Mucolipidose IV

Doença lisossómica autossómica recessiva por perda de função do canal catiónico mucolipina-1 (TRPML1), codificado por MCOLN1, com atraso psicomotor grave, opacidade corneana, distrofia retiniana progressiva, acloridria com hipergastrinemia e doença renal no adulto; inclui a distrofia corneana epitelial de Lisch, doença alélica autossómica dominante

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Definição e âmbito

A mucolipidose IV (ML IV) é uma doença lisossómica autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de perda de função em MCOLN1, o gene que codifica a mucolipina-1, também designada canal catiónico de potencial recetor transitório da subfamília mucolipina 1 (TRPML1) [2, 4]. Ao contrário da maioria das doenças de depósito lisossómico, as hidrolases lisossómicas têm atividade normal, e o depósito heterogéneo de lípidos e de substâncias hidrossolúveis resulta de um defeito do tráfego de membranas nas fases tardias da endocitose e da libertação de catiões a partir dos lisossomas [1, 16]. O quadro clínico típico, presente em cerca de 95% dos doentes, associa atraso psicomotor grave evidente no primeiro ano de vida, opacidade corneana epitelial, distrofia retiniana progressiva que conduz a défice visual grave no início da adolescência e acloridria constitutiva com hipergastrinemia; cerca de 5% dos doentes têm formas atípicas, com atingimento psicomotor menor ou limitado a um órgão, mas com degenerescência retiniana e acloridria [4]. A doença foi descrita durante décadas como uma encefalopatia sobretudo estática; os estudos de história natural de 2014 e de 2022 documentaram um componente neurodegenerativo que se manifesta por regressão funcional na segunda década, e as séries mais recentes acrescentaram a doença renal crónica do adulto ao fenótipo [9, 11, 17].

O âmbito inclui as duas entidades associadas ao gene MCOLN1. A ML IV, de herança autossómica recessiva, é a entidade principal. A distrofia corneana epitelial de Lisch (LECD), de herança autossómica dominante com penetrância muito reduzida, foi atribuída em 2024 a variantes heterozigóticas de perda de função no mesmo gene e é tratada como doença alélica [3, 7]. As mucolipidoses II e III (genes GNPTAB e GNPTG), a sialidose, antiga mucolipidose I, as doenças esqueléticas lisossómicas e as doenças de armazenamento do ácido siálico livre surgem aqui apenas no diagnóstico diferencial.

1.2 Descrição original e panorama histórico

Em 1974, Berman e colaboradores descreveram um lactente judeu asquenaze com opacidade corneana congénita e corpos de depósito sistémicos, com hidrolases lisossómicas normais; a doença foi classificada como uma nova variante de mucolipidose porque a microscopia eletrónica mostrava depósito lisossómico de lípidos em conjunto com material granular hidrossolúvel [1, 18]. Em 1975, Merin e colaboradores usaram o termo «mucolipidose IV» para quatro crianças asquenazes não aparentadas cujas famílias provinham do sul da Polónia: a opacidade corneana estava presente desde o nascimento ou desde os primeiros meses, o atraso psicomotor tornava-se evidente no fim do primeiro ano e não havia displasia esquelética, dismorfia facial nem hepatoesplenomegalia; a biópsia conjuntival mostrava vacúolos citoplasmáticos delimitados por membrana simples, com material fibrilogranular e lamelas membranosas, e corpos concêntricos semelhantes aos da doença de Tay-Sachs [1]. Goutières e colaboradores descreveram em 1979 cinco doentes não judeus, e Crandall e colaboradores, em 1982, documentaram a ausência de excreção urinária de oligossacáridos e de mucopolissacáridos, com aumento de fosfolípidos no fígado, nos fibroblastos e na urina [1].

A série de Amir, Zlotogora e Bach (1987), com 20 doentes de 2 a 17 anos, estabeleceu a primeira descrição sistemática do espetro clínico: as manifestações iniciais surgiam no primeiro ano, o nível máximo de desenvolvimento motor e de linguagem situava-se entre os 12 e os 15 meses, e o curso era prolongado, com alguns doentes a melhorar ligeiramente e outros com pouca ou nenhuma deterioração [19]. Nas décadas de 1990 e 2000, o programa de história natural dos National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos caracterizou a acloridria constitutiva (Schiffmann e colaboradores, 1998), as alterações típicas da ressonância magnética (RM) cerebral (Frei e colaboradores, 1998), o fenótipo oftalmológico e o diagnóstico não invasivo por citologia conjuntival (Smith e colaboradores, 2002) e a neurogenética numa coorte de 28 doentes (Altarescu e colaboradores, 2002) [20–23]. A conclusão de Altarescu e colaboradores de que a ML IV é simultaneamente uma doença do desenvolvimento e degenerativa foi reforçada pela volumetria cerebral seriada de Schiffmann e colaboradores (2014) e pelo estudo transversal de Misko e colaboradores (2022) [9, 17, 23].

Antes da identificação do gene, vários autores atribuíram a doença a um défice parcial da sialidase dos gangliosídeos; Caimi e colaboradores chegaram a propor o nome «sialolipidose» para a distinguir da sialidose clássica, hipótese que não se confirmou [1].

1.3 Marcos moleculares

Em 1999, Slaugenhaupt e colaboradores localizaram o locus em 19p13.3-p13.2 por estudos de ligação em 13 famílias (lod score máximo de 5,51) e demonstraram dois cromossomas fundadores na população asquenaze, um haplótipo major em 75% e um minor em 21% de 52 cromossomas [1]. No mesmo ano, Goldin e colaboradores mostraram por estudos de complementação em células de mais de 20 doentes, incluindo não judeus, que todos tinham variantes no mesmo gene [1]. Em 2000, três grupos identificaram o gene de forma independente: Bargal e colaboradores, por clonagem posicional, encontraram as duas variantes fundadoras asquenazes em 21 doentes; Bassi e colaboradores designaram o gene «ML4» e a proteína «mucolipidina», com homologia com a policistina-2 e com os canais de potencial recetor transitório (TRP); Sun e colaboradores propuseram o nome «mucolipina» e descreveram um canal catiónico TRP com seis domínios transmembranares [16, 24, 25]. Em 2004, Goldin e colaboradores descreveram o primeiro caso de doença genética hereditária causada pela inserção de um fragmento de ADN mitocondrial (93 pares de bases do gene MT-ND5) num gene nuclear, precisamente em MCOLN1 [8]. Em 2024, Patterson e colaboradores atribuíram a distrofia corneana epitelial de Lisch à haploinsuficiência de MCOLN1, estabelecendo o segundo fenótipo associado ao gene [7].

1.4 Nomenclatura e classificação

O termo «mucolipidose» foi criado para doenças em que a microscopia eletrónica revelava depósito simultâneo de lípidos e de substâncias hidrossolúveis, e cobre quatro erros inatos sem mecanismo comum [4, 26]. A mucolipidose I corresponde à sialidose, por défice de alfa-neuraminidase (NEU1); as mucolipidoses II e III resultam de défice da N-acetilglucosamina-1-fosfotransferase (GNPTAB, GNPTG), que impede a formação do marcador manose-6-fosfato; a ML IV resulta da perda de um canal catiónico da membrana lisossómica [4, 26]. Na classificação do Inborn Metabolic Diseases (Saudubray, 7.ª edição), a ML IV é descrita com as oligossacaridoses e as mucolipidoses por convenção histórica; o Orphanet classifica-a como doença de depósito lisossómico e a Classificação Internacional de Doenças (CID) coloca-a no código E75.1 (CID-10) e 5C56.0Y (CID-11), em ambos os casos como termo de inclusão de uma categoria mais ampla [2, 26]. Não existe uma classificação formal das formas típica e atípica: o GeneReviews distingue a forma típica ou grave (cerca de 95%) da forma atípica ou ligeira (cerca de 5%), e Misko e colaboradores classificaram como ligeiros os doentes que alguma vez adquiriram marcha independente [4, 9].

Tabela 1. A classe das mucolipidoses e as doenças associadas a MCOLN1

Fontes: [1, 3, 4, 7, 26]. AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene MCOLN1 e a mucolipina-1

O gene MCOLN1 situa-se em 19p13.2, tem 14 exões distribuídos por cerca de 14 kb e codifica uma proteína de 580 aminoácidos, com cerca de 65 kDa [8, 18]. O transcrito de referência MANE Select é NM_020533.3, que codifica NP_065394.1; a sequência genómica de referência é NG_015806.1 [4, 6]. A mucolipina-1 tem seis domínios transmembranares, com as extremidades amino e carboxiterminal no citoplasma; o domínio de canal TRP ocupa os aminoácidos 331 a 521, e o poro, formado pela ansa entre o quinto e o sexto segmentos transmembranares, os aminoácidos 496 a 521 [8]. Entre o primeiro e o segundo segmentos existe uma ansa com duas sequências com prolina e quatro cisteínas, onde se situa um domínio de lipase de serina; a proteína tem ainda um sinal de localização nuclear; um motivo di-leucina carboxiterminal dirige a proteína para os endossomas tardios e lisossomas, e no poro situa-se a serina 557, principal local de fosforilação [4, 8, 18]. A expressão é ubíqua e mais elevada no cérebro, no rim, no baço, no fígado e no coração [18]. A família TRPML inclui ainda TRPML2 e TRPML3, codificadas por MCOLN2 e MCOLN3, sem doença humana associada nas fontes consultadas [18].

2.2 Função do canal TRPML1 e mecanismo celular

A TRPML1 é um canal catiónico não seletivo das membranas dos endossomas tardios e dos lisossomas, permeável a Ca2+, Fe2+, Zn2+, Na+ e K+ [5, 27]. A libertação de cálcio a partir do lúmen lisossómico controla a fusão de lisossomas com outros organelos, o tráfego de membranas, a exocitose lisossómica, a autofagia e a fusão de fagossomas com lisossomas, e participa num circuito de retroação com o complexo mTORC1 e com o fator de transcrição TFEB: a fosforilação da mucolipina-1 pelo mTORC1 reduz a atividade do canal e, consequentemente, a ativação do TFEB [5, 18]. A ausência do canal não impede a degradação dos substratos que chegam ao lisossoma; o que se altera é o seu encaminhamento. Bargal e Bach mostraram em 1997 que fosfatidilcolina, outros fosfolípidos, esfingolípidos, mucopolissacáridos ácidos e gangliosídeos são transportados para os lisossomas a um ritmo aumentado em vez de serem reciclados para a membrana plasmática, e Chen e colaboradores (1998) observaram que um análogo fluorescente da lactosilceramida se acumula mais depressa nos lisossomas dos fibroblastos de doentes e deles sai mais lentamente [1]. Os fibroblastos têm autofagia basal aumentada, com autofagossomas que contêm agregados de proteínas ubiquitinadas e se fundem tardiamente com os lisossomas, e acumulam mitocôndrias fragmentadas [1, 18]. A falta do canal altera também o manuseamento lisossómico do ferro e do zinco, com acumulação de zinco nos lisossomas e no tecido cerebral [18]. O resultado celular é um depósito heterogéneo, visível em microscopia eletrónica como vacúolos de membrana simples com material fibrilogranular e lamelas concêntricas, presente em praticamente todos os tipos celulares, e que torna os fibroblastos autofluorescentes [1, 5, 18]. O mecanismo de doença na ML IV é a perda de função [4].

