Nefropatias Indeterminadas do Adulto — Abordagem Genética

Doença renal crónica do adulto sem causa estabelecida (CKDx): indicações, estratégia e interpretação do diagnóstico genético, com orientação para as doenças monogénicas e para o alelo de risco APOL1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A nefropatia indeterminada não é uma doença única, mas uma categoria clínica de exclusão. A primeira tabela resume a categoria e a segunda as entidades genéticas que mais frequentemente explicam uma doença renal crónica (DRC) do adulto inicialmente sem causa.

Abreviaturas das tabelas: AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; XL, ligada ao X; ADTKD, doença renal tubulointersticial autossómica dominante; C3G, glomerulopatia C3; CAKUT, anomalias congénitas do rim e das vias urinárias; CNV, variante de número de cópias; DRCT, doença renal crónica terminal; DRPAD e DRPAR, doença renal poliquística autossómica dominante e recessiva; HSF, hialinose segmentar e focal; HVE, hipertrofia ventricular esquerda; MANE, transcrito de referência Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI; MBG, membrana basal glomerular; ME, microscopia eletrónica; MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification; MODY, maturity-onset diabetes of the young; NPH, nefronoftise; OR, odds ratio; PA, pressão arterial; PH1, hiperoxalúria primária tipo 1; RM, ressonância magnética; SHUa, síndrome hemolítico-urémico atípico; SNCR, síndrome nefrótico corticorresistente; TFGe, taxa de filtração glomerular estimada; VNTR, repetição em tandem de número variável; VSI, variante de significado incerto.

Os códigos Orphanet das entidades principais são ORPHA:63 (síndrome de Alport), ORPHA:730 (DRPAD), ORPHA:731 (DRPAR), ORPHA:34149 (ADTKD), ORPHA:656 (SNCR hereditário), ORPHA:655 (nefronoftise), ORPHA:324 (doença de Fabry), ORPHA:329918 (glomerulopatia C3), ORPHA:416 (hiperoxalúria primária), ORPHA:213 (cistinose) e ORPHA:1652 (doença de Dent) [20–30].

1. Introdução

1.1. Da «nefropatia de causa desconhecida» à CKDx

A DRC afeta cerca de 10% da população adulta mundial, e uma parte constante dos doentes chega à diálise ou ao transplante sem diagnóstico etiológico [3]. Em França, segundo o registo REIN (Réseau Épidémiologie et Information en Néphrologie), a nefropatia de causa desconhecida é a terceira causa de insuficiência renal crónica estádio 5, depois da diabetes e da hipertensão arterial (HTA), e os registos de suplência e as coortes de DRC classificam 15 a 25% dos adultos como portadores de doença renal de origem indeterminada [1]. O consenso do Genes & Kidney Working Group da ERA (European Renal Association) estima que pelo menos 16 a 20% da DRC fique por explicar e sublinha que esta fração está subestimada, porque muitos doentes recebem um «diagnóstico de conveniência», em particular o de nefropatia hipertensiva ou vascular [2]. A diabetes e a HTA podem ser comorbilidades e não a causa: a nefropatia diabética ou hipertensiva exige um feixe concordante de argumentos (antiguidade e gravidade da doença, retinopatia diabética, perfil da proteinúria, evolução e, quando disponível, histologia), e na sua ausência a doença deve ser considerada de origem indeterminada [1].

A designação CKDx (Chronic Kidney Disease of uneXplained cause) foi proposta para distinguir esta situação da CKDu (chronic kidney disease of unknown etiology), termo usado na literatura internacional para a DRC endémica de comunidades agrícolas expostas ao calor, como a nefropatia mesoamericana e as formas do Sri Lanka e da Índia, definidas depois de excluídas a diabetes, a HTA prolongada e as glomerulopatias conhecidas [1, 2]. A CKDx é um diagnóstico de exclusão relativo ao sistema de saúde em que o doente foi avaliado: o mesmo doente pode ser CKDx num contexto sem acesso a biópsia ou a sequenciação e receber um diagnóstico preciso noutro [2].

1.2. Marcos históricos das doenças que compõem a CKDx genética

As entidades que hoje explicam a maior parte das CKDx genéticas foram descritas como síndromes familiares muito antes da identificação dos genes. Guthrie descreveu em 1902 uma família com 12 indivíduos com hematúria recorrente; Hurst documentou em 1923 a evolução para uremia na mesma família; e Alport, em 1927, acrescentou a surdez e observou que os homens afetados morriam de uremia enquanto as mulheres viviam até idade avançada, o que deu o seu nome à associação de nefropatia hereditária e surdez [31]. Barker et al. identificaram em 1990 as primeiras alterações estruturais de COL4A5 em três famílias do Utah com a forma ligada ao X [31]. Na poliquistose, o estudo dinamarquês de Dalgaard (1957) mostrou que a doença renal poliquística autossómica dominante (DRPAD) é uma das doenças genéticas mais frequentes, com cerca de 1 em 1000 indivíduos afetados, e o European Polycystic Kidney Disease Consortium isolou o gene PKD1 em 1994 a partir do ponto de quebra de uma translocação t(16;22) numa família afetada [32].

As formas tubulointersticiais foram reconhecidas como nefropatia hiperuricémica juvenil familiar e como doença quística medular. Duncan e Dixon (1960) e Rosenbloom et al. (1967) descreveram famílias com hiperuricemia precoce, gota e insuficiência renal sem achados histológicos distintivos, com transmissão de pai para filho [33]. Hart et al. identificaram em 2002 variantes heterozigóticas no exão 4 de UMOD em quatro famílias, três com diagnóstico clínico de nefropatia hiperuricémica e uma com doença quística medular [33]. Živná et al. identificaram em 2009 uma deleção de 3 pb em REN numa família belga de quatro gerações com nefropatia hiperuricémica dominante e anemia [34]. Kirby et al. descreveram em 2013, em seis famílias, a inserção de uma citosina num segmento de sete citosinas de uma unidade do VNTR (variable number tandem repeat) de MUC1, longo (1,5–5,0 kb) e rico em GC, o que explica por que razão esta doença escapou durante anos às técnicas de sequenciação [35]. Bolar et al. associaram em 2016 variantes de sentido trocado de SEC61A1 a DRC progressiva com anemia congénita e atraso de crescimento intrauterino e pós-natal [36].

Outros marcos completam o panorama. Horikawa et al. (1997) associaram variantes de HNF1B (então TCF2) a diabetes MODY (maturity-onset diabetes of the young) com nefropatia inespecífica numa família japonesa, e Bingham et al. (2001) mostraram que a doença glomeruloquística hipoplásica pertence ao mesmo espetro [37]. Boute et al. identificaram em 2000 as variantes de NPHS2 em famílias com síndrome nefrótico corticorresistente (SNCR) [38]. Genovese et al., em 2010, ao estudarem afro-americanos com hialinose segmentar e focal (HSF) e com DRC terminal (DRCT), localizaram em APOL1 as duas variantes G1 e G2, sujeitas a seleção positiva por conferirem resistência ao Trypanosoma, e mudaram a interpretação da «nefroangiosclerose» em populações de ascendência africana [39, 40]. A doença de Fabry, descrita em 1898 por Fabry e por Anderson, é a fenocópia tratável paradigmática [41].

1.3. A sequenciação como ferramenta diagnóstica do adulto

A redução de custos, o aumento da capacidade de análise e a diminuição dos prazos integraram a genética no percurso diagnóstico do adulto com nefropatia indeterminada [1]. Groopman et al. publicaram em 2019 a análise por exoma de 3315 doentes com DRC de duas coortes norte-americanas, 91,6% com mais de 21 anos e 35,6% de ascendência não europeia autodeclarada: o diagnóstico genético foi obtido em 9,3% (307/3315), com 66 doenças monogénicas diferentes, e em 17,1% (48/281) dos doentes com nefropatia de origem desconhecida [8]. No mesmo ano, Connaughton et al. descreveram as causas monogénicas da DRC em adultos irlandeses selecionados por suspeita genética [42]. A conferência KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) sobre genética da DRC, realizada em março de 2021, e as recomendações da ERA e da ERKNet de 2022 sistematizaram as indicações e a interpretação dos testes [3, 43]. Em França, a estratégia de exoma em primeira linha foi avaliada prospetivamente no hospital Tenon (Paris), com 24% de diagnósticos em 538 adultos [4], e combinada com a biópsia em Marselha [5, 44]. O consenso da ERA sobre CKDx foi publicado em 2025 [2] e o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS), coordenado pelos centros de referência MARHEA e MaReGE sob a égide da filière ORKiD, foi publicado em 6 de outubro de 2026 [1].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

A conferência KDIGO recomendou designações em duas partes, que juntam a condição e o gene (por exemplo, ADTKD-UMOD), e reconheceu um contínuo entre doença monogénica e doença complexa, sem limite superior de idade para a doença monogénica [3]. O consenso KDIGO de 2015 criou a designação ADTKD (autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease) e abandonou os termos nefropatia hiperuricémica juvenil familiar e doença quística medular tipos 1 e 2, porque os quistos medulares não são característicos [11, 12, 45]. A classificação unificada das doenças do colagénio IV α345 e as recomendações de teste do síndrome de Alport tratam os heterozigóticos COL4A3/COL4A4 como síndrome de Alport autossómico dominante, e o GeneReviews regista o consenso forte para abandonar «hematúria familiar benigna», porque o risco de DRCT é superior ao da população [9, 46, 47].

O consenso da ERA enumera os rótulos de baixa certeza que mascaram uma CKDx: rótulos histológicos (HSF, glomerulonefrite membranoproliferativa, nefrite intersticial crónica, microangiopatia trombótica, nefropatia da membrana basal fina, nefroangiosclerose, doença tubulointersticial, nefropatia cristalina), clínicos (hematúria familiar «benigna», rins atróficos ou hipoplásicos, glomerulonefrite crónica, nefropatia hipertensiva ou vascular, nefrocalcinose, nefropatia hiperuricémica, CAKUT — congenital anomalies of the kidney and urinary tract) e genéticos (variante de significado incerto, VSI) [2]. O PNDS acrescenta que a HSF, a nefropatia tubulointersticial crónica (NTIC), a fibrose intersticial com atrofia tubular e a «nefroangiosclerose benigna» descrevem uma lesão ou um modo de resposta do rim, não uma etiologia [1]. Para tornar visível o grau de investigação, a ERA propõe que o diagnóstico de CKDx inclua a classificação CGA (causa, TFG, albuminúria) e uma extensão «h/g», em que «h» indica histologia e «g» genética, com «+» e o ano quando o exame foi feito e «−» quando não foi, por exemplo «CKDx G4 A3 (h−g+(2024))», indicando também a modalidade genética (painel, painel sobre exoma, exoma, genoma) e se a biópsia incluiu microscopia eletrónica (ME) [2].

1.5. Definições do âmbito

O artigo trata a abordagem diagnóstica genética do adulto com DRC sem causa estabelecida e as subcategorias definidas pelo PNDS: atingimento renal rotulado de «nefroangiosclerose» com critérios de alerta; glomerulopatias não imunológicas (HSF sem depósitos imunes e hematúria microscópica persistente com alterações da membrana basal glomerular); NTIC sem causa evidente; nefropatias quísticas atípicas; e atingimentos renais sindrómicos não diagnosticados [1]. A doença renal associada a APOL1 é tratada com mais pormenor, porque o PNDS lhe dedica uma secção na ausência de PNDS próprio [1]. O tratamento e o seguimento de cada doença identificada não se desenvolvem aqui: o PNDS limita-se, por definição, ao percurso até ao diagnóstico [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética da CKDx do adulto

Foram descritos mais de 600 genes de doença renal monogénica; as doenças monogénicas explicam até 50% da DRC não diabética nas coortes pediátricas e cerca de 30% nos adultos, e a hereditabilidade observacional da DRC situa-se entre 25 e 44%, mais alta em populações de ascendência africana [3]. A conferência KDIGO descreveu um contínuo que vai das doenças mendelianas de penetrância elevada, passando pelos alelos de risco de efeito intermédio (APOL1) e pelas variantes heterozigóticas de penetrância reduzida (por exemplo, COL4A3/COL4A4), até à predisposição poligénica, que ainda não tem uso clínico [3]. Na CKDx do adulto, a heterogeneidade genética e a frequência das fenocópias, isto é, doenças cuja apresentação imita outra categoria clínica, justificam a passagem de uma abordagem centrada no fenótipo para uma análise pangenómica [1]. Na coorte francesa de Doreille et al., 47 doenças monogénicas explicaram os 127 diagnósticos, e oito delas (17%) responderam por 52% dos diagnósticos: nefropatias do colagénio IV, ciliopatias, PKD1, PKHD1, TTC21B, UMOD e PAX2 [4].

As categorias de doença genética seguem, com algumas exceções, o padrão histológico dominante. Na série de Robert et al. com 52 adultos com CKDx comprovada por biópsia, a concordância entre a lesão histológica dominante e a categoria da doença genética identificada foi de 92,3% [1, 44]. Os grupos de genes correspondem a essas categorias: membranas basais glomerulares, podócito, túbulo e interstício, cílio e quistos, desenvolvimento do rim e vias urinárias, complemento e endotélio, metabolismo e armazenamento, e alelos de risco.

2.2. Colagénio IV α3α4α5 (COL4A3, COL4A4, COL4A5)

As cadeias α3, α4 e α5 do colagénio IV associam-se pelos domínios NC1 carboxiterminais em heterotrímeros helicoidais que formam redes poligonais nas membranas basais do glomérulo, da cóclea e do olho [9]. Na ausência de uma das cadeias, a membrana basal glomerular (MBG) retém isoformas fetais, mais suscetíveis à proteólise, o que conduz a adelgaçamento, lamelação e glomerulosclerose [48]. COL4A5 (Xq22.3; MANE NM_033380.3) explica 80–85% do síndrome de Alport clássico, com 85–90% das variantes detetadas por sequenciação e 10–15% por análise de deleções e duplicações; COL4A3 (2q36.3; NM_000091.5) e COL4A4 (2q36.3; NM_000092.5) explicam 12–15% e 5–8%, com cerca de 98% de variantes de sequência e herança recessiva (bialélica) ou dominante (heterozigótica) [9, 49]. Existe herança digénica COL4A3/COL4A4 com fenótipo intermédio [9, 48]. Nos homens com forma ligada ao X, os rearranjos, as variantes sem sentido e as de mudança de grelha levam a DRCT antes dos 20 anos em 50% dos casos, as de splicing em cerca de 65% antes dos 30, e as de sentido trocado em 30% antes dos 30 e 50% aos 40 [9]. As deleções 5' que abrangem COL4A5 e os primeiros exões de COL4A6, com quebra no intrão 2 de COL4A6, causam leiomiomatose difusa com penetrância de 100%, e as deleções contíguas de Xq22.3 que incluem ACSL4 causam o síndrome AMME (Alport, défice intelectual, hipoplasia média da face e eliptocitose) [9, 48].

