Síndrome de Lynch

Tabela de Referência Inicial:

1 — Introdução

Bem-vindos. Hoje vamos abordar a Síndrome de Lynch, também conhecida na literatura internacional como Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC) — embora este último nome seja progressivamente menos utilizado por não refletir adequadamente o carácter pan-oncológico desta condição. A Síndrome de Lynch (LS) é a síndrome de predisposição hereditária ao cancro mais comum no ser humano, responsável por cerca de 3% a 5% de todos os cancros colorretais e com uma prevalência estimada na população geral de aproximadamente 1 em cada 279 indivíduos, o que equivale a cerca de 1,1 milhões de portadores só na Europa e a aproximadamente 1,2 milhões nos Estados Unidos. [1,2]

Apesar desta prevalência surpreendentemente elevada, a Síndrome de Lynch permanece dramaticamente subdiagnosticada a nível mundial. Estima-se que menos de 5% dos portadores de variantes patogénicas nos genes de reparação de emparelhamentos incorretos de ADN (mismatch repair, MMR) tenham recebido um diagnóstico formal. [2,3] Esta subidentificação é clinicamente urgente: sem diagnóstico, os portadores não acedem aos programas de vigilância que demonstraram reduções de mortalidade por cancro colorretal (CCR) de 65% a 72%.

Do ponto de vista epidemiológico global, os dados da base de dados prospetiva da Síndrome de Lynch (Prospective Lynch Syndrome Database, PLSD) demonstram que a condição afeta todas as populações estudadas, com algumas variações regionais atribuíveis a efeitos fundadores — nomeadamente em populações de origem finlandesa, onde a variante fundadora MLH1 c.1037-8_1037-6del é particularmente prevalente, e em populações de ascendência neerlandesa, onde a deleção MSH2 del exon 1-6 está bem documentada. [1,4] Em Portugal e no Brasil, foram descritas variantes fundadoras específicas em MLH1 e MSH2, embora a sua prevalência exata permaneça pouco caracterizada em estudos populacionais de grande dimensão.

O impacto clínico desta síndrome é extraordinariamente relevante para múltiplos sistemas e órgãos. Os portadores de variantes patogénicas germinativas (PV) nos genes MMR enfrentam riscos substancialmente aumentados de cancro colorretal, cancro do endométrio, cancro do ovário, cancro gástrico, cancro do intestino delgado, cancro das vias urinárias superiores, cancro hepatobiliar, cancro do pâncreas, cancro da próstata, tumores cerebrais e tumores cutâneos sebáceos — tornando esta uma das mais relevantes síndromes de predisposição pan-oncológica conhecidas. [1,2,5] De particular importância clínica e terapêutica é o facto de os tumores associados à Síndrome de Lynch apresentarem invariavelmente instabilidade de microssatélites de alto grau (MSI-H) e deficiência dos mecanismos de MMR (dMMR), características que conferem sensibilidade pronunciada à imunoterapia com inibidores de checkpoint imunitário — uma revolução terapêutica que transformou o prognóstico destes doentes nas últimas duas décadas. [6,7]

Neste capítulo, vamos detalhar de forma abrangente a genética molecular, a fisiopatologia — com analogias acessíveis para colegas de outras especialidades —, as manifestações clínicas por sistema, o espectro fenotípico gene-específico, os critérios e algoritmos de diagnóstico (incluindo o conceito emergente de Síndrome de Lynch-Like por mutações somáticas duplas), as estratégias de rastreio e vigilância, as opções de quimioprevenção com aspirina com os resultados mais recentes dos ensaios CaPP2 e CaPP3, o tratamento farmacológico com especial ênfase nos inibidores de checkpoint imunitário em contextos metastático e neoadjuvante, as cirurgias profiláticas e oncológicas, o aconselhamento genético familiar com teste em cascata, e as opções reprodutivas.

2 — Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 — Genes Causadores e Função Normal das Proteínas MMR

A Síndrome de Lynch é causada por variantes patogénicas germinativas de carácter autossómico dominante em quatro genes do sistema de reparação de emparelhamentos incorretos de ADN (DNA Mismatch Repair, MMR): MLH1 (localizado em 3p22.2), MSH2 (em 2p21), MSH6 (em 2p16.3) e PMS2 (em 7p22.1). Adicionalmente, deleções terminais no gene EPCAM (também em 2p21, imediatamente a montante de MSH2) provocam silenciamento epigenético por hipermetilação do promotor de MSH2 em tecidos que expressam EPCAM, resultando num fenótipo clinicamente idêntico ao da LS por PV germinativa em MSH2. [1,4]

Em condições normais, as proteínas MMR funcionam como um sistema de vigilância e correção do genoma durante a replicação do ADN, atuando em forma de complexos heterodímeros com elevada especificidade molecular. O complexo MutS alfa, formado pela heterodímerização de MSH2 e MSH6, reconhece predominantemente erros de substituição de bases únicas e pequenas inserções ou deleções de uma ou duas bases. O complexo MutS beta, formado por MSH2 e MSH3, reconhece predominantemente loops de inserção-deleção maiores. Após o reconhecimento do erro, estes complexos recrutam o complexo MutL alfa, formado pela heterodímerização de MLH1 e PMS2, que atua como plataforma de sinalização, ativando a maquinaria de excisão e ressíntese do ADN para corrigir o erro de replicação. MLH1 forma ainda complexos com PMS1 (MutL beta) e MLH3 (MutL gama), embora com funções acessórias menos bem caracterizadas. [1,4,5]

Analogia para colegas não-geneticistas: pensem no sistema MMR como uma equipa de obras na estrada do ADN. Os complexos MutS funcionam como os inspetores que patrulham continuamente a estrada à procura de buracos ou imperfeições — erros introduzidos durante a cópia do ADN. Assim que detetam uma irregularidade, chamam os complexos MutL, que funcionam como os coordenadores da obra: trazem as máquinas adequadas para recortar o trecho estragado e colocar asfalto novo. Quando esta equipa está comprometida por uma variante patogénica, os erros acumulam-se progressivamente em cada ciclo de replicação celular.

2.2 — Mecanismo Fisiopatológico: o Modelo dos Dois Golpes e o Papel da Instabilidade de Microssatélites

O mecanismo patogénico central da Síndrome de Lynch enquadra-se no modelo dos dois golpes de Knudson. Para compreender este modelo, é útil recordar que cada ser humano possui duas cópias de cada gene — uma herdada de cada progenitor. Em portadores de LS, o primeiro golpe corresponde à variante patogénica germinativa herdada, presente em heterozigotia em todas as células do organismo desde o nascimento. Isoladamente, este primeiro golpe não é suficiente para causar cancro: a célula ainda possui um alelo selvagem funcional que permite manutenção adequada do MMR.

Para os colegas não-geneticistas: o indivíduo nasce com uma cópia funcional do gene e outra inativada em todas as células do corpo (heterozigotia). Isto significa que o portador não nasce com cancro, mas sim com uma vulnerabilidade acrescida e assimétrica: precisa de apenas mais um acidente para que uma célula individual fique completamente desprotegida. O cancro só se inicia quando uma célula específica perde a única cópia boa que lhe restava — por um evento acidental ao longo da vida, como uma mutação somática espontânea, uma perda de material cromossómico, ou a metilação epigenética do promotor. Chamamos a este evento a Perda de Heterozigotia (LOH). Essa célula, agora totalmente desprovida de função MMR, prolifera com acumulação progressiva de erros genómicos.