2.3 Mecanismos nos tecidos

Sistema nervoso central. A deficiência de mucolipina-1 afeta o desenvolvimento da substância branca e do corpo caloso e a manutenção das células da retina e do nervo ótico [4]. No feto, a RM às 32 e às 35 semanas mostrou hipointensidades curvilíneas progressivas na substância branca frontal profunda e corpo caloso fino, e a neuropatologia revelou substância branca hipercelular com astrócitos reativos e microglia, depósitos mineralizados e agregados de microglia com ferro intracelular, o que demonstra que o atingimento da substância branca começa antes do nascimento [28]. A espectroscopia por RM e a volumetria seriada indicam disfunção neuronal difusa nas fases iniciais, com redução da razão N-acetilaspartato/creatina, sem perda de volume cortical, seguida de perda de volume da substância branca subcortical e do cerebelo à medida que a doença avança [9, 17]. O plasma de doentes tem citocinas pró-inflamatórias aumentadas, com o eixo do interferão (interferão gama, interferão alfa-2 e proteína induzida pelo interferão gama de 10 kDa, IP-10) correlacionado com a disfunção motora, e uma assinatura proteómica com redução de proteínas neuronais e sinápticas e aumento de proteínas musculares [29, 30]. O depósito de ferro nos gânglios da base, semelhante ao das neurodegenerescências com acumulação cerebral de ferro, foi associado aos sinais extrapiramidais [9].

Estômago. As células parietais existem em número normal, mas contêm grandes inclusões lisossómicas e quase não secretam ácido clorídrico, embora mantenham a secreção de fator intrínseco; as duas subunidades da H+/K+-ATPase estão presentes e localizam-se parcialmente na membrana apical [1, 20]. O defeito impede o tráfego da bomba de protões para a membrana apical, a acloridria é constitutiva e a gastrina sobe de forma secundária; a hipergastrinemia prolongada causa hiperplasia das células enterocromafins-like (ECL), e a gastrite crónica atrófica agrava-se com a idade [1, 4, 18]. A má absorção do ferro da dieta explica o défice de ferro [4].

Rim. No ratinho Mcoln1−/−, a perda do canal compromete a autofagia e o compartimento endolisossómico das células tubulares proximais e distais, acumula megalina na região subapical das células tubulares proximais e bloqueia a endocitose mediada por recetores de albumina, transferrina e outras proteínas de baixo peso molecular, com proteinúria tubular, enzimúria, inflamação precoce dependente do fator nuclear kappa B (NF-κB) e fibrose; o glomérulo não mostra alterações significativas, e o padrão foi descrito como uma síndrome de Fanconi parcial, restrita às proteínas [11].

Músculo. A elevação persistente da creatina cinase (CK) e a biópsia muscular com miopatia de depósito lisossómico sugerem um papel da mucolipina-1 na homeostasia muscular, possivelmente pela reparação do sarcolema dependente de exocitose lisossómica [31].

2.4 Herança, penetrância e expressividade

A ML IV tem herança autossómica recessiva; os heterozigotos não desenvolvem a doença sistémica [4]. Na distrofia corneana de Lisch, a mesma classe de variantes atua em heterozigotia, com herança autossómica dominante e penetrância muito baixa, o que configura dois padrões de herança no mesmo gene, cada um com o seu fenótipo [3, 7]. A expressividade da ML IV varia entre famílias e, em menor grau, dentro da mesma família, o que deve ser considerado no aconselhamento [18].

2.5 Espetro de variantes

Até 2020 estavam descritas 35 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas; o espetro inclui variantes de splicing, sem sentido, de desvio de leitura, deleções em fase, missense, uma grande deleção que remove o promotor e os primeiros exões e uma inserção de ADN mitocondrial [8, 18]. Na coorte de Misko e colaboradores, 16 variantes distintas incluíam 3 de splicing, 2 sem sentido, 2 de desvio de leitura com codão de terminação, 1 de desvio de leitura, 1 inserção, 1 deleção e 6 substituições de nucleótido único [9]. A nomenclatura das variantes mudou várias vezes: os primeiros trabalhos numeraram o ADN complementar a partir do início do transcrito, e não do codão de iniciação, e a variante major foi assim designada IVS3-2A>G, c.486-2A>G ou c.416-2A>G antes de se fixar em c.406-2A>G [8, 32]. As variantes da tabela seguinte foram normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito NM_020533.3 e conferidas no ClinVar [6, 33].

Tabela 2. Variantes de MCOLN1 com relevância clínica (NM_020533.3; GRCh38)

Fontes: [4, 6, 8, 18, 32–39]. As coordenadas genómicas foram obtidas no VariantValidator; as linhas sem coordenada não foram submetidas a esta ferramenta e mantêm a designação das fontes.

A deleção de 6,4 kb foi descrita por Bargal e colaboradores como uma deleção de 6450 pb desde 928 pb a montante do exão 1 até ao nucleótido 31 do exão 7, e por Bassi e colaboradores como uma deleção de 6432 pb até ao exão 6; o GeneReviews indica a extensão do 5' não traduzido até ao exão 6 e avisa que os pontos de quebra publicados variam ligeiramente [4, 8]. Como a deleção ultrapassa o início do transcrito, a designação c.-1015_789del é recusada pelas regras da nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), e a forma correta é a genómica [6]. A variante c.1406A>G aparece no GeneReviews com duas descrições proteicas, p.Asn469Ser na tabela e p.Phe454_Asn569del no texto: a primeira é a tradução prevista da substituição, a segunda o efeito do splicing aberrante descrito por Altarescu e colaboradores [4, 6]. A dupla notação c.1221_1223delCTT e c.1222_1224delTTC corresponde à mesma deleção de três nucleótidos, cuja forma normalizada pela regra da posição mais 3' é c.1222_1224del [6].

2.6 Variantes fundadoras e origem

Na população judaica asquenaze, duas variantes respondem por cerca de 95% dos alelos patogénicos: c.406-2A>G, com 72% a 78% dos alelos conforme a série, e a deleção de 6,4 kb, com 18% a 23% [4, 10, 24, 32]. Os haplótipos de mais de 70 cromossomas asquenazes com ML IV mostraram dois fundadores em 95% das famílias, um major em 72% e um minor em 23%, sendo os restantes 5% haplótipos distintos, cada um encontrado num só doente [24]. Raas-Rothschild e colaboradores entrevistaram 17 famílias israelitas e verificaram que, apesar de terem emigrado de vários países europeus, todas tinham raízes, três a quatro gerações antes, no norte da Polónia ou na vizinha Lituânia; a sub-representação das famílias ultraortodoxas entre as 70 a 80 famílias asquenazes conhecidas levou os autores a situar a origem da variante nos séculos XVIII ou XIX, depois da grande expansão demográfica desta população [1]. Cerca de 60% dos doentes asquenazes nos Estados Unidos são homozigotos para c.406-2A>G e cerca de 33% são heterozigotos compostos para as duas variantes; só um homozigoto para a deleção foi descrito [4]. Fora desta população, c.406-2A>G representa apenas 6% a 10% dos alelos [4, 18]. Em duas famílias omanitas aparentemente não relacionadas, a variante c.237+5G>A não foi encontrada numa amostra da população geral, o que não permitiu demonstrar efeito fundador [38].

2.7 Correlações genótipo-fenótipo

Os doentes asquenazes, portadores das variantes fundadoras que eliminam a proteína, têm em geral a forma grave, e os homozigotos e os heterozigotos compostos para as duas variantes têm gravidade semelhante [4, 8]. A localização das variantes missense ou em fase na proteína relaciona-se com a gravidade: variantes na ansa entre o primeiro e o segundo segmentos transmembranares (uma no domínio de lipase e outra que elimina uma das quatro cisteínas) associaram-se a marcha atáxica independente e autonomia alimentar, embora c.694A>C p.(Thr232Pro), na mesma região, cause a forma grave porque a proteína não sai do retículo endoplasmático; c.1084G>T p.(Asp362Tyr), no terceiro segmento, associou-se a progressão retiniana mais lenta e fenótipo neurológico mais ligeiro em vários doentes do sudeste dos Estados Unidos, apesar de a proteína não ter atividade de canal in vitro; c.1222_1224del p.(Phe408del), no quarto segmento, causa o fenótipo mais ligeiro conhecido; e a maioria das variantes entre o quinto e o sexto segmentos, na região do poro, associa-se à forma grave [4, 34]. As formas oculares isoladas associaram-se a variantes que preservam alguma expressão, como c.1704A>T, que permite cerca de 40% de transcrito normal, e c.1615del [4, 8]. Num estudo funcional de 10 mutantes de doentes, nove perderam a permeabilidade ao cálcio e ao zinco após estimulação por agonista; p.(Phe408del) manteve permeabilidade parcial e foi o único com passagem constitutiva de cálcio, e os mutantes não funcionais que chegam ao lisossoma associaram-se a fenótipos mais graves do que os retidos no retículo endoplasmático, o que levou os autores a propor um efeito dominante-negativo ou tóxico no lisossoma [27]. Jezela-Stanek e colaboradores concluíram que não há uma correlação genótipo-fenótipo robusta e chamaram a atenção para a heterogeneidade intrafamiliar [18].

2.8 Doença alélica: distrofia corneana epitelial de Lisch

A LECD caracteriza-se por faixas corneanas cinzentas, plumosas ou em redemoinho, de largura variável, constituídas por microquistos intraepiteliais claros e densamente agrupados, que se identificam melhor por iluminação indireta e só reduzem a visão quando atingem o eixo pupilar; a progressão é lenta [3]. A família alemã original, descrita por Lisch e colaboradores em 1992, incluía 5 membros e 3 casos isolados com 23 a 71 anos, com opacidades uni ou bilaterais e vacuolização difusa do citoplasma das células epiteliais; a raspagem do epitélio foi seguida de recidiva em meses [3]. Uma ligação a Xp22.3, publicada em 2000, não se confirmou [3]. Patterson e colaboradores (2024) estudaram 27 doentes de 17 famílias e encontraram nove variantes heterozigóticas raras de MCOLN1 em 23 doentes de 13 famílias; sete eram truncantes e uma missense mostrou perda de função, pelo que o mecanismo é a haploinsuficiência [7]. Quatro das nove variantes causam ML IV em homozigotia ou heterozigotia composta, incluindo c.406-2A>G e c.514C>T p.(Arg172Ter); na família alemã original a variante era c.576C>A p.(Cys192Ter) [7, 8]. O diagnóstico foi feito entre a segunda e a nona décadas, cerca de três quartos dos doentes tinham atingimento bilateral e a acuidade visual estava preservada na maioria [3]. Um portador de 64 anos da família original não tinha sinais da doença, e os seis pais portadores de três doentes com ML IV não tinham LECD; com base no gnomAD, a penetrância das variantes de perda de função foi estimada em 0,2% [3, 7]. A hipótese proposta é a de um segundo acontecimento somático no outro alelo em células estaminais do limbo, que criaria áreas de epitélio com fenótipo de ML IV, o que explicaria os casos unilaterais e esporádicos [3].

