Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2 (MEN2)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

MEN2A (clássica, com líquen amiloide cutâneo, com doença de Hirschsprung e carcinoma medular da tiroide familiar), MEN2B (MEN3) e o espectro de variantes germinativas ativadoras do proto-oncogene RET

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 é uma síndrome de predisposição hereditária ao cancro, de transmissão autossómica dominante, definida pela associação de carcinoma medular da tiroide (CMT), feocromocitoma e, em parte das famílias, hiperparatiroidismo primário. A neoplasia endócrina múltipla, em sentido genérico, corresponde à presença de tumores em duas ou mais glândulas endócrinas no mesmo indivíduo; a MEN2 distingue-se da MEN1 por ser causada por variantes ativadoras de um proto-oncogene, RET, e não pela perda de função de um gene supressor tumoral [1]. O carcinoma medular deriva das células C (parafoliculares) da tiroide, de origem na crista neural, produtoras de calcitonina, e é o componente de penetrância praticamente completa e o principal determinante da mortalidade na era pós-diagnóstico molecular [3,5].

A história clínica da síndrome começa com a observação de John H. Sipple, publicada em 1961 no American Journal of Medicine, que descreveu a associação de feocromocitoma com carcinoma da tiroide a partir de um caso de autópsia e de uma revisão da literatura [21]. Em 1968, Steiner, Goodman e Powers estudaram uma família com feocromocitoma, carcinoma medular, hiperparatiroidismo e doença de Cushing e propuseram a designação «neoplasia endócrina múltipla tipo 2», em contraposição à MEN1 já descrita [3,22]. No mesmo ano, Schimke e colaboradores e Gorlin e colaboradores descreveram o fenótipo que hoje se designa MEN2B: feocromocitoma bilateral, carcinoma medular e neuromas mucosos múltiplos, com um aspeto físico reconhecível [23,24]. Retrospetivamente, a família com MEN2A mais antiga documentada é uma família sueca com antepassados identificáveis no início do século XVIII, um ramo da qual emigrou para os Estados Unidos e foi estudado por Tashjian e colaboradores [3].

A fase molecular teve três marcos. Em 1985, Takahashi, Ritz e Cooper identificaram o gene ret como um oncogene ativado por rearranjo de ADN durante ensaios de transfeção, o que lhe deu o nome [25]. Em 1993, Mulligan e colaboradores, no grupo de Bruce Ponder, e Donis-Keller e colaboradores, no grupo de Samuel Wells, demonstraram que variantes germinativas de RET causam a MEN2A e o carcinoma medular familiar [26,27]. Em 1994, Hofstra e colaboradores e Carlson e colaboradores identificaram a variante única p.(Met918Thr) do domínio tirosina-cinase como causa da MEN2B e mostraram que a mesma alteração existe, em forma somática, em carcinomas medulares esporádicos [28,29]. A correlação entre o codão afetado e o fenótipo, sistematizada pelo consórcio internacional de mutações RET em 1996, permitiu que a decisão de tiroidectomia passasse a basear-se no genótipo e não apenas na calcitonina [30].

As recomendações clínicas acompanharam esta evolução: o consenso do Sétimo Workshop Internacional sobre MEN (Brandi e colaboradores, 2001), as diretrizes da American Thyroid Association (ATA) de 2009, com as categorias de risco A a D, e a revisão da ATA de 2015, que reorganizou o risco em três categorias (mais elevado, elevado e moderado) e recomendou que o carcinoma medular familiar deixasse de ser considerado entidade autónoma, passando a variante da MEN2A [3,31,32]. Desde 2020, a introdução dos inibidores seletivos de RET e, em 2023, o ensaio de fase 3 LIBRETTO-531 alteraram o tratamento sistémico do carcinoma medular avançado com variante de RET [33,34]. Este artigo trata a MEN2 como um espectro alélico do mesmo gene, incluindo as variantes fenotípicas com líquen amiloide cutâneo e com doença de Hirschsprung e a forma de carcinoma medular familiar, e distingue-a das doenças por perda de função de RET (doença de Hirschsprung isolada, agenesia renal) e dos rearranjos somáticos de RET em tumores não endócrinos [3,4,35].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene RET e a proteína RET

O gene RET localiza-se em 10q11.21, tem 21 exões e codifica um recetor transmembranar com atividade tirosina-cinase. A proteína é composta por um domínio extracelular com quatro domínios semelhantes a caderinas e um domínio rico em cisteína, um segmento transmembranar e um domínio intracelular com a região justamembranar e o domínio cinase dividido em dois lobos. O RET é ativado por ligandos da família do fator neurotrófico derivado das células gliais (GDNF, neurturina, artemina e persefina), que se ligam primeiro a correcetores ancorados por glicosilfosfatidilinositol (GFRα1–4); o complexo ligando–correcetor recruta dois monómeros de RET, induz a dimerização e a autofosforilação de resíduos de tirosina intracelulares, que servem de locais de ancoragem para proteínas adaptadoras das vias RAS–MAPK, PI3K–AKT, JAK–STAT e da fosfolipase C-γ. Durante o desenvolvimento, esta sinalização é necessária à migração e diferenciação das células da crista neural que formam o sistema nervoso entérico, as células C da tiroide e as células cromafins da medula suprarrenal, bem como à morfogénese do ureter e do rim; por isso, a perda de função de RET associa-se à doença de Hirschsprung e a anomalias renais, e o ganho de função associa-se a tumores destes tecidos [3,4,35]. O RET é também o correcetor de sinalização do fator de diferenciação do crescimento 15 (GDF15), que se liga ao recetor GFRAL, expresso de forma restrita no tronco cerebral (área postrema e núcleo do trato solitário); o complexo GDF15–GFRAL–RET medeia a redução da ingestão alimentar e do peso corporal em modelos animais, uma função sem relação conhecida com o fenótipo da MEN2 [36].

2.2 Classes de variantes ativadoras e mecanismos

As variantes germinativas da MEN2 distribuem-se em dois grupos funcionais. O primeiro grupo afeta os resíduos de cisteína do domínio extracelular rico em cisteína, nos codões 609, 611, 618 e 620 do exão 10 e 630 e 634 do exão 11. A substituição de uma cisteína (por exemplo, p.Cys634Arg, cisteína por arginina, c.1900T>C; ou p.Cys634Tyr, cisteína por tirosina, c.1901G>A) deixa uma cisteína livre no monómero, que forma uma ponte dissulfureto intermolecular com outro monómero mutado; o resultado é a dimerização e ativação constitutivas, independentes do ligando. O segundo grupo afeta o domínio intracelular tirosina-cinase: p.(Met918Thr), metionina por treonina no codão 918 do exão 16, altera a bolsa de ligação ao substrato, aumenta a atividade catalítica do monómero e modifica a especificidade de substrato; p.(Ala883Phe), alanina por fenilalanina no codão 883 do exão 15, e as variantes dos codões 768, 790, 791, 804 e 891 (exões 13 a 15) ativam a cinase com menor potencial transformante [3,5,30]. Estão ainda descritas variantes no exão 8 (por exemplo, p.Gly533Cys, glicina por cisteína), duplicações e combinações em tandem no mesmo alelo, como p.Val804Met com p.Tyr806Cys, p.Ser904Cys, p.Glu805Lys ou p.Gln781Arg, que originam MEN2B atípica de início entre os 20 e os 30 anos [3].

O potencial transformante de cada variante explica a correlação genótipo–fenótipo que fundamenta a classificação de risco. No estudo europeu multicêntrico de Machens e colaboradores (207 portadores de 145 famílias submetidos a tiroidectomia até aos 20 anos), a progressão de hiperplasia de células C para carcinoma medular e para metástase ganglionar dependeu da idade e do domínio afetado, sem metástases ganglionares antes dos 14 anos na amostra, e foi independente do tipo de aminoácido substituído no codão 634 [37]. A expressão clínica varia entre famílias com a mesma variante e dentro da mesma família, exceto para os codões 634 e 918, cuja agressividade é mais uniforme [3]. Uma revisão sistemática com meta-análise publicada em 2026 (nove estudos de coorte, 1485 doentes com carcinoma medular hereditário) quantificou a diferença entre a variante germinativa M918T e as restantes variantes germinativas de RET: odds ratio de 7,86 (IC 95% 2,58–23,94) para metástases ganglionares, de 6,50 (3,72–11,37) para doença metastática, de 4,88 (2,30–10,33) para estádio avançado e de 7,32 (3,14–17,10) para mortalidade; os autores sublinham que a heterogeneidade dos grupos de comparação e a confusão residual impedem uma interpretação causal [38].

2.3 Paradoxo da doença de Hirschsprung na MEN2A

As variantes de cisteína do exão 10 (609, 611, 618 e 620) podem associar-se simultaneamente a MEN2A e a doença de Hirschsprung. Estas variantes foram designadas «Janus», porque comportam efeito de ganho de função (ativação constitutiva suficiente para transformar células C e cromafins) e de perda de função (redução da expressão de RET à superfície celular, insuficiente para a resposta trófica dos precursores neuronais entéricos) [3,39]. Nas variantes de perda de função que causam doença de Hirschsprung, a proteína RET fica retida no retículo endoplasmático e não chega à superfície celular, o que reduz a sua atividade transformante, em oposição ao efeito das variantes ativadoras da MEN2 [5]. Fora deste contexto, a doença de Hirschsprung isolada é uma malformação oligogénica, em que RET é o locus principal, com variantes raras de perda de função distribuídas ao longo de todo o gene e variantes comuns não codificantes que modulam o risco; 40–50% dos casos familiares e 15–20% dos casos esporádicos têm variantes de RET, com penetrância de 50–72%, dependente do sexo [35].

2.4 Variantes de novo, efeito da idade paterna e mosaicismo

Na MEN2A, 5–9% dos probandos têm variante de novo; na MEN2B, a proporção é de cerca de 50% segundo a GeneReviews e o Oxford Desk Reference e de 75% ou mais segundo a ATA, e a variante surge quase sempre no alelo paterno [1,3,5,6]. RET integra o grupo de genes com efeito de idade paterna avançada, juntamente com FGFR2, FGFR3, PTPN11 e HRAS, o que é compatível com seleção positiva de espermatogónias portadoras de variantes ativadoras [40]. Em 2024 foi descrito o primeiro caso de mosaicismo germinativo ou gonadal de RET: numa família brasileira com MEN2A, irmãos herdaram genótipos distintos no codão 634 (tipo selvagem, p.Cys634Gly e p.Cys634Arg), confirmados no tecido tiroideu da mãe; este achado indica que o risco de recorrência em irmãos de um probando com variante aparentemente de novo não é nulo e explica genótipos discordantes entre irmãos [41].

2.5 Fisiopatologia tecidual

Na tiroide, a sequência é a hiperplasia de células C, seguida de carcinoma medular microscópico, carcinoma macroscópico, metástases nos gânglios cervicais centrais e laterais e, por fim, metástases à distância (fígado, pulmão, osso). O tumor hereditário é tipicamente bilateral e multicêntrico e associa-se a hiperplasia de células C difusa [3,42]. As células C e as células do carcinoma medular segregam calcitonina, CEA, cromogranina, somatostatina, péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) e, ocasionalmente, hormona adrenocorticotrófica (ACTH); a secreção destes produtos explica a diarreia, o rubor facial e a síndrome de Cushing ectópica da doença avançada [1,3]. Na suprarrenal, a variante ativadora produz hiperplasia nodular difusa da medula e feocromocitomas multicêntricos e bilaterais, quase sempre benignos e de fenótipo adrenérgico (com produção predominante de adrenalina e, portanto, de metanefrina) [3,43]. Na paratiroide, o hiperparatiroidismo da MEN2A é geralmente ligeiro e multiglandular [3]. Na MEN2B, a ganglioneuromatose difusa do trato aerodigestivo, desde os lábios até ao reto, resulta do espessamento dos plexos mioentéricos e da hipertrofia das células ganglionares [2].

