Lipodistrofias Genéticas Congénitas e Parciais

Lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Berardinelli-Seip; AGPAT2, BSCL2, CAV1, CAVIN1, PPARG bialélico e PCYT1A) e lipodistrofias parciais familiares (tipo Dunnigan por LMNA; PPARG, PLIN1, CIDEC, LIPE, AKT2, MFN2, CAV1 e formas sem causa monogénica identificada) e lipodistrofias com envolvimento neurológico (seipinopatias, CAV1, síndromes autoinflamatórias associadas ao proteassoma e formas progeroides). A cardiomiopatia e as arritmias das laminopatias (miocardiopatia dilatada, doença progressiva da condução, não compactação do ventrículo esquerdo e distrofia muscular de Emery-Dreifuss) e a progéria de Hutchinson-Gilford surgem como entidades relacionadas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Das primeiras descrições ao conceito de falência adiposa

As primeiras descrições de perda patológica de tecido adiposo, no século XIX, referiam-se a formas adquiridas, entre as quais a perda progressiva de gordura subcutânea com início na face e na metade superior do corpo que viria a receber o nome de Barraquer-Simons. Em 1946, Lawrence descreveu uma mulher com deficiência adiposa grave, diabetes insulinorresistente, hipertrigliceridemia e esteatose hepática e propôs que a incapacidade do tecido adiposo para armazenar energia era o elemento central da doença, uma interpretação que o consenso europeu de 2026 retoma ao definir a lipodistrofia como a expressão das complicações da obesidade (diabetes tipo 2, MASLD, aterosclerose acelerada e subfertilidade) em pessoas sem obesidade [5]. O nome de Lawrence ficou ligado à lipodistrofia generalizada adquirida (AGL, acquired generalized lipodystrophy), que não faz parte do âmbito genético deste artigo mas entra no diagnóstico diferencial [1, 69].

A forma congénita generalizada foi descrita por Berardinelli a partir de dois doentes brasileiros publicados em 1954 com o título «An undiagnosed endocrinometabolic syndrome» [1, 70]. Em 1959, Martin Seip descreveu na Noruega doentes originários do condado de Rogaland, sob a hipótese de uma síndrome diencefálica com lipodistrofia e gigantismo, e publicou com Trygstad, em 1963, uma série de lipodistrofia generalizada [1, 71, 72]. As duas datas norueguesas correspondem a publicações distintas, a primeira descrição de Seip em 1959 e o artigo de 1963, e explicam as datas diferentes indicadas pelo GeneReviews e por algumas obras de dismorfologia [1, 4]. Senior e Gellis reuniram em 1964 as síndromes de lipodistrofia total e parcial [4]. A síndrome de Brunzell, que associa quistos ósseos a diabetes lipoatrófica numa fratria de cinco afro-americanos, é hoje considerada uma complicação rara da CGL, depois de Fu e colaboradores terem encontrado variantes bialélicas em AGPAT2 em três desses irmãos [1, 73].

A forma parcial dominante foi descrita em 1974 por Dunnigan, Cochrane, Kelly e Scott, sob o título «Familial lipoatrophic diabetes with dominant transmission. A new syndrome» [74]. A designação Köbberling ficou associada a uma forma parcial em que a lipoatrofia se restringe aos membros e à região glútea, com face e tronco preservados ou aumentados, sem causa monogénica identificada [11, 45].

1.2. Marcos da descoberta molecular

A viragem para o século XXI reuniu dois tipos de evidência. Por um lado, os murganhos com ablação quase total do tecido adiposo branco reproduziam a resistência grave à insulina, a esteatose e a morte prematura; por outro, a clonagem posicional identificou os primeiros genes humanos [5]. Em 2000, Shackleton e colaboradores localizaram o locus da lipodistrofia parcial no cromossoma 1q e encontraram cinco variantes missense diferentes em LMNA em dez famílias e três indivíduos, num gene já associado à distrofia muscular de Emery-Dreifuss autossómica dominante e à cardiomiopatia dilatada 1A, o que revelou domínios funcionais distintos da lamina A/C [75]. No mesmo ano, Hegele e colaboradores mostraram, em famílias canadianas com um antepassado comum, que a variante p.Arg482Gln (NM_170707.4:c.1445G>A) segregava com lipodistrofia parcial, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão e diabetes, e que as alterações lipídicas precediam as glicémicas [76]. Em 1999, Barroso e colaboradores tinham descrito as primeiras variantes germinativas de perda de função em PPARG, com efeito dominante negativo, em três indivíduos com resistência grave à insulina, diabetes tipo 2 e hipertensão de início precoce [77].

Na CGL, Magré e colaboradores identificaram em 2001, a partir de famílias do Líbano e da Noruega, o locus BSCL2 em 11q13 e um gene, homólogo do Gng3lg murino, cuja proteína designaram seipina; nessa série, 11 de 20 famílias adicionais estavam ligadas a 11q13 e as restantes a 9q34 [78]. Em 2002, Agarwal e colaboradores encontraram variantes de AGPAT2 em 20 afetados de 11 famílias ligadas a 9q34 [79]. A designação «Gng3lg», ainda presente em quadros de genes de obras recentes, é nomenclatura histórica do locus BSCL2 e não deve ser apresentada como gene atual [73, 80]. Seguiram-se CAV1 em 2008, numa variante nonsense homozigótica num doente filho de união consanguínea [81], e CAVIN1 (então PTRF) em 2009, em cinco doentes japoneses com lipodistrofia generalizada e distrofia muscular [82], com a descrição em 2010 da arritmia fatal e do QT longo da CGL4 [83]. Nas formas parciais vieram AKT2 em 2004 [84], CIDEC em 2009 [85], PLIN1 em 2011 [86], LIPE em 2014 com a variante fundadora amish [87, 88], PCYT1A em 2014 [89] e MFN2 em 2017 [90].

A terapêutica de substituição de leptina teve o primeiro estudo em 2002, quando Oral e colaboradores trataram nove mulheres com lipodistrofia e leptina inferior a 4 ng/mL e obtiveram uma descida de 1,9 pontos na hemoglobina glicada (HbA1c) e de 60 % nos triglicerídeos (TG) ao fim de quatro meses [91]. A metreleptina foi aprovada no Japão em 2013, nos Estados Unidos em fevereiro de 2014 e na União Europeia em julho de 2018 [64, 65, 92].

1.3. Nomenclatura, reclassificações e diretrizes

A diretriz multissocietária de 2016, elaborada por 17 participantes nomeados por sociedades endócrinas e graduada segundo o sistema da American Heart Association (classes I, IIa, IIb e III; níveis A, B e C), continua a ser a última diretriz multissocietária de diagnóstico e tratamento; divide as lipodistrofias em quatro categorias principais, CGL, FPLD, AGL e lipodistrofia parcial adquirida (APL), com subtipos progeroides e autoinflamatórios, e exclui as formas associadas ao vírus da imunodeficiência humana (VIH) e as localizadas por fármacos injetáveis [60]. O Consórcio Europeu de Lipodistrofias (ECLip), fundado em 2014, publicou em setembro de 2026 uma definição consensual e um esquema de classificação da evidência de genes candidatos, que não substitui a diretriz terapêutica [5]. Existem ainda o consenso brasileiro de 2025 para a FPLD, a diretriz da Sociedade Japonesa de Endocrinologia de 2021 e uma posição endossada pela Sociedade Helénica de Endocrinologia publicada em fevereiro de 2026 [11, 65, 93].

O capítulo GeneReviews dedicado à síndrome de Berardinelli-Seip, cuja última atualização abrangente data de dezembro de 2016, foi retirado em 11 de junho de 2026 por desatualização; os dados que dele se usam aqui são apresentados como históricos e confrontados com fontes posteriores [1]. Algumas obras de referência contêm erros que convém não reproduzir: um texto de dismorfologia atribui a AGPAT2 os tipos 1 e 2, quando o tipo 1 corresponde a AGPAT2 e o tipo 2 a BSCL2 [1, 4], e um quadro de genes situa AGPAT2 em 9q31, quando a citobanda é 9q34.3 [6, 80].

1.4. Definição das entidades

O ECLip define a lipodistrofia como desenvolvimento deficiente e/ou manutenção inadequada do tecido adiposo que não se atribui a privação nutricional nem a estado catabólico sistémico; a perda pode ser generalizada ou regional, coexistir com expansão de outros depósitos (a pessoa pode até cumprir critérios de obesidade) e é, tanto quanto se sabe, irreversível. A massa adiposa global é insuficiente para o diagnóstico, sobretudo nas formas parciais, e a falência adiposa (resistência à insulina e/ou diabetes, hipertrigliceridemia, colesterol HDL baixo e MASLD) é a marca da maioria das formas clinicamente significativas; nos indivíduos magros, o diagnóstico exige evidência de disfunção metabólica e/ou histologia adiposa [5].

A CGL é a forma autossómica recessiva em que a lipoatrofia generalizada se associa a traços acromegaloides, hipertrofia muscular, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e esteatose hepática, com início antenatal, neonatal ou na primeira infância [2]. A FPLD é um grupo de lipodistrofias genéticas em que, na maioria dos casos, a gordura se perde nos membros e na região glútea desde a infância ou o início da idade adulta, frequentemente com acantose nigricans, resistência à insulina, diabetes, hipertrigliceridemia e esteatose hepática [12]. A FPLD tipo Dunnigan caracteriza-se pela perda de gordura subcutânea do tronco, nádegas e membros, acumulação no pescoço, face, axilas e região pélvica, hipertrofia muscular e complicações metabólicas [3].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A gotícula lipídica e a via de síntese dos triglicerídeos

O adipócito armazena energia sob a forma de triglicerídeos numa gotícula lipídica gigante. A síntese faz-se a partir do glicerol-3-fosfato, que a GPAT converte em ácido lisofosfatídico; a AGPAT acila este último a ácido fosfatídico, que as lipinas (fosfatases do ácido fosfatídico) transformam em diacilglicerol, e a DGAT completa a síntese de triglicerídeos [88]. A formação da gotícula exige proteínas estruturais: a seipina, um dodecâmero circular do retículo endoplasmático (RE) que interage com a AGPAT2, marca os locais de formação e permite a gemulação das gotículas a partir do RE; as proteínas da família CIDE, entre as quais a CIDEC (FSP27), promovem a fusão em gotículas grandes; e as perilipinas revestem a gotícula, sendo a perilipina 1 a mais abundante no adipócito. A lipólise depende da lipase dos triglicerídeos do tecido adiposo (ATGL, com o coativador CGI-58), que liberta diacilglicerol, e da lipase hormono-sensível (HSL), que o converte em monoacilglicerol; a estimulação beta-adrenérgica e a insulina baixa favorecem a fosforilação da perilipina 1 e da HSL pela proteína cinase A [88]. Defeitos na seipina, na CIDEC e na perilipina 1 causam lipodistrofia, tal como os defeitos da AGPAT2, da HSL e da CTP:fosfocolina citidililtransferase alfa (CCTα, codificada por PCYT1A) [88].

As consequências fisiológicas resultam da incapacidade de armazenar energia no tecido adiposo. Os lípidos acumulam-se no fígado, no músculo e noutros órgãos, a secreção de leptina e de adiponectina baixa, a hiperfagia aumenta o aporte energético e instala-se resistência à insulina hepática e periférica, com hipertrigliceridemia, diabetes e esteatose [6, 60]. Na forma generalizada, a deficiência mensurável a jusante é a hipoleptinemia, que a metreleptina substitui [6, 63].

2.2. Arquitetura genética e grau de evidência

Na série reunida pelo GeneReviews, 92 de 94 afetados com CGL tinham variantes em BSCL2 ou AGPAT2 ou ligação a estes loci (Magré 2003) e 44 de 47 numa segunda série (Agarwal), o que sustenta a proporção de cerca de 95 % indicada por uma obra de dismorfologia [1, 4]. Um texto de doenças metabólicas afirma que as deficiências combinadas de AGPAT2 e seipina explicam «cerca de metade» dos doentes com CGL grave, citando Magré 2001 [88]. A divergência explica-se pela época e pelo método: o trabalho de 2001 é anterior à identificação de AGPAT2 e assentou em ligação genética, enquanto as séries posteriores sequenciaram ambos os genes; desde então foram acrescentados CAV1, CAVIN1, PPARG bialélico e PCYT1A, que explicam uma fração pequena dos casos [1, 60, 78, 79]. Nenhuma das fontes consultadas apresenta uma coorte recente, não selecionada, que reestime esta proporção.

A diretriz de 2016 agrupa os genes por herança: na CGL autossómica recessiva AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF (CAVIN1), PCYT1A e PPARG; na FPLD autossómica dominante LMNA, PPARG, AKT2 e PLIN1; na FPLD autossómica recessiva CIDEC, LIPE e PCYT1A; nas síndromes progeroides LMNA, ZMPSTE24, SPRTN, WRN, BANF1 (AR) e LMNA, FBN1, CAV1, POLD1, KCNJ6 (AD); na síndrome SHORT PIK3R1; e na forma autoinflamatória PSMB8 [60].

O consenso ECLip de 2026 propôs um esquema de evidência em dois eixos. No eixo humano, H1 (confirmado) exige deficiência anatómica robusta e falência adiposa robusta (resistência à insulina com HDL baixo, TG altos ou MASLD) e/ou histologia, com mais de três famílias não relacionadas ou uma família com mais de quatro afetados e cossegregação clara; H2 (provável) exige pelo menos evidência sugestiva anatómica e funcional com dois a três afetados cossegregantes; H3A corresponde a um afetado ou cossegregação imperfeita; H3B a tecido adiposo reduzido com explicação não lipodistrófica plausível e sem falência adiposa; H4 a ausência de evidência e H5 a refutação. No eixo biológico, B1 exige modelo animal que recapitule o fenótipo e/ou modelo celular com adipogénese, lipogénese ou lipólise comprometida, B2 função génica alterada sem anomalias específicas e B0 ausência de evidência; a frequência alélica e a restrição no gnomAD ponderam-se face à prevalência. A cossegregação «perfeita» admite não manifestação em balanço energético negativo ou em pré-púberes magros [5].

O ECLip mantém níveis separados de evidência humana, genética e experimental, sem competir com a classificação de validade gene-doença do ClinGen, que atribui um score único [5]. No ClinGen, PPARG–FPLD3 é «Definitive» com herança semidominante, CIDEC–FPLD «Moderate» (julho de 2026), AKT2–FPLD «Limited» e MFN2–lipomatose simétrica múltipla «Definitive» autossómica recessiva [14, 16, 18, 19].

2.3. AGPAT2 e lipodistrofia congénita generalizada tipo 1

AGPAT2 (9q34.3; transcrito de referência MANE Select NM_006412.4) tem seis exões em menos de 20 kb e codifica uma proteína de 278 aminoácidos, a 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferase 2 (LPAAT-β), enzima do RE que acila a posição sn-2 do ácido lisofosfatídico e forma ácido fosfatídico, o segundo passo da síntese de novo de glicerofosfolípidos e triacilglicerol; é a isoforma de que depende o tecido adiposo e o seu ARN mensageiro é muito expresso neste tecido [1, 6, 79, 94]. A perda de função reduz a síntese e o armazenamento de triacilglicerol nos adipócitos e pode aumentar o ácido lisofosfatídico tecidular, com toxicidade para os adipócitos [1].

O espetro inclui variantes frameshift, nonsense, de splicing, missense e deleções de um aminoácido. A lista do GeneReviews, fornecida pelo autor e sem verificação independente da classificação pela equipa editorial, inclui c.183-2A>G (designação histórica IVS1-2A>G), recorrente; c.182+1G>A; c.194G>A p.(Trp65Ter); c.202C>T p.(Arg68Ter); c.299G>A p.(Ser100Asn); c.335C>T p.(Pro112Leu); c.492+1G>A; c.493-1G>C, recorrente; a deleção dos exões 3 e 4, recorrente; c.514G>A p.(Glu172Lys); c.538del p.(Asp180ThrfsTer73); c.589-2A>G (IVS4-2A>G), recorrente; c.646A>T p.(Lys216Ter); c.661+2T>G; c.676C>T p.(Gln226Ter); c.713C>G p.(Ala238Gly); e c.755_763del p.(Met252_Thr254del), descritas em NM_006412.3 [1]. Nas variantes validadas no transcrito MANE, a numeração c. mantém-se: c.589-2A>G corresponde a NC_000009.12:g.136674809T>C e c.202C>T p.(Arg68Ter) a g.136677537G>A [94]. A variante c.589-2A>G afeta o splicing e a diretriz de 2016 descreve-lhe a consequência proteica p.(Val197GlufsTer32) [60, 94]. Quase todos os doentes de origem africana com CGL são portadores de c.589-2A>G [1]. Não há relação entre o local ou o tipo de variante e a gravidade da lipodistrofia ou das complicações metabólicas [1]. No estudo nacional turco foram descritas quatro variantes novas de AGPAT2 (c.144C>A, c.667_705delinsCTGCG, c.268del e c.316+1G>T), cujo transcrito não é indicado no resumo [95].

2.4. BSCL2, seipina e as doenças alélicas

BSCL2 (11q12.3) tem 11 exões em pelo menos 14 kb e produz transcritos de 1,8, 2,0 e 2,4 kb; os de 1,8 e 2,4 kb são ubíquos e o de 2,0 kb é seletivo e elevado no cérebro e nos testículos, um padrão invocado para explicar o défice intelectual, o apetite voraz e a macrogenitossomia do tipo 2 [1]. A seipina é uma proteína multipasso do RE que, com a LDAF1, marca os locais de formação das gotículas lipídicas, conduz a agregação de triacilglicerol no núcleo nascente e a gemulação; na adipogénese precoce restringe a GPAT3 e a GPAT4, impedindo que o ácido fosfatídico se acumule e bloqueie a diferenciação dirigida pelo PPARγ, e é essencial à maturação do adipócito [7]. Foi proposto um papel duplo, inibir a formação de gotículas em células não adiposas e promover a adipogénese, e uma interação com a neurotransmissão como possível base do défice intelectual; no murganho, a redução da seipina diminui a expressão de AGPAT2 e DGAT2 [1].

A nomenclatura exige atenção. A literatura histórica usa a isoforma curta de 398 aminoácidos (NM_032667, NP_116056.3), cuja numeração o GeneReviews manteve para evitar inconsistências, enquanto o transcrito MANE Select é a isoforma longa NM_001122955.4 (NP_001116427.1, 462 aminoácidos), com uma diferença de 192 nucleótidos e 64 aminoácidos [1, 94]. A variante do exão 7 associada à encefalopatia é designada c.793C>T p.(Arg265Ter) em NM_032667 e c.985C>T p.(Arg329Ter) em NM_001122955.4; são a mesma variante (NC_000011.10:g.62691300G>A), descrita em transcritos diferentes, e não duas variantes distintas [1, 20, 94].

