Osteogénese Imperfeita

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026; integração do protocolo nacional francês (PNDS da HAS, 2017): 6 de novembro de 2026.

Doença dos ossos de vidro — todos os tipos e subtipos genéticos (OI 1 a 23): aula completa para médicos geneticistas e profissionais de saúde especializados

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0. Tabela de Referência Inicial

Tabela adaptada e sintetizada a partir de Sillence et al. (1979) [1], Van Dijk & Sillence (2014) [2], GeneReviews (atualização de maio de 2025) [3], Orphanet [4] e da tabela 14.1.1 de Spranger et al. [5]. Os tipos 1 a 5 correspondem, com pequenas variações de nomenclatura, à classificação fenotípica original de Sillence; os tipos 6 a 23 foram progressivamente incorporados à medida que novos genes causadores foram identificados por sequenciação de nova geração [6]. Na nomenclatura OMIM atual, o tipo 18 corresponde a TENT5A e o tipo 19 à forma ligada ao X por MBTPS2*. Classificação Internacional de Doenças (CID-10): Q78.0 [7]. Siglas: AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; XL, ligada ao X; OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man.*

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1. Introdução

1.1 Definição

A osteogénese imperfeita (OI), denominada em inglês osteogenesis imperfecta e popularmente chamada de doença dos ossos de vidro — do inglês brittle bone disease, que se traduz como "doença dos ossos frágeis" —, é uma desordem genética do tecido conjuntivo, clinicamente, radiograficamente e geneticamente heterogénea, causada por défices quantitativos ou estruturais do colagénio tipo 1 — a proteína estrutural do tecido ósseo — ou por alterações em proteínas que interagem com esse colagénio de forma pós-traducional, isto é, após a síntese da proteína, resultando em aumento da fragilidade óssea [5]. A doença caracteriza-se fundamentalmente pela fragilidade óssea excessiva, resultando em fraturas que ocorrem após traumas mínimos ou, em algumas formas, mesmo na ausência completa de trauma. Além da fragilidade esquelética, a condição afeta uma ampla gama de estruturas derivadas do colagénio tipo 1, a principal proteína estrutural dos ossos, da pele, dos tendões, dos ligamentos, dos dentes e da esclera, a camada branca e protetora do olho. Por essa razão, a osteogénese imperfeita é hoje compreendida como uma doença sistémica do tecido conjuntivo, e não meramente um distúrbio esquelético isolado. Para todos os subtipos, a OI é definida pela presença de fraturas ósseas e osteopenia [21].

O número de fraturas, as deformidades secundárias e as alterações variáveis de partes moles produzem um espectro de fenótipos clínicos e radiográficos — ou seja, formas distintas de apresentação ao exame físico e nos exames de imagem — que vai desde formas perinatais letais até formas com predisposição leve a fraturas, estatura normal e esperança de vida normal. Esse sistema fenotípico é útil para o prognóstico, mas cada um dos grupos fenotípicos é etiologicamente heterogéneo [5].

1.2 Panorama histórico e artigo fundador

A osteogénese imperfeita é reconhecida clinicamente há séculos, com descrições atribuídas a Ekman em 1788 e, posteriormente, a Lobstein, a Vrolik e a Van der Hoeve, cujos nomes ainda ecoam nos sinónimos históricos "doença de Lobstein" ou "doença de Ekman-Lobstein" (forma não deformante, osteogenesis imperfecta tarda), "doença de Vrolik" (forma perinatalmente letal) e "síndrome de Van der Hoeve" (forma tardia com surdez) [21–23]. Uma das primeiras séries obstétricas modernas, de Freda e colaboradores (1961), descreveu 16 casos de osteogenesis imperfecta congenita [21]. No entanto, o marco fundador da nosologia moderna da doença é o trabalho do pesquisador australiano David Sillence, com Alison Senn e David Danks, publicado no Journal of Medical Genetics em 1979, sob o título "Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta" [1]. Nesse artigo, os autores analisaram uma coorte de famílias australianas e propuseram, pela primeira vez, uma classificação sistemática em quatro tipos — I a IV — baseada em critérios clínicos, radiográficos e no padrão de herança observado nas famílias, e de história natural, e não apenas na antiga dicotomia entre "OI congénita" e "OI tarda", que se mostrava inconsistente, pois lactentes com formas graves podiam nascer sem fraturas aparentes, e crianças com formas leves podiam fraturar já ao nascimento. A classificação de Sillence permaneceu, por mais de duas décadas, como referência mundial e ainda é utilizada em contextos clínicos, e o próprio Sillence, em colaboração com Barlow, Cole, Garber e outros, publicou ao longo dos anos 1980 a delineação detalhada dos fenótipos II (1984) e III (1986), consolidando o sistema [21, 24, 25].

Compreendida a origem histórica da classificação, é importante situar o leitor na trajetória subsequente da doença enquanto entidade molecular. Durante as décadas de 1980 e 1990, o entendimento predominante era o de que a OI resultava, quase exclusivamente, de mutações nos genes COL1A1 e COL1A2, que codificam as cadeias do colagénio tipo I. Peter Byers e colaboradores tiveram papel central nesse período, caracterizando bioquimicamente as mutações estruturais do colagénio em pacientes com formas letais e progressivamente deformantes; Willing e colaboradores demonstraram em 1992 que a OI tipo I resulta habitualmente de um alelo nulo de COL1A1 [21]. Com o advento das técnicas de biologia molecular e sequenciação genética a partir dos anos 1990 e especialmente nos anos 2000 e 2010, tornou-se possível identificar os genes causadores de cada forma da doença, revelando uma heterogeneidade molecular muito mais ampla do que se supunha. Rauch e Glorieux expandiram a classificação em 2004 para incluir os tipos 5 a 7 (o tipo 8 foi acrescentado em adaptações posteriores dessa tabela) [9, 26]. A partir de 2006, esse paradigma monogénico-dominante foi definitivamente rompido: Barnes e colaboradores demonstraram, no New England Journal of Medicine, que mutações no gene CRTAP causavam uma forma recessiva letal de OI clinicamente indistinguível do tipo II clássico, inaugurando a era das formas recessivas da doença [5]. Nos anos seguintes, uma sucessão de descobertas — LEPRE1 em 2007, PPIB em 2009–2010, SERPINH1 e FKBP10 em 2010, SP7 em 2010 e SERPINF1 em 2011, BMP1 e TMEM38B em 2012, WNT1 e CREB3L1 em 2013, SPARC em 2015, entre outros — expandiu progressivamente o espectro genético da doença, de tal modo que a osteogénese imperfeita, hoje, é formalmente reconhecida em pelo menos 22 a 23 tipos geneticamente distintos, causados por variantes patogénicas em mais de vinte genes diferentes, que codificam desde as próprias cadeias do colagénio tipo 1 até proteínas envolvidas na modificação, no processamento, no transporte intracelular e na estabilidade do colagénio, além de proteínas reguladoras da diferenciação e da função do osteoblasto, a célula responsável pela formação óssea — todos eles convergindo, direta ou indiretamente, para a via de síntese, processamento, secreção ou mineralização do colagénio tipo I [3, 5, 6, 27, 28].

Esse crescimento do espectro genético levou a uma revisão formal da nomenclatura. Van Dijk e Sillence, em 2014, propuseram no American Journal of Medical Genetics Part A uma atualização da classificação original, mantendo os quatro grupos fenotípicos primários de Sillence — não deformante com escleras azuis, perinatalmente letal, progressivamente deformante e moderadamente deformante com escleras normais — como eixo central de comunicação clínica, e passando a nomear os tipos genéticos adicionais (5 em diante) de forma descritiva, vinculada ao gene ou ao mecanismo molecular envolvido [2]. Uma nova revisão surgiu em 2024: a nosologia diádica da OI e das síndromes de fragilidade óssea proposta por Sillence (Calcified Tissue International, 2024; doi:10.1007/s00223-024-01248-7), que desenvolve para a OI a 11.ª revisão da Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto da International Skeletal Dysplasia Society (Unger et al., American Journal of Medical Genetics Part A, 2023; doi:10.1002/ajmg.a.63132) e combina o grupo fenotípico de Sillence (tipos 1 a 5) com o símbolo HGNC do gene causal (por exemplo, "OI1-COL1A1"); uma classificação alternativa baseada em mecanismos patogénicos, proposta por Yu e colaboradores em 2023, foi criticada em 2024 por conflitar com a numeração em uso (Dalgleish et al., Orphanet Journal of Rare Diseases, 2024; doi:10.1186/s13023-024-03269-9). Essa é, até ao momento, a nomenclatura recomendada pelo GeneReviews na sua revisão mais recente, atualizada em maio de 2025: os termos "OI tipo I", "OI tipo II", "OI tipo III" e "OI tipo IV" foram formalmente substituídos, nos textos de referência, por "OI clássica não deformante com escleras azuis", "OI perinatalmente letal", "OI progressivamente deformante" e "OI variável comum com escleras normais", respetivamente — embora a numeração romana permaneça amplamente utilizada na prática clínica cotidiana e será mantida ao longo desta aula por clareza didática, com a nomenclatura descritiva indicada entre parênteses [3]. No Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation, os fenótipos das colagenopatias tipo I são descritos como um contínuo de baixa estatura, fraturas com trauma mínimo ou ausente, deformidades esqueléticas, dentinogénese imperfeita, perda auditiva e manifestações cutâneas e articulares, frequentemente descrito como um espectro contínuo entre formas leves e graves [21].

Este texto tem por objetivo apresentar, de forma integrada e aprofundada, a genética molecular, a fisiopatologia, o espectro clínico, a investigação diagnóstica, o tratamento — incluindo os avanços terapêuticos mais recentes, com resultados publicados até 2026 — e o aconselhamento genético da osteogénese imperfeita, dirigido a um público de geneticistas clínicos e especialistas em doenças ósseas.

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2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Estrutura e biossíntese do colagénio tipo I

O colagénio tipo I é a proteína estrutural mais abundante do osso, correspondendo a aproximadamente 40% do volume ósseo total e constituindo o arcabouço fibrilar sobre o qual se deposita a hidroxiapatite mineral; é uma proteína fibrilar que constitui a base da matriz extracelular óssea, fornecendo resistência à tensão mecânica. Trata-se de um heterotrímero, ou seja, é formado por três cadeias polipeptídicas entrelaçadas: duas cadeias pro-α1(I), codificadas pelo gene COL1A1 no braço longo do cromossoma 17 (17q21.33), e uma cadeia pro-α2(I), codificada pelo gene COL1A2 no braço longo do cromossoma 7 (7q21.3). Juntas, estas três cadeias enrolam-se numa estrutura helicoidal tripla que confere resistência mecânica ao osso. Cada cadeia contém um domínio helicoidal com repetições ininterruptas do tripeptídeo glicina-X-Y, em que X e Y são frequentemente prolina e hidroxiprolina, respetivamente. A glicina, por ser o menor aminoácido, é o único capaz de ocupar o centro estérico da hélice tripla sem distorcê-la — um requisito estrutural absoluto que explica por que substituições de glicina são tão deletérias.

A síntese do procolagénio ocorre no retículo endoplasmático rugoso do osteoblasto, envolvendo modificações pós-traducionais extensas: hidroxilação de resíduos de prolina e lisina, glicosilação de hidroxilisinas selecionadas e formação de pontes dissulfeto no propeptídeo C-terminal, que nucleia o dobramento da hélice tripla em direção amino-terminal, num processo de "fecho de zíper" (zipper-like folding). O procolagénio é então transportado pelo complexo de Golgi e secretado ao meio extracelular, onde proteases específicas — entre elas a proteína codificada pelo gene BMP1 — clivam os propeptídeos N- e C-terminais, gerando o colagénio maduro, que se organiza em fibrilas e, posteriormente, em fibras resistentes, que reagem com moléculas adjacentes fora da célula para formar ligações covalentes cruzadas responsáveis pela tensão das fibras [7]. Quando o colagénio do tipo 1 é defeituoso, os ossos perdem grande parte da força e tornam-se frágeis e, consequentemente, facilmente fraturáveis [7].

2.2 Os dois mecanismos moleculares centrais

Dois mecanismos moleculares explicam a ampla maioria dos casos causados por COL1A1/COL1A2 [9, 21].

O primeiro é a haploinsuficiência por alelo nulo funcional, na qual uma das duas cópias do gene deixa de funcionar, isto é, não gera proteína funcional. Mutações sem sentido, que introduzem um codão de terminação prematuro, de deslocamento de leitura (frameshift), que alteram todo o quadro de leitura subsequente, ou de sítio de splicing, que comprometem o processamento do ácido ribonucleico mensageiro (RNA mensageiro), originam transcritos degradados pelo mecanismo de decaimento mediado por nonsense (nonsense-mediated decay). O alelo afetado deixa de contribuir com cadeias pro-α1(I), e a célula produz apenas cerca de 50% da quantidade normal de colagénio tipo I — porém estruturalmente normal. O resultado é um osso com quantidade reduzida de colagénio, porém de qualidade preservada. Esse mecanismo é responsável pela imensa maioria dos casos de OI clássica não deformante com escleras azuis (tipo I), explicando por que essa é a forma mais leve da doença: há um défice quantitativo, mas não qualitativo, de colagénio. Mais raramente, a OI tipo I pode também ser causada por mutações que levam a defeitos estruturais das moléculas de procolagénio I [22].

O segundo mecanismo é o efeito dominante negativo por substituição de glicina na hélice tripla, típico das formas perinatalmente letal, progressivamente deformante e variável comum (tipos II, III e IV). Quando ocorre uma substituição de glicina por outro aminoácido maior, a estrutura helicoidal é perturbada — efeito denominado dominante negativo, porque a cadeia defeituosa prejudica também as cadeias normais ao tentar se associar a elas. Como cada molécula de colagénio tipo I contém duas cadeias pro-α1(I) e apenas uma pro-α2(I), uma única mutação dominante negativa num alelo de COL1A1 pode comprometer estatisticamente até três quartos de todas as moléculas de colagénio produzidas pela célula (pelo teorema da probabilidade combinatória de associação aleatória das cadeias), resultando em quadro muito mais grave do que a simples redução quantitativa observada na haploinsuficiência. O resultado é colagénio estruturalmente anormal que compromete a integridade óssea, produzindo fenótipos mais graves.

A gravidade fenotípica resultante da substituição de glicina depende de múltiplos fatores: o tipo de aminoácido substituto (cadeias laterais volumosas e carregadas, como arginina, ácido glutâmico, ácido aspártico, valina e triptofano, tendem a ser mais deletérias do que substituições por serina, alanina ou cisteína, que tendem a produzir fenótipos mais variáveis); a posição da substituição ao longo do domínio helicoidal, sendo que substituições por aminoácidos volumosos nos 70% mais carboxiterminais da cadeia α1(I) são quase invariavelmente letais, possivelmente por interferirem no início da propagação C→N do dobramento helicoidal; e a cadeia afetada, havendo evidência de que mutações na cadeia α2(I) mostram de forma geral maior variabilidade fenotípica e, em média, fenótipos mais brandos do que mutações equivalentes na cadeia α1(I), mesmo quando envolvem aminoácidos de cadeia larga. Mutações em sítios de splicing que resultam em salto de exões além do exão 14 de COL1A1 ou além do exão 25 de COL1A2 tendem a ser letais, ao passo que variantes mais proximais ao aminoterminal produzem fenótipos mais variáveis, por vezes com hipermobilidade articular proeminente como manifestação dominante [27, 28]. A síndrome de sobreposição OI/Ehlers-Danlos é causada, na maioria dos casos, por mutações helicoidais próximas do sítio de clivagem da amino-proteinase do procolagénio tipo I [21], e mutações do sítio de clivagem do C-propeptídeo originam a chamada OI com alta massa óssea (high-bone-mass OI), que se manifesta após o segundo ano de vida com fraturas e densidade óssea normal ou mesmo mineralização aumentada (Lindahl et al., 2011) [5, 22].

2.3 Categorias funcionais dos genes recessivos e não colagenosos

Além das mutações nos genes do colagénio, defeitos em proteínas que participam do processamento, dobramento ou estabilização do colagénio — bem como alterações em fatores que regulam a diferenciação ou atividade dos osteoblastos, as células responsáveis pela formação óssea — também causam OI [9]. À medida que novos genes causadores foram identificados, tornou-se possível agrupá-los em pelo menos quatro grandes categorias funcionais que refletem diferentes etapas da biologia do colagénio e do osteoblasto [27–29].

A primeira categoria compreende genes envolvidos na modificação pós-traducional do colagénio, notadamente o complexo de prolil-3-hidroxilação formado pela proteína associada à cartilagem (CRTAP), pela prolil-3-hidroxilase 1 (codificada por LEPRE1, também chamado P3H1), que catalisa a reação, e pela ciclofilina B (codificada por PPIB), que atua também como chaperona do colagénio, ou seja, como proteína auxiliar que guia o colagénio no dobramento correto. Esse complexo catalisa a hidroxilação do resíduo de prolina na posição 986 da cadeia α1(I), modificação química essencial à estabilidade térmica da hélice tripla; a sua ausência resulta em formas recessivas tipicamente graves a letais (tipos 7, 8 e 9), com sobreposição fenotípica ao tipo II ou III. A essa categoria pertencem também as chaperonas do retículo endoplasmático HSP47 (SERPINH1), chaperona de ligação ao colagénio, e FKBP65 (FKBP10), que assistem o dobramento correto e a estabilização do procolagénio e participam da sua maturação; mutações em FKBP10 causam tanto a OI recessiva tipo 11 quanto, em certas variantes, a síndrome de Bruck tipo 1, caracterizada pela associação de OI a contraturas articulares congénitas.

A segunda categoria refere-se a genes envolvidos na mineralização óssea, da qual são exemplo o IFITM5, que codifica a proteína transmembrana 5 induzida por interferon, também denominada BRIL, envolvida na fase de mineralização dos osteoblastos e causadora do tipo 5 por uma mutação de ganho de função pontual e recorrente, e o SERPINF1, que codifica o fator derivado do epitélio pigmentado (PEDF), uma proteína inibidora endógena da angiogénese que se liga ao colagénio, cuja perda de função causa o tipo 6, caracterizado por acumulação de osteoide não mineralizado com padrão histológico "em escama de peixe".

A terceira categoria reúne genes relacionados à diferenciação e função do osteoblasto, incluindo SP7 (fator de transcrição osterix, essencial para a diferenciação dos osteoblastos), WNT1 (ligante da via canónica Wnt/β-catenina, essencial à formação óssea e à homeostase óssea), CREB3L1 (fator de transcrição OASIS, sensor e transdutor de stresse do retículo endoplasmático), SPARC (osteonectina, glicoproteína matricelular da matriz extracelular de ligação ao cálcio e ao colagénio), TMEM38B (canal de cátions TRIC-B, regulador do fluxo de cálcio no retículo endoplasmático), MBTPS2 (protease S2P da via de proteólise regulada intramembranar, único gene causador de forma recessiva ligada ao X), BMP1 (metaloproteinase que cliva o propeptídeo C-terminal do procolagénio; a fonte de Spranger designa a proteína como proteína morfogenética óssea 1/mTLD) e KDELR2 (recetor de transporte retrógrado de proteínas do Golgi ao retículo endoplasmático).

Uma quarta categoria, de descoberta mais recente, reúne genes com funções regulatórias diversas: TENT5A (também denominado FAM46A), uma poliadenilase não canónica que aumenta a estabilidade e a tradução dos RNAs mensageiros de COL1A1, COL1A2 e SERPINF1; MESD, chaperona do retículo endoplasmático para os recetores LRP5/LRP6 da via Wnt, cuja deficiência bialélica causa o tipo 20, notável por apresentar mineralização óssea reduzida — ao contrário do padrão de hipermineralização observado na maioria dos demais tipos; e CCDC134, proteína secretada inibidora da fosforilação das quinases ERK e JNK da via MAPK (proteínas quinases ativadas por mitógenos), cujo comprometimento causa o tipo 22, com espessamento cortical apesar de mineralização normal — achado que aproxima essa forma de OI das síndromes por desregulação da via RAS-MAPK, como a síndrome de Noonan e a neurofibromatose tipo 1. Mais recentemente, variantes bialélicas em PHLDB1 foram associadas a um tipo 23 (OMIM 620639), autossómico recessivo, descrito inicialmente em cinco crianças de duas famílias turcas com OI leve e alterações espondilometafisárias regressivas (Tuysuz et al., Journal of Medical Genetics, 2023; doi:10.1136/jmg-2022-108763), elevando para pelo menos 23 o número de tipos descritos [6]. Fora da numeração, mutações no gene PLOD2, causador da síndrome de Bruck, também podem causar OI isolada com fenótipo do tipo III (Puig-Hervas et al., 2012), e mutações no gene PLS3 foram identificadas como causa de OI/osteoporose ligada ao cromossoma X (Van Dijk et al., 2013), um padrão de herança até então não descrito nesta doença [5]. Numa coorte neerlandesa de 28 doentes de 11 famílias com variantes em PLS3 (18 homens e 10 mulheres), os homens apresentavam escore Z lombar de −2,8 ± 1,7 e mediana de 12 fraturas, enquanto a maioria das mulheres tinha densidade mineral óssea normal (mediana de 2 fraturas); escleras levemente azuladas (cerca de um terço em ambos os sexos), hipermobilidade articular e hiperlaxidez cutânea aproximam esta entidade da OI leve, sem relação entre o tipo ou a localização da variante e a gravidade; todos os homens e 40% das mulheres receberam terapêutica óssea, sobretudo bisfosfonatos orais, com aumento médio de 16,6% da densidade mineral óssea lombar nos homens adultos [30]. Spranger refere também SEC24D entre os genes descritos em OI [21].

2.4 Achados histológicos ultraestruturais

Do ponto de vista histomorfométrico, a maioria dos tipos de OI apresenta, paradoxalmente, hipermineralização óssea — um aumento no grau médio de mineralização das fibrilas de colagénio que, em vez de conferir maior resistência, torna o osso mais denso mas mais quebradiço, pois reduz a capacidade do osso de se deformar e absorver energia antes de fraturar, contribuindo diretamente para a fragilidade. Os tipos 5 e 6 constituem exceções ao padrão de laminação óssea geral: o tipo 5 exibe um padrão lamelar irregular, em malha, sob luz polarizada [31], enquanto o tipo 6 mostra o característico padrão "em escama de peixe", com acumulação de osteoide não mineralizado e fosfatase alcalina elevada na infância. Os tipos 14 (TMEM38B) e 20 (MESD) constituem exceções adicionais à regra da hipermineralização, notáveis por, respetivamente, baixo turnover ósseo e mineralização reduzida. Na OI tipo 11 (FKBP10), Spranger descreve estrutura lamelar distorcida e padrão semelhante a escama de peixe, com fosfatase alcalina sérica elevada [32].

2.5 Mosaicismo germinativo

Um conceito fisiopatológico com implicações diretas sobre o aconselhamento genético é o mosaicismo germinativo (ou gonadal): condição na qual apenas uma fração das células reprodutivas de um dos pais clinicamente não afetados carrega a mutação patogénica, sem que esta esteja presente nos tecidos somáticos daquele progenitor em proporção suficiente para causar manifestação clínica. Esse fenómeno explica a ocorrência de mais de um filho afetado por formas graves de OI (tipos II e III) em casais sem história familiar prévia da doença [22]. No estudo de Pyott e colaboradores (2011), a taxa de mosaicismo parental nas famílias em que se identificou uma variante dominante num primeiro filho com OI letal foi de 16%, mas a taxa de recorrência efetivamente medida após a primeira gestação afetada foi de 1,3%; após dois ou mais filhos afetados, a recorrência subiu para 32% (27% nas famílias com mosaicismo parental, 31% nas formas recessivas) [10]. O valor historicamente estimado foi de cerca de 7% no trabalho de Cole e Dalgleish (1995) [11], sugerindo taxa elevada de mosaicismo gonadal, e Spranger refere, para o fenótipo IIB/III, um risco empírico de recorrência de 7% a 8%, explicado por mosaicismo germinativo, homozigosidade para mutações de COL1A2 e herança recessiva [25]. Esse achado justifica, por si só, a recomendação de diagnóstico pré-natal molecular em gestações subsequentes de casais com um filho previamente afetado por forma grave de OI, mesmo na ausência de diagnóstico clínico nos pais.

2.6 Distribuição entre casos herdados e mutações de novo

A distribuição dos casos entre formas herdadas e formas resultantes de mutações de novo, ou seja, mutações que surgem pela primeira vez no paciente sem que nenhum dos pais seja portador, revela que aproximadamente 60 por cento dos casos leves são decorrentes de mutações de novo, proporção que sobe para próximo de 100 por cento nos casos letais e graves [3, 7]. Esse padrão é explicado pela seleção natural: indivíduos com formas letais ou gravemente incapacitantes raramente se reproduzem, de modo que a maioria dos casos graves são eventos mutacionais novos em cada geração. Muitos indivíduos diagnosticados com as formas mais leves (tipo I e alguns do tipo IV) têm um dos pais afetados [7].

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3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

No que se refere à apresentação clínica, além das fraturas, os pacientes podem apresentar baixa estatura leve, fraqueza muscular, frouxidão articular, escoliose, dentinogénese imperfeita e perda auditiva; a pele é fina, com vasos proeminentes e facilidade de equimoses; raramente ocorrem complicações mais graves por amolecimento ósseo, como platibasia e invaginação basilar [5]. A fonte brasileira lista como manifestações possíveis: fraturas excessivas, atípicas ou espontâneas; deformidades ósseas; baixa estatura; escoliose; esclera azulada ou acinzentada; deformidades basilares do crânio, que podem causar compressão nervosa e sintomas neurológicos; perda auditiva progressiva pós-puberal; dentinogénese imperfeita (dentes opalescentes que se desgastam rapidamente); frouxidão ligamentar e outros sinais de anormalidade do tecido conjuntivo; ossos wormianos; deformidade do tórax; e clinodactilia (curvatura anormal dos dedos) [7].