2.6 Vertente somática

Cerca de 50% dos carcinomas medulares esporádicos têm variantes somáticas de RET, sobretudo p.(Met918Thr), e 18–80% dos tumores sem variante de RET têm variantes somáticas de HRAS, KRAS ou, raramente, NRAS [3]. No seguimento de dez anos de Elisei e colaboradores, a variante somática M918T associou-se a doença mais avançada, a persistência de doença e a menor sobrevivência [44]. Numa série portuguesa de 66 carcinomas medulares do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, os tumores com M918T ou A883F somáticos ou sem variante de RET ou de RAS apresentaram maior invasão e estádio mais avançado do que os tumores com outras variantes de RET [45]. Os rearranjos (fusões) de RET ocorrem no carcinoma papilar da tiroide, no adenocarcinoma do pulmão e noutros tumores sólidos e são alvo das mesmas moléculas inibidoras, mas não pertencem ao espectro da MEN2 [3,46]. A GeneReviews estima que 20–40% dos carcinomas papilares da tiroide sem outros sinais de MEN2 tenham rearranjos somáticos que justapõem o domínio tirosina-cinase de RET a diferentes genes parceiros, e refere translocações somáticas ativadoras de RET no adenocarcinoma do pulmão e na leucemia mielomonocítica crónica; nestas situações a predisposição tumoral não é hereditária, e uma fusão de RET identificada num painel tumoral não estabelece o diagnóstico de MEN2 nem tem implicações para os familiares [5].

2.7 Classificação de risco ATA por codão

A ATA de 2015 substituiu as categorias A a D de 2009 por três categorias de risco de carcinoma medular agressivo: risco mais elevado (ATA-HST, highest), que inclui a MEN2B com p.(Met918Thr); risco elevado (ATA-H, high), que inclui as variantes do codão 634 e p.(Ala883Phe); e risco moderado (ATA-MOD, moderate), que inclui as restantes variantes [3]. A tabela seguinte reproduz a relação das variantes mais frequentes com o risco de carcinoma medular agressivo e com a incidência das restantes manifestações.

Legenda: + ≈ 10%; ++ ≈ 20–30%; +++ ≈ 50%. As variantes estão na notação abreviada de proteína (numeração histórica), que coincide com a numeração de NP_066124.1 do transcrito MANE Select NM_020975.6; por exemplo, M918T = NM_020975.6:c.2753T>C p.(Met918Thr) e C634R = c.1900T>C p.(Cys634Arg) (equivalências HGVS na secção 5). CLA, líquen amiloide cutâneo; DH, doença de Hirschsprung. Adaptado da Tabela 4 da ATA 2015 [3].

São consideradas polimorfismos benignos, sem significado para a MEN2, as alterações p.Gly691Ser, p.Leu769Leu, p.Ser836Ser, p.Ser904Ser e c.2608-24G>A (intrão 14) [3]. A ATA define uma alteração como causal quando segrega com o fenótipo em pelo menos dois indivíduos afetados; com informação insuficiente, deve classificar-se provisoriamente como variante de significado incerto, o que corresponde à classe 3 do sistema de cinco classes do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [3]. Variantes de classificação controversa ilustram este ponto: a variante p.Leu56Met (c.166C>A), com frequência alélica de 0,59% numa coorte diagnóstica dinamarquesa, não se associou a nenhuma manifestação de MEN2 em sete portadores seguidos [47]; e a variante p.Tyr791Phe, ainda referida como patogénica em várias publicações, não se associou a manifestações de MEN2A em 20 portadores dinamarqueses com idades entre os 7 e os 87 anos, seguidos sem tiroidectomia precoce [48]. Nestes casos, a decisão cirúrgica deve basear-se na calcitonina e na classificação atualizada da variante, e não apenas na presença da alteração [3,49].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Visão de conjunto dos fenótipos

A ATA de 2015 reconhece duas síndromes: a MEN2A, que corresponde a cerca de 95% dos casos, e a MEN2B, que corresponde a cerca de 5% [3]. O Oxford Desk Reference, seguindo a classificação anterior, apresenta uma distribuição de 60–90% de MEN2A, 5% de MEN2B e 5–35% de carcinoma medular familiar, e o Smith's Recognizable Patterns atribui à MEN2B cerca de 2% dos casos; a diferença decorre da reclassificação das famílias com carcinoma medular isolado como variante da MEN2A [1–3]. O início do carcinoma medular ocorre na primeira infância na MEN2B, no início da idade adulta na MEN2A e na meia-idade no carcinoma medular familiar [1,5].

Fontes: ATA 2015, Castinetti 2019 e Oxford Desk Reference [1,3,10].

3.2 Tiroide: carcinoma medular

O carcinoma medular é a primeira manifestação na maioria dos portadores com MEN2A; os sinais de feocromocitoma ou de hiperparatiroidismo raramente precedem os do carcinoma medular [1]. Numa série internacional de 1085 casos-índice de MEN2A, o hiperparatiroidismo primário foi a primeira manifestação em apenas 10 doentes (0,9%), e 7 dos 9 doentes com estadiamento completo já tinham metástases ganglionares do carcinoma medular no diagnóstico [50]. Na ausência de tiroidectomia, a doença apresenta-se como nódulo tiroideu ou adenopatia cervical, por vezes com disfagia ou rouquidão; na doença metastática, a hipersecreção de calcitonina e de outros péptidos causa diarreia secretora, rubor facial e, ocasionalmente, síndrome de Cushing por ACTH ectópica [1]. A disseminação faz-se para os gânglios do compartimento central e lateral do pescoço e, na doença avançada, para fígado, pulmão e osso [1,3]. No carcinoma medular que se apresenta como nódulo palpável, 70% dos doentes já têm metástases cervicais e 10% têm metástases à distância [3]. A diarreia, o sintoma sistémico mais frequente, surge em doentes com calcitonina plasmática superior a 10 ng/mL e indica pior prognóstico, e todos os portadores de variante predisponente ao carcinoma medular não submetidos a tiroidectomia profilática apresentam evidência bioquímica de carcinoma medular até aos 35 anos [5].

3.3 Suprarrenal: feocromocitoma

O feocromocitoma ocorre em cerca de 50% dos portadores das variantes do codão 634 e da variante M918T. Na MEN2A apresenta-se habitualmente na terceira ou quarta década, em simultâneo ou depois do carcinoma medular, mas foi descrito a partir dos 8 anos na categoria ATA-H, dos 12 anos na ATA-HST e dos 19 anos na ATA-MOD [3]. Os tumores são quase sempre benignos, multicêntricos e confinados à suprarrenal, e o doente com feocromocitoma unilateral desenvolve geralmente feocromocitoma contralateral no prazo de dez anos [3]. Os sintomas clássicos são cefaleia paroxística, sudorese e palpitações com hipertensão [51]. Antes da era do diagnóstico molecular, a causa de morte mais frequente na MEN2A era o feocromocitoma e não o carcinoma medular, o que fundamenta a exclusão sistemática deste tumor antes de qualquer cirurgia, de qualquer procedimento invasivo e da gravidez [3]. No estudo internacional de 345 doentes com MEN2B e M918T, o feocromocitoma bilateral foi diagnosticado em 156 de 313 doentes (50%) aos 28 anos [10]. O Smith's Recognizable Patterns refere a ocorrência de feocromocitoma em 50% dos doentes com MEN2B, geralmente depois dos 8 anos, com frequência bilateral e por vezes extrassuprarrenal [2].

3.4 Paratiroides: hiperparatiroidismo primário

O hiperparatiroidismo da MEN2A é geralmente ligeiro e pouco sintomático, com aumento de uma a quatro glândulas. A penetrância chega a 30% no codão 634 e varia entre 2% e 12% nos codões 609, 611, 618 e 620; não ocorre na MEN2B [3]. Numa série de 188 doentes com MEN2A do grupo ATA-H, 36 tinham hiperparatiroidismo, com idade média de diagnóstico de 33,7 anos (12 a 70 anos), e há casos pediátricos descritos aos 2, 6, 7 e 10 anos [3]. O Oxford Desk Reference indica uma frequência de hiperplasia das paratiroides de 20–30% na MEN2A, por oposição a 95% na MEN1 [1,9].

3.5 Pele: líquen amiloide cutâneo

O líquen amiloide cutâneo associado à MEN2A localiza-se na região escapular do dorso, correspondente aos dermátomos T2 a T6. O sintoma inicial é prurido intenso, que melhora com a exposição solar e agrava com o stresse; as lesões hiperpigmentadas e as pápulas sobre placa bem delimitada surgem depois, secundárias ao prurido. A lesão inicial parece corresponder à notalgia parestésica, uma neuropatia sensitiva dos ramos dorsais dos nervos espinhais [3,52]. Na descrição de Gagel e colaboradores (1989), o amiloide cutâneo corou para queratina e não para calcitonina, o que indica deposição de péptidos derivados da queratina [52]. A associação ocorre quase exclusivamente com variantes do codão 634 (descrita também com V804M); num estudo, o líquen amiloide ou o prurido regional sem lesão visível ocorreu em 36% dos portadores do codão 634. Pode surgir na infância, antes do carcinoma medular clinicamente evidente, e funcionar como marcador precoce da síndrome [3].

3.6 Intestino: doença de Hirschsprung e ganglioneuromatose

A doença de Hirschsprung ocorre em cerca de 7% dos doentes com MEN2A e, inversamente, 2–5% dos doentes com doença de Hirschsprung têm MEN2A [3]. Na revisão sistemática de Coyle, Friedmacher e Puri (36 artigos, 341 portadores de variantes «Janus» do exão 10), a coocorrência de doença de Hirschsprung e MEN2A foi registada em 24,6%, a doença de Hirschsprung isolada em 18,8% e a MEN2A isolada em 50,7%; a variante mais frequente foi a do codão 620 (48,1%), e a proporção de aganglionose de segmento longo (29,3%) e de aganglionose cólica total (17,3%) foi superior à da doença de Hirschsprung não sindrómica, sobretudo com C620 [39]. Na doença de Hirschsprung isolada, a forma de segmento curto representa 60–85% dos casos, a de segmento longo 15–25% e a aganglionose cólica total 3–5% [35]. Na MEN2B, o quadro intestinal é diferente: a ganglioneuromatose difusa causa distensão abdominal, obstipação intermitente, diarreia, megacólon e, por vezes, obstrução intestinal com necessidade de cirurgia; a obstipação grave pode simular doença de Hirschsprung [2,3].

3.7 Fenótipo extraendócrino da MEN2B

A MEN2B é a única forma de MEN2 associada a um padrão malformativo reconhecível [2]. As alterações craniofaciais incluem lábios proeminentes, língua nodular por neuromas mucosos, envolvimento das mucosas nasal, laríngea e intestinal, pálpebras espessadas e evertidas e tendência para fácies grosseira. As alterações oculares incluem incapacidade de produzir lágrimas no primeiro ano de vida, ptose ligeira, nervos da córnea proeminentes (fibras nervosas mielinizadas visíveis na lâmpada de fenda) e neuromas subconjuntivais. As alterações esqueléticas incluem habitus marfanoide, pes cavus, pectus excavatum, cifose, lordose, escoliose, laxidez articular, palato em ogiva, epifisiólise da cabeça do fémur e fraqueza muscular proximal; ocasionalmente há hipotonia e atraso do desenvolvimento [2,3]. No estudo de Castinetti e colaboradores, todos os 287 doentes com dados disponíveis tinham pelo menos uma manifestação extraendócrina, e 106 de 190 (56%) apresentavam a tríade habitus marfanoide, neuromas mucosos e sinais gastrointestinais [10]. A fotografia clínica da série de Makri e colaboradores documenta o habitus marfanoide, a ganglioneuromatose intestinal e os neuromas da mucosa oral (figura disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6707507/figure/F1/) [53]. A Figura 1 do capítulo do Smith's Recognizable Patterns (p. 747) ilustra os neuromas da conjuntiva e dos lábios [2].