2.9 Heterozigotos e associações candidatas

Em 2026, Ying e colaboradores descreveram duas variantes heterozigóticas de MCOLN1 com perda de função in vitro em dois doentes chineses com sinucleinopatia, p.E376K num doente com atrofia multissistémica e p.L315del num doente com doença de Parkinson de início precoce; os autores apresentam MCOLN1 como gene candidato a estudar em coortes maiores, e o relato não estabelece risco para os portadores [40].

2.10 Modelos animais

O ratinho Mcoln1−/− reproduz a doença humana: inclusões densas em todas as células do cérebro, sobretudo nos neurónios, gastrina plasmática elevada, vacuolização das células parietais, degenerescência retiniana e défice da marcha que progride para paralisia completa dos membros posteriores e morte por volta dos 8 meses [8]. Na Drosophila, a perda do homólogo causa defeito de autofagia, stress oxidativo e menor remoção de células apoptóticas, corrigidos pela expressão do gene normal em neurónios, glia ou células hematopoéticas; no nemátode Caenorhabditis elegans, a perda do homólogo cup-5 aumenta a captação de marcadores de fase fluida e acumula vacúolos [8]. O ratinho é o modelo usado nos estudos pré-clínicos de terapia génica, de transplante de medula óssea e de ativação farmacológica de canais lisossómicos [26, 41–43].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Fontes de dados

O conhecimento da história natural da ML IV assenta num número reduzido de coortes, quase todas norte-americanas e israelitas, e em relatos de casos de outras populações. Nenhum estudo descreve doentes tratados com uma terapêutica modificadora, pelo que todos os dados correspondem à história natural sob cuidados de suporte.

Tabela 3. Principais coortes e séries clínicas

Fontes: [9, 11, 17, 19–23, 44].

3.2 Forma típica

3.2.1 Início e apresentação

A gravidez e o período neonatal decorrem habitualmente sem alterações, e o peso e o comprimento ao nascer são normais [4, 9, 18]. Na coorte de Misko e colaboradores, o primeiro sintoma surgiu entre 1,5 meses e 8 anos (mediana de 7,25 meses): incapacidade de rolar aos 6 meses ou de se sentar sem apoio aos 9 meses em 21 dos 26 doentes, estrabismo em 6, hipotonia em 5, défice visual em 4, incapacidade de gatinhar em 3, preensão fraca em 1 e incapacidade de se pôr de pé em 1; o intervalo entre o primeiro sintoma e o diagnóstico foi de 21 ± 20 meses (2,5 meses a 7 anos) [9]. Como a hipotonia com atraso do desenvolvimento é inespecífica, muitos doentes recebem um diagnóstico provisório de paralisia cerebral; a opacidade corneana detetada na lâmpada de fenda é o achado mais específico e é muitas vezes o que leva ao teste genético [4, 23].

3.2.2 Motricidade e tónus

A hipotonia axial e o atraso motor são os primeiros sinais neurológicos [4]. A maioria dos doentes consegue sentar-se sem apoio e deslocar-se a rastejar ou sentada; alguns andam com andarilho, e só uma minoria adquire marcha independente [4, 26]. A motricidade fina é muito limitada: na coorte de Misko e colaboradores, nenhum doente típico tinha pinça superior, 14 (61%) usavam pinça inferior, 1 (4%) preensão em tripé e 8 (35%) não pegavam em objetos com os dedos; a maioria leva alimentos à boca com as mãos e alguns usam talheres adaptados [4, 9]. Sinais piramidais e extrapiramidais surgem cedo, e na primeira década há uma mistura de espasticidade (resistência dependente da velocidade) e rigidez em roda dentada ou paratonia, com posturas distónicas nos membros e hipertonia simétrica nos quatro membros; a fraqueza à ativação voluntária é de tipo neurónio motor superior, com relativa preservação do músculo e da junção neuromuscular [4, 9].

A espasticidade aumenta com a idade em todas as articulações estudadas: os coeficientes de correlação de Spearman entre a idade e a escala de Ashworth modificada foram de 0,880 nos cotovelos (intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 0,728 a 0,949), 0,771 nos punhos (0,518 a 0,900), 0,828 nos joelhos (0,631 a 0,924) e 0,664 nos tornozelos (0,348 a 0,845) [9]. As pontuações da Brief Assessment of Motor Function (BAMF) para a motricidade grossa correlacionaram-se negativamente com a idade (r = −0,658; IC 95% −0,841 a −0,337), com um declive de −0,102 pontos por ano (IC 95% −0,155 a −0,050), e o nível do Gross Motor Function Classification System (GMFCS) aumentou com a idade (r = 0,691; declive de 0,041 por ano); a motricidade fina também diminuiu com a idade (r = −0,644) [9]. Ao exame, os reflexos osteotendinosos são simétricos e vivos e a maioria tem sinal de Babinski bilateral [18]. Em adultos com formas que permitem a marcha descreveu-se fraqueza progressiva de predomínio muscular [18].

3.2.3 Linguagem, cognição e comportamento

O desenvolvimento atinge um planalto equivalente a 12 a 15 meses nas séries antigas e a 18 a 21 meses de uma criança saudável na descrição de Misko e colaboradores [9, 19, 24]. A linguagem recetiva é melhor do que a expressiva; há disartria ou anartria, e alguns doentes usam até 50 gestos para comunicar [4]. O desenvolvimento social está preservado de forma uniforme, com forte envolvimento social, disposição afável e gosto por música [4]. Nos adultos de uma série britânica descreveram-se depressão recorrente e, numa doente, anorexia [18].

3.2.4 Função oromotora, deglutição e alimentação

Todos os doentes típicos da coorte de Misko e colaboradores tinham mobilidade lateral da língua limitada, ausência de movimentos mandibulares rotatórios na mastigação e mau controlo das secreções; a articulação verbal estava muito comprometida em todas as idades, enquanto a deglutição só estava gravemente afetada nos dois doentes mais velhos, dependentes de sonda gástrica, os únicos com aspiração [9]. Poucos doentes aspiram na primeira década, e os estudos de deglutição são em geral normais nessa fase; mais tarde, a aspiração pode exigir gastrostomia ou traqueostomia [4]. Numa série de Chitayat e colaboradores, a tosse durante e após as refeições foi referida em 86% dos doentes e todos tinham sialorreia [18]. As dificuldades alimentares contribuem para a restrição de crescimento [18].

3.2.5 Epilepsia e eletroencefalograma

As descargas epileptiformes no eletroencefalograma (EEG) são frequentes, descritas em 60% dos doentes numa série, mas raramente acompanham crises clínicas; os fenómenos epiléticos mais referidos são complexos ponta-onda a 3 Hz e crises de ausência [4, 18]. Os doentes que atingem o estádio 2 do sono têm fusos e ondas do vértex não simultâneos, atribuídos a mielinização deficiente do corpo caloso e das projeções talamocorticais [18]. Num relato recente, as crises generalizadas começaram aos 6 meses [36].

3.2.6 Neuroimagem

Em 15 doentes consecutivos, 14 com o quadro típico tinham hipoplasia do corpo caloso com rostro ausente e esplénio displásico ou ausente, alterações de sinal da substância branca em T1 e aumento do depósito de ferritina no tálamo e nos gânglios da base; havia atrofia do cerebelo e do cérebro nos doentes mais velhos, e o único doente com a variante ligeira tinha corpo caloso normal [21]. A atrofia cerebelosa não está presente ao nascimento, surge por volta dos 4 anos e torna-se evidente na segunda ou terceira décadas [18]. A RM quantitativa anual em 5 doentes, durante até 3 anos, mostrou estabilidade clínica, tendência para aumento dos volumes da substância cinzenta e dos ventrículos e diminuição dos volumes da substância branca e do cerebelo, com difusividade média aumentada e anisotropia fracionada diminuída em todas as regiões; a anisotropia no feixe corticoespinhal correlacionou-se com a pontuação motora da escala de Vineland (coeficiente 0,39) [17]. O padrão inicial, com escassez de substância branca subcortical, corpo caloso hipoplásico, ferro nos gânglios da base e córtex preservado, é o de uma leucodistrofia hipomielinizante com acumulação cerebral de ferro [9]. A autópsia mostrou perda neuronal e astrocitose no tálamo, no hipocampo (CA3), na substância negra, na base da ponte, na oliva inferior, no corno anterior da medula e na camada de Purkinje [18].

3.2.7 Olho

A opacidade corneana é bilateral, simétrica, mais visível no centro e limitada ao epitélio, sem atingimento estromal nem edema, apesar de descrições antigas de alterações estromais [4]. Resulta da acumulação de fosfolípidos, mucopolissacáridos e gangliosídeos nas células epiteliais; o endotélio, a membrana de Bowman e a de Descemet estão poupados [18]. Na série de Amir e colaboradores, a opacidade era congénita em 11 dos 20 doentes, e em geral torna-se aparente entre a primeira infância e os 5 anos; um doente de 5 anos não tinha opacidade, mas tinha miopia grave e degenerescência retiniana [1, 18]. A tomografia de coerência ótica (OCT) do segmento anterior mostra epitélio hiperrefletivo e espessado, e foi proposta como exame de rastreio não invasivo [18, 36, 45]. Episódios dolorosos compatíveis com erosões corneanas são frequentes nas crianças e diminuem com a idade [4].

A visão pode ser quase normal nos primeiros anos. Na primeira década instala-se uma degenerescência retiniana progressiva com atenuação vascular, alterações do epitélio pigmentado e palidez do nervo ótico; a acuidade visual é difícil de medir, mas está diminuída em quase todos os doentes acima dos 5 anos, e praticamente todos têm défice visual grave no início da adolescência [4, 22]. Num estudo prospetivo de 22 doentes, todos tinham algum grau de turvação epitelial, palidez do disco ótico, atenuação vascular e alterações do epitélio pigmentado, mais graves nos doentes mais velhos [22]. Numa revisão de 93 doentes, as frequências foram: opacidade corneana 90,3%, estrabismo 58,1%, palidez do disco ótico 52,2%, distrofia ou alterações pigmentares da retina 50,5% e atenuação vascular retiniana 38,9%, com nistagmo, fotofobia, dor ocular, lacrimejo, ptose e catarata menos frequentes [44]. Na série de Smith e colaboradores, o estrabismo foi o primeiro sinal em 63% das crianças (antes dos 3 meses em 5, entre os 3 e os 6 meses em 8, e entre os 7 e os 12 meses em 4); havia movimentos oculares anómalos em 23% [18]. A resposta pupilar à luz é lenta, sem defeito pupilar aferente relativo, e foi descrita uma maculopatia em olho de boi bilateral [4]. O eletrorretinograma (ERG) pode ser normal numa fase precoce; em dois doentes, as respostas de bastonetes e cones eram ligeiramente subnormais aos 12 meses e tornaram-se eletronegativas ao flash escotópico intenso aos 6,6 anos, com perda maior da onda b do que da onda a, o que situa a disfunção primária ao nível ou a seguir aos terminais dos fotorrecetores [18, 36, 46]. Na experiência de Misko e colaboradores, a maioria dos doentes tem cegueira legal na segunda década, coincidindo com a regressão funcional [9].