A frequência dos heterozigóticos tornou-se central para a CKDx do adulto. A análise do gnomAD estimou variantes patogénicas previstas de COL4A3 ou COL4A4 em 1 em cada 106 pessoas (0,94%) e de COL4A5 em pelo menos 1 em 2320 [9]. O risco absoluto de DRCT de um heterozigótico COL4A3/COL4A4 foi estimado muito abaixo de 3%, o que traduz penetrância reduzida e expressividade variável [9]. Na coorte francesa de Pagniez et al., com 97 doentes de 82 famílias com forma autossómica dominante (COL4A3 47, COL4A4 50; 70,1% mulheres), 28,7% chegaram a DRCT durante o seguimento, sem diferença entre os dois genes (p=0,28) nem entre variantes truncantes e não truncantes, o que o argumentário do PNDS usa para afirmar que esta forma não é benigna [50]. A coexistência com outra glomerulopatia é frequente: um portador heterozigótico com apresentação desproporcionada face ao fenótipo habitual deve ser investigado para doença glomerular associada antes de se atribuir todo o fenótipo à variante [1].

2.3. Podócito e diafragma de fenda

Os genes do diafragma de fenda e do citoesqueleto do podócito causam SNCR e HSF. O SNCR tem causa genética em cerca de 30% das formas de início na infância e em 10–15% das de início no adulto, com cerca de 60 genes descritos [14]. Nas formas não sindrómicas do adulto, INF2 (14q32.33; NM_022489.4; dominante; ~3% em adolescentes e adultos), TRPC6 (11q22.1; NM_004621.6; dominante; ~3%) e COL4A3/COL4A4/COL4A5 (10–30%, sobretudo com início a partir da segunda década) são as causas principais, seguidas de ACTN4 (~1%), ANLN, ARHGAP24 e CD2AP (<1%), COQ8B (3–5%), LMX1B (3–5%) e WT1 (10–20%, também congénito e infantil) [14, 49]. NPHS2 (1q25.2; NM_014625.4) causa 20–30% do SNCR não sindrómico na infância e também formas de início adulto, e NPHS1 (19q13.12; NM_004646.4) 10–20%, até 50% no síndrome nefrótico congénito [14]. A variante NPHS2 NM_014625.4:c.686G>A p.(Arg229Gln) tem frequência de portadores de 3% na população multiétnica, 7% na Finlândia e 0,01% na Ásia Oriental [14, 51]. Nas variantes de TRPC6 associadas a HSF, mais de 85% retardam a inativação dependente de cálcio do canal, o que configura ganho de função [52]. Em INF2, 17% de 54 famílias com HSF dominante tinham variantes, contra 1 em 84 casos esporádicos, e 12 de 16 doentes com doença de Charcot-Marie-Tooth intermédia e HSF sem variantes de PMP22 ou MPZ tinham variante de INF2 [52]. Os genes sindrómicos com expressão renal aparentemente isolada no adulto, como COL4A3/4/5, COQ8B, CRB2, INF2, LMX1B e WT1, revelam muitas vezes manifestações extrarrenais só depois do resultado genético [14].

2.4. Túbulo e interstício: ADTKD e doença relacionada com HNF1B

As ADTKD são doenças de armazenamento no retículo endoplasmático. A ADTKD-UMOD resulta da maturação defeituosa e da retenção da uromodulina mutante no retículo endoplasmático das células do ramo ascendente espesso, com depósitos PAS-positivos [11]. UMOD (16p12.3; MANE NM_003361.4) foi associado à doença por Hart et al., que descreveram variantes heterozigóticas no exão 4 [33]; a sequenciação deteta mais de 95% e não foram descritas deleções ou duplicações causais; o alelo p.Val93_Gly97delinsAASC associa-se a menos gota e DRCT mais tardia, e o GeneReviews regista um possível efeito fundador para a variante designada C744G [11]. Na ADTKD-MUC1, a variante cria uma proteína com mudança de grelha (MUC1fs), cuja acumulação causa a doença; em 99% dos doentes a variante situa-se no VNTR, e em 95% é a duplicação de uma citosina numa sequência de sete citosinas, designada 27dupC, que os painéis, o exoma e o genoma de leitura curta convencionais não detetam [12, 35]. O consenso da ERA descreve esta variante como NM_001204286.1:c.428dupC na unidade de repetição de referência [2]. MUC1 (1q22) não tem transcrito MANE, por causa da estrutura repetitiva [49]. Em REN (1q32.1; NM_000537.4), as variantes do péptido-sinal alteram o endereçamento e a translocação cotraducional da pré-pró-renina para o retículo endoplasmático, com stress do retículo, acumulação citosólica de pré-pró-renina não glicosilada e autofagia acelerada, e a sequenciação deteta todas as variantes descritas [53]. Em SEC61A1 (3q21.3; NM_013336.4), as variantes p.Thr185Ala e p.Val67Gly descritas por Bolar et al. alteram a seletividade e a permeabilidade do poro do translocão; o mesmo gene causa ainda imunodeficiência comum variável (OMIM 620670) e neutropenia congénita grave, três entidades alélicas distintas [36, 52]. DNAJB11 produz um fenótipo misto, com quistos pequenos bilaterais sem nefromegalia e fibrose intersticial, descrito como ADTKD atípica [10, 11].

HNF1B (17q12; NM_000458.4) codifica um fator de transcrição do desenvolvimento do rim, do pâncreas, do fígado e do trato genital, e é sensível à dosagem (haploinsuficiência com pontuação ClinGen 3) [52]. Mais de metade das alterações de HNF1B são deleções do gene inteiro, que correspondem quase sempre à deleção recorrente de 1,2 Mb em 17q12, que inclui HNF1B e pelo menos sete outros genes [13, 43, 52]. A identificação de uma variante intragénica exclui o síndrome de deleção e estabelece doença relacionada com HNF1B [13]. As perturbações do neurodesenvolvimento ocorrem em cerca de 25% dos portadores da deleção e em 6,8% dos portadores de variantes intragénicas, e a DRCT no seguimento em 51% e 78%, respetivamente [13]. As variantes de novo são frequentes nas formas dominantes graves como esta, o que explica muitas histórias familiares negativas [1].

2.5. Cílio primário: poliquistose e nefronoftise

As policistinas 1 e 2 formam um complexo funcional, com estrutura de crio-microscopia eletrónica de três moléculas de policistina 2 para uma de policistina 1, localizado no cílio primário, com provável função sensorial ou de recetor [10]. A DRPAD tem PKD1 (16p13.3; MANE NM_001009944.3) em cerca de 78% dos casos (sequência ~97%, deleções e duplicações ~3%), PKD2 (4q22.1; NM_000297.4) em cerca de 15%, IFT140 em 1–2% e ALG5, ALG9, DNAJB11 e GANAB em menos de 0,5% cada, ficando cerca de 5% sem causa identificada [10, 49]. A formação de quistos é focal e resulta de um segundo evento somático clonal [54]. A presença de pseudogenes homólogos de PKD1 exige desenho específico dos testes, e o exoma pode não detetar todas as variantes de PKD1 [10]. A variante hipomórfica PKD1 p.Arg3277Cys produz poucos ou nenhuns quistos em heterozigotia, mas, em combinação bialélica, pode causar doença de início pré-natal semelhante à DRPAR; a herança digénica PKD1+PKD2 agrava a doença, e COL4A1, PKHD1, PRKCSH, SEC63 e HNF1B atuam como modificadores [10]. O mosaicismo foi documentado em pelo menos 1% dos doentes [10]. IFT140 monoalélico (NM_014714.4), descrito em 66 indivíduos de 38 famílias, causa poucos quistos grandes e insuficiência renal limitada [10, 55]; DNAJB11 (NM_016306.6), em 77 indivíduos de 27 famílias, levou a DRCT em 32 entre os 55 e os 89 anos, com mediana de 75 [10, 56].

A nefronoftise (NPH) é uma ciliopatia recessiva; a deleção homozigótica de 290 kb de NPHP1 explica cerca de 25% dos casos e 20–40% dos casos juvenis e exige MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) ou array de SNP [15, 43]. Snoek et al. mostraram que a deleção de NPHP1 também causa DRCT de início adulto, e o doente mais velho descrito iniciou suplência aos 61 anos [15, 57]. TTC21B, WDR19 e outros genes ciliares combinam NPH, fibrose hepática e alterações esqueléticas, e XPNPEP3 e SLC41A1 dão fenótipos semelhantes à NPH [1, 15].

2.6. Desenvolvimento do rim e vias urinárias (CAKUT)

A CAKUT tem prevalência de 3–6 por 1000 nados-vivos, representa cerca de 20% das anomalias detetadas no período pré-natal e é uma causa provavelmente subestimada de CKDx no adulto [43]. As variantes de número de cópias (CNV) explicam até 16% das hipodisplasias, com 45 doenças genómicas em 37 loci em 4,1% de 2824 casos, mais 2% de CNV novas; as formas monogénicas explicam 10–15%, sendo PAX2, HNF1B e EYA1 os genes mais frequentes [43]. Num estudo de 522 crianças com agenesia, hipoplasia ou displasia renal, o microarray detetou desequilíbrio genómico não suspeitado em 10,5%, sobretudo nos loci 17q12 e 22q11.2, metade herdado de um progenitor aparentemente não afetado; noutra série, as CNV patogénicas estavam presentes em 8% das crianças com DRC de todas as causas [58]. O síndrome rim-coloboma (PAX2) e o espetro branquio-oto-renal (EYA1) exemplificam os genes com sinais extrarrenais discretos que orientam a análise [1, 58].

2.7. Complemento, endotélio e metabolismo

O SHU atípico (SHUa) genético tem herança dominante com penetrância reduzida (CFH, CD46, CFI, C3, CFB, THBD, CFHR5, VTN) ou recessiva (DGKE), e os genes CFH (21–25%), CD46 (10%), C3 (6%) e CFI (6%) são os mais frequentes; os híbridos CFH/CFHR1 (~3–5%) resultam de recombinação homóloga não alélica e não são detetados por sequenciação de leitura curta convencional [19]. A deleção homozigótica CFHR3/CFHR1 (26,5%) e os haplótipos CFH-H3 e CD46-GGAAC são modificadores [19]. As variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas estão presentes em 50–60% do SHUa e em 15–20% da glomerulonefrite membranoproliferativa por imunocomplexos e da glomerulopatia C3 (C3G) [43]. Os defeitos do metabolismo intracelular da cobalamina (MMACHC, cblC) causam microangiopatia trombótica com homocisteína e ácido metilmalónico elevados e podem revelar-se no adulto [1]. A doença de Fabry (GLA, Xq22.1; NM_000169.3) resulta do défice de α-galactosidase A, com acumulação de globotriaosilceramida (Gb3) e do seu derivado lyso-Gb3; o espetro inclui formas clássicas, com atividade enzimática inferior a 1% nos homens, e formas de início tardio, com variantes renais descritas em hemodialisados japoneses com diagnóstico errado de glomerulonefrite crónica e variantes cardíacas como p.Asn215Ser [17]. A hiperoxalúria primária tipo 1 (AGXT, 2q37.3; NM_000030.3) resulta do défice de alanina-glioxilato aminotransferase peroxissomal hepática; os tipos 2 (GRHPR) e 3 (HOGA1) são menos graves e o tipo 3 pode ser silencioso [18, 59]. O défice de APRT (adenina fosforribosiltransferase) causa nefropatia por cristais de 2,8-di-hidroxiadenina, com DRC progressiva como apresentação mais frequente e primeiros sintomas na idade adulta em metade dos mais de 400 doentes descritos [60].

2.8. APOL1: alelo de risco com ganho de função tóxico

APOL1 (22q12.3; MANE NM_003661.4) codifica a apolipoproteína L1, componente ativo do fator lítico de tripanossomas do soro humano; não é um gene mendeliano e o mecanismo dos alelos de risco é um ganho de função tóxico de canal catiónico, não uma deficiência [1, 52]. O alelo G1 é um haplótipo de duas variantes de sentido trocado, NM_003661.4:c.1024A>G p.(Ser342Gly) (rs73885319) e c.1152T>G p.(Ile384Met) (rs60910145); o G2 é a deleção de 6 pb NM_003661.4:c.1164_1169del p.(Asn388_Tyr389del) (rs71785313) [1, 51, 61]. Ambos conferem resistência ao Trypanosoma brucei rhodesiense, o que explica a frequência elevada em ascendência africana subsariana por seleção positiva, e são quase ausentes nas populações de origem europeia, asiática e ameríndia [1, 39]. No estudo original, comparando 205 afro-americanos com HSF comprovada por biópsia e 180 controlos, o odds ratio (OR) foi de 10,5 (IC 95% 6,0–18,4) para HSF e de 7,3 (IC 95% 5,6–9,5) para DRCT, confirmados em 1030 casos de DRCT e 1025 controlos [39, 40]. Kopp et al. estimaram OR de 17 (IC 95% 11–26) para HSF e de 29 (IC 95% 13–68) para nefropatia associada ao VIH com dois alelos de risco [52, 62]; o PNDS atribui o valor de 17 ao estudo de Genovese, e a diferença resulta dos dois estudos e não de uma contradição de fundo [1].

A variante p.(Asn264Lys), designada M1, NM_003661.4:c.792C>A (rs73885316), situa-se no domínio de endereçamento membranar, oclui o poro catiónico e neutraliza a toxicidade de G2 quando está no mesmo cromossoma (haplótipo G2-M1); não protege em trans nem em portadores de G1, e o haplótipo G0-M1 equivale a G0 [1, 63]. O ClinVar classifica-a como benigna/provavelmente benigna, enquanto modificador, e os haplótipos G1/G2 como fator de risco [61]. O modelo recessivo estrito foi matizado por um estudo caso-controlo no Gana e na Nigéria com mais de 4900 participantes, no qual cerca de um terço era portador de alelos de risco e um único alelo se associou a DRC (OR 1,18; IC 95% 1,04–1,33) e a HSF (OR ajustado 1,61; IC 95% 1,04–2,48) [1, 7]. A penetrância do genótipo bialélico é parcial (risco de nefropatia ao longo da vida de cerca de 15%), atribuída à necessidade de um segundo fator, como infeção viral, inflamação ou interferão [1, 64].