3.8 Manifestações por sistema: síntese

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento precoce é determinante porque o carcinoma medular é curável apenas enquanto está confinado à tiroide. A ATA sublinha que o fenótipo da MEN2B é quase sempre evidente antes da deteção do nódulo tiroideu ou do feocromocitoma; numa série de 44 crianças com MEN2B, as 12 diagnosticadas por manifestações não endócrinas (ganglioneuromatose em seis, sintomas orais em cinco, sinais oculares em quatro e esqueléticos em um) tinham idade média de 5,3 anos, contra 17,6 anos nas diagnosticadas por carcinoma medular sintomático ou feocromocitoma, menor calcitonina pré-operatória (média de 115 pg/mL contra 25 519 pg/mL), menos extensão extratiroideia (0% contra 81%), menos metástases à distância (8% contra 79%) e cura bioquímica em 58% contra 0% [3]. Todas as nove crianças operadas antes dos 4 anos ficaram curadas bioquimicamente, contra 1 de 35 operadas depois dos 5 anos [3]. Makri e colaboradores mostraram que a MEN2B se manifesta na primeira infância, mas que o diagnóstico é frequentemente adiado durante anos [53]. O Smith's Recognizable Patterns chama a atenção para sinais anteriores aos neuromas: atraso de crescimento, obstipação persistente ou diarreia com investigação extensa e problemas musculoesqueléticos inexplicados no primeiro ano de vida [2].

Os sinais de alerta que devem motivar teste genético de RET são os seguintes: carcinoma medular em qualquer idade, mesmo sem história familiar, uma vez que 1–7% dos carcinomas medulares aparentemente esporádicos são hereditários (7,3% na série de Pisa de 481 doentes) [3,54]; dois ou mais tumores endócrinos associados à MEN2 no mesmo indivíduo; um tumor associado à MEN2 antes dos 30 anos; neuromas mucosos ou outros sinais somáticos da MEN2B; um familiar em primeiro grau com MEN2 [1]; feocromocitoma bilateral, multifocal ou em idade jovem [51]; líquen amiloide cutâneo interescapular; e doença de Hirschsprung com variante do exão 10 ou adulto com MEN2A e variante do exão 10 com sintomas cólicos [3]. A ATA recomenda que a descoberta incidental de uma variante patogénica de RET em sequenciação de exoma ou de genoma seja comunicada, em consonância com o American College of Medical Genetics, que inclui RET na lista de genes de resultados secundários acionáveis [3]. O grupo de trabalho de acionabilidade clínica do ClinGen (Clinical Genome Resource) classificou a MEN2A e o carcinoma medular familiar (relatório AC080) com acionabilidade forte (strong actionability) nos contextos adulto e pediátrico, e a MEN2B (relatório AC081) com acionabilidade forte no contexto pediátrico; no contexto adulto, a MEN2B não foi pontuada (exclusão precoce por evidência insuficiente), uma vez que a intervenção relevante — a tiroidectomia profilática — se situa na infância [55].

Na anamnese, o Oxford Desk Reference recomenda uma árvore genealógica de três gerações com pesquisa dirigida de tumores endócrinos, idade e causa de morte; mortes súbitas, hipertensão grave em jovens ou mortes perioperatórias inexplicadas sugerem feocromocitoma não diagnosticado. No exame objetivo, na ausência de variante conhecida, procuram-se sinais de MEN2B: neuromas dos lábios e da língua, lábios grossos e habitus marfanoide [1]. No doente com feocromocitoma, procuram-se habitus marfanoide e neuromas mucosos e palpa-se a tiroide [51].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

O diagnóstico de MEN2 estabelece-se num probando que cumpra os critérios clínicos ou em quem se identifique uma variante germinativa heterozigótica de ganho de função em RET [5]. Clinicamente, a MEN2A define-se pela presença de dois ou mais tumores característicos (carcinoma medular, feocromocitoma, hiperparatiroidismo) num indivíduo ou em familiares de primeiro grau; a MEN2B, pela presença de carcinoma medular precoce com o fenótipo extraendócrino característico; o carcinoma medular familiar, pela presença de carcinoma medular em famílias ou indivíduos com variante germinativa de RET, sem feocromocitoma nem hiperparatiroidismo [3,5]. As definições estritas de carcinoma medular familiar (mais de dez membros afetados, vários portadores ou afetados com mais de 50 anos e história clínica adequada para excluir feocromocitoma e hiperparatiroidismo) foram abandonadas porque a classificação prematura de uma família como carcinoma medular familiar pode levar à omissão do rastreio de feocromocitoma; o exemplo é a variante G533C, descrita inicialmente como carcinoma medular familiar numa família brasileira de seis gerações com 76 portadores e em famílias gregas, e posteriormente associada a feocromocitoma [3]. Em famílias muito raras com critérios clínicos de MEN2 e sequenciação completa de RET negativa, os familiares em risco devem ser rastreados por métodos clássicos, com intervalos de um a três anos após a avaliação inicial [3].

5.2 Teste genético

A ATA recomenda, para a MEN2A, análise em um ou mais níveis dos exões 10 (codões 609, 611, 618 e 620) e 11 (codões 630 e 634) e dos exões 8, 13, 14, 15 e 16; reserva a sequenciação de toda a região codificante para os casos sem variante identificada ou com discordância entre fenótipo e genótipo; e, no fenótipo de MEN2B, recomenda o teste de M918T (exão 16) e, se negativo, de A883F (exão 15), seguido da sequenciação completa [3]. O Oxford Desk Reference descreve a estratégia clássica de análise inicial dos exões 10 e 11, com extensão aos exões 13 a 16 se negativa [1]. Com a redução do custo da sequenciação de nova geração, a sequenciação completa de RET, isolada ou em painel de genes de predisposição a tumores endócrinos, tornou-se uma primeira linha frequente; esta abordagem identifica variantes duplas ou múltiplas que as estratégias por níveis podem não detetar, como as combinações V804M em tandem ou as variantes Y791F com C634Y descritas em cinco famílias brasileiras [3]. As variantes germinativas de RET são detetadas em cerca de 98% dos doentes com MEN2A, MEN2B e carcinoma medular familiar [1,2]; variantes do codão 634 ocorrem em cerca de 85% das famílias com MEN2A e M918T em cerca de 95% dos doentes com MEN2B [1]. A interpretação deve seguir a classificação de cinco classes da ACMG/AMP, e a base de dados ARUP de variantes de RET reúne a correlação clínica de cada variante [3].

O teste preditivo nos familiares substituiu a calcitonina na identificação dos indivíduos em risco que devem ser submetidos a tiroidectomia profilática [1]. A ATA recomenda aconselhamento e teste genético para familiares de primeiro grau de doentes com MEN2 comprovada, pais de lactentes com fenótipo de MEN2B, doentes com líquen amiloide cutâneo e crianças com doença de Hirschsprung e variante do exão 10 [3]. A idade de realização do teste nas crianças em risco depende da variante familiar: logo após o nascimento na MEN2B; antes dos 3 anos na categoria ATA-H; e antes dos 5 anos na categoria ATA-MOD, de forma a permitir o início do rastreio e o planeamento da cirurgia [3,5].

5.3 Calcitonina e CEA

A calcitonina é um péptido de 32 aminoácidos, medido atualmente por ensaios imunoquimioluminométricos sensíveis e específicos para a forma monomérica, sem reatividade cruzada relevante com a procalcitonina. Os valores de referência são mais elevados nos homens do que nas mulheres (percentil 95 de 11,7 ng/L e 5,2 ng/L, respetivamente, num dos ensaios) e muito elevados nas crianças pequenas: valores inferiores a 40 pg/mL abaixo dos 6 meses e inferiores a 15 pg/mL entre os 6 meses e os 3 anos foram propostos como referência; depois dos 3 anos, os valores são sobreponíveis aos do adulto [3]. A calcitonina pode estar falsamente elevada na doença renal crónica, no hiperparatiroidismo, na tiroidite autoimune, nos carcinomas pulmonares de pequenas e de grandes células, no cancro da próstata, na mastocitose, noutros tumores neuroendócrinos e na presença de anticorpos heterófilos; pode estar falsamente baixa por efeito hook em doentes com massa tumoral volumosa [3]. A estimulação com cálcio intravenoso ou pentagastrina aumenta a sensibilidade, mas a sua utilidade diminuiu com os ensaios atuais; a ATA não fixa limiares universais e recomenda que cada centro defina valores de referência para calcitonina basal e estimulada [3]. Uma calcitonina normal não exclui a doença: foi encontrado carcinoma medular em tiroides removidas a portadores de variante germinativa de RET com calcitonina plasmática normal, e o diagnóstico de carcinoma medular é histológico, quando ninhos de células C ultrapassam a membrana basal e infiltram e destroem os folículos tiroideus [5].

O CEA não é específico do carcinoma medular nem responde à estimulação, pelo que não serve para o diagnóstico precoce, mas é útil para avaliar a progressão e o seguimento. A ATA recomenda a medição simultânea de calcitonina e CEA; uma elevação do CEA desproporcionada em relação à calcitonina, ou valores baixos de ambos na doença avançada, indicam carcinoma medular pouco diferenciado e pior prognóstico [3].

5.4 Avaliação pré-operatória do carcinoma medular estabelecido

Perante um nódulo com citologia ou histologia de carcinoma medular, a ATA recomenda exame objetivo, calcitonina e CEA séricos, teste genético germinativo de RET e exclusão de feocromocitoma e de hiperparatiroidismo na doença hereditária; ecografia cervical em todos os doentes; e tomografia computorizada (TC) do pescoço e tórax com contraste, TC hepática trifásica ou ressonância magnética (RM) hepática com contraste, RM axial e cintigrafia óssea se houver doença cervical extensa, sinais de metastização ou calcitonina superior a 500 pg/mL. A PET/TC com fluorodesoxiglicose (FDG) ou com fluoro-DOPA não é recomendada para a deteção inicial de metástases [3]. A calcitonina basal pré-operatória orienta a extensão da cirurgia: com valores inferiores a 20 pg/mL (referência inferior a 10 pg/mL) o risco de metástase ganglionar é praticamente nulo; valores superiores a 20, 50, 200 e 500 pg/mL associam-se, respetivamente, a metástases nos compartimentos central e lateral ipsilaterais, central contralateral, lateral contralateral e mediastino superior; e a cura bioquímica foi obtida em pelo menos metade dos doentes com calcitonina até 1000 pg/mL, mas não acima de 10 000 pg/mL [3].

5.5 Rastreio bioquímico do feocromocitoma e do hiperparatiroidismo

O rastreio do feocromocitoma faz-se com metanefrinas e normetanefrinas livres plasmáticas ou metanefrinas fracionadas urinárias de 24 horas, seguido de TC ou RM suprarrenal se o resultado for positivo [3,43]. A diretriz da Endocrine Society recomenda as metanefrinas livres plasmáticas, colhidas em decúbito dorsal, ou as metanefrinas fracionadas urinárias como testes de primeira linha [43]. A cintigrafia com metaiodobenzilguanidina (MIBG) ou a PET funcional reservam-se para casos selecionados [42,43]. A GeneReviews refere que a RM é mais sensível do que a TC na deteção do feocromocitoma, que a PET com [¹⁸F]-fluorodopamina é a modalidade de imagem com melhor desempenho global na localização, que a cintigrafia com MIBG marcada com ¹²³I ou ¹³¹I se usa quando aquela não está disponível e que os resultados da PET/TC com ⁶⁸Ga-DOTATATE são os que melhor se correlacionam com os parâmetros bioquímicos [5]. O rastreio do hiperparatiroidismo faz-se com cálcio corrigido para a albumina ou cálcio ionizado, com ou sem PTH intacta [3].

5.6 Algoritmo diagnóstico

O algoritmo pode resumir-se em quatro cenários. No doente com carcinoma medular (aparentemente esporádico ou não), mede-se calcitonina e CEA, faz-se ecografia cervical e teste germinativo de RET e excluem-se feocromocitoma e hiperparatiroidismo antes da tiroidectomia; se a confirmação genética demorar, o feocromocitoma deve ser excluído antes da cirurgia em qualquer caso [3]. No doente com variante germinativa identificada, define-se a categoria ATA, oferece-se aconselhamento genético e teste em cascata aos familiares em primeiro grau e programa-se o rastreio de feocromocitoma e de hiperparatiroidismo conforme a categoria. No familiar em risco, testa-se a variante familiar na idade adequada; os não portadores têm alta do rastreio, e os portadores entram no plano de tiroidectomia profilática e vigilância [1,3]. No doente com feocromocitoma, com doença de Hirschsprung de segmento longo ou com sinais de MEN2B, testa-se RET (isolado ou em painel), avalia-se a tiroide e mede-se a calcitonina [3,51]. A Figura 2 da ATA de 2015 apresenta o algoritmo de gestão dos portadores identificados por rastreio genético [3].