As restantes variantes da lista do GeneReviews, em NM_032667.5, incluem c.142C>T p.(Leu48Phe), c.154_155dup p.(Tyr53SerfsTer40), c.193delinsGGA p.(Pro65ArgfsTer28), c.574-2A>G, c.672-3C>G, c.672-2A>C, c.672-2A>G, c.671+5G>A, c.634G>C p.(Ala212Pro), descrita em doentes noruegueses e que desloca os adipossomas para a junção entre a membrana nuclear e o RE, c.782dup p.(Ile262HisfsTer12) e c.823C>T p.(Arg275Ter), que produz gotículas malformadas; foram ainda descritas uma grande deleção e uma grande inserção-deleção [1]. A maioria das variantes de CGL2 é frameshift ou de terminação prematura [1, 78]. Com uma exceção, não há correlação entre o local ou o tipo de variante e o fenótipo, incluindo o défice intelectual, e indivíduos com a mesma variante podem ser discordantes para este traço [1]. A exceção é a variante do exão 7: em cinco lactentes espanhóis, homozigóticos ou heterozigóticos compostos, a lipodistrofia foi seguida, após alguns meses, de regressão neurológica e morte [1, 97]. O skipping do exão 7 gera uma isoforma aberrante, letal em homozigotia e em heterozigotia composta com outro alelo de CGL2, e causa uma encefalopatia progressiva de início precoce (OMIM 615924), também designada encefalopatia de Celia, com neurodegeneração rápida do córtex e dos gânglios da base, regressão motora e cognitiva nos primeiros anos, convulsões, tremor, marcha atáxica e morte frequentemente na primeira década; a aparência lipodistrófica pode ser ligeira ou típica [7, 20, 26, 88].

As variantes heterozigóticas de BSCL2 que eliminam o motivo de N-glicosilação, p.Asn88Ser e p.Ser90Leu na numeração histórica, causam proteína mal enrolada, acumulação no RE, stress do RE e morte celular, um ganho de função tóxico que se manifesta como seipinopatia neurológica autossómica dominante: síndrome de Silver, neuropatia motora hereditária distal tipo V, paraplegia espástica 17 (SPG17) e variantes de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2) [20, 98]. Por esse mecanismo, os heterozigóticos de variantes nulas, como os pais de uma criança com CGL2, não têm doença neurológica, e os doentes com CGL não desenvolvem habitualmente sinais de primeiro ou segundo neurónio motor [20, 88]. A epilepsia mioclónica progressiva pode ocorrer com ou sem lipodistrofia em doentes com CGL2, e a seipinopatia figura entre os defeitos de lípidos complexos que causam distonia, espasticidade e epilepsia [4, 99].

2.5. CAV1, CAVIN1 e as cavéolas

A caveolina-1, codificada por CAV1 (7q31.2; MANE NM_001753.5), é a principal proteína estrutural das cavéolas, invaginações da membrana plasmática abundantes no adipócito, e está também presente na gotícula lipídica [8, 94]. A cavina-1, codificada por CAVIN1 (17q21.2; MANE NM_012232.6; antes PTRF), é essencial à formação das cavéolas e à estabilização das caveolinas; nos doentes com CGL4, as biópsias mostram défice e deslocalização das três caveolinas e redução das cavéolas, e os fibroblastos têm menos de 3 % das cavéolas normais [1, 9, 82, 83]. Estes dados confirmam a deficiência de caveolina como causa do processo lipodistrófico [1].

CAV1 tem três relações gene-doença distintas. As variantes bialélicas de perda de função causam CGL3, com ausência quase completa de tecido adiposo desde a infância; a primeira descrição foi a variante nonsense homozigótica NM_001753.5:c.112G>T p.(Glu38Ter), que afeta as isoformas alfa e beta e abole a expressão em fibroblastos [8, 81]. As variantes heterozigóticas de perda de função causam hipertensão arterial pulmonar (HAP) hereditária com penetrância reduzida, explicando menos de 1 % da HAP hereditária (10 de 2572 doentes do PAH Biobank) [8]. As variantes heterozigóticas nulas de novo causam uma lipodistrofia generalizada progeroide de início neonatal, com pele fina marmoreada desde o nascimento, cataratas congénitas ou precoces e HAP, fenótipo que o OMIM agrupa, com o de uma família com variante herdada, lipodistrofia parcial, cataratas congénitas e doença neurológica tardia, na entrada FPLD7 (OMIM 606721; título alternativo «partial lipodystrophy, congenital cataracts, with or without neurodegeneration syndrome»); as cataratas são o traço comum às duas apresentações (secção 3.10) [8, 11, 32, 100].

2.6. PPARG bialélico e PCYT1A

O recetor nuclear PPARγ, codificado por PPARG (3p25.2), é o regulador mestre da diferenciação adipocitária e o alvo farmacológico das tiazolidinedionas [14]. As variantes bialélicas causam uma forma de CGL autossómica recessiva com início neonatal ou na infância (ORPHA:696242), que as fontes consultadas descrevem apenas na classificação [60, 101].

PCYT1A codifica a CCTα, enzima do passo limitante da via de Kennedy da síntese de fosfatidilcolina, o principal fosfolípido das membranas [10, 88]. O gene tem três apresentações sem sobreposição clínica evidente: displasia espondilometafisária com distrofia de cones e bastonetes (o fenótipo principal), distrofia retiniana isolada e lipodistrofia com resistência extrema à insulina, hipertrigliceridemia, esteatose, diabetes, baixa estatura e HDL baixo, sem envolvimento retiniano nem esquelético [10, 89]. A classificação desta forma diverge entre fontes. O artigo original refere lipodistrofia congénita e um texto de doenças metabólicas descreve duas mulheres não relacionadas com lipodistrofia parcial, sem alterações esqueléticas nem visuais, colocando a deficiência de CCTα entre as formas parciais [88, 89]. Uma base curada de genes designa-a lipodistrofia congénita generalizada tipo 5 (OMIM 620680), a diretriz de 2016 coloca PCYT1A simultaneamente entre os genes de CGL e de FPLD autossómica recessiva, e o ECLip classifica a associação como provável (H2B1), ilustrando-a com um rapaz diagnosticado aos 10 anos [5, 10, 60]. A designação mais prudente é «lipodistrofia por PCYT1A», com distribuição a documentar caso a caso.

2.7. LMNA e lipodistrofia parcial familiar tipo 2 (Dunnigan)

LMNA (1q22; MANE NM_170707.4, lamina A) codifica, por splicing alternativo, as laminas A e C, filamentos intermédios da lâmina nuclear [13, 94, 102]. A FPLD2 é autossómica dominante e causada por variantes missense; a maioria envolve a arginina 482, um resíduo básico do domínio globular da cauda substituído por um resíduo neutro [11, 13, 103]. No transcrito MANE, as variantes do codão 482 são c.1444C>T p.(Arg482Trp) (NC_000001.11:g.156136984C>T), c.1445G>A p.(Arg482Gln) (g.156136985G>A) e c.1445G>T p.(Arg482Leu) (g.156136985G>T) [94]. A variante c.575A>T p.(Asp192Val), fora do codão 482, ilustra a FPLD de tipo Dunnigan na diretriz de 2016 [60, 94]. LMNA explica cerca de 80 % das FPLD com causa genética conhecida nas séries clínicas [11]. No modelo fisiopatológico descrito, os adipócitos degeneram na puberdade, seguindo-se a deposição anómala de gordura [13].

A variante p.Arg482Gln tem efeito fundador em famílias canadianas e, na coorte DiscovEHR da Pensilvânia rural, explicou 16 de 30 casos genéticos [57, 76]. A localização da variante modula o fenótipo cardíaco: numa coorte de 122 doentes com FPLD, as variantes de LMNA fora do codão 482 associaram-se a mais arritmias, fibrilhação ou flutter auricular e doença de condução do que as do codão 482 [61]. A variante NM_170707.4:c.1045C>T p.(Arg349Trp) causa um fenótipo com lipodistrofia, proteinúria de nível nefrótico e glomerulosclerose segmentar e focal (GESF), com perda de interação entre a lamina A/C e a nucleoporina 155, enquanto os portadores de missense em Arg482 têm risco muito baixo de doença renal crónica progressiva [94, 104]. As variantes NP_733821.1 (NM_170707.4) p.(Thr528Arg), p.(Arg527Pro), p.(Arg541Pro) e p.(Arg453Trp), designação publicada ao nível proteico, foram descritas em cinco famílias com sobreposição de FPLD2 e distrofia muscular de Emery-Dreifuss [105]. A laminopatia lipodistrófica grave semidominante (ORPHA:280365, sete casos) associa lipoatrofia parcial grave dos membros, tronco e abdómen com acumulação faciocervical, diabetes, acantose, esteatose, hipertrigliceridemia, leptina e adiponectina baixas e perturbações graves do ritmo e da condução [51].

LMNA tem doenças alélicas que ultrapassam o âmbito deste artigo: cardiomiopatia dilatada com doença de condução, em que a morte súbita pode ocorrer com disfunção sistólica mínima; distrofia muscular de Emery-Dreifuss; distrofia muscular das cinturas 1B; CMT2B1, autossómica recessiva; displasia mandibuloacral tipo A, autossómica recessiva; progéria de Hutchinson-Gilford, pela variante sinónima NM_170707.4:c.1824C>T p.(Gly608=) que gera progerina por um mecanismo de ganho de função tóxico diferente; dermopatia restritiva; síndrome de Malouf; e síndrome coração-mão eslovena [13, 102, 106]. A combinação de contraturas, doença da condução e lipodistrofia deve sugerir uma laminopatia [106].

2.8. PPARG e lipodistrofia parcial familiar tipo 3

No transcrito MANE (NM_138711.6, NP_619725.3), PPARG codifica a isoforma PPARγ1, mas a literatura da FPLD3 usa frequentemente a numeração de PPARγ2 (NM_015869), que difere em 90 nucleótidos e 30 aminoácidos [94]. Assim, a variante c.581G>A p.(Arg194Gln) descrita num doente da série portuguesa em NM_015869.5 corresponde a c.491G>A p.(Arg164Gln) no transcrito MANE (NC_000003.12:g.12392714G>A); um relatório que não indique o transcrito pode induzir erro na pesquisa de bases de dados [94, 96]. O mecanismo é de perda de função ou dominante negativo, com leptina baixa; a FPLD3 é uma redistribuição e não uma ausência de gordura [14, 77]. A herança é autossómica dominante para o OMIM e a maioria dos submissores do GenCC e semidominante para o ClinGen, que considera os bialélicos mais graves [14]. A variante comum Pro12Ala (rs1801282) é um polimorfismo de suscetibilidade e não deve ser reportada como causa monogénica de obesidade ou de diabetes tipo 2 [14]. No UK Biobank, 22 dos 31 portadores de variantes patogénicas de genes de lipodistrofia tinham variantes de PPARG (17 truncantes e 5 missense raras), uma proporção oposta à das séries clínicas, dominadas por LMNA [57].

2.9. PLIN1 e lipodistrofia parcial familiar tipo 4

PLIN1 (15q26.1; MANE NM_002666.5) codifica a perilipina 1 [15, 94]. Gandotra e colaboradores descreveram em 2011 duas variantes frameshift heterozigóticas em três famílias, com adipócitos pequenos, infiltração macrofágica e fibrose no tecido subcutâneo, definindo a FPLD4 como defeito primário da gotícula lipídica [86]. A doença resulta de frameshifts C-terminais que prolongam a proteína, e não de haploinsuficiência: as variantes truncantes precoces encontradas em bases populacionais não se associam a lipodistrofia, o que obriga a interpretar com cautela uma variante de perda de função de PLIN1 [15, 107]. Até 2019 estavam publicadas seis famílias, a que um relatório francês acrescentou quatro [15, 108].

2.10. CIDEC e lipodistrofia parcial familiar tipo 5

CIDEC (3p25.3; MANE NM_001321142.2) codifica a FSP27, que promove a fusão das gotículas lipídicas e a formação da gota unilocular [16, 94]. A FPLD5 é autossómica recessiva e conta com dois probandos: uma mulher de 19 anos homozigótica para a truncagem p.Glu186Ter, com adipócitos brancos multiloculares [85], e uma jovem hispânica de 18 anos homozigótica para NM_001199623.2:c.224G>T p.(Ser75Ile), que tinha também uma variante homozigótica de WRN (NM_000553.6:c.1856T>G p.(Leu619Arg)) e carcinoma papilar invasivo da tiroide aos 17 anos, atribuído a WRN [16, 109]. O gene CIDEA, por vezes confundido com CIDEC, não tem doença humana de lipodistrofia descrita nas fontes consultadas; a FPLD5 corresponde a CIDEC [5, 85, 109].

2.11. LIPE e lipodistrofia parcial familiar tipo 6

LIPE (19q13.2; MANE NM_005357.4) codifica a lipase hormono-sensível [17, 94]. A FPLD6 é autossómica recessiva e resulta de perda de função; a biópsia adiposa mostra adipócitos pequenos, lipólise comprometida, acumulação de diacilglicerol e inflamação [88]. A variante fundadora é uma deleção de 19 pares de bases que provoca frameshift, identificada nos Amish da Velha Ordem entre 2738 indivíduos genotipados, uma frequência que não pode ser generalizada [17, 87]. Foram ainda descritas uma fratria israelo-árabe homozigótica para NM_005357.4:c.3103G>T p.(Glu1035Ter), uma fratria canadiana e três doentes franceses [17, 110, 111].

2.12. AKT2, MFN2, ADRA2A e FPLD1

AKT2 (19q13.2; MANE NM_001626.6) tem dois fenótipos opostos. A variante ativadora p.Glu17Lys, de novo, constitucional ou em mosaico, causa hipoglicemia hipoinsulinémica com hemi-hipertrofia; a variante de perda de função p.Arg274His (NM_001626.6:c.821G>A, NC_000019.10:g.40237979C>T), descrita numa única família com resistência grave à insulina e diabetes de transmissão dominante, inibe o AKT normal coexpresso (efeito dominante negativo) [18, 84, 94]. Com uma só família, o ClinGen classifica a associação com FPLD como «Limited» [18].

As variantes bialélicas de MFN2 (1p36.22; MANE NM_014874.4) com pelo menos um alelo p.Arg707Trp causam lipomatose simétrica múltipla com lipodistrofia parcial: sobrecrescimento adiposo maciço da metade superior com supressão da expressão de leptina, adipócitos uniloculares UCP1-negativos com fragmentação mitocondrial e, muitas vezes, neuropatia axonal distal [19, 90]. A doença alélica habitual de MFN2 é a CMT2A, cerca de 90 % autossómica dominante [19].

O consenso brasileiro inclui ainda uma FPLD por ADRA2A, autossómica dominante, com perda de gordura do tronco e extremidades e aumento na face e pescoço, e define como «FPLD tipo X» o fenótipo clínico sem causa determinada e índice de Köb inferior a 3,477 [11]. A FPLD1 (Köbberling) é considerada de base poligénica ou oligogénica; o ECLip excluiu-a do esquema monogénico e os seus autores estimam que possa afetar 10 % ou mais da população adulta, constituindo uma ponte para a obesidade comum com uma demarcação arbitrária [5, 11].

2.13. Transcritos de referência e modificadores

Fonte dos transcritos e conversões: VariantValidator, GRCh38, consultado em 10 de outubro de 2026 [94]. Algumas variantes da literatura não são normalizáveis com segurança: a variante de BSCL2 «Chr11:62.694.680 G>T» de um caso brasileiro é dada apenas por coordenada genómica, sem versão do genoma [112]; a variante «c.766-49T>C» de BSCL2 da série portuguesa é inválida em NM_032667.6 e corresponde, em NM_001122955.4, a uma variante intrónica profunda de significado não estabelecido [94, 96]; e as variantes turcas de BSCL2 e CAVIN1 foram publicadas sem transcrito no resumo [95].

Os modificadores do fenótipo conhecidos são sobretudo não genéticos. Na mesma família com LMNA p.(Arg482Trp), o sexo, a idade e o estado hormonal modulam a expressividade [113]; a doença é mais grave e mais precoce nas mulheres em quase todas as séries clínicas, embora parte dessa diferença resulte de viés de verificação [11, 57]. Na CGL, a variabilidade fenotípica entre portadores das mesmas variantes de AGPAT2 e BSCL2 sugeriu a Fu e colaboradores a existência de modificadores [73]. Os heterozigóticos amish para a variante nula de LIPE mostram tendência para resistência à insulina e TG mais altos (1,24 ± 0,80 mmol/L contra 0,96 ± 0,67 mmol/L nos controlos), com massa gorda e pressão arterial normais [87, 88].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Lipodistrofia congénita generalizada: história natural por idade

O diagnóstico de CGL faz-se habitualmente ao nascer ou pouco depois, e todas as crianças com apresentação neonatal ou infantil têm lipoatrofia no primeiro ano de vida; a face pode ser normal ao nascer e atrofiar nos primeiros meses [1, 80]. As formas graves podem ter início pré-natal, com restrição de crescimento intrauterino (RCIU), mas na maioria o crescimento pré-natal é normal [1, 4]. A hipertrofia muscular e a lipoatrofia são geralmente evidentes ao nascer e conferem um aspeto atlético mesmo a crianças pequenas [4]. Nos primeiros meses surgem atraso de crescimento ou, pelo contrário, crescimento acelerado com idade óssea avançada, hepatomegalia, dismorfia facial, macroglossia e atraso de desenvolvimento; o apetite é voraz e o metabolismo está aumentado na infância, e a altura final é normal ou ligeiramente superior à média [1, 4]. A hiperfagia pode manifestar-se, em lactentes e crianças, como irritabilidade ou agressividade [60]. A hiperinsulinemia e os TG elevados estão presentes desde o lactente e podem causar quilomicronemia, xantomas eruptivos e pancreatite aguda; o colesterol HDL é baixo [4].

A ausência de tecido adiposo metabolicamente ativo (subcutâneo, intermuscular, intra-abdominal, intratorácico e da medula óssea) é a regra, com relativa preservação, em parte dos doentes, do tecido adiposo mecânico das órbitas, palmas, plantas, couro cabeludo, região bucal, língua, mamas, períneo, região periarticular e espaço epidural [4, 88]. O aspeto craniofacial inclui arcadas supraciliares proeminentes, prognatismo, macroglossia e aspeto acromegaloide, com lipoatrofia facial progressiva, malares ósseos proeminentes e nariz fino; as mãos e os pés são ligeiramente aumentados, os genitais externos aumentados (aumento fálico ou clitoromegalia), a densidade óssea aumentada e as veias superficiais dos membros grandes (flebomegalia) [1, 4]. A pele é espessa, com hiperpigmentação sobretudo axilar e acantose nigricans nas virilhas, pescoço e axilas, por vezes verrucosa; há hipertricose com cabelo encaracolado e implantação frontal e posterior baixa, independente de estímulo hormonal, e hérnia umbilical ou proeminência umbilical [1, 4, 60]. Os traços acromegaloides não correspondem a acromegalia: o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) é baixo a normal e a hormona de crescimento é suprimível pela glicose [62]. As manifestações ocasionais incluem opacidades corneanas, mixedema de percussão, hiper-hidrose, amenorreia, ovários poliquísticos e puberdade precoce feminina [4].