3.1 Sistema esquelético

A fragilidade óssea com fraturas de repetição, ocorrendo após traumas desproporcionalmente leves ou mesmo na ausência de trauma identificável, é o sinal cardinal e universal da osteogénese imperfeita. Os ossos longos dos membros — fémur, tíbia, rádio e ulna — são os mais frequentemente acometidos, embora qualquer osso possa fraturar. Um achado semiológico de alto valor diferencial é a localização predominantemente diafisária das fraturas na OI: fraturas metafisárias são raras na osteogénese imperfeita, contrastando com o predomínio metafisário observado no trauma não acidental infantil. As fraturas concentram-se na infância, sobretudo no período pré-puberal de maior atividade física, quando o esqueleto ainda está em crescimento, reduzem-se em frequência após a puberdade, em especial nos tipos 1 e 4 — redução atribuída ao aumento dos esteroides sexuais, que promove remodelação óssea mais eficiente — e voltam a aumentar na vida adulta tardia, particularmente em mulheres na pós-menopausa e em homens após os 70 anos de idade, quando a remodelação óssea volta a tornar-se desfavorável [22]. Inatividade, gravidez, lactação e menopausa aumentam a probabilidade de fratura, e a escoliose progride durante a puberdade [21]. No protocolo nacional francês, a frequência das deformidades raquidianas varia entre 20% e 80% conforme as séries e a idade, com perda de estatura e restrição dos volumes pulmonares, e a gravidez pode reduzir a estatura em alguns centímetros [8]. Nas formas graves, as fraturas podem já estar presentes intrauterinamente, e são visíveis na ecografia morfológica do segundo trimestre. As fraturas consolidam a ritmo normal na maioria dos pacientes, embora possam ocorrer pseudartroses [25].

O padrão fenotípico varia amplamente conforme o tipo. Na forma clássica não deformante (tipo I), o paciente típico apresenta estatura normal ou discretamente reduzida, acumulando poucas dezenas a até uma centena de fraturas ao longo da vida, todas decorrentes de trauma mínimo, sem deformidade residual relevante dos ossos longos. Já na forma progressivamente deformante (tipo III), a mais grave entre as formas compatíveis com sobrevida prolongada, um único paciente pode acumular da ordem de 200 fraturas ao longo da vida, com deformidade progressiva mesmo na ausência de fraturas evidentes — resultado da remodelação óssea anormal combinado às forças biomecânicas exercidas sobre um osso já fragilizado. A estatura na vida adulta, nessa forma, situa-se em torno de uma mediana de aproximadamente 97,94 cm em mulheres e 118,06 cm em homens, valores reduzidos em relação à população geral [3].

Na forma perinatalmente letal (tipo II), a manifestação já ocorre intraútero: os membros são curtos, arqueados e extensamente fraturados, frequentemente em posição de abdução ("posição de rãzinho" ou de sapo, com coxas abduzidas e em rotação externa), o tórax é estreito e a caixa torácica apresenta múltiplas fraturas costais em diferentes fases de consolidação, conferindo o aspeto radiográfico patognomónico "em conta de rosário" (beaded ribs). O crânio é grande em relação ao corpo, com fontanelas amplas e calvário pouco mineralizado (caput membranaceum). Mais de 60% dos recém-nascidos afetados morrem no primeiro dia de vida e cerca de 80% na primeira semana, principalmente por insuficiência respiratória decorrente do colapso da caixa torácica; dados de séries específicas da variante 2A situam a sobrevida mediana em torno de apenas duas horas, com 90% dos óbitos ocorrendo dentro de quatro semanas [24]. Com os recursos modernos de cuidados intensivos neonatais, uma minoria de pacientes consegue sobreviver ao período neonatal imediato, geralmente com suporte respiratório e nutricional intensivo, ocasionalmente evoluindo para um fenótipo compatível com o tipo III.

A subdivisão radiográfica do tipo II em três variantes — 2A, com ossos longos largos e amassados e costelas com aspeto contínuo em conta de rosário; 2B, com ossos igualmente largos e amassados, mas costelas de padrão descontínuo ou sem contas; e 2C, com ossos longos finos e fraturados e costelas finas com aspeto em contas — tem valor prognóstico e diferencial, embora hoje se reconheça que a distinção entre os tipos IIB e III é, em grande medida, uma questão de grau: a letalidade neonatal permanece o critério definidor mais confiável entre essas duas categorias, havendo sobreposição morfológica considerável [9, 25].

A forma variável comum com escleras normais (tipo IV) ocupa posição intermediária, com estatura leve a moderadamente reduzida (mediana adulta de aproximadamente 136,95 cm em mulheres e 148,04 cm em homens [3]; Spranger refere alturas adultas entre 145 e 160 cm em alguns pacientes [23]) e grau de comprometimento funcional geralmente inferior ao do tipo III, embora exista sobreposição fenotípica considerável entre essas duas formas, exigindo, em casos limítrofes, confirmação molecular para classificação precisa [25].

Deformidades esqueléticas adicionais incluem o arqueamento dos ossos longos — especialmente fémures e tíbias —, presente nas formas moderadas a graves; a escoliose, que é a curvatura lateral da coluna vertebral, decorrente tanto da frouxidão ligamentar e do enfraquecimento dos ligamentos espinhais quanto de fraturas vertebrais por compressão, com curvas acima de 30 graus observadas em mais de um terço dos pacientes com tipo III, contribuindo diretamente para restrição respiratória na vida adulta; a platibasia, que é o achatamento da base do crânio e se associa à invaginação basilar; e alterações craniofaciais características das formas graves, notadamente a fronte proeminente, a face triangular e o retrognatismo relativo mediofacial (retroprojeção da face média) com maloclusão dentária, decorrentes de microcefalia relativa e enfraquecimento da mandíbula. A macrocefalia relativa pode estar presente em todos os tipos, em graus diferentes; nas formas letais observam-se órbitas rasas, nariz pequeno e base nasal baixa [21].

3.2 Escleras, córnea e globo ocular

A coloração azulada ou acinzentada das escleras — feição frequentemente considerada o sinal mais emblemático da doença — resulta do adelgaçamento da esclera, que permite a visualização parcial da coroide subjacente, naturalmente pigmentada; no tipo II o tom é azul-escuro [21]. É importante ressaltar duas ressalvas semiológicas de peso diagnóstico. Primeiro, escleras discretamente azuladas constituem achado fisiológico normal em lactentes, período em que a esclera é naturalmente mais fina — circunstância que dificulta o diagnóstico precoce baseado apenas nesse sinal; o limite etário varia entre as fontes, de 6 meses [9] a 18 meses de vida. Segundo, a coloração azul das escleras está classicamente ausente em determinados tipos de OI, notadamente os tipos 5, 6, 7, 8, 12 e 19 e a maioria das formas autossómicas recessivas mais raras, nas quais as escleras são tipicamente brancas; portanto, a ausência de escleras azuis não exclui o diagnóstico de OI. Por outro lado, escleras azuis persistentes além dos 18 meses, em criança com fraturas de repetição, reforçam fortemente a suspeita diagnóstica. Na série de Marlowe e colaboradores, quatro crianças consideradas clinicamente portadoras de OI tinham estudos bioquímicos normais, falso-positivo atribuído em grande parte ao uso da tonalidade escleral, uma característica dependente da idade, como critério diagnóstico maior [33]. Em adultos com OI tipo I e III é frequente o arco senil (arcus senilis) precoce [22, 25].

A espessura reduzida da esclera e da córnea, achado universal na doença, também eleva o risco de complicações oftalmológicas adicionais: rutura ou laceração ocular após traumas menores, glaucoma, catarata, erros refrativos e doenças da retina. Achados oculares ocasionais adicionais, descritos na literatura clássica, incluem embriotoxon posterior (opacidade da córnea periférica), megalocórnea e ceratocone [21].

3.3 Dentição

A dentinogénese imperfeita (DI), quando presente, constitui achado altamente sugestivo do diagnóstico, correspondendo a uma displasia primária da dentina — a camada mais profunda do dente, imediatamente sob o esmalte —, com hipoplasia da dentina e da polpa [21]. Os dentes apresentam coloração cinza, marrom, amarelada ou cinza-azulada, ou aspeto translúcido (âmbar, opalescente), desgastam-se e fraturam com facilidade, com abrasão e fragmentação do esmalte, mostram maior susceptibilidade a cáries, implantação irregular e erupção tardia, podem exibir obliteração ou calcificação da câmara pulpar radiograficamente e fraturas coronárias espontâneas [21, 22]. Tanto a dentição decídua quanto a permanente podem ser acometidas, com predileção histórica pela decídua. A DI é frequente nos tipos III e IV, incomum no tipo I e classicamente ausente nos tipos 5 e 6 — informação com valor diferencial relevante entre subtipos. A dentinogénese imperfeita mostra ampla variabilidade intra e interfamiliar em distribuição e gravidade, não sendo útil para a subcategorização da OI tipo I [22]. Dentes com raízes deficientes também podem ser visíveis na radiografia de crânio [9]. O PNDS francês situa a frequência da DI entre 36% e 65% (até 100% em algumas séries), com atingimento preferencial dos incisivos e dos primeiros molares, discromia do cinzento ao castanho, usura, atrição e fraturas dentárias, alterações morfológicas da coroa e da raiz e obliteração canalar precoce; a gravidade do atingimento dentário não se correlaciona com a do atingimento ósseo, e a morfologia craniofacial favorece dismorfoses dentomaxilares com perturbações da oclusão [8].

3.4 Audição

A perda auditiva acomete, em média, 28% dos indivíduos com OI relacionada a COL1A1/COL1A2, com prevalência acumulada superior a 50% entre os adultos com a forma clássica não deformante ao longo da vida — tipicamente manifestando-se apenas a partir da segunda ou terceira década, podendo evoluir para surdez profunda, acúfeno e vertigem na quarta a quinta década de vida [3, 21, 22]. A perda auditiva ocorre por dois mecanismos principais. Entre os pacientes com perda auditiva, aproximadamente 43% apresentam padrão condutivo — por fixação da platina do estribo, um dos ossículos da orelha média, mecanismo semelhante à otosclerose, ou por fraturas dos ossículos da orelha média, em que o som não é transmitido ao ouvido interno —, 32% padrão neurossensorial, com dano ao nervo auditivo ou às estruturas do ouvido interno, e 24% padrão misto. A perda condutiva predomina nos indivíduos com menos de 20 anos, enquanto os padrões neurossensorial e misto tornam-se mais comuns após essa idade. Em termos de gravidade, 66,6 por cento das perdas são leves, 22,7 por cento são moderadas e 10,6 por cento são graves ou profundas; a perda é bilateral em 55 por cento e unilateral em 45 por cento dos casos [3]. A avaliação audiológica deve integrar o acompanhamento de rotina desses pacientes desde a infância. O PNDS francês descreve surdez em 22% a 58% dos doentes, progressiva, em regra bilateral e tardia, revelada entre os 15 e os 40 anos, de transmissão (atingimento do estribo), de perceção ou mista, com todos os graus de gravidade; é excecional na criança e atinge cerca de 40% dos adultos, e a hipoacusia por otite serosa parece mais frequente na criança pequena com OI do que na população geral [8].

3.5 Sistema nervoso central

As manifestações neurológicas mais relevantes são a invaginação basilar (impressão basilar) e a platibasia. A invaginação basilar corresponde à migração ascendente das margens do forame magno, com deslocamento do processo odontoide da segunda vértebra cervical em direção ao interior da fossa posterior — o deslizamento das vértebras cervicais superiores para dentro da base do crânio —, comprimindo progressivamente o tronco encefálico e podendo ocasionar hidrocefalia obstrutiva e siringomielia [21]. Ocorre em cerca de 25% a 37% dos pacientes com tipo III; quanto ao tipo IV, as fontes divergem — é descrita como rara no GeneReviews, enquanto Spranger refere síndromes de compressão da fossa posterior por impressão basilar em 30% dos casos [3, 23]. Os sintomas incluem cefaleia occipital e cervical, défices sensitivos no dermátomo de C2, parestesias (formigamento) no quarto e quinto dedos das mãos, dormência na face medial do antebraço, e o sinal de Lhermitte — sensação elétrica descendente pela coluna ao flexionar o pescoço. Em casos graves, pode haver apneia do sono e óbito por compressão bulbar. A inteligência é normal na grande maioria dos pacientes, tanto nas formas deformantes como nas não deformantes [21]; défice cognitivo associa-se, de forma rara, a hemorragia intracraniana, evento incomum na doença, exceto no contexto específico do tipo II perinatalmente letal, no qual podem ocorrer macrocefalia grave e anormalidades primárias do desenvolvimento cortical e da migração neuronal — agiria, malrotação hipocampal, laminação neuronal anormal, gliose perivascular, hemorragia difusa e leucomalácia periventricular — descritas em séries histopatológicas de fetos e neonatos afetados (Emery et al., 1999) [21]. No tipo III foi descrito hipopituitarismo, provavelmente por lesão traumática da haste hipofisária ao nascimento [25], e heterozigotos para variantes em WNT1 podem combinar anomalias do sistema nervoso central com a suscetibilidade aumentada a fraturas [21].

3.6 Sistema respiratório

A função pulmonar é comprometida por fatores extrínsecos — baixa estatura, imobilidade, escoliose, fraturas de costelas, fraqueza muscular e deformidade da caixa torácica — e por fatores intrínsecos ligados ao próprio defeito de colagénio no parênquima e na parede torácica, resultando em padrão restritivo. A capacidade vital forçada (CVF) e o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) estão acentuadamente reduzidos nas formas progressivamente deformantes. Complicações incluem hipoplasia pulmonar no período neonatal (determinante central de mortalidade no tipo II, em que o tamanho da cavidade torácica prediz a letalidade [21]), hipertensão arterial pulmonar [25] e doença pulmonar restritiva crónica, importante causa de morbimortalidade na vida adulta em formas graves.

3.7 Sistema cardiovascular

Dados emergentes indicam risco aumentado de doença cardiovascular estrutural, incluindo dilatação da raiz aórtica — em geral não progressiva, por vezes segregando em famílias com OI tipo I, mas com casos documentados de dissecção aórtica exigindo correção cirúrgica [21, 22] —, dissecção arterial, aneurismas e regurgitação das valvas mitral e aórtica. O prolapso da valva mitral é o achado cardíaco mais frequentemente citado na literatura, com prevalência maior em adultos [9], embora a maioria das alterações valvulares seja trivial ou leve; um subgrupo minoritário de pacientes apresenta disfunção valvular clinicamente relevante. A fonte brasileira assinala que pacientes com o tipo 3 podem ter anomalias cardiovasculares [7]. Na ausência de consenso prévio sobre a avaliação e a abordagem da doença cardiovascular na OI, um grupo multidisciplinar publicou em 2025, com base em revisão sistemática e técnica Delphi modificada, 14 recomendações clínicas para adultos com OI, identificando também lacunas de conhecimento e prioridades de investigação [34]. O PNDS francês sublinha que as anomalias cardiovasculares, descritas em todos os tipos, são em geral pouco graves e pouco evolutivas, de descoberta habitualmente fortuita no adulto, atingem sobretudo as válvulas das cavidades esquerdas, a raiz da aorta e a aorta descendente, e não se correlacionam com a gravidade óssea; a hipertensão pulmonar deve ser pesquisada na ecocardiografia dos doentes com insuficiência respiratória sob ventilação não invasiva noturna [8].

3.8 Pele, ligamentos e vasos

A pele é frequentemente fina, lisa, macia, discretamente hiperelástica e translúcida, com aumento da largura das cicatrizes (cicatrizes largas e hipertróficas no tipo III), hérnias inguinais ou umbilicais, e maior tendência a equimoses ao menor trauma por fragilidade capilar aumentada, fragilidade microvascular e má sustentação do tecido conjuntivo periférico [21, 22, 25]. A hipermobilidade articular (frouxidão ligamentar), presente em praticamente a totalidade dos pacientes em algum grau (100% segundo o Smith's [21]), contribui para instabilidade articular, luxações e luxações parciais — notadamente a luxação da cabeça do rádio, particularmente característica do tipo 5 — e desenvolvimento precoce de artrose degenerativa na vida adulta. Hipotonia muscular é descrita sobretudo nas formas graves [21, 25]. A avaliação padronizada da hipermobilidade utiliza o Escore de Beighton, uma escala padronizada de nove pontos cujos critérios incluem a capacidade de dobrar o quinto dedo da mão mais de noventa graus para trás, dobrar o polegar até tocar o antebraço, hiperestender os cotovelos e joelhos mais de dez graus e apoiar as palmas das mãos no chão com os joelhos estendidos; pontuações acima de 5 são sugestivas de hipermobilidade generalizada, mas, como cerca de 10% da população geral pontua acima de cinco nessa escala, a frouxidão ligamentar isolada não confirma o diagnóstico de OI e deve ser interpretada em conjunto com os demais achados [9].

Tendência hemorrágica. Os doentes com OI parecem ter risco hemorrágico aumentado, sobretudo na cirurgia e após traumatismos moderados, incluindo hemorragia intracraniana; o mecanismo permanece mal explicado e o tempo de hemorragia está alongado. Perante uma tendência hemorrágica clara, o PNDS francês recomenda o estudo da hemóstase à procura de uma anomalia associada, em particular o défice de fator de von Willebrand, frequente na população geral; a conduta perioperatória está na secção 7.11 [8].

3.9 Dor crónica e manifestações gastrointestinais e urinárias

A dor crónica acomete mais de 40% dos pacientes com OI, com prevalência superior a 70% entre os idosos com a doença, sendo de origem multifatorial — relacionada a fraturas, deformidades e componente miofascial —, predominando na região lombar, seguida de dor em múltiplas articulações. A limitação da deambulação, da participação em atividades físicas e sociais, e o aumento de absenteísmo escolar e laboral são consequências diretas da dor crónica. Manifestações gastrointestinais incluem obstipação, diarreia, dor abdominal inespecífica e refluxo gastroesofágico, mais frequentes do que na população geral, particularmente em adultos; incontinência urinária e disfunção vesical têm sido relatadas em crianças, possivelmente relacionadas a alterações do colagénio na parede vesical [3]. Nas formas graves, dificuldades alimentares em lactentes, incluindo dor durante a sucção e a deglutição, refluxo e fraqueza muscular, podem comprometer o aporte calórico. Achados ocasionais adicionais incluem sindactilia, hidropisia fetal e hidrocefalia no tipo II [21, 24].

3.10 Quadro comparativo dos tipos clássicos (Sillence expandido)

Dados de GeneReviews [3], Spranger et al. [22–25, 31] e Oxford Desk Reference (tabela 2.11, adaptada de Rauch & Glorieux, 2004) [9]. A gama de gravidade clínica na OI é um contínuo; a categorização é útil para determinar o prognóstico e avaliar o tratamento [9].

3.11 Descrição por tipo

A classificação da OI orienta o prognóstico e o planeamento terapêutico. Cada tipo é descrito de forma detalhada a seguir.

Tipo 1 — Forma clássica não deformante com escleras azuis (OMIM 166200). O tipo 1, referenciado no banco de dados Online de Mendelismo no Homem — abreviado como OMIM — sob o número 166200, também denominado forma clássica não deformante com escleras azuis, é o mais comum de todos os tipos (2 a 5 casos por 100.000 pessoas) e segue padrão de herança autossómico dominante, com penetrância de 100 por cento embora com expressividade variável [9]. É causado quase invariavelmente por mutações de perda de função, incluindo mutações sem sentido, de deslocamento de leitura ou de sítio de splicing, no gene COL1A1 (17q21.33), que resultam em haploinsuficiência do colagénio tipo 1; raramente por COL1A2 (7q21.3). A proteína afetada é o colagénio alfa-1 tipo I ou, raramente, o colagénio alfa-2 tipo I. Sinónimos históricos incluem osteogenesis imperfecta tarda e síndrome de Van der Hoeve [22]. Clinicamente, os pacientes apresentam estatura normal ou discreta redução estatural, com poucas a por volta de cem fraturas ao longo da vida, todas decorrentes de traumas mínimos, sem deformidade dos ossos longos. As escleras apresentam coloração azul ou acinzentada, resultado da menor espessura da esclera que permite a visualização da coroide subjacente. A dentinogénese imperfeita, caracterizada por dentes cinzas ou marrons com aparência translúcida e suscetibilidade aumentada a fraturas e desgaste, é incomum no tipo 1. A perda auditiva pode ocorrer na infância, mas é mais característica da vida adulta, afetando mais de 50 por cento dos adultos com essa forma. Radiograficamente, os ossos tubulares são retos, com arqueamento leve que se corrige espontaneamente com o crescimento, e o prognóstico é bom [5]. Os ossos wormianos, que são ossos suturais adicionais no crânio com mais de 10 elementos e diâmetro maior de 6 milímetros por 4 milímetros, estão presentes em aproximadamente 35 por cento dos pacientes com tipo 1, em padrão de mosaico, habitualmente nas suturas lambdoide e sagital posterior [22]. Pode-se ainda observar osteopenia generalizada, diáfises finas dos ossos tubulares e das costelas, adelgaçamento dos córtices ósseos e esponjosa pouco trabeculada [22]. As vértebras em forma de bacalhau, as chamadas codfish vertebrae, são observadas em adultos. A densidade mineral óssea aferida pela densitometria óssea, o exame DXA, abreviação de absorciometria de raio-X de dupla energia, mostra escores Z da coluna lombar entre −1,52 e −1,4 em média nos jovens entre 9 e 18 anos. Ao nascimento, a morfologia óssea é habitualmente normal, mas pode haver ossos wormianos, osteopenia leve, costelas finas e arqueamento femoral leve; as fraturas são raras no primeiro ano e tornam-se mais frequentes na infância; as deformidades em arco tendem a melhorar com a idade; e problemas cardiovasculares por dilatação da raiz aórtica e incompetência valvular podem ocorrer, mas não são frequentes [22]. Habitualmente não há manifestações morfológicas pré-natais detetáveis por ecografia [22]. As alterações ósseas dos tipos I e IV são frequentemente idênticas; a diferenciação dos dois fenótipos pode ser desejável em vista do prognóstico ligeiramente menos favorável do tipo IV [22].

Nota sobre os ossos wormianos. Os ossos de Worm ou wormianos, também conhecidos como ossos suturais, são pequenos fragmentos ósseos extranumerários que se desenvolvem dentro das suturas (as articulações fibrosas) do crânio humano. Esses ossos recebem o nome do médico dinamarquês Ole Worm, que os descreveu detalhadamente no século XVII. Eles ocorrem devido a centros de ossificação isolados que aparecem além dos centros normais de crescimento dos ossos cranianos. São encontrados com maior frequência na sutura lambdoide (que separa o osso occipital dos ossos parietais, na parte de trás da cabeça). Eles são tecnicamente considerados variações anatómicas, o que significa que nem todo mundo os possui. Algumas teorias sugerem que o stresse mecânico ou a pressão intracraniana durante o desenvolvimento fetal podem estimular o aparecimento desses centros de ossificação extras para "preencher" os espaços nas suturas.

Tipo 2 — Forma perinatalmente letal (OMIM 166210). O tipo 2, registado no OMIM sob o número 166210, denominado forma perinatal letal, é a manifestação mais grave da doença e resulta quase sempre de mutações de efeito dominante negativo, especialmente substituições de glicina, nos genes COL1A1 ou COL1A2, surgindo predominantemente como mutações de novo; segue herança autossómica dominante. As manifestações aparecem intraútero. O recém-nascido é tipicamente pequeno para a idade gestacional, apresenta escleras com coloração azul intensa, olhos proeminentes, nariz pequeno com base nasal deprimida, crânio grande em relação ao corpo, com fontanelas amolecidas e palpáveis por défice de mineralização, mãos e pés habitualmente de aspeto normal, hérnias inguinais e, nalguns casos, hidropisia fetal [24]. Os membros são curtos, curvados e extensamente fraturados, frequentemente adotando posição de rãzinho ou de sapo, com abdução dos membros inferiores. Radiologicamente, o achado patognomónico é o das costelas com aspeto em conta de rosário ou contas de colar, resultado das múltiplas fraturas e calos ósseos ao longo do eixo das costelas. Os ossos longos são grossos, comprimidos e angulados — fémures retangulares com contorno ondulado, "em acordeão", e tíbias e fíbulas anguladas anteriormente —, os corpos vertebrais mostram perda generalizada de altura por colapso e o crânio apresenta mineralização gravemente reduzida [24]. A condição é letal no período perinatal, com ocorrência rara de sobrevida com transição para o fenótipo do tipo três; muitos doentes são natimortos [24]. O tipo 2 é subdividido em três variantes radiológicas: o tipo 2A (sinónimos: OI letal neonatal de ossos espessos; tipo Vrolik), com ossos longos largos e amassados com costelas de aspeto contínuo em conta de rosário, decorrente de fraturas em processo de consolidação; o tipo 2B, com ossos longos largos e amassados mas com costelas de padrão descontinuado ou sem o aspeto em contas, ou intactas; e o tipo 2C, com ossos longos finos e fraturados e costelas finas com aspeto em conta de rosário. O tipo IIC (variante de osso denso) caracteriza-se ainda por face pequena e triangular com olhos protrusos e hipertelorismo, extremidades relativamente longas e torcidas, desmineralização grosseira do calvário e da face, escápulas distorcidas, ísquios longos e angulados, densidade aumentada das margens metafisárias e dos locais de fratura com aspeto pontilhado e coluna quase normal; foram detetadas mutações heterozigóticas na região do C-propeptídeo de COL1A1 (Takagi et al., 2011), e foi admitida herança autossómica recessiva com base numa família com três irmãos afetados de pais consanguíneos não afetados (Sillence et al., 1984); é rara e provavelmente mais um fenótipo heterogéneo do que uma entidade genética [35]. Em todos os casos, a causa da morte é a insuficiência respiratória decorrente das fraturas de costelas. As mutações responsáveis são substituições de glicina nas cadeias do colagénio tipo um, produzindo o efeito dominante negativo descrito na secção de fisiopatologia.