5.7 Limites do teste genético e conteúdo do relatório

A cobertura do teste deve ser lida no relatório antes de se interpretar um resultado negativo. A sequenciação de RET deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções ou deleções; como a MEN2 resulta de ganho de função, a pesquisa dirigida de deleções e duplicações exónicas ou de todo o gene não está indicada para este diagnóstico, e até à data não foram descritas variações do número de cópias como causa da MEN2 [5]. A análise restrita a exões selecionados (10, 11 e 13 a 16) não deteta variantes noutros exões, como as do exão 8 descritas em famílias brasileiras, gregas e portuguesas, nem, em todos os casos, as combinações em tandem no mesmo alelo; perante um teste por exões negativo e um fenótipo sugestivo, o passo seguinte é a sequenciação de toda a região codificante, isolada ou em painel [3,5,56,57]. O mosaicismo parental limita a interpretação: a análise de ADN leucocitário dos progenitores pode não detetar todos os casos de mosaicismo somático e não deteta uma variante confinada às células germinativas, pelo que, quando a variante do probando não é encontrada em nenhum dos progenitores, a GeneReviews estima um risco de recorrência para os irmãos de cerca de 1% [5]; o caso brasileiro de mosaicismo gonadal no codão 634 mostra que este risco não é teórico [41]. Uma variante de RET identificada num painel tumoral não distingue, por si, a origem germinativa da somática (M918T é a variante somática mais frequente no carcinoma medular esporádico), e a confirmação exige teste em sangue ou noutro tecido não tumoral [3,5].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), com os critérios aplicados, e as limitações técnicas. Para RET, o transcrito MANE Select é NM_020975.6 (ENST00000355710.8), que codifica a isoforma longa de 1114 aminoácidos (NP_066124.1); a isoforma curta de 1072 aminoácidos (NM_020630.7) partilha a numeração dos codões dos domínios extracelular e cinase, pelo que os codões clássicos da MEN2 não mudam de número entre as duas [58]. A literatura clínica e as tabelas da ATA usam a notação abreviada de proteína («C634R», «M918T»); no relatório deve constar a forma normalizada, com a abreviada apenas como equivalência. No ClinVar, por exemplo, M918T corresponde a NM_020975.6:c.2753T>C, p.(Met918Thr) (VCV000013919, patogénica/provavelmente patogénica, várias submissões sem conflito); C634R a c.1900T>C, p.(Cys634Arg) (VCV000013917); C634Y a c.1901G>A, p.(Cys634Tyr) (VCV000013909); G533C a c.1597G>T, p.(Gly533Cys) (VCV000013950, patogénica); e A883F, que exige a alteração de dois nucleótidos contíguos, a c.2647_2648delinsTT, p.(Ala883Phe) (VCV000038629) [59]. As variantes de classificação controversa discutidas na secção 2.7 continuam a ter classificações discordantes entre laboratórios no ClinVar: p.(Tyr791Phe), c.2372A>T (VCV000013936), e p.(Leu56Met), c.166C>A (VCV000036723) [59]. Quando se identificam duas variantes, o relatório deve dizer se a fase (mesmo alelo, cis, ou alelos diferentes, trans) foi estabelecida, porque as combinações descritas com V804M — NM_020975.6:c.2410G>A, p.(Val804Met), patogénica/provavelmente patogénica no ClinVar (VCV000037102), também registada em cis com c.2832C>G (VCV000618965) — que originam MEN2B atípica estão no mesmo alelo [3]; o estudo dos progenitores é a forma habitual de a esclarecer.

A classificação de uma variante rara não deve ser alterada por argumentos clínicos indiretos. O critério da ATA de 2015 (segregação com o fenótipo em pelo menos dois indivíduos afetados) é anterior à aplicação sistemática dos critérios ACMG/AMP, nos quais a segregação é apenas um dos elementos de evidência; uma variante de significado incerto não passa a patogénica por segregação parcial numa família, por uma calcitonina elevada num portador nem pela resposta de um tumor a um inibidor de RET, que também atua sobre RET não mutado [3,11]. O estudo de familiares com o objetivo de esclarecer uma variante de significado incerto é investigação e não teste preditivo, e uma variante de significado incerto não deve servir de base a tiroidectomia profilática, a diagnóstico pré-natal nem a teste genético pré-implantação; nestas famílias, a decisão cirúrgica baseia-se na calcitonina e na vigilância clínica [3,47,48].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se em torno de cada componente da síndrome e das outras síndromes de neoplasia endócrina múltipla e de outros órgãos (MEON), que podem ser difíceis de distinguir clinicamente da MEN [1].

Fontes: Oxford Desk Reference, ATA 2015 e relato de neuroma mucoso solitário [1,3,51,60].

As fenocópias merecem referência: membros de famílias com MEN que desenvolvem um tumor associado sem possuir a variante familiar, e doentes com fenótipo clínico de MEN em que a investigação identifica variantes noutros genes, como CDC73 ou CASR [1]. Na doença de Hirschsprung sindrómica, o diagnóstico diferencial inclui a síndrome de Waardenburg tipo 4 (EDN3, EDNRB, SOX10), a síndrome de Mowat–Wilson (ZEB2), a síndrome de Haddad com hipoventilação central congénita (PHOX2B) e a síndrome de Goldberg–Shprintzen [35]. Para o feocromocitoma, as estimativas atuais indicam que pelo menos 40% de todos os casos e 30% dos casos aparentemente esporádicos têm variante germinativa, e que a história familiar, a doença multicêntrica, a localização extrassuprarrenal e a idade jovem são fatores de risco de origem hereditária [51].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

A MEN2 cumpre os cinco critérios que justificam cirurgia profilática numa síndrome hereditária de cancro: penetrância próxima de 100% do carcinoma medular; um teste fiável para detetar a variante; um órgão em risco cuja função pode ser substituída; uma cirurgia de baixa morbilidade e mortalidade praticamente nula em mãos experientes; e um marcador fiável (calcitonina) para avaliar se a cirurgia foi curativa [3]. A ATA usa o termo «tiroidectomia profilática» para a remoção da tiroide antes do aparecimento do carcinoma medular ou enquanto este é clinicamente inaparente e confinado à glândula, e afirma que a questão não é se a cirurgia deve ser feita, mas em que idade [3]. A gestão de crianças com MEN2A ou MEN2B deve ser feita por médicos e cirurgiões experientes em centros terciários [3]. O Oxford Desk Reference descreve as duas estratégias historicamente oferecidas aos portadores assintomáticos com MEN2A: vigilância clínica e bioquímica semestral com tiroidectomia logo que o teste de estimulação se tornasse anormal (geralmente por volta dos 10–13 anos), ou tiroidectomia total aos 5 anos após teste preditivo positivo, idade mais precoce em que foram descritas metástases na MEN2A [1]; as recomendações atuais da ATA refinaram estas estratégias por categoria de risco.

7.2 Tiroidectomia profilática por categoria de risco

Fonte: recomendações 33 a 37 e 42 da ATA 2015 [3].

Nos portadores ainda não operados, a tabela de vigilância da GeneReviews indica calcitonina sérica anual a partir dos 3–5 anos na MEN2A e no carcinoma medular familiar e a partir dos 6 meses na MEN2B; após a tiroidectomia, calcitonina e CEA aos 3 meses e depois anualmente, com maior frequência se houver carcinoma residual, mantendo-se a vigilância mesmo quando a cirurgia foi feita antes de evidência bioquímica de doença [5].

Na categoria ATA-HST, o carcinoma medular macroscópico e as metástases ganglionares podem surgir no primeiro ano de vida, pelo que a tiroidectomia deve ser feita nesse período. A decisão é complicada pela calcitonina fisiologicamente muito elevada nos primeiros meses, que limita o seu valor para escolher o momento, e pela dificuldade em identificar paratiroides pequenas e translúcidas, com risco elevado de hipoparatiroidismo; o cirurgião deve ponderar não fazer esvaziamento central se não conseguir identificar as paratiroides [3]. O estudo internacional de Castinetti e colaboradores (345 doentes com M918T, 48 centros) confirmou que a tiroidectomia até ao primeiro ano se associa a remissão de longa duração (15 de 18 doentes, 83%), contra 15% (47 de 318) nos operados depois do primeiro ano, embora a sobrevivência específica não tenha diferido de forma significativa; 21% dos doentes morreram, com idade mediana de 25 anos [10]. O Smith's Recognizable Patterns refere que, antes da tiroidectomia profilática precoce, a idade média de morte na MEN2B era de 21 anos [2]. A maioria das crianças com MEN2B, por terem variante de novo, é diagnosticada depois da idade recomendada, o que torna o reconhecimento fenotípico precoce a principal intervenção de saúde pública nesta forma [10,53]. Nos doentes com MEN2B e A883F ou com variantes duplas envolvendo V804M, o carcinoma parece menos agressivo, mas os dados são insuficientes para recomendações específicas [3].

Na categoria ATA-H, as crianças com variantes do codão 634 desenvolvem frequentemente carcinoma medular nos primeiros anos de vida. Numa série de 46 crianças, cinco (todas com mais de 13 anos) tinham doença persistente ou recorrente após tiroidectomia profilática; noutra série de 50 crianças avaliadas cinco ou mais anos após tiroidectomia total e esvaziamento central, 44 (88%) não tinham doença persistente [3]. Quando a calcitonina basal pré-operatória é inferior a 40 pg/mL, a tiroidectomia total sem esvaziamento do compartimento central (nível VI) é considerada suficiente, o que reduz o risco de lesão das paratiroides e dos nervos laríngeos recorrentes [3]. Na categoria ATA-MOD, a variabilidade é grande: em famílias com C609S (numeração histórica, = NM_020975.6 p.(Cys609Ser)), a hiperplasia de células C ou o carcinoma medular surgiram entre os 9 e os 48 anos, e uma criança com variante do codão 804 morreu de carcinoma metastático aos 12 anos, o que mostra que a vigilância prolongada exige adesão rigorosa [3]. A ATA ilustra o risco de perda de seguimento com uma família com L790F em que doentes que optaram por vigilância a deixaram de cumprir [3]. Num inquérito nacional japonês (1997–2017) de 21 doentes pediátricos, a incidência cumulativa de carcinoma ou de provável carcinoma atingiu 50% aos 5 e 8 anos e 100% aos 9 e 17 anos nas categorias ATA-H e ATA-MOD, respetivamente; o hipoparatiroidismo permanente (33%) ocorreu apenas em doentes com carcinoma já clinicamente desenvolvido, e não houve complicações permanentes nas crianças operadas aos 5–6 anos [61]. Uma revisão alemã publicada em 2026 resume que a idade da cirurgia depende do genótipo, da categoria de risco e da calcitonina e que, nas variantes mais agressivas, a intervenção deve ocorrer no primeiro ano de vida [62].

Após a tiroidectomia, não há indicação para supressão da tirotrofina (TSH), porque o carcinoma medular não é uma neoplasia folicular; a levotiroxina destina-se a manter a TSH no intervalo eutiroideu. A hipocalcemia pós-operatória é geralmente transitória, mas exige vigilância e, se necessário, cálcio oral e calcitriol [3]. O iodo radioativo não está indicado após tiroidectomia por carcinoma medular, exceto quando as metástases contêm carcinoma papilar ou folicular coexistente [3].

