Nanismo de Mulibrey

Síndrome de Perheentupa; nanismo muscle-liver-brain-eye; doença associada a TRIM37

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e designação

O nanismo de Mulibrey foi descrito por Jaakko Perheentupa e colaboradores, pediatras de Helsínquia, primeiro num resumo de 1970 e depois, de forma completa, num artigo publicado na Lancet em 1973 com 23 doentes finlandeses, que incluíam três pares de irmãos filhos de pais consanguíneos [1, 20, 21]. Os doentes partilhavam um atraso de crescimento já evidente ao nascer e progressivo, uma face triangular com crânio de aspeto hidrocefaloide, gracilidade e hipotonia muscular, uma voz peculiar, hepatomegalia, pressão venosa elevada por constrição do pericárdio e pontos amarelados com dispersão de pigmento no fundo ocular; dois terços tinham nevos flâmeos cutâneos e um terço displasia quística da tíbia [1]. A concentração dos casos numa região finlandesa pouco povoada e a consanguinidade parental de algumas famílias apoiaram, desde o início, a hipótese de herança autossómica recessiva [1]. O nome é um acrónimo dos órgãos que pareciam mais atingidos, músculo (MUscle), fígado (LIver), cérebro (BRain) e olhos (EYe), seguido de nanism, termo então usado para a baixa estatura acentuada [1, 20]. O epónimo síndrome de Perheentupa mantém-se como sinónimo [20].

1.2. Primeiros casos fora da Finlândia e reconhecimento do quadro

Ainda em 1973, Thorén descreveu um doente egípcio; em 1976 foram publicados dois irmãos residentes no Canadá e o primeiro caso norte-americano, filho de primos em segundo grau [1]. Na revisão que acompanhou este último relato, a hipoplasia coroideia estava presente em 11 de 11 doentes examinados, os pontos amarelados ou a dispersão de pigmento em 23 de 25, a sela turca longa e baixa em 25 de 26 e a hipotonia em 20 de 25 [1]. Em 1995, Lapunzina e colaboradores juntaram dois irmãos argentinos e um doente espanhol, reviram os 39 doentes então publicados e ordenaram as anomalias em muito frequentes (mais de 66%), frequentes (pelo menos 25%) e pouco frequentes, considerando a baixa estatura, as alterações pigmentares da retina e a sela turca em J como critérios major [22]. A série nacional finlandesa de 85 doentes, publicada em 2004 por Karlberg e colaboradores, estabeleceu os critérios diagnósticos ainda hoje usados [11].

1.3. Marcos da genética molecular

Em 1997, a análise de ligação em famílias finlandesas atribuiu o locus a uma região de 7 cM no braço longo do cromossoma 17 (pontuação LOD multipontual máxima de 5,01), e o desequilíbrio de ligação restringiu a região crítica a cerca de 250 kb em torno do marcador D17S1853; os genes da hormona de crescimento (GH1) e o agrupamento HOXB foram excluídos [23]. Em 2000, a clonagem posicional identificou o gene, então designado MUL, hoje TRIM37, com quatro mutações independentes que alteravam a grelha de leitura e previam proteínas truncadas [24]. Em 2002, a proteína foi localizada nos peroxissomas, o que levou a classificar a doença como um novo distúrbio peroxissómico, embora os fibroblastos dos doentes tivessem peroxissomas com morfologia e marcadores normais [25]. Em 2005 demonstrou-se que a TRIM37 é uma ubiquitina-ligase E3 dependente do domínio RING [26]. A partir de 2016, o modelo murino Trim37-/- e estudos celulares ligaram a proteína à importação peroxissómica, à sinalização mTORC1–TFEB, à integridade do centrossoma e à diferenciação de linfócitos T auxiliares foliculares [27–32]. Em 2026 foram descritas aneuploidias em mosaico em células de doentes, que aproximam o fenótipo da biologia centrossómica da proteína [33].

1.4. Definição e âmbito

O nanismo de Mulibrey define-se como a doença multissistémica de início pré-natal causada por variantes bialélicas de perda de função em TRIM37, com baixa estatura sem recuperação, dismorfia craniofacial característica, sinais radiológicos e oculares próprios e envolvimento progressivo do pericárdio e do miocárdio, do fígado, do metabolismo da glicose, das gónadas, do esqueleto e do rim, com predisposição a tumores [1, 10]. É uma entidade única, sem subtipos clínicos ou genéticos reconhecidos nem doenças alélicas mendelianas descritas no mesmo gene [3]. Pertence ao grupo das baixas estaturas de início pré-natal (nanismo primordial), onde partilha o diagnóstico diferencial com a síndrome de Silver-Russell e a síndrome 3M, e foi proposta, em 2025, como displasia esquelética de ossos delgados, no grupo do nanismo primordial e ossos delgados da Nosologia das doenças genéticas do esqueleto, em que ainda não está incluída [10, 34]. Embora o acrónimo destaque músculo, fígado, cérebro e olhos, o compromisso cerebral é ligeiro e a cognição é habitualmente normal, e o principal determinante do prognóstico é a doença perimiocárdica [11, 12].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Gene e proteína

O gene TRIM37 situa-se em 17q22 (GRCh38 chr17:58 967 201–59 106 880), tem 24 exões distribuídos por cerca de 109 kb e é expresso de forma ubíqua, com um transcrito de 4,4 kb em Northern blot [3, 24, 35]. A expressão é intermédia no cérebro, fígado, testículo e ovário, baixa no coração, pulmão, músculo esquelético e rim, e quase nula no pâncreas e baço [3]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_015294.6, que codifica a proteína NP_056109.1 [5]. A proteína pertence à família TRIM (tripartite motif), também chamada RBCC por conter, a partir da extremidade aminoterminal, um dedo de zinco RING, uma caixa B (B-box) e uma região super-helicoidal (coiled-coil); seguem-se um domínio TRAF (homólogo dos fatores associados ao recetor do fator de necrose tumoral), também designado MATH, domínios acídicos e dois sinais de localização nuclear, nas posições 847 e 851 [3, 35]. O domínio TRAF interage in vitro com as proteínas TRAF e suprime a ativação do NF-κB induzida por TRAF2 e TRAF6 [3]. O número de aminoácidos depende da isoforma considerada: o clone original deduzia 979 aminoácidos, e algumas publicações recentes usam transcritos alternativos (NM_001005207, NM_001320987), pelo que a posição de uma variante só é comparável quando o transcrito é indicado [3, 10].

2.2. Funções da TRIM37 e mecanismos da doença

A TRIM37 é uma ubiquitina-ligase E3: o domínio TRIM é poliubiquitinado na presença de ubiquitina, e a mutação do RING (Cys35Ser;Cys36Ser) ou as variantes de doentes p.Leu76Pro e p.Gly322Val reduzem essa atividade e a formação de agregossomas [26]. A proteína localiza-se nos peroxissomas, e não é importada nestes organitos em fibroblastos com défice de PEX1 ou PEX5, ao contrário do que acontece com défice de PEX7; nos fibroblastos dos doentes falta a imunorreatividade carboxiterminal da TRIM37, mas os marcadores da matriz e da membrana peroxissómicas são normais, o que indica biogénese peroxissómica aparentemente preservada [25]. A proteína codificada pelo alelo finlandês major perde a localização peroxissómica, ao passo que a do alelo finlandês minor a mantém [25]. Em células humanas, a TRIM37 monoubiquitina e estabiliza o recetor PEX5, favorecendo a importação de proteínas para a matriz peroxissómica; contudo, os ratinhos Trim37-/- e as linhas celulares murinas depletadas não têm fenótipo peroxissómico, o que sugere diferenças entre espécies e explica que a doença não se comporte clinicamente como um defeito de biogénese peroxissómica [10, 27, 28].

A TRIM37 monoubiquitina também a histona H2A na lisina 119, associa-se ao complexo Polycomb PRC2 e participa no silenciamento transcricional de genes-alvo; em cancros da mama com amplificação somática de 17q23, a proteína está sobre-expressa e comporta-se como oncoproteína, situação biologicamente oposta à perda de função germinativa da doença [3, 4]. A perda de TRIM37 inibe a ativação do mTORC1 pelos aminoácidos, reduz a fosforilação do fator de transcrição TFEB e desloca-o para o núcleo, aumentando a autofagia e a biogénese lisossómica, um efeito pró-sobrevivência que pode contribuir para a predisposição tumoral [10, 29].

No centrossoma, a TRIM37 impede que a centrobina e outras proteínas centriolares formem agregados com atividade organizadora de microtúbulos; na sua ausência surgem polos de fuso ectópicos, fusos multipolares transitórios e erros de segregação cromossómica, observados em modelos experimentais e em células de doentes [30, 31]. Estudos de 2025 mostraram que a proteína reconhece os substratos pelo domínio TRAF e só se ativa plenamente quando estes se acumulam em grandes agregados, por oligomerização mediada pela caixa B e dimerização do RING; a variante p.Gly322Val, no domínio TRAF, compromete o reconhecimento dos substratos, e a p.Cys109Ser, na caixa B, compromete a oligomerização [10, 36]. A relevância clínica destes dados ganhou suporte em 2026, quando se observaram aneuploidias em mosaico variegado em 7% a 36% das metáfases de amostras pré-natais e de uma biópsia cutânea neonatal de dois irmãos afetados, e anomalias de baixo nível clinicamente relevantes em fibroblastos de um de outros dez doentes [33]. Este mecanismo é uma via plausível para a predisposição tumoral, mas a causalidade clínica direta não está demonstrada [10].

No sistema imunitário, a TRIM37 estabiliza o fator de transcrição Bcl6 através de poliubiquitinação atípica (cadeias K27/K29), protegendo-o da degradação proteassómica; os ratinhos Trim37 knockout e os ratinhos com o equivalente murino do alelo finlandês major têm menos linfócitos T auxiliares foliculares (TFH, CXCR5+Bcl6+), centros germinativos deficientes, imunidade humoral reduzida e maior suscetibilidade à gripe [32]. A variante p.Gly322Val compromete esta interação [10, 32]. A diminuição da TRIM37 em condrócitos humanos (linha CHON-002) altera a expressão de proteínas da matriz extracelular, do colagénio e da via TGF-β, o que foi proposto como contributo para o atraso do crescimento longitudinal; o modelo tem limitações (linha sem colagénio tipo II, um único ponto temporal) [10].

2.3. Modelo animal

O ratinho Trim37-/- é viável e tem peso normal até cerca dos 12 meses, idade a partir da qual perde peso e se deteriora [27]. Tem crânio mais pequeno, mas ossos longos de comprimento normal, infertilidade em ambos os sexos com aplasia das células germinativas e hiperplasia das células de Leydig, FSH e LH elevadas com testosterona normal, glicemia em jejum elevada e insulina baixa aos seis meses e, aos 18 meses, miocardiopatia não compactada, hepatomegalia, esteatose e tumores diversos; os peroxissomas hepáticos são normais [27]. A infertilidade é o fenótipo mais constante, e o modelo reproduz parcialmente a doença humana [27].

2.4. Herança e espetro de variantes

A herança é autossómica recessiva, com doentes homozigóticos ou heterozigóticos compostos [1, 24]. As variantes descritas são, na grande maioria, de perda de função: alterações de splicing, variantes sem sentido, pequenas deleções e inserções com alteração da grelha, grandes deleções intragénicas e deleções de 17q22 que incluem o gene inteiro; as variantes missense são raras e concentram-se nos domínios RING, caixa B e TRAF [10, 35]. A região é rica em elementos repetitivos Alu, que favorecem rearranjos; em duas famílias francesas os pontos de quebra das deleções localizavam-se em sequências Alu [15]. Em 2025 estavam publicadas cerca de 33 variantes, em doentes da Finlândia, França, Itália, Alemanha, Chéquia, Turquia, Irão, Arábia Saudita, Índia, Japão, Austrália, Canadá, Estados Unidos, Brasil e Egito [10].

A Tabela 2.1 apresenta as variantes com maior relevância clínica ou histórica, normalizadas no transcrito MANE com o VariantValidator e confrontadas com o ClinVar e o OMIM.

Tabela 2.1. Variantes de TRIM37 com relevância clínica (NM_015294.6; NP_056109.1)

Algumas notações publicadas não são reprodutíveis no transcrito MANE e não devem ser copiadas sem verificação: a variante da família turca de 2003 aparece numa revisão recente como c.855-1G>A, notação que o VariantValidator rejeita por incompatibilidade com a sequência de referência; o OMIM descreve-a como perda de 8 nucleótidos no cDNA (nt 855-862) resultante de splicing alterado [3, 5, 10]. A designação histórica da variante finlandesa major como «deleção de 5 pb» descreve o efeito no mRNA de uma substituição genómica de um único nucleótido; num relatório atual deve constar c.493-2A>G [3, 37].

