Microduplicação e Microdeleção 3q29

Classe de variações do número de cópias (CNV) recorrentes da banda 3q29, geradas por recombinação homóloga não alélica entre duplicações segmentares: duplicação 3q29 recorrente de cerca de 1,6 Mb (entidade principal), deleção 3q29 recíproca (entidade comparativa) e duplicações 3q29 atípicas, sobrepostas ou aninhadas; loci de suscetibilidade com penetrância incompleta e expressividade variável para perturbações do neurodesenvolvimento.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A banda 3q29, na extremidade distal do braço longo do cromossoma 3, contém um intervalo de cerca de 1,6 Mb de sequência única flanqueado por blocos de duplicações segmentares, também designados repetições de baixo número de cópias (LCR, de low copy repeats). O desalinhamento destes blocos na meiose, seguido de crossing-over desigual, produz gâmetas com a perda ou com o ganho do segmento intermédio, e daí resultam duas variações do número de cópias (CNV) recíprocas: a deleção 3q29 recorrente e a duplicação 3q29 recorrente [4, 11]. A região está registada na curadoria de sensibilidade à dosagem do ClinGen como uma única entrada, ISCA-37443, com coordenadas GRCh38 chr3:196 029 183–197 617 791 e GRCh37 chr3:195 756 054–197 344 662; a mesma região recebe a pontuação de haploinsuficiência 3 para a deleção e a pontuação de triplossensibilidade 1 para a duplicação [7]. A entidade principal deste artigo é a síndrome de microduplicação 3q29 (OMIM 611936; ORPHA:251038), definida como a duplicação recorrente de 1,6 Mb, GRCh38 chr3:195 998 000–197 623 000, que contém 21 genes codificantes de proteínas, três transcritos antisense, três RNA longos não codificantes e um microRNA [2]. A síndrome de microdeleção 3q29 (OMIM 609425; ORPHA:65286) é tratada como entidade comparativa, porque a sua caracterização clínica, muito mais extensa, serve de referência para interpretar a duplicação e porque o único capítulo GeneReviews da região é dedicado à deleção [4]. As duplicações 3q29 atípicas, sobrepostas, aninhadas ou sem sobreposição com o intervalo canónico, constituem o terceiro grupo, que interessa sobretudo à interpretação laboratorial [5, 6].

A Orphanet classifica a duplicação como síndrome malformativa e descreve-a, no registo de 2 de julho de 2026, como anomalia cromossómica de «significado clínico pouco claro» [1]; a descrição sistemática do 3q29 Registry, publicada em 2020, apresenta-a como síndrome genómica com fenótipos neurodesenvolvimentais reprodutíveis [2]. As duas leituras correspondem a dois níveis de evidência: a duplicação associa-se de modo consistente a problemas do desenvolvimento nos portadores averiguados clinicamente, mas os estudos caso-controlo não demonstraram enriquecimento estatisticamente significativo e uma parte dos portadores é saudável [7, 25]. Por isso, a duplicação 3q29 recorrente é aqui tratada como CNV de suscetibilidade com penetrância incompleta e expressividade variável, sem a declarar benigna nem plenamente patogénica.

1.2. História da descoberta

A deleção foi a primeira a ser descrita. A primeira deleção subtelomérica críptica 3q29 foi relatada por Rossi e colaboradores em 2001 e, em 2005, Willatt e colaboradores descreveram a deleção intersticial recorrente em seis indivíduos [11]. Nesses seis doentes, a deleção tinha cerca de 1,5 Mb, com limites nos mesmos clones BAC ou em clones adjacentes, abrangia 22 genes, incluindo PAK2 e DLG1, homólogos autossómicos dos genes de DI ligada ao X PAK3 e DLG3, e era flanqueada por duas LCR quase idênticas, o que apontou desde logo a NAHR como mecanismo; o fenótipo era variável apesar do tamanho quase idêntico, com DI ligeira a moderada e dismorfia facial ligeira (face longa e estreita, filtro curto, ponte nasal alta) [16]. Muitas plataformas de CMA anteriores a 2005 não cobriam a região, e pelo menos 14 indivíduos com a deleção foram identificados com os primeiros arrays de cromossomas artificiais bacterianos (BAC) [4].

A duplicação recíproca foi publicada em 2008 por dois grupos. Lisi e colaboradores, no Johns Hopkins (Baltimore), identificaram por cariótipo de alta resolução, hibridação genómica comparativa em array (aCGH) e arrays de polimorfismos de nucleótido único (SNP) uma duplicação intersticial de cerca de 1,61 Mb na extremidade distal de 3q29 em cinco membros de uma família de três gerações, com DI ligeira a moderada e microcefalia, e propuseram-na como «nova síndrome» e contraparte genómica da microdeleção [26]. Segundo a entrada OMIM 611936, que se baseia apenas nesta família, a duplicação tinha entre 1,61 e 1,76 Mb, com o ponto de quebra proximal entre os SNP rs11926771 e rs6797622 e o distal entre rs11922324 e rs6583248 (coordenadas NCBI35 de cerca de 197,1–198,9 Mb), entre duas LCR quase idênticas [14]. Na reavaliação do ClinGen, os cinco portadores eram o irmão e a irmã, a mãe (probanda), uma tia materna e o avô materno; todos, exceto o avô, tinham DI ligeira a moderada, obesidade, dismorfias e microcefalia, e o avô tinha dismorfias e frequentara ensino especial; outras oito CNV de significado desconhecido segregavam na família, e a duplicação 3q29 era o único desequilíbrio significativo que segregava com o fenótipo [7]. Ballif e colaboradores, no mesmo ano, assinalaram que todos os afetados dessa família tinham também uma deleção de cerca de 169 kb em 4q13.1, ausente nos não afetados, e por isso colocaram a hipótese de a duplicação 3q29 não ser, por si só, causal [9].

O estudo de Ballif e colaboradores (laboratório Signature Genomic, Spokane, EUA) rastreou 14 698 indivíduos consecutivos com perturbações do desenvolvimento entre março de 2004 e setembro de 2007, com um array BAC de cobertura quase contínua dos 5,7 Mb de 3q29, e refinou os pontos de quebra num array de oligonucleótidos com cerca de 13 000 sondas na região. Identificou 14 deleções e 19 duplicações 3q29; das 17 duplicações refinadas, houve 12 tamanhos diferentes, de 200 kb a 2,4 Mb, e apenas cinco tinham ambos os pontos de quebra nos LCR que medeiam a deleção comum, isto é, eram duplicações recíprocas verdadeiras [9]. Os autores concluíram que o significado clínico da duplicação recíproca era ainda incerto e que as duplicações recíprocas tendem a produzir fenótipos mais ligeiros do que as deleções, o que poderia explicar a sua menor frequência de deteção [9]. Goobie e colaboradores descreveram no mesmo período quatro famílias de Toronto, Edimburgo e Leiden com duplicações de 1,9 a 2,4 Mb e uma região mínima de sobreposição de cerca de 1,6 Mb, salientaram o atraso do desenvolvimento e os achados oftalmológicos recorrentes e propuseram as primeiras orientações de gestão e de cuidados antecipatórios [27].

Nos anos seguintes, relatos de casos alargaram o espetro (epilepsia e paralisia cerebral com DI grave, mielomeningocelo, fenótipo metabólico familiar, início tardio com atrofia cortical) [19, 28–30]. Em 2020 o 3q29 Registry publicou a primeira descrição sistemática de 31 portadores da duplicação, comparada com 117 portadores da deleção e 64 controlos [2]; Coyan e Dyer descreveram 11 casos novos de nove famílias, incluindo três diagnósticos pré-natais [31]; em 2024 uma coorte francesa multicêntrica reuniu 46 doentes de 31 famílias [6]; e em 2025 uma revisão de Tomsk agregou 64 portadores com coordenadas conhecidas [5]. Em paralelo, a deleção 3q29 foi estabelecida como um dos fatores de risco genéticos isolados de maior efeito para a esquizofrenia [20, 32, 33], o que motivou o projeto de investigação 3q29 Project, primeiro na Universidade Emory e depois na Universidade Rutgers [4, 22].

1.3. Nomenclatura

A nomenclatura citogenómica do Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenómica Humana (ISCN) para o intervalo, na forma usada pelo ClinGen para a deleção, é seq[GRCh37] del(3)(q29) chr3:195 756 054–197 344 665 [4]; a duplicação escreve-se, no relatório de microarray, como arr[GRCh38] 3q29(início_fim)x3, com as coordenadas do laboratório. Os tamanhos citados variam entre 1,6 e 1,76 Mb porque dependem da densidade de sondas, da inclusão ou não das duplicações segmentares adjacentes e da montagem genómica [4, 13]. As coordenadas devem ser sempre acompanhadas da montagem (GRCh37 ou GRCh38) e não devem ser convertidas manualmente.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura do locus e mecanismo de formação

Os pontos de quebra da deleção e da duplicação recorrentes situam-se em dois blocos de duplicações segmentares (SD) com identidade superior a 98%, e a recombinação homóloga não alélica (NAHR) entre cópias parálogas destes blocos gera os dois rearranjos recíprocos [4, 11]. Como o processo é mediado por sequências repetidas, a sequência única perdida ou ganha é a mesma em indivíduos não aparentados, embora o tamanho relatado seja maior quando o laboratório inclui as SD adjacentes e varie com o desenho do array [4, 8]. O princípio geral aplica-se também aqui: deleção e duplicação são produtos recíprocos esperados do mesmo evento, mas foram delineadas clinicamente menos duplicações porque a trissomia de um segmento é habitualmente mais bem tolerada do que a monossomia [34].

Yilmaz e colaboradores (Genome Medicine, 2023) estudaram o locus por mapeamento ótico em 161 indivíduos não afetados das coleções 1000 Genomes e CIAPM, em 16 probandos com deleção e respetivos pais e em dois probandos com duplicação, e por sequenciação de leituras longas PacBio HiFi em 44 indivíduos não afetados e um trio [11]. Identificaram 34 haplótipos estruturais (19 novos), num total conhecido de 37, com distribuição dependente da ascendência: o haplótipo H8 em 11% dos africanos, o H5 em 41% dos asiáticos orientais, o H6 em 19% dos europeus e o H1 em 26% dos sul-asiáticos. Em 16 de 18 probandos (89%), os pontos de quebra localizavam-se em cópias parálogas de um segmento de 20 kb dentro das SD, e numa deleção o ponto de quebra foi refinado a 374 pb [11]. Os autores definiram cinco classes de rearranjo: deleção de classe I, de 1,69 Mb (GRCh38 195,94–197,64 Mb; oito probandos); deleção de classe II, de 1,63 Mb (195,99–197,64 Mb; sete probandos); deleção de classe III, não recorrente, de cerca de 1,2 Mb, com 19 dos 21 genes e quebra proximal dentro de TFRC, sem diferença de gravidade; duplicação de classe IV, de 1,6 Mb (GRCh38 chr3:196–197,6 Mb), recíproca da deleção de classe II e gerada por NAHR entre segmentos parálogos de 5 kb nos blocos SDB e SDC; e duplicação de classe V, de 942 kb (chr3:196,25–197,2 Mb), não recorrente, com quebras em sequência única de identidade inferior a 80%, compatível com junção de extremidades não homólogas ou mecanismo replicativo [11]. Quinze das 16 deleções eram de novo; a restante fora herdada de um pai com esquizofrenia, perturbação de ansiedade generalizada e PHDA. Não houve associação entre haplótipos ou classes de pontos de quebra e fenótipo, e nenhuma das inversões conhecidas da região (289 kb e 2 Mb) estava presente nos cromossomas parentais de origem, pelo que as inversões não parecem predispor ao rearranjo e a sua pesquisa por sequenciação do genoma não tem utilidade no aconselhamento [11].