2.9. Padrões de herança, penetrância e modificadores no adulto

A transmissão dominante predomina nas CKDx diagnosticadas no adulto (colagénio IV heterozigótico, DRPAD, ADTKD, HNF1B, INF2), mas a consanguinidade ou a origem comum dos progenitores aumenta a probabilidade de doença recessiva (NPH, por exemplo por TTC21B, formas de SNCR, hiperoxalúria primária) [1]. A penetrância incompleta, a expressividade variável (microalbuminúria, hematúria isolada, coloboma, hipofertilidade, apêndice pré-tragal ou fístula cervical como únicas manifestações num familiar) e as variantes de novo explicam a história familiar «muda» [1]. Algumas variantes classificadas como patogénicas não implicam causalidade individual, por penetrância reduzida, como acontece com variantes heterozigóticas de SLC34A1, e o consenso da ERA exige coerência com o padrão de herança antes de atribuir o fenótipo [2]. O grupo de trabalho do ClinGen para alelos de baixa penetrância e de risco propôs uma terminologia própria para estes alelos, distinta da classificação mendeliana [65]. Uma mesma doença pode ter dois padrões de herança no mesmo gene (COL4A3/COL4A4 recessivo e dominante; SEC61A1 com três fenótipos dominantes distintos), e a interpretação deve considerar o gene, o tipo de variante e o fenótipo em conjunto [9, 52].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. O que as coortes de adultos encontram

O rendimento do teste genético na CKDx varia entre 11 e mais de 30% e depende sobretudo dos critérios de seleção; quase todos os estudos em grandes coortes de DRC obtêm pelo menos 10%, qualquer que seja a apresentação, e os candidatos a transplante ou transplantados sem histologia chegam a cerca de 40% [2]. O diagnóstico clínico prévio prediz o rendimento: as categorias glomerular e tubulointersticial rendem mais do que a nefropatia diabética [3]. As doenças monogénicas explicam cerca de 70% da DRCT nas crianças e 10–15% nos adultos, e o diagnóstico genético reclassifica o diagnóstico original em 10–22% dos doentes das grandes coortes [43]. A tabela resume as coortes de adultos usadas pelo PNDS e pelo consenso da ERA, com a população e o método de cada uma; os números não são comparáveis entre si sem atender aos critérios de inclusão.

As coortes francesas mostram que o rendimento aumenta nas mulheres e com história familiar: na série de Robert et al. de 2024, chegou a 56,8% quando havia familiares afetados de primeiro e segundo grau, e 13 de 44 doentes rotulados de outra nefropatia (29,5%) eram fenocópias [5]. Na coorte do Tenon, o diagnóstico teve uma implicação clínica considerada importante em 98% dos diagnosticados, sobretudo pela definição do modo de transmissão (78%) e pelo rastreio familiar (64%) [4, 50]. Uma revisão de 2025 dos mesmos autores estima que cerca de 20% das CKDx sejam atribuíveis a doença mendeliana não reconhecida [68].

3.2. Glomerulopatias hereditárias

Nefropatias do colagénio IV. São a categoria mais frequente nas coortes francesas de CKDx [5]. No homem com forma ligada ao X, a hematúria macroscópica surge em 67% (idade média 3 anos), a hematúria microscópica é constante (um homem com urinálise normal persistente aos 5 anos muito dificilmente tem a doença), a proteinúria nunca precede a hematúria e todos a desenvolvem, cerca de 30% com síndrome nefrótico; a surdez neurossensorial de tons agudos atinge 83% (idade média 11 anos), a HTA surge na adolescência e a idade média histórica de DRCT era de 21 anos, com prolongamento médio de 13 anos sob inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) [48]. A retinopatia em pontos e manchas («dot and fleck») atinge 85% dos homens adultos afetados, o lenticone anterior 25% (cerca de 50% na série do GeneReviews), e a distrofia corneana polimorfa posterior é rara [9, 48]. Na mulher heterozigótica com forma ligada ao X, o curso é variável: um terço tem hematúria macroscópica (idade média 9 anos), 1–2% um curso semelhante ao masculino, um terço HTA na meia-idade, e o risco de DRCT ao longo da vida é de 8–15%; algumas mantêm-se assintomáticas até aos 80 anos com hematúria microscópica [48]. A forma recessiva é indistinguível da forma ligada ao X do homem, e a forma dominante tem DRCT tardia e variável, com surdez e alterações oculares raras [9, 48]. No adulto, estas doenças apresentam-se frequentemente como HSF, «nefropatia IgA» atípica, «nefroangiosclerose» ou «hematúria familiar benigna» [1, 2].

Podocitopatias. O SNCR genético é, por definição, resistente aos glucocorticoides e corrigível pelo transplante: cerca de 70% dos SNCR não genéticos recidivam rapidamente no enxerto, ao passo que as formas monogénicas raramente o fazem [14]. No adulto, as formas genéticas de HSF (NPHS1, NPHS2, INF2, TRPC6) apresentam muitas vezes síndrome nefrótico incompleto e corticorresistente [1]. A doença por INF2 começa na adolescência ou no adulto, associa-se a doença de Charcot-Marie-Tooth intermédia tipo E (velocidade de condução motora 25–45 m/s) e não responde a corticoides nem a imunossupressores, com evolução favorável no transplante [52]. As variantes COL4A3/4/5 explicam 10–30% do SNCR não sindrómico, sobretudo com início a partir da segunda década [14].

3.3. Nefropatias tubulointersticiais

ADTKD. A doença é lentamente progressiva desde a infância ou adolescência, com sedimento urinário anódino e proteinúria inferior a 250 mg/24 h (UMOD) ou a 500 mg/24 h (MUC1) até fases avançadas, e rins de tamanho normal ou pequeno sem quistos característicos [11, 12]. Na ADTKD-UMOD, a hiperuricemia está presente em quase todos e precede o declínio da TFG, a gota atinge 55% (mediana 28 anos) e 8% das crianças antes dos 18 anos, e a DRCT ocorre entre a terceira e a sétima década, com variação dentro da mesma família (30 versus 70 anos) [11]. Na ADTKD-MUC1, a DRC é a única manifestação: a TFGe é inferior a 90 em cerca de 50% das crianças aos 15 anos e raramente inferior a 60 antes dos 18, a mediana de DRCT é de 46 anos [69], raros doentes a atingem antes dos 20 e alguns não a atingem depois dos 70; a gota não é primária e ocorreu em 5 de 75 doentes, e a hiperuricemia acompanha a DRC (cerca de 50% com DRC, 81% em DRCT) [12]. A ADTKD-REN manifesta-se na infância por anemia hipoproliferativa (hemoglobina 9–11 g/dL, eritropoietina baixa), hipercaliemia (acima de 5 mEq/L, até 6,5, em cerca de 50%), acidose ligeira, PA limítrofe baixa com renina e aldosterona baixas e hiperuricemia em 80%, e lesão renal aguda reversível com desidratação ou anti-inflamatórios não esteroides (AINE); no adulto evolui como DRC tubulointersticial com gota [53]. A ADTKD-SEC61A1 associa DRC lenta a anemia congénita, atraso de crescimento intrauterino e pós-natal, neutropenia e abcessos, e nas famílias fundadoras os rins podem ser pequenos e displásicos com quistos [36, 52]. Nenhuma das formas por MUC1 ou UMOD recorre no enxerto [12, 52].

Doença relacionada com HNF1B. Em portadores não selecionados por doença renal, 87% (167/193) têm anomalias renais, e 35% só as desenvolvem na infância ou mais tarde; a hipomagnesemia atinge 43% (46/107), a diabetes MODY5 surge geralmente antes dos 25 anos (10–50) e está presente em 37% (58/155), e há aplasia mülleriana nas mulheres e anomalias dos canais deferentes e das vesículas seminais nos homens [1, 13]. A doença tubulointersticial associa defeito de concentração, hiperuricemia, hipomagnesemia e hipocaliemia, com sedimento anódino e albuminúria mínima; no adulto, uma excreção fracionada de magnésio superior a 2% com função normal indica perda tubular [13].

Nefronoftise do adulto. A NPH causa cerca de 0,5% da DRCT do adulto; manifesta-se por poliúria e polidipsia, anemia resistente e rins pequenos a normais, hiperecogénicos, com má diferenciação corticomedular e quistos na junção corticomedular em 50% em fase tardia, e a proteinúria e a HTA são tardias [15]. A forma isolada não tem sinais extrarrenais em 80–90% dos doentes [14].

3.4. Doenças quísticas

Na DRPAD, os quistos dependem da idade e atingem rim, fígado, pâncreas e baço; a prevalência é de cerca de 1 em 2000 em todos os grupos populacionais segundo o OXF e de 1 em 1000 ao nascimento segundo o GeneReviews, e a idade média de DRCT é de 58,0 anos para PKD1 e de 74,8 para PKD2, com mais de 50% dos doentes PKD2 com função adequada aos 70 anos [10, 54]. As variantes truncantes de PKD1 associam-se a DRCT aos 55,6 anos e as não truncantes aos 67,9 [10]. Cerca de 6% têm aneurisma intracraniano, com rutura em média aos 41 anos e agregação familiar, e até 80% têm quistos hepáticos, mais numerosos e mais precoces nas mulheres [54]. No adulto com CKDx, as doenças quísticas atípicas surgem com início tardio da insuficiência renal, quadro familiar incompleto, ausência de variante em PKD1/PKD2 ou quistos múltiplos em rins de tamanho normal ou pouco aumentado, fenótipo sugestivo de DNAJB11 ou IFT140 [1, 10]. A ADTKD-ALG5 acompanha-se de rins não aumentados e fibrose intersticial com DRCT tardia, e GANAB produz doença quística ligeira com predomínio hepático [10].

3.5. CAKUT no adulto

Os rins pequenos e hiperecogénicos com DRC isolada, sem proteinúria nem alterações do sedimento, sugerem doença tubulointersticial, ciliopatia ou CAKUT [43]. Os defeitos do parênquima renal têm maior prevalência de causa genética e pior sobrevida renal do que a hidronefrose isolada, e a presença de defeitos extrarrenais prediz pior sobrevida renal [58]. A nefropatia de refluxo é uma causa importante de DRCT no adulto, e o refluxo vesicoureteral atinge cerca de 1% dos nados-vivos [58].

3.6. Fenocópias com tratamento dirigido

Doença de Fabry. A proteinúria surge geralmente na quarta década e a insuficiência renal na quinta, por vezes aos 21 anos, com defeito de concentração, cilindros e corpos lipídicos birrefringentes em «cruz de Malta» na urina [70]. As variantes de início tardio podem ter fenótipo renal predominante, e a variante cardíaca tem proteinúria ligeira a moderada com função renal normal para a idade e depósitos limitados aos podócitos [17]. Num estudo de acidente vascular cerebral (AVC) criptogénico, quase 5% de 342 homens tinham variante de GLA [70]. A esperança de vida no registo de Fabry foi de 58,2 anos nos homens (contra 74,7 na população) e de 75,4 nas mulheres (contra 80,0) [17].

Microangiopatia trombótica e glomerulopatia C3. A anemia hemolítica mecânica com trombocitopenia orienta para o complemento (CFH, CFI, CFB, C3, CD46), DGKE, MMACHC e genes mais raros (TTC21B, TSEN2, INF2, EXOSC, SOX18); a HTA maligna é uma causa frequente de microangiopatia trombótica na DRC grave, e a penetrância das variantes do complemento é incompleta [1]. As drusas maculares antes dos 50 anos podem preceder as manifestações renais da glomerulopatia C3 e ser atribuídas a degenerescência macular [1].

Hiperoxalúria primária tipo 1 no adulto. Cerca de 20% dos doentes são diagnosticados na idade adulta, sobretudo por litíase recorrente; 20–50% só são diagnosticados com DRC avançada ou falência, cerca de 10% dos adultos só após recidiva no enxerto (cristais de oxalato na biópsia), frequentemente com perda do enxerto, e alguns ficam quase assintomáticos até à sexta década [18].

Outras fenocópias metabólicas e inflamatórias. O défice de LCAT (lecitina-colesterol aciltransferase) associa proteinúria glomerular, insuficiência renal, opacidades corneanas e anemia hemolítica, com colesterol HDL indetetável ou muito baixo [1, 14]. A acidúria metilmalónica com homocistinúria cblC pode revelar-se no adulto por microangiopatia trombótica renal [1]. A doença mitocondrial m.3243A>G (MT-TL1) associa diabetes, surdez, intolerância ao esforço e nefropatia tubulointersticial, e a heteroplasmia no sangue pode ser baixa [1, 2]. O síndrome de Muckle-Wells (NLRP3) pode apresentar-se como amiloidose renal com febre recorrente e surdez [2].

3.7. Doença renal associada a APOL1

Os genótipos de alto risco atingem até 50% no Sudeste da Nigéria, 37% no centro do Gana e 25% no Sudoeste da Nigéria, e cerca de 13% dos afro-americanos têm dois alelos de risco [14, 64]. Nos afro-americanos com dois alelos, 15–20% desenvolvem DRC e 40–60% da HSF primária ocorre neste genótipo [64]. A doença fenocopia a «nefropatia hipertensiva», a «nefroangiosclerose» e a HSF, inclui a glomerulopatia colapsante e a nefropatia associada ao VIH, e associa-se a progressão acelerada para DRCT (razão de riscos, HR, de 2,3) [1]. O risco de HSF ao longo da vida com dois alelos foi estimado em cerca de 4%, e o de nefropatia associada ao VIH não tratado em cerca de 50% [52]; o PNDS refere uma penetrância de cerca de 15% para qualquer nefropatia [1]. Estes valores medem desfechos diferentes e não se contradizem.

3.8. Manifestações extrarrenais por sistema

As manifestações extrarrenais orientam a análise genética e, no adulto, são frequentemente incompletas, discretas ou atribuídas a outras causas [1]. A audição (surdez neurossensorial de agudos no colagénio IV, MYH9, PAX2 e doença mitocondrial), o olho (lenticone, retinopatia, coloboma papilar, córnea verticilata, retinite pigmentar, drusas, angiomas e hamartomas retinianos), o sistema nervoso (neuropatia de INF2, AVC precoce de Fabry, COL4A1/COL4A2 e DRPAD, perturbações do neurodesenvolvimento nas ciliopatias, HNF1B, Lowe e CNV), o metabolismo (gota precoce, diabetes atípica, HDL muito baixo), o aparelho genital (útero bicorne, agenesia dos canais deferentes, amenorreia primária com HSF no síndrome de Frasier por WT1), a pele e os fâneros (angioqueratomas, unhas displásicas e rótulas ausentes, angiofibromas, leiomiomas cutâneos, cabelo e dentes anómalos), o esqueleto e o pulmão (pneumotórax de Birt-Hogg-Dubé, linfangioleiomiomatose do complexo de esclerose tuberosa) constam da tabela de sinais de alerta do PNDS [1]. O sistema hematológico fornece pistas próprias: a macrotrombocitopenia de MYH9, a anemia desproporcionada de REN, a leucopenia de SEC61A1 e a poliglobulia da doença de von Hippel-Lindau (VHL) [1, 14, 52].

