Miopatias Nemalínicas

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

Miopatias congénitas com bastonetes nemalínicos causadas por variantes em genes do filamento fino sarcomérico (NEB, ACTA1, TPM2, TPM3, TNNT1, LMOD3, CFL2) e da família BTB-Kelch (KBTBD13, KLHL40, KLHL41), com MYPN e MYO18B; formas neonatal grave, intermédia, típica, de início na infância e de início no adulto; histologia, genética, gestão respiratória, nutricional e ortopédica, e terapias em estudo.

0. Tabela de Referência Inicial

A miopatia nemalínica (MN) integra o conjunto das miopatias congénitas. As miopatias com cores e bastonetes por RYR1 e a suscetibilidade à hipertermia maligna entram no diferencial. A miopatia nemalínica esporádica de início tardio (SLONM, sporadic late-onset nemaline myopathy), adquirida, entra apenas no diagnóstico diferencial.

Transcritos MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) confirmados no VariantValidator [23].

Fontes da tabela: [2, 4, 9, 24, 25].

1. Introdução

1.1. Descrição original e primeiras séries clínicas

A miopatia nemalínica foi descrita em 1963, de forma independente, por dois grupos da América do Norte. Shy, Engel, Somers e Wanko publicaram na revista Brain o artigo que cunhou o termo, «Nemaline myopathy. A new congenital myopathy» [26]. No mesmo ano, Conen, Murphy e Donohue relataram, entre mais de cem biópsias, o caso de um rapaz de 4 anos com hipotonia e fraqueza não progressiva cujas duas biópsias do gastrocnémio continham, em microscopia ótica e eletrónica, pequenas partículas em forma de bastão a que chamaram «myogranules» [27]. O nome deriva do grego nema, fio, e refere-se às estruturas filiformes vistas nas fibras musculares; até então estes doentes eram rotulados de «amyotonia congenita» ou de hipotonia congénita benigna [2]. Fox e colaboradores situam a primeira observação destas estruturas em lactentes hipotónicos em 1958, cinco anos antes da individualização da síndrome [17].

A heterogeneidade clínica levou o 51.º workshop do ENMC, realizado em Naarden em 1997, a propor uma classificação em seis formas, definidas pela idade de início e pela gravidade motora e respiratória: congénita grave, Amish, congénita intermédia, congénita típica, de início na infância e de início no adulto [2, 28]. A aplicação desta classificação a 143 doentes australianos e norte-americanos por Ryan e colaboradores (2001) forneceu a primeira descrição sistemática da história natural, com a distribuição das formas, a mortalidade por forma e os preditores precoces de sobrevivência que continuam a ser citados [24]. Os autores concluíram que «aggressive early management is warranted in most cases of congenital nemaline myopathy», porque a morbilidade por infeções respiratórias e dificuldades alimentares diminuía com a idade [24].

1.2. Marcos da descoberta molecular

O primeiro locus foi mapeado em 1992 no cromossoma 1, numa grande família australiana com MN autossómica dominante de início na infância (NEM1) [29], e em 1995 identificou-se a variante p.Met9Arg na tropomiosina lenta codificada por TPM3 [30]. Em 1999 foram descritas as variantes recessivas da nebulina (NEB), hoje a causa mais frequente [31], e as variantes da actina α esquelética (ACTA1), que explicam metade das formas graves [32]. Em 2000 Johnston e colaboradores mapearam a forma Amish num intervalo de cerca de 2 cM em 19q13.4 e encontraram um codão de paragem no exão 11 de TNNT1 [16]; a β-tropomiosina (TPM2) foi acrescentada em 2002 [33] e a deleção fundadora do exão 55 de NEB nos judeus asquenazes em 2004 [34].

Entre 2007 e 2017 juntaram-se a cofilina-2 (CFL2) em 2007 [35], KBTBD13 em 2010 numa família com bastonetes e cores [36], KLHL40 e KLHL41 em 2013 [37, 38], LMOD3 em 2014, identificado por sequenciação de exoma em 21 doentes de 14 famílias [3, 21], MYO18B em 2015 numa síndrome de Klippel-Feil com miopatia [39, 40] e MYPN em 2017 [22, 41]. Os genes descobertos depois de 2010 deslocaram a compreensão da doença: a MN deixou de ser apenas uma doença das proteínas do filamento fino para incluir proteínas da via ubiquitina-proteassoma que estabilizam esse filamento [2]. Mais recentemente descreveram-se a forma dominante de TNNT1 (2017) [42] e a miopatia distal dominante por grandes deleções heterozigóticas de NEB (2025) [7].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

O capítulo do GeneReviews dedicado à MN, publicado em 2002 e atualizado até 2015, foi retirado em 7 de novembro de 2019 com a justificação «histologic diagnosis without strong genetic correlation» [2]. A retirada traduz a mudança de paradigma: a MN é um padrão histológico partilhado por doenças geneticamente distintas, e a gestão e o aconselhamento dependem do gene. Sewry e colaboradores propuseram em 2019 uma classificação que elimina as classes intermédia e «outra» e mistura categorias clínicas e genéticas, revista em 2021; Amburgey e colaboradores criaram uma pontuação numérica baseada na marcha, no suporte respiratório e na alimentação [4, 43]. Segundo Hildebrandt e colaboradores, nenhum destes esquemas produziu preditores fiáveis do desfecho a longo prazo [4].

O OMIM mantém a designação «nemaline myopathy» (NEM) para NEB (NEM2), TNNT1 (NEM5A, NEM5B, NEM5C), KBTBD13 (NEM6), CFL2 (NEM7), KLHL40 (NEM8), KLHL41 (NEM9) e LMOD3 (NEM10), mas reclassificou como «congenital myopathy» (CMYO) as entidades de TPM3 (antiga NEM1, hoje CMYO4A e CMYO4B), ACTA1 (NEM3, hoje CMYO2A, CMYO2B e CMYO2C), TPM2 (NEM4, hoje CMYO23) e MYPN (NEM11, hoje CMYO24) [8]. A correspondência entre as designações antigas e as novas assenta na coincidência dos números OMIM; os textos de sinonímia do OMIM não foram consultados porque o sítio recusou o acesso automatizado.

O 277.º workshop do ENMC (Hoofddorp, junho de 2024; publicado em 2026) considerou a nomenclatura histológica desatualizada, num grupo com mais de 40 genes e até 40% de casos sem diagnóstico genético [1]. Definiu as miopatias congénitas como doenças musculares genéticas que se apresentam tipicamente no período perinatal ou na lactância com hipotonia e fraqueza, habitualmente não progressivas ou lentamente progressivas, com anomalias estruturais distintivas das fibras sem características distróficas evidentes; adotou o acrónimo CMYO e propôs nomear cada entidade pela ordem herança, gene, CMYO e achado histopatológico principal, por exemplo «AR NEB CMYO nemaline» para a antiga NEM2 e «AD ACTA1 CMYO nemaline» para a CMYO2A [1]. Os representantes de doentes rejeitaram escalas de gravidade no nome da doença, e o OMIM não tinha adotado esta forma à data [1, 8].

1.4. Definições e âmbito

A sigla MN designa a miopatia congénita hereditária em que os bastonetes nemalínicos são a anomalia histológica dominante, ou em que uma variante patogénica num gene de MN explica um quadro compatível [1, 5]. O consenso diagnóstico de 2014 inclui na família da MN a miopatia cap, a miopatia de corpos zebra e a miopatia core-rod como variantes patológicas, e exclui a SLONM das miopatias congénitas pelo início tardio, pelo curso rapidamente progressivo, pela base genética incerta e pela associação a gamapatia monoclonal [5]. As formas clínicas seguem as definições do ENMC aplicadas por Ryan (2001) e as da classificação modificada de Lehtokari usada por de Feraudy (2026), que acrescenta a miopatia distal e a forma atípica (oftalmoplegia, miocardiopatia) [24, 25].

As miopatias por RYR1 com cores e bastonetes («core-rod») partilham histologia com a MN mas têm risco de hipertermia maligna próprio. MYO18B, TNNT3, ADSS1, CAP2, RYR1 e RYR3 têm sido associados a miopatia com características de MN sem atingir evidência moderada ou definitiva para MN no ClinGen [4]; MYO18B trata-se a par dos genes de MN pela presença de bastonetes na biópsia dos doentes descritos [39, 40].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O filamento fino e a via patogénica comum

A contração do músculo esquelético depende da interação entre os filamentos finos, ancorados no disco Z, e os filamentos espessos de miosina. O filamento fino é uma dupla hélice de monómeros de actina globular polimerizada (actina F) ao longo da qual corre uma molécula de nebulina; dímeros de tropomiosina, em repouso, bloqueiam estericamente os locais de ligação da miosina, e o complexo da troponina, formado pela troponina I (inibitória), pela troponina T (que liga a tropomiosina) e pela troponina C (que liga o cálcio), desloca a tropomiosina para o sulco da actina quando o cálcio se liga à troponina C, expondo os locais de ligação da miosina [2]. Sete dos genes de MN codificam componentes deste filamento ou proteínas que regulam a sua montagem (NEB, ACTA1, TPM2, TPM3, TNNT1, CFL2, LMOD3); três pertencem à família BTB-BACK-kelch (BBK) e intervêm na estabilização ou na degradação dirigida de proteínas sarcoméricas (KBTBD13, KLHL40, KLHL41) [2]. A miopaladina (MYPN) liga a nebulina à α-actinina no disco Z [3].

Os bastonetes nemalínicos são agregados focais de proteínas derivadas do disco Z, em continuidade estrutural com ele, compostos sobretudo de α-actinina e contendo também teletonina, filamina, miotilina, miozenina e miopaladina [2, 4]. A formação de bastonetes é uma resposta comum do músculo a perturbações diversas, o que explica a sua presença em doenças adquiridas e noutras miopatias genéticas [2]. Hildebrandt e colaboradores descrevem como via patogénica final comum a desregulação do filamento fino e, por essa via, do ciclo das pontes cruzadas entre actina e miosina [4]. A ligação da proteína KLHL40 à nebulina e à leiomodina-3 coloca três dos genes numa mesma via de estabilização do filamento fino [2, 44].

2.2. Distribuição relativa dos genes

A proporção atribuída a cada gene depende da época, do método de recrutamento e da população. As estimativas do GeneReviews (2015) e do consenso diagnóstico de 2014 vinham de séries de laboratórios de investigação; os números do 250.º workshop do ENMC (2019) somam doentes com diagnóstico genético de nove centros europeus e norte-americanos; a coorte de Boston (Hildebrandt 2025) é uma coorte de referência com viés para formas graves; e os dados de Cicala (2026) referem-se a todas as miopatias congénitas com diagnóstico por painel no Reino Unido, não apenas à MN.

Fontes: [2, 4–6, 45]. A tabela do ENMC 250 contém inconsistências de soma no original (linha dos Países Baixos com 66 doentes para um total de 68; coluna dos casos sem diagnóstico com 60 para um total de 69) [6].

O 250.º workshop resumiu que NEB (35%) e ACTA1 (24%) dominam, que TPM2, TPM3 e KLHL40 são frequentes em pediatria, que a fundadora dominante de KBTBD13 torna a NEM6 a forma mais comum de MN nos Países Baixos e que KLHL41, CFL2 e MYPN são raros [6]. A maior parte da MN por ACTA1 é grave, mas NEB continua a ser causa ligeiramente mais frequente da forma grave, segundo os dados de história natural de Amburgey (2017) citados pelo workshop [6].

2.3. NEB (nebulina)

NEB tem 183 exões em cerca de 249 kb e é um dos maiores genes do genoma humano; expressa-se quase exclusivamente no músculo esquelético [2, 25]. A nebulina, com 600 a mais de 770 kDa conforme a isoforma, representa 3–4% da proteína miofibrilhar, estende-se ao longo do filamento fino e tem 22–29 super-repetições em tandem, cada uma com sete repetições simples de 30–35 aminoácidos que contêm o motivo SDxxYK, provável local de ligação à actina; a extremidade C-terminal insere-se no disco Z [2, 3, 25]. A proteína estabiliza a actina F, define o comprimento do filamento fino, intervém na organização do disco Z e na regulação da contração [3, 25]. A arquitetura do gene complica a análise: 42 dos 183 exões sofrem splicing alternativo (os exões 63–66 são excluídos em conjunto, os exões 143 e 144 são mutuamente exclusivos e os exões 166–177 têm splicing extenso que varia com o estádio de desenvolvimento), e um bloco de oito exões entre os exões 82 e 105 está triplicado com sequência quase idêntica (região triplicada, TRI) [6, 25].

O mecanismo é a deficiência de nebulina funcional, com alteração do comprimento dos filamentos finos, desorganização do sarcómero e redução da geração de força [3, 25]. A doença clássica é autossómica recessiva, e a maioria dos doentes é heterozigota composta para variantes privadas [6]. Na coorte de de Feraudy (49 doentes de 48 famílias, oito países), 42 doentes eram heterozigotos compostos e 7 homozigotos; dos 98 alelos causais, 58% previam um codão de paragem prematuro (nonsense 17%, indel com desvio de grelha 41%), 34% afetavam o splicing (incluindo 4 variantes sinónimas), 5% eram missense e 3% deleções ou duplicações in-frame; 51% dos doentes tinham pelo menos uma variante nos exões 169–175, na região C-terminal implicada na ancoragem ao disco Z [25]. A nebulina tolera muita variação de aminoácidos: o gnomAD v4 lista mais de 28 000 variantes de NEB, muitas missense em indivíduos presumivelmente saudáveis, e só cerca de 7% das variantes codificantes observadas numa base populacional de exomas são patogénicas, o que torna a interpretação das missense invulgarmente difícil [3, 25].

As variantes estruturais são uma fração substancial dos alelos patogénicos. Sagath e colaboradores estudaram 35 famílias com arrays de hibridação genómica comparativa (CGH) personalizados, exoma, genoma de leitura curta, PCR digital em gotículas e Sanger: em 23 famílias recessivas havia deleções ou duplicações intragénicas, ou ganhos patogénicos da região triplicada, em trans com uma variante pequena, sem correlação entre tipo de variante e gravidade [7]. Nas restantes 12 famílias, oito grandes deleções heterozigóticas de 52 a 97 exões, presentes em heterozigotia (10 famílias) ou em mosaico (2), causavam uma miopatia predominantemente distal, mais ligeira e de transmissão dominante; foi a primeira associação genótipo-fenótipo estatisticamente significativa de NEB [7]. Em seis famílias sul-africanas não aparentadas, uma deleção heterozigótica dos exões 14–77 causou miopatia distal dominante em 17 afetados, com início mediano aos 14 anos (1–48), fraqueza inicial dos dorsiflexores do tornozelo e dos extensores dos dedos, hipersinal T1 do tibial anterior na ressonância magnética (RM) e alterações miopáticas inespecíficas na biópsia [46]. O ganho de duas ou mais cópias adicionais da região triplicada é interpretado como patogénico [6].

A deleção de 2502 pb que remove o exão 55 e partes dos intrões 54 e 55 é a única variante recorrente de distribuição mundial. Anderson e colaboradores encontraram-na em 5 doentes de 5 famílias asquenazes; o transcrito resultante codifica 35 aminoácidos a menos [34]. A notação da Human Genome Variation Society (HGVS) no transcrito MANE é NM_001164508.2:c.7431+1919_7536+374del (GRCh38 NC_000002.12:g.151645758_151648259del; GRCh37 NC_000002.11:g.152502272_152504773del), idêntica em NM_001271208.2 e NM_004543.3; a notação histórica NM_004543.3:c.7622-2025_7727+372del2502 é rejeitada pelo VariantValidator por erro de limites de exão [23]. O exão 55 tem 105 nucleótidos, o que é coerente com a perda in-frame de 35 aminoácidos descrita como p.(Arg2478_Asp2512del); essa consequência proteica é inferência dos autores e não uma previsão do VariantValidator, que devolve p.? para uma deleção com limites intrónicos [23, 34]. Numa série mundial de 355 probandos, a deleção estava presente em 14, incluindo duas famílias sem ascendência asquenaze conhecida mas com o mesmo haplótipo; em 6 de 8 homozigotos o quadro foi mais grave do que a forma típica [47]. Na coorte de Boston, a deleção associou-se a sintomas ao nascer mais vezes do que as outras variantes de NEB (odds ratio, OR, 7,15; IC 95% 1,2–78,9), e a mortalidade foi de 3/13 contra 10/83, diferença sem significado estatístico (OR 2,2; IC 95% 0,56–8,99) [4]. Muitos doentes com esta deleção têm cores na biópsia, segundo de Feraudy [25].

Outras variantes recorrentes surgem em populações específicas. Em de Feraudy, a duplicação c.24294_24297dup p.(Glu8100Serfs*5) em NM_001271208.1, que corresponde a NM_001164508.2:c.24189_24192dup p.(Glu8065SerfsTer5), estava em 8 famílias não aparentadas, 7 diagnosticadas na Argentina ou no Paraguai, sem haplótipo comum nas três famílias estudadas, o que os autores interpretam como origem independente ou efeito fundador antigo [23, 25]. Na coorte brasileira de Moreno (33 doentes), a variante intrónica NM_001164508.2:c.5343+5G>A, ausente do gnomAD, estava em 5 doentes, e a sinónima c.19944G>A p.(Ser6648=), com efeito de splicing segundo os autores, em 3 doentes gravemente afetados [23, 48].

Além da MN, NEB causa no extremo grave a artrogripose múltipla congénita 6 (AMC6, OMIM 619334), letal, com contraturas por redução dos movimentos fetais e morte in utero ou na lactância, e no extremo ligeiro miopatias distais recessivas (ORPHA:399103) e dominantes (ORPHA:708123), miopatia core-rod e fraqueza de início no adulto [3, 8, 10, 48]. Na miopatia distal da nebulina, a biópsia pode não mostrar bastonetes, pelo que a sua ausência não exclui o gene [3, 10]. Hildebrandt descreveu um doente com variante dominante de novo de NEB apresentado como desproporção congénita de tipos de fibras [4].

2.4. ACTA1 (actina α esquelética)

ACTA1 tem 7 exões e codifica a actina α esquelética, uma das seis actinas humanas, todas muito conservadas e todas associadas a doença [2, 3]. Por essa conservação, a maioria das variantes não sinónimas é patogénica, e nenhum polimorfismo missense era conhecido em 2014 [5, 6]. Cerca de 90% das variantes patogénicas são missense dominantes, na maioria de novo; cerca de 10% são recessivas, habitualmente nulas, com expressão persistente da actina cardíaca em todas as fibras; o mosaicismo somático e germinativo parental está documentado [5, 6]. A proteína mutada exerce um efeito dominante-negativo sobre a montagem e a função do filamento fino, com dobragem anómala, polimerização alterada e agregação; a combinação destes efeitos produz bastonetes citoplasmáticos e intranucleares, acumulação de filamentos finos e desorganização miofibrilhar, e a especificidade de cada variante explica parte da variação de gravidade [2]. Os ratinhos nulos aumentam a expressão de actina cardíaca e vascular no músculo esquelético [2].

A atualização de 2024 da base de variantes, com 607 variantes reportadas, mostrou que os fenótipos descritos passaram de 5 para 20, que 74% das variantes causam MN e que um número crescente causa miocardiopatia e miopatia distal [3, 49]. O OMIM distingue a CMYO2A (AD, típica, de neonatal grave a ligeira da infância), a CMYO2B (AR, infantil grave) e a CMYO2C (AD, infantil grave, com redução dos movimentos fetais, ausência de movimentos antigravíticos ao nascer e morte por insuficiência respiratória tipicamente no 1.º ano) [3, 8]. Na coorte de Boston, os 2 doentes com variantes recessivas de perda de função tiveram doença grave, e em 2 famílias suspeitou-se de mosaicismo parental sem estudo confirmatório nos progenitores [4]. As doenças alélicas incluem a desproporção congénita de tipos de fibras com hipotrofia seletiva das fibras tipo 1, clinicamente indistinguível da MN grave em 3 doentes [2, 50], a miopatia por excesso de filamentos finos, a miopatia de corpos zebra, a miopatia cap, a miopatia com cores (predominantemente em fibras tipo 2, ao contrário das miopatias por RYR1), a distrofia muscular congénita com coluna rígida por variante missense homozigótica e a miopatia escapulo-umero-peroneal (SHPM, OMIM 616852), forma ligeira e tardia com escápula alada, pé pendente e fraqueza distal [2, 3, 8]. A miocardiopatia é uma complicação rara mas descrita: Wang 2012 cita um caso fatal de miocardiopatia hipertrófica com p.Lys336Glu (numeração histórica, = NM_001100.4:c.1012A>G p.(Lys338Glu)), e em 2026 foi publicada uma nova variante provavelmente patogénica associada a miocardiopatia dilatada [18, 51].

2.5. TPM3 e TPM2 (tropomiosinas)

TPM3 tem 13 exões e várias isoformas; a tropomiosina α-3 lenta expressa-se sobretudo nas fibras tipo 1 [2, 3]. A variante fundadora da descrição original, NM_152263.4:c.26T>G p.(Met9Arg), altera a região N-terminal que liga a actina e a troponina T e as interações cabeça-cauda do dímero, com efeito dominante-negativo, alteração da produção de força ativada pelo cálcio, aceleração do relaxamento e desvio da relação força-frequência [2, 23, 30]. A variante recessiva NM_152263.4:c.94C>T p.(Gln32Ter), descrita em homozigotia num lactente com atraso motor extremo, aparece na literatura antiga como Gln31Ter, numeração que omite a metionina inicial [2, 23]. Os alelos recessivos reduzem ou abolem a proteína [3]. O OMIM separa a CMYO4A (AD) da CMYO4B (AR, mais grave, com contraturas congénitas, atraso marcado ou ausência de marcha e insuficiência respiratória) [3, 8]. Na biópsia, o padrão mais comum de TPM3 é a desproporção de tipos de fibras isolada; os bastonetes, quando presentes, ficam restritos às fibras tipo 1, e podem coexistir com caps imunorreativos para a tropomiosina [3, 5]. Algumas variantes de TPM3 e TPM2 em locais de contacto tropomiosina-actina aumentam a sensibilidade ao cálcio e causam hipercontratilidade (tónus elevado, trismo) com biópsia inespecífica sem bastonetes [3, 52]. TPM3 tem numerosos pseudogenes noutros cromossomas, uma armadilha conhecida no alinhamento de leituras curtas [3, 53].