2.2. Conteúdo génico

A tabela seguinte reúne, por ordem centromérica para telomérica, os genes codificantes do intervalo ISCA-37443, com as coordenadas Ensembl (GRCh38), a restrição à perda de função no gnomAD (Genome Aggregation Database) v4.1.1 (LOEUF, limite superior do intervalo de confiança da razão observado/esperado de variantes de perda de função; valores baixos indicam maior intolerância), a probabilidade de haploinsuficiência (pHaplo) de Collins e colaboradores, a expressão cerebral (BrainSpan), o fenótipo do ratinho nulo homozigótico e o nível de evidência atribuído por Herriges e Purcell como possível gene «condutor» do fenótipo da deleção [10, 35].

A contagem de 21 genes de Pollak e de Yilmaz e a de 22 genes de Herriges diferem por questões de anotação (transcritos de leitura contínua e genes antisense, como NCBP2AS2 e TM4SF19-DYNLT2B) [2, 10]. Na deleção, nenhum gene isolado explica o fenótipo: variantes patogénicas num único gene da região não causam a síndrome de deleção 3q29 [4]. Herriges e Purcell classificaram seis genes como prováveis condutores (Tier 1: TFRC, UBXN7, FBXO45, PAK2, NCBP2, DLG1) e propuseram que a haploinsuficiência composta de UBXN7, FBXO45, RNF168 e SENP5 comprometa a via da ubiquitinação e da SUMOilação [10]. O ClinGen considera que UBXN7, DLG1, SENP5, FBXO45 e TFRC cumprem critérios de haploinsuficiência prevista [7].

Para a duplicação, o dado mais relevante é que, na análise genómica de Collins e colaboradores com aprendizagem automática citada por Herriges e Purcell, só PAK2 e UBXN7 são previstos como triplossensíveis, o que é coerente com a menor gravidade média da duplicação [10]. A curadoria ClinGen do gene PAK2 atribui-lhe pontuações 1 de haploinsuficiência e de triplossensibilidade («pouca evidência») [38].

2.3. Função dos genes candidatos e modelos animais

DLG1 (discs large MAGUK scaffold protein 1, também designado SAP97; OMIM 601014) codifica uma proteína de ancoragem da família MAGUK que participa no tráfego dos recetores glutamatérgicos AMPA e NMDA para a membrana neuronal [4, 39]. PAK2 (p21-activated kinase 2; OMIM 605022) codifica uma cinase que medeia a migração neuronal, o crescimento de neurites, a morfogénese das espinhas dendríticas e a diferenciação neuronal [4, 38]. A haploinsuficiência de Pak2 no ratinho compromete o citoesqueleto sináptico e produz comportamento de tipo autista [40]. BDH1 codifica a 3-hidroxibutirato desidrogenase 1, enzima mitocondrial da interconversão de acetoacetato e (R)-3-hidroxibutirato [41].

Um modelo murino da deleção 3q29 obtido por edição CRISPR apresenta défices de aprendizagem, de memória e de comportamento social e défice de crescimento; ratinhos com perda isolada de Dlg1 ou de Pak2 não recapitulam o fenótipo completo [4, 40, 42]. Em Drosophila, o silenciamento de NCBP2 agrava os efeitos de outros genes da região, e UBXN7 surge como nó central no transcriptoma cortical [10]. As fontes consultadas não descrevem um modelo animal da duplicação recorrente.

2.4. Penetrância, expressividade e modelos de dois acontecimentos

A penetrância da duplicação é incompleta. Goh e colaboradores (European Journal of Human Genetics, 2026) propuseram definir penetrância como a probabilidade de manifestar o fenótipo devido à variante, excluindo o risco de base da população, e aplicaram uma fórmula bayesiana a 83 CNV recorrentes, com casos agrupados de oito estudos (sobretudo crianças com DI ou atraso do desenvolvimento psicomotor, ADPM, de países de alto rendimento), controlos do gnomAD v4 (n = 269 885) e prevalência pediátrica de DI de 1,1% [18]. Para a duplicação 3q29 (18 de 32 587 casos versus 4 de 269 885 controlos), a penetrância para DI foi de 67% (IC 95% 44–91) pelo método anterior e de 29% (13–67) pela nova fórmula; para a deleção (20 de 33 010 versus 6 de 269 885), de 59% (39–84) e de 22% (11–52) [18]. Ambas as estimativas têm a nota dos autores de complexidade nas coordenadas ou nos dados, com recomendação de cautela clínica, e referem-se apenas à DI: PEA, perturbações psiquiátricas e convulsões não estão incluídas [18]. Os autores apontam também a região 3q29 como exemplo em que diferenças de ascendência ou geografia entre coortes de casos e controlos podem contribuir para o excesso aparente em casos [18]. A estimativa de 29% coexiste com a pontuação ClinGen de triplossensibilidade 1, mantida na avaliação de 2024 [7].

A expressividade é variável dentro das famílias. Na série de Vitale, dois filhos tinham o fenótipo metabólico do pai, que não tinha a duplicação, enquanto a duplicação era materna e a mãe só tinha excesso de peso [5, 30]. Em várias famílias, a duplicação foi herdada de mães e irmãs aparentemente saudáveis [5, 13], e um caso familiar espanhol com DI moderada, dismorfias craniofaciais e anomalias musculoesqueléticas ilustrou a expressividade variável entre familiares portadores [43]. Os autores das séries recentes interpretam o efeito da duplicação, que nem sempre se manifesta, como dependente de fatores adicionais: um segundo acontecimento genético (CNV ou variante de nucleótido), o fundo poligénico e, possivelmente, o sexo [5, 13, 31]. Bauleo e colaboradores invocaram um efeito protetor feminino para explicar portadoras não afetadas, mas o 3q29 Registry não encontrou limiar de suscetibilidade dependente do sexo [2, 13]. Na revisão de Kashevarova foram registados outros achados genéticos em 16 famílias, incluindo deleção 15q11.2, duplicação 17q12, duplicação 8p23.1, duplicação intragénica de CNTN5 e translocações desequilibradas em seis famílias [5]. Na coorte francesa, achados genéticos adicionais possivelmente implicados foram identificados em 11 doentes [6].

A deleção tem penetrância também desconhecida, provavelmente elevada mas inferior a 100%: deleções herdadas de progenitores considerados não afetados mostram, quando o progenitor é avaliado com protocolo abrangente, perturbações psiquiátricas e défices de função executiva não diagnosticados previamente [4, 44].

2.5. Duplicações atípicas e a hipótese de uma região crítica

As duplicações atípicas são mais frequentes do que as deleções atípicas: na revisão de Kashevarova, 24 de 64 portadores de duplicação com coordenadas conhecidas (38%) tinham duplicações atípicas, contra 7 de 64 deleções (11%; p < 0,001) [5]. Tassano e colaboradores propuseram como região mínima sobreposta uma duplicação de 446,8 kb que contém só DLG1 e BDH1, identificada num doente com DI, epilepsia, microcefalia e problemas gastrointestinais; o mesmo trabalho descreveu um doente com a duplicação comum e nódulos de heterotopia de substância cinzenta periventricular [12, 13]. Bauleo e colaboradores descreveram uma família italiana com uma duplicação de 432,8 kb (GRCh37 196 892 569–197 324 567; DLG1 e BDH1) herdada da mãe não afetada, e concluíram que a evidência para uma região crítica de cerca de 500 kb é questionável, porque todos os portadores comparados tinham outras explicações possíveis e nenhum fizera exoma ou genoma completo [13]. Kashevarova e colaboradores definiram duas regiões mínimas sobrepostas (MOR, minimal overlapping regions), MOR1 (arr[GRCh37] 3q29(195751853_196120090), com TFRC, ZDHHC19, SLC51A, PCYT1A, TCTEX1D2, TM4SF19 e UBXN7) e MOR2 (arr[GRCh37] 3q29(197121593_197310451), só BDH1), mas consideraram que duplicações de um gene inteiro são em regra benignas ou provavelmente benignas e que BDH1 não está previsto como triplossensível [5]. Na coorte francesa, o estudo das duplicações distais inferiores a 1 Mb (que contêm quase sempre BDH1 e por vezes DLG1) não suportou nenhuma região crítica: nas famílias com herança conhecida, todas eram herdadas, três de um progenitor assintomático; duplicações nesta região constam de bases populacionais (4 em 13 759 exomas e 7 em 21 694 amostras do gnomAD), e a rede francesa de laboratórios de citogenética classifica-as sobretudo como benignas ou provavelmente benignas, enquanto as classificações no DECIPHER divergem [6].

2.6. Genes vizinhos fora do intervalo e doenças alélicas

Alguns genes da banda 3q29 associados a doenças monogénicas estão fora do intervalo recorrente e só são afetados por CNV maiores ou atípicas. OPA1 (GRCh38 193 593 102–193 697 947) situa-se cerca de 2,4 Mb proximalmente ao limite e RPL35A (197 949 957–197 956 610), associado à anemia de Diamond-Blackfan 5, cerca de 330 kb distalmente; TNK2, MUC4 e MUC20 são proximais e ficam fora do ISCA-37443, embora algumas fontes incluam TNK2 numa «região canónica» de 1,6–1,76 Mb, por diferenças de pontos de quebra e de arrays [5, 13, 35]. Uma duplicação distal atípica de 232 kb que incluía RPL35A foi descrita numa família de Tomsk, herdada de mãe e avó aparentemente saudáveis [5].

Vários genes do intervalo causam doenças monogénicas por mecanismos diferentes da alteração de dosagem, e a sua presença não implica que a duplicação ou a deleção produzam esses fenótipos. A síndrome de Knobloch tipo 2 (OMIM 618458) resulta de variantes missense heterozigóticas, quase sempre de novo, no domínio cinase de PAK2 (p.Glu435Lys, recorrente; p.Thr406Met, p.Asp425Asn e p.Asp372Val, com dados funcionais; p.Gln279Pro, num feto), com perda de atividade cinase; manifesta-se por degenerescência vitreorretiniana com descolamento da retina, que pode ser congénito e bilateral, miopia elevada, encefalocelo occipital ou lesões do couro cabeludo e ADPM ou DI com comportamento autista, e foi descrito derrame pleural fetal bilateral [37, 38, 45, 46]. Estas variantes estão referidas na fonte apenas em notação proteica, sem transcrito. A síndrome de Knobloch tipo 1 é outra entidade, autossómica recessiva, por variantes bialélicas de COL18A1 [38].