3.9. História natural e doença tratada

As idades de DRCT dos estudos históricos não são estimativas de doentes tratados. No síndrome de Alport ligado ao X, a idade média histórica de DRCT de 21 anos nos homens prolonga-se em média 13 anos com IECA [48]. Na DRPAD, os dados de idade de DRCT por gene provêm de coortes predominantemente não tratadas com tolvaptano [10]. Nas fenocópias tratáveis, a história natural muda com o tratamento dirigido; a esperança de vida citada para a doença de Fabry provém da análise de 2009 do registo de Fabry e não separa doentes tratados e não tratados [17]. O diagnóstico genético tardio, em DRCT, já não altera a história renal do doente, mas mantém valor para o transplante, para a escolha do dador e para os familiares [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Sinais de alerta para o médico assistente

O médico assistente está na primeira linha para reconhecer os sinais que, perante uma insuficiência renal crónica inexplicada, sugerem causa genética [1]. A síntese do PNDS destaca quatro grupos: a história familiar de DRC, diálise ou transplante num parente de primeiro ou segundo grau, incluindo as mortes precoces cardiovasculares que podem ter mascarado uma DRC; a HTA grave antes dos 40 anos ou familiar, que pode ser o sinal inicial de uma doença renal subjacente; o perfil atípico, isto é, insuficiência renal progressiva sem diabetes nem proteinúria maciça (superior a 1 g/g) ou com rins pequenos (inferiores a 9 cm) desde o diagnóstico; e os sinais extrarrenais, como surdez neurossensorial, gota antes dos 30 anos, quistos hepáticos, anomalias oculares ou diabetes num jovem com história familiar sugestiva de diabetes monogénica de tipo MODY [1]. A conferência KDIGO acrescenta as condições com tratamento dirigido, a consanguinidade, as formas congénitas ou quísticas, o SNCR e o familiar de um doente com doença monogénica conhecida, sobretudo se for potencial dador [3].

4.2. Anamnese: antiguidade da doença e indícios precoces

O interrogatório é o passo mais importante, sobretudo quando o doente é visto numa fase avançada [1]. O boletim de saúde infantil e os documentos médicos antigos devem ser consultados à procura de: peso ao nascer inferior a 2500 g (e sobretudo inferior a 1500 g) ou restrição de crescimento intrauterino, que reduzem o número de nefrónios e aumentam em 70% o risco de insuficiência renal no adulto; prematuridade, porque a nefrogénese só termina às 36 semanas de amenorreia e a grande prematuridade pode explicar proteinúria ou glomerulosclerose do adulto rotuladas de indeterminadas; asfixia perinatal ou lesão renal aguda neonatal, mesmo resolvida; cassura de crescimento, baixa estatura ou atraso pubertário; PA medida a partir dos 3 anos; e sinais extrarrenais documentados na infância (rastreio auditivo, alterações oftalmológicas, polidactilia) [1]. As proteinúrias ou hematúrias detetadas em exames sistemáticos (medicina do trabalho, escolar ou militar, dádiva de sangue) 10 ou 20 anos antes e nunca exploradas são indícios de primeira importância [1]. A cronologia da HTA deve ser reconstituída, porque uma HTA precoce, muito antes da insuficiência renal, é um sinal da nefropatia e não a sua causa [1].

A história obstétrica inclui sistematicamente as perturbações hipertensivas e a proteinúria na gravidez. Numa coorte recente citada pelo PNDS, a pré-eclâmpsia associou-se a um risco 2,5 vezes maior de albuminúria persistente e 2,2 vezes maior de redução da TFG a longo prazo; na CKDx, deve ser lida como um «teste de esforço» fisiológico que revelou fragilidade glomerular ou endotelial e pode ser a primeira manifestação de uma doença do colagénio IV (formas dominante ou ligada ao X) ou de uma anomalia da via alterna do complemento [1]. As interrupções médicas da gravidez, as mortes fetais e os resultados de exames fetopatológicos completam a história [1].

4.3. História familiar estruturada

O consenso da ERA recomenda uma história familiar estruturada em todos os doentes com DRC, cobrindo os familiares de primeiro e segundo grau, a consanguinidade, as mortes prematuras, o tipo de doença, a idade de início de suplência e as manifestações extrarrenais [2, 71]. O PNDS descreve a técnica: avisar o doente com antecedência para que possa recolher documentos e informações; perguntar membro a membro (progenitores, irmãos, filhos), evitando a pergunta genérica; usar marcadores de vida («alguém fez diálise, transplante, teve proteínas na urina num exame, usa aparelho auditivo?») em vez de «doença renal»; explicar que a mesma doença pode ter expressões diferentes na família (por exemplo, diabetes sem síndrome metabólico num tio, quistos numa tia e insuficiência renal no doente, numa família com variante de HNF1B); e construir uma árvore de pelo menos três gerações com o tipo de nefropatia, a idade da insuficiência renal e da suplência e as manifestações extrarrenais (surdez, olho, quistos hepáticos, diabetes, gota, aneurisma intracraniano) [1].

Três armadilhas mascaram a hereditariedade. A morte prematura de um progenitor ou avô por causa extrarrenal (acidente, enfarte, AVC, cancro) pode ter ocultado uma doença de revelação tardia como a DRPAD ou o síndrome de Alport dominante [1]. A consanguinidade ou a origem comum dos progenitores (mesma aldeia, população endogâmica), mesmo sem parentesco conhecido, aumenta a probabilidade de doença recessiva [1]. A história familiar «muda» não exclui doença hereditária, por penetrância incompleta, expressão frustre ou variante de novo [1]. Os antecedentes de cancro devem ser recenseados por duas razões: os cancros do rim, da pele ou do útero podem indicar VHL, leiomiomatose hereditária com carcinoma de células renais (HLRCC, FH) ou síndrome de Birt-Hogg-Dubé (FLCN), e uma história oncológica familiar importante prepara a informação sobre possíveis achados incidentais em genes de predisposição ao cancro no exoma ou genoma [1].

4.4. Exame físico orientado

O exame procura uma assinatura clínica: nenhum sinal isolado é patognomónico, mas a associação de sinais menores (por exemplo, quistos renais, polidactilia e obesidade) orienta a análise [1]. Em diálise, o edema e a HTA dependem do tratamento de suplência e perdem valor etiológico; o exame passa a procurar ativamente sinais extrarrenais discretos ou enganadores [1]. A impressão global de «atipia constitucional» (dismorfia facial, implantação baixa das orelhas, marcha ou timbre de voz invulgares) e as perturbações do neurodesenvolvimento, mal avaliadas pelo nefrologista de adultos, justificam a observação por um geneticista clínico [1].

A tabela reproduz os sinais de alerta e as armadilhas do PNDS (Tabela 1), com as orientações diagnósticas principais.

Fonte: PNDS da HAS, Tabela 1 [1].

4.5. Contextos com probabilidade elevada de causa genética

A probabilidade de diagnóstico molecular é maior na DRC precoce (antes dos 40 anos), com história familiar, com atingimento tubulointersticial inexplicado, quistos atípicos ou manifestações extrarrenais [1]. Na coorte do Tenon foi construído um score de previsão de positividade a partir destes elementos [4]. Na série de Robert et al. de 2024, o rendimento foi maior nas mulheres (p=0,02) e com história familiar (p<0,0001) [5]. Na «nefropatia hipertensiva» antes dos 45 anos, o rendimento foi de 30% nos doentes sem ascendência africana e de 7% nos de ascendência africana, nos quais APOL1 explica uma parte da doença [16]. Uma TFGe entre 45 e 60 mL/min/1,73 m² estável e isolada, sem albuminúria nem alterações do sedimento, num doente com mais de 65–70 anos, corresponde a senescência renal e não a CKDx com indicação genética [1, 72].

4.6. Situações urgentes

Algumas doenças reveladas pela investigação de uma CKDx exigem tratamento imediato, antes do resultado genético. Na microangiopatia trombótica com suspeita de SHUa, a ERA recomenda fazer a triagem genética e bioquímica do complemento em paralelo e iniciar sem atraso o inibidor do complemento enquanto se aguardam os resultados [43]. Numa microangiopatia trombótica com homocisteína elevada, a diretriz europeia dos defeitos da remetilação recomenda hidroxocobalamina parentérica no defeito cblC [1, 73]. Na hiperoxalúria primária, a lesão renal aguda por obstrução bilateral é uma forma de apresentação no adulto [18]. Na ADTKD-REN, a desidratação e os AINE precipitam lesão renal aguda e hipercaliemia [53].

4.7. Rastreio neonatal e rastreio dirigido

Não existe rastreio neonatal da CKDx. Os programas de rastreio neonatal da doença de Fabry em alguns estados dos EUA e em países europeus revelaram frequências de 1 em 3000 a 1 em 9000 homens, sobretudo de variantes de início tardio [17]. Os rastreios dirigidos em diálise e em cardiomiopatia hipertrófica sugerem que as formas de Fabry de início tardio são mais frequentes do que as clássicas [17]. O consenso KDIGO sobre APOL1 considera a evidência insuficiente para rastreio populacional ou teste de rotina do genótipo [64].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério de CKDx e registo do grau de investigação

A CKDx define-se pela ausência de causa retida com certeza suficiente após avaliação clínica, biológica, morfológica e, quando indicada, histológica, e o PNDS recomenda usar esta designação sempre que os dados não permitam atribuir a doença de forma fiável a uma causa precisa [1]. O consenso da ERA formula quatro recomendações gerais: dar atenção ao componente «causa» da classificação CGA da KDIGO (causa, categoria de TFG, categoria de albuminúria); classificar como CKDx a DRC sem causa definida; reconhecer que os nomes de baixa certeza, como os padrões histológicos, podem levar a terapêuticas desnecessárias ou à perda de terapêuticas úteis; e adotar uma abordagem dirigida à causa em toda a DRC, com uma consulta dedicada de reavaliação diagnóstica que regresse às fontes originais (relatórios, imagens, lâminas) [2]. O relatório deve registar a extensão «h/g» com o ano, a modalidade genética e se a biópsia incluiu ME, por exemplo «CKDx G3a A1 (h+g+(2024))» [2].

5.2. Avaliação mínima antes da referenciação

Antes de enviar o doente ao nefrologista, a avaliação mínima inclui creatinina com TFG estimada (TFGe) pela equação EKFC (European Kidney Function Consortium) ou CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), razão albumina/creatinina (RAC) em amostra, exame citobacteriológico da urina, tira-teste urinária, ecografia renal bilateral (tamanho, quistos, ecogenicidade), creatininas anteriores para calcular o declive da TFGe e uma árvore genealógica simplificada [1]. A referenciação faz-se em primeira intenção ao nefrologista de proximidade e, em caso de suspeita de doença renal rara, situação complexa ou falta de experiência local, a um centro de competência ou de referência da filière ORKiD [1]. A avaliação é coordenada pelo nefrologista, que pode orientar o doente para um centro de nefrogenómica quando existem critérios de exploração genética [1].

5.3. Biologia

Função renal. A interpretação dos exames depende do estádio: muitos marcadores são informativos nas fases precoces e moderadas e perdem valor etiológico em DRCT e diálise, onde as alterações são consequência inespecífica da uremia [1]. A equação EKFC é recomendada pelo PNDS como alternativa robusta na Europa, aplicável dos 2 aos 100 anos, com continuidade na transição da pediatria para o adulto e melhor precisão nos extremos de idade; a CKD-EPI de 2009 continua muito usada, mas tem limitações entre os 18 e os 25 anos [1, 74]. As equações CKD-EPI de 2021 sem coeficiente racial são as equações norte-americanas de referência [75]. O estudo europeu de Astley et al., com mais de 1,5 milhões de indivíduos saudáveis, estabeleceu valores de referência da TFGe por idade e sexo: a TFG declina desde os 40 anos, aos 80 anos o percentil 5 situa-se em 45–50 mL/min/1,73 m² e passa abaixo de 60 após os 70–75 anos [1, 72]. A cistatina C é fortemente recomendada para confirmar o estádio na sarcopenia ou amiotrofia (a creatinina sobrestima a função), na massa muscular elevada (subestima) e na discordância inexplicada entre creatinina e clínica [1].

Anomalias biológicas orientadoras. A tabela reproduz a Tabela 2 do PNDS, com as orientações e os limites de cada anomalia.

Fonte: PNDS da HAS, Tabela 2 [1].

Urina. No doente anúrico em diálise, as análises urinárias antigas do processo clínico permitem caracterizar o síndrome urinário inicial [1]. A quantificação faz-se pela razão proteína/creatinina (RPC) ou RAC, de preferência na primeira urina da manhã, que exclui a proteinúria ortostática do adulto jovem e se correlaciona melhor com a proteinúria de 24 horas; em caso de nictúria, o resultado é válido, mas deve ser interpretado com essa fragmentação [1]. Se a albumina representar mais de 60% da proteinúria total, o atingimento é glomerular; se representar menos de 40–50%, sugere proteinúria de baixo peso molecular de origem tubular proximal (doença de Dent, síndrome de Fanconi, toxicidade medicamentosa) [1]. A microscopia do sedimento distingue hematúria glomerular (eritrócitos dismórficos, cilindros eritrocitários) de hematúria urológica e mostra cilindros leucocitários ou granulosos de atingimento tubulointersticial [1]. A cristalúria exige amostra fresca dedicada, porque a cristalização continua após a colheita [1]. Em França, o exame citobacteriológico segue o referencial de microbiologia, com tubos com ácido bórico e citometria de fluxo, condições que não permitem analisar elementos frágeis; o nefrologista deve pedir citologia urinária quantitativa em urina fresca com pesquisa manual de cilindros e dismorfia eritrocitária, analisada nas 2 horas seguintes à micção (colheita no laboratório ou na consulta), de jato médio, após lavagem com água ou soro fisiológico e a mais de 72 horas de esforço intenso ou de menstruação [1].

5.4. Imagem

A ecografia renal e vesical é o exame de primeira linha, com pedido explícito dos elementos a descrever [1]. Rins pequenos com córtex fino traduzem cronicidade; tamanho normal ou aumentado orienta para amiloidose ou diabetes; a hiperecogenicidade é inespecífica, mas acentuada em NTIC e NPH; a nefrocalcinose medular evoca doença de Dent ou hiperoxalúria primária [1]. A ecografia é o exame-chave da CAKUT (hipoplasia, displasia, rim único, duplicidade pielocalicial, cicatrizes corticais de refluxo, quistos das vesículas seminais, útero bicorne no contexto de HNF1B) e deve confirmar a ausência de obstáculo ou de implantação ureteral ectópica [1].

A localização dos quistos tem valor etiológico: quistos corticais difusos bilaterais com nefromegalia sugerem DRPAD; quistos na junção corticomedular em rins normais ou pequenos sugerem NPH (adulto jovem) ou ADTKD; microquistos corticais e medulares múltiplos podem resultar de tratamento prolongado com lítio [1]. O rim em esponja medular (Cacchi-Ricci), com dilatação dos canais coletores e calcificações papilares, diagnostica-se por uro-TC com tempo excretor tardio ou por ureteroscopia flexível [1]. No fígado, distinguem-se a poliquistose hepática simples (PKD1/PKD2, ALG8, GANAB) das anomalias biliares e da fibrose hepática congénita (PKHD1, doença de Caroli); no pâncreas, quistos ou atrofia do corpo e da cauda sugerem HNF1B ou VHL [1]. A RM renal e abdominal em ponderação T2 é o exame de referência para a fenotipagem, superior à ecografia e à TC para microquistos, diferenciação corticomedular, fígado e pâncreas, e está recomendada nos fenótipos quísticos atípicos ou discordantes e nas anomalias genitais internas [1]. A ERA acrescenta a TC sem contraste para a litíase e a nefrocalcinose no adulto [2].