3.2.8 Aparelho digestivo, ferro e sangue

A acloridria está presente em todos os doentes, e a gastrina plasmática está elevada em praticamente todos: média de 1507 pg/mL, intervalo de 400 a 4100 pg/mL, para um valor normal de 0 a 200 pg/mL [4, 23]. Na série de Schiffmann e colaboradores, 14 dos 15 doentes tinham gastrina muito elevada e nenhum tinha défice de vitamina B12; a gastroscopia mostrou mucosa macroscopicamente normal aos 4 e aos 7 anos e atrofia aos 22 anos [20]. A gastrite crónica atrófica e a hiperplasia das células ECL estão presentes mesmo no doente mais novo estudado e agravam-se com a idade [1, 18]. A obstipação e o refluxo biliar, não ácido devido à acloridria, são as queixas digestivas que motivam seguimento por gastrenterologia [4]. Na série de Amir e colaboradores, a diarreia frequente foi referida em 38% e a obstipação em 5% [18]. O défice de ferro atinge cerca de metade dos doentes (46% na série de Altarescu e colaboradores) e a anemia ferropénica, em geral bem tolerada, cerca de 10%, segundo o GeneReviews; na mesma série, 12 dos 28 doentes tinham défice de ferro ou anemia [4, 18, 23]. Nos adultos de origem paquistanesa, a anemia ferropénica persistente e a obstipação foram complicações constantes, e numa doente de 20 anos havia alteração das provas hepáticas (alanina aminotransferase 123 U/L, fosfatase alcalina 1078 U/L) com ecografia hepática normal e um pólipo da vesícula [18]. Num rapaz de 10 anos do Barém foram necessárias transfusões intermitentes [47].

3.2.9 Rim

A insuficiência renal progressiva passou a ser considerada parte do fenótipo típico e manifesta-se na segunda ou terceira década [4]. No estudo retrospetivo do MGH, com registos de 28 doentes, 6 adultos tinham dados laboratoriais de disfunção renal (todos com mais de 25 anos à data da colheita de dados) e um sétimo tinha doença renal registada sem dados laboratoriais; nenhum doente menor de idade tinha sinais de disfunção renal [11]. A maioria dos adultos tinha o diagnóstico de lesão renal aguda ou de doença renal crónica (DRC) de estádio 3 [11]. Nos 6 doentes com química plasmática (17 a 38 anos; média 28), a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) variou entre 45 e 48,7 mL/min/1,73 m², a cistatina C entre 1,38 e 1,51 mg/dL (média 1,41) e a creatinina entre 0,2 e 2,02 mg/dL; nos 4 doentes com análise de urina (27,6 a 36,9 anos), todos tinham proteinúria (de 100 mg/dL a 3+), 75% hematúria e 75% leucocitúria [11]. Como a atrofia muscular baixa a creatinina basal, a cistatina C é o marcador mais sensível de disfunção renal na ML IV [4].

3.2.10 Crescimento, face e puberdade

O crescimento abranda com a idade: numa série, 10 de 16 doentes tinham altura abaixo do percentil 3 e 8 de 16 peso abaixo do percentil 3; noutra, todos os doentes entre os 20 meses e os 32 anos tinham atraso de crescimento apesar de ingestão adequada [4, 18]. A face não é grosseira, mas tem traços «hipotónicos», com lábio superior em tenda, narinas antevertidas e boca aberta; uma análise por fenotipagem facial automática (DeepGestalt) de 50 imagens de 10 doentes distinguiu-os de controlos com uma área sob a curva de 0,822 e de 100 outras síndromes com 0,885 [4, 18]. Pálpebras edemaciadas, face longa que se estreita com a idade e, raramente, anomalias congénitas ou dismorfias foram descritos [1, 18]. Não há hepatoesplenomegalia nem displasia esquelética específica [4]. Um doente entrou na puberdade aos 20 anos e desenvolveu face grosseira aos 30 [1]; duas irmãs adultas tinham insuficiência ovárica prematura [18].

3.2.11 Músculo

A elevação da CK foi descrita em várias apresentações. Um rapaz de 7 anos seguido em Londres tinha CK persistentemente elevada (780 a 15 000 UI/L) e a biópsia mostrou miopatia de depósito lisossómico com alterações regenerativas ligeiras; tinha variantes sem sentido homozigóticas [31]. Dois irmãos adultos da série britânica tinham CK de 1400 e 3100 U/L, e um rapaz de 10 anos do Barém tinha hiperCKemia persistente [18, 47]. A biópsia muscular não tem valor para confirmar a ML IV e só serve no diagnóstico diferencial [18].

3.2.12 Audição e outras manifestações

A surdez neurossensorial foi encontrada nos três irmãos adultos da série britânica, e outro estudo refere défice auditivo em cerca de 10% dos doentes [18]. Um dos irmãos tinha displasia osteofibrosa e adamantinoma da perna, e outro ginecomastia; estes achados isolados não estão estabelecidos como parte do fenótipo [18].

3.3 Evolução: componente do desenvolvimento e componente degenerativo

As séries antigas descreviam um curso prolongado e estável nas primeiras duas a três décadas, semelhante ao da paralisia cerebral, e estimavam que só cerca de 15% dos doentes tinham agravamento psicomotor; na coorte de Altarescu e colaboradores, a função motora piorou em 3 dos 28 doentes, e o exame neurológico repetido foi estável em 70% das crianças [1, 18, 23, 26]. Os dados mais recentes mostram uma evolução diferente. Na coorte de Misko e colaboradores, a perda de competências motoras grossas e finas, cognitivas, sociais, de autonomia e compensatórias começou no início da segunda década, e a perda de linguagem ocorreu em todas as idades [9]. Os autores propõem três fases: ganhos lentos nos primeiros anos, com sinais de disfunção do sistema nervoso central (tónus anómalo e défice visual); um planalto em que a hipertonia se agrava e a função motora declina gradualmente; e, no início da adolescência, regressão funcional resultante da soma da hipertonia, do declínio motor e da perda visual [9]. O GeneReviews de 2021 adota esta leitura e descreve tetraparésia espástica progressiva e perda de competências a partir da segunda década na maioria dos doentes [4]. A divergência entre os 15% das séries antigas e a maioria dos estudos recentes reflete a duração do seguimento, a idade dos doentes avaliados e o uso de escalas quantitativas; as próprias escalas usadas (BAMF, GMFCS) têm efeito de chão e pouca sensibilidade para acompanhar a progressão [9].

3.4 Formas atípicas

Cerca de 5% dos doentes têm atingimento psicomotor menor ou um sistema desproporcionadamente afetado, e estes doentes são mais vezes de origem não asquenaze [4]. As apresentações descritas incluem: marcha independente com ataxia lentamente progressiva e alterações oculares ligeiras; distrofia retiniana isolada sem disfunção neurológica, com acloridria e inclusões autofluorescentes nos fibroblastos; perda visual com opacidade de aspeto de córnea verticilada, desenvolvimento psicomotor normal, alterações do comportamento e marcha instável na terceira década; miopatia congénita com hipotonia generalizada e CK elevada; e atraso motor e cognitivo estático com alterações oculares mínimas [4]. Na série indiana de Bindu e colaboradores, quatro doentes de 14 a 18 anos não tinham alterações corneanas e apresentavam paraparésia espástica lentamente progressiva desde a segunda década ou desde a infância, com corpo caloso fino; um tinha sido diagnosticado como mielopatia não compressiva [18]. Uma menina não asquenaze desenvolveu opacidade corneana aos 2 anos e distrofia retiniana aos 12, com hipergastrinemia compensatória e desenvolvimento psicomotor normal [1]. Em quatro irmãos iranianos com a variante c.362C>T p.(Thr121Met), o quadro incluiu declínio cognitivo, alterações visuais e piramidais progressivas, distonia oromandibular grave e parkinsonismo, possivelmente com início mais tardio [39]. Um doente japonês seguido 14 anos, homozigoto para p.(Phe313del), teve atraso psicomotor progressivo, atrofia do corpo caloso e do cerebelo, opacidade corneana estável e palidez ótica e degenerescência retiniana progressivas, com ERG fotópico não registável [48].

3.5 Manifestações pré-natais

Num feto com ML IV, irmão de uma criança afetada, a RM fetal às 32 e às 35 semanas mostrou hipointensidades curvilíneas progressivas em T2 na substância branca frontal profunda e corpo caloso fino; a autópsia, após interrupção da gravidez, revelou substância branca hipercelular com astrócitos reativos e microglia, depósitos mineralizados e agregados de microglia com ferro [28]. É a primeira descrição da doença no período fetal, e indica que as alterações da substância branca começam antes do nascimento [28].

3.6 Sobrevivência

Os doentes sobrevivem em geral até à idade adulta, mas a esperança de vida está reduzida pelas complicações da incapacidade neurológica grave e pela insuficiência renal [4]. A coorte de Misko e colaboradores incluiu doentes até aos 40 anos, e a do MGH até aos 43 [9, 11]. Um doente morreu por aspiração aos 17 anos e outro estava vivo aos 32 [1]. As fontes consultadas não fornecem curvas de sobrevivência nem a idade mediana de morte.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

Primeiro ano de vida. A combinação de hipotonia axial e atraso motor com opacidade corneana bilateral ou estrabismo precoce deve levar a considerar a ML IV; o estrabismo é o primeiro sinal em cerca de dois terços das crianças, e a opacidade corneana pode estar presente desde o nascimento [4, 18]. Uma criança com opacidade corneana bilateral congénita e atraso do desenvolvimento deve ser investigada para doenças metabólicas e genéticas mesmo que não tenha dismorfia grosseira, visceromegalia ou alterações esqueléticas e independentemente da origem étnica ou da consanguinidade [36]. O Inborn Metabolic Diseases inclui a ML IV entre as doenças em que a opacidade corneana é sinal de apresentação e refere défice visual importante no fim do primeiro ano, por vezes com distonia [49].

Criança com diagnóstico de paralisia cerebral. Uma criança com diagnóstico de paralisia cerebral sem causa perinatal deve ser avaliada para ML IV, sobretudo se tiver estrabismo, défice visual, corpo caloso fino ou anemia ferropénica [4, 38]. Jezela-Stanek e colaboradores propõem o doseamento da gastrina como exame de baixo custo em qualquer criança com atraso global inexplicado, em especial se for hipotónica, não ambulante e sem linguagem [18].