2.5. Variantes fundadoras e populações

Na Finlândia, a variante c.493-2A>G representa 98% dos alelos patogénicos e todos os cromossomas que a transportam partilham o mesmo haplótipo, o que indica um efeito fundador; a frequência de portadores não está publicada [3, 9]. Na coorte esquelética de 2025, todos os doentes menos um eram homozigóticos para esta variante, o que torna a população finlandesa geneticamente homogénea e limita a extrapolação dos dados clínicos para outros genótipos [34, 41]. Fora da Finlândia predominam variantes privadas, heterozigotias compostas e rearranjos estruturais [10, 15].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Não existe uma correlação genótipo-fenótipo clínica estabelecida; a maioria dos doentes tem variantes truncantes e as coortes são pequenas [10, 41]. A expressividade é variável mesmo dentro de uma família com o mesmo genótipo: numa família turca com três irmãos afetados, dois tinham défice intelectual e um terceiro tinha um fenótipo mais ligeiro, e nenhum apresentava hipotonia marcada [1, 42]. A penetrância nos homozigóticos ou heterozigóticos compostos traduz-se em atraso de crescimento de início pré-natal em 95% dos doentes finlandeses [11], mas as manifestações de órgão variam muito: na série cardíaca nacional, 49% dos doentes (24 de 49) permaneceram sem doença cardíaca sintomática durante o seguimento [10, 12]. Os dados moleculares indicam que a posição da variante pode comprometer funções distintas (reconhecimento de substratos pelo domínio TRAF versus oligomerização pela caixa B), mas não está demonstrado que isso se traduza em diferenças clínicas [10, 36]. Um recém-nascido pré-termo de origem egípcia com cardiopatia congénita complexa (interrupção do arco aórtico tipo B, comunicação interventricular, veia cava superior esquerda persistente), onfalocelo, fenda palatina e rim multiquístico displásico tinha duas variantes missense de significado incerto, c.199C>T p.(Arg67Cys) e c.2041C>G p.(Gln681Glu), sem confirmação da fase; a atribuição deste fenótipo atípico ao TRIM37 permanece não comprovada [10, 43].

2.7. Fisiopatologia por órgão

A doença cardíaca combina uma pericardite constritiva não inflamatória, com espessamento fibroso dos folhetos, aderência do pericárdio visceral ao epicárdio e, em casos avançados, placas calcificadas que podem penetrar no miocárdio, com hipertrofia miocárdica e fibrose miocárdica habitualmente ligeira; o resultado é uma fisiologia mista constritiva-restritiva com fração de ejeção preservada [10, 12, 44]. Nas autópsias de 11 doentes havia espessamento fibroso dos folhetos pericárdicos, hipertrofia e fibrose miocárdicas variáveis, e espessamento endocárdico em três [12]. A doença hepática resulta de congestão crónica por insuficiência cardíaca direita e, possivelmente, de um componente intrínseco dependente da TRIM37, com dilatação sinusoidal, esteatose e fibrose [45]. Os tecidos mostram arquitetura alterada com tecido ectópico e lesões vasculares (peliose, quistos vascularizados) com expressão de CD34, CD31 e actina de músculo liso alfa [14]. No rim há quistos glomerulares, vasos de parede espessa e expressão aumentada de marcadores endoteliais e dos fatores angiogénicos PDGF-B e FGF1 [46]. A falência gonádica é primária e progressiva em ambos os sexos [41, 47]. A restrição pulmonar decorre de uma caixa torácica pequena e em sino, com tecido pulmonar funcionalmente preservado [48].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e limitações

Quase todo o conhecimento quantitativo vem do seguimento da coorte nacional finlandesa no Hospital Pediátrico de Helsínquia, publicada em estudos sucessivos de 2003 a 2026 com 28 a 101 doentes, na grande maioria homozigóticos para a variante fundadora [11, 12, 34, 46]. Os dados de doentes não finlandeses provêm de relatos de caso e pequenas séries [10]. Estes números descrevem, por isso, sobretudo uma população fundadora tratada num centro de referência ao longo de décadas em que os padrões de diagnóstico e tratamento mudaram, e não devem ser lidos como estimativas universais [10].

3.2. Fases da história natural

A carga clínica muda com a idade [10]. No período pré-natal e na primeira infância predominam a restrição do crescimento intrauterino, a falência de crescimento pós-natal, as dificuldades alimentares e as infeções respiratórias de repetição [10, 11]. Na infância evoluem as manifestações cardíacas e multiorgânicas e concentra-se o risco de tumor de Wilms [12, 14]. Na adolescência e idade adulta, o seguimento passa a ser dominado pela insuficiência cardíaca, pela hepatopatia, pela diabetes e síndrome metabólica e pela insuficiência gonádica com infertilidade, enquanto o risco tumoral se mantém ao longo da vida [10, 13, 41, 47].

3.3. Crescimento e composição corporal

A gravidez e o parto decorrem habitualmente sem intercorrências, e a restrição do crescimento fetal é reconhecida em menos de um terço das gestações [49]. Na série de 85 doentes finlandeses, 95% (81 de 85) tinham atraso de crescimento de início pré-natal sem recuperação pós-natal, com escore de desvio-padrão (SDS) médio do comprimento de −3,1 ao nascer e −4,0 na altura do diagnóstico, feito entre os 0,02 e os 52 anos (mediana de 2,1 anos); só 6% tiveram crescimento de recuperação [11, 49]. O peso e o comprimento médios ao nascer a termo são de cerca de 2,3 kg e 45 cm [20]; na coorte esquelética de 2025, as medianas foram 2205 g e 44 cm (−3,5 SDS) [34]. Há macrocefalia relativa, extremidades finas com encurtamento proximal, ombros estreitos e mãos e pés relativamente grandes [20, 34].

No estudo longitudinal de 72 doentes vivos seguidos até aos 30 anos, a altura desacelerou de forma contínua na infância (decréscimo mediano de 1,1 SDS) e o peso para a altura caiu 17%, seguindo-se uma recuperação incompleta até à idade escolar; a altura adulta média foi de 136 cm nas mulheres e 150 cm nos homens [17]. O manual de Smith refere alturas adultas sem tratamento de 147 a 162 cm nos homens e 130 a 155 cm nas mulheres [20]. Na coorte de 33 doentes de 2025, em que 85% tinham feito hormona de crescimento, a altura adulta mediana foi de 152 cm (127–164) nos homens e 142 cm (132–156) nas mulheres [34]. As crianças são magras; depois da puberdade surge obesidade abdominal, e 42% dos adultos da coorte metabólica tinham excesso de peso [10, 13, 20].

3.4. Craniofacial, dentes e voz

Na série finlandesa, mais de 90% dos doentes tinham, na altura do diagnóstico, escafocefalia, face triangular, fronte alta e larga e raiz nasal baixa, e quase todos eram gráceis com membros finos [11]. Descrevem-se também dolicocefalia, bossa frontal com aspeto pseudo-hidrocefálico do crânio, fontanela anterior grande, telecanto, língua relativamente pequena, apinhamento dentário (50%) e hipodontia do segundo pré-molar [7, 10, 20]. A voz aguda e peculiar estava presente em 96% dos doentes e é uma pista diagnóstica de valor [11]. A radiografia do crânio mostra bossa occipitofrontal (90%), sela turca baixa e rasa em forma de J (89%) e órbitas rodadas lateralmente (80%), e os seios frontais ou esfenoidais podem ser pequenos ou ausentes [20, 34].

3.5. Olhos

Os pontos amarelados na média periferia da retina, com hipopigmentação e dispersão e aglomeração de pigmento, estavam presentes em 79% dos doentes finlandeses e constituem um critério diagnóstico major [11, 20]. A angiografia fluoresceínica mostra hipoplasia coroideia focal; no estudo histopatológico de um caso típico, o disco ótico e a mácula eram normais e a média periferia tinha hipoplasia coroideia focal com atrofia acentuada da retina e do epitélio pigmentado e drusas ocasionais [50]. A acuidade visual, a mácula, o disco ótico e o eletrorretinograma são habitualmente normais, e não se descreveu perda visual significativa; o estrabismo é ocasional e há relatos isolados de coloboma da íris e fibrose intrarretiniana [1, 10, 20].

3.6. Coração e pericárdio

A doença cardíaca é o principal determinante da morbilidade e da mortalidade [10, 12]. Na série nacional de 49 doentes nascidos antes de 1985 (26 homens) e seguidos até 25 anos, até 1999 tinham desenvolvido insuficiência cardíaca congestiva (ICC) 25 doentes (51%), 19 (39%) tinham sido submetidos a pericardiectomia por pericardite constritiva, 10 (22%, segundo os autores) tinham morrido de causas cardíacas e 5 (10%) de causas não cardíacas [12]. A massa ventricular esquerda ajustada à altura e ao peso foi de 149±5 g em 21 doentes não operados e de 144±8 g em 13 operados, contra 104±7 g em 16 controlos emparelhados [12]. As mortes cardíacas tiveram distribuição bimodal, com mortalidade na primeira infância, ausência de mortes entre os 10 e os 20 anos e retoma a partir daí; a mediana da idade na morte cardíaca foi de 6,8 anos (1,4–48), contra 33,7 anos nas mortes não cardíacas [10, 49]. Metade dos doentes (24 de 49) nunca teve doença cardíaca sintomática, e uma mulher de 70 anos não operada estava bem [10]. Na série de diagnóstico, a ICC e a constrição pericárdica tinham sido diagnosticadas ainda na primeira infância em 12% e 6% dos doentes [11]; o manual de Smith situa o início dos problemas constritivos e da fibrose e hipertrofia miocárdicas entre a primeira infância e o fim da infância [20].

Em 26 das 30 crianças finlandesas avaliadas por ecocardiografia bidimensional e tridimensional, o septo interventricular e a parede posterior eram mais espessos, a razão aurícula esquerda/aorta era maior (mediana 1,8 contra 1,3), o volume telediastólico do ventrículo esquerdo era menor (51,9 contra 59,7 ml/m²) e vários índices diastólicos estavam alterados; os peptídeos natriuréticos estavam elevados, com NT-proBNP mediano de 289 ng/L (18–9170) contra 54 ng/L nos controlos, e correlacionavam-se com a função diastólica [51]. Na ressonância magnética (RM) de 31 doentes de 15 a 50 anos, a espessura do pericárdio era normal (inferior a 3,4 mm) em todos, incluindo os 10 já operados; havia hipertrofia do septo e da parede posterior, volumes telediastólicos reduzidos em ambos os ventrículos, função sistólica ventricular esquerda preservada, padrão de enchimento restritivo, e redução da fração de ejeção do ventrículo direito e da contração auricular [52].

O estudo prospetivo de 23 doentes pediátricos e 23 controlos emparelhados encontrou sinais clínicos de insuficiência cardíaca em sete (grave em dois) [44]. Nos 18 doentes não operados havia disfunção diastólica de tipo constritivo (movimento septal em ressalto, reversão auricular acentuada nas veias hepáticas, variação respiratória exagerada dos fluxos do coração direito e diminuição do colapso inspiratório da veia cava inferior), mas o pericárdio tinha aspeto igual ao dos controlos; as velocidades diastólicas longitudinais do miocárdio eram semelhantes às dos controlos, e o strain longitudinal da parede livre do ventrículo direito e as velocidades sistólicas longitudinais estavam diminuídas em cerca de um terço, indicando disfunção sistólica biventricular ligeira [44]. Três dos seis doentes já operados tinham alterações do movimento miocárdico e ICC persistente, compatíveis com progressão da doença miocárdica [44]. Nas notas cirúrgicas, o pericárdio só foi descrito como claramente espessado em três dos seis operados [44]. Em todos os seis doentes cateterizados antes da pericardiectomia, as pressões auriculares direita e esquerda estavam elevadas (médias de 12 a 20 mmHg) e igualizadas, sem hipertensão pulmonar [44]. A coorte incluía ainda duas comunicações interauriculares e dois casos de síndrome de Wolff-Parkinson-White [44]. Com a evolução podem surgir arritmias, incluindo fibrilhação auricular [10, 49]. Fora da Finlândia descreveram-se defeitos estruturais (comunicação interauricular, prolapso mitral) e, num caso atípico, cardiopatia congénita complexa de atribuição incerta [40, 43, 53]. A aterosclerose foi encontrada em dois terços dos adultos autopsiados [20].

3.7. Fígado e aparelho digestivo

A hepatomegalia estava presente em 45% dos doentes na altura do diagnóstico [11]. Reflete congestão por insuficiência cardíaca direita e lesões focais, como hemangiomas múltiplos e peliose [14, 20]. O fígado gordo foi encontrado em metade das crianças e em todos os adultos e adolescentes [20, 49]. No estudo hepático nacional, 21 doentes de 1 a 51 anos biopsiados por suspeita tumoral tinham congestão moderada, esteatose e fibrose, com elevações ligeiras de GGT, AST, ALT e do índice AST/plaquetas (APRI) em 20% a 66% [45]. Em 17 doentes avaliados antes da pericardiectomia, essas elevações ocorreram em 12% a 69% [45]. Em 36 doentes de ambulatório, a GGT, a bilirrubina total e a semivida da galactose pioravam com a idade, mas os valores francamente anormais eram pouco frequentes mesmo com sinais de miocardiopatia restritiva [45]. A elastografia hepática transitória estava elevada em 50% dos doentes com sinais de insuficiência cardíaca e correlacionava-se com a bioquímica, e as autópsias de 15 doentes mostraram fibrose, capilarização sinusoidal e metaplasia hepatocitária [45]. A progressão para cirrose ocorre em doentes individuais e é frequente depois dos 40 anos [10, 45]. Uma enteropatia perdedora de proteínas pode surgir na insuficiência cardíaca direita grave, com edema, hipoalbuminemia e, por vezes, défice imunitário secundário [16, 54]. As dificuldades alimentares são frequentes na primeira infância e quase um terço dos doentes precisou de sonda nasogástrica [49].

