Neuroblastoma Hereditário e Síndrome de Hipoventilação Central Congénita (ALK, PHOX2B)

Predisposição germinativa aos tumores neuroblásticos (neuroblastoma, ganglioneuroblastoma e ganglioneuroma) por variantes ativadoras de ALK e por variantes de PHOX2B, síndrome de hipoventilação central congénita e as suas formas com doença de Hirschsprung, e neuroblastoma em síndromes de predisposição (RASopatias, Beckwith-Wiedemann por CDKN1C, Weaver, duplicação 2p24.3 com MYCN, ROHHAD).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O neuroblastoma (NB) é um tumor embrionário do sistema nervoso simpático que integra, com o ganglioneuroblastoma (GNB) e o ganglioneuroma (GN), o espetro dos tumores neuroblásticos [1, 2]. A síndrome de hipoventilação central congénita (CCHS, do inglês congenital central hypoventilation syndrome) partilha com o NB familiar o gene PHOX2B e é tratada por inteiro neste artigo; a doença de Hirschsprung (HSCR) isolada, o espetro de Beckwith-Wiedemann (BWS), a síndrome de Li-Fraumeni (LFS), as RASopatias, a neurofibromatose tipo 1 (NF1) e a predisposição ao tumor de Wilms são abordadas apenas no que respeita ao NB. A tabela seguinte reúne a identificação de cada entidade; a segunda tabela resume os dados clínicos e de gestão, incluindo a rede europeia de referência (ERN, European Reference Network) pertinente.

1. Introdução

1.1. Das famílias com neuroblastoma ao modelo de dois eventos

A agregação familiar do NB foi reconhecida muito antes da identificação dos genes. Dodge e Benner descreveram em 1945 um irmão e uma irmã com NB da medula suprarrenal, e as décadas seguintes acumularam relatos de irmandades afetadas, de progenitores com ganglioneuromas mediastínicos e de pais assintomáticos com excreção persistente de catecolaminas; numa dessas famílias, a mãe de quatro irmãos com NB tinha uma massa mediastínica posterior que, em revisão retrospetiva das radiografias, se mantinha estável há pelo menos 16 anos [14]. Em 1972, Knudson e Strong analisaram estas famílias e propuseram uma herança autossómica dominante com penetrância de cerca de 63% e um mecanismo de dois eventos análogo ao do retinoblastoma, em que o primeiro evento é herdado e o segundo é somático; concluíram também que a idade de início dos casos familiares, mais precoce do que a dos esporádicos, era compatível com este modelo e que a herança recessiva era improvável [14–16]. A observação de focos microscópicos de NB in situ nas suprarrenais de cerca de 1 em cada 200 lactentes, descrita por Beckwith e Perrin em 1963, sugeriu desde cedo que muitos tumores iniciados não chegam a manifestar-se, o que antecipa a penetrância incompleta e a regressão espontânea discutidas adiante [14].

1.2. PHOX2B, a hipoventilação central e as neurocristopatias

A hipoventilação central congénita foi descrita por Mellins e colaboradores em 1970, num lactente com falência do controlo automático da ventilação [17, 18]. A expressão «maldição de Ondina» tinha sido criada por Severinghaus e Mitchell em 1962 para adultos com apneias prolongadas em vigília que respiravam sob comando, e foi depois aplicada à CCHS [18]. Em 1978, Haddad e colaboradores descreveram três lactentes do sexo feminino, duas delas irmãs, com a combinação de hipoventilação no sono e doença de Hirschsprung, com dismotilidade esofágica e redução da variabilidade da frequência cardíaca; todas morreram nos primeiros meses de vida e a autópsia não mostrou defeito anatómico [18]. A associação da CCHS ao NB e ao ganglioneuroma, também descrita em 1978 e 1989, levou a classificar a CCHS entre as neurocristopatias, doenças por defeito de migração ou diferenciação das células da crista neural [18]. Em 2003, Amiel e colaboradores identificaram variantes heterozigóticas de novo de PHOX2B em 18 de 29 doentes com CCHS, na maioria expansões de 5 a 9 alaninas num trato de 20 resíduos, e Weese-Mayer e colaboradores encontraram a expansão do exão 3 em 65 de 67 probandos (97%), com relação entre o comprimento da expansão e a gravidade [18–20]. Em 2004, Trochet e colaboradores e Mossé e colaboradores demonstraram variantes germinativas de PHOX2B em famílias com NB e num doente com a associação HSCR–NB, tornando PHOX2B o primeiro gene com variantes germinativas predisponentes ao NB [4, 21, 22].

1.3. ALK como principal gene do neuroblastoma familiar

Em 2008, quatro artigos publicados na mesma edição da Nature identificaram ALK como oncogene do NB. Mossé e colaboradores encontraram um sinal de ligação em 2p23–24 em famílias com NB e três variantes missense germinativas no domínio tirosina-cinase de ALK a segregar com a doença em oito famílias, com penetrância incompleta, além de variantes somáticas do mesmo domínio em 12,4% de 194 NB de alto risco [23, 24]. Janoueix-Lerosey e colaboradores, em França, descreveram ganho de número de cópias recorrente de ALK, variantes somáticas concentradas em dois hotspots e variantes germinativas em duas famílias [25]. Chen e colaboradores, no Japão, encontraram variantes missense em 13 de 215 tumores (6,1%) e em 8 de 24 linhas celulares (33%), e George e colaboradores, nos Estados Unidos, em 8% dos NB primários, com F1174L como variante somática mais frequente e sensibilidade das células transformadas a um inibidor de ALK [26, 27]. Os autores concluíram que as variantes herdadas de ALK são a principal causa do NB familiar [23]. Em 2012, uma série francesa de doentes com NB perinatal, multifocal ou com neoplasias múltiplas mostrou que as variantes germinativas de ALK são raras mesmo nos doentes com probabilidade elevada de predisposição e que algumas são partilhadas por familiares não afetados, descrevendo a síndrome como «rara e de penetrância fraca» [28].

1.4. Recomendações de vigilância e alargamento do espetro

Em 2016, o Childhood Cancer Predisposition Workshop da American Association for Cancer Research (AACR) definiu um limiar de risco de cancro na infância de 5% para recomendar rastreio e publicou em 2017 um protocolo de vigilância para o NB hereditário [16, 29]. A atualização de 2023, publicada em 2024, baixou o critério de inclusão para uma prevalência de NB de pelo menos 1% nos portadores ou segregação em pelo menos duas famílias, acrescentou a síndrome de Weaver, a duplicação 2p24 e a ROHHAD, retirou a variante TP53 p.R337H e reduziu a frequência da radiografia de tórax [2]. Em 2017 e 2018 foram descritas formas recessivas de CCHS por MYO1H e LBX1, cada uma numa família consanguínea, e entre 2019 e 2023 foi definida a síndrome megalencefalia-polidactilia por variantes de ganho de função de MYCN com NB no lactente [30–32]. Em 2026, a análise de 113 431 genomas atribuiu às microduplicações 2p24.3 que incluem MYCN uma penetrância de cerca de 13% para tumores embrionários [12].

1.5. Nomenclatura e definições

A designação «maldição de Ondina» é um equívoco literário: na epopeia germânica não foi Ondina quem amaldiçoou o mortal, e os doentes não se «esquecem» de respirar nem estão «amaldiçoados»; o GeneReviews desaconselha o termo [8]. A sigla LO-CCHS (later-onset CCHS) designa a forma com apresentação depois do primeiro mês de vida; o adjetivo «congénita» parece impróprio quando o diagnóstico é feito no adulto, mas a revisão da história destes doentes revela manifestações ligeiras precoces que não tinham sido reconhecidas [7, 8]. Para efeitos deste artigo, a suscetibilidade a tumores neuroblásticos relacionada com ALK (ALK-NTS) é a presença de uma variante germinativa heterozigótica ativadora, patogénica ou provavelmente patogénica, no domínio tirosina-cinase de ALK, com risco aumentado de NB, GNB e GN [3]. A suscetibilidade relacionada com PHOX2B é a presença de uma variante germinativa de PHOX2B, com ou sem CCHS ou HSCR, associada a tumores neuroblásticos [4]. A CCHS é a hipoventilação alveolar por défice do controlo autonómico central da respiração, com disfunção autonómica global, sem doença neuromuscular, pulmonar ou cardíaca primária nem lesão do tronco cerebral que a explique; a diretriz europeia de 2020 mantém esta definição e acrescenta que a confirmação exige, na maioria dos casos, uma variante de PHOX2B [7, 8]. A síndrome de Haddad é a coexistência de CCHS e HSCR [33]; a síndrome Hirschsprung-ganglioneuroblastoma (ORPHA:2151) é a aganglionose cólica total ou parcial associada a tumores neuroblásticos periféricos, habitualmente multifocais, com CCHS de gravidade variável em alguns doentes [34]. A ROHHAD é uma síndrome clínica, sem gene identificado, que se sobrepõe à CCHS na hipoventilação e na disautonomia, mas começa depois de um período de desenvolvimento normal e é precedida por aumento ponderal rápido [8, 13]. A nomenclatura OMIM de NBLST1 a NBLST7 mistura genes mendelianos (KIF1B, PHOX2B, ALK) e loci de associação comuns (6p22, 2q35, 1q21.1, 11p15) que não conferem risco mendeliano [14, 35–38].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Origem dos tumores neuroblásticos e arquitetura da predisposição

Os tumores neuroblásticos derivam de células embrionárias da crista neural primitiva que originam a medula suprarrenal e os gânglios do sistema nervoso simpático; histologicamente vão do NB, formado por precursores neurais imaturos, ao GN, formado por tecido neural maduro, com o GNB numa posição intermédia cujo comportamento depende da histologia [3, 14]. A predisposição germinativa explica uma fração pequena dos NB: cerca de 1–2% dos doentes têm história familiar de NB, e outros 3–4% têm doença bilateral ou multifocal sem história familiar, frequentemente em idade mais jovem, o que também sugere predisposição [2]. A proporção de famílias explicada por genes conhecidos varia entre fontes: o GeneReviews atribui às variantes de ganho de função de ALK cerca de 75% dos casos familiares, a AACR 2024 refere que ALK explica pelo menos 50% do NB hereditário, a AACR 2017 estima que em cerca de 15% das famílias o gene é desconhecido e Taylor e colaboradores referem a identificação do gene responsável em cerca de 85% dos NB familiares [2, 3, 12, 16, 39]. Para além dos genes mendelianos, estudos de associação genómica (GWAS) identificaram alelos comuns de risco modesto em 6p22, BARD1, 1q21.1 e LMO1, que atuam como fundo poligénico e não justificam vigilância [2, 35–38].

2.2. ALK: estrutura, função e mecanismo

ALK codifica um recetor tirosina-cinase de cadeia única da superfamília do recetor da insulina, com expressão transitória no sistema nervoso central e periférico em desenvolvimento e papel postulado na diferenciação neuronal [3, 40]. O ligando ALKAL2 ativa as vias MAPK (ERK1/2), PI3K/AKT e NF-κB [40]. No NB, as variantes germinativas e somáticas localizam-se exclusivamente no domínio tirosina-cinase e causam fosforilação e ativação constitutivas do recetor, independentes do ligando; nos precursores simpáticos este sinal desvia as células para a proliferação [3, 40]. A prova de oncogenicidade direta veio de modelos experimentais: as formas mutadas autofosforilam-se e ativam alvos a jusante, transformam fibroblastos NIH3T3 e células Ba/F3, formam tumores em ratinhos nude, e a inibição de ALK por RNA de interferência induz apoptose e reduz a proliferação das linhas celulares com ALK mutado ou amplificado [3, 24, 26, 27]. O mecanismo é, por isso, de ganho de função; não estão descritas deleções ou duplicações intragénicas patogénicas, e o estudo de número de cópias de ALK não tem indicação diagnóstica na linha germinativa [3].

2.3. Espetro de variantes de ALK e nomenclatura

As variantes germinativas são substituições de um nucleótido em regiões-chave do domínio cinase; a p.(Arg1275Gln), historicamente R1275Q, é a mais frequente, quer na linha germinativa quer no tumor, e corresponde a cerca de 45% das variantes germinativas descritas [3, 16]. A tabela seguinte reúne as variantes referidas no GeneReviews e na AACR 2017, com a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) confirmada no VariantValidator sobre o transcrito de referência MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) NM_004304.5 e a classificação germinativa no ClinVar à data da consulta; a sensibilidade ao crizotinib indicada resulta de estudos pré-clínicos [3, 41, 42].

As classificações I1183T e L1204F ilustram uma limitação prática: a AACR 2017 incluiu-as entre as variantes predisponentes, mas o ClinVar classifica-as hoje como de significado incerto na linha germinativa, e a classificação oncogénica somática pode diferir da germinativa [16, 42]. O ClinVar reúne milhares de entradas patogénicas de ALK, dominadas por submissões somáticas, que não servem para estimar a frequência de alelos germinativos [40]. As variantes do GeneReviews foram fornecidas pelos autores do capítulo e o GeneReviews não reavaliou de forma independente a sua classificação [3].

2.4. Alterações somáticas de ALK e implicações para a linha germinativa

As variantes somáticas ativadoras de ALK existem em 8–10% dos NB, segundo o GeneReviews e a AACR 2017, com aberrações de ALK em cerca de 14% dos tumores de alto risco; a Tabela 1 do mesmo GeneReviews indica 7–8% e o manual ESMO 6–17%, diferenças que refletem as séries e os métodos de cada estudo [3, 16, 43–45]. Os tumores com variante somática ativadora têm pior prognóstico do que tumores de estádio e biologia semelhantes, e a p.(Phe1174Leu) associada a amplificação de MYCN confere pior prognóstico do que a amplificação isolada [3]. A amplificação somática de ALK (mais de 10 cópias em 2p23) surge num subgrupo de NB esporádicos de biologia desfavorável [3]. Raramente uma variante encontrada no tumor é germinativa: em 167 tumores de casos isolados de alto risco, 14 tinham variantes missense de ALK previsivelmente ativadoras; havia ADN germinativo de 9 e só em 1 a variante estava também na linha germinativa [3, 23]. Em 2026, um estudo de harmonização da SIOPEN (International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma) propôs regras comuns para o relatório das alterações de ALK no NB [46]. As translocações de ALK que geram proteínas de fusão, características do linfoma anaplásico de grandes células, do cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) e do tumor miofibroblástico inflamatório, são somáticas e não fazem parte da predisposição ao NB [3].

2.5. Penetrância, correlações genótipo-fenótipo e fenótipos alélicos de ALK

A penetrância global das variantes germinativas de ALK é de cerca de 50%, estimativa baseada num número pequeno de famílias [2, 3, 16]. Num comentário de 2008 aos estudos familiares, a penetrância média ponderada foi de cerca de 57%, com uma variante a cerca de 40% e as restantes a 61% em média [24]. A p.(Arg1275Gln) parece ter penetrância algo reduzida (cerca de 40%), e numa família com p.(Gly1128Ala) 40% dos heterozigotos tiveram NB na infância, sem outros tumores; numa família, uma criança com NB herdou p.(Arg1275Gln) de um pai não afetado [3]. Não há outras correlações estabelecidas entre variante germinativa e risco ou prognóstico [3]. As explicações propostas para a penetrância incompleta são a ausência de um segundo evento e a regressão espontânea de tumores iniciados [16]. Num estudo de 32 doentes com NB multifocal ou hereditário, só 3 (cerca de 10%) tinham variantes ativadoras de ALK, e a série francesa de 2012 encontrou p.(Thr1151Arg) e p.(Arg1192Pro) herdadas e partilhadas por familiares não afetados, além de uma p.(Arg1275Gln) de novo num doente de início perinatal; todos os portadores tinham tumores multifocais, e a idade jovem não se revelou critério útil para selecionar o teste [2, 24, 28]. Duas variantes germinativas de novo, p.(Phe1174Val) e p.(Phe1245Val), foram encontradas em duas crianças não aparentadas com NB congénito, encefalopatia grave e morfologia anormal do tronco cerebral; estas variantes, frequentes como somáticas, nunca foram descritas na linha germinativa de indivíduos com fenótipo normal, e os autores propuseram que a ausência das variantes mais ativadoras na linha germinativa reflete efeitos graves no desenvolvimento embrionário [3, 47]. O caso da secção 10, com p.(Phe1174Ile) de novo, NB multifocal e hipoventilação central sem variante de PHOX2B, alarga este fenótipo alélico [48]. Foram descritos 12 doentes com glioma portadores de variantes germinativas de ALK, mas só uma no domínio cinase (nonsense), nenhuma recorrente e sem estudo do segundo alelo; variantes germinativas raras foram descritas no meduloblastoma; o GeneReviews conclui que não há evidência suficiente de risco aumentado de tumores do sistema nervoso central [3].

2.6. PHOX2B: estrutura, função e mecanismo

PHOX2B (4p13) codifica um fator de transcrição com homeodomínio do tipo paired-like, de 314 aminoácidos e muito conservado, que dirige o desenvolvimento do sistema nervoso autónomo, incluindo populações noradrenérgicas como o locus coeruleus, e especifica o fenótipo de neurotransmissor [8, 49]. A proteína tem duas repetições curtas e estáveis de polialanina, de 9 e de 20 resíduos, codificadas no exão 3 por tripletos GCN (GCA, GCT, GCC ou GCG, todos codificando alanina) [8]. No embrião humano, PHOX2B exprime-se no sistema nervoso autónomo central e periférico, o que explica a associação entre hipoventilação, disfunção autonómica, HSCR e tumores neuroblásticos [19]. Todas as variantes patogénicas alteram a proteína a jusante do homeodomínio; como PHOX2B se liga ao ADN como dímero, a proteína anómala pode interferir com a normal, e várias linhas de evidência apoiam um mecanismo dominante-negativo para as expansões, com dobragem anómala e agregação [8, 49]. As variantes sem expansão e as deleções do gene ou do exão 3 atuam sobretudo por perda de função, e o ClinGen atribui a PHOX2B uma pontuação de haploinsuficiência 3; a relação entre haploinsuficiência e fenótipo ainda não está esclarecida [8, 49]. O défice fisiológico central é a ausência ou atenuação da quimiorreceção central ao CO2 [49].

