Mola Hidatiforme Recorrente e Doença Trofoblástica Gestacional

Espetro de lesões da gravidez com proliferação anómala do trofoblasto, desde a mola hidatiforme completa e parcial, pré-malignas e quase sempre não hereditárias, até às neoplasias trofoblásticas gestacionais; uma fração das molas recorrentes resulta de variantes bialélicas na mulher em genes de efeito materno (NLRP7, KHDC3L) ou em genes da meiose do ovócito (MEI1, TOP6BL, HFM1, KASH5, REC114).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A mola hidatiforme é conhecida há séculos como gravidez sem embrião, com vilosidades coriónicas transformadas em vesículas, mas a sua natureza genética só foi esclarecida na segunda metade do século XX. Em 1977, Kajii e Ohama demonstraram que a mola completa tem origem androgenética, isto é, que todo o seu genoma nuclear é de origem paterna [32]. Em 1980, Jacobs e colaboradores mostraram, com marcadores centroméricos homozigóticos para heteromorfismos paternos, que a maioria das molas completas 46,XX resulta da fertilização de um ovócito «vazio», sem genoma efetivo, por um espermatozoide haploide que duplica os cromossomas sem citocinese, e não de um espermatozoide diploide [33]. Pouco depois, a origem paterna do conjunto haploide adicional foi associada à mola parcial triploide, separando a triploidia diândrica, que forma mola parcial, da triploidia digínica, com feto gravemente restrito e placenta pequena [25, 34].

No plano terapêutico, em 1956, Hertz, Li e Spencer descreveram o efeito do metotrexato no coriocarcinoma e no corioadenoma destruens, designação antiga da mola invasiva [35]. A incorporação da hCG como marcador tumoral, a criação de centros de referência e a adoção do sistema de pontuação da Organização Mundial da Saúde (OMS), modificado pela Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) em 2000, levaram a taxas de cura próximas de 100% nos programas organizados, como o britânico, com cura de 98–100% dos casos registados [3, 23].

A recorrência familiar foi o terceiro eixo histórico. O primeiro relato de molas repetidas na mesma mulher acessível no PubMed é de Mack e Catherwood, em 1930, com dez molas numa só doente [26]. Em 1980, Ambani e colaboradores descreveram na Índia doença trofoblástica em várias gravidezes de irmãs de três famílias [5]. Em 1999, a genotipagem de oito molas de duas irmãs libanesas filhas de casamento consanguíneo mostrou que sete eram diploides e biparentais, apesar de terem o fenótipo de mola completa, o que sugeriu uma doença autossómica recessiva da mulher e mostrou que a mola completa nem sempre é androgenética [36]. No mesmo ano, o locus foi mapeado em 19q13.3–q13.4 [37]. Em 2006, Murdoch e colaboradores identificaram cinco variantes em NALP7, hoje NLRP7, em mulheres com molas familiares e recorrentes; foi o primeiro gene de efeito materno identificado no ser humano [38]. Em 2011, variantes bialélicas em C6orf221, hoje KHDC3L, explicaram famílias sem variantes em NLRP7 [39]. Em 2018, Nguyen e colaboradores descreveram as primeiras causas genéticas das molas androgenéticas recorrentes, variantes bialélicas em MEI1, TOP6BL e REC114, genes da formação de quebras de cadeia dupla na meiose, e um mecanismo de extrusão de todos os cromossomas maternos para o primeiro glóbulo polar [40]. Em 2024, o mesmo grupo acrescentou FOXL2, MAJIN, KASH5, SYCP2, MEIOB e HFM1, cinco deles essenciais para a meiose I [41].

1.2. Nomenclatura e classificações em vigor

A DTG designa todas as formas pré-malignas ou malignas que têm origem no citotrofoblasto, no sinciciotrofoblasto ou no trofoblasto intermédio [4]. As formas pré-malignas são a MHC, a MHP e o APSN; as formas malignas, coletivamente designadas NTG, são a mola invasiva, o coriocarcinoma gestacional, o PSTT e o ETT [3, 4]. A 5.ª edição da classificação OMS dos tumores genitais femininos, de 2020, introduziu a categoria de lesões vilositárias anómalas não molares, com o mesmo risco baixo de NTG das conceções não molares, e reconheceu o APSN, cujos critérios diagnósticos ainda não estão bem definidos [3, 4]. O PSN, o nódulo do local placentário típico, é uma lesão benigna [3, 23].

Em 2025, quatro organizações — a European Organisation for the Treatment of Trophoblastic Diseases (EOTTD), a European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), o Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) e a International Society for the Study of Trophoblastic Diseases (ISSTD) — publicaram as primeiras diretrizes globais de consenso para a DTG, elaboradas por 53 peritos de 31 países, com nove definições de consenso, requisitos mínimos de um centro de DTG e 18 fluxogramas [4]. Em 2026, a FIGO publicou um novo estadiamento da NTG, que substitui o de 2000: clarifica os critérios de diagnóstico, retira da pontuação o fator «quimioterapia prévia falhada», cria a categoria de ultra-alto risco (pontuação ≥13) e introduz um estadiamento próprio para PSTT e ETT, baseado na anatomia e no intervalo desde a gravidez antecedente [27]. No OMIM, as formas genéticas de mola recorrente numeram-se de HYDM1 a HYDM6, todas autossómicas recessivas na mulher [5].

1.3. Definição das entidades

A MHC é uma conceção sem embrião, com alteração hidrópica extensa das vilosidades e proliferação trofoblástica excessiva; é diploide e androgenética na grande maioria dos casos esporádicos [16, 23]. A MHP tem tecido fetal ou eritrócitos fetais, alteração hidrópica focal e alguma hiperplasia trofoblástica; é triploide diândrica em cerca de 90% dos casos, e o diagnóstico exige hiperplasia trofoblástica, porque nem toda a gravidez triploide é mola parcial [17, 23]. A MHR define-se pela ocorrência de duas ou mais molas na mesma mulher [6]. Quando é causada por variantes bialélicas de NLRP7 ou KHDC3L, as molas são quase sempre diploides biparentais, com contribuição genómica materna e paterna, mas com o padrão de metilação e o fenótipo de uma mola androgenética; quando é causada por genes da meiose ovocitária, as molas são androgenéticas [6, 40]. A NTG define-se pela persistência de doença após o tratamento primário, habitualmente por hCG persistentemente elevada, e o seu diagnóstico não exige confirmação histológica; o diagnóstico de MHC, MHP, APSN, PSTT e ETT exige-a [23]. A mola invasiva é a extensão da mola ao miométrio, por contiguidade ou através de canais venosos; o coriocarcinoma gestacional é um tumor de trofoblasto proliferante sem vilosidades, com necrose e hemorragia, que pode seguir-se a qualquer gravidez; o PSTT e o ETT derivam do trofoblasto intermédio do local de implantação e do córion leve, respetivamente, e produzem menos hCG [18–20, 42].

1.4. Âmbito e remissões

Este artigo trata a classe da DTG de forma uniforme e aprofunda a mola recorrente genética. A perturbação multilocus do imprinting (MLID, multi-locus imprinting disturbance) nos filhos nascidos de mulheres com variantes bialélicas em genes de efeito materno, com o mecanismo comum do complexo subcortical materno e os genes NLRP2, NLRP5 e PADI6, entra no diagnóstico diferencial. A triploidia digínica, a mixoploidia diploide-triploide e a perda gestacional esporádica de causa cromossómica entram também no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Constituição genética das molas e das conceções não molares

A mola resulta de um excesso de genoma paterno em relação ao materno, e o tipo de mola corresponde a um tipo de desequilíbrio parental. Na MHC esporádica, o ovócito não contribui com cromossomas: 75–80% resultam da duplicação de um único espermatozoide após fertilização de um ovócito «vazio» (mola monospérmica, homozigótica em todos os loci) e 20–25% da fertilização dispérmica (mola heterozigótica) [23]. As séries de genotipagem dão proporções próximas: num estudo norte-americano de 2 871 produtos de conceção consecutivos genotipados por STR, das 282 MHC, 241 eram monospérmicas e 41 dispérmicas [43]. O citoplasma e as mitocôndrias da MHC continuam a ser maternos [5]. A MHP resulta quase sempre de fertilização dispérmica de um ovócito que mantém o seu núcleo, com dois conjuntos haploides paternos e um materno; ocasionalmente é tetraploide (triândrica) ou mosaica [23, 43]. Na mesma série, das 564 MHP, 546 eram dispérmicas, 12 monospérmicas e 6 tetraploides triândricas, e entre as 2 006 conceções não molares havia 125 trissomias e 24 triploidias digínicas [43].

A triploidia digínica, com dois conjuntos maternos por incorporação do segundo glóbulo polar e um paterno, não forma mola: associa-se a feto com restrição grave do crescimento, macrocefalia relativa e placenta pequena; a triploidia diândrica corresponde a mais de 90% das MHP e associa-se a placenta grande, hCG materna elevada (80%) e restrição simétrica do crescimento com anomalias estruturais (82%) [25, 34]. O aborto hidrópico é habitualmente 46,XX ou 46,XY biparental [21].

2.2. Imprinting genómico e a lógica do excesso paterno

Os genomas materno e paterno não são equivalentes no desenvolvimento, porque cerca de 100 regiões do genoma humano têm expressão dependente da origem parental, reguladas por regiões diferencialmente metiladas (DMR) marcadas de forma distinta no ovócito e no espermatozoide [11]. Um genoma só paterno, ou com dose paterna dupla, favorece o crescimento do trofoblasto e compromete o embrião. A proteína p57 (KIP2), um inibidor das cinases dependentes de ciclinas codificado por CDKN1C, é de expressão materna e imprintado paternalmente; está ausente no citotrofoblasto viloso e no estroma da MHC androgenética e presente com marcação nuclear forte na MHP e nas gestações não molares, que têm genoma materno [3, 6]. A ausência de p57 identifica, por isso, a ausência funcional de genoma materno, e não a ploidia; a p57 não distingue a MHP de uma gestação não molar [3].

2.3. Genes de efeito materno e o complexo subcortical do ovócito

A mola biparental recorrente é a única doença humana conhecida puramente de efeito materno recessivo: a mulher é saudável, e o fenótipo exprime-se nas suas gestações, porque o ovócito não estabelece ou não mantém as marcas maternas de imprinting; a conceção, apesar de diploide e biparental, comporta-se como androgenética [8, 39]. O NLRP7 pertence à família NLR, com 14 membros no ser humano, e tem domínios pirina, NACHT e dez repetições ricas em leucina (LRR) numa proteína de 1 037 aminoácidos [6, 26]. No ovócito, localiza-se na região subcortical e integra o complexo subcortical materno (SCMC, subcortical maternal complex), um conjunto de estruturas citoesqueléticas exclusivo dos ovócitos de mamífero onde se armazenam ribossomas e ARN mensageiro; nos modelos murinos, variantes em sete proteínas do SCMC, entre elas NLRP2, NLRP5, PADI6, TLE6 e KHDC3, impedem a ativação do genoma embrionário e levam à parada do embrião até ao estádio de blastocisto [6, 7]. O KHDC3L, proteína de 217 aminoácidos com um domínio KH atípico que não liga ARN, é componente do mesmo complexo e colocaliza com o NLRP7 no citoesqueleto do ovócito [8, 26].

O defeito central é epigenético. Nas molas biparentais de mulheres com NLRP7 ou KHDC3L bialélicos há perda ou diminuição da metilação materna na maioria das DMR imprintadas de metilação materna, como KCNQ1OT1, SNRPN, PEG1, PEG3, GNAS-1A e ZAC, com metilação de H19, de marca paterna, habitualmente normal, e transcrição bialélica dos genes imprintados [6, 26]. A sequenciação de bissulfito unicelular em cinco ovócitos de uma mulher homozigótica para KHDC3L c.1A>G mostrou um défice de metilação em todo o genoma, sem seletividade para as DMR germinativas imprintadas; após a fertilização, os defeitos nos genes imprintados persistem, enquanto as regiões não imprintadas recuperam metilação quase normal depois da implantação [44]. O SCMC é, por isso, necessário para a metilação de novo na linha germinativa feminina [44]. Em 2026, foi descrito um mecanismo molecular: o NLRP7 liga-se ao TCL1A, um inibidor da metiltransferase DNMT3A, e retém-no no citoplasma; a maioria das variantes causais de NLRP7 compromete esta interação, o que libertaria o TCL1A para o núcleo e suprimiria a metilação de novo mediada pela DNMT3A [45]. Trata-se de evidência mecanística e estrutural, sem tradução clínica direta até à data.

Um segundo componente é imunitário. As células mononucleares de mulheres com NLRP7 bialélico segregam menos interleucina 1β e fator de necrose tumoral após estimulação, ao contrário das variantes de NLRP3 das doenças autoinflamatórias [6]. O modelo proposto combina o defeito primário de metilação ovocitária, que desvia o desenvolvimento da diferenciação embrionária para a proliferação trofoblástica, com uma resposta inflamatória materna insuficiente, que atrasa a rejeição da gravidez parada e contribui para o fenótipo molar [6]. As mulheres com NLRP7 ou KHDC3L bialélicos produzem ovócitos em número normal e a fertilização é normal; numa doente homozigótica para NLRP7 p.Arg937_Leu938ins54 (designação proteica publicada) submetida a injeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI), quase todos os ovócitos formaram dois pronúcleos, mas todos os embriões tinham anomalias e pararam antes do blastocisto [6].

PADI6 e NLRP5, também componentes do SCMC, explicam cerca de 1% e 0,5% das MHR; as suas manifestações principais são a infertilidade por parada embrionária pré-implantação e filhos com MLID (síndromes de Beckwith-Wiedemann e de Silver-Russell) [6, 46, 47].