Neuroimagem. Hipoplasia do corpo caloso com rostro ausente e esplénio displásico, alterações da substância branca e sinal sugestivo de ferro nos gânglios da base e no tálamo, numa criança com atraso psicomotor, devem levar a pedir a gastrina e o teste de MCOLN1 [18, 21].

Criança mais velha, adolescente ou adulto. As formas atípicas podem apresentar-se como distrofia retiniana isolada, opacidade corneana de aspeto verticilado, paraparésia espástica lentamente progressiva, ataxia, miopatia com CK elevada, distonia com parkinsonismo ou anemia ferropénica refratária [4, 18, 31, 39]. Uma CK elevada não exclui a ML IV [47].

Contexto populacional. A ascendência judaica asquenaze aumenta a probabilidade pré-teste e justifica a genotipagem dirigida às duas variantes fundadoras; a doença foi descrita em muitas outras populações, incluindo doentes de origem árabe drusa, bareinita, iraniana, omanita, indiana, paquistanesa, marroquina, japonesa, italiana, turca e canadiana [4, 8, 18, 36, 38, 39, 47, 48].

4.2 Sinais de alerta e situações de urgência

A ML IV não tem descompensações metabólicas agudas. As situações que exigem atuação rápida são a aspiração (tosse com as refeições, infeções respiratórias de repetição, recusa alimentar), que pode surgir na segunda década e motivar gastrostomia ou traqueostomia; as crises epiléticas; a dor ocular aguda por erosão corneana; a anemia ferropénica sintomática; e a deterioração da função renal no adulto, que a creatinina subestima [4, 9].

4.3 Rastreio neonatal

A ML IV não faz parte dos painéis de rastreio neonatal nas fontes consultadas; a deteção pré-sintomática depende do rastreio de portadores e do diagnóstico em irmãos de doentes [50, 51].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos formais publicados por uma sociedade científica. Segundo o GeneReviews, a ML IV deve ser suspeitada perante atraso precoce do desenvolvimento, estático ou com perda de competências, retinopatia distrófica com ou sem opacidade corneana, gastrina plasmática elevada e acloridria; o diagnóstico estabelece-se num probando com estes achados e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em MCOLN1, ou, se o teste molecular não estiver disponível ou não for informativo, com gastrina plasmática elevada [4]. A presença de inclusões características em biópsia cutânea ou em células conjuntivais pode orientar o diagnóstico [4]. Duas variantes de significado incerto, ou uma variante patogénica e uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [4]. Os estudos de história natural do MGH usaram critérios equivalentes: duas variantes patogénicas conhecidas, ou quadro clínico compatível com gastrina elevada ou com microscopia eletrónica de células com acumulação lisossómica; o protocolo do estudo em curso descreve a gastrina elevada, no contexto de uma doença do neurodesenvolvimento, como patognomónica de ML IV [9, 52].

5.2 Algoritmo

1. Suspeita clínica: atraso psicomotor com hipotonia e opacidade corneana, estrabismo, distrofia retiniana, corpo caloso fino ou défice de ferro [4, 18].
2. Gastrina plasmática: elevada em praticamente todos os doentes; na série de Schiffmann e colaboradores, 14 dos 15 doentes tinham valores muito elevados [4, 20].
3. Teste molecular: em pessoas de ascendência asquenaze, genotipagem das duas variantes fundadoras (c.406-2A>G e deleção de 6,4 kb) seguida de sequenciação se só uma ou nenhuma for encontrada; nas restantes, sequenciação de MCOLN1 seguida de análise de deleções e duplicações se houver uma ou nenhuma variante; em alternativa, painel multigénico, exoma ou genoma quando o fenótipo é inespecífico [4].
4. Confirmação complementar, quando o teste molecular não é conclusivo: microscopia eletrónica de biópsia cutânea ou citologia conjuntival [4, 22].
5. Avaliação após o diagnóstico (secção 5.8) e aconselhamento genético dos pais, com teste de segregação [4].

5.3 Bioquímica

A gastrina plasmática é o biomarcador diagnóstico: média de 1507 pg/mL, intervalo de 400 a 4100 pg/mL, para uma referência de 0 a 200 pg/mL [4, 23]. Noutros laboratórios e unidades, os doentes descritos tinham 710 e 526 pg/mL (referência 0 a 99 pg/mL), 191 pmol/L (referência 11 a 54 pmol/L), 726 ng/L (referência 0 a 90 ng/L) e 157 a 198 pmol/L (referência inferior a 40 pmol/L) [18]. No ratinho, a gastrina pode subir até 13 vezes o normal [8]. A elevação é secundária à acloridria constitutiva [20]. As hidrolases lisossómicas são normais, ao contrário do que acontece na maioria das doenças de depósito lisossómico, e num caso estudado não havia excreção urinária de oligossacáridos nem de mucopolissacáridos [1, 18, 36]. Fosfolípidos aumentados na urina foram descritos em casos antigos [1]. O hemograma e o estudo do ferro documentam o défice de ferro, e a cistatina C avalia a função renal [4].

Os biomarcadores em investigação incluem a imagem por difusão da RM, as citocinas plasmáticas do eixo do interferão (com a IP-10 a separar doentes de controlos) e a proteómica plasmática, em que a redução de proteínas sinápticas como a GABARAP se correlacionou melhor com a gravidade; nenhum está validado para uso clínico [17, 29, 30].

5.4 Microscopia eletrónica e citologia

Antes da identificação do gene, o diagnóstico assentava na microscopia eletrónica de biópsia cutânea ou conjuntival, com estruturas membranosas lamelares e inclusões citoplasmáticas amorfas em diversos tipos celulares [4, 19]. Smith e colaboradores demonstraram que a citologia esfoliativa da conjuntiva, obtida por zaragatoa, mostra inclusões lisossómicas características em microscopia ótica, com coloração pelo ácido periódico de Schiff (PAS), e eletrónica, o que permite um diagnóstico não invasivo [4, 22]. As inclusões encontram-se também em células dos ductos écrinos, endotélio, queratócitos, células caliciformes, músculo esquelético, substância branca cerebral e granulócitos [18, 48]. Os fibroblastos cultivados são autofluorescentes [1, 18].

5.5 Teste molecular e respetivos limites

Tabela 4. Proporção de variantes patogénicas detetadas por método (GeneReviews)

Fonte: [4]. Os valores representam a proporção de alelos patogénicos que cada método identifica, segundo dados da Human Gene Mutation Database, e não a sensibilidade clínica do teste.

A deleção de 6,4 kb, responsável por cerca de um quinto dos alelos asquenazes, não é detetada pela sequenciação de rotina; exige análise de deleções e duplicações (reação em cadeia da polimerase quantitativa ou de longo alcance, amplificação multiplex de sondas dependente de ligação, MLPA, ou microarray dirigido) ou um ensaio específico, como a PCR do ponto de quebra ou a extensão de primer alelo-específica [4]. Por isso, um painel ou um exoma sem análise de variação do número de cópias pode deixar sem diagnóstico um doente asquenaze heterozigoto composto; o GeneReviews recomenda, se o exoma não for diagnóstico, considerar um exome array para deleções e duplicações de um ou mais exões [4]. Não há dados sobre a taxa de deteção de deleções diferentes da de 6,4 kb [4]. As variantes que atuam por splicing alternativo e mantêm parte do transcrito normal, como c.1704A>T, ou a inserção de ADN mitocondrial descrita por Goldin e colaboradores, podem não ser interpretadas corretamente pelas ferramentas habituais; nesse caso, a análise do ARN mensageiro em fibroblastos ou leucócitos ajudou a esclarecer o efeito [8]. Quando só um progenitor é portador, devem considerar-se uma variante de novo no probando e a isodissomia uniparental [4]. Jezela-Stanek e colaboradores referem que a análise molecular identifica a causa em 99% dos doentes [18]; este valor corresponde à experiência dos autores e não a um estudo de sensibilidade.

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_020533.3), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase das variantes quando conhecida e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [4, 6]. A grande deleção deve ser descrita em coordenadas genómicas (NC_000019.10:g.7521736_7528169del ou a designação do laboratório com os pontos de quebra confirmados), uma vez que a forma c.-1015_789del não cumpre a nomenclatura HGVS [6, 33]. O teste dos pais confirma que as variantes estão em trans [4].

5.6 Exame oftalmológico e eletrofisiologia

O exame na lâmpada de fenda deteta a turvação epitelial central; a OCT do segmento anterior documenta a hiperrefletividade e o espessamento do epitélio, com paquimetria de 587 e 604 µm num caso descrito [4, 36, 45]. O fundo ocular e o ERG avaliam a distrofia retiniana; um ERG normal num exame isolado não exclui disfunção posterior e deve ser repetido [36, 46]. Os potenciais evocados visuais podem mostrar neuropatia ótica [36].

5.7 Neuroimagem e outros exames

A RM cerebral faz parte da avaliação inicial e mostra as alterações descritas em 3.2.6; o EEG faz-se se houver suspeita de crises [4]. A CK pode estar elevada, e a biópsia muscular, quando feita, mostra miopatia de depósito, mas não é necessária para o diagnóstico [18, 31].

5.8 Avaliação após o diagnóstico

Tabela 5. Avaliações recomendadas após o diagnóstico

Fonte: [4].

5.9 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [4]. Historicamente, o diagnóstico pré-natal fez-se por microscopia eletrónica de amniócitos ou de células endoteliais das vilosidades coriónicas [1]. A RM fetal pode mostrar alterações da substância branca e corpo caloso fino no terceiro trimestre, mas a experiência publicada limita-se a um feto [28].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Princípios

Os primeiros sinais da ML IV (hipotonia axial, atraso do desenvolvimento e estrabismo) são inespecíficos e levam muitas vezes ao diagnóstico de paralisia cerebral; a associação de opacidade corneana a estes sinais neurológicos é relativamente específica e deve motivar a investigação dirigida [4]. O diferencial organiza-se pelo achado ocular dominante (opacidade corneana, córnea verticilada ou distrofia retiniana), pela presença de depósito difuso em biópsia e pelo padrão de RM [4]. Dois traços negativos ajudam a separar a ML IV das outras doenças de depósito com opacidade corneana: a ausência de face grosseira, hepatoesplenomegalia e anomalias esqueléticas específicas, e a atividade normal das hidrolases lisossómicas; o traço positivo mais útil é a gastrina plasmática elevada [1, 4].

6.2 Tabela comparativa

Tabela 6. Diagnóstico diferencial da mucolipidose IV

Fontes: [3, 4, 7, 9, 26, 36, 49]. AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; XL, ligada ao X.

6.3 Diferenciais principais

Doenças lisossómicas com opacidade corneana. O GeneReviews inclui no diferencial ocular as MPS I, III, IVA e VI, a gangliosidose GM1 e a MPS IVB, e as mucolipidoses II e III; o Inborn Metabolic Diseases acrescenta a cistinose e a tirosinemia tipo II (em que a opacidade é sinal de apresentação), o défice de esteroide sulfatase, a alfa-manosidose de início tardio, o défice de lecitina-colesterol aciltransferase, a acidúria piroglutâmica, a doença de Tangier, a doença de Fabry, a galactossialidose juvenil e a doença de Wilson [4, 49]. Na ML IV, a opacidade é epitelial e central, sem envolvimento estromal, o que a OCT do segmento anterior documenta; não há face grosseira, visceromegalia nem disostose, e a gastrina está elevada [4, 36]. Bousellam e colaboradores incluem ainda no diferencial da opacidade corneana congénita bilateral as distrofias corneanas hereditárias congénitas [36].