TPM2 tem 10 exões e codifica a β-tropomiosina, expressa sobretudo nas fibras tipo 1 [2, 3]. Até 2015 conheciam-se 30 variantes patogénicas distintas, com fenótipos de MN, miopatia cap, core-rod, desproporção de tipos de fibras e artrogripose distal, sem relação clara entre o tipo ou a posição da variante e o fenótipo clínico ou morfológico [2, 54]. Dois grupos fenotípicos se distinguem: as miopatias congénitas (CMYO23, OMIM 609285), com hipotonia e fraqueza habitualmente moderadas, estáticas ou lentamente progressivas e sem contraturas congénitas, em que as estruturas cap são o achado morfológico mais frequente; e as artrogriposes distais tipo 1A e 2B4 (síndrome de Sheldon-Hall), ambas com OMIM 108120, com camptodactilia, pé boto e fraqueza ligeira ou ausente [3, 8]. A doença é predominantemente dominante (ClinGen: associação definitiva AD), e os dados de dosagem do ClinGen (haploinsuficiência 1, triplossensibilidade 0) indicam que as variantes dominantes atuam por proteína alterada e não por perda de dose [3]. A exceção recessiva rara é a ausência completa de β-tropomiosina por alelo nulo ou variante intrónica homozigótica, que causa a variante não letal de Escobar da síndrome de pterígio múltiplo com miopatia congénita; os pais heterozigóticos são clinicamente normais [55, 56]. Na coorte populacional sueca, a mesma variante de TPM2 causou miopatia cap num membro de uma família e MN noutro [15].

2.6. TNNT1 (troponina T lenta esquelética)

TNNT1 tem 14 exões e codifica a isoforma lenta esquelética da troponina T, expressa apenas nas fibras tipo 1; não é a troponina cardíaca (TNNT2), pelo que os protocolos de doença cardíaca não se transferem para esta entidade [2, 3, 17]. A troponina T lenta confere ao filamento fino maior sensibilidade ao cálcio do que a isoforma rápida [2]. A variante fundadora Amish é NM_003283.6:c.538G>T p.(Glu180Ter) no transcrito MANE (GRCh38 NC_000019.10:g.55137176C>A; ClinVar VCV 12440, patogénica, vários submissores sem conflito, última avaliação em 10 de julho de 2025) [23, 57]. A mesma variante escreve-se c.505G>T p.(Glu169Ter) nas isoformas mais curtas NM_001126133.3 e NM_001291774.2; a notação «c.505G>T» usada por Fox e colaboradores e pelo GeneGuidance refere-se a esse transcrito alternativo e não a outra variante, embora esses textos a combinem com a numeração proteica p.Glu180Ter do transcrito longo [17, 23, 57]. Johnston (2000) descreveu-a como codão de paragem no exão 11 que trunca a proteína no aminoácido 179, numeração anterior à HGVS atual [16].

A truncagem remove os 83 aminoácidos C-terminais, elimina os locais de ligação à troponina C e à troponina I e reduz muito a afinidade para a tropomiosina; o fragmento é traduzido em sistemas celulares, mas está ausente do músculo dos doentes por proteólise rápida, pelo que a variante se comporta como alelo nulo [17, 58]. A força é normal ao nascer porque as isoformas fetais da troponina T rápida e cardíaca compensam a ausência da isoforma lenta; o início pós-natal e a progressão acompanham a regulação negativa dessas isoformas [2]. No ratinho, o modelo knock-in p.Glu180* tem miopatia mais grave do que o knockout do gene, e o mRNA mutado é detetável sem que o fragmento proteico o seja; os autores propõem que o fragmento tem citotoxicidade e que a substituição génica poderá não resolver esse componente [59]. Uma variante homozigótica NM_003283.6:c.653C>G p.(Pro218Arg) causou MN letal por alteração do splicing, com inclusão do exão 12' em 49,85% dos transcritos, mecanismo distinto da perda de função clássica [60].

O OMIM distingue três entidades: NEM5A (AR, infantil grave, «Amish»), NEM5B (AR, de início na infância, com fraqueza proximal, alteração da marcha e marcha preservada até à idade adulta tardia, mas com insuficiência respiratória restritiva progressiva) e NEM5C (AD, mais ligeira, com início na 1.ª ou 2.ª década) [3, 8]. A NEM5C assenta na variante NM_003283.6:c.311A>T p.(Glu104Val), proposta como dominante-negativa por Konersman (2017) [42]; o ClinVar classifica-a como de significado incerto (VCV 940131, um submissor) e o ClinGen considera a associação dominante «limitada», contra «definitiva» para a perda de função bialélica, pelo que uma missense heterozigótica isolada de TNNT1 não deve ser relatada como causa estabelecida [3, 57]. Fora dos Amish descreveram-se famílias de Itália, Israel, Espanha, Coreia, Japão e da Palestina; nove crianças palestinianas homozigóticas para c.574_577delinsTAGTGCTGT tiveram um quadro semelhante ao da forma Amish [3, 17].

2.7. KBTBD13

KBTBD13 tem um único exão e codifica uma proteína de 458 aminoácidos (49 kDa) com um domínio BTB/POZ e cinco repetições Kelch, expressa no músculo esquelético e cardíaco [2]. A proteína é um adaptador de substrato da ubiquitina-ligase E3 baseada na culina 3, liga a actina e modula a cinética da contração e do relaxamento [3]. As variantes missense heterozigóticas nas repetições Kelch perturbam a β-hélice e reduzem em cerca de 35–40% a taxa de relaxamento, o que explica a lentidão característica da NEM6 [3, 61]. As três variantes da descrição original são NM_001101362.3:c.742C>A p.(Arg248Ser), c.1170G>C p.(Lys390Asn) e c.1222C>T p.(Arg408Cys); esta última é a fundadora neerlandesa [23, 36]. No ratinho knock-in p.Arg408Cys, a variante desloca a KBTBD13 do sarcómero [62]. Como o mecanismo não é de dosagem, uma deleção do gene inteiro não deve ser relatada como equivalente às missense conhecidas [3]. Os bastonetes de KBTBD13 dispõem-se frequentemente em anel («ring rods») e coexistem com cores, o que levou os autores a propor a designação de miopatia rod-core [63].

2.8. KLHL40, KLHL41 e LMOD3

KLHL40 tem 6 exões e codifica uma proteína BTB-BACK-kelch de 621 aminoácidos, específica do músculo estriado, localizada nas bandas A e I [2, 3]. Ao contrário do que o seu papel de adaptador de ubiquitina-ligase faria prever, estabiliza os parceiros: liga a nebulina e bloqueia a ubiquitinação da leiomodina-3; na sua ausência perdem-se proteínas do filamento fino, e o ratinho Klhl40-null reproduz a doença [44]. A proteína está ausente do músculo dos doentes, e as missense desestabilizam-na [3, 37]. A NEM8 é autossómica recessiva; no sul da China, a variante NM_152393.4:c.1516A>C p.(Thr506Pro) é fundadora (ClinVar VCV 846771, patogénica) [57, 64].

KLHL41 (sarcosina) tem 6 exões e codifica uma proteína de 606 aminoácidos que regula a proliferação e a diferenciação dos mioblastos, promove a fusão lateral das miofibrilhas e estabiliza o sarcómero por ubiquitinação não proteolítica; a sua perda desregula a degradação da proteína NRAP [2, 3, 65]. A curadoria ClinGen de 28 de outubro de 2024 reuniu 5 probandos em 3 publicações, com pelo menos 8 variantes (missense, indel in-frame, desvio de grelha e grande deleção) e mecanismo de perda de função homozigótica [3]. A herança é recessiva no OMIM e no ClinGen; o registo Orphanet da forma intermédia (ORPHA:171433) lista herança dominante e recessiva para o conjunto dos genes, o que não altera a herança recessiva de KLHL41 [3, 9]. Em peixe-zebra, a perda de Klhl41b reduz o tamanho do sarcómero, causa montagem defeituosa seguida de desestabilização progressiva e corpos nemalínicos [66].

LMOD3 tem 3 exões e codifica a leiomodina-3, de 560 aminoácidos (65 kDa), com três domínios de ligação à actina e uma hélice de ligação à tropomiosina; localiza-se junto às extremidades «pointed» dos filamentos finos e é um nucleador potente de actina, essencial na miofibrilhogénese [2, 21]. Na sua ausência os filamentos finos ficam curtos e desorganizados [21]. Os alelos truncantes causam a forma congénita grave, habitualmente letal; a variante NM_198271.5:c.1648C>T p.(Leu550Phe) (ClinVar VCV 374498), encontrada em homozigotia ou em trans com outra missense em quatro doentes não aparentados do Tirol, da Alta Áustria e da Baviera, permite sobrevivência na idade adulta, possivelmente por maior expressão residual [3, 57, 67].

2.9. CFL2, MYPN, MYO18B e genes com evidência limitada

CFL2 tem 5 exões e codifica a cofilina-2, isoforma muscular da família cofilina/ADF que despolimeriza a actina de forma dependente do pH e é necessária à troca de isoformas de actina na remodelação sarcomérica pós-natal [2, 3]. A variante da família original, de origem médio-oriental e consanguínea, é NM_138638.5:c.103G>A p.(Ala35Thr) (ClinVar VCV 8160); a notação «c.103C>A» que aparece nas fontes secundárias está errada, porque o nucleótido de referência é G [23, 35, 57]. A proteína mutada é menos solúvel e despolimeriza menos, o que leva à acumulação de actina em bastonetes, minicores e corpos laminados concêntricos [3, 35]. Seguiram-se NM_138638.5:c.19G>A p.(Val7Met) numa família curda iraquiana com MN e miopatia miofibrilhar e uma deleção de 4 pb homozigótica em doentes dependentes de ventilador desde a primeira infância [23, 68, 69]. Na sequenciação de 113 doentes com MN sem base genética, só a família inicial tinha variantes de CFL2 [2].

MYPN codifica a miopaladina, proteína do disco Z que liga a nebulina (no músculo esquelético) e a nebulette (no coração) à α-actinina e que também tem localização nuclear [3]. As variantes bialélicas causam uma MN ligeira e lentamente progressiva de início na infância (CMYO24), com fraqueza e atrofia sobretudo dos membros inferiores e do pescoço; nas quatro famílias de Miyatake, as dificuldades de marcha só surgiram por volta da 5.ª década, e a função respiratória diminuída, o envolvimento cardíaco e os bastonetes intranucleares foram observados, cada um, em 2 doentes [22]. Também causam miopatia cap com bastonetes ocasionais e MN com caps em famílias consanguíneas do sul da Ásia [41, 70]. A associação de variantes heterozigóticas a miocardiopatia dilatada (CMD1KK) é classificada como «limitada» e a miocardiopatia hipertrófica como «contestada» pelo ClinGen, pelo que uma variante heterozigótica isolada num painel de miocardiopatia não explica a doença cardíaca [3, 8].

MYO18B codifica uma miosina não convencional nucleocitoplasmática necessária à montagem do sarcómero do músculo rápido [3]. As variantes bialélicas de perda de função causam a síndrome de Klippel-Feil 4 (KFS4), com fusão de vértebras cervicais, miopatia congénita com bastonetes, dismorfia facial (ptose, nariz bulboso) e baixa estatura; na série de 7 doentes de Altuame, a miopatia era universal e lenta ou não progressiva, e a anomalia de Klippel-Feil e a dismorfia estavam presentes em 5 [39, 71]. Vários doentes sauditas partilham a fundadora NM_032608.7:c.6905C>A p.(Ser2302Ter) (ClinVar VCV 208842), e uma nonsense homozigótica no último exão causou MN grave com miocardiopatia [40, 57]. O papel somático de MYO18B como supressor tumoral no cancro do pulmão não tem significado germinativo [3].

TNNT3, ADSS1, CAP2, RYR1 e RYR3 foram associados a miopatia com características de MN sem atingir evidência moderada ou definitiva para MN no ClinGen [4]. O painel britânico de miopatias congénitas de 2023 inclui TNNT3 entre os genes de MN [45]. A deficiência muscular de adenilossuccinato-sintetase (ADSS1, antes ADSSL1) entra no diagnóstico diferencial (secção 6). Numa série de um centro de referência japonês (repositório de janeiro de 1978 a março de 2019), Saito e colaboradores identificaram 63 doentes de 59 famílias com variantes bialélicas em ADSS1, a causa mais frequente de MN com diagnóstico genético nesse centro; duas variantes, c.781G>A e c.919delA (designações publicadas), representavam 53,2% e 40,5% dos alelos, o que sugere efeito fundador. Os sintomas começavam na adolescência e atingiam os músculos proximais e/ou distais das pernas, a língua, o masséter, o diafragma e os paravertebrais; nas fases tardias, 26 de 63 doentes tinham disfagia com disfunção mastigatória, 12 de 48 miocardiopatia hipertrófica e 26 de 34 insuficiência ventilatória restritiva. A RM mostrou em todos infiltração gorda da periferia do vasto lateral, do gastrocnémio e do solear, e a biópsia mostrou corpos nemalínicos com aumento de gotículas lipídicas e desorganização miofibrilhar [72]. A frequência refere-se à casuística do centro e não é uma estimativa de prevalência nacional.

2.10. Variantes recorrentes e fundadoras com nomenclatura normalizada

Fonte geral da normalização: VariantValidator (GRCh38, MANE Select) e ClinVar, consultados a 17 de outubro de 2026 [23, 57].

2.11. Doenças alélicas

2.12. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

A correlação entre genótipo e fenótipo é fraca na doença recessiva por NEB: numa série de atualização de 159 famílias não se encontrou correlação, e o estudo de 35 famílias com variantes estruturais também não a encontrou nos casos recessivos [7, 76]. A coorte de de Feraudy sugere padrões exploratórios: as missense e os indels in-frame surgiram apenas nas formas típica, distal e de início na infância, todas as 7 formas intermédias tinham duas variantes truncantes, as variantes de splicing canónico predominaram nas formas graves e 16 dos 18 doentes com duas variantes truncantes tinham pelo menos uma num exão alternativo; os autores interpretam que duas truncagens em exões ubiquitários seriam incompatíveis com a vida, como no feto P34, interrompido às 17 semanas com acinesia, artrogripose e hidrópsia [25]. A oftalmoplegia, observada num só doente adulto com nonsense heterozigótica no exão alternativo 143, levou à hipótese, não validada, de uma relação com a maior expressão das isoformas que incluem esse exão nos músculos oculomotores [25].

Em ACTA1, a variação é marcada mesmo dentro de uma família: três membros com a mesma variante tiveram gravidades muito diferentes, o que mostra que o genótipo não é o único determinante [2, 77]. Em NEB, dois doentes não aparentados homozigóticos para a mesma variante precisaram de ventilação aos 17 meses e aos 10 anos, respetivamente, e só um tinha escoliose; os autores admitem genes modificadores e fatores ambientais [25]. Na coorte de Boston, as variantes de ACTA1, comparadas com as de NEB, associaram-se a forma congénita grave (OR 5,4; IC 95% 2,31–12,11), a ventilação invasiva no 1.º ano (OR 4,7; 1,9–11,0) e a gastrostomia (OR 2,2; 1,2–3,9), sem diferença depois do 1.º ano [4]. Em KLHL41, as variantes com desvio de grelha associam-se a morte neonatal e as missense a sobrevivência até à infância tardia ou à idade adulta jovem; em LMOD3 o prognóstico segue o tipo de variante [2, 3]. O número e a distribuição dos bastonetes não se correlacionam com a gravidade nem com o prognóstico [3, 77].

Não existem dados suficientes para estimar a penetrância das formas dominantes por ACTA1, TPM3, TPM2 e KBTBD13 [2]. Progenitores com mosaicismo para uma variante dominante podem ser ligeira ou minimamente afetados [2], e na miopatia distal por grandes deleções de NEB dois dos casos eram mosaicos [7]. Na herança recessiva, progenitores heterozigóticos clinicamente saudáveis podem ter alterações de MN na biópsia [2]. Na proteómica muscular de 7 lactentes com MN (3 com ACTA1 dominante de novo e 4 heterozigotos compostos para NEB), 183 de 4846 proteínas estavam desreguladas e nenhuma diferiu entre os grupos ACTA1 e NEB, o que os autores interpretam como argumento para terapias independentes do gene (resumo de congresso) [78].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Traços comuns

A MN manifesta-se por fraqueza, hipotonia e reflexos osteotendinosos diminuídos ou ausentes, com fraqueza mais intensa na face, nos flexores do pescoço e nos músculos proximais dos membros, e envolvimento distal num subgrupo [2]. Nas formas congénitas, a face é alongada e inexpressiva, com o lábio superior «em tenda», palato alto e retrognatia; a cognição está preservada, a sensibilidade é normal e os músculos extraoculares são habitualmente poupados [2, 5]. A hipermobilidade articular é comum na primeira infância e dá lugar, com o tempo, a contraturas e deformidades, incluindo escoliose [2]. Cerca de 25% das crianças com MN congénita necessitam de sonda ou gastrostomia nos primeiros anos [2]. O envolvimento do diafragma e dos intercostais é comum, e o grau de fraqueza esquelética não reflete necessariamente o envolvimento respiratório, sobretudo em crianças mais velhas e em adultos [2, 24]. Num manual de cardiogenética, o envolvimento axial e respiratório desproporcionado é descrito como comum a todas as variantes da MN e como o determinante habitual do prognóstico a longo prazo [79].

3.2. Formas clínicas

As seis formas da classificação do ENMC sobrepõem-se, e a distinção entre forma intermédia e forma típica faz-se muitas vezes só retrospetivamente, porque nenhum parâmetro único na lactância as separa [2, 24]. Ryan considerou típicos os doentes que gatinharam antes dos 12 meses e andaram antes dos 18 meses [2]. A classificação modificada de Lehtokari usada por de Feraudy (2026) define a forma grave pela ausência de movimentos espontâneos ou de respiração autónoma, ou por contraturas graves ou fraturas ao nascer; a intermédia pela necessidade precoce de suporte ventilatório e incapacidade de sentar ou andar, ou cadeira de rodas antes dos 11 anos; a típica por marcos motores atrasados mas atingidos, curso lentamente progressivo ou estático e cadeira de rodas, se necessária, só depois dos 11 anos; e acrescenta a miopatia distal e a forma atípica [25].

Fontes: [2, 4, 17, 24]. A pontuação de Amburgey soma 6 pontos se o doente não deambula, 2 pontos por cada nível de suporte respiratório (nenhum 0, não invasivo só noturno 1, diurno e noturno 2, invasivo 3) e 1 ponto se tem sonda de alimentação, com máximo de 13; as classes grave e intermédia não diferiram entre si, nem a típica da ligeira [4]. O intervalo interquartil publicado para a idade de diagnóstico da forma intermédia é incompatível com a mediana e parece um erro de edição do artigo [4].

Na forma congénita grave, a hipotonia e a fraqueza são evidentes ao nascer, com pouco movimento espontâneo, dificuldades de sucção e deglutição, refluxo gastroesofágico e insuficiência respiratória; a diminuição dos movimentos fetais e o polidrâmnio são frequentes, e está descrita morte in utero com acinesia fetal [2]. A mortalidade precoce deve-se sobretudo a insuficiência respiratória ou pneumonia de aspiração, mas há sobreviventes de longo prazo apesar de fraqueza grave e respiração inadequada ao nascer [2]. A forma intermédia distingue-se pelo desenvolvimento precoce de contraturas [2]. Na forma típica o envolvimento respiratório é menos proeminente mas habitual, frequentemente subclínico, com hipoventilação noturna insidiosa e infeções respiratórias baixas frequentes; a fraqueza é proximal à apresentação e o envolvimento distal surge tardiamente numa minoria [2]. O compromisso respiratório afetou cerca de 96% dos doentes com a forma intermédia e cerca de 37% dos doentes com a forma típica na série de Ryan, segundo o consenso de 2012 [18].

A forma de início na infância foi descrita numa grande família australiana com MN dominante por TPM3: desenvolvimento motor inicial normal, fraqueza simétrica da dorsiflexão do tornozelo com pé pendente no fim da 1.ª ou no início da 2.ª década, que lembra uma neuropatia, progressão lenta para todos os movimentos do tornozelo e para a musculatura proximal, e dois familiares mais velhos em cadeira de rodas aos 40 anos [2, 29]. Numa família neerlandesa com KBTBD13, a fraqueza proximal de início na infância acompanhava-se de lentidão: os doentes moviam-se «em câmara lenta», não conseguiam saltar nem correr, e os estudos fisiológicos confirmaram a redução da velocidade de contração e do tempo de relaxamento [2, 61]. A forma de início no adulto, na série histórica, agrupava doentes com fraqueza generalizada entre os 20 e os 50 anos sem sintomas prévios nem história familiar, por vezes com mialgia, progressão rápida, miocardiopatia ou «dropped head», hoje reconhecidos em grande parte como SLONM [2, 80, 81]. Na coorte de Boston, os 12 doentes com início no adulto incluídos tinham critérios de MN genética ou clínico-patológica, e um doente com TNNT1 dominante teve início no adulto [4].

A miopatia distal por NEB apresenta-se com fraqueza dos extensores da perna e dos dedos e dos flexores do pescoço, lentamente progressiva, com início entre a lactância e a idade adulta; nas formas dominantes por grandes deleções a fraqueza é mais ligeira, e 7 dos 17 doentes sul-africanos referiam queixas sensitivas, sem alterações eletrodiagnósticas específicas [7, 10, 46]. Na coorte de de Feraudy, 5 de 49 doentes (10%) tinham a forma distal [25].

3.3. Dados de coortes contemporâneas

Fontes: [4, 6, 17, 24, 25, 48]. PEG, gastrostomia endoscópica percutânea; FMUSP, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

As coortes medem coisas diferentes e não se comparam diretamente. A de Boston recrutou por referenciação médica ou dos próprios doentes, sem exame independente, com dados ao longo de três décadas e viés provável para formas graves; dos 275 doentes, 171 tinham diagnóstico clínico-patológico e molecular, 70 só clínico-patológico, 7 só molecular e 32 tinham variantes num gene de MN com outro diagnóstico histológico (desproporção de tipos de fibras em 20) [4]. A ancestralidade era europeia em 70%, hispânica em 14% e judaica asquenaze em 8%, e 42% tinham um familiar com MN [4]. A coorte de de Feraudy vem em 92% da Europa (sobretudo França) e da América do Sul e não é representativa, mas a proporção de formas típicas (47%), intermédias ou graves (27%) e ligeiras (26%) é semelhante à de séries anteriores [25]. A coorte brasileira é monocêntrica, retrospetiva e transversal, com todos os doentes examinados pela primeira autora, e não permite estimativas populacionais [48].

Na coorte de de Feraudy, a fraqueza estava presente em todos os 49 doentes, a fácies miopática em 65%, a ptose em 12% e a hiperlaxidez articular em 22%; os autores propõem considerar a hiperlaxidez associada a fraqueza como sinal de miopatia por NEB, depois de um doente ter sido inicialmente considerado portador de síndrome de Ehlers-Danlos [25]. Só 29% dos que andaram o fizeram dentro da janela normal da Organização Mundial da Saúde (17,5 meses), e a mediana da creatina-cinase (CK) foi de 44 U/L [25]. Na forma típica (23 doentes), todos andaram, com mediana de 19 meses, 3 perderam a marcha, 61% precisaram de ventilação a partir de uma mediana de 4 anos e 13% de suporte nutricional; na forma intermédia (7 doentes) todos foram ventilados antes dos 3 anos [25]. A ventilação associou-se ao suporte nutricional (p = 0,002); a cadeira de rodas (10/27 contra 1/13; p = 0,07) e a escoliose (16/27 contra 4/13; p = 0,18) foram mais frequentes nos ventilados sem significado estatístico [25].

