Neurofibromatose Tipo 1 (NF1)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Doença de von Recklinghausen: NF1 constitucional, NF1 em mosaico (segmentar/localizada e generalizada), síndrome de microdeleção NF1 (17q11.2), fenótipo NF1-Noonan e síndrome de Watson, com diagnóstico diferencial com a síndrome de Legius (SPRED1)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A neurofibromatose tipo 1 é uma doença genética multissistémica de transmissão autossómica dominante, causada por variantes patogénicas de perda de função no gene supressor tumoral NF1, em 17q11.2, e caracterizada por múltiplas manchas café-com-leite, efélides nas pregas axilares e inguinais, neurofibromas cutâneos, subcutâneos e plexiformes, nódulos de Lisch na íris e predisposição para tumores benignos e malignos do sistema nervoso e de outros órgãos [1, 3]. Constitui uma das doenças autossómicas dominantes mais frequentes no ser humano, com incidência ao nascimento da ordem de 1 em 2 000 a 1 em 2 500 e uma das taxas de mutação mais elevadas conhecidas para um gene humano [1, 3]. A expressividade é extremamente variável, mesmo entre familiares portadores da mesma variante, e muitas manifestações têm penetrância dependente da idade, o que torna o aconselhamento genético e o seguimento ao longo da vida aspetos centrais da abordagem clínica [1, 3].

O epónimo da doença deriva da monografia publicada em 1882 pelo patologista alemão Friedrich Daniel von Recklinghausen, Ueber die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zu den multiplen Neuromen, na qual demonstrou que os tumores cutâneos múltiplos que descrevia tinham origem nos nervos periféricos e cunhou o termo «neurofibroma» [28, 29]. Durante quase um século a literatura não distinguiu de modo consistente a forma «periférica» da forma «central», caracterizada por schwannomas vestibulares bilaterais; a separação nosológica foi estabelecida na Conferência de Consenso do National Institutes of Health (NIH) de 1987, publicada em 1988, que definiu os sete critérios clínicos de diagnóstico da NF1 e os critérios da neurofibromatose tipo 2 (NF2) [4, 10]. Riccardi tinha preparado o terreno ao propor uma classificação numérica baseada na presença de manchas café-com-leite, efélides, sinais oculares, neurofibromas e complicações específicas [4].

A fase molecular começou com o mapeamento do locus da NF1 na região pericentromérica do cromossoma 17 e culminou, em 1990, com a clonagem do gene por dois grupos independentes: Wallace e colaboradores, na Science, identificaram um transcrito de grandes dimensões interrompido em três doentes com NF1, e Viskochil e colaboradores, na Cell, demonstraram deleções e uma translocação que interrompiam o gene clonado no locus da NF1 [30, 31]. No mesmo ano, Xu e colaboradores mostraram que o produto do gene, a neurofibromina, contém um domínio relacionado com a proteína ativadora de GTPase (GAP), estabelecendo a ligação da doença à via RAS [32]. A NF1 tornou-se assim a primeira condição humana atribuída à via RAS/MAPK e o protótipo das RASopatias, grupo que inclui as síndromes de Noonan, Costello e cardiofaciocutânea [4, 33].

Em 2007, Brems e colaboradores descreveram, na Nature Genetics, famílias com manchas café-com-leite e efélides sem neurofibromas nem nódulos de Lisch, portadoras de variantes de perda de função heterozigóticas no gene SPRED1, entidade posteriormente designada síndrome de Legius [34]. Esta descoberta, a caracterização do mosaicismo NF1, a identificação das anomalias coroideias por tomografia de coerência ótica e a disponibilidade de testes moleculares com sensibilidade superior a 95% motivaram a revisão internacional dos critérios de diagnóstico, publicada em 2021 por Legius e colaboradores no Genetics in Medicine, com patrocínio da Children's Tumor Foundation [4]. A aprovação do selumetinib pela Food and Drug Administration (FDA) em abril de 2020 para crianças com neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis marcou a primeira terapêutica dirigida à via molecular da doença; em 2025 foram aprovados o mirdametinib e a extensão do selumetinib a adultos e a crianças a partir de 1 ano [4, 18–23].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene NF1 e a neurofibromina

O gene NF1 localiza-se em 17q11.2, abrange cerca de 350 kb de ADN genómico, contém 60 exões e origina um ARN mensageiro de 11 a 13 kb; três exões sofrem splicing alternativo (9a, 23a e 48a) [3]. Dentro do intrão 27b estão inseridos três genes em orientação inversa (EVI2A, EVI2B e OMG) [1, 35]. A neurofibromina é uma proteína citoplasmática de 2818 aminoácidos expressa de forma ubiquitária, com níveis mais elevados em neurónios, células de Schwann, oligodendrócitos, astrócitos e leucócitos [35]. O seu domínio central relacionado com GAP (GRD, codificado sobretudo pelos exões 20 a 27a) acelera a hidrólise do trifosfato de guanosina (GTP) ligado às proteínas RAS, convertendo a RAS ativa (RAS-GTP) em RAS inativa (RAS-GDP) e travando a sinalização a jusante pelas cascatas RAF–MEK–ERK e PI3K–AKT–mTOR [1, 4, 32]. A neurofibromina possui ainda um domínio rico em cisteína e serina (CSRD), um domínio Sec14-PH com afinidade para lípidos e um domínio de ligação à SPRED1, interação que recruta a neurofibromina para a membrana plasmática; regula também a adenilil-ciclase e a produção intracelular de AMP cíclico, função relevante para o crescimento de astrócitos e para a cognição [1, 35].

2.2 Espectro de variantes patogénicas

Foram descritas mais de 3 000 variantes patogénicas diferentes, distribuídas ao longo de toda a região codificante e de regiões não codificantes, sem pontos quentes que abranjam mais do que uma pequena fração das famílias [1]. O espectro inclui variantes nonsense, frameshift, de splicing (incluindo variantes exónicas e intrónicas profundas que alteram o processamento do ARN), missense, deleções em fase de um a vários codões, variantes no codão de iniciação, deleções e duplicações intragénicas, microdeleções que abrangem o gene e genes flanqueantes, translocações equilibradas e inserções de elementos Alu/LINE [4]. Cerca de 70% das variantes germinativas truncam a neurofibromina e 22–30% afetam o splicing, mais de um terço das quais não é detetado pela sequenciação de ADN genómico limitada às regiões codificantes; Messiaen e colaboradores demonstraram em 2000 que uma análise exaustiva, combinando ARN e ADN, identifica 95% das variantes e revela uma frequência elevada de defeitos de splicing invulgares [1, 3, 36]. Nas variantes de novo há predomínio de origem paterna, sem efeito de idade paterna, padrão que reflete a taxa de base de mutações novas, maioritariamente paternas, e não um mecanismo de vantagem seletiva espermatogónica como o observado em FGFR2, FGFR3 ou PTPN11 [3]. Se a incidência finlandesa estiver correta e a fertilidade dos afetados estiver reduzida para metade, a taxa de mutação do NF1 excede 1 em 8 000 gâmetas, uma das mais altas do genoma humano [1].

2.3 Mecanismo de doença: haploinsuficiência e «segundo golpe»

O mecanismo constitucional é a perda de função de um alelo [1]. O ClinGen atribui ao NF1 pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente de patogenicidade por dosagem) e pontuação de triplossensibilidade 0 (sem evidência disponível), o que suporta a patogenicidade das deleções de todo o gene, mas não a das duplicações [37]. Nas lesões características da doença — neurofibromas cutâneos e plexiformes, manchas café-com-leite, pseudartrose tibial, gliomas, MPNST, feocromocitoma e tumores do estroma gastrointestinal (GIST) — identifica-se uma segunda variante somática que inativa o alelo remanescente, de acordo com o modelo de Knudson; nas manchas café-com-leite, a perda bialélica ocorre nos melanócitos, e não nos queratinócitos nem nos fibroblastos [4, 38]. Nos neurofibromas, a célula de origem é a célula de Schwann (ou o seu precursor) com perda bialélica de NF1, cuja expansão depende de um microambiente com células haploinsuficientes, sobretudo mastócitos, macrófagos e fibroblastos, recrutados por fatores como o fator de células estaminais (KIT ligand) [35]. A progressão de neurofibroma plexiforme para neoplasia neurofibromatosa atípica de potencial biológico incerto (ANNUBP, antes «neurofibroma atípico») associa-se à perda de CDKN2A/CDKN2B, e a progressão para MPNST envolve adicionalmente a inativação de componentes do complexo repressivo Polycomb 2 (SUZ12 ou EED) e, frequentemente, de TP53 [11, 12]. Variantes somáticas de NF1 ocorrem também em tumores esporádicos de indivíduos sem NF1 — MPNST, feocromocitomas, leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), gliomas, cancro da mama, melanoma (23% dos melanomas cutâneos, 26% dos acrais, 34% dos mucosos e 6% dos uveais), adenocarcinoma do pulmão e cancro do ovário — com espectros mutacionais distintos dos germinativos [1, 39].

2.4 Síndrome de microdeleção NF1 (17q11.2)

Deleções de todo o gene NF1 ocorrem em 5–11% dos indivíduos com NF1 e constituem as alterações recorrentes mais frequentes [1, 3]. A deleção tipo 1, de 1,4 Mb, resulta de recombinação homóloga não alélica entre as repetições de baixa cópia NF1-REPa e NF1-REPc, ocorre maioritariamente na meiose materna e engloba 14 genes codificantes de proteínas (incluindo SUZ12) e 4 genes de microARN [3, 12]. A deleção tipo 2, de 1,2 Mb, é mediada por recombinação entre o gene SUZ12 (antes JJAZ1) e o seu pseudogene SUZ12P1, surge frequentemente na mitose pós-zigótica e, por isso, associa-se a mosaicismo; Kehrer-Sawatzki e colaboradores encontraram uma frequência significativa de deleções tipo 2 em mosaico em doentes esporádicos sem dismorfismos nem défice intelectual e recomendaram análise sensível a deleções (MLPA ou FISH) quando não se identifica variante intragénica [3]. Existem ainda deleções tipo 3 (1,0 Mb, entre NF1-REPb e NF1-REPc) e deleções atípicas de pontos de quebra variáveis [12].

Os doentes com microdeleção tipo 1 não mosaica apresentam fácies dismórfica (aspeto grosseiro, fronte plana, hipertelorismo ocular, ponta nasal larga, orelhas de implantação baixa e pescoço largo), sobrecrescimento entre os 2 e os 6 anos com fenótipo que pode lembrar a síndrome de Weaver, mãos e pés grandes, hiperlaxidão articular, hipotonia muscular, atraso cognitivo mais acentuado, malformações cardiovasculares mais frequentes e número superior e aparecimento mais precoce de neurofibromas cutâneos, subcutâneos, plexiformes e espinais [1, 12, 28]. Uma carga de neurofibromas internos superior a 3 000 ml é significativamente mais frequente nestes doentes, e o risco vitalício de MPNST atinge 16–26%, contra 8–13% nos portadores de variantes intragénicas; a codeleção de SUZ12 contribui para o aumento do risco [12, 40]. A diretriz ERN GENTURIS classifica a microdeleção NF1 que inclui SUZ12 como grupo de alto risco de MPNST [11].

2.5 Correlações genótipo-fenótipo

Embora a variabilidade intrafamiliar limite a previsão individual, estão estabelecidas correlações com impacto no aconselhamento [1, 4]. A deleção em fase de três pares de bases c.2970_2972delAAT, que remove o resíduo de metionina 992 (p.Met992del), descrita por Upadhyaya e colaboradores em 2007, associa-se a manifestações pigmentares típicas sem neurofibromas cutâneos, subcutâneos ou plexiformes superficiais; cerca de um quarto dos portadores não preenche critérios de diagnóstico, mas gliomas fora da via ótica, dificuldades de aprendizagem e traços de Noonan ocorrem com frequências semelhantes às da NF1 clássica [1, 41]. As variantes missense que afetam a arginina 1809 (p.Arg1809Cys, p.Arg1809Ser, p.Arg1809Pro, p.Arg1809Leu, p.Arg1809Gly) foram estudadas em 136 indivíduos por Rojnueangnit e colaboradores: manchas café-com-leite com ou sem efélides e nódulos de Lisch, ausência de neurofibromas plexiformes externamente visíveis e de neurofibromas cutâneos evidentes, traços de Noonan em cerca de 25%, estenose pulmonar e baixa estatura significativamente mais prevalentes (p < 0,0001) e atraso de desenvolvimento ou dificuldades de aprendizagem em mais de 50%; estas variantes afetam 1,23% dos probandos não aparentados da coorte da Universidade do Alabama em Birmingham (UAB) [42].

Em sentido oposto, as variantes missense nos cinco codões contíguos 844 a 848 (leucina 844, cisteína 845, alanina 846, leucina 847 e glicina 848), localizados no domínio rico em cisteína e serina, foram identificadas em 162 indivíduos (0,8% dos probandos da UAB) e associam-se a fenótipo grave: neurofibromas plexiformes superficiais major e neurofibromas espinais sintomáticos mais prevalentes do que nas coortes clássicas (p < 0,0001), gliomas da via ótica e anomalias esqueléticas em quase metade dos casos e maior predisposição para neoplasias malignas (p = 0,0061) [43]. As variantes missense recorrentes em metionina 1149, arginina 1276 e lisina 1423, presentes em 1,8% dos probandos, associam-se a fenótipo semelhante a Noonan em cerca de 25%; p.Arg1276 e p.Lys1423 associam-se a anomalias cardiovasculares, sobretudo estenose pulmonar, e p.Arg1276 a neurofibromas espinais sintomáticos, ao passo que p.Met1149 condiciona fenótipo ligeiro, essencialmente pigmentar [44]. A variante p.Arg1038Gly associa-se a manifestações pigmentares ligeiras com escassez de neurofibromas e traços frequentes de NF1-Noonan [1]. Variantes não truncantes associam-se ainda a maior frequência de estenose pulmonar [3]. As posições de aminoácidos destas correlações seguem a numeração histórica do transcrito NM_000267 (proteína de 2818 aminoácidos, sem o exão 23a); no transcrito MANE Select NM_001042492.3, usado pelo ClinVar, os resíduos situados a jusante do exão 23a ficam deslocados de 21 posições, de modo que p.Arg1809Cys corresponde a NM_001042492.3:c.5488C>T, p.(Arg1830Cys) (VCV000208853) e p.Lys1423 a p.Lys1444, ao passo que os codões 844–848, p.Met992del, p.Met1149 e p.Arg1276 mantêm a mesma numeração nos dois transcritos (por exemplo, NM_001042492.3:c.3827G>A, p.(Arg1276Gln), VCV000068341) [6]. A literatura deve, por isso, ser lida indicando ambas as numerações quando se compara um relatório laboratorial com as séries publicadas.

2.6 Mosaicismo NF1

Cerca de 30–50% dos doentes com NF1 são casos esporádicos (fundadores), e uma fração destes resulta de uma variante adquirida após a fecundação, presente apenas numa subpopulação de células [4]. Consoante o momento da mutação pós-zigótica e o tipo de progenitores afetados, o fenótipo pode ser exclusivamente pigmentar (mutação em precursores melanocíticos), exclusivamente tumoral (neurofibromas por mutação em precursores de células de Schwann) ou misto, e a distribuição pode variar de um único segmento corporal que não cruza a linha média a várias regiões que simulam um fenótipo generalizado [4, 38, 45]. Maertens e colaboradores demonstraram em 2007, por dissecção molecular de lesões isoladas, que a mesma variante de primeiro golpe está presente nos melanócitos de manchas café-com-leite e nas células de Schwann de neurofibromas do mesmo doente, ausente dos tecidos não afetados [38]. O mosaicismo gonadal puro é raro, mas está documentado: Lázaro e colaboradores descreveram em 1994 um pai clinicamente normal com dois filhos afetados, portador da variante em cerca de 10% dos espermatozoides [3, 46]. A designação «NF1 segmentar» (ou «neurofibromatose tipo V») deve ser abandonada a favor de «NF1 em mosaico», preferindo-se «NF1 em mosaico localizada» para as formas confinadas a um segmento [1, 47].