O segundo golpe ocorre somaticamente numa célula individual — por LOH, mutação somática, ou hipermetilação somática do promotor — resultando em inativação bialélica da função MMR nessa célula e nas suas descendentes. A consequência direta é a acumulação progressiva de erros de replicação em regiões do genoma ricas em sequências repetitivas — os microssatélites.

O que são microssatélites? Os microssatélites são pequenas sequências repetitivas de ADN, como por exemplo "CACACACA" ou "ATATATATAT". São abundantes em todo o genoma humano. Quando a maquinaria de replicação passa por estas sequências, tende a "gaguejar" ou deslizar — um fenómeno semelhante ao de um leitor que ao ler uma sequência como "CACACACA" pode perder a conta e inserir ou omitir uma ou duas repetições. Em células normais, o sistema MMR corrige imediatamente estes erros. Quando o MMR está inativo, as repetições expandem-se ou contraem-se de forma caótica e imprevisível, gerando um padrão tumoral reconhecível que chamamos de Instabilidade de Microssatélites (MSI) — ou, no seu grau mais elevado, MSI-H (High).

Este fenótipo mutador acumula mutações em genes críticos para o controlo do ciclo celular e apoptose que contêm microsatélites nas suas regiões codificantes — entre os mais relevantes, TGFBR2, BAX, MLH3, MSH3, MSH6 e ACVR2. A carga mutacional tumoral resultante é muito elevada, e é responsável pela produção de abundantes neoantigénios — peptídeos aberrantes apresentados pelas moléculas MHC ao sistema imune. Esta riqueza em neoantigénios confere aos tumores dMMR/MSI-H uma sensibilidade extraordinária à imunoterapia com inibidores de checkpoint imunitário, que é hoje o pilar terapêutico central neste contexto. [6,7]

2.3 — Tipos de Variantes Patogénicas e Variantes Fundadoras

As variantes patogénicas identificadas nos genes MMR são altamente heterogéneas: compreendem deleções e duplicações de grande escala, variantes do tipo frameshift, nonsense, missense, e variantes de splicing. Em MLH1 e MSH2, os grandes rearranjos genómicos representam 5% a 20% de todas as variantes causadoras. Em PMS2, um desafio específico na interpretação genética é colocado pela existência de pseudogenes altamente homólogos (em particular PMS2CL), que podem gerar falsos positivos e falsos negativos nos testes de sequenciação de nova geração, requerendo metodologias específicas para análise precisa deste gene. [1,4]

Variantes fundadoras com relevância clínica documentada incluem: a variante MLH1 c.1037-8_1037-6del (prevalente na Finlândia); a variante MSH2 del exons 1–6 (prevalente nos Países Baixos, descrita também em Portugal e no Brasil); e diversas variantes específicas em populações da Europa Central e Oriental. A identificação de variantes fundadoras em determinadas populações tem implicações para estratégias de rastreio populacionais dirigidas e para a eficiência do teste em cascata familiar.

3 — Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Nota sobre subtipos: A Síndrome de Lynch não tem subtipos genéticos clinicamente reconhecidos como entidades independentes com designações distintas. Trata-se de uma condição com um espectro contínuo de risco, mas com diferenças claramente estabelecidas e gene-específicas em termos de penetrância e perfil tumoral. Na prática clínica atual, a LS é melhor compreendida como quatro condições distintas — MLH1-LS, MSH2-LS, MSH6-LS e PMS2-LS — com EPCAM-LS gerida clinicamente como MSH2-LS. [4,5,8] As diferenças clínicas gene-específicas têm implicações diretas nas recomendações de vigilância, nas decisões cirúrgicas e no aconselhamento familiar.

3.1 — Cancro Colorretal

O cancro colorretal (CCR) constitui a manifestação oncológica mais frequente e clinicamente mais relevante da Síndrome de Lynch. Os riscos cumulativos vitalícios de CCR variam significativamente em função do gene afetado. [1,4,5] Portadores de PV em MLH1 apresentam um risco cumulativo estimado de 40% a 60% aos 75 anos; portadores de PV em MSH2 têm riscos comparáveis, de 33% a 52%; portadores de PV em MSH6 apresentam risco substancialmente inferior, de 10% a 22%; e portadores de PV em PMS2 têm os riscos mais baixos, estimados em 5% a 20% — comparativamente ao risco da população geral de cerca de 4% a 5%.

Do ponto de vista clínico e anatomopatológico, os CCR associados à LS surgem tipicamente em idades mais jovens: a idade mediana de diagnóstico é de 44 a 61 anos (dependendo do gene), em comparação com os 67 anos na população geral. Localizam-se predominantemente no cólon direito e proximal em cerca de 60% a 70% dos casos para portadores de MLH1 e MSH2, ao contrário dos CCR esporádicos, mais frequentes no cólon esquerdo e reto. Histologicamente, apresentam frequentemente infiltração linfocitária intratumoral proeminente (a chamada Crohn's-like reaction), diferenciação mucinosa ou pouco diferenciada, e padrão medular. O risco de CCR metacrónico — um segundo tumor colorretal primário surgindo após o primeiro — é substancial: estimado em 16% ao fim de 10 anos após colectomia segmentar em portadores de MLH1/MSH2, com implicações diretas nas decisões de extensão da ressecção cirúrgica.

3.2 — Cancro do Endométrio

O cancro do endométrio (CE) é a segunda manifestação mais frequente e representa o cancro mais comum associado à LS em mulheres portadoras de PV em MSH2, MSH6 e, em menor grau, MLH1. O risco cumulativo vitalício de CE varia de 40% a 60% para portadoras de PV em MSH2 e MSH6, de 30% a 50% para portadoras de PV em MLH1, e de 13% a 26% para portadoras de PV em PMS2 — comparativamente ao risco da população geral feminina de 2% a 3%. [5,6] Uma proporção significativa das portadoras de LS que desenvolvem cancro apresenta o CE como primeiro tumor — em cerca de 50% dos casos, o CE precede o CCR — pelo que a investigação diagnóstica de LS deve ser considerada em qualquer mulher com CE diagnosticado antes dos 50 anos, independentemente de história familiar.