2.4. Genes da meiose ovocitária e mola androgenética recorrente

A mola androgenética recorrente tem um mecanismo diferente: o ovócito perde todo o seu genoma durante a meiose. Em 2018, foram descritas variantes bialélicas deletérias em MEI1, TOP6BL/C11orf80 e REC114, genes da formação das quebras de cadeia dupla que iniciam a recombinação meiótica, em mulheres com MHC androgenéticas recorrentes; nas ratinhas Mei1−/−, 8% dos ovócitos expulsam todos os cromossomas com o fuso para o primeiro glóbulo polar e 5% produzem zigotos androgenéticos após a fertilização [40]. Em 2024, a exoma de 75 doentes negativas para os genes conhecidos identificou variantes bialélicas em FOXL2, MAJIN, KASH5, SYCP2, MEIOB e HFM1 em mulheres com molas androgenéticas, incluindo uma família com três afetadas; nas ratinhas Hfm1−/− o fuso posiciona-se paralelamente à membrana em telófase I e alguns ovócitos expulsam o fuso inteiro com todos os cromossomas, o mesmo mecanismo das Mei1−/− [41]. Cinco destes genes são essenciais para a meiose I e a sua deficiência causa insuficiência ovárica prematura; o mesmo trabalho lembra que a idade materna avançada é o principal fator de risco da mola androgenética esporádica [41]. Os mesmos genes causam também infertilidade por parada embrionária ou falência de implantação, e MEI1 causa infertilidade masculina por paragem da espermatogénese [10, 13, 48, 49]. No conjunto, MEI1, TOP6BL e REC114 explicam cada um cerca de 0,5% das doentes negativas para NLRP7 e KHDC3L [6].

MEI1 (meiotic double-stranded break formation protein 1, sinónimo SPATA38), em 22q13.2, associa-se no OMIM a três fenótipos autossómicos recessivos: mola hidatiforme recorrente 3 (HYDM3, 618431), parada da maturação do ovócito, do zigoto ou do embrião 26 (OZEMA26, 621620) e falência espermatogénica 103 (SPGF103, 621619) [10]. O gene exprime-se sobretudo no testículo; no ovário de ratinho, o transcrito deteta-se no ovário fetal e deixa de se detetar após o nascimento, o que coincide com a prófase I da meiose feminina [10]. Os ratinhos sem Mei1 de ambos os sexos são estéreis mas saudáveis: têm paragem meiótica por defeito da sinapse cromossómica e não formam focos de Rad51 no zigóteno, um padrão semelhante ao dos ratinhos sem Spo11 que indica falha na formação programada das quebras de cadeia dupla, e as fêmeas conservam ovócitos de todos os estádios foliculares, em número reduzido [10, 40]. No exoma de 65 mulheres com molas recorrentes de todos os tipos histológicos e genotípicos, abortos e infertilidade, negativas para NLRP7 e KHDC3L, foram encontradas variantes bialélicas em genes das quebras de cadeia dupla meióticas em cinco mulheres, duas delas com variantes em MEI1 [10, 40]. A primeira, mexicana, teve quatro abortos seguidos de quatro MHC, todos de conceção espontânea, e era homozigótica para NM_152513.4:c.3452G>A p.(Trp1151Ter), tal como as duas irmãs, com um e três abortos; nenhuma das três teve nados-vivos, e a variante, encontrada em 4 de 249 266 alelos do gnomAD e nunca em homozigotia, alterava também o splicing em células linfoblastoides [10, 13]. A segunda, franco-canadiana, teve seis abortos e uma MHC e era heterozigótica composta para c.1196+1G>A, que provoca o salto do exão 11, e c.2206del p.(Val736SerfsTer31); o irmão, com azoospermia não obstrutiva sem microdeleções do cromossoma Y, tinha o mesmo genótipo [10, 40]. Todas as molas destas duas mulheres eram diploides, androgenéticas monospérmicas, sem aneuploidias e p57 negativas [13]. Em 2021, Dong e colaboradores descreveram duas irmãs chinesas com molas recorrentes, heterozigóticas compostas para c.186G>C p.(Lys62Asn), que reduz a expressão da proteína, e c.1585T>A p.(Phe529Ile), com nível proteico normal e presente no gnomAD com frequência baixa [10, 48]. No mesmo trabalho, entre 1 200 mulheres chinesas com falhas repetidas de fertilização in vitro (FIV) ou ICSI, sete mulheres de seis famílias tinham variantes bialélicas de MEI1 e parada embrionária precoce com falência repetida de implantação, ao passo que nenhuma de 2 815 mulheres chinesas férteis tinha variantes bialélicas [10, 48]. Os relatos seguintes, todos em mulheres chinesas com parada embrionária, descreveram embriões com aneuploidias múltiplas (monossomias e trissomias) e alterações da metilação do DNA e, numa série de 20 mulheres com fertilização anómala após ICSI, instabilidade cromossómica generalizada e triploidia materna nos embriões [10]. No homem, as variantes bialélicas de MEI1 causam azoospermia não obstrutiva com paragem meiótica ou criptozoospermia: numa coorte de 130 homens chineses com azoospermia não obstrutiva, quatro tinham variantes bialélicas, três deles homozigóticos para p.(Phe529Ile), e numa família chinesa de pais primos em primeiro grau a deleção homozigótica do exão 19 causou parada embrionária na irmã e azoospermia não obstrutiva no irmão [10]. Na nomenclatura destas variantes, o transcrito usado nos artigos (NM_152513.3 e NM_152513.4) tem a mesma numeração c. do transcrito MANE Select NM_152513.4, como confirmado no VariantValidator [50].

2.5. Tabela dos tipos genéticos de mola recorrente

Fontes da tabela: [5, 6, 9, 10, 13, 14, 26, 41, 51–53]. Cerca de 40% das mulheres com duas ou mais molas não têm variantes nos genes conhecidos; nestas, as molas são uma mistura de diploides androgenéticas monospérmicas (24%), triploides dispérmicas (32%) e biparentais (8%), além de diagnósticos não molares, o que sugere suscetibilidade mais ligeira ou etiologia multifatorial [52].

2.6. Espetro de variantes, nomenclatura e variantes fundadoras

O transcrito de referência MANE Select de NLRP7 é NM_001127255.2 e o de KHDC3L é NM_001017361.3 [50]. A revisão de consenso de 2022 usou a versão anterior do mesmo transcrito (NM_001127255.1), e o GeneGuidance e algumas bases indicam o transcrito alternativo NM_139176, que não é o MANE; as posições c. podem diferir entre transcritos [6, 7]. Em 2021, o registo Infevers continha 275 variantes de NLRP7; das 86 variantes encontradas em 200 probandas com variantes bialélicas, 61 (71%) eram patogénicas, 14 (16%) provavelmente patogénicas e 11 (13%) de significado incerto; 63 (73,2%) eram truncantes e 23 (26,7%) missense, distribuição diferente da de todos os genes humanos (43,4% e 44,3%; p=0,000011) [6]. As variantes truncantes distribuem-se por todo o gene, exceto o exão 11, e as missense patogénicas agrupam-se no domínio LRR, com uma exceção (p.Leu398Arg, homozigótica em quatro famílias asiáticas) [6]. Embora a consanguinidade só fosse referida em 30% das famílias, 75% das doentes testadas eram homozigóticas, o que traduz efeitos fundadores [6].

Fontes da tabela: normalização no VariantValidator em 31/10/2026 [50]; frequências e contexto [6, 44, 54–57]. O codão 693 é um ponto quente com quatro substituições diferentes, NM_001127255.2:c.2077C>T p.(Arg693Trp) em turcos e outros europeus, c.2077C>G p.(Arg693Gly) numa família europeia, c.2078G>C p.(Arg693Pro) nos indo-paquistaneses e c.2078G>A p.(Arg693Gln), descrita só em doentes chinesas (11%) [6, 50]. Nas doentes egípcias predomina p.Glu710Aspfs (32% dos alelos), e no México existe ainda a inserção p.Arg937_Leu938ins54, descrita em dez doentes não aparentadas; ambas são designações proteicas publicadas na numeração de NM_001127255 (NP_001120727.1), sem descrição c. na revisão nem registo no ClinVar [6]. A arquitetura de NLRP7 é rica em elementos Alu, que constituem 48% das sequências intrónicas, e favorece rearranjos: foram descritas uma deleção de 9 287 pb da região promotora mediada por Alu, uma inserção Alu Yb8 no exão 4 e uma deleção de cerca de 60 kb do intrão 8 de NLRP7 ao intrão 11 de NLRP2 [6, 26, 52].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo

O tipo de variante de NLRP7 modula o fenótipo das conceções. As variantes truncantes associam-se aos traços de MHC — proliferação trofoblástica excessiva, ausência de tecidos derivados da massa celular interna e p57 negativa —, enquanto as missense se associam a traços de MHP, com proliferação ligeira, eritrócitos fetais nucleados, vasos e membranas e p57 positiva de grau variável [6]. As missense p.(Arg693Pro), NM_001127255.2:c.2146C>G p.(Pro716Ala), p.(Arg721Trp) e p.(Asn913Ser) (HGVS completa na tabela acima), a variante de splicing hipomórfica p.Gly118Aspfs e as truncantes situadas no extremo C-terminal, c.2571dup p.(Ile858HisfsTer11) e p.Tyr872* (p.Gly118Aspfs e p.Tyr872* são designações proteicas publicadas, sem descrição c. na fonte) permitem desenvolvimento embrionário até ou para além do 2.º trimestre, com abortos tardios com feto formado, nados-mortos, mortes neonatais precoces e nados-vivos [6, 28]. As molas biparentais têm, em média, as mesmas características das androgenéticas, mas mais ligeiras: numa comparação de 51 MHC biparentais de 20 famílias com 27 MHC androgenéticas, seis de onze características histológicas eram mais ligeiras, sobretudo a arquitetura vilositária em gemulação e o grau de proliferação trofoblástica, embora a maioria das molas biparentais seja indistinguível de uma MHC esporádica [6, 58]. Existe variabilidade entre irmãs com a mesma variante e entre molas da mesma mulher, quer na metilação, quer na marcação de p57: em duas meias-irmãs, duas MHC biparentais eram p57 positivas, duas negativas e duas tinham marcação discordante [6, 52].

Das 150 conceções de 75 mulheres com NLRP7 bialélico genotipadas até 2022, todas eram diploides biparentais exceto três triploides, uma mal documentada e duas triploidias digínicas bem documentadas, uma delas por falha de extrusão do segundo glóbulo polar na meiose II [6]. Estas triploidias digínicas tinham fenótipo de MHC e p57 negativa, ao contrário da triploidia digínica habitual, o que mostra que o defeito ovocitário é o determinante do fenótipo molar, independentemente da constituição do zigoto; perante uma conceção geneticamente invulgar com fenótipo de MHC, deve considerar-se a mola recorrente familiar [6, 59].

2.8. Penetrância, heterozigotia e dois padrões de herança

Nas mulheres com variantes bialélicas de NLRP7, a penetrância reprodutiva é quase completa: as gravidezes normais por conceção espontânea são raras, 3 de 131 doentes numa revisão de 2015 e 3 de 43 (1,5% das gravidezes) numa série de 2014 [26, 28]. Os homens com o mesmo genótipo não têm risco reprodutivo deste tipo e podem ser pais de gravidezes normais [7, 11]. As mulheres heterozigóticas têm risco presumido baixo, ainda em estudo; entre 15 tecidos de mulheres com uma única variante heterozigótica de NLRP7, havia quatro biparentais, sete androgenéticos monospérmicos e quatro triploides dispérmicos, um padrão próximo do das molas esporádicas [11, 26]. Para NLRP7 existe, além do padrão autossómico recessivo, um fenótipo autossómico dominante provisório no OMIM: em 2023, foram descritas cinco mulheres chinesas com infertilidade por parada embrionária precoce e variantes missense heterozigóticas de NLRP7 (OZEMA25), mas uma das variantes foi depois reclassificada como de significado incerto pela frequência populacional, e a associação mantém o símbolo «?» [12]. Os dois padrões ficam, assim, registados com níveis de evidência diferentes: recessivo bem estabelecido para a mola recorrente e dominante provisório para a parada embrionária.

2.9. Doenças alélicas e entidades relacionadas

Os genes de efeito materno da mola têm outros fenótipos reprodutivos: as variantes bialélicas de NLRP7 foram descritas em mães de crianças com espetro de Beckwith-Wiedemann por MLID (duas famílias na revisão GeneReviews), e KHDC3L associa-se também a abortos de repetição e perdas tardias [11, 57]. A displasia mesenquimatosa placentária, anomalia que imita a MHP sem proliferação trofoblástica, é muitas vezes um mosaico androgenético/biparental, mas cerca de 30% dos casos são biparentais, com metilação aberrante em várias DMR, e em duas de sete mães destes casos foram encontradas variantes em NLRP5 ou NLRP2, o que sugere um contínuo entre MLID, displasia mesenquimatosa biparental e mola biparental [60]. Os genes da meiose (MEI1, REC114, HFM1) causam também insuficiência ovárica ou infertilidade por parada embrionária [41, 48, 49]; MEI1 tem, além disso, um fenótipo masculino próprio, a falência espermatogénica 103 [10].