3.8. Metabolismo e glândulas endócrinas

Na avaliação de 65 doentes de 1,1 a 55 anos com prova de tolerância à glicose oral de três horas, as crianças tinham glicemia e insulina em jejum baixas, e metade dos menores de 10 anos teve hipoglicemia documentada, mas 90% dos adultos tinham insulinemia elevada em jejum e após a sobrecarga (até 1450 mU/L) [13, 49]. A razão glicose/insulina em jejum diminuiu dez vezes e o índice de sensibilidade à insulina quatro vezes [13]. A resistência à insulina, o fígado gordo, a leptina elevada, a hipertensão arterial e a acantose nigricans já eram evidentes em muitas crianças pré-púberes magras [13]. Metade dos adultos tinha diabetes tipo 2 e outros 42% tolerância diminuída à glicose, e 70% cumpriam os critérios de síndrome metabólica do National Cholesterol Education Program; acima dos 20 anos, 92% tinham tolerância diminuída ou diabetes [13, 49]. Estão descritos hipotiroidismo, défice de hormona de crescimento, hipocorticismo e hipoplasia da adeno-hipófise como achados ocasionais [1, 20, 55].

3.9. Gónadas e reprodução

Nas mulheres, a minipuberdade é transitória e tem um pico elevado de FSH; as gonadotrofinas sobem para níveis hipergonadotróficos ainda antes da puberdade e a hormona anti-Mülleriana (AMH) é indetetável ou baixa durante toda a infância [41]. A puberdade inicia-se espontaneamente e a menarca ocorre numa idade mediana de 12,5 anos, mas 54% nunca têm ciclos regulares e, dez anos depois da menarca, só 8% menstruam regularmente [41]. Num estudo transversal de 19 doentes púberes ou pós-púberes, nenhuma tinha morfologia ovárica normal; os ovários eram hipoplásicos, 82% tinham menos de dois folículos antrais visíveis e a AMH era indetetável em 89% [41]. A insuficiência ovárica prematura (POI) é, portanto, a regra, e o desenvolvimento mamário é incompleto [1, 56]. Os fibrotecomas ováricos são frequentes, muitas vezes bilaterais ou multifocais, e foram encontrados em 55% das mulheres segundo o manual de Smith [10, 20, 57].

Nos homens, os genitais externos são normais e as hormonas reprodutivas são normais na infância [47]. Num seguimento de dez anos de 28 homens de 8,7 a 50 anos, a puberdade iniciou-se espontaneamente na idade mediana de 12,6 anos (11,1–15,0), mas a partir da meia-puberdade o crescimento testicular e a virilização tornaram-se lentos, a FSH e, em menor grau, a LH subiram para níveis hipergonadotróficos, a inibina B desceu e a testosterona estabilizou [47]. O volume testicular adulto mediano foi de 8,7 ml (3,5–18,3), todas as amostras de sémen mostraram oligoastenozoospermia grave ou azoospermia e nenhum homem teve fertilidade espontânea [47]. Dos quatro homens que fizeram tratamento de infertilidade, um teve sucesso, e as amostras histológicas testiculares mostraram graus variáveis de degenerescência [47]. Setenta e dois por cento não atingiram o estádio G5P5 de Tanner [10].

3.10. Esqueleto

A coorte radiográfica de 2025, com 33 doentes de 4,5 a 48 anos (mediana de 16,7 anos), mostrou alterações esqueléticas em todos [34]. Os ossos longos eram delgados e encurvados, com metáfises largas em relação à diáfise estreita (sobremodelação), corticais espessas e canais medulares estreitos, colos femorais em valgo e corpos vertebrais altos, sobretudo na região lombar; sete doentes tinham escoliose ligeira [34]. Estas alterações não variavam com a idade, o sexo ou a gravidade global da doença, e não pareciam secundárias à hormona de crescimento [34]. Na série de diagnóstico, os ossos longos delgados com cortical espessa e canal estreito estavam presentes em 93% e o tórax era pequeno, em sino, com costelas finas [10]. A displasia fibrosa dos ossos longos foi registada em 25% na série de 2004 e em 58% (19 de 33; monostótica em 58% e poliostótica em 42%) em 2025, e foi confirmada histologicamente em biópsias clínicas [11, 34]. Cinquenta e dois por cento dos doentes (17 de 33) tinham fraturas, 65% delas antes dos 10 anos, mais de uma em 53%, sobretudo do rádio e da tíbia e por trauma de baixa energia; todos os doentes com displasia poliostótica tinham fraturado [34]. Para além da displasia fibrosa, contribuem para o risco de fratura a magreza, a hipotonia, a desnutrição precoce, o hipogonadismo, a diabetes tipo 2 e o uso de medicação antiasmática [34]. O resumo do artigo indica 14 mulheres e 19 homens, ao passo que o texto refere 19 mulheres e 14 homens, distribuição coerente com os dados de fraturas por sexo (8 de 14 homens e 9 de 19 mulheres) [34].

3.11. Rim e vias urinárias

Na análise retrospetiva de 101 doentes, 13% tinham anomalias estruturais do rim e das vias urinárias, 14% tumores renais e 43% (dos 81 estudados por ecografia) lesões quísticas macroscópicas [46]. Quistos glomerulares com espaço de Bowman alargado estavam presentes em 87% das amostras histológicas, com vasos abundantes de parede espessa [46]. A função renal estava preservada na maioria (doentes de 0,2 a 51 anos), mas 9 de 36 doentes avaliados (25%) tinham hipertensão arterial, proporção que atingia 42% acima dos 16 anos, e 6 de 26 (23%) tinham taxa de filtração glomerular ligeiramente diminuída; só dois doentes tinham filtração inferior a 60 ml/min/1,73 m², 10 de 27 tinham cistatina C marginalmente elevada e 7 de 26 proteinúria ligeira [10, 46]. Os autores concluíram que a doença aumenta o risco de anomalias, tumores e quistos renais sem deterioração progressiva da função [46]. Estão descritos casos isolados de refluxo vesicoureteral e obstrução da junção pieloureteral [58].

3.12. Aparelho respiratório

As infeções respiratórias são frequentes na infância, e 25% dos doentes da série de diagnóstico tiveram insuficiência respiratória [11, 49]. Em 33 doentes (mediana de 20 anos), a capacidade pulmonar total e a capacidade vital forçada estavam reduzidas a 51–63% do previsto e o volume expiratório máximo no primeiro segundo a 47–57%, sem obstrução; a capacidade de difusão do monóxido de carbono estava diminuída (60–67%), mas aumentada quando corrigida para o volume alveolar (130–148%) [48]. Só um de 32 doentes testados teve resposta broncodilatadora compatível com asma ativa, embora quatro (12%) usassem corticoide inalado; o padrão é de restrição pelo tórax pequeno, com tecido pulmonar funcional [48]. Descreveu-se doença pulmonar intersticial num caso italiano [1].

3.13. Neurodesenvolvimento, pele e outros achados

Na série finlandesa, a hipotonia muscular ligeira (68%) foi a única anomalia neurológica [11]. Cerca de um terço tem atraso ligeiro motor e da linguagem na infância, e a cognição final é normal na maioria [10, 20]. Estão descritos défice intelectual em alguns doentes não finlandeses, ventrículos cerebrais aumentados, hipoplasia do corpo caloso, quistos aracnoideus, megacisterna magna e siringomielia [1, 20]. Os nevos flâmeos, sobretudo nos membros inferiores, ocorrem em 65% [10, 11]. Outros achados incluem quistos da tiroide, do ovário e do epidídimo, edema das cordas vocais, eosinofilia, hiperamonemia e nevos cutâneos [20].

3.14. Imunidade e infeções

A imunodeficiência evidente não é constante [10]. Descreveram-se hipogamaglobulinemia com respostas vacinais ausentes e opsonização defeituosa, linfopenia T com redução seletiva de CD4+ e fenótipo de memória efetora, e proliferação T diminuída [16, 40, 55]. Em todos os doentes publicados com disfunção imunitária havia ICC ou pericardite constritiva, e o perfil laboratorial assemelha-se ao da enteropatia perdedora de proteínas da circulação de Fontan ou da linfangiectasia intestinal primária, o que sugere um componente secundário a perdas intestinais [16]. O modelo murino demonstra, em paralelo, um defeito intrínseco de diferenciação dos linfócitos TFH [32]. A contribuição relativa das duas vias permanece por esclarecer [10].

3.15. Tumores benignos e malignos

Na coorte nacional de 89 doentes de 0,7 a 76 anos foram detetadas 210 lesões tumorais em 66 doentes (74%) [14]. Quinze malignidades ocorreram em 13 doentes (15%): sete renais (cinco tumores de Wilms e dois carcinomas papilares), três da tiroide, duas ginecológicas, um tumor carcinoide gastrointestinal, uma histiocitose de células de Langerhans neuro-hipofisária e uma leucemia linfoblástica aguda [14]. As lesões hepáticas eram sobretudo peliose, quistos vascularizados e nódulos [14]. Entre as lesões benignas contam-se adenomas suprarrenais e paratiroideus, bócio e adenomas da tiroide, cistadenoma pancreático, angiomiolipoma e hamartoma renais, angioleiomioma, fibrotecomas ováricos e feocromocitoma [10, 20]. O manual de Smith acrescenta, entre os malignos, carcinoma medular da tiroide, carcinoma do ovário e adenocarcinoma do endométrio [20]. A idade média no diagnóstico do tumor de Wilms foi de 2,5 anos [10]. As estimativas do risco de tumor de Wilms variam entre fontes: cerca de 4% na descrição do gene, menos de 3% no Oxford Desk Reference, 6% no GeneReviews e 5,6% (5 de 89) na coorte nacional; uma série indiana cita 8% [6, 14, 24, 59, 60]. Até 2022 estavam publicados 14 casos de tumor de Wilms com nanismo de Mulibrey; nos seis com tratamento descrito, a cirurgia e a quimioterapia, com ou sem radioterapia, levaram à remissão [60]. No caso australiano de 2006, o tumor de Wilms aos 18 meses foi o achado que permitiu o diagnóstico [38].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a suspeita é rara, mas foi descrito um feto com restrição grave do crescimento, prega da nuca de 7 mm e ascite progressiva desde as 28 semanas, com cariótipo normal, em que o diagnóstico foi confirmado após o nascimento por uma deleção homozigótica de TRIM37; o cateterismo mostrou disfunção diastólica grave, e a ascite e a prega espessada foram interpretadas como primeiros sinais dessa disfunção [10, 61]. A recente descrição de aneuploidias em mosaico variegado em amniócitos de dois irmãos afetados mostra que este achado citogenético pode surgir num diagnóstico pré-natal [33].

No recém-nascido e no lactente, a combinação de baixo peso e comprimento para a idade gestacional com perímetro cefálico relativamente preservado, face triangular, fronte alta e larga, fontanela grande, voz aguda, dificuldades alimentares e fraco aumento de peso deve levar a considerar o diagnóstico [1, 11]. Karlberg e colaboradores recomendam pensar no nanismo de Mulibrey nos lactentes pequenos para a idade gestacional com fraco ganho ponderal pós-natal, hepatomegalia e traços craniofaciais característicos [1]. O consenso internacional sobre crianças pequenas para a idade gestacional (LIG) recomenda referenciação a endocrinologia pediátrica quando a altura é inferior a −2,5 SDS aos 2 anos ou a −2 SDS aos 3–4 anos, e referenciação precoce quando coexistem dismorfias, malformações ou sinais de displasia esquelética [62].

Na criança, os elementos que distinguem esta doença das outras causas de baixa estatura de início pré-natal são a hepatomegalia, os sinais de congestão venosa sistémica (veias jugulares distendidas, ascite, edema), os pontos amarelados no fundo ocular, a sela turca em J, os ossos longos delgados de cortical espessa e as lesões de displasia fibrosa [10, 49, 63]. Um tumor de Wilms numa criança pequena com baixa estatura de início pré-natal pode ser a apresentação [38, 59]. Fora da Finlândia, vários doentes foram inicialmente classificados como síndrome de Silver-Russell ou síndrome 3M, e só a ausência de confirmação molecular dessas hipóteses ou o aparecimento de hepatomegalia ou de um tumor levou ao diagnóstico [15, 38, 39].

No adolescente e no adulto, o diagnóstico pode surgir a partir de uma pericardite constritiva de causa não explicada numa pessoa de baixa estatura com dismorfia, de uma insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e hepatopatia, de uma insuficiência ovárica prematura ou de uma azoospermia com hipogonadismo hipergonadotrófico [41, 47, 64].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

São sinais de alerta cardíaco a distensão venosa jugular, a hepatomegalia progressiva, a ascite, o edema e a anasarca, a intolerância alimentar e a hipoxia recorrente na criança pequena; a ecocardiografia pode ser subtil e não excluir constrição ou restrição [20, 44, 65]. A hipoalbuminemia, a linfopenia e a hipogamaglobulinemia num doente com insuficiência cardíaca direita sugerem enteropatia perdedora de proteínas [16, 54]. Uma massa abdominal, hematúria ou distensão abdominal numa criança exigem exclusão imediata de tumor de Wilms [6, 38]. Uma claudicação ou dor na anca ou no joelho durante o tratamento com hormona de crescimento obriga a excluir epifisiólise femoral proximal [66]. As fraturas de baixa energia devem levar à pesquisa de displasia fibrosa [34].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para esta doença [10].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos de Karlberg (2004)

Os critérios foram propostos a partir da série finlandesa de 85 doentes (46 do sexo feminino e 39 do masculino) e continuam a ser a base do reconhecimento clínico [10, 11, 49]. O diagnóstico clínico exige três sinais major e um minor, ou dois sinais major e três minor (Tabela 5.1) [11]. Nenhum sinal estava presente em todos os doentes; 99% da série cumpria pelo menos três sinais major e um minor, e um doente tinha só dois sinais major, mas três minor [11]. Os autores consideram o atraso de crescimento, os traços craniofaciais e a hepatomegalia comuns a outras condições dismórficas, e os achados oculares e radiológicos, os nevos flâmeos, a displasia fibrosa dos ossos longos e os sinais da cardiopatia do Mulibrey confirmatórios do diagnóstico [11].