Histologicamente, os CE associados à LS são mais frequentemente do subtipo endometrioide de baixo grau, embora uma proporção relevante apresente diferenciação mucinosa, morfologia serosa (especialmente em portadoras de MSH6) e características de tumores com infiltração linfocitária proeminente. Todos os CE devem ser submetidos a rastreio universal de dMMR por imunohistoquímica, com implicações diagnósticas e terapêuticas diretas — uma vez que o CE dMMR responde muito favoravelmente a pembrolizumabe e dostarlimabe. [6,7]

3.3 — Espectro Oncológico Extracolorretal

Além do CCR e do CE, portadores de PV nos genes MMR apresentam riscos aumentados num espectro largo de outros tumores, com perfis de risco significativamente distintos entre genes. O cancro do ovário (principalmente não-seroso) ocorre sobretudo em portadoras de PV em MSH2 (risco de 10% a 17%) e, em menor grau, em portadoras de MLH1 e MSH6. O cancro gástrico não difuso é mais frequente em portadores de MSH2 e MLH1, com risco cumulativo de 10% a 17% aos 75 anos em portadores de MSH2 segundo a PLSD — risco substancialmente superior ao da população geral (1% a 2%). [1,4,5]

O cancro do intestino delgado, embora raro na população geral (prevalência inferior a 0,003%), ocorre em portadores de LS a uma taxa cerca de 300 vezes superior, predominando em portadores de MLH1 e MSH2. O cancro das vias urinárias superiores (pelve renal e ureter) afeta predominantemente portadores de MSH2 e MSH6, com risco cumulativo de 5% a 10% em portadores de MSH2. O cancro da bexiga em idade inferior a 60 anos é também mais frequente em portadores de MSH2 e MSH6.

O glioblastoma e outros tumores cerebrais estão associados principalmente a portadores de MSH2 e constituem a base da definição da variante histórica Síndrome de Turcot. Os tumores sebáceos cutâneos — adenomas sebáceos, epiteliomas sebáceos e carcinomas sebáceos — assim como os queratoacantomas, são a base da Síndrome de Muir-Torre, e a sua presença deve sempre motivar investigação de LS, especialmente quando surgem abaixo dos 60 anos ou em número múltiplo. O cancro do pâncreas é mais frequente em portadores de MSH2, com dados da PLSD a estimarem riscos cumulativos de 10% a 17% aos 75 anos neste grupo — risco clinicamente muito relevante dado o péssimo prognóstico desta neoplasia quando diagnosticada em estadios avançados. O cancro da próstata apresenta associação emergente, mais pronunciada para portadores de MSH2 e MSH6.

Fonte: PLSD (Seppälä et al., 2023); GeneReviews NBK1211; NCCN Genetics CEG v1.2024.

4 — Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A Síndrome de Lynch não apresenta características dismórficas externas identificáveis na grande maioria dos portadores — excetuando as variantes fenotípicas Muir-Torre (tumores sebáceos cutâneos) e Turcot (tumores cerebrais). O reconhecimento clínico depende essencialmente de uma história oncológica pessoal e familiar cuidadosamente colhida, da análise da histopatologia dos tumores, e da aplicação de critérios e modelos de risco validados. [1,2,3]

Os principais sinais de alerta que devem motivar referenciação para aconselhamento e teste genético incluem: CCR diagnosticado antes dos 50 anos, em qualquer estadio; CCR em qualquer idade com histologia dMMR/MSI-H à IHQ ou ao teste de MSI; CE diagnosticado antes dos 50 anos, ou CE com dMMR à IHQ em qualquer idade; dois ou mais CCR ou outros tumores do espectro de Lynch no mesmo indivíduo (síncrono ou metacrónico); CCR ou CE em dois ou mais familiares em primeiro grau, incluindo pelo menos um com diagnóstico antes dos 50 anos (critérios de Amsterdam II); presença de tumores sebáceos — adenomas, epiteliomas ou carcinomas sebáceos — ou queratoacantomas múltiplos; tumores cerebrais em associação com tumores do espectro gastrointestinal; cancro das vias urinárias superiores antes dos 60 anos; e cancro do intestino delgado em qualquer idade. [2,3,5]

Desde 2017, o uso sistemático de ferramentas de predição de risco baseadas em evidência — como o modelo PREMM5 (Prediction Model for Gene Mutations 5) — facilita a identificação de candidatos a teste genético com base em dados de história pessoal e familiar de forma quantitativa. O PREMM5 fornece uma probabilidade individual de portador de PV em MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ou EPCAM, sendo geralmente aceite um limiar de 2,5% a 5% para indicação formal de teste genético. [3] Os critérios de Amsterdam II e as diretrizes de Bethesda revistas continuam a ser usados como ferramenta de triagem clínica, mas têm sensibilidade insuficiente para identificar todos os portadores, especialmente em famílias pequenas ou com expressão fenotípica reduzida.

5 — Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 — Rastreio Universal Tumoral: IHQ e MSI

A estratégia diagnóstica atualmente recomendada por todas as principais diretrizes internacionais — NCCN, ESMO, NICE e ASCO — assenta no rastreio tumoral universal de dMMR em todos os casos de CCR e CE recém-diagnosticados, independentemente da idade, da história familiar ou de outros fatores de risco clínico. [2,3] Esta recomendação tem dupla justificação: em primeiro lugar, permite identificar portadores de LS que seriam perdidos com critérios clínicos seletivos (como os critérios de Amsterdam II, que apresentam sensibilidade de apenas 22% a 60% para LS); em segundo lugar, tem implicações terapêuticas diretas, dado que os tumores com dMMR/MSI-H são candidatos prioritários a imunoterapia.

O rastreio tumoral baseia-se em dois métodos complementares. A imunohistoquímica (IHQ) para as quatro proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) identifica o padrão de perda de expressão e orienta diretamente para o gene mais provavelmente afetado: a perda combinada de MLH1 e PMS2 indica alteração primária em MLH1 ou na sua regulação epigenética; a perda combinada de MSH2 e MSH6 indica alteração em MSH2 ou em EPCAM; a perda isolada de MSH6 indica alteração em MSH6; e a perda isolada de PMS2 indica alteração em PMS2. A análise de MSI por PCR (com painéis de microssatélites mono ou pentanucleotídicos) classifica os tumores como MSI-H, MSI-L ou MSS (microsatellite stable), sendo MSI-H equivalente a dMMR para fins práticos.

Na perda de expressão de MLH1/PMS2, o passo seguinte obrigatório — antes de proceder ao teste genético germinativo — é a exclusão de causa somática esporádica, uma vez que 80% a 90% dos tumores com perda de MLH1 correspondem a hipermetilação somática adquirida do promotor de MLH1, sem PV germinativa. Isto é feito por pesquisa de metilação do promotor de MLH1 no ADN tumoral e/ou por pesquisa da mutação BRAF V600E — que é altamente específica de cancros esporádicos com metilação de MLH1 e praticamente ausente nos CCR associados a LS. A deteção de BRAF V600E (em ~15% de todos os CCR) exclui LS com elevada especificidade, dispensando na maior parte dos casos o teste genético germinativo.

5.2 — Algoritmo Diagnóstico Passo a Passo

Passo 1 — Rastreio tumoral universal: IHQ para MLH1/MSH2/MSH6/PMS2 e/ou MSI-PCR em todos os CCR e CE ao diagnóstico.

Passo 2 — Interpretação do padrão de IHQ: identificação do gene mais provavelmente afetado com base na combinação de proteínas com expressão ausente.

Passo 3 — Se perda de MLH1/PMS2: pesquisa de metilação do promotor de MLH1 e/ou BRAF V600E. Resultado positivo (metilação ou BRAF mut) → provável causa esporádica; oferecer teste genético germinativo apenas se outros critérios de suspeição estiverem presentes.