2.10. Biologia da neoplasia trofoblástica

A NTG é, na maioria, de origem gestacional e contém alelos paternos que a distinguem dos tumores de células germinativas e dos carcinomas somáticos com diferenciação trofoblástica; a genotipagem identifica esses alelos e, quando houve várias gravidezes, a gravidez índice, o que importa para o intervalo usado na pontuação e no estadiamento do PSTT e do ETT [3, 4, 27]. O coriocarcinoma após mola completa pode ser homozigótico, como a mola de origem [5]. O PSTT deriva do trofoblasto intermédio extraviloso do leito placentário e expressa de forma difusa lactogénio placentário humano (hPL), MUC-4, HSD3B1, HLA-G e Mel-CAM (CD146), com hCG e inibina focais e índice Ki-67 de 10–30%; o ETT deriva do trofoblasto intermédio de tipo coriónico, com necrose «geográfica» e Ki-67 superior a 10% [3, 21]. O APSN tem Ki-67 de 5–10%, contra menos de 5% no PSN, e o perfil molecular sugere um estado de transição entre o PSN e o ETT [3, 4]. O trofoblasto expressa constitutivamente o ligando 1 da proteína de morte celular programada (PD-L1), o que fundamenta a imunoterapia com inibidores de pontos de controlo imunitário [61, 62]. No coriocarcinoma, o NLRP7 surge sobre-expresso e foi implicado na proliferação e na evasão imunitária por vias independentes do inflamassoma, ao contrário da perda de função na mola [63].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Mola completa

A apresentação da mola mudou com a ecografia precoce. No Reino Unido, a hemorragia vaginal continua a ser o sintoma mais comum, em cerca de 60% das apresentações, mas a idade gestacional no diagnóstico desceu de 16 semanas (1965–1975) para 12 semanas (1988–1993) e para 9 semanas (1994–2013), e a proporção de mulheres cuja única manifestação é uma ecografia anómala subiu de 1% para 12% entre 1996 e 2006 [23]. A maioria das molas confirmadas histologicamente tem como diagnóstico ecográfico prévio um aborto retido ou uma gravidez anembrionada [23]. As complicações clássicas da MHC avançada — hiperemese gravídica, aumento uterino excessivo para a idade gestacional, hipertiroidismo, pré-eclâmpsia precoce, anemia e distensão abdominal por quistos tecaluteínicos — são hoje pouco frequentes, e o aspeto ecográfico «em favo de mel» ou «em tempestade de neve» raramente se observa no 1.º trimestre [3, 23, 42]. A hCG ultrapassa muitas vezes 100 000 UI/l na MHC, o que ocorre em menos de 10% das MHP [42]. Muito raramente, a primeira manifestação é hemoptise, insuficiência respiratória aguda ou convulsões por metástases pulmonares ou cerebrais [23].

3.2. Mola parcial

A MHP cresce mais devagar, apresenta-se mais tarde no 1.º trimestre ou no início do 2.º, muitas vezes como aborto incompleto ou retido, e o diagnóstico é feito no exame histológico do produto da curetagem [42]. A ecografia pode mostrar placenta aumentada ou com espaços quísticos, saco gestacional vazio ou alongado transversalmente, anomalias fetais ou morte fetal [23, 42]. Os fetos triploides diândricos têm restrição simétrica do crescimento com anomalias estruturais em 82% e placenta grande com oligoâmnios, Doppler anómalo e risco de pré-eclâmpsia; a triploidia completa termina em nado-morto ou morte neonatal precoce [25, 34].

3.3. Gravidez gemelar com mola e feto coexistente

A gravidez gemelar com MHC e um co-gémeo normal ocorre em 1 em 20 000–100 000 gravidezes [4]. Tem risco elevado de aborto e de parto pré-termo, mas 40–60% terminam em nado-vivo [3, 4]. Numa série britânica, a perda fetal precoce foi de 40% e o parto pré-termo de 36%; a pré-eclâmpsia, descrita até 20% noutras séries, ocorreu em 4%, sem mortes maternas; numa análise posterior de 153 casos, 51% dos bebés sobreviveram e a quimioterapia foi necessária em 15% das mulheres que tiveram o parto depois das 26 semanas [23]. O risco de NTG é de 27–46% na FIGO, comparado com 15–20% na mola isolada, e de 24% nas diretrizes de 2025, que acrescentam que a interrupção precoce não reduz esse risco e que a doença hipertensiva atinge cerca de 5% [3, 4].

3.4. Neoplasia trofoblástica gestacional

A progressão para NTG, detetada pelo planalto ou pela subida da hCG, ocorre em 13–20% das MHC e em 0,5–5% das MHP [3]. No programa britânico, a quimioterapia é necessária em 13–16% das MHC e 0,5–1,0% das MHP; numa série de Charing Cross, 13,6% e 1,1% [6, 23]. Nos EUA, a mola corresponde a cerca de 80% da DTG, a mola invasiva a 15% e o coriocarcinoma e as formas raras aos restantes 5%; cerca de 15% das molas invasivas metastizam para o pulmão ou a vagina [42]. Cerca de 75% das NTG surgem após mola e as restantes após aborto, gravidez ectópica ou, mais raramente, gravidez de termo [3]. O coriocarcinoma pode seguir-se a mola (50%), a gravidez de termo ou pré-termo (25%) e a aborto ou gravidez tubária (25%); cerca de 2–3% das molas progridem para coriocarcinoma, até 3% das MHC e cerca de 0,1% das MHP [25, 42]. A afirmação de um livro de malformações de que a MHP triploide não deve levantar preocupação quanto a coriocarcinoma diverge das diretrizes e das séries clínicas, que mantêm a vigilância da hCG após toda a mola parcial [4, 25, 34].

A NTG após nado-vivo ocorre em cerca de 1 em 50 000 partos, e após interrupção terapêutica confirmada em cerca de 1 em 20 000 [23]. A apresentação da NTG não molar é muitas vezes tardia, com hemorragia vaginal pós-parto ou hemorragia a partir de metástases no fígado, baço, intestino, pulmão ou cérebro, sintomas respiratórios ou sinais neurológicos [3]. Numa coorte de referência do Sul do Brasil com 550 doentes (1985–2025), 14% das NTG eram não molares e apresentavam estádios FIGO e pontuações mais altos e mais metástases; a sobrevivência específica a cinco anos foi de 84,4% na NTG não molar e de 99,8% na molar, mas a diferença deixou de ser significativa após ajuste para a gravidade inicial [64]. Cerca de 20% das doentes com coriocarcinoma têm metástases no sistema nervoso central (SNC), raras na NTG pós-molar [4, 42].

O PSTT e o ETT são as formas mais raras, 0,2% da DTG e 1–2% da NTG; produzem pouca hCG para o volume tumoral, permanecem confinados ao útero durante mais tempo, envolvem mais vezes os gânglios e são menos quimiossensíveis [3, 23]. Apresentam-se com metrorragia irregular ou amenorreia meses ou anos após a gravidez, e o ETT surge muitas vezes vários anos depois, em quase metade dos casos no colo ou no segmento inferior do útero [19–21]. O APSN coexiste com PSTT ou ETT, ou evolui para eles, em 10–15% dos casos (14% nas diretrizes de 2025), e é muitas vezes achado de biópsia endometrial por hemorragia [3, 4, 23].

3.5. Mola recorrente genética

As mulheres com MHR por NLRP7 ou KHDC3L são saudáveis fora da gravidez e clinicamente indistinguíveis das mulheres com mola esporádica em cada episódio; o que as identifica é a história reprodutiva [8, 26]. Além das molas, têm abortos espontâneos, nados-mortos, gravidezes ectópicas, mortes neonatais precoces e restrição do crescimento intrauterino; cerca de 20% das conceções descritas como abortos podem ser molas não estudadas [5, 6, 38]. Numa série de McGill, as mulheres com variantes tiveram 8 nados-vivos em 429 gravidezes, contra 28 em 196 nas mulheres com duas ou mais molas sem variantes [52]. Uma doente libanesa teve pelo menos oito molas e vários abortos, sem filhos viáveis, e uma mulher afro-americana com KHDC3L teve sete molas com três parceiros diferentes, o que ilustra que o defeito reside na mulher e não no casal [5, 51]. Uma mulher iraniana homozigótica para KHDC3L c.1A>G teve dez perdas, entre abortos, partos pré-termo com morte neonatal e uma MHC, e o fenótipo estendeu-se a perdas do 2.º trimestre [51, 57].

O risco de NTG nas mulheres com MHR genética tem dados divergentes. No registo de Charing Cross, que acompanhou 16 000 mulheres com MHC ou MHP (1990–2009), não houve diferença significativa no risco de NTG entre a MHC esporádica e a MHC biparental familiar (diferença de proporções 0,05; p=0,29), e a revisão de 2014 concluiu que estas mulheres não têm risco de coriocarcinoma superior ao da mola esporádica [24, 26]. Pelo contrário, numa coorte prospetiva de 17 anos do Norte da Índia, 10 de 20 mulheres com NLRP7 bialélico (50%) desenvolveram NTG, sobretudo de baixo risco, cerca de duas a três vezes a taxa após mola esporádica em idades semelhantes, e três tiveram NTG recorrente [65]. Numa série turca, as três mulheres com NLRP7 homozigótico desenvolveram NTG, depois da terceira ou da sexta mola [55]. As séries diferem na população, no desenho (registo retrospetivo de molas contra coorte prospetiva de mulheres) e no número de molas por mulher, são pequenas, e não existe estimativa validada do risco vitalício de NTG nesta população [24, 65].

3.6. História natural e doença tratada

Sem tratamento, a mola evolui para aborto espontâneo, hemorragia ou, na MHC avançada, para as complicações médicas descritas, e a NTG não tratada é potencialmente fatal [23]. Com evacuação, vigilância da hCG e quimioterapia orientada pela pontuação FIGO, a cura global aproxima-se de 100%: no baixo risco (pontuação ≤6) a cura é quase de 100% e no alto risco (≥7) de 94% no Reino Unido; a sobrevivência global do alto risco ultrapassa 96% nas séries recentes, e no ultra-alto risco atinge 80–85% [3, 4, 23]. No PSTT e no ETT, um intervalo superior a 48 meses desde a gravidez antecedente associou-se historicamente a 100% de mortalidade, e mesmo com tratamento intensivo mais de metade das doentes desse grupo morreu numa série mais recente [23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. No início da gravidez e após uma perda gestacional

A mola deve ser considerada perante hemorragia vaginal irregular com teste de gravidez positivo, aborto retido ou gravidez anembrionada com vilosidades de aspeto quístico, hCG desproporcionadamente elevada, hiperemese grave ou sintomas de hipertiroidismo [4, 23]. Na ecografia, a MHC sugere-se por massa polipoide entre as 5 e as 7 semanas e por tecido viloso espessado e quístico, sem saco identificável, depois das 8 semanas; a MHP, por placenta aumentada ou com alterações quísticas na decídua, com saco vazio ou aborto retido [23]. A ecografia tem sensibilidade de 95% para a MHC e de 20% para a MHP, com valor preditivo positivo de 40% e 22%; com critérios adicionais, identifica antes da evacuação 86,4% das MHC e 41,4% das MHP [23]. Por isso, o diagnóstico é histológico, e o Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) recomenda exame histológico de todo o produto de aborto, médico ou cirúrgico, quando não foram identificadas partes fetais, e teste urinário de gravidez três semanas após aborto espontâneo ou medicamentoso [23]. Em séries com exame histológico de rotina, 2,7% das evacuações revelaram mola ou APSN não suspeitados [23].

4.2. Após a gravidez: suspeita de neoplasia trofoblástica

Qualquer mulher com hemorragia vaginal persistente após um evento gestacional está em risco de NTG, e a hemorragia persistente ou irregular durante mais de oito semanas após uma gravidez justifica teste urinário de hCG [23]. A hCG persistentemente elevada após exclusão de gravidez ectópica, ou após dois tratamentos com metotrexato por gravidez de localização desconhecida, justifica referenciação a um centro de DTG [23]. Dispneia, hemoptise, convulsões ou paralisia de início recente numa mulher em idade fértil, sobretudo com antecedente gestacional recente, devem levar à medição da hCG, porque metástases pulmonares, cerebrais, hepáticas, renais ou vaginais podem ser a manifestação inicial do coriocarcinoma [3, 18, 23]. O PSTT e o ETT devem ser suspeitados quando a hCG é normal ou pouco elevada para o volume de doença visível [4].

4.3. Quando suspeitar de mola recorrente genética

A suspeita de causa genética surge perante duas ou mais molas, sobretudo completas e consecutivas; molas em irmãs ou noutras mulheres da família; consanguinidade dos pais da mulher; ausência de nados-vivos ao longo de várias gravidezes com o mesmo ou com diferentes parceiros; uma MHC genotipada como diploide biparental, ou uma conceção geneticamente invulgar, como uma triploidia digínica, com fenótipo de MHC; e MHC com histologia atípica [6, 25, 58, 59]. A história familiar deve abranger três gerações, com perguntas sobre infertilidade, abortos múltiplos, molas e filhos com doenças de imprinting [11]. A ausência de história familiar não exclui a causa genética: nas três mulheres turcas com NLRP7 homozigótico nenhuma tinha história familiar conhecida, e o teste só foi feito após quatro ou mais molas [55]. Os autores dessa série e da coorte indiana defendem o teste genético após a primeira mola repetida, ou mesmo após a primeira mola em contextos selecionados, pelo risco acumulado de NTG e de complicações de curetagens repetidas [55, 65].

4.4. Sinais de urgência

São situações urgentes a hemorragia vaginal abundante com compromisso hemodinâmico, sobretudo com tecido retido na ecografia; a hemorragia de metástases vaginais, que não devem ser biopsadas; a insuficiência respiratória ou o quadro semelhante a embolia de líquido amniótico durante a evacuação, por embolização trofoblástica; a hemorragia intracraniana ou a hipertensão intracraniana por metástases cerebrais; e a doença com pontuação FIGO ≥13, em que a quimioterapia de dose plena pode provocar colapso tumoral com hemorragia, acidose metabólica, mielossupressão, sépsis e falência multiorgânica [3, 23, 42]. Não existe rastreio neonatal nem populacional aplicável a estas doenças.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico da mola: histologia e técnicas auxiliares

O diagnóstico definitivo de mola é histológico [23]. A MHC tem formação de cisternas, proliferação trofoblástica e ausência de partes fetais, com atipia citológica e mitoses possíveis; no 1.º trimestre as vilosidades podem não estar muito aumentadas, mas têm aspeto polipoide, alterações do estroma e hiperplasia ligeira a moderada; a MHP tem alterações menos marcadas, com partes ou células fetais, e o aborto hidrópico pode imitá-la [21]. A distinção entre aborto hidrópico, MHC e MHP é difícil e beneficia de revisão por patologista experiente: a revisão por um patologista de referência alterou o diagnóstico em 26% dos casos numa série francesa, e as diretrizes de 2025 recomendam como boa prática a patologia de referência no centro de DTG em duas semanas [4, 22].