Tipo 3 — Forma progressivamente deformante (OMIM 259420). O tipo 3, registado no OMIM sob o número 259420, a forma progressivamente deformante, é a mais grave das formas não letais compatível com sobrevida prolongada e causa comprometimento funcional severo ao longo de toda a vida. É causado mais habitualmente por mutações de efeito dominante negativo de novo nos genes COL1A1 ou COL1A2, embora formas autossómicas recessivas associadas a outras causas genéticas, como mutações em CRTAP, LEPRE1, PPIB, FKBP10, SERPINH1, SERPINF1 e WNT1, possam produzir quadros semelhantes; uma forma recessiva foi descrita em populações do sul da África e relatada em famílias irlandesas e outras famílias consanguíneas [9]. As fraturas já estão presentes ao nascer ou ocorrem ao mínimo manuseamento nas primeiras semanas de vida. Um único paciente pode acumular por volta de 200 fraturas ao longo da vida, ocorrendo nas fases de maior atividade física da infância com altíssima frequência. Clinicamente, o tipo três apresenta estatura muito reduzida, com deformidade progressiva dos membros e da coluna vertebral decorrente de fraturas ao longo da vida, mesmo na ausência de fraturas evidentes, resultado da remodelação óssea anormal e das forças biomecânicas sobre ossos fracos. A escoliose grave pode evoluir para dificuldade respiratória, que é a principal causa de mortalidade nesses pacientes [9]. O fenótipo facial é característico, com bossa frontal e temporal, fronte proeminente, face triangular, retroprojeção da face mediana, fontanelas amplas no lactente e maloclusão dentária; a fácies triangular decorre da microcefalia relativa e do enfraquecimento dos ossos da mandíbula [25]. A dentinogénese imperfeita está frequentemente presente, e as escleras são acinzentadas (azuladas no lactente e brancas mais tarde, segundo Spranger [25]). A perda auditiva começa habitualmente na adolescência. A impressão basilar, condição em que a base do crânio invagina o forame magno pressionando o tronco cerebral, ocorre em 25 a 37 por cento dos pacientes com tipo 3 e representa uma das complicações neurológicas mais graves. A maioria dos pacientes necessita de cadeira de rodas ou de outros dispositivos de mobilidade assistida, mas pode levar uma vida ativa [25]. Radiologicamente, as fraturas podem ocorrer antes do nascimento, e os ossos tubulares, às vezes espessos ao nascimento com aspeto de contas, tornam-se progressivamente finos e curvados; os ossos de Wormian estão presentes em 96 por cento dos casos, platibasia em 70 por cento, as vértebras em bacalhau são comuns, a pelve pode assumir forma trirradiada com protrusão acetabular, e as metáfises dos ossos longos mostram o chamado aspeto em pipoca ou em favo de mel, resultado da calcificação irregular das cartilagens de crescimento [25]. A densitometria óssea revela escores Z da coluna lombar entre −2,79 e −4,33 em jovens de 9 a 18 anos. No fenótipo IIB/III, muitos lactentes morrem ao nascer ou no primeiro ano de vida por insuficiência respiratória, e o prognóstico pode ser parcialmente previsto pela análise das alterações ósseas neonatais (ossos longos amassados); a fragilidade óssea melhora na puberdade, e com terapia com bisfosfonatos é expectável a sobrevida até à idade adulta [25].

Tipo 4 — Forma variável comum com escleras normais (OMIM 166220). O tipo 4, registado no OMIM sob o número 166220, denominado moderadamente deformante ou forma moderada com escleras normais, é a mais variável de todas as formas quanto à expressão clínica (sinónimos em Spranger: OI tarda, doença de Lobstein, OI variável comum) [23]. Segue herança autossómica dominante e é causada por substituições de glicina ou outras mutações estruturais nos genes COL1A1 ou COL1A2; segundo Spranger, salvo raras exceções, mutações de COL1A2 produzem o fenótipo tipo IV [23]. A estatura é leve a moderadamente reduzida, com mediana adulta de 136,95 centímetros para mulheres e 148,04 centímetros para homens, com escoliose leve a moderada. A dentinogénese imperfeita é comum e pode ser leve. As escleras são normais ou levemente acinzentadas ao nascer, clareando progressivamente com a idade (acinzentadas a brancas). A perda auditiva condutiva ou mista pode ocorrer na adolescência ou na vida adulta. A impressão basilar é descrita como rara no GeneReviews [3], mas Spranger refere síndromes de compressão da fossa posterior em 30% [23]. Radiologicamente, ossos de Wormian estão presentes em 78 por cento dos casos e platibasia em 20 por cento. Os escores Z de densitometria óssea variam de −1,84 a −2,29 em jovens de 9 a 18 anos. Fraturas podem ocorrer já no terceiro trimestre da gravidez e no período perinatal, mas com frequência muito inferior à do tipo 3, e tendem a ocorrer mais tarde do que no tipo três; a incidência declina na puberdade [23]. Existe sobreposição fenotípica com o tipo três, mas com comprometimento funcional menor em geral. Ao nascimento, a osteopenia generalizada sem fraturas nem ossos wormianos pode ser a única manifestação; a angulação congénita dos fémures leva ocasionalmente ao diagnóstico erróneo de "displasia cifomélica", com melhoria espontânea das deformidades, e alguns casos progridem na idade adulta para um aspeto radiológico de tipo III [23]. Spranger propõe uma correlação genótipo-fenótipo: casos com anomalias da cadeia α1(I) e escleras azuis têm habitualmente fenótipo I e bom prognóstico; casos com anomalias de α1(I) e escleras brancas ou acinzentadas têm mais frequentemente fenótipo IIB/III e mau prognóstico; casos com anomalias de α2(I) e escleras brancas devem ser atribuídos ao tipo IV, com prognóstico relativamente bom [23].

Tipo 5 — Forma com membrana interóssea calcificada e calo hiperplásico (OMIM 610967). O tipo 5, registado no OMIM sob o número 610967, apresenta fenótipo variável entre leve e grave. Segue herança autossómica dominante e é causado de forma única por uma mutação de ganho de função, a variante c.-14C>T na região 5' não traduzida do gene IFITM5 (11p15.5), que codifica a proteína transmembrana cinco induzida por interferon (BRIL). Essa mutação cria um codão de iniciação adicional que adiciona o pentapeptídeo MALEP (metionina-alanina-leucina-ácido glutâmico-prolina) ao N-terminal da proteína, alterando a sua função durante a fase de mineralização dos osteoblastos. É a única forma de OI não causada por defeitos no colagénio que segue herança dominante [7]. O tipo 5 distingue-se clinicamente pela presença de calo hiperplásico, que é a formação excessiva e descontrolada de tecido ósseo cicatricial no local de fraturas em consolidação, sobretudo em períodos de crescimento rápido, com edema e dor do membro, podendo mimetizar neoplasias ósseas. Outra característica exclusiva é a calcificação progressiva da membrana interóssea do antebraço (e da perna), limitando os movimentos de pronação e supinação do punho e da mão e podendo levar à luxação da cabeça do rádio [31]. Spranger descreve ainda frouxidão ligamentar sobretudo nos cotovelos e dedos, escoliose, traços dismórficos (nariz curto e arrebitado, boca pequena, mento proeminente), alterações metafisárias semelhantes a raquitismo no período neonatal seguidas de metáfises escleróticas e alargadas com bandas densas, e calvário pouco mineralizado; no texto de Spranger os ossos wormianos são descritos como ausentes, embora as figuras do mesmo capítulo mostrem doentes com múltiplos ossos wormianos [31]. As escleras são brancas e não há dentinogénese imperfeita. O osso, ao nível histológico, apresenta padrão lamelar irregular semelhante a uma malha, com hipermineralização. Cerca de 5% da OI não letal pode corresponder ao tipo V, com expressividade inter e intrafamiliar muito variável [31]. Numa coorte de 17 indivíduos de 12 famílias, todos portadores da mesma variante c.-14C>T, 13 tinham calcificação da membrana interóssea, 14 luxação da cabeça do rádio, apenas 10 calo hiperplásico e 9 arqueamento de ossos longos, 11 deambulavam sem ajuda e 1 tinha perda auditiva mista unilateral ligeira, e a densidade mineral óssea variou muito mesmo dentro das famílias — pelo que a ausência de parte dos sinais típicos não afasta o diagnóstico [36]. Como a variante se situa na região 5' não traduzida [36], um ensaio que cubra apenas os exões codificantes pode não a detetar, devendo o teste molecular incluir especificamente a posição c.-14.

Tipo 6 — Forma com defeito de mineralização (OMIM 613982). O tipo 6 apresenta severidade de moderada a grave. Segue herança autossómica recessiva e é causado por mutações de perda de função bialélicas no gene SERPINF1 (17p13.3), que codifica o fator derivado do epitélio pigmentado (PEDF), um inibidor endógeno da angiogénese. Os pacientes apresentam aparência normal ao nascer, com início progressivo das fraturas na infância. A fosfatase alcalina está elevada na infância, o que é uma característica laboratorial distintiva do tipo 6 em relação às demais formas. Os ossos longos são largos e curvados e, na idade adulta, podem surgir epífises "em pipoca" [5]. As escleras são brancas e não há dentinogénese imperfeita. A histologia óssea revela um padrão chamado em escama de peixe na laminação óssea, com acumulação de tecido osteoide não mineralizado e hipermineralização paradoxal do restante do osso. O nível sérico de PEDF está indetetável nesses pacientes.

Tipo 7 — Forma por deficiência de CRTAP (OMIM 610682). O tipo 7 tem herança autossómica recessiva, fenótipo variável e geralmente grave, com algumas formas letais, e é causado por mutações no gene CRTAP (3p22.3), que codifica a proteína associada à cartilagem, componente essencial do complexo enzimático de prolil-3-hidroxilação do colagénio. O fenótipo inclui estatura discretamente reduzida, encurtamento proximal dos membros, também chamado rizomelia — com encurtamento do segmento entre o ombro e o cotovelo e entre a anca e o joelho —, e coxa vara, deformidade da anca com redução do ângulo do colo femoral (varo do ângulo cervicodiafisário). As escleras são brancas e não há dentinogénese imperfeita. As formas mais graves apresentam sobreposição com o tipo 2 letal.

Tipo 8 — Forma por deficiência de prolil-3-hidroxilase (OMIM 610915). O tipo 8 também tem herança autossómica recessiva e é causado por mutações no gene LEPRE1 (1p34.2), que codifica a enzima prolil-3-hidroxilase 1, o componente catalítico do mesmo complexo de prolil-3-hidroxilação. O fenótipo varia de grave a letal, sobrepondo-se ao tipo 2 e ao tipo 3 grave, com escleras brancas. Os ossos apresentam aspeto de hipomineralização grave na radiografia. Uma variante fundadora de LEPRE1 da África Ocidental causa OI recessiva letal: é transportada por cerca de 0,4% dos afro-americanos da região médio-atlântica dos Estados Unidos (incidência prevista de 1 em 260.000 nascimentos) e por 1,48% dos indivíduos da Nigéria e do Gana (incidência prevista de 1 em 18.260 nascimentos, igual à da OI dominante de novo), não tendo sido detetada em africanos de países vizinhos; todos os portadores partilham um haplótipo comum, e a origem da variante foi estimada entre 1100 e 1350 d.C. [37].

Tipos 9 a 23 — Formas recessivas e ligadas ao X adicionais. O tipo 9 (OMIM 259440) é autossómico recessivo, causado por mutações no gene PPIB, também denominado CYPB (15q22.31), que codifica a ciclofilina B, o terceiro componente do complexo de prolil-3-hidroxilação e chaperona que atua no mesmo complexo enzimático de CRTAP e LEPRE1, com fenótipo variando de formas leves ou moderadas a perinatalmente letais. O tipo 10 (OMIM 613848) é autossómico recessivo, causado por mutações no gene SERPINH1 (11q13.5), que codifica a chaperona HSP47 específica para colagénio no retículo endoplasmático; a forma é de moderada a grave ou letal, com ossos longos largos e curvados, e os pacientes apresentam escleras azuis [5]. O tipo 11 (OMIM 610968) é autossómico recessivo e progressivamente deformante, causado por mutações no gene FKBP10 (17q21.2), que codifica a proteína de ligação FKBP65, chaperona do retículo endoplasmático; apresenta fenótipo moderado a grave com escleras brancas e está associado também à síndrome de Bruck, caracterizada por osteogénese imperfeita com contraturas congénitas das articulações, e à síndrome de Kuskokwim, com contraturas específicas em populações indígenas do Alasca [32]. O tipo 12 (OMIM 613849) é causado por mutações no gene SP7 (12q13.13), que codifica o fator de transcrição osterix, regulador da diferenciação de osteoblastos; a herança é autossómica recessiva na tabela de referência, embora tenha sido descrita também herança autossómica dominante (ver adiante); os pacientes apresentam arqueamento ósseo moderado, escleras brancas, atraso na erupção dentária e anomalias craniofaciais. Numa segunda irmandade, homozigótica para SP7 NM_001173467.3:c.946C>T p.(Arg316Cys), com osteoporose, fraturas de baixo impacto e baixa estatura, dois irmãos desenvolveram perda auditiva progressiva moderada a grave e grave a profunda por otospongiose, com mineralização deficiente dos ossículos e do osso temporal petroso, e a biópsia óssea mostrou porosidade cortical marcada e turnover trabecular elevado, pelo que os autores recomendam rastreio audiológico precoce neste subtipo [38]. A herança dominante foi demonstrada em dois irmãos adultos jovens heterozigóticos para SP7 NM_001173467.3:c.1019A>C p.(Glu340Ala), num domínio em dedo de zinco do osterix, com fraturas diafisárias, má consolidação, escoliose, má oclusão dentária, densidade mineral óssea volumétrica cortical muito baixa e baixo turnover ósseo com função osteoblástica reduzida [39]. O tipo 13 (OMIM 614856) é autossómico recessivo e progressivamente deformante, causado por mutações no gene BMP1 (8p21.3; proteína BMP1/mTLD), que codifica uma metaloproteinase necessária para a clivagem do propeptídeo C-terminal do colagénio; o fenótipo vai de leve a grave com hipermineralização óssea, escleras azuladas e cifoescoliose grave [5]. Na maioria dos menos de 20 doentes descritos até 2016, a fragilidade óssea associava-se a densidade mineral óssea aumentada; numa série britânica de três crianças (dois irmãos homozigóticos para c.2188delC, que afeta apenas a isoforma curta de BMP1, com densidade areal normal, e um heterozigoto composto com fenótipo de alta massa óssea), todas hipermóveis e sem dentinogénese imperfeita, o bisfosfonato intravenoso foi suspenso em duas e reduzido na terceira, pela preocupação de que o aumento da rigidez óssea favorecesse fraturas "em giz", permanecendo incerta a indicação de terapia antirreabsortiva nesta forma [40]. O tipo 14 (OMIM 615066) é autossómico recessivo, causado por mutações no gene TMEM38B (9q31.2), que codifica o canal de cátions TRIC-B do retículo endoplasmático regulador do influxo de cálcio, descrito inicialmente em famílias da Arábia Saudita (Shaheen et al., 2012) e em famílias beduínas de Israel (Volodarsky et al., 2013) [5]; o fenótipo é variável, de assintomático a grave, com escleras brancas, e se distingue pelo baixo turnover ósseo, característica única entre os tipos de osteogénese imperfeita. O tipo 15 (OMIM 615220), progressivamente deformante, pode ter herança autossómica recessiva, quando bialélico, ou autossómica dominante, quando heterozigótico, e é causado por mutações no gene WNT1 (12q13.12), ligante da via canónica Wnt/β-catenina, necessária para a regulação da massa óssea e a diferenciação dos osteoblastos; heterozigotos apresentam osteoporose de início precoce, enquanto homozigotos apresentam fraturas, baixa estatura e em alguns casos défice neurológico variável, atraso do desenvolvimento e problemas de aprendizagem [7]. O tipo 16 (OMIM 616229) é autossómico recessivo e progressivamente deformante, causado por mutações no gene CREB3L1 (11p11.2), que codifica o fator de transcrição e transdutor de stresse do retículo endoplasmático denominado OASIS; o fenótipo vai de leve a letal perinatal, com escleras azuis. O tipo 17 (OMIM 616507) é autossómico recessivo, causado por mutações no gene SPARC (5q33.1), que codifica a osteonectina, uma glicoproteína matricelular da matriz extracelular que se liga ao colagénio de forma dependente de cálcio; os pacientes apresentam forma progressivamente grave com hipotonia muscular e hipermineralização óssea, que resulta em dependência de cadeira de rodas. O tipo 18 (OMIM 617952) é autossómico recessivo, causado por mutações no gene TENT5A, também conhecido como FAM46A, uma poliadenilase não canónica que aumenta a estabilidade e a tradução dos RNA mensageiros de COL1A1, COL1A2 e SERPINF1; o fenótipo é grave com arqueamento congénito dos membros e escoliose progressiva. O tipo 19 (OMIM 301014) é o único de herança recessiva ligada ao cromossoma X, causado por mutações no gene MBTPS2, que codifica a protease S2P da via de proteólise regulada intramembranar; os pacientes do sexo masculino apresentam baixa estatura, fraturas, arqueamento ósseo, tórax em barril e escoliose, com escleras normais. O tipo 20 (OMIM 618644) é autossómico recessivo, causado por mutações bialélicas no gene MESD, que codifica uma chaperona do retículo endoplasmático para os recetores LRP5 e LRP6; apresenta fenótipo letal a grave com escleras azuis, ossos de Wormian, deficiência intelectual e anomalias dentárias, sendo notável pela mineralização óssea reduzida em vez do padrão habitual de hipermineralização. O tipo 21 (OMIM 619131) é autossómico recessivo, causado por mutações no gene KDELR2, recetor responsável pelo transporte retrógrado de proteínas do aparelho de Golgi ao retículo endoplasmático; o fenótipo é progressivamente grave com fibrilas de colagénio finas e desorganizadas. O tipo 22 (OMIM 619795) é autossómico recessivo, causado por mutações no gene CCDC134, proteína secretada que inibe a fosforilação das quinases ERK e JNK; o fenótipo é grave, com espessamento dos córtices ósseos apesar de mineralização normal, sobrepondo-se a síndromes decorrentes de desregulação da via MAPK-ERK, como as síndromes de Noonan e de neurofibromatose tipo 1. Por fim, o tipo 23 (OMIM 620639), associado a variantes bialélicas em PHLDB1, foi descrito em poucas famílias e amplia a nosologia para pelo menos 23 tipos [6]. Os tipos 6 a 17 foram numerados na tabela de Spranger de acordo com os seus defeitos moleculares, apresentam fenótipos variados e são herdados como traços autossómicos recessivos — é necessário herdar duas cópias alteradas do gene, uma de cada pai —, representando cerca de dez por cento dos casos [5].

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4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento precoce da OI depende da integração sistemática de história, exame físico e achados radiográficos, com atenção especial à distinção em relação ao trauma não acidental infantil — o diagnóstico diferencial mais crítico do ponto de vista clínico, ético e médico-legal. Entre um terço e a metade de todas as crianças sofrem alguma fratura durante a infância, e vinte por cento delas sofrem duas ou mais; fraturas ocorrendo com traumas triviais são o marcador clínico mais relevante [9]. As formas graves de OI apresentam alterações clínicas e radiológicas marcadas que se manifestam no período pré-natal, em ecografia, ou no período neonatal; a abordagem clínica estruturada destina-se sobretudo ao diagnóstico das formas mais leves, e, quando a possibilidade de violência não acidental foi levantada, o questionamento deve ser conduzido com sensibilidade [9].

4.1 Anamnese

Na avaliação da história de fraturas, o clínico deve investigar os seguintes pontos. Primeiro: uma árvore genealógica de três gerações deve investigar especificamente fraturas, escleras azuis, problemas dentários, perda auditiva, baixa estatura e osteoporose em familiares (fraturas e perda de estatura com a idade, cifose), bem como a idade de início da marcha [9]. Segundo: deve-se determinar a idade de cada fratura e se havia fraturas presentes ao nascimento — lembrando que lactentes com artrogripose, condição de contraturas múltiplas congénitas, sofrem fraturas durante o próprio trabalho de parto em 8% a 10% dos casos, um diagnóstico diferencial relevante de fraturas neonatais. Terceiro: deve-se registar o número total de fraturas e quais ossos foram acometidos. Quarto: se houve testemunha do evento traumático e se a história relatada é consistente com o mecanismo lesional observado — a possibilidade de violência não acidental, denominada non-accidental injury ou NAI, deve ser sistematicamente considerada em toda criança com fraturas múltiplas, sem que isso exclua, a priori, o diagnóstico concomitante de OI, já que as duas condições podem coexistir. Quinto: deve-se ainda perguntar sobre a qualidade da consolidação das fraturas prévias — a formação de calo ósseo exuberante, achado característico do tipo 5, pode ser confundida radiologicamente com neoplasia óssea. Sexto: se há deformidade dos membros. Sétimo: se há luxações articulares recorrentes, que refletem a lassidão ligamentar da OI, ou contraturas articulares. Devem também pesquisar-se perda auditiva e dentes que lascam ou partem [9]. Na suspeita de NAI, a história perinatal detalhada deve incluir prematuridade, pois lactentes ex-prematuros nascidos com menos de 1.000 g têm provável risco aumentado de fratura até aos 6 meses de idade, e devem ser pesquisadas deficiências nutricionais (escorbuto, raquitismo) [41].

4.2 Exame físico

O exame físico deve focar nos seguintes achados. A estatura está reduzida nas formas moderadas a graves. Deformidades dos membros estão presentes nas formas mais graves e ausentes nas formas leves. As escleras azuis decorrem da espessura reduzida da esclera, que torna visível a coroide subjacente, e são frequentemente descritas como mais evidentes quando ocorrem as fraturas [9]. Lactentes até aos seis meses de vida apresentam escleras azuis como achado normal, o que dificulta o diagnóstico precoce. A escoliose está presente em formas moderadas a graves, decorrendo da lassidão ligamentar e das fraturas vertebrais. A lassidão ligamentar deve ser avaliada pelo Escore de Beighton. A pele pode ser lisa, macia e com equimoses ao menor trauma. Cicatrizes atípicas ou cicatrização deficiente de feridas levantam a suspeita de Síndrome de Ehlers-Danlos — abreviada como EDS, do inglês Ehlers-Danlos Syndrome —, que é um diagnóstico diferencial. Os dentes devem ser examinados quanto à dentinogénese imperfeita, que se manifesta como descoloração, crescimento deficiente e dentina defeituosa. Em adultos, há maior prevalência de prolapso de valva mitral. A avaliação neurológica está indicada na presença de anormalidade espinhal ou invaginação basilar [9]. Na suspeita de maus-tratos, devem registar-se os parâmetros de crescimento (estatura, peso e perímetro cefálico), o tamanho da fontanela anterior, a documentação fotográfica das equimoses e fraturas e a pesquisa de cabelo escasso (síndrome de Menkes) [41].

4.3 Sinais de alerta

Sinais de alerta que devem elevar fortemente a suspeita clínica de OI incluem: múltiplas fraturas em diferentes fases de consolidação radiográfica, associadas a mecanismo traumático desproporcionalmente leve; escleras azuladas persistentes além dos 18 meses de vida; presença de ossos wormianos ao exame radiográfico do crânio — pequenos ossos suturais acessórios, cujo número superior a dez, com dimensões mínimas de 6 por 4 milímetros cada, é altamente sugestivo do diagnóstico, embora a sua ausência não o exclua, particularmente nos tipos 5, 12 e 19; dentinogénese imperfeita; história familiar positiva de fraturas de repetição, surdez de início precoce ou baixa estatura desproporcional; e hipermobilidade articular generalizada associada aos achados anteriores. A presença isolada de qualquer um desses sinais tem valor limitado, mas a sua combinação eleva substancialmente a probabilidade pré-teste da doença e justifica a investigação radiológica e molecular dirigida. Como elemento de cronologia, o abuso infantil apresenta-se frequentemente no lactente sem mobilidade independente, enquanto a OI leve começa habitualmente a fraturar depois de adquirida a mobilidade [22]; a fonte brasileira refere que, nas formas brandas, usualmente não há fraturas antes de a criança começar a engatinhar ou a andar [7]. O aumento do uso de densitometria em mulheres jovens tem identificado indivíduos com densidade tão reduzida que podem ter uma forma leve de OI, devendo procurar-se também causas endócrinas de osteoporose prematura [9].

Circuito de suspeição no PNDS francês. O diagnóstico é habitualmente evocado pelo ortopedista, pelo pediatra, pelo radiologista ou pelo médico de família, por inquérito familiar ou, no pré-natal, pelo obstetra ou pelo ecografista, e é confirmado por um médico especializado em doenças ósseas constitucionais de um centro de referência ou de competência, que organiza a equipa multidisciplinar (incluindo psicólogo, fisioterapeuta, ergoterapeuta e assistente social). O PNDS lista como sinais menores e inconstantes, que reforçam a suspeita perante fraturas repetidas com traumatismo moderado: escleras azul-acinzentadas (cerca de 80% dos doentes), hiperlaxidez ligamentar, deformidades (protrusão esternal anterior ou, mais raramente, pectus carinatum, cifose por fraturas vertebrais, escoliose, incurvação dos membros inferiores e, nas formas graves, deformação dos membros superiores «em lâmina de sabre»), baixa estatura relativa, surdez (excecional na criança, cerca de 40% nos adultos), pele transparente com equimoses fáceis, DI e, raramente, valvulopatias; os mesmos sinais num familiar de primeiro grau reforçam a hipótese. Perante a suspeita, a criança e a família devem ser referenciadas a um centro de referência ou de competência para confirmar o diagnóstico e iniciar os cuidados [8].

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5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

O diagnóstico de osteogénese imperfeita é estabelecido pela combinação de achados clínicos, radiológicos e laboratoriais, confirmados pela identificação de uma variante patogénica por análise molecular [3, 7].

5.1 Investigação radiológica

O levantamento esquelético completo (skeletal survey) constitui exame de primeira linha, documentando fraturas antigas e recentes em diferentes fases de consolidação, deformidades e o padrão característico de mineralização, e é importante para distinguir condições genéticas de abuso infantil; na suspeita de NAI deve ser revisto por radiologista pediátrico, segundo os critérios da British Society of Paediatric Radiology [9, 41]. A radiografia do crânio, nas incidências anteroposterior e lateral, é essencial à pesquisa de ossos wormianos — pequenos ossos irregulares intercalados nas suturas do crânio —, achado que constitui, com frequência, o principal indício radiológico no tipo I, no qual o restante do levantamento esquelético pode ser inteiramente normal [9]. A radiografia lateral da coluna vertebral tem papel específico em lactentes com menos de 12 meses e suspeita de forma leve, permitindo identificar biconcavidade dos corpos vertebrais e fraturas em cunha antes da decisão terapêutica de iniciar bisfosfonatos [9].

A densitometria óssea por absorciometria de raio-X de dupla energia (DXA) — exame que mede a densidade mineral do osso — deve ser iniciada por volta dos 5 anos de idade e repetida conforme a gravidade clínica e a resposta terapêutica; pode estar reduzida nas formas moderadas a graves, mas é frequentemente normal no tipo um, e deve ser interpretada em conjunto com um médico com interesse especial em doenças ósseas metabólicas [9]. Os valores normais de referência para o escore Z da coluna lombar situam-se entre −2 e +2, sendo valores abaixo de −2 considerados baixos para a idade cronológica. Na forma clássica não deformante, os escores Z médios variam entre −1,52 e −1,4; na forma progressivamente deformante, entre −2,79 e −4,33; e na forma moderada, entre −1,84 e −2,29 — havendo, portanto, sobreposição considerável entre os grupos, de modo que a densitometria auxilia o acompanhamento longitudinal, mas não substitui a caracterização clínica e molecular para fins de classificação [3].

A invaginação basilar é a anormalidade da base do crânio que causa morbidade nas formas graves [9]. Para a sua suspeita, indica-se tomografia computadorizada ou ressonância magnética do crânio com cortes pela base, em pacientes com platibasia, formas moderadas a graves da doença, ou sinais e sintomas neurológicos sugestivos [7]. Radiografias de coluna cervical em flexão e extensão são recomendadas em crianças cooperativas antes de atividades desportivas ou de procedimentos anestésicos-cirúrgicos eletivos. Na suspeita de maus-tratos, recomenda-se tomografia computadorizada de crânio [41].