2.7 Fenótipo NF1-Noonan e síndrome de Watson

O fenótipo NF1-Noonan ocorre em cerca de 12% dos indivíduos com NF1 e inclui hipertelorismo ocular, fendas palpebrais oblíquas para baixo, ptose, orelhas de implantação baixa, pescoço alado, anomalia do pectus e estenose da válvula pulmonar [1]. De Luca e colaboradores identificaram variantes heterozigóticas de NF1 em 16 de 17 doentes com NFNS bem caracterizada, com prevalência elevada de defeitos em fase nos exões 24 e 25, que codificam parte do domínio GRD, e nenhuma variante de PTPN11; nenhuma lesão nos exões 11 a 27 do NF1 foi encontrada em 100 doentes com síndrome de Noonan negativos para PTPN11, o que sustenta que a NFNS é uma variante alélica da NF1 e não uma entidade distinta [48]. Raramente coexistem variantes patogénicas em NF1 e em PTPN11 [1]. A síndrome de Watson, descrita como estenose valvular pulmonar, manchas café-com-leite, baixa estatura e défice intelectual ligeiro, foi relacionada com o NF1 por Allanson e colaboradores em 1991 e é causada por variantes do NF1, frequentemente geradoras de proteína mutante em vez de truncada [3, 49]. A neurofibromatose espinal (OMIM 162210), outra apresentação alélica, caracteriza-se por neurofibromas bilaterais de todas as raízes nervosas espinais, com poucas ou nenhumas manifestações cutâneas da NF1, e apesar da designação ocorre também em casos esporádicos [1, 50]. Na revisão crítica de Ruggieri e colaboradores, que aplicou critérios estritos aos 98 casos publicados, os 49 doentes que os cumpriam (9 famílias, 1 família mista com NF1 clássica e 27 casos esporádicos) tinham manchas café-com-leite em 67% e as restantes manifestações da NF1 com menor frequência, e as variantes missense associaram-se a risco aumentado de neurofibromatose espinal em relação à NF1 clássica (OR 6,16; IC 95% 3,14–13,11; p = 0,0001) [50]. O NF1 e o SPRED1 integram a via RAS/MAPK, o que explica a sobreposição facial e cutânea entre NF1, NFNS, síndrome de Legius e síndrome de Noonan [33].

2.8 Síndrome de Legius: genética molecular

A síndrome de Legius é causada por variantes heterozigóticas de perda de função no gene SPRED1 (15q14), que codifica a proteína Spred1 (Sprouty-related, EVH1 domain-containing protein 1) [5, 34]. A Spred1 contém um domínio EVH1 N-terminal, um domínio central de ligação ao KIT e um domínio SPR C-terminal rico em cisteína; liga-se à neurofibromina e recruta-a para a membrana, onde esta inativa a RAS, pelo que a perda de Spred1 produz um efeito funcional convergente com o da perda de neurofibromina [5]. Tal como na NF1, as manchas café-com-leite resultam de um segundo golpe: Brems e colaboradores identificaram, nos melanócitos de uma mancha, uma variante somática adquirida no alelo SPRED1 selvagem, além da variante germinativa, o que indica que a formação da mancha exige inativação completa do gene [34]. O ClinGen atribui ao SPRED1 pontuação de haploinsuficiência 3 e de triplossensibilidade 0 [37]. A sequenciação deteta 89% das variantes patogénicas e a análise de deleções/duplicações 10% [5]. As variantes de SPRED1 explicam cerca de 1% dos casos esporádicos e 19% dos casos familiares com manifestações exclusivamente pigmentares [4]. Variantes somáticas de SPRED1 ocorrem em melanomas mucosos e acrais esporádicos, sem implicação hereditária [5].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Frequência das manifestações e expressão dependente da idade

A NF1 é uma doença de expressividade extremamente variável cuja progressão e gravidade podem diferir ao longo da vida do mesmo indivíduo e entre familiares com a mesma variante [1]. A Tabela 1 reúne as frequências cumulativas ao longo da vida descritas no GeneReviews, e a Tabela 2 a idade de aparecimento das manifestações segundo o Oxford Desk Reference.

Tabela 1. Frequência das principais manifestações da NF1 [1, 3, 11, 51]

Tabela 2. Manifestações com expressão dependente da idade [3]

O PNDS francês descreve a mesma sequência habitual de aparecimento das lesões: manchas café-com-leite, neurofibroma plexiforme, efélides axilares ou inguinais, nódulos de Lisch, neurofibromas subcutâneos e, por fim, neurofibromas cutâneos; as lesões ósseas características são detetadas no primeiro ano de vida e o glioma da via ótica sintomático surge sobretudo entre os 3 e os 6 anos [17]. A penetrância é de cerca de 95% aos 8 anos e próxima de 100% aos 20 anos; aos 8 anos, 97% das crianças com NF1 têm pelo menos dois critérios do NIH, ao passo que cerca de metade das crianças com menos de 2 anos com NF1 esporádica tem apenas um critério, o que explica o atraso diagnóstico nesta faixa etária [17]. Algumas frequências do PNDS diferem das da Tabela 1 por provirem de outras séries: displasia de osso longo e displasia do esfenoide em menos de 10% cada, escoliose em 10–25%, osteopenia em 45% e osteoporose em 25% dos doentes avaliados por densitometria, epilepsia em 3–13%, perturbação do espectro do autismo em 25–40%, enxaqueca em 34–65%, hidrocefalia em cerca de 2% e macrocefalia em 25–50% [17]. Estas diferenças refletem sobretudo os critérios de definição (por exemplo, displasia radiológica versus pseudartrose) e o recrutamento hospitalar das séries, e não variação real entre populações.

3.2 Manifestações cutâneas

As manchas café-com-leite da NF1 são máculas ovoides de bordos bem definidos, cor uniforme ligeiramente mais escura do que a pele circundante e dimensões habituais de 1 a 3 cm, embora possam ser menores, maiores, mais claras, mais escuras ou irregulares; surgem na lactância e na primeira infância e, uma vez estabelecidas, permanecem estáveis, podendo tornar-se difíceis de identificar no idoso [1]. Não ocorrem nas palmas nem nas plantas, e o capítulo brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar acrescenta que poupam habitualmente o couro cabeludo, as sobrancelhas e a face [1, 52]. Uma mancha de textura elevada ou mole sugere neurofibroma plexiforme subjacente [1]. Em peles muito claras ou muito escuras, a luz de Wood facilita a identificação [1, 3]. Smith refere que 99% dos afetados têm seis ou mais máculas superiores a 5 mm ao primeiro ano de vida e que as efélides axilares ou inguinais estão presentes em 90% aos 7 anos [28], ao passo que o Oxford Desk Reference sublinha que seis manchas não estão muitas vezes presentes antes dos 6 anos [53]. As efélides surgem em áreas de atrito pele com pele (axilas, virilhas e região inframamária) e, de forma difusa, no tronco, raiz dos membros e pescoço; o consenso de 2021 nota que são, com maior rigor, máculas lentiginosas, por ocorrerem em áreas não expostas ao sol [1, 4]. Alguns doentes apresentam aumento subtil e generalizado da pigmentação em comparação com familiares não afetados [3]. O xantogranuloma juvenil (pápulas amareladas ou alaranjadas, frequentemente na fronte, que regridem no fim da infância) e o nevus anemicus são mais frequentes do que na população geral e podem apoiar o diagnóstico em crianças pequenas, mas não foram incluídos nos critérios de 2021 [1, 3, 4].

O PNDS francês acrescenta pormenores de história natural: as manchas café-com-leite existem em 99% dos doentes, surgem muitas vezes nos primeiros 3 meses, multiplicam-se até aos 2 anos e clareiam ou desaparecem depois dos 50 anos; as efélides, presentes em cerca de 85%, são raras antes dos 2 anos e tornam-se evidentes entre os 4 e os 6 anos, por vezes disseminadas pelo tronco; nenhuma das duas lesões pigmentares tem potencial maligno [17]. O nevus anemicus (mácula branca de contorno irregular e textura normal, sobretudo no tronco) ocorre em cerca de 50% dos doentes e é particularmente específico na infância. As manchas violáceas são máculas azuladas, depressíveis à palpação, por vezes inferiores a 1 cm, que correspondem histologicamente a tecido neurofibromatoso em torno de capilares e vénulas; constituem um marcador discreto e precoce de neurofibroma cutâneo, mas nem sempre evoluem para ele [17]. O xantogranuloma juvenil é habitualmente único, cefálico ou cervical, surge antes dos 2 anos e regride antes dos 5; dada a raridade e o caráter controverso da associação com LMMJ, o PNDS aconselha exame clínico cuidadoso (incluindo palpação ganglionar) e admite um hemograma, sem seguimento hematológico sistemático. Cerca de 20% dos doentes referem prurido, generalizado ou localizado aos neurofibromas, moderado, frequentemente diário e de predomínio vespertino [17].

3.3 Neurofibromas

Os neurofibromas são tumores benignos da bainha nervosa, constituídos por células de Schwann, fibroblastos, células perineurais e mastócitos, que podem envolver praticamente qualquer nervo [1]. Os neurofibromas cutâneos são massas discretas de 1–2 mm a alguns centímetros, sésseis ou pediculadas, de consistência mole a firme, cor da pele ou rosadas, acastanhadas ou azuladas, por vezes pruriginosas; são raros na criança, surgem a partir do fim da infância, aumentam em número e tamanho na puberdade e na gravidez e estão presentes em quase todos os adultos, em número que varia de poucos a milhares [1, 3, 28]. Smith regista a presença de neurofibromas em 48% das crianças de 10 anos e em 84% aos 20 anos, com aumento entre os 50 e os 70 anos [28]. Os neurofibromas subcutâneos são nódulos borrachosos móveis sob a pele, isolados ou em «contas de rosário» ao longo de um nervo, por vezes dolorosos, presentes em cerca de 15% dos adultos ao exame clínico [1].

Os neurofibromas plexiformes envolvem múltiplos fascículos ou ramos de um nervo ou plexo e existem em cerca de metade dos doentes, maioritariamente internos e só identificáveis por ressonância magnética (RM) [1, 11]. Crescem sobretudo na infância e adolescência e estabilizam na idade adulta; podem causar dor, desfiguração, hipertrofia e erosão de estruturas adjacentes e défices funcionais [1]. A forma difusa superficial associa-se a espessamento, hipertrofia e hiperpigmentação da pele, com palpação em «saco de vermes», e a forma nodular produz a sensação de «contas de rosário» [1]. A maioria dos plexiformes difusos desfigurantes torna-se evidente nos primeiros 2 anos de vida, por vezes anunciada por uma mancha de pigmentação aumentada [3]. Os plexiformes orbitários e periorbitários têm incidência inferior a 10% nas crianças com NF1 e causam ambliopia por privação ou anisometropia, glaucoma, ptose, proptose e desfiguração [11]. A diretriz ERN GENTURIS define como sintomáticos os plexiformes com dor persistente refratária, desfiguração, défice funcional ou potencial (neurológico, vesical, intestinal, respiratório ou de deglutição) ou hemorragia [11].

O PNDS francês organiza os neurofibromas por correspondência clínico-histológica: os cutâneos (presentes em 95% dos adultos, surgem sobretudo na puberdade) são histologicamente neurofibromas difusos; os subcutâneos ou nodulares periféricos (cerca de 20% dos adultos, a partir da adolescência), palpáveis mais do que visíveis, isolados ou em rosário, frequentemente dolorosos e por vezes com parestesias à distância, são neurofibromas nodulares; os plexiformes (20–50% dos doentes) são diagnosticados na primeira infância, período em que crescem mais depressa, e a pele sobrejacente pode apresentar pigmentação castanha ou rosada, hipertricose e textura mole e enrugada; os plexiformes da face associam-se a hemi-hipertrofia, displasia óssea e fenda esfenoidal [17]. Os neurofibromas internos, não acessíveis ao exame, são nodulares ou plexiformes e associam-se fortemente ao desenvolvimento de MPNST; uma forma profunda, sobretudo paraespinal, tem pior prognóstico [17]. Os neurofibromas displásicos (designação do PNDS para a lesão que o consenso atual denomina ANNUBP) aparecem depois da primeira infância, crescem mais depressa do que o plexiforme em que se inserem, têm aspeto nodular na RM e hipermetabolismo na PET com ¹⁸F-FDG superior ao do plexiforme circundante; a deleção de CDKN2A/B é o primeiro passo desta progressão [17]. Os plexiformes crescem lentamente de forma natural antes dos 25 anos, tanto mais quanto mais novo o doente, o que tem de ser ponderado na interpretação de um aumento de volume [17].

Imagens de referência da condição estão disponíveis no GeneReviews — manchas café-com-leite (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/figure/nf1.F1/), neurofibromas cutâneos (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/figure/nf1.F2/) e neurofibroma plexiforme (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/figure/nf1.F3/) — e nas Figuras 1 e 2 do capítulo de Smith, que mostram manchas café-com-leite, efélides axilares, pectus excavatum, nódulos de Lisch, neurofibromas plexiformes do tronco superior e da órbita e pseudartrose da tíbia distal [1, 28].

3.4 Tumores do sistema nervoso central

Os gliomas de baixo grau são os tumores do sistema nervoso central (SNC) mais frequentes na NF1, descritos em cerca de 20% dos doentes, e 66–75% de todos os tumores do SNC nesta população são gliomas da via ótica (OPG), com incidência até 15% nas crianças, idade média ao diagnóstico de 4,5 anos e período de maior risco nos primeiros 6 anos de vida [3, 11]. Cerca de 40–50% das crianças com OPG desenvolvem sintomas, mas apenas 15–20% dos doentes com OPG necessitam de tratamento por progressão [11]. Os sintomas incluem perda de acuidade visual, defeito de campo visual, estrabismo, nistagmo, proptose, palidez ou edema do disco ótico e, nos gliomas do quiasma, puberdade precoce, presente em 39% das crianças com OPG quiasmático segundo Smith [3, 11, 28]. O alargamento tubular dos nervos óticos, frequentemente com alongamento e acotovelamento e extensão ao quiasma, é característico dos OPG associados à NF1 [3]. Estes tumores têm curso mais benigno do que os OPG esporádicos, permanecem frequentemente estáveis e a sua prevalência diminui de cerca de 20% na criança para menos de 5% no adulto idoso, o que sugere regressão espontânea [1]. Gliomas de baixo grau fora da via ótica (sobretudo astrocitomas pilocíticos dos gânglios da base, tálamo, cerebelo e tronco cerebral) ocorrem em 4–5% dos doentes, com idade média de 7 anos e coexistência com OPG em 50–60% das crianças; segundos gliomas do SNC ocorrem em 17–20% dos doentes com OPG [1, 11]. Os gliomas de alto grau, cujo risco é 50 vezes superior ao da população geral, surgem sobretudo no adulto e nos hemisférios cerebrais, contribuindo para a mortalidade, embora com prognóstico melhor do que os esporádicos [11].

As lesões hiperintensas em T2, designadas unidentified bright objects (UBO) ou áreas focais de intensidade de sinal anormal (FASI), surgem em mais de metade das crianças (60% segundo Smith) nos gânglios da base, tálamo, tronco cerebral, cerebelo e vias óticas, sem efeito de massa nem tradução em T1 ou na tomografia computorizada (TC); correspondem a mielinopatia espongiforme, atingem o máximo por volta dos 7 anos e regridem depois, sem correlação consistente com convulsões ou com o perfil cognitivo [1, 3, 28]. Não foram incluídas nos critérios de 2021 por falta de especificidade e pela necessidade de anestesia na criança [4]. A estenose do aqueduto é uma complicação rara mas reconhecida na lactância, e o aumento rápido do perímetro cefálico impõe RM para a excluir [3, 54].

O PNDS francês acrescenta dados de história natural do glioma da via ótica: frequência de 15–20% nas crianças das séries hospitalares (provavelmente menor na população global com NF1), idade mediana à descoberta de 4,2 anos, sobrevivência a 5 anos de 90%, evolução sintomática em 30–50% e ausência de progressão em cerca de metade; cerca de um terço das crianças afetadas necessitará de tratamento [17]. O risco de glioma sintomático é maior antes dos 7 anos; o sexo feminino e as formas familiares associam-se a maior probabilidade de progressão, e o atingimento retroquiasmático a pior prognóstico visual; a presença de glioma da via ótica associa-se a maior frequência de um segundo tumor cerebral fora da via ótica [17]. A puberdade precoce por glioma quiasmático não é sinal de evolutividade do tumor nem justifica, por si, tratamento; a hipotropia com défice de elevação, exoftalmia discreta e defeito pupilar aferente relativo caracterizam os gliomas anteriores do nervo ótico, e muitas vezes o único indício é a palidez papilar ou uma OCT alterada [17]. Quanto às UBO, o PNDS indica prevalências superiores a 93% antes dos 15 anos, de 57% entre os 16 e os 30 anos e de 29% depois dos 30, com sensibilidade de 70–97% e especificidade de 79–100% para a NF1; são hiperintensas em T2/FLAIR, isointensas em T1, frequentemente nodulares e bem circunscritas, menores do que 1,5 cm, sem efeito de massa nem captação de gadolínio e ausentes do córtex e da região periventricular; o desrespeito destes critérios deve levantar suspeita de tumor [17]. Os gliomas extraóticos do tronco cerebral são muitas vezes assintomáticos e sem indicação terapêutica, mas os sintomáticos são mais frequentemente de grau superior [17].

