Obesidade Monogénica e Sindrómica: Defeitos da Via Leptina-Melanocortina

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Obesidade genética não sindrómica (Orphanet ORPHA:98267): deficiência congénita de leptina (LEP), deficiência do recetor da leptina (LEPR), deficiência de pró-opiomelanocortina (POMC), deficiência de pró-hormona convertase 1/3 (PCSK1), deficiência do recetor 4 da melanocortina (MC4R) e deficiência de SH2B1; enquadramento diagnóstico das formas sindrómicas de obesidade hiperfágica

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A obesidade monogénica designa o pequeno grupo de doenças em que uma variante num único gene é suficiente para produzir obesidade grave de início precoce, quase sempre por interrupção da via hipotalâmica leptina-melanocortina que regula o apetite e o gasto energético [1]. A Orphanet define a obesidade genética não sindrómica como uma doença rara caracterizada por obesidade grave de início precoce por variantes em genes que atuam no desenvolvimento e na função do hipotálamo ou na via leptina-melanocortina, com perturbação da homeostasia energética e disfunção endócrina; os doentes apresentam, antes dos 5 anos, um índice de massa corporal (IMC) superior a três desvios-padrão acima do normal, acompanhado de hiperfagia, resistência à insulina, redução do metabolismo basal ou hipogonadismo consoante o gene envolvido [1]. Estas formas distinguem-se, por um lado, da obesidade comum poligénica, em que muitas variantes de efeito pequeno interagem com o ambiente, e, por outro, das síndromes de obesidade com atraso do desenvolvimento ou dismorfismo, como a síndrome de Prader-Willi ou a síndrome de Bardet-Biedl, que o Oxford Desk Reference agrupa à parte no raciocínio clínico [5, 22]. A obesidade que motiva referenciação a uma consulta de genética é habitualmente grave, com peso acima do percentil 99,6 ou uma discrepância marcada entre altura e peso, e o rendimento diagnóstico com as investigações disponíveis à data dessa edição do livro rondava os 10% [5].

O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados (PNDS) das obesidades de causas raras, publicado pela Haute Autorité de Santé (HAS) em 2021 e redigido pelo centro de referência PRADORT, separa quatro categorias: as obesidades sindrómicas (ORPHA:240371), em que o excesso de peso se associa a perturbação do neurodesenvolvimento ou a síndrome malformativa; as obesidades monogénicas não sindrómicas (ORPHA:98267), por variantes patogénicas em genes da via hipotalâmica leptina-melanocortina; as obesidades hipotalâmicas lesionais, causadas por tumor (sobretudo craniofaringioma), pelo seu tratamento ou por doença infiltrativa da região suprasselar; e a obesidade da síndrome ROHHAD (ORPHA:293987), sem causa genética identificada [23]. O protocolo trata estas formas como um contínuo neuroendócrino de mecanismo comum, o que fundamenta recomendações conjuntas de diagnóstico e de cuidados, e remete a obesidade comum poligénica, com heritabilidade estimada entre 40 e 75% consoante os estudos, para as recomendações gerais da HAS [23].

A história destas doenças começa no ratinho. Em 1994, Zhang, Friedman e colaboradores clonaram por posicionamento o gene obese (ob) do ratinho e o seu homólogo humano, cuja mutação produz obesidade profunda e diabetes, e propuseram que o produto do gene funcionasse como sinal do tecido adiposo para o controlo do tamanho do depósito de gordura [25]. A primeira evidência genética humana surgiu em 1997, quando Montague, Farooqi, O'Rahilly e colaboradores descreveram duas crianças com obesidade grave de uma família altamente consanguínea, com leptina sérica muito baixa apesar da massa gorda aumentada e homozigotia para uma deleção de uma guanina no codão 133 de LEP [26]. No mesmo ano, Jackson e colaboradores demonstraram que uma mulher com obesidade extrema na infância, hipogonadismo hipogonadotrófico, hipocortisolismo, proinsulina e POMC plasmáticas elevadas e insulina muito baixa era heterozigótica composta para variantes em PCSK1, o gene da pró-hormona convertase 1 [27]. Em 1998 foram publicadas a deficiência do recetor da leptina, por Clément e colaboradores, numa família com obesidade mórbida precoce, ausência de desenvolvimento pubertário e redução da secreção de hormona de crescimento (GH) e de tirotrofina (TSH) [28]; a deficiência de POMC, por Krude e colaboradores, em duas crianças com obesidade grave, insuficiência suprarrenal e cabelo ruivo [29]; e as primeiras variantes de desvio da grelha de leitura em MC4R associadas a obesidade de transmissão dominante, por Yeo e colaboradores e por Vaisse e colaboradores [30, 31].

A década seguinte transformou a descrição em terapêutica. Em 1999 e 2002, o grupo de Cambridge mostrou que a leptina humana recombinante administrada por via subcutânea a crianças com deficiência congénita de leptina produzia benefícios sustentados no apetite, na massa gorda, na hiperinsulinemia, na dislipidemia, na função tiroideia, na puberdade e na imunidade de linfócitos T, durante até quatro anos [9, 32]. Em 2003, a sequenciação de MC4R em 500 probandos com obesidade infantil grave definiu o espectro clínico e a herança codominante da deficiência do recetor 4 da melanocortina, a forma monogénica mais frequente [7]. Em 2007, o estudo de 300 doentes com hiperfagia e obesidade grave precoce estabeleceu que 3% tinham variantes patogénicas em LEPR e que a leptina sérica não serve como marcador desta deficiência [10]. Em 2010 e 2012, Bochukova, Doche e colaboradores associaram deleções 16p11.2 que incluem SH2B1, e depois variantes pontuais de perda de função neste gene, a hiperfagia, resistência à insulina desproporcionada e alterações do comportamento [8, 21]. O passo seguinte foi farmacológico: em 2016, Kühnen e colaboradores trataram dois doentes com deficiência de POMC com setmelanotida, um agonista do recetor 4 da melanocortina, e obtiveram redução sustentada da fome e perdas de peso de 51,0 kg em 42 semanas e de 20,5 kg em 12 semanas [33]. Os ensaios de fase 3 subsequentes conduziram à aprovação do medicamento pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 25 de novembro de 2020 e pela Comissão Europeia em 16 de julho de 2021 [17, 34, 35].

Este artigo trata seis entidades monogénicas da via leptina-melanocortina, por LEP, LEPR, MC4R e PCSK1 e ainda por POMC e SH2B1, por partilharem mecanismo, diagnóstico e terapêutica. As formas sindrómicas são abordadas no diagnóstico diferencial e no algoritmo de avaliação; a síndrome de Prader-Willi, a síndrome de Bardet-Biedl e a microdeleção 16p11.2 são tratadas no que respeita ao diagnóstico diferencial e à regulamentação comum da setmelanotida.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 A via leptina-melanocortina

A leptina, codificada por LEP, é segregada pelos adipócitos brancos em proporção à massa gorda e atua no núcleo arqueado do hipotálamo através do recetor da leptina, codificado por LEPR [3]. O recetor pertence à família dos recetores de citocinas relacionados com a gp130 e sinaliza por via da cinase JAK2 e do fator de transcrição STAT3, estimulando a transcrição de POMC nos neurónios POMC e reprimindo a proteína relacionada com o agouti (AgRP) e o neuropéptido Y (NPY) nos neurónios orexigénicos [3, 36]. A POMC é um precursor polipeptídico que as pró-hormonas convertases clivam, de forma específica de tecido, em corticotrofina (ACTH), hormonas estimuladoras dos melanócitos alfa, beta e gama (α-, β- e γ-MSH) e β-endorfina; os efeitos destes péptidos são mediados por cinco recetores da melanocortina (MC1R a MC5R), todos acoplados a proteínas G [2]. A pró-hormona convertase 1/3 (PC1/3), produto de PCSK1, é uma endoprotease dependente do cálcio dos grânulos secretores dos tecidos neuroendócrinos e do intestino, que cliva pró-hormonas em pares de resíduos básicos e liberta, entre outros, α-MSH, ACTH, insulina, glucagon, hormona libertadora da GH e dinorfina [3]. O recetor 4 da melanocortina, codificado por um gene sem intrões, é o nó central da via: quando ativado pela α- ou β-MSH acopla-se à proteína Gs, eleva o monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e gera o sinal anorexígeno que termina a refeição, enquanto a AgRP, seu antagonista, o bloqueia e estimula a ingestão [3]. A SH2B1 é uma proteína adaptadora que modula a sinalização de ligandos que atuam por recetores de tirosina-cinase ou recetores de citocinas associados a JAK, incluindo a leptina, a insulina, a GH e o fator de crescimento nervoso [8]. O esquema da via no PNDS francês acrescenta a MRAP2, proteína acessória que regula o MC4R, e os genes que intervêm no desenvolvimento das populações neuronais hipotalâmicas (SIM1, ADCY3, NTRK2 e BDNF), e sublinha que a disfunção hipotalâmica comum a estas formas reduz também o metabolismo basal e pode acompanhar-se de disautonomia, de perturbações da termorregulação e do sono e de défices hipofisários [23].

Esta arquitetura explica a semelhança clínica entre os defeitos dos diferentes genes e as suas diferenças. A perda de leptina ou do seu recetor é interpretada pelo cérebro como jejum, apesar da adiposidade maciça: o apetite fica sem freio, o gasto energético diminui, a secreção de gonadotrofinas não se inicia, o eixo tiroideu fica deprimido e o número e a função dos linfócitos T CD4+ diminuem [3, 9]. A ausência de todos os péptidos derivados da POMC acrescenta, à hiperfagia por falta de ativação do MC4R hipotalâmico, a insuficiência suprarrenal por falta de ativação do MC2R pela ACTH e a hipopigmentação por falta de ativação do MC1R dos melanócitos pela α-MSH [2]. A deficiência de PC1/3 atinge todo o processamento de pró-hormonas, o que explica a proinsulina elevada com insulina madura baixa, as endocrinopatias múltiplas e a diarreia malabsortiva por falha das células enteroendócrinas em produzir hormonas funcionais [11, 27]. Na deficiência de MC4R, o recetor está a jusante de todos os outros componentes; Lotta e colaboradores caracterizaram funcionalmente 61 variantes de MC4R em cerca de meio milhão de participantes do UK Biobank e verificaram que a eficácia máxima do recrutamento de β-arrestina, e não a produção canónica de AMPc mediada por Gαs, explicava 88% da variância da associação das variantes com o IMC; a maioria causava perda de função, mas um subconjunto causava ganho de função, com IMC mais baixo e menor probabilidade de obesidade, diabetes tipo 2 e doença coronária [20].

A posição do defeito na via determina a resposta ao agonismo do MC4R. Na deficiência de POMC, de PCSK1 ou de LEPR, o recetor está intacto e falta-lhe apenas o ligando, pelo que um agonista sintético contorna o defeito [16, 33]. Na deficiência de MC4R, o alvo do fármaco é o próprio recetor defeituoso; em células, a setmelanotida resgatou de forma desproporcionada a sinalização de um subconjunto de recetores mutantes gravemente afetados, ratinhos heterozigóticos para Mc4r responderam menos do que os de tipo selvagem e ratinhos sem o recetor não responderam; num ensaio de fase 1b de 28 dias, os portadores humanos perderam peso, mas menos do que os doentes com defeitos a montante [37]. Na deficiência congénita de leptina, a reposição da hormona em falta corrige o defeito na origem [9].