A resistência à insulina está presente em todos os doentes, com insulina e peptídeo C elevados desde os primeiros anos [1]. Segundo o GeneReviews, cerca de 25 % a 35 % desenvolvem diabetes, sobretudo entre os 15 e os 20 anos, de difícil controlo e frequentemente com perda de peso, polidipsia, poliúria ou astenia como achado inicial na segunda década; o resumo do mesmo capítulo indica uma idade média de início de 12 anos e casos na lactência, uma discrepância interna que reflete séries diferentes [1]. No registo prospetivo LD-Lync (266 doentes), a idade mediana ao diagnóstico de diabetes foi 16 anos nas formas generalizadas e 35 nas parciais, e a de hipertrigliceridemia 20 e 30 anos, respetivamente [114]. Na CGL2, a diabetes surge mais cedo do que na CGL1 [4]. A hepatomegalia por esteatose existe em virtualmente todos os doentes e evolui para cirrose, com varizes esofágicas como complicação potencialmente fatal; a CGL2 tem risco elevado de cirrose precoce [1, 4, 60]. A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) ocorre em 20 % a 25 % e é causa de insuficiência cardíaca e de mortalidade precoce, por volta dos 30 anos; foram descritas crianças com insuficiência cardíaca por CMH no primeiro ano de vida e morte por cardiomiopatia aos 19 meses [1, 115]. Nos adultos surgem aterosclerose precoce, nefropatia e retinopatia diabéticas, e os quistos ósseos epifisários e metafisários dos ossos longos (8 % a 20 %), habitualmente diagnosticados na segunda década, predominam nos doentes com AGPAT2 bialélico [1, 4, 116]. Numa série de 75 doentes, três raparigas tiveram puberdade precoce antes dos 7 anos [1, 117]. As mulheres podem ter oligomenorreia, amenorreia ou síndrome do ovário poliquístico (SOP) [1]. As infeções respiratórias e a sépsis podem relacionar-se com o mau controlo glicémico, mas ocorrem também em lactentes sem diabetes; a hipoleptinemia pode comprometer a função dos macrófagos, ricos em recetores de leptina, por um mecanismo que não está esclarecido [4]. Alguns adultos chegam ao diagnóstico pela cirurgia plástica (lipoatrofia facial), pela cardiologia (CMH) ou pela gastrenterologia (hepatomegalia) [1].

O PNDS francês da CGL acrescenta pormenores da evolução por idade. As alterações glicémicas podem existir no período neonatal, atenuam-se em geral na pequena infância e reaparecem na adolescência ou na idade adulta, quando evoluem para diabetes; a hiperinsulinemia e a hipertrigliceridemia estão presentes desde o nascimento, e a insulina em jejum é com frequência igual ou superior a 15 mU/L, podendo ultrapassar 200 mU/L durante a PTGO [58]. Fora do período neonatal, em que a hepatomegalia esteatósica pode revelar a doença, a esteatose é diagnosticada numa idade mediana de 12 anos, mais cedo e de forma mais grave na CGL2, e está presente em mais de 90 % dos adultos [58]. A hiperinsulinemia acelera o crescimento estatural e a maturação óssea; a adrenarca e a puberdade podem ser precoces, e nas adolescentes o estroma ovárico hipertrofiado produz androgénios em excesso, com hirsutismo, hipertrofia do clítoris e irregularidade menstrual precoce [58]. A disovulação tem também uma componente hipotalâmica, com hipoestrogenia e menor resposta da hormona luteinizante (LH) à hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) descritas em doentes jovens, atribuída à hipoleptinemia profunda; a ausência de SOP não afasta o diagnóstico [58]. A CMH, mais frequente com BSCL2, atinge o ventrículo esquerdo e por vezes o direito, começa por disfunção diastólica inespecífica, sem padrão restritivo, é em regra concêntrica e simétrica, por vezes septal assimétrica, e só nas formas avançadas evolui para disfunção sistólica, um quadro próximo da cardiomiopatia diabética; os mecanismos propostos são a infiltração por lípidos ectópicos e fibrose, a hiperinsulinemia e a perda de flexibilidade metabólica [58]. As complicações ateroscleróticas (doença coronária, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica) foram descritas em muito poucos doentes [58].

3.2. Diferenças entre CGL1 e CGL2

O estudo por ressonância magnética (RM) de corpo inteiro de Simha e Garg, em dez doentes (sete com AGPAT2 e três com BSCL2), mostrou em ambos a ausência de gordura metabolicamente ativa e a perda da gordura mecânica apenas na CGL2 [6, 118]. No estudo nacional turco (33 doentes de 22 famílias), a CGL1 preservou a gordura das palmas, plantas, couro cabeludo e órbitas e teve adiponectina mais baixa que a CGL2, o envolvimento hepático foi mais grave na CGL2 e as complicações de órgão surgiram em idades jovens [95]. Nas mulheres com CGL1, o fenótipo metabólico é mais precoce e mais acentuado do que nos homens [116]. Muitos doentes com CGL2 não se reproduzem, enquanto há gravidezes descritas em mulheres com CGL1 [1].

Segundo o PNDS francês, a CGL1 e a CGL2 representam cerca de 90 % das CGL e partilham a maioria das características metabólicas, cardíacas, hepáticas, gonadotróficas e ósseas [58]. Mais de metade dos doentes com CGL1 é de origem africana, enquanto a CGL2 surge sobretudo em famílias de origem europeia ou do Médio Oriente; a lipoatrofia é completa na CGL2 e pode poupar as extremidades, as regiões retro-orbitárias e a gordura periarticular na CGL1, e o défice intelectual, em geral ligeiro a moderado, orienta para a CGL2 [58]. Alguns estudos, mas não todos, descreveram maior risco de morte prematura na CGL2, sobretudo infeciosa, hepática ou cardiovascular, que os autores do PNDS relacionam pelo menos em parte com o contexto socioeconómico e sanitário desfavorável das populações estudadas [58]. A forma de BSCL2 com encefalopatia progressiva (OMIM 615924) estava descrita em 23 doentes a nível mundial em 2022 [58].

3.3. CGL3, CGL4 e outras formas generalizadas

Na CGL3, a creatina cinase (CK) está elevada entre 2,5 e 10 vezes o limite superior do normal, além dos traços clássicos de CGL [1, 80]. O primeiro doente, homozigótico para p.Glu38Ter, tinha na RM ausência quase total de gordura subcutânea e visceral, com vestígios dorsais, resistência grave à insulina, dislipidemia e hipocalcemia ligeira atribuída a provável resistência à vitamina D [81]. Dois irmãos hispânicos com uma variante missense homozigótica tinham hipotonia, CK elevada, instabilidade atlantoaxial e lipodistrofia generalizada [1, 119]. Na maior família descrita, consanguínea e de origem turca, quatro homozigóticos (8 meses a 18 anos) para a variante de deslocação da grelha de leitura NM_001753.5:c.237_238del p.(His79GlnfsTer3), no exão 3 e ausente das bases de dados populacionais, tinham lipodistrofia generalizada desde os primeiros meses, que poupava as palmas, as plantas, a gordura retro-orbitária e a gordura medular, com atraso de crescimento no lactente e face triangular; três tinham hipertrofia muscular, os dois mais velhos acantose nigricans, três insulina em jejum e TG elevados, os quatro HDL baixo, três défice de vitamina D e os dois estudados densidade mineral óssea reduzida [94, 120, 121]. Dois desenvolveram disfagia por acalásia aos 15 e aos 18 anos, tratada com sucesso por miotomia endoscópica, e um tinha retinite pigmentosa atípica; nenhum tinha HAP, e os nove heterozigóticos, incluindo os sete progenitores testados, eram assintomáticos e sem alterações metabólicas [8, 120, 121]. Nos fibroblastos do doente-índice desta família e do doente de 2008 faltavam por completo as cavéolas e a expressão da caveolina-1 e das suas parceiras caveolina-2 e cavina-1, com resistência celular à insulina, stress oxidativo aumentado e senescência prematura; os autores consideram a acalásia uma manifestação específica da perda de caveolina-1, que exige abordagem própria [120].

A CGL4 distingue-se pela miopatia com CK elevada. Os cinco doentes japoneses iniciais tinham hipertrofia muscular, «muscle mounding», miopatia distal, complicações metabólicas ligeiras e inteligência normal [1, 82]. Na série de Omã e do Reino Unido (oito famílias), cinco membros morreram subitamente na adolescência; o eletrocardiograma (ECG) mostrava QT longo, bradicardia e taquicardias supraventriculares e ventriculares, e havia miopatia com ondulação muscular («rippling»), hipertrofia do músculo liso com alteração da motilidade gastrointestinal e estenose hipertrófica do piloro, osteopenia ou osteoporose e instabilidade atlantoaxial [83]. Num caso pedagógico recente, com variante homozigótica de CAVIN1 NM_012232.6:c.160del p.(Val54CysfsTer2), a CK era de 2903 U/L, a leptina indetetável, os TG de 257 mg/dL e a HbA1c de 4,5 %; os autores sublinham que as arritmias podem incluir taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica induzida pelo esforço, que um ECG basal normal não as exclui e que a diabetes surge um pouco mais tarde do que noutras CGL [116]. A hipertrofia muscular foi documentada em 21 de 21 doentes com lipodistrofia generalizada e em 25 de 34 com lipodistrofia parcial num estudo multicêntrico de manifestações neuromusculares [88, 122].

A lipodistrofia por PCYT1A foi descrita com resistência extrema à insulina, hipertrigliceridemia, esteatose grave, diabetes, HDL baixo e baixa estatura, com início na infância [10, 89]. A encefalopatia progressiva associada à variante do exão 7 de BSCL2 (secção 2.4) pode apresentar-se como lipodistrofia generalizada com mioclonias frequentes; num caso pedagógico, as convulsões mioclónicas chegavam a 60 por dia [20, 116].

O PNDS francês resume a CGL3 em cinco doentes de duas famílias em 2022, com lipoatrofia que, segundo o protocolo, só poupa a gordura retro-orbitária e medular (a família turca de 2021 poupava também as palmas e as plantas), sem quistos ósseos e com acalásia e disfagia grave a partir da adolescência [58, 120]. Na CGL4, a lipoatrofia poupa a gordura mecânica periarticular e as alterações metabólicas podem ser menos graves; as arritmias graves (taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, QT longo) resultam de anomalias funcionais de canais iónicos cardíacos (HCN4, SCN5A, CACNA1C), num quadro de canalopatia, e a distrofia muscular, com histologia de miopatia inespecífica e CK elevada, causa fraqueza, rigidez da coluna, instabilidade atlantoaxial, escoliose, retração aquiliana e deformidades do pé, com estenose do piloro e/ou acalásia descritas [58]. O mesmo protocolo inclui entre as causas muito raras de lipodistrofia generalizada as variantes bialélicas de LMNA e de PPARG, duas variantes de novo de EPHX1 (epóxido hidrolase 1) numa forma complexa multissistémica, que exige seguimento hepático e neurológico, e variantes bialélicas de TYMP (timidina fosforilase) numa síndrome autossómica recessiva que se apresenta como CGL e se completa depois com manifestações da encefalomiopatia mitocondrial neurogastrointestinal (MNGIE), o que obriga a procurar atingimento digestivo, oftalmológico e neurológico [58].

3.4. Lipodistrofia parcial familiar: traços comuns

Na FPLD, a distribuição da gordura é normal na primeira infância e a perda de gordura dos membros, nádegas e ancas instala-se em torno da puberdade, com acumulação regional que dá um aspeto cushingoide; a hipertrofia muscular é comum e as complicações metabólicas tornam-se frequentes na idade adulta, com risco aumentado de doença coronária e, ocasionalmente, cardiomiopatia precoce [60]. A hipertrigliceridemia é das manifestações mais precoces e precede a hiperglicemia [11, 76]. A maioria dos doentes identificados é do sexo feminino, a SOP é comum e muitos doentes estarão diagnosticados apenas como síndrome metabólica [88]. A presença de lipomas e hipertrofia adiposa na nuca, na face e no tronco aumenta a suspeita [88, 123]. O reconhecimento é mais difícil nos homens [5, 60].

3.5. FPLD2 (Dunnigan)

Na FPLD2, a perda de gordura subcutânea atinge os membros, as nádegas e o tronco, e a gordura acumula-se na face, no pescoço (duplo queixo), na região submandibular, na fossa supraclavicular e no monte púbico e genitais («sinal de Dunnigan»); a musculatura e as veias dos quatro membros são proeminentes independentemente do exercício [11, 13]. Nas mulheres, o consenso brasileiro descreve ombros largos em relação às ancas, razão entre altura e comprimento da perna superior a 2 e mãos pequenas e largas com dedos afilados infiltrados, e, com menor frequência, contratura do tendão de Aquiles e fraqueza das cinturas [11]. O início é na infância ou puberdade nas raparigas e no adulto jovem nos homens, que têm um perfil metabólico menos agressivo e diagnóstico mais tardio [11]. A diabetes surge habitualmente depois dos 20 anos [13].

Numa revisão sistemática de 494 indivíduos com FPLD por LMNA, 83 % tinham dislipidemia e 61 % diabetes, e 7,8 % tiveram pelo menos uma pancreatite aguda, com risco 3,2 vezes maior na presença de diabetes e 12 vezes maior com hipertrigliceridemia [11]. Em 102 adultos com FPLD2 (idade média 39 anos), 41 % tinham diabetes e 24 % pré-diabetes, 86 % destes com intolerância às 2 horas e glicemia em jejum normal [11]. Numa série de 258 doentes (195 mulheres), a hipertrigliceridemia e a diabetes foram mais prevalentes nas mulheres, mas a taxa de eventos cardiovasculares foi semelhante nos homens e nas mulheres pré-menopáusicas [11]. As mialgias, a fraqueza ou a distrofia muscular associam-se sobretudo à variante p.(Arg482Trp) (c.1444C>T) [11].

O PNDS francês da FPLD2 descreve a apresentação mais habitual: uma mulher jovem que consulta pelo aspeto corporal, por alterações menstruais, hirsutismo ou dor (mialgias, dor nas mãos), ou um doente com diabetes atípica, sem autoanticorpos, jovem, sem excesso de peso, com sinais de resistência à insulina e história familiar; nas formas complexas de laminopatia, a doença pode revelar-se por sinais cardíacos ou miopáticos [59]. A face pode tornar-se cushingoide, com duplo queixo, preenchimento das fossas supraclaviculares e por vezes giba de búfalo; com os braços estendidos em cruz, a lipoatrofia periumeral dá aos relevos bicipitais um aspeto «em golpe de machado»; o morfotipo é pseudoatlético, com gémeos hipertrofiados, relevo glúteo muscular acentuado, mamas pouco desenvolvidas e abdómen plano, que pode ficar protuberante pela amiotrofia da parede, pela gordura visceral e pela hepatomegalia, e podem existir pequenos lipomas subcutâneos no abdómen e nos membros [59]. Nas mulheres, os ombros são muitas vezes mais largos do que a bacia, os membros inferiores curtos em relação ao tronco e as mãos pequenas e largas, com dedos curtos e infiltrados; a acantose atinge as axilas e as zonas de fricção (cintura, nuca), com acrocórdones [59]. São frequentes as síndromes de compressão nervosa, por vezes multifocais (túnel cárpico, nervo cubital no cotovelo, túnel társico, meralgia parestésica), a par da polineuropatia diabética [59]. As mulheres têm em geral formas mais graves, tanto da lipodistrofia como das complicações metabólicas, e alguns indivíduos, sobretudo homens, ficam muito tempo assintomáticos ou paucissintomáticos, o que importa no inquérito familiar [59]. A hipertrigliceridemia pode começar antes da puberdade, sobretudo nas raparigas, e a esteatose atinge mais de 80 % dos doentes [59]. A penetrância é quase completa, e foi descrita antecipação, com complicações metabólicas mais precoces e mais graves ao longo das gerações, talvez em parte por fatores ambientais [59].

O mesmo protocolo separa dois perfis cardiovasculares. Os doentes com o fenótipo clássico associado às variantes do codão 482 têm sobretudo risco de aterosclerose precoce, que pode surgir mesmo sem diabetes e por vezes antes dos 45 anos; os doentes com fenótipos complexos, que associam lipodistrofia e laminopatia do músculo esquelético e/ou cardíaco, em regra por outras variantes de LMNA, têm risco de cardiomiopatia dilatada, insuficiência cardíaca, doença de condução, arritmias supraventriculares e ventriculares e morte súbita [59]. Os fatores preditivos de arritmia maligna e de morte súbita identificados são o sexo masculino, uma variante de LMNA que não seja missense, o bloqueio auriculoventricular (de primeiro grau ou de grau avançado), a taquicardia ventricular não sustentada e a disfunção ventricular esquerda [59]. A lipodistrofia parcial é também fator de risco de síndrome de apneia obstrutiva do sono [59]. Nas formas com distrofia muscular, sobretudo das cinturas, encontram-se retração dos tendões de Aquiles ou dos cotovelos, dificuldade em apoiar-se nos calcanhares, marcha em pontas, escápulas aladas, marcha bamboleante e dificuldade em levantar-se ou subir escadas; a doença avançada pode comprometer os músculos respiratórios, e a ressonância muscular mostra degenerescência adiposa de feixes da coxa com gémeos hipertrofiados [59]. Na diabetes antiga e mal controlada podem surgir sinais de disautonomia (hipotensão ortostática, ausência de variação da frequência cardíaca ao esforço, atraso do esvaziamento gástrico, alterações do trânsito, bexiga neurogénica, disfunção erétil) [59]. Na esfera reprodutiva, as mulheres com FPLD têm mais quistos ováricos do que a população geral, mesmo sem os restantes critérios de SOP, e a fertilidade masculina não foi estudada [59].

O envolvimento cardíaco da FPLD2 foi subestimado em obras de referência de 2017, que afirmavam não haver evidência forte de envolvimento cardíaco nos fenótipos de lipodistrofia parcial das laminopatias [106]. Na coorte retrospetiva de 122 doentes com FPLD (13 a 77 anos; 101 mulheres; Michigan e Turquia), as variantes de LMNA associaram-se a arritmia (odds ratio, OR, de 3,77, com intervalo de confiança, IC, a 95 % de 1,45–9,83), a fibrilhação ou flutter auricular (OR 5,78; IC 95 % 1,04–32,16) e a menor tempo até à primeira arritmia (hazard ratio, HR, de 3,52; IC 95 % 1,34–9,27); as variantes fora do codão 482, comparadas com as do codão 482, associaram-se a arritmia (OR 4,74; IC 95 % 1,41–15,98), fibrilhação ou flutter auricular (OR 17,67; IC 95 % 2,45–127,68) e doença de condução (OR 5,71; IC 95 % 1,37–23,76) [61]. Os intervalos de confiança largos refletem o número pequeno de eventos. A diretriz de 2016 já referia doença isquémica, cardiomiopatia, arritmias e morte súbita na FPLD2 por LMNA [60]. Em cinco famílias com sobreposição de FPLD2 e Emery-Dreifuss (8 mulheres de 18 a 57 anos e 3 homens de 25 a 41 anos), sete doentes tinham contraturas e fraqueza proximal, cinco receberam cardioversor-desfibrilhador ou pacemaker, todas as mulheres e só dois homens tinham perda de gordura dos membros, e quatro mulheres tinham diabetes e hipertrigliceridemia [105]. A gordura epicárdica está aumentada e é inversamente proporcional à leptina [11]. A estratificação do risco arrítmico e a indicação de cardioversor-desfibrilhador nas laminopatias incluem o score de Wahbi (839 adultos com variantes de LMNA) [13, 124].

