Malformação de Dandy-Walker e Malformações da Fossa Posterior

Malformação cerebelosa congénita de etiologia heterogénea, definida por hipoplasia vermiana de predomínio inferior com dilatação quística do quarto ventrículo, e o espetro de anomalias quísticas da fossa posterior com que se faz o diagnóstico diferencial: quisto da bolsa de Blake, megacisterna magna e hipoplasia do vérmis; inclui as formas genéticas por deleção 3q24 (ZIC1/ZIC4), alteração de dosagem 6p25.3 (FOXC1), síndrome 3C de Ritscher-Schinzel (WASHC5/CCDC22), síndrome de Pettigrew (AP1S2), Dandy-Walker com cefalocelo occipital (NID1/LAMC1) e a síndrome PHACE.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A malformação de Dandy-Walker (DWM, do inglês Dandy-Walker malformation) é um fenótipo neurorradiológico e não uma doença única, pelo que a tabela separa os dados gerais da malformação dos dados de cada entidade genética ou sindrómica tratada no artigo.

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

Os relatos de malformações do cerebelo remontam ao século XIX, mas a entidade que hoje se designa malformação de Dandy-Walker foi construída em três etapas. Em 1914, Dandy e Blackfan publicaram um estudo experimental, clínico e anatomopatológico da hidrocefalia interna, citado como o primeiro relato da malformação [33, 34]. Em 1942, Taggart e Walker descreveram o quadro sob a designação de atresia congénita dos forames de Luschka e de Magendie, interpretação obstrutiva expressa no título do artigo, e esta publicação é considerada o momento em que a malformação ficou definida [34, 35]. Em 1954, Benda publicou «The Dandy-Walker syndrome or the so-called atresia of the foramen Magendie», que fixou o epónimo e pôs em causa, já no título, a atresia como explicação; um dos casos era um gémeo cujo co-gémeo morrera entre as 22 e as 25 semanas de gestação, observação que antecipou o papel dos fatores pré-natais não genéticos [34, 36]. Os três artigos históricos são citados aqui a partir dos seus metadados bibliográficos e da descrição feita por Aldinger e colaboradores em 2019; o texto integral não foi consultado.

A primeira estimativa de risco de recorrência derivou da série de Murray, Johnson e Bird (1985), que reuniu 21 casos com autópsia e 92 casos da literatura e mostrou heterogeneidade etiológica marcada: recorrência elevada entre irmãos quando a DWM integrava uma doença monogénica, como a síndrome de Walker-Warburg ou a síndrome de Meckel-Gruber, e risco empírico de 1 a 5% quando não havia doença mendeliana nem cromossómica [37]. Em 2003, Parisi e Dobyns propuseram uma classificação embriológica das malformações do mesencéfalo e do rombencéfalo, que separou a DWM das hipoplasias pontocerebelosas degenerativas, da síndrome de Joubert com sinal do dente molar e das hipoplasias vermianas, incluindo uma forma ligada ao X, e notou que a DWM sem outras malformações tinha um desfecho mais favorável do que se supunha [38].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 2004, Grinberg e colaboradores mapearam deleções intersticiais 3q2 em vários indivíduos com DWM e definiram a primeira região crítica, que continha dois genes adjacentes da família Zinc finger in cerebellum, ZIC1 e ZIC4; murganhos com deleção heterozigótica dos dois genes ligados reproduziam um fenótipo muito semelhante ao humano, o primeiro modelo animal da DWM [4]. Em 2009, Aldinger e colaboradores identificaram um segundo locus em 6p25.3, onde deleções ou duplicações que incluem FOXC1 se associam a hipoplasia do vérmis cerebeloso, megacisterna magna e DWM, e demonstraram que o FOXC1 atua a partir do mesênquima que envolve o lábio rômbico [5]. Em 2013, a sequenciação do exoma em famílias com DWM e cefalocelo occipital de transmissão autossómica dominante revelou variantes em NID1 e LAMC1, que perturbam a interação nidogénio–laminina γ1 da membrana basal [6]; no mesmo ano, Elliott e colaboradores identificaram em KIAA0196, hoje WASHC5, a causa da síndrome 3C de Ritscher-Schinzel numa comunidade fundadora das Primeiras Nações do norte de Manitoba [39]. Em 2019, o estudo de Aldinger e colaboradores, com 100 probandos com hipoplasia cerebelosa ou DWM, mostrou que a maioria dos genes envolvidos já estava associada a perturbações do neurodesenvolvimento e que a DWM raramente deve ser um diagnóstico final [34]; em 2021, a mesma rede de investigação localizou a perturbação primária no lábio rômbico fetal [40].

1.3. Nomenclatura, reclassificações e divergências de definição

A definição clássica, reproduzida no Oxford Desk Reference, assenta numa tríade: dilatação quística do quarto ventrículo, agenesia completa ou parcial do vérmis cerebeloso e aumento da fossa posterior com deslocamento superior do tentório [1, 41]. O Orphanet usa uma tríade diferente para a forma isolada (ORPHA:217), na qual a hidrocefalia é um dos três sinais, ao lado da ausência parcial ou completa do vérmis e do quisto da fossa posterior contíguo ao quarto ventrículo [9]. As duas definições não são equivalentes: na do Oxford Desk Reference a hidrocefalia é uma complicação frequente e não um critério, e as próprias subentidades do Orphanet «com hidrocefalia» e «sem hidrocefalia» foram tornadas obsoletas, o que reconhece a existência de DWM sem hidrocefalia [9]. A série de Klein e colaboradores (Necker, 2003) adotou critérios estritos, que incluíam a fossa posterior aumentada e o tentório elevado [42].

Em 2022, um painel internacional de neurorradiologistas reviu 446 exames, 174 fetais e 272 pós-natais, e propôs uma definição atual do fenótipo de Dandy-Walker: hipoplasia vermiana de predomínio inferior (obrigatória), deslocamento inferolateral da tela coroideia e do plexo coroide (obrigatório quando visível), lóbulo caudal ímpar ou «sinal da cauda» (obrigatório quando visível), ângulo tegmento-vermiano aumentado e recesso fastigial obtuso, sendo os dois últimos as medidas mais discriminantes [3]. O mesmo grupo recomendou eliminar dos critérios o tamanho da fossa posterior e a posição da tórcula, porque dependem do grau de obstrução da saída do líquido cefalorraquidiano (LCR) do quarto ventrículo e não da malformação em si [3]. A divergência entre a tríade clássica e os critérios de 2022 tem consequências práticas: uma fossa posterior de dimensões normais não exclui DWM, e um quisto volumoso com fossa aumentada pode corresponder a um quisto da bolsa de Blake.

O termo «variante de Dandy-Walker», introduzido para descrever fenótipos ligeiros com hipoplasia do vérmis e dilatação quística comunicante com o quarto ventrículo, foi aplicado de forma inconsistente a entidades diferentes e o seu uso é hoje desaconselhado [1–3]. O mesmo sucede com «complexo de Dandy-Walker», que em várias séries pré-natais agrupava DWM, hipoplasia vermiana e megacisterna magna e que torna os números dessas séries difíceis de comparar com os atuais [31, 43, 44]. Uma revisão narrativa de 2025 ainda usa «síndrome de Dandy-Walker» para designar um contínuo de DWM clássica, quisto da bolsa de Blake e megacisterna magna, conceito que o painel de 2022 não sustenta [3, 45]. Neste artigo, quando uma série usa a terminologia antiga, a designação original é indicada entre aspas.

O Orphanet reorganizou a classificação numa hierarquia de «malformações quísticas da fossa posterior» (ORPHA:729557), com ramos para formas isoladas, genéticas e sindrómicas, e mantém as categorias de síndromes com DWM como característica major (ORPHA:269570 e ORPHA:269546) [9].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A malformação de Dandy-Walker é definida neste artigo pelos critérios de 2022: hipoplasia vermiana de predomínio inferior com rotação superior do vérmis, dilatação quística do quarto ventrículo em comunicação com a cisterna magna e deslocamento inferolateral da tela coroideia e do plexo coroide [3]. Distingue-se a DWM isolada, sem outras anomalias estruturais, da DWM associada (designada DWM+ em algumas séries), presente em 50 a 70% dos casos [12].

O quisto da bolsa de Blake (BPC, do inglês Blake's pouch cyst) é uma evaginação mediana do véu medular para a cisterna magna, resultante da falta de fenestração da bolsa de Blake, estrutura embrionária derivada da tela coroideia do quarto ventrículo; o vérmis tem tamanho normal, mas está rodado, e o plexo coroide mantém a posição normal [3, 28].

A megacisterna magna (MCM) é uma cisterna magna aumentada, superior a 10 mm no feto, com vérmis normal e sem hidrocefalia; o Orphanet indica, para a criança, valores superiores a 15 mm de comprimento, 5 mm de altura e 20 mm de largura [30].

A hipoplasia do vérmis (HV) corresponde a uma redução global do volume vermiano sem deslocamento da tela coroideia nem ângulo fastigial obtuso; a hipoplasia vermiana inferior tem predomínio inferior, razão vermiana reduzida e ângulo fastigial agudo [3, 32]. A aplasia do vérmis é um defeito mediano entre os hemisférios cerebelosos sem aumento da fossa posterior [41].

O quisto aracnoideu da fossa posterior é uma coleção de LCR delimitada por aracnoide, sem comunicação obrigatória com o quarto ventrículo; 10 a 30% dos quistos aracnoideus localizam-se na fossa posterior [46].

As entidades genéticas e sindrómicas incluídas — deleção 3q24 com ZIC1 e ZIC4, alteração de dosagem 6p25.3 com FOXC1, síndrome 3C de Ritscher-Schinzel, síndrome de Pettigrew, DWM com cefalocelo occipital autossómica dominante e síndrome PHACE — são definidas nas secções 2 e 3. A síndrome de Joubert e as perturbações relacionadas, com o sinal do dente molar, as hipoplasias pontocerebelosas e as ataxias de início precoce entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia da fossa posterior e patogénese

O vérmis cerebeloso forma-se a partir da fusão mediana dos primórdios cerebelosos e só completa o seu desenvolvimento entre as 17 e as 18 semanas de gestação; entre as 15 e as 16 semanas é habitual que pareça incompletamente formado, razão pela qual a DWM não deve ser diagnosticada antes das 18 semanas [1]. No primeiro trimestre, o quarto ventrículo comunica com a bolsa de Blake, uma evaginação da sua área membranosa posterior; após a fenestração da bolsa, que origina o forame de Magendie, a comunicação passa a fazer-se com a cisterna magna, e por isso uma «fossa posterior quística» às 13–14 semanas corresponde, na maioria dos casos, a um aspeto normal do desenvolvimento [14]. Quando a bolsa não fenestra, persiste como BPC; quando a área membranosa anterior não se resolve e o vérmis inferior não se desenvolve, a tela coroideia fica espessada e o plexo coroide é deslocado inferolateralmente, aspeto que define a DWM nos critérios atuais [3, 47].

O lábio rômbico, uma zona progenitora dorsal que origina os neurónios do vérmis posterior, está especificamente perturbado na DWM: a análise histológica e transcriptómica de cerebelos fetais humanos mostrou redução da proliferação e da autorrenovação dos progenitores e alteração da vasculatura [40]. Os autores propuseram um modelo unificado, segundo o qual um insulto ao lábio rômbico antes das 14 semanas pós-conceção origina DWM e um insulto posterior origina hipoplasia do vérmis [40]. A correlação radiopatológica de nove autópsias fetais com DWM e oito controlos confirmou que, na DWM, a tela coroideia está espessada, com duas camadas de aracnoide revestidas por epitélio de plexo atenuado, e o plexo coroide está deslocado inferolateralmente [47].

Aldinger e colaboradores identificaram, entre os genes com variantes em doentes com malformações cerebelosas, vários com expressão elevada em células vasculares (BRAF, DDX3X, FGFR1, FOXP1, PPP1CB, SETD2), e documentaram variantes de novo de ganho de função em PDGFRB em doentes com hipoplasia cerebelosa e megacisterna magna; a hipótese vascular une as causas genéticas e as não genéticas, como a hemorragia cerebelosa pré-natal, a prematuridade extrema e a gemelaridade [34].

2.2. Arquitetura etiológica

A DWM é etiologicamente heterogénea. No registo europeu EUROCAT, entre 562 casos de DWM (2002–2015), 48,6% tinham a malformação cerebral como anomalia isolada, 24,2% tinham outras anomalias estruturais não cerebrais, 19,2% tinham anomalias cromossómicas e 5,5% síndromes genéticas [11]. Em séries ecográficas pré-natais mais antigas, a proporção de cariótipos anómalos chegava a 46% dos fetos com «Dandy-Walker» e 36% dos fetos com «variante de Dandy-Walker» testados (Boston, 99 fetos) [48], e o Oxford Desk Reference resume que quase metade dos fetos com DWM tem uma anomalia cromossómica [1]. Estas proporções dependem do momento do diagnóstico e da população: as séries pré-natais incluem fetos com aneuploidias letais que não chegam ao período pós-natal.

Entre as crianças com DWM sem diagnóstico genético prévio, a sequenciação do exoma identificou uma causa em 16% (7/43) na coorte de Aldinger e colaboradores, contra 51% (29/57) nas crianças com hipoplasia cerebelosa; quando se excluíram os doentes com fatores de risco pré-natais (prematuridade extrema, gemelaridade, hemorragia), o rendimento subiu para 23% (7/31) na DWM e 72% (26/36) na hipoplasia cerebelosa [34]. Fatores pré-natais não genéticos estavam presentes em 28% (12/43) dos doentes com DWM, e entre os 12 pares de gémeos discordantes, seis eram discordantes para DWM, quatro deles monozigóticos [34]. Numa coorte de 91 indivíduos com DWM associada a outras anomalias referenciados para exoma clínico num laboratório dos Estados Unidos (2012–2025), o rendimento foi de 35,2% (32/91) [12]. Os genes envolvidos (27 na coorte de 2019, 31 na de 2026) estão, na sua maioria (78% em 2019), associados a perturbações gerais do neurodesenvolvimento e não a malformações cerebelosas específicas [12, 34].

Os genes com evidência direta de DWM isolada são poucos: a deleção contígua de ZIC1 e ZIC4, a alteração de dosagem de FOXC1 e, na forma com cefalocelo occipital, NID1 e LAMC1 [6, 12].

2.3. Deleção 3q24 com ZIC1 e ZIC4

O ZIC1 (identificador do HUGO Gene Nomenclature Committee [HGNC] 12872; 3q24; transcrito de referência MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI, NM_003412.4) e o ZIC4 (HGNC:20393; 3q24; transcrito MANE NM_032153.6) são genes adjacentes que codificam fatores de transcrição com dedos de zinco C2H2, homólogos do gene odd-paired da drosófila [8, 49, 50]. O ZIC1 intervém na neurogénese, na organogénese precoce do SNC, na medula dorsal, na maturação do cerebelo e na distribuição dos neurónios pontinos que originam fibras musgosas, e retém GLI1 e GLI3 no citoplasma, modulando a via hedgehog [49]. Nos murganhos com perda de Zic1 e Zic4, o cerebelo é pequeno porque a proliferação pós-natal dos progenitores das células granulares, dependente do sonic hedgehog (Shh), está reduzida, com diminuição de Ptch1, Gli1 e Mycn; o padrão de foliação do vérmis anterior depende dos genes Zic por um mecanismo independente do Shh [51].