Tabela 5.1. Critérios diagnósticos do nanismo de Mulibrey (Karlberg et al., 2004)

Fonte: Karlberg et al., tabela 5 (critérios e frequências) e tabela 3 (frequência na altura do diagnóstico) [11]. Diagnóstico: 3 major + 1 minor, ou 2 major + 3 minor.

Os critérios refletem uma população homogénea, e as manifestações de órgão variam muito na primeira infância; as características mais constantes são o atraso de crescimento e a dismorfia craniofacial [11]. Em crianças pequenas, a hepatomegalia e a doença cardíaca podem ainda não estar presentes, e a confirmação molecular resolve os casos que não cumprem os critérios [11, 39].

5.2. Avaliação clínica e exames complementares de suporte

A avaliação inclui a medição seriada da altura e do peso com cálculo do SDS, a radiografia do esqueleto (crânio de perfil para a sela turca, ossos longos), a fundoscopia por oftalmologista e a ecografia abdominal [4, 10]. A ecocardiografia avalia a constrição e a restrição; exige atenção aos sinais funcionais, porque o pericárdio pode parecer normal [44]. Os peptídeos natriuréticos (NT-proBNP) correlacionam-se com a função diastólica e são úteis no seguimento, apesar da dependência das condições de carga [51]. A RM cardíaca acrescenta informação sobre o miocárdio e o pericárdio, e o cateterismo confirma a fisiologia constritiva quando a avaliação não invasiva é inconclusiva [10, 52, 65]. A bioquímica hepática, a prova de tolerância à glicose oral com doseamento de insulina, a função tiroideia e a avaliação gonádica completam o estudo [4, 13].

5.3. Distinção entre constrição pericárdica e restrição miocárdica

A distinção é decisiva, porque a pericardiectomia só alivia a componente constritiva [12, 67]. Na constrição há dependência interventricular exagerada e dissociação entre as pressões intratorácicas e intracardíacas, com variação respiratória dos fluxos, ao passo que na restrição pura essa variação está ausente [67]. Uma velocidade e′ do Doppler tecidular superior a 8 cm/s indica relaxamento normal e torna improvável a miocardiopatia restritiva [67]. A RM tem exatidão de 93% para detetar espessamento pericárdico superior a 4 mm, e a ausência de realce tardio miocárdico é típica da constrição [67]. A calcificação pericárdica só é visível na radiografia em cerca de um quarto das pericardites constritivas, e o pericárdio tem espessura normal em 18% delas, pelo que um pericárdio fino não exclui o diagnóstico [67]. No cateterismo encontram-se pressões de enchimento direitas e esquerdas elevadas e igualizadas e o sinal da raiz quadrada; o BNP tende a ser mais alto na restrição, com sobreposição [67]. Estes princípios gerais aplicam-se com particular força ao nanismo de Mulibrey: a RM mostrou espessura pericárdica normal em todos os 31 doentes adultos estudados, a tomografia computorizada (TC) mostrou um pericárdio relativamente fino (2,5 mm) em crianças, e a ecocardiografia não distinguiu o pericárdio dos doentes do dos controlos, apesar da constrição hemodinamicamente significativa [44, 52]. Os autores do estudo pediátrico propõem, por isso, que a decisão de pericardiectomia se baseie nos sinais respiratórios de constrição e não na espessura do pericárdio [44].

5.4. Testes moleculares

O teste de confirmação é a identificação de variantes bialélicas em TRIM37 [1]. Em doentes de ascendência finlandesa, a pesquisa dirigida da variante c.493-2A>G identifica 98% dos alelos [9]. Nos restantes, a abordagem habitual é um painel de baixa estatura ou de nanismo primordial, ou a sequenciação do exoma, idealmente em trio; num caso italiano, o exoma em trio identificou uma variante materna e sugeriu, pela redução de leituras num exão, uma deleção paterna depois confirmada por microarray cromossómico [16]. A análise de variação do número de cópias é indispensável: estão descritas deleções de um ou de vários exões, deleções intragénicas de 8,6 kb e deleções de 17q22 de 60 a 147 kb, que a sequenciação isolada não deteta [15, 16, 35, 39]. A quantificação por PCR multiplex fluorescente quantitativa identificou deleções de exões nas famílias francesas, e o microarray identificou as deleções maiores [15, 39]. Quando se encontra uma única variante heterozigótica num doente com fenótipo típico, deve procurar-se uma deleção no outro alelo [15, 16]. As variantes intrónicas profundas ou de splicing não canónico, como c.1949-12A>G, podem exigir estudo do mRNA para confirmar a patogenicidade [39]. O estudo dos progenitores estabelece a fase; sem ele, duas variantes heterozigóticas não confirmam o diagnóstico, como no caso egípcio com duas variantes de significado incerto [43].

5.5. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um resultado negativo de sequenciação não exclui o diagnóstico se não tiver sido feita análise de número de cópias com resolução ao nível do exão, nem se as regiões intrónicas não tiverem sido avaliadas [15, 39]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_015294.6), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), e o método de deteção das variações do número de cópias [5, 16]. As publicações usam transcritos diferentes (NM_015294.2, NM_001005207, NM_001320987), e a mesma variante pode ter numerações distintas: a duplicação c.2357dup no NM_001320987.3 corresponde a c.2459dup no NM_015294.6 [5, 10]. As variantes de significado incerto devem ser estudadas por segregação e, quando possível, por estudos de mRNA ou de proteína [39, 43].

5.6. Estudos citogenéticos

O cariótipo e o microarray cromossómico são normais na maioria dos doentes, exceto quando há uma deleção de 17q22 [39, 61]. A descoberta, em 2026, de aneuploidias em mosaico variegado em 7% a 36% das metáfases em dois irmãos implica que um cariótipo pré-natal ou pós-natal com aneuploidias variadas de baixo nível não deve ser interpretado isoladamente como síndrome de aneuploidia em mosaico variegado causada por BUB1B ou TRIP13, sem considerar TRIM37 [6, 33]. A prevalência e o significado clínico deste achado ainda não são conhecidos [33].

5.7. Algoritmo diagnóstico

Tabela 5.2. Algoritmo prático de diagnóstico

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as duas variantes familiares estão identificadas, o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação são possíveis; esta indicação decorre da prática geral de aconselhamento genético e não de estudos específicos da doença [10]. Os achados ecográficos fetais (restrição do crescimento, prega da nuca espessada, ascite) são inespecíficos [61].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial faz-se sobretudo com as outras causas de baixa estatura de início pré-natal e, no adolescente e adulto, com as causas de pericardite constritiva e de miocardiopatia restritiva [10, 67]. A hepatomegalia, a doença perimiocárdica, a sela turca em J, os ossos longos delgados e os pontos amarelados na retina são os elementos que, em conjunto, distinguem o nanismo de Mulibrey e devem motivar o teste de TRIM37 [10, 34].

6.2. Síndrome de Silver-Russell

É o principal diagnóstico diferencial [34]. Partilha a restrição grave do crescimento intrauterino sem recuperação, a gracilidade e uma dismorfia semelhante, com face triangular e fronte proeminente; a assimetria dos membros ocorre em ambas, mas é habitualmente ligeira no nanismo de Mulibrey e as vértebras lombares altas podem existir nas duas [34]. A síndrome de Silver-Russell não tem os sinais radiológicos característicos, a hepatomegalia, a doença cardíaca nem os pontos retinianos, e tem causas (epi)genéticas próprias: hipometilação da região de controlo de imprinting H19 em 11p15.5 em cerca de 60% e dissomia uniparental materna do cromossoma 7 em 5% a 10% [7, 34, 49]. Vários doentes com nanismo de Mulibrey foram primeiro estudados para Silver-Russell [15, 39]. A tabela de diferencial do livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar também opõe as duas entidades, salientando no nanismo de Mulibrey a hepatomegalia, os ossos longos finos, as alterações da sela turca e a resistência à insulina [68].

6.3. Síndrome 3M

A síndrome 3M (genes CUL7, OBSL1, CCDC8; autossómica recessiva) partilha a restrição do crescimento pré e pós-natal, a dismorfia craniofacial, os ossos delgados e as vértebras altas [7, 34]. No nanismo de Mulibrey a restrição intrauterina é muitas vezes menos grave, a configuração craniana é pseudo-hidrocefálica e existem sela turca em J e hepatomegalia, ao passo que faltam os achados radiológicos próprios da 3M [7, 63]. A proteína CUL7 é, como a TRIM37, uma ubiquitina-ligase que regula o ciclo celular [34].

6.4. Síndrome de Myhre

A síndrome de Myhre (SMAD4, autossómica dominante) partilha a restrição do crescimento, a baixa estatura, a cabeça relativamente grande, a pericardite constritiva, a miocardiopatia restritiva e a hipoacusia [8]. No nanismo de Mulibrey a estatura é mais baixa, a língua é pequena e não há espessamento da calote craniana, ao contrário da rigidez cutânea e articular e do espessamento da calote da síndrome de Myhre [8].

6.5. Outras causas

As síndromes de aneuploidia em mosaico variegado (BUB1B, TRIP13) associam restrição do crescimento, microcefalia e tumor de Wilms, e podem confundir-se com o nanismo de Mulibrey desde que se descreveram aneuploidias em mosaico neste último [6, 33, 59]. A síndrome de Bloom e a anemia de Fanconi também combinam baixo peso ao nascer e risco de tumor de Wilms, com eritema facial fotossensível e trocas de cromatídeos irmãos aumentadas na síndrome de Bloom, e anomalias geniturinárias na anemia de Fanconi [59]. Os défices do recetor do IGF-1 dão restrição pré e pós-natal com microcefalia e défice intelectual frequentes [7]. A pericardite constritiva do adulto tem sobretudo causas adquiridas (cirurgia cardíaca prévia, radioterapia torácica), e a miocardiopatia restritiva tem como causas principais a amiloidose, a sarcoidose, a doença de Fabry e a fibrose endomiocárdica [67].

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial

Fontes: [6–8, 34, 59, 63, 67].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e base de evidência

Não existe tratamento curativo nem terapêutica modificadora da doença, e não há diretriz clínica específica do nanismo de Mulibrey [4, 10]. A gestão dirige-se às complicações, com reconhecimento precoce, vigilância ativa para prevenir lesão de órgão e intervenção atempada, sobretudo cardíaca e oncológica [10]. Como as manifestações mudam com a idade e variam entre doentes, o seguimento exige uma equipa multidisciplinar pediátrica e depois de adultos, com cardiologia, endocrinologia, hepatologia, oncologia, ortopedia, oftalmologia, nefrologia e genética [10]. A evidência provém de coortes observacionais finlandesas, de pequenas séries e de relatos de caso, e de diretrizes de condições análogas (crianças nascidas LIG, insuficiência ovárica prematura, predisposição ao tumor de Wilms, doença pericárdica) [6, 10, 62, 69, 70]. Não existem ensaios clínicos registados ou concluídos na doença [71].

7.2. Doença cardíaca

7.2.1. Tratamento médico da insuficiência cardíaca

O tratamento médico segue os princípios da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada por fisiologia constritiva-restritiva: diuréticos para a congestão, com vigilância estrita, porque a hipovolemia reduz rapidamente o débito cardíaco quando o enchimento ventricular está limitado, restrição de sódio e de líquidos, e controlo do ritmo, em vez da frequência, na fibrilhação auricular e noutras arritmias supraventriculares [67]. Nos relatos de doentes com nanismo de Mulibrey foram usados diuréticos para a ascite e, em descompensações graves, furosemida em perfusão contínua e espironolactona; a resposta pode ser limitada pela hipoalbuminemia e pela cirrose [49, 58]. As fontes consultadas não descrevem doses de diuréticos específicas desta doença, e o ajuste segue a prática pediátrica e de adultos de insuficiência cardíaca. O tratamento médico não corrige a constrição, e a sua falência é sinal para reavaliar a indicação cirúrgica [12, 54].

7.2.2. Pericardiectomia

A pericardiectomia é o tratamento estabelecido da pericardite constritiva desta doença [10, 12]. Na série de 49 doentes, 19 foram operados: 12 tiveram benefício clínico duradouro, um morreu precocemente de causa não cardíaca e seis morreram depois de ICC não resolvida ou recorrente [12]. Os autores concluíram que a cirurgia é em geral benéfica, mas que a ICC recorre em cerca de um terço dos doentes por causa da doença miocárdica coexistente, que a pericardiectomia não trata [12]. O manual de Smith resume o benefício em cerca de dois terços dos casos [20]. No estudo pediátrico de 2022, três de seis doentes operados mantinham ICC e alterações do movimento miocárdico, e os sinais de constrição persistiam em dois a três de cinco operados [44].