O PNDS francês das laminopatias com apresentação cardíaca, de 2022, situa a FPLD2 no conjunto das doenças de LMNA. Nas formas com lipodistrofia e nas progeroides, a doença cardiovascular pode tomar a forma de aterosclerose precoce e grave, de calcificações valvulares e arteriais ou de cardiomiopatia dilatada; raramente é a primeira manifestação, mas algumas FPLD2 e alguns fenótipos complexos revelam-se pelo coração [125]. O protocolo sublinha que nenhum estudo demonstrou que uma forma clínica (FPLD2, distrofia de Emery-Dreifuss, distrofia das cinturas 1B ou Charcot-Marie-Tooth tipo 2) tenha, por si só, um risco de cardiomiopatia menor ou maior do que as outras, pelo que todos os portadores justificam seguimento cardiológico específico [125]. Os dados de história natural que reúne provêm sobretudo de famílias com apresentação cardíaca ou neuromuscular, e não de coortes de FPLD2 com variantes do codão 482, pelo que não se transpõem diretamente: as perturbações do ritmo e da condução precedem a cardiomiopatia em média cerca de dez anos; numa meta-análise de 299 portadores, as arritmias ou a doença de condução atingiam 74 % dos portadores entre os 20 e os 30 anos e 92 % depois dos 30, o pacemaker passava de 3 % entre os 10 e os 20 anos para 44 % depois dos 30 e a insuficiência cardíaca de 10 % antes dos 30 anos para 64 % depois dos 50; na maior coorte de laminopatias (444 doentes de derivação e 145 de validação, seguidos durante 3,6 e 5,1 anos), a arritmia ventricular grave ocorreu em 19,3 % e 23,4 %, cerca de 3,9 % por ano, valor próximo dos cerca de 4 % por ano do registo nacional francês [124, 125]. Os portadores de LMNA tiveram também mais tromboses arteriais e venosas do que os doentes com cardiomiopatia dilatada idiopática, com razão de risco próxima de 5 [125].

3.6. FPLD3 (PPARG)

A FPLD3 associa lipoatrofia distal, com perda glúteo-femoral, a gordura facial aumentada, diminuída ou normal e aumento da gordura do tronco e visceral; a resistência à insulina é frequentemente grave e desproporcionada ao índice de massa corporal (IMC), com diabetes, hipertrigliceridemia marcada e risco de pancreatite aguda, esteatose, hipertensão, xantelasmas, acantose axilar e cervical, hirsutismo e hipertrofia muscular dos membros inferiores, e é facilmente confundida com diabetes tipo 2 com dislipidemia [14, 46]. Numa série de 91 doentes com 41 variantes de PPARG, 75,8 % eram mulheres, a idade média de início foi 20 anos e as prevalências foram de 91 % para hipertrigliceridemia, 87,5 % para MASLD, 77 % para diabetes, 59,5 % para hipertensão e 58,7 % para SOP [11]. Na comparação entre 256 doentes com FPLD2 e 32 com FPLD3, a hipertrigliceridemia (66 % contra 84 %) e a diabetes (44 % contra 72 %) foram mais frequentes na FPLD3, que tinha pregas cutâneas e gordura regional maiores: a lipoatrofia é menos marcada e o metabolismo mais grave [11]. A hipertensão pode ser muito grave na FPLD por PPARG [62].

3.7. FPLD4, FPLD5, FPLD6 e formas raras

Na FPLD4, a perda de gordura subcutânea afeta sobretudo os membros inferiores e a região glútea, tipicamente após a puberdade e com gravidade variável; associa hipertrigliceridemia grave, diabetes insulinorresistente, esteatose e hipertensão, e na maior série a hipertrofia muscular, os traços acromegaloides e a SOP com hirsutismo eram sinais estereotipados [15, 47]. O IMC pode ser normal porque a hipertrofia muscular compensa a perda de gordura; a maioria não tem a acumulação facial e nucal marcada da FPLD2, embora possa ocorrer acumulação facial e cervical [88, 108].

Na FPLD5, a gordura perde-se nos membros, na região femoroglútea e na parede abdominal subcutânea, com preservação visceral, cervical e axilar; os probandos apresentaram-se na adolescência ou no início da idade adulta com acantose, hirsutismo, diabetes insulinorresistente, hipertrigliceridemia, hepatomegalia com esteatose e, no primeiro caso, pancreatite [16, 48, 88].

A FPLD6 começa na idade adulta com perda de gordura dos membros inferiores e acumulação na face, pescoço, ombros, axilas, tronco e púbis, com massas pseudolipomatosas simétricas indistinguíveis da lipomatose simétrica múltipla e gordura visceral aumentada [17, 49]. Num conjunto de nove doentes homozigóticos para frameshifts, quatro tinham sintomas musculares, cinco hiperCKemia (438 a 771 UI/L) e quatro miopatia na biópsia; sete de nove (78 %) tinham diabetes, cinco de sete (71 %) esteatose, e os TG variaram entre 1,7 e 6,0 mmol/L [88]. Na fratria israelo-árabe, a miopatia distal simétrica progressiva acompanhava hipertrigliceridemia e HDL baixo, e na série francesa os três doentes tinham manifestações neuromusculares e depósitos retinianos semelhantes a drusas autofluorescentes [17, 110, 111]. A FPLD6 associa também vitiligo e hipertensão [17, 49].

Na família com AKT2 p.Arg274His, a lipoatrofia distal acompanhava resistência grave hepática e periférica à insulina, hiperinsulinemia e diabetes, com acantose e hipertensão descritas [50, 84]. A lipomatose simétrica múltipla por MFN2 manifesta-se da infância à idade adulta jovem com massas não encapsuladas cervicais e torácicas, desfigurantes, que podem comprimir a via aérea e o esófago, lipoatrofia noutras regiões, neuropatia axonal distal e leptina muito baixa [19, 62, 90]. A FPLD7 por CAV1 de novo manifesta-se no período neonatal com aspeto progeroide, pele fina marmoreada e cataratas [8]. A FPLD1 restringe a perda de gordura à região glútea e aos membros, com excesso troncular e face e genitais normais, um «degrau» entre as áreas normais e as lipodistróficas, leptina proporcional ao IMC e, aparentemente, mais hipertrigliceridemia, pancreatite e doença coronária do que a FPLD2 [11, 45].

3.8. Manifestações por sistema

O fígado é o órgão mais constantemente atingido. A diretriz de 2016 descreve a evolução da esteatose para fibrose e cirrose na CGL, na AGL e na FPLD, e de forma inconstante na APL, e lista entre as causas de morte a insuficiência hepática, a hemorragia gastrointestinal e o carcinoma hepatocelular [60]. Numa série de 23 doentes com lipodistrofia parcial (7 com FPLD2) estudados com RM e biópsia, 22 tinham esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (MASH), com score de atividade médio de 6 ± 2, e 18 (78,3 %) tinham fibrose; a gordura hepática correlacionava-se com a HbA1c e o logaritmo dos TG [11]. Em mulheres com FPLD2, a gordura pancreática medida por RM foi superior à dos controlos (5,26 ± 1,5 contra 4,08 ± 0,64; p = 0,034) e inversamente relacionada com o índice de disposição [11].

O rim pode ser lesado por nefropatia diabética, GESF (sobretudo na CGL) ou glomerulonefrite membranoproliferativa (sobretudo na APL) [60]. Na FPLD, a biópsia renal mostra hipertrofia glomerular, expansão mesangial, lesão podocitária, nefropatia diabética, GESF ou glomerulonefrite membranoproliferativa, mais frequentemente secundárias a hipertensão e diabetes mal controladas [11]. A variante de LMNA p.(Arg349Trp) causa proteinúria de nível nefrótico e insuficiência renal numa idade mediana de 43 anos [104].

A disfunção reprodutiva tem mecanismos distintos nas duas formas: na lipodistrofia generalizada, o défice profundo de leptina suprime a hormona libertadora de gonadotrofinas e causa amenorreia hipotalâmica; nas formas parciais, predominam a hiperinsulinemia e o excesso de androgénios, com anovulação e infertilidade [126]. Em 14 mulheres com FPLD2, mais de metade tinha SOP e cerca de 30 % infertilidade; numa consulta de SOP com 1200 doentes, foram encontrados 18 fenótipos de lipodistrofia parcial, 12 deles formas familiares (1 %): nove LMNA, um PPARG e dois PLIN1 [11]. A diretriz de 2016 lista entre as complicações reprodutivas a pré-eclâmpsia, o aborto e a macrossomia [60].

A pele mostra hirsutismo, acantose nas axilas, pescoço e virilhas, pele espessa, seborreica ou acneiforme, acrocórdones, xantomas eruptivos nas superfícies extensoras, leucomelanodermia e, por vezes, um quadro semelhante à esclerodermia com telangiectasias; os lipomas são comuns com LMNA, MFN2 e LIPE [11]. Os xantomas eruptivos e a lipemia retinalis indicam hipertrigliceridemia grave [62]. As consequências psicológicas incluem ansiedade, depressão, estigma e discriminação; numa coorte de lipodistrofia parcial, 78,3 % tinham dor crónica (artrite, lombalgia, fibromialgia, miopatia), atribuída à perda de amortecimento mecânico, à inflamação sistémica e à sensibilização central [11, 62]. Na lipodistrofia generalizada, a perda do tecido adiposo da planta do pé causa calosidades plantares, a reserva energética reduzida diminui a resistência física e a termorregulação no frio está comprometida [65].

O osso das CGL1 e CGL2 tem, segundo o PNDS francês, três padrões radiográficos: uma osteocondensação difusa, axial e periférica, do osso esponjoso e cortical, que explica a densidade mineral aumentada; lesões líticas epifisárias, metafisárias e/ou diafisárias bem delimitadas, com aspeto de lacuna «à saca-bocados», por vezes extensas e multiquísticas «em favo de mel», sobretudo no fémur, tíbia e úmero e por vezes nos metacarpos, indolores; e uma pseudo-osteopoiquilia, com múltiplas ilhotas de osteosclerose homogénea [58]. As lesões desenvolvem-se a partir da adolescência, não foram observadas na CGL3 nem na CGL4, e só raramente se complicam de fratura, em regra após traumatismo direto sobre uma lesão lítica [58]. A densidade mineral está aumentada sobretudo no osso trabecular da coluna e na CGL2, talvez pela hiperinsulinemia e pela hipoleptinemia, e a microarquitetura medida pelo trabecular bone score parece conservada [58]. Foram ainda descritas displasias (coxa valga) e variantes anatómicas (vértebra em borboleta) na CGL1 e na CGL2, escoliose na CGL1, CGL2 e CGL4 e instabilidade atlantoaxial na CGL4, e a hipertrofia muscular quase constante acompanha-se muitas vezes de dor musculotendinosa, por vezes incapacitante [58]. As artralgias inflamatórias não fazem parte do quadro habitual da CGL e orientam para uma lipodistrofia generalizada adquirida com doença autoimune [58].

3.9. Coortes, história natural e doença tratada

As fontes de história natural misturam doentes tratados e não tratados, e convém ler cada número com a sua população. No registo europeu ECLip (19 centros de 13 países; 631 doentes entre 2017 e 2023, com dados prospetivos em 467), 82,7 % eram mulheres e 86,5 % adultos, a idade mediana foi 44 anos e a FPLD representava 57,4 % dos casos (FPLD2 37,9 %); nos homens, a CGL era quase tão frequente como a FPLD (33,3 % contra 35,8 %). Mais de 70 % tinham complicações metabólicas (dislipidemia 59,0 %, diabetes 48,4 %), 11,6 % usavam metreleptina e houve 34 mortes, sobretudo cardiovasculares e por cancro, com idade mediana à morte de 27 anos nas formas generalizadas e 72 anos nas parciais [127]. No registo prospetivo LD-Lync (266 doentes; idade mediana 39 anos, 6 a 76; 216 mulheres), 75,9 % tinham hipertrigliceridemia, 72,0 % diabetes, 68,4 % esteatose, 48,8 % hipertensão, 21,8 % pancreatite e 7,1 % cirrose [114]. Entre 112 doentes tratados com metreleptina no National Institutes of Health (NIH), 94 % tinham doença hepática, 79 % hiperfagia, 77 % alteração da aparência física, 63 % anomalia renal, 39 % pancreatite e 80 % das mulheres em idade reprodutiva disfunção reprodutiva [128].

O estudo genético populacional do UK Biobank permite observar a FPLD sem viés de verificação clínica. Entre 490 414 participantes com genoma sequenciado (40 a 70 anos no recrutamento, predominantemente europeus e mais saudáveis do que a população geral), os 31 portadores de variantes patogénicas tinham IMC semelhante (26,5 contra 27,4 kg/m²; p = 0,22), menor percentagem de gordura corporal (24,7 % contra 31,4 %), maior razão cintura-anca ajustada ao IMC, HDL mais baixo (0,99 contra 1,45 mmol/L) e TG mais altos (2,9 contra 1,7 mmol/L) do que os não portadores. Em 13,6 anos de seguimento médio, os HR ajustados foram de 4,41 (IC 95 % 2,5–7,76) para diabetes, 2,97 (1,42–6,24) para doença coronária, 5,28 (2,52–11,07) para insuficiência cardíaca e 4,02 (2,16–7,48) para mortalidade por todas as causas; a mortalidade cumulativa aos 80 anos foi de 68,3 % (IC 95 % 25,0–86,6) contra 17,7 %. Nenhum dos 31 portadores tinha diagnóstico de lipodistrofia no registo clínico [57]. As diferenças metabólicas foram menores nos homens, e a razão cintura-anca só estava aumentada nas mulheres [57]. Comparados com 58 casos clinicamente identificados no NIH, os portadores do UK Biobank eram mais velhos (57,6 contra 38 anos), menos frequentemente mulheres (45,2 % contra 93,1 %) e diabéticos (38,7 % contra 65,5 %), e a diabetes aos 50 anos atingia 9,7 % contra 78,2 % nos casos clínicos; os autores atribuem o predomínio feminino das séries clínicas a viés de verificação [57]. Trata-se de associações, com possível viés de sobrevivência, e não de prova causal [57].

Na CGL não tratada ou tratada antes da metreleptina, a esperança de vida está reduzida em 30 anos ou mais [4, 129]. No Rio Grande do Norte, 20 doentes com CGL morreram entre 1997 e 2017 com idade média de 27,1 ± 12,4 anos, contra uma esperança de vida da população de referência de 62,9 ± 4,8 anos; as causas foram infeções (35 %), doença hepática (35 %), insuficiência renal (3 doentes), morte súbita ou enfarte (2) e pancreatite aguda (1) [129]. Na Turquia, 11 de 72 doentes com lipodistrofia generalizada morreram com idade média de 35 anos, de sépsis e doença renal, cardiovascular e hepática [66]. A metreleptina altera a trajetória metabólica (secção 7), e uma análise de 103 doentes tratados e não tratados estimou uma redução de 65 % no risco de mortalidade, num estudo observacional em que os tratados tinham doença mais grave [11, 62].

3.10. Lipodistrofias com envolvimento neurológico

A associação entre lipodistrofia e doença neurológica não define uma entidade única, mas um conjunto de doenças monogénicas em que o produto do gene atua simultaneamente sobre o adipócito e sobre o neurónio, o nervo periférico ou o músculo. Os mecanismos agrupam-se em quatro famílias: a seipina, proteína do retículo endoplasmático em que a perda de função, o ganho de função tóxico e uma isoforma aberrante produzem doenças distintas; a caveolina-1, cuja haploinsuficiência de novo causa uma lipodistrofia neonatal progeroide e cuja variante herdada se associou a doença espástico-atáxica; o proteassoma, cuja disfunção causa as síndromes autoinflamatórias com paniculite e lipodistrofia secundária (CANDLE/PRAAS), com calcificações dos gânglios da base e défice cognitivo; e as síndromes progeroides, em que a perda de gordura acompanha surdez, doença cerebrovascular ou leucodistrofia [20, 22, 23, 100]. O algoritmo diagnóstico do ECLip trata os sinais autoinflamatórios (febre recorrente, placas eritematoedematosas, paniculite nodular, artralgias, anemia microcítica, reagentes de fase aguda elevados) como pista própria, distinta das lipodistrofias com falência adiposa primária [5].

Seipinopatias: um gene, três mecanismos

As variantes nulas bialélicas de BSCL2 causam CGL2, com défice intelectual em cerca de 80 % dos doentes, contra cerca de 10 % na CGL1 (secção 3.2); os doentes com CGL não desenvolvem habitualmente sinais de primeiro ou segundo neurónio motor, e os pais heterozigóticos de variantes nulas não têm doença neurológica [1, 20]. A epilepsia mioclónica progressiva pode surgir na CGL2 com ou sem a aparência lipodistrófica, o que sobrepõe parcialmente a CGL2 clássica e a encefalopatia associada ao exão 7 [4, 21].

A encefalopatia progressiva com ou sem lipodistrofia (PELD, OMIM 615924), descrita em lactentes espanhóis com a variante c.985C>T p.(Arg329Ter) em NM_001122955.4 (c.793C>T na numeração histórica), resulta do skipping do exão 7 e do aumento de um transcrito que codifica uma seipina truncada, que se agrega, induz stress do retículo endoplasmático e leva à apoptose neuronal [20, 21, 97]. Na série original, seis crianças de quatro famílias da região de Múrcia, todas com c.985C>T em pelo menos um alelo (compatível com efeito fundador), iniciaram sintomas entre os 2 e os 3 anos, com regressão psicomotora, perda da linguagem, espasticidade, ataxia, tremor, mioclonias, distonia e crises; cinco morreram entre os 6 e os 8 anos, sobretudo por insuficiência ou infeção respiratória, e cinco tinham aparência lipodistrófica ligeira, que regrediu em pelo menos um [33, 97]. Uma revisão de 24 doentes publicada em 2025 mostrou que a maioria tinha sintomas neurológicos antes dos 3 anos e regressão antes dos 6, sem diferença entre sexos; o atraso do desenvolvimento e a regressão eram os sintomas mais frequentes, a epilepsia afetava 20 dos 24 doentes, sobretudo com crises mioclónicas, a RM mostrava atrofia cerebral com predomínio no caudado e o eletroencefalograma tinha atividade de base lenta com descargas multifocais ou generalizadas; o estado de mal epilético foi a causa de morte em pelo menos quatro doentes [21]. A variante c.974dup p.(Ile326HisfsTer12) em NM_001122955.4 (NC_000011.10:g.62691317dup), também do exão 7, associou-se a regressão mais tardia (até aos 15 anos) e a sobrevida até aos 28 anos, o que os autores relacionam com menor expressão do transcrito aberrante; o caso índice dessa revisão, homozigótico, teve regressão aos 9 anos e morreu dois anos depois em estado de mal [21, 94]. Todos os doentes com c.974dup, c.1048C>T ou c.1076dup tinham aparência lipodistrófica, enquanto os dois portadores de variantes heterozigóticas isoladas (c.445C>G e c.566T>A) não a tinham, e tanto homozigóticos como heterozigóticos compostos podiam ter ou não lipodistrofia [21]. Os autores propõem incluir a PELD entre as epilepsias mioclónicas progressivas e BSCL2 nos painéis de epilepsia mioclónica progressiva; relatos isolados descreveram atraso da regressão ou melhor controlo das crises sob metreleptina, um dado de série de casos sem comparação controlada [21].