Fontes da tabela: [3, 6, 43, 52, 66–68]. A definição patogenética de MHP é a triploidia diândrica, e por isso o diagnóstico definitivo exige genotipagem; perante o acesso limitado nos EUA, foi proposta uma nomenclatura do relatório que indique o grau de certeza consoante o diagnóstico assente na genotipagem, na ploidia ou só na morfologia [66]. Numa série eslovaca de 68 suspeitas de MHP, a genotipagem excluiu-a em 51% e confirmou-a em 49%, sem triploidias digínicas, o que permite, na falta de laboratório de ADN, usar a ploidia na maioria dos casos [67]. Sem genotipagem, as mulheres com suspeita de MHP por morfologia vilositária dismórfica podem ser vigiadas com hCG [3].

5.2. Doseamento da hCG e as suas armadilhas

A hCG existe no soro e na urina em várias formas — hCG intacta, subunidade β livre, hCG «nicked», fragmento β-core e formas hiperglicosiladas — e as molas e a NTG produzem todas; a maioria dos ensaios comerciais de rotina não mede todas as variantes, e os centros britânicos usam ensaios próprios [23]. A FIGO recomenda um ensaio que detete todas as formas, de preferência também as hiperglicosiladas, e, para excluir falsos positivos, a repetição com outro ensaio ou o doseamento urinário [3]. O limite superior normal varia entre ensaios e é definido pelo laboratório local [22].

Perante hCG baixa persistente inexplicada, definida como hCG acima do limite de deteção em mais de três amostras durante mais de três meses sem lesão identificada, as diretrizes de 2025 propõem uma avaliação estruturada [4]. Primeiro, excluem-se gravidez intrauterina ou ectópica e restos placentários. Uma hCG urinária negativa com hCG sérica positiva sugere falso positivo por anticorpos heterófilos (anticorpos humanos anti-ratinho ou anti-coelho) ou interferência da biotina, que o laboratório de referência confirma com outro ensaio, diluições ou agentes bloqueadores. Uma hCG verdadeira obriga a excluir hCG hipofisária na menopausa ou após menopausa induzida pela quimioterapia, que normaliza com um contracetivo oral combinado ou terapêutica hormonal de substituição durante pelo menos um mês (com hormona libertadora de gonadotrofinas como alternativa se houver risco tromboembólico); insuficiência renal; hCG familiar elevada, síndrome hereditária com formas não funcionais de hCG que se confirma medindo a hCG nos pais; e tumores produtores de hCG, gestacionais ou não gestacionais, com marcadores tumorais e imagem [4, 22]. A hCG injetada em programas de culturismo é outra causa [22]. A hCG familiar situa-se em 10–200 UI/l, com ciclos menstruais e fertilidade preservados, e valores baixos de hCG ocorrem também em tumores germinativos e carcinomas da bexiga, mama, pulmão, estômago e cólon [23]. Numa coorte do Rio de Janeiro (2000–2022), 72 de 7 304 doentes com DTG (0,9%) tiveram hCG baixa real persistente (≤100 UI/l durante ≥3 meses); a hCG normalizou espontaneamente em 88,4% durante a vigilância pós-molar e em 75,9% após a remissão de NTG, e a hemorragia vaginal, a hCG pré-evacuação ≥100 000 UI/l e o início tardio associaram-se a NTG subsequente [69].

5.3. Critérios de diagnóstico da neoplasia trofoblástica pós-molar

Fonte: [27]. O critério anterior «hCG elevada seis meses ou mais após a evacuação», que a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ainda usava em 2019, foi retirado [27, 42]. O fluxograma das diretrizes de 2025 formula o critério de forma operativa, com discussão urgente com o centro quando a hCG estabiliza em três valores com uma semana de intervalo ou sobe em dois valores semanais, o que antecipa a referenciação em relação à contagem formal da FIGO [4].

5.4. Investigação de extensão, estadiamento e pontuação

Depois do diagnóstico de NTG, a extensão determina-se com história, exame ginecológico, hCG (com função tiroideia), ecografia pélvica com Doppler e radiografia de tórax [4]. Na NTG de baixo risco suspeita, a radiografia de tórax e a ecografia pélvica bastam; as micrometástases pulmonares não alteram o desfecho e não contam, e só as lesões de 1 cm ou mais entram na pontuação [27]. Se houver metástases pulmonares de 1 cm ou mais, ou coriocarcinoma, são necessárias ressonância magnética (RM) cerebral com contraste e tomografia computorizada (TC) ou RM abdominopélvica; com hCG muito elevada (superior a 400 000 UI/l), pode justificar-se imagem adicional mesmo sem metástases na radiografia [4, 27]. A TC com contraste é a primeira escolha para o fígado e a RM para o cérebro; a TC pélvica não serve para medir o tumor uterino; a tomografia por emissão de positrões (PET-CT) não se faz por rotina, mas pode ajudar na doença multirresistente ou na hCG inexplicada [3, 27]. Como a NTG pode duplicar de volume em 24–48 horas, a imagem e a hCG devem obter-se o mais perto possível do início do tratamento [27].

Fonte: [27]. Os gânglios contam a partir de 1 cm no menor eixo e anotam-se como «r» (imagem) ou «p» (patologia), por exemplo «III LN r»; o estadiamento ganglionar cirúrgico não é recomendado [27].

Fonte: [27]. Pontuação 0–6: baixo risco; 7–12: alto risco; ≥13: ultra-alto risco [27]. A versão de 2000 incluía «quimioterapia prévia falhada» (agente único, 2 pontos; dois ou mais fármacos, 4 pontos), retirada em 2026 porque o re-estadiamento não se recomenda na resistência ou na recidiva e a quimioprofilaxia não conta como quimioterapia prévia [23, 27]. As notas explicativas de 2026 especificam que a hCG pré-tratamento é a do diagnóstico de NTG, nunca a da mola antes da evacuação; que se mede o tumor e não o útero, por RM, ecografia com Doppler ou patologia, e não por TC; que a gravidez índice é a mais recente, confirmável por genotipagem STR quando houve várias; e que o útero não conta como local metastático [27]. Nas pontuações 5–6, consideram-se de maior risco de falência do agente único a NTG pós-molar sem metástases com hCG pré-tratamento ≥410 000 UI/l, a NTG com metástases ou o coriocarcinoma sem metástases com hCG ≥150 000 UI/l, e o coriocarcinoma metastático com qualquer valor de hCG [27, 70]. A notação é «estádio:pontuação» [27].

O PSTT e o ETT não usam a pontuação: o estadiamento FIGO 2026 aplica os estádios anatómicos I–III com fator prognóstico bom (intervalo inferior a 48 meses desde a gravidez anterior) ou mau (48 meses ou mais), e o estádio IV é sempre de mau prognóstico; a RM pélvica com contraste é obrigatória para o estadiamento local [27]. O coriocarcinoma não tem sistema separado, mas exige desde o início TC torácica e abdominal e RM cerebral e pélvica com contraste, e a genotipagem STR distingue o coriocarcinoma gestacional do não gestacional [27].

5.5. Teste genético na mola recorrente

O teste genético está indicado na mulher com duas ou mais molas, e é razoável considerá-lo perante uma mola biparental genotipada, uma conceção invulgar com fenótipo de MHC ou história familiar [6, 26, 59]. A genotipagem das molas e o teste da mulher complementam-se: uma MHC diploide biparental aponta para um gene de efeito materno, enquanto molas androgenéticas recorrentes apontam para genes da meiose, e molas triploides dispérmicas ou não molares afastam uma causa monogénica conhecida [7, 40, 52]. A ordem proposta começa por NLRP7, depois KHDC3L, depois PADI6 e NLRP5, e, nas molas androgenéticas, MEI1, TOP6BL e REC114; na prática atual, um painel multigénico ou o exoma permitem estudar todos de uma vez [6, 11].

A sequenciação de Sanger bidirecional de todos os exões codificantes e intrões flanqueantes de NLRP7 deteta variantes pontuais e pequenas inserções ou deleções (menos de 20 pb), mas não deteta os rearranjos maiores e complexos que a riqueza em elementos Alu favorece; quando só se encontra um alelo patogénico, é necessária análise complementar por amplificação de sondas dependente de ligação (MLPA), reação em cadeia da polimerase (PCR) longa ou PCR quantitativa, e a análise de ARN por PCR com transcrição reversa (RT-PCR) esclarece variantes de splicing não canónicas [6, 52]. O exoma e os painéis têm o mesmo limite para os rearranjos de NLRP7 se não incluírem análise de número de cópias dirigida [6]. A confirmação exige duas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em trans; uma variante privada extremamente rara pode considerar-se causal se o estado bialélico for demonstrado [6]. Duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [11]. O relatório deve indicar gene, transcrito e versão (NM_001127255.2 para NLRP7), nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), zigosidade, classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, quando houver, a fase das variantes determinada nos pais [6, 50]. Um resultado negativo não exclui causa genética: 40% das mulheres com duas ou mais molas não têm variantes nos genes conhecidos, e as mulheres com pelo menos duas MHC diploides biparentais devem ser aconselhadas como as que têm variantes confirmadas, mesmo sem variante identificada [8, 26, 52].

5.6. Algoritmo integrado

Perante suspeita de mola, a evacuação por aspiração, o exame histológico com p57 e, quando disponível, a genotipagem do tecido estabelecem o tipo de mola; a hCG basal e seriada orienta a vigilância [3, 4]. A amostra de tecido fresco ou não fixado para análise genética, recomendada pela diretriz dinamarquesa e pelas diretrizes de 2025 como boa prática, facilita depois o estudo de uma eventual recorrência [4, 71]. Se a hCG estabiliza ou sobe segundo os critérios FIGO, a doente é discutida com o centro de DTG, estadiada e pontuada imediatamente antes do tratamento [4, 27]. Perante uma segunda mola, revêem-se a histologia e o genótipo de todas as molas disponíveis, faz-se a história familiar de três gerações e oferece-se o teste genético da mulher, com aconselhamento genético antes e depois do teste [6, 11, 26].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Nas gravidezes seguintes de uma mulher com mola prévia, a ecografia precoce, por volta das 6–8 semanas, exclui ou confirma nova mola [4, 71]. Na gravidez gemelar com suspeita de MHC e feto coexistente, o cariótipo fetal por técnica invasiva está indicado quando não é claro se se trata de MHC com gémeo normal ou de MHP de feto único, ou perante placenta anómala, como na suspeita de displasia mesenquimatosa [23]. O rastreio de ADN livre circulante baseado em polimorfismos de nucleótido único (SNP) detetou, em três gravidezes gemelares dicoriónicas, um componente androgenético no plasma materno ao lado do componente biparental, o que pode ajudar nesta distinção [72]. Na mulher com MHR por genes de efeito materno, a sequenciação pré-natal da variante materna não tem utilidade, porque o feto é sempre heterozigótico, e o diagnóstico genético pré-implantação não resolve o problema, porque todos os ovócitos estão afetados e o defeito é ovocitário, não embrionário [8, 11].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes da tabela: [3, 4, 6, 21, 23, 25, 40, 41, 43, 60, 72, 73].

6.2. Diferenciais principais

A distinção mais frequente e com maior consequência é entre MHC, MHP e aborto hidrópico, porque define o risco de NTG e a duração da vigilância. A p57 separa a MHC das restantes, mas não separa a MHP da gestação não molar; a ploidia separa as triploidias, mas não distingue a diândrica (MHP) da digínica (não molar); só a genotipagem estabelece a origem parental de cada conjunto cromossómico [3, 66]. A classe de lesões vilositárias anómalas não molares, introduzida pela OMS em 2020, inclui trissomias e triploidias digínicas e tem o risco baixo de NTG das conceções não molares [3, 43].

A segunda distinção, mais rara, é entre MHC esporádica e MHC biparental. A histologia da MHC biparental é, em média, mais ligeira, mas a maioria dos casos é indistinguível; a p57 pode ser negativa, positiva ou discordante; e só a genotipagem revela que a mola contém alelos maternos e paternos [6, 52, 58]. Um caso particular é a MHC triploide digínica, que, numa mulher com molas repetidas, sugere NLRP7 ou KHDC3L bialélicos [59]. A displasia mesenquimatosa placentária imita a MHP na ecografia, com placenta aumentada e vesicular, mas sem proliferação trofoblástica, e muitas vezes com feto normal; associa-se à síndrome de Beckwith-Wiedemann e exige cariótipo fetal antes de qualquer decisão de interrupção [23, 60, 73].

No plano bioquímico, a hCG baixa persistente pode corresponder a NTG quiescente ou ativa, mas também a hCG hipofisária, hCG familiar, falso positivo analítico, insuficiência renal, tumor não gestacional ou hCG exógena; a avaliação estruturada evita quimioterapia desnecessária [4, 22, 69]. O coriocarcinoma não gestacional e os tumores germinativos do ovário produzem hCG e podem surgir na idade fértil; a ausência de alelos paternos na genotipagem do tumor indica origem não gestacional [3, 27].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Organização dos cuidados

A DTG é rara para cada clínico: no Reino Unido, um obstetra-ginecologista consultor vê em média um caso novo a cada dois anos, e o registo das mulheres num centro de DTG é considerado padrão mínimo de cuidados, porque os desfechos são melhores com acompanhamento centralizado [23]. Devem ser registadas as mulheres com MHC ou MHP, gravidez gemelar com mola, alterações molares limitadas sugestivas de mola precoce ou de coriocarcinoma, PSTT ou ETT e APSN, com informação escrita sobre a doença [23]. As diretrizes de 2025 definem os requisitos mínimos de um centro de DTG: mais de cinco doentes discutidos ou tratados por ano, pelo menos um membro de uma sociedade internacional de DTG com presença regular, experiência em metotrexato e actinomicina D em agente único, EMA/CO e EMA/EP (variante do EMA com etoposido e cisplatina), acesso a patologista perito, enfermagem dedicada, radiologia com TC, RM e radiologia de intervenção e cuidados intensivos, e função de referência pelo menos regional [4]. Na Irlanda, após a criação do registo nacional em 2017, 42% das molas e dos produtos atípicos diagnosticados não foram registados, o que mostra a distância entre a norma e a prática [74]. Onde não exista centro, a recomendação equivale a contactar um perito nacional ou internacional ou discutir o caso numa reunião multidisciplinar de peritos [4].