A DWM resulta da deleção heterozigótica dos dois genes ligados [4]. O doente japonês descrito por Tohyama e colaboradores (2011) tinha DWM, défice intelectual, epilepsia, espinha bífida e dismorfia (sobrancelhas espessas, nariz largo, lábios grossos, macroglossia), com deleção intersticial 3q23-q25.1 confirmada por hibridação in situ por fluorescência (FISH) e microarray que incluía ZIC1 e ZIC4 em 3q24; a face não era compatível com a síndrome de blefarofimose (FOXL2), cujo gene se localiza na mesma região [19]. O GeneGuidance descreve a deleção como «3q25.1»; a localização dos dois genes no HGNC é 3q24, e a designação 3q25.1 só se aplica a deleções maiores que se estendem a essa banda [8, 19, 49].

A interpretação de variantes de ZIC1 exige cuidado porque existem três mecanismos e três fenótipos distintos [49]. Variantes no último exão (exão 3) escapam ao decaimento mediado por mutações nonsense (NMD) e atuam por ganho de função, causando craniossinostose coronal grave com dificuldades de aprendizagem variáveis (craniossinostose 6, OMIM 616602; cinco famílias, quatro com variantes nonsense e uma com missense); o fenótipo OMIM 618736, «anomalias cerebrais estruturais com défice intelectual e craniossinostose», inclui microcefalia, agenesia do corpo caloso, anomalias da fossa posterior, hipoplasia dos hemisférios cerebelosos e ausência parcial do vérmis com fusão dos hemisférios [49]. Variantes missense nos exões 1 e 2, no domínio de dedos de zinco, atuam por perda de função e causam perturbação do neurodesenvolvimento sem craniossinostose; uma série de 2026 reuniu 18 variantes em 22 famílias e 30 indivíduos, com craniossinostose, dismorfia, anomalia cerebral e atraso em 12 famílias e perturbação isolada do neurodesenvolvimento em 10 [49]. A craniossinostose relacionada com ZIC1 figura também nos capítulos do GeneReviews sobre a síndrome de Saethre-Chotzen e os forames parietais aumentados, como diferencial de craniossinostose coronal [52, 53]. O terceiro mecanismo é a deleção contígua ZIC1–ZIC4, a única associada à DWM. A Gene Curation Coalition (GenCC) classifica a relação entre variantes de ZIC1 isolado e DWM como «Limited», e a Clinical Genome Resource (ClinGen) não encontrou evidência de que a haploinsuficiência de ZIC1 isolado seja patogénica; por isso, uma variante pontual em ZIC1 não deve ser relatada como causa de DWM [49]. A ClinGen classifica como definitiva a relação de ZIC1 com a craniossinostose 6 [49].

2.4. Alteração de dosagem 6p25.3 com FOXC1

O FOXC1 (HGNC:3800; 6p25.3; NM_001453) codifica um fator de transcrição forkhead necessário ao desenvolvimento do segmento anterior do olho derivado da crista neural; a haploinsuficiência está estabelecida (ClinGen: pontuação 3 para haploinsuficiência, 0 para triplossensibilidade) e as variantes heterozigóticas e as deleções 6p25 causam a síndrome de Axenfeld-Rieger tipo 3 (OMIM 602482) e a disgenesia do segmento anterior tipo 3 (OMIM 601631) [20]. Na síndrome de Axenfeld-Rieger, o PITX2 (4q25) explica 40 a 55% dos casos e o FOXC1 8 a 25%, e o glaucoma surge mais cedo com FOXC1 (idade média de 6 anos) do que com PITX2 (18 anos) [21].

Aldinger e colaboradores demonstraram em 2009 que deleções ou duplicações de 6p25.3 que incluem FOXC1 se associam a hipoplasia do vérmis cerebeloso, megacisterna magna e DWM, e que os primeiros estudos de imagem cerebral em doentes com variantes pontuais de FOXC1 e síndrome de Axenfeld-Rieger mostravam hipoplasia vermiana [5]. Os murganhos sem Foxc1 têm alterações embrionárias do lábio rômbico por perda de moléculas sinalizadoras secretadas pelo mesênquima, com perda da expressão de Atoh1 no vérmis, e os hipomorfos homozigóticos têm hipoplasia vermiana; a conclusão foi que a alteração isolada de FOXC1 causa hipoplasia do vérmis e contribui para a megacisterna magna e a DWM, através da interação entre o mesênquima e o neuroepitélio [5]. Os hipomorfos Foxc1 formam um lóbulo posterior incompleto que reproduz o «sinal da cauda» da RM humana, e os cerebelos fetais humanos com deleção 6p25 têm fenótipo sobreponível [54].

A síndrome de deleção subtelomérica recorrente 6p25 (OMIM 612582) associa disgenesia do segmento anterior, surdez, cardiopatia congénita, malformações do SNC (DWM, hidrocefalia), atraso do desenvolvimento, hipertelorismo e fendas palpebrais descendentes [10, 21, 55]. Na série de Lyon de seis fetos com DWM aparentemente isolada e cariótipo convencional normal, dois tinham deleção subtelomérica 6p [56]. O GeneGuidance não menciona a DWM no registo do FOXC1: a ligação entre FOXC1 e o cerebelo provém da literatura primária e dos livros de referência [5, 20].

2.5. DWM com cefalocelo occipital autossómica dominante: NID1, LAMC1 e locus 2q36.1

A DWM com cefalocelo occipital de transmissão autossómica dominante foi primeiro ligada ao locus 2q36.1 numa família vietnamita-americana (LOD multipoint 3,3; região de 1,1 Mb, sem variantes codificantes nos cinco genes da região); uma família brasileira com o mesmo fenótipo não apresentava ligação a esse locus, o que demonstrou heterogeneidade de locus, e um caso isolado de DWM tinha uma deleção terminal 2q [7]. Darbro e colaboradores (2013) identificaram por sequenciação do exoma uma variante em NID1 (1q42.3; MANE NM_002508.3) numa família e uma variante em LAMC1 (1q25.3; MANE NM_002293.4) noutra; ambas perturbam a interação entre o nidogénio-1 e a cadeia γ1 da laminina na membrana basal, implicando a matriz extracelular na patogénese [6, 8].

Duas famílias adicionais de três gerações com variantes em NID1 alargaram o fenótipo [25]. A variante NID1 NM_002508.2:c.1162C>T foi descrita em duas famílias de três gerações (McNiven 2019), com um espetro que vai do cefalocelo occipital com defeito ósseo e quistos aracnoideus até um pequeno defeito ósseo occipital isolado; normalizada no transcrito MANE, corresponde a NM_002508.3:c.1162C>T, para a qual o VariantValidator prevê NP_002499.2:p.(Gln388Ter) (coordenada no genoma de referência GRCh38: NC_000001.11:g.236038227G>A) [25, 57]. Os autores propuseram a designação «anomalias da fossa posterior com cefalocelos occipitais autossómicas dominantes», porque a DWM não é obrigatória [25]. Uma terceira família (Dietvorst 2023) tinha a variante NM_002508.3:c.3336T>G p.(Asn1112Lys) (NC_000001.11:g.235980545A>C) [25, 57]. Em todas as famílias houve penetrância incompleta e variabilidade intrafamiliar, o exame neurológico e o desenvolvimento psicomotor dos portadores relatados eram normais, e a imagem de familiares aparentemente não afetados revelou o extremo ligeiro do espetro [25]. A relação NID1–DWM não tem fenótipo OMIM mapeado nem classificação ClinGen nas fontes consultadas [25].

2.6. Síndrome 3C (Ritscher-Schinzel): WASHC5 e CCDC22

O WASHC5 (antes KIAA0196; 8q24.13; MANE NM_014846.4) codifica a estrumpelina, proteína de 1159 aminoácidos que integra o complexo WASH pentamérico (WASH1, FAM21, estrumpelina, KIAA1033/SWIP e CCDC53), recrutado aos endossomas pelo retrómero [8, 10]. O CCDC22 (Xp11.23; MANE NM_014008.5) é uma proteína de andaime do complexo CCC (CCDC22, CCDC93 e proteínas COMMD), que com o complexo Retriever forma o complexo Commander e regula a reciclagem endossómica do recetor das lipoproteínas de baixa densidade (LDLR) e das integrinas; participa também na ativação do NF-κB [10, 23]. A perda de função de qualquer dos complexos explica a hipercolesterolemia observada nos doentes, por mislocalização do LDLR [10]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation escreve o símbolo antigo como «KIAA9196», o que é um erro tipográfico: o símbolo correto era KIAA0196, hoje WASHC5 [8, 58].

Todos os indivíduos das Primeiras Nações do norte do Ontário e de Manitoba testados eram homozigóticos para NM_014846.3:c.3335+2T>A (MANE NM_014846.4:c.3335+2T>A; GRCh38 NC_000008.11:g.125032239A>T), variante do local dador de splicing que causa salto do exão 27, desvio da grelha de leitura, codão de terminação após o aminoácido 1128 (perda dos 99 aminoácidos C-terminais, substituídos por 68 novos), redução média de 7,8 vezes do transcrito por NMD e redução de 60% da proteína [10, 39, 57]. No CCDC22 foram descritas NM_014008.4:c.1670A>G p.(Tyr557Cys), com redução de 50% da expressão, numa grande família australiana com défice intelectual ligado ao X (Voineagu 2012), e NM_014008.4:c.49A>G p.(Thr17Ala), com redução de cinco vezes do mRNA e retenção do intrão 1, em dois irmãos austríacos (Kolanczyk 2015); a numeração não se altera no transcrito MANE NM_014008.5 [10, 23, 57]. Variantes hipomórficas de CCDC22 que afetam a ligação às proteínas COMMD causam um fenótipo atenuado sem malformações cardíacas nem cerebrais, e foram também descritas encefalopatia epilética e epilepsia focal com displasia cortical focal [23]. Uma grande família colombiana com fenótipo de Ritscher-Schinzel sem variantes em WASHC5 nem em CCDC22 demonstra heterogeneidade genética adicional [10]. Kolanczyk e colaboradores propuseram a designação «WASHopatias» para o grupo [10].

O WASHC5 tem uma doença alélica distinta: a paraplegia espástica hereditária tipo 8 (SPG8, OMIM 603563), autossómica dominante, causada por variantes missense com efeito dominante, enquanto a síndrome 3C resulta de perda de função bialélica [59]. A SPG8 é uma paraplegia espástica pura com início entre os 10 e os 59 anos, penetrância de 90 a 100%, responsável por cerca de 4 a 5% das paraplegias espásticas hereditárias, descrita em doentes norte-americanos, britânicos e brasileiros [59].

2.7. Síndrome de Pettigrew: AP1S2

O AP1S2 (Xp22.2; NM_003916) codifica a subunidade σ1B do complexo adaptador AP-1, que medeia o recrutamento de clatrina na rede trans-Golgi e nos endossomas [24]. A doença ligada ao X que resulta da perda de função foi historicamente dividida em três designações — síndrome de Pettigrew (MRXS5), síndrome de Fried e MRX59 — e corresponde hoje a uma entidade única (OMIM 304340; ORPHA:1568) [24, 60]. Todas as variantes descritas são de perda de função, a expressividade é muito variável dentro das famílias e entre elas, e as mulheres portadoras são, em regra, não afetadas [24]. No Inborn Metabolic Diseases, o AP1S2 figura entre as doenças do tráfego celular que causam DWM, ao lado do KIAA1109 (síndrome de Alkuraya-Kucinskas, com artrogripose e DWM) [61, 62].

2.8. Outros genes associados à DWM

O estudo de Aldinger e colaboradores (2019) identificou genes não sindrómicos de epilepsia, défice intelectual e autismo com cerebelo anómalo (AHDC1, AUTS2, BCL11A, DDX3X, FOXP1, KIF4A, PUS3, SETD2, SPTAN1, STXBP1, TMLHE); FOXP1, SETD2, PUS3, ZIC1–ZIC4 e FOXC1 associaram-se tanto à hipoplasia cerebelosa como à DWM [34]. Os genes conhecidos antes desse estudo, excluídas as α-distroglicanopatias e as ciliopatias, eram CASK, OPHN1, ZIC1–ZIC4 e FOXC1 [34]. A coorte de 2026 de DWM associada a outras anomalias descreveu nove expansões fenotípicas, todas em genes de síndromes conhecidas, com a DWM considerada de baixa penetrância em KMT2D, nos genes da via Ras/MAPK e em SMARCB1 [12].

Fonte: Araji e colaboradores, 2026, Tabela 1 [12]. No artigo, o transcrito da variante COL4A1 provisória está impresso como «NM_0018456.6», erro tipográfico; as variantes foram transcritas como publicadas, sem normalização independente.

Em 2026 foram publicados três relatos que alargam o espetro. No Japão, a sequenciação do genoma em três doentes com DWM identificou variantes heterozigóticas em TUBB2B num doente e em TUBB3 noutro, sugerindo que parte dos casos rotulados como DWM pertence ao espetro das tubulinopatias com hipoplasia cerebelosa [63]. Na Índia, uma criança com hidrocefalia comunicante congénita grave, DWM, hipoplasia cerebelosa e dismorfia tinha a variante homozigótica WDR91 NM_014149.4:c.1245_1246del p.(Arg415SerfsTer64), com pais heterozigóticos assintomáticos; o gene, aparentado com o WDR81 (CAMRQ2, OMIM 610185; hidrocefalia congénita 3, OMIM 617967), não estava catalogado no OMIM à data [64]. Na China, uma rapariga de 16 meses com «variante de Dandy-Walker», microcefalia, epilepsia e atraso global grave tinha CACNA1I NM_021096.4:c.4891T>A p.(Phe1631Ile) em heterozigotia e LRP5 NM_002335.4:c.1310C>T p.(Thr437Met) em homozigotia numa região de homozigotia do cromossoma 11, apresentados como hipótese de diagnóstico dual; o resumo não indica a classificação das variantes segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [65]. Os três relatos são casos únicos ou séries de três doentes e não estabelecem, por si, uma relação gene–doença.