O PNDS francês define um bilan radiológico mínimo, orientado pela clínica e sujeito ao princípio ALARA (justificação do pedido e otimização da técnica): radiografias do crânio de face e de perfil e da coluna dorsolombar de perfil, com radiografias dos ossos longos de face e da grelha costal quando necessário, sobretudo no lactente. Procuram-se sequelas de fraturas, aposições periósteas nos ossos longos, corticais finas e transparência óssea excessiva, crânio curto e alargado transversalmente, ossos wormianos em número excessivo, incurvações dos ossos longos, platibasia, saliência esternal, gracilidade progressiva do esqueleto, alargamentos metafisários «em bolbo de cebola», protrusão acetabular e impressão basilar, definida pela posição do vértice da odontoide e do arco anterior do atlas acima da linha de Chamberlain. Nenhum elemento clínico ou paraclínico isolado permite afirmar o diagnóstico [8].

Na densitometria, o PNDS usa o escore Z na criança e o escore T no adulto, lembra que existem normas por aparelho a partir dos 3 ou dos 5 anos, que o exame é difícil na criança muito pequena e que uma densidade normal não exclui o diagnóstico, e reserva-a para as formas duvidosas e para o bilan anterior aos bisfosfonatos. A avaliação da HAS de 2006 citada no PNDS apoia a DXA de dois locais (quatro estudos, 70 crianças e adultos, com densidade lombar ± femoral inferior à de não afetados) e sublinha que, na suspeita de maus-tratos, uma densidade normal para a idade e o sexo não afasta uma OI tipo I (um estudo, n = 63) e que uma densidade baixa não basta para afirmar a OI nem para excluir maus-tratos; a DXA de corpo inteiro é preferida perante fraturas vertebrais ou periféricas múltiplas, e a interpretação pediátrica deve ficar em centros especializados [8].

Avaliação inicial da gravidade (PNDS francês). O bilan inicial adapta-se à idade, às circunstâncias do diagnóstico e à gravidade: radiografias da coluna cervical nas formas graves e dos membros perante fraturas de ossos longos ou incurvação; estado geral; curvas de estatura, peso e perímetro cefálico, índice de massa corporal e, perante escoliose ou impossibilidade de ortostatismo, comprimento deitado e altura sentada; estado funcional (perímetro de marcha, limitações articulares, dor, hiperlaxidez); estado dentário; função respiratória, com provas funcionais nas formas com deformação torácica ou baixa estatura e antes de bisfosfonatos; acuidade auditiva; auscultação cardíaca; e modo de vida, acessibilidade do domicílio e qualidade de vida [8].

5.2 Investigação laboratorial

Um achado laboratorial de importância diagnóstica central — e frequentemente subvalorizado — é que os parâmetros bioquímicos séricos básicos, incluindo cálcio, fósforo, vitamina D e fosfatase alcalina, são tipicamente normais na osteogénese imperfeita clássica; a fosfatase alcalina — enzima liberada pelas células ósseas em formação — pode elevar-se transitoriamente logo após uma fratura recente, como parte do processo normal de reparo ósseo, e o Oxford Desk Reference descreve-a como normal ou elevada na OI [9]. Essa normalidade laboratorial ajuda a distinguir a OI da hipofosfatasia, condição que mimetiza clinicamente a OI mas cursa com fosfatase alcalina sérica acentuadamente reduzida ou ausente, refletindo deficiência da isoenzima tecido-inespecífica (TNSALP), codificada pelo gene ALPL. Excecionalmente, no tipo 6 de OI (deficiência de SERPINF1), a fosfatase alcalina encontra-se elevada já na infância, e o nível sérico do fator derivado do epitélio pigmentado (PEDF) está indetetável — achado bioquímico específico que auxilia a diferenciação desse subtipo.

O doseamento de marcadores de degradação do colagénio e de reabsorção óssea, como o N-telopeptídeo do colagénio tipo I (NTx) na urina — o marcador mais útil, que reflete a taxa de atividade osteoclástica —, é útil para monitorizar a resposta terapêutica aos bisfosfonatos [9]. A pesquisa de aminoácidos urinários visa excluir homocistinúria, um diagnóstico diferencial relevante de fraturas e deformidades esqueléticas; na suspeita de maus-tratos com hematoma subdural, acrescenta-se a pesquisa de ácidos orgânicos (acidúria glutárica), hemograma com plaquetas e estudo da coagulação e, no sexo masculino, cobre e ceruloplasmina (síndrome de Menkes) [41]. Deve ainda ser realizada avaliação auditiva [9].

5.3 Diagnóstico molecular

O sangue deve ser coletado para armazenamento de DNA, e a confirmação molecular é especialmente útil em situações pré-natais [9]. O diagnóstico molecular constitui o método confirmatório padrão-ouro e deve ser realizado por sequenciação de nova geração, que analisa todos os genes conhecidos de OI simultaneamente, num painel de genes de fragilidade óssea — que deve incluir, no mínimo, COL1A1 e COL1A2, mas idealmente todos os genes causadores conhecidos —, por sequenciação do exoma completo ou, em contextos clínicos de maior complexidade diagnóstica ou de sobreposição fenotípica com outras displasias esqueléticas ou doenças de fragilidade óssea, por sequenciação do genoma completo [3, 9]. A sequenciação deteta mais de 95% das variantes patogénicas conhecidas; quando o resultado inicial é negativo, deve-se proceder à análise de deleções e duplicações de exões ou de genes inteiros por técnicas de dosagem génica (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification, ou análise de profundidade de leitura em sequenciação de nova geração), que identificam adicionalmente cerca de 1% a 2% das variantes causadoras — incluindo deleções completas de COL1A1, rearranjos estruturais complexos com deleção e duplicação simultâneas, e deleções contíguas envolvendo genes vizinhos, como já documentado para COL1A1 e DLX3 em famílias com fenótipo sobreposto de OI e síndrome tricodento-óssea [3]. Numa série de 598 indivíduos de 487 famílias com fenótipo típico de OI, a sequenciação dos genes conhecidos identificou a variante causal em 98% (97% na OI tipo I e 99% nas formas moderadas a graves); na OI tipo I todas as variantes eram dominantes e restritas a COL1A1/COL1A2, enquanto nas formas moderadas a graves se encontraram variantes dominantes em COL1A1/COL1A2 (77%), IFITM5 (9%) e P4HB (0,6%) e variantes em genes recessivos em 12%, sobretudo SERPINF1 (4,0%) e CRTAP (2,9%) [42].

O PNDS francês, redigido em 2016, adota uma posição mais restritiva: o diagnóstico assenta num conjunto de argumentos clínicos e paraclínicos, e o estudo molecular, feito por painéis de sequenciação de nova geração em laboratórios habilitados (lista da filière OSCAR) e completado se necessário por MLPA, não era então indicado com finalidade diagnóstica, por ser demorado e de sensibilidade incompleta (interpretação de variantes, falsos negativos). É, contudo, cada vez mais proposto às famílias para conhecer o gene e responder ao aconselhamento, e recomendado em particular a pessoas com forma grave que ponderam diagnóstico pré-natal e a pais de criança ou feto com forma grave que o desejam numa gravidez futura; só deve ser pedido após uma consulta de genética dedicada, e o resultado só muda a conduta nas formas menos sensíveis aos bisfosfonatos (dados publicados para SERPINF1 e IFITM5) [8]. A divergência com as fontes que tratam a sequenciação como confirmação de rotina está analisada na secção 7.9.

A fonte brasileira propõe um algoritmo de teste derivado de Basel & Steiner (2009): perante suspeição clínica (história, exame físico e avaliação radiológica indicativas de OI), solicita-se, pelo melhor custo-benefício, um painel NGS para os genes de OI; se negativo, expandem-se os testes para incluir outros distúrbios com diminuição da densidade óssea, por sequenciação do exoma; se este for também negativo, mantém-se acompanhamento clínico [7].

flowchart TD
A[Suspeita clínica: fraturas com trauma mínimo, escleras azuis, ossos wormianos, DI, história familiar] --> B[Levantamento esquelético, Rx crânio AP/perfil, bioquímica: Ca, P, 25-OH-vit D, fosfatase alcalina]
B -->|FA baixa| H[Hipofosfatasia: estudo ALPL]
B -->|FA normal/elevada| C[Painel NGS de genes de fragilidade óssea]
C -->|Variante P/LP| D[Diagnóstico confirmado: tipo, herança, aconselhamento]
C -->|Negativo| E[MLPA / CNV: deleções-duplicações COL1A1/COL1A2]
E -->|Negativo| F[Exoma / genoma; considerar estudos do colagénio em fibroblastos]
F -->|Negativo| G[Seguimento clínico e reavaliação periódica]

A classificação de variantes deve seguir os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), com as cinco categorias padronizadas — patogénica, provavelmente patogénica, variante de significado incerto (VUS), provavelmente benigna e benigna —, considerando critérios populacionais, computacionais, funcionais e de segregação familiar. Bancos de dados específicos de variantes em COL1A1 e COL1A2, compilados por revisão sistemática da literatura, catalogam atualmente mais de 1.500 variantes únicas em COL1A1 (das quais aproximadamente 55% classificadas como patogénicas, 26% como provavelmente patogénicas e 14% como VUS) e mais de 770 variantes únicas em COL1A2, com distribuição semelhante entre as categorias de classificação, refletindo a heterogeneidade alélica extensa da doença [43]. O portal ClinVar lista as variantes patogénicas documentadas em cada gene.

A biópsia de pele para cultura de fibroblastos, com posterior análise bioquímica da síntese e da estrutura do colagénio tipo I produzido in vitro, permanece útil em casos selecionados — para confirmar o diagnóstico ou auxiliar no diagnóstico pré-natal, particularmente quando há dificuldade de acesso a laboratórios de genética molecular, ou quando o resultado da sequenciação é inconclusivo —, embora a disponibilidade de análise proteica do colagénio seja hoje restrita na maioria dos centros [9]. Num estudo de análise bioquímica de fibroblastos conduzido em 262 crianças investigadas por suspeita de trauma não acidental (Marlowe et al., 2002), 11 amostras (cerca de 4%) apresentaram alterações na quantidade ou na estrutura do colagénio tipo I consistentes com o diagnóstico de OI, e em outras 11 não foi possível excluir OI; os médicos referenciadores tinham suspeitado clinicamente de OI em 6 dos 11 casos confirmados — dado que ilustra tanto a utilidade quanto os limites dessa abordagem em contextos médico-legais [33, 41].

5.4 Diagnóstico pré-natal

No diagnóstico pré-natal, a ecografia (USS) obstétrica em centro de referência com experiência é a ferramenta principal para deteção das formas graves: o tipo II pode ser suspeitado já antes de 20 semanas de gestação, mediante a visualização de ossos longos curtos, curvados e fraturados, costelas achatadas com aspeto em conta de rosário e crânio malformado, com translucência nucal aumentada [24]. Nas OI letais, as anomalias ósseas podem ser observadas já no primeiro trimestre, pela ecografia às 13–14 semanas de gestação; às 16 semanas, o comprimento do fémur costuma estar atrasado duas ou mais semanas, a mineralização calvarial está praticamente ausente e as costelas evidenciam geralmente fraturas; na OI do tipo III, o comprimento do membro começa geralmente a cair abaixo da curva de crescimento entre as 17 e as 18 semanas, sendo necessários exames seriados para confirmar a tendência; formas mais leves podem ser detetadas mais tarde na gravidez, quando ocorrem fraturas ou deformidades [7]. O Smith's refere que a submineralização e as deformidades permitem o diagnóstico já às 12 semanas de gravidez [21]. No tipo IIC, a ecografia mostra extremidades curtas e deformadas e crânio grande e não ossificado [35]. Na avaliação ecográfica de membros curtos, devem documentar-se o arqueamento (OI com fraturas, displasia campomélica, hipofosfatasia), a densidade e mineralização óssea (OI, acondrogénese, hipofosfatasia), as fraturas e a mineralização do crânio (reduzida na hipofosfatasia, na OI IIA/IIC e na acondrogénese); numa série de 31 displasias esqueléticas detetadas no pré-natal (Parilla et al., 2003), seis foram OI [44]. No tipo I, habitualmente não há manifestações morfológicas pré-natais detetáveis por ecografia, e em gestações de risco o diagnóstico pré-natal pode ser obtido por análise molecular em amniócitos ou por estudo proteico do colagénio tipo I em vilosidades coriónicas [22]. A biópsia de vilo corial permite diagnóstico molecular direto a partir de 11 semanas de gestação, quando a variante familiar já é conhecida; a amniocentese, por sua vez, não é adequada para estudos proteicos do colagénio, embora permita extração de DNA fetal para análise molecular direcionada quando a variante já é conhecida na família [9]. Caso seja o primeiro caso da família, pode fazer-se um teste molecular mais abrangente, como um painel genético ou sequenciação do exoma [7].

O PNDS francês organiza o diagnóstico pré-natal num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), com consulta de conselheiro em genética e de psicólogo proposta a todos os casais e apoio psicológico ao longo do processo. Se a variante do progenitor é conhecida, o diagnóstico molecular faz-se em biópsia de trofoblasto às 11–12 semanas de amenorreia ou em líquido amniótico a partir das 16 semanas; se não é conhecida, o PNDS não admite diagnóstico pré-natal molecular, pelo prazo de identificação e pela ausência de valor prognóstico da variante, e o seguimento é só imagiológico, com ecografia a partir das 14–16 semanas e TC óssea fetal, com parâmetros de aquisição adaptados, a partir das 26–28 semanas. Nas mulheres com forma grave, o diagnóstico deve ser o mais precoce possível, porque a interrupção médica da gravidez pode ser tecnicamente difícil, e o diagnóstico pré-implantatório pode ser proposto em casos selecionados [8].

5.5 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A elevada taxa de deteção da sequenciação na OI de fenótipo típico (98% na série de 598 indivíduos) refere-se a doentes com diagnóstico clínico firme estudados num centro de referência; não é a sensibilidade de qualquer painel aplicado a qualquer criança com fraturas, e um resultado negativo não exclui OI perante um fenótipo convincente [42]. As lacunas técnicas previsíveis são quatro. Primeiro, as deleções de exões ou de genes inteiros (1–2% das variantes causais) exigem MLPA, análise de profundidade de leitura ou genoma: na família japonesa descrita na secção 10, o exoma sem variantes pontuais sugeriu uma deleção de cerca de 57 kb pela análise de CNV, e só o genoma definiu uma deleção de 101 kb que incluía todo o COL1A1 [3, 45]. Segundo, a variante recorrente do tipo 5, IFITM5 NM_001025295.3:c.-14C>T, situa-se na região 5' não traduzida e não é detetada por um desenho limitado aos exões codificantes [17, 36]. Terceiro, as variantes intrónicas que criam locais crípticos de splicing ficam fora da maioria dos painéis e podem exigir estudo de ARN ou do colagénio em fibroblastos [3, 9]. Quarto, o mosaicismo parental, presente em 16% dos pais nas famílias com OI letal dominante, pode estar abaixo do limiar de deteção da sequenciação de Sanger no sangue, e o mosaicismo confinado à linha germinativa é indetetável no sangue, pelo que um estudo parental negativo não reduz o risco de recorrência a zero [10].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e as limitações (CNV, regiões não codificantes, mosaicismo). Os transcritos MANE v1.5 são COL1A1 NM_000088.4, COL1A2 NM_000089.4, IFITM5 NM_001025295.3, SERPINF1 NM_002615.7, CRTAP NM_006371.5, P3H1 NM_022356.4, PPIB NM_000942.5, SP7 NM_001173467.3, WNT1 NM_005430.4, TMEM38B NM_018112.3 e PLS3 NM_005032.7; o BMP1 tem um transcrito MANE Select (NM_006129.5) e um MANE Plus Clinical (NM_001199.4), o que importa porque há variantes que atingem só uma das isoformas, como a c.2188delC descrita na série britânica [17, 40]. A literatura clássica do colagénio numera os resíduos a partir do primeiro aminoácido do domínio em tripla hélice: no COL1A1, esse domínio começa no resíduo 179 da cadeia pré-pró-α1(I), pelo que a numeração HGVS corresponde à helicoidal mais 178 [46]. Assim, a variante da doença de Caffey descrita como R836C corresponde a NM_000088.4:c.3040C>T, p.(Arg1014Cys), e a variante arginina-cisteína associada a formas de Ehlers-Danlos, R134C na numeração helicoidal, corresponde a c.934C>T, p.(Arg312Cys); o COL1A2 tem um desvio próprio, que o laboratório deve explicitar quando cita a literatura antiga [46–48]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica pela resposta aos bisfosfonatos nem por segregação parcial numa família pequena; a segregação alargada, a ocorrência de novo confirmada e os estudos bioquímicos do colagénio em fibroblastos são investigação adicional que pode fundamentar a reclassificação segundo os critérios ACMG/AMP [9, 43].

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6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial mais crítico, tanto do ponto de vista clínico quanto ético-legal, é o trauma não acidental (maus-tratos infantis), também chamado violência não acidental. A violência não acidental é suspeitada quando um lactente apresenta várias fraturas de idades diferentes sem história que as explique, hematoma subdural ou equimoses recorrentes; para o lactente ou criança com fraturas, o diagnóstico diferencial mais importante é a OI, e é essencial estabelecer o diagnóstico genético com rapidez e rigor, para evitar suspeita e investigação inapropriadas de abuso infantil [41]. A diferenciação apoia-se em três pilares: clínico, radiológico e molecular. A osteogénese imperfeita deve ser considerada sempre que houver múltiplas fraturas em diferentes fases de cicatrização, fraturas após traumas desproporcionalmente leves, e inconsistência entre o relato do responsável e os achados clínicos. Favorecem o diagnóstico de OI a presença de escleras azuis persistentes, ossos wormianos, costelas finas, densidade óssea nitidamente reduzida, dentinogénese imperfeita, história familiar positiva de fraturas e fragilidade óssea, e confirmação molecular de variante patogénica em gene causador [22]. Favorecem a suspeita de abuso a presença de sinais de trauma infligido — marcas cutâneas sugestivas, hemorragia retiniana, fraturas metafisárias por avulsão — ou um padrão de fraturas incompatível com o relato fornecido pelos cuidadores, especialmente em lactente sem mobilidade independente. Na ausência de história familiar positiva, a diferenciação é frequentemente difícil e por vezes impossível, e nenhum destes sinais diferenciais pode estar presente, podendo estar indicada a análise bioquímica da síntese de colagénio tipo I em fibroblastos cultivados [22]. Spranger documenta um lactente de 1 mês com fraturas submetafisárias distais do rádio e da ulna, em que se levantou a hipótese de abuso, mas as alterações cranianas eram típicas de OI — sublinhando que as duas condições podem coexistir [22]. Esta possibilidade de coexistência torna obrigatória, em casos de dúvida diagnóstica, avaliação multidisciplinar envolvendo genética clínica, radiologia pediátrica e serviço social, segundo o protocolo da equipa pediátrica, que articula com a equipa de proteção da criança, os serviços sociais e, nalgumas circunstâncias, a polícia e o médico-legista [41].

A hipofosfatasia é um distúrbio herdado, autossómico recessivo na maioria dos casos (embora certas variantes exerçam efeito dominante negativo e sejam transmitidas de forma dominante, segundo Lia-Baldini et al., 2001), causado por mutações no gene ALPL (TNSALP) e caracterizado por mineralização óssea deficiente associada a níveis séricos acentuadamente reduzidos de fosfatase alcalina — achado que a distingue nitidamente da OI, na qual esse parâmetro é tipicamente normal ou, em casos recentes de fratura, discretamente elevado. A variabilidade de expressão clínica da hipofosfatasia é extrema, indo de natimortos com esqueleto mal mineralizado a fraturas patológicas apenas na idade adulta tardia e formas dentárias leves, e pais de crianças gravemente afetadas podem ter sintomas ausentes ou mínimos; a análise molecular e o doseamento da fosfatase alcalina nos pais podem ser úteis [9, 41]. Distingue-se também pela ausência de ossos wormianos e pelas irregularidades metafisárias; a forma infantil distingue-se pela ossificação deficiente das metáfises e ausência de fraturas, e por vezes apresenta-se com fémures arqueados, sendo a avaliação bioquímica definitiva [22–24]. Casos graves requerem encaminhamento precoce para terapia de reposição enzimática recombinante com asfotase alfa.

A osteoporose juvenil idiopática caracteriza-se por densidade óssea reduzida de início em torno da idade escolar (meados a final da infância), com predomínio de acometimento do esqueleto axial sobre o apendicular, tendência à resolução espontânea ao redor da puberdade, raramente com carácter familiar, e ausência de ossos wormianos ou de alterações oculares e dentárias — achados que, quando presentes, apontam para OI [22]. Pode, ocasionalmente, ser causada por mutações heterozigóticas nos genes LRP5 e WNT1 [9]. A osteoporose prematura em adultos jovens deve levar à pesquisa de causas endócrinas, e a osteoporose secundária (nutricional, endócrina ou metabólica) diferencia-se pela história e pelos sinais associados [9, 22].

A síndrome de osteoporose-pseudoglioma, distúrbio autossómico recessivo raro causado por mutações bialélicas no gene LRP5 (11q13.2; o Oxford Desk Reference indica 11q11–12), associa osteoporose grave de início juvenil a cegueira congénita ou de início precoce por hiperplasia do vítreo primário persistente, opacidade corneana e glaucoma secundário; hipotonia muscular, frouxidão ligamentar, deficiência intelectual leve e convulsões podem estar presentes [9, 22]. Anomalias da via Wnt canónica através de LRP5 são também causa de osteoporose dominante [9].

A síndrome de Bruck associa características clássicas de OI — o Oxford Desk Reference refere escleras azuis e ossos wormianos — a contraturas articulares congénitas das grandes articulações, com talipe equinovaro bilateral (pé torto congénito) e, por vezes, teias de pele (pterígios) nos cotovelos e joelhos [9]. A base molecular é a deficiência da enzima lisil-hidroxilase de telopeptídeo ósseo, responsável pela reticulação (cross-linking) do colagénio ósseo maduro (Bank et al., 1999); é causada por mutações no gene FKBP10 (17q21.2; síndrome de Bruck tipo 1) ou no gene PLOD2 (síndrome de Bruck tipo 2, cromossoma 3q23-q24). Spranger acrescenta um tipo 3, alélico com a OI tipo XI e também causado por FKBP10, em que as contraturas podem ser subtis e restritas às articulações periféricas, tornando difícil a distinção da OI; ao contrário do Oxford Desk Reference, Spranger refere que a síndrome de Bruck não se associa a escleras azuis, perda auditiva ou dentinogénese imperfeita, embora apresente múltiplos ossos wormianos, platibasia e invaginação basilar, e que as contraturas secundárias da OI (por deformidade e imobilidade prolongada) se distinguem clinicamente das contraturas congénitas [32]. A síndrome de Kuskokwim, também por FKBP10, é um distúrbio recessivo de contraturas congénitas descrito em populações Yupik do Alasca [32].

O PNDS francês acrescenta à lista de diferenciais, a escolher segundo o quadro clínico e paraclínico, a displasia cleidocraniana, a síndrome de Ehlers-Danlos de tipo progeroide (B3GALT6, B3GAT3, autossómica recessiva), a síndrome de Cole-Carpenter (P4HB, dominante; SEC24D, recessiva), a síndrome de Stüve-Wiedemann, as mucolipidoses II e III e a displasia espondilo-ocular (XYLT2, recessiva), e, entre os fenótipos sobrepostos, a osteoporose ligada ao X (PLS3) e a osteoporose primária ± familiar (LRP5 ou WNT1, dominantes), a par da síndrome de Bruck (FKBP10 ou PLOD2), da osteoporose-pseudoglioma (LRP5 bialélico), da osteoporose juvenil idiopática (esporádica), da hipofosfatasia e do geroderma osteodisplásico (GORAB) [8]. Sobre os maus-tratos, o PNDS lembra que o inquérito pode concluir pela conjunção de fragilidade óssea constitucional e manobras intempestivas ou gestos maltratantes, e que tanto não reconhecer uma criança em perigo como acusar injustamente uma família têm consequências graves e duradouras [8].

A síndrome de Hajdu-Cheney distingue-se pela associação de aparência facial característica, acro-osteólise e encurtamento das falanges distais e fíbula desproporcionalmente longa e serpentiforme — achados ausentes na OI típica [22].

A geroderma osteodisplásico apresenta-se com pele enrugada, feições progeroides e um achado radiográfico peculiar denominado "espícula metafisária do joelho" (metaphyseal peg) [22].

A artrogripose múltipla congénita, uma forma de hipomobilidade ou confinamento intrauterino, resulta em ossos tubulares finos e mal ossificados que podem fraturar durante o próprio trabalho de parto (em 8% a 10% dos casos) ou iatrogenicamente durante tentativas de mobilização de membros contraturados; ao contrário da OI, as fraturas ocorrem sem arqueamento, os ossos wormianos estão ausentes, as escleras são brancas e a estrutura óssea de base é normal [9, 22].

A síndrome com baixa estatura, atrofia óptica e anomalia de Pelger-Huët, distúrbio autossómico recessivo por mutação bialélica no gene NBAS (2p24.3), cursa com fraturas ósseas, infeções recorrentes, neutropenia — redução de glóbulos brancos do tipo neutrófilo — e elevação da alanina aminotransferase, uma enzima hepática (Segarra et al., 2015) [9].