7.2. Evacuação da mola

A aspiração uterina é o método de eleição na MHC, independentemente do tamanho do útero, e na MHP, exceto quando o tamanho das partes fetais o impede, caso em que se admite a evacuação médica [23]. A FIGO 2025 recomenda a aspiração elétrica convencional ou, onde não haja equipamento, a aspiração manual, idealmente sob controlo ecográfico, com cânula de 7–12 mm, e admite a ressecção histeroscópica de restos como complemento [3]. O controlo ecográfico pode reduzir o risco de perfuração e de evacuação incompleta, embora não haja evidência publicada que o demonstre [22, 23]. A evacuação médica da MHC deve evitar-se: numa revisão de 4 247 mulheres, o risco de NTG com necessidade de quimioterapia foi 16 vezes maior com métodos médicos do que com aspiração [23]. A indução médica do trabalho de parto e a histerotomia não são recomendadas, por aumentarem a morbilidade materna e a NTG pós-molar [3]. A preparação do colo imediatamente antes da evacuação é segura (num estudo caso-controlo de 219 doentes, sem aumento da necessidade de quimioterapia), embora as diretrizes de 2025 não tenham chegado a consenso sobre o seu uso [4, 23].

Antes da evacuação, os requisitos mínimos são ecografia, hCG sérica e grupo sanguíneo com reserva para prova cruzada; nas diretrizes de 2020, duas unidades de sangue preparadas e o anestesista informado; a função tiroideia avalia-se se houver suspeita de hipertiroidismo e a radiografia de tórax se houver suspeita de metástases [4, 22]. A FIGO recomenda ter sangue disponível quando o útero excede as 16 semanas [21]. A NCCN acrescentava em 2019 hemograma com plaquetas e funções hepática, renal e tiroideia [42].

O uso de uterotónicos é uma divergência entre sociedades. O RCOG desaconselha a perfusão de oxitócicos antes de completar a evacuação, pelo risco teórico, apoiado pela experiência clínica, de embolização e disseminação de tecido trofoblástico pelo sistema venoso, com quadro de dificuldade respiratória semelhante à embolia de líquido amniótico; em hemorragia significativa, acelera-se a evacuação e pondera-se a ocitocina contra esse risco [23]. A FIGO 2025 admite iniciar a perfusão de ocitocina no início do procedimento e mantê-la várias horas, e a NCCN de 2019 recomendava uterotónicos (metilergonovina e/ou prostaglandinas) durante e após a evacuação [3, 42]. As diretrizes de 2025 indicam apenas «considerar ocitocina» [4].

A imunoglobulina anti-D está recomendada nas mulheres Rh negativas [3, 4, 23]. O RCOG precisa que não é necessária na MHC, por má vascularização das vilosidades e ausência do antigénio D no trofoblasto, mas é necessária na MHP; como a confirmação histológica pode demorar, administra-se por razões práticas se o diagnóstico de MHC não estiver estabelecido em 72 horas [23]. A FIGO e a NCCN recomendam-na na evacuação a todas as mulheres Rh negativas [3, 42].

A segunda curetagem não se faz por rotina; é necessária com urgência na hemorragia abundante com compromisso hemodinâmico e tecido retido, e, fora dessa situação, deve ser discutida com o centro [3, 23]. Para preservar a fertilidade, podem usar-se o balão de tamponamento e a embolização das artérias uterinas, e a hemorragia de metástases vaginais reduz-se com tamponamento vaginal [23]. A histerectomia com conservação dos ovários é alternativa à aspiração nas mulheres que completaram a família, sobretudo depois dos 40 anos, porque elimina o risco de invasão miometrial local, mas não dispensa a vigilância da hCG [3, 21]. A amostra deve seguir para histologia, e, de preferência, uma porção de tecido fresco para análise genética ou investigação [4, 71].

7.3. Quimioprofilaxia

A quimioterapia profilática com metotrexato ou actinomicina D na evacuação, ou logo depois, reduz a incidência de NTG pós-molar para 3–8% [21, 42]. A revisão Cochrane de 2017, com três ensaios e 613 participantes, todas com MHC, mostrou redução do risco de NTG (risco relativo, RR, 0,37; intervalo de confiança, IC, 95% 0,24–0,57), mas dois dos estudos eram de má qualidade; no único estudo de boa qualidade, em mulheres de alto risco, o risco relativo foi de 0,28 (0,10–0,73); a profilaxia atrasou o diagnóstico de NTG em cerca de 29 dias e exigiu mais ciclos para a cura, e os autores concluíram que a prática não pode ser recomendada por rotina [75]. A FIGO limita-a às situações em que o risco é muito superior ao habitual ou em que a vigilância da hCG não é possível [3]. A NCCN de 2019 admitia considerá-la nas mulheres de alto risco, definido por idade superior a 40 anos, hCG superior a 100 000 mUI/ml, aumento uterino excessivo ou quistos tecaluteínicos maiores que 6 cm [42]. O RCM português do metotrexato injetável, cujo texto é antigo, ainda «recomenda» a terapêutica profilática porque a mola pode preceder o coriocarcinoma; essa indicação diverge das diretrizes atuais, que são a referência [3, 75, 76].

7.4. Vigilância da hCG após a mola

A vigilância da hCG é a base da deteção precoce da NTG pós-molar e tem duração adaptada ao tipo de mola, porque a NTG é rara depois da normalização espontânea da hCG. Numa análise de 20 144 molas registadas em Charing Cross (1980–2009), apenas 29 desenvolveram NTG depois da primeira hCG normal; o risco à normalização foi de 1 em 406 na MHC, com descida rápida nos primeiros seis meses, e de 1 em 3 195 na MHP, e foi 3,8 vezes maior nas MHC cuja hCG normalizou mais de 56 dias após a evacuação [77].

Fontes da tabela: [3, 4, 23, 42, 71]. As diretrizes europeias e a FIGO convergem num seguimento curto para a MHP e de seis meses para a MHC; a NCCN de 2019 propunha um esquema mais curto após a normalização, o que constitui uma divergência transatlântica [3, 4, 42]. A FIGO sublinha o papel da enfermagem e do apoio psicossocial na adesão, e a telemedicina mostrou-se eficaz no seguimento pós-molar de mulheres que vivem longe dos centros, como no Brasil [3].

A contraceção hormonal é segura durante o seguimento, e a mulher deve evitar engravidar até o completar [3, 23, 71]. Uma gravidez acidental depois da normalização da hCG não obriga a interrupção [21]. Os estrogénios exógenos e outros fármacos usados na procriação medicamente assistida (PMA), bem como a terapêutica hormonal de substituição, podem usar-se depois da normalização da hCG [23].

7.5. Gravidez gemelar com mola e feto coexistente

A mulher com suspeita de MHC e feto viável coexistente deve ser referenciada a um centro de medicina fetal e a um centro de DTG; a ecografia especializada repetida e a hCG orientam a decisão, e o cariótipo fetal invasivo esclarece os casos duvidosos [4, 23]. Se o feto parecer normal e não houver complicações, a gravidez pode prosseguir numa unidade de obstetrícia de alto risco, com vigilância clínica, ecográfica, da hCG e da tensão arterial para deteção precoce de pré-eclâmpsia; o aconselhamento deve incluir o risco de hemorragia, hipertiroidismo, doença hipertensiva (~5%), parto pré-termo, uma morte materna descrita na literatura e perfuração uterina excecional, com cerca de 50% de probabilidade de bebé vivo e risco de NTG de cerca de 24%, não aumentado por continuar a gravidez [3, 4]. Depois do parto ou da interrupção, a placenta segue para histologia e genética, e a mulher entra no esquema de vigilância correspondente ao tipo de mola [4, 23]. A interrupção precoce faz-se por aspiração; mais tarde, quando as partes fetais o impedem, pode usar-se evacuação médica [4, 23].

7.6. Neoplasia trofoblástica de baixo risco (pontuação 0–6)

O tratamento da NTG de baixo risco é a quimioterapia com um agente único, metotrexato ou actinomicina D (dactinomicina), discutida com o centro de DTG antes do início [3, 4, 23]. Os esquemas usam administração intramuscular (IM), endovenosa (EV) ou oral. O metotrexato é um antifolato, inibidor da di-hidrofolato redutase, e o ácido folínico (folinato de cálcio, leucovorina) resgata as células normais da sua toxicidade; a actinomicina D intercala-se no ADN e inibe a transcrição. Em Portugal, o metotrexato injetável para uso oncológico está disponível como Fauldexato® 100 mg/ml solução injetável, com indicação no coriocarcinoma e nos tumores trofoblásticos; nos EUA, o metotrexato injetável (NDA011719, aprovado em 1959) tem indicação na NTG, e a dactinomicina, Cosmegen® (NDA050682, aprovada em 1964) e genéricos, tem indicação na NTG das doentes após a menarca, em agente único ou em associação [76, 78, 79]. A pesquisa no Infomed não encontrou medicamento com dactinomicina na base portuguesa [80].

Fontes da tabela: [3, 4, 23, 42, 76, 78, 79]. As doses das diretrizes são a referência; as do rótulo FDA e do RCM português servem de comparação. Todas se referem a mulheres adultas com NTG, calculadas por peso ou por área de superfície corporal; os máximos definidos nas diretrizes são 25 mg/dia no metotrexato de 5 dias e 2 mg na actinomicina D em pulso, e não há dose máxima definida na fonte para o metotrexato de 1 mg/kg do esquema MTX-FA, cuja alternativa é a dose fixa de 50 mg [3, 4]. O RCM português, com hCG urinária de 24 horas como critério e uma dose máxima por administração de 60 mg, reflete um protocolo histórico e não as diretrizes atuais [76]. O rótulo FDA do metotrexato inclui advertências em caixa sobre toxicidade embriofetal e morte fetal, reações de hipersensibilidade e toxicidade do álcool benzílico das formulações com conservante, e exige verificar o estado de gravidez e recomendar contraceção eficaz [78]. O rótulo da dactinomicina adverte para neoplasias secundárias, doença veno-oclusiva hepática (com vigilância de transaminases, bilirrubina, hepatomegalia e ascite), lesão grave por extravasamento, mielossupressão, reações mucocutâneas graves, toxicidade renal e hepática e potenciação da radiotoxicidade, e desaconselha vacinas vivas; as reações mais frequentes são infeção, alopecia, exantema, disfagia, fadiga, febre, náuseas, vómitos, citopenias, mucosite e hepatotoxicidade [79].

A escolha entre os dois fármacos tem evidência discordante. A revisão Cochrane de 2016, com sete ensaios aleatorizados e 667 mulheres, concluiu com certeza moderada que a actinomicina D tem maior probabilidade de cura primária (risco relativo 0,65; IC 95% 0,57–0,75) e que o metotrexato de primeira linha tem maior probabilidade de falha (risco relativo 3,55; IC 95% 1,81–6,95), sem diferença demonstrada nos efeitos adversos graves no conjunto, mas com sinal de mais efeitos graves com a actinomicina D em subgrupos [81]. Uma meta-análise de 2021 com 1 674 doentes encontrou remissão completa de 80,2% com actinomicina D e 65,1% com metotrexato (odds ratio, OR, 2,15; IC 95% 1,70–2,73), com mais náuseas, vómitos e alopecia com a actinomicina D e mais hepatotoxicidade com o metotrexato [82]. Estas análises incluíram, porém, esquemas de metotrexato considerados inferiores ou subdoseados: 55% dos dados Cochrane vêm do metotrexato semanal [3, 4, 42]. No único ensaio de fase III com doses adequadas de metotrexato multidia (GOG-0275, NCT01535053), encerrado por recrutamento insuficiente, a remissão primária foi de 88% com metotrexato e 79% com actinomicina D, sem diferença significativa, com sobrevivência global de 100%; a alopecia foi mais frequente com a actinomicina D e a mucosite com o metotrexato [4, 42]. Por isso, a NCCN de 2019 descrevia o metotrexato multidia como primeira linha habitual, pela toxicidade mais favorável, e reservava a actinomicina D para a toxicidade ou os derrames que contraindicam o metotrexato; as diretrizes europeias aceitam ambos [4, 42].

A hCG mede-se pelo menos a cada duas semanas durante o tratamento [4, 42]. A resistência define-se pela subida da hCG apesar de dois ciclos ou pelo planalto (descida inferior a 10% em duas semanas) apesar de três ciclos (primária), ou pelo planalto em dois ciclos ou subida em duas semanas após resposta inicial (adquirida) [4]. Cerca de 30% das doentes de baixo risco tornam-se resistentes ao primeiro agente [3]. Perante resistência ou toxicidade, repete-se a imagem e muda-se para o outro agente único se a hCG for igual ou inferior a 1 000 UI/l, ou para EMA/CO se for superior [4]. A actinomicina D de segunda linha induz remissão em 74% das resistentes ao metotrexato e em 93% quando a hCG é ≤1 000 UI/l; nas séries americanas, a resposta completa à actinomicina D de segunda linha foi de 75%, e de 75,7% em 103 de 877 doentes tratadas com metotrexato de 8 dias, com sobrevivência de 100% nas que precisaram de terceira linha [4, 42]. A carboplatina como agente único alternativo foi pouco eficaz e não é recomendada [4]. O avelumab, anticorpo anti-PD-L1, normalizou a hCG em 53% das doentes resistentes a um agente único no ensaio TROPHIMMUN e pode ser opção em alguns centros e países para evitar a quimioterapia combinada, mas a FIGO não o recomenda como resgate padrão, por ser inferior à actinomicina D de segunda linha [3, 4, 83].