Outras causas monogénicas surgem nas séries de diagnóstico diferencial. A síndrome tipo Ritscher-Schinzel por VPS35L (autossómica recessiva) partilha défice intelectual, cardiopatia, coloboma e hipoplasia vermiana [10]. A síndrome DPH1 (síndrome de Loucks-Innes; défice de diftamida; OMIM 616901; ORPHA:459061; autossómica recessiva) associa DWM, hipoplasia vermiana ou quisto da fossa posterior a atraso, escafocefalia com ou sem craniossinostose, cabelo escasso, baixa estatura, unhas dos pés hipoplásicas e cardiopatia; menos de 20 doentes estavam descritos em 2021 [10, 66]. Uma variante intrónica de DPH1, c.749+39G>A, não foi detetada por microarray nem por exoma e só foi identificada por reanálise, com confirmação por sequenciação de RNA (Waskow 2025); no transcrito MANE NM_001383.6 a base de referência concorda (NC_000017.11:g.2039862G>A), mas o transcrito usado na publicação original não consta das fontes consultadas [57, 66]. Na síndrome queratite-ictiose-surdez (KID), a variante GJB2 NM_004004.6:c.148G>A p.(Asp50Asn), historicamente designada D50N, foi associada a DWM em oito de nove doentes de uma série, todos com alterações neurológicas mínimas ou ausentes [67, 68]. Numa coorte de Riade, com elevada consanguinidade, predominaram causas monogénicas autossómicas recessivas (MPL, C5orf42/CPLANE1, ISPD/CRPPA, PDHA1, PNPLA8, JAM3, COL18A1) [69].

2.9. Erros inatos do metabolismo com DWM ou anomalias da fossa posterior

Vários erros inatos do metabolismo produzem DWM ou anomalias da fossa posterior, e o reconhecimento tem implicações terapêuticas. Os rapazes com variante hemizigótica em EBP (défice de isomerase Δ8-Δ7 dos esteróis) podem ter fenótipo semelhante ao da síndrome de Smith-Lemli-Opitz, com DWM e agenesia do corpo caloso, ictiose e mortalidade elevada entre o primeiro dia e os 4,5 anos [61, 70]. Na síndrome de Smith-Lemli-Opitz, a DWM e as suas variantes figuram entre as anomalias do SNC [71]. A forma neonatal grave do défice de carnitina palmitoiltransferase II (CPT II) associa-se a malformações congénitas, sobretudo quistos renais e defeitos de migração como a DWM [72, 73]. O défice de cofator de molibdénio (MoCD) pode cursar com megacisterna magna ou DWM, achados presentes na MoCD e tipicamente ausentes na encefalopatia hipóxico-isquémica, o que ajuda a distinguir as duas no recém-nascido com convulsões [74]. O défice de fumarato hidratase pode mostrar «quisto de Dandy-Walker» e agenesia do corpo caloso na ecografia pré-natal [75]. Na epilepsia dependente da piridoxina (ALDH7A1), a megacisterna magna, os quistos da fossa posterior e a hipoplasia cerebelosa não devem afastar a investigação do défice de antiquitina [76, 77]. No PMM2-CDG, a cisterna magna e a cisterna cerebelosa superior aumentam no fim do primeiro ano, com atrofia, e foram relatadas DWM e pequenos quistos da substância branca [78]; no B4GALT1-CDG foram observados DWM, hidrocefalia progressiva, coagulopatia e creatina cinase elevada, dado proveniente de um capítulo do GeneReviews entretanto retirado e citado apenas como referência histórica [79]. A síndrome de Huppke-Brendel (SLC33A1) causa hipoplasia cerebelosa de predomínio vermiano, DWM e megacisterna magna [80], e o défice de asparagina sintetase cursa com hipoplasia vermiana em 41% e quisto da bolsa de Blake ou quisto aracnoideu relatados [81]. No défice de NBAS da coorte iacuta, o vérmis era normal em 18 de 24 doentes e um tinha DWM [82].

2.10. Causas cromossómicas, teratogénicas e outros fatores não genéticos

Entre as causas cromossómicas, a trissomia 18 é a mais frequente nas séries pré-natais: numa coorte chinesa de 487 fetos com «DWM» em sentido lato, o cariótipo foi anómalo em 8,62% e a trissomia 18 correspondeu a 2,26% do total [31]. Na própria trissomia 18, a DWM surge em menos de 10% dos casos [83]. A duplicação 3q associa-se a agenesia do corpo caloso, disgenesia cortical e DWM [84]; a DWM é uma anomalia ocasional na síndrome XYY [85] e foi relatada na síndrome de Emanuel, com frequência desconhecida [86]. Na série de Lyon, um feto com DWM aparentemente isolada tinha deleção 4qter com trissomia parcial 7p, além dos dois com deleção 6p [56]. Na hipoplasia cerebelosa fetal, as alterações mais frequentes na CMA foram a deleção 5p15, a deleção 6q terminal e aberrações do cromossoma X [87]. A síndrome de aneuploidia em mosaico variegado associa microcefalia grave, catarata e DWM de forma variável; o capítulo do GeneReviews que a descrevia foi retirado e é citado apenas como referência histórica [88].

Os teratógenos devem ser procurados na anamnese [41]. Na embriopatia da varfarina, a exposição entre as 14 e as 20 semanas associa-se a microcefalia, hidrocefalia, DWM, agenesia do corpo caloso, atrofia cerebelosa mediana e anomalias oculares, e foi descrita DWM após exposição no primeiro trimestre [89]. Na embriopatia do ácido retinoico (isotretinoína, com semivida de 22 horas), as malformações da fossa posterior incluem hipoplasia cerebelosa, agenesia do vérmis, microdisgenesia cerebelosa e megacisterna [90, 91]. O Oxford Desk Reference manda perguntar pelo ácido retinoico, pelo citomegalovírus (CMV) e pelo consumo excessivo de álcool perante qualquer anomalia cerebelosa [41]. Na síndrome congénita por vírus Zika foram descritas anomalias da fossa posterior com hipoplasia do tronco cerebral, do cerebelo e da medula, e uma figura do Smith mostra uma coleção líquida da fossa posterior cujo diagnóstico diferencial é entre cisterna magna aumentada e BPC [92]. A diabetes materna e a infeção in utero são referidas como associações, por atribuição indireta [12].

No estudo caso-controlo norte-americano National Birth Defects Prevention Study (NBDPS; partos de 1997–2009; 160 casos e 10 200 controlos), a DWM associou-se a raça ou etnia materna negra não hispânica (razão de probabilidades ajustada [aOR] 2,0; IC95% 1,3–3,2), a história de infertilidade (aOR 2,4; IC95% 1,3–4,6) e à gravidez múltipla (aOR 3,9; IC95% 1,7–8,9); a ausência de associação com a maioria das exposições maternas estudadas foi interpretada como favorável a uma contribuição genética major [93]. A hemorragia cerebelosa pré-natal pode preceder uma DWM pós-natal (DWM «adquirida»), e o risco de lesão cerebelosa nos recém-nascidos com menos de 28 semanas pode atingir 16% (atribuição indireta) [34].

2.11. Variantes normalizadas citadas no artigo

As variantes estão descritas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), no transcrito MANE Select, com a descrição publicada original e a coordenada genómica GRCh38 obtida no VariantValidator [57].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Malformação de Dandy-Walker: apresentação e história natural por idade

O espetro clínico da DWM vai do achado assintomático ao quadro neonatal grave com hipotonia, dificuldade respiratória, hidrocefalia e convulsões [12]. A evolução descrita varia entre o desenvolvimento normal e a deficiência grave com morte perinatal, e o mau prognóstico fetal e perinatal relaciona-se sobretudo com as malformações extra-SNC, em particular as cardíacas [1]. Os dados que se seguem provêm de populações diferentes — fetos de séries pré-natais, crianças operadas, registos populacionais e bases administrativas — e não são diretamente comparáveis.

Período fetal. No EUROCAT (2002–2015), dos 562 casos de DWM, 39,2% nasceram vivos, 4,3% foram mortes fetais a partir das 20 semanas e 56,5% terminaram em interrupção médica da gravidez (IMG) após diagnóstico pré-natal; a deteção pré-natal foi de 87,6% [11]. Na série de Boston de Ecker e colaboradores, 86% dos fetos com «Dandy-Walker» tinham outras anomalias, com ventriculomegalia em 32% e cardiopatia em 38%; metade das 99 gravidezes foi interrompida e apenas três fetos com «Dandy-Walker» nasceram vivos, um deles normal às seis semanas [48]. Estes números refletem a época (anos 1990) e a terminologia antiga, que incluía casos hoje reclassificados.

Período neonatal e primeira infância. A hidrocefalia está presente em cerca de 80% das crianças com DWM, segundo a revisão de 2026 [12], e em 66% numa série pré-natal de 15 fetos [96]; na série de Lyon, as quatro crianças nascidas com DWM confirmada após diagnóstico pré-natal de forma isolada precisaram de derivação ventriculoperitoneal por hidrocefalia pós-natal precoce, mesmo com ventrículos normais no período pré-natal [1, 56]. Na série de Cincinnati, todos os sete doentes com DWM e seguimento pós-natal precisaram de derivação, 66% foram intubados ao nascer, nenhum precisou de traqueostomia e dois dos cinco sobreviventes não tinham défice neurológico [97]. No registo de malformações do Estado de Nova Iorque, a mortalidade infantil das crianças com «síndrome de Dandy-Walker» foi de 250 por 1000, e o risco aumentava com o número de anomalias associadas [98]. Na base de internamentos pediátricos norte-americana Kids' Inpatient Database (1997–2003; 14 599 doentes com o código ICD-9-CM 742.3), a mortalidade hospitalar foi dez vezes superior à de controlos emparelhados (razão de probabilidades 10,02) e a alta para destino desfavorável 4,59 vezes mais frequente; 20,4% foram submetidos a drenagem cirúrgica de LCR [99]. Estes dois últimos números medem internamentos e coortes de registo com codificação administrativa, não a história natural da DWM isolada.

Neurodesenvolvimento. A ideia de que a DWM implica défice intelectual foi corrigida pelas séries que separaram a DWM isolada da associada. Na série de Necker (26 doentes com DWM não sindrómica e critérios estritos, idade mediana de 10,5 anos), os 21 doentes cujo vérmis tinha duas fissuras, três lobos e fastígio não tinham outras malformações cerebrais e, com duas exceções explicadas por outras causas (síndrome do X frágil e leucomalácia periventricular), tinham funcionamento intelectual normal (quociente de desenvolvimento ou intelectual de pelo menos 85); os cinco com vérmis displásico (uma fissura ou nenhuma) tinham sempre anomalias cerebrais major, sobretudo agenesia completa do corpo caloso, e todos tinham défice intelectual [42]. A hidrocefalia e as malformações extracerebrais não se correlacionaram com o desfecho [42]. Numa segunda série do mesmo centro (20 doentes, idade média de 14,6 anos), os 14 doentes com desenvolvimento intelectual normal tinham lobulação vermiana normal e ausência de anomalias supratentoriais, e os autores concluíram que metade dos doentes com DWM tem desenvolvimento intelectual normal [100]. Na coorte genética de Aldinger e colaboradores, que excluiu doentes com diagnóstico prévio, o défice intelectual estava presente em 54% (20/37) dos doentes com DWM, contra 84% (48/57) na hipoplasia cerebelosa [34].

Tronco cerebral. Numa coorte multicêntrica de 329 doentes com fenótipo de Dandy-Walker, 73 tinham malformação adicional do tronco cerebral: uma forma ligeira, com desproporções anteroposteriores e hipoplasia pontina (57/73, 78%), e uma forma grave, com displasia tegmentar com pregas, saliências ou fendas (16/73, 22%); a forma grave associou-se a ventriculomegalia maciça, malformações do corpo caloso e da substância cinzenta, quistos inter-hemisféricos e, clinicamente, a maior disfunção bulbar, convulsões e mortalidade [101]. No estudo de critérios de 2022, havia dismorfia do tronco em 66,9% dos exames com DWM e hipoplasia pontina em 86,0% (189/220) [3]. As malformações em que a alteração do tronco é predominante, como a displasia tegmentar em capuz e a desconexão do tronco cerebral, constituem um diferencial próprio.

Epilepsia. Na coorte de Riade, as convulsões ocorreram em 45% dos doentes com DWM, contra 17,9% nas outras anomalias da fossa posterior [69]; a série de Cincinnati refere risco de epilepsia na DWM e na hipoplasia vermiana [97].

Apresentação tardia. O Orphanet descreve a apresentação precoce com hidrocefalia, abaulamento occipital e sinais da fossa posterior (paresias de pares cranianos, nistagmo, ataxia) [9]. A associação de doentes norte-americana descreve atraso do desenvolvimento, hipotonia e, mais tarde, espasticidade, ataxia, macrocefalia e sinais de hipertensão intracraniana por hidrocefalia (fonte destinada ao público leigo) [102].

3.2. Manifestações extra-SNC da DWM associada

As malformações associadas aumentam a probabilidade de etiologia sindrómica. A cardiopatia congénita está presente em cerca de 40% dos fetos com DWM e sugere anomalia cromossómica ou síndrome 3C; a polidactilia sugere trissomia 13 ou síndrome de Joubert; as anomalias renais, a artrogripose e a reversão sexual são outros indicadores [1]. Murray e colaboradores observaram associação com cardiopatia congénita, fenda labiopalatina e defeitos do tubo neural [37]. Na série de Carolina do Norte de 24 crianças com «variante de Dandy-Walker», 41,7% tinham anomalias cardíacas, 33,3% neurológicas e 20,8% gastrointestinais [103].

3.3. Quisto da bolsa de Blake

O BPC é habitualmente benigno: pode ser assintomático ou causar hidrocefalia na infância ou na idade adulta, com cefaleia, hipotonia, vertigem, síncope, vómitos, visão turva ou diplopia, nistagmo, papiledema ou atraso da marcha [28]. No período pré-natal, 42,7% (IC95% 35,7–49,8) dos BPC isolados resolvem in utero [104]; na série de Bolonha e Bari, o BPC e a MCM resolveram em cerca de um terço dos casos [29]. Na série de Cincinnati, o BPC podia complicar-se de hidrocefalia, mas o desfecho foi favorável [97]. O BPC persistente foi descrito em três doentes com perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com SETD2 [105].

3.4. Megacisterna magna

A MCM é, na maioria dos casos, assintomática, mas o Orphanet descreve uma evolução variável que pode incluir atraso da fala e da linguagem, atraso motor, dificuldades visuoespaciais e défice de atenção [30]. Nas séries pré-natais, a MCM isolada teve desfecho normal em todos os casos seguidos em Cincinnati e em Berna (12 de 12) [2, 106], e em 11 de 11 casos isolados de uma série inglesa em que a cisterna magna media mais de 10 mm entre as 18 e as 23 semanas [44].

3.5. Hipoplasia isolada do vérmis

O fenótipo da HV isolada vai do normal ao atraso motor e da linguagem, défice intelectual variável, hipotonia, ataxia, alterações oculomotoras, epilepsia, perturbação de hiperatividade com défice de atenção e ansiedade [32]. Em Boston, as 20 crianças com hipoplasia vermiana inferior isolada na RM fetal foram seguidas até à idade escolar (6,1 ± 1,9 anos): todas as que tiveram confirmação pós-natal tinham neurodesenvolvimento normal, e as duas com atrasos cognitivos ou comportamentais tinham uma malformação cerebelosa mais extensa; o stress parental manteve-se elevado [107]. Em Milão, seis de sete fetos com HV isolada confirmada por RM tiveram desfecho normal ou défices mínimos, com seguimento mediano de seis anos [108]. Na série de Cincinnati, a HV associou-se fortemente a condições genéticas e malformações cardíacas, e as probabilidades de marcha anómala foram 12 vezes superiores quando havia síndrome ou lesão associada [97].