Passo 4 — Se IHQ anormal sem causa esporádica explicada, ou se MSI-H sem metilação de MLH1: referenciar para consulta de genética médica e realizar teste genético germinativo.

Passo 5 — Teste genético germinativo: sequenciação de painel multigénico por NGS (Next Generation Sequencing) incluindo MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM, com análise complementar de grandes rearranjos por MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification).

Para colegas não-geneticistas — desmistificando as técnicas: a sequenciação de nova geração (NGS) funciona como ler um livro palavra por palavra, à procura de erros ortográficos — ou seja, identifica mutações pontuais, inserções ou deleções pequenas em cada letra da sequência do ADN. Já a técnica de MLPA funciona como contar o número de páginas do livro para ver se há capítulos inteiros em falta ou duplicados — ou seja, deteta grandes rearranjos genómicos como deleções ou duplicações de um ou mais exões, que o NGS clássico pode não conseguir detetar com fiabilidade. Ambas as técnicas são complementares e frequentemente necessárias em conjunto. Em PMS2, existe ainda um desafio adicional: a presença de pseudogenes altamente homólogos (PMS2CL) que podem confundir os resultados, requerendo metodologias laboratoriais específicas.

Atenção especial deve ser dada à análise de PMS2, que requer metodologias específicas para distinção de pseudogenes. Para portadores de EPCAM, a análise dirigida de deleções no gene EPCAM (imediatamente a montante de MSH2) por MLPA específico é indispensável.

Passo 6 — Interpretação do resultado: variante patogénica ou provavelmente patogénica → diagnóstico de LS confirmado; ativar teste em cascata em familiares em risco. VUS (Variante de Significado Incerto) → gestão baseada em história pessoal/familiar; acompanhamento laboratorial periódico para reclassificação. Resultado negativo informativo → ver Passo 7.

Passo 7 — O conceito de Síndrome de Lynch-Like e as Mutações Somáticas Duplas — Quando um tumor apresenta dMMR/MSI-H mas o teste genético germinativo é negativo (e já se excluiu a hipermetilação do promotor de MLH1 e a mutação BRAF V600E), tanto a NCCN como a ESMO preconizam atualmente a realização de sequenciação somática do tumor para pesquisar mutações somáticas duplas (double somatic hits) nos genes MMR. Neste cenário, o tumor apresenta duas mutações adquiridas somaticamente no mesmo gene MMR (por exemplo, duas mutações somáticas em MLH1), o que explica a perda de expressão sem que exista qualquer PV germinativa herdada. O doente é então classificado como tendo uma Síndrome de Lynch-Like (ou deficiência somática de MMR). Esta classificação altera drasticamente o aconselhamento familiar: o risco para os familiares de primeiro grau passa a ser semelhante ao da população geral, pois a alteração não é hereditária. Sem este passo diagnóstico, estes familiares poderiam ser incorretamente incluídos em protocolos de vigilância intensiva desnecessários, com impacto significativo na qualidade de vida e nos recursos de saúde.

5.3 — Modelos de Risco e Critérios Complementares

Os critérios de Amsterdam II requerem: três ou mais familiares com CCR ou tumor do espectro de Lynch; dois ou mais familiares em primeiro grau com o caso índice; cancro afetando pelo menos duas gerações consecutivas; pelo menos um caso diagnosticado antes dos 50 anos; e exclusão de polipose adenomatosa familiar. As diretrizes de Bethesda revistas são mais sensíveis mas menos específicas. O modelo PREMM5 e o modelo MMRpro fornecem probabilidades quantitativas e são preferidos na prática moderna por permitirem tomada de decisão mais racional e individualizada.

6 — Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da Síndrome de Lynch deve considerar as seguintes condições com sobreposição fenotípica parcial ou com apresentação clínica que pode mimetizá-la.

O cancro colorretal esporádico com MSI-H por hipermetilação somática do promotor de MLH1 constitui a causa mais frequente de dMMR nos CCR, representando cerca de 80% a 90% de todos os tumores com perda de expressão de MLH1. A distinção é feita pela pesquisa de metilação do promotor de MLH1 no ADN tumoral e pela pesquisa de BRAF V600E. A apresentação clínica tende a ocorrer em idades mais avançadas (frequentemente após os 65 anos), em mulheres, e no cólon direito, com associação frequente ao subtipo histológico mucinoso ou serreado.

A Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) e suas variantes atenuadas (AFAP), causadas por PV germinativas em APC, distingue-se pela presença de múltiplos adenomas colorretais (>100 na PAF clássica), raramente observáveis na LS. A PAF pode apresentar manifestações extracolónicas como osteomas mandibulares, cistos epidermóides, hipertrofia congénita do epitélio pigmentado da retina (CHRPE) e tumores desmóides — ausentes na LS típica.

A Polipose Associada a MUTYH (MAP), condição autossómica recessiva, é fenotipicamente semelhante à AFAP. Relevante no diagnóstico diferencial quando existe polipose em contexto de consanguinidade parental e ausência de transmissão vertical.

O Defeito Constitucional do Sistema de Reparação de Emparelhamentos (CMMRD — Constitutional Mismatch Repair Deficiency) é uma síndrome extremamente rara causada por PV bialélicas nos genes MMR (mais frequentemente em PMS2 e MSH6). O fenótipo é muito mais grave do que a LS heterozigótica, com tumores cerebrais (glioblastoma), hematológicos (linfomas, leucemias) e gastrointestinais surgindo frequentemente na primeira ou segunda décadas de vida, associados a manchas café-au-lait num padrão de neurofibromatose. A identificação de CMMRD tem implicações radicalmente diferentes no aconselhamento familiar e exige um protocolo de vigilância ultrapedriátrico intensivo com ressonância magnética cerebral anual, rastreio hematológico e colonoscopia a partir de idades muito jovens.

A Síndrome de Muir-Torre, considerada uma variante fenotípica da LS associada predominantemente a PV em MSH2, caracteriza-se pela presença de tumores sebáceos cutâneos em associação com tumores viscerais do espectro de Lynch. A Síndrome de Turcot é uma denominação histórica para a associação de tumores cerebrais com polipose ou LS, correspondendo na maior parte dos casos a LS com PV em MSH2.

7 — Tratamento e Estratégias de Gestão

7.1 — Vigilância Colonoscópica: o Pilar da Prevenção do Cancro Colorretal

A colonoscopia de vigilância é a intervenção de maior impacto na prevenção da mortalidade por CCR em portadores de LS, com estudos prospetivos da PLSD demonstrando reduções da mortalidade por CCR de 65% a 72% em portadores submetidos a programas estruturados. [2,5] As recomendações atuais do NCCN (versão 1.2024) e da ESMO são gene-específicas: para portadores de PV em MLH1 e MSH2, recomenda-se o início da colonoscopia de vigilância aos 20 a 25 anos, com intervalo de 1 a 2 anos; para portadores de PV em MSH6 e PMS2, dado o risco inferior de CCR e a tendência para idade de início mais tardia, o início pode ser diferido para os 30 a 35 anos, com intervalo de 1 a 2 anos. Em todos os casos, o limite superior de vigilância situa-se habitualmente entre os 75 e os 80 anos, dependendo do estado funcional do doente.

