Otite Média Crónica e Recorrente: Predisposição Genética

Traço complexo em que a suscetibilidade à otite média aguda recorrente, à otite média crónica com efusão e à otite média crónica supurativa resulta da combinação de variantes comuns de pequeno efeito, variantes raras de penetrância incompleta e fatores ambientais, a par de um grupo extenso de síndromes e erros inatos da imunidade em que a otite média é manifestação frequente.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definições e âmbito

A otite média (OM) designa a inflamação do ouvido médio e abrange um espetro de quadros que se sucedem ou coexistem na mesma criança. A otite média aguda (OMA) é o episódio infecioso agudo, com abaulamento e eritema da membrana timpânica, otalgia e febre. A otite média aguda recorrente (OMAR) define-se por três ou mais episódios distintos em seis meses ou quatro ou mais em doze meses; a diretriz da American Academy of Pediatrics (AAP) de 2013 exige que os episódios sejam bem documentados e separados e, no critério dos doze meses, que pelo menos um tenha ocorrido nos seis meses anteriores [2, 40, 46]. A otite média com efusão (OME) é a presença de líquido no ouvido médio sem sinais de inflamação aguda; quando persiste três meses ou mais, passa a designar-se otite média crónica com efusão (OMCE) [2]. A otite média crónica supurativa (OMCS) caracteriza-se por perfuração da membrana timpânica com otorreia e perda auditiva [29]. Na investigação genética, o fenótipo «otitis-prone» foi operacionalizado, por exemplo na coorte de Galveston (Texas), como primeiro episódio antes dos seis meses, três ou mais OMA em seis meses, quatro ou mais em doze meses, seis ou mais até aos seis anos ou colocação de tubos de timpanostomia por OM recorrente ou persistente; o grupo de comparação incluía crianças com zero a dois episódios até aos dois anos [1].

O artigo trata duas realidades com mecanismos e implicações distintos. A primeira é a predisposição não sindrómica, um traço complexo em que a heritabilidade estimada se situa entre 40% e 70% e em que variantes comuns de efeito pequeno, variantes raras de penetrância incompleta e exposições ambientais se combinam [2, 8, 47]. É esta a entidade do OMIM 166760, cujas chavetas indicam um locus de suscetibilidade e não uma doença mendeliana [7, 16]. A segunda é a classe das síndromes e dos erros inatos da imunidade em que a OM é manifestação frequente, onde o reconhecimento da doença de base modifica a investigação, o tratamento e o aconselhamento; estas condições aparecem aqui com a informação que diz respeito ao ouvido médio.

1.2. Panorama histórico

A agregação familiar da OM foi documentada em estudos de coorte antes da era molecular. Na coorte prospetiva de Boston, seguida desde o nascimento até aos sete anos (877 crianças observadas pelo menos um ano), a história de OMA recorrente num irmão foi, ao lado do sexo masculino, do primeiro episódio precoce e da ausência de aleitamento materno, um fator de risco independente para OMA e para efusão prolongada [36]. Os estudos de gémeos quantificaram depois o componente genético: Casselbrant e colaboradores (Pittsburgh, recrutamento entre 1982 e 1995) estimaram uma heritabilidade de 0,73 para o tempo com efusão nos primeiros dois anos [33]; Rovers e colaboradores, numa coorte populacional de gémeos nascidos em Inglaterra e no País de Gales em 1994, obtiveram valores entre 0,49 e 0,71 entre os dois e os quatro anos [48]; Kvestad e colaboradores, em 4247 pares de gémeos noruegueses, atribuíram 72% da variância nos rapazes e 61% nas raparigas a efeitos genéticos aditivos [34].

A primeira fase de mapeamento recorreu a análises de ligação em famílias com OMCE ou OMAR, que apontaram regiões em 10q, 19q e 3p [49], e a estudos de genes candidatos escolhidos por plausibilidade biológica ou a partir de modelos murinos, com associações em cerca de 21 genes (entre eles FBXO11, TLR4 e TNF), das quais poucas foram replicadas [2]. Os modelos murinos com OM espontânea, como o mutante dominante Junbo (gene Evi1) e os murganhos com perda de Eya4, Tlr4, p73, MyD88, Fas, E2f4, Plg ou Fbxo11, forneceram vias candidatas [47, 50]. Os estudos de associação genómica (GWAS) começaram em 2012 com a coorte australiana Raine [51] e alargaram-se a coortes familiares norte-americanas [52], à coorte finlandesa [53], ao primeiro GWAS de OMA com significância genómica, no gene FNDC1 [10], e a biobancos com dezenas de milhares de casos [9, 11].

O marco da era das variantes raras foi a descrição, em 2015, de uma duplicação em A2ML1 que co-segrega com OM numa comunidade indígena filipina com prevalência próxima de 50%, com replicação em crianças norte-americanas de ascendência europeia e hispânica [1]. Seguiram-se FUT2 em 2018 [8], SPINK5 [54], CDHR3 [55], SLPI [56] e um conjunto de 24 genes em famílias com OM [12]. Em paralelo, a explicação genética da OM em síndromes avançou com a identificação, em modelos murinos, da triplicação de DYRK1A como determinante da OM na trissomia 21 [14] e com a associação populacional de TBX1, gene da região 22q11.2, a infeções do ouvido e a miringotomia [9].

1.3. Nomenclatura

O OMIM regista um único fenótipo, «{Otitis media, susceptibility to}» (166760), mapeado a A2ML1 em 12p13.31 com herança autossómica dominante e nível de evidência molecular 3 [7]. A entrada 166760, criada em 1987 com o título «Otitis media, chronic/recurrent» (COME/ROM), usa o símbolo de número por haver evidência de que a variação em A2ML1 confere suscetibilidade, e reúne a agregação familiar, os estudos de gémeos, a ligação a 10q26.3, 19q13.42–q13.43 e 3p25.3 e o modelo murino de Eya4 [57]. A entrada de FUT2 no OMIM não lista a OM entre os fenótipos, o que reflete o caráter de associação dos dados disponíveis [19, 58]. O Orphanet não tem entidade para a suscetibilidade à OM; as síndromes associadas têm códigos próprios [20, 24]. Na literatura de língua inglesa, «glue ear» designa a OME, e «chronic otitis media» pode referir-se à OMCE ou à OMCS consoante o estudo, o que obriga a ler a definição de caso de cada coorte antes de comparar resultados [2, 11].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Fisiopatologia: trompa de Eustáquio, mucosa e microbioma

O ouvido médio é uma cavidade revestida por mucosa respiratória que comunica com a nasofaringe através da trompa de Eustáquio. A OM resulta da interação entre a patogenicidade dos agentes (sobretudo Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae não tipável e vírus respiratórios), o estado imunitário do hospedeiro, a anatomia e a função da trompa, a depuração mucociliar, a produção de muco e as exposições ambientais [59, 60]. Os genes identificados em modelos animais e em estudos humanos distribuem-se por três grupos: vias de sinalização da imunidade inata e da resposta inflamatória da mucosa; função celular, como transporte mucociliar, produção de mucinas e metaplasia mucosa; e desenvolvimento da trompa, cavitação e homeostase do ouvido médio [59]. Os trabalhos de famílias com variantes raras acrescentaram uma quarta dimensão, a composição do microbioma do ouvido médio e da nasofaringe, que difere segundo o genótipo em FUT2, SPINK5, CDHR3 e SLPI [8, 54–56].

Nas síndromes, os mecanismos são em grande parte anatómicos. Na deleção 22q11.2, seios e óstios de menor calibre, fossas nasais estreitas, anomalias da trompa de Eustáquio, fenda submucosa e insuficiência velofaríngea aumentam a suscetibilidade às infeções do ouvido; a disfunção palatina, presente em mais de metade dos indivíduos, permite a regurgitação nasal e o refluxo de leite para a trompa [32]. Na fenda palatina, a OME é quase constante e a sua frequência aumenta com a extensão da fenda [30, 61]. Nas ciliopatias motoras, a falência da depuração mucociliar mantém a efusão [5]. Nas imunodeficiências humorais, a falta de anticorpos contra antigénios capsulares explica a recorrência de OM por S. pneumoniae e H. influenzae [6].

2.2. Heritabilidade e arquitetura genética

As estimativas de gémeos medem a proporção da variância de um fenótipo, numa população e numa época, atribuível a diferenças genéticas, e não se traduzem em risco individual. As diferenças entre estudos refletem a definição de caso (tempo com efusão medido prospetivamente, pontuação de sintomas, história recordada), a idade e o desenho: as estimativas familiares finlandesas, obtidas em crianças operadas e nos pais por questionário, são inferiores às de gémeos [35]. No estudo britânico, a componente de ambiente partilhado diminuiu de 0,41 aos dois anos para 0,16 aos quatro, e o bloqueio crónico revelou-se mais herdável do que a infeção aguda, o que indica que o componente genético se distribui de forma diferente entre as fases da doença [48].

A arquitetura que emerge dos estudos moleculares combina loci comuns com efeitos de razão de probabilidades (OR) entre 1,05 e 1,2, identificados em GWAS, com variantes raras de efeito maior mas penetrância incompleta, identificadas em famílias e em populações fundadoras [1, 9]. Nas famílias multiétnicas estudadas por Santos-Cortez e colaboradores, a heterogeneidade intrafamiliar foi marcada: membros afetados da mesma família transportavam combinações diferentes de variantes comuns e raras, o que levou os autores a descrever o fenótipo individual como traço complexo [8].

2.3. Genes com variantes raras em famílias

As variantes de A2ML1, FUT2, SPINK5, CDHR3, SLPI e EYA4 foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38) com o transcrito MANE Select, cuja base de referência coincidiu com a nomenclatura dos autores [68]. As variantes de BSN, FBXO11 e PLG coincidem com os transcritos MANE (NM_003458.4, NM_001190274.2, NM_000301.5); a variante de CHD7 foi publicada num transcrito alternativo (NM_001316690.1) e corresponde a NM_017780.4:c.8488G>A p.(Ala2830Thr) no MANE [67, 68].