7.3 Tratamento cirúrgico do carcinoma medular clinicamente evidente

O tratamento-padrão do carcinoma medular esporádico ou hereditário é a tiroidectomia total com esvaziamento dos compartimentos ganglionares cervicais, orientado pela calcitonina e pela ecografia [3]. A extensão do esvaziamento depende do envolvimento ganglionar: numa série de 195 doentes, a frequência de metástases laterais ipsilaterais foi de 10,1%, 77% e 98% quando não havia, havia uma a três ou havia quatro ou mais metástases centrais, respetivamente [3]. A radioterapia externa adjuvante, incluindo radioterapia de intensidade modulada, pode ser considerada após ressecção incompleta ou extensão extratiroideia com margens positivas [3,5].

7.4 Feocromocitoma

Se o carcinoma medular ou o hiperparatiroidismo coexistirem com feocromocitoma, este deve ser removido primeiro [3]. A preparação pré-operatória inclui bloqueio alfa-adrenérgico durante 7 a 14 dias (por exemplo, doxazosina ou fenoxibenzamina), dieta rica em sal e expansão volémica, com adição de bloqueador beta apenas depois de estabelecido o bloqueio alfa para controlar a taquicardia [43]. A via de eleição é a suprarrenalectomia laparoscópica ou retroperitoneoscópica; a suprarrenalectomia subtotal com preservação cortical deve ser considerada [3]. No estudo internacional de Castinetti e colaboradores (1210 doentes com MEN2, 563 com feocromocitoma, 30 centros), a recorrência ocorreu em 3% das glândulas submetidas a cirurgia com preservação cortical e em 2% das submetidas a suprarrenalectomia, sem diferença significativa; 86% dos doentes com feocromocitoma bilateral operados ficaram com insuficiência suprarrenal ou dependência de corticoides, mas 57% dos submetidos a cirurgia com preservação cortical bilateral mantiveram-se independentes de corticoides [63]. A preservação de 10–15% de tecido cortical permite dispensar corticoides em mais de 80% dos doentes, à custa de um risco de recorrência de 20% em 20 anos [3]. Na MEN2B, a cirurgia com preservação cortical foi feita em 31 doentes, com recorrência tardia em 10% e função suprarrenal normal em 62% [10]. Os doentes sem tecido suprarrenal precisam de glicocorticoide e mineralocorticoide, educação para crises addisonianas e identificação (pulseira ou colar) [3]. Devem evitar-se, no doente com feocromocitoma ou com risco não excluído, antagonistas dos recetores dopaminérgicos D2 (por exemplo, metoclopramida e veraliprida) e bloqueadores beta sem bloqueio alfa prévio, pelo risco de crise hipertensiva; os inibidores da monoamina oxidase, os simpaticomiméticos (por exemplo, efedrina) e certas hormonas peptídicas e corticosteroides também podem causar complicações, e os antidepressivos tricíclicos têm efeito inconstante [5].

7.5 Hiperparatiroidismo

Na MEN2A com hiperparatiroidismo, a ATA recomenda a ressecção apenas das glândulas visivelmente aumentadas, com monitorização intraoperatória da PTH; se as quatro glândulas estiverem aumentadas, as opções são a paratiroidectomia subtotal, deixando um fragmento vascularizado, ou a paratiroidectomia total com autotransplante heterotópico [3]. Quando o hiperparatiroidismo surge depois da tiroidectomia, a reoperação deve ser precedida de estudos de localização (cintigrafia com sestamibi, ecografia ou TC). Nos doentes que não são candidatos a cirurgia ou com doença persistente, considera-se o tratamento com calcimiméticos (cinacalcet) [3,5].

7.6 Seguimento após tiroidectomia e cinética dos marcadores

A calcitonina e o CEA devem ser medidos três meses após a cirurgia; se forem indetetáveis ou normais, a medição repete-se a cada seis meses durante um ano e depois anualmente. Com calcitonina detetável inferior a 150 pg/mL, recomenda-se exame e ecografia cervical e, se negativos, vigilância semestral; com calcitonina superior a 150 pg/mL, a doença à distância deve ser procurada com ecografia cervical, TC do tórax, RM com contraste ou TC trifásica do fígado, cintigrafia óssea e RM da coluna e da bacia [3]. O tempo de duplicação da calcitonina e do CEA, estimado com pelo menos quatro determinações ao longo de dois anos, é o principal preditor de sobrevivência: numa série de 65 doentes, a sobrevivência a 5 e 10 anos foi de 25% e 8% com tempo de duplicação da calcitonina inferior a 6 meses, de 92% e 37% entre 6 e 24 meses, e todos os doentes com tempo de duplicação superior a 24 meses estavam vivos no fim do estudo [3]. A ATA disponibiliza uma calculadora em linha para o cálculo dos tempos de duplicação [3].

7.7 Terapêutica sistémica do carcinoma medular avançado

A terapêutica sistémica está indicada no carcinoma medular localmente avançado irressecável ou metastático com carga tumoral significativa e progressão documentada (critérios RECIST) ou sintomas, e não na mera elevação de marcadores com doença de baixo volume e tempos de duplicação longos [3,17]. A atualização da ESMO de 2022 incorporou os inibidores seletivos de RET na sequência terapêutica do carcinoma medular avançado com variante de RET, com a determinação do estado mutacional germinativo e somático de RET como pré-requisito [18]. As diretrizes NCCN para carcinoma da tiroide incluem o selpercatinib como opção preferencial para o carcinoma medular avançado com variante de RET [19]. Em Inglaterra, o NICE recomendou em 12 de fevereiro de 2025 o selpercatinib para o carcinoma medular avançado com variante de RET a partir dos 12 anos, em doentes não tratados previamente com terapêutica dirigida [64].

7.7.1 Selpercatinib (Retevmo® nos EUA; Retsevmo® na UE)

O selpercatinib é um inibidor seletivo, competitivo de ATP, da cinase RET, ativo contra RET de tipo selvagem, contra as variantes ativadoras (incluindo M918T e as variantes de cisteína), contra as fusões de RET e contra as variantes gatekeeper V804L/M, com baixa inibição do recetor 2 do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR2), o que explica o menor número de efeitos fora do alvo em comparação com os inibidores multicinase [11,33]. É administrado por via oral em cápsulas ou comprimidos, engolidos inteiros, duas vezes por dia, até progressão ou toxicidade inaceitável; desde novembro de 2025, o rótulo norte-americano prevê, para doentes que não conseguem deglutir cápsulas ou comprimidos ou que usam sonda de alimentação, a administração em dispersão preparada exclusivamente com comprimidos de 40 mg, por via oral ou por sonda nasogástrica ou de gastrostomia, e uma redução de dose na insuficiência hepática grave [65]. A dose a partir dos 12 anos é de 120 mg duas vezes por dia com peso inferior a 50 kg e de 160 mg duas vezes por dia com peso igual ou superior a 50 kg; entre os 2 e os 12 anos, a dose é ajustada à superfície corporal (40 mg três vezes por dia com 0,45–0,65 m²; 80 mg duas vezes por dia com 0,66–1,08 m²; 120 mg duas vezes por dia com 1,09–1,52 m²; 160 mg duas vezes por dia com ≥1,53 m²), e o fármaco não é recomendado abaixo de 0,45 m² segundo o RCM europeu (a rotulagem norte-americana inicia o escalão de 40 mg três vezes por dia em 0,33 m² e não recomenda o uso abaixo deste valor). Com inibidores potentes do CYP3A, a dose deve ser reduzida em 50% [11,65].

No ensaio de fase 1–2 LIBRETTO-001, nos primeiros 55 doentes com carcinoma medular com variante de RET previamente tratados com vandetanib, cabozantinib ou ambos, a taxa de resposta foi de 69% e a sobrevivência livre de progressão a 1 ano de 82%; em 88 doentes não tratados com esses fármacos, a resposta foi de 73% e a sobrevivência livre de progressão a 1 ano de 92% [33]. Com seguimento mais longo, o resumo das características do medicamento (RCM) europeu reporta, em 143 doentes sem tratamento prévio com vandetanib ou cabozantinib, resposta objetiva de 82,5%, e, em 152 doentes previamente tratados, resposta de 77,6% com duração mediana de resposta de 45,3 meses [11].

O ensaio de fase 3 LIBRETTO-531 (NCT04211337) aleatorizou, na proporção de 2:1, 291 doentes com carcinoma medular avançado ou metastático com variante de RET, progressivo e sem tratamento prévio com inibidor de cinase, para selpercatinib ou para cabozantinib (140 mg/dia) ou vandetanib (300 mg/dia) à escolha do investigador; 62,5% dos doentes tinham M918T [11,34].

Fontes: Hadoux e colaboradores (2023) e RCM europeu [11,34].

Na análise posterior, com bloqueio de dados em 11 de março de 2024, o hazard ratio da sobrevivência livre de progressão foi de 0,202 e a taxa de resposta de 82,4% contra 43,9%; o hazard ratio da sobrevivência global, com 26 acontecimentos, foi de 0,275 (IC 95% 0,124–0,608), um resultado a interpretar com cautela pelo número reduzido de acontecimentos [11]. Na análise de tolerabilidade relatada pelos doentes, a proporção do tempo em tratamento com incómodo elevado por efeitos adversos (item GP5 do questionário FACT) foi de 8% com selpercatinib e de 24% no grupo de controlo [11,66]. Os resultados da análise primária foram também publicados no registo do ensaio no ClinicalTrials.gov (hazard ratio da sobrevivência livre de progressão de 0,280, IC 95% 0,165–0,475; resposta de 69,4% contra 38,8%); o ensaio mantém-se ativo, sem recrutamento, com conclusão prevista para novembro de 2027, pelo que a análise final da sobrevivência global ainda não foi publicada [67]. Para os doentes previamente tratados, sem ensaio aleatorizado, o estudo RECALIB-RET (2026) comparou retrospetivamente os doentes do LIBRETTO-001 com um braço de controlo externo de doentes tratados com a terapêutica-padrão em registos franceses e europeus e numa revisão de processos norte-americana: em primeira linha, após emparelhamento por propensity score (84 doentes por braço), a sobrevivência livre de progressão mediana não foi atingida com selpercatinib e foi de 26,1 meses com cabozantinib ou vandetanib (p < 0,001); em segunda linha ou posterior, a diferença não ajustada de 35,6 contra 11,6 meses deixou de ser significativa após emparelhamento (38 doentes por braço), um resultado que os autores consideram inconclusivo [68].

Os efeitos adversos mais frequentes (≥25%) na rotulagem norte-americana são hipertensão, edema, xerostomia, fadiga e diarreia; as alterações laboratoriais de grau 3–4 mais frequentes incluem linfopenia, elevação das aminotransferases, neutropenia, elevação da fosfatase alcalina e da creatinina e hipocalcemia [12]. No LIBRETTO-001, os acontecimentos de grau ≥3 mais frequentes foram hipertensão (21%), elevação da ALT (11%) e da AST (9%), hiponatremia (8%) e diarreia (6%), e apenas 2% dos 531 doentes descontinuaram por toxicidade relacionada [33]. A gestão inclui: medição de ALT e AST antes do início, a cada duas semanas nos primeiros três meses e mensalmente nos três meses seguintes, com suspensão e redução de dose conforme o grau; controlo da pressão arterial antes do início e durante o tratamento; eletrocardiograma e eletrólitos com QTcF basal ≤470 ms (≤440 ms abaixo dos 12 anos), repetidos após uma semana e pelo menos mensalmente durante seis meses, com correção de hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia; vigilância de pneumonite ou doença pulmonar intersticial, reações de hipersensibilidade (tratadas com suspensão e reintrodução em dose baixa com corticoides), hemorragia, quilotórax, hipotiroidismo e síndrome de lise tumoral; e, em doentes com menos de 18 anos, vigilância de epifisiólise da cabeça do fémur, descrita com o fármaco [11]. Os efeitos gastrointestinais podem ser mais frequentes do que o descrito nos ensaios: numa coorte australiana do LIBRETTO-001, 10 de 22 doentes (50%) desenvolveram acontecimentos gastrointestinais, com necessidade de redução de dose em 8, sem descontinuação, e com edema da parede gástrica e do intestino delgado documentado por TC e por histologia [69].