2.2 Genes, variantes e padrões de herança

A nomenclatura histórica destas variantes merece atenção. A variante fundadora de LEP foi descrita em 1997 como deleção de uma guanina no codão 133 e, em séries paquistanesas, como «G133_VfsX14»; a normalização no transcrito MANE pelo VariantValidator dá NM_000230.3:c.398del, com consequência proteica prevista p.(Gly133ValfsTer15), e o ClinVar regista-a como c.398del (p.Gly133fs) patogénica, pelo que a diferença no comprimento da grelha alterada reflete convenções de contagem distintas e não variantes diferentes [4, 26, 38, 41]. As primeiras variantes de POMC foram publicadas em numeração genómica histórica (G7013T, C7133delta, C3804A na região não traduzida 5′), que não corresponde à numeração c. atual e não foi convertida neste artigo [2, 29]. A correspondência entre a numeração usada pelos autores das variantes sem sentido de POMC (c.231C>A e c.202C>T) e o transcrito MANE foi confirmada apenas quanto ao efeito previsto no VariantValidator, que dá codões de terminação prematura, concordante com a descrição original [4, 45, 46].

Para hierarquizar o diagnóstico, o PNDS francês classifica os genes e as síndromes de obesidade rara em três classes, combinando a penetrância do fenótipo de obesidade ou de perturbação do comportamento alimentar com a solidez dos argumentos fisiopatológicos: classe A, penetrância completa e substrato genético certo; classe B, penetrância intermédia e substrato menos demonstrado; classe C, situações em que a obesidade é multifatorial e secundária a deficiência intelectual, sedentarismo, preferência por alimentos de elevada densidade energética, psicotrópicos ou perturbações do sono, que o protocolo não considera causas raras de obesidade [23]. Os autores sublinham que a classificação não é definitiva, porque muitas síndromes são muito raras, têm fenótipo alimentar mal descrito ou genes de função pouco conhecida, e mantêm em linha uma tabela de 61 síndromes e genes [23]. A tabela seguinte resume os genes da via leptina-melanocortina do anexo 2 do protocolo; as síndromes das classes A e B constam do diagnóstico diferencial (secção 6).

Fonte da tabela: anexo 2 do PNDS [23]. A atribuição de herança dominante aos heterozigotos de LEP, LEPR, POMC e PCSK1 traduz um efeito de suscetibilidade de penetrância incompleta, distinto do quadro bialélico autossómico recessivo descrito acima, e o insucesso do ensaio EMANATE nesses heterozigotos (secção 7.6) mostra que a pertença à classe B não basta para indicar terapêutica dirigida [18, 23].

2.3 Correlações genótipo-fenótipo

Na deficiência de POMC, um grande número de variantes bialélicas produz o fenótipo completo, ao passo que alguns indivíduos com uma única variante heterozigótica num local crítico de processamento apresentam obesidade grave de início precoce sem insuficiência suprarrenal nem hipopigmentação [2]. Numa família turca extensa com uma variante de desvio da grelha de leitura em homozigotia, 11 de 12 heterozigotos tinham excesso de peso ou obesidade, contra 1 de 7 familiares sem a variante, com escore de desvio-padrão do IMC médio de 1,7 ± 0,5 contra 0,4 ± 0,4 e evidência estatística de ligação do traço «excesso de peso» ao locus [6]. Na deficiência de MC4R, os homozigotos são mais gravemente afetados do que os heterozigotos, as variantes com capacidade residual de sinalização associam-se a fenótipo menos grave e a capacidade de sinalização dos recetores mutantes correlaciona-se com a ingestão energética [7]. Em famílias paquistanesas consanguíneas, um irmão heterozigótico para MC4R NM_005912.3:c.482T>C p.(Met161Thr) [4] tinha peso e hormonas normais e os progenitores apenas excesso de peso ligeiro, o que os autores interpretaram como não penetrância da obesidade em heterozigotos para essa variante [38]. Na deficiência de LEPR, a revisão de 57 casos com 38 variantes distintas não encontrou agregação do grau de obesidade ou de outras manifestações por genótipo; as variantes concentravam-se nos domínios de fibronectina III e de homologia de recetor de citocina II, nenhuma no domínio citoplasmático, e os autores admitiram atividade residual para algumas variantes [52]. Na deficiência de leptina, variantes de sentido trocado podem originar obesidade mais ligeira com hipogonadismo sem compromisso da resposta de linfócitos T, e uma variante pode produzir leptina segregada e imunorreativa mas biologicamente inativa [3, 39].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Traço comum: hiperfagia e obesidade de início precoce

O elemento comum a todas as formas é a hiperfagia, que um grupo de peritos reunido em 2023 definiu como fome patológica e insaciável acompanhada de comportamentos anormais de procura de alimento, e que propôs como manifestação central de uma disfunção da sinalização do MC4R partilhada por várias doenças [53]. A diretriz da Endocrine Society descreve os comportamentos que devem desencadear investigação genética: procurar ou furtar comida, acordar de noite para procurar alimento e comer restos deixados por outros [19]. A cronologia é igualmente característica. Num estudo neerlandês de trajetórias de IMC desde o nascimento, a idade mediana de início da obesidade foi de 1,2 anos nas formas não sindrómicas (0,4 anos na deficiência bialélica de LEPR, 0,6 anos na deficiência bialélica de MC4R e 1,7 anos na deficiência heterozigótica de MC4R), de 2,0 anos nas formas sindrómicas e de 3,8 anos nas crianças com obesidade da população geral [54]. O PNDS francês fornece marcos cronológicos complementares: as crianças com deficiência bialélica de leptina ou do seu recetor têm IMC superior a 27 kg/m² aos 2 anos e a 33 kg/m² aos 5 anos, com escore Z do IMC acima de +4, e todos os portadores bialélicos de variantes de LEPR são obesos antes dos 6 anos; numa coorte francesa de obesidade precoce ou grave, os heterozigotos para variantes de LEP, LEPR, POMC ou PCSK1 iniciaram a obesidade em média aos 1,5 ± 1,3 anos quando diagnosticados na infância e aos 5,4 ± 4,3 anos quando diagnosticados na idade adulta (74% dos adultos com obesidade antes dos 12 anos), e nos heterozigotos para MC4R o início foi descrito entre os 2 e os 5 anos, sempre dependente do impacto funcional da variante [23]. Antes da setmelanotida, os doentes dos ensaios de fase 3 com deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR estiveram acima do percentil 95 de peso durante toda a infância, com ganho ponderal contínuo e sem perda de peso duradoura com dieta, exercício ou cirurgia [55].

O mesmo protocolo distingue fome, saciação (redução da fome durante a refeição) e saciedade (ausência de fome até à refeição seguinte) e descreve, ao lado da hiperfagia por falta de saciedade, um contínuo de perturbações do comportamento alimentar partilhado com a obesidade poligénica, das compulsões simples à perturbação de ingestão alimentar compulsiva do DSM-5, cujas formas graves associam perda de controlo, desejo irreprimível e repetição das crises; procuram-se também a intolerância à restrição, a procura e o furto de alimentos, as obsessões alimentares que interferem com as atividades diárias, a ingestão noturna até à síndrome de ingestão noturna e a pica [23]. Na via da melanocortina, a incapacidade de saciação surge nos primeiros meses: o lactente toma o biberão muito depressa e chora de frustração quando ele acaba; nos portadores de variantes de MC4R observou-se maior ingestão em refeições ad libitum, sobretudo nos mais novos, e escores mais altos de ingestão compulsiva [23]. A instalação rápida destas perturbações numa idade precisa, sobretudo com sinais endócrinos ou de hipertensão intracraniana, faz procurar uma disfunção hipotalâmica adquirida [23].

3.2 Manifestações por gene

Deficiência congénita de leptina (LEP). As crianças nascem com peso normal; a hiperfagia marcada e a aceleração ponderal começam após o desmame, e acompanham-se de hipogonadismo e hipotiroidismo hipotalâmico [5]. A deficiência associa-se a redução do número de linfócitos T CD4+ circulantes e a compromisso da proliferação e da libertação de citocinas pelos linfócitos T, com infeções frequentes [9, 19]. A Academia Americana de Pediatria (AAP) descreve crescimento linear normal com estatura final reduzida, obesidade de instalação rápida com disfunção hipotalâmica e resposta ao tratamento com leptina [22]. Em adultos não tratados, o IMC atingiu 59–60 kg/m² em duas irmãs colombianas de 24 e 27 anos, com fome intensa desde a infância e hipogonadismo hipogonadotrófico [40]. Numa coorte paquistanesa, o hipercortisolismo foi mais acentuado nos portadores de variantes de LEP [56]. O relato de uma mulher de 39 anos tratada com metreleptina descreveu, como experiência subjetiva inicial mais marcada, a redução da preocupação com a comida, com melhoria do humor [57].

Deficiência do recetor da leptina (LEPR). Os doentes têm hiperfagia, obesidade grave, alterações da função imunitária e atraso pubertário por hipogonadismo hipogonadotrófico, com quadro menos grave do que o da deficiência de leptina [10]. Na família original, os homozigotos não tinham desenvolvimento pubertário e apresentavam redução da secreção de GH e de TSH [28], e o Oxford Desk Reference inclui LEPR entre as causas genéticas de défice hipofisário combinado com hipotiroidismo central [58]. Na revisão sistemática de 88 doentes publicados, todos tinham obesidade de início precoce, 96% tinham hiperfagia e 34% tinham pelo menos um défice hormonal hipofisário [12]. O caso descrito na secção 10 ilustra o atraso motor secundário ao excesso de peso e a apneia obstrutiva do sono no segundo ano de vida [36].

Deficiência de POMC. Nos primeiros meses de vida, a maioria das crianças apresenta ganho ponderal exponencial, hiperfagia, colestase e insuficiência suprarrenal; no fim do primeiro ano, o peso está muito acima do percentil 98 sem aumento da estatura [2]. A insuficiência suprarrenal pode manifestar-se como crise suprarrenal ou como colestase neonatal por défice de cortisol [5]. O cabelo ruivo e a pele de fototipo I de Fitzpatrick, que queima sempre e nunca bronzeia, são frequentes mas não constantes: foram descritas uma criança de origem turca, um doente norte-africano, uma criança hispânica e um rapaz norte-africano sem o fenótipo pigmentar típico, nalguns casos com alterações da feomelanina demonstradas por análise química do cabelo [2, 45, 46, 59]. Podem surgir hipotiroidismo central e, na adolescência, défice de GH e hipogonadismo hipogonadotrófico [2, 59]. A apresentação inicial pode ser hipoglicemia: a criança hispânica foi diagnosticada com défice de ACTH aos 9 meses após hipoglicemia, e o rapaz norte-africano teve hipoglicemia nos primeiros dias de vida [2, 45]. A AAP refere crescimento acelerado na infância [22].

Deficiência de PC1/3 (PCSK1). A apresentação é neonatal, com enteropatia e diarreia que exige nutrição parentérica, hipoglicemia e défice de processamento de várias pró-hormonas, com hipotiroidismo, hipogonadismo, hipocortisolismo e diabetes insípida central; a proinsulina está elevada em relação à insulina [5]. Na série de 13 crianças de Martín e colaboradores, os recém-nascidos tinham diarreia malabsortiva grave e atraso de crescimento, necessitaram de nutrição parentérica prolongada e tiveram mortalidade elevada; as endocrinopatias surgiram de forma dependente da idade e incluíram diabetes insípida, défice de GH, hipogonadismo, insuficiência suprarrenal e hipotiroidismo, e, apesar das alterações iniciais do crescimento, instalou-se em geral obesidade moderada com polifagia grave [11].