2.4. A2ML1

A2ML1 codifica a alfa-2-macroglobulina-like 1, inibidor de proteases secretado da família das alfa-macroglobulinas, que captura proteases das quatro classes catalíticas por um mecanismo de isco e armadilha: a clivagem da região isco desencadeia uma alteração conformacional e a captura covalente da protease por uma ligação tioéster [16]. A proteína é 41% idêntica à alfa-2-macroglobulina (A2M), marcador de permeabilidade vascular da mucosa do ouvido médio durante a infeção [1]. No murganho, a imunorreatividade para A2ML1 localiza-se no epitélio da mucosa do ouvido médio e está praticamente ausente no ouvido interno [1, 7].

Na comunidade indígena filipina estudada (cerca de 250 pessoas, de ascendência Negrito e Indo-Malaia, com intercasamento), a otoscopia de 175 membros identificou OM atual ou prévia em 82 (46,9%) [1]. A sequenciação do exoma de dois primos em segundo grau com OMCS e a sequenciação de Sanger de 51 membros de uma genealogia de 134 pessoas mostraram que só a duplicação NM_144670.6:c.2478_2485dup p.(Ser829TrpfsTer9) (publicada como c.2478_2485dupGGCTAAAT) co-segrega com a doença, com LOD bipontual de 7,5 sob um modelo autossómico dominante com 95% de penetrância e 5% de fenocópias [1]. A duplicação desvia o quadro de leitura, prevê a degradação do mRNA por nonsense-mediated decay e a perda dos domínios de ligação tioéster e de ligação ao recetor; não constava de 61 109 amostras do Exome Aggregation Consortium (ExAC), de 1385 exomas do Centro de Genómica Mendeliana da Universidade de Washington nem de 100 genomas do Sudeste Asiático [1].

A mesma duplicação foi encontrada em três de 123 crianças otitis-prone acompanhadas desde o nascimento em Galveston (duas homozigóticas, uma de ascendência europeia e outra hispânica, e uma heterozigótica de ascendência europeia) e em nenhuma de 118 crianças sem OM recorrente; as três tiveram OM grave de início precoce, com tubos de timpanostomia antes dos seis meses, e partilham com os indivíduos filipinos o haplótipo em que a variante se encontra [1]. Foram identificadas sete outras variantes (três nonsense e quatro missense), cada uma num único probando e apenas com significância nominal [1]. Uma variante missense, NM_144670.6:c.887T>C p.(Val296Ala), que segregava numa família do Minnesota, estava presente em 96 alelos do ExAC (frequência europeia 0,0013) e foi considerada pelos autores como provavelmente não causal, o que ilustra a necessidade de filtrar pela frequência populacional [1].

Na genealogia filipina, 37 portadores tinham o espetro completo de OM, entre os três meses e os 58 anos, e nove portadores (mediana de 18 anos) não tinham evidência de doença; uma mulher não portadora tinha OM cicatrizada, o que documenta fenocópias [1]. Numa análise multivariada da mesma comunidade, o genótipo A2ML1 foi o preditor mais forte de OM (OR 3,7; intervalo de confiança, IC, de 95%: 1,3–10,8), sem associação com sexo, índice de massa corporal, aleitamento, exposição ao tabaco ou mergulho [69]. Larson e colaboradores descreveram 16 variantes adicionais em indivíduos filipinos, norte-americanos, finlandeses e paquistaneses, encontraram associação independente da gengivite e das variantes A2ML1 com OM e observaram menor expressão salivar de A2ML1 nos portadores, com sobre-expressão de RND3, o que sugere um papel na diferenciação dos queratinócitos do ouvido médio [62]. O murganho com inativação de A2ml1 por CRISPR desenvolve OM espontânea (OR 11; IC 95% 1,1–573,6, em 29 animais avaliados) sem alterações craniofaciais, com sobre-expressão de Dsp no ouvido médio [70].

A2ML1 foi também proposto como gene de síndrome de Noonan, mas o painel de peritos ClinGen das RASopatias classificou essa associação como contestada em 2018, e as variantes identificadas em indivíduos testados para RASopatia foram herdadas de progenitores não afetados quando testáveis; os portadores de variantes associadas à OM não têm as características cardinais de Noonan [1, 16]. A proteína é ainda o autoantigénio p170 do pênfigo paraneoplásico, doença adquirida sem relação com a variação germinativa [16].

2.5. FUT2 e o estado secretor

FUT2 codifica a fucosiltransferase secretora, enzima do Golgi que adiciona fucose em ligação alfa-1,2 à galactose terminal de glicoproteínas e glicolípidos dos epitélios e das secreções e forma o antigénio H, precursor dos antigénios solúveis A, B e Lewis b; determina o estado secretor e não intervém no antigénio H eritrocitário, que depende de FUT1 [58]. Cerca de 20% das pessoas, na maioria das populações estudadas, são não-secretoras por homozigotia ou heterozigotia composta para alelos nulos; em europeus, o alelo nulo habitual é NM_000511.6:c.461G>A p.(Trp154Ter) (rs601338, historicamente 428G>A ou W143X), com frequência alélica de 0,44–0,47, praticamente ausente em coreanos e japoneses, nos quais outros alelos nulos são responsáveis [58, 68].

Em 609 famílias multiétnicas e casos isolados com OM, a variante NM_000511.6:c.604C>T p.(Arg202Ter) co-segregou com OM numa genealogia filipina (LOD 4,0), a variante rara c.412C>T p.(Arg138Cys) associou-se a OM recorrente ou crónica em crianças de ascendência europeia (p=1,2×10⁻⁵) e foi sobretransmitida em trios (p=0,01), e c.461G>A também foi sobretransmitida em trios (p=0,01) e associada a uma microbiota do ouvido médio diferente e mais diversa [8]. As variantes p.(Ala104Val) (c.311C>T), p.(Arg138Cys), p.(Trp154Ter) (c.461G>A) e p.(Arg202Ter) reduziram o antigénio A em células transfetadas, e Fut2 aumentou transitoriamente no ouvido médio murino após inoculação de H. influenzae não tipável [8]. Em portadores de c.461G>A, a saliva mostrou sub-regulação de FN1, KMT2D, MUC16 e NBPF20 e o ouvido médio maior carga de potenciais otopatogénios [63].

O sentido do efeito de FUT2 difere entre desenhos. No GWAS da 23andMe (46 936 casos e 74 874 controlos de ascendência europeia, infeções do ouvido na infância autorrelatadas), o alelo de risco do sinal mais forte, rs681343 (em desequilíbrio de ligação quase completo com rs601338), corresponde ao alelo secretor funcional, com OR 1,11 (IC 95% 1,10–1,12; p=3,51×10⁻³⁰), em concordância com a sobre-representação de secretores em infeções respiratórias superiores [9]. Nos estudos familiares, pelo contrário, foi o alelo não-secretor que se sobretransmitiu [8]. As explicações possíveis incluem a diferença de fenótipo (autorrelato de qualquer infeção do ouvido na população geral vs OM recorrente ou crónica operada), de população e de patogénios, e as fontes consultadas não resolvem a discrepância; o genótipo FUT2 isolado não tem valor preditivo individual estabelecido [8, 9, 58].

2.6. Outros genes e variantes

Numa genealogia filipina com 81 afetados e 53 não afetados, que co-segregava duas variantes A2ML1, uma variante FUT2 comum e uma variante rara de SPINK5, NM_006846.4:c.1682A>G p.(Glu561Gly) (LOD 4,09), foram depois encontradas oito novas variantes SPINK5 em 12 famílias e indivíduos com OM; a proteína localiza-se fortemente na pele do canal auditivo externo e fracamente na mucosa do ouvido médio e na membrana timpânica, e está aumentada no colesteatoma [54]. CDHR3 expressa-se apenas nas células epiteliais ciliadas do ouvido médio e diminui após OMA; a variante de splicing c.1653+3G>A foi encontrada em nove famílias dos EUA e da Finlândia, e a variante comum p.(Cys529Tyr), conhecida por aumentar a ligação do rinovírus C ao epitélio, associou-se à ausência de efusão na cirurgia e a diferenças da microbiota [55]. Uma variante de splicing de SLPI, c.394+1G>T, co-segrega com OM numa genealogia grande (LOD 4,59) e provoca splicing alternativo detetável na saliva [56].

O estudo de famílias mais extenso até à data analisou exomas de 287 indivíduos de 243 famílias e identificou 33 variantes em 24 genes que co-segregam com OM em 28 famílias, 18 delas em 10 genes classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas; foram encontradas 81 variantes adicionais em 21 desses genes em 83 probandos não aparentados, e a variante comum EYA4 c.829G>A associou-se a OM numa coorte caso-controlo; 22 dos 24 genes formam uma rede enriquecida em vias de sinalização, de diferenciação de linfócitos Th1, Th2 e Th17 e de infeções virais [12]. PLG, sinal de GWAS, não se associou à OM em 314 famílias analisadas por teste de desequilíbrio de transmissão (TDT), e a sua expressão no ouvido médio é muito baixa [9, 71]. Em 214 probandos finlandeses, o grupo sanguíneo O foi protetor contra OMAR e o grupo A associou-se a maior risco de OMCE [72].

Os estudos de genes candidatos da imunidade inata deram resultados inconsistentes. Em 348 crianças com dois ou mais episódios de OMA, genótipos de IL6, TNFA e TLR4 associaram-se à condição otitis-prone, e genótipos de TNFA a menor resposta anticapsular à vacina pneumocócica conjugada [73]; a associação de TLR4 na Finlândia não foi replicada em coortes britânicas e norte-americanas [74]. A revisão de Mittal e colaboradores sintetiza este conjunto de associações em genes de citocinas e da imunidade inata [75].