O momento da cirurgia é determinante. Os relatos de caso apoiam a intervenção precoce, antes de se instalarem aderências densas entre os folhetos pericárdicos e o epicárdio e restrição miocárdica irreversível [10, 54, 72]. Numa criança alemã com constrição documentada aos 6 anos, a recusa parental adiou a pericardiectomia até aos 12 anos, e a criança morreu de insuficiência cardíaca direita persistente dois meses depois da cirurgia [54]. Pelo contrário, uma mulher operada aos 12 anos, logo após o início dos sintomas, viveu cerca de 44 anos com disfunção diastólica ligeira e estável [49]. Na primeira série japonesa, a pericardiectomia total foi seguida de cinco anos sem sintomas, um doente morreu de insuficiência cardíaca antes de poder ser operado e uma pericardiectomia parcial melhorou transitoriamente a função antes da morte por pneumonia fúngica e falência multiorgânica [10, 72]. Estes relatos sugerem que a pericardiectomia total dá alívio mais completo do que a parcial, mas o número de casos não permite uma conclusão firme [10, 72]. A pericardiectomia toracoscópica minimamente invasiva foi usada num doente pediátrico de origem não finlandesa, com boa paliação de curto prazo e sem seguimento longo publicado [73]. Num doente adulto turco, uma pericardiectomia parcial aos 4 anos foi seguida de insuficiência cardíaca aos 26 anos [64]. Fora do contexto desta doença, o benefício da pericardiectomia é maior nas classes II e III da New York Heart Association do que na classe IV [49].

A indicação não deve basear-se na espessura do pericárdio, que pode ser normal na ecocardiografia, na RM e na TC apesar de constrição significativa [44, 52]. Os sinais funcionais de constrição na ecocardiografia com registo respiratório e, quando necessário, o cateterismo com pressões auriculares elevadas e igualizadas são os elementos de decisão usados no centro finlandês [44]. A avaliação da componente miocárdica antes da cirurgia ajuda a prever a resposta [44, 65]. A diretriz europeia de 2025 sobre miocardite e pericardite é o documento atual de referência para a doença pericárdica em geral; o seu texto integral não foi consultado [74].

7.2.3. Transplante cardíaco

Quando a insuficiência cardíaca terminal persiste apesar do tratamento máximo, em particular com doença pericárdica e miocárdica combinadas, o transplante pode ser considerado [10]. Foi realizado com sucesso num doente descompensado com calcificação pericárdica extensa a penetrar o miocárdio, e os autores propuseram-no como tratamento definitivo em casos selecionados [75]. A evidência limita-se a relatos de caso [10]. A elegibilidade é condicionada pela carga multissistémica: a cirrose, a síndrome metabólica e a possibilidade de neoplasia; numa criança com miocardiopatia restritiva confirmada por cateterismo, o envolvimento hepático limitou a decisão de transplante [10, 65].

7.3. Crescimento: hormona de crescimento (somatropina)

7.3.1. Evidência na doença

No estudo de 72 doentes, 30 (18 do sexo feminino) fizeram somatropina recombinante durante uma mediana de 5,7 anos, com reavaliação a cada 6 a 12 meses [17]. O tratamento melhorou o crescimento pré-púbere, mas teve pouco impacto na altura adulta (cerca de +5 cm, correspondendo a aproximadamente 0,6 SDS), acelerou a maturação óssea e a paragem do crescimento, e não aumentou de forma significativa a resistência à insulina; os adultos tratados eram mais magros e tinham menos síndrome metabólica [10, 17]. Nas crianças com ICC ou dificuldades alimentares graves prolongadas a resposta foi muito fraca, e o tratamento foi suspenso em três antes de 2,5 anos [10]. Na coorte esquelética de 2025, 85% dos doentes tinham recebido somatropina, iniciada numa idade mediana de 4,8 anos e mantida durante uma mediana de 10 anos [34]. Num caso com défice isolado documentado de hormona de crescimento, o tratamento aumentou a velocidade de crescimento [55]. O manual de Smith qualifica o benefício como modesto [20].

7.3.2. Dose e enquadramento regulamentar

Não há dose publicada específica do nanismo de Mulibrey nem indicação aprovada para a doença; a somatropina é usada ao abrigo da indicação de baixa estatura em crianças nascidas pequenas para a idade gestacional, que a maioria dos doentes cumpre, e a dose provém da diretriz dessa condição análoga [11, 62]. O consenso internacional de 2023 recomenda iniciar com 0,033 mg/kg/dia (1 mg/m²/dia), no intervalo de 0,033 a 0,067 mg/kg/dia, e aumentar dentro desse intervalo se o ganho de altura no primeiro ano for inferior a 0,5 SDS, depois de excluídas causas de má resposta, incluindo síndromes; uma dose inicial mais alta pode considerar-se nas crianças com atraso mais acentuado (recomendação A++) [62]. O consenso recomenda doseamento do IGF-I 3 a 6 meses após o início, para avaliar adesão e segurança, e manter o IGF-I até +2 SDS, e avaliação anual de T4 livre e TSH [62]. O consenso refere que a somatropina reduz a sensibilidade à insulina, com aumento compensatório da secreção, sem diabetes tipo 2 nos grandes grupos de crianças LIG tratadas [62]. Num doente com nanismo de Mulibrey, cuja resistência à insulina e diabetes são parte da história natural, essa observação não pode ser extrapolada sem vigilância, embora a coorte finlandesa não tenha mostrado agravamento [13, 17].

Na União Europeia, o resumo das características do medicamento (RCM) do Omnitrope® (somatropina, autorização centralizada desde 12 de abril de 2006, válida em Portugal) indica o tratamento em crianças e adolescentes nascidos LIG, com peso e/ou comprimento ao nascer inferior a −2 DP, altura atual inferior a −2,5 SDS e altura ajustada aos pais inferior a −1 SDS, sem crescimento de recuperação (velocidade de crescimento SDS inferior a 0 no último ano) aos 4 anos ou mais tarde; a dose recomendada é de 0,035 mg/kg/dia (1 mg/m²/dia), sem dose máxima definida no RCM, até à altura final, com suspensão após o primeiro ano se a velocidade de crescimento SDS for inferior a +1, e suspensão quando a velocidade é inferior a 2 cm/ano e a idade óssea ultrapassa 14 anos nas raparigas ou 16 anos nos rapazes [76]. Nos Estados Unidos, o rótulo do Genotropin® (somatropina) admite o tratamento de crianças nascidas LIG que não recuperaram até aos 2 anos, com dose até 0,48 mg/kg/semana (cerca de 0,067 mg/kg/dia), e sugere iniciar com 0,24 mg/kg/semana nas crianças com menos de cerca de 4 anos e altura entre −2 e −3 SDS [66]. A dose da diretriz (0,033–0,067 mg/kg/dia) é a referência; a dose do RCM europeu (0,035 mg/kg/dia) situa-se no limite inferior desse intervalo e o máximo do rótulo norte-americano coincide com o limite superior [62, 66, 76]. As fontes consultadas não incluíram o RCM nacional nem a bula brasileira; a autorização centralizada da União Europeia aplica-se a Portugal [76].

7.3.3. Segurança e particularidades nesta doença

A somatropina está contraindicada com neoplasia ativa, doença crítica aguda, epífises fechadas e retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa grave [66]. O rótulo norte-americano alerta que as crianças com certas causas genéticas raras de baixa estatura têm risco aumentado de neoplasias e pede ponderação dos riscos e benefícios antes do início [66]. No nanismo de Mulibrey, com 15% de malignidades na coorte nacional e risco de tumor de Wilms na primeira infância, esta advertência é pertinente: a vigilância tumoral deve estar em curso antes e durante o tratamento, e a somatropina deve ser suspensa se surgir uma neoplasia, como aconteceu na doente italiana diagnosticada com tumor de Wilms poucos meses após o início [14, 16, 66]. Os restantes avisos do rótulo incluem intolerância à glicose e diabetes (vigiar a glicemia), hipertensão intracraniana, epifisiólise femoral proximal, progressão de escoliose e pancreatite [66]. Na doença de base, com resistência à insulina, displasia fibrosa e fraturas frequentes, a vigilância da glicemia e a atenção à dor da anca e à escoliose são especialmente relevantes [13, 34, 66].

Tabela 7.1. Situação regulamentar da somatropina para baixa estatura em crianças nascidas LIG

Fontes: [62, 66, 76].

7.4. Metabolismo: resistência à insulina, diabetes e síndrome metabólica

A resistência à insulina começa em crianças pré-púberes magras, e metade dos adultos tem diabetes tipo 2 [13]. A vigilância regular da glicose, do perfil lipídico e da pressão arterial está recomendada, e o tratamento da diabetes e da dislipidemia segue as regras gerais, sem estudos específicos na doença [10]. Na primeira infância, o problema pode ser o oposto: metade das crianças com menos de 10 anos teve hipoglicemia documentada, o que justifica atenção nas fases de dificuldade alimentar e jejum [49]. A atividade física e a prevenção da obesidade abdominal pós-púbere são medidas razoáveis, e a coorte tratada com somatropina tinha menos síndrome metabólica [17, 34].

7.5. Gónadas, puberdade e fertilidade

Nas mulheres, a insuficiência ovárica prematura é progressiva, e a perda folicular começa na infância [41]. A diretriz de 2024 da European Society of Human Reproduction and Embryology e parceiros (ESHRE/ASRM/CREWHIRL/IMS) recomenda terapêutica hormonal de substituição para alívio sintomático e prevenção da doença crónica, com uma dose diária de pelo menos 2 mg de estradiol oral ou 100 µg de estradiol transdérmico, ou equivalente, para otimizar a densidade mineral óssea, e progestagénio em dose ajustada à dose de estrogénio [69]. Quando a puberdade não progride, a indução deve fazer-se com estradiol em dose baixa a partir dos 11 anos, com aumento gradual em 2 a 3 anos, e a via transdérmica pode ser preferida por produzir concentrações mais fisiológicas [69]. Estas recomendações aplicam-se por analogia à insuficiência ovárica da doença [10, 69]. Como a AMH é um bom marcador da reserva ovárica nesta doença e a reserva é muito baixa já na infância, a preservação da fertilidade deve ser discutida cedo, sabendo que, na maioria das mulheres com insuficiência estabelecida, o reservatório folicular já está esgotado [41, 69]. A vigilância ginecológica com ecografia pélvica é também uma vigilância tumoral, dado o risco de fibrotecoma [10, 57].

Nos homens, a falência testicular primária é universal na idade adulta, e a fertilidade está gravemente comprometida [47]. A substituição com testosterona pode considerar-se na deficiência androgénica sintomática; as fontes consultadas não indicam doses específicas desta doença [10]. Um homem de quatro submetidos a tratamento de infertilidade teve sucesso, o que justifica a referenciação precoce para discutir opções como a extração de espermatozoides [10, 47].

7.6. Esqueleto

Com 52% de fraturas e 58% de displasia fibrosa, os autores da coorte de 2025 recomendam dar mais ênfase à prevenção de fraturas, considerar suplementos de cálcio e vitamina D, promover o exercício e outros fatores de estilo de vida que favorecem a resistência óssea, e consideram que os bifosfonatos podem estar indicados em alguns doentes [34]. Não há estudos de bifosfonatos nem de densidade mineral óssea nesta doença, e a extrapolação a partir da displasia fibrosa de outras causas deve ser cautelosa [10, 34]. O hipogonadismo e a diabetes, presentes em muitos adultos, são fatores de risco adicionais e devem ser tratados [34]. As fontes consultadas não definem doses de cálcio, vitamina D ou bifosfonatos para esta doença.

7.7. Fígado

O tratamento da hepatopatia é, em primeiro lugar, o tratamento da doença cardíaca, mas as alterações das enzimas hepáticas depois da pericardiectomia foram marginais [10, 45]. Nos doentes com doença hepática estabelecida justifica-se a vigilância periódica com bioquímica e marcadores não invasivos de fibrose, como a elastografia [10, 45]. A cirrose descompensada (ascite, encefalopatia) trata-se segundo as regras gerais, e numa doente de 57 anos foram usados lactulose, rifaximina e espironolactona, sem resposta, no contexto de insuficiência cardíaca e cirrose terminais [49]. A cirrose avançada pode limitar o acesso ao transplante cardíaco [10, 65].

7.8. Rim, aparelho respiratório e imunidade

Como a hipertensão arterial é frequente nos adultos e a função renal pode estar ligeiramente diminuída, a vigilância da pressão arterial e da função renal é razoável [10, 46]. Os sintomas de tipo asmático devem ser reavaliados com provas funcionais, porque o padrão habitual é restritivo e a asma é rara; muitos doentes mantêm medicação inalada sem indicação objetiva [48]. Perante infeções de repetição, o estudo imunitário inclui imunoglobulinas, respostas vacinais, subpopulações linfocitárias e estudos funcionais, e deve sempre procurar uma enteropatia perdedora de proteínas secundária à insuficiência cardíaca direita [10, 16]. A substituição com imunoglobulina pode ser considerada individualmente depois dessa avaliação; na doente italiana, a imunoglobulina intravenosa em dose de 0,5 g/kg a cada 4 semanas não normalizou a IgG, e a sua suspensão, depois do diagnóstico e do reconhecimento da constrição pericárdica, não aumentou as infeções [16]. Essa conduta é a de um caso e não constitui uma recomendação de rotina [10, 16].

7.9. Tumores

A suspeita de qualquer massa nova ou de sintomas sistémicos inexplicados justifica imagem e um limiar baixo para biópsia [10]. O tratamento do tumor de Wilms segue os protocolos nacionais, com os resultados de remissão descritos nos casos publicados, mas exige planeamento por causa da doença cardíaca e hepática: numa criança indiana com disfunção do ventrículo direito, a doxorrubicina foi omitida e substituída por ciclofosfamida [10, 60]. Na doente italiana, a quimioterapia incluiu antraciclina em dose cumulativa de 220 mg/m² e radioterapia abdominal, com seguimento ecocardiográfico posterior [16]. A cardiotoxicidade das antraciclinas e o risco anestésico de doentes com constrição ou restrição devem ser discutidos pela equipa oncológica e cardiológica antes do tratamento [10, 60]. A vigilância tumoral é descrita na secção 11.