A qualidade da colonoscopia é um determinante crítico da eficácia do programa. Em portadores de LS, a velocidade de progressão adenoma-carcinoma é estimada em 2 a 3 anos (versus 8 a 10 anos na via esporádica), o que explica a necessidade de intervalos curtos. Recomenda-se fortemente a realização de cromoscopia (com corante de contraste como o índigo carmim) ou de colonoscopia com magnificação óptica digital (NBI — Narrow Band Imaging) para maximizar a deteção de adenomas planos e polipóides de pequena dimensão, mais frequentes em portadores de LS do que na população geral.

7.2 — Quimioprevenção com Aspirina: Resultados dos Ensaios CaPP2 e CaPP3

A quimioprevenção com ácido acetilsalicílico (aspirina) é a intervenção farmacológica mais bem documentada para redução do risco de CCR em portadores de LS, com evidência proveniente do maior ensaio clínico aleatorizado realizado especificamente nesta população. [9]

O ensaio CaPP2 (Colorectal Adenoma/Carcinoma Prevention Programme 2) incluiu 937 portadores de LS e avaliou o efeito de 600 mg de aspirina/dia versus placebo durante 25 meses em fase dupla-cega, com seguimento a longo prazo de 10 anos e análise de registo de 20 anos. Os resultados demonstraram uma redução estatisticamente significativa de 50% no risco de CCR em portadores que completaram pelo menos 2 anos de tratamento com aspirina 600 mg/dia (HR=0,50; IC95%: 0,25–0,98), com efeito protetor tardio — que não se manifestou durante os primeiros 2 anos de tratamento mas se intensificou progressivamente ao longo do tempo de seguimento, mantendo-se por pelo menos 10 a 20 anos após a conclusão do tratamento. [9] Para tumores extracolónicos, o CaPP2 mostrou uma tendência não estatisticamente significativa para redução de risco de CE (HR=0,50; IC95%: 0,22–1,11; p=0,09).

O ensaio CaPP3, apresentado em junho de 2025 pelo Professor Sir John Burn (Newcastle University) no Cancer Research UK Cancer Prevention Research Conference em Londres, avaliou a não-inferioridade de doses baixas de aspirina (75–100 mg/dia e 300 mg/dia) em comparação com 600 mg/dia em 1.879 portadores de LS de 5 países, com seguimento de 5 anos. [10] Os resultados demonstraram que a dose baixa de aspirina (75–100 mg/dia — equivalente à aspirina pediátrica, baby aspirin) reduziu o risco de cancro colorretal de forma não inferior às doses mais elevadas, com um perfil de segurança e tolerabilidade gastrointestinal significativamente mais favorável. Este resultado é de extraordinária relevância prática: permite que os médicos de família e os gastroenterologistas prescrevam aspirina com o mínimo de riscos de hemorragia e úlcera péptica, aumentando a adesão terapêutica a longo prazo.

Com base nos resultados do CaPP2 e CaPP3, a NCCN (versão 1.2024) e o NICE recomendam que portadores de LS considerem a toma diária de aspirina para redução do risco de CCR. A dose atualmente preferida, com base no CaPP3, é de 75 a 150 mg/dia, com duração ainda em debate — mas os dados sugerem que o tratamento deve ser continuado por pelo menos 2 a 5 anos. A co-administração com inibidores da bomba de protões deve ser considerada em doentes com fatores de risco gastrointestinal. É fundamental informar o doente de que o efeito protetor é tardio e não deve esperar benefício imediato: a proteção manifesta-se anos após o início do tratamento.

7.3 — Cirurgia no Cancro Colorretal Associado a Lynch

A extensão da ressecção cirúrgica no CCR associado à LS é uma das questões mais debatidas no manejo desta síndrome. O risco substancial de CCR metacrónico — estimado em 16% a 30% ao fim de 10 anos em portadores de MLH1/MSH2 submetidos a colectomia segmentar — tem motivado alguns centros especializados a propor colectomia subtotal ou total como opção inicial. [4,5] As diretrizes NCCN (versão 1.2024) recomendam que, em portadores de LS com CCR, seja considerada a colectomia subtotal (com anastomose ileo-retal) em vez de colectomia segmentar, especialmente em portadores de PV em MLH1 e MSH2 e em doentes jovens para quem o seguimento colonoscópico a longo prazo pode ser difícil de garantir. Para portadores de MSH6 e PMS2, dado o risco inferior de cancro metacrónico, a colectomia segmentar com vigilância colonoscópica rigorosa é geralmente aceite como alternativa adequada. A decisão deve sempre incorporar a avaliação da morbilidade funcional esperada da colectomia subtotal (frequência aumentada de dejeções, risco de incontinência, impacto na qualidade de vida) e as preferências individuais do doente.

7.4 — Vigilância e Gestão Ginecológica

Para mulheres portadoras de PV em genes MMR, a vigilância ginecológica deve incluir avaliação anual a partir dos 30 a 35 anos, com exame ginecológico, ecografia transvaginal e biópsia endometrial aspirativa (por pipelle ou método equivalente). É fundamental reconhecer que a eficácia da vigilância endometrial como prevenção de mortalidade por CE em portadoras de LS não está demonstrada por ensaios prospetivos de elevada qualidade — os dados disponíveis são essencialmente provenientes de séries retrospetivas. Por este motivo, a histerectomia total profilática com salpingo-ooforectomia bilateral (HT-SOB) é a estratégia mais eficaz de prevenção do CE e do cancro do ovário em portadoras de LS que tenham completado os seus projetos reprodutivos. [5,6]

A HT-SOB profilática é geralmente recomendada a partir dos 40 a 45 anos (ou após conclusão do projeto reprodutivo) para portadoras de PV em MSH2 e MSH6, com os maiores riscos de CE. Para portadoras de MLH1 e PMS2, com riscos de CE intermédios, a decisão deve ser individualizada, incorporando as preferências da doente e as implicações da menopausa cirúrgica precoce — risco cardiovascular, osteoporose e sintomas vasomotores. A terapia hormonal de substituição pós-cirúrgica não está contraindicada em portadoras de LS sem história pessoal de CE.

A utilização do dispositivo intrauterino de levonorgestrel (LNG-DIU, Mirena®) como potencial fator protetor do CE em portadoras de LS está a ser investigada em ensaios clínicos prospetivos (entre eles o ensaio WISH), com dados preliminares sugerindo uma possível redução de risco de 50% no CE em mulheres utilizadoras de contracetivos hormonais combinados ou de DIU-LNG. [6]

7.5 — Vigilância de Tumores Extracolónicos

A vigilância de tumores extracolónicos deve ser sistematicamente individualizada em função do gene afetado e da história familiar de cada portador.