Nas pontuações 5–6, a remissão sustentada com um ou dois agentes únicos sequenciais é de cerca de 60%, e a quimioterapia combinada desde o início deve considerar-se em três situações: coriocarcinoma metastático; ausência de metástases e de coriocarcinoma com hCG pré-tratamento superior a 410 000 UI/l; e metástases ou coriocarcinoma com hCG superior a 150 000 UI/l [4, 27, 70]. No estudo multicêntrico que estabeleceu estes limiares (Reino Unido, Brasil e EUA, 1964–2018), 141 de 351 doentes (40%) com pontuação 5–6 precisaram de quimioterapia combinada [70]. O coriocarcinoma de baixo risco completamente ressecado, com hCG a descer para metade a cada dois dias até ao normal, não exige tratamento adicional [4].

A segunda curetagem tem lugar no baixo risco: num ensaio prospetivo de fase II, curou 40% das doentes independentemente da espessura do endométrio, e o RCOG admite-a em casos selecionados com hCG inferior a 5 000 U/l; deve evitar-se a curetagem repetida, pelo risco de sinéquias [4, 23]. A histerectomia é alternativa nas mulheres com família completa e doença confinada ao útero, curativa em 82% numa série francesa, mas exige vigilância da hCG e pode exigir quimioterapia pós-operatória, e por isso a FIGO não a recomenda como primeira opção [3, 22].

Após a normalização da hCG, administram-se pelo menos dois ciclos de consolidação; alguns centros fazem três, porque um estudo comparativo encontrou menos recidivas (4% contra 8%), embora os grupos não fossem totalmente comparáveis [3, 4]. No Reino Unido, o tratamento continua até à normalização e mais seis semanas consecutivas [23]. A remissão global aproxima-se de 100% [3].

7.7. Neoplasia de alto risco (pontuação 7–12) e de ultra-alto risco (≥13)

A NTG de alto risco trata-se num centro de DTG com quimioterapia combinada, mais vezes EMA/CO; os outros esquemas são o EP (etoposido e cisplatina), o EMA/EP (EMA alternando com etoposido e cisplatina), o TE/TP (paclitaxel e etoposido alternando com paclitaxel e cisplatina) e o FAEV (floxuridina, actinomicina D, etoposido e vincristina), embora a revisão Cochrane não tenha concluído qual a combinação melhor [3, 4]. A investigação inclui RM da cabeça e da pelve e TC do tórax e do abdómen, e as metástases, muito vascularizadas, só devem ser biopsadas quando é seguro [4]. Cerca de 20% das doentes não atingem resposta completa com EMA/CO, mas a maioria é resgatada, e a sobrevivência global do alto risco ultrapassa 96% [3]. São fatores de pior prognóstico o intervalo superior a 2,8 anos desde a gravidez antecedente e as metástases hepáticas ou cerebrais [3].

Fontes da tabela: [3, 4]. As doses aplicam-se a mulheres adultas com NTG de alto ou ultra-alto risco; além do máximo de 2 mg da vincristina, as diretrizes não definem dose máxima para o etoposido, o metotrexato, a ciclofosfamida, a cisplatina e o ácido folínico calculados por área de superfície corporal, e a actinomicina D 0,5 mg e o metotrexato intratecal 12,5 mg são doses fixas. As duas diretrizes divergem na dose do metotrexato do EMA (bólus de 100 mg/m² seguido de perfusão de 200 mg/m² em 12 horas, contra 300 mg/m²) e na da vincristina (1 mg/m² contra 0,8 mg/m², ambas com máximo de 2 mg). O rótulo FDA do metotrexato indica, no alto risco, 300 mg/m² em perfusão EV de 12 horas como componente de regime combinado, e o da dactinomicina, 500 µg EV nos dias 1 e 2 a cada duas semanas durante até 8 semanas [78, 79]. A consolidação após normalização tem pelo menos dois ciclos e, nas figuras das diretrizes de 2025, dois a quatro, com evidência incerta; a FIGO sugere quatro ciclos nos casos de risco muito alto [3, 4]. O fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) semanal evita atrasos no tratamento com EMA/CO ou EP/EMA [22, 42].

Na doença de ultra-alto risco, sobretudo com metástases hepáticas, cerebrais ou extensas, a quimioterapia de dose plena pode provocar colapso tumoral com hemorragia grave, acidose metabólica, mielossupressão, sépsis e falência multiorgânica e morte nas primeiras quatro semanas; a indução suave com etoposido e cisplatina em baixa dose, uma a três semanas antes da dose plena, pareceu eliminar as mortes precoces numa série, com resultados promissores noutras [3, 21]. Nessa série de 140 doentes de alto risco, 33 com grande carga tumoral receberam indução, e a sobrevivência global foi de 94,3%, com 0,7% de mortes precoces [42]. Após a indução, segue-se EMA/CO ou EMA/EP; com metástases hepáticas, com ou sem metástases cerebrais, prefere-se EP/EMA ou FAEV, omitindo o segundo dia de etoposido e actinomicina D do EMA para reduzir a mielotoxicidade; a consolidação é de três a quatro ciclos e a sobrevivência atinge 80–85% [4, 22]. No coriocarcinoma não molar, o risco de metástases no SNC é de 20%, pelo que a imagem do SNC é de rotina [4]. A neurocirurgia pode ser indispensável para controlar a hipertensão intracraniana, remover metástases hemorrágicas ou colocar um reservatório de Ommaya, e a radioterapia estereotáxica pode tratar lesões cerebrais persistentes no fim do tratamento [4]. A radioterapia holocraniana (3 000 cGy em frações de 200 cGy), usada em alguns centros, não melhora as taxas de cura e acrescenta toxicidade tardia, pelo que não é recomendada pelas diretrizes de 2025 [3]. As taxas de cura com metástases cerebrais variam entre 50% e 80% [42].

7.8. Doença resistente ou recidivante

Perante subida da hCG após a remissão, exclui-se primeiro uma nova gravidez e confirma-se a origem gestacional, se necessário por genotipagem [4]. A recidiva define-se pela subida da hCG em pelo menos duas ocasiões consecutivas, com pelo menos uma semana de intervalo, acima do nível de referência do centro, pelo menos quatro semanas após o fim do tratamento [4]. A imagem define a extensão e separa a doença ressecável, cuja excisão pode normalizar a hCG e dispensar quimioterapia, da não ressecável; a PET-CT pode ajudar no planeamento cirúrgico [4]. Na recidiva após agente único, a quimioterapia combinada (EMA/CO ou equivalente sem platina) é a única opção comprovada, e o uso de um segundo agente único tem dados limitados [4]. Na resistência ou recidiva após EMA/CO, usam-se esquemas com platina, como TE/TP ou EMA/EP, e, na China, FAEV; após a falência destes, a imunoterapia anti-PD-1 está indicada, com respostas completas superiores a 70%, mais altas do que as da quimioterapia de alta dose, pelo que as diretrizes de 2025 colocam a imunoterapia antes da quimioterapia de alta dose com suporte de células progenitoras [3, 4]. Após falência da imunoterapia, admite-se reexposição ou combinação com quimioterapia, e a quimioterapia de alta dose ainda pode beneficiar doentes que responderam à platina e ao etoposido; a cirurgia de resgate não deve ser esquecida; a vigilância após cura dura pelo menos dois anos [3, 4].

Os esquemas de imunoterapia descritos nas diretrizes de 2025 são o pembrolizumab 200 mg a cada 3 semanas até à normalização da hCG, seguido de cinco ciclos de consolidação; o avelumab 800 mg EV a cada 2 semanas, com três ciclos de consolidação; o camrelizumab EV a cada 2 semanas com apatinib oral diário, em ciclos de 4 semanas; e o pembrolizumab combinado com TE/TP, EP ou FAEV, mantido pelo menos quatro meses após as combinações [4]. No ensaio TROPHIMMUN, em mulheres adultas com NTG resistente à monoquimioterapia, o avelumab foi administrado na dose de 10 mg/kg EV a cada duas semanas, sem dose máxima definida na fonte [83]. Nenhum destes fármacos tem a NTG nas indicações aprovadas pela FDA ou pela União Europeia (UE); o seu uso é fora de indicação, e o NHS England aprovou a imunoterapia para a NTG multirrecidivante [23, 84, 85]. O primeiro relato, de 2017, descreveu resposta duradoura ao pembrolizumab em três de quatro doentes com NTG resistente e expressão forte de PD-L1; a doente sem resposta não tinha linfócitos infiltrantes no tumor [42, 86]. A expressão constitutiva de PD-L1 pelo trofoblasto e as respostas completas e duradouras em cerca de 70–80% das NTG multirresistentes sustentam esta indicação [62].

7.9. PSTT, ETT e APSN

O PSTT e o ETT são menos quimiossensíveis, e a cirurgia é o tratamento principal [3, 23]. As diretrizes de 2025 orientam o tratamento pelo estádio e pelo intervalo desde a gravidez causal: no estádio I com intervalo inferior a 48 meses, histerectomia com salpingectomia e vigilância; nas restantes situações, cirurgia seguida de 12–16 semanas de quimioterapia com platina (por exemplo, EMA/EP, ou TE/TP se não for tolerada), com ressecção da doença residual visível; o pembrolizumab, outro anti-PD-1 ou a quimioterapia de alta dose podem considerar-se nas doentes de mau prognóstico [4]. As margens livres são essenciais, os gânglios suspeitos devem ser removidos, a morcelação deve evitar-se e a cirurgia com preservação da fertilidade é experimental, porque as margens ficam muitas vezes positivas e acaba por ser necessária histerectomia de resgate [4, 22]. A genética pode demonstrar a origem gestacional e a gravidez de origem, que nem sempre é a última, o que define o intervalo prognóstico [4]. O registo internacional da ISSTD para PSTT e ETT é fortemente recomendado [4]. Na série britânica, o intervalo superior a 48 meses associou-se historicamente a 100% de mortalidade, e, mesmo com tratamento intensificado, mais de metade das doentes desse grupo morreu [23].

No APSN, faz-se ecografia pélvica e RM e, se necessário, histeroscopia com biópsia, porque 10–15% coexistem com PSTT ou ETT; nas mulheres que desejam preservar a fertilidade e não têm lesão residual visível, a vigilância com histeroscopia, hCG e imagem no centro, a cada 6–12 meses e a longo prazo, é aceitável, com evidência limitada; nas que completaram a família, recomenda-se histerectomia, porque o APSN pode estar presente no miométrio sem sintomas e evoluir para ETT; se a histologia não mostrar PSTT nem ETT, a doente tem alta [3, 4]. O PSN típico não exige investigação [23].

7.10. Cirurgia e radioterapia na neoplasia trofoblástica

A histerectomia pode ser necessária na hemorragia uterina incontrolável, embora a embolização das artérias uterinas a evite muitas vezes; a histerectomia minimamente invasiva tem resultados oncológicos comparáveis à aberta, com menos perdas sanguíneas e internamento mais curto [3]. A laparotomia pode ser necessária para controlar hemorragia hepática ou esplénica e a neurocirurgia para hemorragia intracraniana ou hipertensão intracraniana [3]. A ressecção de um foco isolado resistente, uterino, pulmonar ou noutro órgão, pode ser curativa, sobretudo na resistência à quimioterapia combinada; numa série, cerca de metade das doentes de alto risco foi submetida a algum procedimento cirúrgico durante o tratamento [3, 42]. A radioterapia tem papel limitado, sobretudo nas metástases cerebrais, e a sua eficácia em comparação com o metotrexato intratecal é controversa [3].

7.11. Estado regulamentar

Fontes da tabela: [23, 76, 78–80, 84, 85]. O metotrexato e a dactinomicina são medicamentos com autorização inicial anterior a 1965; o rótulo FDA da dactinomicina abrange as doentes após a menarca, o que inclui adolescentes, e o do metotrexato refere-se a adultas. Nenhum fármaco tem autorização para a mola recorrente genética, para a qual não existe tratamento dirigido [7, 78, 79].

7.12. Ensaios e evidência comparativa

Fontes da tabela: [4, 42, 61, 70, 75, 81, 83, 87]. Os ensaios desta doença são pequenos, muitos não aleatorizados, e a raridade dificulta ensaios de fase 3, como mostra o encerramento precoce do GOG-0275 [42, 61]. As taxas de resposta de estudos diferentes não se comparam diretamente: a superioridade da actinomicina D nas meta-análises depende, em grande parte, de esquemas de metotrexato subdoseados, e a taxa de 96,2% do TROPHAMET resulta de um único braço comparado com intervalos históricos de 54–90% para o metotrexato de oito dias [42, 61]. Uma meta-análise em rede de 2026, com 53 estudos e 7 585 doentes, estimou a quimiorresistência global em 23,8% (IC 95% 20,7–27,1%) e associou-a ao coriocarcinoma, à gravidez de termo como antecedente, à pontuação alta, à hCG superior a 10⁵ UI/l, aos intervalos mais longos, à carga tumoral e ao uso de agente único em primeira linha; a ordenação dos esquemas, que favorece os que contêm etoposido, é exploratória [88]. Uma revisão sistemática de 2026, com 117 estudos, encontrou NTG após DTG em 6,2% no Reino Unido e 16,8% nos estudos asiáticos e respostas de primeira linha nos ensaios de 82,9% com dactinomicina e 70,5% com metotrexato [89]. Entre os ensaios negativos ou interrompidos contam-se a coorte B do TROPHIMMUN, um ensaio de dostarlimab retirado sem doentes, um ensaio de TRC105 com bevacizumab terminado com três doentes e um ensaio de pemetrexedo terminado [87, 90].