O estado regulamentar é o seguinte. Nos EUA, a Food and Drug Administration (FDA) concedeu aprovação acelerada em 8 de maio de 2020 para o carcinoma medular avançado ou metastático com variante de RET a partir dos 12 anos, alargou-a aos 2 anos em 29 de maio de 2024 e converteu-a em aprovação tradicional, a partir dos 2 anos, em 27 de setembro de 2024, com base no LIBRETTO-531 [12,70]. Na União Europeia, a Comissão Europeia concedeu autorização condicional em 11 de fevereiro de 2021, posteriormente convertida em autorização normal; a indicação atual abrange o carcinoma medular avançado com variante de RET em adultos e crianças a partir dos 2 anos, em monoterapia, sem restrição de linha terapêutica [11]. Em Portugal, o relatório público de avaliação de financiamento do INFARMED de fevereiro de 2025 disponível refere-se à indicação de carcinoma da tiroide com fusão de RET refratário ao iodo e não recomendou o financiamento; não foi identificado, à data da redação, relatório público do INFARMED especificamente dedicado à indicação de carcinoma medular com variante de RET [71].

7.7.2 Pralsetinib (Gavreto®)

O pralsetinib é outro inibidor seletivo de RET, administrado na dose de 400 mg uma vez por dia, em jejum. No ensaio ARROW, a resposta objetiva foi de 71% (15 de 21) no carcinoma medular sem tratamento prévio e de 60% (33 de 55) após cabozantinib e/ou vandetanib; os acontecimentos de grau ≥3 mais frequentes foram hipertensão (17%), neutropenia (13%), linfopenia (12%) e anemia (10%), e a pneumonite foi o acontecimento grave mais frequente (4%) [72]. O estado regulamentar alterou-se de forma relevante. Nos EUA, a aprovação acelerada para o carcinoma medular com variante de RET (dezembro de 2020) foi retirada voluntariamente pela Genentech em 30 de junho de 2023, porque o ensaio confirmatório de fase 3 AcceleRET-MTC deixou de ser exequível; a decisão não se deveu a novos dados de segurança ou eficácia, e o fármaco mantém, nos EUA (direitos transferidos para a Rigel Pharmaceuticals em 2024), as indicações de cancro do pulmão de não pequenas células e de carcinoma da tiroide com fusão de RET [15]. Na União Europeia, o Gavreto® foi autorizado condicionalmente em 18 de novembro de 2021 apenas para o cancro do pulmão com fusão de RET; o pedido de extensão ao carcinoma medular e ao carcinoma da tiroide com fusão de RET foi retirado em 3 de novembro de 2022, e a autorização de introdução no mercado foi retirada em 24 de outubro de 2024, a pedido do titular, por razões comerciais [16]. O pralsetinib não é, portanto, uma opção aprovada para o carcinoma medular nos EUA nem na UE à data da redação. O rótulo norte-americano em vigor (dezembro de 2025) mantém apenas o cancro do pulmão com fusão de RET e, em aprovação acelerada, o carcinoma da tiroide com fusão de RET a partir dos 12 anos, e acrescentou uma advertência destacada sobre infeções graves, incluindo oportunistas, potencialmente fatais [73]; o uso no carcinoma medular com variante de RET é, em ambas as jurisdições, uso fora de indicação.

7.7.3 Vandetanib (Caprelsa®)

O vandetanib é um inibidor multicinase de RET, VEGFR e do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), em comprimidos de 100 e 300 mg. A dose no adulto é de 300 mg uma vez por dia, com ou sem alimentos, reduzível para 200 mg e depois para 100 mg; nas crianças a partir dos 5 anos, indicação apenas do RCM europeu, a dose segue um nomograma por superfície corporal (dose inicial de 100 mg em dias alternados a 200 mg diários, consoante a superfície corporal, com possível aumento após 8 semanas se bem tolerada, sem experiência acima de 150 mg/m²) [13]. No ensaio de fase 3 ZETA (331 doentes, 90% com doença esporádica), o vandetanib prolongou a sobrevivência livre de progressão em comparação com placebo (hazard ratio 0,46; IC 95% 0,31–0,69), com vantagem na resposta objetiva e na resposta bioquímica; os efeitos adversos mais frequentes foram diarreia (56%), exantema (45%), náuseas (33%), hipertensão (32%) e cefaleia (26%) [74]. Num ensaio de fase 1–2 em crianças e adolescentes com MEN2B, a dose de 100 mg/m²/dia produziu resposta parcial confirmada em 47% dos doentes com M918T germinativa [75]. O principal risco é o prolongamento do intervalo QTc, com torsades de pointes e morte súbita descritas; segundo o RCM europeu, o fármaco está contraindicado com QTc superior a 480 ms (o rótulo norte-americano, que mantém a advertência destacada, desaconselha o início com QTcF superior a 450 ms) [76], e o eletrocardiograma e os níveis de potássio, cálcio, magnésio e TSH devem ser avaliados no início, às 1, 3, 6 e 12 semanas e depois trimestralmente durante pelo menos um ano, com suspensão perante QTc ≥500 ms; a semivida de 19 dias implica que os efeitos adversos regridam lentamente [13]. Outros efeitos relevantes são fotossensibilidade, reações cutâneas graves, síndrome de encefalopatia posterior reversível e hipotiroidismo [13]. Nos EUA, foi aprovado em 6 de abril de 2011 com um programa de avaliação e mitigação de risco (REMS) cardíaco, que a FDA eliminou em 25 de setembro de 2025 por não ter registado torsades de pointes nem mortes súbitas inexplicadas em mais de uma década de monitorização [77,78]. Na UE, a autorização inicial, condicional, data de 16 de fevereiro de 2012 e foi depois convertida em autorização normal (titular atual: Esteve Pharmaceuticals) [79]; em dezembro de 2022, a indicação foi restringida ao carcinoma medular agressivo e sintomático com variante de RET, depois de os dados do estudo 58 e do estudo observacional OBS14778 terem mostrado resposta de 41,8% com variante de RET e de 5,0% sem ela; o estado de RET deve ser determinado por teste validado antes do início [13,80].

7.7.4 Cabozantinib (Cometriq®)

O cabozantinib é um inibidor multicinase de MET, VEGFR2 e RET. A formulação aprovada para o carcinoma medular é o Cometriq® em cápsulas de 20 e 80 mg, na dose de 140 mg uma vez por dia em jejum (sem alimentos desde 2 horas antes até 1 hora depois), reduzível para 100 mg e para 60 mg; as cápsulas de Cometriq® e os comprimidos de Cabometyx® não são bioequivalentes e não são intermutáveis [14]. No ensaio de fase 3 EXAM (330 doentes com progressão radiológica documentada), a sobrevivência livre de progressão mediana foi de 11,2 meses contra 4,0 meses com placebo (hazard ratio 0,28; IC 95% 0,19–0,40), com resposta de 28% contra 0%; os efeitos adversos levaram a redução de dose em 79% e a interrupção em 65% dos doentes e incluíram diarreia, eritrodisestesia palmoplantar, perda de peso e de apetite, náuseas e fadiga [81]. Na análise final, a sobrevivência global mediana foi de 26,6 contra 21,1 meses, sem significado estatístico (hazard ratio 0,85; IC 95% 0,64–1,12); no subgrupo com M918T, foi de 44,3 contra 18,9 meses (hazard ratio 0,60; análise exploratória) [82]. Os riscos graves incluem perfurações e fístulas gastrointestinais, hemorragia, tromboembolismo, osteonecrose da mandíbula, proteinúria, hipertensão e atraso de cicatrização [14]. A FDA aprovou o Cometriq® em 29 de novembro de 2012, para o carcinoma medular metastático progressivo, sem restrição pelo estado de RET nem indicação pediátrica [83,84]; na UE, a autorização inicial, condicional, data de 21 de março de 2014 e foi depois convertida em autorização normal (titular: Ipsen Pharma), para adultos com carcinoma medular progressivo irressecável ou metastático, com a advertência de possível menor benefício quando o estado de RET é desconhecido ou negativo [14,79].

7.7.5 Síntese comparativa

7.7.6 Resistência e terapêuticas em desenvolvimento

A resistência adquirida aos inibidores seletivos de RET pode resultar de variantes de RET fora da posição gatekeeper, nomeadamente no solvent front (G810), que impedem a ligação de selpercatinib e de pralsetinib [85], ou de mecanismos independentes de RET; num doente com carcinoma medular e deleção somática D898_E901 de RET, a progressão após 12 meses de selpercatinib associou-se à perda adquirida de CDKN2A, CDKN2B e MTAP, sem nova variante de RET [86]. Estão em desenvolvimento inibidores de RET de nova geração desenhados para inibir as variantes gatekeeper e de solvent front e penetrar no sistema nervoso central; o EP0031, por exemplo, está em avaliação num ensaio de fase 1–2 em tumores com alteração de RET, com respostas preliminares em doentes com carcinoma medular [87]. Este fármaco tem agora a denominação lunbotinib; o ensaio (NCT05443126) continua em recrutamento, com 265 doentes previstos e conclusão primária prevista para março de 2027, e os dados disponíveis provêm de resumos de congresso, não de publicação revista por pares [87,88]. O vepafestinib (TAS0953/HM06) está num ensaio de fase 1–2 em tumores sólidos com alteração de RET (NCT04683250), também em recrutamento [89], e uma revisão de 2026 refere resultados iniciais de outros inibidores (BOS172738, SY-5007) e da terapêutica com radionuclídeos dirigida aos recetores peptídicos, ainda sem dados comparativos [90]. Em modelos pré-clínicos de carcinoma medular com variante de RET, a resistência adquirida associou-se a ganho de cópias de RET, à variante secundária G810S (numeração histórica, = NM_020975.6:c.2428G>A p.(Gly810Ser)) e à perda de NF1 com ativação da via RAS–MAPK, e a associação de selpercatinib com o inibidor de MEK trametinib foi sinérgica em xenoenxertos; trata-se de evidência laboratorial, sem tradução clínica demonstrada [91]. Estes fármacos e associações não têm aprovação regulamentar à data da redação. A GeneReviews (atualização de 2023) menciona ainda o anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab para doentes com carcinoma medular metastático com carga mutacional tumoral elevada (≥10 mutações por megabase) em progressão após a primeira linha [5]. Outras modalidades, como a radioterapia externa paliativa, a ablação ou quimioembolização de metástases hepáticas e os bifosfonatos ou o denosumab para metástases ósseas, mantêm papel paliativo [3].

7.8 Tratamento sintomático

A diarreia secretora da doença metastática pode ser tratada com antidiarreicos (loperamida), análogos da somatostatina e, nos casos refratários, com redução da carga tumoral; a síndrome de Cushing ectópica pode exigir inibidores da esteroidogénese ou suprarrenalectomia bilateral [3]. O prurido do líquen amiloide cutâneo responde de forma incompleta a emolientes, corticoides tópicos, anti-histamínicos e fototerapia; em três doentes com carcinoma medular avançado tratados com vandetanib, o líquen amiloide desapareceu e reapareceu após redução da dose [3].

7.9 Ensaios pivotais e limites da comparação entre ensaios

Estes ensaios não permitem ordenar os fármacos por comparação indireta. O único ensaio comparativo entre fármacos ativos é o LIBRETTO-531, e o seu grupo de controlo agrupa dois inibidores multicinase escolhidos pelo investigador, pelo que não fornece comparação com cada um em separado [34]. O hazard ratio de 0,28 do EXAM e o do LIBRETTO-531 são numericamente iguais, mas medem coisas diferentes: o primeiro compara cabozantinib com placebo em doentes com progressão documentada, o segundo compara selpercatinib com um tratamento ativo em doentes sem tratamento prévio; e o ZETA não exigiu progressão à entrada, o que torna a sua população mais indolente do que a do EXAM [74,81]. Uma mediana «não atingida» traduz censura e seguimento curto, não um valor superior a qualquer número. As taxas de resposta dos ensaios de braço único (LIBRETTO-001, ARROW) não são comparáveis entre si nem com as dos ensaios aleatorizados, porque as populações, os critérios de entrada e o momento da análise diferem [33,72]. A sobrevivência livre de progressão não se traduziu, nos ensaios com placebo, em ganho demonstrado de sobrevivência global (EXAM negativo para este desfecho; ZETA imaturo), e no LIBRETTO-531 a estimativa de sobrevivência global (HR 0,275) assenta em 26 acontecimentos e num desenho com crossover, provém do RCM e não de publicação revista por pares, e deve ser lida como preliminar [11,82]. O estudo RECALIB-RET é observacional, com controlo externo, e não substitui um ensaio aleatorizado [68]. Os ensaios incluíram sobretudo adultos com carcinoma medular esporádico ou de origem não especificada; a aplicação aos doentes com MEN2 assenta no mesmo mecanismo de ativação de RET, mas os dados pediátricos de selpercatinib provêm do estudo LIBRETTO-121 (36 doentes inscritos, ainda ativo) e os de vandetanib de uma série de fase 1–2 em crianças e adolescentes com MEN2B [75,92].