3.5 Manifestações neurológicas e neurocognitivas

A macrocefalia (24% com perímetro cefálico superior a 2 desvios-padrão) e a baixa estatura (13% abaixo de 2 desvios-padrão) são frequentes [3]. As dificuldades de aprendizagem afetam 50–60% das crianças (62% na série de McGaughran), com défices visuoespaciais, de função executiva, memória, linguagem, atenção e motricidade; o quociente de inteligência médio situa-se cerca de 1 desvio-padrão abaixo da média populacional (média de 88 segundo Smith), e o défice intelectual franco (QI < 70) ocorre em 4–8%, cerca do dobro da população geral, sendo mais frequente nas microdeleções [1, 3, 28]. A perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) afeta 30–50% das crianças e adolescentes e pode persistir na idade adulta; 25% das crianças preenchem critérios de perturbação do espectro do autismo (PEA); as perturbações do sono, a ansiedade, a depressão e as perturbações do humor são mais frequentes do que na população geral [1, 28]. A hipotonia e as alterações de coordenação, equilíbrio e motricidade fina são comuns [1]. As convulsões ocorrem em cerca de 5–7%, mais frequentemente focais e associadas a tumor, enfarte ou esclerose mesial temporal [1]. As cefaleias, sobretudo enxaqueca, afetam pelo menos metade dos doentes [1]. Uma polineuropatia difusa, muitas vezes associada a múltiplos tumores das raízes nervosas, afeta uma pequena percentagem de doentes e associa-se a risco aumentado de MPNST [1, 11, 52].

O PNDS francês descreve o perfil neurocognitivo em domínios: as perturbações visuoespaciais (perceção, orientação e memória espacial, visuoconstrução) são as mais frequentes e afetam as aprendizagens geométricas e logicomatemáticas; a PHDA da NF1 é mais frequentemente do tipo desatento ou combinado do que do tipo hiperativo-impulsivo; ocorrem perturbações articulatórias e da linguagem oral com repercussão na leitura e na ortografia, défices de função executiva e de memória de trabalho, dificuldades de codificação mnésica verbal e visual, perturbações da cognição social e PEA em 25–40% (contra 1–2% na população geral), perturbação do desenvolvimento da coordenação, lentidão motora e de execução e fadiga ligada ao custo atencional [17]. A distribuição do QI está desviada para a esquerda, com média próxima de 90, e o défice intelectual (QI < 70) ocorre em 4–8% [17]. A epilepsia (3–13%) é sobretudo focal, começa na infância ou no adulto jovem e obriga a procurar lesão estrutural por imagem (tumor, estenose do aqueduto, vasculopatia); cerca de 30% das epilepsias são farmacorresistentes, em associação com défice intelectual grave [17]. As cefaleias não se associam à presença de tumores intracranianos nem de UBO, mas uma alteração do padrão, uma cefaleia recente ou um exame neurológico alterado justificam imagem e pesquisa de hipertensão arterial grave, hipertensão intracraniana ou hidrocefalia [17]. A hidrocefalia (cerca de 2%, sobretudo no adulto, habitualmente por estenose do aqueduto de Sylvius por proliferação glial subependimária ou, mais raramente, por glioma mesencefálico) exige neurocirurgia urgente quando sintomática, pelo risco vital e visual, embora algumas formas sejam bem toleradas sem intervenção [17]. A compressão medular, sobretudo no adulto, resulta de neurofibroma, MPNST, tumor intramedular ou escoliose [17]. As neuropatias periféricas (polineuropatias sensitivas simétricas, desmielinizantes ou axonais, incluindo de pequenas fibras) associam-se a neurofibromas múltiplos e subcutâneos e a MPNST; perante uma neuropatia nova deve procurar-se neurofibroma compressivo ou MPNST, presentes em cerca de 25% dos casos [17]. O risco de esclerose múltipla no adulto é cerca do dobro do da população geral, embora a associação seja rara (< 1%), e a sua semiologia pode confundir-se com uma compressão medular por neurofibroma intrarraquidiano [17]. A dor crónica afeta cerca de um terço dos doentes, pode começar cedo, é neuropática ou nociceptiva e tem origem em neurofibromas nodulares ou plexiformes, MPNST, deformações esqueléticas, escoliose, pseudartrose ou fraturas; uma dor de intensidade crescente obriga a excluir primeiro MPNST [17]. Sintomas depressivos ocorrem em 20–50% dos doentes, a par de ansiedade e perturbações da personalidade; as dificuldades cognitivas persistem na idade adulta e podem comprometer a inserção profissional, e a repercussão psicológica, imprevisível a partir da gravidade aparente, deve ser avaliada de forma sistemática e repetida [17].

3.6 Manifestações oftalmológicas

Os nódulos de Lisch são hamartomas melanocíticos da íris, elevações arredondadas amarelo-acastanhadas, assintomáticas, identificadas por biomicroscopia com lâmpada de fenda e distinguíveis das efélides da íris pelo seu relevo tridimensional; estão presentes em quase todos os adultos, mas em menos de metade das crianças com menos de 5 anos [1, 52]. As anomalias coroideias, proliferações de células de Schwann dispostas em anéis concêntricos em torno de um axónio, não são visíveis à oftalmoscopia convencional, mas são identificadas por imagem de refletância no infravermelho próximo (NIR) ou tomografia de coerência ótica (OCT) em 82–98% dos doentes, aumentam com a idade e distinguem a NF1 da síndrome de Legius [1, 4]. Observam-se também anomalias microvasculares retinianas e manchas hiperpigmentadas do fundo ocular [1]. O glaucoma ocorre quase exclusivamente na forma com neurofibroma plexiforme orbitário ipsilateral extenso, e o glaucoma neovascular e os tumores vasoproliferativos são raros [52, 55].

Segundo o PNDS francês, os nódulos de Lisch surgem progressivamente a partir dos 3 anos e atingem prevalência próxima de 100% por volta dos 30 anos, e as manchas coroideias hiperrefletivas (manchas de Yasunari) precedem por vezes os nódulos; um terço dos doentes tem, no fundo ocular, uma tortuosidade em saca-rolhas, habitualmente única e unilateral, de uma vénula retiniana de segunda ou terceira ordem [17]. Em associação com um neurofibroma plexiforme da pálpebra superior ipsilateral podem coexistir ectrópio uveal congénito e miopia axial forte unilateral (com ou sem glaucoma; sem glaucoma fala-se de buftalmia sem glaucoma); o glaucoma, congénito ou juvenil e frequentemente grave, existe em 20–50% das crianças com atingimento orbitofacial e resulta sobretudo da endotelização progressiva do ângulo iridocorneano, pelo que deve ser rastreado cedo e tratado em meio especializado [17]. O edema papilar pode resultar de glioma da via ótica, de estenose do aqueduto ou de pseudotumor cerebral secundário a tumor medular e pode evoluir para atrofia ótica; estão também descritos hamartomas retinianos com risco de descolamento, tumores vasoproliferativos e isquemia por vasculopatia retiniana [17].

3.7 Manifestações esqueléticas

A displasia de osso longo, quase sempre unilateral e mais frequente na tíbia e no perónio, é congénita e manifesta-se na lactância por encurvamento anterolateral da perna, com estreitamento do canal medular e espessamento cortical no vértice da curvatura; pode evoluir para fratura e pseudartrose (2% dos doentes), cujo tratamento cirúrgico é difícil [1, 3, 4]. A displasia da asa do esfenoide apresenta-se por assimetria orbitária, pode ser progressiva e produzir enoftalmia pulsátil; não conta como critério separado quando coexiste com plexiforme orbitário ipsilateral [1, 4]. A escoliose afeta cerca de 10% dos doentes (11% segundo o Oxford Desk Reference); a forma distrófica, com vértebras displásicas e angulação aguda num segmento curto, surge entre os 6 e os 10 anos e pode progredir em meses, ao passo que a não distrófica se assemelha à idiopática do adolescente [1, 3, 28]. Outras alterações incluem pectus excavatum, recortamento (scalloping) dos corpos vertebrais por ectasia dural, pedículos afilados, alargamento dos buracos de conjugação, lesões ósseas císticas e líticas e baixa estatura [28, 52]. A osteopenia é frequente em todas as idades e a osteoporose surge mais cedo do que na população geral (~20% na idade adulta média), associada a concentrações baixas de 25-hidroxivitamina D, paratormona elevada e aumento da reabsorção óssea [1]. Nas lesões intramedulares dos ossos longos, o diagnóstico diferencial com displasia fibrosa considera que, quando a anca é atingida, a NF1 produz habitualmente coxa valga, ao passo que a displasia fibrosa produz coxa vara em «cajado de pastor» [56].

O PNDS francês acrescenta que a displasia de osso longo pode atingir também o perónio, o rádio e o cúbito e que se diagnostica clinicamente perante uma curvatura de membro ou uma fratura patológica, com risco de pseudartrose secundária por fraturas de consolidação retardada [17]. A displasia do esfenoide, congénita, habitualmente unilateral e da grande asa, pode ser primária, com anomalia meníngea temporal e acumulação de líquido cefalorraquidiano, ou secundária a um neurofibroma plexiforme orbitário (mais de 50% dos casos), e pode causar exoftalmia pulsátil ou herniação do lobo temporal [17]. Os defeitos da abóbada craniana na região da sutura lambdoide, palpáveis e assintomáticos, devem ser procurados antes da exérese de neurofibromas do couro cabeludo, pelo risco de aplasia óssea subjacente [17]. As displasias vertebrais (scalloping, pedículos afilados, buracos de conjugação alargados) são encontradas em mais de 70% dos doentes por RM da coluna; as escolioses displásicas, das crianças pequenas, progridem muito rapidamente em cerca de 5% dos casos, com síndrome restritiva por défice de crescimento do ráquis e risco de paraplegia por luxação rotatória, e as displasias vertebrais associadas são o principal fator de agravamento [17]. As alterações da mineralização associam-se a alterações do metabolismo fosfocálcico e a défice de vitamina D em crianças e adultos, com risco de fratura aumentado; o efeito da suplementação de vitamina D na densidade óssea e nas fraturas da NF1 não está estabelecido e os bifosfonatos não se mostraram eficazes, pelo que o PNDS recomenda seguir as recomendações de suplementação das populações de risco, orientadas pelo doseamento de 25-hidroxivitamina D [17]. A macrocefalia, por aumento do volume cerebral, raramente tem consequências, mas uma aceleração do crescimento do perímetro cefálico impõe excluir hidrocefalia por estenose do aqueduto, malformação de Chiari ou tumor intracraniano [17]. Os fibromas não ossificantes, em geral fortuitos, surgem entre os 10 e os 20 anos nas metáfises inferiores do fémur, da tíbia e nas cabeças umerais; a antiga «síndrome de Jaffe-Campanacci» é hoje considerada uma forma de NF1, e as lesões volumosas exigem vigilância pelo risco de fratura [17].

3.8 Manifestações vasculares e cardíacas

A hipertensão arterial ocorre em pelo menos 15–20% dos doentes, mais frequentemente no adulto, e pode resultar de estenose da artéria renal ou de síndrome aórtica média (sobretudo em menores de 20 anos), de feocromocitoma ou paraganglioma, ou ser essencial [1, 3]. A vasculopatia da NF1, por hiperplasia da íntima e da média, causa estenoses, ectasias e aneurismas de ramos aórticos, carótidas, artérias cerebrais e coronárias, e moyamoya, cujo risco triplica após irradiação craniana; o acidente vascular cerebral é mais frequente e mais precoce do que na população geral [1, 28]. As anomalias congénitas do sistema circulatório são 3,35 vezes mais frequentes (Finlândia), sendo a estenose valvular pulmonar (1–2% dos doentes, associada a variantes não truncantes) e as anomalias da válvula mitral as mais comuns; as cardiopatias congénitas e a miocardiopatia hipertrófica são mais frequentes nas microdeleções [1, 3]. A hipertensão pulmonar, rara mas grave no adulto idoso, associa-se a doença pulmonar difusa (quistos e bolhas dos lobos superiores e doença intersticial basal) presente em 10–20% dos adultos [1].

O PNDS francês indica hipertensão arterial em 16% das crianças, com frequência crescente com a idade e, na criança, origem mais frequente em estenose da artéria renal (cerca de 1% dos doentes com NF1); perante hipertensão recomenda angio-TC ou angio-RM das artérias renais, porque o eco-Doppler, menos sensível, não permite excluir a estenose, e sublinha a recidiva possível após revascularização e a necessidade de vigilância prolongada [17]. As cardiopatias congénitas são cerca de 3 vezes mais frequentes (0,4–27% conforme as séries, em geral pequenas), com predomínio da estenose pulmonar associada a variantes missense em fase e aos fenótipos NF1-Noonan e Watson, seguida da estenose aórtica, coarctação, defeitos septais auriculares e miocardiopatia hipertrófica; estão descritas alterações da função diastólica na criança, remodelação cardíaca precoce nos jovens hipertensos e neurofibromas intracardíacos [17]. As displasias vasculares (incidência estimada de 0,4–6,4%) são causa frequente de morte antes dos 30 anos; nas séries reunidas, a estenose da artéria renal representa 41%, a vasculopatia cerebrovascular 19% e as anomalias da aorta abdominal 12%, e o atingimento dos pequenos vasos por displasia endotelial explica hemorragias espontâneas, após traumatismo mínimo ou durante cirurgia [17]. O atingimento cerebrovascular (cerca de 5%, crianças e adultos jovens) consiste sobretudo em oclusão das grandes artérias cerebrais anteriores, com lesão da carótida interna à saída do seio cavernoso, até ao padrão moyamoya; no adulto, os AVC complicam aneurismas, embolias ou fístulas arteriovenosas, e o risco de AVC e de moyamoya aumenta após irradiação craniana [17]. Embora os estudos não tenham demonstrado anomalias da hemóstase, o PNDS recomenda avaliação da hemóstase antes de qualquer cirurgia, procedimento dentário ou ato obstétrico, pelo risco hemorrágico na exérese de neurofibromas [17]. As manifestações pulmonares (bolhas enfisematosas, fibrose intersticial basal) ocorrem em cerca de 5%; a hipertensão arterial pulmonar associada à NF1, atribuída à displasia vascular, predomina no sexo feminino, é diagnosticada por volta dos 64 anos, com DLCO de cerca de 30% e insuficiência cardíaca em classe NYHA III–IV em 90% dos casos, e tem prognóstico grave apesar do tratamento específico, sendo o transplante pulmonar uma opção para os doentes elegíveis [17].

3.9 Manifestações endócrinas, de crescimento e da gravidez

A puberdade precoce associa-se habitualmente a glioma do quiasma ótico, e a hipersecreção de hormona de crescimento pode ocorrer no mesmo contexto; o atraso pubertário é comum, e a velocidade de crescimento pubertário está diminuída em ambos os sexos [1, 3]. Existem curvas de crescimento específicas para a NF1 [28]. Na gravidez, o parto pré-termo, a cesariana, a hipertensão e o descolamento de placenta são mais frequentes; muitas mulheres referem aumento do número e do tamanho dos neurofibromas, mas um estudo por RM de corpo inteiro não demonstrou aumento persistente do volume tumoral [1].

O PNDS francês acrescenta que o peso ao nascer é significativamente superior ao da população geral, que até um terço dos doentes tem baixa estatura (com crescimento normal até à puberdade e desaceleração posterior), associada tanto a eixo somatotrópico normal como a défice ou excesso de hormona de crescimento, e que a puberdade precoce ocorre em cerca de 3% dos doentes, um quinto dos quais tem glioma da via ótica, que deve por isso ser procurado; inversamente, 10–35% das crianças com glioma da via ótica têm puberdade precoce [17]. Foram descritos recetores de estrogénios, progesterona, androgénios e hormona de crescimento nos neurofibromas, o que explicaria o seu desenvolvimento na puberdade e na gravidez, mas nenhum dado clínico ou epidemiológico contraindica as hormonas esteroides nem a hormona de crescimento; a contraceção progestativa em dose elevada poderia aumentar o tamanho dos neurofibromas, ao contrário da estroprogestativa, mas, dada a escassez de dados, nenhum método contracetivo é contraindicado, e não há dados publicados sobre estimulação ovárica, incluindo para diagnóstico genético pré-implantação [17]. A coexistência com neoplasia endócrina múltipla é possível sem aumento de incidência nem relação causal [17].