2.7. Classes de variantes de PHOX2B e notação

Há três classes de variantes: as expansões da segunda região de polialanina do exão 3 (PARM, polyalanine repeat expansion mutations), as variantes sem expansão (NPARM: missense, nonsense, de splicing, codões de terminação e frameshift, estas mais frequentes dentro da repetição) e as deleções do gene inteiro ou do exão 3, que constituem um subgrupo de NPARM não detetado por sequenciação [8]. O genótipo das PARM escreve-se como 20/N, em que N é o número de alaninas no alelo expandido [8]. O alelo normal mais comum tem 20 repetições; foram descritas contrações sem fenótipo de CCHS, com 13, 14 e 15 repetições e uma contração mais curta que o GeneReviews regista como de 7 repetições numa secção e de 9 noutra [8]. A diretriz europeia de 2020 acrescenta que contrações do trato de polialanina e grandes deleções de todo o locus foram associadas, em casos raros, a fenótipos compatíveis com CCHS, HSCR isolada, episódios breves resolvidos inexplicados (BRUE) e disautonomia [7]. O GeneReviews classifica os comprimentos como se segue: 21 a 23 repetições têm significado incerto e nunca foram descritas com CCHS; 24 repetições e um subgrupo dos alelos de 25 associam-se a fenótipo muito ligeiro, de início tardio ou revelado apenas por depressores respiratórios ou doença pulmonar intercorrente grave; 26 a 33 repetições e a maioria dos alelos de 25 associam-se a início neonatal; a maior expansão conhecida tem 33 repetições [8]. O mesmo documento classifica no texto o genótipo 20/24 como de penetrância completa com início tardio e, na nota da sua Tabela 2, como alelo de suscetibilidade que precisa de outro fator para se manifestar ou de penetrância baixa e variável, com manifestações desencadeáveis por fármacos ou pelo ambiente [8].

A notação HGVS das expansões usa duplicações do trato de alaninas, porque a repetição GCN é heterogénea e a notação por número de codões (c.721_723[24_33], usada no GeneReviews sobre NM_003924.3) não foi aceite pelo VariantValidator; a tabela seguinte usa o transcrito MANE NM_003924.4 e as entradas do ClinVar [8, 41, 42].

As conversões das variantes NPARM partiram das notações c. clássicas da literatura e foram validadas no VariantValidator; a proteína resultante coincide com a nomenclatura histórica [41]. O ClinVar também usa notação de repetição para algumas entradas, por exemplo c.741CGCGGCAGCGGCGGCGGCGGC[3] [42].

2.8. Estabilidade da repetição, mosaicismo e herança de PHOX2B

A repetição de PHOX2B não tem interrupções descritas, não mostra instabilidade somática e transmite-se de forma estável de progenitor para filho, mesmo a partir de progenitores mosaicos, ao contrário das doenças por expansão de tripletos com antecipação [8]. A maioria dos casos de CCHS resulta de variante de novo; o mosaicismo somático ou germinativo existe em cerca de 5–25% dos pais assintomáticos, e um estudo japonês de 45 famílias encontrou 1 doente (2%) que herdou uma expansão de 5 alaninas de um progenitor com LO-CCHS e 9 (20%) que herdaram expansões de 5 a 7 alaninas de progenitores aparentemente assintomáticos com mosaicismo somático de 5 a 62% [8, 18, 50]. Foi também descrito mosaicismo germinativo puro, sem componente somático detetável, num número muito limitado de pais [8, 51]. A herança é tipicamente AD; em duas famílias a doença resultou de variantes bialélicas de penetrância reduzida: um probando homozigótico 24/24 e um lactente com 20/24 em trans com p.(Gly262Val), cada uma herdada de um progenitor assintomático, sem que nenhuma das variantes isoladas causasse doença em vários familiares portadores [18, 52, 53].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo de PHOX2B e risco tumoral

O comprimento da expansão relaciona-se com a gravidade da disfunção autonómica, com a necessidade de ventilação contínua (relação inconsistente), com o risco de pausas sinusais e com o de HSCR [7, 8]. Numa série japonesa de 92 doentes, os 19 com 20/25 tinham uma razão masculino/feminino de cerca de 3:1, nenhum tinha HSCR e 7 apresentaram-se depois do período neonatal, enquanto os 73 com 26 ou mais repetições ou NPARM tiveram todos hipoventilação neonatal, com HSCR e obstipação frequentes [6, 18]. As NPARM têm espetro amplo, de hipoventilação ligeira a envolvimento intestinal extenso, ventilação contínua e risco tumoral aumentado depois do primeiro ano, com diferenças dentro e entre as classes missense, nonsense e frameshift; a gravidade dos frameshift depende do desvio de uma ou de duas posições da grelha de leitura [7]. O risco de tumores da crista neural depende da classe de variante. A análise de 188 probandos franceses, com taxa de deteção de 92,6%, mostrou que os doentes com CCHS e tumor maligno do sistema simpático têm sobretudo variantes missense ou frameshift [18, 54]. A AACR 2017 estimou o risco em cerca de 45% nas NPARM e cerca de 1–2% nas PARM, quase só nas expansões de 30 a 33 repetições; o GeneReviews indica menos de 5% nos genótipos 20/30 a 20/33 e 50% nas NPARM; a AACR 2024 indica cerca de 5% de tumores neuroblásticos na CCHS globalmente e refere que, nos doentes com NB e CCHS, as PARM são tipicamente de 28 ou mais repetições; a diretriz europeia de 2020 indica 3–5% de tumores na CCHS; a entrada OMIM do NBLST2, baseada em séries de 2002 e 2003, refere 5–10% [2, 4, 7, 8, 16, 54, 55]. A atribuição dos 50% à deleção recorrente de 38 pb, que surge numa leitura automatizada da Tabela 2 do GeneReviews, não corresponde ao texto do GeneReviews, que atribui os 50% às NPARM em geral [8]. Fora da CCHS, as variantes germinativas de PHOX2B surgem em famílias com NB, GNB e GN sem HSCR nem disfunção autonómica, com penetrância incompleta [4, 16].

2.10. Outros genes de hipoventilação central

As mutações descritas em RET, BDNF, GDNF, ASCL1 e EDN3 como causas de CCHS ou de síndrome de Haddad foram todas reclassificadas como variantes de significado incerto, e os doentes com variantes de GDNF e RET descritos em 1998 tinham afinal a expansão de PHOX2B [18]. Em contrapartida, os haplótipos de RET que predispõem à HSCR não sindrómica modulam o risco de HSCR nos doentes com PHOX2B (razões de probabilidades de 2,39 em heterozigotia e 4,74 em homozigotia para o haplótipo ATA numa série de 143 doentes), o que faz de RET um modificador [18]. A forma CCHS2 resulta de variantes homozigóticas de MYO1H, descritas em três irmãos de pais consanguíneos com hipoventilação neonatal, ausência de resposta ao CO2, dismotilidade digestiva e disfunção vesical, e a CCHS3 de uma variante homozigótica de frameshift de LBX1 em dois irmãos de pais consanguíneos, PHOX2B negativos, com hipoventilação, crises de hipertensão com palidez e sudorese e intolerância ao calor [7, 30, 31]. A diretriz europeia considera a CCHS um traço geneticamente heterogéneo e refere doentes com o fenótipo sem variante identificada [7].

2.11. MYCN: duplicação 2p24.3 e ganho de função pontual

A duplicação germinativa de 2p24 aumenta a frequência de NB e de tumor de Wilms; a região duplicada varia, mas inclui sempre MYCN e DDX1, separados por cerca de 340 kb, e nem sempre ALK, que fica cerca de 14 Mb mais distal em 2p23.1 [2, 3]. Em 2026, a sequenciação do genoma de 113 431 participantes do Genomics England identificou 6 portadores de microduplicação 2p24.3 com MYCN, dos quais 2 tinham tumor de Wilms e 1 NB; a microduplicação estava presente em 3 de 197 participantes com história de Wilms ou NB e em 3 de 113 234 sem essa história (p < 0,0001), com penetrância estimada em 13% por cálculo bayesiano; nenhum dos 12 portadores de duplicações com DDX1 mas sem MYCN tinha tumor embrionário [12]. Os autores atribuem o risco a MYCN e não a DDX1, o que refina a formulação da AACR 2024 [2, 12]. As variantes pontuais de ganho de função de MYCN, p.(Thr58Met) e p.(Pro60Leu) na notação proteica do OMIM, ocorreram de novo em doentes com megalencefalia, ventriculomegalia, polidactilia pós-axial e NB no lactente (aos 7 e aos 3 meses); reduzem a fosforilação em Thr58 e estabilizam a proteína, e o fenótipo é o espelho da síndrome de Feingold tipo 1, causada por perda de função de MYCN [32, 56]. O gene NBAS, coamplificado com MYCN em linhas de NB, não é um gene de predisposição: a doença NBAS é uma síndrome de insuficiência hepática aguda recorrente e baixa estatura [57].

2.12. Genes sindrómicos com vigilância recomendada

Na BWS, as variantes inativadoras de CDKN1C associam-se ao NB como cancro mais frequente, mais do que nas causas epigenéticas de 11p15, com prevalência global de 3–4% segundo a AACR 2024 e de 4,2% no consenso internacional de 2018 [2, 10]. Na síndrome de Costello, as variantes ativadoras de HRAS conferem um risco de cancro de 15–20% até aos 20 anos, sobretudo rabdomiossarcoma, NB e carcinoma da bexiga, com risco de NB de 1–2% ou 2%; as neoplasias foram descritas só com as variantes que preveem substituições p.Gly12 [2, 11]. Na síndrome de Weaver, causada por variantes de EZH2 (classificadas como inativadoras na Tabela 1 da AACR 2024), o NB é o cancro mais frequente: numa síntese de casos publicados, 8 de 56 doentes tiveram cancro e 6 deles NB, o que dá cerca de 11% com provável viés de publicação [2, 58].

2.13. Genes sem vigilância recomendada e genes emergentes

A AACR 2024 lista genes com evidência emergente que não atingem o limiar de vigilância [2]. SMARCA4, já associado a tumores rabdoides, a sarcomas uterinos e ao carcinoma de pequenas células do ovário de tipo hipercalcémico, foi encontrado em heterozigotia germinativa em 11 doentes com NB, com mediana de idade ao diagnóstico de 5 anos (2 meses a 26 anos), 9 do sexo masculino, 8 de 9 tumores na suprarrenal, 8 variantes de perda de função e 4 missense, e perda de heterozigotia do alelo selvagem nos 8 tumores testados [2, 59]. BARD1 foi associado ao NB de alto risco por GWAS, e numa sequenciação germinativa de 786 doentes 13,9% tinham variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em genes de predisposição ao cancro em geral (razão de probabilidades 1,60; intervalo de confiança de 95%, IC95%, 1,27–2,00), com BARD1 como gene mais enriquecido (razão de probabilidades 32,30; IC95% 6,44–310,35; 8 de 786 doentes, 1%), variantes de número de cópias a disromper BARD1 ausentes nos controlos e pior sobrevida global nos portadores (p = 8,6 × 10⁻³) [2, 36, 60]. As variantes de BARD1 causam haploinsuficiência e defeito de reparação do ADN, mas não há famílias com segregação descritas [2]. Para KIF1B (1p36.2), cujo produto KIF1Bβ medeia a apoptose dos neurónios simpáticos privados de fator de crescimento nervoso a jusante de EglN3, foram descritas variantes missense germinativas de perda de função em 3 doentes com NB e num com feocromocitoma, e uma família com p.(Ser1481Asn) em que o feocromocitoma foi depois atribuído a uma variante de MAX; são apenas 4 indivíduos [2, 14, 61, 62]. GALNT14 p.(R268C), na notação do artigo, cossegregou com NB numa família que já tinha a variante ALK p.(Gly1128Ala), a menos de 1 Mb, o que pode explicar a segregação [2]. Na LFS, o NB não é um tumor clássico; foram descritos casos em portadores da variante TP53 NM_000546.6:c.1010G>A p.(Arg337His), a «variante brasileira», mas a prevalência de NB foi estimada abaixo de 1%, e a AACR 2024 deixou de recomendar vigilância específica, ao contrário de 2017 [2, 16, 41, 63]. Na síndrome de Noonan, o NB está entre as neoplasias descritas, mas abaixo de 1%; na NF1 a prevalência estimada é de 0,2%, e a inativação homozigótica de NF1 em NB primários não altera esta conclusão [2, 11, 16]. Outros genes surgiram em sequenciações de crianças com cancro ou em GWAS sem prova de segregação familiar: SDHB, SDHA, APC, BRCA1, BRCA2, CHEK2 c.1100delC e variantes não codificantes de CFDP1, CDKN1B, LIN28A, LIN28B, METTL3 e METTL14; uma variante de LMO1 associa-se a risco diminuído, e o alelo T protetor do polimorfismo rs2168101 do super-enhancer de LMO1 elimina um local de ligação de GATA3 (razão de probabilidades 0,65; IC95% 0,60–0,70); a deleção 16p11.2 associa-se a NB com risco inferior a 1% [2, 38, 64]. A síndrome CLOVES, do espetro de sobrecrescimento relacionado com PIK3CA em mosaico, tem um único relato de NB de alto risco [2].

2.14. Validade gene-doença e acionabilidade

O ClinGen classifica como definitiva a associação de ALK à suscetibilidade ao NB tipo 3 e a de PHOX2B à CCHS1 com ou sem HSCR e à síndrome de Haddad; não existe curadoria ClinGen de PHOX2B para NB isolado [65]. A validade definitiva não se confunde com acionabilidade: segundo o registo GeneGuidance, a curadoria de acionabilidade pediátrica do ClinGen atribui à suscetibilidade ao NB por ALK acionabilidade limitada, o que reflete a escassez de evidência sobre o efeito da vigilância no desfecho e não contraindica o protocolo de vigilância [40]. Para KIF1B, as curadorias do GenCC classificam a associação ao NB como limitada [62].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Tumores neuroblásticos na predisposição germinativa

O NB é o tumor sólido extracraniano mais frequente da criança, representa 8% dos cancros pediátricos e 15% das mortes por cancro pediátrico, e é o cancro mais frequente diagnosticado antes de 1 ano [2, 14]. A sua apresentação depende do estádio e da localização ao longo do sistema simpático, de massa localizada a doença metastática no osso, medula óssea, fígado, gânglios linfáticos, pulmão, sistema nervoso central e pele [1]. Cerca de 80% dos NB surgem na medula suprarrenal ou na cadeia simpática paravertebral abaixo do diafragma e cerca de 20% no pescoço e no tórax, estes mais frequentemente maduros ou de crescimento lento [2]. Cerca de 90% segregam catecolaminas de forma intermitente, sobretudo dopamina e noradrenalina [2]. O Orphanet regista como frequentes (30–79%) o próprio NB e as neoplasias do sistema nervoso, e como ocasionais (5–29%) as catecolaminas urinárias e circulantes elevadas, a perda de peso, a trombocitopenia, a anemia, a febre, a diarreia crónica, as adenopatias e a distensão abdominal [1, 66].

Na predisposição germinativa, os tumores surgem mais cedo e são mais frequentemente múltiplos: a idade média ao diagnóstico no NB familiar foi de cerca de 9 meses, contra 2–3 anos sem predisposição, e há uma incidência maior de tumores primários múltiplos, como tumores suprarrenais bilaterais ou primários extrassuprarrenais nos gânglios simpáticos, síncronos ou metácronos [3]. Esta observação não é uniforme: a AACR 2017 refere que os portadores de variantes germinativas de ALK não parecem desenvolver NB mais cedo do que a população geral, e a AACR 2024 que a idade ao diagnóstico não parece diferir entre síndromes de predisposição, com dados limitados [2, 16]. Na população geral, a idade mediana ao diagnóstico clínico é de cerca de 20 meses numa série de 3666 casos do Children's Oncology Group (COG), com 80% dos diagnósticos até aos 6 anos e 98% até aos 10 anos, valores que fundamentam a idade de fim da vigilância [2, 16]. Nas famílias, tumores benignos e malignos coexistem: as variantes germinativas de ALK são igualmente prováveis nos três tipos histológicos e em qualquer estádio de NB, pelo que a histologia e o estádio não identificam o portador [3]. Há relatos de GN e GNB de diagnóstico tardio em familiares adultos, como o GN suprarrenal removido aos 44 anos no pai de uma família com PHOX2B p.(Arg100Leu), e o GNB de início adulto no pai e na avó paterna de uma criança que morreu aos 5 anos com NB metastático, numa família com p.(Gly197Asp) [4].

3.2. Portadores de variantes de ALK

A maioria dos portadores germinativos de ALK não tem outro fenótipo além da predisposição [3]. Cerca de 45–50% desenvolvem um tumor neuroblástico ao longo da vida, com risco máximo no lactente e decrescente até ao fim da infância [3, 29]. Não há tumores além dos neuroblásticos associados com segurança à variante germinativa, e não existem dados de risco oncológico em progenitores adultos heterozigóticos [3]. O fenótipo alélico grave com encefalopatia, anomalias do tronco cerebral e, no caso da secção 10, hipoventilação central, resulta de variantes muito ativadoras de novo [47, 48]. Não há dados de desfecho a longo prazo estatisticamente significativos; foram descritos sobreviventes de longa duração heterozigóticos, nenhum estudo prospetivo comparou a sobrevida com e sem variante germinativa, e a sobrevida parece depender mais do tipo tumoral, do estádio e do tratamento do que da variante [3].