Deficiência de MC4R. O quadro é o de uma síndrome de obesidade distinta: obesidade grave com hiperfagia, aumento da massa magra, aumento do crescimento linear e hiperinsulinemia grave [7]. A Orphanet acrescenta aumento da densidade mineral óssea, hiperfagia desde o primeiro ano de vida e função reprodutiva preservada [1], e a Endocrine Society refere pressão arterial baixa ou normal [19]. A estatura alta na infância distingue estas crianças da maioria das causas endócrinas de obesidade, que se acompanham de crescimento atenuado [5, 19].

Deficiência de SH2B1. Os portadores de variantes de perda de função apresentam hiperfagia, obesidade de início na infância, resistência à insulina desproporcionada ao grau de obesidade e estatura final reduzida no adulto, bem como alterações do comportamento não observadas nos controlos, incluindo isolamento social e agressividade [8]. O atraso ligeiro da fala e da linguagem é frequente e, segundo a Endocrine Society, tende a resolver [5, 19]. Os portadores da deleção distal 16p11.2 que inclui SH2B1 apresentaram hiperfagia e resistência à insulina grave e desproporcionada; algumas deleções maiores associaram-se a atraso do desenvolvimento e traços autísticos [5, 21].

3.3 Manifestações por sistema

O PNDS francês acrescenta, por experiência clínica e sem dados de frequência, que os adultos com variantes bialélicas da via podem desenvolver lipedema dos membros inferiores, distinguível do linfedema por poupar os pés (sinal de Stemmer negativo) e pela dor ao beliscar a pele, e que responde pouco à perda de peso; acrescenta também que a deficiência de leptina e o défice de GH podem contribuir para uma progressão mais rápida da doença hepática esteatósica, que nestas formas surge mais cedo e tende a ser mais grave do que na obesidade comum [23].

3.4 Adultos com obesidade genética

A maior parte da literatura é pediátrica. Num estudo neerlandês de 79 adultos com obesidade genética (32 monogénicas não sindrómicas e 47 sindrómicas) comparados com 186 adultos com obesidade comum, o IMC mediano foi semelhante (41,2, 39,5 e 38,7 kg/m²), mas a idade mediana de início da obesidade foi de 3, 9 e 21 anos, respetivamente; o aumento do apetite foi relatado por 65,6%, 68,1% e 33,9%, e a deficiência intelectual e a perturbação do espetro do autismo concentraram-se nas formas sindrómicas [60]. Numa coorte paquistanesa de 126 adultos jovens com obesidade grave, as variantes patogénicas de LEP e LEPR foram ausentes ou raras, ao contrário do observado em crianças da mesma região, o que os autores relacionaram com a morbilidade, a mortalidade e a desvantagem social das crianças afetadas [61].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento assenta em três perguntas: quando começou a obesidade, como é o apetite e que sinais acompanham o excesso de peso. O Oxford Desk Reference recomenda heredograma de três gerações, com altura e peso dos progenitores e irmãos, peso ao nascer dos irmãos e consanguinidade; história da gravidez e perinatal; história alimentar pormenorizada no primeiro ano, procurando dificuldades alimentares e hipotonia sugestivas de síndrome de Prader-Willi; idade de início do ganho ponderal anómalo, que na maioria das síndromes de obesidade genética ocorre nos primeiros anos de vida; avaliação do apetite, da procura e furto de alimentos e da saciedade; perfil de desenvolvimento e de comportamento; e pesquisa de défice visual, cegueira noturna e surdez [5]. A Endocrine Society acrescenta a origem étnica e geográfica da família e a história familiar de obesidade grave ou de cirurgia bariátrica [19].

O PNDS francês sublinha que nenhum sinal isolado distingue uma causa rara, porque cada um pode existir na obesidade comum; é a conjugação de precocidade, rapidez de instalação, gravidade (escore Z do IMC ≥ +3 DP ou IMC acima da curva IOTF 30 na criança, IMC > 35 kg/m² no adulto), resistência ao tratamento convencional e perturbação do comportamento alimentar com dificuldade de controlo voluntário que orienta para ela [23]. O protocolo pede o heredograma com o IMC dos familiares, a consanguinidade e a origem geográfica: obesidade grave e precoce em várias gerações sugere transmissão dominante, e pais sem obesidade com irmãos afetados sugerem transmissão recessiva ou ocorrência de novo, mas o excesso de peso parental é frequente qualquer que seja o modo de transmissão; o boletim de saúde deve ser sempre pedido e, no adulto, fotografias de infância ou o relato da família substituem a curva em falta [23]. A curva de corpulência identifica o ressalto adipocitário, fisiologicamente por volta dos 6 anos, cuja ausência ou precocidade extrema (antes dos 3 anos) favorece uma obesidade genética rara; uma velocidade de crescimento reduzida ou sem aceleração concomitante faz procurar primeiro uma endocrinopatia, e a aceleração sugere variante de MC4R; no adulto, compara-se a estatura com a estatura-alvo, (altura do pai + altura da mãe)/2 + 6,5 cm no homem ou − 6,5 cm na mulher [23].

O exame físico deve registar altura, peso e perímetro cefálico, a distribuição da gordura (a obesidade troncular é típica das síndromes de Prader-Willi, Bardet-Biedl, Alström e Cohen), o dismorfismo facial, as mãos e os pés, os genitais (pequenos nos rapazes com síndrome de Prader-Willi, síndrome de Bardet-Biedl e alguns doentes com deficiência de leptina), a acantose nigricante, a pressão arterial e sopros, e o exame oftalmológico de campos visuais, estrabismo, miopia, fotofobia e pigmentação retiniana [5]. A Academia Americana de Pediatria nota que as perturbações genéticas descobertas mais recentemente não se caracterizam necessariamente pelos achados clássicos de baixa estatura, dismorfismo, atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual, e que a baixa estatura não é uma característica da deficiência de leptina na infância [22]. Nos adultos, os critérios pediátricos da Endocrine Society foram cumpridos por apenas 56,3% dos doentes com obesidade monogénica e 29,8% dos doentes com obesidade sindrómica, o que levou os autores a propor critérios próprios para adultos [60].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Quem testar

A recomendação 2.1 da diretriz da Endocrine Society, co-patrocinada pela European Society of Endocrinology e pela Pediatric Endocrine Society, sugere teste genético em doentes com obesidade extrema de início precoce (antes dos 5 anos) que tenham características clínicas de síndromes de obesidade genética, em particular hiperfagia extrema, e/ou história familiar de obesidade extrema (recomendação fraca, evidência de qualidade baixa); a diretriz estima que cerca de 7% dos doentes com obesidade pediátrica extrema tenham anomalias cromossómicas raras ou variantes de penetrância elevada [19]. O grupo de peritos sobre hiperfagia de 2025 recomenda teste genético a todos os doentes com hiperfagia [53]. Não existem critérios formais de diagnóstico para a deficiência de POMC, cuja suspeita assenta na obesidade hiperfágica grave do lactente com insuficiência suprarrenal congénita por défice de ACTH [2].

O PNDS francês define a obesidade da criança por um IMC acima da curva IOTF 30 ou por um escore Z do IMC ≥ +3 DP (o escore Z dá maior precisão) e a do adulto por um IMC > 30 kg/m², com grau I entre 30 e 34,9, grau II entre 35 e 39,9 e grau III a partir de 40 kg/m² [23]. A exploração genética orienta-se por quatro critérios: idade de início e gravidade, presença ou ausência de perturbação do neurodesenvolvimento, alteração do comportamento alimentar e anomalias endócrinas ou outros sinais sindrómicos [23]. Quando há perturbação do neurodesenvolvimento, sobretudo deficiência intelectual, o protocolo recomenda referenciar a um serviço de genética articulado com um centro de referência ou de competência de deficiência intelectual (filière DéfiScience) e seguir as árvores de decisão desses protocolos e da associação francesa de laboratórios de genética molecular; na obesidade grave e precoce sem perturbação do neurodesenvolvimento, propõe um painel com os genes e as síndromes do anexo 2, cuja indicação pode ser discutida em reunião de concertação pluridisciplinar regional ou nacional com o centro de referência e os laboratórios [23]. Para apoiar a orientação, o centro de referência desenvolveu a ferramenta em linha Obsgen, que, a partir destes critérios clínicos, sugere as explorações genéticas e os laboratórios que as realizam e permite submeter casos à reunião [23].

5.2 Exames bioquímicos e endócrinos

5.3 Testes genéticos e respetivos limites

O Oxford Desk Reference indica a análise genómica (microarray, painel de genes, sequenciação do exoma ou do genoma) conforme a disponibilidade, a que se juntam estudos de metilação de 15q11-q13 quando há história de hipotonia com sucção débil [5]. A sequenciação dirigida de 52 genes relacionados com obesidade em 1230 doentes neerlandeses deu diagnóstico definitivo em 3,9% e diagnóstico possível, a exigir análise adicional, em 5,4%; a maioria dos diagnósticos definitivos envolveu MC4R (18 de 48), e o rendimento foi de 7,3% (12 de 164) no subgrupo pediátrico com obesidade grave de início precoce [63]. O microarray cromossómico é necessário para as deleções 16p11.2, que a sequenciação de leitura curta dirigida a exões pode não detetar [5, 21].

As limitações técnicas devem constar do relatório. Para POMC, o GeneReviews indicava que a sequenciação deteta variantes pontuais e pequenas inserções ou deleções intragénicas, mas não deleções ou duplicações de exões ou do gene inteiro, e que tais rearranjos não tinham sido descritos como causa de deficiência de POMC; as variantes na região não traduzida 5′ que abolem a tradução ou a transcrição (por exemplo, a variante a −11 nucleótidos do codão de iniciação descrita em 2014) exigem que a análise inclua essa região [2, 64]. Em LEPR, a partilha do promotor e dos dois primeiros exões com LEPROT exige cuidado na atribuição do transcrito [3]. Em MC4R, coexistem variantes de perda total, perda parcial e ganho de função, pelo que a classificação depende de dados funcionais; os ensaios usados por Farooqi e por Lotta são ferramentas de investigação e não testes clínicos disponíveis [3, 7, 20]. O rótulo americano da setmelanotida indica que não existe teste aprovado pela FDA para detetar variantes em POMC, PCSK1 ou LEPR [16]. Um relatório adequado identifica o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_002303.6 para LEPR), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e as limitações do método [4]. Uma VUS não se torna patogénica por resposta ao tratamento; esta distinção tem consequência prática porque o rótulo americano da setmelanotida admite variantes de significado incerto, ao passo que o europeu exige deficiência bialélica de perda de função geneticamente confirmada (secção 7) [16, 17].

5.4 Algoritmo de avaliação

O algoritmo combina as recomendações da Endocrine Society, os passos do Oxford Desk Reference e o limiar etário neerlandês; a figura 1 da diretriz da Endocrine Society, adaptada de Farooqi e O'Rahilly, apresenta um fluxograma semelhante que inclui a medição de insulina e proinsulina nos doentes com características de deficiência de PCSK1 [1, 5, 19, 54].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se, segundo a Endocrine Society e o Oxford Desk Reference, entre obesidade com e sem atraso do desenvolvimento ou dismorfismo, sem esquecer as causas endócrinas e adquiridas [5, 19].