As displasias esqueléticas com ossos wormianos devem ser distinguidas da OI com base nas suas outras características [9]. Diagnósticos diferenciais adicionais incluem a displasia tanatofórica, causada por mutações no gene FGFR3, letal, com encurtamento extremo dos membros; a displasia campomélica, causada por mutações no gene SOX9; a acondrogénese, que no tipo IA difere pelos ílios em forma de crescente e ossos tubulares mais curtos [24]; as condrodisplasias com arqueamento de membros longos; a síndrome de Ehlers-Danlos, grupo heterogéneo de doenças do tecido conjuntivo, particularmente as formas causadas por mutações no colagénio tipo I, que podem apresentar sobreposição fenotípica direta com a OI — a EDS artrocalásica (aEDS, COL1A1/COL1A2, com osteopenia leve; autossómica dominante, com hipermobilidade articular generalizada grave e subluxações múltiplas recorrentes, luxação congénita da anca, pele hiperextensível, fragilidade tecidular, equimoses fáceis, hipotonia muscular e cifoescoliose [49]; o diagnóstico clínico assenta na luxação congénita da anca associada a hipermobilidade generalizada grave com luxações recorrentes e/ou pele hiperextensível, e confirma-se pela sequenciação do COL1A1 e do COL1A2 com análise do exão 6 [50]), a EDS cardiovalvular (cvEDS, variantes bialélicas de COL1A2 com ausência de cadeias pro-α2(I)), as formas clássica e vascular raras por variantes de arginina para cisteína em COL1A1 (p.(Arg312Cys), entre outras), e, nas formas graves de EDS, lesões mucocutâneas extensas após trauma minor que podem simular maus-tratos [41, 51]; a síndrome da córnea frágil (ZNF469, PRDM5), com escleras azuis, adelgaçamento corneano extremo com rutura, miopia elevada e surdez, cuja rutura corneana pode ser erradamente atribuída a NAI [41]; a insensibilidade congénita à dor (SCN9A, entre outros) e a insensibilidade congénita à dor com anidrose (NTRK1), com fraturas indolores frequentes [41]; a síndrome de Menkes (ATP7A, ligada ao X), com cabelo escasso e ossos wormianos [41]; a displasia fibrosa poliostótica, com fraturas, deformidade óssea e aspeto radiográfico em vidro despolido [7]; a doença de Caffey (hiperostose cortical infantil), alélica com a OI, em que a variante heterozigótica COL1A1 p.Arg836Cys (numeração helicoidal; NM_000088.4:c.3040C>T, p.(Arg1014Cys) na nomenclatura HGVS) causa episódios espontâneos de neoformação óssea subperióstea que se iniciam nos primeiros 5 meses de vida, associados, nos portadores, a hiperlaxidez articular, pele hiperextensível e hérnias inguinais semelhantes a uma forma leve de EDS [47]. O Bone Dysplasias descreve o início nos primeiros 6 meses, com irritabilidade, febre, anorexia e tumefações dolorosas e firmes dos tecidos moles (face, mandíbula, região escapular e membros), por vezes com pseudoparalisia de um membro, e sinais inflamatórios laboratoriais na fase aguda em cerca de 50% dos casos; a hiperostose cortical poupa metáfises e epífises. Na maioria dos casos, a recuperação clínica e radiográfica é completa em semanas a meses; em cerca de 25%, o curso é protraído, com remissões e exacerbações que podem durar até à adolescência, arqueamento e alongamento dos ossos longos e atraso motor; as formas pré-natais graves, com ossos curtos e angulados, poli-hidrâmnio ou hidropisia, podem resultar em nado-morto ou morte ao nascer por insuficiência respiratória. Os adultos com antecedentes de doença de Caffey podem apresentar laxidez articular, pele hiperextensível, hérnias e risco aumentado de fraturas e/ou deformidades ósseas, mas, ao contrário da OI, a apresentação não resulta de fraturas recorrentes por osteopenia; os corticosteroides interrompem o processo na fase aguda e os anti-inflamatórios não esteroides dão alívio sintomático [52]; e o raquitismo e a osteomalácia, por défice de vitamina D ou de fósforo, sempre a serem considerados no diagnóstico diferencial de crianças com fraturas e osteopenia — no raquitismo, os achados radiográficos metafisários são característicos, sem alteração escleral nem perda auditiva [7]. Calo hiperplásico pode surgir também em doenças neuropáticas e no abuso infantil, por imobilização inadequada das fraturas [31].

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7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

A osteogénese imperfeita, por ser uma condição genética estrutural, não possui cura estabelecida até ao momento. O objetivo terapêutico é reduzir a taxa de fraturas, aumentar a densidade mineral óssea, prevenir e corrigir deformidades, minimizar a dor, preservar a mobilidade funcional e melhorar a qualidade de vida, por meio de abordagem multidisciplinar coordenada e individualizada conforme a gravidade, o grau de comprometimento e a idade [7], envolvendo geneticista clínico e aconselhamento genético, endocrinologista pediátrico ou de doenças ósseas do adulto, ortopedista, medicina de reabilitação, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, médico dentista, otorrinolaringologista/audiologista, oftalmologista, neurocirurgião, pneumologista, nefrologista, gastroenterologista, nutricionista, assistência social, especialista em dor crónica e saúde mental [3, 7].

7.1 Abordagem não farmacológica

O manuseamento seguro do paciente deve ser ensinado detalhadamente aos cuidadores: em lactentes, orienta-se dar suporte amplo ao corpo com as mãos, realizar movimentos lentos e suaves, evitar torção dos membros, erguer a criança sustentando tronco, pescoço e cintura pélvica, evitar pressão concentrada sobre um único ponto de osso longo, evitar lançar a criança ao ar e adotar cuidados especiais durante a troca de fraldas para não tracionar as pernas. O posicionamento deve ser alternado entre decúbito dorsal, ventral e lateral para minimizar deformidades do crânio e dos membros. A adoção da postura ereta deve ser iniciada apenas após controlo adequado da cabeça e do tronco. A fisioterapia e a terapia ocupacional têm papel central, com objetivos de avaliação e minimização de atrasos do desenvolvimento motor e da mobilidade, fortalecimento muscular do tronco e dos membros, prevenção de contraturas e deformidades da cabeça e da coluna, aumento da aptidão aeróbica — a atividade física aquática é particularmente bem tolerada, pois o empuxo reduz a carga sobre o esqueleto —, controlo da dor, promoção da independência funcional e provisão de órteses, muletas, andadores ou cadeiras de rodas conforme a necessidade funcional [7]. A atividade física previne perda óssea adicional [25]. Atividades desportivas de contacto e de alto impacto são contraindicadas [7]. Durante a anestesia geral, o posicionamento adequado na mesa cirúrgica e o uso de amortecimento, como espuma tipo "caixa de ovo", podem ajudar a evitar fraturas [7]. Um consenso internacional sobre reabilitação física em crianças e adolescentes com OI sistematiza a avaliação e as intervenções de fisioterapia por fase de desenvolvimento e gravidade, e é a referência citada pelas fontes clínicas para esta componente do tratamento [53].

Educação terapêutica e reabilitação segundo o PNDS francês. As medidas a ensinar aos pais incluem mobilizar o lactente frágil mantendo o eixo raquidiano e sem manobras intempestivas, vestir roupa larga com abertura anterior, adaptar o domicílio com um ergoterapeuta nas formas graves, evitar traumatismos e atividades como trampolim, escorrega e desportos coletivos violentos, e valorizar qualquer dor inabitual ou um síndrome doloroso crónico. A entrada na creche e a escolaridade não estão contraindicadas na maioria dos casos e preparam-se com um projeto de acolhimento individualizado (PAI), preenchido pela equipa pedagógica, pelo médico escolar, pelos pais e pelo médico de referência; a conduta perante uma fratura (analgesia e imobilização, secção 7.10) deve ser ensinada muito cedo, e a família recebe o cartão de cuidados e de urgência e os contactos úteis. A medicina física e de reabilitação está indicada em todas as formas e é o único tratamento nas formas pouco graves; visa prevenir a perda óssea por imobilidade, reforçar a musculatura e otimizar a independência funcional, a autonomia, a socialização e a qualidade de vida. O anexo de reabilitação do PNDS prevê cinesiterapia precoce nas formas graves (educação dos pais para os cuidados e o jogo, proteção do ambiente com berço almofadado e cadeira de banho, estímulo das aquisições motoras de acordo com a idade neuromotora: rolar, sentar, rastejar, gatinhar), depois a progressão para o ortostatismo e a marcha com ajudas técnicas, reforço muscular global e lúdico sem mecanoterapia com roldanas (bola de Klein, balneoterapia), trabalho propriocetivo progressivo, ganho de amplitude articular após cirurgia com abertura articular, trabalho respiratório e treino de esforço, adaptação aos períodos de cirurgia (prazos sem carga, exercícios durante a imobilização gessada) e treino de transferências na cadeira de rodas. A readaptação inclui o ordenamento do domicílio com apoio da MDPH, o PAI (material de imobilização e analgésicos no local, deslocações e instalação na sala de aula, recreio, saídas escolares, educação física adaptada), o recurso à informática nas formas graves e atividades desportivas adaptadas ou artísticas [8].

7.2 Bisfosfonatos

Os bisfosfonatos constituem a classe farmacológica de primeira linha e a mais amplamente utilizada no tratamento da OI, embora nenhum bisfosfonato possua aprovação regulatória formal específica para essa indicação na maioria dos países — todo o seu uso permanece off-label, pois não existe tratamento licenciado para crianças com OI até ao momento. Não constituem cura, mas são os medicamentos prescritos para melhorar a densidade óssea, com indicação especial em pacientes com fraturas vertebrais, fraturas de repetição nos ossos longos ou formas moderadas a graves da doença. O Smith's refere que o tratamento é recomendado em crianças nascidas com fraturas múltiplas, deformidade de ossos longos e desmineralização radiográfica, e sugere tratar crianças com um total de três fraturas ou mais de duas fraturas num ano, incluindo fraturas vertebrais, com conteúdo mineral ósseo diminuído (escore Z ≤ −2) [21]. Mecanicamente, são análogos do pirofosfato inorgânico que se ligam à hidroxiapatite da matriz óssea, inibindo a dissolução dos cristais minerais; impedem a fixação dos osteoclastos à matriz óssea e reduzem o recrutamento e a viabilidade dessas células, reduzindo, assim, a taxa de reabsorção óssea, o que desloca o equilíbrio da remodelação em favor da formação líquida de osso. A terapia cíclica com bisfosfonatos reduz o turnover ósseo, aumenta a densidade óssea e reduz a frequência de fraturas [22, 25]. Revisões pediátricas sistematizam estas indicações e esquemas [54]. O PNDS francês fixa indicações clínicas e radiológicas, e não densitométricas, discutidas em concertação médico-cirúrgica (ortopedistas, radiologistas, especialistas de doenças ósseas, medicina física e de reabilitação, endocrinologia): mais de três fraturas, vértebras incluídas, por traumatismos ligeiros nos dois anos anteriores; fraturas vertebrais por compressão, com ou sem perturbação da estática (escoliose, cifose); impressão basilar ameaçadora ou protrusão acetabular marcada, em regra associadas a outros critérios; e formas neonatais de aspeto grave, sobretudo com fraturas pré e perinatais. Os objetivos são reduzir as fraturas e as novas compressões vertebrais, reduzir a dor óssea e aumentar a mobilidade. Nenhum estudo ou recomendação define a paragem: o ganho máximo de densidade e de espessura cortical ocorre nos dois primeiros anos, alguns propõem 2 a 4 anos de tratamento guiados pela incidência de fraturas, pela altura vertebral, pela mobilidade, pelos marcadores de remodelação e pela DXA, e, na OI grave, o tratamento prossegue durante todo o crescimento com doses cumulativas anuais decrescentes (redução da dose ou espaçamento das perfusões); um marcador dinâmico de remodelação estava em estudo para definir a dose mínima eficaz [8]. A seguir, cada bisfosfonato é descrito com a sua apresentação, dose, posologia, via de administração e tempo de tratamento.

Pamidronato dissódico (nome comercial Aredia®, entre outros) é o bisfosfonato intravenoso de referência e com maior volume de evidência acumulada em crianças, sendo ainda considerado o padrão histórico de referência desde o estudo pioneiro de Glorieux e colaboradores, publicado no New England Journal of Medicine em 1998: em 30 crianças de 3 a 16 anos com OI grave, o pamidronato intravenoso (dose média de 6,8 mg/kg/ano, a intervalos de 4 a 6 meses, durante 1,3 a 5 anos) produziu aumento anual médio de 41,9% da densidade mineral óssea, melhoria do escore Z de −5,3 para −3,4, aumento de 27% ao ano da largura cortical dos metacarpos, redução da incidência de fraturas em 1,7 por ano e alívio da dor crónica e da fadiga em todas as crianças, sem alterar a consolidação das fraturas, o crescimento ou as placas de crescimento [57]. Em lactentes com menos de 2 anos com OI grave, Plotkin e colaboradores (2000) obtiveram, com ciclos de 3 dias e doses cumulativas médias de 12,4 mg/kg em 12 meses, aumentos de 86% a 227% da densidade mineral óssea e menor taxa de fraturas (2,6 vs 6,3 fraturas/ano) em relação a controlos não tratados [58]. É comercializado em frascos de 30 mg/10 mL ou 90 mg/10 mL, diluído em solução salina a 0,9% ou glucose a 5% (as revisões pediátricas indicam 100 a 250 mL de soro fisiológico, em 3 a 4 horas) [55]. O protocolo clássico consiste na administração de 1 miligrama por quilograma de peso por dose durante 3 dias consecutivos, com ciclos repetidos a cada 4 meses (9 mg/kg/ano). Em lactentes com menos de 2 anos, a dose é de 0,5 mg/kg/dia por 3 dias consecutivos, com ciclos a cada 2 meses; em crianças de 2 a 3 anos, o protocolo de Montreal utiliza 0,75 mg/kg/dia por 3 dias a cada 3 meses; e acima dos 3 anos, 1 mg/kg/dia por 3 dias a cada 4 meses, com dose máxima de 60 mg por dose e 11,5 mg/kg/ano [54, 55]. Têm sido testados protocolos modificados de infusão única por ciclo, com resultados comparáveis e menor tempo de internamento, sendo a dose individualizada segundo o protocolo do centro. Todo este uso pediátrico é fora de indicação, e as doses citadas provêm dos protocolos publicados [54, 55, 57, 58]. Em adultos, o uso é igualmente fora de indicação e a dose é individualizada segundo o protocolo do centro especializado, adaptada à resposta clínica. A infusão deve durar de 2 a 4 horas por dia, ao longo dos três dias do ciclo. O tratamento é contínuo e mantido em geral até à maturidade esquelética em crianças. Em adultos, a duração é reavaliada periodicamente, com pausa terapêutica — denominado drug holiday — considerado após três a cinco anos de uso, dependendo da densidade óssea e da taxa de fraturas.

Protocolo do PNDS francês. O PNDS considera os bisfosfonatos intravenosos aparentemente mais eficazes na criança e usa o mesmo esquema de pamidronato (9 mg/kg/ano: 0,5 mg/kg/dia × 3 dias de 2 em 2 meses abaixo dos 2 anos; 0,75 mg/kg/dia × 3 dias de 3 em 3 meses dos 2 aos 3 anos; 1 mg/kg/dia × 3 dias de 4 em 4 meses acima dos 3 anos; as revisões pediátricas fixam máximos de 60 mg por dose e 11,5 mg/kg/ano [54, 55]), com meia dose no primeiro dia da primeira cura, perfusão lenta de 3 a 4 horas em soro fisiológico e lavagem da veia antes e depois da perfusão; o ácido zoledrónico é dado na dose de 0,025 a 0,050 mg/kg duas vezes por ano (máximo de 4 mg por perfusão nas revisões pediátricas [54, 55]). Durante a cura, suplementa-se cálcio 1 g/m²/dia, com a superfície corporal calculada, abaixo dos 40 kg, por (4 × peso em kg + 7)/(peso em kg + 90); entre curas, o cálcio cobre as necessidades da idade tendo em conta a dieta (600–800 mg/dia antes da puberdade, 1.000 mg/dia na adolescência), e a vitamina D é de 100.000 UI de 3 em 3 meses ou 1.200 UI/dia (doses fixas, não escalonadas pelo peso). Vigia-se a temperatura nas primeiras curas, com paracetamol nas doses habituais. As precauções são o bilan bucodentário com conselhos de higiene (risco de osteonecrose da mandíbula, segundo a recomendação da Afssaps de 2007), o teste de gravidez na adolescente antes de cada cura (risco de osteocondensação fetal), a suspensão perioperatória (secção 7.7) e a vigilância respiratória nos lactentes com função respiratória precária. Em cada cura avaliam-se a dor, as fraturas, as deformidades, a mobilidade, a estatura, o peso e o exame bucodentário, e doseiam-se cálcio, fósforo, 25-hidroxivitamina D, PTH, osteocalcina (formação), CTX (reabsorção) e a calciúria e a creatininúria numa micção; uma vez por ano fazem-se DXA lombar, para medir a eficácia e evitar uma osteopetrose iatrogénica, e radiografia de perfil da coluna dorsolombar, com técnicas de baixa dose (tipo EOS), à procura de fraturas vertebrais e para avaliar a altura vertebral [8]. No adulto, o PNDS conclui que não há consenso sobre os bisfosfonatos, que os dados são discordantes e que nenhum benefício foi formalmente demonstrado, qualquer que seja a via [8].

Ácido zoledrónico (Zometa®, para uso oncológico; Aclasta®/Reclast®, para doenças ósseas metabólicas), também denominado zoledronato, é o bisfosfonato intravenoso mais potente e de administração mais conveniente, com uma ou duas infusões por ano, infusão de apenas 15 a 45 minutos e intervalo posológico mais longo. É comercializado em frascos de quatro miligramas em cem mililitros de solução pronta ou em frascos de concentrado de quatro miligramas em cinco mililitros para diluição. Em crianças (uso fora de indicação), a dose mais estudada é de 0,05 mg/kg a cada 6 meses (dose máxima de 4 mg por infusão), com dose anual total de aproximadamente 0,1 mg/kg, em infusão de 30 a 45 minutos; as revisões pediátricas descrevem um intervalo de 0,0125 a 0,05 mg/kg a cada 6 a 12 meses [54, 55]. Em adultos, a posologia do rótulo para a osteoporose é de 5 mg por via intravenosa uma vez ao ano, em infusão de pelo menos 15 minutos, com hidratação adequada e monitorização da função renal antes de cada administração; na OI, este uso é fora de indicação. É contraindicado em doentes com depuração da creatinina inferior a 35 mL/min (rótulo do Reclast®/Aclasta®). O ácido zoledrónico tem sido crescentemente utilizado em crianças com OI, dado o tempo de infusão menor e o intervalo mais longo entre as doses em comparação ao pamidronato. Estudos observacionais demonstraram efeitos similares ao pamidronato, com aumento de densidade mineral óssea, redução da taxa de fraturas e melhoria da dor. A comparação direta entre ácido zoledrónico e pamidronato em dois ensaios controlados não encontrou diferenças nos desfechos primários, embora os estudos tenham divergido quanto ao benefício relativo de um sobre o outro para a densidade mineral óssea lombar em doze meses. Uma metanálise em rede publicada em 2025 (9 ensaios randomizados, 595 crianças; Wang et al., Archives of Osteoporosis, 2025; doi:10.1007/s11657-025-01515-6) mostrou que, a 2 anos, o pamidronato produzia a maior melhoria da densidade mineral óssea areal da coluna lombar, enquanto o ácido zoledrónico apresentava os maiores ganhos de escore Z da coluna lombar tanto a 1 quanto a 2 anos (evidência de baixa certeza), à custa de maior taxa de eventos adversos; na análise limitada de fraturas, apenas o olpadronato reduziu o número total de fraturas em relação ao placebo, sem diferença demonstrada entre pamidronato e ácido zoledrónico.

Risedronato (Actonel®, entre outros) é o bisfosfonato oral mais estudado em crianças com OI, com perfil de efeitos gastrointestinais ligeiramente melhor que o alendronato, disponível em comprimidos de 2,5, 5, 35 e 75 mg. Em crianças, no ensaio pivotal foram usadas doses diárias de 2,5 ou 5 mg, em crianças de 4 a 15 anos, sem dose máxima definida na fonte [56]; em adultos, a posologia do rótulo para a osteoporose é de 5 mg/dia ou 35 mg/semana (uso fora de indicação na OI). Um ensaio clínico multicêntrico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, publicado no Lancet em 2013 por Bishop e colaboradores, com 147 crianças de 4 a 15 anos, demonstrou aumento da densidade mineral óssea lombar a 1 ano (16,3% vs 7,6%; diferença 8,7%) e redução da taxa de fraturas clínicas (31% vs 49%; p = 0,0446), com perfil de efeitos adversos semelhante ao placebo [56]. Em estudo observacional com 32 adultos com osteogénese imperfeita tipo 1 (27 completaram), o risedronato na dose de 35 miligramas semanais por 24 meses aumentou modestamente a densidade mineral óssea lombar (+3,9%), sem alteração significativa na anca total, e reduziu o turnover ósseo (P1NP −37%), mas a incidência de fraturas manteve-se elevada — sem demonstração de redução do risco ou da taxa de fraturas (Bradbury et al., Osteoporosis International, 2012; doi:10.1007/s00198-011-1658-2).

Alendronato sódico (Fosamax®, entre outros), disponível em comprimidos de 10 mg (diário) e 70 mg (semanal), é uma alternativa para pacientes em que a infusão intravenosa é impraticável ou para formas leves da doença; foi avaliado num ensaio randomizado controlado por placebo em OI pediátrica (Ward et al., 2011) [22]. Em crianças (uso fora de indicação), o ensaio de Ward utilizou 5 mg/dia abaixo de 40 kg e 10 mg/dia a partir de 40 kg; as revisões pediátricas descrevem também 1 a 2 mg/kg/semana (máximo de 70 mg/semana) ou, por peso, 35 mg/semana (<40 kg) e 70 mg/semana (≥40 kg) [55]; em adultos, a posologia do rótulo para a osteoporose é de 10 mg/dia ou 70 mg/semana. O medicamento deve ser tomado em jejum, logo ao acordar, com um copo cheio de água, pelo menos 30 minutos antes de qualquer alimento, bebida diferente de água ou outro medicamento, e o paciente deve permanecer sentado ou em pé durante esse período para evitar esofagite. Os principais efeitos adversos são gastrointestinais: esofagite, úlceras gástricas ou esofágicas, refluxo e gastrite.

Neridronato, amplamente utilizado na Itália, onde é o único bisfosfonato com aprovação regulatória específica para OI, é administrado por via intravenosa, na dose pediátrica de 1 a 2 mg/kg a cada 3 a 4 meses [55] e, em adultos, de 100 mg a cada 3 meses. O ibandronato (Bonviva®/Boniva®) pode ser administrado por via oral (150 mg mensais) ou intravenosa (3 mg a cada 3 meses), segundo a posologia do rótulo para a osteoporose pós-menopáusica (uso fora de indicação na OI). O olpadronato, de uso oral, também dispõe de evidência favorável em ensaios clínicos europeus, com dados de redução da taxa de fraturas e aumento da densidade mineral óssea. Neridronato e olpadronato não estão disponíveis comercialmente no Brasil no momento desta revisão.

Todos os bisfosfonatos orais devem ser administrados em jejum, com um copo cheio de água, pelo menos 30 minutos antes do primeiro alimento, bebida ou medicamento do dia (60 minutos no caso do ibandronato), com o doente em posição ereta durante esse período, segundo os respetivos rótulos, evitando-se cálcio, antiácidos e medicamentos contendo ferro ou magnésio nas duas horas anteriores ou posteriores, para prevenir esofagite e garantir absorção adequada.

Reação de fase aguda e efeitos adversos. A reação de fase aguda — a resposta inflamatória transitória com febre de até 38,5°C, mialgia, artralgia, dores musculoesqueléticas difusas, dor óssea, cefaleia, náuseas, exantema e mal-estar semelhante a quadro gripal, nas 12 a 24 horas seguintes à primeira infusão intravenosa, com resolução entre um e três dias — é mediada pela ativação de linfócitos T γδ e tende a não se repetir, ou a atenuar-se substancialmente, nas infusões subsequentes. Recomenda-se pré-medicação com anti-inflamatório não esteroidal (AINE), especialmente no primeiro ciclo: na prática clínica pediátrica, utiliza-se habitualmente o ibuprofeno na dose de 10 mg/kg por via oral, administrado 30 a 60 minutos antes do início da infusão, com repetição a cada 6 a 8 horas nas 24 a 48 horas subsequentes conforme necessidade (dose analgésica do rótulo pediátrico do ibuprofeno: 10 mg/kg a cada 6 a 8 horas, máximo de 40 mg/kg/dia, a partir dos 6 meses); em adultos, o ibuprofeno pode ser utilizado na dose de 400 mg por via oral na mesma periodicidade, ou o paracetamol na dose de 500 a 1.000 mg (máximo de 4 g/dia) (ou a dipirona) como alternativa para pacientes com contraindicação a anti-inflamatórios não esteroidais, como aqueles com doença péptica ativa ou comprometimento renal. Nas infusões subsequentes ao primeiro ciclo, a reação de fase aguda tende a ser progressivamente menos intensa e frequentemente não requer pré-medicação sistemática, embora muitos serviços mantenham o protocolo preventivo por pelo menos os dois ou três primeiros ciclos. A hidratação adequada, com oferta hídrica oral generosa ou hidratação venosa concomitante conforme a tolerância do paciente, é igualmente recomendada antes e durante a infusão para reduzir o risco de hipocalcemia transitória e, no caso do ácido zoledrónico, de nefrotoxicidade. Antes de cada ciclo de bisfosfonatos intravenosos, recomenda-se verificar os níveis séricos de cálcio, fósforo, magnésio e função renal, corrigindo qualquer deficiência de vitamina D previamente à infusão para minimizar o risco de hipocalcemia sintomática. Os efeitos adversos partilhados pela classe incluem ainda esofagite e irritação do trato digestivo superior com as formulações orais, se não forem seguidas as regras de administração. Osteonecrose de mandíbula e fratura atípica de fémur associadas a uso prolongado em adultos, especialmente em associação a procedimentos dentários invasivos, são raras e não documentadas de forma consistente em crianças com OI (não há relatos de osteonecrose da mandíbula em crianças em uso de pamidronato), mas justificam avaliação dentária prévia ao início do tratamento e manutenção de higiene oral adequada durante toda a sua duração. A possibilidade de atraso na consolidação óssea após fraturas ou osteotomias sob uso prolongado de bisfosfonatos é objeto de investigação em estudos em curso. Os bisfosfonatos atravessam a placenta e devem ser suspensos antes de gestação planeada. Na radiografia, o tratamento cíclico produz bandas escleróticas transversais nas metáfises [32].

Resultados esperados. Uma revisão sistemática da Cochrane, atualizada em 2016, analisando 14 ensaios clínicos com 819 participantes, concluiu que bisfosfonatos orais e intravenosos aumentam consistentemente a densidade mineral óssea em crianças e adultos com OI; a redução na taxa de fraturas, contudo, não foi demonstrada de forma consistente em todos os estudos, embora nenhum estudo tenha relatado aumento da taxa de fraturas com o tratamento; não houve melhoria conclusiva em dor, crescimento ou mobilidade funcional; a comparação entre bisfosfonatos orais e intravenosos não mostrou diferenças nos desfechos primários; e a dose ótima, a duração do tratamento e a segurança em longo prazo permanecem objeto de investigação [59]. O Oxford Desk Reference, por sua vez, considera os bisfosfonatos uma terapia segura e eficaz, integrada na gestão multidisciplinar, e o Smith's refere que diminuem a dor óssea e ajudam a manter boa mobilidade [9, 21].

