, com cinco psicofármacos incluindo sulfato de lítio em dose baixa, é uma conduta individual e não um modelo; as diretrizes recomendam a escolha por fase de doença e a monitorização da litemia [1, 32]. A oxcarbazepina foi usada sem referência a genotipagem de HLA; numa doente de ascendência europeia, a frequência de HLA-B*15:02 é inferior a 1%, e o CPIC não faz recomendação para o HLA-A*31:01 com este fármaco [29].

10.3. Série farmacogenética complementar

Na série neozelandesa UDRUGS, dois doentes metabolizadores intermédios de CYP2D6 (B18 e B46) tiveram ineficácia da venlafaxina, atribuída à menor formação do metabolito ativo O-desmetilvenlafaxina, e um metabolizador rápido de CYP2C19 (B4) teve pesadelos e exaustão com amitriptilina, atribuídos à maior conversão em nortriptilina [120]. No conjunto da série, os fenótipos de CYP2D6 e CYP2C19 foram considerados explicativos em 38% dos pares fármaco-resposta [120]. Estas interpretações são retrospetivas e não demonstram causalidade; o CPIC não recomenda ação para a venlafaxina em metabolizadores intermédios de CYP2D6 [30].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A PB é uma doença crónica e recorrente: os doentes passam cerca de metade da vida com sintomas, sobretudo depressivos, e 6–7% dos doentes identificados morrem por suicídio [1]. A incapacidade grave atinge cerca de três quartos das pessoas durante os episódios depressivos e metade durante os maníacos [26]. Na PDM, a remissão com o primeiro antidepressivo ronda os 30%, e os sintomas residuais e os maus-tratos na infância são os fatores de recorrência mais robustos [2, 83]. Até 30% dos doentes com PB não respondem ao lítio [109]. O conhecimento genético não fornece ainda marcadores de prognóstico validados: os escores poligénicos e os marcadores de resposta ao lítio permanecem em investigação [31, 108, 111].

11.2. Tabela de vigilância

O resultado genotípico acompanha o doente ao longo da vida, razão pela qual um erro de tipagem tem consequências duradouras; o CPIC recomenda repetir a tipagem de HLA quando um doente do Sudeste Asiático com resultado negativo para HLA-B*15:02, e sem outro alelo do serotipo B75, desenvolve SJS/NET por carbamazepina [29]. As fontes consultadas não descrevem protocolos específicos para a transição da pediatria para os serviços de adultos nestas perturbações.

12. Resumo e Considerações Finais

A perturbação bipolar e a perturbação depressiva major são perturbações do humor com hereditabilidade de cerca de 60% e 37%, respetivamente, e com uma arquitetura genética dominada por milhares de variantes comuns de efeito pequeno. Os estudos de associação genómica do Psychiatric Genomics Consortium identificaram 298 loci na perturbação bipolar e 697 associações na depressão, implicando genes sinápticos, canais iónicos e populações neuronais específicas, e mostraram que a perturbação bipolar tipo I se aproxima da esquizofrenia e a tipo II da depressão. A variação rara contribui de forma minoritária: CNV recorrentes (duplicações 1q21.1 e 16p11.2, deleção 3q29) e variantes truncantes em genes sob restrição, como AKAP11, com uma expansão recente para 13 genes ainda em pré-publicação.

Na prática da genética médica, nenhum teste diagnostica estas perturbações. Os riscos de recorrência são empíricos: cerca de 4% de perturbação bipolar nos filhos de um progenitor internado com a doença e cerca de 25% quando ambos os progenitores estão afetados, contra 0,5% na população dinamarquesa. O aconselhamento genético psiquiátrico melhora o conhecimento, a perceção de risco e o empoderamento. Os escores poligénicos não têm utilidade clínica, pela variância explicada pequena, pela especificidade baixa e pela dependência da ancestralidade. O microarray justifica-se quando a perturbação do humor surge com défice intelectual, perturbação do espetro do autismo, dismorfias ou outros sinais sindrómicos, e a investigação metabólica quando há sinais atípicos ou apresentações agudas inexplicadas, porque doenças como a de Wilson ou a de Niemann-Pick tipo C são tratáveis.

A farmacogenética é a aplicação com recomendações formais. O HLA-B*15:02 deve ser testado antes da carbamazepina e da oxcarbazepina nas ascendências de risco, e o HLA-A*31:01 orienta a carbamazepina segundo o CPIC e o RCM português. Os genótipos de CYP2D6, CYP2C19 e CYP2B6 orientam a escolha e a dose de paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, vortioxetina, citalopram, escitalopram, sertralina e tricíclicos quando estão disponíveis ou perante efeitos adversos invulgares e ausência de resposta, embora as diretrizes canadianas não recomendem o teste de rotina e os ensaios mostrem benefícios modestos. As divergências entre o CPIC, o DPWG e os rótulos norte-americano e europeu devem ser conhecidas, e a diretriz é a referência para a decisão.

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