3.6. Deleção 3q24 com ZIC1 e ZIC4

Os doentes descritos têm DWM com défice intelectual, epilepsia e dismorfia; o doente de Tohyama tinha também espinha bífida, sobrancelhas espessas, nariz largo, lábios grossos e macroglossia, numa deleção intersticial extensa 3q23-q25.1 em que outros genes podem contribuir para o fenótipo [4, 19]. O número de doentes descritos é reduzido e as fontes consultadas não permitem estimar a frequência do défice intelectual nem da hidrocefalia nesta entidade.

3.7. Alteração de dosagem 6p25.3 com FOXC1

O fenótipo cerebeloso da alteração de FOXC1 vai da hipoplasia vermiana à megacisterna magna e à DWM [5]. A síndrome de deleção 6p25 associa disgenesia do segmento anterior, surdez, cardiopatia congénita, malformações do SNC, hidrocefalia, atraso do desenvolvimento, hipertelorismo e fendas palpebrais descendentes; a face tem fronte proeminente, hipoplasia da face média, epicanto, ptose, proptose, orelhas anómalas, ponte nasal plana, filtro curto e liso e palato alto [10, 21]. A complicação ocular com maior impacto é o glaucoma, com risco de cerca de 50% na síndrome de Axenfeld-Rieger e início mais precoce com FOXC1 [21, 109]. Numa coorte de 128 indivíduos com variantes de PITX2 ou FOXC1 (Reis 2023), as recomendações derivadas incluíram vigilância oftalmológica vitalícia, audiometria repetida, ecocardiograma e avaliação dentária [20]. Como a deleção 6p25 partilha a DWM, a hidrocefalia, a cardiopatia e a anomalia da câmara anterior com a síndrome 3C, constitui o seu principal diagnóstico diferencial [10, 58].

3.8. Síndrome 3C (Ritscher-Schinzel)

A síndrome foi descrita em 1987 por Ritscher e colaboradores em duas irmãs com anomalias craniofaciais semelhantes, uma com canal auriculoventricular completo e «variante de Dandy-Walker» e outra com canal auriculoventricular parcial e DWM; em 1989, Verloes e colaboradores descreveram um terceiro caso e propuseram o nome 3C, de craniofacial, cerebellar e cardiac [58]. O GeneReviews define como achados cardinais as anomalias craniofaciais, os defeitos cerebelosos e as malformações cardiovasculares [10].

Crescimento. O peso ao nascer é geralmente normal e a baixa estatura é ligeira; muitos doentes desenvolvem obesidade na infância tardia, progressiva na idade adulta, que, associada ao pescoço curto, aumenta o risco de síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) [10].

Face e cabeça. Macrocefalia, braquicefalia, occipital plano (proeminente em alguns doentes), face hipotónica com tendência à protrusão da língua, face média curta e perfil plano, sobrancelhas arqueadas e espessas, fendas palpebrais descendentes, olhos afastados, ponte nasal deprimida, orelhas de implantação baixa com hélix superior sobredobrado, filtro curto e liso, palato alto ou fendido, pescoço curto e largo com implantação baixa do cabelo e pterígio [10]. A fenda palatina ocorre em menos de 5% (o palato alto é frequente), a micrognatia em cerca de 20% e o coloboma da íris e do nervo ótico em cerca de 20% [10].

SNC e desenvolvimento. As malformações mais comuns são a DWM, a hipoplasia vermiana, os quistos da fossa posterior e, menos frequentemente, a hidrocefalia [10]. A maioria dos doentes tem défice intelectual significativo, hipotonia neonatal e atraso motor e da fala, mas a maioria adquire marcha, alimenta-se sozinha e desenvolve uma fala limitada mas útil [10].

Coração. A cardiopatia está presente em mais de metade dos doentes: canal auriculoventricular, anomalias da válvula mitral (incluindo fenda mitral), comunicação interauricular, comunicação interventricular, dupla saída do ventrículo direito, estenose aórtica, estenose pulmonar e tetralogia de Fallot [10].

Mãos e esqueleto. Braquidactilia mais marcada no segundo raio, camptodactilia, polegares de implantação proximal e pregas palmares anómalas; a radiografia de oito doentes de Manitoba e do noroeste do Ontário mostrou primeiro metacarpo e quinta falange distal curtos, perfil metacarpofalângico «ondulado», sobretubulação dos metacarpos 2 a 4 e tufos distais proeminentes [10].

Metabolismo. A hipercolesterolemia, com colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) elevado desde a infância e sem xantomas descritos, deve-se à mislocalização do LDLR e foi descrita sobretudo com WASHC5 [10].

Achados em menos de 10%. Costelas ausentes, hipoplasia suprarrenal, atresia anal, glaucoma congénito, pé boto, aplasia cútis, hemangioma, hemivértebras, hipospádias, hérnia inguinal, má rotação intestinal, hipoplasia ungueal e mamilar, polidactilia e malformações renais; o défice imunitário humoral descrito num doente foi depois atribuído a perda gastrointestinal de IgG [10]. O Smith acrescenta, entre os achados ocasionais, heterocromia da íris, úvula bífida, défice de hormona de crescimento, surdez neurossensorial e artéria umbilical única [58].

Diferenças por gene. Os rapazes com variantes de CCDC22 têm fendas palpebrais ascendentes (raras nos doentes das Primeiras Nações), língua grande e protrusa mais marcada e achados ectodérmicos (hipoplasia ungueal, dentição anómala, aplasia cútis); não há correlações genótipo-fenótipo estabelecidas [10]. O GeneGuidance acrescenta, para o CCDC22, baixa estatura, curvatura vertebral, anomalias genitais e hipercolesterolemia [23].

Mortalidade: divergência entre fontes. O Smith refere morte antes dos 4 anos em metade dos casos relatados, sobretudo pela gravidade da cardiopatia, derivação para hidrocefalia raramente necessária e, no caso original de Ritscher, baixa estatura e défice intelectual ligeiro aos 21 anos [58]. Esta proporção resulta da literatura anterior à confirmação molecular, apurada a partir de casos graves publicados; a descrição do GeneReviews de 2020, baseada sobretudo na coorte molecularmente confirmada das Primeiras Nações, descreve doentes que, na maioria, adquirem marcha e fala útil e atingem a idade adulta com obesidade progressiva [10]. As duas fontes medem populações diferentes, e nenhuma fornece uma taxa de sobrevivência calculada numa coorte molecular com denominador.

3.9. Síndrome de Pettigrew

Os rapazes afetados têm défice intelectual geralmente grave a profundo (por vezes ligeiro), hipotonia precoce marcada, marcha atrasada ou ausente, fala limitada ou ausente, espasticidade progressiva, convulsões, coreoatetose, agressividade, traços autistas e dismorfia ligeira com grosseiramento facial; a imagem mostra hidrocefalia ou ventriculomegalia e DWM [24]. A mineralização dos gânglios da base é característica, mas está ausente no lactente, surge na infância e pode progredir, pelo que uma RM precoce normal não a exclui; a proteína do LCR pode estar elevada [24]. O Orphanet descreve depósito de ferro, face longa com fronte proeminente e evolução para contraturas [60].

3.10. DWM com cefalocelo occipital autossómica dominante

O fenótipo vai da DWM com cefalocelo occipital ao quisto aracnoideu e ao pequeno defeito ósseo occipital isolado; os portadores relatados nas famílias com NID1 tinham desenvolvimento psicomotor e exame neurológico normais [25]. Numa série cirúrgica de Lucknow (2012–2024), a DWM com encefalocelo occipital representou 3,9% (5/128) dos casos [110]. O cefalocelo occipital é também característico das síndromes de Meckel-Gruber e de Walker-Warburg, que devem ser consideradas antes de assumir a forma dominante [111, 112].

3.11. Síndrome PHACE

O acrónimo PHACE designa malformações da fossa posterior (posterior fossa), hemangioma infantil segmentar extenso, anomalias arteriais cervicocefálicas, anomalias cardíacas e coarctação da aorta e anomalias oculares (eye); acrescenta-se S (PHACES) quando existem defeitos esternais ou da linha média ventral, como fenda esternal e rafe supraumbilical [26, 27, 113]. O acrónimo foi criado em 1996 e os critérios de diagnóstico de 2009 foram revistos no consenso de 2016 [27]. O Smith integra a PHACE no espetro de malformação esternal–displasia vascular e considera a etiologia desconhecida [113]. O Orphanet conserva uma entrada histórica separada, «DWM–hemangioma facial» (ORPHA:1564), sem definição [26].

Fossa posterior e cérebro. As anomalias da fossa posterior vão de áreas focais de displasia cerebelosa a malformações quísticas, incluindo o «complexo de Dandy-Walker», com frequência entre 30,4% e 81% consoante a série; num estudo de neuroimagem, 41% (24/59) dos doentes tinham anomalias cerebrais estruturais, e todas as lesões unilaterais se acompanhavam de arteriopatia e hemangioma do mesmo lado [27]. As anomalias supratentoriais incluem quistos congénitos, displasia, perda de volume, alterações da migração neuronal, defeitos da linha média e hipofisários e enfarte isquémico adquirido [27].

Artérias. As anomalias vasculares são a manifestação extracutânea mais frequente; a estenose ou oclusão progressiva, com ou sem colaterais de tipo moyamoya, confere risco de acidente vascular cerebral isquémico arterial (AVCi). Na revisão de 22 casos publicados de AVCi na PHACE, a idade média foi de 13,6 meses, a apresentação foi com convulsões e hemiparesia, todos os enfartes ocorreram no território de pelo menos uma artéria estreitada ou não visualizada e 79% dos doentes tinham duas ou mais artérias anómalas [27].

Coração e aorta. A cardiopatia congénita está presente em 41 a 67% e a coarctação em 19 a 30%; as anomalias do arco são longas e complexas, com segmentos estreitados ou interrompidos adjacentes a dilatações aneurismáticas, e a origem aberrante da artéria subclávia, presente em 50% dos doentes com cardiopatia, torna a medição da pressão arterial nos quatro membros pouco fiável; 37% dos doentes com anomalias do arco precisam de cirurgia [27].

Outras manifestações. Cefaleia mais frequente, mais grave e mais precoce do que nas outras crianças; hipoacusia neurossensorial ipsilateral ao hemangioma ou de condução; disfagia e perturbações da fala e da linguagem, mais frequentes com malformação da fossa posterior; hipotiroidismo, hipopituitarismo com défice de hormona de crescimento, hipogonadismo hipogonadotrófico e insuficiência suprarrenal tardia; hipoplasia do esmalte em 28% de 18 crianças estudadas, todas com hemangioma intraoral [27].

3.12. Outras síndromes com DWM como achado frequente ou ocasional

Na síndrome de Walker-Warburg, a malformação cerebelosa está presente em 100%, a DWM em 53%, o encefalocelo occipital em 24% e as malformações da câmara anterior em 91% [112]. Na síndrome de Opitz G/BBB ligada ao X (MID1), defeitos da linha média cerebral — DWM e agenesia ou hipoplasia do corpo caloso ou do vérmis — estão presentes em cerca de metade dos rapazes que fizeram RM [114]. Na síndrome orofaciodigital tipo I (OFD1), as anomalias cerebrais atingem até 65% dos doentes e incluem agenesia cerebelosa com ou sem DWM [115, 116]. Na doença relacionada com CSF1R de início precoce, a DWM foi observada em 7 de 19 doentes de uma série, com calcificações e alterações da substância branca [117]. Na síndrome de Ehlers-Danlos musculocontratural por CHST14, a «variante de Dandy-Walker» surge em 9% (2/20) [118]. Na síndrome de Ellis-van Creveld, a DWM ocorre em menos de 5% [119, 120]. As restantes associações estão resumidas na tabela de diagnóstico diferencial da secção 6.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. No período pré-natal

A maioria das DWM é hoje suspeitada na ecografia morfológica do segundo trimestre: no EUROCAT, 87,6% dos casos tiveram diagnóstico pré-natal [11]. As diretrizes da International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) recomendam que, no rastreio de rotina, o plano axial transcerebeloso documente a presença e a forma do cerebelo e o LCR da cisterna magna; o cerebelo normal tem forma de borboleta, com os hemisférios unidos pelo vérmis, ligeiramente mais ecogénico, e a cisterna magna mede entre 2 e 10 mm [13]. Uma cisterna magna superior a 10 mm, um espaço quístico entre os hemisférios cerebelosos, um vérmis que não se vê a encerrar o quarto ventrículo depois das 18 semanas, um diâmetro transverso do cerebelo pequeno ou ventriculomegalia são motivos para referenciar a grávida para neurossonografia dirigida [1, 13]. Antes das 18 semanas, a suspeita deve ser comunicada como provisória, porque o vérmis ainda não está completo [1, 13].

No primeiro trimestre, uma «fossa posterior quística» é, na maioria dos casos, um achado normal do desenvolvimento, e deve ser interpretada com o plano médio-sagital [14]. A translucência da nuca aumentada foi descrita na síndrome 3C por WASHC5, e nas gravidezes em risco recomenda-se ecografia do primeiro trimestre dirigida à cardiopatia e à translucência da nuca [10].

As indicações para neurossonografia dirigida que se aplicam a este artigo incluem a suspeita de malformação no rastreio, a história familiar de malformação hereditária do SNC, a gravidez anterior com malformação, a cardiopatia congénita fetal, a gravidez gemelar monocoriónica, a suspeita de infeção congénita, a exposição a teratógenos e um resultado de CMA com achado de significado incerto [13].

4.2. No recém-nascido e no lactente

Os sinais de alerta são o perímetro cefálico excessivo ou em crescimento rápido, a fontanela tensa, o abaulamento occipital, a hipotonia, a dificuldade respiratória, as apneias, a disfunção bulbar (dificuldade de sucção e deglutição), o nistagmo e as convulsões [9, 12, 101]. A respiração episódica irregular, com hiperventilação alternando com hipoventilação, os movimentos oculares anómalos (apraxia oculomotora) e a polidactilia orientam para a síndrome de Joubert e outras ciliopatias [41]. No recém-nascido com convulsões, a presença de megacisterna magna ou de DWM numa encefalopatia aparentemente hipóxico-isquémica deve levar a excluir o défice de cofator de molibdénio [74].

4.3. Na criança, no adolescente e no adulto

Uma DWM pode ser descoberta mais tarde, durante a investigação de macrocefalia, atraso do desenvolvimento, ataxia, cefaleia ou sinais de hipertensão intracraniana, ou como achado acidental [9, 102]. O BPC pode manifestar-se na idade adulta com hidrocefalia, cefaleia, vertigem, síncope, alterações visuais ou papiledema [28]. Na criança atáxica e na paralisia cerebral atáxica, a RM de alta resolução é necessária antes do aconselhamento definitivo, porque as lesões estruturais congénitas do cerebelo modificam o risco de recorrência [121, 122].