O que dizem os rótulos. Os rótulos americanos de três bisfosfonatos descrevem ensaios pediátricos na OI apenas na secção de uso pediátrico, sem conceder indicação. O do ácido zoledrónico (Reclast®) refere um ensaio controlado com fármaco ativo de um ano em 152 doentes dos 1 aos 17 anos com OI grave, com aumento da densidade mineral óssea mas sem correlação individual com o risco de fratura ou a dor; febre (61%), artralgias (26%), hipocalcemia (22%) e cefaleias (22%) foram mais frequentes do que nos adultos, sobretudo nos três dias após a primeira infusão, e o rótulo admite o uso em crianças só se o benefício potencial superar o risco, dada a longa retenção óssea [12]. O do risedronato (Actonel®) descreve o ensaio de um ano em 143 crianças dos 4 aos 16 anos, 85% com OI tipo I, e conclui que o tratamento aumentou a densidade lombar mas não reduziu o risco de fratura, com mais vómitos (15% contra 6%) [13]; a publicação do mesmo ensaio refere menos crianças com fraturas clínicas (31% contra 49%; p = 0,0446), um desfecho secundário, e esta divergência mostra a diferença entre a análise regulamentar e a leitura dos autores [56]. O do alendronato descreve um ensaio de dois anos em 139 crianças com OI grave: o escore Z lombar subiu 1,3 contra 0,1 com placebo, o risco de fratura não diminuiu, e 16% das crianças tratadas com fratura confirmada no primeiro ano tinham atraso de consolidação ou pseudartrose aos 24 meses, contra 9% com placebo [14]. Na União Europeia, o RCM do Aclasta® indica que não deve ser usado abaixo dos 18 anos [60].

Resposta por tipo genético. A resposta não é uniforme. Na OI tipo 6 (SERPINF1), dez crianças tratadas três anos com pamidronato cíclico melhoraram a densidade lombar, a forma das vértebras, a força de preensão e a motricidade global, e a incidência de fraturas desceu de 3,1 para 1,4 por ano, mas a incidência manteve-se superior e a motricidade inferior à de doentes com OI tipos I, III e IV emparelhados, e o defeito de mineralização não se alterou [61]. Na OI tipo 13 (BMP1) com alta massa óssea, a indicação de antirreabsortivos é incerta (secção 3.11) [40].

7.3 Denosumab

O denosumab é um anticorpo monoclonal do isotipo IgG2 dirigido contra o RANKL (ligante do recetor ativador do fator nuclear kappa-B), molécula sinalizadora essencial à diferenciação, à atividade e à sobrevivência dos osteoclastos; ao bloquear o RANKL, impede a formação de novos osteoclastos e reduz a reabsorção óssea. Está disponível comercialmente sob os nomes Prolia® (osteoporose em adultos) e Xgeva® (indicações oncológicas), sem aprovação formal para OI pediátrica. Estudos prospetivos em crianças com mutações em COL1A1 ou COL1A2 com tipos 1, 3 e 4 utilizaram doses de 1 mg/kg por via subcutânea a cada 12 semanas (3 meses; dose de ensaio, sem dose máxima definida na fonte), e demonstraram melhoria significativa do escore Z da densidade mineral óssea da coluna lombar, sem alteração significativa da mobilidade [62]. Um ensaio comparativo randomizado com 84 crianças e adolescentes, publicado em 2024 no Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism por Liu e colaboradores, comparou denosumab subcutâneo a cada 6 meses com uma infusão única de ácido zoledrónico: após 12 meses, a densidade mineral óssea aumentou 29,3%, 27,8% e 30,2% na coluna lombar, no colo femoral e na anca total com denosumab, e 32,2%, 47,1% e 41,1% com ácido zoledrónico; a hipercalcemia de rebote foi um efeito adverso comum e grave do denosumab, atingindo crise hipercalcémica em 14,3% dos casos, e foi atenuada pela transição para ácido zoledrónico [63]. O denosumab tem sido apresentado como alternativa para pacientes não respondedores a bisfosfonatos.

Uma vantagem farmacológica do denosumab sobre os bisfosfonatos é o seu tempo de degradação curto (3 a 4 meses), que evita a acumulação esquelética prolongada característico dos bisfosfonatos, cujo efeito residual persiste por anos após a suspensão. Essa mesma característica farmacocinética constitui, contudo, a sua principal limitação de segurança: o efeito rebote após a descontinuação do denosumab pode provocar aumento acentuado e abrupto da reabsorção óssea, com perda de densidade óssea, aumento de fraturas e risco de hipercalcemia grave, por vezes de carácter potencialmente fatal, se o medicamento for suspenso sem ser substituído por outro agente antirreabsortivo. Esse risco foi documentado de forma concreta num estudo pediátrico patrocinado pela Amgen (protocolo 20130173, NCT02352753, 153 participantes, e a sua extensão 20170534, NCT03638128, ambos encerrados precocemente em março de 2022 por hipercalcemia): a partir de 30 de setembro de 2021, após revisão pelo comité independente de monitorização de dados, a administração adicional de denosumab naquele estudo foi suspensa em definitivo, em decorrência de eventos de hipercalcemia com risco de vida relatados em participantes pediátricos — achado que reforça a recomendação de que o denosumab seja utilizado, em crianças com OI, exclusivamente sob protocolo de investigação ou acompanhamento especializado rigoroso, com monitorização estrita do cálcio sérico e planeamento cuidadoso de eventual estratégia de transição para terapia antirreabsortiva substituta (tipicamente um bisfosfonato) antes da suspensão do denosumab, jamais interrompendo-o de forma abrupta e não assistida. Em consequência, a MHRA britânica (Drug Safety Update, maio de 2022) e outras agências passaram a recomendar que o denosumab 60 mg (Prolia®) não seja usado em menores de 18 anos. O RCM europeu do Prolia® incorpora hoje essa restrição — não deve ser usado abaixo dos 18 anos, pelo risco de hipercalcemia grave e pela possível inibição do crescimento ósseo e da erupção dentária — e resume o estudo de fase 3 de braço único em 153 crianças dos 2 aos 17 anos com OI: com 1 mg/kg (máximo 60 mg) a cada 6 meses e, em 60 doentes, a cada 3 meses, o escore Z lombar subiu em média 1,01 aos 12 meses de administração trimestral, mas houve hipercalcemia em 19% (semestral) e 36,7% (trimestral), hipercalcemia grave em 13,3% com a administração trimestral e em 18,5% na extensão (n = 75), e os estudos foram terminados precocemente [64]. O rótulo americano acrescenta que a redução do risco de fratura, objetivo desse estudo, não foi demonstrada [65]. O uso pediátrico na OI é, portanto, fora de indicação nas duas jurisdições e contrário ao RCM europeu.

7.4 Hormona de crescimento recombinante humano

Pode ser utilizado em crianças com OI moderada a grave, com o objetivo de aumentar a velocidade de crescimento e, em pacientes respondedores, melhorar a densidade mineral óssea. Trata-se de uso fora de indicação; as doses estudadas variam de 0,1 a 0,2 UI/kg por dia, administradas seis dias por semana, durante pelo menos um ano [66], ou 0,2 mg/kg por semana (0,6 UI/kg por semana) em seis injeções subcutâneas [67]; trata-se de doses de ensaio, sem dose máxima definida nas fontes. Os respondedores apresentam aumento de 5% a 7% no escore Z de densidade mineral óssea lombar, menor frequência de fraturas e maior velocidade de crescimento; os dados de seguimento em longo prazo, contudo, permanecem incompletos, e o impacto sobre a estatura final não está definitivamente estabelecido. O PNDS francês considera o efeito da hormona de crescimento na OI modesto e inconstante e não a indica de forma regular [8].

7.5 Teriparatida e o ensaio TOPaZ

A teriparatida (Forteo®, entre outros), fragmento aminoterminal sintético da paratormona humana (aminoácidos 1-34), possui ação anabólica óssea ao estimular diretamente a diferenciação e a atividade dos osteoblastos. Estudos em adultos com OI tipo I demonstraram aumento da densidade mineral óssea e melhoria da remodelação: num ensaio duplamente cego controlado por placebo, com 79 adultos tratados durante 18 meses com 20 μg/dia, a densidade areal aumentou 6,1% na coluna lombar (contra 2,8% com placebo) e 2,6% na anca total (contra −2,4%), com melhoria da densidade volumétrica e da resistência vertebral estimada; a resposta foi robusta na OI tipo I mas sem benefício observado nos tipos III/IV, e não houve diferença nas fraturas autorrelatadas [68]. Seu uso é restrito a adultos, pela preocupação com risco de osteossarcoma observado em modelos animais na presença de placas de crescimento abertas, e limitado a 24 meses segundo o RCM europeu (o rótulo da FDA admite uso além de 2 anos apenas se o risco de fratura se mantiver elevado), devendo ser seguido de terapia antirreabsortiva (bisfosfonato ou denosumab) para consolidação e manutenção do ganho ósseo obtido. O grande ensaio clínico randomizado e controlado TOPaZ (Treatment of Osteogenesis Imperfecta with Parathyroid Hormone and Zoledronic Acid), multicêntrico, aberto e de grupos paralelos, conduzido em 27 centros de referência no Reino Unido e na Europa, recrutou 350 adultos com diagnóstico clínico de OI entre 2017 e 2022 (76,2% tipo I, 15,8% tipo IV, 5,4% tipo III), com características basais publicadas em 2025 [69]. Os resultados foram publicados no JAMA em julho de 2026: o grupo ativo recebeu 20 μg de teriparatida por via subcutânea diária durante 2 anos, seguidos de uma infusão de 5 mg de ácido zoledrónico, e o grupo de cuidados habituais podia usar bisfosfonatos e outros antirreabsortivos, mas não anabolizantes. Entre 349 participantes avaliáveis (idade média 43,7 anos; 53,9% mulheres), ocorreram fraturas incidentes confirmadas por imagem em 36,9% do grupo teriparatida-zoledronato e em 36,4% do grupo de cuidados habituais (razão de riscos 0,97; IC 95% 0,68–1,38), apesar de aumentos significativamente maiores da densidade mineral óssea lombar e da anca e de vários indicadores de qualidade de vida favoráveis ao grupo ativo, com eventos adversos semelhantes; os autores concluem que a qualidade óssea reduzida, mais do que a baixa densidade, determina a fratura na OI [70].

7.6 Terapias biológicas em investigação avançada

O cenário terapêutico da OI sofreu uma inflexão importante ao final de 2025. O setrusumab (UX143, também designado BPS-804), anticorpo monoclonal humano inibidor da esclerostina — proteína que fisiologicamente suprime a via Wnt de formação óssea —, havia apresentado resultados promissores na fase 2b (estudo ASTEROID, 112 adultos com OI tipos 1, 3 ou 4): embora não tenha atingido o desfecho primário de aumento da densidade mineral óssea trabecular do rádio, produziu aumentos de densidade mineral óssea areal de 8,81% na coluna para o tipo 1 e 10,38% para os tipos 3/4 em 12 meses, e de 2,48% a 3,37% na anca total e no colo femoral [71]. Na fase 2 do estudo ORBIT, em 24 participantes de 5 a 25 anos, a dose mais alta produziu aumento de 21,6% na densidade areal da coluna em 6 meses. Contudo, os estudos pivotais de fase 3 ORBIT (NCT05125809, 159 pacientes de 5 a 25 anos na parte de fase 3, setrusumab versus placebo) e COSMIC (NCT05768854, 69 crianças de 2 a menos de 7 anos, setrusumab versus bisfosfonato intravenoso), cujos resultados topline foram anunciados pela Ultragenyx Pharmaceutical em 29 de dezembro de 2025, não atingiram significância estatística no desfecho primário de redução da taxa anualizada de fraturas clínicas em comparação aos respetivos comparadores, embora ambos os estudos tenham atingido o desfecho secundário-chave de melhoria estatisticamente significativa da densidade mineral óssea, sem alteração no perfil de segurança observado [15]. Em 2026, a Mereo BioPharma e a Ultragenyx prosseguiam análises adicionais dos dados de fraturas e dos resultados relatados pelos doentes, sobretudo no subgrupo de 2 a 18 anos, para determinar se existe um caminho regulatório possível para o setrusumab, e uma fase de extensão aberta permanece disponível aos participantes dos estudos [72]. Os números apresentados pelo promotor em janeiro de 2026, ainda sem publicação revista por pares, mostram a dimensão do resultado negativo: no ORBIT (159 doentes dos 5 aos 25 anos, aleatorização 2:1, dupla ocultação, seguimento de 18 a 24 meses), a taxa anualizada estimada de fraturas clínicas confirmadas foi de 0,71 com setrusumab e 0,55 com placebo (razão de taxas 1,28; IC 95% 0,80–2,06; p = 0,305), e, contando todas as fraturas, de 1,16 contra 1,12 (razão 1,03; IC 95% 0,71–1,52); 31 doentes (19,5%) saíram por critérios de resgate aos 12 meses, sobretudo por fraturas; entre os doentes com OI tipos III ou IV, saíram 13 de 31 (42%) no grupo placebo e 15 de 64 (23%) no grupo setrusumab, desequilíbrio que, segundo o promotor, pode ter reduzido a taxa de fraturas observada no grupo controlo [73]. No COSMIC (69 crianças dos 2 aos 7 anos, aberto, comparação com bisfosfonato intravenoso), a razão de taxas foi de 0,79 (IC 95% 0,48–1,28; p = 0,338); uma análise post hoc de todas as fraturas vertebrais mostrou 19 contra 46 fraturas (razão 0,44; IC 95% 0,18–1,11; p = 0,081), resultado exploratório sem significância [73]. Em agosto de 2026, a Mereo comunicou que a FDA se mostrou aberta a abordagens alternativas de análise das fraturas, que serão necessárias conversas adicionais para definir os dados clínicos suplementares que poderiam apoiar um pedido de autorização, que a MHRA britânica encorajou novo diálogo e que espera dar uma atualização até ao final de 2026; não há pedido de autorização submetido [16]. O setrusumab mantém a designação de medicamento órfão nos Estados Unidos e na União Europeia, o que não implica eficácia demonstrada [16].

O romosozumab (Evenity®), outro inibidor de esclerostina já aprovado para osteoporose pós-menopáusica em adultos, encontra-se em avaliação em ensaio de fase 3 patrocinado pela Amgen em crianças e adolescentes com OI, comparando-o com bisfosfonatos (NCT05972551, 111 participantes, recrutamento encerrado, conclusão primária estimada para maio de 2027), após um estudo de fase 1b concluído em 2023 (NCT04545554, 25 participantes); não há ainda resultados de eficácia publicados. Em março de 2026 começou um estudo de seguimento de segurança pediátrica dos doentes previamente tratados com romosozumab (NCT07366086, fase 3, 71 participantes previstos) [74]. Em adultos, a experiência publicada limita-se a séries pequenas: numa análise retrospetiva de Hamburgo, cinco mulheres pós-menopáusicas com OI clássica tratadas 12 meses tiveram aumento significativo da densidade areal lombar e da osteocalcina, mas sem alterações significativas da microarquitetura por HR-pQCT e com ganhos na anca inferiores aos de mulheres com osteoporose grave; o romosozumab está autorizado, nos EUA e na UE, apenas para a osteoporose pós-menopáusica grave, pelo que este uso é fora de indicação [75, 76].

Um agente de mecanismo inovador em desenvolvimento mais recente é o AGA2115 (Angitia Biopharmaceuticals), um anticorpo biespecífico humanizado que neutraliza simultaneamente a esclerostina e a Dickkopf-1 (DKK1), dois inibidores endógenos distintos da via Wnt de formação óssea. O estudo de primeiro uso em humanos (NCT06086613, 72 voluntários saudáveis, concluído em outubro de 2024), com resultados topline anunciados em 12 de junho de 2025 e apresentados no congresso da ASBMR em setembro de 2025, demonstrou perfil de segurança favorável, com aumento rápido de formação óssea, redução simultânea de reabsorção óssea e incrementos de densidade mineral óssea tanto em coortes de dose única quanto de doses múltiplas em voluntários saudáveis. A molécula recebeu designação de medicamento órfão e de doença pediátrica rara pela FDA (Food and Drug Administration), além de designação de medicamento órfão pela EMA (European Medicines Agency), e o estudo de fase 2 IDUN (NCT07062588), avaliando segurança e eficácia em adultos com OI tipos I, III ou IV, iniciou a administração ao primeiro participante em janeiro de 2026, com conclusão primária estimada para novembro de 2027 [77].

Anticorpos anti-fator de crescimento transformador beta (TGF-β) continuam em desenvolvimento, com base na observação de que a sinalização excessiva de TGF-β no tecido ósseo é mecanismo patogénico central em modelos de OI. O fresolimumab foi o primeiro utilizado em adultos com OI, num estudo de fase 1 (NCT03064074) em 8 adultos: foi bem tolerado e associou-se a aumento da densidade areal lombar nos participantes com OI tipo IV, enquanto nos tipos III e VIII a densidade ficou inalterada ou diminuiu; em paralelo, a histologia e a sequenciação de ARN de osso obtido de crianças com OI, fora do ensaio, mostraram ativação da via TGF-β, apontando-a como alvo terapêutico [78]. O anticorpo SAR439459 da Sanofi foi avaliado num estudo de fase 1 de dose única crescente em adultos com OI (NCT05231668), que terminou antecipadamente em novembro de 2024 com 16 participantes, sem motivo indicado no registo [74]. O losartana, anti-hipertensivo que modula indiretamente a via do TGF-β, está a ser avaliado em adolescentes e adultos com OI no âmbito do consórcio europeu REMEDi4ALL.

No campo das terapias celulares, a terapia com células estaminais mesenquimais foi investigada em modelos animais e em estudos clínicos preliminares. O estudo BoostB4 (NCT03706482), ensaio de fase 1/2, avalia a administração pós-natal isolada, ou pré e pós-natal combinada, de células estaminais mesenquimais alogénicas fetais expandidas (células BOOST), derivadas de fígado fetal de primeiro trimestre, para o tratamento de OI grave (tipo III ou tipo IV grave) em lactentes e fetos, comparando os desfechos a controlos históricos e prospetivos não tratados; o protocolo permanece em execução multicêntrica na Suécia, no Reino Unido e nos Países Baixos, com um estudo de seguimento denominado BOOST2B, avaliando doses intravenosas e intraósseas repetidas em crianças, em curso adicionalmente na Índia. Resultados de eficácia definitivos ainda não foram publicados até ao momento [79]. No registo atual, o BOOSTB4 tem o Karolinska Institutet como promotor, 18 participantes incluídos, recrutamento encerrado e conclusão primária estimada para 2030, e o protocolo do BOOST2B, publicado em 2025, prevê quatro doses intravenosas e intraósseas em 15 crianças dos 1 aos 5 anos na Índia [74, 80]. As células estaminais mesenquimais fetais, o losartan e o anticorpo biespecífico AGA2115 têm designação órfã europeia para a OI (EU/3/21/2534, EU/3/22/2622 e EU/3/25/3069), tal como o cisatracúrio desde julho de 2026 (EU/3/26/3272); uma designação órfã baseia-se na plausibilidade e na raridade e não demonstra benefício clínico [81].

O ácido 4-fenilbutírico, já aprovado para o distúrbio do ciclo da ureia, atua experimentalmente como chaperona química, auxiliando o dobramento correto de proteínas no retículo endoplasmático, com resultados promissores em modelos celulares e animais de OI, ainda em fase pré-clínica avançada. As terapias génicas, que visam corrigir ou substituir os genes defeituosos — incluindo edição de genoma por CRISPR-Cas9 —, e as terapias celulares com células estaminais mesenquimais e hematopoiéticas representam a fronteira da investigação para uma solução duradoura, ainda no campo experimental ou de ensaios clínicos iniciais [82].

7.7 Tratamento cirúrgico ortopédico

O tratamento cirúrgico ortopédico inclui o tratamento das fraturas com períodos de imobilização reduzidos em relação à população geral, uso de imobilizadores leves e fisioterapia iniciada imediatamente após a retirada do gesso; a imobilização prolongada após fraturas deve ser evitada, pois acelera a perda óssea por desuso, agravando a osteoporose de base. Fraturas na OI consolidam normalmente em aproximadamente oitenta e cinco por cento dos pacientes. A colocação de hastes intramedulares (rodinagem intramedular) — pinos metálicos introduzidos dentro do canal medular do osso para corrigir deformidades e prevenir fraturas — está indicada em pacientes com OI moderada a grave, ou naqueles com formas leves mas com incapacidade por fraturas recorrentes, pseudartrose ou deformidade progressiva, e permite melhorar a capacidade de sustentação de peso e antecipar a deambulação [22, 23]. As hastes telescópicas extensíveis (sistema de Fassier-Duval, entre outros) são preferidas em crianças em crescimento, pois se alongam acompanhando o crescimento ósseo, reduzindo a necessidade de revisões cirúrgicas repetidas. Em crianças já em tratamento com bisfosfonatos, a técnica percutânea de osteotomia múltipla com fixação intramedular mostra-se segura e eficaz, permitindo, em mãos experientes, a correção de até quatro segmentos de ossos longos dos membros inferiores numa única sessão cirúrgica, com período de imobilização pós-operatória encurtado.

O PNDS francês precisa os princípios da osteossíntese paliativa, que protege uma diáfise frágil, deformada e sede de fraturas repetidas. As osteossínteses segmentares devem ser proscritas salvo indicações raras, como a extremidade superior do fémur associada a síntese centromedular; o encavilhamento centromedular de epífise a epífise é o método de referência, com material (fios ou cavilhas) não demasiado volumoso e efeito telescópico por ancoragem epifisária, e fica em regra toda a vida; a técnica, a via (foco aberto, mini-invasiva ou percutânea sob intensificador de imagem) e o material dependem do local, do tipo de fratura e da equipa; a imobilização gessada após osteossíntese não é sistemática e a mobilização é retomada progressivamente. A coxa vara, frequente, previne-se fixando o colo femoral em valgo; uma fratura sobre cavilha consolida em regra com imobilização simples e só raramente obriga a trocar o material; uma infeção pode exigir a sua ablação; e, nas formas com calo hipertrófico (tipo 5), recomenda-se um anti-inflamatório no pós-operatório durante 3 a 4 semanas, sem fármaco nem dose especificados (usar o ibuprofeno na dose pediátrica do próprio PNDS, 10 mg/kg de 8 em 8 horas, com o máximo de 30 mg/kg/dia do RCM francês [83], é uma extrapolação) [8]. Os bisfosfonatos devem ser suspensos pelo menos 48 horas antes de uma cirurgia e não prescritos nos três meses seguintes, para evitar atraso de consolidação; o anexo de posologias do mesmo PNDS é mais prudente na cirurgia programada de ossos longos (osteotomia de alinhamento e encavilhamento centromedular): nenhuma cura na semana anterior e até se visualizar o calo de consolidação [8]. Nas fraturas tratadas de forma conservadora, materiais leves (resinas), imobilização mais curta do que fora da OI, relais por tala posterior gessada no membro inferior após ablação precoce do gesso e manutenção do trofismo muscular (contrações sob gesso, verticalização, cinesiterapia após a ablação) limitam a osteopenia de imobilização [8].

Na abordagem da escoliose grave associada à OI, tecnicamente desafiador pela precocidade e magnitude da curva, pela pequena estatura, pela fragilidade óssea e pelas comorbilidades associadas, técnicas modernas de fixação segmentar por parafusos pediculares e abordagens cirúrgicas multimodais incluindo proteína morfogenética óssea tipo dois têm permitido correções relevantes — um estudo com 30 pacientes de diferentes tipos de OI demonstrou melhoria média da curva principal de 76 para 36 graus, com perda mínima de correção no seguimento. Historicamente, o transplante de medula óssea de doadores irmãos HLA-compatíveis foi associado à melhoria do crescimento, aumento significativo do conteúdo mineral ósseo e diminuição da taxa de fraturas em pacientes com tipo III grave (Horwitz e colaboradores, 2001) [25], embora essa abordagem não se tenha consolidado na prática clínica atual, dado o perfil de risco do procedimento.

Segundo o PNDS francês, as deformações raquidianas causam incapacidade, perda de estatura e restrição dos volumes pulmonares; o colete é reservado às formas moderadas e a artrodese vertebral posterior, cada vez mais usada, estabiliza a deformação. A decisão cirúrgica pesa três critérios — agravamento da curva, degradação respiratória e fim do crescimento —, e a tração pré-operatória por halo pericraniano permite uma correção progressiva com melhoria da capacidade respiratória pela reeducação. As complicações da charneira craniocervical (impressão basilar, instabilidade da odontoide, luxação cervical), possíveis nas formas graves ou progressivas, podem ser silenciosas ou dar cefaleias, vertigens, nevralgias, torcicolo ou alterações dos reflexos e, nos casos graves, perturbações da deglutição, paralisias e mesmo morte súbita. O PNDS recomenda RM da charneira no primeiro ano de vida em todas as crianças com forma grave ou com platibasia importante, repetida perante sintomas; o tratamento associa imobilização por minerva e cirurgia de redução da impressão basilar com enxerto ósseo [8].

O tratamento cirúrgico da invaginação basilar é reservado a casos sintomáticos, com défices neurológicos, particularmente por compressão do tronco encefálico e da medula cervical alta, e deve ser realizado, idealmente, em centros de referência com experiência específica em neurocirurgia de base de crânio, dada a complexidade técnica do procedimento em osso de baixa qualidade estrutural. No tipo V, a indometacina ajuda a evitar a progressão do calo hiperplásico [31]; na síndrome de Bruck, os bisfosfonatos podem ser benéficos, e é necessário tratamento ortopédico das contraturas congénitas [32].

Transição e idade adulta. O PNDS francês recomenda acompanhar a passagem da pediatria para a idade adulta com consultas de transição conjuntas das equipas pediátricas e de adultos. As fraturas diminuem após o fim da puberdade, com relativa estabilização no adulto jovem, e reaparecem na menopausa; tratam-se como fora da OI, mas com imobilização leve e mobilização precoce dos segmentos não imobilizados e do membro fraturado. Nas formas graves do adulto, as cifoescolioses evolutivas afetam o prognóstico funcional, respiratório e vital e podem exigir artrodese vertebral posterior [8].