Na coorte brasileira, a última avaliação mostrou marcha independente em 55%, marcha só com apoio em 12%, apenas ortostatismo ou ajuda nas transferências em 9%, sentar sem apoio em 12% e ausência de sentar ou de controlo cefálico em 3 crianças de 0,7 a 2,6 anos; todos tinham palato em ogiva, e só 30% comiam todo o tipo de alimentos [48]. Os autores descreveram atrofia da língua com padrão de «triplo sulco» em 12 de 23 doentes avaliados, associada à gravidade da disfagia na escala NdSSS (Neuromuscular Disease Swallowing Status Scale; p = 0,006), e propuseram-na como sinal acessível de envolvimento bulbar [48]. Necessitavam de suporte em nenhum domínio 36% dos doentes, num domínio 30%, em dois 15% e nos três (motor, respiratório e bulbar) 18% [48].

3.4. Manifestações por sistema

Respiratório. A fraqueza do diafragma e dos intercostais causa um defeito ventilatório restritivo com hipoventilação que começa no sono e precede as alterações diurnas; essa perturbação não é previsível pela força dos membros [18]. O envolvimento respiratório desproporcionado à fraqueza dos membros é comum na MN por NEB ou ACTA1 e em doentes selecionados com TPM3, e a insuficiência respiratória pode progredir na adolescência ou na idade adulta mesmo sem compromisso prévio [5, 18]. Numa coorte de MN citada por van Kleef, a força muscular inspiratória estava abaixo do intervalo de referência em 96% dos doentes [19]. Na coorte de Boston, 13 de 131 doentes deambulantes precisaram de ventilação invasiva e 17 de ventilação por pressão positiva durante o seguimento, e 3 dos 13 suspenderam a ventilação invasiva na infância [4]. Na MN por TNNT1, a fraqueza respiratória combina-se com rigidez da parede torácica e causa hipoventilação grave e precoce, que exige pressões elevadas em ventilação não invasiva por dois níveis de pressão (BiPAP) e responde pouco à escalada; num dos três doentes não Amish descritos por Zambon, o compromisso respiratório grave coexistia com envolvimento motor relativamente ligeiro [3, 82]. A deformidade torácica e a fraqueza respiratória podem causar hipertensão pulmonar e cor pulmonale por hipoxia e hipercapnia crónicas [79].

Bulbar, alimentação e fala. A disfagia e as dificuldades alimentares resultam da fraqueza facial e bulbar e, segundo os autores brasileiros, das deformidades orofaciais (palato em ogiva, má oclusão, incapacidade de fechar a boca) [2, 48]. Numa revisão citada pelo consenso de 2012, 17 de 19 crianças com MN tinham dificuldades alimentares, a maioria com sucção fraca na lactância, e a gastrostomia associou-se a melhor crescimento e menos infeções respiratórias; as dificuldades alimentares tendem a melhorar com a idade [18]. O envolvimento bulbar desproporcionado é comum na MN, sobretudo por NEB [18], e num estudo de história natural citado pelo 250.º workshop afetava 52% dos doentes com ACTA1 e 57% dos doentes com NEB [6]. A voz hipernasal, a disartria e a sialorreia são frequentes [2, 18]. Na coorte brasileira, um doente com infeções pulmonares recorrentes, traqueostomizado aos 18 meses, deixou de ter infeções e reduziu a ventilação ao sono depois da gastrostomia, o que os autores apresentam como exemplo de broncoaspiração não reconhecida [48].

Músculo-esquelético. A escoliose, com ou sem coluna rígida, é particularmente comum nas formas com fraqueza axial marcada, incluindo NEB [18]. Na coorte brasileira, as deformidades esqueléticas afetavam 63% dos doentes com mais de 3 anos e todos os adultos, e a idade média dos doentes com deformidade vertebral era de 24 anos contra 12 anos nos restantes [48]. O pé boto, a artrogripose distal e a cifoscoliose fixa precoce apontam para MN no recém-nascido; o pé pendente e o pé cavo surgem nas formas com envolvimento distal (NEB, TPM3, TPM2) [5]. As fraturas ao nascer ocorrem nas formas graves, nomeadamente por KLHL40 [5], e na coorte de Boston um doente com sintomas ligeiros tinha uma fratura da clavícula ao nascer [4]. A luxação congénita da anca é possível em qualquer miopatia congénita, embora mais comum nas formas por RYR1 [18].

Coração. A contractilidade cardíaca é habitualmente normal [2]. Na coorte de Boston, 12 de 226 doentes com informação tinham miocardiopatia (2 com NEB, 5 com ACTA1, 1 com TPM2 e 4 sem diagnóstico molecular), e os autores consideram a doença cardíaca rara fora da doença crítica neonatal [4]; na coorte de de Feraudy nenhum dos 49 doentes com NEB tinha miocardiopatia [25]. Foram descritos casos de miocardiopatia dilatada ou hipertrófica com insuficiência cardíaca e morte súbita, sobretudo com ACTA1 [18, 51, 79]. KBTBD13 tem risco cardíaco próprio: em 65 portadores de p.(Arg408Cys) de três famílias, 12% tinham dilatação do ventrículo esquerdo, 29% fração de ejeção inferior a 50%, 8% fibrilhação auricular, 9% taquicardia ventricular e 20% alterações da repolarização; 5 tinham cardioversor-desfibrilhador implantável e houve 3 mortes súbitas cardíacas [75]. Também MYPN e MYO18B se associam a envolvimento cardíaco [22, 40]. Num inquérito internacional de doentes e cuidadores em 33 países, as complicações cardíacas autorrelatadas atingiam 7% das formas de início congénito e 16% das formas de início na infância ou na idade adulta [83].

Sistema nervoso central, olhos e outros. O envolvimento do sistema nervoso central é raro; um défice cognitivo significativo deve levar a rever o diagnóstico, exceto quando há encefalopatia hipóxico-isquémica após insuficiência respiratória grave ao nascer [18]. As alterações oculares são muito raras na MN [18], mas há oftalmoplegia nas formas graves por LMOD3 [3], e na coorte de Boston 6 de 236 doentes tinham oftalmoplegia [4]. A fadiga, a dor e as perturbações do sono afetam a qualidade de vida nos adultos [6, 84]. No inquérito internacional, todos os participantes referiram dificuldades diárias de mobilidade, fadiga, respiração e saúde mental, independentemente da gravidade [83].

Gravidez. A gravidez e o parto foram relativamente bem tolerados pelas mulheres com MN na série de Ryan [2]. O consenso de 2012 nota que a gravidez não foi estudada sistematicamente nas miopatias congénitas, que há relatos de agravamento motor e respiratório e que o risco é maior nos subtipos com fraqueza diafragmática [18]. Quando o feto é afetado, há frequência alta de complicações obstétricas: polidrâmnio, diminuição dos movimentos fetais, apresentação anómala e sofrimento fetal [2]; na série de Ryan houve complicações obstétricas em 49 dos 143 casos [24].

3.5. Fenótipos próprios de cada gene

NEM5A (TNNT1, Amish). Fox e colaboradores reuniram 106 doentes de ascendência Amish nascidos entre outubro de 1923 e junho de 2017, de 54 famílias da Pensilvânia (97), Maryland (5), Nova Iorque (3) e Indiana (1) [17]. O peso ao nascer era normal (3,4 ± 0,1 kg), mas 94% tinham falência de crescimento aos 9 meses; os sinais neonatais eram hipotonia axial, rigidez discreta das cinturas pélvica e escapular e tremores dos membros e do queixo com clónus sustentado à provocação, que desapareciam em poucos meses à medida que se instalavam contraturas proximais [17]. Aos 12 meses, a abdução da anca estava limitada a menos de 10° na maioria; atrofia e fraqueza progrediram a par das contraturas, e todas as crianças desenvolveram pectus carinatum grave com tórax rígido [17]. Das 18 crianças nascidas nas últimas duas décadas com dados detalhados, 61% rolaram para decúbito ventral aos 7,6 ± 1,1 meses e perderam depois essa capacidade, só 2 (11%) sentaram sem apoio e a linguagem recetiva e o desenvolvimento social ficaram preservados [17]. A sobrevida mediana foi de 18 meses (0,2–66 meses), 76% morreram de insuficiência respiratória até aos 2 anos e só uma criança passou dos 4 anos [17]. A biópsia de duas crianças com 14 e 16 meses mostrou variação marcada do calibre por hipotrofia das fibras tipo 1 e hipertrofia das tipo 2, bastonetes, desorganização miofibrilhar e vacúolos, com ausência completa de troponina T lenta no western blot [17].

No estudo internacional de história natural WiTNNess, 16 crianças com MN infantil por TNNT1 (idade mediana de 2,3 anos) tiveram sobrevida livre de ventilação com mediana de 20,2 meses e probabilidade de morte ou ventilação mecânica permanente de 100% aos 60 meses; só 2 de 16 sentavam sem apoio e nenhuma ficava de pé sozinha, e os dados laboratoriais e de imagem sugerem que a doença se restringe ao músculo esquelético [85]. A NEM5B, de início na infância, cursa com fraqueza proximal e alteração da marcha, com a maioria dos doentes ambulantes até à idade adulta tardia mas com insuficiência respiratória restritiva e queda da capacidade vital forçada (CVF); o bom prognóstico motor não garante bom prognóstico respiratório [3]. A NEM5C, dominante, manifesta-se na 1.ª ou 2.ª década por dificuldade em andar nos calcanhares, marcha bamboleante, fraqueza proximal e sinal de Gowers [3, 42].

NEM6 (KBTBD13). No maior estudo sistemático, de 24 doentes neerlandeses (19 mulheres de 19 a 76 anos e 5 homens de 25 a 57 anos), 96% referiam fraqueza e 96% lentidão dos movimentos desde a infância, e 83% dificuldade em correr [84]. A fraqueza era habitualmente ligeira, axial, proximal e distal, e a função objetiva pouco alterada (pontuação mediana de 91% na Motor Function Measure, MFM; Mini-BESTest mediano de 24 em 28; distância no teste de marcha de 6 minutos abaixo do limite inferior do normal em só 17%), mas a qualidade de vida estava reduzida, a fadiga aumentada e um terço dos doentes caiu pelo menos uma vez em 100 dias de seguimento prospetivo [84]. Todos tinham redução da taxa de relaxamento muscular medida por estimulação magnética transcraniana (mediana de 6,5/s; limite inferior do normal 10,1/s), e o diagnóstico era frequentemente adiado até à idade adulta [84]. A biópsia de 18 doentes mostrou bastonetes em 85% em microscopia ótica e 89% em microscopia eletrónica e cores em 79% e 83%, respetivamente [63].

NEM8 (KLHL40). É o extremo grave da MN, frequentemente pré-natal, com acinesia ou hipocinesia fetal, contraturas, fraturas, insuficiência respiratória e dificuldade de deglutição ao nascer; na descrição original, quase metade dos doentes não tinha movimento antigravítico espontâneo, e a variante explicava até 28% dos casos testados numa coorte japonesa de MN grave [5, 37]. Nos seis doentes do sul da China com a fundadora c.1516A>C houve redução dos movimentos fetais, polidrâmnio, apresentação pélvica e pé boto; duas gravidezes foram interrompidas e os nados-vivos sobreviveram entre 49 dias e 17 meses [64]. A doença não é uniformemente letal: uma menina de 8 anos homozigótica, com proteína ausente no músculo, teve apenas hipotonia e sucção fraca ao nascer, atraso motor, dificuldade ligeira na marcha e fatigabilidade [86].

NEM10 (LMOD3). O fenótipo grave inclui recém-nascido hipotónico, imóvel e dependente de ventilador, contraturas congénitas, oftalmoplegia, prematuridade, polidrâmnio e, nos casos mais graves, hidrópsia fetal [3, 21]. Uma criança seguida durante 8 anos tinha oftalmoplegia bilateral, défice visual, contraturas múltiplas, escoliose, ventilação mecânica domiciliária e gastrostomia, sem movimento voluntário além de um ligeiro aceno da cabeça [87]. Os quatro doentes com p.(Leu550Phe) sobreviveram à idade adulta, três andavam e todos tinham fraqueza facial marcada [67].

NEM9 (KLHL41) e NEM7 (CFL2). O fenótipo de KLHL41 vai da morte na lactância à fraqueza distal lentamente progressiva com marcha preservada [3, 38]. Na família original de CFL2, duas irmãs tinham hipotonia congénita, atraso dos marcos motores, quedas frequentes e incapacidade de correr; a biópsia de uma delas aos 2 anos mostrou bastonetes, minicores ocasionais e acumulações de actina, e a da irmã mais velha aos 4 anos só alterações inespecíficas [35]. Na coorte de Boston, os dois doentes com CFL2 e os dois com KLHL41 estavam vivos no último seguimento [4].

ACTA1, TPM3 e TPM2. ACTA1 ocupa todo o espectro, da forma congénita grave com morte no 1.º ano à miopatia da infância com sobrevivência na idade adulta, e em alguns doentes a fraqueza progride de forma grave na infância tardia [2, 79]. A MN por TPM3 dominante (CMYO4A) cursa com atraso motor ligeiro, fraqueza proximal e dos flexores do pescoço, dificuldade em correr e fatigabilidade; muitos têm capacidade vital reduzida sem sintomas, o que obriga a pesquisa ativa, e na doença com caps a RM mostra um padrão de infiltração gorda com hipertrofia do masséter [3]. A MN por TPM2 tem fenótipo de forma congénita típica, fraqueza por vezes assimétrica e, em algumas variantes, artrogripose distal ou contraturas de grandes articulações com pterígios [5]; na coorte de Boston não houve mortes entre os 9 doentes com TPM2 (idades de 7 a 58 anos), e a mediana da idade de diagnóstico foi de 13 anos [4].

3.6. História natural e doença tratada

A forma Amish é o único cenário em que se observou a história natural da MN sem tecnologias de suporte de vida: os pais Amish recusaram de forma uniforme internamento, gastrostomia e ventilação mecânica, os cuidados foram paliativos e domiciliários, e ao longo de quase um século não houve correlação entre o ano de nascimento e a idade à morte [17]. Nove crianças palestinianas homozigóticas para outra variante de TNNT1 tiveram um quadro semelhante, mas 78% foram alimentadas por gastrostomia e todas iniciaram suporte ventilatório com mediana de 17 meses; quando a dependência do ventilador se toma como equivalente de morte, a sobrevida «livre de ventilador» desce de 70 para 17 meses, valor quase idêntico ao da forma Amish [17].

Na coorte de Boston, a sobrevida pareceu bimodal, com quedas no 1.º ano de vida e depois dos 60 anos, e o grupo sem diagnóstico molecular teve sobrevida menor, o que os autores atribuem a uma coorte mais antiga, com menos acesso ao teste molecular e a intervenções de prolongamento da vida [4]. Ryan descreveu em 2001 um curso inicial tempestuoso, com infeções respiratórias frequentes, seguido muitas vezes de estabilização [2, 24]. A fraqueza dos membros é em geral não progressiva e quem anda raramente perde a marcha na infância; na idade adulta a perda é possível, e as contraturas, a escoliose, as fraturas e o aumento de peso contribuem para ela [18]. Nos adultos, o curso nem sempre é estático, com agravamento lento possivelmente acelerado pelo envelhecimento [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A suspeita pré-natal surge perante polidrâmnio, diminuição dos movimentos fetais, apresentação pélvica, pé boto, contraturas múltiplas, pterígios ou hidrópsia [1, 2]. Nas coortes de miopatias congénitas de início in utero, a TTN recessiva é a causa mais frequente (cerca de 10% dos diagnósticos), seguida, entre outras, de NEB e RYR1 recessivas de perda de função e de ACTA1 dominante de novo; cerca de metade fica sem diagnóstico molecular, e os anticorpos maternos contra o recetor fetal da acetilcolina (FARAD, fetal acetylcholine receptor inactivation syndrome) imitam estas formas sem causa genética [1]. KLHL40, LMOD3 e NEB são as causas de MN mais associadas à acinesia fetal e à artrogripose, e as formas graves de MN figuram entre as causas musculares da sequência de acinesia fetal [5, 88, 89]. Numa família chinesa com gravidezes sucessivas com pé boto, polidrâmnio e morte neonatal, com cariótipo e microarray cromossómico normais, o exoma fetal identificou duas variantes de KLHL40 em heterozigotia composta, e o tecido fetal mostrou proteína muito reduzida e corpos nemalínicos [90].

4.2. Recém-nascido e lactente

As miopatias congénitas explicam menos de 10% das hipotonias neonatais [1]. No recém-nascido hipotónico, a hipotonia de origem central poupa relativamente a face e os membros, ao passo que a fraqueza facial, a dificuldade de sucção e deglutição e a dificuldade respiratória precoce apontam para uma miopatia congénita, como a MN grave ou a miopatia miotubular, ou para a distrofia miotónica congénita; na atrofia muscular espinhal (AME) tipo 1 a face é poupada e a dificuldade respiratória precoce é rara [91]. O consenso de 2014 associa à MN congénita grave a fraqueza facial inferior marcada com boca aberta e lábio superior «em tenda», a face longa, a dolicocefalia e o palato em ogiva, a fraqueza bulbar proeminente e a insuficiência respiratória ao nascer; a hipotonia neonatal muito grave sem movimentos antigravíticos sugere MN, mais provavelmente por ACTA1, NEB ou KLHL40 [5]. A cifoscoliose fixa precoce, o pé boto e a artrogripose distal são compatíveis com MN, e a artrogripose grave com sequência de acinesia fetal sugere ACTA1, NEB ou KLHL40 [5].

Os tremores dos membros e do queixo, com rigidez discreta das ancas e dos ombros, são a pista neonatal da MN por TNNT1 e desaparecem nos primeiros meses [2, 17]. A sobreposição entre a MN grave por ACTA1 e a asfixia perinatal com encefalopatia hipóxico-isquémica é uma fonte de atraso diagnóstico: quando a fraqueza profunda persiste depois da recuperação eletroencefalográfica, o quadro deixa de ser compatível com a evolução típica da encefalopatia e justifica o teste genético (secção 10) [74].

4.3. Criança

Na criança mais velha, o atraso motor, a marcha bamboleante, a dificuldade em correr, o sinal de Gowers, a voz hipernasal e as infeções respiratórias recorrentes são as formas de apresentação mais comuns da MN típica [2]. A escoliose precoce, o pé pendente e o pé cavo nas formas com envolvimento distal (NEB, TPM3, TPM2) obrigam a excluir uma neuropatia com eletromiografia (EMG) e estudos de condução nervosa [5]. A hipoventilação noturna num doente que anda é um sinal de MN por NEB, TPM3 ou ACTA1, com diferencial com a doença de Pompe juvenil, algumas síndromes miasténicas congénitas e as doenças do colagénio VI [5]. A lentidão dos movimentos, a incapacidade de correr ou saltar e a fadiga apontam para KBTBD13 [2, 84]. A hiperlaxidez articular associada a fraqueza deve fazer considerar NEB [25]. A pseudo-hipertrofia sugere outro diagnóstico [5].

4.4. Adolescente e adulto

Num estudo de 44 adultos com miopatia congénita apresentado no 250.º workshop, 26 tinham início na idade adulta (mediana de 47 anos) e 23 tinham recebido antes outros diagnósticos, sobretudo não neurológicos [6]. O 277.º workshop refere que um início neonatal ou infantil é identificável em mais de 80% dos adultos, que as formas ligeiras podem só chegar ao clínico na adolescência ou na idade adulta, com longos atrasos e erros diagnósticos, e que a MN é o subtipo histopatológico individual mais encontrado nos adultos [1]. Na coorte de Boston, a mediana da idade de diagnóstico foi de 11 anos na forma ligeira ou juvenil e de 56 anos na de início no adulto [4]. Num adulto sem história familiar, com fraqueza proximal ou axial subaguda depois dos 40 anos, «dropped head», disfagia, perda de peso ou gamapatia monoclonal, a hipótese principal é a SLONM (secção 6) [81, 92].

4.5. Pistas clínicas por gene

4.6. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que afastam o diagnóstico de miopatia congénita são a hiperreflexia ou outras anomalias do sistema nervoso central fora da encefalopatia hipóxica, as fasciculações da língua (AME), a dismorfia além da «fácies miopática», a acidose ou o lactato elevado, a deterioração rápida no 1.º ano e a hiperlaxidez extrema (colagénio VI) [5]. Uma CK superior a 5 vezes o limite superior do normal sugere distrofia muscular [1, 5].

Os sinais de urgência são respiratórios e bulbares. As infeções respiratórias de repetição, a atelectasia crónica, a insuficiência ponderal e a pneumonia de aspiração indicam hipoventilação ou aspiração, que pode ser silenciosa, e motivam estudo do sono, avaliação da deglutição e discussão de ventilação não invasiva [18]. Como a hipoventilação noturna precede as alterações diurnas e não é previsível pela força dos membros, a ausência de queixas não a exclui [18]. Na série de Ryan, a doença respiratória neonatal muito grave e a artrogripose múltipla congénita associaram-se a morte no 1.º ano em todos os doentes exceto um, e a marcha independente antes dos 18 meses predisse sobrevivência [2, 24]. Qualquer cirurgia ou sedação, mesmo menor, implica risco de depressão respiratória prolongada [18]. A imobilização prolongada depois de doença ou cirurgia pode agravar marcadamente a fraqueza [2].

4.7. Rastreio neonatal e rastreio de portadores

Não existe rastreio neonatal populacional para a MN nas fontes consultadas. Nas comunidades Amish, o laboratório da Clinic for Special Children testa a variante fundadora de TNNT1 em recém-nascidos de alto risco por análise de high-resolution melt nos primeiros 1–2 dias de vida, o que permite o diagnóstico antes do início da fraqueza [17]. Várias miopatias congénitas recessivas e ligadas ao X fazem parte de programas de rastreio reprodutivo de portadores [1], e a deleção do exão 55 de NEB integra o rastreio de portadores dirigido à população judaica asquenaze [11, 93].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Os critérios de diagnóstico da MN foram estabelecidos pelo workshop do ENMC de 1997 (publicado em 1998) e assentam em três elementos: bastonetes nemalínicos na biópsia muscular, clínica de miopatia e teste molecular [4, 28]. O GeneReviews de 2015 aceitava o diagnóstico perante bastonetes na biópsia e/ou variantes patogénicas num dos genes conhecidos [2]. O consenso de 2014 precisa que não há número mínimo de bastonetes por biópsia, mas que devem ser a anomalia histológica mais proeminente, porque as miopatias por RYR1 podem ter bastonetes em poucas fibras [5]. O 277.º workshop do ENMC define a miopatia congénita como a associação de sintomas compatíveis com um diagnóstico genético que explique o quadro ou com uma biópsia compatível, admite o termo transitório «provável CMYO» quando não há gene nem biópsia e reserva o termo CMYO para os casos com diagnóstico genético confirmado ou histologia compatível [1]. Na prática, o diagnóstico de MN estabelece-se num doente com quadro compatível perante variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas num gene de MN com a herança adequada, ou perante bastonetes como achado dominante na biópsia quando a genética é inconclusiva.