7.10. Anestesia, cirurgia e situações agudas

As fontes consultadas não incluem estudos anestésicos específicos. Os doentes com constrição pericárdica ou restrição miocárdica dependem da pré-carga e toleram mal a hipovolemia e as variações bruscas da frequência e do ritmo [67]. A avaliação cardíaca recente, o planeamento da anestesia por equipa com experiência em fisiologia constritiva e a atenção à hepatopatia e à hipoglicemia de jejum na criança pequena são medidas prudentes [49, 67]. A somatropina está contraindicada em doença crítica aguda após cirurgia cardíaca ou abdominal major [66].

7.11. Gravidez, contraceção e transição

A fertilidade espontânea é excecional nos dois sexos, e as fontes consultadas não descrevem gestações em mulheres com a doença; a gravidez, a ocorrer, seria de alto risco cardiovascular e metabólico [41, 47]. A transição para os cuidados de adultos coincide com o aumento da insuficiência cardíaca, da diabetes, da hepatopatia e do hipogonadismo, e deve manter a equipa multidisciplinar e a vigilância tumoral ao longo da vida [10].

7.12. Evidência das intervenções

Não há ensaios clínicos aleatorizados nem ensaios registados no ClinicalTrials.gov (pesquisa de 1 de novembro de 2026) [71]. A Tabela 7.2 resume os estudos observacionais em que assentam as intervenções.

Tabela 7.2. Estudos observacionais que sustentam as intervenções

Os estudos não têm grupo de controlo aleatorizado, abrangem várias décadas e uma população geneticamente homogénea, e o efeito da somatropina foi estimado contra a trajetória de doentes não tratados com seleção não aleatória [10, 17]. Os resultados da pericardiectomia dependem da fase da doença em que foi feita, e os relatos de caso favoráveis à cirurgia precoce são suscetíveis a viés de publicação [10].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre novembro de 2025 e novembro de 2026 não houve autorizações, pedidos regulatórios nem ensaios clínicos na doença [71]. As novidades são de outra natureza. Em abril de 2026 foi publicada a primeira descrição de aneuploidias em mosaico variegado em amniócitos e fibroblastos neonatais de doentes (estudo humano observacional, 12 doentes) [33]. Em 2026 foi publicada uma revisão abrangente que propõe prioridades de vigilância multidisciplinar (revisão narrativa) [10]. Foi descrito um doente com duas variantes missense de significado incerto e cardiopatia congénita complexa (relato de caso) [43]. Em 2025, dois estudos estruturais e celulares esclareceram o mecanismo de ativação da TRIM37 nos centrossomas e o efeito das variantes p.Gly322Val e p.Cys109Ser (estudos pré-clínicos) [36]. A observação experimental de que as células sem TRIM37 são sensíveis à perda de centrossomas levanta a hipótese de interesse dos inibidores da cinase PLK4, desenvolvidos sobretudo para tumores com amplificação de TRIM37; esta hipótese é especulativa e nunca foi avaliada em doentes [10]. A revisão de 2026 sublinha a necessidade de estudos multicêntricos e de registos internacionais [10].

7.14. Recomendações disponíveis e divergências

Não há diretrizes de sociedades científicas para a doença, e as recomendações provêm do centro de referência finlandês e da revisão de 2026 [4, 10]. As principais divergências dizem respeito à vigilância do tumor de Wilms: o GeneReviews aplica o enquadramento geral dos síndromes com risco superior a 1–5% (ecografia a cada 3 meses até aos 8 anos quando a idade de risco não está definida), ao passo que a revisão de 2026 propõe, de forma pragmática, ecografia abdominal e pélvica anual ao longo da infância, e o centro de Helsínquia fez ecografias a cada 3 a 6 meses abaixo dos 6 anos e a cada 1 a 3 anos nos mais velhos [6, 10]. As diretrizes europeias de 2021 da International Society of Paediatric Oncology (SIOP-Europe) para crianças com risco de tumor de Wilms atualizam as indicações de vigilância e pedem o registo dos doentes com síndromes de predisposição; o texto integral, com as recomendações por síndrome, não foi consultado [70]. A estimativa do risco de tumor de Wilms também difere entre fontes (3% a 8%), o que influencia a decisão de vigilância intensiva [6, 59, 60].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A herança é autossómica recessiva [1, 10]. Quando ambos os progenitores são portadores heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um filho portador assintomático e 25% de um filho não portador [10]. Os irmãos saudáveis de um doente têm dois terços de probabilidade de serem portadores. A consanguinidade aumenta a probabilidade de homozigotia, e está descrita em famílias finlandesas, americanas e de outras origens [1]. Na Finlândia, o efeito fundador torna mais provável que dois progenitores não aparentados transportem a mesma variante, e a frequência de portadores não está publicada [9]. Os filhos de um doente seriam obrigatoriamente portadores, mas a fertilidade de homens e mulheres afetados está gravemente reduzida [41, 47].

8.2. Teste em cascata e portadores

Identificadas as duas variantes do probando, os progenitores devem ser testados para confirmar a fase, sobretudo quando uma das alterações é uma deleção ou uma variante de significado incerto [16, 43]. O teste de portadores pode ser oferecido aos irmãos adultos e aos parceiros de portadores; para os parceiros sem variante familiar conhecida, a sensibilidade do teste depende da cobertura de variações do número de cópias [15]. Os portadores heterozigóticos não têm manifestações descritas [10]. A deleção materna de cerca de 147 kb que inclui TRIM37 e SKA2, num caso italiano, levou os autores a propor vigilância oncológica também da mãe portadora, opinião que não tem suporte em dados de risco publicados [39].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal pode fazer-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e o teste genético pré-implantação está disponível, de acordo com a prática geral de aconselhamento genético [10]. A ecografia fetal pode mostrar restrição do crescimento, prega da nuca aumentada e ascite, mas estes achados não permitem diagnóstico [61]. No cariótipo de amniócitos podem surgir aneuploidias em mosaico variegado, que não devem ser interpretadas sem considerar o gene [33].

8.4. Aconselhamento sobre fertilidade e menores

O aconselhamento deve incluir a informação de que a fertilidade é rara nos dois sexos, que a reserva ovárica está reduzida já na infância e que um homem conseguiu paternidade com tratamento de infertilidade [41, 47]. O teste de portador em menores saudáveis não traz benefício médico imediato e pode ser adiado até à idade em que a pessoa possa decidir, de acordo com as regras gerais de aconselhamento [10]. Nos irmãos ainda não testados de um doente, o diagnóstico precoce tem benefício direto, porque permite iniciar a vigilância cardíaca e tumoral [38, 54].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Finlândia

A doença pertence à herança finlandesa de doenças raras [77]. O Orphanet regista uma incidência anual de 2,7 por 100 000 na Finlândia (classe 1–9/100 000, fonte Norio 2003) [2]. Fontes mais antigas estimam a incidência finlandesa em cerca de 1 em 40 000 nascimentos e, mais tarde, em 1 em 37 000 [10]. Estes valores referem-se exclusivamente à Finlândia e resultam de uma população fundadora; não se aplicam a outras populações [4]. A variante c.493-2A>G explica 98% dos alelos finlandeses, com haplótipo comum, e a concentração inicial dos casos numa região finlandesa pouco povoada é compatível com um ancestral comum [1, 9].

9.2. Número de doentes conhecidos

Não há estimativas de prevalência fora da Finlândia, e o Orphanet classifica a prevalência mundial como desconhecida, com cerca de 150 casos ou famílias descritos [2]. As contagens cumulativas publicadas aumentaram de cerca de 100 doentes (80 finlandeses) em 2003 para cerca de 110 (85) em 2004, 115 em 2006, cerca de 130 (88) em 2007, 135 em 2019 e cerca de 150 (cerca de 110 finlandeses) em 2025 [10]. Em 2007, mais de 80% dos doentes publicados eram finlandeses [78]. Estas contagens medem casos publicados ou conhecidos pelos autores, não incidência, e dependem da intensidade do diagnóstico [10].

9.3. Outras populações

Há doentes descritos no Egito, Canadá, Estados Unidos, Argentina, Espanha, Chéquia, Alemanha (família turca), Turquia, Irão, Síria, França, Itália, Austrália, Japão, Índia, Arábia Saudita e Brasil [1, 10, 58, 60, 72]. Fora da Finlândia, as variantes são habitualmente privadas, com mais rearranjos estruturais e heterozigotias compostas, e o diagnóstico tende a ser mais tardio e a passar por hipóteses de Silver-Russell ou 3M [10, 15, 38]. A doença pode estar subdiagnosticada fora da Finlândia [38]. No Brasil, uma variante c.1020del p.(Tyr341IlefsTer16) foi identificada num estudo de crianças nascidas LIG com e sem síndrome (citada numa revisão; artigo original não consultado) [10]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de doentes nestes países.

9.4. Populações especiais

Os dados quantitativos de gónadas, metabolismo, esqueleto e tumores provêm de uma população finlandesa quase toda homozigótica para a mesma variante; os autores admitem que outros genótipos possam ter fenótipos gonádicos ou esqueléticos diferentes [34, 41]. Os doentes descritos com défice intelectual, cardiopatia congénita ou fenótipos atípicos provêm sobretudo de populações não finlandesas, o que pode refletir heterogeneidade genética, viés de publicação ou fatores adicionais [42, 43].

9.5. Redes europeias e recursos

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN ITHACA, para as síndromes malformativas raras e o diagnóstico de síndromes, e a Endo-ERN, para as doenças endócrinas raras, que incluem as perturbações do crescimento [18, 19]. O seguimento cardíaco exige um centro com experiência em pericardite constritiva pediátrica e em transplante [10]. O centro com maior experiência publicada é o Hospital Pediátrico da Universidade de Helsínquia [11, 34]. O Orphanet mantém a ficha da doença, com informação sobre centros especializados [2]. Não foi identificada uma associação de doentes dedicada; as associações nacionais de doenças raras e de baixa estatura são os recursos habituais.

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso foi publicado por Gazzin e colaboradores em 2023, com estudo no âmbito de um protocolo dos National Institutes of Health norte-americanos [16]. A doente, de origem italiana, foi concebida por fertilização in vitro homóloga, sem história familiar relevante [16]. A gravidez decorreu sem intercorrências até ao sétimo mês, quando se detetou restrição do crescimento fetal, e o parto foi por cesariana às 36 semanas [16]. Ao nascer pesava 2200 g (−0,82 SDS), media 45 cm (−0,66 SDS) e tinha perímetro cefálico de 32,7 cm (+0,27 SDS), valores ainda adequados para a idade gestacional [16]. Apresentava aplasia cútis no vértice e na região temporoparietal direita, manchas acrómicas lineares e hemangiomas nas coxas, face triangular, bossa frontal ligeira e ligeira diferença de comprimento e perímetro dos membros inferiores [16]. Logo após o nascimento, a altura e o peso caíram abaixo de −2 SDS [16].

Aos 5 anos iniciou hormona de crescimento, suspensa poucos meses depois pelo diagnóstico de um tumor de Wilms do rim esquerdo, em estádio III e sem restos nefrogénicos [16]. Fez nefrectomia, quimioterapia segundo o protocolo nacional, incluindo antraciclina em dose cumulativa de 220 mg/m², e radioterapia abdominal, e ficou em remissão completa [16]. O ecocardiograma de seguimento da cardiotoxicidade mostrou insuficiência mitral e tricúspide ligeiras, aurícula e ventrículo esquerdos no limite superior do normal e pericárdio de espessura e morfologia normais [16].

A partir dos 10 anos desenvolveu linfopenia progressiva, com hemoglobina, neutrófilos e plaquetas normais e PCR para VIH negativa [16]. Aos 12 anos tinha IgG de 443 mg/dL (subclasses IgG1 e IgG2 baixas), IgA e IgM normais e ausência de anticorpos antipneumocócicos e anti-HBs apesar da vacinação completa, e iniciou imunoglobulina intravenosa (0,5 g/kg a cada 4 semanas) com profilaxia de cotrimoxazol, azitromicina e aciclovir; nunca teve infeções graves [16]. Apesar da substituição regular, a IgG manteve-se baixa (360 mg/dL), com IgA e IgM normais, o que sugeriu perda crónica de IgG; a albumina desceu de 3,4 para 2,8 g/dL num ano, sem albuminúria [16]. As transaminases estavam ligeiramente elevadas (AST 49 UI/L, ALT 38 UI/L) e a elastografia hepática mostrou rigidez aumentada (15,1 kPa) [16]. Aos 14 anos tinha 370 linfócitos/mm³ (CD3+ 174, CD4+ 73, CD8+ 88/mm³), razão CD4+/CD8+ de 0,8, redução acentuada dos linfócitos T naïve com aumento dos de memória efetora, repertório Vβ dos CD8+ desviado e proliferação T diminuída; os linfócitos B eram normais e o desenvolvimento T em organoide tímico artificial também, o que excluiu um defeito hematopoético intrínseco [16].