3.10 Espectro oncológico

O risco cumulativo vitalício de cancro é de 59,6% (população geral 30,8%), com idade mediana ao diagnóstico de 39 anos e razões padronizadas de incidência particularmente elevadas na criança e na mulher com menos de 30 anos; a esperança de vida é reduzida em 8 a 15 anos, sobretudo por neoplasias malignas [11]. No registo finlandês de 1 404 doentes (19 076 pessoas-ano), as razões padronizadas de incidência (SIR) foram de 2 056 para MPNST e de 37,5 para tumores do SNC, e a SIR do cancro da mama foi de 11,1 nas mulheres com menos de 40 anos [14]. A Tabela 3 sintetiza o espectro tumoral.

Tabela 3. Neoplasias associadas à NF1 [1, 3, 11, 13, 14, 39, 57, 58]

O MPNST é a neoplasia maligna mais frequente e a principal causa da redução da esperança de vida [1, 3]. Evans e colaboradores calcularam, num registo populacional de 4,1 milhões de habitantes do Noroeste de Inglaterra, uma incidência anual de 1,6 por 1 000 doentes e um risco vitalício de 8–13%, com idade mediana ao diagnóstico de 26 anos, contra 62 anos nos MPNST esporádicos [13]. A maioria, se não a totalidade, surge em plexiformes difusos ou nodulares pré-existentes, sobretudo profundos (plexo braquial, nervo ciático); quase todos se manifestam por dor persistente, crescimento rápido ou alteração da consistência [1, 3]. Constituem grupos de alto risco, segundo a ERN GENTURIS, a microdeleção NF1 que inclui SUZ12, as variantes missense dos codões 844–848, a ANNUBP prévia, a carga tumoral interna elevada na RM de corpo inteiro (ou plexiformes grandes ou múltiplos na sua ausência), a neuropatia neurofibromatosa, a radioterapia prévia e a existência de um familiar com NF1 e MPNST [11].

O cancro da mama tem risco 2 a 3 vezes superior ao da população ao longo da vida e 4 a 5 vezes antes dos 50 anos; o aumento de incidência limita-se essencialmente às mulheres entre 30 e 50 anos, e os tumores são mais frequentemente negativos para recetores de estrogénio e de progesterona e positivos para HER2, fatores de pior prognóstico [3, 11]. O NF1 é listado entre os genes de risco moderado de cancro da mama no Oxford Desk Reference, e o manual ESMO inclui-o no grupo de genes de alta acionabilidade para os quais se recomenda análise orientada para a linha germinativa quando detetados em tumores de doentes com menos de 30 anos [57, 59]. Os GIST da NF1 são tipicamente múltiplos, localizados no intestino delgado e desprovidos de alterações de KIT e PDGFRA, o que os torna insensíveis ao imatinib [11, 39]. O GIST familiar por KIT e PDGFRA entra no diferencial. O feocromocitoma e o paraganglioma surgem em 1–5% dos adultos em estudos transversais, frequentemente como achados incidentais, e a NF1 representa cerca de 1% dos feocromocitomas em séries de doenças predisponentes [11, 58]. Embora a associação entre xantogranuloma juvenil e LMMJ tenha sido descrita (mais de 25 casos), um estudo de registo não demonstrou aumento do risco, e não se recomenda rastreio de leucemia [3, 11].

O PNDS francês sintetiza o risco oncológico global como cerca de 4 vezes o da população geral, com risco vitalício estimado em 60% e cerca de 20% dos doentes com um cancro aos 50 anos; o cancro é a principal causa de morte e os tumores dos tecidos moles e do cérebro são os mais frequentes [17]. O MPNST é responsável por 38–45% das mortes por cancro, tem risco vitalício de 8–16%, surge sobretudo entre os 20 e os 35 anos, cerca de 10 anos mais cedo do que nas formas esporádicas, e é de alto grau em 70% dos casos; a sobrevivência a 5 anos passou de 21% nas séries antigas para 34–60% nas posteriores a 2000, e o PNDS conclui, a partir destas séries, que o prognóstico do MPNST na NF1 é semelhante ao do MPNST esporádico [17]. Os fatores de risco reunidos pelo PNDS são numerosos neurofibromas subcutâneos, neurofibromas internos, neuropatia periférica, deleção do gene inteiro, radioterapia prévia e neurofibromas displásicos; na criança o MPNST é excecional (risco de cerca de 0,5%), com sobrevivência e resposta terapêutica semelhantes às do adulto [17]. A Tabela 3A resume os fatores de mau prognóstico no adulto.

Tabela 3A. Fatores de mau prognóstico do MPNST no adulto com NF1, segundo o PNDS francês [17]

Para o cancro da mama, o PNDS indica risco 2 a 5 vezes superior ao da população, mortalidade até 5 vezes superior e risco cumulativo de cancro contralateral de 27% aos 20 anos após o primeiro tumor; depois dos 50 anos o excesso de risco é menor, da ordem de 2 vezes [17]. Na coorte de cinco países que sustenta este último valor (142 mulheres com NF1 e cancro da mama, mediana de idade de 46,9 anos), o risco cumulativo de cancro contralateral foi de 26,5% a 20 anos e a sobrevivência específica a 10 anos de 64,2%, contra 91,2% numa população sem NF1 de risco aumentado emparelhada por idade [60]. O PNDS atribui ao registo finlandês um risco cumulativo de 23% aos 80 anos (cerca de 10% na população geral) e de cerca de 10% aos 50 anos (cerca de 2%), e uma sobrevivência a 5 anos de 68% contra 88%; os valores publicados nesse registo (1 404 doentes com NF1, 32 cancros da mama) são um risco vitalício, até aos 85 anos, de 18,0% (IC 95% 11,4–24,1%) contra 9,7% na população feminina finlandesa, um risco cumulativo de 7,8% aos 50 anos contra 2,1% e de 4,7% aos 40 anos contra 0,45%, e uma sobrevivência global a 5 anos de 68,1% nas doentes com NF1 contra 82,0% em controlos emparelhados por idade, ano de diagnóstico e estado dos recetores de estrogénios (P = 0,053) [61]. O subtipo mais comum é o carcinoma ductal invasivo e o tratamento não difere do das doentes sem NF1 [17]. A coexistência de variantes patogénicas de NF1 e BRCA1 está documentada em casos raros: numa mulher com NF1 e cancro da mama com antecedentes pessoais ou familiares sugestivos, o PNDS recomenda painel de genes de predisposição mama-ovário segundo os critérios franceses (painel BRCA1, BRCA2, PALB2, CDH1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, RAD51C, RAD51D, PTEN e TP53; indicações que incluem, entre outras, cancro da mama antes dos 41 anos, triplo negativo antes dos 51, bilateral com o primeiro antes dos 51, no homem, três casos de cancro da mama no mesmo ramo com um antes dos 60, e cancro do ovário não borderline nem germinativo antes dos 70–76 anos ou seroso de alto grau) [17]. Os neurofibromas cutâneos ou intramamários numerosos podem dificultar a vigilância e atrasar o diagnóstico.

Para o feocromocitoma e o paraganglioma, o PNDS refere frequências de 1–15% conforme os estudos, com 8–15% nos estudos prospetivos de inclusão consecutiva (o valor clássico de 1% está subestimado por formas assintomáticas ou não secretoras), idade média ao diagnóstico próxima dos 40 anos, unilateralidade em 60–80%, localização suprarrenal em mais de 90% e ausência de metástases em mais de 90%; cerca de 80% são assintomáticos e mais de metade não secretores, mas os secretores podem descompensar de forma aguda durante uma cirurgia, e o feocromocitoma contralateral metacrónico ocorre em cerca de 20% [17]. Os sinais de alerta são crises hipertensivas com sudação, palpitações, cefaleias, ansiedade ou agitação, hipertensão flutuante ou resistente, malestar, emagrecimento, dor abdominal ou lombar e hiperglicemia intermitente ou diabetes [17]. O diagnóstico assenta nas metanefrinas plasmáticas ou urinárias e em TC ou RM suprarrenal; a PET com ¹⁸F-DOPA, quando disponível, é preferida à cintigrafia com MIBG, sobretudo para paragangliomas extra-abdominais [17]. Os GIST ocorrem em 6–7% dos doentes, manifestam-se por dor abdominal, oclusão, hemorragia ou perfuração e, por se localizarem no intestino delgado, escapam frequentemente à endoscopia alta e à colonoscopia, exigindo TC, RM ou PET e, por vezes, biópsia por agulha fina guiada; a maioria é indolente, de tipo fusocelular e baixo índice mitótico, mas há formas agressivas com metástases hepáticas e peritoneais [17]. Os tumores neuroendócrinos digestivos (somatostatinomas duodenais e pancreáticos, insulinomas, carcinoides do intestino delgado) devem levar a procurar NEM1, e o rabdomiossarcoma (cerca de 1%) surge cedo, sobretudo no aparelho geniturinário, como massa palpável [17].

3.11 Manifestações da síndrome de Legius

A síndrome de Legius caracteriza-se por manchas café-com-leite múltiplas, com ou sem efélides intertriginosas, sem neurofibromas, gliomas da via ótica, nódulos de Lisch ou lesões ósseas típicas da NF1 [3, 5]. Cerca de metade dos doentes preenche os critérios pigmentares do NIH para NF1 [4, 5]. Outras manifestações incluem macrocefalia (perímetro cefálico ≥ percentil 97 em cerca de 40% numa coorte), lipomas subcutâneos (32% na série inicial, menos frequentes nas seguintes), traços faciais de Noonan (14–40%), dificuldades de aprendizagem, PHDA e atraso da fala e motor, pectus, escoliose, polidactilia pós-axial e, raramente, estenose pulmonar, convulsões e hipoacusia [5]. Na revisão do GeneReviews, as anomalias do pectus ou do esterno foram descritas em 7 de 30 doentes de uma série, a escoliose em seis doentes (uma congénita e uma com necessidade de cirurgia), a polidactilia pós-axial em quatro, as convulsões em sete, a hipoacusia em quatro (ligeira em dois) e a estenose valvular pulmonar em quatro, com relatos isolados de prolapso da válvula mitral e de taquicardia auricular paroxística [5]. Os nódulos de Lisch foram descritos apenas em dois irmãos de uma família, e dois doentes tinham lesões hiperintensas em T2 na RM cerebral, pelo que estas lesões, isoladamente, não distinguem as duas condições [5]. O desempenho cognitivo é menos afetado do que na NF1: num estudo de 15 doentes, o QI de realização foi inferior ao dos familiares não afetados, sem diferença no QI global [5]. Num estudo comparativo de imagem, 89% dos doentes com NF1 tinham FASI, contra 0% dos 16 doentes com síndrome de Legius [5]. Não se demonstrou predisposição tumoral clinicamente relevante; foi sugerido um risco ligeiramente aumentado de leucemia aguda (um caso de leucemia mieloblástica aguda e uma variante frameshift de SPRED1 identificada em 230 leucemias pediátricas rastreadas), e uma revisão de 2022 (Ney e colaboradores) concluiu que a incidência de cancro na síndrome de Legius é semelhante à da população geral e que não está recomendada vigilância tumoral [3, 5, 62]. Os tumores descritos correspondem a relatos isolados — tumor de Wilms e adenoma tubular do cólon no mesmo doente, carcinoma pulmonar de não pequenas células, tumor tenossinovial de células gigantes, tumor dermoide do ovário, tumor desmoide da parede abdominal e schwannoma vestibular unilateral — e não definem um risco estabelecido [5]. A prevalência estimada é de 1:46 000 a 1:75 000 (cerca de 4% dos doentes seguidos em consultas de neurofibromatose) [4, 5].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar de NF1

A suspeita clínica de NF1 deve ser levantada perante qualquer uma das manifestações que integram os critérios de diagnóstico: seis ou mais manchas café-com-leite com mais de 5 mm antes da puberdade ou mais de 15 mm após a puberdade, efélides axilares ou inguinais, dois ou mais neurofibromas ou um neurofibroma plexiforme, glioma da via ótica, dois ou mais nódulos de Lisch ou anomalias coroideias, lesão óssea característica, progenitor afetado ou variante patogénica germinativa de NF1 [1, 4]. A NF1 é a causa mais frequente de manchas café-com-leite múltiplas; 10–20% dos adultos têm pelo menos uma mancha, mas mais de uma num recém-nascido normal é rara [53]. O Oxford Desk Reference sistematiza a anamnese e o exame: história familiar detalhada com pesquisa ativa de familiares com manchas, nódulos cutâneos ou tumores; antecedentes médicos e cirúrgicos que possam revelar complicações não atribuídas à NF1; desenvolvimento e escolaridade, com atenção a linguagem, leitura, competências visuoespaciais, motricidade e atenção; convulsões e outros sintomas neurológicos; e dor ou crescimento rápido de lesões de tecidos moles [3]. No exame deve registar-se estatura, peso, perímetro cefálico e tensão arterial; examinar a pele (com luz de Wood em peles claras); documentar cuidadosamente as lesões de tecidos moles; pesquisar escoliose, encurvamento tibial nos menores de 2 anos, sopro de estenose pulmonar, puberdade precoce e acuidade visual e campos visuais de cada olho; e examinar os progenitores, sem confiar na autoavaliação, porque a NF1 em mosaico localizada passa facilmente despercebida [3]. O PNDS francês fixa um limiar de referenciação: qualquer criança com pelo menos um critério de diagnóstico e qualquer adulto com dois ou mais devem ser enviados a um perito em NF1 para avaliação inicial, confirmação do diagnóstico e definição da estratégia de vigilância; em cada consulta do médico assistente devem procurar-se os fatores associados a morbimortalidade e as principais complicações [17].

4.2 Sinais de alerta que exigem avaliação urgente

Determinados sinais exigem acesso rápido a avaliação especializada e imagem. A Tabela 4 reúne os sinais de alerta definidos pelo Oxford Desk Reference, pelo GeneReviews e pela ERN GENTURIS.

Tabela 4. Sinais de alerta na NF1 [1, 3, 11]

A presença de dismorfismos faciais (sobretudo hipertelorismo), cardiopatia, défice intelectual, sobrecrescimento, mãos e pés grandes e número precoce e elevado de neurofibromas sugere microdeleção 17q11.2, cuja identificação tem implicações pelo risco aumentado de MPNST [3, 12]. A presença de traços de Noonan, estenose pulmonar e baixa estatura sugere variante missense (p.Arg1809, p.Arg1276, p.Lys1423) ou defeito em fase no domínio GRD [42, 44, 48]. Irmãos afetados com progenitores clinicamente normais, consanguinidade, manchas café-com-leite com bordos irregulares e áreas hipopigmentadas, ou antecedentes familiares de síndrome de Lynch, levantam a hipótese de deficiência constitucional de reparação de erros de emparelhamento (CMMRD) [1, 4, 63].

4.3 Estratificação da gravidade: NF1 «complicada» e fenótipo «de risco» (PNDS francês)

O PNDS francês distingue a NF1 não complicada, a forma mais frequente, da NF1 «complicada», definida pela presença de pelo menos uma das manifestações da Tabela 4A; a classificação é dinâmica, porque um doente não complicado pode desenvolver uma complicação e uma complicação pode resolver-se, e os doentes com NF1 complicada devem ser seguidos num centro de NF1 com equipa multidisciplinar [17].

Tabela 4A. Manifestações que definem a NF1 «complicada» segundo o PNDS francês [17]

O fenótipo «de risco» de MPNST é definido pela presença de 10 ou mais neurofibromas subcutâneos ou de pelo menos um neurofibroma interno, com associação frequente a neuropatia periférica; nestes doentes o PNDS justifica, por recomendação de peritos, o rastreio precoce do MPNST por RM de corpo inteiro (para avaliar a carga de neurofibromas internos) associada a PET com ¹⁸F-FDG (PET-RM ou PET-TC), ao passo que a pesquisa sistemática de neurofibromas internos por RM não é recomendada em todos os doentes e se faz perante sinal clínico de alerta [17]. No momento do anúncio do diagnóstico, o doente e a família devem ser informados dos sinais que obrigam a consulta rápida: dor, aumento de volume ou alteração da textura de um neurofibroma e défice neurológico [17].

Para a avaliação da repercussão física e psicológica, o PNDS lista instrumentos não específicos e específicos: o índice de gravidade de Riccardi (graus 1 a 4, de forma frustre a forma grave com atingimento de difícil controlo ou redução da esperança de vida) e o índice de visibilidade de Ablon (graus 1 a 3), ambos sem atualização recente; as escalas de qualidade de vida Skindex-France, DLQI e SF-36; o questionário específico INF1-QOL, que se correlaciona com a gravidade; nas crianças, o CDLQI, o DISABKIDS e o PedSQL, lembrando que os pais sobrestimam o incómodo sentido pela criança; e o questionário Burden of NF1 (BoN), que avalia a carga quotidiana para além da qualidade de vida [17].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios revistos de 2021 (Legius et al.)