No caso particular da deficiência de POMC, a insuficiência suprarrenal tem diferencial próprio. A deficiência de PC1/3 reproduz a obesidade e a insuficiência suprarrenal, mas acrescenta outras endocrinopatias e, nalguns doentes, disfunção do intestino delgado com diarreia grave [2]. Devem também ser consideradas as deficiências do recetor 2 da melanocortina, da proteína acessória do MC2R (MRAP), da proteína reguladora aguda da esteroidogénese (STAR) e da transidrogenase de nucleótidos de nicotinamida (NNT), a doença de Addison ligada ao X, a síndrome poliendócrina autoimune tipo 1, a deficiência de células NK e glucocorticoides com defeito de reparação do ADN e o défice hipofisário combinado, que podem coexistir com obesidade não sindrómica [2]. Uma variante comum de MC1R, frequente em populações europeias, associa-se a cabelo ruivo e pode ser co-herdada com outra doença rara causadora de obesidade precoce, pelo que o cabelo ruivo isolado não confirma deficiência de POMC; a síndrome de Beckwith-Wiedemann cursa com peso ao nascer elevado e hipoglicemia neonatal, mas não tipicamente com hiperfagia pós-natal [2]. As linhas acrescentadas à tabela provêm das síndromes das classes A e B do anexo 2 do PNDS francês, que exclui da categoria de causa rara as situações de classe C em que a obesidade é secundária à deficiência intelectual e ao contexto [23].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais e intervenções não farmacológicas

O tratamento combina a abordagem geral da obesidade pediátrica, a substituição das hormonas em défice e, quando existe, a terapêutica dirigida ao defeito da via. A diretriz da Endocrine Society recomenda modificação intensiva do estilo de vida, adequada à idade, culturalmente sensível e centrada na família (dieta, atividade física e comportamento), rastreio hierarquizado das comorbilidades e rastreio de problemas de saúde mental na criança e na família [19]. A diretriz da AAP de 2023 recomenda que crianças a partir dos 6 anos com excesso de peso ou obesidade sejam tratadas ou referenciadas para tratamento intensivo de comportamentos de saúde e estilo de vida (grau B), opção que pode estender-se às crianças dos 2 aos 5 anos (grau C), sendo mais eficazes os programas com 26 ou mais horas presenciais, centrados na família e multicomponentes, ao longo de 2 a 12 meses [22]. Nas formas monogénicas, porém, a hiperfagia tem base biológica: as medidas dietéticas e comportamentais não alteraram de forma duradoura a trajetória ponderal dos doentes com deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR antes da setmelanotida, e o GeneReviews indicava, antes desta, que na deficiência de POMC as medidas de estilo de vida eram a única opção para a obesidade [2, 55]. A Endocrine Society sublinha que o diagnóstico genético ajuda a família e os profissionais a gerir a saúde da criança, pode reduzir o estigma social e informa decisões terapêuticas, incluindo a cirurgia bariátrica, porque muitos destes doentes resistem à perda de peso por dieta e exercício [19]. O relato de uma rapariga de 10,5 anos com deficiência de LEPR descreveu como o diagnóstico reduziu o julgamento por terceiros e melhorou a cooperação da escola e da rede social, e como um regime alimentar estrito reduziu o IMC no primeiro ano, seguido de estabilização em obesidade de classe 3 até ao início de terapêutica dirigida [68].

A farmacoterapia e a cirurgia em idade pediátrica têm recomendações que mudaram entre as duas diretrizes. Em 2017, a Endocrine Society sugeria restringir a medicação para perda de peso em crianças e adolescentes a ensaios clínicos e reservava a cirurgia bariátrica para adolescentes com maturidade física e falência das medidas de estilo de vida, em centros experientes [19]. Em 2023, a AAP recomendou oferecer farmacoterapia a adolescentes a partir dos 12 anos com obesidade, como adjuvante do tratamento comportamental (grau B), e referenciar para avaliação cirúrgica adolescentes a partir dos 13 anos com obesidade grave, definida por IMC ≥ 120% do percentil 95 (grau C) [22]. A divergência reflete sobretudo a data das diretrizes e os medicamentos entretanto aprovados; nenhuma das duas foi desenhada para as formas monogénicas, que a AAP excluiu da revisão de evidência [22].

O PNDS francês coloca a intervenção dietética no centro e pede que comece no diagnóstico, esteja ou não instalada a obesidade, conduzida por dietista com experiência em perturbações do comportamento alimentar e num clima de confiança, porque as famílias podem precisar de anos para identificar e trabalhar os obstáculos a um enquadramento alimentar aceitável [23]. Os objetivos são controlar o acesso à comida, estruturar o ritmo e o enquadramento das refeições para reduzir a ansiedade, tratar cedo as dificuldades comportamentais e articular os profissionais com os locais de vida; na criança procura-se estabilizar o peso enquanto a estatura aumenta, para que o IMC desça [23]. O anexo 7 do protocolo traduz estes princípios por idade: no lactente, pausas durante o biberão, respeito da frequência das tomas, adaptação do volume à velocidade do ganho ponderal e controlo das quantidades na diversificação; na criança em idade escolar, plano alimentar escrito com horários e estrutura, prato e copo próprios, ausência de pão ou de alimentos ao alcance, cozinha fechada à chave e um projeto de acolhimento individualizado (PAI) na escola; no adolescente e no adulto, plano individualizado escrito e não negociável, segundo o princípio de segurança alimentar «sem dúvida, sem esperança», com identificação das fontes de acesso à comida, explicação do enquadramento aos comerciantes e às instituições, ausência de dinheiro de bolso e de cursos de culinária não supervisionados, e sem nunca usar a comida como castigo ou recompensa [23]. Como o gasto energético de repouso destes doentes é inferior ao esperado para a idade, o sexo e a corpulência, e os défices de GH e de esteroides sexuais reduzem a massa magra, o aporte calórico ajusta-se às necessidades, se possível medidas por calorimetria indireta [23]. A convivialidade das refeições preserva-se mantendo uma oferta variada para os irmãos, e o protocolo pede que, nas primeiras consultas, se distinga a hiperfagia de causa biológica da dificuldade da família em impor um enquadramento educativo, que frequentemente coexistem [23].

A atividade física adaptada integra o tratamento desde a infância, para contrariar o descondicionamento cardiorrespiratório e muscular e fixar hábitos que persistem na vida adulta; o protocolo propõe avaliar a atividade de lazer, profissional, doméstica e de deslocação e o tempo sedentário, e fazer uma prescrição personalizada, exemplificada no adulto sem perturbação do neurodesenvolvimento por marcha de 20 minutos por dia, duas sessões semanais supervisionadas de resistência e reforço muscular, menos de 2 horas diárias de ecrãs e levantar-se pelo menos uma vez por hora [23]. Na avaliação de medicina física e reabilitação, qualquer criança com obesidade grave e cartilagens de crescimento abertas que refira dor da anca ou do joelho ao esforço ou claudicação deve fazer radiografia da bacia e das ancas de face e de perfil, pela suspeita de epifisiólise, e ser referenciada com urgência a ortopedia; a estática da coluna, dos joelhos e dos pés examina-se em todos, com radiografia de corpo inteiro em baixa dose a partir dos 10 anos perante dúvida de escoliose [23]. As ajudas técnicas convencionais, incluindo as cadeiras de rodas, têm em geral um limite de 130 kg; acima deste peso é necessário material bariátrico, e a partir de 170 kg material específico [23].

No plano psicológico, o protocolo recomenda avaliação neuropsicológica caso a caso nas formas sem perturbação do neurodesenvolvimento, perante dificuldades escolares, emocionais ou de interação social, e avaliação psiquiátrica perante sinais ansiosos, depressivos ou comportamentais [23]. Os psicotrópicos só se consideram depois de falharem as estratégias psicoeducativas ou numa descompensação aguda; perante ansiedade ou depressão preferem-se os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, as benzodiazepinas devem ser evitadas pelo risco de depressão respiratória, sobretudo com apneia do sono não tratada, e, quando é necessário um antipsicótico, o protocolo prefere o aripiprazol pelo melhor perfil metabólico, com vigilância metabólica e neurológica; em todos os casos escolhe-se a molécula menos prejudicial ao peso, na menor dose eficaz, e evita-se a polimedicação [23].

7.2 Setmelanotida (Imcivree®)

Mecanismo e apresentação. A setmelanotida é um agonista do recetor MC4 com atividade cerca de 20 vezes menor nos recetores MC3 e MC1; restabelece a atividade da via quando a ativação do MC4R é insuficiente por defeitos a montante, e a ativação do MC1R dos melanócitos explica a hiperpigmentação cutânea independente da radiação ultravioleta [16]. É apresentada como solução injetável de 10 mg/mL em frasco multidose de 1 mL, conservado no frigorífico antes de aberto, e contém álcool benzílico como conservante (10 mg/mL no RCM europeu) [16, 17]. Administra-se por via subcutânea uma vez por dia.

Indicações atuais. Nos Estados Unidos, o rótulo de 1 de abril de 2026 indica a setmelanotida para reduzir o excesso de peso e manter a redução a longo prazo em adultos e crianças a partir dos 4 anos com obesidade hipotalâmica adquirida e a partir dos 2 anos com obesidade sindrómica ou monogénica por síndrome de Bardet-Biedl ou por deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR confirmada por teste genético com variantes interpretadas como patogénicas, provavelmente patogénicas ou de significado incerto [16]. As limitações de uso excluem a obesidade por suspeita de deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR com variantes classificadas como benignas ou provavelmente benignas e outros tipos de obesidade, incluindo a associada a outras síndromes genéticas e a obesidade poligénica geral [16]. Na União Europeia, o RCM indica-a para o tratamento da obesidade e o controlo da fome em adultos e crianças a partir dos 4 anos com obesidade hipotalâmica adquirida por lesão ou disfunção hipotalâmica, e a partir dos 2 anos na síndrome de Bardet-Biedl geneticamente confirmada e na deficiência bialélica de perda de função de POMC (incluindo PCSK1) ou bialélica de LEPR geneticamente confirmada, devendo ser prescrita e supervisionada por médicos com experiência em formas raras de obesidade de origem genética ou hipotalâmica [17]. A deficiência de MC4R e a deficiência de SH2B1 não constam de nenhum dos rótulos; a deficiência de leptina também não, e não deve ser confundida com a deficiência do recetor da leptina [3, 16, 17].

Fontes da tabela: rótulo americano, RCM europeu, Drugs@FDA, documentos processuais da EMA e relatórios do titular [16, 17, 34, 35, 69, 70]. O documento processual mais recente da EMA regista a variação da obesidade hipotalâmica com a data de 20 de março de 2026 na coluna da decisão, anterior à data do parecer comunicada pelo titular; esta incoerência entre fontes não altera o estado atual, que é de indicação autorizada no RCM [17, 69, 70]. A autorização não garante comparticipação nem disponibilidade em cada Estado-Membro; o titular indicou o início dos lançamentos nacionais para a obesidade hipotalâmica na Europa a partir de 2027 [71].

Eficácia nos ensaios pivotais. Os dois ensaios de fase 3, abertos, de braço único e com idêntico desenho (NCT02896192 para POMC/PCSK1 e NCT03287960 para LEPR), decorreram em dez hospitais do Canadá, Estados Unidos, Bélgica, França, Alemanha, Países Baixos e Reino Unido e incluíram doentes a partir dos 6 anos; após 12 semanas abertas, os que perderam pelo menos 5 kg (ou 5% se pesassem menos de 100 kg) entraram numa sequência de retirada de 8 semanas com 4 semanas de setmelanotida e 4 de placebo em ocultação, seguida de 32 semanas abertas [72]. O ensaio VENTURE (NCT04966741) estendeu a avaliação às crianças dos 2 aos 5 anos [73].