2.7. Estudos de associação genómica

O padrão dos GWAS mostra efeitos individuais pequenos e uma sobreposição entre vias imunitárias e de desenvolvimento. Na 23andMe, as infeções bacterianas, incluindo as do ouvido, associaram-se sobretudo a variação HLA de classe II, com o sinal mais forte no resíduo Gln96 de HLA-DRB1 [9]. TBX1, gene da região 22q11.2 cuja haploinsuficiência no murganho perturba o desenvolvimento do ouvido médio e externo, associou-se a infeções do ouvido e a miringotomia (OR 1,17) [9] e de novo à OM mucosa na FinnGen [11], o que liga a suscetibilidade da população geral ao mecanismo da OM na deleção 22q11.2. Na FinnGen, a anexina A13 expressa-se no polo apical do epitélio da trompa de Eustáquio e GAS2L2 participa na função do epitélio ciliado, pelo que os autores relacionam os dois loci com a disfunção da trompa e da mucosa [11]. As limitações comuns são a heterogeneidade das definições de caso (códigos de diagnóstico, autorrelato, critérios cirúrgicos), o predomínio de ascendência europeia e a replicação inconsistente entre populações [9, 53].

2.8. Modelos animais

Os mutantes murinos com OM espontânea forneceram genes candidatos e mecanismos. O mutante Junbo, com uma variante missense no domínio de dedos de zinco de Evi1 (MECOM), desenvolve OMCS com otorreia após OMA espontânea pós-natal, com gravidade dependente do estado microbiológico e da qualidade do ar [50]. O murganho sem Splunc1 (BPIFA1), proteína secretada abundante das mucosas nasal, oral e respiratória, tem maior frequência de OM com acumulação de neutrófilos, muco e remodelação da parede do ouvido médio [77]. Os 50 murganhos sem Eya4 estudados por Depreux e colaboradores (2008) tinham perda auditiva grave, hipervascularização e retração da membrana timpânica e efusão do ouvido médio, com cavidade do ouvido médio anormal e dismorfia da trompa de Eustáquio, ao passo que nenhum dos 50 controlos tinha estas alterações; os autores propuseram que genes reguladores da anatomia do ouvido médio e da trompa contribuam para a suscetibilidade humana [57]. Outros modelos incluem Tlr4, p73, MyD88, Fas, E2f4, Plg e Fbxo11 [47] e o murganho com inativação de A2ml1 [70].

2.9. Bases genéticas da otite média sindrómica

Na trissomia 21, Tateossian e colaboradores (eLife, 2025) mostraram em modelos murinos que a OM se associa à cópia extra de uma região do cromossoma 16 murino homóloga do cromossoma 21 humano, refinada a 12 genes que incluem Dyrk1a; a sobre-expressão de DYRK1A aumentou as interleucinas 6 e 17 (IL-6, IL-17) no líquido do ouvido médio, a sinalização do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e a permeabilidade vascular, e reduziu os cílios, e em amostras de crianças com síndrome de Down DYRK1A foi o mais sobre-expresso dos 12 genes [14]. O estudo original foi lido através do comentário publicado na mesma revista. Na deleção 22q11.2, o mecanismo predominante é anatómico e a frequência de infeções não se correlaciona com a contagem de linfócitos T; a haploinsuficiência de TBX1 e a associação populacional deste gene com infeções do ouvido sugerem uma contribuição do desenvolvimento do ouvido médio [9, 32]. No sentido inverso, murganhos que sobre-expressam quatro genes da região, incluindo TBX1, desenvolveram OM crónica, perda auditiva neurossensorial e malformações do ouvido médio e interno semelhantes à displasia de Mondini descrita na síndrome velocardiofacial (Funke e colaboradores, 2001) [78]. Nas formas monogénicas de imunodeficiência e de DCP, o défice é o da doença de base [5, 6].

2.10. Genes partilhados com outras doenças

Vários genes de suscetibilidade são também genes de doenças mendelianas, o que tem implicações na interpretação de relatórios. EYA4 está associado no OMIM a surdez autossómica dominante 10 (DFNA10, 601316) e a miocardiopatia dilatada 1J (605362) [66]. FBXO11, candidato a partir de modelo murino, causa uma perturbação do neurodesenvolvimento autossómica dominante (OMIM 618089), com fenda palatina ou úvula bífida em 3 de 20 doentes [47, 79]. PLG em heterozigotia composta ou homozigotia causa deficiência de plasminogénio tipo 1 (OMIM 217090), com pseudomembranas lenhosas que podem atingir o ouvido médio, e a variante NM_000301.5:c.988A>G p.(Lys330Glu) causa angioedema hereditário tipo 4 [80]. CHD7 é o gene da síndrome CHARGE, em que a perda auditiva tem componente de condução por defeitos ossiculares e OME [67, 81]. Nestes casos, uma variante heterozigótica encontrada no contexto de OM não estabelece o diagnóstico da doença mendeliana correspondente, e o inverso também se aplica [16, 79].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. História natural da otite média na população geral

A OM concentra-se nos primeiros anos de vida. Na coorte de Boston, 62% das crianças tinham tido pelo menos um episódio de OMA aos 12 meses e 83% aos três anos; três ou mais episódios ocorreram em 17% aos 12 meses e em 46% aos três anos, com pico de incidência no segundo semestre de vida; a efusão persistiu semanas a meses após cada episódio [36]. O consenso italiano de 2025 refere que mais de 60% das crianças com menos de três anos têm pelo menos um episódio e cerca de 24% três ou mais [40]. Em Inglaterra, entre 2003 e 2019 (1 500 686 crianças, 274 008 episódios em registos de cuidados primários), a incidência de OMA foi de 8286,7 por 100 000 pessoas-ano antes dos dois anos, 7951,8 entre os dois e os quatro anos e 2184,4 entre os cinco e os 17 anos [82]. A OME é a sequela mais frequente da OMA, e a sua forma crónica associa-se a perda auditiva de condução flutuante; a OMCS, com perfuração e otorreia, predomina em países de rendimento baixo e médio e associou-se, nos estudos comunitários que a mediram, a perda auditiva incapacitante em 62% dos casos [29].

Os fatores de risco ambientais e individuais documentados incluem o sexo masculino, a história de OMA recorrente em irmãos, o primeiro episódio precoce e a ausência de aleitamento materno [36], e, para a OMAR, alergias, infeções respiratórias superiores, obstrução nasal crónica e roncopatia [40]. A diretriz AAP de 2013 associa a recorrência à estação de inverno, ao sexo masculino e à exposição passiva ao fumo do tabaco, refere que metade das crianças com menos de dois anos tratadas por OMA tem novo episódio nos seis meses seguintes e aponta os sintomas com mais de 10 dias como possível preditor de recorrência [46]. As estimativas globais de mortalidade por complicações (21 000 mortes por ano em 2005) e de perda auditiva relacionada com OM (30,82 por 10 000) dizem respeito sobretudo às regiões com pior acesso a cuidados [27].

3.2. Fenótipo associado a variantes de suscetibilidade

Na comunidade filipina portadora da duplicação de A2ML1, o espetro clínico foi completo, da OMA e da OME à otite média crónica (OMC) com perfuração e às cicatrizes timpânicas, com início no primeiro ano de vida e persistência da OMC até à idade adulta, sobretudo nos portadores [69]. Os critérios otoscópicos usados foram: OMC, perfuração de bordos definidos com mucosa espessada e secreção mucopurulenta; OMA, membrana hiperémica com ou sem perfuração; OME, membrana íntegra, baça ou retraída, não hiperémica, com líquido; e OM cicatrizada, membrana com cicatriz ou perfuração cicatrizada [1]. Nenhum dos indivíduos tinha deformidades craniofaciais, cardiopatia, défice imunitário ou défice intelectual co-segregante [1]. Nas três crianças norte-americanas portadoras, a doença começou cedo e exigiu tubos antes dos seis meses [1].

O perfil audiológico de 109 membros da mesma comunidade mostrou que as variantes de A2ML1 e FUT2 se associam a perda auditiva de alta frequência a 4000 Hz, que os timpanogramas planos predominam nas idades mais jovens e que as perfurações por OMC se associam a perda grave a profunda em todas as frequências [37]. Na família paquistanesa com variantes de BSN, os 12 afetados tinham OMCS com otorreia de pelo menos dois a três anos e perda auditiva de ligeira a profunda, sem vertigem, mastoidite ou colesteatoma nos dois indivíduos examinados em pormenor [67]. Em portadores de CDHR3 p.(Cys529Tyr), a cirurgia mostrou com mais frequência ausência de efusão [55].

3.3. Otite média em síndromes e erros inatos da imunidade

As frequências desta tabela provêm de séries com dimensões, idades e definições diferentes e não se comparam diretamente entre síndromes. Os livros de referência (Smith, Oxford Desk Reference) dão percentagens sem denominador explícito para várias síndromes [89, 90]. Na deleção 22q11.2, a coorte de 55 indivíduos com nove anos ou mais usou um critério exigente (mais de três episódios por ano tratados com antibiótico nos dois anos prévios) e encontrou OM recorrente em 25%, sinusite em 27%, bronquite em 7% e pneumonia em 4%, com 40% tão saudáveis como os pares [32].