7.10 Situação regulamentar comparada, hierarquia da evidência e acesso

A informação regulamentar tem níveis distintos de força. Um artigo revisto por pares (como o LIBRETTO-531) e um resumo de congresso ou comunicado do promotor (como os dados do lunbotinib) não têm o mesmo peso; na União Europeia, o parecer favorável do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA não é ainda autorização, que só existe com a decisão da Comissão Europeia; e uma autorização, europeia ou norte-americana, não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país [79]. Em Inglaterra, a recomendação do NICE de fevereiro de 2025 é uma avaliação de tecnologia da saúde para o serviço nacional de saúde inglês e não uma autorização [64]; em Portugal, o acesso depende da comercialização e da avaliação de financiamento pelo INFARMED, e o único relatório público identificado para o selpercatinib refere-se à indicação de carcinoma da tiroide com fusão de RET [71]; no Brasil, depende do registo na ANVISA e, no Sistema Único de Saúde, da incorporação após avaliação pela CONITEC. A tabela resume a situação em 4 de outubro de 2026, distinguindo as datas iniciais das extensões.

7.11 Extrapolação da evidência e uso fora de indicação

Extrapolar evidência e usar um medicamento fora de indicação são situações diferentes. A extrapolação consiste em aplicar a um subgrupo pouco representado nos ensaios (por exemplo, crianças com MEN2B ou doentes com variantes raras de RET) resultados obtidos sobretudo em adultos com doença esporádica; o uso fora de indicação é definido pelo texto do rótulo, pela idade e pela jurisdição. Com o selpercatinib, uma criança de 3 anos com carcinoma medular avançado com variante de RET está dentro da indicação nos EUA e na UE, enquanto um lactente com MEN2B abaixo dos 2 anos está fora dela em ambas, e a indicação abrange apenas doentes com doença avançada que necessitam de terapêutica sistémica, não a elevação isolada da calcitonina [11,65]. Com o vandetanib, uma criança de 8 anos está dentro da indicação europeia e fora da norte-americana, e o doente sem variante de RET está na situação inversa [13,76]. O pralsetinib no carcinoma medular e o cabozantinib em idade pediátrica são usos fora de indicação em ambas as jurisdições [14,73,84]. Na gravidez, os inibidores de cinase estão desaconselhados pela toxicidade embriofetal descrita nos respetivos RCM, e a decisão de uso nesta situação não pode apoiar-se em dados de ensaios, que excluíram grávidas [11,13,14]. As doses de uso fora de indicação, quando o uso for considerado, devem basear-se no ensaio ou na série que o suporta e ser identificadas como tal.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A MEN2 transmite-se de forma autossómica dominante, e cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1,5]. A probabilidade de variante de novo num caso-índice é de cerca de 5% na MEN2A e de 50% na MEN2B no Oxford Desk Reference; a ATA refere 5–9% na MEN2A e 75% ou mais na MEN2B [1,3]. Os pais clinicamente saudáveis de uma criança com MEN2B devem ser testados, porque o mosaicismo germinativo, embora raro, foi documentado no codão 634 [41]. Mesmo com variante de novo confirmada, a descendência do doente tem risco de 50%.

O aconselhamento genético deve explicar a correlação entre a variante e a idade de início, a necessidade de vigilância de feocromocitoma e de hiperparatiroidismo e o objetivo do teste preditivo em idade pediátrica. Ao contrário de muitas síndromes de predisposição de início adulto, o teste em crianças é justificado porque a intervenção (tiroidectomia profilática) ocorre na infância; a ATA recomenda que as recomendações pediátricas de bioética sobre consentimento informado, permissão parental e assentimento sejam seguidas [3]. A ATA considera o dever de informar os familiares em risco um padrão de cuidado (recomendação de grau A) e aconselha a consulta de um especialista em ética clínica quando o doente recusa a comunicação; o enquadramento jurídico citado é norte-americano (casos Tarasoff, Pate v. Threlkel e Safer v. Estate of Pack), e a transposição para o quadro jurídico português e europeu de proteção de dados deve ser feita localmente [3,5].

O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese quando a variante familiar é conhecida [1,3]. O teste genético pré-implantação para doenças monogénicas (PGT-M) é a alternativa que permite evitar a transmissão; a ATA recomenda que o aconselhamento sobre as opções pré-implantação e pré-natal seja considerado para todos os portadores em idade reprodutiva, em particular com MEN2B, e que os pais que não pretendam diagnóstico pré-natal sejam informados da disponibilidade do teste da criança [3]. O primeiro caso europeu de nascimentos após PGT-M para MEN2A foi descrito na Dinamarca em 2020, num casal em que o homem tinha MEN2A, com diagnóstico embrionário por marcadores microssatélites ligados a RET [94]. A ATA nota que, apesar da disponibilidade, poucos portadores recorrem ao PGT-M, em parte pela perceção de que a tiroidectomia atempada controla o risco e em parte pelos custos [3].

As mulheres com MEN2 devem ser rastreadas para feocromocitoma antes de uma gravidez planeada ou o mais cedo possível numa gravidez não planeada; o feocromocitoma diagnosticado na gravidez deve ser ressecado, se possível, antes do terceiro trimestre [3,5]. A gravidez sob inibidores de cinase está contraindicada pela toxicidade embriofetal, e é necessária contraceção eficaz durante o tratamento e após a sua interrupção (no caso do selpercatinib, contraceção altamente eficaz nas mulheres e contraceção eficaz nos homens até pelo menos uma semana após a última dose), conforme o RCM de cada fármaco [11,13,14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência e incidência

As estimativas de frequência da MEN2 variam com o método. O Oxford Desk Reference indica uma prevalência de cerca de 1/30 000 [1], e a GeneReviews de cerca de 1/35 000, com base em DeLellis e colaboradores (2004) [5]; o Orphanet regista uma prevalência pontual de 2,9/100 000 na Europa (estimativa de peritos) e de 1,25/100 000 na Alemanha [4]. O estudo alemão de epidemiologia molecular de Machens e colaboradores, com 333 portadores nascidos entre 1951 e 2000, estimou uma incidência mínima que aumentou de 5,0 para 9,9 por milhão de nados-vivos por ano entre as décadas de 1950 e 1990, uma incidência de cerca de 1/100 000 nascimentos e uma prevalência de cerca de 1/80 000 habitantes, duas a cinco vezes superior às estimativas convencionais de 1/200 000–1/500 000 [7]. Na Dinamarca, o estudo nacional de 250 doentes com MEN2A (1901–2014) estimou uma incidência de 28 por milhão de nados-vivos por ano (1971–2000) e uma prevalência pontual de 24 por milhão em 2015, valores superiores aos de outros países e atribuídos a efeito fundador [8]. O carcinoma medular representa cerca de 5% dos carcinomas da tiroide, e cerca de 20% dos carcinomas medulares ocorrem no contexto de síndrome hereditária [1].

9.2 Efeitos fundadores e variação geográfica do espetro de variantes

A revisão de Maciel e Maia (2021) reuniu dados de genotipagem de RET de vários países e concluiu que o espetro mutacional é observado em todo o mundo, que as variantes do codão 634 parecem ser as mais prevalentes, mas que o tipo de substituição de aminoácido e a frequência das restantes variantes diferem entre países; estudos de haplótipos e de genealogias mostraram que algumas variantes se transmitem há séculos, explicando prevalências locais por efeito fundador; e os dados abrangentes de genotipagem continuam limitados a poucos países [95]. Na Dinamarca, todas as 12 famílias com C611Y (numeração histórica, = NM_020975.6:c.1832G>A p.(Cys611Tyr)) partilham um antepassado comum recente, e esta variante, que representa cerca de um terço das famílias dinamarquesas com MEN2A, raramente surge de novo [96]. No Brasil, o estudo BrasMEN (554 doentes com carcinoma medular de 176 famílias em 18 centros) identificou como mais frequentes as variantes do codão 634 (76 famílias), do codão 918 (34 famílias: 26 com M918T e 8 com M918V, numeração histórica, = NM_020975.6:c.2752A>G p.(Met918Val)) e do codão 804 (22 famílias: 15 com V804M e 7 com V804L); as variantes G533C e M918V foram encontradas principalmente no Brasil, o que os autores relacionam com a composição de ascendência europeia, ameríndia e africana da população brasileira [97]. A variante G533C foi descrita numa família brasileira de seis gerações com 76 portadores e em famílias gregas, e a combinação Y791F com C634Y em cinco famílias brasileiras [3]. No Japão, um inquérito nacional pediátrico documentou a aplicação das categorias ATA e as barreiras económicas à tiroidectomia profilática, que no país implica despesa direta [61].

9.3 Portugal

Não foram identificados estudos de prevalência populacional da MEN2 em Portugal. Os dados publicados provêm de séries hospitalares: a descrição, no Hospital de Santa Maria (Lisboa), de duas irmãs com feocromocitoma como primeira manifestação, carcinoma medular tardio e sem hiperparatiroidismo, portadoras da variante rara p.Cys531Arg do exão 8, ausente numa terceira irmã não afetada [56]; a caracterização funcional, no Instituto Português de Oncologia de Lisboa, de duas variantes germinativas novas, p.Cys515Trp (exão 8) e p.Thr636Met (exão 11), associadas a carcinoma medular de início tardio e baixa agressividade, com potencial transformante inferior ao de p.Cys634Arg [57]; e a série de 66 carcinomas medulares com correlação entre genótipo somático e histologia [45]. Estes dados indicam a utilidade da sequenciação completa de RET, incluindo o exão 8, em doentes portugueses com fenótipo sugestivo e teste dirigido negativo.

9.4 Lacunas de dados

Não foram encontrados dados de prevalência populacional da MEN2 para África, Médio Oriente, Sul da Ásia e a maior parte da América Latina (exceto o Brasil), nem para Portugal; a revisão de Maciel e Maia sublinha a necessidade de um esforço global de descrição epidemiológica [95]. Também não existem dados publicados sobre diferenças de penetrância entre grupos de ascendência para a mesma variante. Quanto ao acesso à terapêutica, a disponibilidade e o financiamento dos inibidores de RET variam entre países, e, em Portugal, não foi identificada decisão pública de financiamento para a indicação de carcinoma medular [71].

9.5 Populações especiais

Na criança, as particularidades são a calcitonina fisiologicamente elevada antes dos 3 anos, o maior risco de hipoparatiroidismo cirúrgico e as doses de selpercatinib e vandetanib ajustadas à superfície corporal; com selpercatinib, há risco de epifisiólise femoral [3,11,13]. Na grávida, impõe-se excluir feocromocitoma e ressecá-lo antes do terceiro trimestre quando possível [3]. Nos homens, os valores de referência da calcitonina são mais elevados do que nas mulheres, o que deve ser considerado na interpretação [3]. Na doença de Hirschsprung, a penetrância de variantes de RET depende do sexo, com maior suscetibilidade masculina (relação masculino:feminino de 4,5:1 na forma de segmento curto e de 1,75:1 na de segmento longo) [35].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: MEN2B com p.(Met918Thr) e carcinoma medular metastático tratado com selpercatinib

Rahman e colaboradores descreveram, em 2026, uma mulher avaliada aos 14 anos (2014) por nódulos tiroideus bilaterais; a citologia de um nódulo esquerdo foi compatível com carcinoma medular. Foi submetida a tiroidectomia total com esvaziamento central bilateral e esvaziamentos radicais modificados; a histologia mostrou carcinoma medular bilateral com hiperplasia de células C, tumor maior de 3 cm com extensão extratiroideia e 10 de 64 gânglios metastizados com extensão extranodal (pT3N1bM0, estádio IVA). O teste germinativo identificou p.(Met918Thr) em RET. A doente tinha habitus marfanoide, pes cavus, neuromas da mucosa oral, ausência de lágrimas, frenulectomia prévia e megacólon. A mãe e o irmão não eram portadores; o pai morrera aos 37 anos por hipertensão não controlada com hipertrofia ventricular esquerda, com suspeita de feocromocitoma não diagnosticado [42].