Os critérios do NIH de 1988 exigiam duas ou mais de sete manifestações: seis ou mais manchas café-com-leite (>5 mm antes da puberdade, >15 mm depois), dois ou mais neurofibromas ou um plexiforme, efélides axilares ou inguinais, glioma ótico, dois ou mais nódulos de Lisch, lesão óssea característica (displasia do esfenoide, adelgaçamento cortical de osso longo com ou sem pseudartrose) e familiar em primeiro grau afetado [3, 10, 28]. No registo do Noroeste de Inglaterra, as frequências dos critérios foram de 86,7% para as manchas, 59,4% para neurofibromas cutâneos, 45,5% para subcutâneos, 15,3% para plexiformes, 83,8% para efélides axilares, 42,3% para inguinais, 63% para nódulos de Lisch e 71,2% para familiar em primeiro grau [3, 51]. Na coorte de 2 432 indivíduos referenciados para estudo molecular analisada por Messiaen e colaboradores, os critérios do NIH tiveram, abaixo dos 7 anos, sensibilidade de 58,2%, especificidade de 88,6%, valor preditivo positivo de 80,5% e valor preditivo negativo de 71,5% para a deteção de variante em NF1 ou SPRED1; a partir dos 7 anos, a sensibilidade subiu para 85,3% e a especificidade foi de 74,3% [4, 64].

O processo Delphi modificado do grupo I-NF-DC, iniciado em 2017 com 76 peritos (74 participaram) e finalizado em janeiro de 2020, produziu os critérios apresentados na Tabela 5 [4].

Tabela 5. Critérios de diagnóstico revistos da NF1 (2021) [4]

ᵃ Se apenas existirem manchas café-com-leite e efélides, o diagnóstico mais provável é NF1, mas excecionalmente pode tratar-se de outra condição, como a síndrome de Legius; pelo menos um dos dois achados pigmentares deve ser bilateral. ᵇ A displasia da asa do esfenoide não constitui critério separado na presença de neurofibroma plexiforme orbitário ipsilateral.

As alterações em relação a 1988 foram a inclusão das anomalias coroideias como alternativa aos nódulos de Lisch, pela sua elevada sensibilidade e especificidade e pela capacidade de distinguir NF1 de síndrome de Legius; a introdução do diagnóstico genético, sem implicar que o teste seja obrigatório; a substituição do «adelgaçamento da cortical de osso longo» pelo «encurvamento anterolateral da tíbia», que é a lesão primária; a exigência de bilateralidade de pelo menos um achado pigmentar; e a restrição do critério familiar a «um progenitor», excluindo irmãos (se apenas irmãos estão afetados, deve considerar-se CMMRD) e descendentes (um adulto com um só critério e um filho afetado deve fazer suspeitar de mosaicismo) [4]. Apenas variantes classificadas como patogénicas contam como critério; variantes provavelmente patogénicas ou de significado incerto (VUS), ou variantes identificadas apenas em tecido tumoral, não preenchem o critério, e a identificação isolada de uma variante NF1 em sequenciação de painel, exoma ou genoma, sem manifestação clínica, não estabelece o diagnóstico: exige confirmação por método ortogonal e verificação de que não se trata de variante somática por hematopoiese clonal, terapêutica, neoplasia hematológica ou células tumorais circulantes [1, 4]. Não foram incluídos as FASI na RM, o nevus anemicus e o xantogranuloma juvenil [4]. O consenso sublinha que não é necessário pesquisar sistematicamente todas as manifestações, que não se devem realizar biópsias ou exames sob anestesia geral apenas para confirmar critérios e que, na ausência de teste molecular, a observação seriada confirma o diagnóstico na maioria das crianças; deve ser-se cauteloso a diagnosticar NF1 na ausência de manchas e de neurofibromas [4]. O teste genético foi recomendado com consenso superior a 80% para doentes com achados segmentares, famílias com dois irmãos afetados e progenitores clinicamente normais e crianças que cumprem critérios apenas por achados pigmentares [4].

O PNDS francês adota os critérios revistos de 2021 e justifica a revisão com a baixa sensibilidade dos critérios de 1988 na primeira infância e com a sobreposição pigmentar com a síndrome de Legius: num estudo de 71 doentes com menos de 20 anos, com seis ou mais manchas café-com-leite e nenhum outro critério, 66% tinham NF1, 9% síndrome de Legius e 25% nenhuma doença associada [17]. Reproduz ainda um algoritmo publicado por Ben-Shachar e colaboradores que classifica em risco baixo ou elevado de NF1, antes do estudo molecular, as crianças com manchas café-com-leite isoladas e sem progenitor afetado, e lista sinais clínicos, imagiológicos e moleculares que podem complementar os critérios: análise molecular de NF1, UBO na RM, xantogranuloma juvenil, nevus anemicus, máculas hipocrómicas, hiperpigmentação difusa, malformações vasculares (manchas violáceas e manchas rubi), manchas coroideias hiperrefletivas, aumento do perímetro cefálico e hipertelorismo, perturbações do neurodesenvolvimento, cefaleias e epilepsia, alterações endócrinas (puberdade precoce, défice estaturoponderal, alterações da mineralização óssea, hipovitaminose D) e tumores [17].

5.2 Critérios de NF1 em mosaico

Tabela 6. Critérios de diagnóstico de NF1 em mosaico (2021): basta um dos seguintes [4]

Se apenas existirem manchas e efélides com distribuição segmentar, o diagnóstico mais provável é NF1 em mosaico, mas pode tratar-se de síndrome de Legius em mosaico ou de CMMRD [4]. A deteção da variante em doentes com fenótipo localizado exige técnicas de sensibilidade adequada para frações alélicas baixas e, se ausente no sangue, análise do tecido afetado relevante: melanócitos cultivados de manchas café-com-leite (não queratinócitos nem fibroblastos) ou células de Schwann de neurofibromas [4]. A revisão sistemática de García-Romero e colaboradores reuniu 320 indivíduos de 111 artigos (1977–2012): a maioria tinha apenas alterações pigmentares ou apenas neurofibromas, os de fenótipo exclusivamente pigmentar foram identificados mais cedo, 76% tinham mosaicismo localizado a um segmento e os restantes generalizado, 29% dos 157 casos individuais tinham complicações associadas à NF1 e, numa grande série, 6,5% tinham descendência com NF1 completa; os autores recomendam exame físico completo, teste genético em sangue e pele, aconselhamento e vigilância em todos os casos suspeitos [47]. A distribuição varia de uma faixa estreita a um quadrante e, ocasionalmente, a metade do corpo, habitualmente unilateral mas por vezes bilateral, simétrica ou assimétrica [3, 45].

5.3 Critérios da síndrome de Legius

Tabela 7. Critérios de diagnóstico da síndrome de Legius e da síndrome de Legius em mosaico (2021) [4]

O GeneReviews da síndrome de Legius, atualizado em dezembro de 2025, reproduz estes critérios com um limiar de cinco ou mais manchas e aceita variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas de SPRED1 [5]. O diagnóstico de síndrome de Legius só pode ser estabelecido com certeza por identificação de variante de SPRED1 [3, 5].

5.4 Estratégia de testes moleculares

Tabela 8. Métodos de teste molecular na NF1 e na síndrome de Legius [1, 4, 5]

A abordagem combinada de sequenciação de ADN e análise de dosagem deteta variante patogénica em cerca de 90% dos doentes clássicos não fundadores (segunda geração), valor que sobe para 95–97% com sequenciação de ARN; as taxas são menores em indivíduos oligossintomáticos ou com apresentação atípica [4]. Na coorte sul-africana de 26 doentes estudados por painel de exões e MLPA, sem análise de ARN, a taxa de deteção foi de 58% [65]. Um teste negativo não exclui NF1 [1]. O PNDS francês sublinha a utilidade do estudo molecular sobretudo nos fenótipos invulgares ou incompletos e, nas crianças com manchas múltiplas sem história familiar, para distinguir a NF1 da síndrome de Legius, da síndrome de Noonan e da CMMRD; refere uma sensibilidade superior a 95% da sequenciação de nova geração em rotina, mais de 3 500 variantes de NF1 registadas na base LOVD, grandes deleções em 5–10% dos doentes e poucas correlações genótipo-fenótipo além das variantes já descritas, sendo a variabilidade atribuída em parte a genes modificadores [17]. A identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica permite teste dirigido dos familiares e é condição indispensável para o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação (secção 8.4) [17]. O algoritmo proposto, que integra as recomendações do GeneReviews, do consenso de 2021 e do Oxford Desk Reference, segue os passos da Tabela 9.

Tabela 9. Algoritmo diagnóstico [1, 3–5]

5.5 Avaliação inicial após o diagnóstico

A avaliação inicial inclui exame dermatológico para neurofibromas cutâneos e plexiformes; avaliação oftalmológica com fundoscopia, lâmpada de fenda, imagem NIR ou OCT e acuidade visual; exame neurológico com pesquisa de convulsões, cefaleias e dor; avaliação do desenvolvimento e neuropsicológica; pesquisa de assimetrias, displasias de ossos longos, do esfenoide e vertebrais, escoliose e fraturas recorrentes; tensão arterial, com investigação de doença renovascular, síndrome aórtica média, anomalias renais estruturais e feocromocitoma nos hipertensos; pesquisa clínica de cardiopatia congénita e miocardiopatia; registo de estatura, peso e perímetro cefálico em curvas adequadas; e aconselhamento genético [1]. A RM cerebral de rotina em assintomáticos é controversa: os defensores invocam a deteção precoce de anomalias estruturais, tumores e vasculopatia, e os opositores a incerteza clínica das FASI, o custo, a sedação nas crianças pequenas e a repetição de exames para tranquilização [1, 3]. O Oxford Desk Reference indica RM perante crescimento rápido do perímetro cefálico, sinais neurológicos focais, epilepsia, alterações visuais, puberdade precoce ou desaceleração do crescimento [3]. O capítulo brasileiro inclui ainda RM nos neurofibromas nodulares e plexiformes para localização rigorosa e radiografia dos joelhos na adolescência [52]. Na avaliação inicial, o PNDS francês acrescenta o rastreio de todos os familiares em primeiro grau, com exame clínico completo e biomicroscopia com lâmpada de fenda e teste genético em caso de dúvida, a identificação dos doentes de alto risco (10 ou mais neurofibromas subcutâneos), a proposta de consulta com psicólogo e com conselheiro em genética e a entrega dos contactos do centro de referência ou de competência e das associações de doentes [17].

5.6 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

O desempenho do teste depende do método. A sequenciação limitada ao ADN genómico codificante não deteta parte das variantes de splicing (incluindo intrónicas profundas), as deleções e duplicações de um ou mais exões exigem análise de dosagem (MLPA ou análise de cobertura validada), as deleções de todo o gene e as microdeleções 17q11.2 exigem MLPA ou microarray, os rearranjos equilibrados e as inserções de elementos móveis podem exigir cariótipo, sequenciação genómica ou análise de ARN, e o mosaicismo exige técnica sensível a frações alélicas baixas e, quando negativo no sangue, estudo do tecido afetado (melanócitos cultivados de manchas ou células de Schwann de neurofibromas) [1, 4]. Um resultado negativo não exclui NF1 perante um fenótipo que cumpre os critérios clínicos [1, 4]. O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (MANE Select NM_001042492.3 para o NF1; NM_152594.3 para o SPRED1), a nomenclatura HGVS normalizada, a zigosidade e a fração alélica (relevante para o critério de mosaicismo), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações do método; quando a literatura usa a numeração histórica NM_000267, ambas devem ser indicadas (secção 2.5) [4, 6]. Por exemplo, a variante do caso 10.1, NM_001042492.3:c.1381C>T, p.(Arg461Ter), está classificada como patogénica no ClinVar (VCV000237514), e a deleção p.Met992del como patogénica/provavelmente patogénica (VCV000000363) [6]. Só variantes patogénicas contam como critério de diagnóstico de 2021; uma variante de significado incerto não se torna patogénica por coexistir com manchas café-com-leite, por segregação numa família pequena ou por resposta a um inibidor de MEK, e os estudos de ARN, de segregação ou de tecido devem ser descritos como investigação adicional até à reclassificação formal [4].

6. Diagnóstico Diferencial

Foram descritas mais de 100 condições genéticas com manchas café-com-leite ou outras manifestações isoladas da NF1, mas poucas são confundidas com ela [1, 52]. Na maioria dos adultos o diagnóstico não suscita dúvida; na maioria das crianças com apenas manchas e efélides, o fenótipo não é distinguível da síndrome de Legius [3]. A Tabela 10 apresenta as entidades a considerar.

Tabela 10. Diagnóstico diferencial da NF1 [1, 3, 5, 33, 52, 53, 56, 63, 66–68]

A distinção entre NF1 e síndrome de Legius tem implicações diretas na vigilância, porque a vigilância oncológica e oftalmológica da NF1 não se aplica à síndrome de Legius [5]. Clinicamente, a distinção pode ser impossível numa criança pequena, já que neurofibromas e nódulos de Lisch surgem apenas na segunda infância ou adolescência; o exame dos progenitores pode distinguir as condições, e nos casos simplex é necessária reavaliação depois da adolescência ou teste molecular [1, 5]. Entre 253 indivíduos com manchas café-com-leite familiares sem outras manifestações, 86,6% tinham variante de NF1, 7,1% de SPRED1 e 6,3% nenhuma das duas [1, 64]. Os fenótipos associados às variantes p.Met992del e p.Arg1809 aproximam-se do da síndrome de Legius, pela escassez de neurofibromas [5, 41, 42]. A CMMRD apresenta um fenótipo cutâneo semelhante à NF1, com elevado risco de neoplasias malignas na infância e risco de recorrência de 25% entre irmãos, por ser autossómica recessiva; nas famílias consanguíneas com manchas café-com-leite deve ser considerada ativamente [3, 63, 69]. O PNDS francês lembra ainda duas situações de sobreposição: a coexistência de NF1 com neoplasia endócrina múltipla, sem relação causal, em que o feocromocitoma e as anomalias esqueléticas podem ser atribuídos a qualquer das duas condições, e a esclerose múltipla do adulto, cuja semiologia se confunde com a compressão medular por neurofibroma intrarraquidiano [17].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe tratamento curativo da NF1; a abordagem é multidisciplinar, idealmente numa consulta de neurofibromatose com especialistas experientes, e combina vigilância clínica estruturada, tratamento sintomático das complicações e, para os neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, terapêutica dirigida com inibidores de MEK [1, 11]. A radioterapia deve ser evitada sempre que possível, pelo risco de MPNST e de outros gliomas no campo irradiado, de transformação maligna de astrocitoma pilocítico e de moyamoya [1, 3, 11]. Na Europa, a ERN GENTURIS publicou em 2023 as diretrizes de vigilância tumoral (67 recomendações após três rondas Delphi com 32 peritos de 11 países, 6 representantes de doentes e 59 peritos externos); nos EUA, a American Academy of Pediatrics (AAP), com o American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), publicou em 2019 as recomendações de supervisão pediátrica, e o ACMG em 2018 as recomendações para adultos [11, 15, 16]. Em França, o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé, elaborado pelo centro de referência Neurofibromatoses (primeira versão de 2016, atualizada com revisão da literatura de agosto de 2013 a dezembro de 2020 e texto de agosto de 2021), cobre o diagnóstico, o tratamento das complicações, a gravidez, a NF1 em mosaico e o seguimento por idade; as suas recomendações assentam sobretudo em acordo de peritos, e as diferenças em relação às restantes diretrizes estão reunidas na secção 7.11 [17].

7.2 Terapêutica dirigida: inibidores de MEK

A perda de neurofibromina mantém a RAS no estado ativo e a cascata RAF–MEK–ERK constitutivamente sinalizada; os inibidores alostéricos seletivos de MEK1/2 bloqueiam a fosforilação do ERK e reduzem a proliferação das células de Schwann NF1⁻/⁻ e o volume dos plexiformes [1, 4]. A Tabela 11 apresenta os fármacos aprovados.

Tabela 11. Inibidores de MEK aprovados para neurofibromas plexiformes associados à NF1 [18–25, 70–72]

No ensaio SPRINT, iniciado em agosto de 2015, as manifestações mais frequentes dos plexiformes eram a desfiguração (44 doentes), a disfunção motora (33) e a dor (26); após um ano de tratamento, a intensidade da dor diminuiu em média 2 pontos, com melhoria clinicamente significativa da interferência da dor no quotidiano (38% segundo as crianças e 50% segundo os pais), da qualidade de vida (48% e 58%), da força (56%) e da amplitude de movimentos (38%); cinco doentes suspenderam por toxicidade e seis tiveram progressão [70]. O tempo mediano até à resposta foi de 7,2 meses [18]. No KOMET, primeiro ensaio aleatorizado e controlado com placebo em adultos, o selumetinib (25 mg/m² 2 vezes/dia) produziu resposta rápida (mediana 3,7 meses), com ORR de 20% (14/71) contra 5% (4/74) no ciclo 16, redução da dor crónica e da analgesia, sem diferença significativa no PlexiQoL; 86% dos respondedores mantiveram resposta pelo menos 6 meses [19, 71]. No ReNeu, o maior ensaio multicêntrico em plexiformes reportado até 2025, os efeitos adversos relacionados com o tratamento mais frequentes foram dermatite acneiforme, diarreia e náuseas nos adultos e dermatite acneiforme, diarreia e paroníquia nas crianças, com melhorias precoces e sustentadas da dor e da qualidade de vida [72].