3.4. Sequelas e complicações

A perda auditiva de condução associada à OME é a sequela mais comum e, quando bilateral e prolongada, pode afetar a fala, a linguagem e a aprendizagem; na fenda labiopalatina, os limiares médios foram de 35,71 dB HL (decibéis de nível auditivo), e na síndrome de Down de 36,7 dB HL com OME bilateral contra 28,3 dB HL com pelo menos um ouvido ventilado [30, 31]. As complicações agudas (mastoidite, meningite, abcesso intracraniano, trombose de seio, paralisia facial) são raras com ou sem antibióticos nos países de rendimento elevado [39]. A OMCS conduz a perfuração crónica e a perda auditiva que, nos estudos comunitários, atingiu 50–78% dos participantes [29]. A expressão aumentada de SPINK5 no colesteatoma levanta a hipótese de um papel deste gene na doença crónica com destruição [54].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando pensar em predisposição

A maioria das crianças com OMAR ou OMCE não tem uma doença de base identificável, e a predisposição genética não sindrómica é, na prática clínica atual, uma inferência a partir da história pessoal e familiar e não um diagnóstico laboratorial [2, 12]. São sugestivos de suscetibilidade aumentada o primeiro episódio antes dos seis meses, a OMAR, a necessidade de tubos de timpanostomia no primeiro ano, a persistência da OM para lá da idade pré-escolar e a história de OM recorrente em irmãos ou progenitores [1, 36]. Em comunidades com intercasamento e prevalência elevada de OM, como a comunidade indígena filipina portadora de A2ML1, a agregação familiar é a regra [69].

4.2. Sinais que orientam para uma doença de base

4.3. Crianças em risco segundo as diretrizes

As diretrizes da American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery Foundation (AAO-HNSF) introduziram o conceito de criança em risco de problemas de fala, linguagem ou aprendizagem por fatores sensoriais, físicos, cognitivos ou comportamentais de base. Para estas crianças, a diretriz de OME de 2016 recomenda pesquisar OME no momento do diagnóstico da condição de risco e aos 12–18 meses, se o diagnóstico tiver sido anterior, e fazer teste auditivo perante OME de qualquer duração; nas crianças sem risco e sem sintomas, desaconselha o rastreio de OME [38]. A diretriz de tubos de timpanostomia de 2022 pede que se determine se a criança com OMAR ou OME está em risco (declaração de ação 8, recomendação) e admite tubos em crianças em risco com OME uni ou bilateral que provavelmente persistirá, documentada por timpanograma plano (tipo B) ou por efusão com três meses ou mais (declaração 9, opção) [41]. A lista de fatores de risco da atualização de 2022 tem oito categorias e acrescentou a da deficiência intelectual, perturbação da aprendizagem e perturbação de hiperatividade e défice de atenção; o painel atribuiu confiança elevada à evidência na trissomia 21, na fenda palatina e na perda auditiva permanente, e confiança média nas restantes categorias [41]. Na deleção 22q11.2, a avaliação humoral deve ser antecipada perante infeções recorrentes, invulgares, refratárias ou graves [32].

Fonte: Rosenfeld e colegas (2022), Tabela 2 [41].

A diretriz justifica a declaração 9 com a baixa probabilidade de resolução espontânea: nos ensaios, a OME já presente há três meses resolveu em apenas 19% dos ouvidos após mais três meses, 25% aos seis e 31% aos doze, contra 75–90% de resolução aos três meses na efusão que se segue a uma OMA; nas crianças em idade pré-escolar com timpanograma tipo B no rastreio, a normalização foi de 20% aos três meses e 28% aos seis [41]. O timpanograma tipo B com volume equivalente do canal entre 0,3 e 0,9 cm³ associa-se a efusão em 85–100% dos ouvidos, e o tipo A a efusão em 3%; um volume baixo aponta para cerúmen, contacto da sonda ou canal estenótico, frequente na trissomia 21, e um volume alto para perfuração ou tubo permeável [41]. Nas crianças com atraso cognitivo grave que não colaboram nos testes comportamentais, a perda auditiva aproxima-se de 50% quando se usam potenciais evocados auditivos do tronco cerebral sob sedação [41]. Não há ensaios aleatorizados de tubos em crianças em risco, que são excluídas dos ensaios; num estudo observacional em que cerca de metade da amostra estava em risco, a probabilidade de os cuidadores referirem uma melhoria acentuada da fala e da linguagem após os tubos foi 5,1 vezes maior nas crianças em risco (IC 95% 2,4–10,8), e 3,5 vezes maior na aprendizagem e no rendimento escolar (IC 95% 1,8–7,1), sem diferença noutros desfechos [41].

4.4. Sinais de urgência

Sinais de doença sistémica grave, suspeita de sépsis ou de complicações agudas (mastoidite, meningite, abcesso intracraniano, trombose de seio venoso, paralisia facial) exigem referenciação hospitalar imediata [39]. Em crianças com imunodeficiência humoral, a OM pode coexistir com infeções invasivas, e cerca de 60% dos rapazes com agamaglobulinemia ligada ao X são reconhecidos apenas quando desenvolvem uma infeção grave [6]. Não existe rastreio neonatal dirigido à suscetibilidade à OM; o rastreio neonatal de linfopenia T por quantificação dos círculos de excisão do recetor de células T (TREC), quando existe, identifica parte das crianças com deleção 22q11.2 e linfopenia significativa [32].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico da otite média

O diagnóstico de OM é clínico e otoscópico. A diretriz de OME da AAO-HNSF recomenda documentar a efusão por otoscopia pneumática, realizar otoscopia pneumática perante otalgia ou perda auditiva e obter timpanometria quando o diagnóstico continua incerto (recomendações fortes) [38]. O teste auditivo adequado à idade é obrigatório na OME com três meses ou mais, antes de cirurgia e na OME de qualquer duração em crianças em risco [38, 41]. A otoscopia não distingue de forma fiável a infeção viral da bacteriana, o que limita a decisão terapêutica [40]. A classificação da membrana timpânica e do ouvido médio usada nos estudos genéticos (OMA, OME, OMC com perfuração, OM cicatrizada) segue os mesmos critérios otoscópicos [1].

5.2. Investigação etiológica

5.3. Teste genético na suscetibilidade não sindrómica

O teste genético para suscetibilidade à OM continua no âmbito da investigação. As variantes de A2ML1, FUT2, SPINK5, CDHR3, SLPI e de outros genes têm penetrância incompleta, ocorrem também em portadores sem doença e, numa mesma família, os afetados podem transportar combinações diferentes de variantes [1, 8, 12]. Os autores do estudo de 24 genes antecipam o uso futuro de rastreio genético para identificar crianças que beneficiem de abordagem personalizada, mas não apresentam validação clínica [12]. Numa população fundadora, juntar o genótipo A2ML1/FUT2 à otoscopia melhorou a validade do rastreio para excluir perda auditiva moderada a profunda, o que não é extrapolável a populações sem a variante fundadora [37]. A frequência populacional é decisiva: a variante A2ML1 p.(Val296Ala), presente em 96 alelos europeus do ExAC, foi considerada não causal apesar de segregar numa família [1]. Os resultados de GWAS (OR de 1,05 a 1,2 por alelo) não têm utilidade preditiva individual [9].

Quando um exoma realizado por outro motivo identifica uma variante num destes genes, o relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a zigotia e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), que foram concebidos para doenças mendelianas e se aplicam mal a fatores de suscetibilidade de penetrância reduzida; uma variante A2ML1 não estabelece síndrome de Noonan, e uma variante heterozigótica de PLG, FBXO11, EYA4 ou CHD7 não estabelece as doenças mendelianas desses genes sem fenótipo concordante [16, 79, 80]. Um teste negativo não exclui predisposição, dada a heterogeneidade e a contribuição poligénica [8].

5.4. Algoritmo

5.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

As fontes consultadas não descrevem diagnóstico pré-natal ou pré-implantação para a suscetibilidade não sindrómica à OM, e a penetrância incompleta e a heterogeneidade das variantes não sustentariam uma interpretação preditiva. Nas síndromes associadas, o diagnóstico pré-natal segue as regras da doença de base; a fenda labial, por exemplo, pode ser detetada por ecografia a partir das 18 semanas [124].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial da OM recorrente ou crónica numa criança com suspeita de predisposição não é entre doenças que imitam a OM, mas entre as causas que a favorecem. O objetivo é não deixar por reconhecer uma imunodeficiência, uma ciliopatia, uma anomalia palatina ou uma síndrome que mudem a gestão. A tabela reúne as entidades principais (AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva).

A distinção mais relevante na prática é entre a criança com OM isolada, ainda que recorrente, e a criança com OM integrada num padrão de infeções sinopulmonares. Na agamaglobulinemia ligada ao X, a OM é a infeção mais frequente antes do diagnóstico, mas acompanha-se de pneumonia, sinusite e conjuntivite, e os agentes (S. pneumoniae e H. influenzae) podem continuar a causar OM mesmo sob gamaglobulina [6]. Na DCP, a otorreia mucoide persistente após tubos e a coexistência de rinossinusite e tosse húmida desde o nascimento são os elementos distintivos [5]; entre os doentes descritos na entrada OMIM da DCP tipo 1, um rapaz de nove anos com variantes de DNAI1 apresentou-se na primeira infância com sinusite crónica, otite serosa e bronquites recorrentes [125]. As imunodeficiências humorais e a DCP partilham a possibilidade de óxido nítrico nasal baixo, pelo que este exame não as separa [5].

Na deleção 22q11.2, a frequência de infeções não depende da contagem de linfócitos T, e o mecanismo anatómico (palato, trompa, refluxo de leite) explica a maior parte das OM; contudo, uma fração dos doentes evolui para défice de IgG semelhante à imunodeficiência comum variável, o que justifica avaliações humorais periódicas [32]. Nas síndromes com fenda palatina, a OME é quase constante e a intensidade cresce com a extensão da fenda [61]. Na criança com OM e conjuntivite ou gengivite com membranas espessas, a deficiência de plasminogénio é o diagnóstico a excluir; o envolvimento do ouvido na conjuntivite lenhosa está descrito na literatura citada pelo OMIM [80, 126].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento dirigido ao genótipo de suscetibilidade à OM, e nenhum ensaio registado avalia terapêutica orientada por variantes de A2ML1, FUT2 ou outros genes [12, 127]. A gestão da criança com predisposição segue as diretrizes gerais de OMA, OMAR e OME, com três ajustes: reconhecer e tratar a condição de base quando exista, identificar a criança em risco de compromisso da fala e da linguagem, em que os limiares de vigilância audiológica e de cirurgia são mais baixos, e ponderar a prevenção (vacinação, controlo de fatores de risco, tubos) com base na recorrência observada [38, 40, 41]. Os antibióticos usados na OM são medicamentos de uso corrente em pediatria; as doses indicadas seguem as diretrizes, que são a referência quando divergem entre si.