7.8 Suporte nutricional, dentário, auditivo e dor

A ingestão adequada de cálcio, vitamina D e fósforo é parte do tratamento. A ingestão de cálcio e de vitamina D deve ser assegurada em todos os doentes, preferencialmente por via dietética e por suplementação quando a ingestão alimentar for insuficiente, antes e durante qualquer terapia antirreabsortiva. Em idade pediátrica, as necessidades diárias de referência são de 200 mg (0–6 meses), 260 mg (6–12 meses), 700 mg (1–3 anos), 1.000 mg (4–8 anos) e 1.300 mg (9–18 anos) de cálcio, e de 400 UI de vitamina D no primeiro ano de vida e 600 UI a partir dessa idade [55]; em adultos, as ingestões de referência são de 1.000 a 1.200 mg/dia de cálcio e de 600 a 800 UI/dia de vitamina D [84]. A dose de vitamina D deve ser ajustada aos níveis séricos de 25-hidroxivitamina D, que devem ser mantidos acima de 20 ng/mL. O controlo calórico é indicado em pacientes não deambulantes com OI grave, dado o menor gasto energético desses indivíduos. A avaliação nutricional deve ser realizada anualmente ou conforme necessidade, mantendo-se o peso saudável para a estatura, pois tanto o baixo peso quanto o excesso ponderal afetam negativamente a saúde óssea e a mobilidade.

O cuidado dentário deve iniciar-se precocemente, com consultas a cada 6 meses para pacientes com dentinogénese imperfeita ou em risco; para aqueles sem dentinogénese imperfeita, revisões anuais são suficientes. A reabilitação protética, a cobertura ou revestimento dos dentes, o tratamento preventivo e o acompanhamento ortodôntico são frequentemente necessários [21]. Os especialistas em saúde oral na OI recomendam restaurações de cobertura total (coroas de aço inoxidável ou de zircónia) para dentes danificados, evitando restaurações intracoronárias, que favorecem a perda de estrutura dentária; as extrações simples não devem ser realizadas imediatamente antes ou depois de infusões intravenosas de bisfosfonatos, a cirurgia dentária necessária deve, sempre que possível, ser programada antes do início ou após o fim do tratamento (que só deve ser retomado após a cicatrização), a cirurgia ortognática é desaconselhada nas formas graves e os alinhadores transparentes são uma opção ortodôntica promissora [3]. Para perda auditiva condutiva, a cirurgia de ouvido médio pode restaurar ou melhorar a função auditiva em casos selecionados [21]; a perda neurossensorial é tratada com próteses auditivas e, quando indicado, implante coclear. Os defeitos auditivos devem ser reconhecidos e tratados, e a audição deve ser testada repetidamente [22, 25]. A avaliação otológica periódica deve iniciar-se por volta dos 5 anos de idade, com periodicidade a cada 3 anos até à identificação de perda auditiva e depois conforme necessidade. A abordagem da dor crónica deve ser multidisciplinar e combina anti-inflamatórios não esteroidais — os agentes mais utilizados tanto para dor aguda quanto crónica —, o próprio efeito analgésico documentado dos bisfosfonatos, fisioterapia, terapia cognitivo-comportamental e, em adultos, participação em grupos de apoio entre pares.

O PNDS francês recomenda um audiograma antes dos 5 anos em todas as crianças, repetido em média de 3 em 3 anos ou mais cedo perante perda auditiva, e que a cirurgia otológica, quando indicada, seja feita por equipa habituada à OI, pelo maior risco de complicações, sobretudo hemorrágicas [8]. Na saúde oral, a prevenção inclui a aprendizagem da higiene bucodentária, conselhos dietéticos adaptados à idade, fluoroterapia oral e/ou tópica (vernizes ou géis em goteira) segundo a recomendação nacional da Afssaps de 2008, e controlos pelo menos anuais no médico dentista, reforçados sob bisfosfonatos. O tratamento restaurador adapta-se à perda de tecido e ao número de dentes ausentes (ionómeros de vidro, compósitos, inlays e onlays, coroas, pontes, próteses convencionais ou implantossuportadas, implantes); o tratamento endodôntico deve contar com a obliteração canalar precoce; as extrações são difíceis pela tendência à fratura do dente hipomineralizado; e a ortodontia não está contraindicada. Os cuidados fazem-se em ligação com centros de referência ou de competência das manifestações odontológicas das doenças raras [8].

7.9 Situação regulamentar, ensaios pivotais e limites da evidência

A informação terapêutica desta secção tem níveis de evidência distintos, que convém não confundir: ensaios publicados em revista com revisão por pares (bisfosfonatos, teriparatida, TOPaZ, denosumab comparado com ácido zoledrónico); rótulos e RCM, que refletem a análise regulamentar e por vezes divergem da leitura dos autores; comunicados e apresentações do promotor (resultados de fase 3 do setrusumab, ainda não publicados em revista); registos de ensaios; e designações órfãs, que não exigem demonstração de benefício. Em outubro de 2026 nenhum medicamento tem indicação aprovada pela FDA ou pela EMA para a OI, o que o próprio promotor do setrusumab reconhece [16]. A autorização de um fármaco para outra indicação também não garante a sua comparticipação para uso na OI em Portugal ou no Brasil; nas fontes consultadas não foi identificada qualquer decisão do INFARMED, da ANVISA ou da CONITEC especificamente sobre a OI, e a ausência dessa informação não prova que não exista.

Em França, o PNDS lembra que a prescrição fora da autorização de introdução no mercado (AMM) é possível, na falta de alternativa medicamentosa apropriada, se houver uma recomendação temporária de utilização (RTU) da ANSM ou se o prescritor a julgar indispensável segundo os dados científicos; o doente é informado do carácter fora da AMM, da ausência de alternativa, dos riscos, benefícios e condições de comparticipação, a receita leva a menção de prescrição fora da AMM e a decisão é fundamentada no processo clínico; a ANSM pode basear-se no PNDS para elaborar uma RTU, e o reembolso derrogatório e temporário exige RTU prévia e parecer da HAS. Nenhum bisfosfonato tem AMM para a criança com OI. A OI entra no regime de doença de longa duração «fora de lista» para isenção da comparticipação do doente, com protocolo de cuidados estabelecido pelo médico assistente com o médico consultor do seguro de doença [8]. A pesquisa bibliográfica do PNDS cobriu 1992–2016, com vigilância até novembro de 2016, pelo que não inclui o TOPaZ, os ensaios de fase 3 do setrusumab nem a experiência pediátrica com denosumab descritos acima [8].

Os ensaios não permitem hierarquizar os fármacos por comparação indireta. Os desfechos diferem: a maioria mede densidade mineral óssea, um marcador substituto cuja relação com a fratura na OI é fraca, como mostram o TOPaZ e o ORBIT, em que a densidade melhorou sem redução de fraturas [15, 70]. As populações diferem em idade, tipo de OI e tratamento prévio (o COSMIC compara com bisfosfonato ativo; o ORBIT com placebo; o TOPaZ permitia bisfosfonatos no grupo de controlo), e as contagens de fraturas são distribuições muito assimétricas: no ORBIT, a mediana individual da taxa de fraturas foi de 0,58 com setrusumab e de 0,00 com placebo, enquanto as médias foram de 0,92 e 0,80, pelo que uma mediana de zero não significa ausência de fraturas no grupo [73]. As reduções relativas devem ler-se com a taxa absoluta residual (por exemplo, no ensaio do risedronato, 31% das crianças tratadas tiveram fraturas clínicas num ano), e as diferenças em desfechos secundários ou post hoc não substituem um desfecho primário negativo [56, 73]. Os ensaios negativos — ASTEROID no desfecho primário, ORBIT, COSMIC, TOPaZ e o estudo pediátrico do denosumab — fazem parte da evidência e não devem ser omitidos [15, 65, 70, 71].

A distinção entre extrapolação de evidência e uso fora de indicação é aqui essencial. Quase todo o tratamento farmacológico da OI pediátrica é fora de indicação: os rótulos americanos de ácido zoledrónico, risedronato e alendronato declaram que não estão indicados em crianças, o RCM europeu do Aclasta® diz que não deve ser usado abaixo dos 18 anos, e as doses usadas provêm de protocolos e ensaios publicados, não de rótulos [12–14, 54, 55, 60]. No adulto, o uso de bisfosfonatos, teriparatida ou romosozumab só fica dentro do rótulo quando o doente preenche a indicação de osteoporose da respetiva jurisdição (no caso do romosozumab, apenas em mulheres pós-menopáusicas, e na UE apenas na osteoporose grave); a aplicação à OI é extrapolação de evidência obtida na osteoporose comum [76, 85]. A teriparatida está excluída em menores de 18 anos e em adultos jovens com epífises abertas, e o denosumab é contrário ao RCM europeu em menores de 18 anos [64, 86]. Na gravidez, os bisfosfonatos atravessam a placenta e devem ser suspensos antes de uma gravidez planeada (secção 7.2), e nenhum dos fármacos tem dados de segurança específicos para a grávida com OI.

Divergências entre o PNDS francês e as restantes fontes. A regra seguida é a da diretriz como referência e do rótulo como comparação; quando duas recomendações divergem, apresentam-se ambas, com a data e a população a que se aplicam.

7.10 Fratura aguda: analgesia e imobilização

O PNDS francês remete para a ficha Orphanet Urgences da OI e organiza a conduta em dois tempos: analgesia por via oral no domicílio, com analgésicos adaptados guardados em local seguro, antes da transferência para o hospital, e imobilização, que o protocolo considera o primeiro dos analgésicos e que facilita o transporte e a radiologia [8].

As doses de tramadol e de morfina do PNDS, redigidas em 2016, diferem dos RCM franceses atuais, que espaçam as tomas de tramadol 6 a 8 horas, limitam cada toma a 100 mg e alertam para os metabolizadores ultrarrápidos e para a sobredosagem acidental (frasco guardado fora do alcance das crianças), e do rótulo americano, que contraindica o tramadol abaixo dos 12 anos. A dose do protocolo é a referência no seu enquadramento francês; os rótulos servem de comparação e de limite de segurança, e, onde o tramadol não está autorizado na idade da criança, a alternativa do próprio protocolo é a morfina oral titulada [8, 87, 88, 91].

Imobilização «caseira». O material deve estar sempre pronto em todos os locais de vida da criança, preparado com um profissional da equipa (fisioterapeuta, fisiatra, ortopedista): uma pequena bolsa com 2 ou 3 ligaduras de Velpeau e analgésicos ajustados ao peso. No membro inferior usa-se uma tala de cartão ligeiramente encurvada, para ganhar rigidez, almofadada com algodão e com o comprimento da axila ao pé; perante fratura do fémur ou da tíbia, mantém-se o membro em tração suave durante alguns minutos até ao relaxamento muscular, coloca-se a tala ao longo do corpo, de sob o braço até ao pé, e fixa-se com ligaduras circulares. No membro superior, uma pequena tala do comprimento do braço e do antebraço, com o cotovelo a 90°, imobiliza o membro junto ao corpo com ligaduras que passam pelo ombro do lado fraturado e não pelo contralateral. Não se despe a criança no local (a tala coloca-se sobre a roupa); a mão mais distal exerce tração suave no eixo do membro para o alinhar; é preferível não estar sozinho; e, à chegada à urgência, a imobilização confortável não deve ser trocada: as primeiras radiografias fazem-se com a tala, que é compatível com o colchão de vácuo dos serviços de emergência. Nas pequenas fraturas sem gravidade, estas imobilizações permitem regressar a casa ou ao hospital habitual em boas condições [8].

7.11 Cuidados respiratórios, cardiovasculares, hemorrágicos e anestésicos

Nas formas moderadas a graves com deformação torácica, cifoescoliose ou tórax curto, o PNDS francês recomenda provas funcionais respiratórias em todas as crianças com forma moderada ou grave (a partir dos 5 anos nas formas com fraturas vertebrais, repetidas de 2 a 5 anos segundo a gravidade) e antes de cirurgia do ráquis; polissonografia nas formas graves, nas complicações do ráquis cervical e na suspeita de apneia obstrutiva do sono; prevenção das infeções respiratórias (vacinação antigripal, evicção de contágios e do tabagismo); antibioterapia fácil perante infeção de aspeto bacteriano; exame bacteriológico da expetoração perante broncorreia repetida ou crónica; e técnicas diárias de hiperinsuflação e/ou ventilação não invasiva noturna, segundo as provas funcionais e o estudo do sono, instauradas e vigiadas por pneumologista habilitado, com interfaces pouco traumáticas (bocal para a hiperinsuflação, cânulas ou almofadas nasais para a ventilação) [8].

Na vertente cardiovascular, o PNDS propõe ecocardiografia aos 10 anos em todos os doentes, repetida de 2 em 2 ou de 3 em 3 anos nas formas com hiperlaxidez marcada ou perante sintomas, com pesquisa de hipertensão pulmonar nos doentes com insuficiência respiratória; a cirurgia cardíaca, delicada pela fragilidade tecidular e pelo risco hemorrágico, faz-se em meio especializado [8].

A prevenção do risco hemorrágico assenta em hemóstase cirúrgica cuidadosa e vigilância pós-operatória prolongada. Perante tendência hemorrágica clara, faz-se estudo da hemóstase (em particular, pesquisa de défice de fator de von Willebrand) e, sem anomalia identificada, discute-se antes da cirurgia desmopressina 0,3 µg/kg em 30 mL de soro fisiológico em 30 minutos ou ácido tranexâmico 20 mg/kg/dia em 3 tomas [8]. O RCM francês da desmopressina injetável (Minirin®) prevê a mesma dose de 0,3 µg/kg (0,2 µg/kg no idoso ou com doença cardiovascular), em perfusão de 15 a 30 minutos diluída em 50 a 100 mL de soro fisiológico, imediatamente antes do ato, repetível 1 a 2 vezes de 12 em 12 ou de 24 em 24 horas com perda progressiva de efeito, sem dose máxima absoluta indicada (o rótulo norte-americano fixa um máximo de 20 µg [92]), e exige restrição hídrica e vigilância do peso e da natremia, sobretudo nas crianças, pelo risco de hiponatremia [93]; o RCM do ácido tranexâmico (Exacyl®) indica cerca de 20 mg/kg/dia na criança a partir de 1 ano, com dados de eficácia e segurança limitados, e contraindica-o na insuficiência renal grave, na trombose venosa ou arterial aguda e com antecedentes de convulsões [94]. A dose de desmopressina é concordante entre o PNDS e o RCM; difere só o volume de diluição (30 mL no PNDS, 50–100 mL no RCM).

Em anestesia, nas formas graves, o PNDS prefere a anestesia locorregional à geral pela possível dificuldade de intubação, refere alguns casos publicados de hipertermia maligna e admite a epidural ou a raquianestesia se não houver material de artrodese na zona de punção [8].

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8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O aconselhamento genético deve ser oferecido sistematicamente a todos os pais de criança com OI, abordando obrigatoriamente a possibilidade de mosaicismo germinativo e o risco de recorrência associado [9].

Anúncio do diagnóstico e apoio psicológico (PNDS francês). O anúncio faz-se numa consulta própria, por médico experiente na OI, aos dois pais, e aborda as manifestações e a sua variabilidade, a origem genética e as indicações do estudo molecular, as grandes linhas dos cuidados médico-cirúrgicos, a organização do seguimento e os médicos de referência, as regras de vida que reduzem o risco de fratura, o acolhimento em creche e escola (possível na maioria dos casos), as adaptações no mundo profissional e os procedimentos administrativos; nas formas graves faz-se muitas vezes de forma progressiva, em várias etapas. O apoio psicológico, proposto à criança, aos pais e aos irmãos, por psicólogo de proximidade (centro médico-psicopedagógico ou consultório), do centro de competência ou do centro de referência, é particularmente importante quando a doença surge de novo e houve suspeita de maus-tratos, por vezes com medidas judiciais e afastamento temporário da criança: os pais injustamente suspeitos podem ficar culpabilizados e com dificuldade em exercer a parentalidade. Ao longo da infância, recomenda-se escolarizar com as adaptações necessárias, não limitar a criança mais do que o necessário, ajudá-la a encontrar outros interesses quando não pode praticar desporto, evitar um ambiente depressivo à sua volta e apoiar a inserção profissional (em França, através da comissão dos direitos e da autonomia das pessoas com deficiência da MDPH); a família deve receber os contactos da associação de doentes (Association de l'Ostéogenèse Imparfaite, AOI) [8].

Para os tipos de herança autossómica dominante com penetrância completa — incluindo os tipos 1 a 5 e a forma heterozigótica do tipo 15 —, cada filho de um progenitor clinicamente afetado tem probabilidade de 50% de herdar a variante patogénica e, portanto, de desenvolver a doença, independentemente do sexo do descendente [7].

Quando o caso índice resulta de mutação de novo — circunstância que caracteriza a maioria dos casos das formas letais e graves, refletindo o efeito da seleção natural contra a reprodução de indivíduos com formas incapacitantes; praticamente 100% dos probandos com OI dos tipos II e III representam casos esporádicos [7] —, o risco de recorrência em gestações subsequentes dos mesmos pais é baixo, porém não nulo, em função do mosaicismo germinativo parental (somático e/ou germinal). Se a variante do probando não for detetada em nenhum dos progenitores, as explicações possíveis incluem uma variante de novo ou um nível muito baixo de mosaicismo somático que inclui a linha germinativa num progenitor [7]. A taxa de mosaicismo parental identificada em famílias com OI letal e variante dominante foi de 16%, correspondendo a um risco de recorrência medido de 1,3% após uma gestação afetada e de 32% após dois ou mais filhos afetados [10]; o valor histórico de referência, oriundo do trabalho de Cole e Dalgleish (1995), foi de 7% [11], e alguns desses casos podem ter sido formas recessivas com sobreposição fenotípica [9]. Para o tipo três, a forma mais comum é autossómica dominante, com risco de mosaicismo germinativo semelhante ao do tipo dois; Spranger refere um risco empírico de 7% a 8% para o fenótipo IIB/III [9, 25]. Para esse grupo de famílias, o diagnóstico pré-natal molecular em gestações futuras é sempre recomendado, quando possível, mesmo quando nenhum dos pais apresenta qualquer manifestação clínica da doença. O PNDS francês usa, para pais indemnes com um primeiro filho afetado, um risco de recorrência da ordem de 5%, atribuído ao mosaicismo germinal, valor situado entre o risco medido de 1,3% e a estimativa histórica de 7% (secção 7.9) [8].

Para os tipos de herança autossómica recessiva — incluindo os tipos 6 a 14, 16, 17, 18, 20, 21, 22 e 23 —, os pais são, tipicamente, portadores heterozigotos assintomáticos de uma única cópia da variante patogénica, e o risco de recorrência é de 25% a cada gestação, independentemente do sexo do descendente, com probabilidade adicional de 50% de a criança nascer portadora assintomática e 25% de nascer geneticamente não portadora. O teste genético para deteção do estado de portador heterozigoto pode ser realizado [7]. Os filhos de um indivíduo com uma forma recessiva serão obrigatoriamente portadores e só apresentarão a doença se receberem outra variante patogénica do outro progenitor; o risco para outros familiares depende do estado dos pais do probando, e nas formas recessivas o risco maior concentra-se nos irmãos do probando (25%) [7].

Para o tipo 19, de herança recessiva ligada ao cromossoma X (gene MBTPS2), as mães portadoras têm probabilidade de 50% de transmitir a variante a cada filho; os filhos do sexo masculino que herdarem o cromossoma X materno afetado serão clinicamente acometidos, ao passo que as filhas que herdarem a variante serão, em geral, portadoras assintomáticas ou apresentarão manifestação atenuada, a depender do padrão de inativação do X. O PNDS francês descreve as formas ligadas ao X como sintomáticas sobretudo nos rapazes, por vezes com sinais menores na mãe portadora, e o aconselhamento como tranquilizador para os filhos de um homem afetado, cujas filhas serão portadoras saudáveis ou paucissintomáticas [8].

A deteção de portadores é viável em familiares quando a variante causadora já é conhecida na família, por meio de análise molecular direcionada (teste de variante única). A avaliação clínica cuidadosa dos pais é sempre recomendada antes de se assumir uma mutação como sendo de novo, incluindo exame clínico e testes genéticos moleculares se a variante no probando tiver sido identificada, com pesquisa dirigida de escleras azuis, dentinogénese imperfeita, hipermobilidade articular e história pregressa de fraturas — um dos pais pode, eventualmente, ser portador de uma forma leve, com expressão fenotípica subtil, previamente não diagnosticada [7].

O diagnóstico pré-natal é solicitado sobretudo por casais com filho com OI tipo dois ou tipo três [9]. As opções disponíveis incluem a ecografia obstétrica em centro de referência, capaz de detetar a recorrência do tipo II e da maioria dos casos do tipo III a partir do segundo trimestre — segura e eficaz, mas de diagnóstico relativamente tardio [9]; a biópsia de vilo corial (BVC, ou CVS na sigla inglesa), realizável a partir de 11 semanas de gestação para análise molecular direta quando a variante familiar já é conhecida, ou quando o diagnóstico foi confirmado por métodos moleculares ou estudos do colagénio; e o diagnóstico genético pré-implantacional (DGPI), que consiste na análise genética de embriões obtidos por fertilização in vitro antes da transferência ao útero, tecnicamente possível quando a mutação familiar é conhecida, em casais que optam por fertilização in vitro, eliminando a necessidade de considerar a interrupção de gestações eventualmente afetadas. A amniocentese não é adequada para estudos do colagénio [9].

Quanto à via de parto, uma revisão de 167 gestações afetadas conduzida por Cubert e colaboradores em 2001 revelou incidência de apresentação pélvica ao termo de 37% — substancialmente superior à população geral — e taxas de novas fraturas ao nascimento de 40% entre os nascidos por cesariana e de 32% entre os nascidos por via vaginal, em fetos com formas não letais [89]. A cesariana não demonstrou reduzir a taxa de fraturas ao nascimento em formas não letais, tampouco prolongar a sobrevida naqueles com formas letais; o Smith's refere igualmente que o modo de parto não parece alterar a probabilidade de fraturas [21]. Assim, quando um feto é diagnosticado com OI antes do nascimento, o parto vaginal é geralmente aconselhado na ausência de indicações obstétricas específicas para cesariana, reservando-se a cesariana para os casos de progresso inadequado no segundo período do trabalho de parto ou de sofrimento fetal, e evitando-se, sempre que possível, o parto instrumental [9].

Gravidez, parto e aleitamento na mulher com OI (PNDS francês). Nas formas moderadas ou graves, o seguimento e o parto fazem-se num centro de referência ou de competência, ou em ligação com ele, numa maternidade de nível 2b ou 3 com estrutura adaptada para a mãe; nas formas ligeiras, a gravidez segue-se nas condições habituais. A consulta pré-concecional é indispensável nas formas moderadas ou graves, idealmente com o médico do centro de referência e o obstetra que vai seguir a gravidez, e inclui o bilan da doença (radiológico se necessário), provas funcionais respiratórias de pé e deitada para prever a tolerância do fim da gravidez e a adaptação dos tratamentos (suspensão dos bisfosfonatos, secção 7.2). A tolerância depende do tipo e da gravidade, da estatura e da função respiratória, e a gravidez pode reduzir a estatura em alguns centímetros. A dor dorsolombar agrava-se em mais de 50% das gravidezes e deve levar a radiografias no terceiro trimestre à procura de fraturas vertebrais, tratando-se com repouso e analgésicos autorizados na gravidez; o útero torna-se intra-abdominal desde o primeiro trimestre, o que incomoda sobretudo as mulheres de baixa estatura, e tende à anteversão pela fraqueza da parede abdominal; o volume abdominal pode obrigar a cadeira de rodas e a hospitalização no fim da gravidez, com tromboprofilaxia; e, nos casos mais graves, com anomalias da bacia, o colo uterino pode ser longo, o que importa na conduta perante abortos espontâneos e interrupções médicas da gravidez. O seguimento ecográfico fetal é o habitual, com uma ecografia suplementar às 18 semanas de amenorreia quando não se fez diagnóstico pré-natal; propõe-se apoio psicológico, porque a gravidez pode ser mal vivida pelas limitações e pelo sofrimento físico, e a fadiga do pós-parto justifica ajuda domiciliária. O cálcio (lacticínios abundantes) e a vitamina D devem começar no início da gravidez, com vitamina D diária ou uma ampola no terceiro trimestre [8]; a ingestão de referência na gravidez é de 600 UI/dia de vitamina D e de 1.000 mg/dia de cálcio dos 19 aos 50 anos [84].

O modo de parto depende do tipo e da gravidade: a cesariana não é sistemática nas formas moderadas e intermédias, todas as mulheres fazem pelvimetria por TC (a bacia é frequentemente estreita), e nas formas graves, em que a cesariana é obrigatória, prefere-se a anestesia locorregional pela possível dificuldade de intubação, sendo a epidural ou a raquianestesia possíveis sem material de artrodese na zona de punção (caso contrário, a decisão discute-se com um cirurgião do ráquis). O risco hemorrágico, teoricamente maior mesmo com hemóstase normal, pesa na escolha da via, e o útero, mais frágil, segue os protocolos do útero cicatricial. O aleitamento discute-se com a mulher e deve evitar-se de forma prolongada, porque pode causar astenia e dor dorsal e agravar a osteopenia, sendo possível com aporte cálcico materno bem enquadrado [8]. Estas recomendações dizem respeito à mãe afetada; quando o feto é afetado e a mãe não, a série de Cubert e colaboradores apoia o parto vaginal na ausência de indicação obstétrica [89].

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9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A osteogénese imperfeita é considerada uma doença rara. A prevalência global estimada da doença, considerando todos os tipos, situa-se entre 6 e 7 casos por 100.000 indivíduos — num país com duzentos milhões de habitantes, isso corresponde a entre doze mil e quatorze mil pessoas com a doença —, com incidência ao nascimento, que representa os casos novos identificados no período neonatal, entre 1 em 15.000 e 1 em 20.000 nascidos vivos [3, 4, 27]; a fonte brasileira cita uma incidência global de 1:10.000 nascimentos [7]. O tipo 1, que é a forma mais leve e não deformante, tem a maior prevalência individual, estimada entre 2 e 5 casos por cem mil habitantes [9], e cerca de 5% da OI não letal corresponde ao tipo V [31]. O PNDS francês estima a prevalência ao nascimento em cerca de 1 por 10.000, com cerca de 90% de formas autossómicas dominantes por variantes monoalélicas de COL1A1, COL1A2 ou IFITM5 e cerca de 10% de formas recessivas, sobretudo autossómicas (14 genes conhecidos em setembro de 2016) e excecionalmente ligadas ao X (PLS3, MBTPS2), em regra de gravidade intermédia a grave; o protocolo não apresenta números de doentes seguidos em França [8]. O PNDS classifica as formas por PLS3 como recessivas ligadas ao X; na maior coorte publicada (28 doentes de 11 famílias neerlandesas), os homens tinham baixa densidade mineral óssea e fraturas precoces, mas 3 das 10 mulheres heterozigóticas tinham osteoporose ou osteopenia, e o risco nas portadoras justifica avaliação própria [30].