A gestão dos efeitos adversos segue os rótulos oficiais [18, 22]. Antes do início deve obter-se ecocardiograma (repetido a cada 3 meses no primeiro ano e depois a cada 6 meses com selumetinib), avaliação oftalmológica completa (repetida periodicamente e perante sintomas visuais), CPK e, nas mulheres em idade fértil, teste de gravidez e contraceção eficaz [18, 22]. A diminuição de grau 2 da fração de ejeção (40–50%, ou queda de 10–19% em relação ao basal) ocorreu em 17% das crianças e 14% dos adultos tratados com selumetinib; a diarreia, em 59% das crianças (grau 3 em 10%), trata-se com loperamida desde o primeiro episódio de fezes moles e com reforço hídrico; o exantema acneiforme (47% nas crianças) e a paroníquia controlam-se com cuidados cutâneos e tratamento dermatológico dirigido; o aumento de CPK, observado em 70–73% dos doentes, é habitualmente assintomático, mas impõe exclusão de rabdomiólise; a oclusão venosa retiniana impõe suspensão definitiva e o descolamento do epitélio pigmentar da retina suspensão temporária com OCT a cada 3 semanas até resolução e reinício com dose reduzida [18]. Para toxicidades de grau 3 ou intoleráveis, o selumetinib é suspenso e reintroduzido com uma ou duas reduções de dose, com descontinuação definitiva se não forem toleradas duas reduções [18]. Foram descritas complicações da consolidação óssea durante alongamento de membros sob selumetinib, o que justifica coordenação com a ortopedia [74].

A diretriz ERN GENTURIS recomenda considerar inibidores de MEK, quando integrados nos cuidados nacionais, para plexiformes sintomáticos e inoperáveis, mantendo a cirurgia como única opção potencialmente curativa e a decisão em equipa multidisciplinar [11].

7.3 Outras terapêuticas sistémicas e ensaios em curso

O cabozantinib, inibidor de múltiplas tirosina-cinases, produziu resposta parcial em 8 de 19 doentes avaliáveis (42%) com idade ≥16 anos num ensaio de fase II do Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium, sem progressões durante o tratamento, à custa de toxicidade gastrointestinal, hipotiroidismo, fadiga e eritrodisestesia palmoplantar, que obrigaram a redução ou suspensão em 9 doentes [75]. Para os gliomas de baixo grau associados à NF1, o selumetinib (25 mg/m² 2 vezes/dia, a dose do rótulo dos plexiformes; o glioma não consta do rótulo, pelo que é uso fora das condições do rótulo) obteve resposta parcial sustentada em 10 de 25 doentes de 3 a 21 anos (40%) com doença recorrente, refratária ou progressiva no estrato 3 do ensaio de fase II do Pediatric Brain Tumor Consortium, e o ensaio de fase III ACNS1831 (NCT03871257) compara selumetinib com carboplatina e vincristina em crianças com glioma de baixo grau associado à NF1 não tratado previamente, tendo como objetivos a sobrevivência livre de eventos e a acuidade visual [76, 77]. Para os neurofibromas cutâneos, o gel tópico NFX-179, inibidor de MEK de metabolização rápida, reduziu em 47% os níveis de p-ERK com a concentração de 0,5% num ensaio de fase IIa (48 participantes) e, num ensaio de fase IIb com 199 participantes, obteve taxas de resposta de 44,2% (gel a 1,5%) e 34,8% (0,5%), contra 24,1% com veículo, com programa de fase III planeado [78, 79]; estes resultados de fase IIb foram divulgados por comunicado e, em consulta ao ClinicalTrials.gov em outubro de 2026, não havia ensaio de fase III do NFX-179 registado [80]. Em curso estão ainda o ensaio de fase III ACNS1831 (ativo, sem recrutamento, conclusão primária prevista para dezembro de 2027), um ensaio de selumetinib para prevenção do crescimento de plexiformes (NCT06188741), um ensaio de mirdametinib em neurofibromas cutâneos de adultos (NCT06159166) e um ensaio de mirdametinib em lactentes e crianças pequenas com plexiformes (NCT07850635, ainda sem recrutamento) [80]. As indicações aprovadas do selumetinib e do mirdametinib limitam-se aos neurofibromas plexiformes associados à NF1 e não abrangem o glioma da via ótica, outros gliomas nem o MPNST [18, 22]. Estão em investigação inibidores de MEK em monoterapia ou combinação, outras terapêuticas dirigidas, imunoterapias e terapia génica para MPNST e gliomas, bem como terapêuticas para escoliose, leucemia, dor, obstipação, hipertensão e défices cognitivos, comportamentais e motores [1].

7.4 Tratamento das manifestações

Tabela 12. Tratamento das manifestações da NF1 [1, 3, 11, 52]

7.5 Vigilância: recomendações ERN GENTURIS e AAP/ACMG

Tabela 13. Protocolo de vigilância tumoral ERN GENTURIS 2023 [11]

Tabela 14. Supervisão segundo a AAP/ACMG (crianças) e o ACMG (adultos), conforme sintetizado no GeneReviews [1, 15, 16]

Os doentes com microdeleção de todo o gene, plexiformes grandes ou em crescimento, tumores intracranianos, doença vascular sintomática, lesões ósseas progressivas ou outras manifestações graves requerem seguimento dirigido mais frequente [1]. O Oxford Desk Reference propõe seguimento anual das crianças sem problemas ativos por pediatra (sintomas, desenvolvimento e escolaridade, crescimento, tensão arterial, pele, coluna e visão), seguimento anual dos adultos pelo médico de família com acesso a consulta especializada (sintomas, tensão arterial, pele e reforço do aconselhamento) e consulta especializada de neurofibromatose para doentes com problemas cirúrgicos, médicos ou diagnósticos complexos; Smith propõe avaliação física completa semestral para as complicações estruturais e funcionais [3, 28]. Com o diagnóstico de MPNST nos 20–40 anos e com a redução da esperança de vida, a transição da pediatria para os cuidados de adultos merece atenção específica, com RM de corpo inteiro e RM cerebral nessa fase [11]. No ClinGen, a curadoria de acionabilidade da NF1 no contexto adulto (relatório AC124, versão 1.2.2, de fevereiro de 2022) atribuiu a pontuação semiquantitativa 9CB à vigilância do cancro da mama e 7CD à consulta com profissional experiente em NF1 como intervenção dirigida ao MPNST, sem asserção final de acionabilidade (fase inicial do processo registada como incompleta); não existe curadoria no contexto pediátrico [81].

7.6 Agentes e circunstâncias a evitar

A radioterapia associa-se a risco elevado de MPNST no campo tratado e deve ser usada apenas quando absolutamente necessária [1, 3]. A TC deve ser evitada nas crianças quando possível, e a RM mamária é preferida à mamografia [11]. As restrições de atividade podem justificar-se na displasia tibial e na escoliose distrófica [1]. Na síndrome de Legius não está indicada vigilância oncológica nem oftalmológica de rotina; a vigilância incide sobre o desenvolvimento, o comportamento, a escolaridade, os lipomas, a escoliose e as convulsões [5]. Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda avaliação do desenvolvimento (motor, adaptativo, cognitivo e da fala e linguagem), rastreio de PHDA a partir dos 12 meses, exame cutâneo de manchas, efélides e lipomas, pesquisa clínica de escoliose pelo teste de flexão anterior de Adams, inquérito sobre convulsões com referenciação à neurologia se suspeitas e aconselhamento genético; em cada consulta repetem-se estes elementos, com avaliação auditiva quando necessária, sem componente imagiológica [5].

7.7 Situação regulamentar comparada (Estados Unidos e União Europeia)

A tabela distingue datas de autorização inicial, extensões de indicação e de formulação, e o tipo de autorização. Importa separar os níveis de evidência e de decisão: artigo revisto por pares (SPRINT, KOMET, ReNeu), comunicado do promotor ou de fundação com resultados preliminares (NFX-179), parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA, que não é ainda autorização, e decisão da FDA ou da Comissão Europeia. Na União Europeia, os dois inibidores de MEK têm autorização condicional, renovada anualmente enquanto se cumprem obrigações específicas. Uma autorização também não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país: em Portugal o acesso depende da avaliação do INFARMED (não foi localizada, nas fontes consultadas, a decisão de financiamento público, embora existam séries portuguesas de doentes tratados com selumetinib desde 2018, secção 9.2); no Brasil, o selumetinib tem registo na ANVISA desde 2021 para crianças a partir dos 2 anos, mas a CONITEC recomendou a não incorporação no SUS (deliberação nº 1037/2025; Portaria SECTICS/MS nº 74, de 24/09/2025), apesar de reconhecer a eficácia, por incerteza na magnitude do efeito e por uma razão de custo-utilidade incremental de cerca de R$ 309,5 mil por ano de vida ajustado pela qualidade, mesmo com o desconto proposto de 61,8% sobre o preço máximo [27].

7.8 Ensaios pivotais e limites da sua interpretação

Estes ensaios não permitem hierarquizar o selumetinib e o mirdametinib por comparação indireta. Apenas o KOMET é aleatorizado e controlado com placebo; o SPRINT e o ReNeu são de braço único, com populações, durações, métodos de leitura e definições temporais da resposta diferentes. A diferença entre os 70% publicados e os 66% da análise regulamentar do SPRINT ilustra o efeito do critério e do momento da avaliação. A taxa de resposta corresponde a uma redução volumétrica ≥20%, desfecho substituto cuja tradução em dor, função e qualidade de vida foi avaliada em desfechos secundários; no KOMET, a resposta de 20% significa que cerca de quatro em cada cinco adultos não atingiram resposta no prazo do ensaio, e a ausência de diferença no PlexiQoL deve ser lida em conjunto com a redução da dor crónica. Os plexiformes dos adultos crescem mais lentamente do que os das crianças, o que limita a comparação entre ensaios pediátricos e de adultos. As medianas de redução volumétrica individual não equivalem a médias populacionais, e a eficácia em lactentes, em plexiformes assintomáticos ou na prevenção do crescimento não foi ainda demonstrada.

7.9 Extrapolação da evidência e uso fora de indicação

A extrapolação e o uso fora de indicação são noções distintas. Mesmo dentro da indicação, a eficácia esperada num doente concreto é por vezes extrapolada: por exemplo, os dados do mirdametinib em adultos provêm de um ensaio de braço único, e a extensão do selumetinib a crianças de 1 a 2 anos assenta sobretudo em dados de formulação e farmacocinética. O uso fora de indicação depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição: o selumetinib numa criança de 2 anos está dentro da indicação nos EUA com cápsulas ou grânulos, mas na UE exige a formulação de grânulos; abaixo de 1 ano (selumetinib) ou de 2 anos (mirdametinib) o uso é fora de indicação nas duas jurisdições; o uso de inibidores de MEK em glioma da via ótica, noutros gliomas, em neurofibromas cutâneos ou em MPNST é fora de indicação, e a dose de 25 mg/m² duas vezes por dia nos gliomas é a do ensaio PBTC (doentes de 3–21 anos; sem dose máxima definida na fonte), não a de um rótulo [18, 22, 76]. Na gravidez, os inibidores de MEK estão desaconselhados pela toxicidade embriofetal, com teste de gravidez antes do início e contraceção eficaz [18, 22]. Na síndrome de Legius, sem plexiformes, estes fármacos não têm indicação. No Brasil, a não incorporação no SUS não altera a indicação aprovada pela ANVISA, mas limita o acesso público [27].

7.10 Recomendações terapêuticas do PNDS francês (HAS, 2021)

O PNDS parte do princípio de que não existe tratamento curativo da NF1 do ponto de vista genético e de que o tratamento das complicações deve, idealmente, ter o parecer de um centro perito; na ausência de indicação em contrário, as recomendações correspondem a acordo profissional [17]. Vários fármacos citados são usados fora das condições da autorização de introdução no mercado (AIM): em França, essa prescrição é possível na ausência de alternativa adequada, quando existe uma recomendação temporária de utilização (RTU) ou quando o prescritor a considera indispensável à luz dos dados científicos, com informação do doente sobre o caráter fora da AIM, os riscos e as condições de comparticipação, menção expressa na receita e fundamentação no processo clínico; a agência do medicamento (ANSM) pode basear-se no PNDS para elaborar uma RTU, e a comparticipação excecional exige RTU prévia e parecer da HAS [17]. A Tabela 12A reúne as recomendações que completam a Tabela 12.

Tabela 12A. Recomendações terapêuticas do PNDS francês não contempladas na Tabela 12 [17, 84–89]

Inibidores de MEK em França. No texto de 2021, duas moléculas estavam acessíveis em França na NF1: o trametinib, em solução oral, e o selumetinib, cuja AIM europeia (plexiformes inoperáveis da criança) substituiu as autorizações temporárias de utilização [17]. O PNDS discute a sua indicação em duas situações: glioma da via ótica (segunda linha) e neurofibromas plexiformes ou internos inoperáveis e sintomáticos, sendo a repercussão (dor não controlada apesar de analgesia bem conduzida ou com efeitos do tratamento analgésico, compressão, prejuízo estético) e não o volume a motivar a prescrição; a indicação deve ser validada na reunião multidisciplinar nacional da filière FIMARAD ou numa reunião local especializada, que confirma a inoperabilidade e pondera os tratamentos alternativos eficazes, sobretudo nos gliomas de baixo grau [17]. A monitorização inclui exame cardiológico com ecocardiograma transtorácico e exame oftalmológico antes do início, ao fim de 1 mês e depois a cada 3 meses, medição regular do peso e da estatura das crianças, por falta de dados sobre o crescimento, e reavaliação por imagem da lesão-alvo e dos sintomas [17]. Num glioma tratado com inibidor de MEK não há dados sobre tratamentos prolongados e, por analogia com outros tratamentos do glioma da via ótica na NF1, refere-se habitualmente uma duração de 2 anos; nos plexiformes ou internos a duração máxima é desconhecida e aconselha-se esperar 6 a 12 meses de toma efetiva antes de declarar ineficácia [17]. As toxicidades cutâneas (exantema acneiforme, alopecia, paroníquia) são muito frequentes, por vezes graves, e podem obrigar a interrupção; exigem frequentemente seguimento dermatológico, e uma ciclina oral pode ser discutida no exantema acneiforme na ausência de contraindicação [17]. Como o PNDS não indica dose, a referência é a da diretriz MASCC para a toxicidade cutânea dos inibidores do EGFR, condição análoga (exantema papulopustuloso induzido por fármaco): doxiciclina 100 mg 2 vezes/dia (200 mg/dia, a dose máxima habitual do rótulo) ou minociclina 100 mg/dia, por via oral, em adultos [90]; o rótulo da doxiciclina desaconselha as tetraciclinas antes dos 8 anos, salvo situações graves, pelo risco de coloração dentária permanente, e indica, entre os 8 anos e os 45 kg, 4,4 mg/kg no primeiro dia em duas tomas seguidos de 2,2 mg/kg/dia, passando à dose do adulto a partir dos 45 kg [91]. Para o trametinib, sem dose publicada na NF1, a referência é o rótulo da solução oral (gliomas de baixo grau pediátricos com a variante NM_004333.6(BRAF):c.1799T>A, p.(Val600Glu), em associação com dabrafenib): dose única diária por escalões de peso, de 0,3 mg aos 8 kg a 2 mg a partir dos 51 kg — extrapolação de indicação [92].