7.2. Episódio de otite média aguda

As diretrizes europeias e norte-americanas convergem na analgesia, na espera vigiada em crianças sem fatores de risco e na amoxicilina como primeira escolha, mas divergem na dose. O National Institute for Health and Care Excellence (NICE), na norma NG91 (2018, alterada em 2022), recomenda ponderar não prescrever antibiótico ou fazer prescrição diferida na maioria das crianças, porque os antibióticos pouco alteram os sintomas e a frequência das complicações, e reserva a prescrição imediata às crianças sistemicamente muito doentes ou com risco elevado de complicações, admitindo-a também em crianças com otorreia ou com menos de dois anos e infeção bilateral [39]. O consenso intersocietário italiano de 2025 recomenda espera vigiada de 48–72 horas em crianças com mais de 24 meses sem comorbilidades, fatores de risco ou critérios de gravidade (evidência moderada, recomendação forte) [40]. A meta-análise Cochrane de 2023 (13 ensaios, 3401 crianças) mostrou que os antibióticos não reduzem a dor às 24 horas (risco relativo, RR, 0,89; IC 95% 0,78–1,01), reduzem-na ligeiramente aos dois a três dias (RR 0,71; número necessário tratar para benefício, NNTB, 20) e aumentam os efeitos adversos como vómitos, diarreia ou exantema (RR 1,38; número necessário tratar para dano, NNTH, 14) [128].

A diretriz de prática clínica da AAP, desenvolvida com a American Academy of Family Physicians (AAFP), de 2013 aplica-se a crianças dos 6 meses aos 12 anos com OMA não complicada, saudáveis em tudo o resto; exclui expressamente as que têm tubos de timpanostomia, anomalias anatómicas como a fenda palatina, condições genéticas com anomalias craniofaciais como a síndrome de Down, imunodeficiências ou implantes cocleares, bem como a OME sem OMA [46]. As suas declarações de ação aplicam-se, assim, à criança otitis-prone sem doença de base, e não às populações da secção 7.5, cuja história natural pode ser diferente. Cada declaração tem um grau de qualidade agregada da evidência (A a D, e X em situações excecionais) e uma força: a recomendação forte segue-se salvo razão clara e convincente para outra abordagem, a recomendação segue-se com atenção à informação nova e às preferências da família, e a opção corresponde a evidência duvidosa ou a estudos sem vantagem clara de uma abordagem [46].

Fonte: Lieberthal e colegas (2013), resumo das declarações de ação e perfis de cada declaração [46].

A tabela de conduta inicial da diretriz considera grave, além dos critérios da declaração 3A, a criança com ar tóxico, a otalgia persistente há mais de 48 horas, a temperatura ≥39 °C nas últimas 48 horas e o acesso incerto à reavaliação; a observação só é admissível na OMA com diagnóstico de elevada certeza [46]. Um membro do subcomité não subscreveu a declaração 3C por considerar preferível o antibiótico nesse grupo [46]. Na meta-análise que fundamenta estas escolhas, a diferença de taxas de dor, febre ou ambas entre antibiótico e controlo foi de 13% (número necessário tratar, NNT, 8), de 15% abaixo dos dois anos (NNT 7) e de 11% a partir dos dois anos (NNT 10); na OMA unilateral foi de 6% (NNT 17) e na bilateral de 20% (NNT 5), com 25% (NNT 4) na OMA bilateral abaixo dos dois anos [46].

Fonte: Lieberthal e colegas (2013), Tabela 5 e texto [46]. Na Tabela 5 original, a ceftriaxona aparece como «50 mg»; o texto da diretriz precisa a dose de 50 mg/kg, e a revisão da AAFP acrescenta o máximo de 1 g por dia; para a amoxicilina, a amoxicilina com ácido clavulânico, as restantes cefalosporinas e a clindamicina, nenhuma das duas fontes define dose máxima [46, 129].

A diretriz justifica a escolha das cefalosporinas na alergia à penicilina pela reatividade cruzada inferior à estimada historicamente: a taxa de cerca de 10% resultou de dados das décadas de 1960 e 1970, a reatividade é maior com as cefalosporinas de primeira geração e desprezível com as de segunda e terceira, e cefdinir, cefuroxima, cefpodoxima e ceftriaxona têm estruturas químicas que tornam a reatividade cruzada muito improvável [46]. Os macrólidos têm eficácia limitada contra Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae, e a clindamicina não atua sobre H. influenzae, razão pela qual só se usa isolada perante suspeita de pneumococo resistente à penicilina [46]. Com antibiótico, a melhoria clínica espera-se em 48–72 horas: os sintomas podem agravar ligeiramente nas primeiras 24 horas, começam a melhorar nas 24 seguintes e a febre desce em 48–72 horas; a persistência pode traduzir outra doença, infeção viral concomitante ou bactéria resistente, e o líquido do ouvido médio é estéril em 42–49% das crianças com sintomas persistentes [46]. Na falência sob amoxicilina, nem o cotrimoxazol nem a associação eritromicina-sulfisoxazol são adequados, pela resistência pneumocócica; após falências sucessivas, deve tentar-se o diagnóstico bacteriológico por timpanocentese com Gram, cultura e antibiograma, e a levofloxacina ou o linezolide, sem aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para a OMA, só se ponderam depois de consulta de otorrinolaringologia e de infecciologia, sobretudo perante o serótipo 19A multirresistente [46]. Sem timpanocentese, a cultura nasofaríngea orienta: o valor preditivo positivo é de 22–44% para S. pneumoniae, 50–71% para H. influenzae não tipável e 17–19% para Moraxella catarrhalis, e o valor preditivo negativo de 95–99% para as três bactérias, pelo que uma cultura negativa para pneumococo afasta a necessidade de fármacos não convencionais [46].

A duração recomendada pela diretriz é de 10 dias abaixo dos dois anos e em qualquer idade com sintomas graves, de 7 dias entre os 2 e os 5 anos com OMA ligeira a moderada e de 5 a 7 dias a partir dos 6 anos com sintomas ligeiros a moderados [46]. As revisões da AAFP resumem este esquema como 5 a 7 dias a partir dos dois anos sem sintomas graves, o que encurta a duração entre os 2 e os 5 anos face ao texto original [129, 130]. A diretriz não exige reavaliação de rotina aos 10–14 dias, mas admite-a nas crianças pequenas com sintomas graves e nas que têm OMAR; a efusão persiste em 60–70% das crianças duas semanas após tratamento eficaz, em 40% ao fim de um mês e em 10–25% aos três meses, e, sem sintomas, corresponde a OME, que não se trata com antibiótico; assegurar a resolução da OME é particularmente importante na criança com atraso cognitivo ou do desenvolvimento [46]. A dose alta por peso coincide com a do consenso italiano, que refere que as diretrizes internacionais promovem a amoxicilina em dose alta, e difere das doses fixas por idade da NICE [39, 40]; a formulação 14:1 usada nos EUA permite atingir 90 mg/kg/dia de amoxicilina sem excesso de clavulanato, problema que o consenso italiano resolve com amoxicilina simples suplementar por dispor da formulação 7:1 [40, 129]. No ensaio de Hoberman e colaboradores citado pelo consenso italiano (520 crianças com menos de dois anos), cinco dias de amoxicilina com ácido clavulânico associaram-se a mais falência clínica do que dez dias (34% vs 16%), fundamento da duração mais longa nos mais novos [40].