A distribuição etiológica da osteogénese imperfeita apresenta variação geográfica relevante, diretamente relacionada à frequência de casamentos consanguíneos em cada população. Cerca de noventa por cento dos casos são causados por mutações nos genes COL1A1 e COL1A2 (85–90% segundo o Oxford Desk Reference) [5, 9]; nos países ocidentais, essas mutações respondem por 80% a 85% dos casos; em países ou regiões com alta prevalência de consanguinidade — descritas particularmente em regiões do Oriente Médio, sul da Ásia e sul da África —, essa proporção reduz-se a aproximadamente 60%, refletindo maior representatividade proporcional das formas autossómicas recessivas, cuja manifestação depende da herança de duas cópias do alelo alterado, um de cada progenitor, evento estatisticamente favorecido em uniões entre parentes. Em populações com elevada frequência de portadores de formas recessivas, a proporção de recorrências atribuíveis a mosaicismo parental versus herança recessiva altera-se, o que reforça o valor da identificação da variante para o aconselhamento [10].

Alguns efeitos fundadores populacionais específicos merecem destaque didático. A forma autossómica recessiva do tipo III foi originalmente descrita em populações do sul da África (predominantemente de ancestralidade negra sul-africana) e, de forma independente, relatada também em famílias da Irlanda e em outros grupos consanguíneos [9], ilustrando como a mesma apresentação fenotípica grave pode originar-se de eventos mutacionais distintos e geograficamente dispersos, cada qual mantido dentro da sua população de origem por deriva genética e, eventualmente, por vantagem heterozigótica não comprovada. Na África Ocidental, uma variante fundadora de LEPRE1 (tipo 8), com cerca de 650 a 900 anos e transportada por 1,48% dos indivíduos da Nigéria e do Gana e por 0,4% dos afro-americanos da região médio-atlântica dos Estados Unidos, prevê uma incidência de OI recessiva letal de 1 em 18.260 nascimentos naqueles países — igual à da OI dominante de novo — e de 1 em 260.000 entre os afro-americanos, compatível com a introdução da variante nas Américas pelo tráfico transatlântico de escravizados [37]. O tipo 14 (TMEM38B) foi definido a partir do estudo da OI autossómica recessiva na Arábia Saudita, e uma deleção em TMEM38B foi descrita em famílias consanguíneas israelitas [5]. O tipo 5, causado por uma única variante recorrente pontual no gene IFITM5 (NM_001025295.3:c.-14C>T), representa um raro exemplo de mutação hotspot verdadeiramente recorrente na literatura de OI, tendo sido identificada de forma independente em múltiplas populações não relacionadas (incluindo coreanas e europeias, nos trabalhos fundadores de Cho e de Semler, 2012), sem evidência de efeito fundador único — sugerindo tratar-se de um sítio intrinsecamente hipermutável, e não de ancestralidade partilhada [31].

A síndrome de Kuskokwim, achado associado a variantes específicas em FKBP10, caracteriza-se por contraturas articulares congénitas descritas em populações indígenas Yupik do Alasca (região de Kuskokwim), ilustrando um efeito fundador geograficamente isolado [32].

Não há evidência de predileção significativa por sexo ou grupo étnico específico em nenhum dos tipos de herança autossómica; para o tipo 19, ligado ao X, a manifestação clínica plena está, como esperado, restrita predominantemente ao sexo masculino. Nas fontes consultadas para este artigo não foram encontrados dados epidemiológicos populacionais robustos para a América Latina, incluindo o Brasil, sobre a distribuição relativa dos subtipos genéticos de OI, e as séries moleculares brasileiras citadas nessas fontes são escassas; esta constatação reflete o âmbito das fontes e não demonstra a inexistência de estudos publicados. O mesmo se aplica a Portugal, à África subsaariana (à exceção da forma recessiva sul-africana e da frequência de portadores da variante fundadora de LEPRE1 na Nigéria e no Gana) e à maior parte da Ásia, para os quais os dados de prevalência por subtipo são escassos. A incidência não apresenta variação etnicamente demonstrada além dos efeitos fundadores pontuais já descritos [3, 4, 27].

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10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso composto (ilustrativo): lactente com fraturas de repetição e transmissão materna

O caso seguinte é composto para fins didáticos, a partir de elementos típicos descritos nas fontes deste artigo; não corresponde a um doente publicado.

Identificação. Lactente do sexo feminino, encaminhada aos 4 meses de idade ao serviço de genética clínica por fratura de fémur direito ocorrida durante troca de fraldas, sem mecanismo traumático significativo relatado pelos cuidadores.

História. Nascida a termo, de parto vaginal, sem intercorrências relatadas ao nascimento; peso e comprimento ao nascer adequados para a idade gestacional. Aos 2 meses de idade, apresentou fratura de úmero esquerdo, atribuída na ocasião a manuseamento habitual durante o banho, sem investigação adicional realizada. História familiar: mãe refere ter sofrido "muitas fraturas" durante a infância e adolescência, atribuídas informalmente a "ossos fracos"; avó materna com perda auditiva de início na quarta década de vida, de causa não esclarecida; não há relato de consanguinidade entre os pais.

Exame físico. Lactente ativa, com desenvolvimento neuropsicomotor adequado para a idade. Escleras nitidamente azuladas, achado também presente e mais discreto na mãe, à reavaliação dirigida. Estatura e perímetro cefálico dentro da normalidade para a idade. Ausência de deformidade evidente dos membros. Hiperextensibilidade articular leve a moderada.

Investigação complementar. O levantamento esquelético evidenciou fratura em consolidação do fémur direito e fratura já consolidada do úmero esquerdo, sem outras lesões ósseas ocultas identificadas; a radiografia de crânio revelou múltiplos ossos wormianos na sutura lambdóidea. A densitometria óssea, realizada posteriormente aos 5 anos de idade, mostrou escore Z da coluna lombar de −1,6. Os exames bioquímicos séricos, incluindo cálcio, fósforo, vitamina D e fosfatase alcalina, encontravam-se dentro da normalidade, achado que, em conjunto com os demais elementos, tornou a hipótese de hipofosfatasia pouco provável e reforçou a suspeita de osteogénese imperfeita.

Avaliação de diagnóstico diferencial. Perante um lactente com múltiplas fraturas em idade precoce, a possibilidade de trauma não acidental foi formalmente considerada e discutida em conjunto com a equipa de proteção à criança do serviço, conforme protocolo institucional. A presença de escleras azuis bilaterais (na criança e na mãe), de ossos wormianos ao exame radiográfico, de história familiar consistente de fragilidade óssea em três gerações e a ausência de quaisquer sinais sugestivos de trauma infligido (sem lesões cutâneas, sem fraturas metafisárias por avulsão, sem discrepância entre o mecanismo relatado e os achados) direcionaram fortemente a investigação para uma causa genética, sem excluir, à época, a necessidade de vigilância continuada.

Diagnóstico molecular. O painel de genes de fragilidade óssea identificou, em heterozigotia, a variante sem sentido NM_000088.4(COL1A1):c.2869C>T, p.(Gln957Ter), classificada como patogénica no ClinVar por vários laboratórios para a OI tipo I; o estudo dirigido mostrou a mesma variante na mãe, o que é consistente com herança autossómica dominante e com a forma clássica não deformante com escleras azuis (OI tipo I) [48]. Nota didática: um codão de terminação prematuro no domínio helicoidal leva à degradação do ARN mensageiro por decaimento mediado por mutações sem sentido e a haploinsuficiência do colagénio tipo I, o mecanismo da maioria dos casos de tipo I (secção 2.2); uma substituição de glicina teria, pelo contrário, de ser interpretada com mais cautela, porque se associa com frequência a fenótipos mais graves, e qualquer variante exige a aplicação formal dos critérios ACMG/AMP e a consulta das bases de dados locus-específicas [43].

Conduta instituída. A criança foi encaminhada à equipa multidisciplinar de doenças ósseas pediátricas, com orientações detalhadas de manuseamento seguro aos cuidadores, avaliação fisioterápica basal e planeamento de reavaliações seriadas de densidade mineral óssea e de audição (a partir dos 5 anos). Perante a ocorrência de duas fraturas em curto intervalo de tempo, foi indicado o início de terapia com pamidronato intravenoso cíclico, conforme protocolo pediátrico (0,5 mg/kg/dia durante 3 dias, a cada 2 meses, abaixo dos 2 anos), com pré-medicação com paracetamol e correção prévia da vitamina D. Aconselhamento genético foi oferecido aos pais, esclarecendo o risco de recorrência de 50% para futuras gestações, dada a confirmação de herança autossómica dominante com transmissão materna, e discutindo as opções de diagnóstico pré-natal disponíveis para gestações futuras.

Comentário didático. Este caso ilustra vários princípios discutidos ao longo desta aula: a importância da avaliação sistemática de sinais subtis (escleras azuis, ossos wormianos, história familiar) na diferenciação entre OI leve e trauma não acidental; a normalidade laboratorial esperada na OI clássica; a possibilidade de manifestação leve e não diagnosticada num progenitor aparentemente pouco sintomático (a mãe, cuja história de "muitas fraturas na infância" havia sido informalmente atribuída a causas inespecíficas); e a aplicação direta do aconselhamento genético baseado em herança autossómica dominante confirmada molecularmente.

10.2 Casos documentados na literatura de referência (Spranger et al.)

Como complemento ao caso ilustrativo, os atlas de referência documentam casos reais que sublinham pontos de ensino específicos. No tipo I, um lactente de 1 mês (doente 4) apresentou osteopenia e fraturas nos segmentos submetafisários distais do rádio e da ulna, com infração lateral do úmero distal; em virtude das fraturas metafisárias levantou-se a hipótese de abuso infantil, mas as alterações cranianas eram típicas de OI, o que ilustra a possibilidade de coexistência das duas condições; o mesmo doente mostrava aos 5 meses fraturas costais e calo nas junções costocondrais [22]. No tipo IV, um recém-nascido (doente 4) com arqueamento ligeiro dos fémures e fratura do terço distal do fémur esquerdo consolidou sem deformidade aos 2 anos, mas aos 25 anos a doença tinha progredido com rarefação, adelgaçamento e arqueamento das tíbias e fíbulas, com aspeto de OI tipo III — exemplo da sobreposição entre os fenótipos IV e III [23]. No tipo V, uma rapariga de 7 anos (doente 7) com calo hiperplásico do fémur esquerdo e haste intramedular mostrava aos 8 anos resolução quase completa do calo, com ossos longos finos e osteopénicos mas metáfises escleróticas [31]. Na síndrome de Bruck, um rapaz de 2 anos homozigótico para a variante PLOD2 p.Arg598His (designação publicada, NM_000935.3:c.1793G>A; no transcrito MANE NM_182943.3:c.1856G>A p.(Arg619His)) apresentava contraturas em flexão dos cotovelos e joelhos com pterígios antecubitais e poplíteos e pé boto residual, e um rapaz de 12 anos heterozigótico composto para variantes em FKBP10 apresentava contraturas dos dedos das mãos e dos pés, platibasia e múltiplos ossos wormianos [32].

10.3 Caso publicado: deleção de todo o COL1A1 identificada por sequenciação do genoma

Yamamoto e colaboradores descreveram em 2026 um rapaz japonês observado aos cinco anos depois de três fraturas aos quatro anos [45]. Nascera de termo, sem fraturas nem deformidades, tinha estatura e peso normais (−0,80 e −0,60 desvios-padrão), escleras azuis, sem dentinogénese imperfeita nem deformidades; o cálcio, o fósforo, a fosfatase alcalina e a paratormona eram normais, mas a 25-hidroxivitamina D era de 6 ng/mL. As radiografias mostravam apenas um córtex ligeiramente fino, sem ossos wormianos, e a densidade lombar era de 0,39 g/cm² (escore Z ajustado à estatura de −1,8). O pai, com o diagnóstico clínico de OI, tivera mais de dez fraturas, escleras azuis e osteoporose tratada com bisfosfonato, e um irmão mais novo tinha escleras azuis e uma fratura. Foi feito o diagnóstico clínico de OI tipo I e iniciado bisfosfonato. O exoma não encontrou variantes pontuais nos cerca de 40 genes de fragilidade óssea analisados, mas a análise de CNV sugeriu uma deleção de cerca de 57 kb no COL1A1; a sequenciação do genoma e a sequenciação de Sanger definiram uma deleção heterozigótica de 101 kb (chr17:50 143 793–50 245 237, GRCh38) que incluía todo o COL1A1, o SGCA e parte do PPP1R9B, presente também no pai e no irmão, com um ponto de quebra num elemento Alu e 5 pares de bases de micro-homologia [45]. As figuras do artigo original mostram as radiografias do doente (figura 1) e a deleção na cobertura de leituras, a confirmação por PCR e a sequência dos pontos de quebra (figura 2), em acesso aberto em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12878673/.

O caso ilustra três pontos do artigo. A ausência de ossos wormianos e uma densidade apenas ligeiramente baixa não afastam a OI tipo I quando há fraturas, escleras azuis e história familiar dominante (secções 3.11 e 4.3). Um exoma «negativo» para variantes pontuais não exclui o diagnóstico; as deleções de genes inteiros, que representam cerca de 1% das variantes patogénicas do COL1A1, exigem análise de CNV e, para definir os pontos de quebra, sequenciação do genoma (secção 5.5). E uma deleção contígua pode revelar estados de portador sem relação com a OI: os autores sublinham que os doentes são portadores de distrofia muscular das cinturas recessiva associada ao SGCA, o que justifica aconselhamento reprodutivo próprio, embora não apresentassem fraqueza nem creatinocinase elevada [45]. A deficiência de vitamina D documentada deve ser corrigida antes de qualquer bisfosfonato intravenoso (secção 7.2); o artigo não descreve a dose usada, pelo que não se extrapola um esquema a partir deste relato.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico da osteogénese imperfeita varia amplamente conforme o tipo genético e a gravidade fenotípica individual, e os tipos recessivos variam conforme a mutação específica. Pacientes com a forma clássica não deformante (tipo I) apresentam esperança de vida essencialmente normal, com preservação da função e participação plena em atividades educacionais, sociais e profissionais na grande maioria dos casos, mediante suporte adequado; a frequência de fraturas tende a diminuir após a puberdade, podendo voltar a aumentar na vida adulta, particularmente em mulheres após a menopausa, que têm mais chance de osteoporose [7]. A fonte brasileira descreve as formas brandas como tendo poucas fraturas, sem deformidades de ossos longos, deformidade mínima, estatura usualmente normal e possível perda auditiva prematura; as formas moderadas a graves com aumento da frequência de fraturas, cifoescoliose, deformidades ósseas leves a moderadas, osteoporose e perda auditiva mais precoces, dor por hipermobilidade e risco de mortalidade maior do que a população geral; e a forma letal perinatal com morte frequente ainda no útero ou antes do fim da primeira infância [7].

A forma perinatalmente letal (tipo II) é fatal na grande maioria dos casos, tipicamente no período neonatal imediato, por insuficiência respiratória secundária a hipoplasia pulmonar e fraturas costais múltiplas; as crianças afetadas são habitualmente natimortas ou morrem no início da infância [21]; sobrevida além do período neonatal é excecional e, quando ocorre, associa-se a comprometimento funcional grave e necessidade de suporte intensivo contínuo. Contudo, numa coorte de 18 lactentes com diagnóstico pré-natal de OI e mau prognóstico previsto, seguidos num centro especializado — 12 dos quais com previsão pré-natal de OI perinatalmente letal por teste genético e/ou ecografia —, a maioria sobreviveu ao período neonatal e teve alta para casa, muitos com suporte respiratório e/ou alimentar, não se verificando correlação entre a avaliação pré-natal e a sobrevida pós-natal; o GeneReviews sublinha, por isso, a necessidade de cautela no aconselhamento pré-natal [3].

Na forma progressivamente deformante (tipo III), o prognóstico funcional é o mais reservado entre as formas não letais, com comprometimento importante da função e risco elevado de morte por insuficiência respiratória decorrente de escoliose grave ou fraturas de costelas, e com a maioria dos pacientes dependente de cadeira de rodas ou de outros dispositivos de mobilidade assistida; a deformidade progressiva do tronco pode levar a doença pulmonar restritiva [21], e a sobrevida é influenciada principalmente pela extensão das deformidades esqueléticas, pelo comprometimento cardiorrespiratório decorrente de escoliose grave e pela ocorrência de complicações neurológicas, notadamente a invaginação basilar, e a compressão medular por cifoescoliose [25]. As formas moderadas (tipos IV e V) situam-se em posição intermediária, com esperança de vida próxima da normalidade e limitações funcionais variáveis conforme o grau de deformidade e a eficácia do tratamento instituído.

Um estudo de coorte de base populacional dinamarquesa (Folkestad et al., 2016), com 687 doentes e seguimento de 1977 a 2013, demonstrou razão de riscos de mortalidade por todas as causas de 2,90 em relação à população de referência e mediana de sobrevida de homens com OI (considerando o conjunto de tipos) de 72,4 anos, comparada a 81,9 anos na população de referência pareada, e de 77,4 anos para mulheres com OI, comparada a 84,5 anos na população de referência — uma redução média da ordem de 7 a 9 anos na esperança de vida, atribuível predominantemente a doenças respiratórias, complicações gastrointestinais e eventos traumáticos [95].

O seguimento longitudinal recomendado inclui avaliação ortopédica a cada 3 meses até 1 ano de idade, a cada 6 meses entre 1 e 3 anos, e anualmente (ou perante novas fraturas) a partir dessa idade; densitometria óssea seriada a partir dos 5 anos, com periodicidade conforme gravidade e resposta terapêutica; avaliação audiológica a partir dos 5 anos, repetida a cada 3 anos até à identificação de qualquer perda auditiva; avaliação oftalmológica a cada 2 a 3 anos em adultos; avaliação da função pulmonar por espirometria a cada 1 a 2 anos em adultos, com polissonografia (estudo do sono) perante sintomas sugestivos de apneia do sono; avaliação dentária semestral ou anual; e avaliação cardiológica conforme sintomas, dada a possibilidade — embora infrequente — de comprometimento valvular ou aórtico clinicamente relevante. A avaliação nutricional anual, com atenção ao equilíbrio entre baixo peso e sobrepeso — ambos deletérios à saúde óssea e à mobilidade —, completa o programa de seguimento multidisciplinar recomendado [3].

O PNDS francês prevê consultas hospitalares especializadas uma vez por ano na criança e de 3 em 3 anos no adulto, adaptadas à gravidade e às complicações, num seguimento partilhado com o médico assistente (pediatra ou médico de família), que vigia o crescimento estatural e ponderal com o índice de massa corporal, a adesão e a compreensão do tratamento e as alterações de evolução (dor, desaceleração do crescimento, aumento da frequência das fraturas), que comunica ao centro; a imagiologia faz-se de preferência em estruturas de imagiologia pediátrica ou osteoarticular, com técnicas de baixa dose (EOS) nas crianças muito radiografadas. O anexo de seguimento distingue a forma moderada da forma complicada ou grave e acrescenta, por idade, a consulta de genética de 5 em 5 anos na adolescência, o encavilhamento dos ossos longos a partir dos 12–18 meses nas formas graves, o colete e a artrodese vertebral, o regime de doença de longa duração e a MDPH, o controlo do peso, a atividade física, o aconselhamento genético e o apoio psicológico [8].

As divergências de intervalos entre o GeneReviews e o PNDS (audiometria, ecocardiografia, ortopedia no primeiro ano, saúde oral) estão discutidas na secção 7.9.

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12. Resumo e Considerações Finais

A osteogénese imperfeita constitui hoje um paradigma de doença geneticamente heterogénea unificada por uma via fisiopatológica comum: o comprometimento, direto ou indireto, da síntese, do processamento ou da mineralização do colagénio tipo I. Desde a classificação fenotípica de Sillence em 1979, o campo evoluiu de um modelo estritamente dominante e monogénico, centrado em COL1A1 e COL1A2, para o reconhecimento atual de pelo menos 22 a 23 tipos geneticamente distintos, abrangendo mecanismos de haploinsuficiência, efeito dominante negativo, deficiências enzimáticas de modificação pós-traducional, disfunção de chaperonas moleculares, alterações da diferenciação osteoblástica e defeitos primários de mineralização — um espectro que continua a expandir-se à medida que a sequenciação de nova geração é aplicado a casos previamente não elucidados, iluminando mecanismos fisiopatológicos anteriormente desconhecidos e abrindo novas janelas terapêuticas.

Do ponto de vista terapêutico, os bisfosfonatos intravenosos, em especial o pamidronato e o ácido zoledrónico, permanecem, mais de duas décadas após o estudo de Glorieux, o pilar farmacológico central do tratamento, com protocolos estabelecidos para crianças e adultos e eficácia demonstrada sobre a densidade mineral óssea, ainda que sem demonstração consistente de redução da taxa de fraturas nas revisões sistemáticas. O período 2025–2026 marcou um momento de reavaliação para o campo: o insucesso dos estudos pivotais de fase 3 do setrusumab em atingir os seus desfechos primários de redução de fraturas — após resultados de fase 2 considerados promissores — e o resultado neutro do ensaio TOPaZ com teriparatida seguida de ácido zoledrónico em adultos, ambos com ganhos significativos de densidade mineral óssea, ilustram a dificuldade de traduzir ganhos de densidade mineral óssea em redução estatisticamente demonstrável de fraturas nessa população heterogénea, apontam para a qualidade óssea como determinante principal da fragilidade, e reforçam a necessidade de desenhos de estudo refinados, de desfechos compostos sensíveis e de estratificação genotípica em futuros ensaios clínicos. O denosumab exige cautela pela hipercalcemia de rebote em crianças. Novas moléculas com mecanismos duplos, como o anticorpo biespecífico AGA2115, anticorpos anti-TGF-β, e abordagens celulares experimentais, como as células estaminais mesenquimais fetais do programa BoostB4, estão em investigação clínica, e no horizonte mais distante situam-se as terapias génicas baseadas em edição de genoma, com implementação clínica estimada para uma década ou mais; nenhuma terapia com aprovação regulatória específica para OI está disponível até ao momento, à exceção do neridronato em Itália. Em 2026, o setrusumab permanecia sem pedido de autorização, com diálogo com a FDA e a MHRA sobre dados adicionais, e o seguimento dos ensaios de romosozumab e de AGA2115 prolonga-se até 2027–2028; os ensaios negativos recentes devem ser lidos em conjunto com os positivos ao decidir o tratamento [16, 74].

O aconselhamento genético permanece elemento indispensável do cuidado, exigindo do especialista domínio simultâneo dos diferentes padrões de herança envolvidos, do conceito de mosaicismo germinativo e das suas implicações práticas sobre o risco de recorrência, e sensibilidade para conduzir essas conversas num contexto frequentemente marcado por sofrimento familiar associado à perda gestacional ou neonatal nas formas mais graves da doença.

A osteogénese imperfeita, apesar de incurável com os recursos terapêuticos atuais, tem o seu curso modificável por intervenção multidisciplinar precoce e sistemática. A abordagem multidisciplinar coordenada — envolvendo genética clínica, ortopedia, endocrinologia óssea, fisioterapia, medicina dentária, otorrinolaringologia, oftalmologia, pneumologia e abordagem especializada da dor — permanece o pilar central do cuidado ao paciente com osteogénese imperfeita, independentemente dos avanços farmacológicos que venham a consolidar-se nos próximos anos.

12.1 Recursos online para profissionais e famílias

Para profissionais de saúde, as fontes de informação incluem o GeneReviews para osteogénese imperfeita causada por COL1A1 e COL1A2, disponível no portal NCBI Bookshelf em www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1295, que fornece revisão atualizada regularmente da doença sob perspetiva clínica e molecular [3]; o banco de dados OMIM (www.omim.org), base de dados de herança mendeliana online, com as entradas 166200 para o tipo 1, 166210 para o tipo 2, 259420 para o tipo 3 e 166220 para o tipo 4, além de entradas individuais para todos os demais tipos, com referências atualizadas; o Orphanet (ORPHA:666) [4]; o portal ClinVar, que lista as variantes patogénicas documentadas em cada gene; o Medscape Genetics, em emedicine.medscape.com/article/947588, com revisões clínicas de diagnóstico e tratamento; a European Skeletal Dysplasia Network, acessível em esdn.org, e o UK Skeletal Dysplasia Group, em skeletaldysplasia-group.org.uk, referências adicionais para profissionais especializados em displasias esqueléticas. Para as famílias, os grupos de apoio internacionais incluem a Osteogenesis Imperfecta Foundation dos Estados Unidos, disponível em oif.org [96], e a Brittle Bone Society do Reino Unido, disponível em brittlebone.org [97], que oferecem materiais educativos, conexão com grupos de suporte entre pares e atualizações sobre pesquisas clínicas para pacientes, cuidadores e profissionais de saúde. No Brasil, a Associação Brasileira de Osteogénese Imperfeita (ABOI) oferece suporte a pacientes e famílias em língua portuguesa [98]. Na Europa, a rede europeia de referência pertinente é a ERN BOND (European Reference Network on Rare Bone Diseases), que liga os centros especializados em doenças ósseas raras, e a Osteogenesis Imperfecta Federation Europe (OIFE) agrega as associações nacionais de doentes; em Portugal, a APOI — Associação Portuguesa de Osteogénese Imperfeita — presta apoio a doentes e famílias [18–20].

Em França, os cuidados organizam-se no centro de referência das doenças ósseas constitucionais (CR MOC; coordenação pediátrica no Hospital Necker-Enfants Malades, com o Hospital Armand-Trousseau, e sítios de adultos nos hospitais Cochin e Lariboisière), com 13 centros de competência regionais na lista de 2016 (Caen, Clermont-Ferrand, La Réunion, Lille, Lyon, Marselha, Montpellier, Nancy, Nantes, Nice, Rennes, Estrasburgo e Toulouse), articulados com os centros de referência do metabolismo do cálcio e do fósforo e das doenças endócrinas raras do crescimento e, para a saúde oral, com o centro de referência das malformações da face e da cavidade bucal (MAFACE), o centro de referência das manifestações odontológicas das doenças raras (Estrasburgo) e os respetivos centros de competência. A filière de saúde OSCAR (doenças raras do osso, do cálcio e da cartilagem), sediada no Necker, reunia em 2016 três centros de referência coordenadores, 10 constitutivos, 39 centros de competência, 19 associações de doentes, 14 laboratórios, 18 unidades de investigação e 9 sociedades científicas, e mantém a lista de laboratórios habilitados para o estudo molecular e materiais educativos, como os vídeos de imobilização «caseira»; a associação de doentes é a Association de l'Ostéogenèse Imparfaite (AOI, www.aoi.asso.fr), e a plataforma Tous à l'école tem uma ficha de fragilidade óssea para as escolas. Para a conduta perante fraturas, o PNDS remete para a ficha Orphanet Urgences da OI [8]. Estas estruturas francesas integram a rede europeia ERN BOND.

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13. Referências Bibliográficas

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