Para portadores de PV em MSH2 — com risco mais elevado de cancro das vias urinárias superiores —, recomenda-se análise urinária anual com citologia e pesquisa de hematúria a partir dos 25 a 30 anos. Para portadores com história familiar de cancro gástrico — especialmente portadores de MLH1 e MSH2 —, deve ser considerada esofagogastroduodenoscopia de rastreio a cada 2 a 4 anos, a partir dos 30 a 35 anos (ou 5 anos antes da idade de diagnóstico mais jovem na família), com pesquisa e erradicação ativa de Helicobacter pylori em todos os portadores de LS independentemente dos sintomas — dado o papel potencialmente sinérgico desta bactéria na carcinogénese gástrica em contexto de dMMR, constituindo a erradicação do H. pylori uma estratégia de prevenção primária de baixo risco e alto rendimento. A esofagogastroduodenoscopia deve ser realizada em centros com experiência na deteção de lesões precoces do estômago e com protocolo de biópsia sistemático conforme as diretrizes de Sídney. [1,5]

Rastreio do cancro da próstata — As diretrizes NCCN recomendam explicitamente considerar o rastreio de cancro da próstata com toque retal e PSA anual a partir dos 40 anos para portadores de PV em MSH2 e MSH6, que apresentam os maiores riscos de cancro prostático associado a LS. Para portadores de MLH1 e PMS2, a recomendação é menos estabelecida, mas a consciencialização e a discussão de rastreio com tomada de decisão partilhada é considerada razoável a partir dos 45 anos, em particular na presença de história familiar de cancro da próstata. [1,5]

Rastreio do cancro do pâncreas — A vigilância pancreática deve ser considerada em portadores de PV em MLH1, MSH2 ou EPCAM que possuam história familiar de cancro do pâncreas num parente de primeiro ou segundo grau. O rastreio deve ser iniciado aos 50 anos (ou 10 anos antes do diagnóstico mais jovem na família, o que ocorrer primeiro) e deve incluir ecoendoscopia (EUS) e/ou colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) anual, preferencialmente em centros de alto volume e no contexto de estudos longitudinais. Dado o péssimo prognóstico do adenocarcinoma pancreático em estadios avançados, o objetivo do rastreio é a deteção em estadio localmente ressecável ou de lesões precursoras como os tumores quísticos mucinosos papilares intradutais (IPMN). [1,5]

Vigilância dermatológica — Deve ser oferecida vigilância dermatológica anual com dermatoscopia a todos os portadores de LS, pelo risco de tumores sebáceos (Muir-Torre) e de melanoma, particularmente em portadores de MSH2. A educação para a auto-observação cutânea e a referenciação a dermatologia perante qualquer lesão cutânea atípica de tipo sebáceo são componentes essenciais do seguimento clínico.

7.6 — Imunoterapia: Inibidores de Checkpoint Imunitário nos Tumores dMMR/MSI-H

A imunoterapia para tumores dMMR/MSI-H associados à Síndrome de Lynch representa um dos avanços terapêuticos mais significativos em oncologia nas últimas décadas — e constitui um dos exemplos mais claros de como o conhecimento da biologia tumoral derivado da medicina genética se traduz diretamente em benefício terapêutico mensurável. [6,7]

Cancro Colorretal Metastático — Primeira Linha: O ensaio de fase 3 KEYNOTE-177 (Diaz et al., Lancet Oncology 2022) demonstrou de forma definitiva a superioridade do pembrolizumabe (Keytruda®) — anticorpo monoclonal anti-PD-1 — em comparação com a quimioterapia convencional (FOLFOX ou FOLFIRI ± bevacizumabe ou cetuximabe) em primeira linha para o CCR metastático dMMR/MSI-H: PFS ( Progression-Free Survival = Sobreavida Livre de Progressão da doença ) de 16,5 meses versus 8,2 meses (HR=0,60; p=0,0002), com taxa de resposta objetiva de 43,8% versus 33,1% e proporção muito superior de respostas duradouras. [6] Com base nestes dados, o pembrolizumabe foi aprovado pela FDA (2020) e pela EMA (2021) como terapêutica de primeira linha para CCR metastático dMMR/MSI-H e é atualmente a norma de cuidado internacional.

Cancro Colorretal Metastático — Duplo Bloqueio de Checkpoint: O ensaio CheckMate 8HW (André et al., NEJM 2024) avaliou a combinação de nivolumabe + ipilimumabe (duplo bloqueio PD-1/CTLA-4) em CCR metastático dMMR/MSI-H, demonstrando superioridade sobre nivolumabe em monoterapia e sobre quimioterapia, com PFS de 31,4 meses (nivolumabe + ipilimumabe) versus 7,6 meses (quimioterapia). [7] Esta combinação representa uma opção adicional de primeira linha com taxas de resposta superiores mas perfil de toxicidade imunomediada mais exigente, devendo ser avaliada individualmente em função do estado funcional do doente e da sua capacidade para tolerar toxicidades imunomediadas.

Cancro Colorretal Localizado — Imunoterapia Neoadjuvante: Uma das revoluções mais recentes e promissoras neste campo é o papel da imunoterapia neoadjuvante no CCR dMMR localizado. O ensaio NICHE-2, realizado nos Países Baixos em doentes com CCR dMMR localizado (estadios I–III), demonstrou taxas de resposta patológica completa (pCR) de 67% com nivolumabe + ipilimumabe administrado durante apenas 6 semanas antes da cirurgia — um resultado sem precedentes em oncologia colorretal. Uma fração significativa dos doentes com pCR não apresentou qualquer célula tumoral viável no espécime cirúrgico, abrindo perspetivas concretas para abordagens de preservação de órgão ou de tratamento não-operatório (watch-and-wait) em contextos selecionados no futuro, à semelhança do que já acontece com a imunoterapia no cancro retal dMMR. Estes dados, embora ainda não suficientemente maduros para alterar as diretrizes de cirurgia, estão a motivar múltiplos ensaios clínicos prospetivos de fase 3 que poderão redefinir o paradigma cirúrgico do CCR dMMR localizado.

O ensaio Alliance A021502 (ATOMIC), apresentado no ASCO 2025, avaliou o papel do atezolizumabe adicionado à quimioterapia FOLFOX adjuvante em CCR de estadio III com dMMR, com resultados que aguardamos com interesse para definir o papel da imunoterapia no cenário adjuvante.

Cancro do Endométrio dMMR: Para o CE dMMR/MSI-H avançado ou recorrente, o ensaio de fase 3 NRG-GY018 demonstrou benefício pronunciado da adição de pembrolizumabe à quimioterapia de primeira linha com carboplatina-paclitaxel (HR para PFS=0,30 no grupo dMMR), e o ensaio RUBY demonstrou resultados análogos com dostarlimabe (Jemperli®). Ambas as combinações foram adicionadas pelas diretrizes NCCN como regimes de primeira linha preferidos no CE avançado dMMR. [6,7]

Perfil de Toxicidade da Imunoterapia: Os eventos adversos imunomediados podem afetar qualquer órgão ou sistema. Os mais relevantes compreendem pneumonite imunomediada (grau 3-4 em 2% a 4%), colite imunomediada (1% a 3%), hepatite imunomediada (1% a 2%), endocrinopatias — hipotiroidismo em 10% a 15%, hipertiroidismo, hipofisites, insuficiência suprarrenal —, nefrite, e reações cutâneas. O manejo envolve vigilância clínica e laboratorial regular antes de cada ciclo, suspensão do fármaco e corticoterapia sistémica precoce (prednisolona ≥1 mg/kg/dia com desmame lento) nas toxicidades de grau 2 ou superior, eventualmente com adição de outros imunossupressores em toxicidades refratárias.