Estes resultados exigem leitura cuidadosa. Os ensaios não tinham grupo de controlo paralelo; a comparação implícita é com a história natural, documentada retrospetivamente nos mesmos doentes [55]. Os números diferem entre o rótulo americano e o RCM europeu porque o primeiro usa o conjunto de análise completo e o segundo apresenta a variação de peso no subconjunto que perdeu peso nas primeiras 12 semanas e entrou na retirada, o que seleciona respondedores [16, 17]. A resposta média na deficiência de LEPR foi inferior à da deficiência de POMC em todas as análises, o que deve ser transmitido às famílias [16, 72]. No VENTURE, os subgrupos por gene têm três a cinco doentes, os intervalos de confiança da deficiência de LEPR incluem o zero e as variações do IMC numa criança em crescimento não são comparáveis às variações de peso de adultos [16, 73]. O efeito depende da administração contínua: o RCM europeu indica que a perda de peso e o controlo da fome se mantêm enquanto o tratamento é continuado sem interrupção e que os sintomas regressam se for suspenso ou se a adesão falhar [17].

Efeitos adversos e gestão. No RCM europeu, que agrega todas as indicações, as reações mais frequentes foram perturbações da hiperpigmentação (66%), reações no local da injeção (45%), náuseas (36%) e cefaleias (19%); os vómitos ocorreram em 17%, e as ereções penianas espontâneas e o aumento das ereções em 14% e 13% dos doentes do sexo masculino, nenhum com ereção superior a 4 horas [17]. A hiperpigmentação surge habitualmente 2 a 3 semanas após o início, mantém-se durante o tratamento e resolve com a suspensão; as náuseas e os vómitos concentram-se no primeiro mês e foram ligeiros e transitórios [17]. Os nevos melanocíticos são muito frequentes e os nevos displásicos pouco frequentes; foram publicados um caso pediátrico de deficiência de LEPR com nevos displásicos excisados aos 6 meses de tratamento, com suspensão temporária, e um relato de nevos melanocíticos displásicos eruptivos [17, 74, 75]. O rótulo americano inclui avisos sobre perturbação da excitação sexual, depressão e ideação suicida, reações de hipersensibilidade graves incluindo anafilaxia (contraindicação após reação grave prévia) e, na obesidade hipotalâmica, insuficiência suprarrenal aguda e alterações do sódio na diabetes insípida central [16]. A gestão inclui exame dermatológico de todo o corpo antes do início e periodicamente (anualmente segundo o RCM europeu), vigilância da frequência cardíaca e da pressão arterial em cada consulta (pelo menos semestral), vigilância de depressão em cada consulta com ponderação da suspensão perante ideação suicida, instrução para procurar urgência perante ereção com mais de 4 horas, redução de dose perante intolerância gastrointestinal e, nas crianças, monitorização do crescimento em curvas adequadas; nos doentes de 2 anos deve vigiar-se acidose metabólica pela acumulação de álcool benzílico [16, 17]. As crianças tratadas tiveram mais vómitos, hiperpigmentação e nevos novos ou escurecidos do que os adultos [16].

7.3 Deficiência congénita de leptina: metreleptina e alternativas em investigação

A metreleptina (Myalept® nos Estados Unidos, Myalepta® na União Europeia) é um análogo da leptina humana recombinante. O rótulo americano (aprovação inicial a 24 de fevereiro de 2014) indica-a apenas como adjuvante da dieta na reposição da leptina para tratar as complicações da deficiência de leptina na lipodistrofia generalizada congénita ou adquirida, e exclui expressamente os doentes com doença metabólica sem evidência concomitante de lipodistrofia generalizada [13, 76]. O RCM europeu (autorização em circunstâncias excecionais a 30 de julho de 2018) indica-a na lipodistrofia generalizada a partir dos 2 anos e na lipodistrofia parcial familiar ou adquirida a partir dos 12 anos quando o tratamento-padrão falhou [14]. O uso na deficiência congénita de leptina sem lipodistrofia é, portanto, fora de indicação nas duas jurisdições, apesar de ser o tratamento que corrige o defeito [3, 13, 14]. O anexo 8 do PNDS francês de 2021 descreve a metreleptina, administrada por via subcutânea uma vez por dia, como autorizada nos doentes homozigóticos ou heterozigóticos compostos para variantes de LEP, afirmação que não corresponde ao RCM europeu consultado (secção 7.8) [14, 23]. A Endocrine Society referia, em 2017, que a leptina humana recombinante estava disponível em regime de doente nomeado em centros selecionados e que as manifestações da deficiência podiam ser totalmente tratadas com injeções subcutâneas [19].

A evidência de eficácia é de séries pequenas: os três doentes de Farooqi e colaboradores tiveram benefício sustentado durante até quatro anos [9]; o rapaz com leptina bioinativa NM_000230.3:c.298G>T p.(Asp100Tyr) normalizou rapidamente o comportamento alimentar e perdeu peso [39]; e as duas irmãs colombianas tratadas durante 12 meses reduziram o IMC de 59 para 38 e de 60 para 48 kg/m², com normalização lipídica, melhoria da sensibilidade à insulina e reversão do hipogonadismo, num estudo sem grupo de controlo nem medição de anticorpos [40]. Nesse estudo, os autores usaram 2,5 mg por via subcutânea uma vez por dia, de preferência à noite, com titulação até 5 mg/dia, adotando a dose adulta do rótulo da lipodistrofia; trata-se de uso fora de indicação sustentado apenas por esse relato [40]. Para referência, o rótulo da lipodistrofia prevê, até 40 kg, 0,06 mg/kg/dia com ajustes de 0,02 mg/kg até 0,13 mg/kg/dia, e acima de 40 kg 2,5 mg/dia no sexo masculino ou 5 mg/dia no feminino, com ajustes de 1,25 a 2,5 mg até 10 mg/dia [13, 14]. O rótulo americano tem aviso em caixa sobre anticorpos antimetreleptina com atividade neutralizante (detetados anticorpos em 84% dos doentes com lipodistrofia generalizada estudados; atividade neutralizante associada a eventos em 6%) e sobre linfoma de células T na lipodistrofia generalizada adquirida, e o acesso nos Estados Unidos faz-se por um programa restrito de avaliação e mitigação de risco (REMS); são também descritos hipoglicemia com insulina ou secretagogos, progressão de doença autoimune, hipersensibilidade e, na suspensão em doentes com risco de pancreatite, recomendação de redução gradual [13]. Em doentes sem lipodistrofia tratados em estudos, os anticorpos neutralizantes associaram-se a ganho ponderal excessivo e a intolerância à glicose ou diabetes, razão pela qual devem ser pesquisados perante perda de eficácia ou infeções graves [13].

O mibavademab (REGN4461), um anticorpo agonista do recetor da leptina, está em avaliação num ensaio de fase 3 aberto e de braço único (NCT07220772; registo europeu 2024-518674-14-00), que iniciou o recrutamento a 9 de fevereiro de 2026 para cerca de quatro doentes com variantes bialélicas de perda de função em LEP e obesidade de classe ≥ 2, excluindo doentes tratados com metreleptina; o objetivo primário é a variação percentual do IMC às 24 semanas e a conclusão primária está prevista para junho de 2027 [15]. Não há resultados publicados.

7.4 Substituição hormonal e cuidados específicos por gene

Na deficiência de POMC, a insuficiência suprarrenal neonatal é tratada com hidrocortisona, de forma habitual e com acompanhamento por endocrinologia pediátrica; o hipotiroidismo central ligeiro trata-se com levotiroxina, que só deve ser iniciada depois de avaliada e tratada a função suprarrenal; o défice de GH da adolescência trata-se com GH subcutânea diária e o hipogonadismo hipogonadotrófico com esteroides sexuais [2]. A pele clara exige aconselhamento de proteção solar (evitar exposição entre as 10 e as 14 horas, vestuário e protetor de fator elevado) e discussão do risco teórico de cancro cutâneo, embora não tenham sido descritas lesões malignas associadas [2]. Na deficiência de PC1/3, a gestão é multidisciplinar, com suporte nutricional entérico ou parentérico para a diarreia neonatal e vigilância endócrina vitalícia com substituição das hormonas em défice (levotiroxina, hidrocortisona, GH, esteroides sexuais e desmopressina conforme indicado) [3, 11]. Nas deficiências de LEP e LEPR com hipogonadismo hipogonadotrófico, o tratamento compreende indução da puberdade e substituição de manutenção, sendo por vezes possível induzir fertilidade com gonadotrofinas exógenas ou GnRH pulsátil [77]. Na deficiência de leptina, a própria leptina facilita uma puberdade adequada à idade por efeitos dependentes da idade sobre a secreção de gonadotrofinas [9].

O PNDS francês sistematiza a avaliação e a substituição dos défices hipofisários, que associa com frequência às formas recessivas da via (gonadotrófico, tirotrófico, corticotrófico, somatotrófico e diabetes insípida) [23]. No défice tirotrófico (TSH baixa ou normal com T4 livre diminuída), a levotiroxina visa uma T4 livre na metade superior do intervalo de referência, ao passo que no hipotiroidismo periférico o alvo é a normalização da TSH; no défice corticotrófico (cortisol baixo às 8 h com ACTH normal ou baixa, confirmado se necessário por prova de estimulação com tetracosactido), a hidrocortisona deve evitar a sobredosagem e acompanha-se de educação terapêutica e de cartão de insuficiência suprarrenal; a diabetes insípida suspeita-se perante diurese superior a 30–40 mL/kg/dia com urina hipotónica (osmolalidade inferior a 250–300 mOsm/kg) e trata-se com desmopressina, com educação sobre os sinais de hiponatremia [23]. O défice gonadotrófico avalia-se na minipuberdade e no atraso pubertário (micropénis ou criptorquidia ao nascer, testosterona, LH, FSH e inibina B no rapaz; estradiol, LH, FSH e hormona anti-mülleriana na rapariga) e trata-se com indução pubertária e substituição com testosterona ou com estrogénios seguidos de progestativos, com gonadotrofinas quando se pretende fertilidade e doseamento do antigénio específico da próstata a partir dos 50 anos nos homens substituídos; défices hipofisários múltiplos exigem RM hipotálamo-hipofisária e, sem lesão, fazem considerar a síndrome ROHHAD [23].

Nas situações de stress agudo (infeção, vómitos, diarreia), o protocolo pede aumento da hidrocortisona oral e, perante qualquer dúvida, administração intravenosa e internamento [23]. O PNDS não indica doses; por extrapolação da diretriz da Endocrine Society para a insuficiência suprarrenal primária, aplicada aqui à insuficiência secundária por défice de ACTH das deficiências de POMC e de PC1/3, a substituição na criança parte de cerca de 8 mg/m²/dia de hidrocortisona em três ou quatro tomas, ajustada ao crescimento e sem exceder as necessidades fisiológicas, porque doses acima deste valor podem já reduzir a velocidade de crescimento; na doença febril a dose oral duplica (febre > 38 °C) ou triplica (> 39 °C) até à recuperação, habitualmente 2 a 3 dias; perante vómitos ou suspeita de crise suprarrenal administra-se hidrocortisona parentérica imediata de 50 mg/m² na criança, até ao máximo de 100 mg, a dose do adolescente e do adulto (na injeção intramuscular de emergência, 25 mg no lactente, 50 mg na criança em idade escolar e 100 mg no adolescente), seguida de 50–100 mg/m²/24 h na criança e 200 mg/24 h no adulto, em perfusão contínua ou de 6 em 6 horas, com reposição de fluidos [78].

Nas urgências, o protocolo lembra que estes doentes podem não ter febre apesar de infeção grave, pela desregulação hipotalâmica da termorregulação, e podem exprimir mal a dor, de modo que uma alteração recente do comportamento pode ser o único sinal de complicação [23]. Na diabetes insípida central da deficiência de PC1/3 deve pensar-se em disnatremia perante alterações da vigilância, náuseas ou vómitos, com doseamento imediato do sódio [23]. Perante dispneia aguda ou que se agrava não se deve deitar o doente; o peptídeo natriurético tipo B (BNP) e o NT-proBNP interpretam-se sabendo que os valores são inversamente proporcionais ao IMC, consideram-se a embolia pulmonar e a insuficiência respiratória aguda sobre síndrome de obesidade-hipoventilação (com gasometria à procura de PaCO₂ > 45 mmHg) e evitam-se benzodiazepinas e outros depressores respiratórios [23]. Num internamento prolongado, a obesidade grave pode acompanhar-se de desnutrição, com albumina pouco interpretável pela inflamação crónica, o que obriga a prevenir a síndrome de realimentação; havendo perturbação do comportamento alimentar, controla-se o acesso a todas as fontes de comida do serviço, informando o pessoal [23].