As variantes heterozigóticas que destroem o motivo de N-glicosilação da seipina, todas no exão 3, causam a seipinopatia neurológica autossómica dominante por ganho de função tóxico, com acumulação de proteína mal enrolada no retículo endoplasmático, sem lipodistrofia [20, 98]. Em NM_001122955.4 (MANE), p.Asn88Ser corresponde a c.455A>G p.(Asn152Ser), p.Ser90Leu a c.461C>T p.(Ser154Leu), p.Ser90Trp a c.461C>G p.(Ser154Trp) e a variante de significado incerto p.Arg96His, descrita num doente taiwanês com neuropatia motora distal esporádica, a c.479G>A p.(Arg160His) [20, 94]. O início varia entre os 6 e os 66 anos (média de 19), a progressão é lenta e a esperança de vida normal; o envolvimento do primeiro neurónio (espasticidade, hiperreflexia, sinal de Babinski variável) combina-se com o do segundo (amiotrofia dos peroneais e dos pequenos músculos da mão, sobretudo tenar e primeiro interósseo dorsal, muitas vezes unilateral), com pé cavo e, em regra, sem parestesias, défice sensitivo nem alterações esfincterianas [20]. Num estudo de 90 portadores de p.Asn88Ser de uma grande família austríaca e de duas famílias alemãs, os seis subtipos coexistiam por vezes na mesma família: não penetrância assintomática em 4,4 %, envolvimento subclínico em 20 %, atrofia muscular espinhal distal com predomínio nas mãos em 31,1 %, síndrome de Silver em 14,5 %, fenótipo semelhante a CMT com défice sensitivo em 20 % e paraparesia espástica sem envolvimento das mãos em 10 % (24,4 % assintomáticos ou subclínicos no total); a genealogia da família austríaca remonta a um casal nascido em 1682 [20, 34]. A heterogeneidade levou à procura de modificadores, com um locus candidato em 16p13 numa família neerlandesa [34]. A p.Ser90Leu associa-se a fenótipos mais graves (síndrome de Silver e paraplegia espástica), com alguns doentes em cadeira de rodas na segunda década, e a p.Ser90Trp, descrita numa família coreana com CMT2, acompanha-se de perda sensitiva em 73 % dos afetados [20]. A eletrofisiologia mostra potenciais de ação motores compostos reduzidos nos membros inferiores, com velocidades de condução por vezes inferiores a 37 m/s e bloqueios parciais, e redução dos potenciais sensitivos na doença avançada [20]. Foram descritas cerca de 30 famílias com p.Asn88Ser ou p.Ser90Leu, e BSCL2 explicou 7 % de uma coorte de 112 doentes com neuronopatia motora hereditária distal [20]. Como todas as variantes patogénicas conhecidas residem no exão 3, a sequenciação dirigida desse exão pode preceder o painel quando o fenótipo é típico [20]. O tratamento é sintomático (fisioterapia, calçado ortopédico, ortóteses, correção cirúrgica das deformidades do pé), com avaliação neurológica anual da marcha, força, atrofia e reflexos; o diagnóstico diferencial inclui a neuropatia por GARS1, a ALS4 (SETX), a SPG3A (ATL1), a neuronopatia motora distal por HSPB8, a esclerose lateral amiotrófica, a neuropatia motora multifocal e as síndromes compressivas dos membros superiores [20]. A abordagem neurológica destas formas segue a das paraplegias espásticas hereditárias e da doença de Charcot-Marie-Tooth.

Caveolina-1: lipodistrofia neonatal, cataratas e neurodegenerescência (FPLD7)

Num estudo de sequenciação do exoma em trios de 6 dos 14 probandos com lipodistrofia generalizada de início neonatal referenciados a um centro norte-americano, dois doentes de origem europeia tinham variantes nulas heterozigóticas de novo de CAV1: NM_001753.5:c.424C>T p.(Gln142Ter) num rapaz espanhol e c.479_480del p.(Phe160Ter) numa menina [22, 94]. Ambos tinham, desde o nascimento, perda generalizada de gordura subcutânea com preservação das nádegas, das palmas e das plantas, pele fina e marmoreada com vasos visíveis (cútis marmorata), face triangular, cabelo escasso, crescimento linear normal com fraco ganho ponderal, desenvolvimento cognitivo normal, glicemia e TG normais e HDL baixo [22]. O rapaz precisou de cirurgia de cataratas bilaterais aos 30 meses; a menina teve derrame pleural pré-natal, pneumotórax bilateral neonatal, disfagia com aspiração e gastrostomia, malformação arteriovenosa pulmonar e HAP confirmada por biópsia, com pressão arterial pulmonar de 40 a 50 mmHg no cateterismo [22]. A sequenciação de CAV1 noutros oito doentes com lipodistrofia neonatal e traços progeroides foi negativa, e o fenótipo sobrepõe-se ao da síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch [22]. Um segundo grupo descreveu, por sequenciação do genoma, uma menina de 3 anos com a variante p.(Phe160Ter) de novo, aparência progeroide neonatal, lipodistrofia, HAP, cútis marmorata, perturbação alimentar e atraso de crescimento, com redução da caveolina-1 nos fibroblastos, e atribuiu a gravidade, como hipótese, a variantes raras adicionais em AGPAT2 e LPIN1 [130]. Um estudo de 2016 esclareceu que esta menina é a mesma doente da série de 2015, pelo que essas duas publicações descrevem dois probandos independentes e não três [139]. Os dados clínicos então publicados completam o fenótipo: peso de nascimento de 2466 g e comprimento de 46 cm (abaixo do percentil 5), perímetro cefálico no percentil 65, face triangular, fontanela anterior ampla e cútis marmorata telangiectásica congénita generalizada; peso abaixo do percentil 5 desde os 3 meses, com estatura e perímetro cefálico no percentil 50; TG de 168 mg/dL aos 27 meses e normais aos 30, colesterol total e LDL normais, HDL persistentemente baixo, leptina de 1,0 ng/mL aos 30 meses, insulina baixa (1,3 µU/mL) aos 35 meses e ausência de esteatose na ecografia; episódios mensais de dor abdominal e diarreia, com duas hospitalizações por desidratação e biópsia duodenal com lesão de Marsh IIIA e anticorpo antitransglutaminase negativo; e atrofia cerebral global na RM aos 7 meses, com aquisições do desenvolvimento no tempo próprio e exame neurológico normal [139]. A HAP foi suspeitada por ecocardiografia aos 15 meses, a biópsia pulmonar aos 18 meses mostrou espessamento muscular focal das arteríolas pré-acinares e um cateterismo aos 35 meses confirmou-a, com pressão arterial pulmonar média de 33 mmHg, pressão capilar pulmonar de 11 mmHg e resistência vascular pulmonar de 3,97 unidades Wood, que desceram para 21 mmHg e 2,07 unidades Wood com óxido nítrico a 80 ppm e oxigénio a 100 % [139]. Nos fibroblastos desta doente formam-se cavéolas híbridas, que conservam a função de proteção mecânica, mas a proteína truncada, a que faltam cerca de 20 aminoácidos C-terminais, reduz a colocalização da cavina-1 com a caveolina-1, expõe o terminal carboxílico da proteína normal e desestabiliza os oligómeros 8S e 70S necessários à montagem das cavéolas, achados reproduzidos em fibroblastos embrionários murinos sem Cav1 [139].

Em 2026 foi publicado o caso de uma menina chinesa seguida em Pequim com a variante NM_001753.5:c.424C>T p.(Gln142Ter) de novo, ausente em ambos os progenitores e idêntica à do rapaz espanhol de 2015 [94, 140]. Tinha peso e distribuição de gordura normais ao nascer, livedo reticular generalizado desde o nascimento, diagnosticado aos 5 meses como telangiectasia de tipo marmorata, perda progressiva da gordura subcutânea com preservação das nádegas, face de aspeto envelhecido com nariz e lábios finos, hipocratismo digital e, aos 13 anos, 146 cm e 32 kg (abaixo do percentil 3); fez facoemulsificação bilateral com lente intraocular aos 3 anos por cataratas congénitas, e o rastreio metabólico no sangue e na urina era normal [140]. Aos 3 anos e 11 meses, após uma infeção respiratória, a ecocardiografia mostrou pressão sistólica pulmonar estimada de 69 mmHg com dilatação das cavidades direitas e a angiotomografia pulmonar perfusão em mosaico; os pais recusaram o cateterismo [140]. Tratada sucessivamente com tadalafil, ambrisentano, selexipag e treprostinilo subcutâneo, com um período sem seguimento entre 2017 e 2023, a pressão sistólica pulmonar estimada subiu até 95 a 105 mmHg, com síncopes, QT longo e bloqueio completo de ramo direito; a septostomia auricular e o transplante cardiopulmonar foram propostos e recusados, e a doente morreu aos 13 anos de crise hipertensiva pulmonar e falência multiorgânica após uma gastroenterite [140]. Nos três probandos publicados com a forma neonatal (dois com p.(Gln142Ter) e um com p.(Phe160Ter)), a HAP surgiu nas duas raparigas e não no rapaz, e as cataratas no rapaz espanhol e na menina chinesa; a evolução fatal deste último caso, apesar da terapêutica combinada, sustenta a ecocardiografia ao diagnóstico e a referenciação precoce a um centro de HAP pediátrica [22, 139, 140].

O componente neurológico pertence sobretudo à família descrita por Berger em 2002 e estudada por Cao em 2008, de origem norte-europeia [22, 32]. A probanda, com lipodistrofia atípica da face e do tronco superior desde o nascimento, acumulação de gordura nas nádegas, coxas, pernas e região visceral, cataratas congénitas, retinopatia pigmentar, hiperlipidemia de tipo V com pancreatite e resistência à insulina, desenvolveu aos 18 anos marcha espástico-atáxica com parestesias dos membros inferiores, clónus, hiperreflexia e sinal de Babinski bilateral, com alteração de sinal na medula cervical na RM; o pai, com cataratas congénitas, retinite pigmentosa e diabetes, tinha manifestações neurológicas mínimas, e uma tia paterna com a mesma distribuição de gordura teve fraqueza e ataxia a partir dos 18 a 20 anos, ficou em cadeira de rodas em dois anos e morreu por volta dos 40 [22, 32]. Pai e filha eram heterozigóticos para NM_001753.5:c.400del p.(Ile134LeufsTer5), identificada no rastreio de CAV1 de 60 doentes com lipodistrofia parcial; a diferença de gravidade neurológica entre ambos sugere modificadores genéticos ou ambientais [22, 32, 94]. Um terceiro portador, com a variante c.-88delC na região 5' não traduzida (designação dos autores, numa posição exterior ao transcrito atual NM_001753.5), tinha lipodistrofia parcial, hipertrigliceridemia grave com pancreatite e diabetes, sem alterações oculares nem neurológicas [22, 32, 94]. O OMIM agrupa hoje a forma familiar e a forma neonatal de novo na entrada 606721, designada lipodistrofia parcial familiar tipo 7 (FPLD7), com o título alternativo «partial lipodystrophy, congenital cataracts, with or without neurodegeneration syndrome» (LCCNS), de herança autossómica dominante e fenótipo muito variável, em que as cataratas de início precoce e a espasticidade tardia dos membros inferiores surgem apenas em alguns doentes [32]. As cataratas são o traço partilhado entre a forma familiar e a neonatal. Num recém-nascido ou lactente com perda generalizada de gordura, aparência progeroide e cútis marmorata, o exame oftalmológico e a ecocardiografia identificam as duas complicações descritas nestes doentes (cataratas e HAP) [8, 22, 130].

CANDLE/PRAAS: lipodistrofia inflamatória com envolvimento do sistema nervoso central

As síndromes autoinflamatórias associadas ao proteassoma (PRAAS) incluem a dermatose neutrofílica atípica crónica com lipodistrofia e temperatura elevada (CANDLE), a síndrome de contraturas articulares, atrofia muscular, anemia microcítica e lipodistrofia induzida por paniculite (JMP) e a síndrome de Nakajo-Nishimura, descritas de forma independente e hoje reconhecidas como uma única entidade quando causadas por variantes bialélicas de PSMB8, que codifica a subunidade catalítica β5i do imunoproteassoma [27, 131]. A disfunção do proteassoma acumula proteínas ubiquitinadas e oxidadas e mantém uma produção constitutiva de interferão de tipo I, pelo que a CANDLE/PRAAS é classificada entre as interferonopatias [23, 131]. A lipodistrofia não resulta de um defeito primário de diferenciação adipocitária: instala-se de forma progressiva sobre a paniculite neutrofílica, com predomínio na face e nos membros superiores [23, 131]. A síndrome JMP foi definida num homem português, filho de pais consanguíneos, e em dois irmãos mexicanos, estes com convulsões e nenhum com défice intelectual, com a variante homozigótica NM_148919.4:c.224C>T p.(Thr75Met), que reduz a atividade quimiotripsina do imunoproteassoma [35]; esta variante repete-se em doentes portugueses, mexicanos e de outras origens com CANDLE e comportou-se, numa série, como ponto quente mutacional e não como haplótipo fundador único [27, 94, 141]. A síndrome de Nakajo-Nishimura, concentrada na região de Kansai (Japão), deriva de um fundador único com a variante homozigótica c.602G>T p.(Gly201Val), que impede a maturação do imunoproteassoma; uma revisão japonesa escreve-a como c.602C>T, notação incompatível com a troca de glicina por valina, e a forma validada em NM_148919.4 é c.602G>T (NC_000006.12:g.32841671C>A) [94, 131].

A arquitetura genética ultrapassa PSMB8: há formas digénicas por combinação de uma variante heterozigótica de PSMB8 com outra de PSMA3 ou de PSMB4 (incluídas no PRAAS1), o PRAAS3 (OMIM 617591), por variantes bialélicas de PSMB4 ou pela combinação digénica de PSMB4 com PSMB9, formas autossómicas dominantes por perda de função de POMP, chaperone de montagem do proteassoma (PRAAS2, OMIM 618048), e formas recessivas por PSMG2 (PRAAS4, OMIM 619183) e PSMB10 (PRAAS5, OMIM 619175) [23, 28–30, 35, 37, 131]. As formas dominantes com imunodeficiência alargaram o espetro: a variante de novo PSMB9 NM_002800.5:c.467G>A p.(Gly156Asp), em dois lactentes japoneses com autoinflamação neonatal, miosite, calcificação dos gânglios da base, HAP e imunodeficiência (PRAAS6, OMIM 620796, autossómica dominante) [44], e as variantes monoalélicas de PSMB8 de efeito dominante negativo, descritas em sete doentes de cinco famílias com imunodeficiência neonatal, linfopenia B e hipogamaglobulinemia com necessidade de imunoglobulina, doença pulmonar inflamatória (5 de 6), enteropatia (5 de 7), elevação das transaminases (4 de 7) e miosite (4 de 7), mas geralmente sem a lipodistrofia nem as alterações articulares das formas recessivas [29, 94, 133]. A variante de novo PSMB8 NP_683720.2:p.(Gly209Arg), também dominante negativa, associou-se a inflamação sistémica precoce, paniculite, citopenias, infeções e doença vascular porto-sinusoidal, com resposta parcial à inibição das cinases Janus (JAK) e ao bloqueio do recetor do interferão α/β [142]. Por esta heterogeneidade, a confirmação exige a análise conjunta de todos os genes do proteassoma e de POMP, e a doença digénica pode obrigar ao estudo dos dois progenitores [23, 27].

O quadro começa nas primeiras semanas de vida: todos os doentes com CANDLE do programa de acesso alargado norte-americano tiveram sintomas antes das 2,5 semanas, embora estejam descritos inícios aos 14 anos [23, 143]. Associa febre recorrente ou quase diária, lesões perniformes acrais, placas anulares eritematovioláceas e nódulos, paniculite neutrofílica, miosite com padrão em placas na RM muscular, contraturas das mãos e dos pés, hepatoesplenomegalia, anemia microcítica, citopenias, autoanticorpos (anticorpos antinucleares em até 42 %), HAP e síndrome metabólica com esteatose hepática em 40 a 80 % dos doentes, muitas vezes na primeira década [23, 27]. A biópsia cutânea mostra um infiltrado de células mieloides imaturas com cariorréxis que pode ser confundido com leucemia cútis, e a assinatura de interferão no sangue, disponível apenas em laboratórios especializados, apoia o diagnóstico sem o excluir quando negativa [23, 27]. Os critérios japoneses da síndrome de Nakajo-Nishimura exigem cinco de oito características (herança autossómica recessiva; eritema pernioide das mãos e pés no inverno desde a infância; febre recorrente; eritema nodoso infiltrado e migratório, por vezes anular; lipodistrofia muscular e adiposa progressiva, dominante na face e nos membros superiores; dedos longos em baqueta ou contraturas; hepatoesplenomegalia; calcificação dos gânglios da base), e a homozigotia para PSMB8 define o diagnóstico independentemente do número de critérios [131]. Nos 28 doentes japoneses compilados, a lipodistrofia estava presente em 26 de 26 avaliados, a calcificação dos gânglios da base em 14 de 16, o défice intelectual em 8 de 22 e a consanguinidade em 19 de 27 [131].

O envolvimento neurológico tem várias formas. A recomendação conjunta da European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) e do American College of Rheumatology (ACR) de 2021 refere cefaleias e meningite asséptica, calcificações dos gânglios da base menos frequentes, menos graves e mais tardias do que na síndrome de Aicardi-Goutières, leucoencefalopatia invulgar e atraso ligeiro do desenvolvimento, e recomenda RM cerebral (ou tomografia computorizada, mais sensível para calcificações) quando há sintomas neurológicos [23]. Na revisão sistemática de 46 doentes com CANDLE ou quadro semelhante tratados com inibidores de JAK, o envolvimento neurológico foi relatado em 78,2 % dos casos, incluindo atraso do neurodesenvolvimento, hipoplasia do vérmis cerebeloso, calcificações dos gânglios da base e meningite asséptica, numa amostra de relatos publicados e não de uma coorte sistemática [144]. Em seis adolescentes e adultos jovens com CANDLE confirmada, avaliados com as escalas de Wechsler, todos tiveram QI inferior a 85 em todas as avaliações e quatro tiveram valores iguais ou inferiores a 69 [132]. No mesmo trabalho, organoides cerebrais derivados de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes mostraram maturação neuronal deficiente associada a excesso de poliaminas por desregulação da ornitina descarboxilase, também observado no líquido cefalorraquidiano de três doentes, e corrigida in vitro pela inibição dessa enzima; trata-se de evidência pré-clínica, sem ensaio em doentes [132]. O tratamento com inibidores de JAK, as doses e a monitorização estão na secção 7.15.

Formas progeroides e outras lipodistrofias sindrómicas com envolvimento neurológico

Na MDPL, a surdez neurossensorial é o componente neurológico principal e surge no fim da primeira ou na segunda década, com casos de início congénito e até aos 32 anos [24, 40, 145]. Numa série de 14 doentes novos comparados com a literatura, os portadores da deleção recorrente p.(Ser605del) (n = 26) tinham, em relação aos portadores de variantes missense (n = 15), mais hipoplasia mandibular (100 % contra 57 %), boca pequena (100 % contra 36 %), dentes apinhados (91 % contra 44 %) e hipogonadismo masculino (92 % contra 0 %), sem diferença na diabetes, hipertrigliceridemia ou esteatose; os autores designam a forma com p.(Ser605del) como MDPL típica e a forma missense como atípica [24]. A síndrome de Keppen-Lubinsky, por variantes de novo de KCNJ6 (canal de potássio GIRK2), associa atraso psicomotor e défice intelectual graves, hipertonia, hiperreflexia, microcefalia, olhos grandes e proeminentes, pele aderente com aspeto envelhecido e lipodistrofia generalizada grave [43]; um doente com NM_002240.5:c.512T>G p.(Leu171Arg) tinha distúrbio do movimento hipercinético e atraso do desenvolvimento sem lipodistrofia, e outras variantes no codão 154 associaram-se a espasmos infantis e hipotonia axial [25]. A lipomatose simétrica múltipla por MFN2 associa neuropatia axonal distal (secção 2.12) [19, 90]. Na lipodistrofia por PCYT1A não há envolvimento neurológico nem retiniano, ao contrário da doença alélica com displasia espondilometafisária e distrofia de cones e bastonetes (secção 2.6) [10, 89].