7.3. Prevenção da otite média aguda recorrente

Profilaxia antibiótica

A revisão Cochrane de Leach e Morris (16 ensaios, 1483 crianças com risco aumentado de OM) mostrou que a profilaxia antibiótica contínua reduz a ocorrência de qualquer OMA (RR 0,62; IC 95% 0,52–0,75) e o número de episódios (razão de taxas de incidência 0,48; IC 95% 0,37–0,62), com cerca de cinco crianças tratadas para evitar uma criança com OMA e uma redução média de três para 1,5 episódios por ano; os efeitos adversos não diferiram de forma significativa, mas com intervalo amplo (RR 1,99; IC 95% 0,25–15,89) [131]. O consenso italiano, depois de rever a evidência, não recomenda a profilaxia por rotina na OMAR (evidência moderada, recomendação fraca contra), por o número de episódios evitados ser pequeno, pelos efeitos adversos e pela seleção de resistências, e admite-a como alternativa em casos selecionados com recorrências frequentes quando se ponderam intervenções invasivas como tubos ou adenoamigdalectomia (evidência baixa, recomendação fraca); o ensaio de Koivunen (662 crianças) relatou redução de recorrências de 18–73% e da duração da efusão de 33–41% com amoxicilina profilática [40]. A NICE NG91 não emite recomendação sobre a prevenção da OMAR [40]. A diretriz AAP/AAFP de 2013 recomenda não prescrever antibiótico profilático para reduzir a frequência de episódios na OMAR (evidência B, recomendação) e excetua da avaliação apenas as crianças pequenas cuja única alternativa seriam os tubos [46]. A diretriz cita a revisão Cochrane de 2006 (16 estudos): a profilaxia evitou 1,5 episódios por ano e reduziu para metade o número de episódios enquanto durou; nos ensaios contra placebo, a redução foi de 0,09 episódios por mês (cerca de 0,5 a 1,5 por ano em 95% das crianças), com cerca de cinco crianças tratadas durante um ano para evitar um episódio e efeito possivelmente maior nas que tiveram seis ou mais episódios no ano anterior [46, 131]. O benefício cessa com a interrupção da profilaxia, um ensaio de Teele não encontrou diferença em relação ao placebo nas recorrências nem na persistência da OME, e a profilaxia não é adequada na efusão prolongada nem nos episódios pouco frequentes; os danos ponderados são as reações alérgicas, as consequências gastrointestinais e a seleção de resistências [46]. As revisões da AAFP justificam a recomendação contra a profilaxia pela falta de eficácia e pelo aumento das resistências [129, 130]. Nas medidas preventivas, a diretriz recomenda a vacina pneumocócica conjugada segundo o calendário do ACIP, da AAP e da AAFP (evidência B, recomendação forte), a vacina anual contra a gripe, recomendada nos EUA a todas as crianças a partir dos seis meses (B, recomendação), o aleitamento materno exclusivo durante pelo menos seis meses (B, recomendação) e a evicção do fumo do tabaco (C, recomendação) [46]. Na análise multivariada citada pela diretriz, ajustada à frequência de creche, o risco de OM não recorrente com aleitamento exclusivo até aos seis meses, face a ausência de aleitamento ou aleitamento inferior a quatro meses, foi de 0,61 (IC 95% 0,40–0,92); numa revisão sistemática, qualquer uso de fórmula nos primeiros seis meses associou-se a mais OM (OR 1,78; IC 95% 1,19–2,70), e o OR agregado para fórmula nos primeiros três meses foi de 2,00 (IC 95% 1,40–2,78); estes estudos são observacionais, com predomínio de crianças brancas, alimentação relatada pelos pais e controlo incompleto da creche e do tabaco [46]. A revisão da AAFP de 2019 cita uma redução de risco de 43% com o aleitamento exclusivo [130]. A diretriz admite que evitar o biberão em decúbito, reduzir a chupeta no segundo semestre e alterar os padrões de frequência da creche podem diminuir a OMA e a OMAR, sem emitir recomendação por evidência limitada [46]. Para o xilitol, também sem recomendação, a revisão Cochrane de 2011 citada pela diretriz (quatro estudos em crianças saudáveis em creche) mostrou redução de 25% do risco de OMA (RR 0,75; IC 95% 0,65–0,88; diferença de risco −0,07), maior com pastilhas elásticas e pastilhas do que com xarope; as formas mastigáveis não são seguras abaixo dos dois anos, o xilitol tem de ser tomado 3 a 5 vezes por dia durante toda a estação de infeções respiratórias, e não trata a OMA nem atua em uso esporádico [46]. O consenso italiano não indica a dose profilática, e as fontes consultadas não a fornecem.

Vacinação

A revisão Cochrane de 2020 (11 ensaios, 60 733 crianças) mostrou que a vacina pneumocócica conjugada 7-valente com a proteína transportadora CRM197, administrada na primeira infância, reduz a OMA de qualquer causa em 6% em lactentes de baixo risco (IC 95% 4–9% no ensaio de 37 868 crianças) e a OMA pneumocócica em 20%, mas não reduziu a OMA de qualquer causa em lactentes de alto risco (redução relativa −5%) nem em crianças mais velhas com história de OM; a vacina PHiD-CV11 (conjugada com a proteína D de H. influenzae) reduziu a OMA de qualquer causa em 34% (IC 95% 21–44%) [132]. Em Inglaterra, a incidência de OMA em crianças desceu 40,3% entre o período anterior à vacina 7-valente (2003–2005) e o período tardio da 13-valente (2015–2019), com razão de taxas de 0,75 (IC 95% 0,73–0,78) [82]. A diretriz AAP de 2013, anterior aos dados da vacina 13-valente, citava uma redução de 29% da OMA por qualquer serótipo pneumocócico com a vacina 7-valente antes dos 24 meses, benefício de 6–7% na OMA de qualquer causa nos ensaios e reduções até 40% das consultas por otite nos estudos observacionais, sem efeito nas crianças vacinadas pela primeira vez em idades mais avançadas, e alertava para a substituição de serótipos; a vacina contra a gripe mostrou eficácia de 30–55% na prevenção da OMA durante a estação respiratória, e até dois terços das crianças pequenas com gripe podem ter OMA [46]. O efeito populacional é modesto na OMA de qualquer causa e incerto na criança otitis-prone, mas a vacinação segundo o programa nacional mantém-se recomendada; nas crianças com défice imunitário aplicam-se regras próprias (secção 7.5) [32, 132].

Tubos de timpanostomia

A diretriz de tubos da AAO-HNSF de 2022 recomenda não colocar tubos em crianças com OMAR sem efusão no momento da avaliação (declaração de ação 6) e oferecer tubos bilaterais às crianças com OMAR e efusão uni ou bilateral nesse momento (declaração 7) [41]. A revisão Cochrane de 2018 (cinco ensaios, 805 crianças, todos anteriores à vacinação pneumocócica, com risco de viés incerto ou elevado) encontrou mais crianças sem recorrência aos seis meses com tubos do que com vigilância ativa (46% vs 5%; RR 9,49; NNTB 3; evidência baixa) e aos doze meses (48% vs 34%; RR 1,41; IC 95% 1,00–1,99; NNTB 8), e mais crianças sem recorrência do que com profilaxia antibiótica (60% vs 35%; RR 1,68; NNTB 5; evidência muito baixa), com o risco de perfuração timpânica persistente após os tubos [133]. A diretriz AAP de 2013 tinha classificado os tubos na OMAR como opção (evidência B), sem exigir efusão, por equilíbrio entre a menor frequência de OMA e a possibilidade de tratar os episódios com antibiótico tópico, de um lado, e o risco anestésico e cirúrgico, as cicatrizes timpânicas, a perfuração crónica, o colesteatoma e a otorreia, do outro [46]. A exigência de efusão no momento da avaliação é da diretriz da AAO-HNSF de 2022 [41]. A AAP citava três ensaios aleatorizados: dois mostraram menos episódios nos seis meses seguintes aos tubos, e um terceiro, com grupos de placebo, profilaxia com amoxicilina e tubos seguidos dois anos, não encontrou diferença entre tubos e placebo; uma revisão Cochrane de dois estudos estimou 1,5 episódios a menos nos seis meses seguintes [46]. Numa série de 10 000 colocações, sem complicações major, as complicações menores (rasgaduras da membrana, tubos deslocados para o ouvido médio) ocorreram em 0,016% dos ouvidos; numa meta-análise, houve timpanosclerose em 32% dos doentes e perfuração crónica em 2,2% com tubos de curta duração e em 16,6% com tubos de longa duração [46]. A adenoidectomia isolada, sem miringotomia ou tubos, não reduziu os episódios de OMA face à profilaxia ou ao placebo e não deve usar-se para prevenir a OMA [46]. A adenoidectomia adjuvante é uma opção quando há sintomas adenoideus (infeção ou obstrução nasal) ou a partir dos quatro anos para reduzir recorrências e nova colocação de tubos [41].

7.4. Otite média com efusão

Na criança sem risco, a OME gere-se com espera vigiada de três meses a partir do início ou do diagnóstico (recomendação forte); a diretriz de 2016 recomenda contra corticoides intranasais ou sistémicos, antibióticos sistémicos e anti-histamínicos ou descongestionantes (recomendações fortes) [38]. Os tubos não se colocam numa OME única com menos de três meses; oferecem-se tubos bilaterais na OME bilateral com três meses ou mais e dificuldades auditivas documentadas, e são opção na OME crónica com sintomas atribuíveis (equilíbrio, rendimento escolar, comportamento, desconforto, qualidade de vida) [41]. Nas crianças com menos de quatro anos operadas por OME, recomenda-se tubos sem adenoidectomia, salvo indicação distinta; a partir dos quatro anos, tubos, adenoidectomia ou ambos [38]. A OME crónica não operada reavalia-se a cada três a seis meses até à resolução, à deteção de perda auditiva significativa ou à suspeita de alteração estrutural [38, 41]. Na criança em risco, os tubos são opção perante OME que provavelmente persistirá (timpanograma tipo B ou efusão com três meses ou mais) [41].

7.5. Populações com condição de base

A diretriz de tubos da AAO-HNSF de 2022 detalha duas destas populações. Na trissomia 21, a disfunção da trompa de Eustáquio e os canais auditivos estenóticos causam OME persistente ao longo da infância; numa série de casos, a maioria das crianças precisou de dois ou mais conjuntos de tubos, com audição normal em ambos os ouvidos depois da cirurgia em 71%, e as complicações de longo prazo, como a perfuração, aumentaram com o número de tubos; um estudo obteve bons resultados auditivos com vigilância a cada três meses se os canais forem estenóticos e a cada seis meses se não forem, com substituição imediata dos tubos não funcionantes perante recorrência da OME; a diretriz refere avaliações auditivas a cada seis meses desde o nascimento até aos três ou quatro anos e anuais depois disso, e o exame ao microscópio otológico a cada três a seis meses quando os canais são estenóticos [41]. As próteses auditivas foram propostas como alternativa aos tubos na trissomia 21, sem ensaios comparativos [41]. Na fenda palatina, quase todas as crianças têm OME no primeiro ano, com perda auditiva de condução; a revisão sistemática citada pela diretriz não sustenta a colocação de tubos por rotina no momento da cirurgia da fenda, e o consenso é colocá-los quando houver indicação clínica (perda auditiva e timpanograma plano), mantendo a vigilância da OME e da audição ao longo da infância, também depois da palatoplastia [41].

Os tubos de longa duração (por exemplo, tubos em T), que ventilam o ouvido médio durante dois a três anos ou mais, ficam reservados como primeira cirurgia para crianças com previsível necessidade de ventilação prolongada: fenda palatina, trissomia 21, canais auditivos estenóticos que dificultam ou impedem os tubos de curta duração, membrana timpânica atrófica ou atelectásica e extrusão precoce de pelo menos dois conjuntos anteriores de tubos de curta duração (declaração 10) [41]. O preço é uma perfuração residual que pode aproximar-se de 20%, contra cerca de 2% com os tubos de curta duração, que ventilam em média 8 a 18 meses, além de mais otorreia, tecido de granulação e miringosclerose [41]. Cerca de 25% das crianças precisam de um segundo conjunto de tubos de curta duração e 8% de um terceiro, e a doença craniofacial é um dos fatores de risco de nova colocação identificados por revisão sistemática [41].