4.4. Sinais que sugerem uma entidade genética específica

4.5. Sinais de urgência

São sinais de urgência neurocirúrgica os sinais de hipertensão intracraniana por hidrocefalia, a apneia e a disfunção bulbar progressiva, e, no doente derivado, os sinais de disfunção ou de infeção da derivação, complicações que motivaram revisão cirúrgica nas séries publicadas [9, 16, 17, 101]. Na síndrome PHACE, as convulsões ou a hemiparesia de início súbito num lactente devem ser tratadas como suspeita de AVCi [27]. Não existe rastreio neonatal laboratorial para a DWM.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de imagem

Não existe um critério diagnóstico único aceite por todas as fontes; a tabela compara as definições usadas, porque as séries publicadas aplicaram critérios diferentes.

Os critérios de 2022 resultaram da revisão de 446 exames de centros internacionais, com reclassificação do diagnóstico em 96 (21,5%; 24% dos fetais e 19% dos pós-natais); os erros iniciais tendiam a confundir a DWM com hemorragia intraventricular e com BPC [3]. O ângulo tegmento-vermiano (ATV) isolado discriminou DWM de não-DWM com estatística C de 0,901 nos exames pós-natais, e modelos otimizados atingiram 0,927 no período pré-natal e 0,944 no pós-natal; no exemplo publicado, um recém-nascido com DWM tinha ATV de 35° e ângulo fastigial de 119° [3]. Numa série de RM fetal de 27 casos, o ATV foi significativamente maior na DWM do que na HV e no BPC, e o BPC foi definido como vérmis de tamanho normal para a idade gestacional com ATV superior a 18° [123]. A tela coroideia foi visível com confiança ou de forma limítrofe em 53 a 72% de 100 RM fetais, com concordância entre observadores moderada (κ 0,49; IC95% 0,34–0,62), e o plexo coroide em apenas 21 a 27% (κ 0,27; IC95% 0,10–0,44), o que limita o uso destes marcadores na prática [47].

A abordagem pelo tamanho da fossa posterior, proposta por Shekdar e reproduzida no Oxford Desk Reference, continua útil como primeira orientação: uma fossa posterior pequena sugere síndromes genéticas com hipoplasia vermiana, rombencefalossinapse, hipoplasias pontocerebelosas ou atrofia cerebelosa; uma fossa posterior grande sugere DWM, BPC, MCM ou quisto aracnoideu, na maioria perturbações esporádicas do desenvolvimento [1]. Os critérios de 2022 lembram que o tamanho da fossa posterior não é, por si, critério de DWM [3].

5.2. Neurossonografia dirigida e ressonância magnética fetal

A ISUOG distingue o exame de rastreio do SNC fetal da neurossonografia dirigida [13, 14]. No rastreio do segundo trimestre, os planos axiais transventricular e transcerebeloso, com o transtalâmico para a biometria, são suficientes; a largura do átrio, o diâmetro transverso do cerebelo (que aumenta cerca de 1 mm por semana entre as 14 e as 21 semanas), o diâmetro biparietal e o perímetro cefálico fazem parte da biometria, e a cisterna magna só se mede quando parece anormal, do bordo externo do ponto mais dorsal do vérmis à face interna do occipital, com valores normais de 2 a 10 mm (ligeiramente acima de 10 mm na dolicocefalia) [13]. Numa gravidez de baixo risco com planos satisfatórios, perímetro cefálico normal, átrio inferior a 10 mm e cisterna magna entre 2 e 10 mm, o risco de anomalia diagnosticável do SNC é muito baixo e não são necessários mais exames [13].

A neurossonografia dirigida deve ser feita preferencialmente por via transvaginal; quando esta não é possível (apresentação pélvica, gémeos), usa-se a via transabdominal com sondas lineares ou microconvexas de alta frequência (8–9 MHz) [14]. O plano mediano posterior, obtido pela fontanela posterior ou pela sutura sagital com o feixe a cerca de 90° em relação ao tronco, é o melhor para a fossa posterior: mostra o vérmis com o fastígio, a fissura primária (e a secundária no fim da gravidez), os lóbulos, o quarto ventrículo triangular, a cisterna magna, o mesencéfalo, a ponte, o bulbo e o tentório; planos coronais centrados no vérmis e a aquisição tridimensional com correlação multiplanar são recomendados [14]. O plano coronal permite reconhecer o plexo coroide do quarto ventrículo deslocado «para baixo e para fora» [67].

A RM fetal complementa a neurossonografia para questões específicas que esta não resolveu, e pode substituí-la como exame de segunda linha quando não está disponível ou é inadequada, se o operador tiver formação em RM fetal; com neurossonografia adequada por operador experiente, a RM é necessária em apenas 7 a 15% dos casos (atribuição indireta) [14]. A ISUOG recomenda que a RM seja pedida pelo especialista que fez a neurossonografia dirigida e não diretamente a partir de uma suspeita do rastreio, porque as referenciações inapropriadas aumentaram as anomalias «só vistas na RM» e as taxas de falsos positivos [13, 14]. A diretriz de RM fetal de 2023 considera as anomalias cerebelosas ou vermianas uma indicação, inclusivamente para confirmar a ausência de patologia associada em achados ecográficos aparentemente isolados, e recomenda considerar a RM sempre que possa acrescentar informação [15]. A RM antes das 18 semanas raramente acrescenta à ecografia transvaginal; a sua utilidade cresce a partir das 22 semanas e o detalhe é máximo entre as 26 e as 32 semanas; nos países em que a IMG tem de ser decidida antes das 24 semanas, a RM antes desse limite pode apoiar a decisão [15]. A RM sem contraste, a 1,5 T ou 3 T, não se associou a efeitos fetais adversos em nenhuma fase da gravidez, com limite de taxa de absorção específica de corpo inteiro de 2 W/kg [15]. A série de Lyon sublinhou que a RM fetal não conseguiu analisar a fissuração e a lobulação do vérmis, os parâmetros com maior valor prognóstico pós-natal [42, 56].

5.3. Exatidão do diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal da DWM é confirmado após o nascimento numa proporção variável. Na meta-análise de D'Antonio e colaboradores (22 estudos, 531 fetos com anomalias da fossa posterior isoladas na ecografia), o diagnóstico pré-natal não foi confirmado em 28,2% (IC95% 8,5–53,9) das DWM, 32,4% (18,3–48,4) das HV, 9,8% (2,9–20,1) dos BPC e 7,1% (2,3–14,5) das MCM [124]. Em Bolonha e Bari (105 fetos, 2001–2010), o diagnóstico ecográfico foi exato em 88% dos 65 casos confirmáveis e a RM foi mais informativa em apenas 1 de 51 [29]. Em séries turcas recentes, a discordância entre ecografia e RM atingiu 24,3%, sobretudo entre DWM e BPC [125], e a concordância global foi moderada a boa (κ 0,640) [126]. Uma série de Harper e colaboradores confirmou após o nascimento todas as DWM, mas apenas metade das «variantes» [43]. A HV diagnosticada antes das 20 semanas deve ser reavaliada, porque o desenvolvimento do vérmis não está completo [1, 124].

Um algoritmo de aprendizagem profunda (AIRFRAME, 10 centros, 251 fetos de 11 a 14 semanas) distinguiu fetos com fossa posterior quística ou espinha bífida aberta de fetos normais com área sob a curva de 0,94 (IC95% 0,88–0,99), sensibilidade de 81% (25/31) e especificidade de 93% (42/45) no conjunto de teste; trata-se de uma ferramenta de investigação sem validação prospetiva publicada [127].

5.4. Avaliação clínica e laboratorial pós-natal

A avaliação começa pela história com árvore genealógica de três gerações e pergunta dirigida à consanguinidade, pela anamnese de exposições pré-natais e pela revisão das imagens com um neurorradiologista [1, 41]. É necessário determinar se a anomalia se limita ao cerebelo ou envolve o córtex, se a hipoplasia se limita ao vérmis ou envolve os hemisférios, e, quando a distinção entre hipoplasia primária e atrofia não é clara, repetir a RM [41]. O exame procura macrocefalia (rara nas hipoplasias cerebelosas, sugere SNX14 ou PIGT) ou microcefalia, tónus e ataxia, fraqueza muscular (doença músculo-olho-cérebro, doenças mitocondriais), nistagmo e apraxia oculomotora (ciliopatias), quistos linguais e frénulos orais múltiplos (síndromes orofaciodigitais, Joubert), aniridia (síndrome de Gillespie) e polidactilia [41].

Os exames complementares orientados pelo fenótipo incluem hemograma (anemia aplástica na síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson), provas hepáticas (fibrose hepática nas ciliopatias), creatina cinase (distrofias musculares), função renal e ecografia renal (Joubert), observação oftalmológica com eletrorretinograma quando indicado, 7-desidrocolesterol (Smith-Lemli-Opitz), focagem isoelétrica da transferrina (doenças congénitas da glicosilação), fosfatase alcalina plasmática (alta ou baixa nas doenças da âncora de glicosilfosfatidilinositol), lactato e piruvato, eletromiografia e estudos mitocondriais conforme a suspeita [41]. Na DWM associada recomenda-se ecocardiograma [1, 97]. Na suspeita de síndrome 3C, a avaliação inicial inclui ecocardiograma, perfil lipídico (sem necessidade de jejum) em crianças mais velhas, adolescentes e adultos, ecografia renal, observação oftalmológica, RM cerebral se ainda não realizada, polissonografia se houver obesidade e sintomas, e doseamento de imunoglobulinas com títulos vacinais se houver infeções bacterianas de repetição [10].

5.5. Testes genéticos: ordem, rendimento e limites

Perante uma DWM fetal, deve oferecer-se cariótipo ou CMA e considerar sequenciação de painel, exoma ou genoma, com rastreio de infeções congénitas [1]. A posição da International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD) de 2022 considera que o rendimento da sequenciação de exoma ou genoma pré-natal é comparável e, em certas indicações, superior ao do cariótipo com CMA, e exige práticas laboratoriais padronizadas e aconselhamento pré e pós-teste detalhado [128]; atualiza a declaração conjunta ISPD/Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM)/Perinatal Quality Foundation de 2018 [129]. O American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) publicou em 2020 pontos a considerar sobre o exoma fetal [130]; o conteúdo destes dois últimos documentos não foi lido para este artigo. Na DWM associada a outras anomalias, os autores da coorte de 2026 propõem exoma clínico com CMA, ou genoma isolado, mesmo depois de um painel negativo [12].

A proporção de diagnósticos numa coorte referenciada não é a sensibilidade clínica do teste: depende dos testes feitos antes, da proporção de casos em trio (35,2% na coorte de 2026, cujo rendimento é inferior ao do trio) e do viés de referenciação para um laboratório de referência [12]. O rendimento da CMA foi de 14,6% nos defeitos da fossa posterior e de 25% na DWM em estudos citados pela coorte de 2026 (atribuição indireta) [12]. Numa série chinesa de 74 anomalias da fossa posterior confirmadas após o nascimento, nenhum feto com anomalia isolada ou acompanhada só de outras anomalias do SNC teve aneuploidia ou CNV patogénica [132], ao contrário da meta-análise de 2025, o que mostra a dependência do tamanho da amostra.

Os limites técnicos devem constar do aconselhamento. O exoma pode não detetar CNV, e por isso se pede a CMA antes, depois ou em simultâneo, ou se usa o genoma [12]. As variantes intrónicas profundas podem escapar ao microarray e ao exoma, como na síndrome DPH1, em que só a reanálise com sequenciação de RNA identificou a causa [66]. O mosaicismo parental de uma variante dominante pode passar despercebido e muda o risco de recorrência [67]. Na síndrome 3C, a sequenciação deteta cerca de 99% das variantes de WASHC5 nos doentes das Primeiras Nações, mas a proporção noutras etnias é desconhecida, e não há dados sobre deleções ou duplicações [10]. Um resultado negativo não exclui causa genética, sobretudo porque os fatores pré-natais não genéticos e as causas ainda não identificadas explicam parte dos casos [34].

O relatório deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão, a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a correlação com o fenótipo. Uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico [10]. Uma variante pontual em ZIC1 não deve ser relatada como causa de DWM, porque a evidência para essa relação é limitada [49].

5.6. Critérios clínicos das entidades sindrómicas

Síndrome 3C. Não existem critérios de consenso; os critérios mínimos de Leonardi e colaboradores (2001), derivados de 28 doentes da literatura, exigem os três seguintes: cardiopatia congénita que não seja apenas canal arterial patente; DWM, hipoplasia vermiana ou cisterna magna aumentada; e fenda palatina, ou coloboma ocular, ou quatro de seis traços faciais (occipital proeminente, fronte proeminente, fendas palpebrais descendentes, olhos afastados, ponte nasal deprimida, micrognatia) [10]. Estes critérios excluem doentes com confirmação molecular sem malformação cerebelosa ou cardíaca [10]. A estratégia molecular proposta é sequenciar primeiro o WASHC5 nos doentes das Primeiras Nações e nas raparigas, considerar primeiro o CCDC22 nos rapazes de outras origens, usar painel multigénico e, se o fenótipo for atípico, CMA e exoma ou genoma [10].

Síndrome PHACE. O consenso de 2016 define critérios major e minor por sistema [27].

Fonte: Garzon e colaboradores, 2016 [27]. A PHACE é definitiva com hemangioma da cabeça (incluindo o couro cabeludo) de mais de 5 cm de diâmetro e um critério major ou dois minor, ou com hemangioma do pescoço, do tronco superior ou do tronco e porção proximal do membro superior e dois critérios major; é possível com hemangioma da cabeça de mais de 5 cm e um critério minor, com hemangioma do pescoço ou do tronco e um critério major ou dois minor, ou sem hemangioma e com dois critérios major [27]. Deve rastrear-se a PHACE em todos os lactentes com hemangioma segmentar extenso da face ou do couro cabeludo; num estudo prospetivo, 31% dos lactentes com hemangioma facial de pelo menos 22 cm² (cerca de 5 × 4,5 cm) cumpriam os critérios [27]. O rastreio inclui exame físico dirigido ao olho e à linha média, ecocardiograma e RM com e sem gadolínio com angiografia por RM da cabeça, do pescoço e do arco aórtico [27].