Na suspeita de DRPAD, os critérios ecográficos unificados de Pei para indivíduos em risco são: 15–29 anos, pelo menos 3 quistos uni ou bilaterais (valor preditivo positivo de 100%; sensibilidade de 94% para PKD1 e 69% para PKD2); 30–39 anos, pelo menos 3 quistos; 40–59 anos, pelo menos 2 quistos em cada rim; 60 anos ou mais, pelo menos 4 quistos em cada rim; menos de 2 quistos aos 40 anos ou mais exclui o diagnóstico [54, 76]. Na RM, mais de 10 quistos acima dos 16 anos têm sensibilidade e especificidade de 100%, o que é útil na avaliação do dador vivo aparentado [10, 54].

5.5. Biópsia renal

A biópsia continua indispensável nas doenças adquiridas, em particular nas glomerulonefrites imunológicas, mas na CKDx a análise genética é uma alternativa de primeira intenção quando se suspeita de doença hereditária, sobretudo com história familiar ou contraindicação à biópsia [1]. A biópsia justifica-se quando se suspeita de doença adquirida e tratável (glomerulonefrite rapidamente progressiva, síndrome nefrótico franco do adulto) ou para avaliar atividade e cronicidade e orientar a imunossupressão; os riscos aumentam com rins pequenos, alterações da hemóstase e HTA não controlada [1]. Nas categorias G4–G5, o risco hemorrágico aumenta e os achados tornam-se inespecíficos [2]. A amostra deve ter glomérulos e córtex suficientes para microscopia ótica, imunofluorescência e, quando necessário, ME [1].

O resultado histológico deve ser lido como um fenótipo profundo [1]. Uma biópsia «não específica» (nefroangiosclerose, fibrose intersticial moderada) ou «não contributiva» é um argumento importante a favor da genética: na série de 52 adultos de Robert et al., o rendimento do exoma foi de 72,7% nos doentes com lesões inespecíficas [1, 44]. A HSF sem depósitos imunes é um fenótipo comum de muitas podocitopatias genéticas, incluindo as do colagénio IV; os macrófagos espumosos intersticiais podem orientar para colagénio IV; a ME procura adelgaçamento, irregularidade ou lamelação da MBG; e a fibrose intersticial com infiltrado sem tubulite foi observada em tubulopatias e ciliopatias hereditárias [1]. Os cortes de espessura da MBG são de 250–330 nm no adulto e 200–250 nm na criança; a lamelação «em cesto» é patognomónica; a imunomarcação α3/α4/α5 está ausente nos homens com forma ligada ao X (com marcação positiva em 30–40%, sobretudo com variantes de sentido trocado), tem padrão em mosaico nas mulheres, falta α3/α4 na MBG com α5 na cápsula de Bowman na forma recessiva e é normal na forma dominante [9]. Na ADTKD, a biópsia não deve ser feita para diagnóstico, porque os achados são inespecíficos e o teste molecular é mais seguro e mais barato [11, 12, 53].

Os depósitos mesangiais de IgA não excluem doença hereditária. Variantes de COL4A3, COL4A4 ou COL4A5 foram identificadas em doentes rotulados de nefropatia IgA, e, inversamente, uma variante destes genes num doente com IgA não explica forçosamente todo o fenótipo, porque o colagénio IV pode coexistir com uma verdadeira nefropatia IgA ou com outra glomerulopatia adquirida [1]. O estudo de COL4A3/4/5 justifica-se na nefropatia IgA com elementos atípicos (antecedentes familiares de doença renal, hematúria familiar, surdez, anomalias da MBG, evolução invulgar ou resistência ao tratamento), e o diagnóstico histológico de nefropatia IgA deve ser reavaliado quando assenta em critérios incompletos (depósitos mínimos sem proliferação ou discordância com a gravidade clínica) [1]. Num síndrome de Alport típico, a genética é o exame de primeira intenção e pode tornar a biópsia inútil; na CKDx atípica, a biópsia ajuda a interpretar as variantes, e uma variante ou VSI pode levar a reanálise dirigida da histologia, a retrofenotipagem [1]. Na série de Robert et al. de 2024, a estratégia de exoma em primeiro lugar deu diagnóstico em 10 de 22 doentes e evitou 11 biópsias [5].

5.6. Subcategorias de CKDx com valor de orientação

Fonte: PNDS da HAS, secção 3.6 [1].

5.7. Indicações do teste genético

O PNDS recomenda discutir uma exploração genética em todo o adulto com DRC sem etiologia evidente após a primeira avaliação, e torna a indicação formal na presença de pelo menos um dos critérios seguintes: contexto familiar (pelo menos um familiar de primeiro ou segundo grau com DRC indeterminada ou doença renal hereditária confirmada); DRC diagnosticada antes dos 60 anos sem causa evidente, mantendo-se a indicação depois dos 60 quando há benefício esperado para o doente ou para os familiares; pelo menos uma manifestação extrarrenal sugestiva de síndrome genético; quadro ou evolução discordantes das nefropatias adquiridas comuns, com indicação formal no SNCR do adulto e na progressão rápida (por exemplo, nefropatia IgA com lesões histológicas discordantes); biópsia «não específica», «não contributiva» ou só com lesões crónicas; e dádiva de órgão, em que o recetor com CKDx de um dador vivo aparentado deve ser testado, e eventualmente o dador, para excluir doença hereditária que contraindique a dádiva ou ameace o dador [1, 77]. O consenso da ERA considera o teste genético cada vez mais o padrão na CKDx antes dos cerca de 60 anos, exige justificação explícita para a sua omissão e lista outras razões para testar: decisões reprodutivas, vigilância e dádiva entre familiares, evitar procedimentos invasivos, iniciar ou suspender terapêuticas (por exemplo, imunossupressão na HSF) e aliviar a ansiedade [2]. Num percurso de várias etapas, o exoma precoce reduziu os custos reais em 41% [2]. A conferência KDIGO recomenda que todos os nefrologistas saibam selecionar os doentes, colher a história pessoal e familiar e colaborar com o geneticista ou o conselheiro genético [3].

O PNDS considera que o teste não está geralmente indicado em situação paliativa, em fim de vida ou no idoso polipatológico sem impacto na gestão nem familiares jovens em risco; quando não há impacto para o doente nem para os familiares de primeiro e segundo grau; quando o pedido decorre de curiosidade, ansiedade ou pressão de terceiros sem sinal clínico nem história familiar, caso em que o doente deve ser orientado para apoio psicológico; e quando o doente o recusa, em respeito pelo direito de não saber [1]. O ERKNet desaconselha testar o SNCR com resistência secundária após resposta inicial aos corticoides [43].

5.8. Escolha do teste

O PNDS descreve a evolução de painéis dirigidos para uma estratégia pangenómica (exoma ou genoma) em primeira intenção no adulto, justificada pela heterogeneidade genética e fenotípica e pela frequência das fenocópias; quando o acesso é limitado, um painel alargado com todos os genes de doença renal (mais de 600, como nas coortes de Groopman) é uma alternativa aceitável [1]. A ERA distingue o método de sequenciação (painel por captura, exoma, genoma) da análise aplicada (painel virtual sobre exoma ou genoma); o «exoma clínico» cobre a parte codificante dos genes associados a doença, menos de 30% dos genes; o painel renal do PanelApp tem mais de 600 genes; e o mínimo exigido na CKDx é um painel renal abrangente com genes de evidência moderada a definitiva, curados no ClinGen ou no PanelApp [2]. As recomendações da ERA e da ERKNet de 2022 propõem uma abordagem por camadas, em que se analisa primeiro o painel alargado de todos os genes de nefropatia e, se negativo, se abre o exoma completo [43]. O exoma representa 1–2% do genoma [43]. No atingimento sindrómico não diagnosticado, o genoma é preferível pela capacidade de detetar rearranjos [1]. A deteção de CNV a partir dos dados do exoma, avaliada em 2418 casos, produziu 30 diagnósticos adicionais (cerca de 1,2%), argumento usado pelo PNDS para o exoma em primeira linha sem array de hibridação genómica comparativa prévio [50, 78]. A descrição do fenótipo em termos HPO (Human Phenotype Ontology) melhora a priorização bioinformática das variantes [2, 43]. Os prazos de relatório recomendados são de 8–12 semanas, e de 2 semanas nas situações urgentes pré-natais ou neonatais [43].

O prescritor deve ter formação específica nas indicações, na informação do doente, nos limites do teste e na interpretação, e prepara um dossiê clínico e paraclínico de síntese, condição indispensável a uma interpretação pertinente; em caso de dúvida, o PNDS recomenda pedir parecer a um centro de competência ou de referência, por teleperitagem ou em reunião de concertação pluridisciplinar (RCP) de doenças renais hereditárias [1].

5.9. Limites técnicos: o que um teste negativo pode não ter visto

A ERA exige que o relatório de um teste negativo indique os genes analisados, a tecnologia, o ano, se foram analisadas CNV e, quando pertinente, se foram avaliados o VNTR de MUC1 e o DNA mitocondrial [2]. A sequenciação de leitura longa e a sequenciação de RNA estão reservadas a casos selecionados [2]. A proporção de variantes detetáveis por um método (por exemplo, a sequenciação de UMOD deteta mais de 95% das variantes conhecidas) não equivale à sensibilidade clínica do teste numa CKDx, que depende da probabilidade prévia de cada doença [2, 11].

5.10. Informação prévia e consentimento

Em França, a consulta de informação prévia é obrigatória e garante consentimento livre, esclarecido e específico, escrito e assinado em duplicado (artigos L1131-1 e R1131-1-1 do Código da Saúde Pública), com prazo de reflexão possível a pedido [1]. A informação explica a indicação, a metodologia (painel, exoma ou genoma) e os resultados possíveis: positivo; negativo, que não exclui causa genética; VSI, que não é diagnóstico e não altera por si a gestão; e fator de risco ou variante de suscetibilidade [1]. Trata ainda a penetrância incompleta e a expressividade variável, as implicações familiares e a obrigação legal de informar a parentela, a confidencialidade e a revogabilidade do consentimento (com possível destruição da amostra), a proteção contra as seguradoras, a partilha de dados anonimizados e o impacto emocional [1]. O ERKNet recomenda consentimento específico para painéis grandes, exoma e genoma, uma política local clara sobre achados incidentais e aconselhamento pré e pós-teste [43].

Os achados incidentais, descobertos de forma não intencional durante a análise dirigida à nefropatia, distinguem-se dos achados secundários, que resultariam da procura ativa numa lista predefinida de genes acionáveis, como a lista ACMG SF v3.2, e que não estão autorizados em França [1, 80]. O doente decide antes do exame se quer ser informado de achados incidentais acionáveis (genes como BRCA1/BRCA2, TP53, LDLR, RYR1 ou KCNQ1, sendo a lista consultada só depois da descoberta), pode revogar essa decisão a qualquer momento e, se um achado grave e acionável for comunicado, fica sujeito à mesma obrigação de informar a parentela [1]. Na coorte de Groopman et al., 1,6% dos doentes avaliados tinha achados acionáveis não relacionados com a nefropatia [8]. Para explicar o interesse do teste, o PNDS propõe ao clínico três razões a transmitir ao doente: orientar o tratamento (evitar medicamentos ineficazes como os corticoides, vigiar o coração e os olhos, precisar o prognóstico renal), orientar o transplante (risco de recidiva e escolha do dador) e permitir o rastreio familiar com nefroproteção precoce dos portadores [1].

5.11. Interpretação dos resultados

A interpretação é uma co-interpretação entre o nefrologista, que fornece um fenótipo preciso, evolutivo e familiar, e o laboratório, que avalia a variante a nível populacional, bioinformático e funcional [1]. Uma variante é patogénica (classe 5) ou provavelmente patogénica (classe 4) segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology), combinando a natureza nula da variante, os dados funcionais, a segregação, a frequência no gnomAD e as previsões computacionais, segundo as boas práticas francesas da ANPGM [1, 81, 82]. Para o colagénio IV existem critérios ACMG adaptados [9, 47]. A restituição de um diagnóstico exige concordância forte entre a variante e o fenótipo renal ou extrarrenal, exclusão de variantes concorrentes e confirmação em RCP ou por parecer do centro de referência em caso de dúvida [1]. A ERA lembra que uma variante P/LP não implica forçosamente causalidade no doente, sobretudo em sistemas de saúde fragmentados, e que a retrofenotipagem é indispensável para que o resultado seja interpretado no contexto clínico [2]. O relatório deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão, a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e as análises feitas, incluindo CNV [2, 43].

VSI. As VSI (classe 3) são frequentes, não são diagnósticas e não devem, por si só, modificar a gestão do doente [1]. O laboratório só as relata com parcimónia, após análise de coerência fenotípica e de modo de transmissão, frequência baixa no gnomAD, previsões in silico (SIFT, REVEL, SpliceAI) e coerência com o mecanismo e os hotspots conhecidos do gene [1]. O PNDS descreve três situações: falta de dados clínicos, em que se faz retrofenotipagem (por exemplo, procurar gota precoce ou hiperuricemia familiar perante uma VSI de UMOD); falta de dados funcionais ou familiares, em que se propõe estudo de segregação ou funcional (por exemplo, minigene); e gene candidato pouco descrito, em que se recorre a um centro especializado [1]. Uma VSI não deve rotular o doente nem conduzir a decisões irreversíveis (seleção de dador vivo aparentado, rastreio dirigido dos familiares), não pode basear um diagnóstico pré-natal nem pré-implantação e deve ser reavaliada a cada 3–5 anos ou segundo os procedimentos do laboratório, ou perante novos dados clínicos [1]. O consenso da ERA sugere uma revisão talvez a cada 2–3 anos e só relata VSI com probabilidade elevada de causalidade e hipótese realista de reclassificação [2]. A conferência KDIGO não chegou a consenso sobre que VSI relatar e recomenda contacto interdisciplinar antes de as comunicar [3].

Retrofenotipagem. Consiste em procurar ativamente, depois de identificada uma variante, os sinais clínicos, biológicos, radiológicos ou histológicos esperados, por revisão dirigida do processo e avaliação multidisciplinar (nefrologista, geneticista clínico, biólogo, radiologista, patologista, otorrinolaringologista, oftalmologista) [1]. Os exames úteis incluem a lâmpada de fenda e a OCT (colagénio IV, Fabry), o audiograma (colagénio IV, MYH9), o ácido úrico e a FEUA (ADTKD, HNF1B), a RM renal e abdominal e a RM cerebral (doença mitocondrial, COL4A1/COL4A2), a ME da biópsia (MBG) e testes funcionais (homocisteína e ácido metilmalónico nos defeitos da cobalamina) [1]. O risco é a sobreinterpretação de sinais inespecíficos à luz do resultado, e a retrofenotipagem deve começar por verificar a coerência fenotípica [1]. No exemplo do PNDS, um homem de 40 anos com TFG de 50 mL/min/1,73 m², HTA e microangiopatia trombótica na biópsia tinha no exoma uma variante patogénica de MMACHC, NM_015506.3:c.566G>A p.(Arg189His), e uma variante de PRDX1, c.515-1G>T (NM_181697.3, MANE; o PNDS usa NM_002574.3, com a mesma posição), inicialmente VSI e capaz de induzir uma epimutação secundária de MMACHC; a homocisteína de 346 µmol/L (normal <15) e o ácido metilmalónico plasmático e urinário elevados permitiram reclassificar a variante de PRDX1 como provavelmente patogénica e estabelecer o diagnóstico de acidúria metilmalónica com homocistinúria por défice de cobalamina C [1, 51].