5.2. Exames complementares não genéticos

A CK é habitualmente normal ou ligeiramente elevada [2, 5]. Na coorte de Boston estava elevada em apenas 16 de 116 casos com informação [4]; na coorte de de Feraudy a mediana foi de 44 U/L (intervalo interquartil 27–176; referência 50–200 U/L), com elevação ligeira em dois doentes (473 e 600 U/L) [25]; e na coorte sueca, que inclui todas as miopatias congénitas, foi normal (inferior a 240 UI/L) em 55 de 69 doentes e elevada entre 264 e 978 UI/L nos restantes 14 [15]. Na primeira semana de vida a CK pode estar elevada de forma inespecífica, e valores superiores a 5 vezes o normal sugerem distrofia, com raras exceções em RYR1 e TTN [1, 5].

A EMG pode ser normal em doentes jovens e ligeiros e é habitualmente miopática nos mais velhos, com potenciais de unidade motora (PUM) pequenos e polifásicos e padrão de recrutamento precoce e rico; nas formas distais e no recém-nascido grave pode parecer neurogénica [1, 2, 5]. Na coorte de Boston a EMG era anormal em 78 de 132 doentes [4]. A condução nervosa é normal, com amplitudes motoras baixas quando há perda marcada de massa muscular [2]. A estimulação repetitiva a 3 Hz e a EMG de fibra única servem para excluir uma síndrome miasténica congénita, embora sejam menos toleradas e menos interpretáveis no recém-nascido [1, 5]; na coorte sueca, nenhum dos 33 doentes estudados por estimulação repetitiva teve decremento [15].

A imagem muscular distingue o padrão miopático do neuropático, escolhe o músculo a biopsiar e ajuda a priorizar genes [2, 5]. A ecografia faz-se à cabeceira, sem sedação, e é preferida nas crianças pequenas [1]. A RM deve usar sequências T1 turbo spin echo ou Dixon, de preferência de corpo inteiro, para incluir os pterigoideus, a língua, o pescoço e o tronco [1]. Na MN por NEB, as formas ligeiras mostram relativa preservação da coxa e envolvimento precoce da perna, sobretudo do tibial anterior e, em menor grau, do solear, e as formas graves envolvimento difuso dos membros inferiores com preservação dos gastrocnémios; a RM de corpo inteiro mostra envolvimento seletivo do pterigoideu lateral, poupando os outros mastigadores e a língua [5, 94]. Na MN por ACTA1 o envolvimento é mais proximal (sartório, glúteo máximo) e os gastrocnémios são poupados de forma consistente; o tibial anterior, a língua e o pterigoideu lateral são comuns aos dois genes [6]. TPM2 envolve o temporal e a perna distal (solear, extensores e flexores), sem achados específicos na coxa, e a miopatia cap por TPM3 tem um padrão de infiltração gorda com hipertrofia do masséter [3, 5]. O 277.º workshop considera, no entanto, que o padrão de NEB está pouco explorado ou é heterogéneo, e que os padrões bem caracterizados são os de SELENON, RYR1 dominante, DNM2, MYH7 e ACTA1 [1].

5.3. Biópsia muscular

A biópsia deixou de ser obrigatória como primeira linha quando o teste genético é rápido e inequívoco, mas continua essencial perante resultados inconclusivos, novos genes e necessidade de validação funcional [1]. Deve biopsiar-se um músculo clinicamente afetado mas não em fase terminal, considerando mais de um músculo, porque os achados variam entre grupos musculares [2, 77]. Os bastonetes raramente se veem na hematoxilina-eosina e aparecem como estruturas vermelhas ou púrpura sobre fundo azul-esverdeado no tricrómio de Gomori modificado, com tendência a agrupar-se sob o sarcolema e à volta dos núcleos; em fibras muito pequenas são difíceis de ver, e a microscopia eletrónica é útil [2, 5]. Em microscopia eletrónica, os corpos nemalínicos são estruturas eletrodensas de 1 a 7 µm de comprimento e 0,3 a 2 µm de largura, em continuidade com os discos Z e com ultraestrutura em rede semelhante à deles; coexistem zonas de desorganização miofibrilhar total com sarcómeros relativamente normais [2]. A imuno-histoquímica para α-actinina marca os bastonetes [5]. Os achados acompanhantes comuns são o predomínio ou a uniformidade de fibras tipo 1, a hipotrofia das fibras tipo 1 e fibras muito pequenas (menos de cerca de 5 µm) que expressam miosina fetal [5]; o predomínio e a atrofia aumentam com a idade [2].

Segundo Sewry (2019), a forma dos bastonetes só é suficientemente distintiva para sugerir o gene em KLHL40 e LMOD3, e mesmo no caso de LMOD3 o padrão é característico sem ser específico [3, 43, 87].

A biópsia tem limites conhecidos. A proporção de fibras com bastonetes varia entre doentes e entre músculos, e a primeira biópsia pode não os mostrar por erro de amostragem [2]. A histologia pode diferir entre amostras do mesmo doente e mudar com a idade [1, 4]. Na coorte de de Feraudy, 28 de 40 biópsias mostravam bastonetes isolados e 11 um padrão core-rod; num recém-nascido grave os bastonetes só se viram em microscopia eletrónica, num doente com início adulto só a terceira biópsia, aos 40 anos, os mostrou, e numa forma intermédia não se encontraram bastonetes nem cores [25]. As biópsias neonatais são tecnicamente difíceis pela pequena dimensão das fibras e pela sobreposição com a distrofia congénita [1]. Os bastonetes não são patognomónicos e surgem em miopatias mitocondriais, dermatomiosite, distrofia miotónica tipo 1, miopatia associada ao vírus da imunodeficiência humana (VIH), doença de Hodgkin e no músculo extraocular normal [2].

5.4. Estratégia genética

O 277.º workshop do ENMC recomenda uma abordagem com prioridade genética («genetics-first»): painéis de sequenciação massiva em paralelo, exoma ou genoma como primeira linha na hipotonia congénita ou na suspeita de miopatia congénita, muitas vezes antes da biópsia e depois da exclusão das alternativas adequadas [1]. No recém-nascido em estado crítico, em quadros atípicos e na hipotonia neonatal, o exoma ou o genoma rápidos são a primeira opção, com rendimento de 20–60% nas unidades de cuidados intensivos neonatais (UCIN), onde as doenças genéticas representam 10–20% dos internamentos; devem considerar-se também o microarray rápido e os testes dirigidos à síndrome de Prader-Willi, à distrofia miotónica tipo 1 (DM1) e à AME, que a sequenciação não deteta [1]. Nas crianças mais velhas e nos adultos, os painéis multigénicos são adequados [1]. Se o resultado for inconclusivo, seguem-se a biópsia, a imagem muscular, a sequenciação de leitura longa, a sequenciação de ARN do músculo ou de fibroblastos e outras ómicas [1].

O consenso de 2014 já previa o teste genético direto, sem biópsia, nos fenótipos característicos e no recém-nascido muito grave em que se pondera a suspensão de cuidados, com ACTA1 e KLHL40 como genes prioritários da MN congénita grave; nesse cenário recomenda colher, logo após a morte, biópsia de mais de um músculo (quadríceps e deltoide), ácido desoxirribonucleico (ADN) e uma linha de fibroblastos [5]. O diagnóstico molecular rápido do recém-nascido crítico tem rendimento elevado, e os pais valorizam a informação prognóstica precoce [4].

O rendimento depende da seleção dos doentes. No serviço britânico de referência do Dubowitz Neuromuscular Centre, 2352 análises por painel em 1927 doentes com miopatia ou distrofia congénita (2014–2023) deram diagnóstico em 28,7%, com máximo de 47,2% em 2016 e mínimo de 11,4% em 2021; o rendimento médio desceu de 29,41% em 2014–2019 para 15,97% em 2020–2023, depois do alargamento dos critérios de referenciação, enquanto a série anterior do mesmo grupo, com Sanger dirigido por fenótipo, tinha obtido 63% nas miopatias congénitas [45]. No laboratório de Beggs, 70% de 918 famílias com miopatia congénita tinham diagnóstico genético, e 84% dos resolvidos tinham variantes em 9 genes (ACTA1, DNM2, MTM1, NEB, RYR1, SELENON, TPM2, TPM3, TTN) [1]. O painel britânico de miopatias congénitas cresceu de 22 genes em 2014 para 61 em 2023 e inclui ACTA1, CFL2, KBTBD13, KLHL40, KLHL41, LMOD3, MYPN, NEB, TNNT1, TNNT3, TPM2 e TPM3 [45].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a MN. NEB é o principal obstáculo técnico: os seus 183 exões, a região triplicada mal alinhada por leituras curtas e as variantes estruturais (deleções e duplicações intragénicas e alterações do número de cópias da região triplicada), que são uma minoria substancial dos alelos patogénicos, exigem array CGH dirigido, PCR digital em gotículas ou genoma, e não apenas exoma [3, 7]. Na série britânica, 79 dos 502 doentes sem diagnóstico com pelo menos uma variante tinham uma única variante patogénica heterozigótica num gene recessivo, sendo NEB o segundo gene mais frequente (17,7%), e NEB era também o segundo gene com mais variantes de significado incerto (VUS, 14,2%) [45]. Na coorte brasileira, 20% dos doentes tinham uma só variante identificada e um diagnóstico «provável» confirmado por biópsia; os autores presumem uma segunda variante não detetada (CNV, ganho ou perda na região triplicada, variante intrónica) [48]. Num painel australiano com cobertura média superior a 300 vezes e deteção de CNV até ao exão único, 10% dos casos resolvidos envolviam CNV, incluindo deleções homozigóticas de SMN1 e expansões de DMPK em doentes referenciados como miopatia [1]. Na coorte de de Feraudy, cinco variantes de splicing não canónico ficaram como VUS por falta de ARN muscular, e não foram detetadas grandes deleções dominantes, o que pode refletir os limites dos métodos de rotina [25].

Outros genes têm armadilhas próprias. TPM3 tem numerosos pseudogenes que dificultam o alinhamento [3]. Em KBTBD13 o mecanismo é missense, e uma deleção do gene inteiro não equivale às variantes causais conhecidas [3]. Em ACTA1 e nas grandes deleções de NEB há mosaicismo parental ou no próprio doente, que a sequenciação de baixa profundidade pode não detetar [5, 7]. As variantes sinónimas ou intrónicas profundas que alteram o splicing só se confirmam com ARN: na coorte de de Feraudy, a sinónima NM_001164508.2:c.20928G>T p.(Gly6976=) (idêntica em NM_001271208.2) causava exclusão parcial, fora de grelha, do exão 139 [25]. As bases de dados de variantes têm viés de ancestralidade europeia (86% dos dados genéticos publicados), o que dificulta a interpretação noutras populações [1]. A biópsia sem bastonetes não exclui NEB, e a proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste [3, 25].

5.6. Testes proteicos e funcionais

Quando a genética é inconclusiva, a análise de proteínas no músculo orienta ou confirma o gene. O western blot ou a imunocoloração da troponina T lenta é o teste não molecular mais dirigido a TNNT1 [3, 17]. A proteína KLHL40 está ausente no músculo dos doentes, incluindo os ligeiros [3, 86]. A imunomarcação da miopaladina no disco Z (MYPN) e a demonstração da ausência da isoforma esquelética da β-tropomiosina nas formas recessivas de TPM2 são ensaios de centro especializado [3]. A imuno-histoquímica da nebulina é normal na maioria dos doentes com NEB e só numa pequena proporção mostra alterações que orientam o teste [2]. O estudo de transcritos do ARN muscular confirma o efeito das variantes de splicing [25, 48].

5.7. Relatório e interpretação de variantes

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select, por exemplo NM_001164508.2 para NEB e NM_003283.6 para TNNT1), a notação HGVS a nível c. e p., a coordenada genómica com a versão do genoma, a zigosidade, a fase das variantes quando conhecida e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [4, 23]. Numa doença com tantos transcritos alternativos, a mesma variante pode ter números diferentes, como acontece com a fundadora de TNNT1 (c.538G>T em NM_003283.6, c.505G>T em NM_001126133.3), e a conversão entre transcritos deve fazer-se no VariantValidator ou no ClinVar e não à mão [23, 57]. A regra de investigação usada na coorte de Boston, que classificou como MN por NEB os doentes com diagnóstico clínico-patológico e uma única variante patogénica ou provavelmente patogénica de NEB sem outra causa, não é um critério diagnóstico clínico [4].

As VUS são frequentes nos genes grandes (NEB, RYR1). Os estudos familiares ajudam a classificá-las: um irmão saudável com o mesmo par de alelos exclui-os como causa, e uma variante dominante presente em familiares saudáveis é improvável ou tem penetrância reduzida [5]. Na coorte de de Feraudy, uma VUS missense em trans com variantes de desvio de grelha diferentes numa mãe sintomática e na filha configurou herança pseudodominante de uma doença recessiva [25]. A reanálise periódica dos dados de sequenciação e a discussão multidisciplinar das VUS fazem parte da prática recomendada [45].

5.8. Algoritmo diagnóstico

5.9. Diagnóstico pré-natal e autópsia molecular

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [2]. Sem diagnóstico prévio, a ecografia pré-natal de acinesia e o exoma fetal aumentam o rendimento diagnóstico, como no caso de KLHL40 em que o exoma fetal e a histologia do tecido fetal confirmaram a NEM8 depois de várias gravidezes afetadas [90]. No feto P34 da coorte de de Feraudy, a interrupção às 17 semanas por acinesia, artrogripose e hidrópsia permitiu identificar duas variantes truncantes de NEB em exões ubiquitários [25]. Quando um recém-nascido gravemente afetado morre sem diagnóstico, a colheita de ADN, de tecido muscular de mais de um local e de fibroblastos preserva a possibilidade de diagnóstico para a família [5]. Recomenda-se armazenar ADN dos indivíduos afetados [2].

6. Diagnóstico Diferencial

A SLONM é o principal diferencial do adulto e o seu tratamento difere radicalmente. O consenso de 2014 exclui-a das miopatias congénitas, e Hildebrandt considera a MN de início adulto não familiar uma entidade distinta, com fisiopatologia que parece envolver desregulação imune ou inflamatória e que poderá não ser monogénica [4, 5]. O 294.º workshop do ENMC (março de 2026) definiu sinais de alerta das miopatias paraproteinémicas (início aos 40 anos ou mais, fraqueza proximal e/ou axial subaguda, CK normal ou ligeiramente elevada, disfagia, perda de peso, manifestações sistémicas e má resposta à imunoterapia convencional), propôs substituir a designação «SLONM-MGUS» por «SLONM-MP» (miopatia paraproteinémica) e recomendou vermelho do Congo de rotina nas biópsias de doentes com proteína monoclonal e terapêutica dirigida aos plasmócitos [92]. Na revisão de 144 doentes, os que tinham gamapatia monoclonal tiveram mais envolvimento respiratório, bastonetes mais proeminentes, menos recuperação completa e mais perda de marcha, e os melhores resultados obtiveram-se com dois ou mais regimes incluindo imunoglobulina intravenosa e/ou transplante autólogo de células estaminais [95]. Sem tratamento, o consenso de 2012 descreve morte por doença respiratória em 1 a 5 anos [18].

No recém-nascido, o diferencial central é com a DM1 congénita, a miopatia miotubular, as síndromes miasténicas congénitas, a AME e a encefalopatia hipóxico-isquémica [5, 91]. A DM1 e a AME exigem testes próprios, porque a expansão de DMPK e a deleção de SMN1 escapam à sequenciação de rotina [1]. A distinção com as síndromes miasténicas tem consequência terapêutica e pode ser enganadora: a doente com MN por KLHL40 tratada com piridostigmina foi inicialmente classificada como síndrome miasténica por DOK7, apesar de a estimulação repetitiva a 3 e 50 Hz não mostrar decremento, e só a revisão da biópsia com tricrómio de Gomori e microscopia eletrónica revelou bastonetes [73]. A encefalopatia hipóxico-isquémica pode coexistir com a MN grave quando a insuficiência respiratória ao nascer causa asfixia, o que atrasa a suspeita de miopatia (secção 10) [18, 74].

Na criança e no adulto, a miopatia core-rod por RYR1 distingue-se pelos cores bem delimitados em fibras tipo 1, enquanto os cores da MN por ACTA1 predominam nas fibras tipo 2 e os de KBTBD13 são mal estruturados [2]. Os bastonetes em número escasso numa biópsia com cores apontam para RYR1, e a distinção tem implicação anestésica [5, 18]. A MN distal por NEB e a MN dominante por TPM3 com pé pendente imitam uma neuropatia, e a EMG e a condução nervosa resolvem a questão [5]. A presença de bastonetes não chega para o diagnóstico de MN primária: tem de haver um quadro clínico adequado, porque a formação de bastonetes é uma resposta comum do músculo [2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e documentos de referência

Não existe terapêutica modificadora da doença nem medicamento autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para qualquer forma de MN: a lista de medicamentos da EMA não contém nenhum produto com indicação em miopatia nemalínica, e o ClinicalTrials.gov não tinha, a 17 de outubro de 2026, nenhum ensaio de fármaco ou terapia génica específico da MN em curso [3, 98, 99]. A gestão é de suporte, multidisciplinar e antecipatória, e segue o consenso internacional de cuidados das miopatias congénitas de 2012 (Wang e colaboradores), elaborado por um comité de 59 membros de 10 disciplinas, com dois inquéritos em linha e uma reunião presencial em Stanford em maio de 2010; as recomendações são de consenso de peritos, sem graduação formal da evidência, e distinguem «altamente recomendado» de «recomendado» [18]. Uma abordagem multidisciplinar melhora a qualidade de vida e pode influenciar a sobrevivência [2]. O 277.º workshop do ENMC anunciou a revisão destes padrões de cuidados por grupos de trabalho, sem documento publicado à data [1]. A intensidade da intervenção define-se pelo curso individual e não apenas pelo nome do gene [3].

O manual de cuidados das miopatias congénitas de 2012 é anterior à descoberta de vários genes de MN e ao reconhecimento do risco cardíaco de KBTBD13; as recomendações gerais aplicam-se a todos os genes, e as particularidades por genótipo (subsecção 7.8) vêm de estudos posteriores [18, 75]. O plano geral de cuidados das miopatias congénitas aplica-se à MN.

7.2. Comunicação do diagnóstico e seguimento

A entrevista de comunicação do diagnóstico deve ocorrer logo que haja diagnóstico clínico, mesmo sem diagnóstico genético, e abordar o diagnóstico, o prognóstico, o risco de recorrência, o plano de tratamento e o apoio disponível, incluindo associações e investigação [18]. O seguimento recomendado é a cada 3–4 meses nos lactentes com menos de 12 meses e a cada 6–12 meses nas crianças mais velhas, idealmente em consulta multidisciplinar; em cada visita avaliam-se a respiração, a fala, a deglutição, os sinais cardíacos, a escoliose, as contraturas e o crescimento [18]. Em cada visita reforçam-se o peso saudável, o exercício, a nutrição com suplemento de vitamina D, as imunizações, a fisioterapia motora e respiratória preventiva e a lembrança do risco anestésico [18]. Sem diagnóstico específico, a investigação deve ser revista em cada visita, considerando nova biópsia e imagem muscular [18]. Após o diagnóstico, as avaliações iniciais incluem provas funcionais respiratórias e pesquisa de hipoxia noturna, avaliação da alimentação e do crescimento, exame de contraturas e escoliose, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, ortodontia se houver anomalias palatinas, pesquisa de miocardiopatia e consulta de genética [2].

As mialgias e a fadiga tratam-se com modificação da atividade, ajudas de mobilidade (andarilho, scooter, cadeira de rodas) e reabilitação; o consenso refere anti-inflamatórios não esteroides, gabapentina e massagem para a dor, sem doses [18]. Por extrapolação a partir da dor neuropática periférica do adulto, indicação do RCM português do Neurontin®, a gabapentina inicia-se com 300 mg no dia 1, 300 mg duas vezes no dia 2 e 300 mg três vezes no dia 3 (ou 900 mg/dia em três tomas), com aumentos de 300 mg/dia a cada 2–3 dias até ao máximo de 3600 mg/dia; o rótulo norte-americano, na nevralgia pós-herpética do adulto, titula até 1800 mg/dia [100, 101]. Abaixo dos 18 anos a gabapentina só está autorizada na epilepsia (no RCM, 25–35 mg/kg/dia em três tomas a partir dos 6 anos), pelo que o uso na dor da MN é fora das condições do rótulo em qualquer idade [100]. Na NEM6, a fadiga e a qualidade de vida devem ser perguntadas diretamente, e as quedas justificam avaliação de risco, treino de equilíbrio e medidas de segurança doméstica [3, 84].

7.3. Cuidados respiratórios

Vigilância. Todos os doentes capazes de colaborar devem fazer espirometria com curva débito-volume e CVF, pressões inspiratória e expiratória máximas (PImáx e PEmáx), pico de fluxo da tosse e oximetria pontual, pelo menos anualmente se o risco for baixo e com maior frequência, por exemplo a cada 6 meses, se o risco for alto ou houver sintomas respiratórios recorrentes [18]. A capacidade vital deve medir-se também em decúbito: uma queda superior a 20% em relação à posição sentada sugere fraqueza diafragmática significativa e risco de hipoventilação noturna, com ou sem sintomas diurnos [18]. Como a altura não reflete o crescimento pulmonar quando há escoliose, usa-se a envergadura, o comprimento do cúbito ou a distância joelho-anca, e o doente compara-se consigo próprio ao longo do tempo [18]. As provas de pressões e a espirometria não são fiáveis abaixo dos 6 anos; a pressão nasal inspiratória no fungar (SNIP) é útil a partir dos 2 anos, e a ecografia diafragmática avalia a espessura, o espessamento e a excursão do diafragma [6].

Fonte: Tabela 2 do consenso de 2012 [18].

A perturbação respiratória do sono (apneia obstrutiva, hipoventilação, hipoxemia, hipercapnia) precede as alterações diurnas e não é previsível pela força dos membros, pelo que deve ser avaliada cedo e por rotina; a polissonografia vigiada é o exame mais completo, e o mínimo aceitável é a oximetria noturna com capnografia, ou, se indisponível, a gasometria venosa com bicarbonato [18]. Na MN por TNNT1, todos os doentes são de alto risco e devem ser avaliados a cada 6 meses [3].