Mucolipidoses II e III. Apesar do nome comum, a mucolipidose II apresenta-se com displasia esquelética grave, microcefalia frequente, cardiomiopatia, valvulopatia e doença coronária, e a maioria das crianças morre de insuficiência respiratória na primeira década; a mucolipidose III permite sobrevivência até à idade adulta, com síndrome do túnel cárpico quase universal, valvulopatia frequente e artropatia erosiva das articulações esferoides [26]. O defeito destas doenças é pós-traducional (fosfotransferase), e não de um canal [26].

Distrofias retinianas sindrómicas. A síndrome de Alström, a síndrome de Bardet-Biedl e as lipofuscinoses ceroides neuronais partilham com a ML IV a distrofia retiniana; a doença de Fabry partilha uma opacidade corneana de padrão verticilado, presente numa forma atípica de ML IV, mas sem distrofia retiniana [4]. A forma ocular isolada de ML IV pode ser confundida com uma distrofia retiniana não sindrómica; a acloridria e a gastrina elevada estão presentes também nestas formas [1, 4].

Leucodistrofias hipomielinizantes e paralisia cerebral. As alterações da substância branca e o corpo caloso fino e displásico podem sugerir leucodistrofias hipomielinizantes, como a doença de armazenamento do ácido siálico livre (doença de Salla) [4]. A neurodegenerescência com acumulação cerebral de ferro partilha o depósito de ferro nos gânglios da base e os sinais extrapiramidais [9]. A coorte de Altarescu e colaboradores mostrou que a apresentação como encefalopatia de tipo paralisia cerebral atrasa o diagnóstico [23].

Doenças com depósito difuso em biópsia. Os achados neurológicos com depósito difuso em biópsia podem sugerir a mucolipidose I, a mucolipidose II e as MPS [4].

Miopatias. Nas apresentações com CK elevada, a ML IV pode ser confundida com uma miopatia congénita ou uma distrofia muscular; a combinação com opacidade corneana, atraso e gastrina elevada distingue-a [4, 31, 47].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais e diretrizes

Não existem diretrizes de prática clínica publicadas para a ML IV; o GeneReviews de 2021 declara-o expressamente, e as recomendações que apresenta resultam de consenso dos autores e de dados observacionais, sem ensaios de intervenção [4, 5]. Não há tratamento autorizado nem terapêutica modificadora da doença: a gestão é de suporte, multidisciplinar, dirigida a cada manifestação, e procura preservar a função motora, a comunicação, a visão residual, a nutrição e a função renal [4, 18]. Os fármacos usados (relaxantes musculares, toxina botulínica, antiepiléticos, ferro) seguem as indicações e as doses habituais em pediatria e neurologia, e nenhum foi estudado especificamente na ML IV [4]. As recomendações sobre rastreio de portadores (secção 8) provêm do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e do American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) [50, 51, 53].

7.2 Tratamento por manifestação

Tabela 7. Tratamento das manifestações

Fonte: [4].

7.3 Motricidade, tónus e reabilitação

A fisioterapia procura maximizar a mobilidade e reduzir o risco de complicações ortopédicas tardias, como contraturas, escoliose e luxação da anca; cadeiras de rodas, andarilhos, cadeiras de banho, ortóteses e carrinhos adaptados fazem parte do equipamento habitual [4]. Para a hipertonia e a distonia, o GeneReviews recomenda envolver um médico de medicina física e de reabilitação na gestão do baclofeno, da tizanidina, da toxina botulínica (Botox®), de antiparkinsónicos ou de procedimentos ortopédicos [4]. Como a hipertonia da ML IV combina espasticidade e rigidez extrapiramidal, Misko e colaboradores sugerem que a caracterização destes dois componentes pode orientar intervenções mais dirigidas, e a escala de Ashworth modificada permite documentar a evolução da espasticidade [9]. A terapia ocupacional trabalha a motricidade fina necessária à alimentação, higiene e vestir [4].

7.4 Comunicação, desenvolvimento e escola

Como a linguagem recetiva é melhor do que a expressiva e o envolvimento social está preservado, a avaliação para comunicação aumentativa e alternativa, de baixa tecnologia (troca de imagens) ou de alta tecnologia (dispositivos com voz), deve ser feita por um terapeuta da fala; estes meios não prejudicam o desenvolvimento da fala [4]. O GeneReviews descreve o modelo dos Estados Unidos: intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, pré-escola de desenvolvimento dos 3 aos 5 anos, plano educativo individual revisto anualmente com técnicos de visão, adaptações curriculares e plano de transição na adolescência; a organização difere entre países [4]. A dupla deficiência, motora e visual, exige materiais de alto contraste e apoio dos serviços de visão [4].

7.5 Alimentação, aparelho digestivo e ferro

A função oromotora deve ser avaliada em cada consulta; engasgamento, fraco ganho ponderal, infeções respiratórias frequentes ou recusa alimentar sem outra explicação justificam avaliação clínica da alimentação ou videofluoroscopia [4]. Se a criança puder comer com segurança por via oral, a terapia alimentar melhora a coordenação; os alimentos podem ser espessados ou arrefecidos; perante disfunção grave, recorre-se a sonda nasogástrica ou gastrostomia [4]. Na coorte de Misko e colaboradores, os dois doentes mais velhos eram totalmente dependentes de alimentação por sonda gástrica [9]. O refluxo é biliar e não ácido, e a obstipação é frequente [4]. A suplementação de ferro faz-se por via oral quando há défice; a via intravenosa reserva-se para doentes sintomáticos [4]. Num rapaz do Barém foram necessárias transfusões intermitentes, além de ferro e otimização nutricional [47].

7.6 Olho

O tratamento ocular é de suporte: colírios lubrificantes sem conservantes para a irritação intermitente das crianças pequenas, correção cirúrgica do estrabismo e reabilitação visual com materiais de alto contraste [4]. O transplante de córnea e a raspagem epitelial não são recomendados, porque o epitélio do dador acaba substituído pelo epitélio anómalo do doente ou este volta a crescer; a evitação de um transplante sem benefício visual sustentado é uma das razões para estabelecer o diagnóstico cedo [4, 18, 36].

7.7 Rim

O seguimento da função renal faz-se pela cistatina C, porque a creatinina, baixa por atrofia muscular, subestima a disfunção; a doença renal estabelecida é tratada por nefrologia com medidas de suporte [4, 11]. As fontes consultadas não descrevem diálise nem transplante renal em doentes com ML IV.

7.8 Agentes a evitar

A cloroquina pode estar contraindicada: os fibroblastos cultivados de doentes são muito sensíveis à cloroquina, e outros antimaláricos de estrutura semelhante, como a primaquina e a quinacrina, tiveram o mesmo efeito, ao contrário da artemisinina [1, 4]. Esta recomendação assenta em dados in vitro.

7.9 Transplante de células hematopoéticas

O transplante de medula óssea suprimiu o défice motor num modelo murino de ML IV, mas não há experiência humana publicada; o Inborn Metabolic Diseases classifica a indicação como «dados animais favoráveis, sem experiência humana» [26].

7.10 Gravidez, perioperatório e transição

Não se conhecem doentes com ML IV que se tenham reproduzido, e não há informação sobre a capacidade reprodutiva nas formas ligeiras; duas irmãs adultas de uma série britânica tinham insuficiência ovárica prematura [4, 18]. As fontes consultadas não descrevem recomendações anestésicas ou perioperatórias específicas; o ensaio de terapia génica intratecal exige que os doentes cumpram os critérios de anestesia e sedação da idade e exclui contraturas graves e escoliose com ângulo de Cobb igual ou superior a 50°, o que ilustra os problemas práticos de acesso ao neuroeixo nesta população [12]. A transição para cuidados de adultos deve incluir a vigilância renal, a nutrição, a prevenção da aspiração e a reavaliação da espasticidade, porque a regressão funcional e a doença renal se manifestam a partir da segunda década [4, 9, 11].

7.11 Distrofia corneana epitelial de Lisch

A maioria dos doentes com LECD mantém acuidade visual normal e não precisa de tratamento; quando as faixas atingem o eixo visual, a raspagem do epitélio foi seguida de recidiva das opacidades em meses, com a mesma redução da acuidade [3].

7.12 Situação regulamentar

Tabela 8. Situação regulamentar das terapêuticas dirigidas à ML IV (31 de outubro de 2026)

Fontes: [5, 12, 13]. AAV9, vírus adenoassociado do serótipo 9; IND, investigational new drug application.

7.13 Ensaios e estudos registados

Tabela 9. Estudos registados no ClinicalTrials.gov (consulta de 31 de outubro de 2026)

Fontes: [12, 52, 54].

Não há ensaios de fase 2 ou 3, nem ensaios interrompidos por segurança, nem resultados clínicos de qualquer intervenção. O ensaio chinês tem como único desfecho primário a segurança, com um só doente previsto, pelo que não produzirá estimativas de eficácia; os seus critérios de exclusão (dependência de alimentação por sonda, escoliose grave, contraturas graves, suporte ventilatório) deixam de fora parte dos doentes mais velhos [12]. O programa norte-americano e o chinês diferem na via de administração descrita, intracerebral e intratecal, respetivamente [12, 13]. Misko e colaboradores sublinham que as escalas motoras existentes têm efeito de chão nesta doença e que são necessárias escalas específicas para servir de desfecho em futuros ensaios; o estudo de história natural em curso inclui uma escala específica de ML IV com esse objetivo [9, 52].

7.14 Investigação pré-clínica

Tabela 10. Estratégias terapêuticas em investigação

Os resultados em animais não permitem prever o benefício em doentes: no estudo com AAV.CPP.16, a retina já degenerada não recuperou espessura, e a revisão de 2026 sobre o miglustat sublinha que a penetração no sistema nervoso central e a atuação bioquímica no alvo não equivalem a modificação clínica da doença [42, 55]. O desenvolvimento da terapia génica foi financiado sobretudo pela associação de doentes: a ML4 Foundation definiu-a como prioridade em 2017, apoiou o trabalho pré-clínico no MGH, os estudos finais com o centro de terapia génica da Universidade de Massachusetts desde 2023, a toxicologia e o fabrico do lote clínico [13]. Há conflitos de interesse declarados nos estudos pré-clínicos, incluindo patentes provisórias e ligações a empresas de terapia génica [42].