7.7 — Equipa Multidisciplinar e Intervenções de Suporte

O acompanhamento de portadores de LS requer obrigatoriamente uma equipa multidisciplinar que inclua geneticista clínico ou conselheiro genético, gastroenterologista/cirurgião colorretal, ginecologista oncológico, urologista (para portadores de MSH2 com risco urotélico), oncologista médico, dermatologista, nutricionista, psicólogo e enfermeiro especializado. A coordenação desta equipa é frequentemente assegurada por centros de referência em genética oncológica, onde devem ser discutidos e monitorizados os doentes de maior complexidade. O suporte psicossocial é fundamental para auxiliar portadores e famílias na gestão da ansiedade associada ao diagnóstico, na tomada de decisões sobre rastreio e cirurgia profilática, e na comunicação familiar do diagnóstico genético.

8 — Aconselhamento Genético Familiar e Teste em Cascata

O diagnóstico de Síndrome de Lynch num caso índice tem implicações imediatas e profundas para toda a família biológica. O aconselhamento genético pré e pós-teste é um componente ético e clinicamente indispensável do processo diagnóstico e de seguimento, devendo ser conduzido por um geneticista clínico ou conselheiro genético com formação e experiência em genética oncológica.

O aconselhamento pré-teste inclui a explanação clara e não-diretiva dos possíveis resultados do teste e das suas implicações para o indivíduo e para a família, a discussão das vantagens e limitações do teste, das opções de vigilância disponíveis para portadores, e do impacto psicossocial do conhecimento do estatuto genético. O aconselhamento pós-teste deverá adaptar-se ao resultado obtido: em caso de resultado positivo, deverá abordar as implicações clínicas concretas, as recomendações de vigilância e prevenção gene-específicas, a necessidade de comunicação familiar e o teste em cascata; em caso de resultado negativo informativo (num familiar com variante familiar conhecida), deverá transmitir de forma clara que o familiar está dispensado dos protocolos de vigilância intensiva da LS — o que representa um benefício psicológico e clínico enorme, prevenindo colonoscopias e outros exames desnecessários ao longo de toda a vida.

O Conceito de Teste em Cascata

O teste em cascata (cascade testing) é a estratégia pela qual, após a identificação de uma PV num caso índice, o teste é oferecido de forma progressiva e direcionada — para a variante específica já conhecida — a todos os familiares em risco. Esta abordagem é extraordinariamente mais eficiente e custo-efetiva do que a sequenciação completa de genes MMR em cada familiar, uma vez que apenas é necessário testar a variante já identificada, reduzindo o custo, o tempo de resposta e a probabilidade de resultados inconclusivos (VUS).

Do ponto de vista prático, a cascata deve iniciar pelos familiares em primeiro grau (filhos, irmãos e progenitores), pois cada um tem 50% de probabilidade de ser portador da variante. Após a identificação de familiares portadores em primeiro grau, o processo expande-se progressivamente para os familiares em segundo grau desses portadores. Este processo pode ser representado como uma "cascata" ou "pirâmide invertida" que se expande ao longo das gerações.

A comunicação familiar da informação genética é frequentemente um dos desafios mais complexos na prática da genética médica. Os portadores enfrentam dilemas éticos e relacionais sobre quem, quando e como informar — incluindo a questão de comunicar a familiares com quem não têm contacto próximo, a familiares em situação de vulnerabilidade psicológica, ou a menores. A equipa de genética deve apoiar ativamente os portadores neste processo, disponibilizando cartas-modelo dirigidas aos familiares em risco e, em casos complexos, facilitando a comunicação de forma estruturada. Em populações com variantes fundadoras documentadas — como as descritas na Finlândia, Holanda, e algumas populações ibéricas e ibero-americanas —, o rastreio sistemático dirigido à variante fundadora específica pode ter impacto na eficiência do teste em cascata a nível regional e populaciónal.

Um aspeto crítico do aconselhamento em familiares é a clareza sobre o que implica um resultado negativo informativo: um familiar que não herdou a variante patogénica da família retorna ao risco da população geral para os cancros do espectro de Lynch, devendo ser remetido para os programas de rastreio populacionais padrão e não para os protocolos intensivos de LS. A comunicação inequívoca deste facto — que representa uma excelente notícia para o familiar — é fundamental para a qualidade e a utilidade do processo de cascata.

9 — Opções Reprodutivas e Planeamento Familiar

O diagnóstico de Síndrome de Lynch em indivíduos em idade reprodutiva coloca questões importantes de planeamento familiar que devem ser abordadas de forma proativa e não-diretiva em consulta de genética médica. Cada filho de um portador de PV num gene MMR tem 50% de probabilidade de herdar a variante causadora da doença, dado o padrão de herança autossómico dominante. Os casais devem ser informados atempadamente sobre todas as opções disponíveis, com tempo adequado para reflexão antes de qualquer gravidez planeada.

Diagnóstico Genético Pré-Implantatório (PGT-M)

O diagnóstico genético pré-implantatório para doenças monogénicas (PGT-M), realizado no contexto de procriação medicamente assistida (PMA) com fertilização in vitro (FIV), permite a análise genética dos embriões obtidos antes da sua transferência para o útero. Os embriões não portadores da variante patogénica são selecionados para transferência, evitando a transmissão da LS à descendência e evitando a necessidade de diagnóstico pré-natal e eventual interrupção da gravidez. O PGT-M está disponível em Portugal e na maioria dos países europeus para a Síndrome de Lynch, com taxas de sucesso (nascimentos bem-sucedidos por ciclo) crescentes com os avanços tecnológicos — atualmente estimadas em 25% a 35% por ciclo de FIV em casais jovens sem outros fatores de infertilidade. A decisão de utilizar PGT-M envolve considerações médicas, éticas, religiosas e culturais que devem ser exploradas detalhadamente em consulta especializada, sem directividade e com pleno respeito pela autonomia do casal.

Diagnóstico Pré-Natal (DPN)

O diagnóstico pré-natal (DPN) por biópsia das vilosidades coriónicas (BVC, às 10–13 semanas de gestação) ou amniocentese (às 15–20 semanas) permite o diagnóstico da variante no feto numa gravidez em curso, informando a decisão do casal. Estas opções requerem aconselhamento genético pré-teste rigoroso, sem directividade, respeitando a autonomia do casal e as suas crenças, e devem ser disponibilizadas sem pressão temporal inadequada.

Risco de CMMRD em Casais com Portadores do Mesmo Gene MMR

Um aspeto de particular relevância, frequentemente subestimado, é o risco de CMMRD (Defeito Constitucional do Sistema MMR) na descendência de casais em que ambos os membros são portadores de PV no mesmo gene MMR. Embora este cenário seja raro — dado que a probabilidade de dois portadores do mesmo gene se reproduzirem é baixa em populações sem consanguinidade —, em populações com variantes fundadoras prevalentes (como determinadas populações finlandesas, neerlandesas ou comunidades com elevada endogamia) a probabilidade de um casal ser duplamente portador do mesmo gene não é negligenciável. A criança que herdar PV de ambos os progenitores para o mesmo gene ficará com inativação bialélica constitucional, desenvolvendo CMMRD — uma síndrome muito mais grave do que a LS heterozigótica, com tumores surgindo frequentemente na infância ou adolescência, como descrito na

6. Por este motivo, antes de proceder a PGT-M ou DPN em casais com LS, é mandatório testar o parceiro não afetado para excluir a presença de PV no mesmo gene MMR.

10 — Caso Clínico Ilustrativo

Apresentação clínica: Homem de 38 anos, assintomático, referenciado à consulta de genética médica pela oncologista da irmã, diagnosticada com adenocarcinoma do cólon direito de estadio II aos 34 anos. A história familiar revelou igualmente o avô materno, falecido de CCR aos 54 anos, e uma tia materna com diagnóstico de CE aos 48 anos. Sem história pessoal de cancro ou de poliposes. A probabilidade pré-teste pelo modelo PREMM5 foi estimada em 28%.

Investigação inicial: A análise do bloco tumoral da irmã afetada demonstrou, por IHQ, perda de expressão de MSH2 e MSH6 com expressão conservada de MLH1 e PMS2. A pesquisa de metilação do promotor de MLH1 e de BRAF V600E foi negativa, excluindo causa somática esporádica. A sequenciação somática do tumor, realizada para excluir mutações somáticas duplas (passo 7 do algoritmo), não identificou quaisquer segundas mutações somáticas em MSH2, reforçando a suspeição de PV germinativa.

Resultado genético: Após aconselhamento genético pré-teste e consentimento informado, foi realizado painel NGS com MLPA para MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM. O resultado revelou uma variante patogénica em MSH2: c.2634+1G>A (p.?), variante de splicing na posição +1 do intrão 16, com classificação ACMG de Classe 5 (Patogénica).

Decisões clínicas e seguimento: O doente iniciou colonoscopia de vigilância anual com cromoscopia a partir do diagnóstico. A primeira colonoscopia revelou um adenoma tubular de 7 mm no cólon transverso, excisado em polipectomia. O teste em cascata foi realizado nos familiares em primeiro grau, identificando a mãe e um irmão como portadores da mesma variante. A mãe, de 64 anos, com projeto reprodutivo concluído, aceitou discutir HT-SOB profilática com o ginecologista oncológico. O caso foi inscrito no registo europeu da PLSD e discutido em reunião multidisciplinar anual. A pesquisa e erradicação de H. pylori foi realizada e foi negativa. O doente foi informado sobre a aspirina de baixa dose (100 mg/dia) como quimioprevenção e optou por iniciá-la após discussão do perfil risco-benefício, com co-administração de omeprazol 20 mg/dia.

Lição clínica principal: Este caso ilustra como o diagnóstico de LS num familiar pode ser o ponto de partida para identificação de portadores assintomáticos e para implementação de vigilância precoce e medidas de prevenção eficazes. A realização da sequenciação somática tumoral para excluir mutações somáticas duplas foi um passo crítico: a sua negatividade reforçou a indicação de teste germinativo e evitou a classificação errónea como Lynch-Like, com impacto direto no aconselhamento familiar. A identificação da variante em MSH2 antes do desenvolvimento de cancro no caso índice teve impacto direto no prognóstico e na qualidade de vida do doente e dos seus familiares.

11 — Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico dos portadores de LS que aderem a programas estruturados de vigilância e prevenção é substancialmente melhor do que inicialmente estimado, com dados prospetivos da PLSD demonstrando que a sobrevida global de portadores com CCR diagnosticado em contexto de vigilância se aproxima da da população geral. [1,5] O prognóstico dos tumores dMMR/MSI-H é, em geral, mais favorável do que o dos tumores equivalentes MSS, em parte pela maior imunogenicidade, pela melhor resposta à imunoterapia e, frequentemente, pelo diagnóstico em estadios mais precoces em contexto de vigilância regular.

O seguimento clínico a longo prazo deve incluir: colonoscopia de vigilância com periodicidade gene-específica; vigilância ginecológica anual em mulheres portadoras que não realizaram HT-SOB; rastreio prostático em portadores de MSH2 e MSH6 a partir dos 40 anos; análise urinária anual em portadores de MSH2; vigilância gástrica em portadores com história familiar relevante; vigilância dermatológica anual; e re-consulta genética periódica — pelo menos a cada 3 a 5 anos — para atualização das recomendações, reclassificação de VUS e discussão de novos dados científicos.

A reclassificação de VUS é um componente crítico do seguimento. Estudos estimam que 10% a 30% das VUS identificadas em genes MMR são reclassificadas ao longo do tempo. Os laboratórios têm a responsabilidade de notificar proativamente clínicos sobre reclassificações com implicações clínicas, e os clínicos têm a obrigação de comunicar estas atualizações aos seus doentes. A participação em registos de doentes como a PLSD e em ensaios clínicos é fortemente encorajada, pois contribui para o avanço do conhecimento e oferece acesso a intervenções de investigação avançada.

12 — Resumo e Considerações Finais

Em síntese, a Síndrome de Lynch é a síndrome de predisposição hereditária ao cancro mais comum no ser humano — significativamente subdiagnosticada, com implicações clínicas, terapêuticas e familiares de enorme alcance. O diagnóstico assenta no rastreio tumoral universal por IHQ de dMMR em todos os CCR e CE, seguido de um algoritmo diagnóstico estruturado que inclui a exclusão de causa esporádica (metilação MLH1 / BRAF V600E), o teste genético germinativo por NGS + MLPA, e — em casos negativos — a sequenciação somática do tumor para excluir mutações somáticas duplas e classificar eventuais casos de Síndrome de Lynch-Like.

A gestão clínica é gene-específica, multidisciplinar e dinâmica, combinando vigilância colonoscópica intensiva com intervalo de 1 a 2 anos, quimioprevenção com aspirina de baixa dose (75–100 mg/dia, com evidência robusta dos ensaios CaPP2 e CaPP3), vigilância ginecológica e consideração de cirurgia profilática (HT-SOB), vigilância de tumores extracolónicos adaptada ao gene (incluindo rastreio prostático em portadores de MSH2/MSH6 a partir dos 40 anos e rastreio pancreático em portadores com história familiar), e imunoterapia com inibidores de checkpoint imunitário (pembrolizumabe em primeira linha para CCR metastático dMMR, nivolumabe + ipilimumabe como alternativa com dados de fase 3, e a revolução emergente da imunoterapia neoadjuvante com taxas de pCR de 67% no NICHE-2). O aconselhamento genético familiar com teste em cascata e as opções reprodutivas como o PGT-M são componentes inegociáveis de um cuidado clínico completo.

Para informação adicional e diretrizes atualizadas, recomendamos a consulta de: OMIM (#120435; #609310), Orphanet (ORPHA:144), GeneReviews (NBK1211), Prospective Lynch Syndrome Database (lscarisk.org), e das Diretrizes NCCN Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric (versão 1.2024) e ESMO Lynch Syndrome Clinical Practice Guidelines (2021).

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