7.5 Deficiência de MC4R e de SH2B1: opções sem terapêutica aprovada

Não há medicamento aprovado especificamente para a deficiência de MC4R, e a setmelanotida está excluída pela limitação de uso do rótulo [3, 16]. O ensaio de fase 1b de 28 dias mostrou perda de peso em portadores de variantes de MC4R, menor do que nos defeitos a montante, e os autores consideraram necessário demonstrar benefício clinicamente relevante num subconjunto selecionado [37]. A cirurgia bariátrica é a opção com mais dados. A Endocrine Society referia que adolescentes e adultos com variantes heterozigóticas de MC4R perdem peso após bypass gástrico em Y de Roux [19]. Numa coorte bariátrica neerlandesa de 1014 doentes, 3% tinham obesidade genética por variantes heterozigóticas patogénicas em MC4R, POMC, PCSK1, SIM1 ou PTEN; a perda ponderal após bypass não diferiu da dos doentes sem diagnóstico molecular, mas os portadores de variantes de MC4R submetidos a gastrectomia vertical perderam significativamente menos peso em dois anos [79]. Numa série de seis doentes com deficiência de MC4R seguidos até 10 anos, a cirurgia foi superior ao liraglutido no controlo ponderal e glicémico; aos 6 meses a perda ponderal não diferiu dos controlos de tipo selvagem (20,8% contra 23,0%; p = 0,65), mas os resultados a longo prazo foram heterogéneos e dependentes do tipo de variante [80]. Numa série de quatro adultos (dois com deleção 16p11.2 e dois com variantes heterozigóticas patogénicas de MC4R) tratados com liraglutido 3,0 mg/dia associado a intervenção intensiva no estilo de vida, todos perderam pelo menos 5% do peso e três pelo menos 10%, com seguimento entre 43 semanas e 12 anos [81]. Estes dados provêm de séries muito pequenas e não permitem recomendação específica por genótipo; o liraglutido é usado, nestas situações, ao abrigo da indicação geral para obesidade [22, 81].

O PNDS francês reviu a cirurgia bariátrica nas formas da via. Num estudo franco-alemão de 2021 com oito doentes com variantes bialélicas (dois POMC, cinco LEPR e um MC4R; idade mediana de 19 anos; IMC médio de 51,9 kg/m²) submetidos a banda gástrica, gastrectomia vertical ou bypass em Y de Roux, por vezes a várias intervenções, a perda inicial foi seguida de reganho ponderal em todos; nos heterozigotos, os resultados foram contraditórios, sem diferença a 2 anos na coorte neerlandesa e com perda inferior ao fim de 6 anos após gastrectomia vertical numa coorte chinesa de 131 doentes em que 8,4% (11) tinham uma variante heterozigótica [23]. Nos heterozigotos para MC4R, a perda ao fim de 1 ano foi semelhante à dos controlos, mas a variante associou-se a mais ingestão compulsiva antes da operação e a mais reintervenções e complicações pós-operatórias; na coorte neerlandesa, 11 portadores operados por bypass perderam tanto como os não portadores e 3 operados por gastrectomia vertical perderam significativamente menos em 2 anos, o que o protocolo interpreta como argumento a favor do bypass [23, 79]. A conclusão do protocolo é que as formas homozigóticas sem perturbação psiquiátrica, compulsão grave ou deficiência intelectual não constituem contraindicação absoluta, mas que os resultados ponderais dececionantes e a chegada de tratamentos dirigidos impõem prudência; nos heterozigotos os dados não permitem uma regra, e a decisão deve ser tomada com um centro especializado, de preferência em reunião nacional do centro de referência, ponderando os agonistas do MC4R [23]. Nas obesidades raras com perturbação do neurodesenvolvimento, pelo contrário, a cirurgia não é recomendada, salvo casos excecionais discutidos nessa reunião, pelos resultados a médio e longo prazo dececionantes e pelas complicações difíceis de reconhecer [23].

Quanto aos fármacos, o PNDS (julho de 2021) considerava não haver tratamento validado específico e listava, no anexo 8, a metreleptina, os análogos do GLP-1 e a setmelanotida [23]. Para os análogos do GLP-1 indicava o liraglutido 3 mg/dia (dose máxima) por via subcutânea, disponível em França na obesidade comum desde março de 2021 e utilizável nas obesidades raras sem comparticipação, e o semaglutido 2,4 mg/semana, então em pedido de autorização temporária de utilização de coorte para IMC > 40 kg/m² sem diabetes; na diabetes tipo 2 associada considerava-os a opção preferida, porque reduzem o peso e, em dose máxima, podem melhorar o controlo do apetite [23]. A data de março de 2021 do PNDS corresponde à comercialização em França: o liraglutido 3,0 mg (Saxenda®) tem autorização europeia desde 23 de março de 2015 [82], e a sua comercialização em França foi declarada a 2 de março de 2021, com preço livre e sem reembolso [83]. Os RCM europeus atuais fixam a titulação. O liraglutido (Saxenda®) inicia-se com 0,6 mg/dia e aumenta 0,6 mg por semana até 3,0 mg/dia, dose que não deve ser excedida, em adultos com IMC ≥ 30 kg/m² (ou ≥ 27 kg/m² com comorbilidade), em adolescentes a partir dos 12 anos com obesidade e peso > 60 kg e em crianças dos 6 aos < 12 anos com IMC ≥ percentil 95 e peso ≥ 45 kg; suspende-se se, ao fim de 12 semanas com 3,0 mg ou com a dose máxima tolerada, a perda não atingir 5% do peso no adulto ou 4% do IMC ou do seu escore Z na criança e no adolescente [82]. O semaglutido (Wegovy®) inicia-se com 0,25 mg/semana e aumenta de 4 em 4 semanas (0,5, 1 e 1,7 mg) até 2,4 mg/semana a partir da semana 17; no adulto com IMC ≥ 30 kg/m² pode subir a 7,2 mg/semana após pelo menos 4 semanas com 2,4 mg, e no adolescente a partir dos 12 anos com obesidade e peso > 60 kg mantém 2,4 mg/semana, com reavaliação se o IMC não descer pelo menos 5% em 12 semanas [84]. Os rótulos americanos indicam o liraglutido a partir dos 12 anos com peso > 60 kg, com titulação pediátrica que pode estender-se a 8 semanas até à dose máxima de 3 mg/dia, com redução a 2,4 mg/dia se 3 mg não forem tolerados, e o semaglutido a partir dos 12 anos com manutenção pediátrica de 2,4 mg/semana, que é também a dose máxima nessa idade [85, 86]. Nenhum destes medicamentos tem indicação específica nas formas monogénicas, e o seu uso faz-se ao abrigo das indicações gerais de obesidade.

Na deficiência de SH2B1, o subestudo SH2B1 do ensaio de fase 3 EMANATE (secção 7.6) não mostrou diferença significativa face ao placebo [18]. A gestão dos portadores de deleção 16p11.2 inclui o neurodesenvolvimento.

7.6 Novidades dos últimos 12 meses e hierarquia da evidência

A leitura desta tabela deve respeitar a hierarquia da evidência: um comunicado do promotor descreve resultados preliminares que podem mudar na publicação; um parecer do CHMP não é uma autorização; uma decisão da FDA ou da Comissão Europeia não garante comercialização, comparticipação ou acesso em cada país; e as análises post hoc positivas do EMANATE não substituem o objetivo primário falhado [18, 70]. Uma pesquisa sem resultados não prova a inexistência de outros ensaios.

7.7 Comorbilidades da obesidade grave: rastreio e tratamento segundo o PNDS

Nestas formas, as complicações metabólicas podem ser primárias, ligadas ao próprio defeito e presentes desde a infância, ou secundárias à obesidade e mais tardias. O PNDS francês recomenda, nas situações de risco moderado ou de alterações secundárias, rastreio anual a partir da adolescência com glicemia em jejum, peptídeo C, HbA1c e perfil lipídico, completado por prova oral de tolerância à glicose de 5 em 5 anos, e reserva o rastreio de 6 em 6 a 12 em 12 meses a partir dos 4 anos às situações de alto risco (síndrome de Alström e craniofaringioma); a acantose nigricante e a distribuição abdominal da gordura assinalam risco metabólico precoce [23]. Na diabetes tipo 2, a metformina é a primeira linha, os análogos do GLP-1 são a opção preferida por reduzirem o peso, os inibidores da DPP-4 e do SGLT2 são opções em associação com a metformina ainda não estudadas nestas formas, a insulina fica para o último recurso ou para a insulinopenia demonstrada, a HbA1c mede-se de 3 em 3 meses e, havendo deficiência intelectual, o esquema deve ser simples e supervisionado, com educação dos cuidadores; as complicações rastreiam-se com fundo do olho anual e microalbuminúria semestral [23]. A metformina inicia-se, segundo o rótulo americano, com 500 mg duas vezes por dia às refeições a partir dos 10 anos, com aumentos semanais de 500 mg até ao máximo de 2000 mg/dia em duas tomas, e no adulto com 500 mg duas vezes por dia ou 850 mg uma vez por dia, até ao máximo de 2550 mg/dia; não se usa com taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73 m² e não se inicia entre 30 e 45 [91]. Na hipertrigliceridemia, o protocolo recomenda fibrato quando os triglicéridos em jejum excedem 5 mmol/L após 3 meses de intervenção nutricional, e fenofibrato de imediato se excederem 10 mmol/L ou houver antecedente de pancreatite aguda, com triglicéridos trimestrais, vigilância hepática e muscular e ajuste da dose com depuração da creatinina < 60 mL/min; o colesterol LDL não está mais elevado nestas formas, mas no adulto de alto risco vascular o alvo é < 2,0 mmol/L, com estatina de primeira linha e perfil lipídico semestral [23]. O rótulo americano do fenofibrato (comprimidos de 48 e 145 mg) indica, na hipertrigliceridemia grave do adulto, 48–145 mg uma vez por dia, até ao máximo de 145 mg/dia, início com 48 mg na insuficiência renal ligeira a moderada, evicção na insuficiência renal grave e suspensão se não houver resposta após 2 meses com a dose máxima; a segurança e a eficácia na criança não estão estabelecidas [92].

A doença hepática esteatósica surge nestas formas mais cedo, por vezes antes da idade adulta, e tende a ser mais grave pela exposição precoce e prolongada aos fatores de risco metabólico. O protocolo pede a todos ecografia hepática, transaminases (procurando citólise entre 1,5 e 5 vezes o limite superior, com predomínio da ALT), GGT e ferritina, exclusão das outras causas de doença hepática crónica e, no adulto, estimativa da fibrose por escores sanguíneos simples (FIB-4 ou escore de fibrose da NAFLD), que não são utilizáveis na criança, com referenciação a hepatologia se sugerirem fibrose [23].