Segregação. O estudo de segregação procura a variante em familiares afetados e não afetados, idealmente em três gerações; reforça a patogenicidade (critério PP1, cuja força depende do número de meioses informativas, ou PS2 se a variante for de novo) ou enfraquece-a (BS4 se não segregar) [1]. Os familiares de primeiro grau (progenitores, irmãos, filhos maiores) são prioritários, cada um dá consentimento escrito próprio, e o seu fenótipo renal deve ser documentado com creatinina e TFGe, RPC ou RAC, citologia urinária quantitativa (hematúria microscópica superior a 5 eritrócitos/mm³) e ecografia renal [1]. No familiar assintomático, a análise é um teste pré-sintomático, feito em consulta especializada (nefrologista com formação em genética, geneticista ou conselheiro genético sob responsabilidade médica); no familiar sintomático, pode ser prescrita pelo nefrologista; e deve ser feita de preferência no laboratório do caso-índice, com colheita local e envio quando o familiar vive longe [1].

Resultado não conclusivo. Quando a segregação e a retrofenotipagem não permitem concluir, distingue-se o diagnóstico clínico sem confirmação molecular (por exemplo, um síndrome de Gitelman com fenótipo característico) do impasse diagnóstico, em que nenhum diagnóstico clínico ou molecular pode ser retido; em França, este último pode ser registado com um código próprio na Base Nacional de Dados de Doenças Raras (BNDMR) [1]. A VSI mantém-se no relatório sem alteração da gestão familiar e com possibilidade de recontacto [1].

5.12. Resultado negativo e escalada

Um resultado sem variante patogénica, provavelmente patogénica ou VSI pertinente é «não conclusivo» naquele momento, porque o conhecimento é incompleto e algumas regiões não são exploradas pelas técnicas padrão; o doente deve ser informado de que a hipótese genética não foi afastada [1, 2]. Quando a suspeita é forte, o PNDS propõe reavaliação genética em 2–3 anos ou perante alteração fenotípica, e a avaliação dos familiares de primeiro grau com creatinina e TFGe, RAC, sedimento e, conforme o contexto, ecografia, repetida periodicamente nos jovens com avaliação normal [1]. A estratégia inclui a fenotipagem longitudinal (novas manifestações auditivas, oftalmológicas, neurológicas ou metabólicas), a atualização da árvore familiar, a reanálise bioinformática periódica dos dados brutos (novos genes, reclassificação de variantes, ferramentas melhores), a escalada em RCP para genoma de leitura curta ou para leitura longa (Nanopore, PacBio) nas regiões repetitivas (MUC1), nos rearranjos com pseudogenes (PKD1) e nos genes de fusão (CFH/CFHR), a discussão sistemática em RCP de nefrogenética e a partilha em bases como o GeneMatcher [1]. Entretanto, o controlo dos fatores de progressão mantém-se estrito, com informação leal sobre a incerteza [1].

5.13. Genotipagem de APOL1

A ERA recomenda incluir APOL1 por rotina nos painéis amplos da CKDx, porque a ascendência atribuída é imprecisa e há mistura populacional, sobretudo em doentes com ascendência da África Ocidental com proteinúria ou HSF [2]. O consenso KDIGO sobre APOL1 considera que o genótipo, por si, não é acionável e que não há evidência para rastreio populacional ou teste de rotina, mas que a genotipagem pode informar a estratificação do risco, a frequência do seguimento, a dádiva em vida e a elegibilidade para ensaios; os seus princípios exigem consentimento informado, doença renal, candidatura a dádiva ou familiar com genótipo de alto risco, risco de dano aceitável e aconselhamento qualificado, e pedem que se distinga raça, etnia, ascendência e genótipo [64]. O termo «doença renal associada a APOL1» não dispensa a avaliação diagnóstica, incluindo biópsia quando indicada [64]. O PNDS adota a classificação AMKD (APOL1-mediated kidney disease) em quatro categorias, que integra o modificador M1 [1].

Fonte: PNDS da HAS, Tabela 6 [1]. M1 designa p.(Asn264Lys) em cis com G2; M0, a sua ausência; G0-M1 equivale a G0.

5.14. Algoritmo

5.15. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal (biópsia de trofoblasto às 11–13 semanas de amenorreia ou amniocentese às 15–17 semanas) e o diagnóstico pré-implantação exigem uma variante patogénica ou provavelmente patogénica familiar identificada, só se consideram em doenças de particular gravidade e não podem basear-se numa VSI [1].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Causas adquiridas e de desenvolvimento a excluir

O diagnóstico diferencial da CKDx tem duas faces: as causas não genéticas que a avaliação deve excluir antes de rotular a doença como indeterminada, e as doenças genéticas que se imitam entre si. Entre as primeiras, o PNDS destaca o exposoma, isto é, o conjunto das exposições não genéticas ao longo da vida: profissionais (solventes, metais pesados como chumbo, cádmio e mercúrio, sílica), ambientais (água de consumo, proximidade de locais industriais ou agrícolas, poluição do ar, alisantes capilares com ácido glioxílico), tóxicas (pesticidas e herbicidas, uso prolongado de AINE ou de inibidores da bomba de protões, fitoterapia não controlada com ácido aristolóquico, cocaína e heroína associadas a HSF, anfetaminas e MDMA associadas a rabdomiólise e HTA maligna, canábis, cetamina associada a uropatia obstrutiva) e de estilo de vida (exposição crónica ao calor, dieta) [1]. A oligonefronia congénita por baixo peso ao nascer, prematuridade ou lesão renal neonatal, a nefropatia de refluxo, a uropatia obstrutiva, o lítio e as causas autoimunes integram o mesmo diferencial [1, 58]. A CKDu endémica é uma entidade distinta, definida por contexto epidemiológico e ambiental [2]. Estas causas podem coexistir com uma predisposição genética, e o PNDS descreve-as como causa ou cofator [1].

6.2. Tabela de diferencial entre as principais doenças genéticas

6.3. Diferenciais com maior impacto prático

O primeiro par de diferenciais é a nefropatia IgA e as nefropatias do colagénio IV. Os depósitos de IgA podem ser secundários ou coexistir com uma variante de COL4A3/4/5, e os doentes com história familiar, hematúria familiar, surdez, alterações da MBG, evolução invulgar ou resistência ao tratamento devem ser testados; o portador heterozigótico com doença desproporcionada deve ser investigado para uma glomerulopatia associada [1]. O segundo é a HSF «primária» e a HSF genética: o início brusco, a resposta aos corticoides ou imunossupressores e a recidiva rápida no transplante sugerem a forma imunológica, e a sua ausência obriga a procurar causa monogénica, incluindo colagénio IV, porque três dos diagnósticos de colagénio IV na coorte de Berlim tinham sido classificados como HSF [1, 50]. O terceiro é a «nefropatia hipertensiva» do adulto jovem: na coorte francesa de doentes com menos de 45 anos, 15% tinham diagnóstico monogénico, mais frequente sem ascendência africana, em quem as formas mendelianas competem menos com APOL1 [16].

Entre as NTIC, a ADTKD distingue-se da NPH pelo modo de transmissão dominante e pela DRCT mais tardia (terceira a sétima década, contra a adolescência ou os 20 anos na NPH), da doença de Fabry pela proteinúria mais importante e pela DRCT na terceira a quinta década na forma clássica, e da doença relacionada com HNF1B pela ausência de MODY, CAKUT e alterações hepáticas [11]. Na doença quística, a distinção entre DRPAD típica e as formas atípicas (DNAJB11, IFT140, ALG5, ALG9, GANAB) tem consequências no prognóstico e na avaliação dos dadores [1, 10]. A biópsia renal com «corpos em zebra» na ME orienta para Fabry, mas pode ser imitada pela fosfolipidose renal induzida pela hidroxicloroquina [17].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípio: o diagnóstico orienta o tratamento

O PNDS limita-se ao percurso diagnóstico e remete o tratamento de cada doença identificada para os PNDS e as recomendações próprias: síndrome de Alport e hematúrias familiares, síndrome nefrótico idiopático (incluindo HSF genética e SNCR), SHU (incluindo SHUa), glomerulopatia C3, DRPAD, esclerose tuberosa, nefronoftise, síndrome de Bardet-Biedl, Gitelman, Bartter, acidose tubular distal, raquitismo hipofosfatémico ligado ao X, diabetes insípida nefrogénica, Fabry, hiperoxalúria primária tipos 1 a 3, cistinúria, cistinose, síndrome unha-patela e nefrocalcinose [1]. O PNDS identifica três consequências terapêuticas diretas do diagnóstico genético: iniciar um tratamento dirigido, suspender um tratamento inapropriado e dar acesso a ensaios cujo critério de inclusão é o genótipo [1].

7.2. Nefroproteção comum

Depois do diagnóstico, o médico assistente assegura a nefroproteção partilhada: controlo da PA abaixo de 130/80 mmHg, evicção dos AINE e dos produtos de contraste iodados, evicção do tabaco, atividade física e dieta adaptada [1]. A diretriz KDIGO 2024 da DRC recomenda, na maioria dos doentes, três classes de primeira linha: inibidor do sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA: IECA ou ARA), inibidor do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) e estatina [85]. O IECA ou ARA está recomendado na DRC sem diabetes com albuminúria A3 (grau 1B) e sugerido com albuminúria A2 (grau 2C); o iSGLT2 está recomendado em adultos com diabetes tipo 2 e DRC com TFGe ≥20, na DRC com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e com TFGe ≥20 e RAC ≥200 mg/g, deve manter-se até à diálise ou ao transplante e associa-se a uma descida inicial esperada da TFGe [85]. A KDIGO propõe um alvo de PA sistólica inferior a 120 mmHg com medição padronizada no consultório (inferior a 130 se a medição não for padronizada), ajustado à fragilidade, o que diverge do alvo de 130/80 mmHg da síntese do PNDS [1, 85]. O ensaio STOP-ACEi não mostrou benefício em suspender o iSRAA na DRC avançada, e as regras de suspensão temporária em doença aguda (regras «SADMANs») aplicam-se a estes fármacos [85]. A nefroproteção precoce dos portadores identificados por rastreio familiar é um dos pilares para atrasar a insuficiência renal grave [1].

7.3. Suspender tratamentos inapropriados

Muitos doentes com glomerulopatia genética (síndrome de Alport, HSF monogénica) são inicialmente considerados portadores de doença «imunológica» e recebem imunossupressores; o diagnóstico permite suspendê-los [1]. As recomendações da IPNA (International Pediatric Nephrology Association) de 2020, resumidas pelo GeneReviews, aconselham evitar a prednisolona ineficaz depois de estabelecido o SNCR, usar iSRAA para reduzir a proteinúria, suspender os inibidores da calcineurina e outros imunossupressores quando há evidência de SNCR genético (decisão individual), tratar a HTA, usar com cautela diuréticos, vitamina D e hormona tiroideia, e considerar o transplante, incluindo preventivo em certas doenças como as relacionadas com WT1 [14]. Na coorte de Robert et al. de 2023, o diagnóstico evitou imunossupressão em cerca de 10% dos doentes diagnosticados [44, 50]. Na doença relacionada com INF2, não há resposta aos corticoides nem à imunossupressão [52].

7.4. Tratamentos condicionados pelo diagnóstico molecular

O PNDS enumera as doenças em que o diagnóstico molecular condiciona o acesso a uma terapêutica dirigida: Fabry, hiperoxalúria primária tipo 1, microangiopatias trombóticas atípicas e glomerulopatias C3 por desregulação da via alterna, defeito cblC, cistinose e síndrome nefrótico por défice de COQ8B [1]. A tabela resume as doses; as posologias completas, os critérios de início e a monitorização seguem os rótulos e as diretrizes de cada doença.

7.5. Tratamento modificador nas doenças mais frequentes

Na DRPAD, o tolvaptano abrandou o crescimento do volume renal e o declínio da função em 3 anos, com taxa elevada de descontinuação [54]. O rótulo FDA do tolvaptano para a DRPAD prevê início com 60 mg/dia (45 mg ao acordar e 15 mg 8 horas depois), titulação para 60+30 e 90+30 mg/dia com intervalos de pelo menos uma semana, e doseamento de ALT, AST e bilirrubina antes e periodicamente por risco de hepatotoxicidade, com ajuste perante inibidores moderados do CYP3A [100]. A restrição de sódio foi benéfica [54]. Nas nefropatias do colagénio IV, o bloqueio do SRAA é o tratamento modificador e o seu valor depende do início precoce; nos homens com forma ligada ao X, o IECA prolongou em média 13 anos a idade de DRCT, e os portadores e portadoras devem iniciar IECA precocemente [48, 52]. Na ADTKD-MUC1, uma pequena molécula, BRD4780, eliminou os depósitos da proteína MUC1fs em células, organoides e num modelo murino, sem dados clínicos [12].

7.6. Transplante e dádiva em vida

O diagnóstico genético informa o risco de recidiva no enxerto e a escolha do dador [1]. As formas genéticas de SNCR são corrigidas pelo transplante, enquanto cerca de 70% dos SNCR não genéticos recidivam rapidamente [14]. A ADTKD-MUC1 e a ADTKD-UMOD não recorrem no enxerto, o que torna estes doentes bons candidatos [12, 52]. No síndrome de Alport, o transplante é o tratamento de escolha e 1–5% dos homens com forma ligada ao X desenvolvem nefrite anti-MBG pós-transplante, com risco maior quando a variante elimina o domínio NC1 [48]. Na hiperoxalúria primária e no défice de APRT, a doença recidiva no enxerto se não for tratada, e o inibidor da xantina oxidase deve manter-se após o transplante no défice de APRT [1, 18, 60]. A análise genética alargada de recetores de transplante pode revelar comorbilidades genéticas que influenciam o seguimento [1, 101]. O PNDS refere ainda que variantes farmacogenéticas como as de CYP3A5 influenciam o metabolismo do tacrolimus, com uso variável entre centros [1].

No dador vivo aparentado, o PNDS indica o teste do recetor com CKDx e, se necessário, do dador, segundo as recomendações de dádiva de rim em vida da Agence de la biomédecine de dezembro de 2023 [1, 77]. Um familiar assintomático pode ser portador da variante familiar (penetrância incompleta ou revelação tardia) e deve ser informado de que a redução da massa nefrónica pode acelerar a sua própria doença; a ausência da variante torna a dádiva segura quanto a essa doença [1]. Nas formas dominantes ou ligadas ao X de SNCR e nos genes WT1, COL4A3/4/5 e NPHS2, o teste molecular do dador é obrigatório, e os portadores de variante dominante ou ligada ao X não podem doar, independentemente da clínica; os heterozigóticos de doenças recessivas são assintomáticos e podem doar [14]. No SHUa, o aconselhamento antes da dádiva aparentada considera a recidiva no recetor e a doença de novo no dador [43]. Um documento de prática clínica publicado no American Journal of Transplantation em 2025 aconselha testar os candidatos a transplante quando o resultado altera a gestão [102].