MPNST: circuito e tratamento segundo o PNDS. Antes de qualquer biópsia ou cirurgia, a estratégia deve ser validada numa reunião multidisciplinar com as redes francesas de sarcomas (NetSarc-ResOs, a rede de referência em patologia dos sarcomas RRePS e a rede de sarcomas da AP-HP RESAP), e o doente deve ser enviado com urgência a um centro dessas redes [17]. Perante suspeita clínica recomenda-se RM e PET-TC ou PET-RM com ¹⁸F-FDG: um SUVmax superior a 4,5 é o limiar sugestivo de transformação maligna, e uma razão SUVmax do tumor/SUVmax do fígado inferior a 1,5 tem valor preditivo de benignidade de 99%, impondo histologia acima desse valor [17]. A biópsia percutânea dirigida à zona de maior captação teve valor preditivo positivo de 100% e negativo de 99%, ao passo que a biópsia cirúrgica não é recomendada em primeira linha pelo risco de disseminação; a histologia deve ser revista por patologista da rede RRePS e a peça operatória graduada pelo sistema da FNCLCC [17]. O estadiamento inclui TC torácica de cortes finos e imagem de corpo inteiro. O tratamento é o dos sarcomas de tecidos moles: cirurgia com margens amplas, sem exposição do tumor, visando R0, com reavaliação de reintervenção e tratamento adjuvante após R1; radioterapia pós-operatória do leito tumoral nos tumores profundos, de grau 2 ou 3 e com mais de 5 cm; quimioterapia adjuvante discutível, de preferência em ensaio; quimioterapia neoadjuvante se inoperável; radioterapia exclusiva ou após cirurgia incompleta apenas paliativa e depois de uma reunião de sarcomas ter recusado cirurgia curativa [17]. Os agentes citados são a doxorrubicina, a ifosfamida e a dacarbazina (com AIM) e a associação etoposido-ifosfamida e o pazopanib (fora da AIM); na doença metastática a resposta objetiva ronda 20% e a sobrevivência livre de progressão mediana cerca de 4 meses no adulto, e nas crianças aplica-se o protocolo europeu EpSSG NRSTS 2005, que classifica o MPNST entre os «sarcomas de tipo adulto» [17]. O PNDS não indica doses: no ensaio SARC006, específico do MPNST de alto grau em estádio III ou IV sem quimioterapia prévia (34 doentes com NF1, mediana de idade de 33 anos, e 14 esporádicos), o esquema foi de ciclos de 21 dias, 2 de ifosfamida-doxorrubicina seguidos de 2 de ifosfamida-etoposido, com controlo local e mais 2 ciclos de cada, num total de 8, para doses cumulativas de 300 mg/m² de doxorrubicina, 72 g/m² de ifosfamida e 2 g/m² de etoposido (o que equivale, por ciclo, a 75 mg/m² de doxorrubicina, 9 g/m² de ifosfamida e 500 mg/m² de etoposido), com mesna e fatores de crescimento segundo protocolo institucional e sem doses acima das cumulativas planeadas; a resposta parcial foi de 17,9% (5/28) nos doentes com NF1 e 44,4% (4/9) nos esporádicos [93]. Para o pazopanib, o rótulo dos sarcomas de tecidos moles do adulto indica 800 mg por via oral 1 vez/dia em jejum (200 mg/dia na insuficiência hepática moderada) [94]; para a dacarbazina, sem dose de diretriz para o MPNST, o rótulo (melanoma) indica 250 mg/m²/dia IV durante 5 dias a cada 3 semanas, ou 2–4,5 mg/kg/dia durante 10 dias a cada 4 semanas, sem dose máxima cumulativa definida no rótulo — extrapolação [95]. A vigilância após tratamento é sobretudo clínica, com imagem nas localizações profundas, no mínimo a cada 3–6 meses durante 3 anos, a cada 6 meses durante 2 anos e depois anualmente; as terapêuticas dirigidas e a imunoterapia permanecem em ensaio [17].

GIST. O tratamento dos GIST associados à NF1 é a ressecção cirúrgica completa; estes tumores respondem mal ao imatinib, e o PNDS admite o sunitinib na doença metastática [17], com a dose do rótulo dos GIST: 50 mg por via oral 1 vez/dia durante 4 semanas, seguidas de 2 semanas de pausa (ciclos de 6 semanas) [96]. O feocromocitoma é tratado por cirurgia não específica da NF1, com bloqueio alfa e beta prévio; a indicação depende da possibilidade de suprarrenalectomia parcial (relevante pelo risco contralateral), do tamanho, da evolução e da secreção, e, se a cirurgia não for indicada de início, recomenda-se doseamento semestral das metanefrinas e RM suprarrenal anual [17]. O tratamento do cancro da mama é o das doentes sem NF1 [17].

7.11 Divergências entre o PNDS francês e as outras diretrizes

As diretrizes coincidem no essencial (vigilância clínica estruturada, ausência de imagem sistemática do cérebro na criança assintomática, investigação imediata de sinais de MPNST, RM mamária a partir dos 30 anos, inibidores de MEK nos plexiformes inoperáveis sintomáticos), mas diferem em intervalos, idades e indicações. A Tabela 12B explicita as divergências; nas doses, a referência é a diretriz ou o ensaio citado, e o rótulo serve de comparação.

Tabela 12B. Divergências entre o PNDS francês (2021) e as restantes diretrizes e fontes deste artigo [1, 11, 15–18]

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Modo de transmissão e riscos de recorrência

A NF1 transmite-se de forma autossómica dominante: cada filho de um indivíduo com NF1 constitucional tem 50% de probabilidade de herdar a variante e, dada a penetrância próxima de 100%, desenvolverá manifestações da doença, que podem ser consideravelmente mais ou menos graves do que as do progenitor [1, 3]. Cerca de metade dos probandos tem um progenitor afetado e a outra metade uma variante de novo; no estudo de registo do Noroeste de Inglaterra, a proporção de mutações novas foi de 28,8% [1, 3]. Para afirmar que os progenitores não são afetados é necessária anamnese, exame cutâneo completo e exame oftalmológico com lâmpada de fenda e, idealmente, imagem NIR ou OCT para nódulos de Lisch e anomalias coroideias [1]. Se os progenitores não forem afetados após esta avaliação, ou se o probando tiver variante de novo comprovada, o risco de recorrência para irmãos é inferior a 1%, embora superior ao da população geral pela possibilidade de mosaicismo germinativo, documentado molecularmente em várias famílias, a primeira das quais descrita por Lázaro e colaboradores em 1994 [1, 3, 46]. O mosaicismo somático e germinativo parental pode existir mesmo sem sinais clínicos e sem deteção da variante no ADN leucocitário dos progenitores, pelo que, identificada a variante no probando, se recomenda teste dirigido dos progenitores com técnica sensível a mosaicismo [1]. Foram descritas famílias com duas ou três variantes NF1 diferentes, o que aconselha prudência antes de assumir que todos os familiares afetados partilham a mesma variante [1].

Num progenitor com NF1 em mosaico, o risco para a descendência é inferior a 50%, depende da fração de células germinativas portadoras (que não é previsível a partir da fração em sangue ou noutros tecidos) e varia entre menos de 1% e 50%; o Oxford Desk Reference considera razoável um valor global de 5%, e numa série incluída na revisão de García-Romero 6,5% dos indivíduos com mosaicismo tinham filhos com NF1 completa [3, 47]. Se transmitida, a variante estará presente em todas as células do filho, cujo fenótipo é habitualmente mais grave do que o do progenitor [1, 4]. O PNDS francês sublinha que, na NF1 em mosaico, a possibilidade de mosaicismo germinativo associado gera um risco de transmissão significativamente inferior ao da forma generalizada, mas não nulo, o que justifica sempre o aconselhamento genético [17]. Na síndrome de Legius, cada filho de um portador germinativo tem 50% de risco e muitos probandos têm um progenitor afetado [5]. As microdeleções tipo 1 são maioritariamente de novo, de origem materna, com recorrência baixa entre irmãos; um portador transmite a deleção a 50% dos filhos [12].

8.2 Informação sobre a variabilidade

O aconselhamento dos pais de uma criança recém-diagnosticada e saudável exige equilíbrio entre a possibilidade de complicações e desfiguração e a possibilidade igual de uma vida com poucas dificuldades; os grupos de apoio, com profissionais especializados, constituem um recurso nesta fase [3]. Dado que a expressividade não é previsível a partir dos familiares, é imprudente prever as manifestações com base na presença ou ausência de complicações noutros membros da família, exceto nas correlações genótipo-fenótipo estabelecidas [1, 3]. O PNDS francês descreve o anúncio do diagnóstico como uma consulta planeada e dedicada, nunca improvisada, feita depois do parecer de perito ou dos exames, adaptada à forma familiar (culpabilidade) ou esporádica (ansiedade perante uma doença desconhecida) e à idade, com explicação da história natural, da variabilidade, dos riscos, do plano de seguimento personalizado e dos sinais de alerta; deve propor-se sistematicamente apoio psicológico, consulta com conselheiro em genética, a possibilidade de outros familiares afetados e os contactos do centro especializado e das associações, cujo contacto permanece voluntário, bem como orientação para sítios de informação fiáveis na internet [17]. A Tabela 15 reproduz os valores de aconselhamento de Huson e McGaughran adaptados no Oxford Desk Reference.

Tabela 15. Frequência de complicações da NF1 para efeitos de aconselhamento [3, 51, 97]

ᵃ McGaughran e colaboradores observaram dificuldades de aprendizagem de gravidade variável em 62%. ᵇ A idade mediana ao diagnóstico de MPNST é de 26 anos.

8.3 Testes preditivos e avaliação de familiares

Os filhos de indivíduos afetados são observados anualmente até aos 2 anos se não houver sinais e novamente aos 5 anos; se a variante familiar for conhecida, o teste genético permite diagnóstico precoce e evita a vigilância desnecessária dos não portadores [3]. Deve ser oferecida avaliação clínica aos restantes familiares em risco, com teste molecular quando a variante é conhecida [3]. O teste genético dirigido é a única forma de distinguir, numa criança com manchas de um progenitor com síndrome de Legius ou NF1 ligeira, o diagnóstico exato [4, 5].

8.4 Opções reprodutivas

Identificada a variante patogénica familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT-M) [1, 3]. A ecografia pré-natal raramente é informativa, embora tenham sido descritos casos excecionalmente graves detetados por ecografia [1]. A decisão sobre diagnóstico pré-natal ou pré-implantação é pessoal, deve ser discutida antes da gravidez e é influenciada pela impossibilidade de prever a gravidade; o Oxford Desk Reference regista que, na prática do Reino Unido, o diagnóstico pré-natal é pouco solicitado [1, 3]. Outras opções incluem a doação de gâmetas e a adoção. Na gravidez de uma mulher com NF1 recomenda-se rastreio bioquímico de feocromocitoma (metanefrinas) antes ou no início da gravidez, vigilância da tensão arterial e acompanhamento obstétrico atento ao risco aumentado de parto pré-termo, cesariana, hipertensão e descolamento de placenta [1, 11]. Os inibidores de MEK têm toxicidade embriofetal e exigem contraceção eficaz [18, 22]. Em França, o PNDS enquadra o aconselhamento genético num médico formado ou num conselheiro em genética, repetível sempre que necessário e particularmente indicado após o diagnóstico, antes da prescrição do teste (informação sobre a finalidade, as consequências pessoais e familiares e o direito de não o realizar, com resultado entregue em consulta individual, segundo as regras de boas práticas de 2013) e no projeto parental [17]. Identificada a variante, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico pré-implantação podem ser propostos aos casais em risco, quer a forma seja familiar quer esporádica, e o diagnóstico pré-natal não invasivo no plasma materno quando a variante a pesquisar no feto é de origem paterna e corresponde a uma variante pontual reconhecida como patogénica; o risco de transmissão de 50% é igual qualquer que seja o progenitor afetado, e a gravidade no filho não é previsível [17]. Não existem dados publicados sobre a estimulação ovárica em mulheres com NF1 no contexto do diagnóstico pré-implantação, e nenhum método contracetivo é contraindicado (secção 3.9) [17].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Epidemiologia global

A NF1 afeta ambos os sexos e todos os grupos populacionais, sem efeito fundador conhecido: nenhuma variante patogénica foi encontrada em mais do que uma pequena proporção das famílias estudadas, e a maioria das variantes é privada [1, 52]. A meta-análise de Lee e colaboradores (2023), com 12 estudos, estimou uma prevalência agrupada de 1 em 3 164 (IC 95% 1 em 2 132 a 1 em 4 712) e uma incidência ao nascimento de 1 em 2 662 (IC 95% 1 em 1 968 a 1 em 3 601); a prevalência foi superior nos estudos de rastreio ativo (1 em 2 020) do que nos baseados em registos clínicos (1 em 4 329), o que sugere subdiagnóstico [8]. Os autores sublinham que as estimativas não refletem a prevalência mundial, porque 8 dos 10 estudos de NF1 foram realizados na Europa (Finlândia 3, Reino Unido 2, Alemanha, Itália e Suécia) e os restantes em Cuba e Israel [8]. A Tabela 16 reúne os valores disponíveis por região.

Tabela 16. Prevalência e incidência da NF1 por região [1–3, 7–9]

As diferenças entre estimativas refletem sobretudo o método de averiguação (rastreio ativo de populações jovens versus registos), a idade das coortes (a prevalência é maior nos grupos etários mais novos, pela mortalidade aumentada) e a inclusão de casos ligeiros, e não diferenças reais de incidência entre populações [1, 8]. Não existem estudos de prevalência de base populacional para África, para a maior parte da Ásia, para o Médio Oriente fora de Israel, para a América Latina fora de Cuba nem para Portugal ou o Brasil; nestes contextos a frequência deve considerar-se desconhecida, e não deve ser extrapolada a partir dos dados europeus [8]. O PNDS francês adota um intervalo de prevalência de 1 em 3 000 a 1 em 6 000 e de incidência ao nascimento de 1 em 2 558 a 1 em 3 333, compilado da literatura internacional, sem estimativa de base populacional francesa, e estima a prevalência da NF1 em mosaico (antes «NF5») entre 0,0014% e 0,002%, com distribuição bilateral em cerca de 6% dos casos [17]. Na NF1 em mosaico o prognóstico é melhor do que na forma generalizada, mas a transformação de plexiformes em MPNST é possível e alguns estudos sugeriram excesso de cancros; estão descritas formas digestivas e neuro-oftalmológicas, e o PNDS recomenda vigilância clínica regular [17].

9.2 Diferenças fenotípicas e de acesso entre populações

Os dados fenotípicos clássicos derivam predominantemente de populações europeias [98]. Num estudo transversal multicêntrico de 1 313 doentes chineses comparados com doentes norte-americanos, os doentes chineses foram diagnosticados mais tarde e apresentaram menor prevalência de neurofibromas espinais e de fraturas e maior taxa de MPNST; foram identificados quatro subtipos fenotípicos (neural grave, cutâneo, hereditário e ligeiro), e o risco de plexiformes foi inversamente proporcional ao número de neurofibromas cutâneos e de efélides [98]. Na primeira caracterização clínica e molecular de uma coorte da África Austral (26 doentes), o fenótipo foi semelhante ao descrito, com menor frequência de plexiformes e maior frequência de atraso de desenvolvimento e défice intelectual, e a taxa de deteção molecular sem análise de ARN foi de 58%, o que evidencia limitações dos recursos laboratoriais nesse contexto [65]. Em peles muito pigmentadas, o contraste das manchas café-com-leite é menor e a luz de Wood auxilia o exame [1]. Um estudo piloto comparou doentes acompanhados em hospitais públicos de Campinas (Brasil) e Coimbra (Portugal): as dificuldades de acesso a cuidados foram semelhantes, mas a idade média da primeira consulta de genética foi de 9,1 anos nos brasileiros e de 15,5 anos nos portugueses, com diferenças no acesso a geneticistas e na literacia em saúde [99]. No Brasil, uma análise retrospetiva de 491 doentes seguidos em dois centros de referência encontrou neurofibromas plexiformes em cerca de 38%, dos quais 52,5% sintomáticos e inoperáveis, e MPNST em 2,9% [100]; uma análise de dados administrativos do SUS (2008–2024) identificou 3 748 doentes com menos de 18 anos com o código Q85.0 e uma distribuição regional muito desigual dos registos (4,22 por 10 000 habitantes pediátricos no Distrito Federal contra 0,10 em Sergipe), que reflete sobretudo acesso e codificação e não prevalência [101]; outra análise combinada de um hospital de referência e do DataSUS descreveu concentração regional das consultas e baixo número de diagnósticos no recém-nascido [102]. A Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (SOBOPE) publicou em 2025 um consenso Delphi com 24 recomendações sobre tumores benignos e malignos na NF1 pediátrica [103]. Em Portugal, o Instituto Português de Oncologia de Lisboa descreveu 54 doentes com plexiformes tratados com selumetinib entre 2018 e 2023 (mediana de idade de 16,4 anos), com estabilidade em cerca de 54–59% e resposta parcial em cerca de 29% [104], e, numa coorte pediátrica de 181 doentes, endocrinopatias em 23,2%, sobretudo alterações da puberdade (12,2%) e défice de hormona de crescimento (9,9%), mais frequentes na presença de glioma da via ótica [105]. Estas séries descrevem doentes de centros de referência e não substituem estudos de prevalência de base populacional. Os dados sobre diferenças de penetrância, gravidade ou risco oncológico por ancestralidade são escassos e provêm de coortes de dimensão limitada; esta lacuna deve ser assumida no aconselhamento.