O exoma em trio identificou a variante materna NM_001320987.3:c.2357dup p.(Asp786GlufsTer7), classificada como patogénica (PVS1, PM2, PP4, PM3), e uma redução de leituras no exão 13 partilhada com o pai; o microarray cromossómico confirmou uma deleção paterna de cerca de 60 kb em 17q22, que incluía os exões 1 a 16 de TRIM37 (GRCh37 chr17:57 124 573–57 184 699), classificada como provavelmente patogénica [16]. No transcrito MANE, a duplicação corresponde a NM_015294.6:c.2459dup p.(Asp820GlufsTer7) [5]. Com o diagnóstico de nanismo de Mulibrey, a RM cardíaca mostrou pericárdio de 2 mm, movimento paradoxal do septo interventricular e veia cava inferior dilatada, com dimensões e função sistólica preservadas e sem alterações miocárdicas, sinais de constrição pericárdica [16]. Não havia sintomas de enteropatia perdedora de proteínas, e a família recusou a endoscopia [16]. A imunoglobulina foi suspensa sem aumento das infeções, e iniciou-se seguimento cardíaco dirigido [16].

A cronologia clínica está na Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10728670/figure/f1/) e o heredograma, a sequenciação de Sanger, o esquema do gene com as variantes e a citometria na Figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10728670/figure/f2/) [16].

O caso ilustra vários pontos do artigo: o atraso de crescimento pode não ser evidente ao nascer num prematuro tardio; o tumor de Wilms surgiu poucos meses depois do início da hormona de crescimento, o que reforça a necessidade de vigilância tumoral antes e durante este tratamento; o pericárdio pode parecer normal na ecocardiografia e ter apenas 2 mm na RM apesar de sinais de constrição; e a hipogamaglobulinemia com linfopenia pode ser secundária a perdas, pelo que a substituição com imunoglobulina deve ser reavaliada depois do diagnóstico [16, 44, 66]. O uso inicial de imunoglobulina e a suspensão posterior são condutas deste caso e não uma recomendação de rotina [10].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico é variável e determinado sobretudo pela doença cardíaca [10, 12]. Na série nacional de 49 doentes nascidos antes de 1985, 22% morreram de causas cardíacas e 10% de causas não cardíacas, com mortalidade cardíaca bimodal (mediana de 6,8 anos; 1,4–48) e ausência de mortes entre os 10 e os 20 anos; metade dos doentes nunca teve doença cardíaca sintomática [10, 12]. Há sobrevivência longa com e sem pericardiectomia: uma doente operada aos 12 anos viveu até aos 57, e uma mulher de 70 anos não operada estava bem [10, 49]. Para além do coração, contribuem para a morbilidade as malignidades (15% da coorte de 89 doentes), a cirrose (frequente depois dos 40 anos), a síndrome metabólica (70% dos adultos) e a diabetes (metade dos adultos), a displasia esquelética com fraturas (52%) e a falência gonádica em ambos os sexos [13, 14, 34, 41, 45, 47]. O desenvolvimento psicomotor é normal ou ligeiramente atrasado na maioria, e a autonomia, a escolaridade e o emprego são alcançáveis [10, 49]. Não é possível estimar uma esperança de vida a partir dos dados existentes, que vêm de uma população fundadora seguida durante décadas de mudança dos padrões de cuidados; é provável que o diagnóstico mais precoce e os cuidados de suporte tenham melhorado a sobrevivência nas coortes mais recentes [10].

11.2. Vigilância

Não há protocolo de vigilância validado por ensaios; a Tabela 11.1 reúne a vigilância descrita no centro de referência finlandês, as propostas da revisão de 2026 e os enquadramentos das diretrizes de condições análogas, indicando a fonte e a divergência quando existe [6, 10, 46, 62, 69].

Tabela 11.1. Vigilância no nanismo de Mulibrey

Os intervalos que as fontes não definem estão indicados como tal; a escolha entre o esquema de vigilância de Wilms do GeneReviews e o da revisão de 2026 deve considerar a estimativa de risco usada, a prática regional e a preferência da família, como o próprio GeneReviews reconhece [6, 10].

12. Resumo e Considerações Finais

O nanismo de Mulibrey é uma doença autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de perda de função em TRIM37, uma ubiquitina-ligase E3 com funções no peroxissoma, no centrossoma, na regulação da cromatina e na imunidade [3, 10]. É mais frequente na Finlândia, onde uma única variante fundadora, c.493-2A>G, explica 98% dos alelos, e foi descrita em cerca de 150 doentes de vários continentes [2, 9]. O diagnóstico clínico assenta nos critérios de Karlberg, que combinam a baixa estatura de início pré-natal sem recuperação, a dismorfia craniofacial com face triangular e escafocefalia, a sela turca em J, os ossos longos delgados de cortical espessa, os pontos amarelados na retina, a voz aguda, a hepatomegalia, os nevos flâmeos e a displasia fibrosa [11]. A confirmação molecular exige sequenciação e análise de deleções, porque fora da Finlândia predominam variantes privadas e rearranjos [15, 16].

A doença perimiocárdica, que combina pericardite constritiva com hipertrofia e fibrose miocárdicas, determina o prognóstico: metade dos doentes desenvolve insuficiência cardíaca, a pericardiectomia beneficia cerca de dois terços dos operados e a doença miocárdica explica as recorrências [12]. A espessura do pericárdio é muitas vezes normal nos exames de imagem, e a decisão cirúrgica deve basear-se nos sinais funcionais de constrição, idealmente antes de se formarem aderências [44, 54]. Com a idade surgem resistência à insulina e diabetes, hepatopatia congestiva e intrínseca com cirrose, falência gonádica primária em ambos os sexos, fraturas com displasia fibrosa, hipertensão arterial e tumores benignos e malignos, entre os quais o tumor de Wilms na primeira infância e cancros da tiroide, do rim e ginecológicos no adulto [13, 14, 34, 41, 45, 47]. A hormona de crescimento traz um ganho modesto de altura e deve ser usada com vigilância tumoral e metabólica [17, 66]. Sem tratamento modificador nem ensaios clínicos, os cuidados assentam numa vigilância multidisciplinar vitalícia, adaptada a cada fase da vida, e os dados disponíveis, quase todos de uma população fundadora, deixam por definir os intervalos ótimos de vigilância e o comportamento da doença noutros genótipos [10].