Nas síndromes progeroides com lipodistrofia, o envolvimento neurológico é vascular ou alélico. Na progéria de Hutchinson-Gilford, o desenvolvimento motor e cognitivo é normal e a morbilidade neurológica decorre da doença cerebrovascular aterosclerótica [134]. Na síndrome de Werner, pode haver doença cerebrovascular com AVC, mas as alterações cognitivas não são típicas [135]. A síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch, por POLR3A, pertence ao mesmo espetro alélico da leucodistrofia hipomielinizante relacionada com POLR3A e da ataxia espástica de início na adolescência, e a síndrome marfanoide-progeroide-lipodistrofia por FBN1 não tem envolvimento neurológico descrito [100, 136, 137]. A síndrome SHORT, por PIK3R1, entra no diferencial da lipodistrofia parcial de início facial [54].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A característica essencial é a ausência generalizada ou regional de gordura, e a diretriz de 2016 associa-lhe um conjunto de sinais físicos e de comorbilidades que aumentam a suspeita [60]. Os sinais físicos são o atraso de crescimento em lactentes e crianças, os músculos proeminentes, a flebomegalia, a acantose nigricans grave, os xantomas eruptivos e o aspeto cushingoide, acromegaloide ou progeroide. As comorbilidades que devem levar a pensar em lipodistrofia são a diabetes com necessidades elevadas de insulina (200 U/dia ou mais, 2 U/kg/dia ou mais, ou necessidade de insulina U-500), a hipertrigliceridemia grave (500 mg/dL ou mais, com ou sem terapêutica, ou 250 mg/dL ou mais apesar de dieta e fármacos), a pancreatite aguda por hipertrigliceridemia, a esteato-hepatite num indivíduo não obeso, a cardiomiopatia de início precoce e a SOP. A transmissão autossómica dominante ou recessiva de características físicas ou metabólicas semelhantes e a hiperfagia significativa são pistas adicionais [60].

O consenso ECLip propõe um discriminador metabólico simples. Na magreza fisiológica, o perfil é concordante, com insulina baixa, TG baixos, sem MASLD e sem acantose; a associação de magreza, resistência à insulina, HDL baixo, TG altos e MASLD é uma discordância que deve levantar suspeita, e é particularmente útil nos homens, em que a musculatura e as veias proeminentes chamam pouco a atenção [5]. A adiponectina sobe na magreza fisiológica e mesmo na subnutrição avançada, mas é baixa na lipodistrofia, pelo que uma adiponectina alta numa pessoa com pouca gordura é um argumento forte contra o diagnóstico [5]. A ausência de sinais metabólicos não exclui lipodistrofia quando o balanço energético é muito negativo, porque a restrição mascara a deficiência funcional [5]. O tecido subcutâneo é sempre palpável em indivíduos sem lipodistrofia [62].

O PNDS francês da CGL resume num esquema os elementos que devem levar a pensar no diagnóstico, que se agrupam assim [58]:

4.2. Sinais de alerta por idade

No lactente, a suspeita de CGL nasce da ausência de gordura com aspeto musculado, hepatomegalia, acantose, hiperfagia ou irritabilidade, crescimento acelerado, hérnia umbilical e lipemia; a hipertrigliceridemia pode manifestar-se por quilomicronemia, xantomas eruptivos ou pancreatite aguda [4, 60, 146]. As fotografias da infância distinguem a CGL, em que a gordura falta desde cedo, da AGL, em que a gordura era normal, embora existam AGL com perda nos primeiros meses [60]. Uma criança com suspeita de síndrome de Donohue ou de CGL deve ser avaliada e seguida por um médico de doenças metabólicas, e o exame deve procurar acantose nas axilas e virilhas, lipodistrofia, hipertrofia muscular e veias proeminentes [146]. Na criança com CGL, uma HbA1c e uma glicemia em jejum normais não excluem disglicemia: num caso de CGL2 com HbA1c de 5,2 %, a prova de tolerância à glicose oral (PTGO) mostrava glicemia de 202 mg/dL às 2 horas com insulina superior a 1000 μU/mL [116]. Uma CK elevada com perda generalizada de gordura deve levar a testar CAVIN1 e CAV1 [4, 116].

No recém-nascido, segundo o PNDS francês, os motivos de consulta são sobretudo a hepatomegalia, quase constante, e o aspeto «musculado» e hipertónico, com abdómen distendido; a lipoatrofia passa muitas vezes despercebida à família e aos profissionais, e as crianças chegam a ser referenciadas por sinais indiretos, como cadeias ganglionares muito visíveis que simulam poliadenopatias, uma rede venosa superficial que parece hipertrofiada ou suspeita de desidratação [58]. Diarreia, vómitos, dificuldades alimentares e má progressão ponderal são motivos frequentes, a poliúria e a polidipsia (sede, fraldas pesadas) são raras e traduzem descompensação metabólica, e a hiperfagia pode existir na ausência de sintomas digestivos [58]. Na pequena infância os sinais tornam-se menos marcados e o diagnóstico é menos frequente, enquanto na adolescência a lipoatrofia e a acantose voltam a evidenciar-se, com SOP nas raparigas [58]. Fraqueza muscular, regurgitações, disfagia, sialorreia e défice intelectual apontam para formas particulares de CGL [58]. A anamnese deve procurar consanguinidade ou pais naturais da mesma aldeia e casos de lipoatrofia, diabetes, esteatose ou hipertrigliceridemia na fratria [58].

Na adolescência, os sinais de alerta da FPLD são a perda de gordura dos membros e nádegas a partir da puberdade, a acumulação cervical e facial, a SOP, a hipertrigliceridemia precoce e a acantose [11, 60]. O diagnóstico errado de SOP simples pode levar à prescrição de estrogénio oral e precipitar pancreatite: numa mulher com FPLD2, um contracetivo oral combinado aos 28 anos causou pancreatite aguda moderada a grave com trombose da artéria esplénica e TG de 5400 mg/dL [116]. A transição da adolescência para a idade adulta é o período em que o diagnóstico tardio tem maiores consequências [116].

No adulto, a suspeita surge perante diabetes com resistência à insulina desproporcionada ao IMC, hipertrigliceridemia grave ou pancreatite recorrente, MASLD em pessoa não obesa, doença coronária precoce, lipomatose cervical e um padrão familiar semelhante [11, 14, 60]. A diabetes da lipodistrofia é por vezes rotulada como diabetes tipo 1; numa mulher grega com CGL1, a diabetes aos 14 anos foi classificada como tipo 1 apesar da ausência de autoanticorpos e de peptídeo C, e o diagnóstico molecular só se fez aos 26 anos [147]. Em doentes com distrofia de Emery-Dreifuss autossómica dominante, deve procurar-se lipodistrofia e complicações metabólicas [105]. O consenso brasileiro propõe ainda que se considere o rastreio aos 10 anos nas raparigas de famílias com variante patogénica de LMNA, porque as alterações da composição corporal podem preceder a puberdade [11].

No adulto, os sinais funcionais são raros e a consulta é motivada sobretudo por diabetes, hipertrigliceridemia, citólise hepática, hirsutismo ou espaniomenorreia; a lipoatrofia raramente é a queixa e tem de ser procurada perante uma diabetes atípica (doente jovem, sem excesso de peso, sem autoanticorpos) [58]. A inspeção é o passo mais importante: faz-se em roupa interior, de frente e de perfil com os braços ao longo do corpo, de frente com os braços abertos na horizontal e em movimento, com fotografias para seguir a evolução e medição dos perímetros da cintura, da anca e dos membros e das pregas cutâneas [58]. O IMC é normal ou baixo (por vezes inferior a 18 kg/m²), e a hiperfagia, por vezes agravada por diabetes descompensada, distingue a lipodistrofia da desnutrição por anorexia ou da caquexia; o diagnóstico clínico é mais fácil nas mulheres, porque nos homens o aspeto musculado surpreende menos [58]. O apetite voraz com amenorreia, quando a lipoatrofia se torna aparente na puberdade, pode levar ao diagnóstico errado de perturbação do comportamento alimentar [58].

4.3. Situações urgentes

As situações que exigem atuação imediata são a pancreatite aguda por hipertrigliceridemia, a descompensação hiperglicémica com necessidades extremas de insulina, a insuficiência cardíaca por CMH no lactente com CGL, as arritmias ventriculares e a síncope na CGL4 e nas laminopatias, a hemorragia por varizes esofágicas na cirrose, as infeções graves e a sépsis, e a suspensão abrupta de metreleptina em doentes com hipertrigliceridemia ou pancreatite prévia, que pode causar hipertrigliceridemia de rebound e pancreatite [4, 60, 63, 64, 83]. Na encefalopatia associada ao exão 7 de BSCL2, a regressão neurológica nos primeiros anos é o sinal de alerta [1, 20].

Os protocolos franceses insistem em que o doente conheça os sinais de pancreatite (dor abdominal súbita «em punhalada», xantomas eruptivos), que obrigam a consulta urgente, e em que a dor abdominal e a síndrome poliúrica e polidípsica levem a doseamentos imediatos, para excluir pancreatite por hipertrigliceridemia ou descompensação diabética; a imagem pancreática por tomografia computorizada (TC) ou RM indica-se perante dor epigástrica sugestiva ou lipase elevada [58, 59]. Nas laminopatias com doença de condução e na CGL4, as palpitações, as lipotimias e as síncopes exigem avaliação cardiológica imediata [58, 59].

4.4. Rastreio neonatal e de populações

Não existe rastreio neonatal para as lipodistrofias genéticas nas fontes consultadas. O estudo do UK Biobank, em que nenhum dos portadores de variantes patogénicas tinha diagnóstico clínico, e a coorte de Geisinger, em que apenas 4 de 16 portadores de LMNA p.Arg482Gln tinham diagnóstico apesar das alterações metabólicas, mostram o subdiagnóstico, mas não estabelecem um programa de rastreio populacional [57, 148]. Um estudo francês em curso procura síndromes genéticas de resistência grave à insulina entre mulheres com SOP clássica [149].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios gerais

O diagnóstico de lipodistrofia baseia-se na história, no exame físico, na composição corporal e no estado metabólico (classe I, nível B); não existem valores de leptina sérica que estabeleçam ou excluam o diagnóstico (IIa, C); o teste genético confirmatório é útil nas formas familiares suspeitas (I, A) e deve considerar-se nos familiares em risco (IIa, C); o complemento e os autoanticorpos podem apoiar o diagnóstico das formas adquiridas (IIa, B) [60]. Em 2016 não existiam critérios diagnósticos firmes [60]. O algoritmo da diretriz parte da suspeita de falta regional ou generalizada de tecido adiposo, colhe a idade de início e as comorbilidades, examina a distribuição da perda, os músculos, as veias, a acantose, a hepatomegalia, os xantomas e o aspeto acromegaloide ou progeroide, faz a avaliação metabólica (resistência à insulina, diabetes, dislipidemia, fígado gordo) e a antropometria com pregas cutâneas, com absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) e RM de corpo inteiro quando disponíveis, e encaminha as formas genéticas para genotipagem, aconselhamento genético e rastreio familiar [60]. O algoritmo do ECLip acrescenta a pesquisa de fármacos associados a lipodistrofia localizada ou sistémica e de sinais progeroides e autoinflamatórios (secção 6) [5].

5.2. Critérios clínicos da CGL

Os critérios históricos do GeneReviews para a síndrome de Berardinelli-Seip exigem três critérios major, ou dois major e pelo menos dois minor, e/ou variantes bialélicas em AGPAT2 ou BSCL2 [1]. Uma obra brasileira de síndromes genéticas omite a hepatomegalia entre os critérios major; a lista do GeneReviews inclui-a [1, 80].

Fonte: GeneReviews, versão de 2016, retirada em 2026 e usada como referência histórica [1, 80].

5.3. Critérios clínicos da FPLD

O consenso brasileiro de 2025 propôs critérios de suspeita e de diagnóstico para a FPLD, validados retrospetivamente em doentes com variante patogénica confirmada [11]. A suspeita exige redução ou ausência de tecido adiposo subcutâneo nos membros inferiores, com ou sem acumulação no tronco, face, região supraclavicular e púbis, e pelo menos um de: TG superiores a 150 mg/dL e/ou HDL inferior a 50 mg/dL nas mulheres ou 40 mg/dL nos homens; diabetes, anomalia da glicemia em jejum ou intolerância à glicose, sobretudo antes dos 40 anos; MASLD; doença coronária precoce (antes dos 45 anos); acantose ou outros sinais de resistência à insulina; SOP [11].

Fonte: [11]. Aplicados a 94 doentes com variante patogénica confirmada em quatro centros, 67 (71,3 %) cumpriam o critério obrigatório com dois major; numa subamostra de 28 doentes, todos tinham pelo menos um major e entre 3 e 10 minor [11]. Os critérios assentam em consenso e dados observacionais e não foram validados prospetivamente nem em populações não brasileiras [11]. O ensaio de volanesorsen BROADEN usou outra definição operacional: prega da coxa anterior ≤10 mm nos homens ou ≤22 mm nas mulheres com diagnóstico genético, ou história familiar com um critério minor, ou dois critérios minor com IMC inferior a 35 [150].

5.4. Antropometria e composição corporal

As pregas cutâneas abaixo do percentil 10 aumentam a suspeita mas não são diagnósticas; uma prega da coxa média de 11 mm nos homens e 22 mm nas mulheres apoia o diagnóstico em doentes europeus, do Médio Oriente, do Norte de África e da América do Sul, segundo a experiência dos autores de uma revisão de especialistas, e os limiares para populações asiáticas não estão definidos [62]. Um estudo brasileiro de 37 mulheres com FPLD e 74 controlos sugeriu um limiar de 20 mm nas mulheres [11]. O índice de Köb, razão entre as pregas subescapular e da perna, superior a 3,477, distingue a FPLD1 da obesidade androide em mulheres [11, 62].

A DXA mede a percentagem de gordura dos membros inferiores, do tronco e da região genital e a FMR. Num estudo brasileiro de 18 doentes com FPLD e 16 controlos, uma FMR superior a 1,2 identificou mulheres com FPLD, e nos homens foi proposto o limiar de 1,7 (percentil 87 do UK Biobank); o PNDS francês da FPLD2 usa, nas mulheres, uma FMR superior a 1,2 e/ou gordura dos membros inferiores inferior a 25 % da gordura total [11, 59]. A gordura dos membros inferiores abaixo do percentil 1 foi fiável em 50 mulheres e 6 homens com FPLD2, mas o seu valor nos rapazes e homens não está estabelecido [11, 62]. As imagens de «sombra de gordura» por DXA tiveram sensibilidade e especificidade de 100 % na lipodistrofia generalizada e de 85 % e 96 % na parcial, num estudo retrospetivo que não justifica o uso de rotina [11, 62]. A RM mostra lípidos intra e extramiocelulares, a gordura hepática, a medula óssea e o «sinal de Dunnigan» (hipertrofia da gordura do monte púbico rodeada de lipoatrofia subcutânea); a RM pélvica, com espessura da gordura glútea e razão gordura púbica/glútea, foi útil em mulheres de uma coorte turca [62]. A RM de corpo inteiro distingue a CGL1, com gordura mecânica preservada, da CGL2 [6, 118].

Os protocolos franceses acrescentam limiares de apoio. Na FPLD2, uma prega tricipital inferior a 7 mm numa mulher, medida com adipómetro (pinça de Harpenden), sugere lipoatrofia na ausência de desnutrição, e a RM com espectroscopia mostra gordura intra-abdominal de cerca de 50 % da gordura abdominal total, contra cerca de 25 % na população geral [59]. Na CGL, a massa gorda total por bioimpedância ou DXA situa-se em cerca de 10 % a 20 % da massa corporal, e a RM metabólica, quando disponível, quantifica a gordura intraperitoneal e a esteatose hepática [58].

O ECLip recomenda as medidas regionais (percentagem de gordura dos membros inferiores, FMR e pregas selecionadas) como apoio, mas considera que a heterogeneidade entre formas de FPLD, sexo, idade e método ainda não permite usar limiares de forma generalizada [5].

5.5. Biomarcadores

A leptina é muito baixa ou indetetável na lipodistrofia generalizada (mediana de 0,7 a 1,1 ng/mL nos ensaios de registo da metreleptina) e baixa a normal na parcial, exceto na lipomatose por MFN2, em que é muito baixa [62–64]. Os ensaios não estão padronizados e os valores sobrepõem-se aos da população geral, sobretudo nas formas parciais, pelo que a leptina não ajuda no diagnóstico mas pode orientar a escolha terapêutica [60]. A leptina e a adiponectina são influenciadas pela amamentação, pela puberdade, pelo ferro, pelas cetonas, pelos ácidos gordos e por hormonas [62]. A adiponectina de alto peso molecular é extremamente baixa na lipodistrofia generalizada e normal ou alta na anorexia nervosa [62]. A avaliação laboratorial inclui perfil lipídico com colesterol não-HDL e apolipoproteína B, glicemia em jejum e HbA1c, PTGO se a suspeita for alta, hemograma com plaquetas e transaminases e gama-glutamiltransferase para o índice FIB-4, CK se houver suspeita de miopatia, androgénios e 17-hidroxiprogesterona na SOP, serologia de VIH e complemento (C3, C4, CH50) nos índices sem história familiar, cortisol salivar noturno ou supressão com 1 mg de dexametasona se houver suspeita de Cushing e IGF-1 se houver suspeita de acromegalia [11]. A insulina em jejum deve ser medida quando há sinais de resistência à insulina sem obesidade, e o peptídeo C quando o doente está tratado com insulina [103]. Na APL, o C3 é baixo e pode existir fator nefrítico C3; na AGL o C4 pode ser baixo e os autoanticorpos antiperilipina 1 estão presentes em 37 % a 50 % [62]. A CK está elevada na CGL3, na CGL4, na FPLD6 e nas laminopatias com distrofia [1, 62].

Os PNDS franceses precisam alguns valores. Na CGL, a leptina é na maioria dos casos inferior a 4 ng/mL e por vezes inferior a 1 ng/mL, a adiponectina é muito baixa exceto na CGL2, em que está apenas moderadamente diminuída, as transaminases sobem com predomínio da ALT, e a hipertrigliceridemia, por vezes com soro lactescente, torna o LDL incalculável, pelo que o risco cardiovascular se avalia pelo LDL medido diretamente ou pela apolipoproteína B [58]. Os autoanticorpos da diabetes tipo 1 (antidescarboxilase do ácido glutâmico, anti-IA2, anti-insulina e anti-ZnT8), pesquisados por princípio, são negativos, e na diabetes tratada com insulina o peptídeo C mostra a persistência da secreção [58]. Na FPLD2, as anomalias mais frequentes são TG superiores a 1,5 g/L, HDL inferior a 0,5 g/L nas mulheres e 0,4 g/L nos homens e hiperinsulinemia (interpretada em função do estadio pubertário e do IMC); a PTGO de 2 horas com glicemia e insulina deve fazer-se em todos os doentes com suspeita e sem diabetes conhecida, o peptídeo C não está em regra colapsado, a CK raramente ultrapassa 2 a 3 vezes o normal e a leptina é baixa em relação ao IMC [59]. A imagem suprarrenal (TC ou RM) pode fazer-se perante hiperandrogenismo grave ou de evolução rápida [58, 59].