3.3. CCHS: manifestações respiratórias

A CCHS representa a manifestação extrema da desregulação do sistema nervoso autónomo (ANSD, autonomic nervous system dysregulation), com o controlo respiratório alterado como marca [8]. Na forma clássica, a ventilação é adequada em vigília e há hipoventilação aparente no sono, com frequência respiratória monótona e respiração superficial por redução do volume corrente; os doentes mais graves hipoventilam também acordados [8]. A polissonografia mostra hipercapnia e hipoxemia mais graves no sono do que em vigília e mais graves no sono lento (NREM) do que no sono REM, com redução da frequência respiratória e da amplitude do fluxo, apneias centrais e respostas ventilatórias à hipercapnia e à hipoxia ausentes ou baixas em sono e em vigília [7]. Os doentes não aumentam a frequência nem a profundidade da respiração perante a hipoxemia e a hipercapnia, não despertam, não sentem asfixia nem dispneia; só os lactentes mais novos podem manter alguma resposta ao CO2 [8]. Na apresentação neonatal (primeiros 30 dias), os sinais típicos são cianose e hipercapnia nas primeiras horas de vida, apneias e falência da extubação [8, 18]. A doença intercorrente aumenta as necessidades: um doente ventilado só no sono pode precisar de ventilação 24 horas por dia durante uma doença aguda [7]. O PNDS francês acrescenta que a ventilação espontânea em vigília parece consumir recursos cognitivos, com base em dois estudos fisiológicos de 2014 em adultos, e que as atividades que exigem concentração intensa podem agravar a hipoventilação; por isso recomenda medir esse custo em testes neuropsicológicos e ajustar a ventilação assistida em vigília ao resultado [9].

3.4. CCHS: manifestações cardiovasculares

Todos os doentes têm redução da variabilidade da frequência cardíaca batimento a batimento, visível no gráfico de Poincaré de R-R+1 contra R-R, com padrão em «charuto» em vez do padrão normal em «cone de gelado», sobretudo em vigília e no sono REM [8]. As pausas sinusais prolongadas ocorrem em vigília e podem causar síncope, episódios de olhar fixo ou ser assintomáticas; as assistolias transitórias com intervalo R-R prolongado são uma causa potencial de morte súbita, e o genótipo PHOX2B determina esse risco [8, 67]. As síncopes ou desmaios ocorrem em até 25% dos doentes e podem resultar de bradicardia sinusal, de assistolia transitória ou de hipotensão postural [7]. A desregulação da pressão arterial produz valores elevados à noite e hipotensão diurna e postural [7]. Uma série de Cincinnati de 20 doentes com variante de PHOX2B (2003–2016) encontrou anomalias cardíacas estruturais em 6 (30%), entre as quais comunicação interauricular, canal arterial persistente, origem anómala da coronária esquerda e anel vascular, a maioria em doentes com NPARM ou deleção do gene [18].

3.5. CCHS: manifestações digestivas

A HSCR ocorre em 16% dos doentes segundo o OMIM e o Orphanet e em 13–20% segundo a diretriz europeia, com risco determinado pelo genótipo; apresenta-se geralmente no período neonatal, mas pode ser diagnosticada mais tarde, e a aganglionose intestinal total é rara mas descrita [7, 8, 18]. A obstipação grave sem HSCR, com células ganglionares presentes mas função possivelmente anómala, é a marca do fenótipo digestivo, e a dismotilidade esofágica com disfagia, sobretudo para sólidos, surge no primeiro ano e melhora depois; o refluxo gastroesofágico favorece vómitos, tosse noturna crónica e dor retroesternal [7, 8]. O PNDS francês estima a HSCR em 20% dos doentes, refere a obstipação que pode chegar à obstrução por fecalomas e inclui no seguimento digestivo a lesão hepática relacionada com episódios de hipoxia e, no seguimento dentário, as cáries favorecidas pelo refluxo e pelas perturbações da deglutição [9].

3.6. CCHS: manifestações oculares, autonómicas, endócrinas e neurológicas

As alterações oculares existem em 46–92% dos doentes: anomalias pupilares com resposta à luz alterada desde a primeira infância e dependente do genótipo, miose bilateral mais frequente do que midríase, anisocoria, hippus, insuficiência de convergência, estrabismo, ptose, paralisia do terceiro par e sincinesia de Marcus Gunn [7, 8]. As outras manifestações de ANSD incluem hipotermia e temperatura basal reduzida, má tolerância ao calor, sudorese profusa esporádica, perceção reduzida da dor e da ansiedade [8]. A regulação glicémica está sob controlo autonómico: foram descritos hiperinsulinismo com hipoglicemia, por vezes com convulsões, hiperglicemia, défice de hormona de crescimento e hipertiroidismo isolados [7, 68]. Os espasmos do choro com dessaturação profunda, as convulsões secundárias a hipoxemia, hipoglicemia ou arritmia e as síncopes são as complicações neurológicas com risco de vida [7]. O quociente de inteligência (QI) na idade escolar é reduzido de forma variável, com média de 85 e desvio-padrão de 15, sem relação com o genótipo; em idade pré-escolar, as crianças 20/25 tinham QI normal e as 20/26 e 20/27 já tinham QI reduzido, e as apneias cianóticas, as pausas sinusais prolongadas, a ventilação 24 horas por dia e as convulsões associaram-se a pontuações piores [8, 69, 70]. O défice de ferro pode acentuar as perturbações respiratórias, razão pela qual o PNDS francês inclui o estudo do ferro na avaliação biológica anual, a par da disfunção tiroideia e da hiperprolactinemia entre as alterações endócrinas a pesquisar [9]. A diretriz europeia refere dificuldades de memória visual e auditiva em cerca de 66% das crianças, diagnóstico formal de dificuldades de aprendizagem em 30%, necessidades educativas especiais em metade e dificuldades de interação social em 54% [7]. A qualidade da ventilação e da oxigenação nos primeiros anos condiciona o neurodesenvolvimento, e os autores do GeneReviews atribuem a maioria das convulsões a complicações da gestão da hipoventilação [7, 8]. A fácies descrita inclui fendas palpebrais descendentes, nariz pequeno, boca triangular e orelhas baixas e rodadas posteriormente, e um estudo quantitativo descreveu um padrão facial associado ao genótipo [3, 18, 71].

3.7. CCHS: neuropatologia e neuroimagem

Os achados neuropatológicos são escassos e muitos casos antigos não tinham confirmação de PHOX2B: perda neuronal nos núcleos reticulares e nervos cranianos adjacentes num caso, ausência do núcleo arqueado noutro, e na ressonância magnética (RM) défices talâmicos posteriores, cerebelosos, mesencefálicos e límbicos, anomalias da substância branca e respostas anómalas na RM funcional ao frio, à hipoxia e à hiperoxia, envolvendo hipotálamo, rafe caudal, locus coeruleus, bulbo lateral, ponte parabraquial, cerebelo, ínsula e cíngulo [8]. Estas alterações podem resultar das variantes ou da hipoxia e das alterações de perfusão de uma gestão subótima [8]. A RM cerebral é habitualmente normal e servia sobretudo para excluir outras causas antes do diagnóstico genético [7].

3.8. Fenótipo por genótipo de PHOX2B

A tabela seguinte reproduz a Tabela 2 do GeneReviews, baseada em Weese-Mayer 2017. Na versão consultada, apenas a linha da hipoventilação tem um valor distinto para a deleção recorrente de 38 pb; nas restantes linhas os valores distribuem-se pelas quatro primeiras colunas, e o texto do GeneReviews confirma que os 50% de NB correspondem às NPARM em geral [8, 72].

A tabela simplifica um contínuo. Os doentes com 20/28 a 20/33 não têm coluna própria; o texto atribui-lhes tumores em menos de 5%, e o protocolo de avaliação do GeneReviews inclui vigilância tumoral a partir de 20/28 [8]. A diretriz europeia de 2020 alarga as pausas sinusais a todos os genótipos, recomendando rastreio em todos os doentes, ao passo que a declaração da American Thoracic Society (ATS) de 2010 as associava às PARM longas [7].

3.9. LO-CCHS e portadores de penetrância reduzida

A LO-CCHS apresenta-se entre o primeiro mês de vida e a idade adulta, com hipoventilação alveolar no sono e ANSD atenuada [8]. Cinco adultos com início depois dos 21 anos tinham sobrevivido sem ventilação até ao diagnóstico, mas todos referiam sintomas respiratórios desde a infância; as apresentações foram hipoxemia inesperada durante infeção respiratória, alterações do sono e convulsões, com hipercapnia crónica, policitemia e alterações cardíacas direitas, e dois tinham défice cognitivo atribuível à hipoxemia crónica; alguns filhos herdaram a mesma expansão de +5 alaninas com início no primeiro ano, o que ilustra a penetrância incompleta das expansões curtas [18]. A hipoventilação revelada por anestesia, sedação ou antiepiléticos, a falência do desmame ventilatório após pneumonia e a hipoventilação central persistente depois do tratamento de apneia obstrutiva são formas típicas de apresentação [7, 8]. A polissonografia de três pais aparentemente saudáveis de uma criança com CCHS mostrou anomalias do controlo respiratório no sono na mãe com expansão de 5 alaninas e padrão normal nos dois pais com mosaicismo de 6 alaninas, o que fundamenta a avaliação fisiológica dos portadores [18].

3.10. História natural e doença tratada na CCHS

A CCHS evoluiu de uma doença neonatal de mortalidade elevada para apresentações mais ligeiras e mais variadas [7]. No registo francês de 70 doentes publicado em 2005, a mortalidade global foi de 38% (IC95% 27–49%), com idade mediana à morte de 3 meses; a idade mediana ao diagnóstico desceu de 3,5 meses antes de 1995 para menos de 2 semanas nos 5 anos finais, e a CCHS era isolada em 58 doentes, associada a HSCR em 9, a HSCR e tumor da crista neural em 2 e a défice de hormona de crescimento em 1 [5]. Estes valores descrevem uma coorte histórica com diagnóstico e ventilação menos padronizados e não se aplicam aos doentes tratados hoje. Com ventilação artificial adequada, muitos doentes vivem até à terceira e quarta décadas, com potencial de esperança de vida normal; as mortes associam-se a suporte ventilatório subótimo, a falta de adesão, ao consumo de álcool ou drogas sem supervisão em adolescentes e jovens adultos dependentes do ventilador, e a assistolias em doentes sem pacemaker ou com avaliação insuficiente do pacemaker [8]. A qualidade de vida medida em jovens adultos parece apenas moderadamente reduzida [7].

3.11. Neuroblastoma nas síndromes de predisposição

Na síndrome de Costello, os tumores malignos surgem em 10–15% até aos 20 anos segundo o Smith, sobretudo rabdomiossarcoma, seguido de NB na primeira infância e carcinoma de células de transição da bexiga na adolescência, e o GNB é uma anomalia ocasional; a AACR 2024 refere 15–20% de risco de cancro, e a idade e a localização do NB não diferem da população geral, com mais de 80% nas suprarrenais e cadeia paravertebral e risco absoluto de NB torácico inferior a 1% [2, 11, 73]. Os doentes com Costello têm frequentemente metabolitos urinários de catecolaminas elevados sem tumor, por razão desconhecida [2, 11]. Na síndrome de Weaver, foram descritos leucemia, linfoma, teratoma sacrococcígeo e tumor do seio endodérmico do ovário, mas o NB é o único tumor com incidência aumentada comprovada, e o risco vitalício de malignidade é desconhecido [58, 74]. Na BWS, os tumores embrionários surgem em cerca de 8% das crianças, a maioria até aos 8 anos, e o NB representa 10% dos tumores; a frequência varia com o mecanismo: 0,5% na perda de metilação de IC2, 0,7% no ganho de metilação de IC1, 1,4% na dissomia uniparental paterna segmentar e 4,2% nas variantes de CDKN1C [10, 75]. Na microduplicação 2p24.3 com MYCN, os tumores são NB e tumor de Wilms [2, 12]. Na MPAPA, o NB surgiu no lactente nos três doentes descritos, com boa resposta à quimioterapia e à cirurgia em dois [32]. O NB foi descrito ocasionalmente na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (risco de 5–15% para um conjunto de tumores embrionários, ligada ao X, GPC3), na síndrome de Noonan com lentigos múltiplos, na síndrome de Rubinstein-Taybi e na anemia de Fanconi; nenhuma destas entidades tem vigilância de NB recomendada [2, 76–79].

3.12. ROHHAD

A ROHHAD começa entre 1,5 e 10 anos, sobretudo entre 2 e 7, numa criança previamente saudável e de constituição normal, com aumento ponderal dramático em 3 a 12 meses, seguido de disfunção hipotalâmica (alteração do balanço hídrico, hiperprolactinemia, hipotiroidismo central, puberdade alterada, défice de hormona de crescimento, insuficiência de ACTH), hipoventilação alveolar central no sono, muitas vezes precedida por apneia obstrutiva, e depois em vigília, e ANSD (termorregulação, sudorese, resposta pupilar, função vasomotora periférica, bradicardia) [8, 13]. Os problemas comportamentais vão de ligeiros a graves, sobretudo com ventilação inadequada, e o fenótipo «desdobra-se» com a idade [8]. Os tumores neuroblásticos maduros (GN e GNB, raramente NB) surgem em cerca de 40% segundo o GeneReviews e em pelo menos 40–50% segundo a AACR 2024 [2, 8, 80]. Não há variantes de PHOX2B e nenhum gene foi identificado por exoma de trios, gémeos monozigóticos e tumores, nem nos genes da hipocretina e seus recetores [8, 16]. Com gestão rigorosa, os autores do GeneReviews observaram recuperação da respiração espontânea em vigília [8]. O Orphanet regista 96 casos publicados [13].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de predisposição ao neuroblastoma

A suspeita de predisposição germinativa nasce de três contextos: a história familiar de tumor neuroblástico (NB, GNB ou GN), os tumores primários bilaterais ou multifocais, síncronos ou metácronos, e os traços de uma síndrome associada [2, 3, 16]. Um quarto contexto é laboratorial: a deteção, no teste somático do tumor, de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica que, se fosse germinativa, seria predisponente, como uma variante ativadora de ALK [2, 3]. Na família, tumores benignos e malignos podem coexistir, e um GN maduro num progenitor tem o mesmo significado familiar que um NB num filho [3, 4]. O NB perinatal ou congénito multifocal acompanhado de encefalopatia, de anomalias do tronco cerebral ou de hipoventilação, sem variante de PHOX2B, deve levar à pesquisa dos hotspots de ALK [47, 48]. A associação de NB com HSCR, com hipoventilação central ou com dismotilidade esofágica sugere PHOX2B [3, 34]. Os sinais sindrómicos a procurar são o sobrecrescimento com macroglossia, onfalocelo ou hemi-hiperplasia (BWS), o sobrecrescimento com fácies de fronte larga, hipertelorismo e filtro longo (Weaver), a fácies grosseira com défice de crescimento, pele e cabelo característicos e cardiopatia (Costello), a megalencefalia com polidactilia pós-axial (MPAPA) e a obesidade de início rápido com disfunção hipotalâmica (ROHHAD) [3, 13, 32].

4.2. Quando suspeitar de CCHS no recém-nascido

No recém-nascido, a CCHS deve ser considerada perante respiração superficial inexplicada, com ventilação adequada em vigília e hipoventilação no sono ou hipoventilação em vigília e no sono; perante impulso ventilatório anómalo, com resposta à hipercapnia e à hipoxemia ausente ou atenuada, ausência de despertar apesar do compromisso, ausência de perceção de asfixia e de dispneia; e perante ANSD, com apneias cianóticas graves, ausência de resposta ao exercício e ao stress, perceção alterada da ansiedade, dismotilidade esofágica, obstipação grave sem HSCR, sudorese profusa, temperatura basal e cutânea periférica reduzidas e resposta pupilar diminuída [8]. A suspeita pressupõe a ausência de doença neuromuscular, pulmonar ou cardíaca primária e de lesão do tronco cerebral que explique o conjunto [8]. As apneias e dessaturações frequentes sem resposta à cafeína num prematuro, além do esperado para a imaturidade, foram o sinal de apresentação do caso da secção 10 [48]. A diretriz europeia recomenda investigar CCHS em qualquer criança com hipoventilação central inexplicada, nos doentes com hiperinsulinismo associado a hipoventilação e em qualquer filho de um progenitor com CCHS [7]. O PNDS francês descreve como circunstâncias neonatais típicas a má adaptação respiratória ao nascimento, a dessaturação ou hipercapnia com bradipneia e sem sinais de luta respiratória, a cianose grave inexplicada e recorrente, os episódios graves de aparente risco de vida, as apneias centrais graves e a necessidade inexplicada de ventilação; o que leva ao diagnóstico é a persistência da hipoventilação ou da dependência do ventilador sem causa cardíaca, neurológica ou muscular [9]. A descoberta de uma HSCR, sobretudo de segmento longo (cólon direito ou aganglionose cólica total), deve levar à investigação de CCHS associada [9].