13. Referências Bibliográficas

1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #253250 Mulibrey nanism; MUL [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University; última edição 02/02/2024 [acedido em 1 nov 2026]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/253250
2. Orphanet. Mulibrey nanism. ORPHA:2576 [Internet]. Paris: INSERM; atualização de 23/06/2026 [acedido em 1 nov 2026]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2576
3. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *605073 Tripartite motif-containing protein 37; TRIM37 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University; última edição 08/09/2022 [acedido em 1 nov 2026]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/605073
4. GeneGuidance. TRIM37 — tripartite motif-containing 37; mulibrey nanism (OMIM 253250; ORPHA:2576). Extração de 26/09/2026 [base local do projeto].
5. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. Consulta de TRIM37 (NM_015294.6, MANE Select) em 1 nov 2026: https://variantvalidator.org
6. Turner JT, Brzezinski J, Dome JS. Wilms tumor predisposition. 2003 Dec 19 [atualizado 2022 Mar 24]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1294/
7. Akilapa R, Irving M, Holder-Espinasse M. 3-M syndrome. 2002 Mar 25 [atualizado 2025 Feb 27]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1481/
8. Lin AE, Brunetti-Pierri N, Lindsay ME, Schimmenti LA, Starr LJ. Myhre syndrome. 2017 Apr 13 [atualizado 2024 Dec 12]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425723/
9. Wallace SE, Stephens K, Mirzaa GM, Bean LJH. Resources for genetics professionals — genetic disorders associated with founder variants common in the Finnish population. 2018 Jun 14 [revisto 2023 May 4]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
10. Piwar H, Pawlasek J, Ordak M. Mulibrey Nanism: Clinical Spectrum and Molecular Pathogenesis. Int J Mol Sci. 2026;27(9). doi:10.3390/ijms27094074 PMID: 42123650.
11. Karlberg N, Jalanko H, Perheentupa J, Lipsanen-Nyman M. Mulibrey nanism: clinical features and diagnostic criteria. J Med Genet. 2004;41(2):92-8. doi:10.1136/jmg.2003.014118 PMID: 14757854.
12. Lipsanen-Nyman M, Perheentupa J, Rapola J, Sovijärvi A, Kupari M. Mulibrey heart disease: clinical manifestations, long-term course, and results of pericardiectomy in a series of 49 patients born before 1985. Circulation. 2003;107(22):2810-5. doi:10.1161/01.CIR.0000070949.76608.E2 PMID: 12756154.
13. Karlberg N, Jalanko H, Kallijärvi J, Lehesjoki AE, Lipsanen-Nyman M. Insulin resistance syndrome in subjects with mutated RING finger protein TRIM37. Diabetes. 2005;54(12):3577-81. doi:10.2337/diabetes.54.12.3577 PMID: 16306379.
14. Karlberg N, Karlberg S, Karikoski R, Mikkola S, Lipsanen-Nyman M, Jalanko H. High frequency of tumours in Mulibrey nanism. J Pathol. 2009;218(2):163-71. doi:10.1002/path.2538 PMID: 19334051.
15. Jobic F, Morin G, Vincent-Delorme C, Cadet E, Cabry R, Mathieu-Dramard M, et al. New intragenic rearrangements in non-Finnish mulibrey nanism. Am J Med Genet A. 2017;173(10):2782-2788. doi:10.1002/ajmg.a.38381 PMID: 28815877.
16. Gazzin A, Pala F, Bosticardo M, Niemela J, Stoddard J, Biasin E, et al. Mulibrey nanism and immunological complications: a comprehensive case report and literature review. Front Immunol. 2023;14:1303251. doi:10.3389/fimmu.2023.1303251 PMID: 38116000.
17. Karlberg N, Jalanko H, Lipsanen-Nyman M. Growth and growth hormone therapy in subjects with mulibrey nanism. Pediatrics. 2007;120(1):e102-11. doi:10.1542/peds.2006-2686 PMID: 17548484.
18. European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability (ERN ITHACA) [Internet] [acedido em 1 nov 2026]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu
19. European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN) [Internet] [acedido em 1 nov 2026]. Disponível em: https://endo-ern.eu
20. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Mulibrey nanism syndrome (Perheentupa syndrome). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 120–1.
21. Perheentupa J, Autio S, Leisti S, Raitta C, Tuuteri L. Mulibrey nanism, an autosomal recessive syndrome with pericardial constriction. Lancet. 1973;2(7825):351-5. doi:10.1016/s0140-6736(73)93193-0 PMID: 4124529.
22. Lapunzina P, Rodríguez JI, de Matteo E, Gracia R, Moreno F. Mulibrey nanism: three additional patients and a review of 39 patients. Am J Med Genet. 1995;55(3):349-55. doi:10.1002/ajmg.1320550320 PMID: 7726235.
23. Avela K, Lipsanen-Nyman M, Perheentupa J, Wallgren-Pettersson C, Marchand S, Fauré S, et al. Assignment of the mulibrey nanism gene to 17q by linkage and linkage-disequilibrium analysis. Am J Hum Genet. 1997;60(4):896-902. doi: PMID: 9106536.
24. Avela K, Lipsanen-Nyman M, Idänheimo N, Seemanová E, Rosengren S, Mäkelä TP, et al. Gene encoding a new RING-B-box-Coiled-coil protein is mutated in mulibrey nanism. Nat Genet. 2000;25(3):298-301. doi:10.1038/77053 PMID: 10888877.
25. Kallijärvi J, Avela K, Lipsanen-Nyman M, Ulmanen I, Lehesjoki AE. The TRIM37 gene encodes a peroxisomal RING-B-box-coiled-coil protein: classification of mulibrey nanism as a new peroxisomal disorder. Am J Hum Genet. 2002;70(5):1215-28. doi:10.1086/340256 PMID: 11938494.
26. Kallijärvi J, Lahtinen U, Hämäläinen R, Lipsanen-Nyman M, Palvimo JJ, Lehesjoki AE. TRIM37 defective in mulibrey nanism is a novel RING finger ubiquitin E3 ligase. Exp Cell Res. 2005;308(1):146-55. doi:10.1016/j.yexcr.2005.04.001 PMID: 15885686.
27. Kettunen KM, Karikoski R, Hämäläinen RH, Toivonen TT, Antonenkov VD, Kulesskaya N, et al. Trim37-deficient mice recapitulate several features of the multi-organ disorder Mulibrey nanism. Biol Open. 2016;5(5):584-95. doi:10.1242/bio.016246 PMID: 27044324.
28. Wang W, Xia ZJ, Farré JC, Subramani S. TRIM37, a novel E3 ligase for PEX5-mediated peroxisomal matrix protein import. J Cell Biol. 2017;216(9):2843-2858. doi:10.1083/jcb.201611170 PMID: 28724525.
29. Wang W, Xia Z, Farré JC, Subramani S. TRIM37 deficiency induces autophagy through deregulating the MTORC1-TFEB axis. Autophagy. 2018;14(9):1574-1585. doi:10.1080/15548627.2018.1463120 PMID: 29940807.
30. Meitinger F, Kong D, Ohta M, Desai A, Oegema K, Loncarek J. TRIM37 prevents formation of condensate-organized ectopic spindle poles to ensure mitotic fidelity. J Cell Biol. 2021;220(7). doi:10.1083/jcb.202010180 PMID: 33983387.
31. Balestra FR, Domínguez-Calvo A, Wolf B, Busso C, Buff A, Averink T, et al. TRIM37 prevents formation of centriolar protein assemblies by regulating Centrobin. Elife. 2021;10. doi:10.7554/eLife.62640 PMID: 33491649.
32. Gu W, Zhang J, Li Q, Zhang Y, Lin X, Wu B, et al. The TRIM37 variants in Mulibrey nanism patients paralyze follicular helper T cell differentiation. Cell Discov. 2023;9(1):82. doi:10.1038/s41421-023-00561-z PMID: 37528081.
33. Hakonen AH, Karlberg S, Kiiski K, Lipsanen-Nyman M, Saloranta C, Pekkinen M, et al. Mosaic variegated aneuploidy as a novel feature in patients with Mulibrey nanism and TRIM37 variants. J Med Genet. 2026;63(5):308-311. doi:10.1136/jmg-2025-111325 PMID: 41702694.
34. Karlberg S, Toiviainen-Salo S, Lipsanen-Nyman M, Mäkitie O. Skeletal Phenotype in Mulibrey Nanism, A Monogenic Skeletal Dysplasia With Fibrous Dysplasia. Clin Genet. 2025;107(3):271-277. doi:10.1111/cge.14647 PMID: 39558672.
35. Hämäläinen RH, Avela K, Lambert JA, Kallijärvi J, Eyaid W, Gronau J, et al. Novel mutations in the TRIM37 gene in Mulibrey Nanism. Hum Mutat. 2004;23(5):522. doi:10.1002/humu.9233 PMID: 15108285.
36. Yeow ZY, Sarju S, Chang FC, Xu LY, van Breugel M, Holland AJ. Mesoscale regulation of microtubule-organizing centers by the E3 ligase TRIM37. Nat Struct Mol Biol. 2025;32(9):1787-1799. doi:10.1038/s41594-025-01540-6 PMID: 40415023.
37. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: variantes TRIM37 VCV000005240 (c.493-2A>G), VCV000056568 (c.2212del), VCV000005246 (c.860G>A), VCV001096934 (c.1949-12A>G) [Internet]. Bethesda: NCBI [acedido em 1 nov 2026]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=TRIM37%5Bgene%5D
38. Hämäläinen RH, Mowat D, Gabbett MT, O'brien TA, Kallijärvi J, Lehesjoki AE. Wilms' tumor and novel TRIM37 mutations in an Australian patient with mulibrey nanism. Clin Genet. 2006;70(6):473-9. doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00700.x PMID: 17100991.
39. Mozzillo E, Cozzolino C, Genesio R, Melis D, Frisso G, Orrico A, et al. Mulibrey nanism: Two novel mutations in a child identified by Array CGH and DNA sequencing. Am J Med Genet A. 2016;170(8):2196-9. doi:10.1002/ajmg.a.37770 PMID: 27256967.
40. Bruzzaniti S, Cirillo E, Prencipe R, Giardino G, Lepore MT, Garziano F, et al. CD4(+) T Cell Defects in a Mulibrey Patient With Specific TRIM37 Mutations. Front Immunol. 2020;11:1742. doi:10.3389/fimmu.2020.01742 PMID: 33042106.
41. Karlberg S, Tiitinen A, Alfthan H, Lipsanen-Nyman M. Premature ovarian insufficiency and early depletion of the ovarian reserve in the monogenic Mulibrey nanism disorder. Hum Reprod. 2018;33(7):1254-1261. doi:10.1093/humrep/dey103 PMID: 29860321.
42. Jagiello P, Hammans C, Wieczorek S, Arning L, Stefanski A, Strehl H, et al. A novel splice site mutation in the TRIM37 gene causes mulibrey nanism in a Turkish family with phenotypic heterogeneity. Hum Mutat. 2003;21(6):630-5. doi:10.1002/humu.10220 PMID: 12754710.
43. Zodanu GKE, Zeigler AC, Mudery J, Wolf C, Hwang JH, Kang X, et al. Novel Missense Variants in TRIM37 Associated with Mulibrey Nanism and Complex Congenital Heart Disease. Cardiol Cardiovasc Med. 2026;10(2):22-33. doi:10.26502/fccm.92920481 PMID: 41907767.
44. Sarkola T, Lipsanen-Nyman M, Jalanko H, Jokinen E. Pericardial Constriction and Myocardial Restriction in Pediatric Mulibrey Nanism: A Complex Disease With Diastolic Dysfunction. CJC Open. 2022;4(1):28-36. doi:10.1016/j.cjco.2021.08.012 PMID: 35072025.
45. Sivunen J, Karlberg S, Kivisaari R, Lohi J, Karlberg N, Jokinen E, et al. Liver pathology and biochemistry in patients with mutations in TRIM37 gene (Mulibrey nanism). Liver Int. 2022;42(6):1369-1378. doi:10.1111/liv.15213 PMID: 35220664.
46. Sivunen J, Karlberg S, Lohi J, Karlberg N, Lipsanen-Nyman M, Jalanko H. Renal findings in patients with Mulibrey nanism. Pediatr Nephrol. 2017;32(9):1531-1536. doi:10.1007/s00467-017-3669-5 PMID: 28432469.
47. Karlberg S, Toppari J, Karlberg N, Nurmio M, Karikoski R, Jalanko H, et al. Testicular failure and male infertility in the monogenic Mulibrey nanism disorder. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3399-407. doi:10.1210/jc.2011-1493 PMID: 21865362.
48. Sivunen J, Piirilä P, Karlberg S, Kajosaari M, Valmari P, Kupari M, et al. Restriction of lung volumes but normal function of pulmonary tissue in mulibrey nanism. Pediatr Pulmonol. 2020;55(1):122-129. doi:10.1002/ppul.24518 PMID: 31502399.
49. Cordova Sanchez A, Vasigh M, Carhart R. The Importance of Early Pericardiectomy in Mulibrey Nanism Syndrome, a Case Report. J Investig Med High Impact Case Rep. 2022;10:23247096221077816. doi:10.1177/23247096221077816 PMID: 35257621.
50. Tarkkanen A, Raitta C, Perheentupa J. Mulibrey nanism, an autosomal recessive syndrome with ocular involvement. Acta Ophthalmol (Copenh). 1982;60(4):628-33. doi:10.1111/j.1755-3768.1982.tb00610.x PMID: 6818830.
51. Eerola A, Pihkala JI, Karlberg N, Lipsanen-Nyman M, Jokinen E. Cardiac dysfunction in children with mulibrey nanism. Pediatr Cardiol. 2007;28(3):155-62. doi:10.1007/s00246-006-0007-2 PMID: 17375349.
52. Kivistö S, Lipsanen-Nyman M, Kupari M, Hekali P, Lauerma K. Cardiac involvement in Mulibrey nanism: characterization with magnetic resonance imaging. J Cardiovasc Magn Reson. 2004;6(3):645-52. doi:10.1081/jcmr-120038085 PMID: 15347129.
53. Weldy CS, Ashley EA. Mulibrey Nanism and the Real Time Use of Genome and Biobank Engines to Inform Clinical Care in an Ultrarare Disease. Circ Genom Precis Med. 2021;14(3):e003430. doi:10.1161/CIRCGEN.121.003430 PMID: 34096331.
54. Kumpf M, Hämäläinen RH, Hofbeck M, Baden W. Refractory congestive heart failure following delayed pericardectomy in a 12-year-old child with Mulibrey nanism due to a novel mutation in TRIM37. Eur J Pediatr. 2013;172(10):1415-8. doi:10.1007/s00431-013-1962-2 PMID: 23385855.
55. Haraldsson A, van der Burgt CJ, Weemaes CM, Otten B, Bakkeren JA, Stoelinga GB. Antibody deficiency and isolated growth hormone deficiency in a girl with Mulibrey nanism. Eur J Pediatr. 1993;152(6):509-12. doi:10.1007/BF01955061 PMID: 8335020.
56. Karlberg S, Tiitinen A, Lipsanen-Nyman M. Failure of sexual maturation in Mulibrey nanism. N Engl J Med. 2004;351(24):2559-60. doi:10.1056/NEJM200412093512423 PMID: 15590968.
57. Karlberg S, Lipsanen-Nyman M, Lassus H, Kallijärvi J, Lehesjoki AE, Butzow R. Gynecological tumors in Mulibrey nanism and role for RING finger protein TRIM37 in the pathogenesis of ovarian fibrothecomas. Mod Pathol. 2009;22(4):570-8. doi:10.1038/modpathol.2009.13 PMID: 19329943.
58. Al Saadi T, Alkhatib M, Turk T, Turkmani K, Abbas F, Khouri L. Report of two Syrian siblings with Mulibrey nanism. Oxf Med Case Reports. 2015;2015(12):367-70. doi:10.1093/omcr/omv065. PMID: 26664725.
59. Firth HV, Hurst JA. Wilms tumour. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 620–2.
60. Upasana K, Thakkar D, Gautam D, Sachdev MS, Yadav A, Kapoor R, et al. Wilms tumor with Mulibrey Nanism: A case report and review of literature. Cancer Rep (Hoboken). 2022;5(5):e1512. doi:10.1002/cnr2.1512 PMID: 34309235.
61. Tikanoja T, Taipale P. Ascites and nuchal fold as the first signs of progressive cardiac diastolic dysfunction in a fetus with fetal growth restriction due to mulibrey nanism. Ultrasound Obstet Gynecol. 2004;23(4):414-5. doi:10.1002/uog.1024 PMID: 15065196.
62. Hokken-Koelega ACS, van der Steen M, Boguszewski MCS, Cianfarani S, Dahlgren J, Horikawa R, et al. International Consensus Guideline on Small for Gestational Age: Etiology and Management From Infancy to Early Adulthood. Endocr Rev. 2023;44(3):539-565. doi:10.1210/endrev/bnad002 PMID: 36635911.
63. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. 3M syndrome. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 796.
64. Temizhan AY, Çolakoğlu MN, Kara M, Köprücü E, Korkmaz A, Topaloğlu S, et al. Mulibrey Nanism: A Case with Heart Failure. Turk Kardiyol Dern Ars. 2024;52(6):464-467. doi:10.5543/tkda.2023.95443 PMID: 39225643.
65. Kreinbrook JA, Izzo L, Atkins C, Das S. Subtle echocardiogram findings requiring further investigation: restrictive cardiomyopathy in a rare genetic condition. BMJ Case Rep. 2024;17(10). doi:10.1136/bcr-2024-261443 PMID: 39448079.
66. Pfizer. Genotropin (somatropin) for injection. Prescribing information. BLA 020280. Revisão em vigor de 04/08/2026 [acedido em 1 nov 2026]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020280
67. Braam RL, Post JG. Restrictive cardiomyopathy. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 139–40. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_8
68. Ribeiro EM, coord. Síndrome de Silver-Russell. In: Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 236–8.
69. Panay N, Anderson RA, Bennie A, Cedars M, Davies M, Ee C, et al. Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency. Hum Reprod Open. 2024;2024(4):hoae065. doi:10.1093/hropen/hoae065 PMID: 39660328.
70. Hol JA, Jewell R, Chowdhury T, Duncan C, Nakata K, Oue T, et al. Wilms tumour surveillance in at-risk children: Literature review and recommendations from the SIOP-Europe Host Genome Working Group and SIOP Renal Tumour Study Group. Eur J Cancer. 2021;153:51-63. doi:10.1016/j.ejca.2021.05.014 PMID: 34134020.
71. ClinicalTrials.gov. Pesquisa «mulibrey» (condição) [Internet]. Bethesda: National Library of Medicine [acedido em 1 nov 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/search?cond=mulibrey
72. Yasuhara J, Omori S, Maeda J, Nakagawa N, Kamada M, Kosaki K, et al. Successful Total Pericardiectomy for Constrictive Pericarditis in the First Series of Japanese Patients With Mulibrey Nanism. Can J Cardiol. 2018;34(5):690.e5-690.e8. doi:10.1016/j.cjca.2018.02.008 PMID: 29731032.
73. Christov G, Burch M, Andrews R, Hurst J, Ashworth M, Mustafa M, et al. Thoracoscopic pericardiectomy for constrictive pericarditis in a pediatric patient with mulibrey nanism. World J Pediatr Congenit Heart Surg. 2013;4(4):442-3. doi:10.1177/2150135113485761 PMID: 24327644.
74. Schulz-Menger J, Collini V, Gröschel J, Adler Y, Brucato A, Christian V, et al. 2025 ESC Guidelines for the management of myocarditis and pericarditis. Eur Heart J. 2025;46(40):3952-4041. doi:10.1093/eurheartj/ehaf192 PMID: 40878297.
75. Anwer M, Bin Mahmood SU, Stawiarski K, Elder R, Ali A, Jacoby D. Mulibrey Nanism Syndrome: A Case for Heart Transplantation. Ann Thorac Surg. 2020;109(2):e115-e117. doi:10.1016/j.athoracsur.2019.05.021 PMID: 31260650.
76. European Medicines Agency. Omnitrope (somatropin): EPAR — product information (resumo das características do medicamento). Sandoz GmbH; primeira autorização 12/04/2006 [acedido em 1 nov 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/omnitrope-epar-product-information_en.pdf
77. Norio R. The Finnish Disease Heritage III: the individual diseases. Hum Genet. 2003;112(5-6):470-526. doi:10.1007/s00439-002-0877-1 PMID: 12627297.
78. Doğancı T, Yüksel Konuk BE, Alpan N, Konuk O, Hämäläinen RH, Lehesjoki AE, et al. A novel mutation in TRIM37 is associated with mulibrey nanism in a Turkish boy. Clin Dysmorphol. 2007;16(3):173-176. doi:10.1097/MCD.0b013e3280f6d00b PMID: 17551331.