A obesidade grave e a disfunção hipotalâmica predispõem à apneia obstrutiva do sono, à hipoventilação noturna, fase precoce da síndrome de obesidade-hipoventilação (PaCO₂ diurna ≥ 45 mmHg com IMC ≥ 30 kg/m², sem outra causa), à hipersónia e a perturbações do ritmo circadiano [23]. A apneia diagnostica-se por poligrafia ventilatória ou polissonografia, a hipoventilação exige capnografia transcutânea noturna e gasometria, e o tratamento usa pressão positiva contínua na apneia e ventilação não invasiva na hipoventilação, com reavaliação do sono após 1 a 3 meses de ventilação otimizada; na criança, ou quando o comportamento impede o registo hospitalar de 48 horas, propõe-se no mínimo poligrafia domiciliária e gasometria [23].

A glomerulopatia da obesidade resulta de hiperfiltração (taxa de filtração glomerular > 120 mL/min), ativação do sistema renina-angiotensina, inflamação crónica e elevação da leptina [23]. O protocolo pede anualmente creatinina com taxa de filtração estimada e relação albumina/creatinina ou proteína/creatinina numa amostra de urina, nota que nem a depuração da creatinina nem as fórmulas MDRD e CKD-EPI estão validadas na obesidade grave e sugere desindexar a estimativa multiplicando-a pela superfície corporal calculada; referencia a nefrologia perante taxa de filtração < 60 mL/min, declínio > 5 mL/min/ano, proteína/creatinina > 100 mg/mmol ou albumina/creatinina > 70 mg/mmol, proteinúria não controlada sob dose máxima tolerada de bloqueador do sistema renina-angiotensina (proteína/creatinina > 50 ou albumina/creatinina > 30 mg/mmol), hipertensão não controlada, hematúria associada ou lesões morfológicas; o tratamento de primeira linha é um inibidor da enzima de conversão ou um antagonista do recetor da angiotensina em doses progressivas, com alvos de pressão arterial < 130/80 mmHg e albumina/creatinina < 30 mg/mmol [23].

No doente assintomático, o protocolo recomenda pelo menos um eletrocardiograma e um ecocardiograma transtorácico, repetidos em geral de 3 em 3 a 5 em 5 anos ou antes se houver sintomas, e reavaliação dos fatores de risco cardiovascular em cada consulta [23]. No aparelho digestivo, a deficiência bialélica de PC1/3 cursa classicamente com diarreia neonatal grave que exige nutrição parentérica nos primeiros anos; nas restantes formas, o refluxo gastroesofágico, a litíase biliar e a pancreatite aguda, favorecida por triglicéridos muito elevados, são mais frequentes, e os sintomas devem ser procurados em cada consulta porque podem ser atípicos [23]. O exame cutâneo procura intertrigo, acantose nigricante, escoriações por coçadura, sinais de insuficiência venosa e linfática e lipedema, e a prevenção da erisipela passa pela vigilância das feridas e das portas de entrada nos pés [23].

7.8 Divergências entre o PNDS francês e as outras fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

As deficiências de LEP, LEPR, POMC e PCSK1 são autossómicas recessivas. Os progenitores de uma criança afetada são heterozigotos obrigatórios; cada irmão tem, à conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma variante, e um irmão não afetado tem 2/3 de probabilidade de ser portador; os filhos de um afetado são heterozigotos obrigatórios, cada irmão dos progenitores tem 50% de risco de ser portador e dois dos quatro avós são portadores esperados [2]. A deteção de portadores e o diagnóstico pré-natal só são possíveis quando as variantes familiares foram identificadas e confirmadas laboratorialmente no probando [2, 5]. A consanguinidade aumenta a probabilidade destas formas: foi a base da descrição de LEP e esteve presente em 90 dos 300 probandos do estudo de LEPR [10, 26].

O estado de portador não é neutro em todos os genes. Os heterozigotos para um alelo nulo de POMC não desenvolvem insuficiência suprarrenal mas têm predisposição para a obesidade, o que deve ser explicado aos progenitores e irmãos [2, 6]. Na deficiência de MC4R, a herança é codominante: um heterozigoto afetado transmite a variante a cada filho com probabilidade de 50%, a gravidade depende da função residual do recetor e, em casais consanguíneos portadores, podem nascer homozigotos com quadro mais grave [5, 7]. As variantes de SH2B1 transmitem-se de forma dominante; nas deleções 16p11.2 distais, o Oxford Desk Reference estima uma penetrância de 62,4% (IC 95% 26,8–94,4) para o fenótipo que levou à realização do microarray, com 7 de 21 (33,3%) deleções de novo entre os casos, e indica um risco de recorrência de cerca de 1% para microdeleções de novo (mosaicismo gonadal) e de cerca de 50% quando um progenitor é portador [51].

Quando as variantes de POMC são conhecidas, o diagnóstico pré-natal permite iniciar glucocorticoides logo após o nascimento; se não forem conhecidas ou não tiver sido feito teste pré-natal, qualquer recém-nascido em risco deve ser avaliado para insuficiência suprarrenal e tratado sem demora [2]. O diagnóstico genético pré-implantação é possível depois de identificadas as variantes familiares, e o momento ideal para discutir risco, estado de portador e opções reprodutivas é antes da gravidez, oferecendo aconselhamento aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco e considerando o armazenamento de ADN do probando [2]. Desconhece-se se a fertilidade está reduzida na deficiência de POMC [2]; nas deficiências de LEP, LEPR e PC1 com hipogonadismo hipogonadotrófico, a gravidez depende de técnicas de reprodução assistida com indução da gametogénese [77]. A reversão do hipogonadismo com retoma das menstruações sob metreleptina foi descrita em duas mulheres adultas [40]. Uma mulher tratada com setmelanotida que engravide deve ser gerida segundo o rótulo da jurisdição (secção 7.2), com vigilância do ganho ponderal gestacional recomendado [16, 17].

O PNDS francês lembra que a pergunta do aconselhamento genético se põe sempre que a etiologia genética esteja demonstrada, com avaliação do risco de recorrência para o próprio e para os familiares por um geneticista ou conselheiro em genética articulado com o médico referente [23]. Em França, um pedido de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação, feito após a consulta de aconselhamento, é examinado em reunião de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), e a lei limita estes diagnósticos às doenças «de particular gravidade sem tratamento curativo no momento do diagnóstico», critério que cada pedido tem de satisfazer [23]. O diagnóstico etiológico tem também valor para a família: reduz a culpabilização da pessoa e dos cuidadores, frequente numa doença estigmatizada, permite orientação parental precoce e fundamenta o reconhecimento da deficiência [23].

Na mulher, o hipogonadismo hipogonadotrófico das deficiências bialélicas de LEP e LEPR traduz-se por puberdade ausente ou atrasada, reserva ovárica baixa (hormona anti-mülleriana, contagem de folículos antrais e volume ovárico reduzidos) e necessidade de estimulação com gonadotrofinas ou bomba de GnRH, num projeto de gravidez preparado por equipa pluridisciplinar com geneticista, obstetra, nutricionista e médico da reprodução; em França, a maioria dos centros de procriação medicamente assistida limita o acesso a IMC < 35 kg/m² [23]. A contraceção não está contraindicada por um IMC ≥ 30 kg/m², mas a obesidade triplica o risco tromboembólico venoso, e as mulheres obesas sob contraceção estroprogestativa têm risco cerca de 24 vezes superior ao das mulheres magras sem contraceção, pelo que a escolha se individualiza entre estroprogestativo contínuo ou descontínuo e progestativo isolado [23]. O protocolo regista uma gravidez descrita numa mulher homozigótica para uma variante de LEPR e a ausência de dados publicados sobre a gestão destas gravidezes; recomenda, por extensão da obesidade grave, consulta pré-concecional (ácido fólico, vacinas, serologias, rastreio de diabetes, hipertensão, apneia do sono, risco tromboembólico e doença hepática, adaptação dos tratamentos crónicos e aconselhamento genético), rastreio precoce da diabetes gestacional por glicemia em jejum e, se negativo, prova com 75 g de glucose entre as 24 e as 28 semanas, pesagem mensal com objetivo de ganho ponderal fixado pelo IMC pré-concecional, consulta de anestesia antecipada, prevenção tromboembólica, parto numa maternidade de nível 2 ou superior e aleitamento materno, que recomenda nas mães com excesso de peso [23].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência por entidade

As frequências devem ser atribuídas à entidade a que se referem e não transferidas entre grupos. Para o grupo da obesidade genética não sindrómica, a Orphanet regista prevalência e incidência desconhecidas; para as deficiências de leptina, de POMC, de PC1/3 e de SH2B1 regista uma classe de prevalência inferior a 1 por milhão, com 30, 7, 16 e 13 casos ou famílias validados, respetivamente [1]. Para a deficiência de MC4R, a Orphanet indica 1–5 por 10 000 com base em estimativa de peritos em França, e uma estimativa europeia ainda não validada na mesma classe [1]. O GeneReviews referia, em 2013, menos de 50 doentes com deficiência de POMC publicados e nenhuma prevalência aumentada conhecida em grupos étnicos ou regiões [2]. Em França, o estudo Obepi de 2020 estimou a obesidade em 17% dos adultos, com 2% de obesidade de grau III, e o PNDS estima que as formas da via da melanocortina representem cerca de 5% das obesidades precoces e graves, valor que considera provavelmente subestimado e mais alto em populações com consanguinidade elevada [23].

Os números de casos publicados subestimam a frequência real. Usando as frequências alélicas de 77 165 europeus do gnomAD, Kleinendorst e colaboradores previram 998 doentes com deficiência de LEPR na Europa, ou 1,34 por milhão (IC 95% 0,95–1,72), contra 21 doentes europeus publicados entre os 88 descritos no mundo, e atribuíram a diferença à falta de acesso ao teste genético e ao reconhecimento insuficiente [12]. Para os Estados Unidos, o titular da setmelanotida estima cerca de 600 a 2500 doentes com deficiência bialélica de POMC, PCSK1 ou LEPR, com prevalência europeia semelhante; trata-se de estimativa comercial do promotor, não de um estudo epidemiológico revisto por pares [35].

9.2 Rendimento diagnóstico em coortes selecionadas

As proporções seguintes são rendimentos em populações selecionadas e não prevalências populacionais. No Reino Unido, MC4R teve variantes em 5,8% de 500 probandos com obesidade infantil grave e LEPR variantes patogénicas em 3% de 300 doentes com hiperfagia e obesidade grave precoce, uma coorte enriquecida com 90 probandos de famílias consanguíneas [7, 10]. O Oxford Desk Reference indica variantes de MC4R em 1–7% dos doentes com IMC > 40 e obesidade grave antes dos 10 anos e variantes de perda de função de LEPR em 2–3% das crianças com obesidade grave; a Endocrine Society e a AAP indicam 2–5% para MC4R na obesidade pediátrica extrema [5, 19, 22]. Nos Países Baixos, um painel de 52 genes deu diagnóstico definitivo em 3,9% de 1230 doentes e em 7,3% das crianças com obesidade grave precoce, e 3% de 1014 candidatos a cirurgia bariátrica tinham obesidade genética [63, 79]. No UK Biobank, com cerca de meio milhão de participantes, foram identificadas 61 variantes de MC4R com efeitos funcionais diversos, incluindo variantes protetoras [20].

9.3 Populações consanguíneas e efeito fundador

Uma revisão de 2018 resumiu que apenas 2–5% dos casos de obesidade grave em populações não consanguíneas tinham causa monogénica demonstrada, ao passo que em algumas populações altamente consanguíneas essa proporção chegou a 30% [93]. No Paquistão, em 62 crianças de progenitores consanguíneos com peso acima do percentil 97, 16,1% tinham variantes de LEP, nove probandos com a mesma variante de desvio da grelha de leitura no codão 133, cuja especificidade subétnica sugeriu efeito fundador, e 3,2% tinham variantes homozigóticas de MC4R [38]. Numa segunda coorte de 73 crianças paquistanesas com IMC acima de +3 desvios-padrão, variantes homozigóticas de perda de função em LEP, LEPR e MC4R explicaram 30% dos casos [56]. Nos adultos jovens da mesma região, as variantes de LEP e LEPR foram ausentes ou raras [61]. Na América Latina, a deficiência de leptina foi descrita em duas irmãs colombianas de linhagem consanguínea com a variante p.(Cys117Phe), ainda classificada como de significado incerto no ClinVar, e em POMC em crianças hispânicas e norte-africanas sem o fenótipo pigmentar típico [40, 43, 45, 46, 59].