Desobstrução e prevenção. São altamente recomendadas para todos as vacinas pneumocócica e da gripe além do calendário, a tosse assistida mecânica ou manual (insuflação-exsuflação mecânica, air-stacking, tosse assistida manual) quando a tosse é ineficaz, ensinada em fase estável, e a mobilização programada de secreções uma a duas vezes por dia nos doentes com fraqueza grave, mesmo estáveis (percussão, oscilação torácica de alta frequência, ventilação percussiva intrapulmonar, conforme a tolerância) [18]. A expansão torácica preventiva pode ser benéfica na fraqueza respiratória precoce, com evidência limitada; os broncodilatadores e os mucolíticos não são recomendados por rotina [18].

Ventilação. A ventilação não invasiva por dois níveis de pressão, com frequência de segurança, é a recomendada para a hipoventilação; a pressão positiva contínua (CPAP) não é recomendada, porque não trata a hipoventilação [18]. As indicações são a insuficiência respiratória crónica, a perturbação respiratória do sono documentada na polissonografia, as infeções respiratórias recorrentes e a atelectasia crónica; o uso é noturno e passa a diurno se houver agravamento agudo ou progressivo [18]. Na MN por TNNT1, a rigidez da parede torácica obriga a pressões invulgarmente altas desde cedo e a escalada tem benefício limitado, o que deve ser antecipado [3, 82]. A intubação está indicada perante hipoxemia ou hipercapnia refratárias à ventilação não invasiva [18]. A traqueostomia considera-se quando a ventilação não invasiva é necessária 24 horas por dia ou há falhas repetidas de extubação; a decisão é tomada com a família e não é uma urgência [18]. A ventilação invasiva crónica de 24 horas fora do período neonatal é rara nas miopatias congénitas, exceto na miopatia miotubular e na MN congénita grave, e nesse contexto devem discutir-se os cuidados paliativos [18].

Infeção respiratória aguda. Na infeção aguda fazem-se radiografia do tórax, oximetria e gasometria venosa ou capilar, espirometria e pico de fluxo da tosse quando possível; intensificam-se a tosse assistida, a mobilização de secreções e a ventilação não invasiva, também durante o dia, e o consenso refere que os antibióticos são muitas vezes usados de forma precoce [18]. Perante insuficiência respiratória aguda, presta-se suporte imediato com ventilação não invasiva e limpeza intensiva das vias aéreas quando possível, e ventilação invasiva se falharem, extubando para ventilação não invasiva logo que possível [18]. O tratamento agressivo das infeções respiratórias baixas faz parte das medidas que influenciam a sobrevivência [2].

Treino muscular inspiratório. No estudo-piloto neerlandês, 9 doentes com MN e PImáx inferior a 70% do previsto (7 mulheres e 2 homens, 36,6 ± 20,5 anos) completaram 8 semanas de treino simulado seguidas de 8 semanas de treino ativo com um dispositivo de limiar de pressão, duas sessões de 15 minutos por dia, 5 dias por semana, com carga crescente de 15% até 30% da PImáx [19]. A PImáx subiu de 43 ± 15,9 para 47 ± 16,6 cmH2O depois do treino ativo (diferença de 4 ± 3,4 cmH2O, 11,4 ± 9,8%; p = 0,045 na análise de variância), sem melhoria da PEmáx, da SNIP, da CVF, do pico de fluxo da tosse nem da espessura diafragmática; a adesão foi de 96,6% e não houve eventos adversos graves [19]. Os autores consideram o treino exequível, mas a relevância clínica de um ganho de 4 cmH2O é incerta, porque a diferença mínima clinicamente importante é desconhecida; doentes com PImáx demasiado baixa para a carga mínima do dispositivo (9 cmH2O) não puderam treinar, e o desenho não foi aleatorizado [19]. O treino muscular inspiratório não faz parte das diretrizes, e o suporte ventilatório mecânico e as técnicas de tosse assistida continuam a ser a base do tratamento [19].

7.4. Alimentação, deglutição, fala e saúde oral

O peso e a altura medem-se em cada visita, pelo menos a cada 3 meses no lactente, com medidas substitutas (envergadura, comprimento do cúbito) quando necessário; a avaliação dietética faz-se em cada visita e o cálcio e a vitamina D anualmente [18]. A deglutição avalia-se clinicamente por terapeuta, com videofluoroscopia quando há suspeita de aspiração, que pode ser silenciosa, sem tosse; a radiografia do tórax ajuda a detetar aspiração crónica [18]. No lactente usam-se posicionamento, espessamento, enriquecimento calórico, tetinas adaptadas e protetor de mamilo; a sonda nasogástrica é uma solução de curto prazo, e a gastrostomia deve ser fortemente considerada no recém-nascido com miopatia muito grave, com sonda nasojejunal ou gastrojejunal se houver refluxo, mantendo a estimulação oral [18]. Na criança mais velha, a gastrostomia indica-se quando não se atingem as necessidades calóricas, evitando o excesso de peso [18]. Na coorte de Boston, a gastrostomia foi retirada em 21 dos 105 doentes que a tiveram, e nem os sinais ao nascer nem o gene previram essa retirada; os autores admitem que algumas famílias a mantenham para períodos de doença intercorrente [4].

A doença do refluxo gastroesofágico trata-se com inibidores da bomba de protões, antagonistas dos recetores H2 ou antiácidos, espessamento e posição, com cirurgia antirrefluxo em casos selecionados; a obstipação e o esvaziamento gástrico lento tratam-se com líquidos, mobilização e laxantes, e alguns centros usam eritromicina como procinético [18]. Na sialorreia não há consenso: o consenso de 2012 não recomenda a toxina botulínica nem a laqueação das glândulas salivares, admite anticolinérgicos sistémicos com cautela pelo espessamento das secreções e pela obstipação, e refere um pequeno estudo em que a L-tirosina diminuiu a sialorreia em crianças com MN [18, 102]. A terapia da fala inclui comunicação aumentativa, prótese de fala na hipernasalidade, faringoplastia em casos selecionados e elevador palatino [18]. A saúde oral exige dentista pediátrico até ao 1.º ano, escovagem duas vezes por dia, revisão a cada 6 meses e ortodontista aos 6–8 anos; a ortodontia extensa deve evitar-se quando a face é muito fraca, e a cirurgia da má oclusão grave não deve ser considerada pelo risco anestésico [18].

7.5. Ortopedia, reabilitação, exercício e saúde óssea

Exercício e mobilidade. O exercício de resistência simétrico regular, idealmente concêntrico, pelo menos 2–3 vezes por semana, não tem evidência de dano; devem evitar-se a fadiga e a dor induzidas e os desportos de alto impacto [18]. Num modelo murino, o exercício de resistência contrariou o agravamento após imobilização, e os autores do GeneReviews observaram melhoria clínica com exercício regular de baixo impacto (ciclismo, natação) na forma típica, sem dados controlados em humanos [2]. O ortostatismo é fortemente recomendado, mesmo em crianças muito fracas (planos de pé, parapódio, ortóteses), com cuidado com as fraturas metafisárias por aperto excessivo das correias [18]. A cadeira de rodas elétrica pode usar-se a partir dos 2 anos quando apropriado, com sistemas de assento, cinto de segurança e condução adaptada [18].

Contraturas. Usam-se alongamentos passivos e ativo-assistidos, talas estáticas e progressivas, gessos seriados e ortótese de tronco [18]. A toxina botulínica está contraindicada no músculo esquelético das crianças com doença muscular primária, para qualquer indicação, porque causa atrofia de desuso durante 3–6 meses e pode atrasar a reabilitação ou tornar o doente não ambulante [3, 18]. As contraturas do joelho superiores a 15–25° que impeçam o ortostatismo ou a marcha justificam considerar o alongamento dos isquiotibiais mediais, e o pé boto neonatal trata-se como na criança saudável (gessos seriados, tenotomia percutânea, talas noturnas) [18]. Depois de fraturas ou cirurgia tendinosa, a marcha deve manter-se ou retomar-se em 1–2 dias, com fixação interna, gessos leves ou ortóteses articuladas, porque a imobilização prolongada agrava marcadamente a fraqueza [2, 18].

Escoliose. A coluna examina-se em cada visita [18]. No doente não ambulante, fazem-se radiografias sentado, de frente e de perfil, ao primeiro sinal clínico e a cada 6 meses se a curva agrava; uma ortótese mole para equilíbrio sentado nos 18–24 meses é temporária; a ortótese para curvas de 20–40° em posição sentada não é necessária deitado nem à noite; nas curvas progressivas superiores a 50° considera-se a cirurgia, com hastes de crescimento em algumas crianças com menos de 10 anos e artrodese definitiva da coluna torácica alta à bacia perto da maturidade esquelética, frequentemente aos 11–13 anos nas doenças neuromusculares graves; adiar a cirurgia das curvas rígidas compromete a correção [18]. No doente ambulante, a radiografia de pé faz-se ao diagnóstico clínico e anualmente; usa-se ortótese nas curvas de 20–40° se não perturbar a marcha, hastes de crescimento antes dos 10 anos nas curvas superiores a 40° e artrodese posterior a partir dos 12 anos nas curvas superiores a 50°, sem fusão à bacia, para preservar a marcha [18]. A escoliose neuromuscular pode agravar depois da maturidade [18]. Na série de Ryan, 4 dos 5 doentes com insuficiência respiratória pós-operatória inesperada tinham sido operados à escoliose (subsecção 7.7) [2].

Anca e membros superiores. A ecografia da anca faz-se no período pós-natal precoce; a luxação trata-se com arnês de Pavlik, com imobilização limitada a 10–12 semanas, e a deslocação persistente depois de 1 ano com cirurgia aberta conforme a gravidade [18]. Nos não ambulantes não há consenso para manter as ancas reduzidas sem dor, e nos ambulantes a cirurgia raramente se indica pelo risco de perda de marcha [18]. Nos membros superiores usam-se talas de punho, mão e cotovelo, e a cirurgia do cotovelo raramente está indicada [18].

Saúde óssea. O consenso recomenda vitamina D 400 UI por dia em todas as crianças, doseamento anual da 25-hidroxivitamina D, cálcio na dose diária recomendada, avaliação do estádio de Tanner a partir dos 11 anos e registo de fraturas em cada visita [18]. A avaliação intensiva (absorciometria de raios X de dupla energia ou tomografia computorizada quantitativa pediátrica e radiografia lateral toracolombar) está indicada perante fratura patológica de baixo impacto de osso longo ou vertebral, duas ou mais fraturas traumáticas, dor óssea, osteopenia grave ou falha de instrumentação, com exclusão de causas secundárias (atraso pubertário, doença celíaca, doença da tiroide); os bifosfonatos consideram-se depois de avaliação dentária e por médico experiente [18].

7.6. Vigilância e tratamento cardíacos

A miocardiopatia primária é rara nas miopatias congénitas; foi descrita com ACTA1, DNM2 e TPM2, e na MN há também relatos de insuficiência cardíaca transitória e de alterações eletrocardiográficas de significado incerto [18]. O consenso de 2012 propõe avaliação por cardiologista cerca de 2 em 2 anos nos doentes assintomáticos, sobretudo enquanto o diagnóstico genético for incerto, e com maior frequência se houver sintomas ou alterações no eletrocardiograma (ECG) ou no ecocardiograma [18]. O risco cardíaco mais frequente em toda a MN é o cor pulmonale secundário à insuficiência respiratória crónica e à deformidade torácica [18, 79]. Na MN por KBTBD13, os autores do estudo de 65 portadores recomendam referenciar os doentes a cardiologia, com ECG e ecocardiograma, e Holter quando indicado, e propõem incluir o gene nos painéis de miocardiopatia; esta relação gene-doença cardíaca vem de um único grupo e não está curada pelo ClinGen nem pela Gene Curation Coalition (GenCC) [3, 75]. Em MYO18B recomenda-se avaliação cardíaca basal e periódica [3, 40]. Em TNNT1 a miocardiopatia primária não foi descrita [3, 85]. A insuficiência cardíaca e as arritmias tratam-se segundo as diretrizes cardiológicas gerais, que as fontes consultadas não adaptam à MN.

7.7. Anestesia, hipertermia maligna e dantroleno

A anestesia é em geral bem tolerada: na série de Ryan, nenhum dos 130 doentes submetidos a pelo menos uma cirurgia teve hipertermia maligna, mas 5 tiveram insuficiência respiratória pós-operatória inesperada (4 depois de correção de escoliose e 1 depois de fundoplicatura), 3 precisaram de ventilação prolongada e 1 morreu [2, 24]. A avaliação pré-operatória da função pulmonar é essencial para escolher o momento da cirurgia e reduzir o risco anestésico [2]. Há risco de depressão respiratória prolongada mesmo depois de procedimentos menores; a ventilação não invasiva serve de ponte no pós-operatório, e na artrodese vertebral deve iniciar-se antes da cirurgia ou extubar-se diretamente para ela [18]. Na MN por MYO18B deve avaliar-se a instabilidade cervical antes de manipular o pescoço ou intubar [3].

A MN não está associada de forma definitiva à hipertermia maligna, embora tenham sido relatadas bradicardia e hipertermia ligeira em cirurgia cardíaca; a suscetibilidade é máxima nas miopatias por RYR1 dominantes ou de novo, na síndrome de King-Denborough e na miopatia dos nativos americanos, e há pouca evidência de suscetibilidade nas restantes miopatias congénitas geneticamente definidas [2, 18]. O consenso de 2012 recomenda considerar qualquer doente neuromuscular potencialmente suscetível, sobretudo se o genótipo não for conhecido ou a histologia for inespecífica: técnica «limpa» com máquina purgada, evicção da succinilcolina e dos anestésicos inalatórios (exceto o protóxido de azoto) quando possível, monitorização cardiorrespiratória extensa com capnografia, cuidados intensivos disponíveis e dantroleno no carro de anestesia [18]. O GeneReviews aconselhava evitar, quando possível, os bloqueadores neuromusculares, pela ligação das formas core-rod a RYR1 [2]. Wang 2012 afirma que «prophylactic dantrolene is not recommended prior to anesthesia, even in cases where malignant hyperthermia susceptibility has been established» [18].

O dantroleno sódico é um relaxante muscular de ação direta que trata o hipermetabolismo do músculo esquelético na crise de hipertermia maligna; não tem indicação na MN fora desse contexto [103, 104]. As doses diferem entre os rótulos norte-americanos e o resumo das características do medicamento (RCM) europeu:

Fontes: [103–105]. Também estão autorizados nos EUA o Revonto® e o dantroleno intravenoso da Hikma [103]. A dose do consenso de 2012 («1 mg/kg to a maximum level of 10 mg/kg») corresponde aos rótulos norte-americanos [18, 103]. A consequência prática é dupla: a dose de tratamento depende da formulação disponível, porque o RCM europeu parte de 2,5 mg/kg; e a profilaxia prevista nos rótulos norte-americanos para doentes suscetíveis não é recomendada pelo consenso das miopatias congénitas nem consta do RCM do Agilus® [18, 103, 104]. As fontes consultadas não incluem os registos do INFARMED nem da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), pelo que a disponibilidade das formulações em Portugal e no Brasil não foi documentada.

7.8. Particularidades de gestão por genótipo

7.9. Fármacos e suplementos usados fora de indicação

Nenhum dos fármacos seguintes tem indicação autorizada na MN; o seu uso é fora de indicação e assenta em séries de casos, relatos isolados ou protocolos de ensaio sem resultados publicados [3]. As doses indicadas são as das fontes e não constituem recomendação posológica.

Os autores do relato da piridostigmina sublinham que os traços miasténicos e a resposta aos inibidores da acetilcolinesterase não estavam descritos na MN nem na miopatia por KLHL40, e limitam-se a perguntar se uma prova terapêutica deve ser considerada nas miopatias congénitas [73]. Os autores do segundo relato usaram uma dose cinco vezes mais baixa e não observaram benefício [108]. Wang 2012 não menciona a piridostigmina, e nenhuma diretriz indica uma dose para a MN [18]. No modelo murino de MN grave por ACTA1, a L-tirosina melhorou a força [2].

Nenhum dos rótulos dá dose por peso para a piridostigmina. Na miastenia gravis, indicação autorizada mais próxima, o RCM português do Mestinon® (comprimidos de 60 mg) indica no adulto 1–3 comprimidos 2–4 vezes por dia e, na criança, uma dose inicial de 30 mg abaixo dos 6 anos e de 60 mg dos 6 aos 12 anos, com incrementos de 15–30 mg por dia até à melhoria máxima e necessidades totais habituais de 30–360 mg/dia; o rótulo norte-americano indica em média 600 mg/dia (60–1500 mg/dia) e declara que a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas [110, 111]. Os 90 mg/dia do relato 1 aos 12 meses ficam dentro do total diário do RCM mas acima da dose inicial pediátrica, e os 360 mg/dia aos 9 anos coincidem com o limite superior das necessidades habituais; ambos são uso fora das condições do rótulo pela indicação [73, 110]. A efedrina oral não tem RCM em Portugal, onde só existem formas injetáveis; nos EUA, os comprimidos de venda livre (Primatene®, 12,5 mg de cloridrato de efedrina) destinam-se à asma intermitente ligeira a partir dos 12 anos, 1–2 comprimidos de 4 em 4 horas até 150 mg em 24 horas, e não devem ser usados abaixo dos 12 anos [112]. A efedrina do relato 1, iniciada aos 5,5 anos, é uso fora das condições do rótulo pela idade e pela indicação. O salbutamol oral do protocolo COMPIS (2 mg três vezes por dia) está dentro da posologia do rótulo norte-americano do xarope para os 6–14 anos (2 mg três ou quatro vezes por dia, até 24 mg/dia), embora com indicação diferente (broncospasmo) [113].

7.10. Situação regulamentar

Fontes: [3, 18, 98, 103–105].

7.11. Ensaios clínicos e estudos de intervenção

Estão ainda registados um estudo de treino aeróbio em 16 doentes com miopatias congénitas (NCT02020187, Copenhaga, concluído em 2014) e um estudo de eletroestimulação muscular de corpo inteiro em doenças neuromusculares (NCT07478172, a recrutar), cujos resultados não fazem parte das fontes lidas [99]. Não há ensaio aleatorizado e controlado com resultados publicados em nenhuma forma de MN. O único estudo de intervenção com resultados é um estudo-piloto não aleatorizado de 9 doentes, com desfecho fisiológico e sem medida funcional; o ensaio do salbutamol, concluído em 2025, não divulgou resultados, e o ensaio da L-tirosina não tem atualização desde 2014 [19, 107, 109]. A ausência de resultados divulgados não equivale a resultado negativo, mas impede qualquer recomendação. Os ganhos relativos, como os 11,4% de PImáx, têm de ler-se com o valor absoluto (4 cmH2O) e com a falta de uma diferença mínima clinicamente importante validada [19]. Não existe ensaio negativo publicado de fármaco em doentes; os resultados negativos conhecidos são pré-clínicos (levossimendano em fibras humanas, inibidor da miostatina ActRIIB-mFc no ratinho deficiente em nebulina) [115, 116]. As barreiras à translação identificadas são a raridade, a heterogeneidade de genótipos, fenótipos e trajetórias, a falta de dados longitudinais de história natural e a ausência de desfechos e biomarcadores validados [117].

A infraestrutura para ensaios está em construção. O 250.º workshop do ENMC (2019) propôs estudos paralelos de história natural na Europa e nos EUA e no Canadá, com conjunto de dados comum, inclusão de todos os genótipos e desfechos por idade a cada 6 meses: CHOP-INTEND e HINE-2 dos 0 aos 2 anos, MFM20 dos 2 aos 5 anos, MFM32, provas cronometradas, força de preensão e pinça (MyoGrip, MyoPinch) e provas respiratórias sentado e em decúbito dos 5 aos 18 anos [6]. Nas tabelas, CHOP-INTEND designa o Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, HINE-2 a secção 2 do Hammersmith Infant Neurological Examination, AIMS a Alberta Infant Motor Scale, PDMS-3 a Peabody Developmental Motor Scales (3.ª edição), 6MWT o teste de marcha de 6 minutos, NSAA a North Star Ambulatory Assessment e PUL a Performance of the Upper Limb. Os estudos registados são os seguintes:

7.12. Terapias em investigação e novidades dos últimos 12 meses

Uma revisão de 2022 identificou pelo menos onze abordagens experimentais, dirigidas ao gene causal, aos mecanismos da contração (cálcio e miosina), à miogénese ou à função muscular em geral [117]. Em 2019, o 250.º workshop considerava a terapia celular inviável pela distribuição corporal, a inibição da miostatina capaz de aumentar a massa sem corrigir o defeito, a substituição génica ou proteica mais adequada às formas recessivas de perda de função e a edição genómica uma opção para inativar alelos dominantes [6]. As pesquisas bibliográficas e de registos feitas em outubro de 2026 não encontraram estudos de edição de bases ou prime editing, de exon skipping de NEB nem de silenciamento alelo-específico de ACTA1, nem ensaios clínicos de terapia génica, de ativadores da troponina ou de precursores do NAD+ na MN; uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência de programas não publicados [99].

Nos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026), as novidades foram as seguintes, por nível de evidência. Em pré-clínica, publicaram-se o silenciamento de Kbtbd13, o ribósido de nicotinamida na NEM6 e o papel de Klhl41b, e surgiu a pré-publicação da substituição génica de KLHL40 [62, 66, 124, 125]. Em estudos humanos, publicaram-se a coorte de 49 doentes com NEB [25], a epidemiologia populacional da Suécia ocidental [15], o rendimento diagnóstico de dez anos no Reino Unido [45], a miopatia distal dominante por deleção de NEB na África do Sul [46], o diagnóstico pré-natal de NEM8 [90], uma variante de ACTA1 com miocardiopatia dilatada [51], um inquérito internacional de doentes e cuidadores [83] e um estudo qualitativo com 17 pais espanhóis [133]. Em consensos, publicaram-se o 277.º workshop do ENMC sobre nomenclatura e diagnóstico [1] e o 294.º sobre as miopatias paraproteinémicas e a SLONM [92]. Em registos, iniciaram-se os estudos de história natural de Espanha e da Bélgica e publicou-se o protocolo do READYCOM [121–123]. Não houve parecer do CHMP, autorização regulamentar, comunicado de promotor sobre ensaio ou retirada de produto relativos à MN nas fontes consultadas.

7.13. Agentes e práticas a evitar

7.14. Populações especiais, transição e cuidados paliativos

Gravidez e lactação. Todas as gestações de mulheres com miopatia congénita são de alto risco e devem ser seguidas em obstetrícia de alto risco com pneumologia e cardiologia, sobretudo nos subtipos com fraqueza diafragmática [18]. A avaliação respiratória antes e durante a gravidez segue os parâmetros da subsecção 7.3. No caso de Pei, os sintomas de uma mulher com ACTA1 começaram durante a gravidez (secção 10) [134]. As fontes consultadas não tratam a lactação nem a segurança dos fármacos de suporte na amamentação; o rótulo do Dantrium® classifica o dantroleno na categoria C da gravidez [103].