9.3 Sexo e populações especiais

O excesso de mortalidade é superior no sexo feminino no registo finlandês, e o risco de cancro da mama concentra-se nas mulheres entre 30 e 50 anos [1, 11]. As crianças e as mulheres com menos de 30 anos têm razões padronizadas de incidência de cancro particularmente elevadas [11]. Os doentes com microdeleção tipo 1, variantes dos codões 844–848 ou radioterapia prévia constituem populações de risco aumentado que justificam vigilância intensificada [11, 12, 43]. As grávidas com NF1 e os doentes submetidos a cirurgia eletiva sob anestesia geral constituem situações especiais pelo risco de feocromocitoma não diagnosticado [11].

O PNDS francês considera a gravidez autorizada na NF1, mas com seguimento obstétrico mais atento e próximo [17]. Embora os neurofibromas pareçam surgir ou crescer sob influência hormonal, um estudo recente não encontrou crescimento diferente do das mulheres não grávidas. Por recomendação de peritos, deve realizar-se RM lombossagrada no 2.º ou 3.º trimestre, ou no ano anterior a uma conceção programada, para autorizar a analgesia epidural na ausência de neurofibroma na zona de punção; a hipertensão é mais frequente e pode evoluir para pré-eclâmpsia; as displasias vasculares (aneurismas, adelgaçamento parietal) expõem a roturas arteriais, hemorragia e hemorragia pós-parto, pelo que o risco hemorrágico e as alterações da hemóstase devem ser conhecidos da anestesia e da cirurgia, sobretudo nas cesarianas, mais frequentes; os descolamentos de placenta e o oligoâmnios são mais frequentes, a mortalidade materna hospitalar não parece aumentada e, no feto, aumentam a prematuridade e a restrição do crescimento intrauterino [17]. A Tabela 16A resume estas complicações.

Tabela 16A. Gravidez e NF1 segundo o PNDS francês [17]

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso ilustrativo (composto, para fins didáticos)

Uma menina de 3 anos é referenciada à consulta de genética médica por manchas cutâneas acastanhadas presentes desde os primeiros meses de vida. Os pais, não consanguíneos, referem que a criança iniciou a marcha aos 17 meses e que a educadora assinalou atraso da linguagem. Ao exame, a estatura situa-se no percentil 10 e o perímetro cefálico no percentil 97; identificam-se nove manchas café-com-leite com 8 a 25 mm de maior diâmetro, distribuídas pelo tronco e pelos quatro membros, e efélides axilares bilaterais. Na face posterior da coxa direita existe uma área de pele hiperpigmentada, espessada e de textura mole, com cerca de 6 × 4 cm. A tensão arterial é normal, não há sopro cardíaco nem encurvamento tibial. O exame oftalmológico com lâmpada de fenda não mostra nódulos de Lisch; a imagem por refletância no infravermelho próximo, realizada sem sedação, mostra quatro anomalias coroideias no olho direito e três no esquerdo; a acuidade visual e os campos visuais estimados para a idade são normais. O pai, de 34 anos, nega queixas; o exame revela sete manchas café-com-leite, efélides inguinais, três neurofibromas cutâneos no tronco e nódulos de Lisch bilaterais.

A criança preenche os critérios revistos de 2021 por três vias independentes: seis ou mais manchas com dimensão superior a 5 mm antes da puberdade, efélides axilares e duas ou mais anomalias coroideias; além disso, o pai preenche os critérios A, pelo que a criança cumpre também o critério B [4]. As anomalias coroideias permitem distinguir de imediato a NF1 da síndrome de Legius, que de outro modo seria indistinguível nesta idade [4, 5]. O estudo molecular combinado de ADN e ARN identifica no probando e no pai a variante heterozigótica NM_001042492.3:c.1381C>T, p.(Arg461Ter) (classificada como patogénica no ClinVar, VCV000237514), que introduz um codão de terminação prematura no lugar da arginina 461; não se trata de microdeleção nem de variante com correlação genótipo-fenótipo estabelecida, e a família é informada da variabilidade de expressão. A RM da coxa mostra um neurofibroma plexiforme difuso que envolve ramos do nervo ciático, com 68 ml, sem nódulos distintos.

O plano de seguimento inclui avaliação anual pela equipa de NF1 até aos 10 anos, avaliação oftalmológica pelo menos anual (semestral se exequível) até aos 8 anos com OCT, rastreio do desenvolvimento e intervenção precoce da linguagem, medição anual da tensão arterial e vigilância clínica do plexiforme em todas as consultas, com educação dos pais para sinais de alarme (dor nova, crescimento rápido, alteração da consistência, défice motor) [11, 15]. Aos 7 anos, a criança desenvolve claudicação e dor noturna na coxa, com aumento do plexiforme para 155 ml e compressão do nervo ciático; a PET-RM com ¹⁸F-FDG não mostra captação sugestiva de transformação maligna, e a equipa multidisciplinar considera o tumor inoperável. Após ecocardiograma basal (fração de ejeção 64%), avaliação oftalmológica e CPK normais, inicia selumetinib (Koselugo®) 25 mg/m² 2 vezes por dia em ciclos contínuos de 28 dias [18]. Ao fim de 8 ciclos, a RM volumétrica mostra redução de 31% (resposta parcial pelos critérios REiNS), com desaparecimento da dor noturna. Como efeitos adversos surgem dermatite acneiforme de grau 1, paroníquia de grau 2 tratada pela dermatologia e elevação assintomática da CPK de grau 1, sem necessidade de redução de dose; o ecocardiograma trimestral mantém-se normal [18]. O pai, que nunca tinha sido seguido, é integrado em consulta de adultos com RM de corpo inteiro e RM cerebral, e a irmã de 1 ano é testada para a variante familiar, com resultado negativo. Aos 30 anos de idade, a probanda deverá iniciar RM mamária anual até aos 50 anos [11].

10.2 Caso publicado: MPNST retroperitoneal numa adulta com NF1

Qian, Ye e Sun relataram em 2026, na BMC Surgery, uma mulher de 30 anos com numerosas manchas café-com-leite densamente distribuídas pela cabeça, pescoço, tronco e membros, consistentes com NF1, que se apresentou com massa pélvica inicialmente atribuída aos anexos por ecografia ginecológica [106]. A exploração cirúrgica revelou MPNST retroperitoneal com metástases na parede pélvica direita e no músculo reto femoral esquerdo; foram realizadas laparotomia exploradora, colectomia parcial, ressecção retal parcial, ressecção das massas retroperitoneais e colostomia, mas apenas foi possível ressecção paliativa, sem margens livres, pela extensa invasão local [106]. O diagnóstico de MPNST foi confirmado por histologia e imuno-histoquímica, e o prognóstico permaneceu reservado [106]. A doente recusou a terapêutica adjuvante por razões financeiras, e aos 145 dias de pós-operatório as lesões residuais não tinham progredido na TC [106]. As imagens de TC e RM, a histologia e os achados operatórios estão disponíveis no artigo original (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12888607/figure/Fig1/ a https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12888607/figure/Fig7/) [106]. Os próprios autores assinalam a ausência de estudo genético; à luz dos critérios de 2021, a presença isolada de manchas café-com-leite constitui apenas um critério, pelo que o diagnóstico de NF1 neste relato não está demonstrado segundo os critérios atuais, e o MPNST não é critério de diagnóstico [4, 106]. O caso ilustra a dificuldade diagnóstica dos MPNST profundos, a apresentação na terceira década de vida e a ausência de vigilância estruturada prévia, e reforça as recomendações de RM de corpo inteiro na transição para a idade adulta para quantificar a carga de plexiformes internos e de investigação imediata por RM regional e PET com ¹⁸F-FDG perante dor ou crescimento tumoral [11]. Uma série japonesa de vida real com 11 crianças tratadas com selumetinib mostrou melhoria da dor ou da disfunção motora em todos os doentes com estes sintomas e redução tumoral em 64%, com 98% dos efeitos adversos de grau 1–2 e uma suspensão definitiva por dermatite, mas melhoria da desfiguração em apenas um dos seis doentes com esse problema [107].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

A esperança de vida mediana dos doentes com NF1 é pelo menos 8 anos inferior à da população geral, com redução de 8 a 15 anos nas várias séries; no Reino Unido, Wilding e colaboradores estimaram uma esperança de vida mediana de 70,4 anos nos homens e 74 anos nas mulheres, e Smith refere uma idade média ao óbito de 61,1 anos [1, 3, 11, 28, 108]. O capítulo brasileiro de 2021 afirma que a expectativa de vida é normal e que a sobrevida depende das manifestações e dos tumores; os dados populacionais britânicos, finlandeses e norte-americanos contrariam a primeira parte desta afirmação, e o texto adota os valores dos estudos de base populacional [1, 52, 108]. A redução deve-se quase inteiramente às neoplasias malignas, sobretudo o MPNST, e à vasculopatia; os gliomas de alto grau e o cancro da mama contribuem para a mortalidade, e o excesso de mortalidade é maior no sexo feminino [1, 3, 11]. A maioria dos doentes tem um curso benigno, e quase todos apresentam manifestações suficientes para o diagnóstico até aos 6 anos [28]. A qualidade de vida é inferior à de grupos de comparação em crianças e adultos, por fatores estéticos, médicos, sociais e comportamentais, e um registo dinamarquês mostrou que as pessoas com NF1 têm mais do dobro da probabilidade de hospitalização, com internamentos mais frequentes e prolongados em todas as idades [1].

O seguimento a longo prazo organiza-se segundo a idade e o risco individual (Tabelas 13 e 14). Na infância, o foco é a deteção de glioma da via ótica (sobretudo até aos 8 anos), de plexiformes sintomáticos, de displasias ósseas e escoliose, de hipertensão e de perturbações do neurodesenvolvimento, com apoio escolar precoce [11, 15]. Na adolescência, a transição para os cuidados de adultos inclui RM de corpo inteiro para estimar a carga tumoral interna, RM cerebral, revisão do aconselhamento genético e reprodutivo e apoio psicossocial [11]. Na idade adulta mantêm-se a avaliação clínica regular, a educação para sinais de MPNST, o rastreio do cancro da mama por RM entre os 30 e os 50 anos, a vigilância da tensão arterial e o rastreio bioquímico de feocromocitoma quando indicado [11, 16]. Os doentes com microdeleção NF1, variantes dos codões 844–848, ANNUBP prévia, carga tumoral interna elevada, neuropatia, radioterapia prévia ou familiar com MPNST necessitam de vigilância intensificada e individualizada, por vezes com RM de corpo inteiro repetida [11]. Os doentes sob inibidores de MEK mantêm monitorização cardíaca, oftalmológica, cutânea e analítica durante todo o tratamento, cuja duração ótima e efeitos a longo prazo sobre o crescimento e o esqueleto permanecem em avaliação [1, 18, 74]. Na síndrome de Legius, o prognóstico é favorável, sem vigilância oncológica, com seguimento centrado no desenvolvimento e na aprendizagem [5].

O PNDS francês recomenda vigilância durante toda a vida desde a suspeita diagnóstica, com exame clínico completo e medição da tensão arterial em cada consulta; os exames complementares não são sistemáticos e devem ser orientados pela clínica, e os doentes de risco e as crianças são seguidos prioritariamente por equipa especializada, ficando as restantes consultas a cargo do médico assistente, do dermatologista ou do pediatra [17]. A Tabela 17 reúne o calendário de vigilância do PNDS, com as diferenças face à ERN GENTURIS assinaladas na secção 7.11.

Tabela 17. Vigilância segundo o PNDS francês (HAS, 2021), por exame [17]

Na União Europeia, a rede europeia de referência pertinente é a ERN GENTURIS (síndromes genéticas de risco tumoral), autora da diretriz de vigilância tumoral de 2023, que permite a discussão de casos complexos entre centros [11, 109]. Entre as associações de doentes contam-se a Children's Tumor Foundation e a NF Network, nos EUA, a Associação Portuguesa de Neurofibromatose (APNF), em Portugal, e a Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatoses (AMANF), no Brasil [79, 110–112]. Em França, os cuidados organizam-se em torno do centro de referência Neurofibromatoses, cujo sítio coordenador é o serviço de dermatologia do Hôpital Henri-Mondor (Créteil), com dois sítios constitutivos (Pitié-Salpêtrière, em Paris, para a NF2 e as schwannomatoses, e Centre Léon Bérard, em Lyon, para a NF1 e as síndromes aparentadas) e uma rede de centros de competência regionais, incluindo vários sítios pediátricos e cirúrgicos na Île-de-France e um sítio em Fort-de-France (Martinica); à data do PNDS não existia centro de competência de NF1 na Nouvelle-Aquitaine [17]. As indicações de inibidores de MEK passam pela reunião multidisciplinar nacional da filière de doenças raras dermatológicas FIMARAD, o MPNST pelas redes de sarcomas NetSarc-ResOs, RRePS e RESAP, e o regime de doença de longa duração (ALD fora de lista nas formas graves, ALD 30 nos tumores malignos) assegura a cobertura dos cuidados [17]. O centro de referência tem convenção com a Association Neurofibromatoses et Recklinghausen (ANR), que participou na redação do PNDS e financia investigação, e com a fundação Cap NF, criada em 2017 por iniciativa da ANR para a recolha de fundos para a investigação [17].

12. Resumo e Considerações Finais

A neurofibromatose tipo 1 é uma RASopatia autossómica dominante de incidência aproximada de 1 em 2 000 a 1 em 3 000 nascimentos, causada por perda de função da neurofibromina, regulador negativo da RAS, com cerca de metade dos casos por variante de novo, expressividade imprevisível e manifestações dependentes da idade [1, 4, 8]. O modelo de dois golpes explica as lesões focais, desde as manchas café-com-leite até aos neurofibromas, gliomas e MPNST, e a progressão de plexiforme para ANNUBP e MPNST envolve perdas sucessivas de CDKN2A/B e do complexo PRC2 [4, 11, 12]. Os critérios de diagnóstico de 2021 acrescentaram as anomalias coroideias e o diagnóstico molecular, reformularam a lesão óssea tibial, restringiram o critério familiar a um progenitor, exigem bilateralidade dos achados pigmentares e criaram critérios para o mosaicismo NF1, para a síndrome de Legius e para a síndrome de Legius em mosaico [4]. Na criança com manchas e efélides isoladas, a distinção entre NF1 e síndrome de Legius depende do exame dos progenitores, da imagem coroideia e do estudo de NF1 e SPRED1, e tem consequências diretas na vigilância [4, 5].

As correlações genótipo-fenótipo — microdeleção 17q11.2 e variantes dos codões 844–848 com fenótipo grave e risco elevado de MPNST; p.Met992del, p.Arg1809 e p.Met1149 com fenótipo predominantemente pigmentar; p.Arg1276 e p.Lys1423 com estenose pulmonar e fenótipo NF1-Noonan — tornaram-se instrumentos de aconselhamento e de estratificação da vigilância [12, 41–44]. A vigilância, sistematizada pela ERN GENTURIS em 2023 e pela AAP/ACMG, baseia-se em avaliação clínica regular por equipas experientes, vigilância oftalmológica até aos 8 anos, RM de corpo inteiro na transição para a idade adulta, RM mamária anual entre os 30 e os 50 anos, investigação imediata por RM e PET com ¹⁸F-FDG perante sinais de MPNST e rastreio bioquímico de feocromocitoma na hipertensão e na gravidez, evitando radiação ionizante desnecessária [11, 15, 16]. Os inibidores de MEK selumetinib (Koselugo®) e mirdametinib (Gomekli®/Ezmekly®) estão aprovados para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis em crianças e adultos, com taxas de resposta de 66–70% nas crianças e de 20–52% nos ensaios em adultos e crianças, e exigem monitorização cardíaca, oftalmológica, cutânea e da CPK [18–23, 70–72]. O PNDS francês da HAS acrescenta um calendário de vigilância oftalmológica mais intensivo antes dos 6 anos, o rastreio periódico do feocromocitoma a partir dos 35 anos e a seleção para RM de corpo inteiro com PET pelo fenótipo de risco, divergências explicitadas na secção 7.11 [17]. Na União Europeia, ambos têm autorização condicional, com diferenças de idade mínima entre os rótulos do selumetinib nos EUA e na UE, e no Brasil o selumetinib está registado mas não foi incorporado no SUS [27, 83]. Permanecem por resolver o tratamento eficaz do MPNST, dos neurofibromas cutâneos e dos défices cognitivos, a duração ótima da inibição de MEK e a caracterização epidemiológica e fenotípica das populações não europeias, para as quais os dados de base populacional são inexistentes [1, 8, 11].

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