5.7. Algoritmo prático

O percurso proposto, construído a partir das diretrizes e das coortes citadas, tem seis passos. Primeiro, perante uma fossa posterior anómala no rastreio a partir das 18 semanas, referenciar para neurossonografia dirigida, que classifica a anomalia (DWM, HV, BPC, MCM, quisto aracnoideu, hipoplasia cerebelosa) e procura outras anomalias do SNC e extra-SNC [13, 14]. Segundo, pedir RM fetal por indicação do especialista que fez a neurossonografia, idealmente depois das 20–22 semanas e dentro do prazo legal de decisão [15]. Terceiro, oferecer CMA (ou cariótipo quando a suspeita é de aneuploidia comum), seguida ou acompanhada de exoma ou genoma, sobretudo na DWM e na HV, e rastreio de infeção congénita; na MCM isolada a probabilidade de anomalia genética é muito baixa [1, 104, 128]. Quarto, no recém-nascido, confirmar a classificação por RM com os critérios atuais, avaliar a lobulação vermiana, o tronco cerebral e as anomalias supratentoriais, que determinam o prognóstico, e vigiar a hidrocefalia [3, 42, 56, 101]. Quinto, orientar a investigação pelo fenótipo associado (secção 4.4) e, se negativa, pedir exoma com CMA ou genoma [12]. Sexto, documentar os fatores pré-natais não genéticos, porque modificam o rendimento esperado e o risco de recorrência [34].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial estrutural da fossa posterior

O primeiro diferencial é morfológico e foi descrito na secção 5.1: DWM, HV global ou inferior, BPC, MCM, quisto aracnoideu e hipoplasia cerebelosa distinguem-se pelo tamanho e rotação do vérmis, pelo ATV, pela posição da tela coroideia e do plexo coroide e pelo ângulo fastigial [3]. A rombencefalossinapse isolada, com fusão completa ou parcial dos hemisférios cerebelosos, dos núcleos denteados e dos pedúnculos cerebelosos médios e ausência total ou parcial do vérmis, tem fossa posterior pequena e cerca de 100 casos publicados [1, 133]. A hemorragia intraventricular ou cerebelosa e as lesões cerebelosas adquiridas, sobretudo no prematuro, podem simular DWM, e o fenótipo estrutural só informa sobre a etiologia quando há sinais de hemorragia, inflamação ou lesão [3, 34]. No recém-nascido com síndrome congénita por vírus Zika, a coleção líquida da fossa posterior pode corresponder a cisterna magna aumentada ou BPC, com cerebelo e tronco hipoplásicos [92].

6.2. Tabela comparativa das entidades genéticas e sindrómicas

6.3. Diferenciais principais

Síndrome de Joubert. O sinal do dente molar — fossa interpeduncular profunda, pedúnculos cerebelosos superiores espessos e alongados e vérmis superior hipoplásico ou aplásico — resulta da ausência de decussação normal das fibras dos pedúnculos cerebelosos superiores e vê-se em cortes axiais ao nível do mesencéfalo [41, 111]. No período pré-natal, a DWM, a síndrome de Poretti-Boltshauser e outras hipoplasias vermianas entram no diferencial da síndrome de Joubert, e uma HV com polidactilia ou rins aumentados, quísticos ou hiperecogénicos sugere Joubert [134]. Na história pré-natal, a ventriculomegalia e a «variante de Dandy-Walker» orientam para Joubert ou Meckel-Gruber [111]. Na série de Pequim, o exoma diagnosticou 83,33% (5/6) dos fetos com Joubert [131]. Um feto com suspeita de «variante de Dandy-Walker» foi diagnosticado por exoma como Joubert tipo 10 (variante de splicing de OFD1) [115]. A prevalência ao nascer da síndrome de Joubert situa-se entre 1 e 9 por 100 000 segundo o Orphanet [144].

Hipoplasias pontocerebelosas. Caracterizam-se por fossa posterior pequena, hipoplasia da ponte e do cerebelo, microcefalia, dificuldades alimentares e curso neurodegenerativo, por vezes com fraqueza de tipo atrofia muscular espinhal; são autossómicas recessivas, exceto a forma por CASK, ligada ao X e mais frequente em raparigas [41]. Agrupam-se com as ataxias cerebelosas congénitas não progressivas com défice intelectual (CAMRQ, incluindo a forma por VLDLR) entre as ataxias de início precoce [41].

Distroglicanopatias e outras fenocópias. Um feto italiano de 17 semanas com suspeita de DWM familiar recorrente tinha a variante homozigótica FKTN NM_001079802.2:c.898G>A p.(Gly300Arg) e foi reclassificado como distroglicanopatia (MDDGA4), o que mudou o risco de recorrência para 25% [57, 95]. As tubulinopatias, com hipoplasia cerebelosa e displasia do tronco, também podem ser rotuladas como DWM [63].

Síndrome 3C versus deleção 6p25. As duas partilham défice intelectual, DWM, hidrocefalia, cardiopatia e anomalia da câmara anterior, e a face sobrepõe-se; distinguem-se pela CMA e por uma gestalt diferente [10]. O Smith já notava a sobreposição fenotípica das deleções subteloméricas 6p com a 3C [58].

Síndromes raras com DWM no Orphanet. O Orphanet regista entidades com poucos casos e sem descrições recentes, que devem ser conhecidas para evitar diagnósticos por epónimo sem base molecular: síndrome de craniossinostose–DWM–hidrocefalia (Braddock-Jones-Superneau; ORPHA:1538; OMIM 123155; autossómica dominante; sinostose sagital, dolicocefalia, hipertelorismo, micrognatia) [145]; DWM–polidactilia pós-axial (Pierquin; ORPHA:1566; OMIM 220220; autossómica recessiva; cinco casos, sem novas descrições desde 1999) [146]; dismorfia–macrocefalia–miopia–DWM (ORPHA:1970; OMIM 220219; três casos, sem novas descrições desde 1989) [147]; nevo glabelar capilar–megacisterna magna–hidrocefalia (ORPHA:2703; cinco casos, sem descrições desde 1979) [148]; síndrome tipo Meckel por NPHP3, antes designada displasia renal-hepato-pancreática com quistos de Dandy-Walker (ORPHA:3032; OMIM 267010; cerca de 10 casos) [149]; agenesia parcial do corpo caloso–HV com quistos da fossa posterior (KPNA7; ORPHA:401959; atraso global grave, epilepsia refratária) [150]; e microcefalia–hipoplasia do corpo caloso e do vérmis–dismorfia–défice intelectual (ORPHA:500159; OMIM 617751; autossómica dominante; quatro casos; gene RAC1 segundo o Orphanet) [151].

Outras associações. A DWM ou uma anomalia da fossa posterior foi descrita, como achado ocasional, nas síndromes de Rubinstein-Taybi (com Chiari e siringomielia), White-Sutton (POGZ), KBG, Sotos, Beckwith-Wiedemann (com indicação para estudar CDKN1C quando coexistem fenda palatina, anomalias da fossa posterior, onfalocelo ou hipospádias), Pitt-Hopkins, Bohring-Opitz, Neu-Laxova, Pallister-Hall, Matthew-Wood, Wiedemann-Rautenstrauch, Yunis-Varón, otopalatodigital tipo 2, displasia torácica de Jeune, polidactilia com costelas curtas, melanose neurocutânea, Kosaki, Peters plus, Marinesco-Sjögren, holoprosencefalia e cútis laxa [152–172]. O índice de padrões do Smith lista a DWM como achado frequente na síndrome 3C e na síndrome de Walker-Warburg, e como achado ocasional em várias outras, incluindo a síndrome branquio-óculo-facial, a embriopatia da varfarina e as sequências de lateralidade [173]. Na síndrome L1 (L1CAM), a DWM entra no diferencial da hidrocefalia congénita não sindrómica [174]. Na tabela de malformações cerebrais do diagnóstico diferencial dos defeitos do tubo neural, o manual brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar inclui a «síndrome de Dandy-Walker» [175].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento farmacológico dirigido à DWM nem a nenhuma das malformações quísticas da fossa posterior, e não foi identificado nenhum medicamento órfão para estas indicações nas fontes consultadas (a base de designações órfãs não foi pesquisada) [176]. O tratamento é neurocirúrgico quando há hidrocefalia ou efeito de massa, e de suporte para as manifestações neurológicas, cardíacas e sensoriais. Nas formas sindrómicas, a gestão é a da síndrome de base: a síndrome 3C e a síndrome PHACE dispõem de recomendações publicadas e são tratadas em subsecções próprias.

7.2. Tratamento da hidrocefalia na DWM

A hidrocefalia é a principal indicação cirúrgica. Na série de 2022, 93% (40/43) das derivações ventriculares observadas nos exames pós-natais correspondiam a DWM, contra uma minoria das outras anomalias da fossa posterior [3]. As opções são a derivação ventriculoperitoneal (DVP), a derivação cistoperitoneal (DCP), a derivação combinada ventrículo-cistoperitoneal (DVCP), a ventriculostomia endoscópica do terceiro ventrículo (VET), com ou sem stent aquedutal ou fenestração, e a excisão da membrana do quisto por craniectomia [16, 177]. Não existem ensaios aleatorizados; a evidência provém de séries retrospetivas de centros únicos, sobretudo da Índia e da China, com critérios de DWM anteriores a 2022.

Mohanty e colaboradores propuseram escolher o procedimento pela patência do aqueduto: com aqueduto patente, a endoscopia (VET) é uma alternativa aceitável à derivação; com estenose aquedutal, a colocação endoscópica de um stent entre o terceiro ventrículo e o quisto evita a dupla derivação [16]. Nas duas séries indianas, as derivações de um só compartimento (só ventricular ou só cística) exigiram com frequência um segundo procedimento no outro compartimento [16, 177]. O resumo da série de VET de 2026 não indica a taxa de sucesso [179].

Na base de internamentos pediátricos norte-americana, a drenagem cirúrgica de LCR associou-se a uma redução de 44% da mortalidade; trata-se de uma associação em dados administrativos, sem ajuste completo para a gravidade, que não demonstra causalidade [99].

As diretrizes do Congress of Neurological Surgeons (CNS) para a hidrocefalia pediátrica, atualizadas em 2020 a partir das de 2014 com 41 novos estudos, não têm recomendações específicas para a DWM; as recomendações novas aplicáveis a qualquer criança derivada são o uso de cateteres de derivação impregnados com antibiótico para reduzir a infeção (nível I) e a lavagem neuroendoscópica como opção segura para coágulos intraventriculares (nível III) [17]. A parte da diretriz relativa à escolha entre VET e derivação não foi lida para este artigo.

Na criança com quisto da fossa posterior ou DWM sem hidrocefalia, as fontes consultadas não definem uma indicação cirúrgica; na síndrome PHACE, o consenso recomenda avaliação neurocirúrgica quando existe «complexo de Dandy-Walker», com ou sem hidrocefalia, porque o quisto pode aumentar ou causar hidrocefalia em casos raros [27]. Na síndrome 3C, a derivação foi raramente necessária [58]. Na síndrome de Costello, o apinhamento progressivo da fossa posterior, por hipoplasia óssea e sobrecrescimento cerebeloso, pode exigir derivação, numa situação em que a fossa posterior é pequena e não quística [140].

7.3. Reabilitação e intervenção no desenvolvimento

A intervenção precoce no desenvolvimento, a fisioterapia, a terapia ocupacional, a terapia da fala e da alimentação e a comunicação aumentativa e alternativa, que não impede a aquisição da fala, são recomendadas na síndrome 3C e aplicam-se a qualquer criança com DWM e atraso do desenvolvimento [10]. Na criança com convulsões, o tratamento antiepilético segue as regras gerais; as fontes consultadas não descrevem um fármaco preferencial para a DWM. A avaliação neuropsicológica depois dos 12 meses e à entrada na escola, e o apoio educativo individualizado, são recomendados na síndrome 3C [10].

7.4. Gestão da síndrome 3C (Ritscher-Schinzel)

Não existem terapêuticas em investigação específicas para a síndrome 3C [10].

7.5. Gestão da síndrome PHACE

O consenso de 2016, elaborado por 28 médicos de 14 instituições e nove especialidades pediátricas com participação de pais, baseia-se em opinião de peritos, relatos de casos e estudos observacionais, sem ensaios aleatorizados; perante controvérsia, os autores escolheram a opção mais conservadora [27].

Estratificação do risco de AVCi pela angiografia por RM inicial [27]. O risco baixo inclui variantes arteriais frequentes na população geral ou sem impacto hemodinâmico (artérias embrionárias persistentes, origem ou trajeto anómalos, variantes do polígono de Willis) e não exige imagem de vigilância. O risco intermédio inclui disgenesia não estenótica (artérias ectásicas ou segmentarmente dilatadas) e estreitamento ou oclusão proximal ao polígono de Willis com colaterais suficientes; recomenda-se referenciação a neurologia pediátrica e imagem eletiva mais tarde, de preferência quando já não for necessária anestesia. O risco alto inclui estreitamento superior a 25% ou oclusão de vasos cerebrais principais no polígono de Willis ou acima dele com circulação «isolada», estenoses múltiplas em tandem, estenose cerebrovascular com coarctação, ou sinais de isquemia crónica ou silenciosa no parênquima; recomenda-se referenciação a neurologia pediátrica, imagem de vigilância aos 6 meses e a 1 ano, e intervalos posteriores decididos caso a caso. Nos riscos intermédio e alto, os autores recomendam evitar desportos de contacto e atividades com posições extremas do pescoço. Estas categorias foram definidas pelo painel sem validação empírica [27].

Ácido acetilsalicílico. Nos doentes de alto risco deve ser considerada profilaxia com ácido acetilsalicílico na dose de 4 a 5 mg/kg/dia, até 81 mg/dia; trata-se de uma recomendação de consenso, fora de indicação aprovada e sem evidência de eficácia, e o impacto a longo prazo desta terapêutica é desconhecido [27]. Doentes com alterações vasculares progressivas, como vasculopatia de tipo moyamoya, devem ser referenciados a um centro terciário com neurologia e neurocirurgia vascular pediátricas [27].

Cefaleia. Uma cefaleia nova obriga a procurar causas secundárias, incluindo vasculopatia e isquemia, mesmo com RM inicial normal; a presença de anomalias arteriais é contraindicação relativa para os fármacos vasoconstritores usados na enxaqueca: triptanos, di-hidroergotamina e tartarato de ergotamina [27].

Coração, audição, alimentação, endocrinologia e dentes. As anomalias intracardíacas e do arco aórtico exigem avaliação urgente por cardiologia pediátrica e, se houver suspeita de anomalia do arco, RM cardíaca; as anomalias não obstrutivas do arco exigem ecocardiograma anual, porque se observou raramente estreitamento progressivo da coarctação ou dilatação aneurismática; na cirurgia cardíaca recomenda-se monitorização neurofisiológica avançada [27]. Todos os doentes devem fazer rastreio auditivo no período neonatal ou na altura do diagnóstico, e os de maior risco pelo menos uma reavaliação mesmo com rastreio normal; as crianças com malformação da fossa posterior, hemangioma do lábio, da orofaringe ou da via aérea, hipoacusia ou cirurgia cardíaca devem ter avaliação da fala e da linguagem até aos 24 meses; a hipoglicemia neonatal pode ser sinal de hipopituitarismo; e a criança com hemangioma intraoral deve ser vista por um dentista pediátrico até ao primeiro ano [27]. O rastreio neonatal da tiroide pode ser normal em crianças que desenvolvem hipotiroidismo mais tarde [27].