A imunodeficiência combinada por défice de TFRC (imunodeficiência 46; OMIM 616740; ORPHA:476113) é autossómica recessiva e resulta, em mais de 20 doentes, sobretudo de origem árabe (o que sugere efeito fundador), da variante homozigótica NM_001128148.3(TFRC):c.58T>C p.(Tyr20His), NC_000003.12:g.196075339A>G (designação histórica Y20H), que compromete a internalização do recetor da transferrina 1; foi descrito um doente com c.64C>T p.(Arg22Trp), NC_000003.12:g.196075333G>A [36, 47–49]. O transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) foi curativo: oito doentes transplantados tiveram resolução, enquanto seis não transplantados morreram [50]. Ambas as variantes estão dentro do intervalo ISCA-37443 [49]. Num portador da deleção 3q29, uma variante patogénica em trans num gene recessivo da região, como TFRC, SLC51A, PCYT1A, DYNLT2B ou RNF168, desmascararia o fenótipo recessivo correspondente; este é um princípio geral da interpretação de deleções [34], e as fontes consultadas não descrevem nenhum caso deste tipo na região 3q29. A duplicação não tem esse efeito de desmascaramento.

2.7. Correlações genótipo-fenótipo

Na deleção recorrente não se conhecem correlações genótipo-fenótipo, e a classe de ponto de quebra não altera a gravidade [4, 11]. Na duplicação, a revisão de Kashevarova comparou todos os portadores com os portadores de duplicações recorrentes ou sobrepostas maiores do que 1 Mb e não encontrou diferenças significativas de frequência dos traços (por exemplo, ADPM ou DI em 61% de todas as duplicações e em 68% das recorrentes ou maiores do que 1 Mb; p = 0,549) [5]. A coorte francesa concluiu que as duplicações recorrentes e sobrepostas se associam a perturbação do neurodesenvolvimento ligeira e que uma apresentação grave ou sindrómica deve motivar a procura de outra causa genética [6]. Duplicações maiores, de 2,08 e 2,4 Mb, foram associadas no guia da associação Unique a anomalias oculares estruturais (microftalmia, coloboma da íris, opacidade da córnea, catarata) não descritas na duplicação típica [51].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e vieses de averiguação

O conhecimento clínico da duplicação 3q29 provém de quatro tipos de fonte, com vieses diferentes. As séries laboratoriais e os relatos de casos (Lisi, Ballif, Goobie, Tassano, Coyan e Dyer, Bauleo, Kashevarova) descrevem portadores identificados porque tinham perturbações do desenvolvimento e tendem a representar o extremo grave da distribuição [2, 9]. O 3q29 Registry recolhe dados por questionário online preenchido pelos pais, com instrumentos padronizados, numa amostra voluntária e quase exclusivamente branca, e as famílias mais motivadas para participar podem ter filhos mais afetados [2]. A coorte francesa de Massier reúne portadores identificados por CMA em 14 centros de genética, através da rede da Associação dos Citogeneticistas de Língua Francesa (ACLF), com dados clínicos recolhidos por questionário aos geneticistas e procura sistemática de segundos acontecimentos genéticos [6]. A revisão de Kashevarova agrega 64 portadores com coordenadas conhecidas, incluindo familiares afetados e saudáveis, com denominadores diferentes por traço [5]. Os números destas fontes não são intercambiáveis e não medem a frequência dos traços em todos os portadores da população.

O estudo multicêntrico francês (dezembro de 2018 a outubro de 2022) incluiu 46 portadores de 31 famílias, incluindo três fetos, depois de excluir 18 dos 64 recrutados por falta de dados; a coorte A (33 indivíduos de 22 famílias) reúne a duplicação recorrente de cerca de 1,6 Mb (23 indivíduos de 14 famílias) e duplicações sobrepostas de 1,76–3,03 Mb (10 indivíduos de 8 famílias, seis por translocação desequilibrada), e a coorte B (13 indivíduos de 9 famílias) as duplicações distais inferiores a 1 Mb (129–857 kb) [6]. Na coorte A, com herança conhecida em 14 famílias, a duplicação era de novo em 3, materna em 7, paterna em 2 e derivada de uma translocação equilibrada paterna em 2; um terço dos indivíduos (11/33) tinha outro achado genético, incluindo deleções patogénicas por translocação desequilibrada (11q24.1q25 da síndrome de Jacobsen, 2q37 e 12p13.33p13.32), a deleção 15q11.2 BP1-BP2, deleções de significado incerto (17p13.3, 1q44) e VUS em TRRAP e PHF6 [6]. Na coorte A completa, o ADPM foi relatado em 67% (18/27), as dificuldades de aprendizagem com ensino especial em 64% (16/25), a DI em 20% (5/25) e as perturbações neuropsiquiátricas em 43% (9/21), com PEA em dois; havia cardiopatia em quatro doentes e num feto (com hipoplasia do coração esquerdo), hipotonia neonatal em 4, surdez unilateral em 3 (duas com malformação do ouvido interno), obesidade em 3 e convulsões em 3 [6]. No subgrupo sem outro achado genético conhecido (22 indivíduos de 13 famílias; exoma ou painel negativo em 5 famílias e sem estudo adicional em 8), o ADPM foi de 69% (13/19), as dificuldades de aprendizagem de 56% (9/16), a DI de 19% (3/16), sempre ligeira, e as perturbações neuropsiquiátricas de 29% (4/14); dois portadores eram assintomáticos, os doentes não partilhavam dismorfia facial e o fenótipo era homogéneo dentro das famílias, como numa família em que o pai e os quatro filhos tinham a mesma perturbação ligeira [6]. Nos 28 casos publicados com duplicação aparentemente isolada revistos pelos autores, a gravidade foi mais variável (ADPM 13/17, DI ligeira a grave 12/21), e houve 4 portadores assintomáticos em 24 [6]. Os autores concluem que a duplicação recorrente ou sobreposta se associa a perturbação do neurodesenvolvimento ligeira, com expressividade variável e penetrância incompleta, e que uma apresentação grave ou sindrómica justifica procurar outra causa genética [6].

3.2. Período pré-natal, neonatal e primeiro ano de vida

No 3q29 Registry (31 portadores da duplicação, 48,4% do sexo masculino, idades de 0,3 a 52,2 anos, média de 10,0 anos; dados congelados em abril de 2019), o peso médio ao nascer foi de 2948 g, com idade gestacional média de 38,1 semanas, contra 3447 g e 39,2 semanas nos 64 controlos (diferença de idade gestacional, p = 0,04); depois de ajuste para idade gestacional, sexo e raça, o défice foi de 336 g (p = 0,005), e de 376 g nos participantes brancos (p = 0,001) [2]. O défice ponderal relatado na deleção é de 394 g [2, 52]. A estadia hospitalar pós-natal foi de 9,8 ± 14,5 dias, contra 3,8 ± 6,4 dias nos controlos (p = 0,037) [2].

Problemas significativos no primeiro ano de vida foram relatados em 80,6% (25/31) dos portadores, contra 39,1% dos controlos: dificuldades alimentares em 54,8% (17), má progressão ponderal em 41,9% (13), hipotonia em 38,7% (12) e dificuldade respiratória em 29,0% (9) [2]. Na revisão de Kashevarova, 15 de 56 portadores (27%) e 14 de 31 portadores de duplicações recorrentes ou maiores do que 1 Mb (45%) nasceram leves para a idade gestacional [5].

3.3. Desenvolvimento e cognição

Os marcos do desenvolvimento foram atingidos em média 10 a 25 meses mais tarde do que nos controlos (p < 0,005), mas a maioria dos portadores acabou por atingir cada marco; o atraso médio foi de 10 meses no domínio socioemocional, 15 no motor grosso, 16 no motor fino e 25 na comunicação [2]. Na análise de Kaplan-Meier, o sorriso social surgiu 3,79 meses mais tarde (24 portadores versus 63 controlos), a primeira palavra 13,4 meses mais tarde (23 versus 59), a marcha autónoma 4,56 meses mais tarde (26 versus 62) e a capacidade de segurar e beber de um copo aberto 23,29 meses mais tarde (23 versus 53) [2].

Pelo menos um problema de aprendizagem diagnosticado foi relatado em 71,0% (22/31) dos portadores, contra 4,7% dos controlos: atraso da linguagem expressiva em 54,8%, ADPM global em 41,9% e atraso da linguagem recetiva em 29,0%; entre os 21 portadores com mais de 5 anos, 33,3% tinham dificuldade de aprendizagem da matemática e 33,3% da leitura [2]. ADPM ou DI foram relatados em 45,2% (14/31) [2]. A DI descrita na literatura é sobretudo ligeira a moderada; foi descrito um caso de DI grave com epilepsia e paralisia cerebral [2, 28]. Na família fundadora, todos os afetados em idade de avaliação tinham DI ligeira a moderada [9, 26]. Na revisão de Kashevarova, ADPM ou DI estavam presentes em 35 de 57 portadores (61%) [5]. A coorte francesa descreveu uma taxa elevada de dificuldades de aprendizagem e uma proporção baixa de DI nas duplicações aparentemente isoladas [6].

3.4. Perturbações neuropsiquiátricas e comportamento social

No 3q29 Registry, a PEA diagnosticada foi relatada em 38,7% (12/31) dos portadores, um risco estimado cerca de 26 vezes superior ao da população; perturbação de ansiedade em 32,3% (10), contra prevalência vitalícia populacional de 5,7% (p = 1,05 × 10⁻⁹); depressão em 16,1% (5); perturbação do comportamento, perturbação de oposição e desafio e ataques de pânico em 6,5% (2) cada [2]. Pelo menos um diagnóstico psiquiátrico, incluindo PEA, foi relatado em 58,1% dos portadores da duplicação e em 48,7% dos portadores da deleção (p = 0,500) [2]. A sobreposição entre ADPM, PEA, convulsões e ansiedade foi apenas parcial, pelo que os riscos não se concentram num subgrupo grave [2]. Na revisão de Kashevarova, a PEA estava presente em 10 de 39 portadores (26%) e em 3 de 18 portadores de duplicações recorrentes ou maiores do que 1 Mb (17%), e a PHDA em 2 de 56 (4%) [5]. A duplicação não surgiu enriquecida nas grandes coortes de PEA analisadas por Sanders e colaboradores, o que pode refletir falta de poder estatístico ou falsos negativos na deteção de duplicações por exoma [2].

A escala de responsividade social (SRS, Social Responsiveness Scale) foi aplicada a 15 portadores da duplicação e 56 controlos. A pontuação total média (T) foi de 79,1 na duplicação e de 45,9 nos controlos (p = 1,09 × 10⁻¹⁵), 87,2 nos portadores com PEA e 73,7 nos portadores sem PEA (ambos p < 10⁻⁸ versus controlos); a motivação social foi menos afetada do que na PEA idiopática (71,1 versus 78,4; p = 0,040), mas mais afetada do que na deleção (71,1 versus 63,5; p = 0,043), o que sugere um perfil intermédio [2].

Fonte: Pollak e colaboradores, Tabela 2; todas as comparações com os controlos tiveram p ≤ 0,0003, em regressão ajustada para idade, raça e sexo [2]. DP, desvio-padrão.

Na lista de verificação do comportamento da criança e do adulto (CBCL/ABCL, Child/Adult Behavior Checklist), aplicada a 15 portadores, a subescala de isolamento teve média de 66,20 ± 12,76, contra 52,37 ± 5,85 nos controlos (p = 6,33 × 10⁻⁸), na gama limítrofe, e mais de metade dos portadores, com ou sem PEA, estava na gama limítrofe ou clínica; nas subescalas orientadas pelo Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais (DSM), as médias foram de 63,0 para PHDA, 64,4 para ansiedade e 65,8 para depressão na duplicação, de 61,7, 61,4 e 63,1 na deleção e de 51,3, 53,2 e 52,3 nos controlos (duplicação e deleção versus controlos, p < 0,0005; duplicação versus deleção, p > 0,282) [2].