4.3. Quando suspeitar de LO-CCHS, da criança ao adulto

Da criança ao adulto, os sinais de alerta são a respiração superficial no sono, os eventos com aparente risco de vida e a cianose no sono com hipercapnia e hipoxemia noturnas inexplicadas, a hipoventilação alveolar central que persiste depois do tratamento de uma apneia obstrutiva, a aparente indiferença à hipercapnia e à hipoxemia (natação subaquática prolongada, apneia voluntária, pneumonia grave), a «recuperação» lenta de uma doença respiratória grave, as infeções graves recorrentes com hipoventilação, a falência do desmame do ventilador sem doença pulmonar intrínseca e a hipoventilação, com CO2 expirado muito elevado, desencadeada por antiepiléticos, sedação, anestesia ou doença intercorrente [8]. A morte súbita inesperada do lactente ou da criança, sobretudo com história familiar de CCHS ou de morte súbita, as convulsões inexplicadas, o atraso neurocognitivo com cianose prévia e a fácies característica completam a lista [8]. A diretriz europeia acrescenta os adultos com hipoventilação central no sono sem explicação e os pais de crianças com CCHS, que devem ser testados [7]. Os doentes com BRUE ou com apneias centrais devem fazer pelo menos uma monitorização prolongada e contínua do CO2 antes de se discutir o teste de PHOX2B, que não está indicado nas apneias ou BRUE sem hipoventilação [7]. O PNDS francês junta a esta lista o coma ou as alterações da consciência durante uma infeção ou depois de sedativos, o atraso do despertar após anestesia, a hipercapnia crónica ou a hipertensão pulmonar não explicadas por doença cardíaca ou respiratória e o mal-estar ou a perda de consciência durante natação em apneia ou estadia em altitude; nestas idades, os quadros são muitas vezes enganadores e exigem investigação extensa [9]. No inquérito familiar de um portador, o interrogatório dirigido revela por vezes sintomas respiratórios ou episódios de mal-estar até então ignorados ou subestimados [9].

4.4. Sinais de alarme de tumor e de urgência

As famílias de crianças em vigilância devem conhecer os sinais de NB: massa ou dor abdominal, opsoclono-mioclono ou ataxia, nódulos subcutâneos, diarreia aquosa com distensão abdominal e equimose periorbitária [2]. O exame físico de um portador inclui a palpação abdominal, a pesquisa de síndrome de Horner e de lesões cutâneas [3]. Na CCHS, são urgências a deterioração respiratória aguda (paragem cardiorrespiratória, hipoxemia grave, decanulação acidental não resolvida, hemorragia do estoma), qualquer alteração da consciência e as síncopes; os cuidadores devem reconhecer estas situações e atuar antes da chegada ao hospital, e os serviços de emergência devem conhecer o doente e as suas necessidades de ventilação [7]. A administração de oxigénio isolado a um doente com CCHS em hipoventilação melhora a saturação mas pode agravar a hipoventilação, causar acidose e coma; a resposta adequada é a ventilação [7, 8]. O prolongamento inesperado da necessidade de ventilação mecânica depois de sedação ou anestesia pode ser a primeira manifestação de uma forma ligeira [7]. A síntese do PNDS francês para o médico assistente fixa quatro regras de urgência: uma dessaturação inferior a 90% na oximetria, mesmo sem sintomas, é um sinal major de um evento médico cuja causa deve ser procurada e tratada de imediato; a febre e os sinais respiratórios (dispneia, tosse, esforço respiratório) podem faltar durante as infeções; a antibioterapia deve ser precoce e quase sistemática perante uma infeção; e perante dessaturação o doente deve ser posto em ventilação mecânica, nunca em oxigénio isolado, pelo risco de coma hipercápnico [9].

4.5. Rastreio populacional e rastreio neonatal

O rastreio em massa de lactentes por metabolitos urinários de catecolaminas, feito no Japão, no Quebeque (476 654 crianças nascidas entre 1989 e 1994, com adesão de 92%) e na Alemanha (1 475 773 crianças rastreadas com 1 ano), detetou muito mais NB do que o esperado, muitos dos quais regrediriam ou diferenciariam, sem reduzir a incidência de NB de alto risco depois do primeiro ano nem a mortalidade [2, 14, 16]. O rastreio populacional não é, por isso, apropriado em lactentes de risco médio, e a vigilância dos portadores difere por ser contínua até aos 10 anos numa população de risco elevado [2, 16]. Não existe rastreio neonatal de rotina para variantes de ALK ou PHOX2B. Um estudo retrospetivo em gotas de sangue seco neonatal de 1948 crianças do Michigan com tumor sólido ou do sistema nervoso central até aos 8 anos (coorte de nascimentos de 1987 a 2020) encontrou variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas num painel de 11 genes em 6,8%, uma delas em PHOX2B e nenhuma em ALK entre os portadores relatados, e estimou que cerca de 1 em 27 000 recém-nascidos desenvolve uma neoplasia precoce associada a uma destas variantes; o painel foi desenhado para variantes de um nucleótido, pequenas inserções e deleções e número de cópias, e não para as expansões de polialanina [81]. Trata-se de investigação, não de um programa implementado.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico do tumor neuroblástico

O NB, o GNB e o GN definem-se histologicamente; o GNB comporta-se de forma benigna ou agressiva conforme a histologia [3]. O estadiamento segue o sistema do International Neuroblastoma Risk Group (INRG) e a estratificação de risco combina idade, estádio e biologia tumoral, incluindo a amplificação de MYCN, a alteração genómica de pior prognóstico [3, 45, 48]. A cintigrafia com metaiodobenzilguanidina (MIBG) marcada com iodo-123, aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA como Adreview® em 2008 para deteção de feocromocitomas e NB primários ou metastáticos, integra o estadiamento e a avaliação da resposta [82, 83]. Nos doentes com predisposição, a avaliação inicial de um tumor não difere da de um tumor esporádico; a diferença está na pesquisa ativa de outros primários e na orientação genética [3].

5.2. Biomarcadores urinários e interferências

Os metabolitos urinários das catecolaminas, ácido vanililmandélico (VMA) e ácido homovanílico (HVA), medem-se por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa (GC-MS) e expressam-se normalizados para a creatinina; não é necessária urina de 24 horas, e uma amostra ocasional normalizada basta [2, 16]. No caso da secção 10, os valores ao diagnóstico foram dopamina/creatinina de 1790 nmol/mmol, HVA/creatinina de 189 µmol/mmol (referência inferior a 20) e VMA/creatinina de 300 µmol/mmol, com intervalos de referência impressos de forma ambígua no artigo [48]. Na síndrome de Costello, os metabolitos estão frequentemente elevados sem tumor, e a AACR 2024 e a atualização das RASopatias desaconselham o seu uso na vigilância [2, 11]. Várias causas alteram a interpretação dos ácidos orgânicos e aminoácidos urinários: o ácido vaniláctico urinário aumenta com bananas, com a carbidopa, no NB e na deficiência de descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos, e a cistationina urinária elevada surge na prematuridade, no défice de vitamina B6, nos defeitos de remetilação da homocisteína e no NB (cistationinúria do NB) [84, 85].

5.3. Indicações de teste germinativo

A AACR 2024 recomenda teste germinativo nos doentes com NB bilateral ou multifocal ou com história familiar de NB, e quando o teste somático revela uma variante que seria predisponente se germinativa; perante uma variante germinativa, o teste em cascata começa pelos pais, e a classificação segue os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [2]. O GeneReviews gradua as indicações para ALK com base em Bourdeaut 2012, Brodeur 2017 e Kamihara 2024 [3, 28, 29]:

A probabilidade de variante germinativa de ALK nas famílias com pelo menos dois familiares de primeiro grau com NB é de cerca de 80%, e muito menor quando os afetados são de segundo grau ou mais distantes [3, 23]. O teste germinativo de ALK por rotina em todos os NB não é padrão, dado que as variantes de genes de predisposição surgem em 1–2% dos doentes [3]. Algumas instituições estudam ALK em todos os tumores, outras na recidiva ou progressão, com o objetivo de orientar terapêutica dirigida e não de identificar portadores [3]. A AACR 2017 recomenda considerar o teste dos genes de predisposição em qualquer doente com NB e história familiar, tumores bilaterais ou multifocais, ou traços das síndromes associadas, e a AACR 2024 cita o algoritmo MIPOGG, avaliado retrospetivamente para referenciação genética de crianças com tumores neuroblásticos [2, 16]. Uma sequenciação germinativa ampla de 786 doentes encontrou variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em genes de predisposição ao cancro em geral em 13,9%, o que indica que os painéis amplos revelam achados fora dos genes do NB, com consequências de aconselhamento próprias [60].

5.4. Teste de ALK: métodos e limites

O teste pode ser de gene isolado (sequenciação de ALK) ou um painel multigénico com ALK e os genes do diferencial; a sequenciação deteta todas as variantes patogénicas conhecidas, e o estudo de deleções e duplicações não está indicado, porque o mecanismo é de ganho de função e não foram descritas grandes deleções ou duplicações [3]. O diagnóstico exige uma variante germinativa heterozigótica ativadora, patogénica ou provavelmente patogénica, no domínio tirosina-cinase, conhecida ou suspeita de alterar a função da cinase; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [3]. A distinção entre variante germinativa e somática exige ADN de tecido não tumoral; uma fração alélica (VAF) próxima de 50% no tumor sugere mas não prova origem germinativa, porque ganhos de 2p no tumor alteram essa fração, como no caso da secção 10, em que a VAF de ALK foi de 70% numa amostra com ganho de 2p [48]. A pesquisa nos pais confirma a origem de novo; os leucócitos parentais não detetam o mosaicismo germinativo [3, 48]. Variantes listadas como predisponentes em 2017 (I1183T, L1204F) são hoje VUS germinativas no ClinVar, e a classificação somática de oncogenicidade não deve ser transposta para o relatório germinativo [16, 42].

5.5. Critérios de CCHS e avaliação fisiológica

O diagnóstico de CCHS estabelece-se num doente com achados sugestivos e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica de PHOX2B [8]. A declaração da ATS de 2010 considera a variante de PHOX2B necessária para confirmar o diagnóstico, e a diretriz europeia de 2020 indica variantes de PHOX2B em cerca de 90% dos doentes com CCHS [7, 86]. Os critérios gasométricos são definidos por idade: a hipoventilação no sono na criança define-se por pressão parcial de CO2 (PCO2) superior a 6,7 kPa (50 mmHg) durante mais de 25% do tempo total de sono; os valores normais considerados são pressão arterial de CO2 (PaCO2) de 4,7–6,0 kPa (35–45 mmHg) e saturação arterial de oxigénio (SaO2) de 95% ou mais [7]. No diagnóstico, a ventilação espontânea deve ser avaliada em sono REM, sono NREM e vigília, sob supervisão médica, para estimar a gravidade em cada estado [7]. A avaliação inicial em laboratório de fisiologia respiratória pediátrica experiente inclui o estudo da respiração espontânea acordado e a dormir, com volume corrente, pletismografia de indutância torácica e abdominal, oximetria com onda de pulso, CO2 expirado com onda visível, eletrocardiograma (ECG), pressão arterial, fluxo e oxigenação cerebral regional e estadiamento do sono, as respostas a desafios de hipercapnia e hipoxemia, gasometria ou bicarbonato sérico, hemoglobina, hematócrito e reticulócitos (policitemia), Holter de 72 horas (assistolias), ecocardiograma (hipertrofia ventricular direita, cor pulmonale), avaliação neurocognitiva basal, testes autonómicos (pupilometria, mesa basculante, sudorese em câmara termorreguladora, frequência cardíaca com respiração profunda, manobra de Valsalva, teste ortostático) e consulta de genética [8]. A avaliação autonómica deve abranger os sistemas cardiovascular, digestivo e ocular e o estado metabólico e endócrino, incluindo glicemia de 24 horas e prova de tolerância oral à glicose, e a investigação de tumores da crista neural discute-se conforme a idade e o genótipo [7]. O PNDS francês define o diagnóstico pela associação de dois critérios major, a hipoventilação de origem central ou as apneias no sono ou em vigília e a presença de uma variante de PHOX2B, reconhece formas atenuadas com hipercapnia moderada e considera indispensável, no diagnóstico, uma polissonografia de longa duração num centro de referência, com teste da resposta ventilatória à hipercapnia se disponível [9]. A gravidade no período neonatal avalia-se pela extensão da disautonomia (Holter de longa duração, impedanciometria ou pH-metria esofágica, manometria esofágica se disponível, ciclo glicémico) e pelas comorbilidades (HSCR, genótipo de risco tumoral, lesões na RM cerebral); no diagnóstico mais tardio acrescentam-se gasometria, provas funcionais respiratórias, Holter, monitorização ambulatória da pressão arterial, ecocardiograma, endoscopia digestiva alta se o refluxo resistir ao tratamento, avaliação oftalmológica (estrabismo, convergência), neurológica e neuropsicológica, endócrina e metabólica, de terapia da fala e de psicomotricidade [9]. No fim do diagnóstico e da avaliação inicial, o PNDS exige uma reunião de concertação pluridisciplinar para estabelecer a gravidade, o prognóstico vital e funcional e o projeto terapêutico [9].

5.6. Teste de PHOX2B: algoritmo, sensibilidade e limites

O teste da CCHS é de gene isolado, porque a maioria dos painéis de sequenciação de nova geração não deteta as expansões de polialanina, as variantes mais comuns [8]. A ATS propôs um teste por etapas, retomado pelo GeneReviews:

A proporção de probandos com variante detetada é de 90–92% pela análise dirigida das expansões, 8–10% pela sequenciação e menos de 1% pelo estudo de deleções e duplicações [8, 87]. Estes valores são proporções das variantes conhecidas por método e não sensibilidade clínica: a taxa de deteção global numa coorte francesa de 188 probandos foi de 92,6% [18, 54]. As regiões ricas em GC exigem técnicas de amplificação específicas, e as maiores expansões tendem a escapar à amplificação [7]. As PARM maiores seriam detetadas por exoma, mas podem não ser detetadas por painéis [16]. Um resultado negativo de um painel ou de um exoma não exclui CCHS, e um resultado negativo por sequenciação num progenitor não exclui mosaicismo de baixo nível. O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a sua versão (NM_003924.4), a notação HGVS, o genótipo 20/N, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e o método, para que a correlação com a Tabela da secção 3.8 seja possível. Uma VUS de PHOX2B não estabelece nem exclui o diagnóstico; os autores do GeneReviews disponibilizam-se para rever VUS com os clínicos [8]. Quando se identifica uma PARM e o fenótipo é mais grave do que o esperado, deve sequenciar-se o gene em busca de uma segunda variante [18, 53].

5.7. Teste dos pais e dos familiares na CCHS

Uma vez identificada a variante no probando, o teste deve ser oferecido aos dois pais com métodos capazes de detetar mosaicismo de baixo nível (análise de fragmentos), o que permite um risco de recorrência fiável e identifica progenitores em risco de LO-CCHS; os pais mosaicos devem ter avaliação fisiológica completa [7, 8, 86]. A história familiar só se considera negativa depois do teste molecular apropriado e da avaliação fisiológica dos pais [8].

5.8. Teste das outras entidades

A microduplicação 2p24.3 exige análise de número de cópias por microarray ou sequenciação do genoma, e Taylor e colaboradores propõem pesquisá-la por rotina quando se suspeita de predisposição a tumor de Wilms ou NB [12]. As variantes de MYCN da MPAPA foram identificadas por exoma de trio e confirmadas por Sanger [32]. CDKN1C, HRAS e EZH2 estudam-se por sequenciação; a BWS exige a caracterização do mecanismo molecular de 11p15 [3, 10]. Na ROHHAD não há teste germinativo, e um resultado negativo de PHOX2B num doente com obesidade de início rápido e disfunção hipotalâmica apoia o diagnóstico clínico [2, 8].

5.9. Algoritmo prático

Perante um tumor neuroblástico, o primeiro passo é a história familiar de três gerações, com pesquisa de NB, GNB, GN, HSCR, hipoventilação e morte súbita, e o exame dirigido aos sinais sindrómicos. Se houver familiar de primeiro grau afetado, tumores bilaterais ou multifocais ou variante ALK somática, segue-se a sequenciação germinativa de ALK e PHOX2B em painel, com estudo de número de cópias de 2p24.3 se o painel o permitir; perante HSCR, hipoventilação ou disfunção autonómica, acrescenta-se a análise de fragmentos de PHOX2B [2, 3, 8, 12]. Perante hipoventilação central num recém-nascido, a sequência é a análise de fragmentos, a sequenciação e o estudo de deleções de PHOX2B; se forem negativos e houver NB, a pesquisa dos hotspots de ALK; se continuarem negativos e houver consanguinidade, MYO1H e LBX1 [7, 8, 48]. A diretriz europeia publica um algoritmo de diagnóstico da hipoventilação alveolar que integra polissonografia, RM, eletromiografia e estudos de condução para excluir causas neuromusculares, e PHOX2B e ROHHAD [7]. As árvores de decisão do PNDS francês pedem o estudo genético depois de excluídas a infeção neonatal e as causas broncopulmonares e cardíacas, sem argumentos para doença muscular ou metabólica e com RM cerebral sem lesão explicativa; no recém-nascido transportável faz-se polissonografia completa de longa duração com PCO2, e no recém-nascido intubado e ventilado um registo prolongado de SpO2 e de PCO2 transcutânea; na criança e no adulto, a polissonografia completa de longa duração com PCO2 inclui, se disponível, o teste da resposta ventilatória ao CO2 [9].

5.10. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois da identificação da variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis para ALK e para PHOX2B [3, 8]. Na CCHS, por causa da frequência elevada de mosaicismo parental, o feto deve ser considerado em risco mesmo quando a variante do probando não foi detetada nos pais, e a diretriz europeia aconselha teste pré-natal em todas as famílias com uma criança com CCHS, sejam os pais portadores ou não [7, 8]. O diagnóstico pré-natal tem valor também para planear o parto num centro capaz de iniciar ventilação, independentemente de qualquer decisão sobre a continuação da gravidez [7]. Os achados ecográficos fetais de ventriculomegalia, macrocefalia e polidactilia pós-axial levaram ao diagnóstico de MPAPA num feto de 31 semanas [32].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial genético do neuroblastoma com suspeita de predisposição

A tabela seguinte reúne as entidades do diferencial do GeneReviews de ALK, as da AACR 2024 e as descritas nos livros de referência.