O genótipo APOL1 do dador influencia a sobrevida do enxerto: nos EUA, os dadores vivos com genótipo de alto risco desenvolvem mais DRC avançada e os rins de dadores falecidos de alto risco associam-se a falência mais rápida do enxerto [1, 64]. Numa coorte de 653 dadores vivos (445 negros e 208 brancos; mediana de seguimento de 18,5 anos), 15,3% dos dadores negros tinham genótipo de alto risco, com risco relativo de TFGe inferior a 45 de 2,31 (IC 95% 1,16–4,61) [103]. A diretriz KDIGO do dador vivo sugere oferecer a genotipagem aos candidatos com ascendência subsariana, a British Transplantation Society recomenda oferecê-la, com financiamento do sistema público, a todos os dadores potenciais de ascendência africana com menos de 60 anos, e um painel Delphi recomendou perguntar pela ascendência africana em vez da «raça» e usar o resultado em decisão partilhada, nunca para recusar a dádiva de forma unilateral [52, 64, 104].

7.7. Doença renal associada a APOL1: terapêutica em desenvolvimento

Não existe terapêutica específica aprovada para a doença renal associada a APOL1 [52, 64]. O inaxaplin (VX-147) é um inibidor oral do canal APOL1, de pequena molécula; o AZD2373 é um oligonucleótido antissentido subcutâneo que reduz a expressão de APOL1; e a inibição da via JAK/STAT é outra estratégia em estudo [64]. Estas abordagens assentam no mecanismo de ganho de função tóxico: reduzir a quantidade de proteína ou bloquear o canal deve atenuar a lesão podocitária, sem necessidade de corrigir o gene [52, 64].

O ensaio de fase 2a não tinha grupo de controlo e a redução da proteinúria é um desfecho intermédio; a eficácia sobre a TFG e a segurança a longo prazo dependem dos resultados do AMPLITUDE [105, 106]. A inclusão nestes ensaios exige o genótipo, o que ilustra o acesso a ensaios condicionado pelo diagnóstico [1].

7.8. Ensaios de nefroproteção e limites da evidência

Os ensaios de nefroproteção incluíram poucos doentes com diagnóstico genético, e a extrapolação para cada doença monogénica é uma inferência; as reduções relativas devem ler-se com a taxa absoluta de eventos de cada população, e não é legítima a comparação indireta entre ensaios com populações diferentes [85]. O ensaio de inaxaplin, sem grupo de controlo, não permite estimar o efeito sobre a TFG [105].

7.9. Situação regulamentar

Os RCM do INFARMED e as bulas da ANVISA não fizeram parte das fontes consultadas para este artigo.

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

O PNDS da HAS sobre a abordagem diagnóstica das nefropatias indeterminadas do adulto foi publicado em 6 de outubro de 2026 (diretriz nacional) [1]. O consenso da ERA sobre CKDx foi publicado no número de dezembro de 2025 do Nephrology Dialysis Transplantation (consenso de peritos) [2]. As conclusões da conferência KDIGO sobre doença renal associada a APOL1 foram publicadas em novembro de 2025 (conferência de consenso) [64]. Em 2026, um estudo de coorte de dadores vivos quantificou o risco associado ao genótipo APOL1 de alto risco (estudo observacional) [103], e um estudo de diagnóstico de precisão integrou o modificador p.(Asn264Lys) na classificação de risco, conhecido apenas pelo título nas fontes consultadas [107]. Os rótulos FDA em vigor do iptacopan (revisão de julho de 2026) e do pegcetacoplan (revisão de agosto de 2026) incluem a glomerulopatia C3 (rótulos regulamentares) [95, 96]. O ensaio AMPLITUDE passou a ativo sem recrutamento, com 522 participantes, sem resultados publicados (registo de ensaio) [106]. A pesquisa feita não identificou outros ensaios terapêuticos dirigidos à CKDx enquanto categoria, o que não prova que não existam.

7.11. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Os AINE e os produtos de contraste iodados devem ser evitados na DRC [1]; na ADTKD-REN, a desidratação e os AINE precipitam lesão renal aguda e hipercaliemia [53], e na ADTKD-UMOD devem ser evitados os nefrotóxicos e a depleção de volume [11]. Na doença por HNF1B e nas tubulopatias, a introdução de IECA/ARA ou a restrição de sódio pode descompensar uma perda salina subjacente [1]. O iSGLT2 suspende-se pelo menos 3 dias antes de cirurgia ou jejum prolongado [87]. Na DRPAD, a gravidez é geralmente bem tolerada, com risco de pré-eclâmpsia [54]; a pré-eclâmpsia pode também revelar uma doença do colagénio IV ou do complemento [1]. Na ADTKD-REN, doses altas de fludrocortisona na gravidez podem causar hiperaldosteronismo no recém-nascido [53]. No defeito cblC, o protóxido de azoto está contraindicado, o que tem consequências anestésicas [73]. A EKFC é válida dos 2 aos 100 anos e assegura continuidade na transição da pediatria para a medicina de adultos [1].

7.12. Organização dos cuidados em França

Os doentes com doença rara diagnosticada são orientados para a rede da filière ORKiD, formada pelos centros de referência (CRMR) MARHEA (Necker-Enfants Malades, Paris), MaReGE (Bron, Lyon) e SORARE (Toulouse) e pelos centros de competência (CCMR), que asseguram peritagem, abordagem multidisciplinar (otorrinolaringologia, oftalmologia, cardiologia), inclusão em registos e coortes, acesso a ensaios, programas de educação terapêutica e apoio social e psicológico [1]. A insuficiência renal crónica estádios 3 a 5 (TFGe <60 mL/min) é reconhecida como afeção de longa duração (ALD 19), com cobertura a 100% [1]. O médico assistente garante a nefroproteção e acompanha a informação da parentela [1].

7.13. Divergências entre diretrizes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Aconselhamento genético depois do diagnóstico

O ERKNet recomenda aconselhamento genético a todos os doentes com diagnóstico, com informação sobre planeamento familiar, reprodução e dádiva de rim por familiar [43]. A restituição faz-se em consulta dedicada pelo médico prescritor, a quem cabe em exclusivo a comunicação do resultado (artigo L1131-1-3 do Código da Saúde Pública francês), e inclui o significado do resultado, as manifestações extrarrenais a procurar por retrofenotipagem e a identificação dos familiares em risco para lhes propor rastreio nefrológico e nefroproteção precoce [1]. A tabela resume a distribuição de papéis prevista pelo PNDS.

Fonte: PNDS da HAS, Tabela 3 [1]. A prescrição pode ser feita por um conselheiro genético habilitado, segundo o Decreto n.º 2023-1426, e o prescritor não geneticista trabalha em ligação com uma equipa de genética clínica [1].

8.2. Riscos de recorrência por modo de herança

Na ficha de ligação familiar proposta pelo PNDS, o médico do familiar recebe o gene, o modo de transmissão e o risco a priori (50% ou 25%) de o familiar ser portador, com a recomendação de uma avaliação nefrológica de base (PA, creatinina, RPC, sedimento urinário) e de uma consulta de genética ou de nefrologia para discutir o teste dirigido à variante familiar [1].

8.3. Teste em cascata e informação da parentela

O teste dirigido à variante familiar é proposto aos progenitores, irmãos e filhos, e identificar os portadores antes dos sintomas ou numa fase muito precoce permite iniciar a nefroproteção [1]. Em França, o doente tem a obrigação legal de informar os familiares de um diagnóstico molecular confirmado quando existem medidas de prevenção ou de cuidados (artigo L1131-1 do Código da Saúde Pública), pode fazê-lo diretamente ou pedir ao médico que o faça, e o PNDS fornece modelos de carta: uma nominativa, entregue pelo doente com o seu acordo, e uma anónima, enviada pelo médico, que não revela a identidade do caso-índice nem o nome da doença e convida a uma consulta de aconselhamento [1]. A informação indireta é menos favorável, porque os familiares estão menos preparados para a receber [1]. No fim da consulta de restituição, o doente assina um atestado e recebe o resultado com uma ficha para os familiares, e o médico verifica se o doente foi dador de gâmetas [1]. No SNCR genético, o GeneReviews recomenda rastrear os familiares de primeiro grau com análise de urina para proteinúria sem esperar pela confirmação molecular [14]. No Alport, os familiares em risco e os portadores devem ter vigilância anual por nefrologista, e o teste da variante familiar é o método preferido [48].

Quando o resultado é negativo numa CKDx, os familiares de primeiro grau devem ter uma avaliação nefrológica com creatinina e TFGe, RAC, sedimento e, conforme o contexto, ecografia renal, repetida periodicamente nos jovens com avaliação normal [1]. A síntese do PNDS acrescenta, para os familiares de primeiro grau, creatinina, bicarbonato e ionograma completo no sangue, proteinúria/creatininúria e pesquisa de hematúria na urina e imagem renal, e a orientação dos menores para um nefrologista pediátrico [1].

8.4. Menores e familiares assintomáticos

Um teste preditivo não deve ser feito num menor assintomático sem benefício médico direto durante a infância; está recomendado quando o resultado pode modificar a vigilância, orientar a gestão ou permitir um tratamento desde a idade pediátrica, incluindo a nefroproteção precoce, com consentimento dos titulares das responsabilidades parentais e consulta de genética prévia [1]. No familiar adulto assintomático, o teste é pré-sintomático e faz-se em consulta especializada [1]. Para APOL1, o consenso KDIGO considera que o genótipo informa o prognóstico em crianças com HSF ou DRC, mas o teste de familiares assintomáticos segue os mesmos princípios de consentimento e de aconselhamento qualificado [64].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O PNDS recomenda, nos casais em risco, uma consulta pré-concecional com geneticista (idealmente em ligação com um geneticista pediátrico quando a doença se pode manifestar na infância) ou conselheiro genético, e orientação para um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) [1]. O diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia de trofoblasto (11–13 semanas de amenorreia) ou amniocentese (15–17 semanas), exige a identificação prévia da variante patogénica ou provavelmente patogénica familiar e só é considerado quando a doença é de particular gravidade (artigo L2131-1) [1]. O diagnóstico pré-implantação, uma modalidade de diagnóstico pré-natal no quadro de uma fecundação in vitro (artigo L2131-4), é feito em França em cinco centros autorizados, com prazos que podem ultrapassar 12–18 meses, e está sujeito às condições de acesso à procriação medicamente assistida, incluindo a idade da mulher [1]. O diagnóstico pré-natal não invasivo de doenças monogénicas está limitado a indicações selecionadas em centros especializados, e cada pedido é avaliado caso a caso pelo CPDPN [1]. Uma VSI não pode servir de base a diagnóstico pré-natal nem pré-implantação [1]. O consenso da ERA inclui as decisões reprodutivas entre as razões para testar uma CKDx [2].

8.6. Seguros, dados e impacto psicológico

Em França, as seguradoras não podem pedir a realização de testes genéticos nem os resultados de testes feitos, mesmo que o doente os queira comunicar, e o doente não tem de declarar resultados genéticos preditivos (variante patogénica, predisposição, estado de portador assintomático) nos questionários de saúde, embora as doenças clinicamente documentadas continuem a ter de ser declaradas (artigos L.1141-1 e L.1141-2); a convenção AERAS, revista em janeiro de 2022, facilita o acesso ao seguro de crédito com risco de saúde agravado [1]. Os dados mínimos dos doentes acompanhados em centros de referência são registados na aplicação BaMaRa e transmitidos de forma pseudonimizada à BNDMR, com direito de oposição, e os dados anonimizados podem ser partilhados para melhorar o diagnóstico, segundo o RGPD e sem transferência para estruturas comerciais [1]. O resultado pode trazer alívio, ao explicar uma doença atribuída à má adesão ou ao mau controlo dos fatores de risco, mas também culpa em relação aos filhos ou aos familiares, e um resultado inconclusivo pode gerar frustração; o PNDS recomenda propor sistematicamente apoio psicológico [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência da CKDx

Em França, a nefropatia de causa desconhecida é a terceira causa de DRC estádio 5 no registo REIN, e o PNDS indica que 15–25% dos adultos dos registos de suplência e das coortes de DRC têm doença de origem indeterminada; a síntese para o médico assistente refere 20–25% dos doentes em insuficiência renal crónica terminal [1]. O consenso da ERA estima pelo menos 16–20% da DRC, a partir de registos e coortes, com subestimação pelos diagnósticos de conveniência [2]. A coorte neerlandesa de de Haan et al. parte do pressuposto de que pelo menos 20% da DRC fica por explicar [6]. Estes valores dependem da definição usada por cada registo, da cobertura por biópsia e da época, e não se transpõem diretamente entre países.

9.2. Rendimento genético por país e população

O rendimento das coortes de adultos varia com os critérios de seleção: 9,3% numa coorte não selecionada de DRC dos EUA, com 35,6% de doentes de ascendência não europeia autodeclarada [8]; 37% em adultos irlandeses selecionados por suspeita genética [42, 50]; 11,1% de variantes patogénicas e provavelmente patogénicas em candidatos a transplante em Berlim [66]; 24–40% nas coortes francesas de CKDx com ou sem biópsia [4, 5, 44]; 17% em adultos neerlandeses com início antes dos 50 anos [6]; e 11,1% em hemodialisados japoneses com início de diálise entre os 20 e os 49 anos [67]. O peso relativo de cada gene muda com a população: NPHP1 foi o gene mais frequente na coorte neerlandesa (13 de 59 diagnósticos), o colagénio IV dominou a série francesa de Robert et al. (46,7% dos diagnósticos) e, no Japão, a DRPAD foi o diagnóstico mais frequente [5, 6, 67]. Na «nefropatia hipertensiva» precoce, o rendimento mendeliano foi de 30% nos doentes sem ascendência africana e de 7% nos de ascendência africana [16].

9.3. Frequências das principais entidades

As duas estimativas para a ADTKD-UMOD na DRCT (cerca de 0,2% e cerca de 1%) provêm de fontes diferentes citadas pelos GeneReviews de UMOD e de MUC1, e a diferença traduz a incerteza da estimativa e o subdiagnóstico [11, 12].

9.4. Populações fundadoras e variação geográfica

A hiperoxalúria primária tipo 1 é responsável por 1–2% das crianças em DRCT na Europa Ocidental e na América do Norte e por 10–17% no Médio Oriente, com efeito fundador da variante p.Ile244Thr nas Canárias e frequência elevada na Tunísia, na Síria e na população drusa, associada à consanguinidade [18]. Na doença de Fabry, os programas de rastreio neonatal encontraram 1 em 7879 no norte de Itália (sobretudo formas tardias ou não classificadas), 1 em 6000 a 1 em 9000 homens em Washington e no Illinois, 1 em 2913 a 1 em 3277 no Missouri, 1 em 3000 a 1 em 4000 na Hungria, na Áustria e em Espanha e cerca de 1 em 12 000 no Japão; a variante cardíaca c.640-801G>A atinge cerca de 1 em 1600 homens em Taiwan, e a análise dirigida está indicada em doentes da Nova Escócia ou de ascendência chinesa com apresentação atípica [17]. A variante NPHS2 p.(Arg229Gln) tem frequência de portadores de 3% na população multiétnica, 7% na Finlândia e 0,01% na Ásia Oriental [14]. A variante de UMOD designada C744G pode ter efeito fundador [11].