7.13. Novidades dos últimos doze meses (novembro de 2025 a outubro de 2026)

O estadiamento FIGO 2026 da NTG, adotado no congresso FIGO de 2025 e publicado em 2026, é a alteração com maior impacto prático: novos critérios explícitos de planalto e subida, retirada do fator «quimioterapia prévia», categoria de ultra-alto risco, gânglios no estadiamento e estadiamento próprio para PSTT e ETT [27]. No tratamento, o ensaio TROPHAMET, de fase 1/2 e não aleatorizado, publicou em 2026 normalização da hCG em 96,2% das doentes de baixo risco tratadas em primeira linha com metotrexato e avelumab, com 93% de gravidezes nas que o desejaram; os efeitos imunológicos de grau ≥2 ocorreram em 22%, e a exclusão de doentes com familiares de primeiro grau com doença autoimune foi introduzida após dois casos de colite (resultado publicado, sem autorização) [61]. Estão em curso, segundo o ClinicalTrials.gov, ensaios de camrelizumab com apatinib no alto risco (NCT05139095), de toripalimab com actinomicina D em primeira linha nas pontuações 5–6 e 7 (NCT06028672, NCT06020755), de actinomicina D quinzenal contra metotrexato multidia (NCT04562558) e de curetagem histeroscópica repetida em primeira linha (NCT03703271) [90]. Na genética, foi descrito em 2026 o mecanismo NLRP7–TCL1A–DNMT3A (estudo mecanístico e estrutural) e publicada uma revisão que propõe um «quadro de permissividade genética» para orientar a vigilância oncológica e a decisão reprodutiva nas mulheres com NLRP7 bialélico, explicitamente não validado [45, 63]. Foram ainda publicados uma série de 2 871 produtos de conceção com genotipagem STR conclusiva em 99,5%, um inquérito sobre a escassa disponibilidade da genotipagem nos EUA, a história natural da hCG baixa persistente numa coorte brasileira e a primeira associação proposta, num único caso, entre variantes não codificantes de TRIP13 e mola biparental [43, 53, 66, 69]. O OMIM acrescentou as entradas HYDM5 (HFM1) e HYDM6 (KASH5) [5]. Uma pesquisa sem resultados não prova a inexistência de outros dados.

7.14. Gestão específica da mulher com mola recorrente genética

Não existe tratamento que corrija o defeito, porque ele reside nos ovócitos da mulher [7]. Cada gravidez molar gere-se como qualquer mola: aspiração, histologia com análise genética do tecido e vigilância da hCG até à normalização, com quimioterapia se surgir NTG [4, 7]. A diretriz dinamarquesa recomenda ecografia precoce (por volta das 8 semanas) em todas as gravidezes seguintes e hCG 8 semanas após o fim de qualquer gravidez futura; o RCOG dispensa a hCG após as gravidezes seguintes nas mulheres sem quimioterapia prévia, com base numa incidência de DTG de 1 em 4 011 nas gravidezes seguintes, mas essa estimativa vem de mulheres com mola esporádica e não se aplica à mulher com variantes bialélicas, em quem quase todas as gravidezes com ovócitos próprios terminam em mola ou perda [6, 23, 71]. A revisão de consenso de 2022 desaconselha tentar uma gravidez natural mesmo nas portadoras de variantes missense menos graves, pela raridade das gravidezes normais e pelo risco de nova mola e de doença persistente com quimioterapia, e os autores da coorte indiana recomendam evitar a gravidez espontânea [6, 65].

A doação de ovócitos é a via documentada para uma gravidez normal, porque os genes de efeito materno são necessários no ovócito até à ativação do genoma embrionário, e deve ser proposta quando se identificam variantes bialélicas de NLRP7 ou KHDC3L [28, 91]. Até 2022, a doação permitiu pelo menos 11 nados-vivos em mulheres com NLRP7 bialélico, ao passo que as tentativas de PMA com ovócitos próprios falharam ou resultaram em nova mola [6]. No México, entre cinco doentes com NLRP7 bialélico houve seis nados-vivos saudáveis, quatro por doação de ovócitos e dois por conceção espontânea; na coorte indiana, três de quatro mulheres que fizeram fertilização in vitro (FIV) com ovócitos doados tiveram nados-vivos [54, 65]. Há duas advertências: uma mulher francesa teve um nado-vivo de termo por doação de ovócitos e, meses depois, uma nova MHC por conceção espontânea, pelo que a contraceção continua necessária fora dos ciclos de PMA; e, numa família italiana, uma mola surgida durante uma tentativa de doação provinha, pela genotipagem, de um ovócito da própria mulher [5, 56]. Numa mulher com KHDC3L bialélico, a transferência de embriões com ovócitos doados não resultou em gravidez evolutiva, o que mostra que a doação não garante o sucesso [51, 57]. Nas mulheres com molas androgenéticas por genes da meiose, os dados reprodutivos são escassos, mas o defeito também é ovocitário, e a ICSI com ovócitos próprios não melhorou o desfecho no caso descrito com TRIP13 [40, 53]. A adoção é outra opção a discutir [53]. A doação de ovócitos tem custo elevado e acesso limitado em muitos países [26].

7.15. Gravidez, lactação, perioperatório, contraceção e outras situações

Após quimioterapia, a mulher deve evitar engravidar durante um ano, por precaução e porque a maioria das recidivas ocorre no primeiro ano; qualquer método contracetivo é aceitável [4, 23]. Uma gravidez precoce depois do tratamento não se associou a mais recidivas: em 255 mulheres que conceberam nos 12 meses seguintes, 73,3% tiveram nados-vivos, sem aumento de abortos nem de recorrência; uma meta-análise de 23 estudos encontrou abortos em 15,5% após quimioterapia, mais frequentes quando a gravidez ocorreu menos de seis meses após o fim do tratamento [4]. Numa série britânica de 230 mulheres que conceberam em 12 meses, houve mais abortos espontâneos e interrupções após quimioterapia combinada, anomalias congénitas em 1,8% e nados-mortos em 18,6 por 1 000; noutra série de 241 mulheres não houve aumento de aborto, ectópica, nova mola ou nado-morto [23]. O metotrexato é teratogénico e exige confirmação de que a mulher não está grávida antes de cada ciclo e contraceção eficaz [78]. A exposição excessiva aos raios ultravioleta deve evitar-se durante um ano após a quimioterapia, pela toxicidade cutânea [22]. A PMA não deve ser negada às mulheres tratadas, embora os casais com infertilidade secundária tenham tido menos nados-vivos em FIV ou ICSI (34,1% contra 66,7%) [4]. A evacuação de uma mola com útero volumoso, hipertiroidismo ou pré-eclâmpsia exige preparação anestésica, sangue disponível e atenção ao risco de embolização trofoblástica [21–23]. A adolescência e a idade superior a 40 anos são grupos de risco acrescido de mola completa, e nas mulheres com mais de 40 anos que completaram a família a histerectomia é alternativa à aspiração [3].

7.16. Síntese das divergências entre sociedades

As principais divergências são o uso de uterotónicos durante a evacuação (desaconselhado pelo RCOG até completar a evacuação, admitido pela FIGO e recomendado pela NCCN de 2019), a quimioprofilaxia (excecional na FIGO e no RCOG, admitida em alto risco pela NCCN de 2019 e ainda «recomendada» no RCM português), a duração do seguimento após normalização (seis meses na MHC nas diretrizes europeias e na FIGO, contra duas medições a três meses na NCCN de 2019; uma ou duas amostras na MHP), a hCG após gravidezes futuras (dispensada pelo RCOG, mantida pela diretriz dinamarquesa e pelas diretrizes de 2025 após NTG tratada), as doses do EMA/CO (metotrexato e vincristina) e o lugar do metotrexato semanal (ainda listado pela FIGO e abandonado pela NCCN) [3, 4, 23, 42, 71, 76]. O critério operativo de NTG das diretrizes de 2025 (três valores em planalto ou dois em subida) é mais precoce do que a contagem formal da FIGO 2026 (quatro e três medições) [4, 27].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de nova mola por cenário

Fontes da tabela: [3, 4, 6, 23–26, 28, 40, 41, 57, 92]. Para a mulher com uma mola esporádica, a mensagem é tranquilizadora: o risco de nova mola é baixo, as gravidezes seguintes não têm mais complicações maternas, e a maioria tem desfechos normais [23, 92]. Ainda assim, uma mola antes do parto índice associou-se a um risco ligeiramente maior de parto pré-termo (odds ratio 1,23; IC 95% 1,06–1,43), e, com um parto intermédio, a recém-nascidos grandes para a idade gestacional (1,35; 1,10–1,67) e a nados-mortos (1,81; 1,11–2,96) [23]. A estimativa de que 1 em 640 mulheres registadas com MHC tem a forma familiar recessiva ajuda a dimensionar a indicação de teste genético [24].

8.2. Quem é a probanda e o que se transmite

Na MHR por genes de efeito materno, a probanda molecular é a mulher com as variantes bialélicas, que é saudável; as consequências recaem nas suas gestações [11]. Os pais da mulher são presumivelmente heterozigóticos [11]. Cada irmã tem 25% de probabilidade de ter também variantes bialélicas, com o mesmo risco reprodutivo (perdas, molas, infertilidade aparente e filhos com doença de imprinting), 50% de ser heterozigótica, com risco presumido baixo e ainda em estudo, e 25% de não ter nenhuma das variantes [11]. Os irmãos, bialélicos ou heterozigóticos, não têm risco reprodutivo deste tipo, porque o defeito se exprime no ovócito [7, 11]. Os filhos de uma mulher bialélica, quando nascem, são heterozigóticos obrigatórios, e essa heterozigotia não tem manifestações conhecidas; o risco de doença de imprinting num filho nascido vivo é o da MLID por genes de efeito materno [11]. O parceiro masculino não contribui para o risco, como mostram as mulheres com molas repetidas com diferentes parceiros [51]. Na MHR por genes da meiose ovocitária, a herança na família é também autossómica recessiva, mas o gene MEI1 atua na meiose dos dois sexos: os irmãos com o mesmo genótipo bialélico podem ter azoospermia não obstrutiva ou criptozoospermia, como nas famílias franco-canadiana e chinesas descritas, de modo que a infertilidade de um irmão é informativa e o estudo das variantes familiares pode abranger os irmãos [10, 40].

8.3. Teste em cascata e aconselhamento das irmãs

Identificada a causa numa mulher, o teste das variantes familiares pode oferecer-se às irmãs que planeiam engravidar, para que conheçam o seu risco antes de uma gravidez e tenham acesso precoce às opções reprodutivas; a revisão de consenso de 2022 destina-se explicitamente a orientar o aconselhamento das doentes e das familiares, sobretudo das irmãs [6]. Na mulher sem variante identificada mas com pelo menos duas MHC diploides biparentais, o aconselhamento faz-se como se a causa genética estivesse confirmada [26]. Quando a análise de rotina deteta só um alelo patogénico de NLRP7, deve pesquisar-se um rearranjo no outro alelo antes de concluir [6]. Nas mulheres com molas recorrentes sem variantes e com molas triploides dispérmicas ou androgenéticas, o risco é mais próximo do das molas esporádicas, e uma das mulheres sem variantes da coorte indiana teve depois dois nados-vivos espontâneos [52, 65].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de uma mola esporádica, recomenda-se ecografia precoce na gravidez seguinte, por volta das 6–8 semanas, para excluir nova mola [4, 71]. O diagnóstico pré-natal de triploidia nas gravidezes seguintes a uma MHP é discricionário, porque a recorrência é baixa e a maioria das conceções triploides termina espontaneamente [25]. Nas mulheres com MHR por genes de efeito materno, o diagnóstico genético pré-implantação não resolve o problema, porque o defeito é de todos os ovócitos e não do genoma do embrião, e a sequenciação pré-natal da variante materna não tem utilidade, porque o feto é sempre heterozigótico; a mola pode detetar-se por ecografia precoce [8, 11].

8.5. Opções reprodutivas da mulher com variantes bialélicas

As opções a discutir são a doação de ovócitos, a adoção e a gravidez espontânea com vigilância ecográfica e da hCG e aceitação de um risco elevado de perda, de mola e de NTG; a doação de ovócitos é a opção com nados-vivos documentados, embora não garanta o sucesso [6, 28, 57, 65]. A gravidez de substituição com embriões próprios não resolve o problema: numa mulher com KHDC3L bialélico, embriões próprios transferidos para uma gestante de substituição originaram uma MHP na gestante [51]. A contraceção mantém-se necessária fora dos ciclos de PMA, porque uma conceção espontânea após um nado-vivo por doação resultou em nova MHC [56]. O aconselhamento deve abordar o impacto psicológico: a DTG associa-se a ansiedade, depressão, disfunção sexual e angústia relacionada com a fertilidade a curto prazo, e as associações de doentes e os enfermeiros especializados dos centros prestam apoio [4, 23].

8.6. Aconselhamento após neoplasia trofoblástica e menores

Após quimioterapia, as gravidezes ocorrem em cerca de 80% das mulheres, sem diferença entre metotrexato isolado e quimioterapia combinada, mas a quimioterapia combinada antecipa a menopausa, que ocorre aos 40 anos em 13% e aos 45 anos em 36%; as mulheres perto dos 40 anos devem ser informadas, e a quimioterapia de alta dose raramente permite recuperar a função ovárica [23]. A hormona antimülleriana pode dar valores falsamente baixos depois da quimioterapia [23]. Em mais de 30 000 doentes-ano de seguimento, não houve aumento global de segundos cancros após metotrexato isolado ou EMA/CO [23]. Como o risco associado ao genótipo materno é apenas reprodutivo, o resultado de um teste numa menor não tem consequência clínica antes da idade reprodutiva [11]; as fontes consultadas não contêm recomendações específicas sobre o teste de menores nesta doença.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As frequências de mola publicadas medem coisas diferentes: molas por 1 000 gravidezes, por 1 000 partos ou por 1 000 nados-vivos, com denominadores que dependem do registo dos abortos e da proporção de produtos de conceção examinados; a subnotificação afeta sobretudo as molas parciais [21, 23]. A heterogeneidade também é diagnóstica: na Irlanda, a incidência de MHP num centro com acesso à ploidia (1 em 296 nascimentos) foi 64% superior à nacional (1 em 484) [74]. As proporções de NLRP7 e KHDC3L (48–80% e 10–14% das negativas) são rendimentos diagnósticos em populações de referência selecionadas, não frequências populacionais, e não se convertem em taxas por 100 000 [7, 8].