As fontes concordam que ALK é a causa principal em indivíduos de resto saudáveis e que PHOX2B explica a maioria das restantes famílias, quase sempre com doença do desenvolvimento da crista neural [2, 3]. A distinção mais frequente na prática é entre a variante germinativa e a variante somática de ALK, porque os NB esporádicos isolados contêm muitas vezes uma variante somática ausente na linha germinativa, sem implicação hereditária [3]. A duplicação 2p24.3 e a MPAPA distinguem-se pelo contexto: a primeira por tumores embrionários sem malformações específicas e com penetrância baixa, a segunda pelo fenótipo malformativo cerebral e dos membros com NB no lactente [12, 32]. Os genes da BWS, da Costello e da Weaver identificam-se pelo fenótipo de sobrecrescimento ou pela fácies, e a sua gestão tumoral é dominada por outros tumores [2, 3, 11]. A deleção somática de 1p36, frequente nos NB, é um achado tumoral sem implicação germinativa, embora uma deleção constitucional intersticial de 1p36 tenha sido descrita numa criança com dismorfias e NB aos 5 meses [14, 62]. Uma família com NB na infância, feocromocitoma extrassuprarrenal, paragangliomas e carcinoma de células renais revelou uma variante de SDHB, o que inclui o paraganglioma hereditário no diferencial quando há feocromocitomas na família [14]. Entre as entidades dos livros de referência, a LFS tem associação forte com sarcomas, cancro da mama, tumores cerebrais e carcinoma adrenocortical, moderada com cancro do pâncreas e do estômago e fraca com leucemias e NB [63].

6.2. Diferencial da hipoventilação central no recém-nascido e na criança

A regra prática é que a CCHS é um diagnóstico de exclusão de doença neuromuscular, pulmonar, cardíaca e do tronco cerebral, confirmado por PHOX2B [7, 8]. A ROHHAD é o diferencial mais importante na criança mais velha, porque também cursa com hipoventilação, disautonomia e tumores neuroblásticos; distingue-se pelo período inicial de desenvolvimento normal, pela obesidade de instalação rápida e pela disfunção hipotalâmica, e não tem variantes de PHOX2B [3, 8, 16]. A hipoventilação de um recém-nascido com NB multifocal sem variante de PHOX2B deve fazer pensar numa variante ALK germinativa muito ativadora [47, 48]. A hipoventilação central descrita na deficiência do complexo piruvato desidrogenase, a hipoplasia pontocerebelosa tipo 4 e os padrões respiratórios da síndrome de Rett e das anomalias cerebelosas, em que a hiperventilação alterna com apneias ou hipoventilação em vigília, fazem parte do diferencial metabólico e neurológico [18, 88–92]. A hipoventilação central também pode ser um traço de outras doenças do desenvolvimento, como as causadas por MECP2 [18]. Existem hipoventilações centrais sem variante identificada e sem anomalia estrutural na RM cerebral, que o PNDS francês manda tratar da mesma forma que a CCHS; o mesmo documento estima a ROHHAD em menos de mil casos no mundo, com prognóstico grave e mortalidade elevada [9].

6.3. Diferencial imagiológico da massa suprarrenal no lactente

As calcificações suprarrenais difusas que seguem o contorno das glândulas na doença de Wolman distinguem-se das calcificações da hemorragia suprarrenal e das do NB [93]. Perante uma massa detetada na vigilância, a AACR propõe RM com contraste, e a RM substitui a ecografia quando esta é tecnicamente inadequada [2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios do tratamento do tumor no portador de predisposição

O tumor neuroblástico de um portador germinativo trata-se com a terapêutica padrão estratificada por risco, por oncologia pediátrica num centro de oncologia pediátrica [3]. Conforme a idade, o estádio e a biologia, o NB e o GNB podem ser apenas observados ou ressecados; os tumores com risco metastático ou metastizados exigem quimioterapia e, por vezes, radioterapia, transplante de células progenitoras hematopoéticas (TCPH) e imunoterapia; os GN tratam-se com resseção cirúrgica sem outra terapêutica [3]. Não há evidência de maior sensibilidade à quimioterapia ou à radioterapia nos portadores de ALK, e a gestão médica e cirúrgica é igual à da população geral [3]. Duas particularidades da predisposição mudam a conduta: a possibilidade de tumores primários múltiplos, que justifica manter a vigilância depois do tratamento de um primeiro tumor, e, nos doentes com PHOX2B, a necessidade de adaptar a anestesia, a cirurgia e a quimioterapia à hipoventilação e à disfunção autonómica [3, 94]. Na CCHS, os NB são removidos cirurgicamente e seguidos de quimioterapia se ultrapassarem o estádio 1, e os outros tumores da crista neural tratam-se conforme a localização e o tipo, com remoção cirúrgica recomendada mesmo nos benignos [8]. O primeiro caso publicado de NB de alto risco numa criança com CCHS, HSCR e PARM 20/33 foi tratado com quimioterapia e iobenguano (131I-MIBG) terapêutico, e os autores sublinharam a necessidade de individualizar o tratamento pelas comorbilidades [94]. A diretriz europeia admite uma abordagem terapêutica mais intensiva nos tumores da CCHS e remete o tipo e a frequência das avaliações para os protocolos oncológicos locais [7].

7.2. Inibidores de ALK: racional e evidência no portador germinativo

Os inibidores de ALK não têm papel no portador germinativo não afetado, e a elegibilidade nos ensaios depende do estado de ALK no tumor e não da variante germinativa [40]. Os ensaios não foram específicos para portadores germinativos, mas incluíram pequenos números com boa resposta [3]. No ensaio de fase 1 do crizotinib, um doente com p.(Arg1275Gln) germinativa teve resposta completa, a uma dose de 365 mg/m² superior à dose recomendada, e outro teve doença estável prolongada com resolução das lesões na MIBG [95, 96]. No ensaio de fase 1 do lorlatinib do consórcio NANT (New Approaches to Neuroblastoma Therapy), o NANT2015-02, o único doente com variante germinativa (p.(Arg1275Gln)), com NB metastático refratário primário tratado no nível de dose mais baixo (45 mg/m²), teve resposta parcial com resposta completa medular no ciclo 2 e quase completa pela pontuação MIBG de Curie, completou 18 ciclos e saiu do protocolo por aumento de peso significativo; os autores consideram-no prova de conceito da eficácia da inibição de ALK no contexto germinativo [83]. Numa série chinesa de 2026, uma das variantes tratadas era uma p.(Arg1275Gln) germinativa [97]. O GeneReviews resume respostas de pequenos grupos de portadores em estudos de crizotinib e ceritinib; as contagens que apresenta não se deixam atribuir com segurança a cada estudo e não se reproduzem aqui [3].

A sensibilidade depende da variante. O crizotinib atinge, no estado estacionário, uma concentração livre média de cerca de 129 nM, equivalente à concentração inibitória de 50% da p.(Phe1174Leu) (130 nM) e pouco acima da da p.(Arg1275Gln) (85 nM), o que explica a resistência primária das variantes em F1174 e F1245 [95]. Na coorte de NB do ensaio COG ADVL0912, as três respostas ocorreram com p.(Arg1275Gln) somática, os três doentes com p.(Phe1174Leu) progrediram no primeiro ciclo e os dois com amplificação de ALK não responderam [95]. O lorlatinib produziu respostas em todas as variantes hotspot (F1174, F1245, R1275) e em doentes com inibidor de ALK prévio, mas 6 de 7 doentes com menos de 18 anos e amplificação de MYCN progrediram até ao fim do ciclo 2 [83]. Na série chinesa, a taxa de resposta foi de 100% nos tumores com variante hotspot sem amplificação de MYCN e de 25,0% com amplificação de MYCN, variantes raras ou amplificação de ALK (p = 0,006), e a resistência adquirida associou-se a fusões de BRAF, amplificação de MET e variantes de NF1, sem validação funcional [97].

7.3. Posologia e segurança dos inibidores de ALK

Todas as utilizações destes fármacos no NB são fora de indicação ou em ensaio clínico: nenhum inibidor de ALK tem indicação aprovada para NB nos EUA ou na UE [98, 99, 103–105]. O lorlatinib associado a anticorpos anti-GD2 causou toxicidade pulmonar grave: numa revisão retrospetiva de 29 doentes tratados no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) entre 2020 e 2024, 4 de 20 doentes com administração concomitante tiveram toxicidade pulmonar de grau 3 ou superior, 2 com insuficiência respiratória, instabilidade hemodinâmica, ventilação mecânica e oxigenação por membrana extracorporal, todos recuperados; depois de 11/2023, com suspensão do lorlatinib durante os ciclos de anticorpo, nenhum de 15 doentes teve toxicidade de grau 3 ou superior [106]. A mesma toxicidade foi notada no ANBL1531 com dinutuximab concomitante, e a série chinesa descreve toxicidade pulmonar com lorlatinib associado a anti-GD2 ou a quimioterapia [97, 106].

7.4. Outros fármacos do NB de alto risco com relevância para o portador

A eflornitina (Iwilfin®), inibidor da ornitina descarboxilase, está aprovada pela FDA desde 13-12-2023 para reduzir o risco de recidiva em adultos e crianças com NB de alto risco que tiveram pelo menos resposta parcial a terapêutica multimodal incluindo imunoterapia anti-GD2 [82, 107]. A dose é oral, 2×/dia, ajustada à superfície corporal, até 2 anos, progressão ou toxicidade: 768 mg (4 comprimidos de 192 mg) acima de 1,5 m², 576 mg entre 0,75 e 1,5 m², 384 mg entre 0,5 e menos de 0,75 m² e 192 mg entre 0,25 e menos de 0,5 m², com recálculo da superfície corporal de 3 em 3 meses e redução de 50% se a taxa de filtração glomerular estimada for inferior a 30 mL/min; os comprimidos podem ser engolidos, mastigados ou triturados com alimento mole ou líquido [107]. Antes de iniciar fazem-se audiograma, hemograma e provas hepáticas; os efeitos adversos de pelo menos 5% incluem perda auditiva (11%), otite média (10%), febre (7%), pneumonia e diarreia, e as alterações laboratoriais de grau 3–4 mais frequentes são elevação das transaminases, neutropenia e anemia [107]. Na UE, a Norgine retirou em 18-07-2025 o pedido de autorização do Ifinwil depois de um parecer provisório desfavorável da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), que considerou a eficácia não demonstrada por limitações de desenho e incertezas na condução e nos resultados do estudo principal de 140 crianças e jovens sem comparador, e manifestou preocupações de qualidade e fabrico [108].

O dinutuximab beta (Qarziba®), anticorpo anti-GD2, tem autorização europeia desde 08-05-2017 como medicamento órfão para o NB de alto risco a partir dos 12 meses, depois de indução com resposta pelo menos parcial, terapêutica mieloablativa e transplante, e para o NB recidivado ou refratário, associado a interleucina-2 nos doentes recidivados, refratários ou sem resposta completa [109]. Nos EUA tem designação órfã sem aprovação para o NB [82]. O dinutuximab (Unituxin®) está aprovado pela FDA desde 10-03-2015, associado a fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), interleucina-2 e ácido 13-cis-retinoico, em crianças com NB de alto risco com pelo menos resposta parcial à primeira linha; na UE foi autorizado em 2015 e retirado em 2017 [82, 110]. O naxitamab (Danyelza®), associado a GM-CSF, está aprovado pela FDA desde 25-11-2020 para doentes de pelo menos 1 ano com NB de alto risco recidivado ou refratário no osso ou na medula óssea com resposta parcial, menor ou doença estável; as fontes consultadas não incluem decisão europeia sobre o naxitamab [82]. As posologias dos anticorpos anti-GD2 são as dos rótulos. O dinutuximab beta (Qarziba®, UE) administra-se em 5 cursos consecutivos de 35 dias, com 100 mg/m² por curso, em perfusão contínua de 10 mg/m²/dia durante os primeiros 10 dias (240 horas) ou em cinco perfusões diárias de 20 mg/m² em 8 horas nos dias 1–5; quando associado, a interleucina-2 faz-se por via subcutânea a 6 × 10⁶ UI/m²/dia em 2 períodos de 5 dias (o primeiro 7 dias antes do anticorpo e o segundo nos dias 1–5); cada curso exige oximetria >94% em ar ambiente, neutrófilos ≥500/µL, plaquetas ≥20 000/µL, hemoglobina >8,0 g/dL, ALT/AST <5 vezes o limite superior do normal e depuração da creatinina >60 mL/min/1,73 m²; aplica-se a doentes a partir dos 12 meses e o rótulo não define dose além de 100 mg/m² por curso [109]. O dinutuximab (Unituxin®, EUA) faz-se, em crianças com NB de alto risco, a 17,5 mg/m²/dia por via intravenosa em 10 a 20 horas durante 4 dias consecutivos, num máximo de 5 ciclos, com início a 0,875 mg/m²/hora durante 30 minutos e aumento até 1,75 mg/m²/hora conforme a tolerância, associado a GM-CSF, interleucina-2 e ácido 13-cis-retinoico, com pré-medicação e hidratação [111]. O naxitamab (Danyelza®, EUA) faz-se a 3 mg/kg/dia (máximo 150 mg/dia) por via intravenosa nos dias 1, 3 e 5 de cada ciclo, com GM-CSF subcutâneo a 250 µg/m²/dia nos dias −4 a 0 e 500 µg/m²/dia nos dias 1–5; os ciclos repetem-se a cada 4 semanas até resposta completa ou parcial, seguida de mais 5 ciclos a cada 4 semanas, e depois podem repetir-se a cada 8 semanas [112]. As restrições de cada fármaco e os esquemas de interrupção por toxicidade seguem estes rótulos e o protocolo do centro. Estes fármacos não são específicos da predisposição; interessam ao portador porque a combinação com lorlatinib altera o perfil de toxicidade [106].

7.5. Estado regulamentar nos EUA e na UE

[82, 98, 99, 103–105, 107–110, 113, 114]

A base de designações órfãs da FDA tem 51 designações cujo texto inclui «neuroblastoma», das quais 4 conduziram a aprovação para essa indicação (dinutuximab, eflornitina, iobenguano 123I e naxitamab), 4 foram retiradas ou revogadas (entre elas a do entrectinib, em 07-01-2020) e 43 permanecem designadas sem aprovação, incluindo o crizotinib e, desde 24-10-2024, células T com recetor antigénico quimérico (CAR-T) dirigidas a PHOX2B («PHOX2B PC-CAR T»); o lorlatinib e o neladalkib não têm designação órfã cujo texto contenha «neuroblastoma» [82]. Não existe nenhuma designação órfã da FDA com os termos «hypoventilation» ou «Ondine», o que reflete a inexistência de terapêutica farmacológica dirigida à CCHS, sem excluir designações redigidas com outra terminologia [82]. Os RCM europeus coincidem com os rótulos da FDA nas doses da tabela da secção 7.3: lorlatinib (Lorviqua®) 100 mg 1×/dia no adulto, com reduções para 75 mg e 50 mg e suspensão definitiva se 50 mg não for tolerado; crizotinib (Xalkori®) 250 mg 2×/dia no adulto e 280 mg/m² 2×/dia nas crianças de 1 a menos de 18 anos com linfoma anaplásico de grandes células ou tumor miofibroblástico inflamatório ALK-positivos recidivados ou refratários [104, 105]. As doses usadas no NB (lorlatinib 115 mg/m² ou 150 mg; crizotinib 280 ou 165 mg/m² 2×/dia; ceritinib 500–510 mg/m²) são de ensaio, sem dose máxima definida fora do ensaio, e fora das condições do rótulo.

7.6. Ensaios clínicos com inibidores de ALK e com terapêutica de manutenção

[83, 95–97, 100, 101, 106, 107, 114, 115]

Os ensaios de inibidores de ALK no NB são de fase 1 ou séries sem comparador, com populações heterogéneas quanto à variante, à amplificação de MYCN, ao tratamento prévio e à idade, e as taxas de resposta não se comparam entre estudos. A resposta dos adultos ao lorlatinib (47%) foi superior à das crianças em monoterapia (13%), com intervalos de confiança largos e sobrepostos, e a definição de resposta seguiu os critérios NANT 2.0, que incluem a resposta menor [83]. A Figura 4 do artigo, com os gráficos em cascata da melhor variação da pontuação MIBG de Curie por coorte (consultada em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10202811/figure/Fig4/), mostra em cada coorte doentes com redução de 100% da captação ao lado de doentes em progressão, incluindo, na coorte pediátrica em monoterapia, doentes com doença estável e redução completa da captação MIBG, o que ilustra a diferença entre a resposta MIBG e a resposta global [83]. A eficácia da eflornitina resulta de uma comparação com controlo externo e não de um ensaio aleatorizado; as análises de sensibilidade deram HR de 0,43 a 0,59 para a sobrevida livre de eventos e de 0,29 a 0,45 para a sobrevida global, e foi esta a limitação que fundamentou o parecer provisório negativo europeu [107, 108]. Um HR de 0,48 traduz uma redução relativa do risco de evento que deve ser lida com a taxa absoluta do grupo controlo, que não consta das fontes consultadas. Entre os estudos encerrados sem resultado favorável contam-se o registo de vida real de lorlatinib, terminado por razões operacionais, e um estudo de fase 1 de terapêutica personalizada (NCT02780128), também terminado; a designação órfã do entrectinib para NB foi retirada [82, 114]. Nenhum dado publicado avalia o efeito dos inibidores de ALK especificamente nos portadores germinativos.