As perturbações psicóticas não estão estabelecidas como parte do fenótipo da duplicação. Nos grandes estudos de CNV na esquizofrenia em populações europeias e da Ásia Oriental, só a deleção 3q29 atingiu significância; a duplicação não figura entre os loci associados [33, 53]. Há relatos isolados: um gémeo monozigótico com perturbação bipolar e duplicação 3q29 recorrente de 1,69 Mb, identificada por sequenciação do genoma num estudo de pares discordantes para psicose, em que a CNV era privada do gémeo afetado [5, 54]; e uma adolescente portuguesa com DI moderada e episódios de desregulação com sintomas psicóticos, descrita na secção 10 [55]. Um perfil comportamental disruptivo foi descrito num doente com a duplicação recíproca de uma série de Santiago de Compostela [56].

3.5. Manifestações neurológicas

A frequência de convulsões varia com a fonte. O guia Unique de 2011 não registava convulsões nos portadores da duplicação típica, mas sim em 3 de 7 membros com duplicações maiores [51]; o 3q29 Registry relatou convulsões em 25,8% (8/31), contra 1,2% na população geral (p < 2,2 × 10⁻¹⁶), sem informação sobre o tipo de crise [2]; e a revisão de Kashevarova encontrou epilepsia em 5 de 59 portadores (8%) e em 4 de 34 portadores de duplicações recorrentes ou maiores do que 1 Mb (12%) [5]. A diferença reflete métodos diferentes (autorrelato da presença de convulsões versus diagnóstico de epilepsia em relatos publicados) e amostras pequenas. Foram descritos epilepsia com DI grave e paralisia cerebral, epilepsia focal occipital, perdas de consciência com febre e regressão da linguagem [5, 13, 28].

Anomalias estruturais cerebrais foram descritas em 3 de 19 portadores com imagem (16%) [5], incluindo heterotopia nodular periventricular [12], mielomeningocelo com defeitos cranianos da linha média num recém-nascido [29] e atrofia cortical progressiva numa mulher de 34 anos com início tardio [19]. A microcefalia foi o traço mais frequente na família fundadora (4 de 5) e esteve presente em 5 de 8 portadores da série de Ballif, mas em apenas 6 de 45 (13%) na revisão de 2025; a macrocefalia foi descrita em 3 de 53 (6%) [5, 9]. A hipotonia foi relatada em 38,7% dos lactentes do registo [2].

3.6. Crescimento, peso e metabolismo

O fenótipo ponderal da duplicação inverte-se com a idade: os portadores nascem com menos peso, mas a obesidade foi descrita da infância à idade adulta, o que sugere ganho ponderal acelerado numa idade ainda não determinada, porque o registo não recolhe peso e altura atuais [2]. A obesidade estava presente em 4 de 8 portadores da série de Ballif e em 12 de 57 (21%) na revisão de Kashevarova (10 de 35, 29%, nas duplicações recorrentes ou maiores do que 1 Mb) [5, 9]. Na família de Vitale, do Sul de Itália, os três portadores eram obesos, dois tinham diabetes, dois hipertensão e dois dislipidemia [5, 30]. Na revisão de 2025, diabetes e hipertensão foram registadas em 3 de 61 portadores (5%) cada, e dislipidemia em 2 de 61 (3%) [5]. Na deleção, pelo contrário, o défice ponderal persiste até à adolescência e é reproduzido nos dois modelos murinos [2, 42]. Este padrão em espelho é um dos argumentos para uma relação de dosagem com fenótipos metabólicos [2, 5].

3.7. Dismorfia craniofacial

A dismorfia da duplicação é ligeira e inconstante. A sinopse clínica do OMIM, baseada exclusivamente na família fundadora e sem atualização desde 2011, inclui obesidade, microcefalia, face redonda ou longa, fendas palpebrais curtas e descendentes, olhos grandes, nariz curto e bulboso, ponte nasal larga, pregas palmares excessivas, pé plano, implantação posterior baixa do cabelo, atraso cognitivo e DI ligeira a moderada [14, 26]. Não inclui as manifestações descritas depois de 2008 (problemas alimentares, convulsões, PEA, ansiedade), o que a torna uma descrição incompleta do espetro atual [2, 14]. Na série de Ballif, a face redonda e o nariz bulboso da família de Lisi foram considerados possivelmente familiares [9]. Anomalias das fendas palpebrais foram registadas em 6 de 61 portadores (10%) e anomalias nasais em 8 de 58 (14%) na revisão de 2025 [5]. Foi descrita craniossinostose em um de oito portadores da duplicação recíproca [9].

3.8. Outros sistemas

As frequências dos restantes sistemas diferem muito entre o registo e a revisão de casos, e a tabela seguinte apresenta-as lado a lado.

Fontes: Ballif e colaboradores, Tabela 2 [9]; Pollak e colaboradores [2]; Kashevarova e colaboradores, Tabela 4 [5]. Um travessão indica que a fonte não apresenta o dado.

Os achados oftalmológicos foram salientados por Goobie e colaboradores como recorrentes nas suas quatro famílias, o que sugeriu sensibilidade à dosagem para o desenvolvimento ocular [27]; no guia Unique, as anomalias estruturais do olho surgiram apenas em duplicações maiores do que a típica [51]. As cardiopatias descritas na duplicação típica foram uma CIV e uma válvula aórtica bicúspide; comunicação interauricular, defeito do septo auriculoventricular e tetralogia de Fallot surgiram em duplicações maiores [51]. Uma coarctação da aorta foi tratada por angioplastia com balão num rapaz com duplicação atípica de BDH1 [5]. Foram descritas manchas café com leite, hemangiomas, melanoma (1/61), dor crónica e candidíase mucosa recorrente [5, 19]. A otite média recorrente pode associar-se a hipoacusia de condução transitória num período crítico para a linguagem [51].

3.9. Idade adulta e início tardio

Os dados sobre adultos são escassos. A família fundadora incluía portadores adultos com DI ligeira e obesidade, e o avô portador tinha apenas dismorfias e antecedentes de ensino especial [7]. Streata e colaboradores descreveram uma mulher romena de 34 anos com duplicação de 1,65 Mb, desenvolvimento normal até cerca dos 10 anos, seguido de défice de atenção, hipercinesia, alterações da marcha e da coordenação, DI ligeira, perturbação da fala, disfagia, dor crónica, atrofia cortical progressiva e candidíase mucosa recorrente; aos 34 anos não deambulava [7, 19]. Muitos progenitores transmissores têm fenótipo ligeiro semelhante ao dos filhos [6]. As fontes consultadas não descrevem a esperança de vida nem a mortalidade de portadores da duplicação.

3.10. Deleção 3q29: espetro clínico comparativo

O GeneReviews da deleção baseia-se na revisão de todos os casos publicados até 2015, em 44 indivíduos do 3q29 Deletion Registry e na fenotipagem aprofundada de 32 indivíduos pelo Emory 3q29 Project [4, 15, 23, 52].

Fonte: GeneReviews, Tabela 2 [4].

Os marcos do desenvolvimento surgem com 6 a 12 meses de atraso; as primeiras palavras aparecem em média aos 23 meses, há atraso da linguagem recetiva em 33%, apraxia verbal em 19% e disfasia ou afasia em 10%, e só um de 44 indivíduos era totalmente não verbal; a hipotonia no primeiro ano afeta 34% e a marcha independente surge habitualmente aos 20 meses, sem ataxia pronunciada apesar das anomalias cerebelosas [4, 23, 52]. Cerca de 34% têm DI ligeira a moderada e menos de 5% DI grave; 66% têm quociente de inteligência (QI) na faixa normal, mas com incapacidade neurodesenvolvimental ou psiquiátrica não captada pelo QI; a diferença média absoluta entre QI verbal e não verbal é de 14 pontos, e a partir dos 6 anos 61% têm subteste verbal superior ao não verbal [4]. A função executiva está comprometida em quase metade e as competências grafomotoras na maioria, com dificuldades na escrita e na literacia [4].

A deleção associa-se a PEA em 38%, ansiedade em 40%, PHDA em 63%, perturbação bipolar em 5% e esquizofrenia em pelo menos 20%; cerca de metade dos portadores com PEA tem também perturbação de ansiedade, e mesmo sem diagnóstico de autismo há incapacidade social [4, 57]. A psicose pode começar muito mais cedo do que na população geral (idade média de 20 a 25 anos): foram descritas psicose num rapaz de 5 anos e numa rapariga de 10 anos e síndrome de psicose atenuada num rapaz de 8 anos [4, 44, 58, 59]. Em 2026 foi descrita em Espanha uma adolescente com perturbações do neurodesenvolvimento em que a psicose de início precoce foi a manifestação que levou ao diagnóstico de uma deleção de cerca de 1,6 Mb, sem dismorfias marcadas [60]. As convulsões afetam 13%, são em geral ligeiras e respondem ao tratamento padrão [4]. Os relatos de casos reunidos no OMIM ilustram a variabilidade: nos seis doentes de Willatt, autismo, marcha atáxica, deformidade torácica e dedos longos e afilados surgiram em pelo menos dois, e microcefalia, fenda labiopalatina, rim em ferradura, hipospádias, laxidez ligamentar, otites médias recorrentes e pigmentação anómala em um cada; nos dois pares mãe-filha de Digilio, com deleção de 1,5 Mb, todos tinham ADPM com DI ligeira a moderada ou dificuldades de aprendizagem, atraso da fala, baixo peso ao nascer, microcefalia, ponte nasal alta e filtro curto; o lactente de Li, com deleção paterna de 1,3–1,4 Mb, tinha hipertensão pulmonar primária, canal arterial patente, estenose aórtica subvalvular e refluxo gastroesofágico, com desenvolvimento normal aos 6 meses, e o pai tivera canal arterial patente, estenose pulmonar e atraso ligeiro do desenvolvimento, com cognição normal no adulto; e os dois doentes de Quintero-Rivera (uma rapariga de 10 anos e um rapaz hispânico de 15 anos, com deleções de novo de 1,6 e 2,1 Mb) tinham autismo, DI, agressividade, ansiedade e hiperatividade, e um deles perturbação bipolar com psicose, numa família com doença bipolar no pai e no avô paterno [16, 59, 61, 62]. A sinopse clínica OMIM da deleção regista baixo peso ao nascer, atraso de crescimento, face longa e estreita, filtro curto, orelhas grandes, baixas e rodadas posteriormente, ponte nasal alta, lábio superior fino, pectus excavatum ou carinatum, dedos longos e afilados, clinodactilia dos dedos dos pés, DI ligeira a moderada, marcha atáxica, autismo, psicose, ansiedade, hiperatividade e agressividade [16].

Nos outros sistemas, a deleção associa-se a pectus excavatum (25%), pectus carinatum (9%), escoliose (6%), anomalias dos membros inferiores (72%) e superiores (47%); a dificuldades alimentares (60%), atraso de crescimento (44%), refluxo gastroesofágico (50%), obstipação crónica (41%), disfagia (12%), hérnia do hiato (5%) e diarreia crónica (5%); a estrabismo (28%, dos quais cerca de 30% requerem cirurgia); a cáries (24%), esmalte fraco (19%) e hipoplasia do esmalte (10%); a alergias sazonais (16%), alimentares (13%), défice de IgA (3%) e de IgG (3%); e a canal arterial patente (12%), CIV (5%) e estenose valvular pulmonar (5%) [4]. A dismorfia é subtil mas não aleatória: fronte proeminente e nariz largo em quase metade, ponta nasal proeminente em cerca de 35% e vermelhão do lábio superior fino em cerca de 25%; a análise facial por Face2Gene distinguiu portadores de controlos em 87,3% dos casos (p = 0,006) [4, 63].