Transição e idade adulta. O consenso recomenda um plano coordenado de transição da pediatria para os cuidados de adultos [18]. Nos adultos, a fadiga, a dor e o sono devem avaliar-se com instrumentos próprios, e os doentes com função respiratória reduzida podem ser propostos para treino muscular respiratório [6, 19]. O inquérito internacional mostrou dificuldades de saúde mental em todos os grupos de gravidade [83], e o estudo qualitativo espanhol com 17 pais descreveu exigências de cuidado ininterruptas, apoio formal essencial mas instável e reorganização da vida familiar [133].

Cuidados paliativos. Nas formas neonatais graves (ACTA1, KLHL40, LMOD3, NEM5A), a discussão precoce e explícita do prognóstico, das opções de suporte ventilatório e dos cuidados paliativos faz parte da gestão, e na ventilação invasiva crónica de 24 horas o consenso remete para a discussão de cuidados paliativos com a família [3, 18, 74]. A decisão de suspender o suporte de vida, quando tomada, deve ser acompanhada da colheita de amostras para diagnóstico (subsecção 5.9) [5].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e risco de recorrência por gene

8.2. Herança dominante, casos de novo e mosaicismo

Na MN dominante, alguns probandos têm um progenitor afetado e outros uma variante de novo [2]. Em ACTA1, a maioria dos casos é simples (sem outro familiar afetado), e foram descritas duas famílias com mosaicismo parental para variantes dominantes [2, 77, 135]; na coorte de Boston suspeitou-se de mosaicismo parental em mais duas famílias, sem estudo confirmatório [4]. Uma história familiar aparentemente negativa só se confirma depois de avaliar os pais, porque a doença pode não ter sido reconhecida, o progenitor pode ter morrido cedo ou a forma ser de início tardio; o progenitor em que a variante surgiu pode ter mosaicismo somático e ser ligeira ou minimamente afetado [2]. Quando se identifica uma variante em ACTA1, TPM3, TPM2 ou KBTBD13, oferece-se o teste aos pais, e não se deve fazer biópsia aos pais antes de esgotar o estudo das variantes familiares, porque a sua interpretação é difícil [2]. O risco para os irmãos é de 50% se um progenitor for afetado ou portador; se os pais forem clinicamente normais e negativos para a variante, o risco é baixo, mas não nulo, porque o mosaicismo germinativo foi relatado em ACTA1 e é possível noutros genes dominantes [2]. A descendência de um afetado com doença dominante tem risco de 50% [2].

8.3. Herança recessiva, consanguinidade e pseudodominância

Na MN recessiva, os pais são portadores obrigatórios assintomáticos; cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador, e um irmão não afetado tem probabilidade de 2/3 de ser portador [2]. Os filhos de um afetado são portadores obrigatórios, e os irmãos dos pais têm probabilidade de 50% de ser portadores [2]. Na série de Ryan, de 143 doentes de 110 famílias, a herança era recessiva em 29 doentes de 15 famílias (20%), dominante em 41 doentes de 22 famílias (29%) e indeterminada nos restantes [2, 24]. Na coorte de Boston, 19 doentes nasceram de uniões consanguíneas, mas a informação faltava em 141 [4]; na coorte de de Feraudy, 3 das 6 famílias consanguíneas tinham variantes homozigóticas e 3 duas variantes diferentes [25].

A transmissão aparentemente vertical não exclui herança recessiva: numa família da coorte de de Feraudy, mãe e filha afetadas partilhavam uma VUS missense de NEB e tinham, cada uma, uma variante de desvio de grelha diferente em trans, um caso de pseudodominância [25]. Alguns progenitores heterozigóticos saudáveis têm alterações de MN na biópsia, pelo que a biópsia de um só progenitor não distingue herança dominante de recessiva; um progenitor com doença clínica e histologia típica e outro normal sugere herança dominante, e dois progenitores normais sugerem variante de novo, mosaicismo germinativo ou herança recessiva [2]. Em casos aparentemente de novo, também podem estar em causa explicações não médicas (paternidade ou maternidade alternativa, adoção) [2]. Na forma recessiva de TPM2, ao contrário da regra dominante do gene, o risco de recorrência é de 25% [3].

8.4. Portadores e rastreio em populações fundadoras

A deleção do exão 55 de NEB tinha frequência de portadores de 1 em 108 numa amostra aleatória de 4090 judeus asquenazes (Anderson 2004) e de 1 em 168 (0,006) no rastreio de portadores de indivíduos com 100% de ascendência asquenaze na área metropolitana de Nova Iorque (Scott 2010); as duas estimativas vêm de amostras e épocas diferentes [34, 93]. O recurso do GeneReviews sobre variantes fundadoras asquenazes atribui a esta deleção mais de 95% das variantes patogénicas de NEB nessa população [11]. Como a deleção foi encontrada em famílias sem ascendência asquenaze conhecida com o mesmo haplótipo, a ascendência não deve excluir o teste [47].

Nas comunidades Old Order Amish, a frequência de portadores da fundadora de TNNT1 é de 6,5% (1 em 16) segundo Fox (2018), o que corresponde a uma incidência de 1 em 960 nascimentos; Johnston (2000) estimou uma incidência de cerca de 1 em 500, e o recurso do GeneReviews sobre variantes fundadoras Amish dá uma frequência de portadores de 1 em 16 a 1 em 19 em Lancaster (Pensilvânia), calculada em exomas de 301 controlos, com esta variante a explicar cerca de 100% das variantes de TNNT1 nessa população [12, 16, 17]. Os três valores usam desenhos e amostras diferentes e aplicam-se só a essas comunidades. As miopatias congénitas recessivas fazem parte de vários programas de rastreio reprodutivo de portadores [1]. Quando um membro do casal é portador, o teste do parceiro deve incluir os métodos capazes de detetar as variantes estruturais de NEB (subsecção 5.5).

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O risco e as opções reprodutivas devem discutir-se antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [2]. Com as variantes familiares identificadas, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [2]. Nas formas recessivas graves de KLHL40 e LMOD3 há recorrência descrita em gravidezes sucessivas, e na série do sul da China duas gravidezes afetadas por KLHL40 foram interrompidas [3, 64]. Quando a variante familiar não é conhecida, a ecografia pré-natal pode mostrar polidrâmnio, diminuição dos movimentos, pé boto ou contraturas, e o exoma fetal pode estabelecer o diagnóstico [90]. Recomenda-se armazenar ADN dos indivíduos afetados, sobretudo nas formas letais [2, 5].

8.6. Familiares em risco e menores

Os irmãos mais velhos e mais novos de um probando devem ser avaliados para vigilância precoce: com variante conhecida, por teste molecular; sem variante conhecida, por exame clínico dirigido, com estudo neurofisiológico para decidir a biópsia [2]. Na MN recessiva, o teste de irmãos assintomáticos considera-se para diagnóstico precoce, porque permite iniciar a vigilância respiratória antes dos sintomas [2, 18]. Na NEM6, a avaliação cardiológica dos familiares portadores justifica-se pelo risco de miocardiopatia e arritmias [75]. Nas comunidades Amish, o teste dos recém-nascidos de alto risco nos primeiros 1–2 dias de vida permite o diagnóstico antes do início da fraqueza [17]. Na NEM5A, o aconselhamento deve ser explícito sobre o prognóstico, porque todos os doentes da coorte de 106 morreram até aos 6 anos [3, 17]. As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de portador em menores.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência global

A MN representa cerca de 17% de todas as miopatias congénitas, segundo um estudo citado pelo GeneReviews [2]. Michael e colaboradores sublinham que, numa doença com mortalidade significativa, a prevalência pontual conta só os sobreviventes e subestima a ocorrência, que é mais bem traduzida pela incidência ou pela prevalência ao nascimento; consideram os seus próprios resultados uma subestimação, porque os métodos diagnósticos mudaram ao longo do período [15]. Na mesma coorte sueca, o TPM2 surgiu em 4 doentes com histologia variável, e NEB e TPM3 num doente cada [15]. O 250.º workshop não conseguiu obter dados de prevalência ou incidência; como o Dubowitz Neuromuscular Centre foi até 2019 o único centro do Reino Unido a testar os genes de MN, os peritos consideraram os 116 doentes britânicos uma boa estimativa da população afetada, o que é uma opinião e não uma taxa populacional [6].

9.2. Distribuição dos genes por país

Fonte: Tabela 1 do 250.º workshop do ENMC, recolha de Anna Sarkozy (Dubowitz Neuromuscular Centre) [6]. O Reino Unido tinha ainda 1 doente com duas variantes recessivas de MYO18B sem achados patológicos de MN; KLHL41 e MYPN não tinham doentes. Os números são contagens de doentes com diagnóstico genético em cada centro e refletem a composição dos centros e não a prevalência relativa nos países. A predominância de NEB na Finlândia (29 de 33) e de KBTBD13 nos Países Baixos (38 de 68) traduz efeitos de investigação e fundadores locais [6].

9.3. Populações fundadoras e variantes recorrentes

9.4. EUA, Europa, Brasil e Portugal

Os dados norte-americanos vêm sobretudo da coorte de Boston (275 doentes, ancestralidade europeia em 70%, hispânica em 14%, asquenaze em 8%, afro-americana, asiática e nativa americana em 5–6% cada), das comunidades Amish e do rastreio asquenaze em Nova Iorque [4, 17, 93]. A coorte de Boston é de referenciação e não permite estimar prevalência [4]. Na Europa, há dados populacionais da Suécia ocidental, de rendimento diagnóstico do Reino Unido, de coortes da França, dos Países Baixos, da Finlândia, da Alemanha, da Itália e de Espanha, e um estudo qualitativo espanhol sobre cuidados domiciliários [6, 15, 25, 45, 133]. No Reino Unido, NEB representou 8,7% e ACTA1 6,7% dos 345 diagnósticos de miopatia congénita por painel entre 2014 e 2023 [45].

O Brasil tem uma coorte de 33 doentes com MN por NEB do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (2011–2022), com 45 variantes, 23 inéditas, a descrição do sinal da atrofia lingual em «triplo sulco» e duas variantes recorrentes (c.5343+5G>A em 5 doentes e c.19944G>A em 3); é uma coorte de centro único e não uma estimativa populacional [48]. Houve participação brasileira no consenso de cuidados de 2012 e no 250.º workshop do ENMC [6, 18], e a coorte de de Feraudy incluiu doentes da Argentina, do Chile e do Paraguai [25]. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos nem coortes de Portugal; a ausência nessas fontes não demonstra a ausência de dados publicados. As bases de dados genéticas têm 86% de dados de ancestralidade europeia, o que dificulta a classificação de variantes noutras populações [1].

9.5. Populações especiais

Os adultos com formas ligeiras chegam tarde ao diagnóstico, muitas vezes depois de outros diagnósticos não neurológicos [1, 6]. As mulheres com MN que engravidam devem ser seguidas como gravidez de alto risco [18]. As comunidades Amish têm valores culturais que, na série de Fox, levaram as famílias a recusar de forma uniforme internamento, gastrostomia e ventilação, o que exige um aconselhamento ajustado e o respeito pelas decisões de fim de vida [17]. Em contextos de recursos limitados, o 277.º workshop descreve testes locais dirigidos a variantes fundadoras, exemplificados com RYR1 na África do Sul [1].

9.6. Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência para doenças neuromusculares raras é a ERN EURO-NMD (https://ern-euro-nmd.eu/), a que pertencem vários autores do estudo neerlandês de treino inspiratório [19]. O European Neuromuscular Centre (ENMC, https://www.enmc.org/) organizou os workshops de 1997, 2019, 2024 e 2026 sobre MN, miopatias congénitas e SLONM, com relatórios para leigos em várias línguas [1, 6, 92]. A TREAT-NMD (https://treat-nmd.org/) cofinanciou o consenso de 2012 e o 277.º workshop [1, 18]. Em França, a rede FILNEMUS apoiou a coorte de de Feraudy [25].

A A Foundation Building Strength (https://www.buildingstrength.org/), dos EUA, é uma organização dedicada exclusivamente à MN, fundada em 2008, que financiou o consenso de 2012 e o estudo de treino inspiratório e colabora na rede NM-CTRN; segundo a própria organização, financiou 42 estudos e tem mais de 375 pessoas com MN inscritas no CMDIR [18, 118, 138]. A Muscular Dystrophy UK mantém uma página sobre MN revista em fevereiro de 2025, com a classificação em seis tipos, as recomendações de vigilância respiratória, de gastrostomia e de exercício aeróbio moderado, e colabora no estudo britânico de história natural [120, 139]. Também prestam informação e apoio a Muscular Dystrophy Association (https://www.mda.org/disease/congenital-myopathies), a Cure CMD (https://www.curecmd.org/) e o registo CMDIR (https://www.cmdir.org/) [2, 20]. A tabela de genes neuromusculares (https://www.musclegenetable.fr/) e a Orphanet (https://www.orpha.net/en/disease/detail/607) são recursos para profissionais [1, 9]. As fontes consultadas não identificam associações de doentes específicas de MN em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Miopatia congénita grave por ACTA1 de novo num recém-nascido com suspeita inicial de asfixia perinatal

Zhao, Deng e Cai publicaram em janeiro de 2026 o caso de uma recém-nascida chinesa com miopatia por ACTA1 de início neonatal [74]. A mãe tinha 29 anos, era G3P2, com cicatriz uterina prévia, e os pais não eram consanguíneos; não havia história familiar de doença neuromuscular ou metabólica, e um irmão de 7 anos tinha desenvolvimento motor normal [74]. A ecografia pré-natal mostrou polidrâmnio, com 2500 mL de líquido amniótico, sem outras anomalias estruturais [74]. A criança nasceu por cesariana às 39 semanas e 1 dia, com índice de Apgar de 3 ao 1.º minuto e de 5 ao 5.º minuto, e precisou de reanimação imediata [74].

O exame mostrou letargia, fácies inexpressiva, hipotonia generalizada profunda, ausência de movimentos espontâneos (apenas movimentos mínimos dos dedos), insuficiência respiratória com necessidade de ventilação mecânica, disfunção bulbar com sucção e deglutição fracas e secreções orais excessivas, ausência dos reflexos de Moro e de preensão e movimentos oculares preservados; na discussão, os autores referem artrogripose e contraturas hipertónicas sobre um fundo de hipotonia global [74]. A gasometria revelou acidose metabólica (pH 7,27; pCO2 46,2 mmHg; bicarbonato 20 mmol/L; excesso de base −5,3) e o lactato era de 2,7 mmol/L; a CK atingiu um máximo de 578 U/L e normalizou ao 9.º dia [74]. O ECG mostrou taquicardia sinusal a 177 batimentos por minuto com ectopia ventricular, e o ecocardiograma um canal arterial de 1,2 mm sem repercussão, com fração de ejeção de 53% [74]. O eletroencefalograma (EEG) do 1.º dia mostrou descargas epileptiformes multifocais e crises subclínicas; a EMG do 10.º dia mostrou amplitudes motoras reduzidas (nervo mediano direito 0,64 mV, esquerdo 1,94 mV) e fibrilhações; a RM cerebral mostrou lesões punctiformes periventriculares com hipersinal em T1 e T2 e restrição da difusão, sem malformações [74].

O exoma, pedido ao 3.º dia, identificou a variante heterozigótica NM_001100.4:c.227G>A p.(Gly76Asp) em ACTA1 (GRCh38 NC_000001.11:g.229432783C>T), ausente nos dois pais por Sanger e, portanto, de novo, classificada como patogénica pelos critérios PS2, PM1, PM2 e PP3; o artigo não indica o transcrito, e a notação HGVS foi confirmada no VariantValidator [23, 74]. O diagnóstico foi confirmado ao 16.º dia [74]. Não foi feita biópsia muscular, o que os autores apresentam como limitação.

A criança fez 7 dias de ventilação mecânica convencional, seguidos de tentativas sem êxito de desmame para ventilação não invasiva por pressão positiva intermitente (NIPPV) [74]. Como medidas neuroprotetoras para a suspeita de encefalopatia hipóxico-isquémica recebeu hipotermia terapêutica e suplementos de vitaminas B1 e B12, e iniciou reabilitação da deglutição, com melhoria mínima [74]. O EEG melhorou progressivamente até ao 7.º dia, mas a fraqueza neuromuscular profunda persistiu, o que os autores consideraram incompatível com a recuperação típica da encefalopatia hipóxico-isquémica [74]. Perante o prognóstico, a família decidiu suspender o suporte de vida ao 18.º dia, e a criança morreu pouco depois [74].

As figuras do artigo foram consultadas. A Figura 1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12864113/figure/F1/) mostra a recém-nascida em decúbito dorsal e lateral, com interface nasal de ventilação não invasiva, sensores de monitorização e oximetria, membros superiores fletidos junto ao tronco com as mãos fechadas, membros inferiores em abdução e rotação externa e boca aberta com pouca expressão. A Figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12864113/figure/F2/) mostra os cortes axiais de RM cerebral em T1, T2 e difusão com os focos periventriculares assinalados. A Figura 3 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12864113/figure/F3/) mostra os eletroferogramas de Sanger com pico duplo G/A na criança e pico único G nos pais. A Figura 4 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12864113/figure/F4/) é a cronologia: ventilação mecânica convencional ao 1.º dia, NIPPV ao 7.º, teste genético do 3.º ao 16.º dia, RM ao 9.º, diagnóstico ao 16.º e suspensão do tratamento ao 18.º; a sigla «CMV» da figura significa ventilação mecânica convencional e não citomegalovírus, apesar de o texto alternativo da editora a ler como diagnóstico [74].

O caso ilustra três pontos dos consensos. Primeiro, a forma grave por ACTA1 sobrepõe-se à asfixia perinatal: a insuficiência respiratória ao nascer pode causar encefalopatia hipóxico-isquémica verdadeira, como mostram o EEG e a RM, e a encefalopatia não explica a fraqueza persistente [18, 74]. Segundo, o consenso de 2014 já apontava ACTA1 e KLHL40 como alvos do teste genético direto no recém-nascido muito grave, e o 277.º workshop recomenda exoma ou genoma rápidos como primeira linha na UCIN [1, 5]. Terceiro, a gravidade justifica a consulta precoce de cuidados paliativos, como propõem os autores [74]. A hipotermia terapêutica e as vitaminas foram dirigidas à encefalopatia presumida e não são tratamentos da MN. A ausência de biópsia, de colheita de tecido muscular ou de fibroblastos depois da decisão de suspender o suporte afasta-se da recomendação de 2014 de preservar amostras para diagnóstico e investigação, embora neste caso o diagnóstico genético já estivesse estabelecido [5]. A família, com variante de novo, tem risco de recorrência baixo mas não nulo, pelo mosaicismo germinativo descrito em ACTA1 (secção 8) [2, 5].

10.2. Miopatia por ACTA1 de início na idade adulta com primeiros sintomas na gravidez

Pei e colaboradores descreveram uma mulher chinesa de 33 anos cujos sintomas começaram em 2018, durante a gravidez, com sensação de peso e tumefação nos membros inferiores e CK e CK-MB elevadas, sem investigação na altura; a fraqueza agravou a partir de 2021, com dificuldade em subir escadas, agachar e levantar-se [134]. Em 2023 a marcha era normal, a força dos membros superiores normal e a dos membros inferiores de grau 4 em 5 na escala do Medical Research Council, com tónus ligeiramente reduzido, reflexos rotulianos diminuídos e atrofia ligeira das coxas e pernas, sem escoliose e com sensibilidade normal [134]. A CK era de 1011 U/L, a condução nervosa normal, a EMG mostrava fibrilhações, ondas positivas e PUM miopáticos, e a RM das coxas mostrava edema e infiltração gorda, sobretudo do vasto medial [134]. O teste genético identificou a variante heterozigótica NM_001100.4:c.417G>C p.(Gln139His) em ACTA1, no exão 3, classificada como patogénica pelo laboratório, além de duas VUS heterozigóticas em MTM1 e TNNT1 [23, 134]. A biópsia foi proposta e recusada pela doente, pelo carácter invasivo, pelo custo e pelo diagnóstico genético já estabelecido; vários familiares de quatro gerações tinham fraqueza muscular, sem confirmação genética [134].

A Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12599729/figure/F1/), consultada, mostra dois cortes coronais de RM das coxas com hipersinal heterogéneo em T2 com supressão de gordura e sinal intramuscular heterogéneo bilateral mais evidente na metade inferior das coxas; a Figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12599729/figure/F2/) é o heredograma de cinco gerações com transmissão vertical, incluindo transmissão da doente para um filho, compatível com herança dominante; a legenda usa «manifestações miasténicas» para designar fraqueza, sem dados da junção neuromuscular [134]. A doente recebeu cuidados de suporte e manteve-se estável no seguimento telefónico [134].

O caso serve para mostrar o diagnóstico genético sem biópsia e a possibilidade de início ou agravamento na gravidez, mas tem limitações que o afastam do perfil habitual da MN: uma CK superior a 5 vezes o normal e a atividade espontânea na EMG são atípicas e, segundo o consenso de 2014, sugerem outros diagnósticos, e não há histologia que confirme os bastonetes [5, 134]. O estudo de segregação nos familiares afetados, recomendado para classificar variantes dominantes, não foi feito [5]. Perante uma gravidez futura, o consenso de 2012 recomendaria seguimento em obstetrícia de alto risco com pneumologia e cardiologia [18].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por forma clínica

Na série de Ryan, a sobrevivência acumulada diferiu de forma significativa entre as formas grave, intermédia e típica; a insuficiência respiratória causou a morte de 17 dos 23 doentes com forma grave, 8 dos 29 com forma intermédia, 4 dos 66 com forma típica, 1 dos 19 com início na infância e nenhum dos 6 com início no adulto [2, 24]. A hipotonia e a fraqueza grave na lactância não predisseram a mortalidade precoce, ao contrário da doença respiratória neonatal muito grave e da artrogripose, que se associaram a morte no 1.º ano em todos os doentes exceto um; a marcha independente antes dos 18 meses predisse a sobrevivência, e a maioria dos doentes com forma típica acabou por andar [2, 24]. Uma revisão anterior, de 14 doentes de Londres e 85 da literatura, tinha apontado a hipotonia neonatal como o principal sinal prognóstico, com classificação retrospetiva pouco detalhada [2, 140]. O consenso de 2012 considera provável a sobrevivência até à idade adulta em todas as miopatias congénitas, exceto quando há insuficiência respiratória grave e fraqueza profunda na lactância, e refere que os doentes com apresentação neonatal grave por ACTA1 morrem muitas vezes no 1.º ano [18]. A forma ligeira não progressiva ou lentamente progressiva é compatível com esperança de vida normal [96].