7.7. Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

A pesquisa de resultados de eficácia do braço com lorlatinib do ANBL1531 foi negativa, o que não exclui dados apresentados em congresso [115]. Os dados preliminares do neladalkib em tumores sólidos ALK-positivos fora do CPNPC, apresentados em 2025, não incluíam informação específica sobre NB nas fontes lidas [113]. Nenhuma das novidades altera o protocolo de vigilância dos portadores; a mais próxima da prática é a recomendação de suspender o lorlatinib durante a imunoterapia anti-GD2, que decorre de uma série retrospetiva de um centro [106].

7.8. CCHS: princípios da gestão ventilatória

Nenhum fármaco aumenta a ventilação de forma suficiente e sustentada para dispensar a ventilação assistida na CCHS; o suporte ventilatório é vitalício, sem tentativas de desmame, e deve prevenir as consequências da hipoventilação, mesmo ligeira, sobretudo no neurodesenvolvimento [7]. O objetivo é garantir uma via aérea segura e ventilação artificial crónica domiciliária, com equipa multidisciplinar de pneumologia pediátrica, medicina do sono, cardiologia, oncologia, oftalmologia, gastrenterologia, psicologia do neurodesenvolvimento e neurologia [8, 86]. O oxigénio isolado melhora a PaO2 e a cianose mas pode agravar a hipoventilação, e o GeneReviews sublinha que não é tratamento da hipoventilação [7, 8]. A monitorização contínua da saturação periférica de oxigénio (SpO2) e do CO2 expirado (PETCO2) ou transcutâneo deve cobrir todo o sono e intervalos em vigília, no hospital e no domicílio, qualquer que seja o modo de ventilação, com observação contínua por enfermeiro ou cuidador treinado em ventilação e suporte de vida, sobretudo durante o sono [7, 8].

As duas diretrizes divergem nos alvos. A diretriz europeia de 2020 define como alvos uma PCO2 de 35–45 mmHg (4,6–6,0 kPa) e uma SpO2 de 95% ou mais; a declaração da ATS de 2010 considerava razoável um CO2 expirado de 30–50 mmHg e ideal uma PCO2 de 35–40 mmHg, com SpO2 de 95% ou mais [7]. Alguns autores propuseram hiperventilação ligeira no sono (PCO2 de 30–35 mmHg) para melhorar as trocas gasosas do dia seguinte, mas a abordagem não foi estudada na CCHS e a hiperventilação causa vasoconstrição cerebral [7]. A ventilação controlada por pressão garante ventilação adequada em todas as idades com cânulas sem cuff ou máscara; a ventilação por pressão de suporte com frequência de segurança, tempo inspiratório mínimo e volume garantido revelou-se eficaz acima dos 4 anos; os modos de pressão de suporte sem frequência de segurança e a pressão positiva contínua (CPAP) devem ser evitados, porque produzem um padrão respiratório variável [7]. Os ventiladores domiciliários devem ser certificados para a idade e o peso, com alarmes visuais e sonoros e autonomia de várias horas; nem todos os aparelhos de dois níveis de pressão cumprem estes requisitos [7].

O PNDS francês formula as mesmas regras de forma operacional: não existe tratamento farmacológico da falência respiratória; a ventilação é sistemática e vitalícia durante o sono, toda a noite e todas as noites, e no lactente e na criança pequena também durante as sestas; a adesão deve ser de 100%, sob pena de morte súbita ou de lesão neurológica grave; a ventilação é necessária em qualquer situação de vigilância reduzida (fadiga, febre, sonolência pós-prandial, perda de consciência, intoxicação alcoólica aguda); e o ventilador deve impor a frequência e o volume corrente, porque o doente não desencadeia os ciclos [9]. A ventilação mecânica e a estimulação frénica podem associar-se, por exemplo com ventilador à noite e estimulação frénica em vigília, e a permeabilidade da via aérea superior ou da traqueostomia vigia-se de forma regular [9].

7.9. CCHS: modalidades de ventilação

O GeneReviews não recomenda o pacing diafragmático na criança pequena ventilada só à noite, porque o benefício não supera os riscos, e considera-o apropriado em crianças ambulatórias com ventilação contínua e em adolescentes e jovens adultos; os elétrodos implantam-se em cada nervo frénico no tórax, de preferência por toracoscopia, por equipas experientes [8]. A decanulação não fica assegurada com pacing no sono, sobretudo em crianças pequenas, por obstrução da via aérea [8, 118]. A primeira avaliação hospitalar faz-se 6 meses depois da implantação e depois anualmente, com monitorização de 24 horas da SpO2 e da PCO2; antenas e transmissores de reserva devem existir no domicílio, porque a avaria unilateral resulta sobretudo de defeito da antena [7]. A transição para máscara ou pacing prepara-se com redução do calibre da cânula, traqueoscopia e estudo do sono com a traqueostomia tapada [7]. Em França, as condições de utilização e de reembolso da estimulação diafragmática foram fixadas por decreto ministerial de 23 de fevereiro de 2010, que inscreveu na lista de produtos reembolsáveis um estimulador frénico intradiafragmático, com elétrodos implantados no próprio diafragma e não no nervo frénico torácico [9].

7.10. CCHS: gestão cardiovascular, digestiva, ocular, endócrina e neurológica

As pausas sinusais de 3 segundos ou mais, assintomáticas ou com síncope ou episódios de olhar fixo, podem justificar pacemaker cardíaco [8, 67]. A diretriz europeia recomenda seguir as diretrizes do American College of Cardiology, da American Heart Association e da Heart Rhythm Society: os doentes sintomáticos com síncopes recorrentes e intervalos R-R de 3 segundos ou mais devem ter pacemaker; nos assintomáticos com R-R de 3 segundos ou mais, a decisão é individual e considera a idade, a frequência e a duração das pausas, sendo razoável o pacemaker num lactente e a observação com Holter regular ou registador implantável num jovem adulto 20/25 com pausa máxima de 3,1 segundos [7]. Um pacemaker de dupla câmara (DDD) é preferível ao auricular isolado (AAI) para cobrir um bloqueio auriculoventricular futuro e as síncopes vasovagais, e o elétrodo deve ser bipolar para evitar interferência com o pacing frénico [7]. Perante síncope, excluem-se convulsões, espasmos do choro, hipoglicemia e hipotensão postural; sem causa, prolonga-se ou repete-se o Holter de 3 em 3 a 6 em 6 meses ou implanta-se um registador [7].

A HSCR, a dismotilidade esofágica e a obstipação grave tratam-se da forma padrão [8]. A diretriz europeia recomenda investigar HSCR em qualquer doente com sintomas sugestivos, em qualquer idade, mas não de forma sistemática nos assintomáticos; a biópsia retal por sucção é o padrão de referência, a manometria anorretal é muito sensível e o clister opaco é o método menos sensível e específico, sobretudo nas primeiras semanas [7]. O GeneReviews inclui a avaliação de HSCR no protocolo dos genótipos 20/26 em diante e das NPARM, com biópsia por sucção no período neonatal ou de espessura total mais tarde conforme os sintomas e o genótipo, e a ATS 2010 recomendava clister opaco ou manometria e biópsia retal de espessura total se houvesse obstipação [8, 86]. O refluxo gastroesofágico trata-se com antagonistas dos recetores H2 ou inibidores da bomba de protões e, se refratário, com cirurgia antirrefluxo, com apoio de terapia da fala [7].

Os óculos protetores podem ser necessários perante luz intensa e ecrãs, e o pessoal médico deve conhecer a resposta pupilar própria do doente, porque fármacos e drogas a alteram; a pupilometria documenta essa «assinatura» em cada avaliação [8]. O exame oftalmológico completo faz-se no diagnóstico e depois anualmente, com correção dos erros de refração, reeducação dos distúrbios binoculares e cirurgia do estrabismo e da ptose quando necessária [7]. A hipoglicemia por hiperinsulinismo, se houve convulsões, exige ajustes dietéticos com ou sem diazóxido [7]. A resposta ventilatória à hipercapnia pareceu melhorar com o contracetivo oral desogestrel em duas jovens 20/25 e 20/26, mas estudos posteriores não o confirmaram, e o desogestrel não é tratamento da CCHS [8, 119]. Nos EUA, as recomendações típicas incluem intervenção precoce dos 0 aos 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil, educação especial), pré-escolar com plano educativo individualizado dos 3 aos 5 anos e acompanhamento por pediatra do desenvolvimento em todas as idades [8]. A escolaridade regular é possível, com informação aos educadores e reavaliação anual das necessidades educativas [7].

O PNDS francês acrescenta medidas que as outras fontes não pormenorizam. A hipotensão ortostática pode tratar-se com meias de contenção, suplemento de cloreto de sódio e simpaticomiméticos alfa-adrenérgicos periféricos; o PNDS não indica doses [9]. O simpaticomimético alfa com indicação na hipotensão ortostática sintomática é a midodrina, cujo rótulo FDA, para adultos, recomenda 10 mg por via oral 3 vezes por dia nas horas diurnas, com cerca de 4 horas de intervalo (intervalo mínimo de 3 horas), a última dose até às 18 horas e nunca menos de 4 horas antes de deitar; doses diárias superiores a 30 mg não têm segurança estabelecida, a hipertensão em decúbito (pressão sistólica acima de 200 mmHg) é o efeito adverso que limita o uso e a segurança e a eficácia em idade pediátrica não estão estabelecidas [120]. O uso na CCHS é uma extrapolação a partir da hipotensão ortostática de outras causas e exige vigilância da pressão arterial noturna, já elevada em muitos doentes [7, 120]. A escolha do pacemaker cardíaco deve recair num aparelho compatível com um eventual estimulador frénico [9]. Na esfera ORL e maxilofacial, os doentes traqueostomizados devem ter acesso ao tratamento dos granulomas traqueais, os doentes ventilados por máscara ao tratamento médico (vasoconstritores locais, corticoides tópicos) e cirúrgico (adenoidectomia, amigdalectomia, turbinectomia) da obstrução nasal, e o crescimento maxilofacial deve ser vigiado nos doentes com ventilação não invasiva, com higiene e cuidados dentários regulares [9]. Na oftalmologia, o PNDS prevê reeducação ortóptica, correção da refração e tratamento do estrabismo sobretudo médico nos primeiros anos, sendo a cirurgia excecional, ao passo que a diretriz europeia a admite quando necessária [7, 9]. Na neurologia, a reabilitação neuropsicológica deve ser precoce (terapia da fala, psicomotricidade, integração sensorial, programa de educação especializada), as convulsões secundárias a hipoxemia ou hipoglicemia exigem tratamento da causa e, se necessário, antiepiléticos, e o apoio psicológico ou psiquiátrico estende-se aos familiares [9]. Na endocrinologia, o PNDS prevê hormona de crescimento em caso de défice, dieta e, se necessário, fármacos para as alterações glicémicas, tratamento das disfunções tiroideias e da hiperprolactinemia e acompanhamento da contraceção [9]. A dose de somatropina no défice de hormona de crescimento pediátrico do rótulo FDA de Genotropin® é de 0,16–0,24 mg/kg/semana por via subcutânea, dividida em 6 ou 7 injeções; não há dose própria da CCHS, e o défice confirma-se pelos critérios endócrinos habituais [121]. O tratamento dos tumores neuroendócrinos faz-se em colaboração com oncologia, cirurgia e radiologia [9].

7.11. CCHS: vida diária e prevenção de acidentes

O equipamento domiciliário inclui ventilador portátil, segundo ventilador de reserva, aspirador de secreções, oxímetro, insuflador manual, cânulas e material de reserva, e um monitor de PCO2 ajuda a detetar hipercapnia e hiperventilação inadvertida; o oxigénio pode ficar disponível para emergência [7]. São necessários pelo menos dois cuidadores treinados, contrato de manutenção do equipamento, acesso telefónico de 24 horas a um centro de referência, médico assistente e enfermeiro especialista [7]. O desporto moderado é encorajado com pausas frequentes, porque o doente não aumenta a ventilação com o esforço; a atividade extenuante é arriscada, sobretudo no fim do exercício [7]. A natação só deve ser permitida sob vigilância apertada e com tempo de imersão limitado, porque o doente não sente a dispneia da hipoxia, pode perder a consciência e afogar-se; o GeneReviews aconselha idealmente a não nadar, e as competições de natação subaquática e de apneia voluntária devem ser evitadas sempre [7, 8]. As viagens de avião são possíveis, mas a cabina equivale a uma altitude de cerca de 2700 m (fração de oxigénio de cerca de 15% ao nível do mar): deve haver ventilador disponível na cabina se a SpO2 descer abaixo de 90%, o oxigénio acrescenta-se com cautela e o teste de hipoxia prévio ao voo discute-se com antecedência [7].

O PNDS francês define o equipamento mínimo: ventilador de suporte de vida com baterias internas e externas e alarmes sonoros, dois ventiladores por doente no regime de prestação domiciliária de nível mais elevado (reservado aos doentes com autonomia respiratória inferior a 8 horas ou com risco vital se a ventilação parar), oxímetro com alarmes e memória, oxímetro portátil e material de urgência; o doente deve ter consigo, em qualquer lugar, um dispositivo de ventilação [9]. A educação terapêutica inclui a autovigilância da SpO2 por oxímetro durante a atividade física ou, em alternativa, a identificação numa prova de esforço da frequência cardíaca a partir da qual o doente dessatura, vigiada depois com cardiofrequencímetro; inclui também a evicção do álcool, das drogas e do tabaco [9]. As vacinas habituais não estão contraindicadas; o PNDS recomenda a vacinação anual contra a gripe, extensiva a toda a família, a vacinação antipneumocócica e o palivizumab (Synagis®) nos dois primeiros anos de vida [9]. A dose do RCM europeu do palivizumab, em crianças com menos de 2 anos, é de 15 mg/kg por via intramuscular uma vez por mês durante a época de risco do vírus sincicial respiratório (VSR), com a primeira dose antes do início da época; o RCM não fixa outro máximo além da dose por quilograma e declara não estabelecida a eficácia de outras doses ou intervalos; as indicações autorizadas abrangem prematuros, displasia broncopulmonar e cardiopatia hemodinamicamente significativa, pelo que o uso na CCHS segue a recomendação do PNDS fora das indicações do RCM [122]. O nirsevimab (Beyfortus®), autorizado na UE em 31 de outubro de 2022, é posterior ao PNDS: o RCM prevê uma dose intramuscular única de 50 mg abaixo de 5 kg ou de 100 mg a partir de 5 kg na primeira época, e, desde a extensão de 1 de agosto de 2024, 200 mg (2 × 100 mg) na segunda época nas crianças até aos 24 meses que se mantêm vulneráveis a VSR grave, de acordo com as recomendações oficiais de cada país [123]. O clesrovimab (Enflonsia®), em dose única fixa de 105 mg IM, foi aprovado pela FDA a 9 de junho de 2025 e autorizado na UE a 15 de abril de 2026, só para a primeira época [124, 125]. Nenhum dos dois anticorpos tem indicação específica na CCHS; a extensão da recomendação do PNDS a estes fármacos é uma extrapolação. A integração na creche e na escola faz-se desde cedo e de forma progressiva, com um projeto de acolhimento individualizado revisto todos os anos e, após parecer da instituição, um ventilador pronto a usar no local [9]. As atividades físicas são encorajadas na infância, com dispensa parcial possível do desporto escolar e certificado de aptidão emitido pelo médico hospitalar de referência; as estadias e os desportos em altitude só se recomendam abaixo de 1500 m, e a natação em apneia e o mergulho com garrafa estão interditos [9]. Os voos preparam-se com a companhia aérea e os médicos de referência, com ventilador, baterias, oxímetro e material na cabina, certificados médicos para as companhias, as alfândegas e a polícia de fronteiras e, no estrangeiro, verificação da compatibilidade elétrica e previsão de cortes de corrente [9]. Os fármacos e as drogas que diminuem a vigilância estão interditos, e a condução automóvel é possível depois de corrigidas as alterações visuais [9].

7.12. Agentes a evitar, anestesia e contexto perioperatório

Na CCHS, os fármacos prescritos ou não prescritos, sedativos e anestésicos que deprimem a respiração devem ser evitados, e o mesmo se aplica ao álcool e às drogas recreativas [8]. Medicamentos de uso corrente, como antitússicos, analgésicos e hipnóticos, podem conter agentes sedativos ou opioides que deprimem a ventilação mesmo em vigília [7]. A anestesia exige supervisão direta por anestesiologia, ventilação assistida e monitorização de gases no sangue, pressão arterial e glicemia antes, durante e depois do procedimento; preferem-se agentes de ação curta, anestésicos voláteis como o sevoflurano ou anestesia regional; o propofol é usado com segurança em procedimentos curtos e na indução, embora tenha sido descrito um bloqueio cardíaco após bólus de propofol numa criança; a ventilação e a monitorização não invasiva dos gases devem manter-se no pré e no pós-operatório mesmo com o doente acordado, sobretudo com analgesia opioide [7]. Depois de sedação ou anestesia pode ser necessária ventilação mesmo em vigília, e um doente ventilado só à noite pode precisar de ventilação 24 horas por dia durante uma doença aguda [7]. O tratamento oncológico de um doente com CCHS, incluindo a cirurgia e a quimioterapia, deve ser planeado com a equipa de ventilação [94]. O PNDS francês admite a anestesia geral ou locorregional apenas em meio hospitalar com sala de recobro, unidade de cuidados intermédios ou reanimação, com o anestesista informado antes do ato, vigilância reforçada desde a pré-medicação até ao despertar completo e definitivo e ventilação assegurada durante todo o procedimento [9]. Os efeitos depressores respiratórios de opioides e hipnóticos podem durar mais do que no indivíduo saudável, pelo que se preferem agentes de ação curta e semivida curta; o despertar faz-se sob ventilação assistida completa, que nos doentes autónomos em vigília só se retira depois de confirmado o regresso total e estável da vigilância, sem risco de recirculação de anestésicos, e o doente fica em regra internado pelo menos na noite seguinte [9]. A anestesia locorregional não levanta, em teoria, problemas próprios, mas a sonolência num ato prolongado pode acompanhar-se de hipoventilação e exige a mesma vigilância [9]. Nos portadores de ALK sem CCHS, não há agentes a evitar por causa da variante germinativa [3]. O lorlatinib está contraindicado com indutores fortes de CYP3A, e o crizotinib deve evitar inibidores e indutores fortes de CYP3A e substratos de CYP3A de margem estreita [98, 99].