As doses de cotrimoxazol, de imunoglobulina e das vacinas nestas condições (síndrome velocardiofacial, discinesia ciliar primária, agamaglobulinemias) seguem as recomendações de cada uma, e as fontes lidas para este artigo não as indicam para a OM.

7.6. Implicações terapêuticas propostas a partir do genótipo

As hipóteses terapêuticas derivadas da genética permanecem sem validação clínica. Santos-Cortez e colaboradores sugeriram que a bacitracina, componente de gotas auriculares usadas na Europa na OMA com otorreia, poderia não ser o antibiótico preferível em portadores de variantes A2ML1, porque inibe a depuração dos complexos A2M–protease, que talvez compensem a disfunção de A2ML1; trata-se de uma hipótese mecanística sem dados clínicos [1]. A sobre-expressão de RND3 em portadores de A2ML1 levou à proposta de inibição da via ROCK [62]. Na trissomia 21, a identificação de DYRK1A como determinante da OM em modelos murinos aponta os inibidores desta cinase (leucettinib-21, aristolactam BIII) como alvo, com a acessibilidade do ouvido médio a favorecer a administração local; o nível de evidência é pré-clínico [14]. A associação entre variantes de FUT2, SPINK5, CDHR3 e SLPI e alterações da microbiota sugere intervenções sobre o microbioma, que não foram testadas em portadores [8, 54–56].

7.7. Diretrizes e enquadramento regulamentar comparados

As fontes consultadas não identificam medicamento autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para a suscetibilidade genética à OM, e os ensaios registados não incluem terapêutica orientada pelo genótipo [127]. A tabela compara as recomendações de diretrizes dos EUA e da Europa para as intervenções que se aplicam à criança predisposta.

7.8. Ensaios e meta-análises de referência

Estes resultados não se comparam diretamente entre si, porque diferem as populações, as épocas (os ensaios de tubos são anteriores à vacinação pneumocócica), as definições de recorrência e a duração do seguimento [132, 133]. As reduções relativas leem-se com a taxa absoluta: na profilaxia, a redução de 52% no número de episódios corresponde a cerca de 1,5 episódios evitados por criança e por ano [131]; na vacina 7-valente, a redução de 6% na OMA de qualquer causa é pequena em termos absolutos [132]. A ausência de redução em lactentes de alto risco, que são os mais próximos da criança otitis-prone, é o resultado negativo relevante para este artigo [132]. Nenhum dos ensaios estratificou por genótipo.

7.9. Novidades dos últimos 6–12 meses

A pesquisa no ClinicalTrials.gov abrangeu estudos atualizados desde abril de 2025 com os termos indicados; uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos noutros registos.

7.10. Agentes e procedimentos a evitar e situações especiais

Na OME, os corticoides intranasais ou sistémicos, os antibióticos sistémicos, os anti-histamínicos e os descongestionantes não estão indicados [38]. As gotas auriculares antibióticas pós-operatórias não se prescrevem por rotina após tubos, e as precauções aquáticas profiláticas (tampões, evicção da natação) não se recomendam [41]. Os tubos de longa duração não devem ser a primeira cirurgia sem razão específica para ventilação prolongada [41]. Na OMA que não responde à amoxicilina, o cotrimoxazol e a eritromicina-sulfisoxazol não são adequados, a adenoidectomia isolada não previne a OMA, e a levofloxacina e o linezolide reservam-se para falências documentadas após consulta especializada [46]. Na deleção 22q11.2, a amigdalectomia exige avaliação da posição da carótida, e as vacinas vivas exigem critérios imunológicos; a vacina BCG (bacilo de Calmette-Guérin) adia-se perante suspeita da síndrome [32]. Nos portadores de A2ML1, a possível desvantagem da bacitracina é apenas hipotética [1].

O aleitamento materno associou-se a menor risco de OMA e de efusão prolongada na coorte de Boston [36], ao passo que na comunidade filipina com a variante A2ML1 não houve associação com o aleitamento nem com a exposição ao tabaco, o que ilustra como uma variante de efeito forte pode sobrepor-se aos fatores ambientais [69]. Na transição para a idade adulta, a OMCS persiste nos portadores de A2ML1 e nos adultos da família paquistanesa com BSN, com perfurações e perda auditiva que exigem seguimento otológico continuado [67, 69]. As fontes consultadas não tratam a gravidez em mulheres com predisposição à OM.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Suscetibilidade não sindrómica

Na forma não sindrómica, o aconselhamento baseia-se no modelo multifatorial. Ter um irmão com OMA recorrente aumenta o risco de OMA e de efusão prolongada [36], e as estimativas de heritabilidade (0,73 para o tempo com efusão em gémeos de Pittsburgh; 38,5% para OMAR em famílias finlandesas) indicam um componente genético substancial, mas não se convertem em risco de recorrência para irmãos ou filhos [33, 35]. As fontes consultadas não fornecem riscos empíricos de recorrência por grau de parentesco. O editorial que acompanhou o estudo de gémeos de Pittsburgh retirou daí uma conclusão prática para os cuidados primários: identificada uma criança otitis-prone, os irmãos merecem observação mais próxima [57].

Nas famílias com variantes raras de efeito maior, o modelo aproxima-se do autossómico dominante com penetrância reduzida: na genealogia filipina com A2ML1, 37 portadores estavam afetados e nove não, e houve afetados não portadores [1]. Na mesma família podem coexistir variantes de vários genes (A2ML1, FUT2, SPINK5), e os afetados de uma família transportam combinações diferentes, o que impede atribuir a um único gene o risco de cada familiar [8, 54]. O teste em cascata, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação não têm indicação fora de investigação, e as fontes consultadas não os descrevem para esta entidade. A informação útil para as famílias é a vigilância auditiva precoce dos irmãos e dos filhos, a atenção aos sinais de OM nos primeiros meses e o controlo dos fatores modificáveis [36, 38].

8.2. Formas sindrómicas e imunológicas

Nas síndromes, o aconselhamento é o da doença de base. Na fenda labial, o risco de recorrência para irmãos é de 2,7% quando a fenda é unilateral e de 5,4% quando é bilateral, de 4% com um filho afetado e de 10% com dois [138]. A deleção 22q11.2 é autossómica dominante, de novo em mais de 90% dos casos com a deleção recorrente de 2,54 Mb [25]. Na agamaglobulinemia ligada ao X, metade dos rapazes recém-diagnosticados não tem história familiar, e destes 15–20% têm variantes de novo [18]. A DCP é autossómica recessiva na maioria das formas, e o estado de irmãos em risco pode ser clarificado por exame clínico, imagiologia torácica, microscopia eletrónica e óxido nítrico nasal quando a variante familiar não é conhecida [5, 17]. Na síndrome de Stickler, as formas por COL2A1, COL11A1 ou COL11A2 são autossómicas dominantes e as formas por COL9A1, COL9A2 ou COL9A3 são autossómicas recessivas [26]. A deficiência de plasminogénio tipo 1 é autossómica recessiva [80].

8.3. Menores

O teste preditivo de suscetibilidade à OM em menores não tem utilidade clínica estabelecida. Nas síndromes, o teste diagnóstico em crianças afetadas segue a indicação clínica da doença de base, e o teste de portadores em menores assintomáticos, quando a doença de base o justificar, rege-se pelas regras gerais do aconselhamento genético.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números

As estimativas globais não são comparáveis entre si sem atender ao que medem. Monasta e colaboradores estimaram para 2005 uma incidência anual de OMA de 10,85% (709 milhões de casos, 51% em crianças com menos de cinco anos) e de OMCS de 4,76 por mil (31 milhões), a partir de 114 estudos que cobriam 15 das 21 regiões da Organização Mundial da Saúde e de modelação para as restantes [27]. O Global Burden of Disease 2021 estimou 391 milhões de novos episódios de OM em todas as idades (incidência de 4958,9 por 100 000) e uma descida de 16,3% desde 1990 [28]. A revisão sistemática de Onifade e colaboradores, restrita a estudos comunitários de OMCS entre 2004 e março de 2025 e dominada por países de rendimento baixo e médio e por populações pediátricas, chegou a uma prevalência agregada de 3,8% (297 milhões de pessoas, 85% em países de rendimento baixo e médio) [29]. São modelos e agregações, não prevalências medidas em cada país.

9.2. Estados Unidos e Europa

Nos EUA, a coorte de Boston forneceu as estimativas cumulativas de referência (83% com pelo menos uma OMA aos três anos) [36], e as coortes de Pittsburgh, Minnesota, Galveston e Filadélfia, a 23andMe e o biobanco de Vanderbilt suportam os estudos genéticos [1, 9, 10, 33, 49, 76]. Na Europa, os dados vêm de Inglaterra (gémeos de 1994; incidência em cuidados primários entre 2003 e 2019, com descida de 40,3% após as vacinas conjugadas), da Noruega (gémeos), da Finlândia (famílias de Helsínquia; FinnGen com 429 599 participantes), dos Países Baixos (coorte Generation R), da Bélgica (síndrome de Down) e da Suécia (fenda labiopalatina) [10, 11, 30, 31, 34, 35, 48, 82]. A maioria dos GWAS incluiu sobretudo pessoas de ascendência europeia, o que limita a transferência dos resultados para outras populações [9, 10].