Os alelos APOL1 de risco seguem o gradiente das migrações a partir da África Ocidental: são frequentes nas populações da África Ocidental e Central, nos afro-americanos, nos afro-caribenhos (Antilhas, Guiana) e nos afrodescendentes da América do Sul, incluindo o Brasil e a Colômbia, e quase ausentes nas populações de origem europeia, asiática e ameríndia [1]. O modificador p.(Asn264Lys) existe apenas no haplótipo G2 e em menos de 1% das pessoas de ascendência africana [64]. O consenso KDIGO pede que se distinga raça, etnia, ascendência e genótipo, para evitar a racialização do teste [64].

9.5. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem estimativas de frequência da CKDx nem coortes de diagnóstico genético de adultos com DRC indeterminada em Portugal ou no Brasil. A única referência explícita é a do PNDS aos afrodescendentes do Brasil entre as populações com alelos APOL1 de risco [1]. A ausência destes dados nas fontes consultadas não significa que não existam estudos publicados.

9.6. Populações especiais

No idoso, a TFGe deve ser interpretada à luz dos valores de referência por idade: aos 80 anos, o percentil 5 situa-se em 45–50 mL/min/1,73 m², e uma TFGe estável e isolada entre 45 e 60 depois dos 65–70 anos traduz senescência e não justifica exploração genética complexa [1, 72]. Ao mesmo tempo, não há limite superior de idade para doença monogénica, e o teste continua indicado depois dos 60 anos quando há benefício para o doente ou para os familiares [1, 3]. Nos doentes em diálise ou candidatos a transplante, os marcadores biológicos e urinários perdem valor, a história e as análises antigas tornam-se a principal fonte de fenótipo, e o rendimento é elevado [1, 2]. Nas mulheres, a história obstétrica é uma fonte de informação diagnóstica, e na coorte de Robert et al. de 2024 o rendimento foi maior nas mulheres [1, 5]. Nas famílias consanguíneas ou endogâmicas, a probabilidade de doença recessiva aumenta [1].

9.7. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência é a ERKNet (European Rare Kidney Disease Reference Network), que mantém um registo europeu ao qual o PNDS remete [1, 14]. Em França, a filière ORKiD agrega os centros MARHEA (Paris), MaReGE (Bron) e SORARE (Toulouse), os centros de competência e as sociedades profissionais (Société Francophone de Néphrologie, Dialyse et Transplantation; Société de Néphrologie Pédiatrique), e publica cartões de urgência, anuário e lista de ensaios [1]. As associações de doentes listadas pelo PNDS são a AIRG-France (todas as doenças renais genéticas), a Association Polykystose France, a APMF (Fabry), a VML (doenças lisossomais), a AMSN (síndrome nefrótico), a VHL France, a ASTB (esclerose tuberosa), a ASL (síndrome de Lowe), a Association Bardet-Biedl France e a France REIN, além do serviço Maladies Rares Info Services [1]. O OXF cita a Alport UK e a Alport Syndrome Foundation, e o GeneReviews do SNCR a NephCure e as redes NEPTUNE e PodoNet [14, 48]. O Orphanet mantém fichas por doença e a lista dos centros especializados [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. ADTKD-MUC1 com painel e exoma negativos

O consenso da ERA sobre CKDx descreve, na sua Tabela 2, seis doentes reais inicialmente classificados como CKDx e depois diagnosticados por genética [2]. Um deles era um homem de 41 anos com HTA, TFGe de 50 mL/min/1,73 m², sem proteinúria nem hematúria, classificado como CGA G3a A1 [2]. A ecografia mostrava rins de tamanho normal com córtex mais fino e perda da diferenciação corticomedular, e a biópsia renal tinha 40% de glomérulos globalmente esclerosados, alterações intersticiais crónicas com infiltrado mononuclear e MBG normal [2]. O pai tinha chegado à insuficiência renal aos 51 anos e uma tia paterna aos 58; o único dado extrarrenal era uma hiperuricemia ligeira (407 µmol/L) [2]. Com a notação proposta pela ERA, o doente passou de «CKDx h+g−» para «CKDx h+g+» à medida que a investigação avançou [2]. O painel renal e o exoma foram negativos; a imuno-histoquímica para a proteína MUC1fs na biópsia foi positiva, e a análise dirigida do VNTR de MUC1 identificou a variante NM_001204286.1:c.428dupC, classe 5 ACMG, estabelecendo o diagnóstico de ADTKD-MUC1 (OMIM 174000) [2, 35]. A retrofenotipagem não encontrou gota nem outras alterações [2]. O consenso não descreve a evolução posterior nem as figuras correspondentes, e o caso é apresentado na fonte como tabela, sem imagem [2].

O caso reúne vários elementos do percurso diagnóstico da CKDx. A transmissão de pai para filho, a DRC lentamente progressiva com sedimento anódino e a hiperuricemia ligeira compõem o quadro de NTIC sem causa evidente que o PNDS associa a UMOD, MUC1, HNF1B e REN [1]. A biópsia era inespecífica, como prevê o GeneReviews, que desaconselha a biópsia diagnóstica na ADTKD [12]. O resultado negativo do painel e do exoma não excluía a doença, porque as variantes do VNTR de MUC1 não são detetadas por estas técnicas, e a ERA recomenda que o relatório de uma CKDx com apresentação semelhante a ADTKD indique se o VNTR foi analisado [2, 12]. A ausência de gota é compatível com a ADTKD-MUC1, em que a gota não é primária [12]. A estratégia seguida, com análise dirigida depois de um exoma negativo, corresponde à escalada recomendada pelo PNDS para as regiões repetitivas [1]; a deteção a partir dos próprios dados do exoma com ferramentas como o VNtyper é uma alternativa descrita em França [2, 79]. As consequências práticas, não descritas no relato, seriam a informação da parentela, o teste dirigido dos familiares em risco e a candidatura a transplante sem risco de recidiva no enxerto [1, 12].

10.2. Dois casos complementares da mesma série

Na mesma tabela, um homem de 43 anos com HTA, TFGe de 34 mL/min/1,73 m² e proteinúria de 1 g/dia tinha rins de tamanho normal e hiperecogénicos, HSF com MBG mais fina (203 ± 38 nm) na biópsia e audiograma normal; o pai tinha tido insuficiência renal aos 50 anos e um irmão aos 7, com transplante [2]. O painel de HSF identificou MYH9 NM_002473.6:c.1270C>T p.(Arg424Trp), classificada como classe 4 pelos autores, e a retrofenotipagem mostrou trombocitopenia ligeira ocasional (143–153 × 10⁹/L; o artigo escreve 10⁶/L) e volume plaquetar médio elevado (11,4 fL; normal <10,4), com observação oftalmológica normal [2]. No ClinVar, esta variante tem classificação agregada de significado incerto, o que ilustra a diferença entre a classificação de um laboratório num contexto familiar e a classificação agregada das bases públicas [51, 61].

Uma mulher de 68 anos em avaliação para segundo transplante, com DRC desde os 37 anos e insuficiência renal aos 49, tinha NTIC na biópsia (sem ME), baixa estatura (147 cm), surdez e diabetes insulinodependente de início súbito depois do primeiro transplante; a mãe tinha hipoacusia e uma irmã insuficiência renal, diabetes insulinodependente, neuropatia e mioclonias [2]. Um painel com genes mitocondriais identificou m.3271T>C em MT-TL1, com heteroplasmia de 5% no sangue, e a retrofenotipagem mostrou lactato ligeiramente elevado, leucopatia microvascular e pico de lactato na espetroscopia por RM cerebral e compromisso cognitivo ligeiro, com diagnóstico de MELAS [2]. O caso mostra a necessidade de indicar no relatório se o DNA mitocondrial foi analisado [2].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Valor prognóstico do diagnóstico genético

As doenças genéticas seguem uma história natural mais previsível do que muitas nefropatias adquiridas, e conhecer o gene, e por vezes o tipo de variante, permite antecipar a suplência [1]. Na DRPAD, a idade média de DRCT é de 58,0 anos com PKD1 e de 74,8 com PKD2, e de 55,6 anos com variantes truncantes de PKD1 contra 67,9 com não truncantes; o PNDS cita o score PROPKD (Predicting Renal Outcomes in ADPKD), que combina o genótipo com dados clínicos [1, 10]. No Alport ligado ao X do homem, o tipo de variante prediz a idade de DRCT (50% antes dos 20 anos com rearranjos, variantes sem sentido ou de mudança de grelha; 50% aos 40 anos com variantes de sentido trocado) [9]. Na ADTKD-MUC1, a mediana de DRCT é de 46 anos; na ADTKD-UMOD, a DRCT ocorre entre a terceira e a sétima década; na doença por HNF1B, a DRCT no seguimento foi de 51% com deleção 17q12 e de 78% com variante intragénica; e na doença por DNAJB11, a DRCT surgiu entre os 55 e os 89 anos (mediana de 75) em 32 de 77 indivíduos [10–13]. Nos portadores heterozigóticos de COL4A3/COL4A4, o risco absoluto de DRCT é baixo (muito abaixo de 3%) na população, mas 28,7% dos doentes de uma coorte clínica francesa com forma dominante chegaram a DRCT [9, 50]; a diferença entre os dois números traduz a diferença entre portadores não selecionados e doentes referenciados. No genótipo APOL1 de alto risco, a progressão para DRCT é acelerada (HR 2,3) [1].

O diagnóstico teve consequência clínica em 73% dos doentes diagnosticados na coorte neerlandesa e implicação considerada importante em 98% na coorte do Tenon [4, 6]. Na série de Robert et al. de 2023, o diagnóstico reclassificou a doença em 27,3% dos diagnosticados e levou a rastreio familiar em 57% [44, 50].

11.2. Seguimento do doente com diagnóstico

Depois do diagnóstico, o seguimento segue o PNDS ou a recomendação específica da doença, com pesquisa dirigida das manifestações extrarrenais esperadas, mesmo assintomáticas, o que pode evitar exames invasivos [1]. A orientação para um centro de referência ou de competência garante a multidisciplinaridade, o acesso a ensaios, a inclusão em registos e a educação terapêutica [1]. A nefroproteção partilhada com o médico assistente (PA inferior a 130/80 mmHg segundo o PNDS, evicção de AINE e de contraste iodado, estilo de vida) mantém-se em todos os doentes [1].

11.3. Seguimento sem diagnóstico ou com VSI

O doente com teste negativo e suspeita forte mantém seguimento nefrológico regular com fenotipagem longitudinal e atualização da árvore familiar, reanálise periódica dos dados e reavaliação genética em 2–3 anos ou perante alteração fenotípica, discutida em RCP de nefrogenética [1]. A VSI é reavaliada a cada 3–5 anos ou segundo o laboratório no PNDS, e talvez a cada 2–3 anos segundo a ERA, ou mais cedo perante novos dados clínicos [1, 2]. A reavaliação é uma responsabilidade partilhada entre clínicos e laboratórios [2].

11.4. Tabela de vigilância

11.5. Doente em diálise ou candidato a transplante

No doente em diálise, o diagnóstico genético mantém valor para o transplante, a escolha do dador, a previsão de recidiva no enxerto e a informação familiar [1]. Na hiperoxalúria primária, cerca de 10% dos adultos só são diagnosticados após recidiva no enxerto, frequentemente com perda do enxerto, o que justifica testar antes do transplante [18]. Nas formas genéticas de SNCR, o transplante corrige a doença [14].

12. Resumo e Considerações Finais

A nefropatia indeterminada do adulto, ou CKDx, é uma categoria de exclusão que reúne 15–25% dos adultos dos registos de suplência e das coortes de DRC e que, em França, é a terceira causa de DRC estádio 5 [1]. A diabetes e a HTA podem ser comorbilidades e não a causa, e os rótulos histológicos como HSF, NTIC ou nefroangiosclerose descrevem lesões, não etiologias; a ERA propõe registar o grau de investigação com a notação «h/g» [1, 2]. Entre 10 e 30% destes doentes têm uma causa genética, com rendimento maior antes dos 40 anos, com história familiar, com atingimento tubulointersticial, quistos atípicos ou sinais extrarrenais, e na biópsia inespecífica [1, 44].

O reconhecimento assenta numa anamnese que procura indícios antigos (peso ao nascer, prematuridade, exames sistemáticos, pré-eclâmpsia), numa árvore de três gerações que desmonta as armadilhas da hereditariedade mascarada, num exame orientado para sinais extrarrenais discretos e numa biologia que valoriza a hematúria persistente, a gota precoce com FEUA baixa, a hipomagnesemia, a diabetes atípica, a microangiopatia trombótica e as cristalúrias [1]. A TFGe deve ser lida com valores de referência por idade, para não confundir senescência com doença [72]. As causas mais frequentes nas coortes de adultos são as nefropatias do colagénio IV, as doenças quísticas, as ADTKD, a doença relacionada com HNF1B, a nefronoftise, as podocitopatias e as fenocópias tratáveis como a doença de Fabry, o SHUa e a glomerulopatia C3, o defeito cblC e a hiperoxalúria primária [1, 5, 6].

O PNDS recomenda o exoma ou o genoma em primeira intenção, com um painel de mais de 600 genes como alternativa aceitável, e a ERA fixa como mínimo um painel renal abrangente; ambos insistem nos limites técnicos (VNTR de MUC1, pseudogenes de PKD1, deleção de NPHP1, híbridos CFHR, DNA mitocondrial) e em que um resultado negativo não exclui causa genética [1, 2]. A interpretação é partilhada entre clínico e laboratório, exige concordância entre variante e fenótipo, usa a retrofenotipagem e a segregação para as VSI e proíbe decisões irreversíveis baseadas numa VSI [1]. O teste é precedido de consulta de informação e consentimento escrito, com escolha explícita sobre achados incidentais, que em França se distinguem dos achados secundários, não autorizados [1].

O diagnóstico muda a gestão mesmo sem terapêutica curativa: permite iniciar tratamentos dirigidos (substituição enzimática ou migalastat na doença de Fabry, lumasiran na PH1, inibidores do complemento no SHUa e na C3G, hidroxocobalamina e betaína no cblC, cisteamina na cistinose, coenzima Q10 no défice de COQ8B), suspender imunossupressores inúteis, planear o transplante e a dádiva em vida, organizar o rastreio em cascata com nefroproteção precoce e informar as decisões reprodutivas [1]. A doença renal associada a APOL1, com G1, G2 e o modificador protetor p.(Asn264Lys), exige uma leitura de risco e não de diagnóstico mendeliano, num contexto de ensaios em curso com inaxaplin e AZD2373 [1, 64, 106]. A nefroproteção comum, o seguimento longitudinal e a reavaliação periódica dos testes negativos e das VSI completam o percurso [1, 85].

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