Na coorte de Boston, morreram 61 de 263 nados-vivos, com idade média à morte de 6,1 anos e mediana de 0,2 anos; a mediana de sobrevida da coorte foi de 66 anos, com curva bimodal, e dos 8 doentes com informação depois dos 65 anos, 2 morreram aos 66 anos e 6 viveram mais [4]. A ventilação invasiva antes de 1 ano (51 doentes, 31 mortes, mediana de sobrevida de 0,75 anos) e a insuficiência respiratória ao nascer (54 doentes, mediana de 0,68 anos) separaram um grupo de mortalidade precoce dos doentes sem suporte antes de 1 ano (134 doentes, 9 mortes) e dos sem insuficiência respiratória ao nascer (209 doentes, 26 mortes), cujas medianas não foram atingidas [4]. Dos 153 doentes que tinham andado, 25 perderam a marcha, total ou parcialmente, durante o seguimento, e a mediana do tempo até à perda não foi estimável [4].

A morbilidade respiratória acumula-se com a idade nas formas que sobrevivem. Na coorte brasileira de NEB, metade dos doentes com mais de 3 anos tinha iniciado suporte ventilatório antes dos 20 anos e 85% precisavam dele aos 40 anos; as deformidades esqueléticas afetavam todos os adultos [48]. Na coorte de de Feraudy, a mediana da idade de início da ventilação, estimada por Kaplan-Meier, foi de 16 anos [25]. A insuficiência respiratória progressiva pode surgir na adolescência ou na idade adulta mesmo sem compromisso anterior [18].

11.2. Prognóstico por gene

11.3. Preditores precoces

Na coorte de Boston, a dificuldade respiratória ao nascer associou-se a gastrostomia (OR 4,8; IC 95% 2,6–8,6), a ventilação invasiva no 1.º ano (OR 2,8; 1,5–5,5) e a ventilação invasiva depois do 1.º ano (OR 3,3; 1,8–6,1); a hipotonia ao nascer associou-se a gastrostomia (OR 2,2; 1,3–3,7), mas não a ventilação invasiva [4]. Os autores fizeram 18 comparações com α = 0,05, o que faria esperar cerca de 0,9 resultados significativos por acaso, e 7 tiveram IC que excluíam o valor 1 [4]. A pontuação de Amburgey é útil no seguimento prospetivo, mas não distingue a forma grave da intermédia nem a típica da ligeira e, como depende da idade de marcha, não prevê o desfecho nos primeiros anos; nenhuma das classificações disponíveis produziu preditores fiáveis do desfecho a longo prazo [4]. Os números e a distribuição dos bastonetes não têm valor prognóstico [3, 77].

11.4. Plano de vigilância

11.5. Seguimento na idade adulta

O curso nos adultos nem sempre é estático, com agravamento lento possivelmente acelerado pelo envelhecimento [1]. A perda de marcha na idade adulta é possível, e as contraturas, a escoliose, as fraturas e o aumento de peso contribuem para ela [18]. A escoliose neuromuscular pode agravar depois da maturidade esquelética [18]. A fadiga, a dor, o sono e a saúde mental devem integrar o seguimento, porque o inquérito internacional mostrou dificuldades diárias em todos os grupos de gravidade [6, 83]. Os doentes com fraqueza respiratória podem ser candidatos a treino muscular inspiratório, com benefício funcional ainda por demonstrar [19]. A participação em registos e estudos de história natural é recomendada desde 2012 e é hoje possível em vários estudos nacionais e internacionais (subsecção 7.11) [6, 18].

12. Resumo e Considerações Finais

A miopatia nemalínica é um padrão histológico, definido pelos bastonetes derivados do disco Z, comum a um grupo de doenças genéticas do filamento fino sarcomérico e das proteínas BTB-Kelch que o estabilizam [2, 5]. Onze genes têm evidência moderada ou definitiva no ClinGen, e NEB e ACTA1 explicam, em conjunto, cerca de 60% dos doentes com diagnóstico genético nas coortes europeias e norte-americanas; ACTA1 responde por cerca de metade das formas congénitas graves, quase sempre por variantes dominantes de novo [4–6]. A retirada do capítulo do GeneReviews em 2019 e a nomenclatura proposta pelo 277.º workshop do ENMC, que ordena herança, gene, CMYO e achado histológico, refletem a passagem para um diagnóstico centrado no gene; o OMIM mantém a designação NEM para NEB, TNNT1, KBTBD13, CFL2, KLHL40, KLHL41 e LMOD3 e usa CMYO para ACTA1, TPM2, TPM3 e MYPN [1, 2, 8].

O diagnóstico começa hoje pela genética: painel, exoma ou genoma com análise de CNV, e exoma ou genoma rápidos no recém-nascido grave, com biópsia muscular reservada para os casos inconclusivos [1]. NEB exige métodos capazes de detetar variantes estruturais e alterações da região triplicada, e uma única variante num gene recessivo, uma biópsia sem bastonetes ou um painel negativo não excluem o diagnóstico [7, 25, 45]. A normalização das variantes nos transcritos MANE evita equívocos frequentes, como a dupla numeração da fundadora Amish de TNNT1 (c.538G>T em NM_003283.6 e c.505G>T em NM_001126133.3) ou a notação errada «c.103C>A» de CFL2 [23, 57].

A clínica vai da acinesia fetal e da morte neonatal à fraqueza ligeira com esperança de vida normal. O traço que atravessa as formas é o envolvimento respiratório desproporcionado à fraqueza dos membros, com hipoventilação noturna que precede as queixas diurnas, a par da disfunção bulbar, sobretudo em NEB, e da escoliose [5, 18, 48]. Alguns genes têm riscos próprios: a rigidez torácica e a letalidade infantil de TNNT1 na forma Amish, a lentidão muscular e a miocardiopatia com arritmias de KBTBD13, o envolvimento cardíaco ocasional de ACTA1, MYPN e MYO18B, e a instabilidade cervical de MYO18B [3, 17, 51, 75]. As coortes recentes de Boston, da França e da América do Sul, do Brasil e da Suécia quantificaram a necessidade de ventilação (42% em Boston, somando a invasiva e a não invasiva; 55% em São Paulo; 67% na coorte de NEB de de Feraudy), de alimentação por sonda ou gastrostomia (25–38%) e a sobrevida, mas são coortes de referenciação ou de centro e não medem a prevalência, que se situa em torno de 0,2 por 100 000 habitantes [4, 13, 15, 25, 48].

Não há tratamento autorizado. A gestão segue o consenso de 2012: vigilância respiratória a cada 6–12 meses com provas sentado e em decúbito e polissonografia a cada 1–2 anos, ventilação não invasiva por dois níveis de pressão e tosse assistida, nutrição com gastrostomia precoce nas formas graves, ortopedia da escoliose e das contraturas sem toxina botulínica, avaliação cardiológica periódica e planeamento anestésico com evicção de succinilcolina e voláteis quando possível e dantroleno disponível, sem profilaxia [18]. A dose de dantroleno para a crise de hipertermia maligna difere entre os rótulos norte-americanos (1 mg/kg até 10 mg/kg) e o RCM europeu do Agilus® (2,5 mg/kg a cada 10 minutos) [103, 104]. A L-tirosina, a piridostigmina e o salbutamol têm apenas relatos, séries pequenas ou ensaios sem resultados divulgados, e o treino muscular inspiratório produziu um ganho pequeno de PImáx de relevância clínica incerta [19, 73, 102, 108, 109]. As terapias dirigidas ao gene (substituição de KLHL40, silenciamento de KBTBD13) e os moduladores do filamento fino estão na fase pré-clínica, e a infraestrutura de estudos de história natural em curso nos EUA, no Reino Unido, em Espanha, na Bélgica e nos Países Baixos prepara os futuros ensaios [62, 118, 120, 121, 124, 126].