Os dois PNDS propõem uma avaliação inicial estruturada, a modular conforme o contexto [58, 59]:

A avaliação inicial da CGL descrita no GeneReviews inclui hemograma, eletrólitos, transaminases, ureia, creatinina, insulina, peptídeo C, TG e colesterol, PTGO e, quando apropriado, clamp, ecografia hepática, ecocardiograma, ecografia renal, exame ortopédico (mobilidade da anca, genu valgum), radiografias dos ossos longos para quistos, idade óssea e estadio pubertário, exame oftalmológico com lâmpada de fenda, avaliação cognitiva adequada à idade e consulta de genética [1, 80].

5.6. Teste genético: estratégia

O teste genético confirma o diagnóstico no probando e permite o teste de familiares em risco; é também útil nas formas adquiridas atípicas [60, 62]. A abordagem por fenótipo, gene a gene, é limitada pela sobreposição clínica, pela expressividade variável, pela penetrância incompleta e pelos genes novos, e os painéis multigénicos são mais custo-eficazes; o exoma ou o genoma ficam para os centros especializados e para os casos com painel negativo [1, 62]. Quando se testa gene a gene na CGL, BSCL2 deve ser sequenciado primeiro se houver défice intelectual ou cardiomiopatia, e a ordem pode ainda ser estratificada pela origem étnica [1]. Quando a lipodistrofia se associa a doença neurológica, febre recorrente ou paniculite, o painel deve cobrir BSCL2 completo (incluindo o exão 7), CAV1, os genes do proteassoma com POMP, POLD1 e KCNJ6, ou recorre-se ao exoma; a doença digénica do proteassoma pode exigir o estudo dos dois progenitores (secção 3.10) [21, 23, 27]. O consenso brasileiro recomenda um painel de sequenciação de nova geração com AGPAT2, AKT2, ADRA2A, BSCL2, CAV1, CAVIN1, CIDEC, CTRC, LIPE, LMF1, LMNA, MFN2, PCYT1A, PLIN1, POLD1, PPARG e ZMPSTE24, com um painel alargado opcional que inclui genes de hipertrigliceridemia monogénica e de pancreatite (APOA5, APOC2, GPIHBP1, LPL, LMF1, PRSS1, SPINK1, CFTR), LMNB2, PSMB8, LIPA, SMPD1, CYP27A1 e ABCA1; uma variante nova deve ser confirmada por Sanger [11]. O painel do centro de Cambridge identifica os transcritos de referência no relatório (por exemplo, BSCL2 NM_032667.6 e CAV1 NM_001753.5) [151].

O resultado interpreta-se em conjunto com a clínica: um teste positivo com critérios clínicos confirma o diagnóstico; um positivo sem critérios exige seguimento clínico e metabólico; e um negativo com critérios clínicos sugere FPLD1 ou FPLD tipo X, eventualmente com uma variante de significado incerto (VUS), e justifica vigilância e avaliação familiar [11]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência e a sua versão, a variante em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e os critérios aplicados; numa família colombiana com LMNA p.(Arg482Trp), a classificação como patogénica assentou nos critérios PS3, PS4, PM1, PM2, PP1, PP2 e PP3 e na segregação por Sanger [113].

A entrada pela cardiologia também conduz ao diagnóstico. O PNDS das laminopatias com apresentação cardíaca pede, em qualquer portador de variante de LMNA, uma avaliação extracardíaca: história pessoal e familiar de mialgias, fraqueza, retrações tendinosas, diabetes atípica (não autoimune, em pessoa jovem sem excesso de peso), hipertrigliceridemia, esteatose, pancreatite aguda ou SOP; exame à procura de lipodistrofia generalizada ou dos membros com gordura preservada ou acumulada na face, no pescoço e nas regiões supraclaviculares, de acantose nigricans, de neuropatia periférica, de sinais dismórficos (alopecia precoce, ombros descaídos, pele esclerodermiforme, pigmentação anómala) e de sinais de aterosclerose; e, sistematicamente, CK, perfil lipídico com LDL direto, AST, ALT, gama-glutamiltransferase e glicemia em jejum [125]. Perante qualquer dúvida e sem diabetes conhecida, faz-se PTGO com 75 g de glicose e doseamento da glicemia e da insulinemia aos 0, 30, 60, 90 e 120 minutos, ecografia hepática, pesquisa de aterosclerose e consulta de ginecologia, e o doente é orientado para o centro de referência metabólico (PRISIS) ou neuromuscular [125]. Uma variante de LMNA já descrita noutros fenótipos de laminopatia, encontrada num doente com apresentação cardíaca, obriga a alargar a pesquisa às manifestações metabólicas, musculares e progeroides correspondentes [125]. No contexto cardiológico, o gene estuda-se por sequenciação dirigida (Sanger) quando a suspeita é forte ou em painéis de 40 a 80 genes de cardiomiopatia e de doença de condução, e o teste pode fazer-se post mortem em tecido congelado depois de morte súbita [125].

Os PNDS franceses descrevem o rendimento esperado. Na CGL clássica encontra-se uma etiologia molecular na maioria dos casos, quase sempre uma variante nula de AGPAT2 ou BSCL2 (nonsense, deslocação da grelha de leitura ou local canónico de splicing) em homozigotia, com consanguinidade conhecida ou suspeita; a confirmação da heterozigotia nos pais é útil para o aconselhamento [58]. Na FPLD2, a maioria dos doentes tem uma variante missense heterozigótica de LMNA, e em mais de metade dos casos a variante atinge a arginina 482 (p.(Arg482Trp) e p.(Arg482Gln), menos vezes p.(Arg482Leu); notação HGVS na secção 2.7); as variantes bialélicas de LMNA, ligadas sobretudo a consanguinidade e a formas mais graves, representam menos de 5 % dos casos na base UMD-LMNA, que reúne as variantes, os fenótipos e a bibliografia [59]. Não existe teste funcional de rotina para demonstrar in vitro a patogenicidade de uma variante de LMNA [59]. Em França, o pedido segue as boas práticas de genética constitucional (prescrição, informação, consentimento livre e esclarecido por escrito, comunicação do resultado e informação dos familiares) e exige um heredograma prévio [58, 59].

5.7. Limites dos testes

Um teste negativo não exclui uma forma genética, porque há loci adicionais por identificar [60, 62]. Entre todos os doentes referenciados por lipodistrofia ou resistência extrema à insulina, cerca de metade continua sem etiologia molecular depois da análise dos genes conhecidos, segundo o PNDS francês da FPLD2, e nem todos os doentes com quadro sugestivo de FPLD2 têm variante de LMNA [59]. Na série portuguesa do Porto, 9 de 11 doentes com FPLD testados tiveram resultado negativo ou inconclusivo [96]. A sequenciação deteta pequenas deleções e inserções, variantes missense, nonsense e de splicing, mas não deteta habitualmente as deleções e duplicações de exões ou do gene inteiro, que estão descritas em ambos os genes de CGL (deleção dos exões 3 e 4 de AGPAT2; uma grande deleção e uma grande inserção-deleção em BSCL2); a proporção de variantes detetáveis por métodos de número de cópias é desconhecida [1]. As variantes intrónicas profundas escapam aos painéis centrados nos exões, e na síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch, um diferencial, muitas variantes de POLR3A são intrónicas profundas [100]. Em estudos de genoma sem dados parentais, os heterozigóticos compostos não podem ser identificados com segurança, e foi essa a razão pela qual o UK Biobank não detetou casos de lipodistrofia generalizada [57]. Na CGL, a confirmação da fase (cis ou trans) das duas variantes exige o estudo dos pais [1, 57].

A interpretação depende do mecanismo. Em PLIN1, só os frameshifts C-terminais causam doença, e uma variante truncante precoce não deve ser tomada como causal [15, 107]. Em BSCL2, as variantes de perda de função causam CGL em bialelia, enquanto as variantes de ganho de função tóxico no motivo de glicosilação causam doença neurológica dominante [20]. Em PPARG, a variante comum Pro12Ala não é causal [14]. Em AKT2, a variante ativadora p.Glu17Lys pode estar em mosaico, o que é relevante para a hipoglicemia hipoinsulinémica e não para a FPLD [18]. Uma mesma variante pode ter numeração diferente consoante o transcrito (BSCL2, PPARG), e um relatório sem transcrito pode ser lido de forma errada [94]. Duas variantes de CAV1 (NM_001753.5:c.473C>T p.(Pro158Leu) e NM_001753.5:c.512G>T p.(Arg171Leu)) encontradas num doente com FPLD da série portuguesa foram classificadas como VUS, o que ilustra que uma VUS não deve orientar decisões clínicas nem o teste em cascata sem estudo de segregação e reavaliação [94, 96].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes patogénicas familiares [1]. Nas seipinopatias neurológicas dominantes o diagnóstico pré-natal é possível mas raramente pedido [20]. A ecografia pré-natal não é um método de diagnóstico de CGL nas fontes consultadas, embora as formas graves possam ter RCIU [1].

Em França, o diagnóstico pré-natal discute-se caso a caso, a pedido do casal, quando a variante familiar está identificada; na CGL, quando os dois progenitores são portadores, e na FPLD2, quando um progenitor é portador, em particular se a família tem cardiomiopatia grave; o pedido é submetido a um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), que valida ou não a indicação, em articulação com a procriação medicamente assistida na FPLD2 [58, 59].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Perda de gordura que não é lipodistrofia

A primeira tarefa é excluir a perda de peso grave: desnutrição, anorexia nervosa, diabetes descontrolada, tirotoxicose, insuficiência suprarrenal, caquexia neoplásica, emaciação associada ao VIH e infeções crónicas [60]. A diabetes descontrolada com hipertrigliceridemia extrema é o diferencial mais difícil, mas o controlo glicémico restaura a gordura na diabetes não lipodistrófica [60]. A magreza por subnutrição, treino intenso ou doença catabólica não é lipodistrofia; o perfil metabólico concordante e a adiponectina alta ajudam a separá-la [5]. A lipodistrofia generalizada pode ser confundida com anorexia ou desnutrição, e na lipodistrofia generalizada a alimentação forçada ou os suplementos hipercalóricos prescritos por erro de «desnutrição» agravam as complicações [62].

O PNDS francês da CGL junta a este diferencial a magreza constitucional, o emagrecimento, a diabetes secundária a pancreatite crónica calcificante e as diabetes monogénicas por citopatia mitocondrial, que se acompanham de magreza importante por défice energético; na criança, a diabetes tipo 1 autoimune, a diabetes tipo 2, a diabetes mitocondrial com surdez e as restantes diabetes monogénicas não têm lipodistrofia [58]. Na FPLD, algumas formas parciais com acumulação cervicofacial modesta podem simular uma lipoatrofia generalizada em doentes muito magros [58].

6.2. Diferencial por idade

6.3. Tabela comparativa

6.4. Síndromes progeroides e SHORT

A displasia mandibuloacral manifesta-se entre os 3 e os 14 anos com baixa estatura pós-natal, veias do couro cabeludo proeminentes, nariz fino em bico, hipoplasia mandibular com dificuldade em abrir a boca, falanges distais curtas e bulbosas com acro-osteólise, unhas distróficas, rigidez articular, pele fina, mosqueada e hiperpigmentada, perda dentária precoce, cabelo escasso, ossos wormianos, hipoplasia ou osteólise das clavículas, tórax em sino e osteoporose [102, 145]. No tipo A (LMNA), a perda de gordura é marcada nas extremidades, mais ligeira na face e normal ou ligeiramente excessiva no pescoço e tronco; a variante mais comum é p.Arg527His em homozigotia, NM_170707.4:c.1580G>A (NC_000001.11:g.156137204G>A) [94, 145]. No tipo B (ZMPSTE24, que cliva o prelamina A farnesilado), a lipodistrofia é generalizada e atinge mais a face, o início é anterior ao primeiro ano, o curso é mais rápido, com glomerulopatia grave, alterações esqueléticas mais extensas e calcificações subcutâneas; a atividade residual da enzima explica um fenótipo mais ligeiro do que a dermopatia restritiva [102, 145]. Ambas associam síndrome metabólica, resistência à insulina, diabetes e hipertrigliceridemia, mas sem a arteriosclerose prematura da progéria e com doentes descritos com mais de 50 anos [102, 145]. O lonafarnib (Zokinvy®) tem indicação nos EUA para as laminopatias progeroides com défice de processamento, incluindo ZMPSTE24 bialélico, a partir dos 12 meses e com superfície corporal de pelo menos 0,39 m², com eficácia derivada da progéria [153].

A síndrome de hipoplasia mandibular, surdez e características progeroides com lipodistrofia (MDPL), por variantes heterozigóticas de novo de POLD1, tem um curso semelhante à displasia mandibuloacral mas distingue-se por lipodistrofia generalizada progressiva com depósito truncal aumentado, ausência de acro-osteólise e de hipoplasia clavicular, hipogonadismo masculino, surdez neurossensorial no fim da primeira ou na segunda década e melhor sobrevida [31, 145, 154]. A variante recorrente é a deleção in-frame NM_002691.4:c.1812_1814del p.(Ser605del), no local ativo da polimerase, um mecanismo oposto ao da polipose associada à revisão da polimerase (missense no domínio exonuclease) [31, 94].

A síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch (progeroide neonatal) é autossómica recessiva, por variantes bialélicas truncantes e/ou de splicing de POLR3A (muitas intrónicas profundas), com atraso de crescimento, lipoatrofia generalizada, face triangular, macrocefalia relativa, veias do couro cabeludo proeminentes, anomalias dentárias e loculações de gordura sobre as nádegas [100]. As variantes C-terminais de FBN1, as variantes de novo de CAV1 e as de SLC25A24 dão fenótipos progeroides e lipodistróficos neonatais semelhantes mas não idênticos [100]. Na cutis laxa autossómica recessiva tipo III (síndrome de De Barsy), por variantes de ALDH18A1 (tipo IIIA) ou de PYCR1 (tipo IIIB), a aparência envelhecida, a pele fina e translúcida com vasos proeminentes e a distribuição anormal da gordura nas nádegas e coxas podem lembrar uma lipodistrofia progeroide; a pele frouxa e enrugada, as hérnias, a restrição de crescimento pré e pós-natal, a catarata ou opacidade corneana e o atraso do desenvolvimento com movimentos atetoides orientam o diagnóstico [155]. A síndrome progeroide e marfanoide com lipodistrofia (FBN1, OMIM 616914) associa aparência progeroide neonatal, macrocefalia, proptose, fendas palpebrais descendentes, retrognatia, ausência congénita extrema de gordura subcutânea (exceto mama e região ilíaca), miopia grave, hiperextensibilidade e aracnodactilia, sem perturbações metabólicas [137, 138, 156].

A síndrome SHORT (acrónimo inglês de baixa estatura, hiperextensibilidade, hérnia inguinal, olhos encovados, anomalia de Rieger e atraso da dentição) resulta de variantes de PIK3R1, é autossómica dominante e de novo em 70 % [54]. Associa gestalt facial (face triangular, fronte larga, olhos encovados, ponta nasal estreita, comissuras descendentes, covinha no mento, orelhas proeminentes), RCIU ligeira (83 %), baixa estatura (52 %), lipodistrofia parcial que começa na face e se estende ao tórax e membros superiores, poupando muitas vezes as nádegas e pernas (87 %), resistência à insulina (73 %) e diabetes (60 %; 9 de 9 doentes com mais de 18 anos), com idade média ao diagnóstico de diabetes de 17 anos (9 a 32) [54, 157]. A hormona de crescimento agrava a resistência à insulina e deve evitar-se, e em três doentes a metformina agravou a resistência à insulina [54]. O ECLip classifica a SHORT como H3B, sem falência adiposa inequívoca [5]. O algoritmo do ECLip lista ainda os fármacos associados a lipodistrofia localizada (insulina, corticoides injetáveis, pegvisomant, exenatido de ação prolongada, antagonistas do fator de necrose tumoral alfa (anti-TNF-α), hormona de crescimento recombinante e somatrogon, medroxiprogesterona subcutânea) e sistémica (inibidores do recetor de morte programada 1, PD-1, e antirretrovirais), e os sinais autoinflamatórios (febre recorrente, placas eritemato-edematosas, paniculite nodular, artralgias, anemia microcítica, reagentes de fase aguda elevados) [5].

6.5. Formas adquiridas

A AGL (síndrome de Lawrence) afeta mais mulheres do que homens (3:1), começa geralmente antes da adolescência, com perda progressiva que inclui as palmas e as plantas, e associa-se a doença autoimune (miosite, diabetes tipo 1, hepatite autoimune); os linfomas, sobretudo de células T periféricas, têm prevalência de cerca de 7 % [60]. A lipodistrofia generalizada pode ser manifestação paraneoplásica de astrocitoma pilocítico, com recuperação da gordura após o tratamento em três crianças, pelo que a diretriz sugere considerar o rastreio de tumor cerebral nas crianças com AGL idiopática ou CGL atípica [60]. A APL (Barraquer-Simons) atinge sobretudo mulheres (4:1), com perda craniocaudal da face, pescoço, ombros, braços e tronco e acumulação nas ancas, nádegas e pernas, o padrão inverso da FPLD; as complicações metabólicas são incomuns, o C3 é baixo na maioria, pode existir fator nefrítico C3, cerca de 20 % têm glomerulonefrite membranoproliferativa e foram descritas drusas retinianas [60, 62, 152]. A lipodistrofia hereditária é geralmente total ou predominante nos membros e região glútea, enquanto a adquirida tende a ser em placas, na face, ombros e braços [103].

O PNDS francês da CGL resume os argumentos que, perante uma lipoatrofia generalizada de início na adolescência ou na idade adulta, sobretudo numa mulher, apontam para uma forma adquirida: fotografias antigas que mostram gordura normal, ausência de consanguinidade e de casos familiares, marcadores de doença autoimune (lúpus, esclerodermia, síndrome de Sjögren, artrite reumatoide, dermatomiosite juvenil), complemento baixo e estudo molecular negativo, com possível papel de autoanticorpos antiperilipina 1 [58]. Estas formas têm complicações metabólicas semelhantes às da CGL [58]. A imunodeficiência comum variável e a síndrome de poliendocrinopatia autoimune tipo 1 (APECED) podem complicar-se de lipoatrofia generalizada autoimune sem anticorpos, e há formas adquiridas após imunoterapia com nivolumab ou após irradiação corporal total antes de transplante alogénico de medula [58]. Nas formas parciais adquiridas, o PNDS da FPLD2 chama a atenção para a associação a paniculites da infância e a hepatites autoimunes [59].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe cura nem tratamento que regenere o tecido adiposo [60]. O tratamento segue em princípio o da obesidade complicada (otimização dietética, exercício, gestão intensiva da diabetes e da dislipidemia, vigilância hepática, cardiovascular e reprodutiva), com a diferença de que o IMC tem um peso muito reduzido nas decisões: muitos doentes são privados de terapêutica antes do diagnóstico por não serem obesos [5]. A carga metabólica de uma FPLD equivale à de um IMC 10 a 12 pontos superior ao medido, segundo uma revisão de especialistas, e o peso-alvo deve ser mais baixo em todas as formas [62]. A metreleptina é a única terapêutica de substituição específica autorizada; as restantes intervenções tratam as complicações [63, 64, 88]. Os doentes com suspeita de CGL ou de síndrome de Donohue devem ser seguidos por um médico de doenças metabólicas, e a gestão é multidisciplinar, com endocrinologia, nutrição, hepatologia, cardiologia, nefrologia, ginecologia, genética e saúde mental [11, 93, 146].