9.4 Diversidade fenotípica e lacunas

O fenótipo pigmentar da deficiência de POMC é menos visível fora das populações de origem europeia; a AAP descreve-o «em indivíduos brancos não hispânicos» e o GeneReviews refere que uma variante comum de MC1R associada a cabelo ruivo, frequente nas populações europeias, pode ser co-herdada com outra causa de obesidade [2, 22]. Os limiares de idade de início derivados de coortes neerlandesas podem diferir entre grupos étnicos [54]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de Portugal nem do Brasil sobre estas entidades, o que não demonstra a sua inexistência.

9.5 Populações especiais, redes e recursos

As populações especiais incluem crianças com menos de 2 anos (sem indicação aprovada para a setmelanotida), crianças pequenas expostas a álcool benzílico, grávidas e lactantes, doentes com insuficiência renal grave e adultos diagnosticados tardiamente, para os quais os critérios pediátricos de teste são pouco sensíveis [16, 17, 60]. Na Europa, a rede de referência pertinente é a Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions), cujo grupo temático MTG5 abrange o crescimento e as síndromes de obesidade genética [24]. O Oxford Desk Reference indica o Genetics of Obesity Study (GOOS) de Cambridge como fonte de informação e associações de doentes para a síndrome de Prader-Willi (Reino Unido e Estados Unidos) e para a síndrome de Bardet-Biedl (Reino Unido), e o GeneReviews referia a National Adrenal Diseases Foundation para a deficiência de POMC [2, 5]. Nas fontes consultadas não foi identificada uma associação de doentes dedicada exclusivamente às formas monogénicas não sindrómicas.

Em França, a organização dos cuidados assenta nos três níveis de gradação definidos pelo Plano Obesidade; o terceiro nível é assegurado por 37 centros especializados de obesidade (CSO), com competências de endocrinologia, nutrição, psicologia, dietética e atividade física e com cirurgia e anestesia especializadas [23]. O centro de referência de doenças raras PRADORT (síndrome de Prader-Willi e outras obesidades raras com perturbação do comportamento alimentar), integrado desde 2014 na filière de saúde DéfiScience (doenças raras do neurodesenvolvimento) e alargado em 2017 às outras obesidades raras, tem coordenação no CHU de Toulouse, sítios constitutivos na Pitié-Salpêtrière (Paris) e no hospital marítimo de Hendaye e 20 centros de competência, cada um com um referente pediátrico e outro de adultos, muitas vezes ligados aos CSO; organiza reuniões de concertação pluridisciplinar nacionais mensais e, desde 2019, programas de educação terapêutica para doentes e cuidadores [23]. O percurso inclui estadias de avaliação, de rutura ou de descanso em unidades de reabilitação especializadas (Hendaye para adultos, OCSYHTAN em Ramonville-Saint-Agne para crianças) e, para as crianças com obesidade maciça da via da melanocortina, hospital de dia em unidades de reabilitação da Fondation des Étudiants e da UGECAM de Montreuil; as equipas de ligação de deficiência rara (ERHR), as casas departamentais das pessoas com deficiência (MDPH), o regime de doença de longa duração (ALD), o plano de acompanhamento global (PAG) nas situações de rutura e as associações de doentes completam o percurso, e a teleconsulta facilita o seguimento à distância [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Ruiz Pons e colaboradores descreveram em 2026, na revista Obesity Facts, um rapaz espanhol com deficiência do recetor da leptina tratado com setmelanotida desde os 2 anos e 4 meses [36]. Nasceu às 36 semanas e 2 dias com peso (2450 g) e comprimento (45 cm) adequados à idade gestacional e, ainda no primeiro ano, apresentou hiperfagia progressiva, ganho ponderal excessivo, procura constante de comida e atraso do desenvolvimento motor. Aos 6 meses, quando foi referenciado a uma consulta de nutrição pediátrica, pesava 12,2 kg e media 66,5 cm (IMC 27,6 kg/m², escore de desvio-padrão do IMC +5,42); o teste para síndrome de Prader-Willi foi negativo, a prova de supressão com dexametasona excluiu hipercortisolismo, havia esteatose hepática e o estudo imunológico foi normal. Os triglicéridos foram de 328 mg/dL aos 5 meses e o colesterol total de 220 mg/dL aos 6 meses. Foi novamente internado aos 8 e aos 11 meses por ganho ponderal progressivo (escore do IMC +5,97), e aos 14 meses o teste genético identificou a variante homozigótica patogénica LEPR c.93G>A, p.(Trp31Ter), normalizada no transcrito MANE como NM_002303.6:c.93G>A e classificada como patogénica no ClinVar [4, 36, 44]. A hiperfagia e a ansiedade relacionada com a comida agravaram-se, com irritabilidade quando o alimento era recusado, e surgiu apneia obstrutiva do sono com necessidade de ventilação noturna. O atraso motor era marcado: gatinhar só foi conseguido aos 2 anos e 8,5 meses e os primeiros passos sem apoio aos 3 anos e 6 meses [36].

A setmelanotida foi iniciada aos 2 anos e 4 meses, com 39,8 kg, na dose de 0,5 mg/dia por via subcutânea, aumentada em escalões de 0,5 mg ao longo de 13 meses até 2,5 mg/dia, conforme o RCM europeu [17, 36]. A mãe descreveu, nas primeiras 72 horas, redução do interesse pela comida e da ansiedade alimentar; ao fim de 3 meses, quase todos os sintomas de hiperfagia avaliados por questionários dirigidos ao cuidador passaram de três ou mais ocorrências nas 24 horas anteriores para «nunca», com melhoria do sono, do humor e das relações familiares da criança e dos pais. O IMC máximo foi de 43,55 kg/m² (escore +11,05) aos 2 anos e 4 meses e baixou para 36,6 kg/m² (escore +8,52) aos 4 anos e 4 meses, com redução do escore a partir dos 3 anos e 9 meses, colesterol LDL de 72–73 mg/dL e triglicéridos de 75–86 mg/dL sob tratamento. A figura 1 do artigo, consultada para esta descrição, mostra as curvas de peso, altura, IMC e escore do IMC desde o nascimento com as datas de início e de aumento de dose (Figura 1 em PMC13249433) [36]. Uma interrupção de 7 dias por falha de abastecimento, cerca de 9 meses após o início, foi seguida de aumento acentuado da ansiedade alimentar, revertido com a reintrodução. A hiperpigmentação cutânea surgiu na primeira consulta de seguimento e estabilizou; uma psoríase pustulosa, considerada não relacionada, e um intertrigo exigiram tratamento dermatológico. A apneia do sono resolveu após adenoidectomia aos 3 anos e 2 meses [36].

O caso ilustra a cronologia típica da deficiência de LEPR (peso normal ao nascer, hiperfagia e obesidade grave no primeiro ano, ausência de défice intelectual), o percurso diagnóstico que começa pela exclusão da síndrome de Prader-Willi e de causas endócrinas, e a dependência da resposta em relação à administração contínua [10, 17, 36]. A redução do IMC foi menor do que a média do ensaio VENTURE, que incluía doentes com deficiência de POMC, habitualmente mais responsivos [36, 73]. Os autores declaram apoio editorial financiado pelo titular e honorários da primeira autora; trata-se de um relato isolado, sem grupo de controlo, que não transforma as condutas descritas em recomendação de rotina [36].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende do gene, da precocidade do diagnóstico e do acesso à terapêutica dirigida. Sem tratamento, a obesidade hiperfágica persiste da infância à vida adulta, como mostram os percursos ponderais anteriores à setmelanotida e os adultos com deficiência de leptina com IMC de 59–60 kg/m² [40, 55]. A deficiência de POMC tem um risco vital imediato, a insuficiência suprarrenal, que a substituição com glucocorticoides previne [2]. A deficiência de PC1/3 associa-se a mortalidade elevada no período neonatal pela diarreia malabsortiva [11]. A raridade de variantes de LEP e LEPR em adultos jovens paquistaneses, comparada com crianças da mesma região, foi atribuída pelos autores à morbilidade, mortalidade e desvantagem social destas crianças [61]. Com tratamento dirigido, a resposta mantém-se enquanto o tratamento é continuado e perde-se com a suspensão [16, 17]; os dados de longo prazo além do primeiro ano provêm sobretudo de apresentações em congresso e da extensão de longo prazo, cujos resultados finais foram submetidos à EMA em 2025 [69, 71].

O Oxford Desk Reference recomenda considerar a referenciação a endocrinologia pediátrica, e a Endocrine Society sublinha que os adolescentes em tratamento comportamental, farmacológico ou cirúrgico precisam de planeamento coeso da transição para os cuidados de adultos [5, 19]. O PNDS francês acrescenta que a transição é um período de agravamento do peso, do comportamento alimentar e das complicações, que deve ser preparada desde os 15–16 anos, e que a teleconsulta e as consultas dedicadas com tempo alargado e presença do cuidador facilitam a realização dos exames [23].

12. Resumo e Considerações Finais

As formas monogénicas de obesidade resultam de defeitos na via leptina-melanocortina e manifestam-se por hiperfagia e obesidade grave nos primeiros anos de vida, sem atraso do desenvolvimento, com assinaturas endócrinas que orientam o diagnóstico: leptina indetetável na deficiência de leptina, eixos hipofisários comprometidos na deficiência do seu recetor, insuficiência suprarrenal e hipopigmentação na deficiência de POMC, diarreia neonatal e proinsulina elevada na deficiência de PC1/3, crescimento acelerado e hiperinsulinemia na deficiência de MC4R, e resistência à insulina com alterações do comportamento na deficiência de SH2B1 [5, 19]. O teste genético está indicado na obesidade extrema antes dos 5 anos com hiperfagia ou história familiar, e o relatório deve indicar transcrito, nomenclatura HGVS, zigosidade e classificação, com especial cautela nas VUS e nas variantes de MC4R [19, 20]. A setmelanotida tem indicação aprovada nas deficiências bialélicas de POMC, PCSK1 e LEPR a partir dos 2 anos nos Estados Unidos e na União Europeia, com diferenças de genótipo exigido e de titulação entre os dois rótulos; a metreleptina corrige a deficiência de leptina mas é usada fora de indicação; e não há terapêutica aprovada para as deficiências de MC4R e de SH2B1, depois do insucesso do ensaio EMANATE nos heterozigotos [13, 16–18]. A substituição hormonal, a vigilância endócrina anual, o aconselhamento genético dos familiares (incluindo o rastreio de recém-nascidos em risco de deficiência de POMC) e a referenciação a centros da Endo-ERN completam a abordagem [2, 24]. O PNDS francês de 2021 acrescenta um quadro comum às obesidades raras, com critérios de suspeição antes dos 3 e dos 6 anos, classificação dos genes por penetrância, intervenção dietética estruturada desde o diagnóstico, prudência na cirurgia bariátrica, rastreio periódico das comorbilidades e cuidados organizados em torno do centro de referência PRADORT e dos centros especializados de obesidade; diverge das fontes atuais em pontos datados, como o estatuto regulamentar da metreleptina e da setmelanotida [23].

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