9.2. Estados Unidos, Europa e outras regiões

A FIGO dá uma incidência de mola entre 0,57 e 2 por 1 000 gravidezes, inferior a 1 por 1 000 partos nos EUA e de até 11,5 por 1 000 partos na Indonésia, com prevalência mais alta na Ásia, África e América Central; a Coreia e o Japão têm hoje incidência semelhante à da Europa e dos EUA [3, 21]. Nos EUA, a mola foi estimada em 1 em 1 500 gravidezes, e no Ocidente em 1 em 600–1 000 gravidezes, contra 1 em 250 na Ásia Oriental em séries mais antigas [5, 52]. As MHC androgenéticas afetam 1 em 1 400 gravidezes e a mola androgenética esporádica 1 em 600, segundo os grupos que estudaram os genes da meiose [40, 41]. Na Europa, a incidência situa-se entre 0,5 e 3,0 por 1 000 gravidezes [22]. No Reino Unido, a DTG ocorre em 1 por 714 nados-vivos, com 1 em 387 nas mulheres de origem asiática e 1 em 752 nas restantes, e com risco máximo nos extremos da idade (1 em 500 gravidezes antes dos 15 anos e 1 em 8 depois dos 50) [23]. Na Irlanda, a incidência nacional foi de 2,86 por 1 000 nascimentos em 2019 [74]. Na Turquia, a incidência média de mola é de 1,87 e a de NTG de 0,38 por 1 000 partos [55]. O coriocarcinoma ocorre em 3 por 100 000 partos nos EUA e na Europa e em 23 por 100 000 no Sudeste Asiático [3]. A recorrência após uma mola é de 1–2% no Ocidente e de 2,5–9,4% no Médio Oriente e no Extremo Oriente [26]. A proporção de NTG após DTG variou entre 6,2% no Reino Unido e 16,8% nos estudos asiáticos [89].

9.3. Populações fundadoras e consanguinidade

A MHR por NLRP7 tem variantes fundadoras em várias populações: no México, NM_001127255.2:c.2248C>G p.(Leu750Val) corresponde a 79% dos alelos e esteve presente em 86% de 44 doentes, no mesmo haplótipo em diferentes estados, apesar de consanguinidade inferior a 10%, a que se junta c.2810+2T>G em 18,1% e a inserção p.Arg937_Leu938ins54 [6, 54]. No subcontinente indiano domina p.Arg693Pro (39%), muitas vezes com p.Asn913Ser, cuja origem é provavelmente africana; p.(Arg721Trp) e p.Leu825* (designação proteica publicada) surgem em doentes indo-paquistanesas e chinesas; p.Arg693Gln foi descrita só na China e p.Glu710Aspfs predomina no Egito [6]. Na Turquia, c.2571dupC e c.2471+1G>A estão em 27% e 18% das famílias descritas, sugerindo efeito fundador, e numa coorte turca de 32 doentes, 14 tinham variantes em NLRP7 ou KHDC3L [55, 93]. Na coorte do Norte da Índia, 22 de 23 mulheres com MHR e sem nados-vivos (95,6%) tinham variantes bialélicas, 20 delas em NLRP7 [65]. Entre as probandas europeias da revisão de 2022 havia doentes de Inglaterra, França, Irlanda, Itália, Alemanha, Espanha, Grécia, Suécia, Estónia e Arménia, com variantes sobretudo privadas e p.Arg693Trp recorrente nos turcos e noutros europeus [6]. A família consanguínea paquistanesa de Mirpur e as famílias libanesas foram centrais na descoberta dos genes [5, 51].

9.4. Brasil e Portugal

O Brasil tem uma rede de centros de referência de DTG com produção científica relevante. O estudo multicêntrico que definiu os limiares de hCG para a quimioterapia combinada nas pontuações 5–6 incluiu um centro brasileiro, ao lado de centros do Reino Unido e dos EUA [70]. Numa coorte de referência do Sul do Brasil (1985–2025), com 550 NTG, a sobrevivência específica a cinco anos foi de 97,4% e a sobrevivência sem progressão de 92,4%, e a NTG não molar (14%) apresentou-se mais avançada e associou-se a menor probabilidade de gravidez posterior [64]. No Rio de Janeiro, entre 7 304 doentes com DTG (2000–2022), 0,9% tiveram hCG baixa real persistente, quase sempre com normalização espontânea [69]. A FIGO 2025 cita estudos brasileiros sobre a telemedicina no seguimento pós-molar e o impacto da distância ao centro de referência [3]. Em Portugal, segundo as diretrizes da EOTTD de 2020, os centros de DTG estavam em desenvolvimento, e o comité das diretrizes globais de 2025 incluiu um perito do Instituto Português de Oncologia do Porto [4, 22]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos portugueses de mola ou de NTG, nem séries de MHR genética em Portugal ou no Brasil, o que não demonstra que não existam.

9.5. Populações especiais

As adolescentes e as mulheres com mais de 35 anos têm o dobro do risco de mola esporádica, e as mulheres com mais de 40 anos cinco a sete vezes mais; a idade materna avançada é o principal fator de risco da mola androgenética [3, 41]. As mulheres que vivem longe dos centros têm mais perdas de seguimento, e a telemedicina e a enfermagem dedicada melhoram a adesão [3]. Nos países de rendimento baixo ou médio, onde vive metade da população mundial, as diretrizes de 2025 separam requisitos mínimos aplicáveis em qualquer país de práticas recomendadas, como a genotipagem ou a patologia de referência [4].

9.6. Redes europeias, sociedades e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a EURACAN, que inclui a DTG no domínio dos cancros raros dos órgãos genitais femininos e da placenta [29]. A EOTTD mantém a lista de centros de DTG europeus e promove o Dia Mundial da Doença Trofoblástica, a 3 de setembro, e a ISSTD é a sociedade mundial que reúne médicos, enfermeiros, químicos clínicos, patologistas e geneticistas da DTG e mantém o registo internacional de PSTT, ETT e NTG de ultra-alto risco [4, 30, 31]. No Reino Unido, os centros de Charing Cross (hmole-chorio.org.uk), Sheffield (stdc.group.shef.ac.uk) e Dundee prestam informação a doentes, e existem grupos de apoio como molarpregnancy.co.uk, Tommy's e a Miscarriage Association [23]. O registo Infevers (infevers.umai-montpellier.fr) reúne e classifica as variantes de NLRP7 [6].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Kocabey e colaboradores descreveram, em 2023, três mulheres turcas com molas recorrentes e variantes homozigóticas em NLRP7, todas com NTG [55]. O primeiro caso é o de uma mulher de 25 anos, gesta 3 para 0, com uma perda gestacional precoce e duas molas consecutivas, que se apresentou com amenorreia e β-hCG de 271 793 mUI/ml. A ecografia mostrou um saco gestacional vazio de 50 mm, de contorno irregular, sem vesícula vitelina, com várias áreas hipoecogénicas na cavidade endometrial. Fez aspiração uterina sem complicações, e a histologia confirmou mola. Dezoito dias depois, a hCG descera para 365 mUI/ml, mas sete dias mais tarde subira para 586 mUI/ml; a subida foi interpretada como NTG, de estádio I, baixo risco, com pontuação OMS de 1. Recebeu metotrexato com ácido folínico, quatro doses de cada por ciclo, e a hCG normalizou após três ciclos, em 40 dias, seguindo-se um ciclo de consolidação [55].

Ano e meio depois, a mulher voltou com suspeita de nova gravidez e β-hCG de 258 164 mUI/ml; a ecografia mostrou uma lesão hiperecogénica de 50 × 32 mm com múltiplas áreas quísticas milimétricas, a evacuação decorreu sem complicações, a histologia voltou a mostrar mola e a hCG normalizou em dois meses. Só então, com quatro molas sem nenhum nado-vivo, foi referenciada à consulta de genética. Tinha nove irmãos; a única irmã casada tinha sete filhos e nenhuma mola. A sequenciação de Sanger de NLRP7 e KHDC3L mostrou homozigotia para a variante de splicing canónica de NLRP7 c.2471+1G>A no intrão 7 (rs104895505), classificada como patogénica (critérios PVS1, PM2 e PP3), sem variantes em KHDC3L; o cromatograma corresponde à figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10230829/figure/j_bjmg-2022-0025_fig_001/) [55]. Na nomenclatura atual, a variante descreve-se como NM_001127255.2:c.2471+1G>A, NC_000019.10:g.54934488C>T, com consequência proteica não previsível (p.?) [50]. A segunda doente da série, de 19 anos, tinha a mesma variante em homozigotia, sem parentesco conhecido com a primeira, teve três molas com hipertiroidismo bioquímico (tirotrofina, TSH, de 0,02 mUI/ml) e NTG após a última; a terceira tinha c.2571dupC p.(Ile858HisfsTer11) em homozigotia e NTG após a terceira mola [55].

O caso reúne os traços típicos da MHR por NLRP7: mulher saudável, molas consecutivas sem nados-vivos, ausência de história familiar informativa, variante homozigótica numa população com efeito fundador sugerido e NTG de baixo risco curada com metotrexato [6, 55]. Ilustra também o atraso diagnóstico: o teste genético só foi pedido após a quarta mola, o que os autores atribuem a condições socioeconómicas, à falta de história familiar e à mudança frequente de médicos, e que expôs a doente a curetagens repetidas e a nova NTG [55]. Os autores propõem discutir a FIV com doação de ovócitos e oferecer o teste genético precocemente, o que coincide com a revisão de consenso e com a coorte indiana [6, 55, 65]. O caso não documenta a genotipagem das molas, que as diretrizes e a revisão de consenso recomendam para classificar a recorrência, nem a evolução reprodutiva posterior [6, 26].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Com vigilância da hCG e tratamento orientado pela pontuação, a cura global da NTG aproxima-se de 100%: quase 100% no baixo risco e 94% no alto risco no Reino Unido, com sobrevivência do alto risco acima de 96% nas séries recentes e de 80–85% no ultra-alto risco [3, 4, 23]. Numa coorte brasileira de 550 NTG, a sobrevivência específica a cinco anos foi de 97,4% (IC 95% 95,9–98,9) [64]. Os fatores de mau prognóstico incluem pontuação ≥13, metástases hepáticas ou cerebrais, coriocarcinoma após gravidez não molar com diagnóstico tardio, intervalo longo desde a gravidez antecedente e, no PSTT e no ETT, intervalo de 48 meses ou mais e estádio IV [3, 23, 27]. No alto risco, 86,4% das recidivas ocorrem no primeiro ano após a normalização, e as recidivas depois de sete anos são excecionais [22]. A fertilidade, a gravidez e a descendência habitualmente não são afetadas depois do tratamento, com as exceções da menopausa precoce após quimioterapia combinada ou de alta dose [3, 23]. A qualidade de vida das sobreviventes a longo prazo é igual ou superior às normas populacionais [23]. Na MHR genética, o prognóstico vital é o da DTG de cada episódio, mas o prognóstico reprodutivo com ovócitos próprios é muito reservado, e numa coorte indiana metade das mulheres com NLRP7 bialélico teve NTG ao longo do seguimento [6, 65].

11.2. Vigilância

Quando as fontes divergem, a tabela indica a alternativa. A hCG deve ser medida, de preferência, no mesmo laboratório e com o ensaio recomendado pelo centro, porque os valores normais variam entre ensaios [4, 22].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença trofoblástica gestacional é um espetro que vai da mola hidatiforme, pré-maligna, às neoplasias trofoblásticas, malignas mas curáveis. A genética define as entidades: a mola completa esporádica é diploide androgenética, a mola parcial é triploide diândrica, e ambas resultam de erros de fertilização ou da meiose do ovócito, sem risco hereditário. A imuno-histoquímica p57 identifica a ausência de genoma materno, a ploidia identifica a triploidia, e só a genotipagem estabelece a origem parental de cada conjunto cromossómico, incluindo a mola completa biparental.

A mola recorrente genética é rara, cerca de uma em 640 mulheres com mola completa num grande registo, mas tem consequências desproporcionadas. Variantes bialélicas de NLRP7, o gene principal, e de KHDC3L impedem o ovócito de estabelecer as marcas maternas de metilação e produzem molas diploides biparentais com fenótipo androgenético; variantes bialélicas em genes da meiose, como MEI1, TOP6BL, HFM1 ou KASH5, levam o ovócito a perder o seu genoma e produzem molas androgenéticas repetidas. Nas duas situações a mulher é saudável, a herança é autossómica recessiva e o risco reprodutivo restringe-se às mulheres da família com o mesmo genótipo. A investigação começa pela genotipagem das molas e pelo teste da mulher, com atenção aos rearranjos de NLRP7 que a sequenciação não deteta, e a doação de ovócitos é a via com nados-vivos documentados.

A gestão da mola e da neoplasia trofoblástica assenta na evacuação por aspiração, no registo num centro de doença trofoblástica, na vigilância da hCG com duração adaptada ao tipo de mola, no estadiamento FIGO 2026 imediatamente antes do tratamento e na quimioterapia orientada pela pontuação: agente único, metotrexato ou actinomicina D, no baixo risco; EMA/CO no alto risco; indução suave no ultra-alto risco; esquemas com platina e inibidores de PD-1 ou PD-L1 na resistência, em uso fora de indicação; e cirurgia como base do tratamento do PSTT e do ETT. As diretrizes da FIGO e as diretrizes globais de 2025 convergem no essencial e divergem em pormenores com consequência prática, como o uso de uterotónicos, a quimioprofilaxia, a duração do seguimento e as doses do EMA/CO. Os resultados recentes da imunoterapia em primeira linha e o novo estadiamento são as principais mudanças do último ano, e a mulher com molas repetidas beneficia de um teste genético mais precoce do que o habitual na prática descrita.

13. Referências Bibliográficas

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