13. Referências Bibliográficas

1. Villar-Quiles RN, Hayes LH, Raga S, Bönnemann C, Oates E, Dowling J, et al. 277th ENMC international workshop: Congenital myopathies: revising and revisiting nomenclature and diagnostic guidelines, 21-23 June 2024, Hoofddorp, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2026;60:106328. doi:10.1016/j.nmd.2025.106328.
2. North KN, Ryan MM. Nemaline Myopathy – RETIRED CHAPTER, FOR HISTORICAL REFERENCE ONLY. 2002 Jun 19 [updated 2014 Sep 18; revised 2015 Jun 11; retired 2019 Nov 7]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1288/
3. GeneGuidance. Registos clínicos curados dos genes NEB, ACTA1, TPM2, TPM3, TNNT1, KBTBD13, KLHL40, KLHL41, LMOD3, MYPN, CFL2 e MYO18B [base de dados]. Versão de 26 de setembro de 2026.
4. Hildebrandt C, Genetti CA, Logvinenko T, Win W, Barraza-Flores P, Hayes LH, et al. Retrospective Cohort Analysis of Clinical, Molecular, and Histopathologic Characteristics of 275 Patients With Nemaline Myopathy. Neurol Genet. 2025;11(4):e200277. doi:10.1212/NXG.0000000000200277.
5. North KN, Wang CH, Clarke N, Jungbluth H, Vainzof M, Dowling JJ, et al. Approach to the diagnosis of congenital myopathies. Neuromuscul Disord. 2014;24(2):97-116. doi:10.1016/j.nmd.2013.11.003.
6. Neuhaus SB, Wallgren-Pettersson C, Bönnemann CG, Schara U, Servais L. 250th ENMC International Workshop: Clinical trial readiness in nemaline myopathy 6-8 September 2019, Hoofdorp, the Netherlands. Neuromuscul Disord. 2020;30(10):866-875. doi:10.1016/j.nmd.2020.08.356.
7. Sagath L, Kiiski K, Naidu K, Patel K, Jonson PH, Laarne M, et al. Structural variation in nebulin and its impact on phenotype and inheritance: establishing a dominant distal phenotype caused by large deletions. Eur J Hum Genet. 2025;33(9):1153-1162. doi:10.1038/s41431-025-01891-0.
8. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Entradas 108120, 161800, 255310, 256030, 605355, 609273, 609284, 609285, 610687, 615248, 615348, 615731, 616165, 616549, 616852, 617336, 619334, 620265, 620278, 620386 e 620389 (títulos obtidos pelo NCBI E-utilities em 17 de outubro de 2026). Baltimore: Johns Hopkins University. Disponível em: https://omim.org/
9. Orphanet. Nemaline myopathy (ORPHA:607) e entidades ORPHA:171430, 171433, 171436, 171439, 171442, 457074, 98902, 708123 e 447974 [Internet]. Dados Orphadata de 23 de junho de 2026, consultados em 17 de outubro de 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/607.
10. Orphanet. Autosomal recessive distal nebulin myopathy (ORPHA:399103) [Internet]. Consultado em 17 de outubro de 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/399103.
11. Wallace SE, Bean LJH. Resources for Genetics Professionals — Genetic Disorders Associated with Founder Variants Common in the Ashkenazi Jewish Population. 2018 Dec 13 [revised 2022 Oct 20]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/n/gene/founder-ashkenazi/
12. Wallace SE, Puffenberger EG, Bean LJH. Resources for Genetics Professionals — Genetic Disorders Associated with Founder Variants Common in the Amish Population. 2020 Jun 18 [revised 2023 Dec 7]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/n/gene/founder-amish/
13. Huang K, Bi FF, Yang H. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Prevalence of Congenital Myopathy. Front Neurol. 2021;12:761636. doi:10.3389/fneur.2021.761636.
14. Norwood FL, Harling C, Chinnery PF, Eagle M, Bushby K, Straub V. Prevalence of genetic muscle disease in Northern England: in-depth analysis of a muscle clinic population. Brain. 2009;132(Pt 11):3175-86. doi:10.1093/brain/awp236.
15. Michael E, Hedberg-Oldfors C, Tulinius M, Nordström S, Oldfors A, Darin N. Incidence and Prevalence of Congenital Myopathies - A Population-Based Study From Western Sweden. Ann Neurol. 2026;99(2):382-392. doi:10.1002/ana.78078.
16. Johnston JJ, Kelley RI, Crawford TO, Morton DH, Agarwala R, Koch T, et al. A novel nemaline myopathy in the Amish caused by a mutation in troponin T1. Am J Hum Genet. 2000;67(4):814-21. doi:10.1086/303089.
17. Fox MD, Carson VJ, Feng HZ, Lawlor MW, Gray JT, Brigatti KW, et al. TNNT1 nemaline myopathy: natural history and therapeutic frontier. Hum Mol Genet. 2018;27(18):3272-3282. doi:10.1093/hmg/ddy233.
18. Wang CH, Dowling JJ, North K, Schroth MK, Sejersen T, Shapiro F, et al. Consensus statement on standard of care for congenital myopathies. J Child Neurol. 2012;27(3):363-82. doi:10.1177/0883073812436605.
19. van Kleef ESB, Langer D, van Engelen BGM, Ottenheijm CAC, Voermans NC, Doorduin J. Inspiratory Muscle Training in Nemaline Myopathy. J Neuromuscul Dis. 2023;10(5):825-834. doi:10.3233/JND-221665.
20. Cure CMD. Congenital Muscle Disease International Registry (CMDIR). ClinicalTrials.gov NCT01403402. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01403402.
21. Yuen M, Sandaradura SA, Dowling JJ, Kostyukova AS, Moroz N, Quinlan KG, et al. Leiomodin-3 dysfunction results in thin filament disorganization and nemaline myopathy. J Clin Invest. 2014;124(11):4693-708. doi:10.1172/JCI75199.
22. Miyatake S, Mitsuhashi S, Hayashi YK, Purevjav E, Nishikawa A, Koshimizu E, et al. Biallelic Mutations in MYPN, Encoding Myopalladin, Are Associated with Childhood-Onset, Slowly Progressive Nemaline Myopathy. Am J Hum Genet. 2017;100(1):169-178. doi:10.1016/j.ajhg.2016.11.017.
23. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. Disponível em: https://variantvalidator.org.
24. Ryan MM, Schnell C, Strickland CD, Shield LK, Morgan G, Iannaccone ST, et al. Nemaline myopathy: a clinical study of 143 cases. Ann Neurol. 2001;50(3):312-20. doi:10.1002/ana.1080.
25. de Feraudy Y, Maino A, Boedec M, Lornage X, Romero NB, Monges S, et al. Clinical, Histological, and Genetic Characterization of a Large Cohort of 49 Patients With Nebulin-Related Congenital Myopathy. Hum Mutat. 2026;2026:4385685. doi:10.1155/humu/4385685.
26. SHY GM, ENGEL WK, SOMERS JE, WANKO T. NEMALINE MYOPATHY. A NEW CONGENITAL MYOPATHY. Brain. 1963;86:793-810. doi:10.1093/brain/86.4.793.
27. CONEN PE, MURPHY EG, DONOHUE WL. LIGHT AND ELECTRON MICROSCOPIC STUDIES OF "MYOGRANULES" IN A CHILD WITH HYPOTONIA AND MUSCLE WEAKNESS. Can Med Assoc J. 1963;89(19):983-6.
28. Wallgren-Pettersson C, Beggs AH, Laing NG. 51st ENMC International Workshop: Nemaline Myopathy. 13-15 June 1997, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 1998;8(1):53-6.
29. Laing NG, Majda BT, Akkari PA, Layton MG, Mulley JC, Phillips H, et al. Assignment of a gene (NEMI) for autosomal dominant nemaline myopathy to chromosome I. Am J Hum Genet. 1992;50(3):576-83.
30. Laing NG, Wilton SD, Akkari PA, Dorosz S, Boundy K, Kneebone C, et al. A mutation in the alpha tropomyosin gene TPM3 associated with autosomal dominant nemaline myopathy. Nat Genet. 1995;9(1):75-79. doi:10.1038/ng0195-75.
31. Pelin K, Hilpelä P, Donner K, Sewry C, Akkari PA, Wilton SD, et al. Mutations in the nebulin gene associated with autosomal recessive nemaline myopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(5):2305-10. doi:10.1073/pnas.96.5.2305.
32. Nowak KJ, Wattanasirichaigoon D, Goebel HH, Wilce M, Pelin K, Donner K, et al. Mutations in the skeletal muscle alpha-actin gene in patients with actin myopathy and nemaline myopathy. Nat Genet. 1999;23(2):208-12. doi:10.1038/13837.
33. Donner K, Ollikainen M, Ridanpää M, Christen HJ, Goebel HH, de Visser M, et al. Mutations in the beta-tropomyosin (TPM2) gene--a rare cause of nemaline myopathy. Neuromuscul Disord. 2002;12(2):151-8. doi:10.1016/s0960-8966(01)00252-8.
34. Anderson SL, Ekstein J, Donnelly MC, Keefe EM, Toto NR, LeVoci LA, et al. Nemaline myopathy in the Ashkenazi Jewish population is caused by a deletion in the nebulin gene. Hum Genet. 2004;115(3):185-90. doi:10.1007/s00439-004-1140-8.
35. Agrawal PB, Greenleaf RS, Tomczak KK, Lehtokari VL, Wallgren-Pettersson C, Wallefeld W, et al. Nemaline myopathy with minicores caused by mutation of the CFL2 gene encoding the skeletal muscle actin-binding protein, cofilin-2. Am J Hum Genet. 2007;80(1):162-7. doi:10.1086/510402.
36. Sambuughin N, Yau KS, Olivé M, Duff RM, Bayarsaikhan M, Lu S, et al. Dominant mutations in KBTBD13, a member of the BTB/Kelch family, cause nemaline myopathy with cores. Am J Hum Genet. 2010;87(6):842-7. doi:10.1016/j.ajhg.2010.10.020.
37. Ravenscroft G, Miyatake S, Lehtokari VL, Todd EJ, Vornanen P, Yau KS, et al. Mutations in KLHL40 are a frequent cause of severe autosomal-recessive nemaline myopathy. Am J Hum Genet. 2013;93(1):6-18. doi:10.1016/j.ajhg.2013.05.004.
38. Gupta VA, Ravenscroft G, Shaheen R, Todd EJ, Swanson LC, Shiina M, et al. Identification of KLHL41 Mutations Implicates BTB-Kelch-Mediated Ubiquitination as an Alternate Pathway to Myofibrillar Disruption in Nemaline Myopathy. Am J Hum Genet. 2013;93(6):1108-17. doi:10.1016/j.ajhg.2013.10.020.
39. Alazami AM, Kentab AY, Faqeih E, Mohamed JY, Alkhalidi H, Hijazi H, et al. A novel syndrome of Klippel-Feil anomaly, myopathy, and characteristic facies is linked to a null mutation in MYO18B. J Med Genet. 2015;52(6):400-4. doi:10.1136/jmedgenet-2014-102964.
40. Malfatti E, Böhm J, Lacène E, Beuvin M, Romero NB, Laporte J. A Premature Stop Codon in MYO18B is Associated with Severe Nemaline Myopathy with Cardiomyopathy. J Neuromuscul Dis. 2015;2(3):219-227. doi:10.3233/JND-150085.
41. Lornage X, Malfatti E, Chéraud C, Schneider R, Biancalana V, Cuisset JM, et al. Recessive MYPN mutations cause cap myopathy with occasional nemaline rods. Ann Neurol. 2017;81(3):467-473. doi:10.1002/ana.24900.
42. Konersman CG, Freyermuth F, Winder TL, Lawlor MW, Lagier-Tourenne C, Patel SB. Novel autosomal dominant TNNT1 mutation causing nemaline myopathy. Mol Genet Genomic Med. 2017;5(6):678-691. doi:10.1002/mgg3.325.
43. Sewry CA, Laitila JM, Wallgren-Pettersson C. Nemaline myopathies: a current view. J Muscle Res Cell Motil. 2019;40(2):111-126. doi:10.1007/s10974-019-09519-9.
44. Garg A, O'Rourke J, Long C, Doering J, Ravenscroft G, Bezprozvannaya S, et al. KLHL40 deficiency destabilizes thin filament proteins and promotes nemaline myopathy. J Clin Invest. 2014;124(8):3529-39. doi:10.1172/JCI74994.
45. Cicala G, Mccauley J, Phadke R, Mueller J, Robb SA, Manzur AY, et al. Genetic Landscape and Diagnostic Outcomes of UK Patients With Congenital Myopathies and Muscular Dystrophies Over a 10-Year Period. Neurol Genet. 2026;12(2):e200354. doi:10.1212/NXG.0000000000200354.
46. Henning F, Naidu K, Thomas P, Schoeman M, Zaharie D, Patel K, et al. Phenotypic characterization of dominantly inherited distal nebulin myopathy. Neuromuscul Disord. 2026;62:106415. doi:10.1016/j.nmd.2026.106415.
47. Lehtokari VL, Greenleaf RS, DeChene ET, Kellinsalmi M, Pelin K, Laing NG, et al. The exon 55 deletion in the nebulin gene--one single founder mutation with world-wide occurrence. Neuromuscul Disord. 2009;19(3):179-81. doi:10.1016/j.nmd.2008.12.001.
48. Moreno CAM, Artilheiro MC, Fonseca ATQSM, Camelo CG, de Medeiros GC, Sassi FC, et al. Clinical Manifestation of Nebulin-Associated Nemaline Myopathy. Neurol Genet. 2023;9(1):e200056. doi:10.1212/NXG.0000000000200056.
49. Clayton JS, Johari M, Taylor RL, Dofash L, Allan G, Monahan G, et al. An Update on Reported Variants in the Skeletal Muscle α-Actin (ACTA1) Gene. Hum Mutat. 2024;2024:6496088. doi:10.1155/2024/6496088.
50. Laing NG, Clarke NF, Dye DE, Liyanage K, Walker KR, Kobayashi Y, et al. Actin mutations are one cause of congenital fibre type disproportion. Ann Neurol. 2004;56(5):689-94. doi:10.1002/ana.20260.
51. Lerchner T, Kaiser FJ, Chodyla MK, Schlosser T, Surowy H, Kurt M, et al. A novel likely pathogenic ACTA1 variant is associated with dilated cardiomyopathy in nemaline myopathy. ESC Heart Fail. 2026;. doi:10.1093/eschf/xvag227.
52. Wallgren-Pettersson C, Jokela M, Lehtokari VL, Tyynismaa H, Sainio MT, Ylikallio E, et al. Variants in tropomyosins TPM2 and TPM3 causing muscle hypertonia. Neuromuscul Disord. 2024;35:29-32. doi:10.1016/j.nmd.2023.12.006.
53. Lambert MR, Gussoni E. Tropomyosin 3 (TPM3) function in skeletal muscle and in myopathy. Skelet Muscle. 2023;13(1):18. doi:10.1186/s13395-023-00327-x.
54. Tajsharghi H, Ohlsson M, Palm L, Oldfors A. Myopathies associated with β-tropomyosin mutations. Neuromuscul Disord. 2012;22(11):923-33. doi:10.1016/j.nmd.2012.05.018.
55. Monnier N, Lunardi J, Marty I, Mezin P, Labarre-Vila A, Dieterich K, et al. Absence of beta-tropomyosin is a new cause of Escobar syndrome associated with nemaline myopathy. Neuromuscul Disord. 2009;19(2):118-23. doi:10.1016/j.nmd.2008.11.009.
56. Schirwani S, Sarkozy A, Phadke R, Childs AM, Mein R, Ismail A, et al. Homozygous intronic variants in TPM2 cause recessively inherited Escobar variant of multiple pterygium syndrome and congenital myopathy. Neuromuscul Disord. 2021;31(4):359-366. doi:10.1016/j.nmd.2020.09.033.
57. Landrum MJ, Lee JM, Benson M, et al. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information. Registos VCV000012440, VCV000940131, VCV000008160, VCV000846771, VCV000374498 e VCV000208842, consultados em 17 de outubro de 2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
58. Jin JP, Brotto MA, Hossain MM, Huang QQ, Brotto LS, Nosek TM, et al. Truncation by Glu180 nonsense mutation results in complete loss of slow skeletal muscle troponin T in a lethal nemaline myopathy. J Biol Chem. 2003;278(28):26159-65. doi:10.1074/jbc.M303469200.
59. Feng HZ, Strauss KA, Jin JP. Potential cytotoxicity of truncated slow skeletal muscle troponin T (ssTnT) in a loss of function TNNT1 myopathy mouse model. FEBS J. 2025;292(20):5525-5539. doi:10.1111/febs.70165.
60. Laarne M, Oghabian A, Laitila J, Isohanni P, Tynninen O, Zhao F, et al. A homozygous single-nucleotide variant in TNNT1 causes abnormal troponin T isoform expression in a patient with severe nemaline myopathy: a case report. J Neuromuscul Dis. 2025;12(5):689-698. doi:10.1177/22143602251339569.
61. Pauw-Gommans IM, Gerrits KH, de Haan A, van Engelen BG. Muscle slowness in a family with nemaline myopathy. Neuromuscul Disord. 2006;16(8):477-80. doi:10.1016/j.nmd.2006.05.003.
62. Galli RA, Vonk LA, Baelde RJ, van den Heuvel A, Bogaards S, Conijn S, et al. Kbtbd13 knockdown restores muscle function in a clinically relevant mouse model of nemaline myopathy type 6. Sci Transl Med. 2026;18(855):eadx2116. doi:10.1126/scitranslmed.adx2116.
63. Bouman K, Küsters B, De Winter JM, Gillet C, Van Kleef ESB, Eshuis L, et al. NEM6, KBTBD13-Related Congenital Myopathy: Myopathological Analysis in 18 Dutch Patients Reveals Ring Rods Fibers, Cores, Nuclear Clumps, and Granulo-Filamentous Protein Material. J Neuropathol Exp Neurol. 2021;80(4):366-376. doi:10.1093/jnen/nlab012.
64. Yeung KS, Yu FNY, Fung CW, Wong S, Lee HHC, Fung STH, et al. The KLHL40 c.1516A>C is a Chinese-specific founder mutation causing nemaline myopathy 8: Report of six patients with pre- and postnatal phenotypes. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(7):e1229. doi:10.1002/mgg3.1229.
65. Ramirez-Martinez A, Cenik BK, Bezprozvannaya S, Chen B, Bassel-Duby R, Liu N, et al. KLHL41 stabilizes skeletal muscle sarcomeres by nonproteolytic ubiquitination. Elife. 2017;6. doi:10.7554/eLife.26439.
66. Han H, Tate GR, Shi J, Bongiorno AH, Mansur A, Widrick J, et al. Klhl41b orchestrates sarcomere assembly and growth to drive skeletal muscle hypertrophy in vivo. Skelet Muscle. 2026;16:38. doi:10.1186/s13395-026-00453-2.
67. Schatz UA, Weiss S, Wenninger S, Schoser B, Muss WH, Bittner RE, et al. Evidence of mild founder LMOD3 mutations causing nemaline myopathy 10 in Germany and Austria. Neurology. 2018;91(18):e1690-e1694. doi:10.1212/WNL.0000000000006428.
68. Ockeloen CW, Gilhuis HJ, Pfundt R, Kamsteeg EJ, Agrawal PB, Beggs AH, et al. Congenital myopathy caused by a novel missense mutation in the CFL2 gene. Neuromuscul Disord. 2012;22(7):632-9. doi:10.1016/j.nmd.2012.03.008.
69. Ong RW, AlSaman A, Selcen D, Arabshahi A, Yau KS, Ravenscroft G, et al. Novel cofilin-2 (CFL2) four base pair deletion causing nemaline myopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(9):1058-60. doi:10.1136/jnnp-2014-307608.
70. Polavarapu K, Bardhan M, Anjanappa RM, Vengalil S, Preethish-Kumar V, Shingavi L, et al. Nemaline Rod/Cap Myopathy Due to Novel Homozygous MYPN Mutations: The First Report from South Asia and Comprehensive Literature Review. J Clin Neurol. 2021;17(3):409-418. doi:10.3988/jcn.2021.17.3.409.
71. Altuame FD, Haldeman-Englert C, Cupler E, Al Muhaizea MA, Al-Zaidan HI, Hashem M, et al. Further delineation of MYO18B-related autosomal recessive Klippel-Feil syndrome with myopathy and facial dysmorphism. Am J Med Genet A. 2021;185(2):370-376. doi:10.1002/ajmg.a.61957.
72. Saito Y, Nishikawa A, Iida A, Mori-Yoshimura M, Oya Y, Ishiyama A, et al. ADSSL1 myopathy is the most common nemaline myopathy in Japan with variable clinical features. Neurology. 2020;95(11):e1500-e1511. doi:10.1212/WNL.0000000000010237. PMID: 32646962.
73. Natera-de Benito D, Nascimento A, Abicht A, Ortez C, Jou C, Müller JS, et al. KLHL40-related nemaline myopathy with a sustained, positive response to treatment with acetylcholinesterase inhibitors. J Neurol. 2016;263(3):517-23. doi:10.1007/s00415-015-8015-x.
74. Zhao L, Deng F, Cai B. ACTA1-related congenital myopathy in a neonate: a case report and literature review. Front Pediatr. 2025;13:1706982 (publicado em 20 de janeiro de 2026). doi:10.3389/fped.2025.1706982.
75. de Winter JM, Bouman K, Strom J, Methawasin M, Jongbloed JDH, van der Roest W, et al. KBTBD13 is a novel cardiomyopathy gene. Hum Mutat. 2022;43(12):1860-1865. doi:10.1002/humu.24499.
76. Lehtokari VL, Kiiski K, Sandaradura SA, Laporte J, Repo P, Frey JA, et al. Mutation update: the spectra of nebulin variants and associated myopathies. Hum Mutat. 2014;35(12):1418-26. doi:10.1002/humu.22693.
77. Ryan MM, Ilkovski B, Strickland CD, Schnell C, Sanoudou D, Midgett C, et al. Clinical course correlates poorly with muscle pathology in nemaline myopathy. Neurology. 2003;60(4):665-73. doi:10.1212/01.wnl.0000046585.81304.bc.
78. Hedberg-Oldfors C, Bedir AZ, Visuttijai K, Michael E, Oldfors A. Proteomic insights into infantile nemaline myopathy reveal dysregulated proteins and cellular pathways [resumo PP01.08]. In: Abstracts of the 19th International Congress on Neuromuscular Diseases, 7–11 July 2026. J Neuromuscul Dis. 2026. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13434919/
79. Schade van Westrum SM, Wahbi K, Bonne G, van der Kooi AJ. Hereditary Neuromuscular Diseases and Cardiac Involvement. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 371–385.
80. Lomen-Hoerth C, Simmons ML, Dearmond SJ, Layzer RB. Adult-onset nemaline myopathy: Another cause of dropped head. Muscle Nerve. 1999;22(8):1146-50. doi:10.1002/(sici)1097-4598(199908)22:8<1146::aid-mus23>3.0.co;2-u.
81. Chahin N, Selcen D, Engel AG. Sporadic late onset nemaline myopathy. Neurology. 2005;65(8):1158-64. doi:10.1212/01.wnl.0000180362.90078.dc.
82. Zambon AA, Abel F, Linnane B, O'Rourke D, Phadke R, Sewry CA, et al. Troponin-T type 1 (TNNT1)-related nemaline myopathy: unique respiratory phenotype and muscle pathology findings. Neuromuscul Disord. 2022;32(3):245-254. doi:10.1016/j.nmd.2022.01.014.
83. Cossette SA, van de Camp SAJH, Lee LM, Lambert MR, Servais L, Voermans NC. Nemaline myopathy patient and caregiver perspectives: a multinational cross-sectional study. Neuromuscul Disord. 2026;68:107427. doi:10.1016/j.nmd.2026.107427.
84. van Kleef ESB, Bouman K, Molenaar JPF, Küsters B, Groothuis JT, Olivé M, et al. Nemaline Myopathy Type 6 Caused by Variants in the KBTBD13 Gene: A Cross-Sectional Study of 24 Patients. Neurol Genet. 2024;10(6):e200214. doi:10.1212/NXG.0000000000200214.
85. Strauss KA, Carson VJ, Bolettieri E, Everett M, Bollinger A, Bowser LE, et al. WiTNNess: an international natural history study of infantile-onset TNNT1 myopathy. Ann Clin Transl Neurol. 2023;10(11):1972-1984. doi:10.1002/acn3.51884.
86. Seferian AM, Malfatti E, Bosson C, Pelletier L, Taytard J, Forin V, et al. Mild clinical presentation in KLHL40-related nemaline myopathy (NEM 8). Neuromuscul Disord. 2016;26(10):712-716. doi:10.1016/j.nmd.2016.07.011.
87. Michael E, Hedberg-Oldfors C, Wilmar P, Visuttijai K, Oldfors A, Darin N. Long-term follow-up and characteristic pathological findings in severe nemaline myopathy due to LMOD3 mutations. Neuromuscul Disord. 2019;29(2):108-113. doi:10.1016/j.nmd.2018.12.009.
88. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 724–727 (Fetal akinesia).
89. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 234–235 (Pena-Shokeir phenotype).
90. Zhuang J, Hong M, Huang Q, Jiang Y, Wang J. Prenatal Diagnosis and Functional Analysis of Two Compound Heterozygous Variants in the KLHL40 Gene Causing Nemaline Myopathy 8. Mol Genet Genomic Med. 2026;14(7):e70270. doi:10.1002/mgg3.70270.
91. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 154–157 (Floppy infant).
92. Lauletta A, Torchia E, Schwarz JM, Garibaldi M, Kleefeld F, Laforet P, et al. 294th ENMC international workshop: Diagnosis and management of paraproteinemic myopathies focusing on sporadic late-onset nemaline myopathy (SLONM) and light-chain (AL) amyloid myopathy. 27th-29th March 2026, Hoofddorp, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2026;67:107394. doi:10.1016/j.nmd.2026.107394.
93. Scott SA, Edelmann L, Liu L, Luo M, Desnick RJ, Kornreich R. Experience with carrier screening and prenatal diagnosis for 16 Ashkenazi Jewish genetic diseases. Hum Mutat. 2010;31(11):1240-50. doi:10.1002/humu.21327.
94. Jungbluth H, Sewry CA, Counsell S, Allsop J, Chattopadhyay A, Mercuri E, et al. Magnetic resonance imaging of muscle in nemaline myopathy. Neuromuscul Disord. 2004;14(12):779-84. doi:10.1016/j.nmd.2004.08.005.
95. Lauletta A, Forcina F, Merlonghi G, Fionda L, Leonardi L, Costanzo R, et al. Sporadic late-onset nemaline myopathy (SLONM): Data from a case series and literature review of 144 patients. Autoimmun Rev. 2026;25(2):103960. doi:10.1016/j.autrev.2025.103960.
96. Campos IFS, Ribeiro EM. Miopatias congênitas. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 285–288.
97. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 32, secção 32.4.2: Muscle-Specific Adenylosuccinate Synthase Deficiency.
98. European Medicines Agency. Download medicine data: lista de medicamentos para uso humano [Internet]. Consultado em 17 de outubro de 2026. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/download-medicine-data.
99. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [Internet]. Pesquisa de estudos sobre miopatia nemalínica e miopatias congénitas, consultada em 17 de outubro de 2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
100. Viatris Healthcare. Neurontin 100 mg, 300 mg e 400 mg cápsulas — resumo das características do medicamento. INFARMED, Infomed (med_id 6057); primeira autorização 27/09/1996, última renovação 06/02/2009. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=6057&tipo_doc=rcm (consultado em 26 de outubro de 2026).
101. Viatris Specialty LLC. Neurontin® (gabapentin) [prescribing information]. DailyMed set id 97935fd9-1d4a-43b6-a5d9-de994591187b; versão 2026-05-12. NDA020235. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=97935fd9-1d4a-43b6-a5d9-de994591187b (consultado em 26 de outubro de 2026).
102. Ryan MM, Sy C, Rudge S, Ellaway C, Ketteridge D, Roddick LG, et al. Dietary L-tyrosine supplementation in nemaline myopathy. J Child Neurol. 2008;23(6):609-13. doi:10.1177/0883073807309794.
103. Par Health USA. Dantrium® Intravenous (dantrolene sodium for injection) [prescribing information]. DailyMed set id 4df35098-8702-46be-ac67-30cfdf1aa570; versão 2026-03-10. NDA018264 (aprovação original 1979-09-19). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=4df35098-8702-46be-ac67-30cfdf1aa570.
104. European Medicines Agency. Agilus (dantrolene sodium hemiheptahydrate) — EPAR, Summary of Product Characteristics. EMEA/H/C/006009; titular Norgine B.V.; parecer CHMP 21/03/2024; autorização 29/05/2024. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/agilus.
105. Eagle Pharmaceuticals. Ryanodex® (dantrolene sodium) for injectable suspension [prescribing information]. DailyMed set id 8f7b3ac0-604d-4c78-b545-5e0f8ea3d698; versão 2024-10-30. NDA205579 (aprovação original 2014-07-22). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=8f7b3ac0-604d-4c78-b545-5e0f8ea3d698.
106. Dalal N, Naranje K, Moriangthem A, Singh A. L-tyrosine for treatment of an infant with nemaline rod myopathy. BMJ Case Rep. 2024;17(6):e259303. doi:10.1136/bcr-2023-259303.
107. Hadassah Medical Organization. Treatment of TNNT1-Myopathy With L-Tyrosine. ClinicalTrials.gov NCT02035501. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02035501.
108. Buchignani B, Marinella G, Pasquariello R, et al. KLHL40-Related Myopathy: A Systematic Review and Insight into a Follow-up Biomarker via a New Case Report. Genes (Basel). 2024;15(2):208. doi:10.3390/genes15020208.
109. Västra Götaland Region. COMPIS – Congenital Myopathy Intervention Study (oral salbutamol). ClinicalTrials.gov NCT05099107. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05099107.
110. Mestinon 60 mg comprimidos revestidos (brometo de piridostigmina) — resumo das características do medicamento. INFARMED, Infomed; texto aprovado em 08/07/2020. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/ (consultado em 26 de outubro de 2026).
111. Amneal Pharmaceuticals of New York. Pyridostigmine bromide tablets [prescribing information]. DailyMed set id 0f56facf-1f0a-4ba5-876d-757b114dfa45; versão 2025-10-16. ANDA040502. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=0f56facf-1f0a-4ba5-876d-757b114dfa45 (consultado em 26 de outubro de 2026).
112. Foundation Consumer Brands. Primatene® Asthma Tablets (ephedrine hydrochloride 12.5 mg) [OTC drug facts]. DailyMed set id 2170f081-c03f-47e8-bc63-4052c5e653fa; versão 2024-11-07. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=2170f081-c03f-47e8-bc63-4052c5e653fa (consultado em 26 de outubro de 2026).
113. Chartwell RX. Albuterol sulfate syrup [prescribing information]. DailyMed set id 560df50c-e2c4-459f-9d89-bf7e6588949e; versão 2025-03-28. ANDA077788. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=560df50c-e2c4-459f-9d89-bf7e6588949e (consultado em 26 de outubro de 2026).
114. Radboud University Medical Center. Inspiratory Muscle Training in Patients With Nemaline Myopathy. ClinicalTrials.gov NCT03728803. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03728803.
115. de Winter JM, Joureau B, Sequeira V, Clarke NF, van der Velden J, Stienen GJ, et al. Effect of levosimendan on the contractility of muscle fibers from nemaline myopathy patients with mutations in the nebulin gene. Skelet Muscle. 2015;5:12. doi:10.1186/s13395-015-0037-7.
116. Tinklenberg JA, Siebers EM, Beatka MJ, Fickau BA, Ayres S, Meng H, et al. Myostatin inhibition using ActRIIB-mFc does not produce weight gain or strength in the nebulin conditional KO mouse. J Neuropathol Exp Neurol. 2019;78(2):130-139. doi:10.1093/jnen/nly120.
117. Fisher G, Mackels L, Markati T, Sarkozy A, Ochala J, Jungbluth H, et al. Early clinical and pre-clinical therapy development in nemaline myopathy. Expert Opin Ther Targets. 2022;26(10):853-867. doi:10.1080/14728222.2022.2157258.
118. Stanford University. Nemaline Myopathy Clinical Research Network (NM-CTRN). ClinicalTrials.gov NCT06774703. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06774703.
119. Clinic for Special Children. WiTNNess: An International Natural History Study of Autosomal Recessive TNNT1 Myopathy. ClinicalTrials.gov NCT06374719. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06374719.
120. University of Oxford. NatHis-NM-MDUK. ClinicalTrials.gov NCT06670378. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06670378.
121. Vall d'Hebron Research Institute. Natural History Study for Patients With Nemaline Myopathy in Spain. ClinicalTrials.gov NCT07488806. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07488806.
122. CHU de Liège. Natural History Study for Patients With Nemaline Myopathy in Belgium. ClinicalTrials.gov NCT07201636. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07201636.
123. van de Camp SAJH, Brenninkmeijer R, van Doorn JLM, de Laat ECM, Pomp L, Stinissen L, et al. READYCOM: protocol for a 2-year prospective natural history and cross-sectional muscle-fatigability study for improving trial readiness in congenital myopathies. BMJ Open. 2026;16(8):e119529. doi:10.1136/bmjopen-2026-119529.
124. Tate GR, McNulty J, Widrick J, Gupta VA. KLHL40 gene replacement therapy in severe nemaline myopathy improves survival and skeletal muscle function in a preclinical mouse model. bioRxiv [pré-publicação]. 2026 Sep 23. doi:10.64898/2026.09.23.753846.
125. Baelde RJ, Vonk LA, Nollet EE, Galli RA, Monteiro AF, Bastu S, et al. Nicotinamide riboside prevents mitochondrial dysfunction in nemaline myopathy type 6. Hum Mol Genet. 2026;35(12). doi:10.1093/hmg/ddag023.
126. Galli RA, Borsboom TC, Gineste C, Brocca L, Rossi M, Hwee DT, et al. Tirasemtiv enhances submaximal muscle tension in an Acta1:p.Asp286Gly mouse model of nemaline myopathy. J Gen Physiol. 2024;156(4):e202313471. doi:10.1085/jgp.202313471.
127. de Winter JM, Gineste C, Minardi E, Brocca L, Rossi M, Borsboom T, et al. Acute and chronic tirasemtiv treatment improves in vivo and in vitro muscle performance in actin-based nemaline myopathy mice. Hum Mol Genet. 2021;30(14):1305-1320. doi:10.1093/hmg/ddab112.
128. Lee EJ, Kolb J, Hwee DT, Malik FI, Granzier HL. Functional characterization of the intact diaphragm in a nebulin-based nemaline myopathy (NM) model — effects of the fast skeletal muscle troponin activator tirasemtiv. Int J Mol Sci. 2019;20(20):5008. doi:10.3390/ijms20205008.
129. Karimi E, Gohlke J, van der Borgh M, Lindqvist J, Hourani Z, Kolb J, et al. Characterization of NEB pathogenic variants in patients reveals novel nemaline myopathy disease mechanisms and omecamtiv mecarbil force effects. Acta Neuropathol. 2024;147(1):72. doi:10.1007/s00401-024-02726-w.
130. Lindqvist J, Granzier H. Pharmacological inhibition of myostatin in a mouse model of typical nemaline myopathy increases muscle size and force. Int J Mol Sci. 2023;24(20):15124. doi:10.3390/ijms242015124.
131. Casey JG, Kim ES, Joseph R, Li F, Granzier H, Gupta VA. NRAP reduction rescues sarcomere defects in nebulin-related nemaline myopathy. Hum Mol Genet. 2023;32(10):1711-1721. doi:10.1093/hmg/ddad011.
132. Coulson Z, Kolb J, Sabha N, Karimi E, Hourani Z, Ottenheijm C, et al. Generation of a novel mouse model of nemaline myopathy due to recurrent NEB exon 55 deletion. Skelet Muscle. 2025;15(1):8. doi:10.1186/s13395-025-00378-2.
133. Arjona RM, Velarde-García JF, Del Cerro EP, Monroy AM. Parents' Perspectives on Home Care for Children With Nemaline Myopathy: A Qualitative Study. Child Care Health Dev. 2026;52(4):e70301. doi:10.1111/cch.70301.
134. Pei X, Zhai Y, Yang F, Lu W. CARE-compliant case report: Nemaline myopathy caused by the ACTA1 p.Q139H missense mutation. Medicine (Baltimore). 2025;104(45):e45459. doi:10.1097/MD.0000000000045459.
135. Wallgren-Pettersson C, Pelin K, Nowak KJ, Muntoni F, Romero NB, Goebel HH, et al. Genotype-phenotype correlations in nemaline myopathy caused by mutations in the genes for nebulin and skeletal muscle alpha-actin. Neuromuscul Disord. 2004;14(8-9):461-70. doi:10.1016/j.nmd.2004.03.006.
136. Deenen JC, Verbeek AL, Verschuuren JJ, van Engelen BG, Voermans NC. Prevalence and incidence rates of 17 neuromuscular disorders: An updated review of the literature. J Neuromuscul Dis. 2025;12(6):713-722. doi:10.1177/22143602241313118.
137. Amburgey K, McNamara N, Bennett LR, McCormick ME, Acsadi G, Dowling JJ. Prevalence of congenital myopathies in a representative pediatric united states population. Ann Neurol. 2011;70(4):662-5. doi:10.1002/ana.22510.
138. A Foundation Building Strength. Página institucional [Internet]. Consultado em 17 de outubro de 2026. Disponível em: https://www.buildingstrength.org/
139. Muscular Dystrophy UK. Nemaline myopathy (NM) [Internet]. Revisão de fevereiro de 2025. Consultado em 17 de outubro de 2026. Disponível em: https://www.musculardystrophyuk.org/conditions/a-z/nemaline-myopathy/
140. Martinez BA, Lake BD. Childhood nemaline myopathy: a review of clinical presentation in relation to prognosis. Dev Med Child Neurol. 1987;29(6):815-20. doi:10.1111/j.1469-8749.1987.tb08832.x.