Aos 16 anos, o estadiamento revelou metástases ganglionares cervicais e massas suprarrenais bilaterais; as metanefrinas plasmáticas e a cintigrafia com MIBG confirmaram feocromocitomas bilaterais, tratados com suprarrenalectomia retroperitoneoscópica direita com preservação cortical e, depois, cirurgia com preservação cortical à esquerda. Por dificuldades financeiras, o seguimento foi irregular durante sete anos; em 2023, a calcitonina tinha subido de 172 para 3166 pg/mL e o CEA de 15,8 para 92,4 ng/mL, com nódulos pulmonares e lesões hepáticas hipervasculares. Iniciou selpercatinib 120 mg duas vezes por dia, reduzido para 80 mg duas vezes por dia no primeiro ano por diarreia; interrompeu o fármaco em julho de 2024 por barreiras de acesso. Em março de 2025 havia recidiva paratraqueal, nódulos pulmonares e lesões hepáticas, calcitonina de 3617 pg/mL e CEA de 147 ng/mL; o selpercatinib foi reintroduzido a 80 mg duas vezes por dia. Oito meses depois, a calcitonina era de 73,7 pg/mL e o CEA de 27,1 ng/mL, com redução das lesões hepáticas e estabilidade das restantes, sob vigilância da pressão arterial, do QTc, das metanefrinas e das funções hepática e hematológica [42].

Fonte: Rahman e colaboradores, 2026 (Tabela 1) [42]. A Figura 1 do artigo original, de acesso aberto, apresenta a cronologia dos acontecimentos diagnósticos, cirúrgicos, bioquímicos e terapêuticos do caso (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13033903/figure/FIG1/) e não é aqui reproduzida [42]. A redução da dose para 80 mg duas vezes por dia e a reintrodução nessa dose foram decisões clínicas individuais relatadas pelos autores, não um esquema recomendado; as reduções de dose por toxicidade seguem os escalões do RCM e do rótulo [11,65].

Este caso ilustra vários pontos do artigo. O diagnóstico ocorreu aos 14 anos, muito depois da janela de tiroidectomia no primeiro ano de vida recomendada para a categoria ATA-HST, apesar de um fenótipo extraendócrino característico (alacrimia, neuromas, megacólon) que poderia ter permitido o reconhecimento precoce, o que coincide com os dados de Makri e colaboradores e de Castinetti e colaboradores [3,10,53]. A história paterna sugere feocromocitoma não diagnosticado como causa de morte, o que reforça a importância da árvore genealógica dirigida. A cirurgia suprarrenal com preservação cortical bilateral foi exequível. A cinética da calcitonina e do CEA documentou a progressão e a resposta ao inibidor seletivo, e a interrupção por barreiras de acesso foi seguida de progressão, com nova resposta à reintrodução, o que ilustra a dependência de inibição contínua de RET [3,42].

10.2 Caso didático: cascata familiar numa família com MEN2A (codão 634)

O caso seguinte é um caso composto, construído para fins didáticos a partir das recomendações da ATA, e não corresponde a um doente real. Um homem de 38 anos é operado a um nódulo tiroideu com citologia de carcinoma medular; a calcitonina pré-operatória é de 820 pg/mL e o CEA de 14 ng/mL. Antes da cirurgia, as metanefrinas livres plasmáticas estão elevadas e a TC mostra uma massa suprarrenal direita de 3 cm; o feocromocitoma é removido primeiro, após bloqueio alfa, por suprarrenalectomia laparoscópica. Por a calcitonina exceder 500 pg/mL, faz TC cervicotorácica e RM hepática, sem metástases à distância, e é submetido a tiroidectomia total com esvaziamento central e lateral ipsilateral. O teste germinativo identifica p.Cys634Arg (categoria ATA-H). O pai morrera aos 52 anos durante uma cirurgia abdominal, com crise hipertensiva intraoperatória. O aconselhamento genético conduz ao teste em cascata: a irmã de 35 anos é portadora e tem calcitonina de 46 pg/mL, metanefrinas normais e cálcio normal, sendo submetida a tiroidectomia total com esvaziamento central por a calcitonina exceder 40 pg/mL; o filho de 4 anos do probando é portador, com calcitonina de 9 pg/mL, e é programada tiroidectomia total sem esvaziamento central aos 5 anos ou antes se a calcitonina subir; a filha de 8 anos não é portadora e tem alta do rastreio. Os portadores iniciarão rastreio anual de feocromocitoma e de hiperparatiroidismo a partir dos 11 anos (ou de imediato nos adultos), e a irmã recebe aconselhamento pré-concecional sobre diagnóstico pré-natal e PGT-M e sobre a exclusão de feocromocitoma antes de engravidar [1,3,5].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende do estádio do carcinoma medular no momento da tiroidectomia, da categoria de risco da variante e do controlo do feocromocitoma. Nos carcinomas medulares esporádicos, a sobrevivência a 10 anos é de 100%, 93%, 71% e 21% nos estádios I, II, III e IV, respetivamente, e, em análise multivariada, apenas a idade e o estádio no diagnóstico são fatores prognósticos independentes [3]. Na doença hereditária detetada por rastreio genético e tratada com tiroidectomia profilática, a cura bioquímica é a regra quando a cirurgia é feita antes do carcinoma macroscópico; há crianças com MEN2A operadas profilaticamente vivas e sem recidiva décadas depois [3]. Na MEN2B, o prognóstico é pior: no estudo internacional, 21% dos doentes morreram (mediana de 25 anos), apenas 15% dos operados depois do primeiro ano de vida obtiveram remissão, e a remissão foi de 83% nos operados até ao primeiro ano [10]. Antes da tiroidectomia profilática, a idade média de morte na MEN2B era de 21 anos [2]. O Oxford Desk Reference indica uma penetrância global da MEN2 de 70% aos 70 anos, valor que reflete séries históricas com predomínio de variantes de risco moderado e que contrasta com a penetrância praticamente completa do carcinoma medular nas categorias ATA-H e ATA-HST [1,3].

Após a cirurgia, a calcitonina indetetável associa-se a sobrevivência livre de recidiva a 3 e 5 anos de 94% e 90%, contra 78% e 61% com calcitonina superior a 10 pg/mL; com calcitonina inferior a 150 pg/mL, a doença persistente está quase sempre confinada aos gânglios cervicais [3]. Os tempos de duplicação da calcitonina e do CEA estratificam o risco de morte (ver secção 7.6). O feocromocitoma, outrora a principal causa de morte na MEN2A, é hoje controlado pelo rastreio anual e pela exclusão sistemática antes de cirurgia ou gravidez; a cirurgia com preservação cortical reduz a dependência de corticoides e as crises addisonianas [3,63]. A introdução dos inibidores seletivos de RET alterou a história natural do carcinoma medular avançado com variante de RET, com sobrevivência livre de progressão a 30 meses de 76,4% contra 24,8% no LIBRETTO-531 [11,34].

O seguimento a longo prazo dos portadores inclui: calcitonina e CEA anuais (ou semestrais com doença detetável) após tiroidectomia, mesmo quando a cirurgia foi profilática; metanefrinas livres plasmáticas ou urinárias anuais a partir da idade definida pela categoria; cálcio corrigido ou ionizado anual nos portadores de MEN2A; levotiroxina com TSH no intervalo normal; vigilância da calcemia e da PTH após cirurgia cervical; vigilância suprarrenal após cirurgia com preservação cortical; e, nos doentes sob inibidores de cinase, a monitorização específica de cada fármaco [3,5]. As necessidades psicossociais são relevantes: num estudo brasileiro de 43 adultos com MEN2 seguidos em média durante 10,6 anos, 42% tinham sintomas de ansiedade e 26% de depressão, 35% dos doentes com filhos portadores referiam sentimentos de culpa, os doentes mais bem informados sobre a doença apresentaram menos ansiedade e depressão, e 11 necessitaram de psicoterapia continuada [98]. A gestão deve decorrer em centros com experiência, com equipa multidisciplinar de genética médica, endocrinologia, cirurgia endócrina e pediátrica, oncologia, anatomia patológica e medicina nuclear, articulada com as redes europeias de referência e com associações de doentes [1,3,20].

12. Resumo e Considerações Finais

A MEN2 é uma síndrome autossómica dominante causada por variantes de ganho de função do proto-oncogene RET, com carcinoma medular da tiroide de penetrância próxima de 100%, feocromocitoma em até cerca de 50% e hiperparatiroidismo em até 30% dos portadores, conforme o codão. A classificação da ATA de 2015 integra o carcinoma medular familiar na MEN2A, reconhece as variantes com líquen amiloide cutâneo (codão 634) e com doença de Hirschsprung (exão 10, mecanismo «Janus») e estratifica o risco em três categorias: mais elevado (M918T, MEN2B), com tiroidectomia no primeiro ano de vida; elevado (C634, A883F), com tiroidectomia até aos 5 anos guiada pela calcitonina; e moderado (restantes variantes), com tiroidectomia quando a calcitonina se eleva. O rastreio do feocromocitoma inicia-se aos 11 anos nas categorias de risco mais elevado e elevado e aos 16 anos na moderada, tal como o do hiperparatiroidismo na MEN2A; o feocromocitoma deve ser excluído antes de qualquer cirurgia e da gravidez e removido antes da tiroidectomia, de preferência com preservação cortical.

Todo o doente com carcinoma medular, mesmo sem história familiar, deve fazer teste germinativo de RET, porque 1–7% dos casos aparentemente esporádicos são hereditários; o teste em cascata permite que a cirurgia preventiva ocorra antes do carcinoma clinicamente evidente. Na MEN2B, cuja maioria dos casos resulta de variantes de novo de origem paterna, o reconhecimento do fenótipo extraendócrino na primeira infância (alacrimia, neuromas mucosos, obstipação, habitus marfanoide) é a principal oportunidade de cura.

No carcinoma medular avançado com variante de RET, o selpercatinib (Retevmo®/Retsevmo®) é o único inibidor seletivo de RET atualmente aprovado nos EUA e na UE para esta indicação, com superioridade demonstrada sobre cabozantinib e vandetanib no ensaio LIBRETTO-531 e indicação a partir dos 2 anos; o pralsetinib (Gavreto®) perdeu a indicação norte-americana em 2023 e a autorização europeia em 2024. O vandetanib (Caprelsa®), restrito na UE a doentes com variante de RET desde 2022 e sem programa REMS nos EUA desde 2025, e o cabozantinib (Cometriq®) mantêm-se como alternativas. A resistência por variantes de RET no solvent front e por mecanismos independentes de RET motiva o desenvolvimento de inibidores de nova geração. Persistem lacunas de dados epidemiológicos para Portugal e para várias regiões do mundo, e a evidência sobre a interpretação de variantes raras de RET continua a evoluir. Os rótulos norte-americano e europeu diferem em pontos com consequência prática (vandetanib restrito a doentes com variante de RET e alargado a crianças a partir dos 5 anos só na UE; limiar pediátrico de superfície corporal do selpercatinib), e a autorização não equivale a acesso: em Portugal não foi identificada decisão pública de financiamento para o carcinoma medular. O relatório genético deve usar a nomenclatura normalizada no transcrito MANE (NM_020975.6), indicar a cobertura e as limitações, e as variantes de significado incerto não devem orientar tiroidectomia profilática nem teste preditivo.

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