7.6. Propranolol oral no hemangioma infantil da síndrome PHACE

O propranolol é um bloqueador adrenérgico β. A solução oral pediátrica (Hemangeol® nos Estados Unidos, Hemangiol® na União Europeia) contém 4,28 mg/mL de cloridrato de propranolol, equivalente a 3,75 mg/mL de propranolol base, e está indicada no hemangioma infantil proliferativo que exige terapêutica sistémica, com início entre as 5 semanas e os 5 meses de idade [180, 181]. O consenso PHACE considera-o o tratamento de primeira linha do hemangioma infantil que precisa de terapêutica sistémica, mas reconhece a controvérsia nos doentes com arteriopatia e risco de AVCi [27].

Posologia aprovada. No rótulo aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, a dose inicial é de 0,15 mL/kg (0,6 mg/kg, expressa como cloridrato) duas vezes por dia, com pelo menos 9 horas de intervalo; após uma semana aumenta-se para 0,3 mL/kg (1,1 mg/kg) duas vezes por dia e, após duas semanas, para a dose de manutenção de 0,4 mL/kg (1,7 mg/kg) duas vezes por dia, mantida durante 6 meses, com reajuste ao peso; a dose de manutenção é a dose final do esquema, sem dose máxima superior definida no rótulo, e a segurança e a eficácia não estão estabelecidas depois de 1 ano de idade [180]. No resumo do relatório europeu público de avaliação (EPAR) da European Medicines Agency (EMA), a dose inicial é de 0,5 mg/kg duas vezes por dia, com aumento progressivo até à dose de manutenção de 1,5 mg/kg duas vezes por dia (3 mg/kg/dia, expressa como propranolol base), durante 6 meses, sem dose máxima superior definida na fonte [181]. Os volumes administrados são os mesmos; a diferença numérica resulta de os Estados Unidos exprimirem a dose em sal e a União Europeia em base. A dose é dada durante ou logo após uma refeição, omitida se a criança não comer ou vomitar, e a frequência cardíaca e a pressão arterial vigiam-se durante 2 horas após o início e após cada aumento [180]. O tratamento pode ser reiniciado se o hemangioma recidivar [180].

Ajuste na PHACE. O consenso de 2016 recomenda, nos doentes com PHACE, doses-alvo inferiores à dose habitual de 2 mg/kg/dia e/ou uma titulação mais lenta, divididas em três tomas diárias para reduzir os picos plasmáticos, com vigilância; nos hemangiomas que ameaçam a vida ou a função (obstrução do eixo visual, envolvimento da via aérea), o propranolol pode ser iniciado antes dos resultados da imagem, informando os pais do risco teórico [27]. Este esquema difere do rótulo em dois pontos: o rótulo prevê duas tomas diárias e uma dose de manutenção de 3,4 mg/kg/dia (cloridrato), superior aos 2 mg/kg/dia que o consenso designa como habituais; o fracionamento em três tomas é, por isso, uma adaptação fora do esquema aprovado. Na PHACE, a referência é o esquema do consenso, e o rótulo serve de comparação; o consenso não fixa uma dose máxima numérica e admite aumentar a dose conforme a indicação clínica [27, 180].

Segurança. O rótulo dos Estados Unidos inclui uma advertência específica: ao baixar a pressão arterial, o propranolol pode aumentar o risco de AVC na PHACE com anomalias cerebrovasculares graves, e os lactentes com hemangioma facial extenso devem ser investigados para arteriopatia antes do tratamento [180]. Siegel e colaboradores relataram AVCi em dois doentes com PHACE tratados com bloqueador β oral, ambos também sob corticosteroides orais e com arteriopatia grave; Metry e colaboradores trataram 32 lactentes com PHACE e anomalias arteriais, sete deles de alto risco, e a maioria tolerou o tratamento (dados citados pelo consenso) [27]. Os outros efeitos adversos do rótulo são a hipoglicemia, que pode manifestar-se por convulsões, letargia ou coma e cujo risco aumenta com o jejum, as infeções, o vómito e os corticosteroides; a bradicardia e a hipotensão (diminuição média de cerca de 7 batimentos por minuto nos ensaios; suspender se frequência inferior a 80 por minuto ou pressão sistólica inferior a 50 mmHg); o broncospasmo, que obriga a interromper o fármaco numa infeção respiratória baixa com dispneia e sibilância; o agravamento da insuficiência cardíaca; e a menor resposta à adrenalina na anafilaxia [180]. As contraindicações são: prematuros com idade corrigida inferior a 5 semanas, peso inferior a 2 kg, hipersensibilidade, asma ou broncospasmo prévio, frequência cardíaca inferior a 80 por minuto, bloqueio auriculoventricular superior ao primeiro grau, insuficiência cardíaca descompensada, pressão arterial inferior a 50/30 mmHg e feocromocitoma [180].

7.7. Estado regulamentar comparado

Não existe nenhum medicamento aprovado para a DWM, para as outras malformações da fossa posterior ou para as síndromes 3C, Pettigrew ou DWM com cefalocelo occipital.

7.8. Ensaios clínicos e estudos registados

O ensaio do Hemangeol® excluiu os hemangiomas que ameaçavam a vida ou a função e não analisou separadamente os doentes com PHACE; a sua eficácia não informa sobre o risco de AVC nessa população, e a série de Metry é observacional e sem grupo de controlo [27, 180]. A redução absoluta da proporção sem resolução (de 96% com placebo para 40% com a dose aprovada) é o número relevante para a decisão, e não existe comparação direta com a dose de 2 mg/kg/dia nem com o esquema em três tomas. Para a DWM, a pesquisa no ClinicalTrials.gov identificou apenas estudos observacionais; esta pesquisa negativa não prova a inexistência de ensaios noutros registos [176].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não houve qualquer decisão regulamentar nem ensaio de intervenção na DWM. As publicações do período são todas estudos observacionais ou relatos de casos: a coorte de exoma clínico na DWM associada, com rendimento de 35,2% e nove expansões fenotípicas (publicada em junho de 2026) [12]; a coorte chinesa de 487 fetos com «DWM» em sentido lato [31]; as variantes de tubulinas em doentes japoneses [63]; o WDR91 como novo gene candidato de hidrocefalia com DWM [64]; o diagnóstico dual CACNA1I/LRP5 [65]; a correlação radiopatológica da tela coroideia [47]; o algoritmo de aprendizagem profunda para o primeiro trimestre, ainda sem validação prospetiva [127]; a comparação DVP/DCP e a análise volumétrica após VET [178, 179]; duas coortes turcas de concordância entre ecografia e RM [125, 126]; o diagnóstico pré-natal de síndrome KID com DWM [67]; e a série de DWM com encefalocelo occipital [110]. A meta-análise de Parisi e colaboradores, publicada em agosto de 2025, é a síntese mais recente sobre o desfecho das anomalias isoladas da fossa posterior [104]. A pesquisa bibliográfica feita para este artigo não encontrou atualização das diretrizes ISUOG do SNC fetal posterior a 2021 nem consenso específico da fossa posterior publicado entre 2024 e 2026, o que não prova a sua inexistência.

7.10. Agentes a evitar, gravidez, período perioperatório e transição

Prevenção primária. Os teratógenos associados à DWM — varfarina, sobretudo entre as 14 e as 20 semanas, e isotretinoína ou outros retinoides — devem ser evitados ou substituídos na gravidez [89–91].

Agentes a evitar em situações específicas. Na PHACE com arteriopatia, os triptanos, a di-hidroergotamina e a ergotamina são contraindicações relativas, e o propranolol exige avaliação vascular prévia, doses mais baixas e vigilância [27, 180].

Gravidez com feto afetado. A decisão sobre a continuação da gravidez depende da classificação da anomalia, das anomalias associadas e do resultado genético; na Europa, 56,5% das gravidezes com DWM diagnosticada terminaram em IMG [11]. Quando a lei fixa um limite gestacional, a RM fetal pode ser antecipada para antes das 24 semanas [15]. Recomenda-se aconselhamento por um subespecialista experiente em equipa multidisciplinar (obstetrícia, neurorradiologia, neuropediatria, genética) [15]. As fontes consultadas não descrevem a gestão do parto do feto com DWM nem a gravidez em mulheres com DWM.

Período perioperatório. Nas crianças derivadas, devem usar-se cateteres impregnados com antibiótico [17]. Na PHACE, a cirurgia do arco aórtico exige avaliação pré-operatória multimodal da anatomia arterial e monitorização neurofisiológica avançada; as famílias manifestam preocupação com a anestesia repetida para RM, e o consenso propõe técnicas de alimentação e contenção no lactente pequeno para evitar sedação quando houver experiência local [27].

Transição para a idade adulta. As fontes consultadas não descrevem programas de transição para a DWM. Na síndrome 3C, a obesidade progressiva, a SAOS e a hipercolesterolemia tornam-se os problemas dominantes no adulto [10]; na PHACE, os doentes com dependência de uma única artéria anterior ou com tortuosidade marcada devem ser informados do risco acrescido de trombose, aneurisma ou lesão traumática na idade adulta [27].

7.11. Recomendações das diretrizes e divergências

As diretrizes ISUOG de 2020 e 2021 e a de RM fetal de 2023 concordam em que a neurossonografia dirigida é o exame de segunda linha e em que a RM complementa questões não resolvidas [13–15]. Há, contudo, uma diferença de ênfase: as diretrizes de neurossonografia desaconselham pedir RM diretamente a partir de uma suspeita do rastreio, enquanto a diretriz de RM admite a RM para confirmar a ausência de patologia associada em anomalias cerebelosas ou vermianas aparentemente isoladas [13, 15]. Na genética pré-natal, a ISPD de 2022 considera que o exoma ou o genoma têm rendimento comparável ou, em certas indicações, superior ao do cariótipo com CMA, enquanto as séries chinesas de fossa posterior recomendam CNV primeiro nas formas isoladas e abordagem sequencial nas associadas [128, 131]. Na PHACE, o consenso de peritos diverge do rótulo do propranolol na dose habitual e no número de tomas [27, 180]. Na hidrocefalia, a diretriz do CNS não diferencia a DWM, e as séries cirúrgicas não permitem preferir um procedimento com base em evidência comparativa [16, 17].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

O risco de recorrência depende inteiramente da causa, e o aconselhamento só é definitivo depois da classificação neurorradiológica, da investigação genética e do registo dos fatores pré-natais não genéticos [1, 34, 41].

Os fatores pré-natais não genéticos (prematuridade extrema, gemelaridade, hemorragia cerebelosa) estavam presentes em 47% (30/64) dos doentes sem diagnóstico genético da coorte de 2019, e a sua presença reduziu o rendimento do exoma (9% com fator de risco contra 49% sem ele) e influencia o risco de recorrência e o prognóstico [34]. A existência de gémeos monozigóticos discordantes para a DWM mostra que nem a genética nem um fator de risco único explicam todos os casos [34].

8.2. Estudo em cascata e deteção de portadores

Nas formas autossómicas recessivas, os pais de um doente são portadores obrigatórios assintomáticos e os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores; a deteção de portadores exige que as variantes do doente sejam conhecidas [10]. Na comunidade das Primeiras Nações do norte de Manitoba e do noroeste do Ontário, onde a frequência de portadores de WASHC5 c.3335+2T>A é de cerca de 1:9, o teste dirigido a essa variante é o adequado [10, 39]. Nas formas ligadas ao X, as tias maternas e outras familiares da linha materna podem ser portadoras [10]. Nas formas autossómicas dominantes com penetrância incompleta, como a ligada ao NID1, a imagem e o teste dos familiares aparentemente não afetados identificam portadores com o extremo ligeiro do fenótipo [25]. Nas deleções 6p25, o rastreio oftalmológico dos portadores é importante pelo risco de glaucoma [20, 109].

Os doentes com síndrome 3C não têm descendência conhecida [10]. As fontes consultadas não tratam especificamente do teste de menores assintomáticos; nas deleções 6p25 e nas variantes de FOXC1, o diagnóstico de um familiar portador tem consequência clínica imediata, porque a vigilância do glaucoma deve ser vitalícia e começar cedo [20].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis [10, 41]. Na síndrome 3C por WASHC5, a translucência da nuca está aumentada e recomenda-se ecografia do primeiro trimestre dirigida à cardiopatia e à translucência da nuca nas gravidezes em risco; este marcador não está estabelecido para o CCDC22 [10]. Quando a causa não é conhecida, é frequente oferecer ecografia detalhada numa gravidez seguinte, mas o diagnóstico ecográfico precoce de hipoplasia cerebelosa não é fiável e a DWM não deve ser diagnosticada antes das 18 semanas, limitações que devem ser explicadas aos pais [1, 41]. Recomenda-se planeamento pré-concecional e, se o diagnóstico molecular não estiver confirmado, conservação de DNA do doente [10].

O exoma ou genoma pré-natal exige aconselhamento pré-teste sobre o rendimento esperado, os achados incertos e os achados secundários, e aconselhamento pós-teste por profissionais experientes [128]. No caso de síndrome KID com DWM descrito na secção 10, a identificação de mosaicismo parental mudou o risco de recorrência para até 50% e permitiu oferecer diagnóstico pré-natal nas gravidezes seguintes [67].

8.4. Conteúdo do aconselhamento após diagnóstico pré-natal

O aconselhamento deve explicar a distinção entre DWM, HV, BPC e MCM e a probabilidade de o diagnóstico mudar após o nascimento (28,2% das DWM e 32,4% das HV pré-natais não foram confirmadas) [124]; o peso das anomalias associadas no prognóstico [104, 106]; o rendimento esperado e os limites dos testes genéticos [12, 104]; a probabilidade de hidrocefalia pós-natal e de cirurgia, mesmo com ventrículos normais antes do nascimento [56]; e o apoio psicológico, dado que o stress parental se manteve elevado mesmo em crianças com desfecho normal [107].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

O EUROCAT é a única estimativa europeia de base populacional; as diferenças entre a prevalência total e a de nados-vivos refletem a proporção de IMG (56,5%) e de mortes fetais (4,3%) [11]. A estimativa do Orphanet é um valor pericial e não deve ser apresentada como resultado de registo [9]. As coortes hospitalares e os dados de internamento não estimam prevalência. O registo português participou no estudo EUROCAT, mas os resultados por país não constam do resumo consultado [11].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

Nos Estados Unidos, o NBDPS observou maior risco de DWM nos filhos de mães negras não hispânicas (aOR 2,0) [93]; o significado desta associação, num estudo caso-controlo com 160 casos, não está esclarecido.

O exemplo de efeito fundador mais bem documentado é a síndrome 3C nas Primeiras Nações do norte de Manitoba e do noroeste do Ontário, no Canadá: todos os doentes testados eram homozigóticos para WASHC5 c.3335+2T>A, a frequência de portadores na coorte é de cerca de 1:9, e as variantes de WASHC5 explicam mais de 98% dos casos nesta população, enquanto a proporção noutras etnias é desconhecida [10, 39]. Em populações com consanguinidade elevada, como a de Riade, predominam as causas monogénicas autossómicas recessivas [69]. Numa coorte iacuta, o défice de NBAS associou-se a DWM num de 24 doentes [82].