7.13. Gravidez e lactação

A gravidez numa mulher com CCHS não foi avaliada prospetivamente e exige consideração cuidadosa das necessidades ventilatórias pelo obstetra [8]. A diretriz europeia recomenda planear a gravidez só depois de aconselhamento genético, informa que as grávidas com CCHS precisam com frequência de mais suporte ventilatório durante a gravidez, o trabalho de parto e o parto, por aumento da pressão abdominal, e que, depois de cesariana, o pacing frénico é doloroso e deve ser substituído por ventilação por máscara durante alguns dias [7]. O parto de um feto com variante conhecida deve ocorrer num centro com obstetrícia de alto risco e equipa de neonatologia presente, capaz de intubação e ventilação imediatas, em colaboração com um centro de referência de CCHS [7, 8]. O PNDS francês pede que o projeto de gravidez seja preparado com o médico de referência e o geneticista, com seguimento conjunto por pneumologia, obstetrícia e anestesia num hospital com obstetrícia, neonatologia e reanimação; a qualidade da ventilação materna avalia-se pelo menos uma vez por mês, idealmente por polissonografia e mais vezes por capnografia com oximetria domiciliária noturna e diurna [9]. Como o trabalho de parto implica esforço físico e mobilização de recursos cognitivos, a SpO2 da mulher vigia-se durante todo o trabalho de parto e o parto, com ventilação assistida perante dessaturação; a cesariana segue as regras da anestesia, e o recém-nascido é observado pela equipa pediátrica e transferido para neonatologia [9]. O lorlatinib, o crizotinib e a eflornitina podem causar dano fetal; os rótulos aconselham não amamentar durante o lorlatinib e nos 7 dias seguintes à última dose, durante o crizotinib, e durante a eflornitina e na semana seguinte, com contraceção eficaz nas mulheres em idade fértil tratadas com eflornitina durante o tratamento e na semana seguinte [98, 99, 107].

7.14. Transição para a idade adulta

A adolescência é o período de maior risco de morte evitável na CCHS: o álcool e as drogas foram letais em adolescentes e jovens adultos dependentes do ventilador sem supervisão, e os pais e os doentes devem ser alertados para o risco de coma e morte [7, 8]. A independência é encorajada, mas os jovens adultos podem não ouvir os alarmes do ventilador durante o sono; as soluções descritas vão da permanência com a família à vida com um parceiro treinado, em comunidade, com cuidador noturno ou com cães treinados para responder aos alarmes [7]. Pela raridade da CCHS no adulto, a diretriz europeia recomenda que os adultos sejam seguidos em colaboração com um centro de referência [7]. Nos portadores de ALK, a vigilância termina aos 10 anos, e a transição consiste sobretudo no aconselhamento reprodutivo do jovem adulto portador [2, 3].

7.15. Estratégias de gestão de risco tumoral e divergências entre diretrizes

A gestão de risco tumoral assenta na vigilância imagiológica e bioquímica desde o diagnóstico da predisposição até aos 10 anos, porque o NB pode estar presente ao nascer e 98% dos tumores surgem até essa idade [2]. O protocolo geral da AACR 2024 é a ecografia abdominal e o VMA e HVA urinários de 3 em 3 meses e a radiografia de tórax de 6 em 6 meses dos 0 aos 6 anos, e a ecografia abdominal e o VMA e HVA de 6 em 6 meses e a radiografia de tórax de 6 em 6 a 12 em 12 meses dos 6 aos 10 anos, sem rastreio depois dos 10 anos; aplica-se a ALK, PHOX2B (todas as NPARM e PARM longas de 28 a 33 ou mais repetições), CDKN1C, HRAS, EZH2, duplicação 2p24, ROHHAD e às famílias ou doentes com NB bilateral ou multifocal sem causa identificada [2]. O protocolo detalhado e as fontes de cada intervalo estão na tabela de vigilância da secção 11.

As diretrizes divergem em quatro pontos. O primeiro é o limiar de PHOX2B: a AACR 2024 recomenda vigilância nas NPARM e nas PARM com mais de 28 repetições no texto e de 28 a 33 ou mais na Tabela 1, enquanto a AACR 2017 situava o risco nas PARM de 30 a 33 repetições [2, 16]. O segundo é a BWS por CDKN1C: a AACR 2024 aplica o protocolo padrão de NB, ao passo que o consenso internacional de 2018 recomenda ecografia abdominal de 3 em 3 meses até aos 7 anos e desaconselha o rastreio por catecolaminas (recomendação de força A+++), por não haver evidência de benefício e pelo efeito mínimo dos rastreios urinários populacionais [2, 10]. O terceiro é a síndrome de Costello: a AACR 2024 inclui-a no protocolo geral mas proíbe o rastreio urinário, e a atualização das RASopatias recomenda ecografia abdominopélvica de 6 em 6 a 12 em 12 meses até aos 10 anos, sem catecolaminas e sem radiografia de tórax de rotina, dado o risco absoluto de NB torácico inferior a 1%; a AACR 2017 aceitava as catecolaminas com limiar de investigação elevado [2, 11, 16]. O quarto é a CCHS: a diretriz europeia de 2020 propõe, nas PARM 20/28 a 20/33 e nas NPARM, imagem torácica e abdominal de 6 em 6 meses até aos 2 anos, anual ou bianual dos 2 aos 7 anos e segundo os protocolos oncológicos locais depois dos 7, ao passo que a AACR 2024 aplica o protocolo de 3 em 3 meses com catecolaminas até aos 6 anos e de 6 em 6 meses até aos 10 [2, 7]. O PNDS francês de 2018, nos mesmos genótipos (NPARM e PARM a partir de 20/28), é o esquema menos intenso: RM de corpo inteiro, ou ecografia abdominopélvica com radiografia de tórax, uma vez por ano até aos 3 anos e de 2 em 2 a 3 em 3 anos dos 3 aos 18 anos, sem catecolaminas [9]. A AACR 2024 também retirou a vigilância de NB na TP53 p.(Arg337His), que a AACR 2017 recomendava, por um risco estimado inferior a 1% [2, 16]. Não há ensaios prospetivos sobre o impacto da vigilância, e o ClinGen atribui acionabilidade limitada à predisposição por ALK [2, 40].

O PNDS francês de 2018 baseia-se sobretudo na declaração da ATS de 2010 e é anterior à diretriz europeia de 2020; a tabela seguinte reúne os pontos em que diverge das outras fontes da CCHS.

[2, 7–9, 18, 86]

Nos intervalos de seguimento, a referência é a diretriz europeia de 2020, a mais recente e a que integra a evidência posterior à ATS; o PNDS acrescenta exames e periodicidades sem equivalente noutras fontes (biologia anual com ferro, IGF-1 e prolactina, monitorização ambulatória da pressão arterial anual, internamento para avaliação global), que constam da tabela de vigilância da secção 11 [7, 9].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. ALK: herança e riscos de recorrência

A ALK-NTS transmite-se de forma autossómica dominante. Alguns probandos herdam a variante de um progenitor heterozigótico que pode nunca ter tido tumor, por penetrância reduzida, e foram descritas variantes de novo, em proporção desconhecida [3, 23, 25]. Perante uma variante aparentemente de novo, testam-se os dois progenitores; se nenhum for portador, com parentalidade confirmada, a variante é de novo ou há mosaicismo parental germinativo, ou somático e germinativo, que os leucócitos podem não revelar [3]. Os irmãos de um probando com progenitor portador têm 50% de probabilidade de herdar a variante e, se a herdarem, cerca de 50% de desenvolver um tumor neuroblástico; se a variante não for detetada nos leucócitos dos pais, o risco de recorrência para irmãos é de cerca de 1% por mosaicismo germinativo; se o estado dos pais for desconhecido, os irmãos mantêm risco aumentado [3]. Cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante e, nesse caso, cerca de 50% de probabilidade de tumor [3]. O teste preditivo identifica os portadores mas não prevê quem terá tumor [3].

8.2. PHOX2B e CCHS: herança, mosaicismo e recorrência

A CCHS é tipicamente autossómica dominante, e a maioria dos doentes tem variante de novo [8]. O mosaicismo somático ou germinativo em cerca de 5–25% dos pais assintomáticos e o mosaicismo germinativo puro, mais raro, tornam obrigatório testar os dois pais com métodos de deteção de mosaicismo de baixo nível [8, 50, 51]. A tabela seguinte resume os riscos para irmãos e filhos.

[7, 8, 52, 53]

O risco de recorrência só pode ser definido nas famílias com variante de PHOX2B identificada [7]. A estabilidade da repetição na transmissão significa que o filho de um portador herda o mesmo comprimento de expansão, sem antecipação [8]. A prole de quatro mulheres com CCHS idiopática incluiu uma criança com CCHS, uma com eventos recorrentes de aparente risco de vida, um prematuro com doença pulmonar crónica e resposta reduzida ao CO2 e uma criança saudável aos 25 meses, o que ilustra a transmissão materna do controlo respiratório alterado [18]. A identificação de portadores entre pais, irmãos e filhos permite tratamento precoce, vigilância e prevenção, incluindo a evicção de sedativos e anestésicos sem monitorização [8]. O PNDS francês recomenda propor sempre o estudo dos pais: a ausência da variante confirma o carácter de novo, a presença da variante ou de mosaicismo somático num progenitor eleva o risco de recorrência para perto de 50%, e o risco residual atribuível a mosaicismo germinativo, inferior a 10%, deve ser explicado e pode justificar diagnóstico pré-natal nas gravidezes seguintes; como o risco de transmissão de um doente à descendência ronda os 50%, o aconselhamento deve preceder o projeto parental [9].

8.3. Outras entidades

Na microduplicação 2p24.3 e nas variantes de CDKN1C, HRAS e EZH2, a herança é autossómica dominante, e o risco de recorrência depende de a alteração ser herdada ou de novo; as variantes de MYCN da MPAPA foram de novo nos três doentes descritos [2, 12, 32]. Na BWS, o risco de recorrência é inferior a 1% na maioria das famílias, mas depende do mecanismo de 11p15 [3, 10]. Nas formas recessivas de CCHS por MYO1H e LBX1, o risco para irmãos é de 25% [30, 31]. Na ROHHAD não há gene identificado, e não existem dados de recorrência familiar nas fontes consultadas [8, 13].

8.4. Teste em cascata e teste de menores

Quando se identifica uma variante germinativa num doente com NB, o teste em cascata começa pelos pais [2]. Nos portadores de ALK, devem testar-se os irmãos com menos de 10 anos à data do diagnóstico do probando e os irmãos nascidos depois, porque a deteção precoce provavelmente melhora a qualidade de vida e pode influenciar o desfecho se o tratamento começar antes de haver lesão de órgão [3]. Como o NB pode estar presente ao nascer, a AACR 2024 recomenda o teste genético pré-sintomático o mais cedo possível no lactente em risco, e o início da vigilância logo que se identifique a variante [2]. O teste de menores justifica-se, por isso, pelo benefício médico direto na infância; depois dos 10 anos, quando a vigilância deixa de estar indicada, o teste de um menor assintomático só tem valor reprodutivo futuro, e a decisão pode ser adiada até que o próprio participe. Na CCHS, a identificação de um irmão portador antes de qualquer anestesia ou doença intercorrente grave tem valor preventivo direto [7, 8].

8.5. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e planeamento do parto

O risco e as opções reprodutivas devem ser discutidos antes da gravidez com os jovens adultos afetados, portadores ou em risco [3]. Depois da identificação da variante, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o PGT, e as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e famílias, sobretudo numa predisposição de penetrância de cerca de 50% com vigilância disponível [3]. Na CCHS, a diretriz europeia aconselha o diagnóstico pré-natal em todas as famílias com uma criança afetada, mesmo que não seja para decidir a continuação da gravidez, porque permite planear o parto num centro capaz de iniciar ventilação imediata [7, 8]. A mulher com CCHS que planeia engravidar deve ser informada do risco de 50% de transmissão e das opções de diagnóstico pré-natal e PGT [7]. Quando um dos pais tem CCHS, o PNDS francês descreve a biópsia das vilosidades coriónicas entre as 12 e as 14 semanas de amenorreia e a amniocentese depois das 14 semanas, com risco de perda fetal estimado em 1%; perante um feto afetado, a interrupção médica da gravidez é possível e, se os pais decidirem prosseguir, um reanimador neonatal deve estar presente no parto para iniciar ventilação imediata [9].

8.6. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve abordar a diferença entre o risco de herdar a variante e o risco de ter um tumor, o carácter limitado no tempo do risco tumoral (máximo no lactente, decrescente até aos 10 anos), o facto de a vigilância identificar também tumores em maturação ou regressão que não teriam significado clínico, a ausência de evidência prospetiva sobre o impacto da vigilância e, nos portadores de ALK, a inexistência de risco estabelecido de outros tumores [2, 3]. Na CCHS, acrescenta a natureza vitalícia da dependência ventilatória, o risco cardíaco, o risco tumoral próprio do genótipo e os perigos da sedação, do álcool e da água [7, 8]. O PNDS francês pede que o diagnóstico seja comunicado num ambiente reservado, com tempo, de preferência com os dois pais, pelo prescritor do teste molecular com um perito na doença e, se necessário, um psicólogo, conselheiro genético ou enfermeiro; a consulta inclui a explicação dos resultados, da transmissão para os irmãos atuais e futuros, das complicações e do tratamento, a elaboração do projeto de cuidados, os consentimentos para a genotipagem, para a inclusão nos registos nacional e internacional e para a coleção biológica nacional, e a informação sobre as associações de doentes [9]. O aconselhamento genético pode iniciar-se no anúncio, mas o PNDS sugere, sobretudo quando o doente é uma criança, uma consulta dedicada posterior com os pais e sem a criança, e recomenda acompanhamento psicológico no anúncio e ao longo do seguimento [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Neuroblastoma: o que cada número mede

[1, 2, 16]

Os valores do Orphanet medem grandezas diferentes: a incidência anual refere-se a casos novos por ano na população, a prevalência ao nascimento ao número de casos por nascimentos, e a prevalência pontual aos doentes vivos num dado momento [1]. O valor alemão de 14/100 000 deve ser lido no contexto do rastreio urinário de lactentes, que aumentou a deteção de tumores que regrediriam espontaneamente [1, 14]. As proporções de NB hereditário vêm de séries hospitalares e não de estudos populacionais [2]. A frequência populacional de portadores germinativos de ALK é desconhecida: o ClinVar, dominado por submissões somáticas, não permite estimá-la, e no estudo do Michigan nenhum dos portadores relatados entre 1948 crianças com tumores precoces tinha variante de ALK, contra uma variante de PHOX2B [40, 81]. A Tabela 1 desse estudo atribui ALK a 1–2% e PHOX2B a 0,1% dos NB, por citação de outra fonte, e entre 1498 controlos internos sem NB encontrou-se um portador de PHOX2B [81].

9.2. CCHS: incidência e prevalência

A incidência francesa vem do registo nacional publicado na Chest em 2005 e não do estudo de variabilidade da frequência cardíaca publicado no mesmo ano, a que o GeneReviews a atribui [5, 8]. Aplicadas aos nascimentos mundiais desde 1970, as incidências de França e do Japão preveem 33 000 a 45 000 doentes diagnosticados, contra cerca de 3000 identificados, o que significa que muitos doentes morreram sem diagnóstico ou têm formas muito ligeiras, ou que as estimativas não se aplicam a todo o mundo [8]. Em 1999, a declaração da ATS estimava 160 a 180 crianças vivas com CCHS em todo o mundo, número que os próprios autores consideravam subestimado e que a introdução do teste de PHOX2B ultrapassou [18]. As fontes consultadas não incluem estimativas de incidência de CCHS para Portugal, o Brasil ou os EUA.

9.3. Geografia, ascendência e efeitos fundadores

As séries que fundamentam a genética do NB familiar vêm dos EUA, de França, do Japão, da Suécia e do Reino Unido [12, 23, 25, 26, 28, 48]. As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras de ALK ou de PHOX2B. A variante TP53 p.(Arg337His), conhecida como «variante brasileira», é o principal dado brasileiro nas fontes consultadas: foram descritos NB em portadores (Seidinger 2015), mas a prevalência estimada é inferior a 1%, e a AACR 2024 não recomenda vigilância de NB nestes portadores [2, 16]. Na série japonesa de 92 doentes com CCHS, os doentes 20/25 tinham predomínio masculino de cerca de 3:1, o que sugere um fator modificador ligado ao sexo nos alelos de penetrância reduzida [6, 18]. Na série de Cincinnati de 20 doentes com CCHS, quatro dos seis com anomalias cardíacas eram afro-americanos, um dado descritivo sem denominador por ascendência [18]. A HSCR associada à CCHS é modulada pelo haplótipo de RET predisponente à HSCR não sindrómica [18]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal sobre NB familiar ou CCHS, o que não demonstra a sua inexistência; a 7.ª CCHS Global Research Conference realiza-se de 20 a 23 de outubro de 2026 perto de Lisboa [128].