3.11. Comparação direta entre duplicação e deleção

Duas comparações publicadas dão resultados diferentes, e a diferença é metodológica. No 3q29 Registry, com o mesmo questionário aplicado às duas CNV, as frequências foram semelhantes em quase todas as categorias, com exceção da cardiopatia [2]. Na revisão de Kashevarova, que comparou duplicações publicadas com dados da deleção provenientes de amostras e métodos diferentes, a deleção teve mais atraso da linguagem, anomalias oculares, dentárias, cardíacas e musculoesqueléticas, e a duplicação mais DI ou ADPM [5].

Fontes: Pollak e colaboradores, Tabela 4 e texto [2]; Kashevarova e colaboradores, Tabelas 4 e 5 [5]; estudos de CNV na esquizofrenia [20, 33, 53]. A Tabela 5 de Kashevarova imprime 39% para o excesso de peso, mas 10 de 35 corresponde a 29%, valor da Tabela 4 da mesma fonte.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A duplicação 3q29 não tem um quadro clínico reconhecível à observação, e o diagnóstico é quase sempre um achado do microarray pedido por ADPM, DI, PEA ou anomalias congénitas múltiplas [4, 21]. A suspeita clínica dirigida a esta CNV não é realista; o que importa é pedir CMA nas indicações estabelecidas e saber interpretar o resultado. Por idade, os contextos em que a duplicação tem sido encontrada são os seguintes: no período pré-natal, como achado incidental ou em fetos com outra alteração explicativa [5, 31]; no lactente, dificuldades alimentares, má progressão ponderal, hipotonia, dificuldade respiratória neonatal e baixo peso ao nascer [2]; na criança pequena, atraso da linguagem expressiva, ADPM global, convulsões e PEA [2]; na idade escolar, dificuldades de aprendizagem da leitura e da matemática, ansiedade e incapacidade social [2]; e no adolescente ou adulto, DI ligeira com obesidade, fenótipo metabólico familiar ou, raramente, regressão de início tardio [19, 26, 30].

A deleção 3q29 deve ser considerada, além das indicações gerais de CMA, num quadro de psicose de início precoce com comorbilidade neurodesenvolvimental, mesmo sem dismorfias [60, 64], e numa criança com atraso de crescimento, perturbação alimentar, PHDA e ansiedade [4].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Nos portadores já diagnosticados, os sinais que exigem avaliação rápida são a primeira crise convulsiva, a regressão do desenvolvimento ou da linguagem, a má progressão ponderal grave ou a disfagia com risco de aspiração e, na deleção, a emergência de sintomas prodrómicos ou psicóticos, sobretudo depois de iniciar um psicoestimulante [2, 4, 23]. Uma apresentação grave ou sindrómica num portador da duplicação é, por si só, um sinal de alerta diagnóstico: obriga a procurar outra causa genética antes de atribuir o quadro à CNV [6]. A ideação suicida e a heteroagressividade grave, descritas no caso português, requerem avaliação pedopsiquiátrica urgente [55].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a duplicação nem para a deleção 3q29. No estudo norueguês MoBa, que genotipou 12 252 trios de recém-nascidos e pais, não foi observada nenhuma duplicação 3q29 e foi identificada uma deleção num recém-nascido [65].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Definição diagnóstica

Não há critérios clínicos de diagnóstico. A síndrome de duplicação 3q29 é definida pela presença de uma duplicação heterozigótica (três cópias) que abrange o intervalo recorrente ISCA-37443 [2, 7], e a deleção pela perda heterozigótica do mesmo intervalo [4]. Duplicações significativamente maiores ou menores podem ter significado clínico diferente e devem ser interpretadas pelo seu conteúdo génico [4, 5].

5.2. Testes, por ordem

A CMA, por arrays de oligonucleótidos (aCGH), de SNP ou combinados, é o teste de primeira linha em crianças com ADPM ou DI inexplicados, PEA ou anomalias congénitas múltiplas, com rendimento diagnóstico de 15–20%, contra cerca de 3% do cariótipo de bandas G; está disponível clinicamente desde 2004 [8, 21]. O cariótipo fica reservado para síndromes cromossómicas evidentes, história familiar de rearranjo cromossómico ou abortos múltiplos [21]. O cariótipo de alta resolução deteta deleções de 3–5 Mb e duplicações maiores do que cerca de 5 Mb, enquanto a maioria das CMA deteta CNV a partir de 100 kb [8]; a CNV 3q29 de 1,6 Mb não é visível no cariótipo convencional [4].

PCR, reação em cadeia da polimerase; MLPA, amplificação múltipla de sondas dependente de ligação.

5.3. Limites dos testes

A CMA não deteta variantes de nucleótido, inserções-deleções inferiores a cerca de 1000 pb, expansões de repetições, rearranjos equilibrados nem defeitos de metilação [8]. Não determina a localização genómica de uma sequência duplicada: a maioria das duplicações é em tandem, mas uma minoria são duplicações invertidas ou inserções noutro local, e só a FISH ou a sequenciação do genoma esclarecem a localização e a orientação [8]. Esta limitação é relevante na região 3q29, porque a duplicação foi descrita associada a deleção 6p25 por translocação desequilibrada paterna, a duplicação 3q28q29 de 8,5 Mb por translocação complexa de três cromossomas na avó paterna e, na coorte francesa, a translocações desequilibradas em sete dos dez portadores de duplicações inferiores a 1 Mb com análise adicional [5, 66, 67]. Os arrays SNP detetam também isodissomia uniparental e são mais sensíveis do que a aCGH para o mosaicismo, embora não indiquem bem a sua percentagem [34]; um sinal atenuado no CMA pode sugerir mosaicismo, como num caso de deleção 3q29 atípica de 1,27 Mb em que o mosaicismo não foi confirmado por método independente [68]. A análise de DNA de leucócitos não deteta mosaicismo exclusivamente germinativo [4]. As coordenadas de microarray são relativas, dependem da resolução e da posição das sondas, e o tamanho calculado pode diferir do esperado por causa das SD nos pontos de quebra [5, 8]. A sequenciação do exoma e algumas abordagens de investigação têm taxa elevada de falsos negativos para duplicações [2]. Um exoma ou painel negativo não exclui a CNV, e um CMA que não cobria a região 3q29 (plataformas anteriores a 2005) também não a exclui [4].

5.4. Classificação e relato

As normas técnicas do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e do ClinGen de 2020 classificam as CNV constitucionais em cinco classes por pontuação semiquantitativa: patogénica (≥0,99 pontos), provavelmente patogénica (0,90–0,98), de significado incerto, VUS (−0,89 a 0,89), provavelmente benigna (−0,90 a −0,98) e benigna (≤−0,99) [69, 70]. As CNV associadas a fenótipos consistentes em várias publicações, «com penetrância e expressividade bem documentadas, mesmo que reduzidas e/ou variáveis», podem ser patogénicas, e a classificação da variante faz-se independentemente da sua contribuição para o diagnóstico do doente concreto; para uma CNV de significado incerto, o relatório deve listar os genes validados do intervalo [69]. Uma CNV herdada de um progenitor não afetado é, em regra, provavelmente benigna, salvo se causar uma doença conhecida com penetrância reduzida, e a duplicação de um gene cujo mecanismo é a haploinsuficiência é um critério de significado incerto [8].

Como a região ISCA-37443 tem triplossensibilidade de pontuação 1 e não é uma região triplossensível estabelecida, a duplicação recorrente não recebe pontuação automática pela sobreposição com uma região sensível à dosagem, o que explica a heterogeneidade da classificação entre laboratórios [7, 69]. No ClinVar, em 2019–2020, das 19 submissões da duplicação de 1,6 Mb, 13 (68%) eram patogénicas, cinco de significado incerto e uma conflituosa [2]. A deleção, com haploinsuficiência 3, é patogénica [7]. As duplicações aninhadas de DLG1 e BDH1 ou só de BDH1 têm sido classificadas como VUS, e uma duplicação proximal de 486 kb com TFRC a UBXN7, herdada de mãe saudável, foi classificada como provavelmente patogénica pelos autores [5, 13].

O relatório de uma duplicação 3q29 deve indicar a montagem genómica e as coordenadas, o tamanho mínimo e máximo, o número de cópias, os genes incluídos, a classificação ACMG/ClinGen com os critérios usados, a referência à curadoria ClinGen e à penetrância incompleta, e a recomendação de estudo parental e de aconselhamento genético [2, 69]. Uma duplicação 3q29 nunca deve ser escrita com notação de nucleótido da Human Genome Variation Society (HGVS); a nomenclatura é ISCN, por exemplo arr[GRCh37] 3q29(195633970_196120090)x3 mat, na forma usada por Kashevarova para uma duplicação proximal materna [5].

5.5. Algoritmo prático

O algoritmo do consenso de Miller, reproduzido no Oxford Desk Reference, começa pela CMA e, perante uma CNV de significado incerto ou de penetrância incompleta, recorre ao DECIPHER (conteúdo génico, fenótipo de outros doentes, herança típica) e ao estudo parental. Os resultados parentais distinguem uma CNV de novo, uma CNV herdada de progenitor afetado, uma CNV herdada de progenitor não afetado (penetrância reduzida) e um progenitor portador de rearranjo equilibrado (risco de recorrência aumentado); o algoritmo adverte para a penetrância incompleta, o desmascaramento de alelos recessivos, o imprinting, a amplificação de uma duplicação parental e a herança complexa [34]. Aplicado à duplicação 3q29, o algoritmo pode resumir-se assim: (1) CMA confirma ganho de cópia em 3q29; (2) comparação das coordenadas com o ISCA-37443 para distinguir duplicação recorrente, sobreposta, aninhada ou não sobreponível; (3) estudo dos dois progenitores por CMA e, se houver suspeita de inserção ou de outro desequilíbrio, FISH ou cariótipo; (4) avaliação clínica do progenitor portador; (5) se o fenótipo for grave, sindrómico ou discordante do espetro da duplicação, exoma ou genoma e revisão de outras CNV; (6) aconselhamento genético com a penetrância incompleta explícita [2, 6, 8, 34].

5.6. Diagnóstico pré-natal

A CMA pré-natal pode detetar a duplicação ou a deleção numa gravidez sem risco conhecido, mas os resultados pré-natais não preveem fiavelmente o fenótipo [4]. Coyan e Dyer descreveram três diagnósticos pré-natais da duplicação: dois fetos tinham outra alteração explicativa (variante patogénica de EFTUD2 com disostose mandibulofacial e microcefalia; trissomia 21 numa perda gestacional recorrente) e o terceiro tinha anencefalia, um fenótipo considerado incompatível com a penetrância reduzida da duplicação [5, 31]. Alguns laboratórios não relatam rotineiramente, no CMA pré-natal, CNV de penetrância incompleta substancial, porque o desfecho é incerto e a CNV dificilmente explica os achados ecográficos, e não há consenso claro sobre o teste em cascata ou pré-natal nestas CNV [34]. Goh e colaboradores argumentam que estimativas de penetrância mais exatas podem alterar a decisão de relatar uma CNV no pré-natal; a duplicação 3q29, com penetrância de 29% para DI, não está no grupo de CNV com penetrância próxima de 0% [18]. Uma duplicação 3q28q29 de 8,5 Mb familiar, por translocação complexa, foi identificada num feto com translucência da nuca ligeiramente aumentada que nasceu de termo com desenvolvimento normal; é um rearranjo diferente da duplicação recorrente [67].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diagnóstico diferencial da duplicação 3q29 é, na prática, o diagnóstico diferencial etiológico do ADPM, da DI ligeira, da PEA e da epilepsia, porque todas as manifestações descritas na duplicação e na deleção ocorrem noutras doenças genómicas [4]. Há três tarefas distintas: distinguir a duplicação recorrente de outros rearranjos da banda 3q29 (deleção recíproca, duplicações atípicas, duplicações maiores por translocação desequilibrada); comparar com outras CNV recorrentes de neurossuscetibilidade, que têm penetrâncias diferentes e implicações de vigilância próprias; e, num portador com quadro grave ou sindrómico, procurar uma segunda causa genética coexistente, que pode explicar o fenótipo melhor do que a duplicação [5, 6].

6.2. Tabela comparativa

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva.

6.3. Diferenciais principais em prosa

A distinção mais importante é entre a duplicação e a deleção recíproca, que partilham coordenadas, genes, mecanismo e grande parte do espetro neurodesenvolvimental, mas diferem no risco de esquizofrenia, na direção do fenótipo ponderal, na frequência de cardiopatia e na proporção de casos de novo [2, 4, 20]. A distinção faz-se apenas pelo número de cópias no CMA, e o laboratório deve confirmar a direção (ganho ou perda), porque as implicações de vigilância psiquiátrica são diferentes.

A segunda distinção é entre a duplicação recorrente e as duplicações atípicas. As duplicações aninhadas ou sem sobreposição com o intervalo canónico não devem receber automaticamente a designação «síndrome de duplicação 3q29», porque a evidência de que sejam causais é ainda mais limitada do que a da duplicação recorrente [5, 6, 13]. A terceira é a presença de outro desequilíbrio: quando a duplicação 3q29 surge numa CMA com outro ganho ou perda terminal, ou quando é menor do que 1 Mb, deve pesquisar-se uma translocação desequilibrada no probando e um rearranjo equilibrado nos progenitores [5, 34, 66].

Entre as outras CNV de neurossuscetibilidade, a duplicação 3q29 tem penetrância para DI (29%) superior à de várias CNV muito mais frequentes, como a deleção 15q11.2 (1,3%), a duplicação 16p13.11 (1,1%) e a duplicação 22q11.2 (4,0%), e próxima da deleção 15q13.3 (22%) e da deleção 3q29 (22%), mas com intervalos de confiança largos e a advertência dos autores sobre complexidade dos dados [18]. Por fim, num portador com DI grave, epilepsia refratária, malformações major ou dismorfia marcada, a coexistência de uma doença monogénica ou de outra CNV é frequente nas séries publicadas, e a coorte francesa recomenda análise genética adicional nesses casos [5, 6, 31].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento específico, aprovado ou em ensaio, para a duplicação nem para a deleção 3q29; o único estudo registado no ClinicalTrials.gov é observacional [4, 22]. A gestão é sintomática, dirigida a cada manifestação, e apoia-se em três fontes de natureza diferente. Para a deleção, existem recomendações de cuidados clínicos do Emory 3q29 Project, baseadas na fenotipagem aprofundada de 32 indivíduos, incorporadas no GeneReviews [4, 23]. Para a duplicação, existem as orientações preliminares de gestão e de cuidados antecipatórios de Goobie e colaboradores (2008), conhecidas através do guia da associação Unique, e as recomendações de autor do 3q29 Registry (2020), que não são diretrizes formais [2, 27, 51]. A aplicação à duplicação das recomendações desenhadas para a deleção é uma extrapolação, justificada pela sobreposição do espetro neurodesenvolvimental, mas limitada pelas diferenças de risco psiquiátrico, cardíaco e ponderal entre as duas CNV [2, 5]. Nenhum fármaco tem indicação para a duplicação ou a deleção 3q29: todas as doses indicadas são as das indicações aprovadas nos rótulos oficiais para a comorbilidade correspondente (PHDA, ansiedade, irritabilidade, psicose, epilepsia, refluxo, obstipação), e o seu uso nesta população é uma extrapolação declarada.

7.2. Intervenções não farmacológicas por manifestação

7.3. Farmacoterapia das comorbilidades

7.3.1. PHDA

Na deleção, pelo risco de psicose, o Emory 3q29 Project recomenda usar estimulantes para a PHDA apenas com cautela e com monitorização explícita de sintomas psicóticos emergentes, e sugere considerar fármacos menos propensos a desencadear psicose franca, como o bupropiom ou a atomoxetina, como alternativas às anfetaminas ou ao metilfenidato [4, 23]. Na duplicação, não há risco de esquizofrenia demonstrado [33, 53], a PHDA foi registada em 4% dos casos publicados e as pontuações de PHDA na CBCL foram semelhantes às da deleção [2, 5]; a aplicação desta precaução à duplicação é uma extrapolação, prudente sobretudo quando há história pessoal ou familiar de psicose.

O rótulo norte-americano do metilfenidato (Ritalin®) refere que os estimulantes podem causar sintomas psicóticos ou maníacos novos, com frequência de cerca de 0,1% com estimulante e de 0% com placebo na análise agrupada de ensaios curtos, e que pode exacerbar uma psicose preexistente [77]. O resumo das características do medicamento (RCM) português do metilfenidato (Rubifen®) vai mais longe: contraindica-o em doentes com diagnóstico ou antecedentes de sintomas psicóticos, esquizofrenia, mania, depressão grave, tendências suicidas ou perturbação bipolar grave mal controlada, e em doença cardíaca congénita hemodinamicamente significativa, e exige monitorização psiquiátrica a cada ajuste de dose, depois pelo menos a intervalos de 6 meses e em cada consulta [78]. A contraindicação cardíaca é relevante na deleção, com cardiopatia congénita em 25% [4].

O bupropiom tem, porém, uma limitação importante nesta população: não está aprovado para a PHDA, a sua segurança e eficácia pediátricas não estão estabelecidas, o risco de convulsões é dependente da dose e o fármaco está contraindicado em doentes com perturbação convulsiva, o que é pertinente numa CNV com convulsões em 13% (deleção) a 25,8% (duplicação) dos portadores [2, 4, 79]. As fontes consultadas não fornecem uma dose pediátrica de bupropiom para a PHDA, e o seu uso em crianças é fora de indicação e sem dose de rótulo. A atomoxetina tem aviso em caixa de pensamentos e comportamentos suicidas em doentes pediátricos e exige rastreio de doença bipolar antes do início [80].

7.3.2. Ansiedade, irritabilidade e sintomas psicóticos

Para a ansiedade, a TCC é a intervenção de primeira linha recomendada no GeneReviews, com medicação quando necessária [4]. O escitalopram tem indicação da Food and Drug Administration (FDA) norte-americana na perturbação de ansiedade generalizada a partir dos 7 anos, e a sertralina tem indicação pediátrica FDA apenas na perturbação obsessivo-compulsiva; o uso da sertralina noutras perturbações de ansiedade pediátricas é fora de indicação nos EUA [81, 82]. Para a irritabilidade e a agressividade associadas à PEA, a risperidona e o aripiprazol têm indicação FDA em crianças, enquanto na União Europeia (UE) o aripiprazol não tem posologia recomendada nessa indicação e a risperidona está autorizada em Portugal para o tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressividade persistente na perturbação de conduta em crianças com mais de 5 anos e adolescentes com função intelectual abaixo da média [83–86]. Para a psicose de início precoce na deleção, aplicam-se as indicações de esquizofrenia em adolescentes, que também divergem entre jurisdições (tabela 7.4). Uma revisão retrospetiva de 1196 processos de uma clínica de saúde mental para pessoas com perturbações do desenvolvimento identificou 24 portadores de variantes de risco de esquizofrenia, dos quais 11 tratados com antipsicóticos, que foram razoavelmente eficazes e tolerados; nenhum tinha uma CNV 3q29 [87]. As fontes consultadas não descrevem dados de resposta a antipsicóticos em séries de portadores da duplicação; o caso português da secção 10 é o único relato pormenorizado [55].

7.3.3. Epilepsia

Não há antiepilético preferencial na deleção nem na duplicação [4]. O levetiracetam é usado como exemplo de fármaco de largo espetro com posologia pediátrica de rótulo; o seu rótulo descreve alterações comportamentais não psicóticas em 38% dos doentes pediátricos dos 4 aos 16 anos (19% com placebo) e sintomas psicóticos em 17% dos doentes de 1 mês a menos de 4 anos (5% com placebo), 2% dos 4 aos 16 anos (2% com placebo) e 1% dos adultos (0,2% com placebo), efeitos a vigiar numa população com risco neuropsiquiátrico [88]. A escolha do antiepilético segue o tipo de crise e o síndrome eletroclínico, e não uma regra específica da CNV.

7.3.4. Refluxo e obstipação

O omeprazol e o macrogol são exemplos de fármacos com posologia pediátrica por peso ou idade nos rótulos consultados [89, 90]. O macrogol 3350 de venda livre nos EUA (MiraLAX®) está rotulado só a partir dos 17 anos, pelo que o uso pediátrico é fora de indicação nesse país, enquanto o RCM britânico do Movicol® Paediatric autoriza o tratamento da obstipação crónica a partir de 1 ano (2 anos na versão com sabor a chocolate) e da impactação fecal a partir dos 5 anos [90, 91]. A diretriz conjunta da Sociedade Europeia e da Sociedade Norte-Americana de Gastrenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátricas (ESPGHAN/NASPGHAN) coloca o polietilenoglicol como primeira linha na obstipação funcional pediátrica [76].

7.3.5. Tabela posológica

IMAO, inibidores da monoamina oxidase. As doses são as dos rótulos consultados para a indicação referida e não foram estudadas em portadores de CNV 3q29.

7.4. Estado regulamentar comparado

Nenhum medicamento tem autorização de introdução no mercado para a duplicação ou a deleção 3q29, nos EUA ou na União Europeia, e não há designações de medicamento órfão para estas CNV nas fontes consultadas. As diferenças regulamentares relevantes dizem respeito às indicações pediátricas dos fármacos sintomáticos.

7.5. Estudos clínicos e evidência terapêutica

Não existem ensaios de intervenção registados no ClinicalTrials.gov para a duplicação ou a deleção 3q29; esta pesquisa não abrangeu o registo europeu de ensaios clínicos nem o ISRCTN, e um resultado negativo num registo não prova a inexistência de estudos noutros registos [22]. A eficácia dos fármacos sintomáticos nesta população é inferida de ensaios em populações gerais com a mesma comorbilidade, sem comparação direta e sem dados de subgrupo de portadores. A frequência de efeitos psiquiátricos dos estimulantes num grupo com risco basal elevado de psicose, como a deleção, pode ser diferente da observada em ensaios de curta duração em doentes sem esse risco, e a ausência de casos em amostras pequenas não equivale a risco nulo.

7.6. Novidades dos últimos doze meses

A pesquisa bibliográfica do período entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não identificou nenhum estudo de coorte novo dedicado à duplicação 3q29, e as fontes consultadas não registam ensaios de intervenção nem processos regulamentares relativos a estas CNV [22]. As publicações relevantes foram de cinco tipos. Em estudos humanos de genética, Goh e colaboradores recalcularam a penetrância para DI (duplicação 29%, deleção 22%), publicação de outubro de 2025 [18], e o primeiro estudo de CNV raras na esquizofrenia em populações da Ásia Oriental (20 903 casos e 23 258 controlos) confirmou a deleção 3q29 como locus de risco com odds ratio de 31,2 (p = 5,74 × 10⁻⁵; frequência de portadores de 0,00118 em casos e 0,00015 em controlos), sem diferença significativa dos odds ratio europeus, e não associou a duplicação [53]. Numa revisão de evidência gene a gene, Herriges e Purcell propuseram seis genes condutores da deleção e previram que só PAK2 e UBXN7 sejam triplossensíveis [10]. Em relatos de casos, foram descritos a psicose de início precoce como manifestação sentinela da deleção numa adolescente espanhola [60], uma deleção atípica de 1,27 Mb com suspeita de mosaicismo num doente com PEA e défices de vários micronutrientes [68] e uma criança chinesa com défice de ADH5/ALDH2 e duplicação 3q29 concomitante, em que a duplicação foi considerada responsável sobretudo pelo atraso neurológico [75]. Em métodos, foi validado um protocolo de fenotipagem remota na deleção [94]. Em sínteses de diretrizes, uma revisão de âmbito de 17 diretrizes clínicas europeias publicadas desde 2010 sobre testes genéticos em perturbações neuropsiquiátricas mostrou grande variação: sete diretrizes sobre PEA recomendam testar sobretudo se houver DI ou dismorfias, e o Royal College of Psychiatrists (2023) é a única que recomenda procurar CNV raras na esquizofrenia com características coocorrentes, citando as deleções 22q11.2, 3q29 e 16p11.2 como fatores de risco claros [64].

7.7. Agentes a evitar, precauções e situações especiais

Na deleção, os psicoestimulantes devem ser usados com cautela e monitorização de psicose; em Portugal, o metilfenidato está contraindicado em doentes com antecedentes de sintomas psicóticos [23, 78]. O bupropiom está contraindicado em doentes com perturbação convulsiva, o que exige confirmar a ausência de epilepsia antes de o considerar como alternativa aos estimulantes [79]. Na duplicação, a tendência para excesso de peso na infância tardia e na idade adulta, com diabetes e dislipidemia em algumas famílias, recomenda vigilância metabólica com antipsicóticos atípicos, que provocam ganho ponderal [5, 86]. O levetiracetam associa-se a efeitos comportamentais e psicóticos que podem confundir-se com a evolução neuropsiquiátrica da CNV [88].

As fontes consultadas não descrevem a gravidez em portadoras da duplicação ou da deleção, nem complicações anestésicas ou perioperatórias específicas; aplicam-se as precauções de cada fármaco descritas nas secções de gravidez e lactação dos respetivos rótulos, e as das comorbilidades presentes (cardiopatia, refluxo, hipotonia). A transição para os cuidados de adultos inclui a transferência da pedopsiquiatria para a psiquiatria de adultos, a manutenção da vigilância de sintomas psicóticos na deleção, apoio de aprendizagem e orientação profissional, educação sobre desenvolvimento sexual e informação sobre a probabilidade de transmissão da CNV [4, 51].

7.8. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrão de herança e proporção de casos herdados

As duas CNV transmitem-se de modo autossómico dominante: cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a CNV [4, 51]. A diferença entre elas está na origem. A deleção é tipicamente de novo: na revisão de Cox e Butler, a deleção foi herdada em 2 de 28 famílias com testagem parental (7%), ou em 10 de 32 deleções com herança conhecida na contagem citada pelo ClinGen, e no estudo de Yilmaz 15 de 16 deleções eram de novo [4, 7, 11]. A duplicação é sobretudo herdada: na série de Ballif, as três duplicações recíprocas com amostras parentais eram todas herdadas e só 2 de 10 duplicações 3q29 de qualquer tamanho eram de novo; na série de Coyan e Dyer, 1 de 9 famílias com a duplicação recorrente tinha uma duplicação de novo e as restantes oito tinham herança desconhecida; na coorte francesa, algumas eram de novo, mas a maioria fora herdada de um progenitor com fenótipo ligeiro semelhante [6, 7, 9]. A proporção exata de duplicações herdadas é desconhecida, em parte porque muitas famílias não fazem o teste parental por custo ou por recusa [2, 55]. Nas famílias com duplicações atípicas descritas por Kashevarova e por Bauleo, as duplicações herdadas eram de origem materna, mas o número de famílias não permite avaliar um viés de origem parental [5, 13].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

8.3. Teste em cascata e avaliação dos familiares

O 3q29 Registry recomenda que o teste parental e o aconselhamento genético sejam norma de cuidados para todas as famílias de um portador da duplicação, porque o estado de portador de um progenitor é crítico para o aconselhamento e para as escolhas reprodutivas [2]. Os progenitores devem ser testados com um método que detete a CNV do probando e, quando não a têm, deve considerar-se a pesquisa de um rearranjo equilibrado [4]. A avaliação clínica do progenitor portador é necessária para interpretar a causalidade: um progenitor «não afetado» pode ter fenótipos não diagnosticados, como mostrou a avaliação abrangente de um progenitor transmissor da deleção, com perturbação esquizoafetiva, PHDA, pânico, ansiedade social e défices de função executiva até então não diagnosticados, com QI médio de 94 [34, 44]. Quando um progenitor tem a deleção, os irmãos mais velhos e mais novos do probando devem ser testados para identificar os que beneficiam de vigilância do desenvolvimento e de monitorização neuropsiquiátrica [4]. Na duplicação, o mesmo princípio aplica-se à vigilância do desenvolvimento, mas não há consenso sobre o teste em cascata em CNV de penetrância incompleta [34].

Uma discrepância de fenótipo entre um progenitor e um filho portadores da mesma CNV pode resultar de penetrância incompleta, de herança complexa com outros loci de suscetibilidade, do desmascaramento de um alelo recessivo, da amplificação de uma duplicação ou da extensão de uma deleção [34]. Na família de Vitale, os dois filhos tinham o fenótipo metabólico do pai não portador, e a duplicação era materna [5].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT) são tecnicamente possíveis quando um progenitor tem a CNV ou depois de um filho com uma CNV de novo [4, 34]. Os resultados pré-natais não preveem o fenótipo, e as perspetivas sobre o uso do teste pré-natal diferem entre profissionais e famílias; a decisão é pessoal [4]. Quando a CNV é de novo, o teste pode ser oferecido para tranquilização; quando um progenitor é portador sem fenótipo, deve ponderar-se se a CNV é a causa do quadro do probando antes de oferecer o diagnóstico pré-natal [34]. Para a duplicação, com penetrância para DI estimada em 29% e intervalo de confiança largo, e com portadores saudáveis frequentes, a informação a transmitir é a de um aumento de risco, sem possibilidade de prever a gravidade [6, 18]. O momento ideal para discutir o risco e as opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco [4].

8.5. Aconselhamento de menores e de pessoas com DI

O teste de irmãos menores assintomáticos justifica-se quando o resultado altera a vigilância do desenvolvimento ou neuropsiquiátrica [4]. As orientações de Goobie incluem, na adolescência, a educação sobre desenvolvimento sexual e sobre a probabilidade de transmitir a duplicação [51]. No aconselhamento de pessoas com dificuldades de aprendizagem, é necessário reservar tempo suficiente e obter um consentimento adequado para qualquer intervenção [34].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência na população e o que cada número mede

A prevalência da deleção é de cerca de 1:30 000–1:40 000, com base na Islândia e no UK Biobank; noutras populações é desconhecida [4]. Para a duplicação, as estimativas populacionais vão de cerca de 1:75 000 a 1:8000, e as coortes clínicas mostram frequências de 1:1969 a 1:5000 [2, 5]. O excesso em casos é consistente, mas não atingiu significância estatística em nenhum estudo caso-controlo isolado [17, 25]. No UK Biobank completo (cerca de 420 000 participantes de ascendência britânica ou irlandesa branca), a deleção 3q29 foi demasiado rara para a análise de desfechos cognitivos e funcionais [98]. Estes números medem frequências em amostras com desenhos diferentes e não devem ser apresentados como prevalência nacional. Pelo menos 50 portadores da duplicação recorrente estavam publicados em 2021, e 35 casos foram contados no relato português de 2020 [4, 55].

9.2. Ascendência, geografia e populações fundadoras

As séries publicadas da duplicação vêm sobretudo dos EUA (Baltimore, Spokane, Cincinnati e o 3q29 Registry, de Emory e Rutgers), do Canadá, do Reino Unido, dos Países Baixos, de França, de Itália, de Espanha, da Roménia, da Rússia, da Turquia e da China [5, 6, 9, 12, 13, 19, 26–28, 31, 74, 75]. O 3q29 Registry é esmagadoramente branco (87,1% dos portadores da duplicação; nenhum negro), o que limita a generalização [2]. As fontes consultadas não descrevem populações fundadoras para a duplicação, o que é coerente com a sua origem recorrente por NAHR; a estrutura dos haplótipos do locus difere, no entanto, entre populações, sem associação demonstrada com a formação do rearranjo [11]. Para a deleção, o risco de esquizofrenia foi confirmado em populações europeias e da Ásia Oriental, sem diferença significativa dos odds ratio [53], e o estudo original de Mulle incluiu uma amostra de judeus asquenazes (245 casos e 490 controlos) [32]. A variante fundadora TFRC c.58T>C, de doentes sobretudo de origem árabe, pertence à imunodeficiência recessiva e não à CNV [47].

Em Portugal, a única publicação encontrada nas fontes consultadas é o caso de Coimbra descrito na secção 10 [55]. As fontes consultadas não incluem dados do Brasil.

9.3. Populações especiais

Os dados em adultos e idosos são escassos e baseiam-se em progenitores transmissores e em relatos isolados [7, 19]. As crianças institucionalizadas e as famílias com adversidade psicossocial grave, como no caso português, acumulam fatores que confundem a atribuição do fenótipo à CNV [55]. Gémeos monozigóticos discordantes para psicose mostraram uma duplicação 3q29 privada do gémeo afetado, o que ilustra a possibilidade de eventos pós-zigóticos [54].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-ITHACA, dedicada às síndromes malformativas raras, à DI e a outras perturbações do neurodesenvolvimento; as fontes consultadas não identificaram uma diretriz desta rede específica para as CNV 3q29 [24]. Os recursos de doentes incluem a Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group, Oxted, Reino Unido; www.rarechromo.org), com um guia sobre duplicações 3q29, a Chromosome Disorder Outreach (chromodisorder.org), a 3q29 Foundation (www.3q29.org) e o 3q29 Project e Registry da Universidade Rutgers (https://3q29.com), que recruta portadores da deleção e da duplicação para investigação [4, 22, 51]. O DECIPHER (https://decipher.sanger.ac.uk) permite comparar conteúdo génico e fenótipos de outros doentes [34].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Adolescente portuguesa com microduplicação 3q29 e apresentação psiquiátrica

Reis e colaboradores, dos serviços de Psiquiatria da Infância e da Adolescência e de Neuropediatria do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, descreveram em 2020 uma rapariga de 14 anos com microduplicação 3q29 e uma apresentação psiquiátrica invulgar [55]. A doente foi institucionalizada aos 9 anos por negligência parental; os pais não eram consanguíneos, o pai tinha perturbação de uso de substâncias e um irmão tinha macrocefalia, hirsutismo e défice cognitivo. Aos 9 anos apresentava comportamento de oposição, heteroagressividade, dificuldades de aprendizagem com retenção escolar, nistagmo, tiques motores simples e cáries. A oftalmologia identificou nistagmo horizontal e torsional bilateral, simétrico e congénito, com acuidade visual preservada. Na neuropediatria, o comprimento estava no percentil 10–25 e o peso e o perímetro cefálico no percentil 50; havia face longa, nariz curto de ponta bulbosa, pestanas espessas, fendas palpebrais ascendentes e uma lesão de tipo hemangioma na coxa direita, perturbação de tiques motores persistente, descoordenação geral e disdiadococinesia. A RM cerebral mostrou um quisto da pineal de 9,5 mm, sem outras alterações, estável um ano depois (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7138485/figure/FIG1/). O hemograma, a bioquímica e os estudos metabólicos, autoimunes, tiroideus e do cobre foram normais, e dois vídeo-eletroencefalogramas (EEG) de vigília e sono foram normais [55].

A aCGH revelou uma microduplicação 3q29, cujas coordenadas o artigo não indica; o irmão com dismorfias tinha a mesma alteração, e só a mãe aceitou ser testada, sem alteração neste cromossoma, pelo que a origem paterna é presumível mas não foi demonstrada [55]. Aos 10 anos, a escala de inteligência de Wechsler para crianças (WISC-III) deu um QI total de 48, compatível com perturbação do desenvolvimento intelectual moderada, e foram instituídas adaptações escolares, terapia da fala e psicomotricidade. Os cuidadores relatavam ideação persecutória. Aos 11 anos, depois de um contacto com os pais imposto pelo tribunal, teve um episódio depressivo major com irritabilidade, agitação, anedonia, enurese diurna secundária e ideação suicida, tratado com sertralina 50 mg/dia e psicoterapia, com remissão completa em 6 meses [55].

Nos dois anos seguintes surgiram episódios de desregulação emocional, até três por semana, com estado de consciência alterado mas vígil, sialorreia, perda do controlo vesical, auto e heteroagressão e choro incontrolável durante 1 a 2 horas, sempre na presença de alguém e sem mordedura da língua; o EEG não mostrou atividade paroxística. Aos 12 anos foi iniciada risperidona 1 mg/dia, com resposta moderada (um episódio por semana), e depois associado aripiprazol 15 mg/dia (um episódio por mês); perante nova recorrência, a medicação foi mudada para paliperidona 6 mg/dia e valproato semissódico 1000 mg/dia, com técnicas comportamentais. Durante as crises havia discurso desorganizado, com descarrilamento, incoerência e perseveração, comportamento grosseiramente desorganizado e possíveis alucinações auditivas imperativas, com boa resposta a clorpromazina 25 mg por via intramuscular ou oral [55]. Os autores discutiram, segundo o DSM-5, a perturbação psicótica breve (excluída pela duração inferior a um dia), a perturbação bipolar de tipo II (sem hipomania), a perturbação de stress pós-traumático, a perturbação disruptiva da desregulação do humor e a síndrome de psicose atenuada (critério proposto para investigação), sem chegar a um diagnóstico classificável. As intervenções não farmacológicas incluíram apoio emocional, técnicas comportamentais para cuidadores e professores, suspensão das visitas parentais, turma reduzida com professor de educação especial e hospital de dia com terapia de grupo semanal; na última avaliação, a doente tinha menos de um episódio por semana e frequentava a escola sob paliperidona e valproato [55].

O caso mostra a dificuldade de atribuir à duplicação um quadro psiquiátrico grave em contexto de adversidade psicossocial grave, que os autores reconhecem como fator de confusão, tal como a ausência de entrevistas estruturadas [55]. A sucessão de antipsicóticos em associação e a introdução de valproato numa adolescente são condutas individuais do relato e não constituem recomendação para portadores da duplicação; não existem diretrizes de farmacoterapia para esta CNV, e a indicação portuguesa da risperidona na agressividade da perturbação de conduta em crianças com DI limita-se a tratamentos de curta duração [86]. A sertralina foi usada numa indicação pediátrica que é fora de indicação nos EUA [82]. Os sintomas psicóticos episódicos não demonstram, por si, uma associação entre a duplicação e a psicose, que os grandes estudos de CNV na esquizofrenia não encontraram [33, 53].

10.2. Família italiana com duplicação aninhada herdada de mãe não afetada

Bauleo e colaboradores (Universidade da Calábria) descreveram um rapaz de 4 anos com PEA e DI moderada, quociente de desenvolvimento de 76 aos 41 meses na escala de Brunet-Lézine, regressão grave da linguagem aos 13 meses depois de uma gastrenterite aguda, marcha aos 16 meses, estereotipias e alteração do sono, com EEG normal e sem dismorfias; o irmão de 2 anos tinha uma perturbação mista do desenvolvimento com comportamento estereotipado, quociente de desenvolvimento de 79, hipotonia oral, otites recorrentes e sofrimento hipóxico-isquémico na primeira semana de vida [13]. Os dois tinham uma duplicação 3q29 de 432,8 kb (GRCh37 196 892 569–197 324 567) com apenas DLG1 e BDH1, herdada da mãe não afetada, também presente numa irmã de 10 anos não afetada; o probando tinha ainda uma duplicação intragénica paterna de 397,8 kb em 11q22.1, com nove exões de CNTN5. O estudo do X frágil e os painéis de PEA (182 genes) e de neurodesenvolvimento (95 genes) foram negativos, e ambas as CNV foram classificadas como VUS (heredograma na Figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10094080/figure/mgg32130-fig-0001/) [13]. Os autores concluíram que a evidência para uma região crítica mínima com DLG1 e BDH1 é questionável, porque todos os portadores comparados tinham outras explicações possíveis e nenhum fizera exoma ou genoma [13].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na duplicação, a maioria dos portadores atinge os marcos do desenvolvimento, com atraso médio de 10 a 25 meses, e a DI descrita é sobretudo ligeira; os problemas de aprendizagem (71,0%), a PEA (38,7%), a ansiedade (32,3%) e as convulsões (25,8%) do registo são as principais fontes de incapacidade [2]. Uma parte dos portadores não tem fenótipo aparente, e a penetrância para DI é de 29% (IC 95% 13–67) pela nova fórmula de Goh [6, 18]. Na idade adulta, o excesso de peso, a diabetes, a hipertensão e a dislipidemia foram descritos em algumas famílias [5, 30], e um caso de deterioração neurológica de início tardio com perda da marcha foi publicado [19]. As fontes consultadas não descrevem a esperança de vida nem a mortalidade dos portadores, e a ausência desses dados não significa que sejam normais.

Na deleção, as condições neurodesenvolvimentais e psiquiátricas são responsáveis pela maior parte da incapacidade [4]. O risco de esquizofrenia é o fator prognóstico dominante na adolescência e na idade adulta: odds ratio de 41,1 (IC 95% 5,6–1953,6) na meta-análise de 25 314 casos e 62 432 controlos, possivelmente o maior fator de risco isolado conhecido, acima da deleção 22q11.2 [20]. A frequência de psicose ou esquizofrenia de pelo menos 20% resulta de uma amostra pequena de jovens ainda em risco, pelo que o risco vitalício é provavelmente maior e não deve ser lido como estimativa vitalícia [4]. As crises convulsivas são em geral ligeiras e responsivas ao tratamento [4].

11.2. Avaliação ao diagnóstico

11.3. Vigilância

Para a deleção, o resumo do GeneReviews indica exame oftalmológico anual, enquanto a tabela de vigilância do mesmo capítulo remete a frequência para o oftalmologista; adota-se o exame anual, salvo indicação diferente do oftalmologista [4]. Para a duplicação não há protocolo de vigilância baseado em evidência; a tabela combina as orientações de Goobie de 2008, as recomendações de autor do registo e, por extrapolação declarada, as recomendações da deleção para os sistemas em que a duplicação também tem manifestações [2, 4, 27]. Os intervalos de monitorização com metilfenidato (tensão arterial, pulso, peso, altura e estado psiquiátrico pelo menos a cada 6 meses) são os do RCM português e coincidem com a secção 7 [78].

12. Resumo e Considerações Finais

A duplicação 3q29 recorrente é o ganho de uma cópia de um intervalo de cerca de 1,6 Mb (ISCA-37443; GRCh38 chr3:196 029 183–197 617 791) com 21 a 22 genes, gerado por recombinação homóloga não alélica entre duplicações segmentares, recíproco da deleção 3q29 [7, 11]. O seu estatuto é o de uma CNV de suscetibilidade: associa-se, nos portadores averiguados clinicamente, a problemas alimentares e hipotonia no lactente, atraso da linguagem, dificuldades de aprendizagem, DI sobretudo ligeira, PEA, ansiedade, convulsões e tendência para excesso de peso, mas a maioria das duplicações é herdada de progenitores com fenótipo ligeiro ou ausente, o enriquecimento em casos não foi estatisticamente significativo nos estudos caso-controlo, a triplossensibilidade do ClinGen tem pontuação 1 e a penetrância para DI foi recalculada em 29%, com intervalo de confiança largo [2, 6, 7, 18, 25]. A deleção recíproca, tipicamente de novo, é uma síndrome de penetrância elevada, com PHDA, ansiedade, PEA, atraso de crescimento, cardiopatia, anomalias da fossa posterior e um risco de esquizofrenia cerca de 40 vezes superior ao da população [4, 20].

O diagnóstico faz-se por CMA, que não localiza a duplicação; uma duplicação menor do que 1 Mb, associada a outro desequilíbrio ou num doente com quadro grave obriga a procurar um rearranjo cromossómico ou uma segunda causa genética [5, 6, 8]. O relatório deve indicar a montagem, as coordenadas, os genes, a classificação ACMG/ClinGen e a penetrância incompleta, e o estudo dos progenitores, com avaliação clínica do portador, é parte do diagnóstico [2, 69]. Não há tratamento específico; a gestão combina intervenção precoce, terapias do desenvolvimento, avaliação de PEA, vigilância de convulsões, apoio alimentar e gastrenterológico, cuidados dentários e oftalmológicos e, na adolescência, vigilância metabólica [2, 4, 51]. A precaução com psicoestimulantes, desenhada para a deleção, aplica-se à duplicação apenas por extrapolação; em Portugal, o RCM do metilfenidato contraindica-o com antecedentes de sintomas psicóticos e com cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa, e o bupropiom, sugerido como alternativa, está contraindicado na epilepsia [23, 78, 79]. O aconselhamento genético deve transmitir o risco de transmissão de 50% por gravidez a partir de um portador e a impossibilidade de prever o fenótipo, sobretudo no diagnóstico pré-natal [4, 34]. As lacunas principais são a ausência de coortes populacionais da duplicação com avaliação direta, de dados em adultos, de diversidade de ascendência nas coortes e de qualquer ensaio terapêutico; o estudo observacional NCT02447861, a recrutar até 2028, é a principal fonte de dados longitudinais em curso [2, 22].

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