As coortes pré-natais recentes provêm sobretudo da Europa (Itália, Suíça, Reino Unido, França) [2, 29, 44, 56], dos Estados Unidos [12, 97, 106], da China [31, 87, 131, 132], da Turquia [125, 126], da Índia [183] e da Arábia Saudita [69]. Na coorte indiana prospetiva de 76 anomalias da fossa posterior, a DWM representou 50%, o diagnóstico antes das 20 semanas ocorreu em apenas 15,8%, as anomalias associadas em 46,1% e a sobrevivência aos 2 anos foi de 46,1% [183]; na coorte de Izmir (93 anomalias confirmadas), a MCM representou 54,8%, a hipoplasia cerebelosa 15,1% e a DWM 10,8% [126]. Estas diferenças refletem os critérios de referenciação e a terminologia, não diferenças demonstradas de incidência.

Para o Brasil, as fontes consultadas incluem uma família com DWM e cefalocelo occipital autossómica dominante sem ligação ao locus 2q36.1 [7], doentes brasileiros com SPG8 (doença alélica de WASHC5) [59], a menção da «síndrome de Dandy-Walker» no diagnóstico diferencial dos defeitos do tubo neural num manual brasileiro [175] e a síndrome congénita por vírus Zika, cuja imagem da fossa posterior entra no diferencial do BPC e da MCM [92]; nenhuma fornece prevalência nacional. Para Portugal, as fontes consultadas não fornecem dados próprios. Esta ausência nas fontes consultadas não demonstra ausência de dados publicados.

9.3. Populações especiais

Gémeos. A gravidez múltipla associou-se a DWM (aOR 3,9) [93], e na coorte de 2019 houve seis pares de gémeos discordantes para DWM, quatro monozigóticos [34]. A gravidez monocoriónica é indicação para neurossonografia dirigida [13].

Prematuros. Os recém-nascidos com menos de 28 semanas têm risco de lesão cerebelosa, e a hemorragia cerebelosa pode evoluir para um aspeto semelhante à DWM; na coorte de 2019, os quatro doentes nascidos entre as 22 e as 27 semanas tinham hipoplasia cerebelosa [34].

Gravidez após tratamento de infertilidade. A história de infertilidade associou-se a DWM (aOR 2,4) [93].

Idade materna avançada. Associou-se a anomalias cromossómicas nos fetos com anomalias da fossa posterior [31].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA (malformações congénitas raras e deficiência intelectual rara), cujos grupos de trabalho incluem medicina fetal e patologia, perturbações do neurodesenvolvimento e espinha bífida e outros disrafismos [18]. As associações de doentes identificadas são a Dandy-Walker Alliance (Estados Unidos; https://www.dandy-walker.org) [34, 102], a Hydrocephalus Association (Estados Unidos) [184] e a International Federation for Spina Bifida and Hydrocephalus (IF SBH), de âmbito internacional [185]. Para a síndrome 3C, o GeneReviews indica o MyGene2, a Canadian Organization for Rare Disorders e a National Organization for Rare Disorders [10]; para a PHACE, o consenso refere a PHACE Family Community [27]. O Oxford Desk Reference indica a Contact a Family (Reino Unido) para as famílias com crianças com anomalias cerebelosas [41]. Não foram pesquisadas associações portuguesas ou brasileiras específicas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Bourdil e Georgia Blume, obstetras de hospitais suíços (Hospital Cantonal dos Grisões, em Coira, e Hospital Universitário de Basileia), publicaram em 2026 o terceiro caso de síndrome KID com diagnóstico pré-natal e o primeiro em que a deteção da DWM conduziu ao diagnóstico molecular antes do nascimento [67].

Apresentação. Na ecografia morfológica de rotina do segundo trimestre (a idade gestacional exata não é indicada), a fossa posterior era anómala: no plano axial transcerebeloso via-se um espaço quístico entre os hemisférios cerebelosos, sugestivo de vérmis rodado cranialmente ou hipoplásico (Figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13353187/figure/fig-0001/) [67]. O diagnóstico diferencial incluía DWM, BPC e HV, e as janelas acústicas só permitiam o plano axial [67].

Neurossonografia e RM. A correlação multiplanar de um volume tridimensional mostrou, no plano sagital, um vérmis hipoplásico e rodado cranialmente, com ângulo ponto-vermiano largo e recesso fastigial rombo, e, no plano coronal, o plexo coroide ecogénico do quarto ventrículo deslocado lateral e caudalmente, para fora do ventrículo — a posição «para baixo e para fora» descrita por Paladini e Volpe como típica da DWM (Figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13353187/figure/fig-0002/) [67]. A RM fetal em ponderação T2 confirmou o vérmis hipoplásico, o ângulo ponto-vermiano largo, o recesso fastigial rombo e o «sinal da cauda» (Figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13353187/figure/fig-0003/) [67]. Estes achados correspondem aos critérios de 2022 [3].

Diagnóstico genético. Foi feita amniocentese, e a sequenciação do exoma identificou a variante heterozigótica GJB2 c.148G>A p.(Asp50Asn), historicamente designada D50N, associada à síndrome KID [67]. Normalizada no transcrito MANE, corresponde a NM_004004.6:c.148G>A p.(Asp50Asn) (GRCh38 NC_000013.11:g.20189434C>T), classificada como patogénica no ClinVar (VCV000017020; critérios fornecidos, vários submissores, sem conflitos) [57, 94]. Foi também detetado um mosaicismo que os autores designam «uniparental», expressão que, no contexto, se refere a mosaicismo num dos progenitores [67].

Evolução. A doente não pôde dar consentimento escrito para a publicação, pelo que a gestão clínica da gravidez não foi divulgada [67]. O exame pós-natal mostrou eritroqueratodermia generalizada compatível com a síndrome KID [67]. Por causa do mosaicismo parental, o risco de recorrência foi estimado em até 50% e foi recomendado aconselhamento para diagnóstico pré-natal em gravidezes futuras [67].

Interpretação. A síndrome KID resulta de variantes dominantes de ganho de função na primeira ansa extracelular da conexina 26, que tornam os hemicanais permeáveis; a D50N explica cerca de 80% dos casos, e as variantes A88V (notação histórica, = NM_004004.6:c.263C>T p.(Ala88Val)) e G45E (notação histórica, = NM_004004.6:c.134G>A p.(Gly45Glu)) são frequentemente letais na infância por infeção [67]. Todt e colaboradores tinham descrito DWM em oito de nove doentes com KID e D50N, todos com alterações neurológicas mínimas ou ausentes, o que contrasta com o atraso do neurodesenvolvimento em cerca de 45% das DWM isoladas na meta-análise de 2025 [67, 104]. Os autores defendem um limiar baixo para propor teste genético, incluindo exoma, na DWM fetal aparentemente isolada [67].

O caso ilustra quatro pontos deste artigo: o valor do plano sagital e coronal e do volume tridimensional quando o plano axial não distingue DWM, BPC e HV; a correspondência entre os achados ecográficos e os critérios de 2022; o rendimento do exoma numa DWM aparentemente isolada; e a importância de estudar os progenitores, porque um mosaicismo parental transforma um caso aparentemente de novo num risco de recorrência elevado. A conduta concreta da gravidez não foi publicada e não pode ser tomada como modelo.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico após diagnóstico pré-natal de anomalia aparentemente isolada

Fontes: meta-análise de 31 estudos e 676 fetos, com pesquisa até setembro de 2024 [104], e meta-análise de 16 estudos [186]. Os intervalos de confiança são largos, os instrumentos de avaliação do neurodesenvolvimento não foram padronizados e o tempo de seguimento variou entre estudos [104]. Na meta-análise de 2016, os resultados individuais dos estudos variaram entre 0 e 100% para a DWM e a HV [186]. No BPC isolado, 42,7% resolveram in utero [104].

As séries de centros únicos são concordantes. Em Bolonha e Bari, as anomalias associadas ou cromossómicas estavam presentes em 43% dos fetos com anomalia da fossa posterior; mais de 90% dos sobreviventes com BPC ou MCM sem outras anomalias tiveram desenvolvimento normal entre 1 e 5 anos, contra apenas 50% na DWM e na HV isoladas [29]. Em Cincinnati, as anomalias isoladas tiveram melhor desfecho, e as anomalias intracranianas adicionais, as extracranianas e o tronco cerebral anómalo foram preditores de mau desfecho [106]. Numa série inglesa, o «complexo de Dandy-Walker» teve mau prognóstico em 54% dos casos isolados e em 84% dos não isolados [44]. Em Berna, das 11 crianças nascidas com DWM confirmada, 6 tiveram desenvolvimento normal [2]. Em Zurique, os cinco sobreviventes de dez DWM pré-natais tiveram desde defeitos menores a deficiência grave [187]. Numa série pré-natal de 15 fetos, 80% dos sobreviventes seguidos até aos 4 anos tinham atraso do neurodesenvolvimento [1, 96]. Na série de 24 crianças com «variante de Dandy-Walker» da Carolina do Norte, 11 de 21 com seguimento tinham atraso, mas 5 de 6 casos isolados tiveram desenvolvimento normal [103]. Numa coorte turca de 115 fetos, a sobrevivência foi de 89,2% e o atraso de 15,2% no grupo de anomalias simples, e o grupo complexo teve pior evolução [125].

11.2. Determinantes do prognóstico pós-natal

Os fatores com valor prognóstico demonstrado são a lobulação do vérmis (fissuras, lobos e fastígio normais associados a desenvolvimento normal na série de Necker), a presença de anomalias supratentoriais (sobretudo agenesia do corpo caloso), a malformação grave do tronco cerebral (displasia tegmentar) e as anomalias extra-SNC e cromossómicas [42, 43, 98, 100, 101]. A hidrocefalia, quando tratada, não se correlacionou com o desfecho intelectual na série de Necker [42]. Na coorte genética de 2019, a DWM associou-se a menor frequência de défice intelectual do que a hipoplasia cerebelosa (54% contra 84%) [34]. Estes dados provêm de séries com doentes tratados neurocirurgicamente; não há dados de história natural da DWM com hidrocefalia não tratada nas fontes consultadas.

Nas entidades sindrómicas, o prognóstico é o da síndrome: na síndrome 3C, a maioria dos doentes da coorte molecular adquire marcha e fala útil, com obesidade progressiva na idade adulta, enquanto a literatura pré-molecular descrevia morte antes dos 4 anos em metade dos casos (secção 3.8) [10, 58]; na síndrome de Pettigrew, a espasticidade e a mineralização dos gânglios da base podem progredir [24]; na DWM com cefalocelo occipital por NID1, os portadores relatados tinham desenvolvimento normal [25]; na PHACE, a morbilidade a longo prazo depende sobretudo da arteriopatia [27].

11.3. Vigilância

Nenhuma das fontes consultadas define intervalos de vigilância específicos para a DWM isolada. A tabela reúne as recomendações das diretrizes e dos consensos das entidades sindrómicas e as recomendações de autores para a DWM e a HV.

Na síndrome de Pettigrew, a RM precoce normal não exclui a mineralização dos gânglios da base, que surge na infância; as fontes não definem um intervalo para repetir a imagem [24]. Na criança derivada, a vigilância da derivação segue as regras gerais da hidrocefalia pediátrica [17].

12. Resumo e Considerações Finais

A malformação de Dandy-Walker é um fenótipo neurorradiológico e não um diagnóstico etiológico. A definição atual assenta na hipoplasia vermiana de predomínio inferior, no deslocamento inferolateral da tela coroideia e do plexo coroide, no «sinal da cauda», no ângulo tegmento-vermiano aumentado e no recesso fastigial obtuso; o tamanho da fossa posterior e a posição da tórcula deixaram de ser critérios, e a hidrocefalia, presente em cerca de 80% dos casos, é uma complicação e não um critério, ao contrário do que sugere a definição do Orphanet [3, 9, 12]. O termo «variante de Dandy-Walker» deve ser abandonado e substituído pela designação precisa: hipoplasia vermiana, quisto da bolsa de Blake ou megacisterna magna [2, 3].

O diagnóstico faz-se habitualmente no período pré-natal, depois das 18 semanas, por neurossonografia dirigida, complementada por RM fetal quando o especialista a considera necessária [1, 13–15]. Cerca de um quarto a um terço dos diagnósticos pré-natais de DWM ou HV não se confirma após o nascimento, e as séries antigas que usavam «complexo de Dandy-Walker» devem ser lidas com essa limitação [3, 124]. A investigação genética inclui cariótipo ou CMA e exoma ou genoma; mesmo na DWM aparentemente isolada, cerca de um em cada seis fetos tem uma CNV ou uma variante patogénica identificável, e na DWM associada o exoma atinge cerca de um terço de diagnósticos [12, 104]. Os genes com evidência direta de DWM — a deleção contígua ZIC1–ZIC4 em 3q24, a alteração de dosagem de FOXC1 em 6p25.3 e NID1/LAMC1 na forma dominante com cefalocelo occipital — explicam uma minoria; a maioria dos diagnósticos moleculares recai em genes de perturbações gerais do neurodesenvolvimento, e uma variante pontual de ZIC1 não deve ser interpretada como causa de DWM [4–6, 34, 49]. Os fatores pré-natais não genéticos — prematuridade, gemelaridade, hemorragia cerebelosa — estão presentes numa parte importante dos casos e mudam tanto o rendimento esperado como o aconselhamento [34].

Entre as formas sindrómicas, a síndrome 3C de Ritscher-Schinzel associa DWM, cardiopatia e face característica, tem um efeito fundador nas Primeiras Nações do Canadá e exige vigilância oftalmológica, lipídica e ponderal; a mortalidade elevada descrita na literatura pré-molecular não corresponde à coorte molecular atual [10, 58]. A deleção 6p25 partilha a DWM e a cardiopatia, mas o seu marcador é a anomalia de Axenfeld-Rieger, com risco de glaucoma que impõe vigilância oftalmológica vitalícia [20, 21]. A síndrome de Pettigrew é ligada ao X e reconhece-se pela mineralização progressiva dos gânglios da base [24]. Na síndrome PHACE, a anomalia da fossa posterior é um dos critérios major, e o risco principal é a arteriopatia cervicocefálica, que condiciona o uso de propranolol, a profilaxia com ácido acetilsalicílico e a vigilância por angiografia [27, 180].

O tratamento da DWM é neurocirúrgico e de suporte. Não há fármacos dirigidos nem ensaios de intervenção, e a escolha entre derivação ventriculoperitoneal, cistoperitoneal ou ventriculostomia endoscópica assenta em séries retrospetivas, com a patência do aqueduto como critério prático [16, 176, 177]. O prognóstico intelectual depende da lobulação do vérmis, das anomalias supratentoriais, da gravidade do envolvimento do tronco cerebral e das anomalias extra-SNC, e não da hidrocefalia tratada; metade das crianças com DWM isolada pode ter desenvolvimento normal, enquanto o quisto da bolsa de Blake e a megacisterna magna isolados têm, na grande maioria, desfecho normal [42, 100, 101, 104]. O risco de recorrência vai de 1 a 5% na forma esporádica a 25 ou 50% nas formas monogénicas, incluindo o mosaicismo parental, o que torna o diagnóstico etiológico a base do aconselhamento reprodutivo [37, 41, 67].

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