7.15 Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 registaram-se os seguintes factos, por nível de evidência. Autorização para ensaio clínico: a FDA autorizou a prosseguir o pedido IND da ML4 Foundation para o primeiro ensaio norte-americano de terapia génica AAV9-MCOLN1, anunciado em setembro de 2026; trata-se de autorização para estudar em humanos, e não de autorização de introdução no mercado [13]. Ensaio iniciado: o ensaio chinês de fase 1 NCT07398872 começou a 13 de janeiro de 2026, sem resultados [12]. Relatos de caso publicados: hiperCKemia persistente numa criança do Barém (março de 2026) [47], uma variante sem sentido em homozigotia numa criança marroquina (julho de 2026) [36] e uma variante nova numa família iraniana (dezembro de 2025) [37]. Pouco antes deste período, em 2025, foram publicados o estudo da doença renal tubular e da DRC do adulto [11] e o da proteómica plasmática como fonte de biomarcadores [30]. Estudos laboratoriais: a caracterização funcional de 10 mutantes de doentes (novembro de 2025) [27] e a proposta de MCOLN1 como gene candidato em sinucleinopatias, a partir de dois doentes (agosto de 2026) [40]. Revisão (setembro de 2026): o miglustat continua sem evidência clínica controlada na ML IV [55]. A pesquisa não encontrou pareceres do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) nem decisões de autorização para a ML IV, o que não exclui a existência de designações de medicamento órfão não pesquisadas.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

Os pais de uma criança com ML IV são heterozigotos obrigatórios, e o teste molecular de ambos é recomendado para confirmar o estado de portador e calcular o risco de recorrência com segurança [4]. Se a variante só for encontrada num dos pais, há duas explicações a considerar: uma variante de novo no probando ou uma isodissomia uniparental do cromossoma 19 portador da variante, que torna o probando homozigoto [4]. Quando ambos os pais são heterozigotos, cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; cada irmão dos pais tem 50% de probabilidade de ser portador [4]. Os doentes com ML IV não são conhecidos por se reproduzirem [4]. A variabilidade clínica dentro da mesma família deve ser explicada no aconselhamento [18].

8.2 Portadores

Os heterozigotos não desenvolvem ML IV [4]. A haploinsuficiência de MCOLN1 pode, contudo, causar distrofia corneana epitelial de Lisch: a penetrância estimada a partir do gnomAD é de 0,2%, e os seis pais portadores de doentes com ML IV examinados por Patterson e colaboradores não tinham sinais da doença [3, 7]. A LECD tem herança autossómica dominante, pelo que um doente com LECD transmite a variante a metade dos filhos, e a maioria dos que a herdam não terá opacidades [3, 7]. Quatro das nove variantes associadas à LECD causam ML IV em estado bialélico, pelo que a identificação de LECD numa pessoa justifica oferecer o teste de portador ao parceiro antes de uma gravidez, de acordo com as recomendações gerais de teste do parceiro de um portador [7, 53]. A associação de variantes heterozigóticas com sinucleinopatias assenta em dois doentes e em estudos in vitro, e não justifica, nas fontes consultadas, vigilância neurológica de portadores [40].

8.3 Teste de familiares e rastreio de portadores

O teste de portador em familiares exige a identificação prévia das variantes da família [4]. Em 2008, o ACMG recomendou oferecer a todas as pessoas de ascendência judaica asquenaze grávidas ou a planear gravidez o rastreio de fibrose quística, doença de Canavan, disautonomia familiar e doença de Tay-Sachs, e, além destas, de anemia de Fanconi do grupo C, doença de Niemann-Pick tipo A, síndrome de Bloom, ML IV e doença de Gaucher; para a ML IV, o rastreio das variantes c.406-2A>G e da deleção de 6,4 kb deteta 95% dos portadores, e a frequência de portadores é de 1 em 127 [50]. O mesmo documento recomenda que o rastreio se faça idealmente antes da gravidez, que um avô judeu seja suficiente para o oferecer, que, num casal em que só um membro é asquenaze, se teste primeiro esse membro e, se for portador, o parceiro, explicando que o risco residual de um parceiro não judeu com resultado negativo não pode ser calculado com precisão, e que o aconselhamento inclua a possibilidade de fenótipos ligeiros e o risco residual após um resultado negativo [50]. Em 2021, o ACMG adotou uma abordagem neutra quanto à etnia, organizada em níveis: o nível 3 inclui as condições com frequência de portadores igual ou superior a 1 em 200 e deve ser oferecido a todas as grávidas e a quem planeia gravidez; MCOLN1 está incluído no nível 3, com uma frequência máxima de portadores de 0,008531 numa população do gnomAD; o nível 4 considera-se perante consanguinidade ou história familiar; e o documento desaconselha oferecer apenas os níveis 1 e 2, por não serem equitativos [51]. O ACMG lembra que alguns genes do nível 3 têm variantes que a sequenciação de nova geração isolada não deteta, o que se aplica à deleção de 6,4 kb de MCOLN1 [4, 51]. A Committee Opinion n.º 691 do ACOG, de 2017 e reafirmada em 2025, recomenda que a informação sobre rastreio de portadores seja dada a todas as grávidas e que, após aconselhamento, a doente possa recusar parte ou a totalidade dos testes; que o rastreio e o aconselhamento se façam de preferência antes da gravidez, para que o casal possa considerar todas as opções reprodutivas, incluindo o diagnóstico genético pré-implantação e o recurso a gâmetas de dador; que o parceiro de um portador seja testado, em simultâneo se o tempo para decidir sobre o diagnóstico pré-natal for curto; que, se ambos forem portadores, se ofereça aconselhamento genético e se discutam o diagnóstico pré-natal e as técnicas de reprodução assistida; e que o portador seja incentivado a informar os familiares, sem que o profissional divulgue o resultado sem a sua autorização [53]. O ACOG considera de ascendência judaica asquenaze quem tem familiares judeus originários da Europa Oriental ou Central e, nesta população, mantém a recomendação anterior de oferecer o rastreio de quatro doenças: doença de Canavan, fibrose quística, disautonomia familiar e doença de Tay-Sachs [53]. A ML IV pertence a uma segunda lista, de doenças autossómicas recessivas menos frequentes (frequências de portadores entre 1 em 15 e 1 em 168), cujo rastreio deve ser considerado em pessoas asquenazes, a par da síndrome de Bloom, do hiperinsulinismo familiar, da anemia de Fanconi, da doença de Gaucher, da glicogenose tipo I, da síndrome de Joubert, da leucinose, da doença de Niemann-Pick e da síndrome de Usher; a inclusão nesta lista obedece aos critérios definidos na Committee Opinion n.º 690 do ACOG [53]. Quando só um membro do casal é asquenaze, o ACOG recomenda testar primeiro esse membro e, se for portador, oferecer o teste ao outro, informando o casal de que, com exceção da doença de Tay-Sachs e da fibrose quística, a frequência de portadores e a taxa de deteção nos não judeus são desconhecidas, pelo que o risco de ter um filho afetado é difícil de estimar com exatidão; nestes casais, o aconselhamento genético ajuda a escolher a forma de estimar o risco [53]. O documento acrescenta que o rastreio de cada condição se faz, em regra, uma vez na vida e fica registado no processo clínico, e que a repetição com painéis mais recentes, que incluam variantes adicionais, só deve ser decidida com um profissional de genética; que um teste pedido pela doente, disponível e aceitável noutra estratégia de rastreio, lhe deve ser oferecido independentemente da etnia e da história familiar, após aconselhamento sobre riscos, benefícios e limitações; e que o rastreio pré-natal de portadores e o rastreio neonatal não se substituem [53]. As recomendações divergem em dois pontos. Quanto à força da recomendação em asquenazes, o ACMG de 2008 inclui a ML IV nas doenças cujo rastreio deve ser oferecido, e o ACOG de 2017 coloca-a entre as doenças cujo rastreio deve ser considerado [50, 53]. Quanto ao âmbito, o ACOG de 2017 mantém para a ML IV uma estratégia dirigida pela ascendência, e o ACMG de 2021 inclui MCOLN1 no nível 3, a oferecer a todas as grávidas e a quem planeia gravidez, independentemente da etnia [51, 53]. Os documentos coincidem na preferência pelo rastreio antes da gravidez, no teste sequencial que começa pelo membro asquenaze dos casais mistos e na impossibilidade de estimar com precisão o risco quando o parceiro não judeu tem resultado negativo [50, 53].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes da família, o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação são possíveis; o melhor momento para esclarecer o risco e discutir as opções é antes da gravidez [4]. Num caso israelita, a RM fetal no terceiro trimestre mostrou alterações da substância branca num feto afetado, e os pais pediram a interrupção da gravidez ao abrigo da regulamentação local [28]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal e pré-implantação diferem entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [4]. Num caso marroquino, a família tinha abortos espontâneos de repetição no primeiro trimestre na mãe e na avó materna, e o diagnóstico permitiu oferecer aconselhamento genético [36]; a relação entre esses abortos e a ML IV não foi estabelecida.

8.5 Aconselhamento a jovens e adultos

O aconselhamento genético, incluindo a discussão dos riscos para a descendência e das opções reprodutivas, deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco de o serem [4]. As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de portador em menores.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência e incidência

A prevalência pontual mundial da ML IV é classificada pelo Orphanet como desconhecida [2]. A ML4 Foundation identificava cerca de 100 doentes no mundo em 2022, e os 26 doentes da coorte de Misko e colaboradores representavam cerca de 25% dos doentes conhecidos pela fundação [9]. Em setembro de 2026, a mesma fundação referia menos de 100 crianças conhecidas [13]. Estes números são contagens de doentes identificados e não estimativas de prevalência; a confusão com paralisia cerebral ou distrofia retiniana isolada sugere subdiagnóstico [4]. O Orphanet regista uma prevalência ao nascer de 0,1 por 100 000 na Suécia, a partir de um estudo dos dois laboratórios nacionais de diagnóstico de doenças lisossómicas entre 1980 e 2009 (433 doentes com doenças lisossómicas, incidência global de 1 em 6100 nascimentos), e de 2,5 por 100 000 numa população específica, com base nos estudos de portadores asquenazes [2, 10, 32, 56, 57]. Hantash e colaboradores calcularam uma incidência prevista de 1 em 42 436 nascimentos na população judaica asquenaze [10].

9.2 Populações fundadoras: judeus asquenazes

Conforme a série, entre 70% e mais de 80% dos doentes descritos são de origem judaica asquenaze, com raízes no norte da Polónia e na Lituânia [1, 18, 24, 35]. Na coorte multinacional de Misko e colaboradores, 15 dos 26 doentes (58%) eram asquenazes, 8 (31%) caucasianos não judeus e 3 de origem asiática, latino-americana ou mista afro-americana e caucasiana [9].

Tabela 11. Estudos de frequência de portadores na população judaica asquenaze

Fontes: [4, 10, 32, 34, 35].

A deleção de 6,4 kb é muito mais rara em Israel (1 em 2000) do que na área metropolitana de Nova Iorque (1 em 406), e a variante de splicing é pelo menos três vezes mais frequente do que a deleção [4]. Raas-Rothschild e colaboradores observaram que entre as 70 a 80 famílias asquenazes com ML IV conhecidas no mundo só uma ou duas eram ultraortodoxas, embora esta comunidade represente pelo menos 10% da população asquenaze [1]. A frequência de portadores de 1 em 100 a 1 em 127 é a que fundamenta o rastreio dirigido nesta população [4, 50].