9.3. Populações fundadoras e grupos de risco elevado

A comunidade indígena filipina estudada, de ascendência Negrito e Indo-Malaia, com intercasamento favorecido por séculos de discriminação, tem prevalência de OM próxima de 50% e uma duplicação fundadora de A2ML1 partilhada, num haplótipo comum, por crianças norte-americanas de ascendência europeia e hispânica [1, 69]. Na mesma população identificaram-se também variantes de FUT2, SPINK5 e SLPI [8, 54, 56]. No Paquistão, uma família consanguínea de seis gerações com OMCS mostrou variantes de BSN, e outra família, uma variante frameshift de A2ML1 [62, 67]. Os autores do estudo paquistanês citam prevalências de OMA de 22,9% em crianças febris de cuidados terciários e de OME de 6,9% a 11,5% (até 27% noutro estudo) no país [67]. O alelo não-secretor de FUT2 mais comum em europeus (rs601338) tem frequência alélica de 0,44–0,47 e está praticamente ausente em coreanos e japoneses, nos quais o estado não-secretor depende de outros alelos [58]. A entrada OMIM 166760 refere frequência de OM invulgarmente elevada em ameríndios e aborígenes australianos e comparativamente baixa em pessoas de ascendência africana, e um estudo em índios Apache do Arizona (Todd, 1987) sugeriu predisposição familiar [57]. A prevalência ao nascer da fenda labial, condição de risco de OM, varia de cerca de 1 em 500 em asiáticos e nativos americanos a 1 em 1000 em europeus e 1 em 2500 em pessoas de ascendência africana [138].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados de incidência de OM nem estudos genéticos de suscetibilidade em Portugal ou no Brasil. A ausência nas fontes não significa que esses dados não existam.

9.5. Populações especiais

As crianças com síndrome de Down, fenda palatina, deleção 22q11.2, DCP e imunodeficiências humorais constituem os grupos com maior carga de OM e com recomendações de vigilância próprias [5, 6, 30–32]. Nas comunidades indígenas, a combinação de variantes de efeito maior com acesso limitado a cuidados aumenta o risco de perda auditiva permanente, e os autores recomendam seguimento audiológico multidisciplinar com timpanometria e audiometria de rastreio [37].

9.6. Redes europeias e associações

As fontes consultadas não identificam uma Rede Europeia de Referência (ERN) específica para a OM. As crianças com fenda e anomalias craniofaciais são acompanhadas no âmbito da ERN CRANIO, que inclui as doenças otorrinolaringológicas raras; a DCP, na ERN-LUNG; as imunodeficiências, na ERN RITA; e as síndromes malformativas e de défice intelectual, na ERN ITHACA [42–45]. Entre as associações citadas pelas fontes estão a Cleft Lip and Palate Association (CLAPA, Reino Unido) e a American Cleft Palate–Craniofacial Association (ACPA, EUA) [3].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Yousaf e colaboradores descreveram em 2024 a família PKOM08, do sul do Punjab (Paquistão), de etnia Matilay, com consanguinidade e seis gerações, na qual 12 pessoas (quatro mulheres e oito homens) tinham OMCS [67]. A idade de início não era conhecida, mas todos os afetados que participaram tinham otorreia há pelo menos dois a três anos. Dois afetados foram examinados em pormenor. O indivíduo IV:2, homem de 72 anos, tinha OMCS bilateral com perfuração das duas membranas timpânicas, sem bolsas de retração, colesteatoma ou timpanosclerose, e perda auditiva moderada a profunda à direita e moderada à esquerda. A probanda V:1, mulher de 30 anos, tinha OMCS bilateral com perfuração à direita, timpanosclerose desse lado e membranas semiopacas, e perda auditiva moderada à direita e moderada a ligeira à esquerda. Nenhum dos dois tinha febre, vertigem, zumbido, infeções respiratórias superiores, mastoidite ou hipertrofia de adenoides no momento da avaliação [67].

A sequenciação do exoma da probanda (cobertura média de 100 vezes), filtrada para genes associados à OM em humanos ou em modelos animais, com frequência alélica até 0,001 e pontuação CADD (Combined Annotation Dependent Depletion) de pelo menos 10, revelou quatro variantes heterozigóticas: duas em BSN (NM_003458.4:c.1867C>T p.(Pro623Ser), frequência no Genome Aggregation Database (gnomAD) 0,000152, CADD 10,46; e c.11015G>A p.(Arg3672Gln), frequência 0,000116, CADD 12,67), uma em FBXO11 (NM_001190274.2:c.160C>A p.(Gln54Lys)) e uma em CHD7 (publicada como NM_001316690.1:c.2341G>A p.(Ala781Thr), = NM_017780.4:c.8488G>A p.(Ala2830Thr) no transcrito MANE) [67]. A sequenciação de Sanger mostrou que quatro dos oito afetados testados (IV:2, V:1, V:2 e V:6) eram heterozigóticos compostos para as duas variantes de BSN, dois (V:5 e V:8) homozigóticos para c.11015G>A e dois (V:9 e VI:2) heterozigóticos apenas para esta variante; o LOD bipontual foi de 1,25, abaixo do limiar convencional de ligação [67]. BSN codifica a bassoon, proteína de andaime das zonas ativas sinápticas dos fotorrecetores e das células ciliadas internas, e uma variante intrónica profunda deste gene tinha sido associada a infeções do ouvido na infância em GWAS; o locus BSN figura entre os 14 sinais de infeções do ouvido da 23andMe [9, 67]. A genealogia, com os genótipos de cada membro, e os cromatogramas estão na Figura 1 do artigo: Figura 1.

O caso ilustra o padrão atual da genética da OM: uma doença crónica com consequências auditivas na idade adulta, uma família grande e consanguínea, variantes raras num gene plausível, heterogeneidade genotípica entre os afetados e evidência estatística modesta [67]. Os achados acessórios em FBXO11 e CHD7, genes de doenças mendelianas do neurodesenvolvimento e da síndrome CHARGE, foram interpretados pelos autores como variantes de efeito individual pequeno cuja combinação poderia aumentar a carga de risco e contribuir para a heterogeneidade, e não como diagnósticos, em coerência com a ausência de fenótipo sindrómico [67, 79, 81]. A identificação das variantes não alterou a conduta descrita, e o artigo não relata intervenções terapêuticas; a gestão de uma OMCS com perfuração segue as normas otológicas habituais e não depende do genótipo. Para comparação, a genealogia filipina com a duplicação de A2ML1, com 37 portadores afetados entre os três meses e os 58 anos e nove portadores sem doença, está na Figura 1 de Santos-Cortez e colaboradores: Figura 1 [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na população geral, a incidência de OMA diminui depois dos cinco anos (de 7951,8 por 100 000 pessoas-ano entre os dois e os quatro anos para 2184,4 entre os cinco e os 17 anos, em Inglaterra) [82]. Na síndrome de Down, a prevalência de OME tem um primeiro pico aos 12 meses (66,7%), um segundo aos 6–7 anos (60%) e declina a partir dos oito anos [31]. Na DCP, as infeções do ouvido tornam-se menos evidentes na idade escolar, mas a perda auditiva pode tornar-se irreversível se não forem tratadas [5]. Nos portadores de variantes de efeito maior, a doença pode persistir na idade adulta: na comunidade filipina, a OMC manteve-se até à idade adulta sobretudo nos portadores de A2ML1, e as perfurações associaram-se a perda auditiva grave a profunda [37, 69]. Na OMCS, 62% das pessoas afetadas nos estudos comunitários tinham perda auditiva incapacitante [29]. A perda de condução associada à OME bilateral (limiares médios de 35–37 dB HL em crianças com fenda ou com síndrome de Down) é reversível com a resolução da efusão ou com tubos, mas a sua duração pode afetar a fala e a linguagem [30, 31, 38].

11.2. Vigilância

Para a acondroplasia, a periodicidade exata da audiometria nos três primeiros anos não está definida nas fontes consultadas, e para a deleção 22q11.2 a diretriz imunológica não fixa o intervalo das avaliações humorais periódicas [32, 108].

12. Resumo e Considerações Finais

A OM recorrente e crónica é um traço complexo com heritabilidade elevada, estimada em gémeos entre 0,49 e 0,73 consoante a idade e o fenótipo e, em famílias finlandesas, em 38,5% para a OMAR e 22,1% para a OMCE [33, 35, 48]. A sua arquitetura combina variantes comuns de efeito pequeno, identificadas em GWAS (FNDC1, TBX1, FUT2, ABO, HLA de classe II, CDHR3, ANXA13, entre outros), com variantes raras de penetrância incompleta em famílias e populações fundadoras, das quais a duplicação de A2ML1 na comunidade indígena filipina é o exemplo com evidência mais forte e a única com entrada fenotípica no OMIM [1, 7, 9–11]. Os mecanismos propostos convergem na integridade e na defesa da mucosa do ouvido médio, na função da trompa de Eustáquio, na depuração mucociliar e na composição do microbioma [8, 11, 59].

Para o clínico, a questão prática é distinguir a criança com OM isolada, ainda que recorrente, da criança cuja OM sinaliza uma condição de base: fenda palatina, deleção 22q11.2, trissomia 21, DCP, imunodeficiência humoral ou combinada, outras síndromes cromossómicas e monogénicas, displasias esqueléticas, doenças de sobrecarga e, raramente, deficiência de plasminogénio [5, 6, 30–32, 80]. Nestas, o tratamento da doença de base, a vigilância audiológica mais apertada e limiares mais baixos para tubos são as medidas com impacto [38, 41].

Na forma não sindrómica, o teste genético não tem ainda utilidade clínica: as variantes têm penetrância incompleta, coexistem em combinações diferentes dentro da mesma família e o sentido de algumas associações, como a de FUT2, difere entre estudos [8, 9]. A gestão segue as diretrizes gerais: espera vigiada e amoxicilina na OMA, com divergência de dose entre a NICE e o consenso italiano; profilaxia antibiótica só em casos selecionados; tubos na OMAR apenas com efusão presente e na OME persistente com perda auditiva; vacinação segundo o programa nacional, com benefício modesto e incerto nas crianças de alto risco [39–41, 132]. As novidades recentes (24 genes em famílias, SLPI, DYRK1A na trissomia 21) alargam o mapa genético e abrem hipóteses terapêuticas que permanecem no plano pré-clínico [12, 14, 56].

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