9.4. Populações especiais

Os prematuros com apneias que não respondem à cafeína e que excedem o esperado para a imaturidade merecem avaliação da hipoventilação, porque a CCHS e a hipoventilação por variante ALK foram descritas em prematuros [8, 48]. Os adultos com hipoventilação inexplicada, falência de desmame ou hipoventilação desencadeada por sedação podem ter LO-CCHS ou ser pais mosaicos de uma criança afetada [7, 18]. Nas grávidas com CCHS, as necessidades ventilatórias aumentam ao longo da gravidez [7]. Nos doentes com obesidade, como na ROHHAD, a ecografia pode ser tecnicamente limitada, e a RM pode substituí-la ou alternar com ela [2]. As crianças com síndrome de Costello têm catecolaminas urinárias basais elevadas e variáveis, o que invalida o marcador bioquímico [11].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A ERN PaedCan (cancro pediátrico) e a ERN GENTURIS (síndromes genéticas de risco tumoral) são as redes europeias de referência pertinentes para o NB hereditário [129, 130]. A ERNICA, rede das anomalias digestivas hereditárias e congénitas, cobre oficialmente a doença de Hirschsprung e é pertinente para a componente digestiva da síndrome de Haddad, mas a CCHS não consta das suas áreas; o Orphanet não lista nenhuma ERN para a CCHS, apenas oito redes nacionais ou regionais para grupos mais amplos de doenças (Canadá, Finlândia, França, Alemanha, Espanha e Reino Unido) [131, 132]. As fontes consultadas não confirmam a inclusão da CCHS no âmbito da ERN-LUNG [133]. A ERN-ITHACA é a rede das síndromes malformativas, pertinente para as RASopatias e a BWS [134]. A SIOPEN coordena os ensaios europeus de NB [135].

O Orphanet não lista associação de doentes com CCHS em Portugal nem em Espanha [132]. O consórcio europeu de CCHS mantém um registo e folhetos para doentes em várias línguas, incluindo português, ligados a partir da ficha Orphanet [132]. Os registos internacionais de CCHS e de ROHHAD estão inscritos no ClinicalTrials.gov, e o Center for Autonomic Medicine in Pediatrics do Lurie Children's Hospital, em Chicago, é o centro de referência norte-americano descrito no GeneReviews [8]. Em França, o PNDS organiza os cuidados em quatro níveis: os centros de referência (doenças respiratórias raras da criança no Hospital Robert Debré e doenças pulmonares raras do adulto no Hospital Pitié-Salpêtrière, ambos em Paris), sete centros de competência (Bordeaux, Dijon, Lille, Lyon, Montpellier, Nantes e Estrasburgo) ou o hospital regional, a rede de proximidade que se desloca ao domicílio (médico de família ou pediatra, técnicos de ventilação, fisioterapeutas) e a família perita, no centro do sistema; a coordenação cabe a um médico hospitalar, em geral intensivista ou pneumologista, em ligação com o centro de referência e com o médico de família [9]. O PNDS serve de base ao protocolo de cuidados para a isenção da taxa moderadora por afeção fora da lista das doenças de longa duração, e o assistente social apoia as famílias no acesso às prestações por deficiência; o documento remete ainda para o sítio do centro de referência francês (ondinefrance.org), para o grupo europeu de CCHS (EUCHS) e para a AFSOndine [9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Neuroblastoma multifocal e hipoventilação central numa lactente com variante ALK germinativa de novo

Djos e colaboradores, do Instituto Karolinska e de Gotemburgo, descreveram em 2022 uma recém-nascida pré-termo de 32 semanas e 4 dias, com 1890 g, nascida por cesariana por asfixia fetal iminente, que precisou de 3 minutos de ventilação por máscara e depois de pressão positiva contínua [48]. Pouco depois do nascimento suspeitou-se de hérnia diafragmática, reparada num centro terciário. Na unidade de cuidados intensivos neonatais, a lactente tinha apneias e dessaturações frequentes que não respondiam ao citrato de cafeína e excediam o esperado para a imaturidade do controlo respiratório, e dejeções pouco frequentes [48]. A escassez de movimentos dos membros inferiores e a atrofia dos músculos glúteos levaram a uma RM, que mostrou múltiplas massas lobuladas no abdómen e no tórax, sugestivas de NB, com tumores torácicos bilaterais e uma grande massa retroperitoneal (Figura 1A e 1B do artigo, consultada em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9498070/figure/diagnostics-12-02260-f001/) [48]. Como não se podia confirmar nem excluir invasão intrarraquidiana, a equipa iniciou etoposido, carboplatina e betametasona antes da histologia, e os autores referem que não havia então inibidor de ALK eficaz disponível para a doente; a biópsia, dois dias depois, mostrou ganglioneuroblastoma (Figura 1C) [48].

Ao diagnóstico, os metabolitos urinários estavam parcialmente elevados: dopamina/creatinina de 1790 nmol/mmol, HVA/creatinina de 189 µmol/mmol (referência inferior a 20) e VMA/creatinina de 300 [48]. A lactente teve crises clínicas sem correlato eletroencefalográfico, com atividade epileptiforme intercrítica, tratadas com midazolam e fenobarbital [48]. Seis semanas depois do primeiro ciclo, o volume tumoral tinha diminuído, mas as apneias e a hipoventilação persistiam, com hipercapnia quase constante e necessidade de períodos de pressão positiva contínua e de ventilação; uma poligrafia cardiorrespiratória excluiu as convulsões como causa da hipoventilação [48]. Aos 3 meses, 2 meses depois do diagnóstico, morreu de insuficiência respiratória após agravamento das dessaturações e da bradicardia, provavelmente desencadeado por infeção [48]. O tumor foi classificado como estádio L2 do sistema de estadiamento do INRG (INRGSS), com diagnóstico às 4 semanas e grupo INRG de baixo risco; a amostra torácica era um NB indiferenciado com perfil só numérico e as duas abdominais eram GNB, uma delas com aberrações segmentares (deleção de 1p e de 4q, ganho de 2p e de 13q), sem amplificação de MYCN nem deleção de 11q [48]. Na autópsia, o tumor abdominal tinha origem na suprarrenal direita, com metástases ganglionares abdominais e microscópicas hepáticas; o sistema nervoso central, incluindo a morfologia do tronco cerebral, era normal, e o intestino delgado e o cólon tinham gânglios normais, o que excluiu HSCR (Figura 1G e 1H) [48].

O estudo genético não encontrou variantes de PHOX2B por sequenciação dos exões 1 a 3 nem por sequenciação do genoma, incluindo intrões e promotor, nem em ASCL1, MYO1H, LBX1, RET, GDNF, SOX10, EDNRB, EDN3 e outros genes da via [48]. Encontrou-se em heterozigotia a variante ALK NM_004304.5:c.3520T>A p.(Phe1174Ile) (descrita no artigo sobre NM_004304.4), presente nas três amostras tumorais, no sangue e no tecido do sistema nervoso central da doente e ausente nos dois pais, compatível com uma variante de novo salvo mosaicismo parental não detetável; a digestão com a enzima ApoI confirmou o resultado, e o ganho de 2p da amostra 3, que incluía ALKAL2, MYCN e ALK, elevou a fração alélica de ALK para 70% (Figura 2A–2D, consultada em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9498070/figure/diagnostics-12-02260-f002/) [41, 48]. A sequenciação do genoma do tumor revelou apenas duas alterações somáticas não sinónimas, em CEP170 e HIVEP2, e os autores interpretaram estes genomas «silenciosos» como indício de que a ALK oncogénica pode bastar para o NB precoce [48].

O caso ilustra três pontos do artigo. O primeiro é que a hipoventilação central num recém-nascido com NB multifocal não é exclusiva de PHOX2B, e os autores recomendam sequenciar os hotspots de ALK nos recém-nascidos com NB e hipoventilação sem variante de PHOX2B, à semelhança dos dois doentes de de Pontual com p.(Phe1174Val) e p.(Phe1245Val) de novo [47, 48]. O segundo é que a fração alélica tumoral não distingue, por si, uma variante germinativa de uma somática quando há ganho de 2p [48]. O terceiro é que o grupo de baixo risco INRG não refletiu a gravidade, determinada pela insuficiência respiratória e não pela biologia tumoral. A quimioterapia sem histologia prévia, motivada pelo risco de compressão medular, e a ausência de inibidor de ALK foram decisões próprias do contexto e da época do caso; hoje, um NB com ALK alterado recidivado ou refratário pode ser tratado com lorlatinib em ensaio ou fora de indicação, e o ANBL1531 avalia o lorlatinib em primeira linha no alto risco [83, 115].

10.2. Uma família com PHOX2B sem hipoventilação

Trochet e colaboradores descreveram em 2004 uma família em que o probando teve um GN abdominal multifocal removido aos 10 anos, o irmão mais novo um NB abdominal aos 6 anos, removido cirurgicamente, com recidivas locais aos 18 e aos 30 meses, e o pai um GN da medula suprarrenal removido aos 44 anos; a família tinha a variante PHOX2B p.(Arg100Leu), NM_003924.4:c.299G>T [4, 21, 41]. Na mesma publicação, um doente não aparentado com HSCR operada no período neonatal teve NB multifocal torácico e abdominal aos 9 meses, sem recidiva aos 10 anos, com a variante p.(Arg141Gly) herdada da mãe não afetada [4, 21]. A família mostra a penetrância incompleta, a coexistência de tumores maduros e imaturos na mesma família e o diagnóstico de GN em idade adulta, que fundamentam a pergunta sistemática sobre tumores benignos nos familiares [3, 4].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico do tumor neuroblástico no portador

O fator prognóstico mais importante do NB é a extensão do tumor ao diagnóstico, a que se juntam a idade e a biologia tumoral [3, 14]. Nos portadores germinativos, a sobrevida depende provavelmente mais do tipo tumoral, do estádio e do tratamento do que da variante; existem sobreviventes de longa duração e nenhum estudo prospetivo comparou portadores e não portadores [3]. No estudo de 786 doentes com NB, os portadores de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em genes de predisposição ao cancro, sobretudo BARD1, tiveram pior sobrevida global, um efeito independente de outros preditores, cuja aplicação clínica ainda não está definida [60]. Nas variantes somáticas, a ativação de ALK, a p.(Phe1174Leu) com amplificação de MYCN e a amplificação de ALK associam-se a pior prognóstico [3]. A deteção precoce pela vigilância deve permitir tratar antes da lesão de órgão e de doença metastática, mas a vigilância também identifica tumores em maturação ou regressão, e não há estudos prospetivos do seu impacto na mortalidade [2, 3].

11.2. Prognóstico da CCHS

Na coorte francesa de 2005, a mortalidade global foi de 38%, com idade mediana à morte de 3 meses; com ventilação artificial adequada, muitos doentes vivem até à terceira e quarta décadas, com potencial de esperança de vida normal [5, 8]. As causas de morte evitável são a hipoxemia e a hipercapnia recorrentes por suporte ventilatório subótimo ou falta de adesão, o álcool e as drogas em adolescentes e jovens adultos sem supervisão, as assistolias sem pacemaker e a avaria ou o esgotamento da bateria de um pacemaker sem vigilância suficiente [8]. O prognóstico neurocognitivo depende da qualidade da oxigenação e da ventilação nos primeiros anos e do genótipo [7, 70]. Nos genótipos 20/28 a 20/33 e nas NPARM acresce o risco tumoral, com mortes por tumor raras; a exceção descrita é um lactente 20/33 com NB metastático de alto risco [8, 94]. Segundo o PNDS francês, a gravidade mede-se pelo número e pela gravidade das falências autonómicas associadas: a HSCR de segmento cólico longo ou pancólica identifica uma forma muito grave, com mortalidade e incapacidade elevadas, que em alguns casos leva à discussão da continuação ou da limitação dos cuidados, e as complicações neurológicas neonatais (lesões ou hemorragia intracerebral) são sinal de mau prognóstico [9].

11.3. Tabela de vigilância

A tabela reúne protocolos que não coincidem. Para os portadores de ALK e para as restantes predisposições do protocolo geral, a AACR 2024 é a diretriz de referência; o GeneReviews de ALK reproduz o mesmo esquema [2, 3]. Na síndrome de Costello segue-se a atualização das RASopatias e, na BWS por CDKN1C, há duas opções publicadas, o protocolo geral da AACR 2024 e o esquema do consenso de 2018, cuja escolha se discute com a família e com a equipa que segue a BWS [2, 10, 11]. Na CCHS, a vigilância tumoral da diretriz europeia é menos frequente e não inclui catecolaminas; a AACR 2024 aplica aos portadores de PHOX2B com NPARM ou PARM de 28 ou mais repetições o protocolo geral [2, 7]. O Holter anual de 48–72 horas é recomendado pela diretriz europeia a todos os doentes, e o GeneReviews indica Holter de 72 horas com a periodicidade da avaliação fisiológica [7, 8]. As linhas do PNDS francês reproduzem o texto e o anexo de seguimento do documento, que não coincidem em dois pontos do primeiro ano (consulta de ventilação e visita do técnico); ambos os valores são apresentados, e o próprio anexo se declara adaptável a cada caso [9]. A vigilância oncológica mantém-se depois do tratamento bem-sucedido de um primeiro tumor, pelo risco de tumores primários múltiplos [3]. Em todos os casos, a família deve conhecer os sinais de alarme descritos na secção 4.4 e ter acesso rápido à equipa [2].

11.4. Seguimento a longo prazo e transição

Os doentes com CCHS são seguidos ao longo da vida num centro de referência com experiência em ventilação domiciliária, cuidados intensivos e registos cardiorrespiratórios com PCO2, que participe em registos e investigação; os adultos devem manter ligação a esse centro [7]. Os portadores de ALK que completaram a vigilância aos 10 anos não têm recomendação de rastreio adicional, e a sua consulta seguinte é a de aconselhamento reprodutivo [2, 3]. Nos sobreviventes de NB tratados, o seguimento dos efeitos tardios da quimioterapia, da radioterapia, do transplante e da imunoterapia segue os programas dos centros de oncologia pediátrica e não difere por causa da variante germinativa [3]. Na CCHS, o PNDS francês atribui ao médico de família o seguimento habitual da criança (crescimento, vacinas), a garantia de que o seguimento especializado decorre numa equipa ligada ao centro de referência ou de competência, a deteção das complicações, o diagnóstico e o tratamento dos eventos agudos, sobretudo infeções, e a articulação com os apoios sociais, escolares, profissionais e psicológicos [9].

12. Resumo e Considerações Finais

A predisposição germinativa explica uma fração pequena dos NB, cerca de 1–2% com história familiar e outros 3–4% com doença bilateral ou multifocal, mas tem consequências diretas para o doente e para a família [2]. ALK é o principal gene do NB familiar, com variantes ativadoras do domínio tirosina-cinase, transmissão autossómica dominante e penetrância de cerca de 50%; os portadores não têm outro fenótipo, exceto as raras variantes de novo muito ativadoras que associam NB congénito, encefalopatia, anomalias do tronco cerebral e hipoventilação [3, 47, 48]. PHOX2B liga o NB à CCHS e à HSCR, e o tipo de variante define o risco: as NPARM conferem um risco de tumor da crista neural de cerca de 45–50%, as PARM longas de 28 a 33 repetições um risco baixo e as PARM curtas um risco praticamente nulo [2, 8, 16]. O espetro sindrómico com vigilância recomendada inclui a BWS por CDKN1C, a síndrome de Costello, a síndrome de Weaver, a microduplicação 2p24.3 com MYCN e a ROHHAD, e a TP53 p.(Arg337His), a NF1, a síndrome de Noonan, BARD1, SMARCA4 e KIF1B ficam abaixo do limiar de 1% ou sem estimativa [2, 12].

O teste germinativo está indicado perante história familiar de tumor neuroblástico, tumores bilaterais ou multifocais, variante somática de ALK no tumor ou traços sindrómicos; para ALK basta a sequenciação, mas para PHOX2B é necessária a análise de fragmentos dirigida à repetição, porque os painéis de sequenciação de nova geração não detetam a maioria das expansões, e o teste dos pais deve procurar mosaicismo de baixo nível [2, 3, 8]. A vigilância dos portadores, da AACR 2024, combina ecografia abdominal e catecolaminas urinárias de 3 em 3 meses até aos 6 anos e de 6 em 6 meses até aos 10, com radiografia de tórax menos frequente, e diverge de esquemas próprios da síndrome de Costello, da BWS e da CCHS [2, 7, 10, 11]. O tumor de um portador trata-se como na população geral; os inibidores de ALK, com o lorlatinib como fármaco mais estudado, só se usam no NB em ensaio ou fora de indicação, com doses pediátricas definidas em ensaio e toxicidade pulmonar quando associados a anticorpos anti-GD2 [3, 83, 106].

A CCHS é uma doença de dependência ventilatória vitalícia em que nenhum fármaco substitui a ventilação, o oxigénio isolado é perigoso e a sedação, o álcool e a água são riscos evitáveis; o prognóstico depende da qualidade da ventilação, da vigilância cardíaca e da educação da família e do doente, e muitos doentes atingem a idade adulta [7, 8]. As fontes não descrevem variantes fundadoras de ALK ou PHOX2B nem incluem dados de Portugal sobre estas entidades, e o principal dado brasileiro é a TP53 p.(Arg337His), hoje fora das indicações de vigilância de NB [2]. O impacto da vigilância na mortalidade e o papel dos inibidores de ALK em primeira linha continuam por demonstrar em estudos prospetivos, e o ANBL1531 e a emenda planeada do HR-NBL2 são as fontes de dados esperadas [115, 117].

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