7.2. Dieta e exercício

A diretriz de 2016 recomenda uma dieta de composição equilibrada (IIa, C), com 50 % a 60 % da energia em hidratos de carbono, 20 % a 30 % em gordura e cerca de 20 % em proteína; os açúcares simples devem ser restringidos a favor de hidratos de carbono complexos ricos em fibra, distribuídos ao longo do dia e combinados com proteína ou gordura, e a gordura deve ser sobretudo monoinsaturada cis e ómega-3 de cadeia longa [60]. As dietas com restrição energética melhoram as anomalias metabólicas e podem ser adequadas em adultos (I, C); na pancreatite aguda por quilomicronemia indica-se uma dieta muito pobre em gordura (I, C), com repouso intestinal seguido de menos de 20 g de gordura por dia; um nutricionista deve acompanhar sobretudo os lactentes e crianças pequenas; a sobrealimentação deve evitar-se (IIa, C); e as fórmulas com triglicerídeos de cadeia média (TCM) podem fornecer energia e baixar os TG em lactentes (IIa, C) [60]. O peso para o comprimento ou o IMC de referência populacional não devem servir de alvo: um IMC baixo é aceitável se o crescimento linear se mantiver, e a sobrealimentação para atingir um «peso normal» agrava as complicações e a esteatose [60]. O GeneReviews de 2016 indicava que a restrição da gordura a 20 % a 30 % da energia total é muitas vezes suficiente para manter os TG normais e previne a hipertrigliceridemia [1, 4]. Na hiperglicemia grave e na pancreatite por quilomicronemia, uma revisão de especialistas propõe gordura abaixo de 15 % da energia [62]. A diretriz japonesa recomenda 25 a 35 kcal por kg de peso-padrão para a altura, ajustadas à idade, sexo e atividade, sem restrição energética nas crianças (com vigilância da albumina e da colinesterase) e com restrição de gordura na hipertrigliceridemia [65]. A abstinência de tabaco e sobretudo de álcool é recomendada na hipertrigliceridemia moderada a grave [11, 62].

Os PNDS franceses detalham a dieta por idade. Na CGL, os aportes da criança devem cobrir as necessidades do crescimento sem degradar o metabolismo, e um aporte lipídico suficiente é importante para o desenvolvimento cerebral: no período neonatal, propõem-se leites especiais ricos em TCM em exclusivo, com óleos ricos em TCM por via oral; na infância e na adolescência, a limitação das gorduras saturadas e o eventual enriquecimento em TCM (óleos ou pós), sobretudo com hipertrigliceridemia [58]. Os TCM são usados rapidamente como energia e pouco armazenados nos tecidos periféricos [58]. Instituída o mais cedo possível, esta dieta corrige ou previne, em geral por si só, as alterações metabólicas da pequena infância, e a diversificação alimentar faz-se como nas outras crianças; na adolescência, os fármacos tornam-se muitas vezes necessários [58]. Aumentar os aportes de uma criança com IMC baixo não é desejável, porque precipita complicações metabólicas e esteatose, mas a restrição proposta ao adulto também não se aplica, para não comprometer o crescimento estatural [58].

No adulto, o PNDS da CGL adota a repartição de 50 % a 60 % de hidratos de carbono sobretudo complexos e ricos em fibra, 20 % a 30 % de lípidos com preferência pelos mono e polinsaturados ómega-3 e 20 % de proteínas, com açúcares simples limitados a 5 % da ração, alimentos de índice glicémico baixo (inferior a 55), como leguminosas, quinoa, arroz e massa integrais, e legumes pela fibra [58]. O PNDS da FPLD2 segue as referências francesas para a população geral (Agência Nacional de Segurança Sanitária, ANSES, e Programa Nacional de Nutrição e Saúde, PNNS), com 40 % a 55 % de hidratos de carbono, 35 % a 40 % de lípidos e 10 % a 20 % de proteínas, uma repartição com mais gordura do que a da diretriz de 2016 e do PNDS da CGL (secção 7.14) [59, 60]. Ambos os protocolos limitam ou excluem o álcool e as bebidas açucaradas, desaconselham fortemente o tabaco, adaptam as recomendações à gravidez, ao aleitamento, ao IMC, à diabetes e à hipertrigliceridemia e, na hipertrigliceridemia grave, prescrevem uma dieta estrita sem açúcares rápidos, sem álcool, pobre em frutose, com hidratos de carbono não refinados limitados e gordura inferior a 20 % da energia, admitindo que a restrição calórica melhora o metabolismo [58, 59]. Na FPLD2, as crianças e os adultos desnutridos podem receber preparações, óleos e margarinas de TCM para cobrir as necessidades energéticas [59]. Os dois protocolos alertam para as perturbações do comportamento alimentar do tipo bulimia, favorecidas pelo défice de leptina e pelo impacto psicológico da lipodistrofia [58, 59].

As dietas de muito baixa energia têm, por ora, evidência de prova de conceito: uma mulher de 38 anos com FPLD2 sob 800 kcal/dia durante 4 meses teve uma descida de 40 % dos TG e de 1,4 pontos na HbA1c, com benefício reprodutivo [11, 62]. Um estudo de Cambridge avalia a substituição total da dieta durante 12 semanas, seguida de 6 semanas de reintrodução, em cerca de 20 doentes com FPLD e diabetes, com a HbA1c às 12 semanas como desfecho primário [158].

O exercício deve ser encorajado na ausência de contraindicações (IIa, C), com avaliação cardíaca antes de o iniciar nos subtipos predispostos a cardiomiopatia; o exercício extenuante deve evitar-se na cardiomiopatia e os desportos de contacto na hepatosplenomegalia grave e na CGL com lesões ósseas líticas [60, 116]. O consenso brasileiro recomenda exercício aeróbio, após avaliação de cardiopatia estrutural, e exercício de resistência [11]. A diretriz japonesa chama a atenção para a menor resistência física, a dificuldade em manter a temperatura no frio (por exemplo, na natação) e as calosidades plantares [65].

Os PNDS franceses exigem um exame cardiovascular antes de qualquer programa de atividade física e recomendam pelo menos 3 horas e 30 minutos por semana no adulto e 1 hora por dia na criança, segundo as referências do PNNS de 2020, com exercícios de alongamento e um tipo de atividade adaptado às complicações cardiovasculares, à dor musculotendinosa e à fatigabilidade muscular [58, 59]. A contração muscular aumenta a captação de glicose por vias independentes da sinalização da insulina, pelo que o exercício baixa a glicemia mesmo com resistência grave, e o protocolo da CGL coloca a dieta e a atividade física à frente dos fármacos [58].

O PNDS das laminopatias com apresentação cardíaca acrescenta uma restrição que abrange os doentes com FPLD2: nas lipodistrofias por LMNA recomenda dieta adequada e exercício regular não intensivo, depois de um exame cardiovascular, mas contraindica o desporto de competição quando há expressão cardíaca, sobretudo com cardiomiopatia dilatada ou hiperexcitabilidade ventricular, aconselha a limitar as atividades sustentadas de alta intensidade ao longo da vida e desaconselha em regra a competição nos portadores ainda sem expressão cardíaca, numa decisão caso a caso que evite o sedentarismo [125]. A base é observacional e experimental: a atividade física intensa antecipou a cardiomiopatia num modelo murino, a competição associou-se a morte súbita e a eventos de insuficiência cardíaca, e a atividade cumulada ao longo da vida associou-se a disfunção sistólica e a NT-proBNP mais alto [125].

7.3. Diabetes

A metformina é a primeira linha para a diabetes e a resistência à insulina (IIa, C) [60]. A diretriz japonesa diverge, ao considerar que a eficácia da metformina só está demonstrada na lipodistrofia associada ao VIH [65], e na síndrome SHORT, um diferencial, a metformina agravou a resistência à insulina em três doentes [54]. A insulina é eficaz mas pode exigir preparações concentradas e doses elevadas (IIa, C) [60]. As preparações concentradas disponíveis incluem lispro U-200, glargina U-300 e insulina regular U-500, cinco vezes mais concentrada do que a U-100, com farmacocinética semelhante à da insulina NPH (neutral protamine Hagedorn) e duas a três administrações por dia [62]. A glargina e a degludec têm cinética alterada quando injetadas em zonas lipodistróficas, e na lipodistrofia generalizada pode ser necessária a via intramuscular [60]. Na diretriz japonesa, a insulina em doses altas é frequentemente ineficaz e os secretagogos isolados pouco eficazes [65]. As necessidades de insulina podem ser extremas: duas irmãs belgas com CGL1 recebiam 1200 e 3000 U/dia antes da metreleptina, e uma doente brasileira com CGL2 chegou a 1600 UI/dia [112, 159].

Os PNDS franceses consideram lícita a metformina, na criança e no adulto, logo que existe anomalia do metabolismo glicídico, mesmo sem diabetes: glicemia em jejum superior a 1 g/L (5,6 mmol/L) ou glicemia às 2 horas da PTGO superior a 1,40 g/L (7,8 mmol/L), uma prescrição fora da autorização de introdução no mercado (AMM) mas validada, destinada a atrasar a deterioração metabólica; o protocolo da CGL admite que a eficácia pode ser limitada pela gravidade da esteatose [58, 59]. As sulfonilureias estimulam a secreção de insulina nas diabetes lipoatróficas recentes, com eficácia reduzida pela resistência multitecidular [58]. Os GLP-1RA, os iDPP-4 e os iSGLT2 têm dados publicados muito limitados e, na criança, podem usar-se sob vigilância apesar da ausência de AMM pediátrica [58, 59]. A insulina, incluindo formulações concentradas (U-200; U-500, em França por autorização temporária de utilização) e perfusão subcutânea contínua, faz-se com enquadramento de uma equipa especializada; as tiazolidinedionas não estão comercializadas em França [58, 59]. Na FPLD2, os GLP-1RA melhoraram o controlo glicémico, as necessidades de insulina e a fome em relatos de casos; nos doentes de peso normal deve vigiar-se a perda de peso, e o risco de pancreatite depende sobretudo da hipertrigliceridemia prévia, embora uma meta-análise na diabetes tipo 2 não tenha mostrado aumento desse risco [59]. O protocolo da CGL fecha a estratégia num esquema progressivo: dieta e exercício, associação gradual de hipoglicemiantes à medida que a hiperglicemia se instala, metreleptina se necessária, e avaliação anual das complicações micro e macrovasculares [58].

As tiazolidinedionas podem melhorar as complicações metabólicas na lipodistrofia parcial, mas só devem usar-se com precaução na generalizada (IIb, B); na forma parcial melhoraram a HbA1c, os TG, o volume e a esteatose hepática, mas podem aumentar a gordura regional em excesso e os lipomas [60, 62]. Atuam no PPARγ e têm vantagem teórica na FPLD3 [11, 14]. A diretriz japonesa considera-as eficazes nas formas parciais mas não na generalizada [65]. A pioglitazona (Actos®) está autorizada nos EUA apenas na diabetes tipo 2 do adulto e tem aviso em caixa por causar ou agravar insuficiência cardíaca congestiva; o seu uso na FPLD com diabetes faz-se ao abrigo da indicação de diabetes tipo 2, sem autorização para a lipodistrofia [14]. A retenção hídrica e a insuficiência cardíaca justificam cautela, e a segurança na lipodistrofia generalizada não está estabelecida [62].

Os agonistas do recetor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1RA) tiveram eficácia e segurança comparáveis às da diabetes tipo 2 emparelhada num estudo retrospetivo de 14 doentes com FPLD (13 FPLD1, 1 FPLD2), e na rede francesa 57 doentes com FPLD melhoraram o IMC, a HbA1c e os TG a um ano, com uma pancreatite com hipertrigliceridemia grave num doente não aderente [11, 62]. Numa série francesa mais ampla, 76 adultos com FPLD sob GLP-1RA reduziram o IMC, a HbA1c e os TG aos 12 ± 6 meses e aos 18 meses ou mais, com efeitos gastrointestinais em 34 % [116]. A precaução recai sobre a pancreatite prévia e a suspensão abrupta, que pode causar hipertrigliceridemia de rebound e pancreatite [62]. O tirzepatido, agonista duplo dos recetores do polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP) e do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), foi estudado em duas séries observacionais. Na primeira (17 doentes, 14 com FPLD; 8,7 meses), o IMC desceu 1,7 kg/m², a HbA1c 1,1 pontos, os TG 65 mg/dL e a insulina 109 U/dia (medianas) [11, 160]. Na série de Cambridge (40 doentes com lipodistrofia parcial, 65 % com fenótipo semelhante a FPLD1, todos com diabetes, 77,5 % com GLP-1RA prévio), o tirzepatido iniciado a 2,5 mg por semana, fora de indicação no Reino Unido, até ao máximo de 15 mg (dose mediana 7,5 mg), com défice de 500 a 1000 kcal/dia, reduziu em 9,5 meses o peso de 91,0 para 82,8 kg, a HbA1c de 65 para 52 mmol/mol, os TG de 2,80 para 1,83 mmol/L e a insulina de 177,5 para 58,0 UI/dia; seis doentes (15 %) suspenderam, cinco por intolerância gastrointestinal e um por pancreatite [151]. Em dois doentes com CGL1, o tirzepatido 15 mg por semana em monoterapia teve resultados descritos como expressivos [11]. Um ensaio aleatorizado aberto de tirzepatido contra cuidados habituais em adultos com FPLD está a recrutar [161].

Os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) foram avaliados na rede francesa PRISIS em 59 doentes (57 FPLD, 2 CGL; 86 % mulheres): ao fim de 29,0 ± 10,7 meses, o IMC desceu de 25 para 23,9 kg/m², a HbA1c de 7,8 % para 7,3 %, a pressão arterial sistólica de 130 para 126 mmHg e a rigidez hepática de 6,8 para 5,8 kPa, com suspensão em 7 %, sobretudo por micoses vaginais, e sem efeitos adversos graves [162]. Numa série mais pequena (22 doentes em segurança, 12 em eficácia), a HbA1c desceu de 9,2 ± 2,0 % para 8,4 ± 1,8 % aos 12 meses, com casos de cetoacidose num doente sem adesão à insulina e de pancreatite com história prévia [11, 62]. Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (iDPP-4) são uma opção, dado que a DPP-4 está elevada na FPLD [11]. A mecasermina (IGF-1) é eficaz na diabetes com resistência grave à insulina, mas não atua no apetite e pode agravar a CMH, pelo que não foi testada de forma geral [65].

A cirurgia bariátrica (bypass gástrico em Y de Roux) trouxe melhoria metabólica e ponderal na maioria de um pequeno grupo de doentes (dois LMNA, dois PLIN1 e quatro com provável FPLD1); em dois doentes com frameshift C-terminal de PLIN1 e mau controlo, o benefício foi marcado [15, 62, 163]. Os dados são escassos e não há ensaio aleatorizado [11].

7.4. Dislipidemia e pancreatite

As estatinas, com modificação do estilo de vida, são a primeira linha da dislipidemia (I, C), ponderando a idade, o estado reprodutivo e a tolerância; os fibratos e/ou os ómega-3 de cadeia longa indicam-se com TG superiores a 500 mg/dL e podem considerar-se acima de 200 mg/dL (IIb, C) [60]. As estatinas e os fibratos exigem precaução pela miopatia, sobretudo com miosite ou distrofia muscular (CGL3, CGL4, FPLD2 e FPLD6) [17, 60]. Podem considerar-se alvos mais estritos, mesmo sem diabetes: colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) inferior a 100 mg/dL, não-HDL inferior a 130 mg/dL e TG inferiores a 200 mg/dL [60]. O consenso brasileiro propõe estatinas de alta potência com ezetimiba em primeira linha para as metas de LDL, com o não-HDL e a apolipoproteína B como alvos secundários, e fibratos e ómega-3 na hipertrigliceridemia de 500 mg/dL ou mais [11]. Uma revisão de especialistas considera a eficácia do ómega-3 não provada e os inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) não estudados sistematicamente, e indica o fenofibrato quando a resposta é insuficiente [62]. A plasmaférese foi usada na hipertrigliceridemia extrema, mas exige repetição frequente [60]. Na diretriz japonesa, a hipertrigliceridemia trata-se com fibratos, estatinas, ácido eicosapentaenoico (EPA) e ezetimiba, muitas vezes com controlo difícil [65]. A suspensão de estrogénios orais, a dieta pobre em gordura e açúcar, o fibrato, o ómega-3 (4000 mg/dia), a metformina, a dapagliflozina, a estatina e o óleo de TCM permitiram controlar a diabetes e os lípidos numa mulher com FPLD2 depois de uma pancreatite com TG de 5400 mg/dL [116]. As terapêuticas dirigidas à apolipoproteína C-III (APOC3) são tratadas na secção 7.8.

Os PNDS franceses fixam alvos de LDL próprios, alinhados com as recomendações europeias de dislipidemia de 2019 e tratando os doentes como de risco cardiovascular elevado: LDL inferior a 1 g/L (2,6 mmol/L) em prevenção primária, mesmo sem diabetes, inferior a 0,70 g/L (1,8 mmol/L) com diabetes, hipertensão ou outro fator de risco, e inferior a 0,55 g/L (1,4 mmol/L) em prevenção secundária; o protocolo da FPLD2 acrescenta um colesterol não-HDL inferior a 1,30 g/L (3,35 mmol/L) em prevenção primária [58, 59]. A estatina é a primeira escolha, com dose e molécula ajustadas ao alvo; a ezetimiba junta-se se o alvo não for atingido ou substitui a estatina na intolerância, e os inibidores da PCSK9 reservam-se, após parecer especializado, aos doentes que cumpram os critérios de comparticipação [58, 59]. O fibrato é o fármaco da hipertrigliceridemia grave, acima de 5 g/L (5,65 mmol/L), resistente às medidas de estilo de vida, para prevenir a pancreatite; reduz os TG em média 20 % a 50 % e aumenta o HDL 5 % a 25 %, e está contraindicado na gravidez, no aleitamento e na insuficiência renal grave ou hepática [58, 59]. Se a hipertrigliceridemia persistir, pode juntar-se ómega-3 em dose suprafisiológica, pelo menos 2 a 4 g por dia, que não são comparticipados em França [58]. Na FPLD2, um fibrato pode ainda considerar-se com TG de 2 g/L (2,26 mmol/L) ou mais e HDL baixo (inferior a 0,50 g/L nas mulheres e a 0,40 g/L nos homens) depois de atingido o alvo de LDL [59]. A associação de estatina e fibrato deve ser iniciada por um especialista, com fenofibrato, e o gemfibrozil está contraindicado com estatinas [58, 59]. Os perfis lipídico e hepático, e a CK se houver queixas musculares, controlam-se antes e 2 a 3 meses depois de iniciar um hipolipemiante e, depois, uma a duas vezes por ano; transaminases acima de 3 vezes o normal contraindicam estatinas e fibratos, sobretudo se subirem sob tratamento [58, 59]. