Microcefalia Primária Hereditária (MCPH) e Abordagem da Microcefalia

Microcefalia primária autossómica recessiva (microcefalia vera) relacionada com ASPM, WDR62, MCPH1, CDK5RAP2 e outros genes; avaliação etiológica da criança e do feto com perímetro cefálico reduzido, incluindo causas sindrómicas, metabólicas e infeciosas congénitas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A microcefalia é um sinal clínico, não um diagnóstico. Designa um perímetro cefálico inferior ao esperado para a idade e o sexo e, em termos práticos, traduz um cérebro pequeno, porque o crescimento da abóbada craniana acompanha o volume do encéfalo. O Oxford Desk Reference sublinha que a microcefalia figura em mais de 450 síndromes catalogadas na London Dysmorphology Database e que o papel do geneticista consiste em excluir causas cromossómicas e ambientais e procurar associações sindrómicas; na prática clínica dos autores dessa obra, o termo é aplicado quando o PC está a −3 DP ou abaixo do percentil 0,4 para a idade e o sexo [5]. Outras fontes usam −2 DP como limiar de microcefalia e reservam −3 DP para a forma grave; o limiar adotado altera a prevalência e o rendimento diagnóstico, como se discute na secção 5 [9, 11].

Dentro deste grupo heterogéneo, a microcefalia primária hereditária ocupa uma posição particular. Trata-se de uma alteração da neurogénese fetal: o cérebro forma-se com uma arquitetura globalmente preservada, mas com um número de neurónios muito inferior ao normal, porque o reservatório de progenitores neurais se esgota precocemente. A definição clássica exige microcefalia congénita, ausência de malformações extracerebrais e deficiência intelectual de grau variável, sem regressão neurológica [1, 3]. A designação histórica microcephalia vera, «microcefalia verdadeira» ou radial microbrain foi usada antes da ressonância magnética (RM); o capítulo GeneReviews de 2013 adverte que a entidade assim designada na literatura pré-imagem era muito mais heterogénea do que a MCPH definida molecularmente [6].

A era molecular começou com o mapeamento do primeiro locus, MCPH1, em 8p, por Jackson e colaboradores, em famílias consanguíneas do norte do Paquistão, e com a identificação da microcefalina em 2002 [14, 15]. Em 2002, Bond e colaboradores demonstraram que variantes truncantes em ASPM, ortólogo do gene abnormal spindle da Drosophila, causam a forma mais comum e propuseram este gene como determinante maior do tamanho do córtex cerebral [16]. Em 2005, o mesmo grupo identificou CDK5RAP2 e CENPJ e consolidou o modelo centrossomal da doença [17]. Em 2010, três grupos descreveram, de forma independente, variantes bialélicas em WDR62, associadas a microcefalia com malformações do desenvolvimento cortical [18–20]. A revisão de Woods, Bond e Enard, de 2005, integrou os achados clínicos, moleculares e evolutivos, e a revisão de Jayaraman, Bae e Walsh, de 2018, documentou a expansão para mais de uma centena de genes associados a microcefalia primária [21, 22].

Em paralelo, a abordagem da microcefalia ganhou uma dimensão de saúde pública a partir de 2015, quando a epidemia de infeção pelo vírus Zika no Nordeste do Brasil revelou um teratogénio novo. Schuler-Faccini e colaboradores estabeleceram a associação entre infeção pré-natal e microcefalia, Rasmussen e colaboradores concluíram em 2016 pela existência de relação causal, e a síndrome congénita do Zika (SCZ) foi delineada por Moore e colaboradores e por Del Campo e colaboradores [8, 23–26]. Esta experiência reforçou duas regras: o perímetro cefálico tem de ser medido e interpretado com curvas adequadas, e várias doenças genéticas imitam infeções congénitas, enquanto infeções congénitas podem ser tomadas por doenças genéticas [5, 8].

O artigo organiza-se em torno destes dois eixos. O primeiro é a MCPH propriamente dita, com distinção gene a gene, sobretudo para ASPM e WDR62, os únicos genes com séries clínicas extensas e capítulos GeneReviews dedicados [3, 4]. O segundo é a abordagem diagnóstica da microcefalia em geral, desde a medição do PC até à escolha dos testes genéticos, metabólicos, imagiológicos e infeciosos, incluindo o diagnóstico diferencial com o nanismo primordial microcefálico, as doenças da reparação do ADN e a SCZ, pela sua relevância para o Brasil.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Neurogénese, progenitores neurais e tamanho do cérebro

O volume cerebral depende criticamente do número de neurónios produzidos durante a neurogénese, que decorre sobretudo antes das 20 semanas de gestação. Em cada divisão de um progenitor da zona ventricular, a orientação do fuso mitótico em relação à parede ventricular determina se a célula-mãe origina dois progenitores (divisão simétrica proliferativa) ou um progenitor e um neuroblasto que migra para o córtex (divisão assimétrica neurogénica). Uma alteração subtil da dinâmica da mitose desloca este equilíbrio para a diferenciação prematura e esgota o reservatório de progenitores, de modo que o córtex é construído com menos neurónios [6]. A este mecanismo específico do cérebro acrescenta-se, em alguns genes, um abrandamento geral do ciclo celular que reduz o número total de divisões durante o desenvolvimento e explica o atraso de crescimento somático no espetro Seckel [6].

As proteínas codificadas pelos genes MCPH participam em processos celulares básicos: controlo da integridade do ADN e das quebras de cadeia dupla, pontos de controlo da entrada em mitose, ponto de controlo metafase-anafase, duplicação do centrossoma e organização e cinética do fuso mitótico [6]. Por isso, a perda de função de genes diferentes produz fenótipos sobreponíveis, e as fronteiras entre MCPH e síndrome de Seckel tornaram-se difusas quando se demonstrou que variantes em CENPJ e CEP152 podiam causar qualquer dos dois quadros [6].

2.2. ASPM (MCPH5)

O gene ASPM (1q31.3; OMIM 605481) codifica uma proteína de 3 477 aminoácidos com um domínio N-terminal de ligação aos microtúbulos (ASH), dois domínios de homologia à calponina que ligam actina e 81 repetições IQ de ligação à calmodulina; foram descritas quatro isoformas [3]. A proteína localiza-se no centrossoma em interfase, no polo do fuso em metafase e no corpo médio durante a citocinese. Mantém as divisões simétricas proliferativas dos progenitores neuroepiteliais e é regulada negativamente na transição para divisões neurogénicas; mais recentemente, demonstrou-se também um papel na biogénese e duplicação dos centríolos [3]. O GeneGuidance acrescenta que a ASPM controla a dinâmica dos microtúbulos nos polos do fuso e recruta o complexo de catanina KATNA1–KATNB1, potenciando o corte de microtúbulos e bloqueando o crescimento da extremidade minus [27, 31].

O mecanismo de doença é a perda de função. As variantes de deslocamento de quadro de leitura ou sem sentido representam cerca de 90% das variantes patogénicas, as de splicing cerca de 8% e as de sentido trocado menos de 2% [3]. Alguns transcritos mutados escapam ao decaimento mediado por codões sem sentido, mas não se encontrou correlação entre o tamanho da proteína truncada e o PC, o quociente intelectual ou o padrão de giros, mesmo para variantes muito C-terminais [6]. A sequenciação deteta cerca de 98% das variantes patogénicas conhecidas; a taxa de deteção da análise de deleções/duplicações intragénicas é desconhecida e, à data do capítulo GeneReviews, não tinham sido identificadas deleções ou duplicações de exões como causa de MCPH por ASPM [3]. O PNDS francês, com base na série francesa e na revisão de 2018, contabiliza 206 variantes descritas, das quais apenas duas de sentido trocado, e refere raras deleções de grande dimensão [7, 32].

2.3. WDR62 (MCPH2)

WDR62 (19q13.12; OMIM 613583) codifica uma proteína com domínios WD40, de andaime, que se acumula no polo do fuso desde a entrada em mitose até à transição metafase-anafase e permanece nuclear em interfase [4, 6]. É muito expressa no prosencéfalo durante a neurogénese, sobretudo nas zonas ventricular e subventricular; a sua depleção em roedores e em organoides cerebrais humanos reduz o número de progenitores, persistindo controvérsia sobre se o mecanismo é a diferenciação prematura ou o atraso mitótico com morte celular [4]. O GeneGuidance refere a participação da WDR62 na duplicação centriolar dependente do centríolo-mãe, num complexo com CEP152, CDK5RAP2 e CEP63 [27]. A maioria das variantes patogénicas prevê perda de função; a sequenciação deteta cerca de 99% e a análise de deleções/duplicações menos de 1% (uma deleção intragénica descrita até 2022) [4]. Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida, e a variabilidade das malformações corticais dentro do mesmo genótipo é a regra [4]. O PNDS francês, apoiado na coorte de Ruaud e colaboradores, acrescenta uma observação de distribuição: as variantes repartem-se por toda a extensão do gene, exceto os exões 5, 19 e 24 a 26, e as 31 de 66 variantes localizadas nos domínios WD associaram-se a uma frequência significativamente menor de malformações corticais graves; esta associação estatística numa coorte pequena não constitui ainda uma correlação genótipo-fenótipo utilizável no aconselhamento individual [7, 33].

2.4. MCPH1, CDK5RAP2 e restantes genes

A microcefalina (MCPH1, 8p23.1) tem três domínios BRCT, comuns a proteínas de reparação do ADN como BRCA1, BRCA2, MDC1 e NBN, liga-se ao complexo de remodelação da cromatina SWI-SNF e interage com H2AFX, CDC27 fosforilada e pericentrina [6]. A sua deficiência produz um fenótipo celular característico: excesso de células semelhantes a prófase e metafases com má resolução no cariótipo, alteração descrita por Trimborn e colaboradores em 2004 e que deu à condição o nome alternativo de microcefalia com condensação cromossómica prematura [5, 6, 28]. Este achado citogenético é a única pista laboratorial não molecular específica de um gene MCPH e explica por que o Oxford Desk Reference recomenda um cariótipo convencional quando se suspeita de doença com quebra cromossómica [5]. A síndrome de craniossinostose-microcefalia com quebra cromossómica, descrita num doente dinamarquês, foi mais tarde associada a uma variante MCPH1 de sentido trocado em homozigotia e pode representar expressão variável da mesma doença [6].

CDK5RAP2 (MCPH3, 9q33.2) codifica uma proteína de ligação ao complexo da γ-tubulina, componente da matriz pericentriolar; a sua perda aumenta a saída do ciclo celular por diferenciação neuronal prematura e causa erros de segregação cromossómica [6]. Nasser e colaboradores estudaram sete doentes e descreveram, em todos, defeitos neurossensoriais: cóclea pequena com partição incompleta de tipo II (surdez progressiva em quatro), microftalmia com alterações pigmentares retinianas e, em cinco, aderências inter-hipotalâmicas, um defeito da linha média próximo da holoprosencefalia [34]. Na experiência francesa, CDK5RAP2 é a quarta causa de MCPH, depois de ASPM, WDR62 e MCPH1, com mais de 25 variantes pontuais descritas, das quais quatro de sentido trocado em 26, e raras deleções de grande dimensão [7, 34]. STIL (MCPH7) pode causar, além de MCPH, holoprosencefalia autossómica recessiva [3, 27]. CENPJ e CEP152 abrangem desde MCPH até síndrome de Seckel; KNL1 (MCPH4) inclui um alelo fundador magrebino; CDK6, PHC1, CEP135, NUP37, NCAPH e CENPE assentam em uma ou poucas famílias e várias entradas OMIM permanecem provisórias [6, 27].

A nomenclatura dos loci tem uma armadilha histórica. CEP152 recebeu inicialmente a designação MCPH4, embora não se tivessem encontrado variantes CEP152 na família MCPH4 original; quando, em 2012, se identificaram variantes KNL1 (antes CASC5) nessa família, CEP152 passou a MCPH9. As publicações de 2005 a 2012 que referem MCPH4 referem-se, de facto, a MCPH9 [6, 35].

2.5. Herança e mecanismos excecionais

A MCPH é, em regra, autossómica recessiva, e os pais de um caso são heterozigotos obrigatórios. O GeneReviews recomenda, contudo, confirmar o estado de portador de ambos os progenitores, porque variantes de novo ocorrem com frequência baixa mas apreciável em doenças recessivas; quando apenas um progenitor é portador, devem considerar-se uma variante de novo no probando, mosaicismo pós-zigótico parental ou isodissomia uniparental do cromossoma portador da variante [3, 4]. Não foi descrita herança digénica [6]. Os heterozigotos ASPM podem ter microcefalia ligeira (−2 a −3 DP), sem outros achados, ponto em que o GeneReviews de 2020 diverge do capítulo de 2013, que os considerava assintomáticos; prevalece a fonte mais recente, mas o achado não autoriza diagnosticar portadores pelo PC [3, 6].

2.6. Normalização das variantes

As variantes citadas devem ser apresentadas com transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) e versão. Para ASPM, o GeneReviews usou NM_018136.4; o ClinVar apresenta as mesmas posições c. no transcrito MANE NM_018136.5 [3, 36]. O caso de KNL1 mostra o risco de misturar numerações: o alelo fundador magrebino, descrito historicamente como p.Met2041Ile, corresponde no transcrito MANE a NM_144508.5:c.6045G>A p.(Met2015Ile) e, no transcrito alternativo, a NM_170589.5:c.6123G>A p.(Met2041Ile); a designação c.6125G>A presente numa fonte secundária não corresponde a nenhum destes registos e não deve ser usada [27, 36].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipo nuclear da MCPH

O quadro comum a todas as formas de MCPH tem duas componentes constantes, microcefalia e ausência de malformações de outros órgãos, e três variáveis: estrutura cerebral, função cognitiva e crescimento linear [6]. A microcefalia instala-se durante o segundo trimestre, pode ser identificada por ecografia ou RM fetal a partir das 24 semanas, mas o PC mantém-se por vezes próximo de −2 DP até ao termo, pelo que o diagnóstico pré-natal e perinatal pode falhar [6]. Após o nascimento, o PC continua a crescer, mas mais lentamente do que o normal, e a microcefalia expressa em DP agrava-se: depois dos seis meses o PC é, no mínimo, −3 DP, e em indivíduos mais velhos varia entre −4 e −12 DP, com média de −8 DP [6]. A correlação intrafamiliar do PC é forte, embora irmãos possam diferir em 2 a 3 DP [6]. A face é normal, exceto a fronte estreita e fugidia comum a qualquer crânio muito pequeno; quando o PC é muito reduzido, a face média e o nariz parecem proeminentes [6].

Fontes da tabela: GeneReviews ASPM e WDR62, este último com a coorte de Ruaud e colaboradores (17 doentes de 14 famílias) e a revisão de 137 doentes de 59 famílias [3, 4, 33]. RCIU: restrição de crescimento intrauterino.

O PNDS francês resume as séries do consórcio francês de MCPH, que incluem cerca de 50 doentes com ASPM (47 com dados detalhados), 17 com WDR62 e 7 com CDK5RAP2. Os números provêm de coortes de centros de referência, com avaliação neuropsicológica possível só numa parte dos doentes, e não de estimativas populacionais; parte dos valores difere dos GeneReviews por usar denominadores diferentes [7, 32–34]. No conjunto das três formas, o PNDS estima crises epiléticas em cerca de 30% dos doentes, sobretudo com WDR62, frequentemente reveladoras de uma malformação do desenvolvimento cortical [7].

Fonte da tabela: PNDS HAS 2021, com as séries de Létard (2018), Ruaud (2022) e Nasser (2020) [7, 32–34]. O PNDS descreve as aderências inter-hipotalâmicas como constantes na forma CDK5RAP2, mas o artigo original regista-as em 5 dos 7 doentes, valor adotado neste artigo [34].

3.2. Sistema nervoso central

Na MCPH por ASPM, a RM mostra redução do volume que afeta sobretudo as estruturas supratentoriais e, em menor grau, o cerebelo e o tronco cerebral. A redução média do volume cerebral é de 50%, atinge córtex e substância branca e é mais acentuada nos córtices pré-frontal e cingulado do que nas regiões temporais mesiais; o volume do hipocampo não é afetado e o córtex é mais espesso, sobretudo na região pré-frontal [3]. É frequente um padrão de giros simplificado, com redução do índice de girificação e da superfície cortical, ligeira dilatação ventricular e displasia ou hipoplasia do corpo caloso; displasia cortical, polimicrogiria bilateral ou focal e heterotopias são raras [3]. A preservação do hipocampo tem correlato funcional: a memória está preservada apesar da DI [3]. Em casos de MCPH clínica de genótipo desconhecido, a neuropatologia mostrou depleção de neurónios das camadas corticais II e III [6].

Na MCPH por WDR62, as malformações do desenvolvimento cortical são a regra. Na coorte de Ruaud, a paquigiria surgiu em 67% e o padrão de giros simplificado em 53%; um terço tinha malformações graves (polimicrogiria 20%, esquizencefalia 7%, lisencefalia 7%, heterotopia neuronal 7%); o corpo caloso era hipoplásico ou disgenético em 20% e havia dilatação ventricular em 20% [4]. A paquigiria e a polimicrogiria podem coexistir no mesmo doente [6]. Todos os cinco doentes com malformação grave tinham epilepsia, contra seis de onze com RM normal, paquigiria ou giros simplificados. Os espasmos infantis e as crises focais e generalizadas surgiram sobretudo nos primeiros dois anos [4]. A ataxia, observada em sete de 17, melhorou espontaneamente com a idade em seis crianças, mas dois doentes tiveram envolvimento cerebeloso progressivo, um com tremor e declínio motor na segunda década sem atrofia cerebelosa e outro com atrofia cerebelosa aos 20 anos [4]. O Oxford Desk Reference descreve o fenótipo MCPH2 como variável, com PC entre −1 e −10 DP e malformações corticais incluindo polimicrogiria bilateral [38].

Em termos neurorradiológicos, a MCPH com giros simplificados corresponde ao tipo 1 (MSG1) da classificação de Barkovich e ao grupo 1 da classificação de Basel-Vanagaite e Dobyns. As formas com hipoplasia pontocerebelosa, espaços extra-axiais aumentados ou alterações da substância branca pertencem a outros grupos e sugerem outras doenças [6].

3.3. Desenvolvimento, cognição e comportamento

A maioria das pessoas com MCPH tem DI ligeira a moderada sem atraso motor major. Na MCPH por ASPM, os quocientes de inteligência globais variam entre menos de 40 e 70 e não se correlacionam bem com o PC; poucas pessoas aprendem a ler ou escrever [6]. O comportamento segue uma trajetória dependente da idade, útil para a orientação das famílias. Na idade pré-escolar, a frustração causada pela falta de vocabulário pode levar a agressividade física; antes dos 10 a 12 anos predominam a desatenção, a hipercinesia e a impulsividade sem noção de perigo, frequentemente mais limitantes em contexto escolar do que o atraso da linguagem; depois dos 12 anos a hiperatividade e a impulsividade desaparecem e os adolescentes tornam-se calmos, atentos e cooperantes [3]. Não foram descritos traços autistas na MCPH por ASPM [3]. Na MCPH por WDR62, 10 de 16 doentes da coorte nova e 21 de 24 da literatura tinham perturbações do comportamento, sobretudo agressividade (15/21), autolesão (5/21) e hipercinesia (4/21); os doentes com DI ligeira a moderada mantinham autonomia apreciável no quotidiano, e os resultados de autonomia superavam os de comunicação qualquer que fosse o grau de DI [4].

O PNDS francês acrescenta um retrato funcional útil para a orientação escolar. A marcha surge entre a idade normal e os 40 meses, e as dificuldades de motricidade global e fina persistem apesar da intervenção precoce, o que justifica adaptações materiais e ergonómicas [7]. O atraso da linguagem é de pelo menos dois anos e atinge a expressão, a compreensão e, por vezes, a comunicação social (normas sociais, acesso ao implícito); as crianças que acedem à escolaridade têm atraso na automatização da leitura e da ortografia, mas procuram a interação e são muito comunicativas [7]. O PNDS classifica a DI por QI (grave < 40; moderada 40–55; ligeira 55–70; limite 70–80) e exige que a classificação seja completada por instrumentos de funcionamento adaptativo [7]. Nas formas ASPM e CDK5RAP2, o nível varia entre o limite e o grau ligeiro a moderado; os doentes são muito sociáveis, com impulsividade e desinibição frequentes, e muitos adquirem bases de leitura, escrita ou numeração [7, 32, 34]. Na forma ASPM, a memória episódica de longo prazo, avaliada com a Children's Memory Scale ou a Wechsler Memory Scale, é normal qualquer que seja o grau de DI e constitui a base das aprendizagens, em paralelo com a preservação do volume do hipocampo apesar de uma redução do volume cerebral que pode chegar a 50% [7]. Na forma WDR62, a DI é um pouco mais marcada (moderada a grave, ligeira em alguns), mas as competências práticas, a socialização e a autonomia nas tarefas quotidianas superam os outros domínios [7, 33].

As funções executivas e a atenção estão alteradas nas três formas, com dificuldades de iniciação, planeamento, flexibilidade mental, inibição e controlo emocional, e uma sintomatologia do tipo PHDA é frequente; estas alterações objetivam-se pelo exame neuropsicológico [7]. As perturbações da regulação emocional traduzem-se em reações desproporcionadas à frustração, à fadiga ou ao stress (crises de choro ou de cólera, auto e heteroagressividade, isolamento), e a identificação dos fatores desencadeantes orienta a resposta [7]. A discrepância entre a compreensão, relativamente preservada, e a capacidade de se fazer compreender gera frustração e pode desencadear perturbações do comportamento importantes [7]. Esta descrição difere da do capítulo GeneReviews de 2013, segundo o qual poucas pessoas com MCPH por ASPM aprendem a ler ou escrever; a diferença reflete provavelmente a avaliação sistemática e a escolarização adaptada da coorte francesa [6, 7].

3.4. Crescimento, outros órgãos e fronteira com o espetro Seckel

Por definição, a estatura é normal na MCPH; estatura entre −2 e −3 DP define MCPH atípica, e alturas entre −2 e −4 DP com variantes em MCPH1, PHC1, CEP135, RBBP8, CEP152, CENPJ e CEP63 configuram um fenótipo intermédio [6]. Na síndrome de Seckel clássica, o peso médio ao nascer rondava 1 500 g (1 000 a 2 000 g), a estatura média é cerca de −7 DP (até −13 DP), o PC médio cerca de −9 DP e a DI é habitualmente moderada a grave; os autores do GeneReviews exigem comprimento ao nascer ≤ −4 DP para o diagnóstico [6]. A craniossinostose, provavelmente secundária ao crescimento cerebral insuficiente, foi descrita com MCPH1 e ATR [6]. Na MCPH por CDK5RAP2, a surdez, a microftalmia e as alterações retinianas exigem vigilância neurossensorial [34]. Achados raros e sem padrão recorrente na MCPH por ASPM, como escoliose, hipoplasia do ouvido médio, surdez, polidactilia pré-axial, rim quístico unilateral e insuficiência tricúspide, são provavelmente coincidentes [3]. Não há dados publicados sobre risco oncológico na MCPH; na síndrome de Seckel sem confirmação molecular foram observados mielodisplasia e um caso de leucemia mieloide aguda aos 26 anos [6]. Na MCPH por ASPM, o PNDS regista também a morte de um doente por leucemia mieloide aguda, sem relação causal estabelecida [7]. A RCIU, quando existe, corrige-se espontaneamente nos dois a cinco primeiros anos, e as dificuldades alimentares dos dois primeiros anos resolvem-se em geral com enriquecimento da alimentação, sem nutrição entérica [7]. No exame oftalmológico podem encontrar-se microftalmia, estrabismo, erros de refração que exigem correção ótica e alterações pigmentares da retina; os potenciais evocados visuais estão raramente alterados e o eletrorretinograma é normal [7]. As complicações ortopédicas (deformidades dos pés, escoliose, cifose, flexo do joelho, luxação da anca) são frequentes na forma WDR62, sobretudo com malformação cortical, e agravam-se no crescimento pubertário [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O primeiro passo é confirmar que a microcefalia existe. O PC mede-se com fita inextensível na maior circunferência occipitofrontal, compara-se com curvas adequadas para a idade gestacional, o sexo e a idade, e regista-se longitudinalmente, desde o PC ao nascer ou o primeiro registo disponível [5, 11]. Deve excluir-se a craniossinostose e, quando a microcefalia é limítrofe (−2 a −3 DP), medir o PC dos pais, porque a microcefalia ligeira não progressiva com inteligência normal pode ser um traço familiar dominante [5]. O passo seguinte é datar o início: a microcefalia primária está presente ao nascer, a secundária instala-se depois do nascimento, embora os mecanismos se sobreponham e uma agressão pré-natal insuficiente para reduzir o PC ao nascer possa manifestar-se como microcefalia pós-natal [5, 6]. O GeneReviews nota que, na MCPH por ASPM, o PC ao nascer pode estar apenas entre −2 e −4 DP e só atingir −4 a −6 DP aos seis meses, pelo que o diagnóstico pode ser omitido no período perinatal [6].

A anamnese e o exame orientam a investigação. São pontos-chave uma árvore genealógica de três gerações com pesquisa ativa de consanguinidade; antecedentes de infeção, exposição a fármacos, radiação, álcool, viagens e asfixia perinatal; a revisão da datação ecográfica, porque uma revisão da data provável do parto por diâmetro biparietal pequeno pode ser o primeiro indício; o peso ao nascer; o desenvolvimento; as crises epiléticas; a proporção entre PC, comprimento e peso; e a pesquisa cuidadosa de dismorfias e de malformações de outros órgãos, como cardiopatias [5]. A avaliação da face é difícil porque a microcefalia grave a distorce [5]. O padrão do cabelo também informa: na microcefalia primária, o Smith's ilustra ausência de redemoinho posterior bem definido e remoinho frontal marcado, interpretados como sinal de um défice de crescimento cerebral anterior às 10–16 semanas, enquanto na microcefalia ligeira o redemoinho parietal tende a ser mais central e posterior [39].

Na MCPH, a constelação típica é uma criança com microcefalia muito acentuada para um desenvolvimento motor relativamente bem conservado, exame neurológico normal ou com sinais piramidais ligeiros, ausência de dismorfias específicas e de malformações, e família consanguínea ou irmãos afetados [3, 5]. Os sinais de alerta que afastam o diagnóstico de MCPH clássica e obrigam a alargar a investigação são a regressão de competências, a microcefalia progressiva após um PC normal, a epilepsia grave de início neonatal, a hipotonia marcada, as alterações da substância branca, a atrofia progressiva, a hipoplasia pontocerebelosa, as calcificações, as anomalias oculares não explicadas e as malformações extracerebrais [5, 6]. Um quadro com crises epiléticas e espasticidade desde o período neonatal, calcificação cortical em banda e polimicrogiria sugere a síndrome pseudo-TORCH (OCLN), e a exposição pré-natal ao vírus Zika ou o padrão de disrupção cerebral fetal sugerem SCZ [8, 42].

O PNDS francês descreve três circunstâncias de descoberta: a ecografia do terceiro trimestre (mais raramente do segundo), que mostra microcefalia, RCIU ou malformação cerebral e leva a análises genéticas pré-natais, sem permitir suspeitar especificamente de um gene; a pequena infância, em que a criança é referenciada à neuropediatria ou à genética por atraso motor ou da linguagem, crises epiléticas ou sinais neurológicos num contexto de microcefalia, que é a situação mais frequente; e, raramente, a idade adulta, em pessoas com DI e microcefalia sem diagnóstico prévio [7]. O mesmo documento atribui ao médico de família ou ao pediatra o rastreio pela medição regular do PC e pelo seu registo na curva do boletim de saúde infantil, a referenciação à genética clínica e à neuropediatria, a coordenação da vigilância das complicações (desenvolvimento, epilepsia, audição, visão, crescimento, nutrição) e os cuidados gerais, incluindo vacinação e rastreios [7].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Medição, curvas e limiares

A microcefalia define-se habitualmente como PC inferior a −2 DP para a idade e o sexo, e a microcefalia grave como PC inferior a −3 DP [9, 11]. O limiar tem consequências quantitativas. Numa distribuição normal, 2,3% das crianças ficariam abaixo de −2 DP, mas as estimativas observadas ao nascer são de 0,54–0,56%; abaixo de −3 DP, o valor teórico de 0,1% é concordante com a estimativa publicada de 0,14% dos recém-nascidos. O parâmetro da Academia Americana de Neurologia (AAN) extrapolava cerca de 25 000 diagnósticos anuais de microcefalia (< −2 DP) nos Estados Unidos, estimativa estatística e não contagem de registo [9]. Os registos de anomalias congénitas citados pela Organização Mundial da Saúde (OMS) variam entre 0,5 e 10–20 por 10 000 nascimentos com o limiar de −3 DP; a rede europeia de vigilância de anomalias congénitas EUROCAT registou 2,85/10 000 nascimentos em 2008–2012 e o Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congénitas (ECLAMC), na América do Sul, 1,98/10 000 [11].

A orientação da OMS de 2016 recomenda medir o PC nas primeiras 24 horas de vida (até às 72 horas quando não for possível), usar no recém-nascido de termo os padrões de crescimento infantil da OMS ou, quando a idade gestacional é fiável, os padrões INTERGROWTH-21st ao nascer, e usar no pré-termo as curvas INTERGROWTH-21st por idade gestacional e sexo, mantendo as curvas pós-natais INTERGROWTH-21st até às 64 semanas pós-menstruais [11, 46, 47]. A escolha da curva altera a classificação: um rapaz de 37 semanas com PC de 31,0 cm está entre −1 e −2 DP pela INTERGROWTH-21st, mas seria classificado como microcefálico pelos padrões da OMS para o termo, cujo −2 DP é 31,9 cm; o −2 DP INTERGROWTH-21st às 37 semanas é 30,54 cm nos rapazes e 30,24 cm nas raparigas [11]. A experiência brasileira ilustra este problema: durante a emergência de 2015–2016, o limiar de notificação no recém-nascido de termo passou de 33 cm para 32 cm, depois para 31,9 cm nos rapazes e 31,5 cm nas raparigas (março de 2016) e, a partir de 30 de agosto de 2016, para os parâmetros INTERGROWTH-21st, com medição preferencialmente com duas casas decimais [48]. Na criança com microcefalia limítrofe, os PC parentais e a proporção entre PC e comprimento ou peso orientam a interpretação [5].

5.2. Critérios da MCPH

Não existem critérios diagnósticos de consenso formal; o GeneReviews WDR62 di-lo expressamente [4]. Os critérios operacionais usados nas séries de ASPM e WDR62 são PC ≤ −2 DP ao nascer e ≤ −3 DP depois dos seis meses ou do primeiro ano, ausência de outras anomalias congénitas, DI de grau variável, exame neurológico sem sinais de doença degenerativa e RM com cérebro pequeno de arquitetura globalmente conservada [3, 4, 32]. Em ASPM, o GeneReviews considera sugestivos a microcefalia congénita (PC ≥ 2 DP abaixo da média ao nascer e > 3,5 DP antes de um ano), a RCIU ligeira com recuperação, a ausência de outras anomalias, o desenvolvimento motor normal ou subnormal, a DI habitualmente ligeira com memória preservada, crises raras e a fronte estreita e fugidia [3]. Em WDR62, a microcefalia pode surgir apenas no primeiro ano, a RCIU está ausente e as malformações corticais, a epilepsia, os sinais piramidais e a ataxia são sugestivos [4]. O diagnóstico molecular estabelece-se pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas; duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [3, 4, 49].

5.3. Investigação etiológica

O parâmetro prático AAN/Child Neurology Society de 2009 foi a principal síntese de evidência sobre a avaliação da criança com microcefalia. Foi retirado pela AAN em 22 de janeiro de 2022, sem documento substituto identificado; os seus dados de rendimento continuam úteis como referência histórica, mas não definem a prática atual [9]. As suas recomendações, de nível C salvo indicação, eram: considerar neuroimagem para identificar causas estruturais; considerar testes genéticos dirigidos quando os achados clínicos ou imagiológicos sugerem um diagnóstico específico ou não há evidência de causa adquirida; evidência insuficiente para testes metabólicos de rotina (nível U) e para eletroencefalograma (EEG) de rotina (nível U); educar os cuidadores para reconhecer crises; vigiar sinais de paralisia cerebral e medir seriadamente o PC nas crianças com paralisia cerebral (nível A); avaliar periodicamente o desenvolvimento e o desempenho escolar (nível A); e considerar rastreio oftalmológico [9].

O Oxford Desk Reference propõe, como investigação especial, análise genómica (microarray e painel de genes ou exoma/genoma), estudo molecular dirigido quando a sequenciação alargada não está disponível, cariótipo para rearranjos espontâneos sugestivos de doença de quebra cromossómica, RM com atenção a anomalias da migração neuronal, aminoácidos e ácidos orgânicos urinários, consulta de oftalmologia (a coriorretinopatia pode ser assintomática), rastreio TORCH incluindo Zika, bioquímica materna para excluir fenilcetonúria, testes para síndrome de Angelman (microcefalia ligeira no primeiro ano antes das crises e do fenótipo característico), lactato e ácidos gordos de cadeia muito longa na criança hipotónica e 7-desidrocolesterol plasmático quando há um sinal sugestivo de Smith–Lemli–Opitz [5]. O GeneReviews de 2013 exigia, no mínimo, RM com sequências que detetem calcificações (ou TC quando a infeção pré-natal continua possível, por ser mais sensível para calcificações), avaliação por neuropediatra, fundoscopia, microarray cromossómico e exclusão de fenilcetonúria materna quando não há irmãos com PC normal; na microcefalia com baixa estatura acrescentava radiografias do esqueleto, idade óssea e IGF1 [6]. A TC é o padrão de referência para calcificações intracranianas; a RM, embora habitualmente o primeiro exame, pode não detetar calcificação mesmo extensa, e as sequências de eco de gradiente e suscetibilidade magnética são mais sensíveis [42].

Atualmente, a diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda fortemente que o exoma ou o genoma sejam considerados como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de um ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos [10]. Os GeneReviews ASPM e WDR62 recomendam painel multigénico ou exoma/genoma e desaconselham o teste de gene único, por o fenótipo ser indistinguível do de muitas outras microcefalias primárias [3, 4]. Quando o exoma não é diagnóstico, o array de exões, se disponível, pode detetar deleções ou duplicações de um ou mais exões [3]. O PNDS francês coincide nesta estratégia: a sequenciação de Sanger dirigida a ASPM, WDR62 ou CDK5RAP2 tornou-se excecional, e a sequenciação de nova geração (painéis de microcefalia, exoma clínico, exoma ou genoma) é preferida mesmo perante forte suspeita clínica, desde que os prazos sejam razoáveis, por cobrir os diagnósticos diferenciais [7]. A análise faz-se habitualmente em sangue colhido em EDTA, mas é possível noutros tecidos (vilosidades coriónicas, líquido amniótico, esfregaço bucal, biopsia cutânea) [7]. As variantes de sentido trocado são mais frequentes em WDR62 do que nos outros dois genes, e o PNDS recomenda que a sua interpretação funcional seja discutida num centro de referência [7]. A RM cerebral é sistemática; mostra, em cerca de 80% dos casos, giros simplificados, dilatação ventricular moderada e corpo caloso curto, e menos frequentemente uma malformação cortical associada; o EEG pede-se perante dúvida sobre manifestações epiléticas ou crises comprovadas [7].

5.4. Algoritmo proposto

5.5. Limites dos testes e conteúdo do relatório

A sequenciação deteta variantes de sentido trocado, sem sentido, de splicing canónico e pequenas inserções ou deleções intragénicas, mas tipicamente não deteta deleções ou duplicações de exões inteiros nem variantes intrónicas profundas ou reguladoras [3]. Para ASPM, a sequenciação capta cerca de 98% das variantes patogénicas conhecidas, e a sensibilidade da análise de deleções/duplicações é desconhecida; para WDR62, cerca de 99% e menos de 1%, respetivamente [3, 4]. Estas proporções referem-se às variantes descritas nas bases de dados, não à sensibilidade clínica do teste num doente com MCPH: nos anos anteriores ao exoma, metade a três quartos dos doentes europeus e norte-americanos não tinham causa identificada, e uma deleção homozigótica de 61 kb em MCPH1 escapou a um array de hibridação genómica comparativa (array-CGH) de 100 kb [6, 53]. O mosaicismo somático e germinal parental e a isodissomia uniparental devem ser considerados quando a segregação é inesperada [4]. Um teste negativo não exclui doença genética perante um fenótipo convincente, sobretudo com consanguinidade [3, 5].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_018136.5 para ASPM, NM_001083961.2 para WDR62, NM_024596.5 para MCPH1), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) c. e p., a zigosidade, a classificação segundo as normas ACMG/AMP (Association for Molecular Pathology), a cobertura e as limitações do método [36, 49]. Quando a literatura usa uma numeração histórica, ambas devem ser apresentadas, como no alelo fundador KNL1 [36]. Uma VUS não se torna patogénica pela coerência do fenótipo nem por segregação parcial; o estudo de segregação deve ser descrito como investigação [3, 49].

5.6. Diagnóstico pré-natal da microcefalia

A ecografia é pouco sensível para a microcefalia da MCPH, que muitas vezes só se torna evidente no terceiro trimestre [3, 5]. Em diagnóstico de novo, o limiar convencional de −3 DP (Chervenak, 1984) é sensível mas pouco específico, e −4 DP é mais específico [54, 55]. Numa série de 42 fetos com PC < −3 DP, a microcefalia foi confirmada ao nascer em 24 (valor preditivo positivo de 57,1%), e o desvio do PC fetal sobrestimou o do PC ao nascer; o sobrediagnóstico com referências convencionais e novas foi de 33–43%, e a combinação com a distância foramen magnum–crânio elevou o valor preditivo positivo para 78% [56, 57]. Haddad e colaboradores recomendam iniciar a investigação pré-natal quando o PC está 2 DP ou mais abaixo da média para a idade gestacional, ou antes se houver desaceleração do crescimento do PC, e integrar biometria, neurossonografia, RM fetal e testes genéticos e infeciosos [55]. Em França, a microcefalia das formas ASPM, WDR62 e CDK5RAP2 é identificada sobretudo na ecografia do terceiro trimestre; o PNDS considera muito difícil suspeitar especificamente de um destes genes por sinais ecográficos, e o exoma pré-natal só se realizava em alguns centros à data do protocolo [7].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Lógica do diferencial

A microcefalia primária e a secundária resultam, em teoria, de mecanismos distintos (proliferação insuficiente versus perda celular ou crescimento pós-natal deficiente), mas as etiologias sobrepõem-se. Ambas podem associar-se a malformações do sistema nervoso central ou a anatomia grosseiramente normal, ser isoladas ou sindrómicas, integrar doenças da reparação do ADN, resultar de variações do número de cópias ou ser causadas por teratogénios [6]. O GeneReviews propõe três grandes categorias de microcefalia primária monogénica: isolada (MCPH e a maioria das tubulinopatias), com baixa estatura (espetro Seckel e nanismo primordial) e sindrómica (com anomalias extracerebrais e atraso de crescimento, como Rubinstein–Taybi, Cornelia de Lange, Meier–Gorlin ou DI relacionada com DYRK1A) [3]. Os autores sublinham que esta classificação é útil na clínica mas não reflete os mecanismos fisiopatológicos [3].

6.2. Microcefalias genéticas que imitam ou se sobrepõem à MCPH

6.3. Doenças da reparação do ADN e instabilidade mitótica

A microcefalia é comum na maioria das doenças da reparação do ADN, quase sempre com atraso de crescimento e risco de neoplasia [6]. A síndrome de quebra de Nijmegen (NBN) cursa com microcefalia progressiva, primária em 75% dos casos, RCIU, baixa estatura, face média proeminente, imunodeficiência com hipogamaglobulinemia, hipersensibilidade à radiação ionizante, rearranjos dos cromossomas 7 e 14 e risco de linfoma; uma deleção de 5 pb está presente na maioria dos doentes [6, 44]. A anemia de Fanconi tem microcefalia ligeira em 10–25%, pancitopenia na primeira década, alterações pigmentares e malformações radiais, cardíacas e renais [6]. A síndrome de Cockayne associa microcefalia progressiva, fotossensibilidade, retinopatia, surdez e deterioração neurológica, com prevalência na Europa Ocidental de cerca de 2 por milhão de nascimentos [44]. A síndrome de microcefalia com imunodeficiência combinada grave e baixa estatura (NHEJ1, LIG4), a síndrome de quebra de Varsóvia (DDX11), o xeroderma pigmentoso e a aneuploidia em mosaico variegado (BUB1B, com risco de tumor de Wilms) completam o grupo [6, 44]. A distinção tem consequências práticas: estas doenças implicam vigilância oncológica, cuidado com radiação ionizante e quimioterapia, e o cariótipo ou os testes de fragilidade cromossómica podem orientar o diagnóstico [5, 6].

6.4. Causas metabólicas

A microcefalia pode ser congénita em alguns erros inatos do metabolismo e, sobretudo, adquirida por atrofia cerebral progressiva em doenças não tratadas [30]. A Tabela 1.22 de Saudubray enumera, como causas de microcefalia, a embriofetopatia por fenilcetonúria materna, os defeitos da síntese de serina (melhoram com serina) e do transportador cerebral de serina, incluindo a síndrome de Neu–Laxova, os defeitos da síntese de glutamina e de asparagina, o défice de PYCR2 (microcefalia pós-natal com hipomielinização grave), o défice de sulfito oxidase, o défice cerebral de folatos por FOLR1 e o défice de DHFR, a microcefalia letal Amish (SLC25A19, transportador mitocondrial de pirofosfato de tiamina), o defeito do metabolismo do selénio (SEPSECS), o MFSD2A (transporte de ácidos gordos ómega-3), CYB5R3, várias doenças do metabolismo energético (ACO2, GOT2, défice de GLUT1, défice de PDH, depleções do ADN mitocondrial, doenças de POLG), doenças de moléculas complexas (PI4K2A, desmosterolose, lipofuscinose ceroide congénita, aminoacil-tRNA sintetases, ribossomopatias) e doenças do tráfego celular (Golgipatias, CDG como COG e TMEM165, adaptinopatias, IER3IP1 com microcefalia, epilepsia e diabetes, síndrome de Vici, WDR45B) [30]. Os defeitos da síntese de serina e o défice de asparagina sintetase surgem também nas tabelas de diferencial do GeneReviews, com valores baixos do aminoácido no líquido cefalorraquidiano e crises neonatais [3, 4]. A sua importância é desproporcionada à frequência, porque as formas ligeiras dos defeitos da síntese de serina podem ser tratáveis [30]. No défice de asparagina sintetase (ASNS, AR, consanguinidade em mais de metade das famílias), descrito em 2013 e conhecido em 33 doentes de 22 famílias, todos tinham DI grave, microcefalia progressiva, quase sempre congénita, hipertonia dos membros e hiperreflexia; a maioria tinha epilepsia precoce farmacorresistente e hipotonia axial, e seis morreram entre os 9 dias e os 12 meses [59]. A RM mostra volume cerebral reduzido, atrofia cerebelosa na maioria, ponte pequena, corpo caloso fino, giros simplificados e mielinização deficiente, o que distingue esta entidade, simultaneamente disgenética e degenerativa, da MCPH [59]. A asparagina plasmática normal não exclui o diagnóstico (a colheita deve ser em jejum), a diferença no LCR é pequena e o exoma é o teste diagnóstico; a suplementação com asparagina atravessa mal a barreira hematoencefálica, estabilizou dois doentes com fenótipo ligeiro e agravou a epilepsia noutro [59].

6.5. Infeções congénitas e teratogénios

As infeções congénitas são uma das primeiras considerações quando há calcificações intracranianas numa criança com alterações neurológicas, e foram descritas após citomegalovírus (CMV), rubéola, Zika, toxoplasma, parvovírus, varicela, herpes, vírus da coriomeningite linfocítica e vírus da imunodeficiência humana (VIH) [42]. O CMV é a infeção intrauterina grave mais comum, com incidência de doença sintomática ao nascer de 0,1%; a infeção primária materna transmite-se ao feto em cerca de 40%, a reativação ou reinfeção em 1–2%, com risco de sequelas inferior a 1% [43]. Entre recém-nascidos sintomáticos, a microcefalia surge em 53%, a trombocitopenia em 77%, as petéquias em 76% e a restrição de crescimento em 50%; cerca de 20% dos casos com quadro típico morrem no período perinatal e 90% dos sobreviventes sintomáticos terão défice sensorial ou cognitivo [43]. A microcefalia é o preditor mais específico de DI: microcefalia com tomografia anómala associa-se a quociente de inteligência (QI) médio inferior a 50 e défice motor major em 75%, enquanto PC normal com tomografia normal se associa a QI médio superior a 90 sem défice motor major [43]. O diagnóstico pós-natal assenta na PCR para ADN de CMV na urina ou saliva nas primeiras três semanas, e a PCR em gota de sangue seco do rastreio neonatal permite o diagnóstico retrospetivo [42, 43]. As calcificações do CMV são predominantemente periventriculares, ao contrário das córtico-subcorticais do Zika [8, 60].

Fontes da tabela: Smith's, Oxford Desk Reference e SGRT [8, 42, 43, 60].

A síndrome de Aicardi–Goutières (TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR1, IFIH1) apresenta-se como encefalopatia neonatal semelhante a infeção congénita, com febre, crises, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia e anemia, ou como encefalopatia infantil com regressão e microcefalia adquirida; o interferão alfa e as pterinas no líquido cefalorraquidiano ajudam a distingui-la [42]. A leucoencefalopatia quística sem megalencefalia por RNASET2 pode ser clínica e radiologicamente indistinguível do CMV congénito [42]. O Oxford Desk Reference recomenda considerar a síndrome pseudo-TORCH quando há sinais de infeção congénita sem confirmação serológica nem identificação do vírus [43]. O Smith's acrescenta que várias doenças AR raras podem reproduzir a sequência de disrupção cerebral fetal, incluindo Aicardi–Goutières, pseudo-TORCH e variantes em JAM3, NDE1 e ANKLE2, para as quais foi proposto o termo «paragem cerebral fetal» [8]. Em doze doentes com variantes ANKLE2, todos tinham PC ≤ −3 DP (congénito em nove), seis tinham máculas hiper e hipopigmentadas e um tinha pregas do couro cabeludo, num quadro que pode ser reconhecido antes do nascimento e que se assemelha à SCZ [27, 37].

A embriofetopatia por fenilcetonúria materna é um dos teratogénios mais potentes e evitáveis. Com fenilalanina materna superior a 1 200 µmol/L, 73% dos filhos tinham microcefalia e 92% atraso mental; mesmo entre 200 e 600 µmol/L, a microcefalia surgiu em 24% [45]. O rastreio inclui a bioquímica urinária ou sanguínea da mãe quando a microcefalia não tem explicação e não há irmãos com PC normal [5, 6]. O álcool é o outro teratogénio clássico associado a microcefalia [6]. Na síndrome alcoólica fetal, o Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar inclui a microcefalia no atraso de crescimento (peso, comprimento ou PC abaixo do percentil 10 corrigido para a idade gestacional), a par do compromisso do SNC e de fissuras palpebrais curtas, filtro apagado, lábio superior fino e achatamento maxilar [61].

Fonte: Levy e Ghavami, 1996, reproduzido no Oxford Desk Reference (Tabela 6.11) [45].

6.6. Síndrome congénita do Zika

A SCZ resulta da infeção pelo vírus Zika, flavivírus transmitido por Aedes aegypti e também por via sexual, de progenitores neurais, microglia e neurónios maduros do embrião ou feto [5, 8, 60]. O Smith's descreve-a como uma sequência de disrupção cerebral fetal: a paragem do crescimento cerebral leva ao colapso da abóbada, à sobreposição de suturas, à protuberância occipital e à redundância do couro cabeludo (cutis gyrata ou rugata), e a imobilidade fetal produz artrogripose de grau variável [8]. Cerca de um terço dos casos tem PC normal ao nascer e alguns desenvolvem microcefalia depois do nascimento [8]. As manifestações neurológicas incluem hipertonia, hiper-reflexia, irritabilidade, choro inconsolável, persistência de reflexos primitivos, espasmos infantis e outras crises nos primeiros meses, com EEG anómalo em todos; a hidrocefalia por défice de reabsorção do líquido cefalorraquidiano pode surgir mais tarde [8]. As alterações oculares ocorrem em mais de 50% e correlacionam-se com a gravidade da microcefalia [8]. Alguns sinais permitem datar a disrupção: padrões anómalos do cabelo apontam para alteração do crescimento cerebral antes das 16 semanas e pregas palmares anómalas para imobilidade antes das 12 semanas [8].

O risco de infeção fetal parece inferior a 10%, cerca de 15% na primeira metade da gravidez e cerca de 5% na segunda, e o fenótipo de disrupção é mais frequente com infeção na primeira metade [8]. O SGRT indica que o momento mais comum da infeção materna, estimado pelos sintomas, é o fim do primeiro trimestre e o início do segundo, embora a infeção no terceiro trimestre também esteja descrita [60]. A confirmação laboratorial é difícil: a PCR com transcrição reversa (RT-PCR) deteta o vírus apenas durante dias a semanas após a infeção e é geralmente negativa ao nascer; a IgM específica desaparece ao fim de meses e tem reatividade cruzada com outros flavivírus, que os testes de neutralização por redução de placas melhoram; a IgG não é suficientemente específica para uso clínico [8]. Por isso, em regiões com elevada prevalência e acesso laboratorial limitado, a SCZ tem de ser reconhecida em bases clínicas e imagiológicas [8]. No Brasil, o SGRT refere como critérios laboratoriais no recém-nascido IgM reagente ou PCR positiva em sangue, líquor ou tecido, e para o feto a combinação de resultado materno positivo, exclusão de STORCH (sífilis, toxoplasmose, rubéola, CMV, herpes) e duas ou mais alterações imagiológicas características [60]. Não existe vacina nem tratamento antiviral; as medidas são a prevenção da picada do mosquito, o controlo vetorial e a proteção nas relações sexuais [8, 60]. O SGRT regista que várias mulheres engravidaram após um filho com microcefalia por Zika sem recorrência [60].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento modificador da doença para a MCPH, e não há medicamento aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) ou pela Comissão Europeia com indicação para microcefalia primária [3, 4]. O GeneReviews WDR62 declara expressamente que não foram publicadas diretrizes de prática clínica para esta forma, e o GeneGuidance confirma que não existem diretriz profissional, ensaio aleatorizado nem consenso específicos para a MCPH por ASPM; as recomendações disponíveis são opinião de especialistas e cuidados gerais de deficiência do desenvolvimento aplicados a este fenótipo [4, 27]. Também não existe asserção de acionabilidade no ClinGen para ASPM ou WDR62, o que é coerente com a ausência de intervenção que altere a evolução; o valor do diagnóstico reside no fim da odisseia diagnóstica, no prognóstico e, sobretudo, no aconselhamento reprodutivo [27]. Os cuidados são sintomáticos, multidisciplinares e prolongados, com neuropediatria, pediatria do desenvolvimento, terapia da fala, terapia ocupacional, fisioterapia, genética médica e serviço social [4]. O PNDS francês confirma a ausência de tratamento específico e de protocolo terapêutico em curso à data da sua redação e centra a abordagem nas comorbilidades (epilepsia, linguagem oral e escrita, comportamento, sono, complicações ortopédicas), coordenada por um geneticista clínico e um neuropediatra de um centro de referência ou de competência, mantendo o seguimento habitual pelo pediatra ou médico de família [7].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

7.3. Tratamento das manifestações

O atraso do desenvolvimento e a DI são abordados com intervenção precoce dos 0 aos 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, especialistas sensoriais), educação pré-escolar adaptada dos 3 aos 5 anos e planos educativos individualizados; estas recomendações refletem o modelo dos Estados Unidos e variam entre países [3, 4]. Na perturbação grave da comunicação oral, a comunicação aumentativa e alternativa, desde sistemas de troca de imagens a dispositivos geradores de voz, apoia o desenvolvimento da fala e não o inibe [3]. Os problemas de comportamento são tratados com terapia cognitivo-comportamental, e a análise aplicada do comportamento é mencionada no GeneReviews WDR62 [3, 4].

O metilfenidato merece uma nota específica. O GeneReviews ASPM recomenda limitar o seu uso porque, na experiência dos autores, agrava a hiperatividade e raramente é eficaz na PHDA destas crianças; o GeneReviews WDR62 refere igualmente eficácia escassa [3, 4]. Esta posição é opinião de especialistas, baseada em observação pessoal, e contrasta com o capítulo de 2013, que admitia utilidade do Ritalin® na hipercinesia marcada [6]. Em termos regulamentares, o metilfenidato (Ritalin®) está aprovado pela FDA para PHDA a partir dos 6 anos e, na União Europeia, a arbitragem do artigo 31.º concluída em 2009 manteve a indicação para crianças a partir dos 6 anos e adolescentes como parte de um programa terapêutico abrangente, com avaliação cardiovascular prévia, vigilância da tensão arterial, frequência cardíaca, peso, estatura e estado psiquiátrico, e interrupção pelo menos anual para reavaliar a necessidade [62, 63]. O rótulo não contém informação específica para MCPH; a decisão deve ser individual, ponderando a experiência negativa relatada pelos autores do GeneReviews.

A epilepsia é tratada por neurologista experiente, com fármacos antiepiléticos escolhidos pelo tipo de crise. Na MCPH por ASPM, as crises respondem habitualmente a monoterapia ou biterapia [3]. Na MCPH por WDR62, lamotrigina, levetiracetam, valproato de sódio, vigabatrina, oxcarbazepina e sultiame foram sobretudo eficazes em monoterapia, mas pode ser necessária politerapia e algumas crises resistem a dois ou três fármacos [4]. O GeneGuidance sublinha que estes fármacos são os relatados como eficazes na coorte e não constituem indicação aprovada para a doença; a escolha é ditada pelo tipo de crise e não pelo genótipo [27]. A educação dos pais e cuidadores sobre as formas de apresentação das crises é recomendada [3, 4]. A espasticidade é tratada com fisioterapia e alongamentos e, quando necessário, baclofeno e/ou toxina botulínica; nenhum fármaco melhora a ataxia, e pode vir a ser necessário andarilho ou cadeira de rodas [4]. O baixo ganho ponderal trata-se com terapia alimentar e suplementos calóricos [3]. O GeneReviews de 2013 mencionava que a hormona de crescimento pode ser considerada no atraso de crescimento ligeiro do espetro MCPH–Seckel sem eficácia avaliada, e alertava para intubação difícil em doentes com mento pequeno [6]; na MOPD II, o Smith's regista que a hormona de crescimento foi ineficaz [40].

O PNDS francês detalha a abordagem das comorbilidades. Na epilepsia, a escolha do antiepilético depende do tipo de crise e não da microcefalia; na forma ASPM, as crises são habitualmente controladas, a eficácia do valproato de sódio em monoterapia é referida em vários artigos sem estar demonstrada, e o topiramato, também relatado, não deve ser priorizado pelos efeitos cognitivos adversos; na forma WDR62, a epilepsia é mais difícil de controlar, inclui espasmos infantis, crises focais e generalizadas e um quadro de Lennox–Gastaut, exige com frequência biterapia ou triterapia, e o valproato e a lamotrigina são os fármacos mais usados, com a imagiologia e o EEG a orientar a escolha [7]. A duração do tratamento modula-se pela presença de anomalia estrutural [7]. Na espasticidade, o PNDS indica baclofeno e/ou gabapentina, além de cinesiterapia, ortóteses diurnas ou noturnas dos membros inferiores, colete, cadeira com posicionamento das ancas em abdução, toxina botulínica e, por indicação do ortopedista, cirurgia; um andarilho pode ser necessário na tetraparesia ou hemiparesia espástica da forma WDR62 [7]. A gabapentina não tem indicação de rótulo para a espasticidade, pelo que a posologia indicada adiante é extrapolada do rótulo da epilepsia [64].

Nas perturbações do comportamento, uma alteração aguda recente obriga primeiro a excluir uma causa orgânica, como dor ortopédica, dentária, vesical, digestiva ou otorrinolaringológica, ou um stress psicológico; depois, a avaliação faz-se por neuropediatra e pedopsiquiatra, com a família e os profissionais do quotidiano, e o tratamento é sobretudo comportamental, raramente farmacológico, reservando os fármacos para a intolerância à frustração, a agitação ou a ansiedade importantes; o rastreio de perturbações psiquiátricas associadas (ansiedade, depressão, PHDA, raramente perturbação do espetro do autismo) pode exigir avaliação hospitalar [7]. Os métodos usados na perturbação do espetro do autismo são considerados adaptados à regulação emocional destes doentes, e a remediação cognitiva, a psicomotricidade e a terapia ocupacional apoiam as funções executivas [7]. Na comunicação, o PNDS recomenda iniciar a terapia da fala tão cedo quanto possível, com comunicação aumentativa e alternativa gestual (francês sinalizado), visual (pictogramas do tipo Makaton ou PECS) ou informática (tablet, computador), e envolver a família na aprendizagem das bases da língua gestual quando a criança acede à linguagem gestual [7].

Nas perturbações do sono, com dificuldade de adormecer e despertares frequentes, o PNDS propõe melatonina, de libertação prolongada quando há despertares noturnos, depois de excluir causas orgânicas, stress psicológico e crises noturnas [7]. Nas dificuldades alimentares, o enriquecimento calórico basta habitualmente, a sonda nasogástrica raramente é necessária, o refluxo gastroesofágico trata-se como em qualquer criança (medidas higienodietéticas, inibidor da bomba de protões ou antagonista H2) e as perturbações da oralidade alimentar exigem reabilitação por terapia da fala, psicomotricidade e dietética [7]. A consulta de endocrinologia justifica-se quando a estatura não recupera, situação muito rara nas formas ASPM e WDR62 mas descrita na forma CDK5RAP2, e deve então pesquisar-se défice de hormona de crescimento; o PNDS não encontrou nenhum doente com estas três formas tratado com hormona de crescimento [7]. Perante uma surdez, o otorrinolaringologista considera prótese auditiva ou implante coclear, e uma anomalia vestibular justifica avaliação vestibular [7]. A família beneficia de orientação parental e de apoio psicológico aos pais e irmãos [7].

A educação terapêutica, individual, familiar ou coletiva, incide na compreensão da doença e das suas implicações, nas dificuldades comportamentais e relacionais, na higiene corporal e bucodentária e, quando há epilepsia, na segurança durante a crise, nos gestos a evitar e na administração do tratamento de urgência nas crises prolongadas ou repetidas; em França, um projeto de acolhimento individualizado (PAI) redigido pelo neuropediatra permite administrar esse tratamento na creche ou na escola [7]. O PNDS não especifica o fármaco de urgência; os rótulos europeus e norte-americanos das benzodiazepinas de administração não intravenosa constam da tabela seguinte [65, 66].

7.4. Fármacos sintomáticos citados nas fontes: estado regulamentar e doses de rótulo

Nenhum dos fármacos seguintes tem indicação para MCPH; constam porque as fontes clínicas os mencionam no tratamento sintomático. A tabela compara os rótulos dos Estados Unidos e da União Europeia, com a consequência prática de cada diferença. As doses só são indicadas quando constam do rótulo consultado e para a indicação rotulada; o uso numa criança com MCPH é sempre dirigido à manifestação (crise, PHDA), nunca à microcefalia.

Os restantes antiepiléticos citados (lamotrigina, valproato, oxcarbazepina, sultiame), o baclofeno e a toxina botulínica têm rótulos próprios por idade e indicação; o seu uso segue as normas da epilepsia e da espasticidade pediátricas e o RCM/rótulo vigente em cada país, sem especificidade para a MCPH [4].

O PNDS francês não indica doses. A tabela seguinte resume, para os fármacos que refere ou para o tratamento de urgência que recomenda ensinar, a posologia do rótulo consultado na população pediátrica; o uso na MCPH é sempre dirigido à manifestação e segue a indicação de cada rótulo, salvo a gabapentina na espasticidade, que é extrapolação declarada.

Mantêm-se sem tabela própria a oxcarbazepina, o sultiame e a toxina botulínica, cujo uso segue as normas da epilepsia e da espasticidade pediátricas e o RCM vigente.

7.5. Gestão das causas do diferencial com intervenção específica

A identificação de uma causa não genética ou de uma causa genética tratável altera a conduta, e é por isso que o diferencial precede o rótulo de MCPH. No CMV congénito, o consenso europeu da European Congenital Infection Initiative (ECCI), de 2024, recomenda seis meses de tratamento antiviral em recém-nascidos com sintomas significativos ao nascer (grau B), iniciado tão cedo quanto possível e antes de um mês de idade (grau A), com valganciclovir como fármaco de eleição e ganciclovir intravenoso nos lactentes incapazes de tomar medicação entérica ou em casos muito graves (grau B), sob vigilância regular do hemograma e da função hepática (grau B); considera tratamento na perda auditiva isolada (grau C) e não recomenda tratamento na restrição de crescimento isolada [52]. O consenso salienta que valganciclovir e ganciclovir não estão autorizados para o CMV congénito e que cada caso deve ser discutido com infecciologia pediátrica [52]. A dose usada no ensaio aleatorizado de Kimberlin e colaboradores foi de 16 mg/kg de valganciclovir oral duas vezes por dia, durante 6 semanas ou 6 meses, em recém-nascidos com ≤ 30 dias, idade gestacional ≥ 32 semanas e peso ≥ 1 800 g; o tratamento de 6 meses não melhorou a audição aos 6 meses (desfecho primário), mas associou-se a melhor audição global aos 12 meses (73% vs 57%) e aos 24 meses (77% vs 64%) e a melhores resultados de linguagem aos 24 meses, com neutropenia de grau 3–4 em 19% nas primeiras 6 semanas [77]. Nos Estados Unidos, o rótulo do Valcyte® não inclui o CMV congénito e declara que a segurança e a eficácia não estão estabelecidas nessa população, apesar de descrever um estudo farmacocinético com 16 mg/kg duas vezes por dia, sem dose máxima definida na fonte [78]. O ensaio de Kimberlin e o consenso ECCI também não definem dose máxima absoluta [52, 77]. Trata-se, portanto, de uso fora da indicação aprovada, sustentado por ensaio e consenso. O Oxford Desk Reference, anterior a este consenso, descrevia ganciclovir intravenoso durante 6 semanas e dados emergentes a favor de valganciclovir oral durante 6 meses [43].

Na SCZ não há tratamento específico; a abordagem é de suporte, multidisciplinar e centrada no neurodesenvolvimento, na visão, na audição, na deglutição, na epilepsia e na espasticidade, com equipa de neurologia, oftalmologia, genética clínica, terapia da fala, ortopedia (incluindo toxina botulínica para a condição motora) e fisioterapia de estimulação precoce [11, 60]. A orientação da OMS de 2016 recomenda seguimento aos 1, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses, PC em cada consulta, avaliação do desenvolvimento e neurológica, rastreio auditivo no primeiro mês (potenciais evocados automatizados ou otoemissões), avaliação oftalmológica completa, apoio psicossocial às famílias e, nos filhos de mães com infeção suspeita, provável ou confirmada sem microcefalia, seguimento mínimo aos 3, 9 e 24 meses [11]. A orientação do CDC de 2017 recomenda, em todos os lactentes com possível exposição, exame físico com parâmetros de crescimento, vigilância do desenvolvimento, rastreio visual e auditivo; nos lactentes com achados compatíveis com SCZ ou com mãe com evidência laboratorial de infeção, testes laboratoriais nos primeiros dias (NAT de Zika em soro e urina e IgM sérica; o sangue do cordão não é recomendado), ecografia transfontanelar, exame oftalmológico e potenciais evocados auditivos automatizados até ao primeiro mês; e, na suspeita de SCZ, avaliação por neurologia, infecciologia e genética clínica, para confirmar o fenótipo e excluir outras causas de microcefalia [12]. As guidelines da OMS de 2025 para arboviroses tratam do tratamento de suporte da doença aguda e não incluem recomendações sobre a SCZ, de modo que a orientação neonatal de 2016 permanece a referência da OMS para recém-nascidos e lactentes [79].

Na embriofetopatia por fenilcetonúria materna, a prevenção é o tratamento: dieta restrita em fenilalanina iniciada pelo menos um mês antes da conceção, fenilalanina estável entre 100 e 300 µmol/L, monitorização 2 a 3 vezes por semana na gravidez e, em mulheres com mau controlo, sapropterina como possível adjuvante, segundo o Oxford Desk Reference [45]. Nos defeitos da síntese de serina, a suplementação com serina é a intervenção descrita para as formas ligeiras [30].

7.6. Ensaios clínicos, investigação e novidades até outubro de 2026

Numa pesquisa no ClinicalTrials.gov a 6 de outubro de 2026, por condição e pelos genes ASPM, WDR62, MCPH1 e CDK5RAP2, não foi encontrado nenhum ensaio intervencional farmacológico, de terapia génica ou celular para a MCPH; o único estudo específico é o estudo observacional francês Microfanc (NCT01565005, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris), concluído em 2017 com 98 participantes, que comparou o fenótipo neurorradiológico e cognitivo da MCPH com o da anemia de Fanconi e sustentou as séries de WDR62 e CDK5RAP2 [4, 34, 80]. A ausência num registo não exclui estudos inscritos noutros registos. Para a SCZ, os estudos intervencionais registados são de reabilitação e organização de cuidados (por exemplo, fisioterapia aquática e protocolos de fisioterapia em Pernambuco) [80].

Estas publicações são, na sua maioria, estudos de descoberta genética, modelos e coortes; nenhuma altera ainda a gestão clínica, que continua sintomática. Não foram identificados novos capítulos GeneReviews sobre MCPH em 2025–2026 [3, 80].

No campo da SCZ, os dados mais recentes do Brasil quantificam a carga da doença. Numa coorte populacional de 10 828 887 crianças nascidas entre 2015 e 2018, a SCZ associou-se a um risco de internamento relacionado com epilepsia nos primeiros quatro anos 34 vezes superior (HR ajustado 34,22; IC 95% 29,16–40,16), com pico entre os 7 e os 18 meses, enquanto as crianças expostas ao vírus sem SCZ não tiveram aumento de risco (HR ajustado 0,66; IC 95% 0,34–1,27); o desfecho medido foi o internamento e não a incidência de epilepsia [91]. Uma meta-análise de dados individuais de 843 crianças com microcefalia relacionada com Zika, de 12 coortes brasileiras, descreveu microcefalia pós-natal em 20,4% e epilepsia em 30–80% conforme a coorte [92]. Numa coorte de 11 387 431 nados-vivos, 444 de 3 080 crianças com SCZ (14,4%) morreram antes dos 5 anos, sobretudo por causas respiratórias e infeciosas, com HR ajustado de 13,10 face às restantes crianças; este estudo foi publicado em janeiro de 2025, imediatamente antes da janela de atualização [93]. Não existe vacina autorizada contra o vírus Zika: o ensaio de fase 2 da vacina inativada TAK-426 foi retirado por «razões de negócio e alteração da epidemiologia do vírus Zika», a fase 2 da vacina de mRNA-1893 foi concluída em 2024 com resultados de segurança depositados no registo, e uma nova fase 1 da vacina VLA1601 terminou em fevereiro de 2026, sem resultados publicados; uma revisão sistemática de 2026 identificou apenas ensaios de fase 1 com perfis de segurança aceitáveis [80, 94]. Comparando respostas neutralizantes, a vacina TAK-426 não demonstrou não inferioridade face à infeção natural [95]. Estas informações provêm de registos e publicações; não foram identificados pedidos de autorização à FDA ou à Agência Europeia de Medicamentos.

7.7. Divergências entre o PNDS francês e as outras fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência com diagnóstico molecular

Quando ambos os pais são heterozigotos para uma variante patogénica no mesmo gene MCPH, cada gravidez tem, na conceção, 25% de probabilidade de criança afetada, 50% de portador e 25% de não afetado e não portador [3, 4]. Um irmão saudável tem probabilidade de 2/3 de ser portador [6]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de ser portadores, e a testagem de portadores em familiares em risco exige a identificação prévia das variantes familiares [3]. Não há descrição de pessoas com MCPH por ASPM ou WDR62 que se tenham reproduzido [3, 4]. A testagem dos pais é recomendada mesmo quando o probando é homozigótico e os pais são consanguíneos, para confirmar o estado de portador e detetar uma variante de novo, mosaicismo parental ou isodissomia uniparental, que alteram profundamente o risco de recorrência [3, 4]. O GeneReviews de 2013 recomendava considerar o armazenamento de ADN do probando quando o diagnóstico molecular não é obtido, para reanálise futura [6]. O PNDS francês sublinha que o sexo-ratio é de 1 e que o risco de 25% se aplica a cada gravidez [7].

8.2. Risco empírico sem diagnóstico molecular

Na microcefalia primária em que foram cuidadosamente excluídas causas sindrómicas e ambientais e a RM é estruturalmente normal, a proporção de MCPH autossómica recessiva entre os casos remanescentes é elevada, e o Oxford Desk Reference considera apropriado um risco de recorrência de 15–20%; se houver consanguinidade, deve assumir-se herança AR e aconselhar 25% [5]. O mesmo livro adverte para doenças genéticas que imitam causas ambientais, como a síndrome pseudo-TORCH, e para a necessidade de investigar e aconselhar especificamente quando a RM revela uma malformação estrutural [5]. Na microlisencefalia, o risco pode chegar a 25%, e nas lisencefalias sem diagnóstico os riscos empíricos dependem da extensão da investigação realizada [38]. Na microcefalia ligeira com inteligência normal e um progenitor com PC semelhante, a hipótese de traço AD reduz a preocupação, mas não dispensa a avaliação clínica [5]. Após uma criança com SCZ, não há risco genético acrescido, e o SGRT regista gestações posteriores sem recorrência; o aconselhamento centra-se na prevenção da exposição [60].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, são possíveis o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o teste genético pré-implantação [3, 4]. Sem diagnóstico molecular, a ecografia não é fiável: na recorrência de microcefalia primária, o PC fetal muitas vezes só se afasta da normalidade no fim da gravidez, por vezes entre as 32 e as 36 semanas [5]. O GeneReviews de 2013 acrescenta que a RM fetal também não é fiável para a microcefalia em si, mas pode detetar precocemente malformações associadas a algumas formas, como a MCPH2; na síndrome de Seckel, a gravidade da RCIU permite deteção no segundo trimestre com elevada fiabilidade [6]. As tabelas de ecografia morfológica do Oxford Desk Reference colocam a avaliação da microcefalia a partir das 18 semanas com ecografias seriadas, e a lisencefalia a partir das 24 semanas, raramente detetada [38, 96]. As perspetivas sobre diagnóstico pré-natal e pré-implantação diferem entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [3]. O melhor momento para determinar o risco, clarificar o estado de portador e discutir as opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a jovens adultos portadores ou em risco [3, 4]. Em França, com as variantes familiares conhecidas, o PNDS prevê a biopsia das vilosidades coriónicas a partir das 12 semanas de amenorreia ou a amniocentese a partir das 15 semanas de amenorreia, feitas por uma equipa pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, com envio da amostra ao laboratório que estudou o caso índice e que esteja acreditado para diagnóstico pré-natal; o diagnóstico genético pré-implantação pode ser proposto quando ambos os progenitores são portadores, e a doação de gâmetas é outra opção a discutir [7].

8.4. Consanguinidade, rastreio de portadores e prevenção

A concentração da MCPH em populações com elevada consanguinidade torna o aconselhamento genético alargado à família extensa um instrumento de prevenção [3, 27]. O mapeamento de homozigotia por arrays de polimorfismos de nucleótido único foi usado para priorizar genes em famílias consanguíneas e mantém utilidade na interpretação de exomas [6]. Na prevenção das microcefalias não genéticas, os pontos com maior impacto são o controlo metabólico pré-concecional da mulher com fenilcetonúria, com início da dieta pelo menos um mês antes da conceção e fenilalanina estável de 100–300 µmol/L durante a gravidez, a evicção do álcool e a prevenção da infeção por Zika e por CMV durante a gravidez [43, 45, 60]. Na fenilcetonúria materna, o risco de o filho ter fenilcetonúria quando o parceiro não é aparentado e não tem história familiar é de cerca de 1/100 [45].

8.5. Comunicação do diagnóstico

O PNDS francês recomenda que o diagnóstico seja comunicado numa consulta dedicada, pelo médico que o suspeitou ou pelo prescritor da análise molecular, idealmente com a presença de um psicólogo durante ou após a consulta [7]. A consulta explica as características da doença, o seguimento e o risco de epilepsia; quando o diagnóstico foi feito pelo neuropediatra, uma consulta de genética explica o modo de transmissão, o risco de recorrência e as opções de diagnóstico pré-natal [7]. Um relatório escrito com os pontos essenciais do seguimento é enviado aos médicos envolvidos e aos pais, e uma nova consulta algumas semanas depois permite responder às perguntas suscitadas pelo anúncio [7]. Na mesma ocasião podem redigir-se os pedidos de comparticipação a 100% e o certificado médico para a Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) [7].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência da MCPH e o papel da consanguinidade

As estimativas de frequência da MCPH são de qualidade limitada e devem ser lidas com a entidade a que se referem. O capítulo GeneReviews de 2013 indicava, para a microcefalia primária, uma incidência de 1:30 000 a 1:250 000 e menos de 200 famílias com confirmação molecular publicadas [6]. O Orphanet regista, para a MCPH autossómica recessiva (ORPHA:2512), uma incidência anual validada de 1–9 por milhão (valor médio 0,1/100 000) numa população específica e de 1–9 por 100 000 (valor médio 1,0/100 000) no Paquistão, ambas apoiadas na revisão de Mahmood e colaboradores, de 2011; a prevalência mundial é classificada como desconhecida [1, 97]. A diferença de cerca de dez vezes entre estas estimativas não traduz uma diferença biológica entre populações, mas a frequência de casamentos consanguíneos, que aumenta a probabilidade de homozigotia para alelos recessivos raros [27]. Estas cifras referem-se ao grupo MCPH e não podem ser transferidas para genes individuais. O PNDS francês apresenta, para as formas ASPM, WDR62 e CDK5RAP2 em conjunto, uma incidência entre 1/50 000 e 1/150 000, sem descrever o método nem a população de origem [7].

A revisão de 2019 da MCPH por ASPM identificou 685 doentes de 321 famílias, a maioria do subcontinente indiano e do Médio Oriente (Paquistão, Arábia Saudita, Egito e Irão), e apenas algumas famílias da Europa e das Américas [3, 32]. Variantes bialélicas em ASPM explicam 30–50% da MCPH consoante a origem geográfica e a taxa de consanguinidade [3]. Na MCPH por WDR62, a revisão de 2021 contou 153 doentes de 73 famílias [4].

Fonte: Tabela 3 do capítulo GeneReviews de 2013, que compilou estes estudos; NA, gene não estudado [6]. *Percentagem tal como consta da tabela original; a relação entre o número e a percentagem não é coerente com o denominador de 57 e não foi possível resolver a discrepância a partir da fonte compilada.

Fora do subcontinente indiano, o mesmo capítulo estimava que metade a três quartos dos doentes com MCPH da Europa Ocidental ou da América do Norte não tinham defeito genético identificado com os genes então conhecidos, enquanto a proporção resolvida era superior em doentes indo-paquistaneses; na população europeia, os genes com maior probabilidade de variante eram ASPM e WDR62 para MCPH e CEP152 para Seckel [6]. Este dado reflete a época anterior à generalização do exoma e não deve ser usado como rendimento atual.

9.1.1. Alelos fundadores e populações específicas

9.2. Rendimento diagnóstico por população

A comparação mostra que, na Europa, a microcefalia primária é diagnosticada molecularmente em cerca de metade dos doentes, mas raramente por genes MCPH clássicos, enquanto em populações consanguíneas do Médio Oriente e do Sul da Ásia ASPM e WDR62 dominam [50, 98, 99]. Estes números não são comparáveis diretamente, porque diferem nos critérios de inclusão, no limiar de PC e na tecnologia; uma série de casos resolvidos (Shaheen) mede o espetro genético, não o rendimento.

9.3. Microcefalia infeciosa: Brasil, Estados Unidos e Europa

O Brasil foi o epicentro da epidemia de Zika. O SGRT regista, para a SCZ, prevalências de 3,8/10 000 nados-vivos em 2015 e 3,1/10 000 em 2016 [60]. O Boletim Epidemiológico do Ministério da Saúde de março de 2024, com dados do Registo de Eventos em Saúde Pública (RESP-Microcefalia) até 8 de janeiro de 2024, contabilizou, entre 2015 e 2023, 22 251 casos suspeitos notificados, 3 742 (16,8%) confirmados para alguma infeção congénita e 1 828 (48,9% destes) classificados como SCZ, 1 380 (75,5%) no Nordeste; 90,4% dos nados-vivos confirmados nasceram durante a emergência de 2015–2017, houve seis novos casos confirmados em 2023 e 261 óbitos (14,3%) entre os casos de SCZ [101]. A SCZ é de notificação compulsória desde 2022 [101]. A prevalência de base de microcefalia congénita estimada pelo ECLAMC para o Brasil era de 1,98/10 000 [48]. Na Polinésia Francesa, durante o surto de 2013–2014 que infetou cerca de 66% da população, o risco modelado foi de 95 casos de microcefalia (IC 95% 34–191) por 10 000 mulheres infetadas no primeiro trimestre, contra uma prevalência de base de 2/10 000 [102]. Numa coorte do Rio de Janeiro, os desfechos adversos ocorreram em 46% das gravidezes com infeção confirmada contra 11,5% nas não infetadas, e 42% de 117 nados-vivos de mães infetadas tinham alterações clínicas ou imagiológicas, com quatro microcefalias [103]. No registo norte-americano de gravidezes com Zika, 26 de 442 gravidezes concluídas (6%; IC 95% 4–8%) tinham defeitos potencialmente associados, 11% com exposição no primeiro trimestre; com infeção laboratorialmente confirmada, a proporção foi de 10% (24/250), chegando a 15% com infeção confirmada no primeiro trimestre [104, 105]. Na Europa, o EUROCAT registou uma prevalência de microcefalia de 2,85/10 000 nascimentos em 2008–2012, sem relação com transmissão autóctone do Zika [11]. O CMV mantém-se a infeção congénita mais frequente, com prevalência global de 0,64% e sequelas graves de longo prazo em 17–20% das crianças infetadas segundo o consenso europeu de 2024 [52].

9.4. Portugal, Brasil e lacunas

Nas fontes de genética de MCPH consultadas em texto integral não foram encontrados dados de Portugal nem do Brasil sobre microcefalia primária genética; a falta de dados nestas fontes não demonstra a sua inexistência. Os dados brasileiros disponíveis nas fontes referem-se à SCZ. O consenso europeu sobre CMV congénito incluiu um autor português [52]. Nas séries europeias, uma parte dos doentes tinha pais consanguíneos (14,5% em Zurique; seis doentes nos Países Baixos) e 12,9% da coorte de Zurique tinha ascendência do Médio Oriente ou do Norte de África, o que lembra que a origem familiar deve orientar a interpretação mesmo em centros europeus [50, 51].

9.5. Redes de referência e associações

Na União Europeia, a rede de referência pertinente é a ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability, https://ern-ithaca.eu/), que cobre malformações congénitas raras e DI; a ERN EpiCARE (https://epi-care.eu/) é pertinente para as epilepsias graves associadas a WDR62 e à SCZ [13, 106]. Entre as associações de doentes, a Contact (Reino Unido) mantém uma página e linha de apoio sobre microcefalia, a Walking With Giants Foundation apoia famílias com nanismo primordial microcefálico (Seckel, MOPD I e II, Meier–Gorlin), a Unique apoia doenças cromossómicas raras, e a EURORDIS representa as associações europeias de doenças raras [107–110]. Para o CMV congénito, o consenso europeu recomenda a inscrição dos casos tratados no registo internacional CCMVNET (https://ccmvnet.org/) [52]. O GeneReviews ASPM remete para o MedlinePlus como recurso informativo [3].

9.6. Organização dos cuidados em França

Em França, o seguimento é coordenado por um geneticista clínico e um neuropediatra de um centro de referência ou de competência de doenças raras (CRMR/CCMR) das filières de santé AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento e DI de causas raras) e DéfiScience (doenças raras do desenvolvimento cerebral e DI); o PNDS foi coordenado no centro de referência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas da Île-de-France, cujo coordenador coordena também a ERN ITHACA [7, 13]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados no pedido de reconhecimento como afeção de longa duração fora da lista (ALD «hors liste»), que dá comparticipação a 100% [7]. O médico da proteção materno-infantil (PMI), o médico escolar e o assistente social participam na resolução das dificuldades médico-sociais [7].

O percurso médico-social descrito no PNDS depende da idade. Dos 0 aos 6 anos, a criança é acolhida em creche, ama ou escola pré-primária como as outras, com acompanhante de aluno em situação de deficiência individual (AESHi) e projeto personalizado de escolarização (PPS) pedidos à MDPH quando necessário; a reabilitação faz-se em consultório ou em centros de ação médico-social precoce (CAMSP), serviços de educação especial e de cuidados domiciliários (SESSAD) ou centros médico-psicológicos; a orientação escolar discute-se desde a secção média da pré-primária [7]. Dos 6 aos 15 anos, as opções vão da escola regular com adaptações às classes adaptadas (ULIS, SEGPA) e aos estabelecimentos médico-sociais (IME, ITEP, IEM), raramente com orientação para estruturas especializadas em epilepsia [7]. O processo na MDPH permite reconhecer a taxa de incapacidade, atribuir a allocation d'éducation de l'enfant handicapé (AEEH) ou a prestation de compensation du handicap (PCH), obter o cartão de mobilidade inclusão, financiar adaptações do domicílio, do veículo e ajudas técnicas e pedir acolhimento temporário de até 90 dias por ano para descanso familiar; a presença parental nas consultas apoia-se em licenças específicas, como a allocation journalière de présence parentale (AJPP) [7].

Não existe associação de doentes específica das microcefalias primárias em França; o PNDS remete para a UNAPEI (federação de associações de pessoas com deficiência intelectual e famílias), a APF France Handicap e a Fondation maladies rares, e para os sítios da federação dos centros de referência de anomalias do desenvolvimento (FeCLAD), da filière AnDDI-Rares, da filière DéfiScience e do Orphanet [7].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. MCPH1 por deleção homozigótica não detetada por array-CGH de rotina

Caraffi e colaboradores descreveram, em 2022, um rapaz seguido em Reggio Emilia, Itália, filho único de pais saudáveis, primos direitos, originários de Gujrat, no norte do Paquistão [53]. Uma gravidez anterior tinha sido interrompida por malformações cerebrais fetais não especificadas. Na gravidez do probando, a ecografia mostrou microcefalia e restrição de crescimento, com paragem do crescimento às 34 semanas. Nasceu por cesariana às 38 semanas, com 2 005 g (−2,5 DP), 43 cm (−2,7 DP) e PC de 28 cm (−3,5 DP), hipertonia, má progressão ponderal e hipoglicemia transitória [53]. A RM aos três dias mostrou microencefalia, padrão de giros simplificado frontopolar bilateral, cisternas silvianas e cornos temporais alargados e fossa posterior aumentada com grande cisterna magna, inicialmente interpretada como hipoplasia cerebelosa; a RM aos dois anos revelou também heterotopia nodular periventricular paratrigonal direita (Figuras 1 e 2 do artigo) [53]. O ecocardiograma mostrou comunicação interventricular restritiva; os EEG seriados não mostraram anomalias paroxísticas, a audiometria foi normal e havia exotropia [53].

O desenvolvimento motor teve atraso ligeiro (marcha aos 18 meses), mas aos 10 anos o rapaz apresentava DI profunda, linguagem limitada a algumas palavras em urdu, agressividade episódica na idade pré-escolar e hiperatividade. Pesava 35 kg (percentis 50–75), media 124 cm (−2,3 DP) e tinha PC de 46,5 cm (−5 DP), enquanto os PC dos pais eram de 57,5 e 58 cm [53]. O cariótipo (46,XY), o array-CGH com resolução de 100 kb, a hibridação in situ por fluorescência (FISH) de LIS1 e a sequenciação de DCX, pedidos pelo padrão de giros, foram normais. O mapeamento de homozigotia para seis loci MCPH mostrou homozigotia apenas em MCPH1; a sequenciação de Sanger falhou de forma consistente na amplificação dos exões 1 a 8, e um array de polimorfismos de nucleótido único de alta resolução identificou uma deleção homozigótica de 61 kb que abrange os primeiros oito exões de MCPH1 (GRCh37 chr8:6246755_6307795del), confirmada por PCR de longo alcance e amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA), com ambos os pais heterozigóticos [53]. O artigo não apresenta designação HGVS da deleção em relação a um transcrito nem refere pesquisa de células semelhantes a prófase [53].

O caso ilustra vários pontos do artigo. Primeiro, a MCPH1 nem sempre se apresenta como microcefalia isolada clássica: este doente tinha RCIU, baixa estatura, heterotopia e DI profunda, e a revisão de 31 famílias incluída no mesmo artigo descreve baixa estatura em cerca de um terço das famílias com estatura avaliável e DI grave a profunda em cerca de 25%, sobretudo com PC abaixo de −5 DP [53]. Segundo, um array-CGH de rotina normal não exclui uma deleção intragénica, e a falha repetida de amplificação na sequenciação deve levantar a suspeita de deleção homozigótica. Terceiro, a microcefalia progrediu de −3,5 para −5 DP, padrão que traduz crescimento cerebral lento e não neurodegenerescência. As condutas descritas correspondem ao percurso de investigação relatado no artigo e não constituem um algoritmo de rotina; atualmente, o exoma ou o genoma com análise de variação do número de cópias seriam a primeira opção [10, 53]. A página do artigo em acesso aberto é https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9032034/; as figuras foram consultadas através das respetivas legendas no texto integral, não como imagem.

10.2. ASPM com PC limítrofe ao nascer e desenvolvimento precoce normal

Moriwaki e colaboradores descreveram dois irmãos coreanos, filhos de pais não consanguíneos [111]. A irmã, com suspeita pré-natal de agenesia do corpo caloso, nasceu às 39 semanas e 6 dias com 2 940 g (−0,2 DP), 47 cm (−0,7 DP) e PC de 30 cm (−2,0 DP). Aos 10 meses tinha microcefalia, trigonocefalia por craniossinostose metópica e fontanela anterior encerrada; a RM e a TC mostraram padrão de giros simplificado, lobos frontais muito pequenos, ponte pequena e ventrículos laterais aumentados, sem hipoplasia cerebelosa. Os marcos motores foram normais (marcha aos 12 meses) e o quociente obtido com a escala Kyodaishiki aos 10 meses foi 93; aos 3 anos o PC era de 40,5 cm (−4,7 DP) [111]. O irmão tinha microcefalia na ecografia fetal, PC de 31,5 cm (−1,3 DP) ao nascer e de 35 cm (−2,9 DP) aos 3 meses, com quociente de 102 aos 7 meses. O exoma identificou heterozigotia composta em ASPM (NM_018136.4; mesmas posições c. no transcrito MANE NM_018136.5): c.1402_1406del p.(Asn468SerfsTer2), paterna e não descrita anteriormente, e c.9697C>T p.(Arg3233Ter), materna e recorrente; o cariótipo e o array-CGH foram normais [111]. Este caso mostra que um PC apenas limítrofe ao nascer e um desenvolvimento normal no primeiro ano não excluem MCPH por ASPM, cuja limitação principal, a linguagem, se torna evidente depois dos três anos [3, 111]. A craniossinostose metópica é compatível com a observação de craniossinostose secundária ao crescimento cerebral insuficiente no espetro MCPH [6].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural

A MCPH não é neurodegenerativa: o cérebro é pequeno desde a vida fetal, mas não se observa perda de competências, e a progressão do PC em DP reflete crescimento lento, não atrofia [3, 6]. Na MCPH por ASPM, o desenvolvimento motor precoce é normal em cerca de metade das crianças, a marcha independente surge geralmente antes dos dois anos, a linguagem é o domínio mais afetado e a DI varia entre limiar da normalidade e grave; a formação profissional em artesanato ou serviços pode ser bem-sucedida, mas a vida independente é improvável [3, 6]. A hiperatividade diminui no fim da infância e não costuma ser problema na adolescência [3]. Não há dados formais sobre esperança de vida, mas relatos isolados documentam sobrevida para além dos 50 anos sem complicações evidentes, tanto na MCPH como na síndrome de Seckel [6]. Na MCPH por WDR62, o prognóstico motor e cognitivo é mais heterogéneo: 15 de 17 doentes andavam e 11 de 17 diziam pelo menos algumas palavras, apesar da elevada frequência de malformações corticais; a DI moderada ou grave foi observada em três de quatro doentes com malformação cortical grave e em três de sete sem ela [4]. A epilepsia é o principal marcador de gravidade, e algumas crises resistem a dois ou três fármacos [4]. Em formas raras, como MCPH10 (ZNF335), a morte no primeiro ano ocorre em quase todas as crianças, e a microcefalia letal Amish (SLC25A19) tem, como o nome indica, prognóstico vital reservado [6].

O prognóstico das microcefalias não MCPH depende da causa. Na SCZ, o Smith's descreve DI profunda com progresso de desenvolvimento muito escasso na maioria, espasmos infantis e outras crises em quase todos nos primeiros meses e problemas respiratórios e de alimentação que podem levar à morte, sobretudo com artrogripose; uma minoria tem fenótipo mais ligeiro, sem microcefalia [8]. O SGRT considera o prognóstico reservado pela mortalidade precoce por insuficiência respiratória nas formas graves com artrogripose, pela pneumonia de aspiração na disfagia e pelas alterações neurológicas graves, e assinala que a frequência de abortos, morte fetal ou neonatal e o espetro completo de comprometimento são desconhecidos [60]. No CMV congénito, cerca de 90% das crianças assintomáticas ao nascer não têm sequelas, mas 15% desenvolvem perda auditiva, o que exige rastreio audiológico até aos 6–7 anos [43].

11.2. Vigilância

Nas doenças do diferencial, a vigilância é específica: moyamoya, aneurismas cerebrais, resistência à insulina, dislipidemia, cardiomiopatia e diabetes na MOPD II; vigilância hematológica e oncológica nas doenças da reparação do ADN e na síndrome de Seckel; oftalmologia, audiologia, neurologia e reabilitação multidisciplinar na SCZ [5, 6, 40, 60]. Na transição para a idade adulta, a continuidade dos cuidados de reabilitação, a gestão da epilepsia e o aconselhamento genético dos irmãos em idade reprodutiva mantêm-se relevantes [3, 4]. O PNDS francês enumera os pontos a rever em todas as consultas ao longo da vida: manifestações epiléticas, tratadas ou não; regressão psicomotora; estado nutricional; visão e audição; escoliose e outras deformidades; comportamento e sono; saúde oral; e crescimento, com reavaliação da necessidade de investigação endócrina [7]. O texto do PNDS refere uma consulta «bianual» com o médico referente sem precisar se significa duas vezes por ano ou de dois em dois anos; o anexo resolve a ambiguidade ao fixar o geneticista a cada 2 anos e o médico de família 2 vezes por ano [7].

12. Resumo e Considerações Finais

A microcefalia é um sinal com mais de 450 causas sindrómicas catalogadas, e a sua abordagem começa pela medição correta do PC, com curvas adequadas (OMS ou INTERGROWTH-21st), datação do início e comparação com os PC dos pais [5, 11]. A microcefalia primária hereditária define um subgrupo preciso: microcefalia congénita que se agrava em DP depois do nascimento, cérebro pequeno de arquitetura globalmente conservada, ausência de malformações extracerebrais e de regressão, e DI de grau variável [3, 6]. A herança é autossómica recessiva para a grande maioria dos genes, e a frequência acompanha a consanguinidade, com incidência anual estimada pelo Orphanet de 0,1/100 000 numa população específica e de 1,0/100 000 no Paquistão [1].

ASPM é a causa mais frequente (30–50% da MCPH conforme a população), com redução média de 50% do volume cerebral, córtex mais espesso, hipocampo e memória preservados, linguagem como domínio mais afetado, epilepsia em menos de 15% e um padrão comportamental dependente da idade [3]. WDR62 é a segunda causa, distingue-se pelas malformações do desenvolvimento cortical em 80–87% dos doentes e pela epilepsia frequente, e pode apresentar PC normal ao nascer [4]. MCPH1 tem um marcador citogenético, o excesso de células semelhantes a prófase, e CDK5RAP2 associa-se a surdez, microftalmia e alterações retinianas [28, 34]. As fronteiras com a síndrome de Seckel, as doenças da reparação do ADN e as microcefalias sindrómicas são difusas, e vários genes atravessam estas categorias [3, 6].

O diagnóstico assenta hoje no exoma ou genoma com análise de variação do número de cópias, de acordo com a recomendação do ACMG de 2021, e o teste de gene único é desaconselhado [3, 10]. Na Europa, cerca de metade das microcefalias primárias obtém diagnóstico molecular, mas raramente por genes MCPH clássicos [50]. O relatório deve usar transcritos MANE com versão e nomenclatura HGVS, e as VUS não confirmam o diagnóstico [3, 36, 49]. Antes de concluir por MCPH, devem ser excluídas as causas cromossómicas, teratogénicas (fenilcetonúria materna, álcool), infeciosas (CMV, Zika e outras) e metabólicas, incluindo as potencialmente tratáveis, e consideradas as doenças genéticas que imitam infeções congénitas [5, 30, 42].

Não há tratamento modificador nem ensaio intervencional para a MCPH; os cuidados são sintomáticos e multidisciplinares, com atenção à linguagem, ao comportamento (com reserva quanto ao metilfenidato na MCPH por ASPM), à epilepsia e à espasticidade [3, 4, 80]. O aconselhamento genético é a intervenção com maior impacto: 25% de recorrência quando ambos os pais são portadores, 15–20% como risco empírico sem diagnóstico molecular, e diagnóstico pré-natal e pré-implantação possíveis quando as variantes são conhecidas, perante uma ecografia que é pouco fiável [3, 5]. O PNDS francês de 2021 acrescenta dados das coortes francesas, sobretudo o fenótipo neurossensorial da forma CDK5RAP2, um calendário de vigilância por especialidade e o enquadramento médico-social em França [7]. A experiência brasileira com a SCZ mostrou, em 2015–2023, 1 828 casos confirmados e uma carga de epilepsia e mortalidade que persiste na primeira infância [91, 93, 101], e reforçou a necessidade de reconhecer clinicamente a sequência de disrupção cerebral fetal e de a distinguir das suas fenocópias genéticas [8, 37].

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Autosomal recessive primary microcephaly. ORPHA:2512 [Internet]. Dados Orphadata de 23 jun 2026 (definição, referências cruzadas, epidemiologia). Ficha. Consultado em 6 out 2026.
2. Orphanet. Autosomal dominant primary microcephaly. ORPHA:2514 [Internet]. Dados Orphadata de 23 jun 2026. Ficha. Consultado em 6 out 2026.
3. Verloes A, Drunat S, Passemard S. ASPM Primary Microcephaly. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 2 abr 2020. NBK555474. PMID:32239881.
4. Verloes A, Ruaud L, Drunat S, Passemard S. WDR62 Primary Microcephaly. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 17 fev 2022. NBK578067. PMID:35188728.
5. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Microcephaly, p. 228–230. Capítulo local.
6. Verloes A, Drunat S, Gressens P, Passemard S. Primary Autosomal Recessive Microcephalies and Seckel Syndrome Spectrum Disorders (capítulo retirado, apenas para referência histórica). In: GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 2009; última atualização 31 out 2013. NBK9587. PMID:20301772.
7. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Microcéphalies primitives ASPM, WDR62 et CDK5RAP2 [Internet]. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2022 jan 21 [texto datado de dezembro de 2021; Centres de référence Anomalies du développement et syndromes malformatifs d'Île-de-France, filière AnDDI-Rares; citado 2026 nov 6]. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3310355
8. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Congenital Zika syndrome, p. 812–815. Capítulo local.
9. Ashwal S, Michelson D, Plawner L, Dobyns WB, Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Practice parameter: Evaluation of the child with microcephaly (an evidence-based review) [RETIRED]: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2009;73(11):887-897. doi:10.1212/wnl.0b013e3181b783f7. PMID:19752457.
10. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID:34211152.
11. World Health Organization. Screening, assessment and management of neonates and infants with complications associated with Zika virus exposure in utero: rapid advice guideline. WHO/ZIKV/MOC/16.3 Rev.3. Geneva: WHO; 30 ago 2016. IRIS.
12. Adebanjo T, Godfred-Cato S, Viens L, Fischer M, Staples JE, Kuhnert-Tallman W, et al. Update: Interim Guidance for the Diagnosis, Evaluation, and Management of Infants with Possible Congenital Zika Virus Infection - United States, October 2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66(41):1089-1099. doi:10.15585/mmwr.mm6641a1. PMID:29049277.
13. European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability (ERN ITHACA) [Internet]. ern-ithaca.eu. Consultado em 6 out 2026.
14. Jackson AP, McHale DP, Campbell DA, Jafri H, Rashid Y, Mannan J, et al. Primary autosomal recessive microcephaly (MCPH1) maps to chromosome 8p22-pter. Am J Hum Genet. 1998;63(2):541-546. doi:10.1086/301966. PMID:9683597.
15. Jackson AP, Eastwood H, Bell SM, Adu J, Toomes C, Carr IM, et al. Identification of microcephalin, a protein implicated in determining the size of the human brain. Am J Hum Genet. 2002;71(1):136-142. doi:10.1086/341283. PMID:12046007.
16. Bond J, Roberts E, Mochida GH, Hampshire DJ, Scott S, Askham JM, et al. ASPM is a major determinant of cerebral cortical size. Nat Genet. 2002;32(2):316-320. doi:10.1038/ng995. PMID:12355089.
17. Bond J, Roberts E, Springell K, Lizarraga SB, Scott S, Higgins J, et al. A centrosomal mechanism involving CDK5RAP2 and CENPJ controls brain size. Nat Genet. 2005;37(4):353-355. doi:10.1038/ng1539. PMID:15793586.
18. Nicholas AK, Khurshid M, Désir J, Carvalho OP, Cox JJ, Thornton G, et al. WDR62 is associated with the spindle pole and is mutated in human microcephaly. Nat Genet. 2010;42(11):1010-1014. doi:10.1038/ng.682. PMID:20890279.
19. Yu TW, Mochida GH, Tischfield DJ, Sgaier SK, Flores-Sarnat L, Sergi CM, et al. Mutations in WDR62, encoding a centrosome-associated protein, cause microcephaly with simplified gyri and abnormal cortical architecture. Nat Genet. 2010;42(11):1015-1020. doi:10.1038/ng.683. PMID:20890278.
20. Bilgüvar K, Oztürk AK, Louvi A, Kwan KY, Choi M, Tatli B, et al. Whole-exome sequencing identifies recessive WDR62 mutations in severe brain malformations. Nature. 2010;467(7312):207-210. doi:10.1038/nature09327. PMID:20729831.
21. Woods CG, Bond J, Enard W. Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH): a review of clinical, molecular, and evolutionary findings. Am J Hum Genet. 2005;76(5):717-728. doi:10.1086/429930. PMID:15806441.
22. Jayaraman D, Bae BI, Walsh CA. The Genetics of Primary Microcephaly. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2018;19:177-200. doi:10.1146/annurev-genom-083117-021441. PMID:29799801.
23. Schuler-Faccini L, Ribeiro EM, Feitosa IM, Horovitz DD, Cavalcanti DP, Pessoa A, et al. Possible Association Between Zika Virus Infection and Microcephaly - Brazil, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016;65(3):59-62. doi:10.15585/mmwr.mm6503e2. PMID:26820244.
24. Rasmussen SA, Jamieson DJ, Honein MA, Petersen LR. Zika Virus and Birth Defects--Reviewing the Evidence for Causality. N Engl J Med. 2016;374(20):1981-1987. doi:10.1056/nejmsr1604338. PMID:27074377.
25. Moore CA, Staples JE, Dobyns WB, Pessoa A, Ventura CV, Fonseca EB, et al. Characterizing the Pattern of Anomalies in Congenital Zika Syndrome for Pediatric Clinicians. JAMA Pediatr. 2017;171(3):288-295. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.3982. PMID:27812690.
26. Del Campo M, Feitosa IM, Ribeiro EM, Horovitz DD, Pessoa AL, França GV, et al. The phenotypic spectrum of congenital Zika syndrome. Am J Med Genet A. 2017;173(4):841-857. doi:10.1002/ajmg.a.38170. PMID:28328129.
27. GeneGuidance. Curadoria clínica dos genes ASPM, WDR62, MCPH1, CDK5RAP2, CENPJ, STIL, CEP152, CEP135, KNL1, CDK6, ZNF335, PHC1, CEP63, ANKLE2, KIF11, NDE1, CIT, KIF14, NCAPD2, MFSD2A, SASS6, COPB2, NUP37, CENPE, NCAPH e NCAPD3. Base de dados do utilizador, versão de 26 set 2026.
28. Trimborn M, Bell SM, Felix C, Rashid Y, Jafri H, Griffiths PD, et al. Mutations in microcephalin cause aberrant regulation of chromosome condensation. Am J Hum Genet. 2004;75(2):261-266. doi:10.1086/422855. PMID:15199523.
29. Martin CA, Murray JE, Carroll P, Leitch A, Mackenzie KJ, Halachev M, et al. Mutations in genes encoding condensin complex proteins cause microcephaly through decatenation failure at mitosis. Genes Dev. 2016;30(19):2158-2172. doi:10.1101/gad.286351.116. PMID:27737959.
30. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secção 1.5.5 Head circumference, Tabela 1.22. Capítulo local.
31. Jiang K, Rezabkova L, Hua S, Liu Q, Capitani G, Altelaar AFM, et al. Microtubule minus-end regulation at spindle poles by an ASPM-katanin complex. Nat Cell Biol. 2017;19(5):480-492. doi:10.1038/ncb3511. PMID:28436967.
32. Létard P, Drunat S, Vial Y, Duerinckx S, Ernault A, Amram D, et al. Autosomal recessive primary microcephaly due to ASPM mutations: An update. Hum Mutat. 2018;39(3):319-332. doi:10.1002/humu.23381. PMID:29243349.
33. Ruaud L, Drunat S, Elmaleh-Bergès M, Ernault A, Guilmin Crepon S; MCPH Consortium, et al. Neurological outcome in WDR62 primary microcephaly. Dev Med Child Neurol. 2022;64(4):509-517. doi:10.1111/dmcn.15060. PMID:35726608.
34. Nasser H, Vera L, Elmaleh-Bergès M, Steindl K, Letard P, Teissier N, et al. CDK5RAP2 primary microcephaly is associated with hypothalamic, retinal and cochlear developmental defects. J Med Genet. 2020;57(6):389-399. doi:10.1136/jmedgenet-2019-106474. PMID:32015000.
35. Genin A, Desir J, Lambert N, Biervliet M, Van Der Aa N, Pierquin G, et al. Kinetochore KMN network gene CASC5 mutated in primary microcephaly. Hum Mol Genet. 2012;21(24):5306-5317. doi:10.1093/hmg/dds386. PMID:22983954.
36. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Registos VCV000004961, VCV000021629, VCV000021606, VCV000003454, VCV000003455, VCV000031035, VCV000002488, VCV000031030 e VCV000039707. ClinVar. Consultado em 6 out 2026.
37. Thomas AX, Link N, Robak LA, Demmler-Harrison G, Pao EC, Squire AE, et al. ANKLE2-related microcephaly: A variable microcephaly syndrome resembling Zika infection. Ann Clin Transl Neurol. 2022;9(8):1276-1288. doi:10.1002/acn3.51629. PMID:35871307.
38. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Lissencephaly, polymicrogyria, and neuronal migration disorders, p. 218–220. Capítulo local.
39. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Minor anomalies: other cutaneous anomalies (scalp hair patterning), p. 966–969, Figuras 3.14–3.15. Capítulo local.
40. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Microcephalic primordial dwarfing syndromes, p. 128–131. Capítulo local.
41. Jones GE, Ostergaard P, Moore AT, Connell FC, Williams D, Quarrell O, et al. Microcephaly with or without chorioretinopathy, lymphoedema, or mental retardation (MCLMR): review of phenotype associated with KIF11 mutations. Eur J Hum Genet. 2014;22(7):881-887. doi:10.1038/ejhg.2013.263. PMID:24281367.
42. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Intracranial calcification, p. 200–202. Capítulo local.
43. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Cytomegalovirus (CMV), p. 716–717. Capítulo local.
44. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. DNA repair disorders, p. 398–401. Capítulo local.
45. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Maternal phenylketonuria (PKU), p. 758–759. Capítulo local.
46. Villar J, Cheikh Ismail L, Victora CG, Ohuma EO, Bertino E, Altman DG, et al. International standards for newborn weight, length, and head circumference by gestational age and sex: the Newborn Cross-Sectional Study of the INTERGROWTH-21st Project. Lancet. 2014;384(9946):857-868. doi:10.1016/s0140-6736(14)60932-6. PMID:25209487.
47. WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Child Growth Standards: head circumference-for-age, arm circumference-for-age, triceps skinfold-for-age and subscapular skinfold-for-age: methods and development. Geneva: WHO; 2007. ISBN 9789241547185. IRIS.
48. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde; Secretaria de Atenção à Saúde. Orientações integradas de vigilância e atenção à saúde no âmbito da Emergência de Saúde Pública de Importância Nacional. Brasília: Ministério da Saúde; 2017. ISBN 978-85-334-2489-0. PDF.
49. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30. PMID:25741868.
50. Boonsawat P, Joset P, Steindl K, Oneda B, Gogoll L, Azzarello-Burri S, et al. Elucidation of the phenotypic spectrum and genetic landscape in primary and secondary microcephaly. Genet Med. 2019;21(9):2043-2058. doi:10.1038/s41436-019-0464-7. PMID:30842647.
51. Rump P, Jazayeri O, van Dijk-Bos KK, Johansson LF, van Essen AJ, Verheij JB, et al. Whole-exome sequencing is a powerful approach for establishing the etiological diagnosis in patients with intellectual disability and microcephaly. BMC Med Genomics. 2016;9:7. doi:10.1186/s12920-016-0167-8. PMID:26846091.
52. Leruez-Ville M, Chatzakis C, Lilleri D, Blazquez-Gamero D, Alarcon A, Bourgon N, et al. Consensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European congenital infection initiative (ECCI). Lancet Reg Health Eur. 2024;40:100892. doi:10.1016/j.lanepe.2024.100892. PMID:38590940.
53. Caraffi SG, Pollazzon M, Farooq M, Fatima A, Larsen LA, Zuntini R, et al. MCPH1: A Novel Case Report and a Review of the Literature. Genes (Basel). 2022;13(4):634. doi:10.3390/genes13040634. PMID:35456440.
54. Chervenak FA, Jeanty P, Cantraine F, Chitkara U, Venus I, Berkowitz RL, et al. The diagnosis of fetal microcephaly. Am J Obstet Gynecol. 1984;149(5):512-517. doi:10.1016/0002-9378(84)90027-9. PMID:6742021.
55. Haddad L, Hadi E, Leibovitz Z, Lev D, Shalev Y, Gindes L, et al. Small size, big problems: insights and difficulties in prenatal diagnosis of fetal microcephaly. Front Neurosci. 2024;18:1347506. doi:10.3389/fnins.2024.1347506. PMID:38533444.
56. Leibovitz Z, Daniel-Spiegel E, Malinger G, Haratz K, Tamarkin M, Gindes L, et al. Prediction of microcephaly at birth using three reference ranges for fetal head circumference: can we improve prenatal diagnosis?. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;47(5):586-592. doi:10.1002/uog.15801. PMID:26511765.
57. Leibovitz Z, Lerman-Sagie T. Diagnostic approach to fetal microcephaly. Eur J Paediatr Neurol. 2018;22(6):935-943. doi:10.1016/j.ejpn.2018.06.002. PMID:29970280.
58. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Short stature, p. 313–314. Capítulo local.
59. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 24, secção 24.3.1 Asparagine synthetase deficiency. Capítulo local.
60. Sena LC, Ribeiro EM. Síndrome congênita pelo Zika vírus. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 176–179. Livro local.
61. Ribeiro JMT, Cavalcante JG, Ribeiro EM. Síndrome alcoólica fetal. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 182–183. Livro local.
62. U.S. Food and Drug Administration. RITALIN (methylphenidate hydrochloride) tablets. Prescribing information. NDA 010187; versão de rótulo 5 fev 2025. openFDA. Consultado em 6 out 2026.
63. European Medicines Agency. Methylphenidate: Article 31 referral. Parecer do CHMP de 22 jan 2009; decisão da Comissão Europeia de 27 mai 2009. Referral. Consultado em 6 out 2026.
64. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). NEURONTIN 100 mg, gélule (gabapentine) — Résumé des caractéristiques du produit. Base de données publique des médicaments, CIS 62678755 [Internet]. Base atualizada a 29 set 2026 [consultado 2026 nov 2]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=62678755
65. European Medicines Agency. Buccolam (midazolam oromucosal solution): EPAR — product information (summary of product characteristics) [Internet]. Amesterdão: EMA [consultado 2026 nov 2]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/buccolam-epar-product-information_en.pdf
66. U.S. Food and Drug Administration. VALTOCO (diazepam nasal spray) — prescribing information (NDA 211635; revisão de 3 jun 2026) [Internet]. Silver Spring: FDA [consultado 2026 nov 2]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=211635
67. U.S. Food and Drug Administration. SABRIL (vigabatrin) tablets and powder for oral solution. Prescribing information. NDA 020427/022006; aprovação inicial 21 ago 2009; versão de rótulo 20 out 2021. openFDA. Consultado em 6 out 2026.
68. European Medicines Agency. Kigabeq (vigabatrin) 100 mg and 500 mg soluble tablets: EPAR e resumo das características do medicamento (secções 4.1–4.2). Autorização em 20 set 2018. EPAR. Consultado em 6 out 2026.
69. U.S. Food and Drug Administration. KEPPRA (levetiracetam) tablets and oral solution. Prescribing information. NDA 021035/021505; aprovação inicial 30 nov 1999; versão de rótulo 28 jan 2026. openFDA. Consultado em 6 out 2026.
70. European Medicines Agency. Keppra (levetiracetam): EPAR. Autorização em 29 set 2000. EPAR. Consultado em 6 out 2026.
71. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). DEPAKINE 200 mg/ml, solution buvable (valproate de sodium) — Résumé des caractéristiques du produit. Base de données publique des médicaments, CIS 62410472 [Internet]. Base atualizada a 29 set 2026 [consultado 2026 nov 2]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=62410472
72. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). LAMICTAL 2 mg, comprimé dispersible ou à croquer (lamotrigine) — Résumé des caractéristiques du produit. Base de données publique des médicaments, CIS 61043653 [Internet]. Base atualizada a 29 set 2026 [consultado 2026 nov 2]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=61043653
73. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). LIORESAL 10 mg, comprimé sécable (baclofène) — Résumé des caractéristiques du produit. Base de données publique des médicaments, CIS 60304050 [Internet]. Base atualizada a 29 set 2026 [consultado 2026 nov 2]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=60304050
74. U.S. Food and Drug Administration. NEURONTIN (gabapentin) capsules, tablets and oral solution — prescribing information (NDA 020235, 020882 e 021129; revisão de 12 mai 2026) [Internet]. Silver Spring: FDA [consultado 2026 nov 2]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020235
75. European Medicines Agency. Slenyto (melatonin) prolonged-release tablets: EPAR — product information (Annex I, summary of product characteristics) [Internet]. Amesterdão: EMA; autorização inicial 20 set 2018, renovação 5 jun 2023 [consultado 2026 nov 2]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/slenyto-epar-product-information_en.pdf
76. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). INEXIUM 10 mg, granulés pour suspension buvable gastrorésistante en sachet (ésoméprazole) — Résumé des caractéristiques du produit (texto de maio de 2025). Base de données publique des médicaments, CIS 63451237 [Internet]. Base atualizada a 29 set 2026 [consultado 2026 nov 2]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=63451237
77. Kimberlin DW, Jester PM, Sánchez PJ, Ahmed A, Arav-Boger R, Michaels MG, et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. N Engl J Med. 2015;372(10):933-943. doi:10.1056/nejmoa1404599. PMID:25738669.
78. U.S. Food and Drug Administration. VALCYTE (valganciclovir) tablets and oral solution. Prescribing information, secção 8.4 Pediatric use. NDA 021304/022257; versão de rótulo 8 dez 2025. DailyMed. Consultado em 6 out 2026.
79. World Health Organization. WHO guidelines for clinical management of arboviral diseases: dengue, chikungunya, Zika and yellow fever. Geneva: WHO; 4 jul 2025. ISBN 978-92-4-011111-0. Publicação. NCBI Bookshelf NBK616307. PMID:40690567.
80. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda: National Library of Medicine. Pesquisas por microcephaly, primary microcephaly, ASPM, WDR62, MCPH1, CDK5RAP2, congenital Zika syndrome e Zika vaccine; registos NCT01565005, NCT05469802, NCT04917861 e NCT06334393. ClinicalTrials.gov. Consultado em 6 out 2026.
81. Tüysüz B, Çağlayan AO, Kasap B, Uludağ Alkaya D, Güneş N, Kılıç H, et al. Elucidating the Genetic Landscape, Phenotypic Spectrum, and Pathogenic Mechanisms in a Turkish Cohort with Primary Microcephaly. Clin Genet. 2026;110(2):189-202. doi:10.1111/cge.70182. PMID:42141383.
82. Ahmad B, Adams M, Javed I, Tariq M, Muhammad A, Harrold L, et al. Expanding the genetic spectrum of autosomal recessive microcephaly in Pakistani families. BMC Neurol. 2026;26(1):449. doi:10.1186/s12883-026-05027-9. PMID:42249392.
83. Hashmi HB, Muzammal M, Saleem A, Zubair M, Hussain A, Ali MZ, et al. Mutation screening of the ASPM gene in multiple Pashtun origin MCPH families revealed the recurrent nonsense mutation p.Trp1326*: A step towards the development of a genetic diagnostic test. Neurogenetics. 2025;27(1):4. doi:10.1007/s10048-025-00867-y. PMID:41452392.
84. Isik E, Zafeer MF, Bademci G, Ramzan M, Turkut Tan T, Peart L, et al. CDK4 and CDK6 variants in patients with primary microcephaly lead to cell cycle defects and mitochondria-induced apoptosis. J Med Genet. 2026;63(6):376-385. doi:10.1136/jmg-2025-111242. PMID:41856556.
85. Hamada N, AlAbdi L, Uehara T, Sasikarn L, Nishijo T, Suliman-Lavie R, et al. Distinct pathophysiological mechanisms of CEP152 variants in microcephaly and brain abnormalities. EMBO Mol Med. 2026;18(6):2180-2212. doi:10.1038/s44321-026-00427-3. PMID:42086905.
86. Bergman-Sieger A, Turcot MA, Ostrowski LE, Sears PR, Zariwala MA, Bechkir F, et al. Variants in CEP135 Cause Congenital Microcephaly and Primary Ciliary Dyskinesia. Pediatr Pulmonol. 2026;61(10):e71866. doi:10.1002/ppul.71866. PMID:42829883.
87. Ulmke PA, Sakib MS, Nguyen DT, Muchamedin A, Sokpor G, Pham L, et al. EXOSC10 haploinsufficiency causes primary microcephaly by derepression of Sonic hedgehog signalling. Brain. 2026;149(6):2072-2090. doi:10.1093/brain/awaf405. PMID:41132091.
88. Fu F, Wei X, Chen C, Huang R, Tan X, Zhou H, et al. Genetic architecture and prognostic significance of suspected fetal microcephaly: evidence from prenatal exome sequencing in a large prospective cohort. Hum Genomics. 2026;20(1):46. doi:10.1186/s40246-026-00911-4. PMID:41634881.
89. He D, Pan M, Sun F, Jiang L, Guo Q, Wu P, et al. Primate abnormal spindle-like microcephaly-associated knockout causes severe microcephaly and oligodendrocyte loss in the brain. Protein Cell. 2026;17(5):471-475. doi:10.1093/procel/pwaf097. PMID:41212784.
90. Clinical Genome Resource (ClinGen). Gene-Disease Validity curations [Internet]. Ficheiro de descarga de 6 out 2026. ClinGen. Consultado em 6 out 2026.
91. Tedde JGG, Cerqueira-Silva T, Carroll O, Rodrigues LC, Teixeira MG, Clemente NS, et al. Prenatal Exposure to Zika Virus and Risk of Epilepsy-Related Hospitalization During Early Childhood. JAMA Pediatr. 2026;180(2):171-178. doi:10.1001/jamapediatrics.2025.4935. PMID:41324929.
92. Miranda-Filho DB, Ximenes RAA, Ramos Montarroyos U, Rosa Abtibol-Bernardino M, Brickley EB, Turchi Martelli CM, et al. Characterization of 843 children with Zika-related microcephaly in the first three years of life: An individual participant data meta-analysis of 12 cohorts in the Zika Brazilian Cohorts consortium. PLOS Glob Public Health. 2025;5(12):e0005425. doi:10.1371/journal.pgph.0005425. PMID:41460891.
93. Cardim LL, Costa MDCN, Rodrigues LC, Carvalho-Sauer R, Brickley EB, Ximenes RAA, et al. All-Cause and Cause-Specific Mortality in Children With Congenital Zika Syndrome in Brazil. JAMA Netw Open. 2025;8(1):e2456042. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.56042. PMID:39847354.
94. de Aguiar GB, da Costa MG, Garcia JH, Jacobs GB, Bolzan JA, Pereira LO. Effects of candidate vaccines against Zika virus infection: A systematic review of the clinical trials. Vaccine. 2026;81:128562. doi:10.1016/j.vaccine.2026.128562. PMID:41990610.
95. Galindo CM, Ling Y, Kpamegan E, Nascimento EJM, Perez-Guzman E, Ticona JPA, et al. Zika Virus Neutralizing Antibody Responses Elicited by Vaccination or Infection. Open Forum Infect Dis. 2025;12(12):ofaf707. doi:10.1093/ofid/ofaf707. PMID:41346444.
96. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Imaging in prenatal diagnosis, p. 742. Capítulo local.
97. Mahmood S, Ahmad W, Hassan MJ. Autosomal Recessive Primary Microcephaly (MCPH): clinical manifestations, genetic heterogeneity and mutation continuum. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:39. doi:10.1186/1750-1172-6-39. PMID:21668957.
98. Shaheen R, Maddirevula S, Ewida N, Alsahli S, Abdel-Salam GMH, Zaki MS, et al. Genomic and phenotypic delineation of congenital microcephaly. Genet Med. 2019;21(3):545-552. doi:10.1038/s41436-018-0140-3. PMID:30214071.
99. Rasool S, Baig JM, Moawia A, Ahmad I, Iqbal M, Waseem SS, et al. An update of pathogenic variants in ASPM, WDR62, CDK5RAP2, STIL, CENPJ, and CEP135 underlying autosomal recessive primary microcephaly in 32 consanguineous families from Pakistan. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(9):e1408. doi:10.1002/mgg3.1408. PMID:32677750.
100. Darvish H, Esmaeeli-Nieh S, Monajemi GB, Mohseni M, Ghasemi-Firouzabadi S, Abedini SS, et al. A clinical and molecular genetic study of 112 Iranian families with primary microcephaly. J Med Genet. 2010;47(12):823-828. doi:10.1136/jmg.2009.076398. PMID:20978018.
101. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde e Ambiente. Situação epidemiológica da síndrome congênita associada à infecção pelo vírus Zika: Brasil, 2015 a 2023. Boletim Epidemiológico. 2024;55(5). Boletim.
102. Cauchemez S, Besnard M, Bompard P, Dub T, Guillemette-Artur P, Eyrolle-Guignot D, et al. Association between Zika virus and microcephaly in French Polynesia, 2013-15: a retrospective study. Lancet. 2016;387(10033):2125-2132. doi:10.1016/s0140-6736(16)00651-6. PMID:26993883.
103. Brasil P, Pereira JP, Moreira ME, Ribeiro Nogueira RM, Damasceno L, Wakimoto M, et al. Zika Virus Infection in Pregnant Women in Rio de Janeiro. N Engl J Med. 2016;375(24):2321-2334. doi:10.1056/nejmoa1602412. PMID:26943629.
104. Honein MA, Dawson AL, Petersen EE, Jones AM, Lee EH, Yazdy MM, et al. Birth Defects Among Fetuses and Infants of US Women With Evidence of Possible Zika Virus Infection During Pregnancy. JAMA. 2017;317(1):59-68. doi:10.1001/jama.2016.19006. PMID:27960197.
105. Reynolds MR, Jones AM, Petersen EE, Lee EH, Rice ME, Bingham A, et al. Vital Signs: Update on Zika Virus-Associated Birth Defects and Evaluation of All U.S. Infants with Congenital Zika Virus Exposure - U.S. Zika Pregnancy Registry, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017;66(13):366-373. doi:10.15585/mmwr.mm6613e1. PMID:28384133.
106. European Reference Network for rare and complex epilepsies (EpiCARE) [Internet]. epi-care.eu. Consultado em 6 out 2026.
107. Contact. Microcephaly [Internet]. Londres: Contact. Página da condição. Consultado em 6 out 2026.
108. Walking With Giants Foundation [Internet]. walkingwithgiants.org. Consultado em 6 out 2026.
109. Unique — Rare Chromosome Disorder Support Group [Internet]. rarechromo.org. Consultado em 6 out 2026.
110. EURORDIS — Rare Diseases Europe [Internet]. eurordis.org. Consultado em 6 out 2026.
111. Moriwaki T, Yamazaki N, So T, Kosuga M, Miyazaki O, Narumi-Kishimoto Y, et al. Normal early development in siblings with novel compound heterozygous variants in ASPM. Hum Genome Var. 2019;6:56. doi:10.1038/s41439-019-0088-0. PMID:31934343.