9.3 Outras populações

A ML IV foi descrita fora da população asquenaze com variantes próprias: um homozigoto para p.(Arg322Ter) numa família árabe drusa consanguínea, c.237+5G>A em duas famílias omanitas, c.1256G>C p.(Arg419Pro) em três irmãos adultos de origem paquistanesa no Reino Unido, c.1384G>T p.(Glu462Ter) e c.362C>T p.(Thr121Met) em famílias iranianas, c.169C>T p.(Arg57Ter) numa criança marroquina, p.(Phe313del) num doente japonês, um alelo com duas alterações em cis num doente italiano, c.1367C>T p.(Ser456Leu) num doente turco, e c.1084G>T p.(Asp362Tyr) em vários doentes do sudeste dos Estados Unidos [4, 8, 18, 36–39, 48]. A variante c.1406A>G foi encontrada numa família canadiana da Terra Nova [4]. Nos doentes não asquenazes predominam as formas atípicas, e a suspeita diagnóstica tende a ser mais tardia por a doença não ser esperada [4, 36]. A frequência máxima de portadores de 0,008531 citada pelo ACMG refere-se à população do gnomAD com frequência mais alta e não a uma estimativa pan-étnica [51]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil.

9.4 Populações especiais

As crianças com dupla deficiência, motora e visual, precisam de apoio educativo adaptado [4]. Os adultos acumulam espasticidade grave, dependência alimentar, cegueira e doença renal, e os dados sobre esta fase vêm de séries pequenas [9, 11, 18]. Os ensaios de terapia génica excluem os doentes com escoliose grave, contraturas graves, suporte ventilatório ou alimentação maioritariamente por sonda [12].

9.5 Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede europeia de referência para doenças metabólicas hereditárias (MetabERN) cobre as doenças lisossómicas, e a ERN-EYE cobre as doenças oculares raras [14, 15]. A Mucolipidosis IV Foundation (ML4 Foundation), com sede em Atlanta, Estados Unidos, mantém uma comunidade de famílias, financia investigação, apoia o estudo de história natural e é a patrocinadora do pedido IND de terapia génica [4, 13, 58]. O GeneReviews indica também a MPS Society (Reino Unido), a National MPS Society (Estados Unidos) e o Norton & Elaine Sarnoff Center for Jewish Genetics [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Opacidade corneana congénita numa criança não asquenaze (Bousellam e colaboradores, 2026)

Um rapaz marroquino de 9 anos, filho único de pais não consanguíneos, foi observado por perda visual bilateral e opacidades corneanas presentes desde o nascimento [36]. A gravidez e o parto tinham decorrido sem complicações; a mãe tinha tido quatro abortos espontâneos do primeiro trimestre, e a avó materna três [36]. Desde os 6 meses tinha crises epiléticas generalizadas, atraso psicomotor e hipotonia axial, e ao exame apresentava hipoplasia do andar médio da face, raiz nasal plana e microcefalia relativa, sem outros achados sistémicos [36].

A acuidade visual corrigida limitava-se à perceção luminosa em ambos os olhos e a pressão intraocular era normal. A biomicroscopia mostrou uma distrofia corneana epitelio-estromal bilateral, com cristalino transparente e câmara anterior profunda, e havia fotofobia, blefarospasmo, esotropia alternante e nistagmo latente manifesto; o fundo ocular não era visível (Figura 1) [36]. A OCT do segmento anterior mostrou hiperrefletividade epitelio-estromal difusa, com espessamento do estroma anterior e paquimetria de 587 µm no olho direito e 604 µm no esquerdo (Figura 2); a ecografia em modo B mostrou segmento posterior normal com retina aplicada [36]. O ERG por flash era normal, enquanto os potenciais evocados visuais mostravam amplitudes P100 muito reduzidas bilateralmente, compatíveis com neuropatia ótica bilateral [36].

A sequenciação do exoma identificou a variante sem sentido NM_020533.3:c.169C>T p.(Arg57Ter) em homozigotia, que introduz um codão de terminação prematuro no exão 2 dos 14 do gene (Figura 4, heredograma e resultado molecular) [36]. A variante está classificada no ClinVar como patogénica ou provavelmente patogénica, por vários submissores e sem conflitos [33]. O doente foi encaminhado para seguimento multidisciplinar (neurologia, oftalmologia e genética), com reabilitação visual, cuidados de suporte e aconselhamento genético; o transplante de córnea não foi proposto, por causa da recidiva do material de depósito no enxerto [36].

O caso ilustra três pontos já apoiados pelas séries publicadas: a opacidade corneana pode ser o primeiro achado e o que leva ao diagnóstico; a doença ocorre fora da população asquenaze e sem consanguinidade conhecida; e um ERG normal num único exame não exclui a distrofia retiniana, que se pode instalar mais tarde [4, 36, 46]. Há dois aspetos que se afastam do quadro habitual: os autores descrevem a distrofia como epitelio-estromal, quando o GeneReviews a considera limitada ao epitélio, e a epilepsia clínica desde os 6 meses é menos frequente do que as descargas epileptiformes sem crises [4, 36]. O relato não refere o doseamento da gastrina nem o estudo do ferro, que fazem parte da avaliação recomendada [4, 36].

10.2 Três irmãos adultos com doença multissistémica (Jezela-Stanek e colaboradores, 2020)

Numa série britânica, três irmãos de origem paquistanesa, homozigotos para c.1256G>C p.(Arg419Pro), na ansa entre o quarto e o quinto segmentos transmembranares, foram seguidos na idade adulta [18]. Uma mulher de 20 anos tinha gastrina de 157 pmol/L (referência inferior a 40), opacidade corneana, catarata, atrofia ótica e pigmentação retiniana, surdez neurossensorial, défice intelectual grave, microcefalia, insuficiência ovárica prematura, alteração das provas hepáticas e episódios de depressão e anorexia [18]. A irmã de 23 anos tinha gastrina de 179 pmol/L, anemia ferropénica na apresentação, cegueira legal por atrofia ótica e retinite pigmentar, surdez neurossensorial, perda da fala entre os 8 e os 10 anos, CK de 1400 U/L e insuficiência ovárica prematura [18]. O irmão de 27 anos tinha gastrina de 198 pmol/L, obstipação, anemia ferropénica, deterioração visual desde os 5 anos com nistagmo, exotropia e cataratas subcapsulares, surdez neurossensorial, CK de 3100 U/L, corpo caloso atrófico e perda da capacidade de comunicar aos 15 anos [18]. Os três andavam, com miopatia progressiva na idade adulta; a surdez neurossensorial, presente nos três, não tinha sido descrita como manifestação típica [18]. A série mostra a evolução na idade adulta, com perda de competências na segunda década e acumulação de complicações de vários órgãos, em concordância com a história natural descrita por Misko e colaboradores [9, 18].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Na forma típica, o desenvolvimento atinge um planalto equivalente a 12 a 21 meses, seguido de agravamento progressivo da hipertonia e da função motora e de regressão funcional no início da adolescência [9, 19]. O défice visual é grave em praticamente todos os doentes no início da adolescência, e a maioria tem cegueira legal na segunda década [4, 9]. A deglutição deteriora-se tardiamente, e os doentes mais velhos podem ficar dependentes de gastrostomia; a aspiração foi causa de morte num doente de 17 anos [1, 9]. A doença renal crónica de estádio 3 é frequente nos adultos estudados, com TFGe de 45 a 48,7 mL/min/1,73 m² nos seis doentes com dados laboratoriais, e nenhuma criança tinha disfunção renal [11]. A sobrevivência até à idade adulta é a regra, com doentes descritos até aos 40 e 43 anos, mas a esperança de vida está reduzida; não há curvas de sobrevivência publicadas [4, 9, 11]. As formas atípicas têm melhor prognóstico neurológico, com marcha independente e, em alguns doentes, desenvolvimento normal, mas mantêm a degenerescência retiniana [1, 4]. Na LECD, a acuidade visual está preservada na maioria dos doentes [3].

11.2 Vigilância

Tabela 12. Vigilância recomendada na ML IV

O GeneReviews não fixa a idade de início da vigilância para os exames anuais que não a cistatina C; a coluna «Diagnóstico» traduz a recomendação de os incluir na avaliação inicial e de os repetir a partir daí [4]. O GeneReviews não recomenda vigilância endoscópica gástrica, apesar da gastrite atrófica e da hiperplasia das células ECL documentadas [1, 4]. As fontes consultadas não recomendam vigilância auditiva; a surdez neurossensorial foi descrita numa série de adultos [18]. A RM cerebral com imagem por difusão, as escalas motoras quantitativas e os biomarcadores plasmáticos são, por agora, instrumentos de investigação [9, 17, 30].

12. Resumo e Considerações Finais

A mucolipidose IV é uma doença lisossómica autossómica recessiva causada pela perda do canal catiónico TRPML1, codificado por MCOLN1, em que as hidrolases lisossómicas são normais e o depósito resulta de uma perturbação do tráfego endolisossómico e da libertação de cálcio, ferro e zinco a partir dos lisossomas. A forma típica, presente em cerca de 95% dos doentes, manifesta-se no primeiro ano por hipotonia, atraso motor, estrabismo e opacidade corneana epitelial; o desenvolvimento atinge um planalto entre os 12 e os 21 meses, a distrofia retiniana causa défice visual grave na adolescência, e a acloridria constitutiva, com gastrina plasmática muito elevada, conduz a défice de ferro. Os estudos de história natural mais recentes mostraram que a doença não é estática: a espasticidade agrava-se com a idade, a regressão funcional começa na segunda década e a doença renal crónica surge na idade adulta.

O diagnóstico assenta na gastrina plasmática e no teste molecular, que tem de incluir a pesquisa da deleção de 6,4 kb, não detetada pela sequenciação; em pessoas de ascendência asquenaze, duas variantes fundadoras explicam cerca de 95% dos alelos, e a frequência de portadores, de 1 em 100 a 1 em 127, justifica o rastreio de portadores recomendado pelo ACMG. A mesma haploinsuficiência que define os portadores pode, raramente, causar distrofia corneana epitelial de Lisch, uma doença ocular isolada de herança dominante com penetrância muito baixa.

O tratamento continua a ser de suporte, centrado na reabilitação motora, na comunicação, na proteção da superfície ocular, na alimentação segura, na correção do défice de ferro e na vigilância renal pela cistatina C, evitando o transplante de córnea e a cloroquina. A terapia génica com vetores AAV9 corrigiu o fenótipo neurológico e renal no ratinho e entrou em 2026 na fase de ensaio em humanos, num ensaio de segurança de fase 1 na China e num programa autorizado a prosseguir pela FDA nos Estados Unidos; nenhum destes estudos tem ainda resultados, e a eficácia em doentes é desconhecida.

13. Referências Bibliográficas

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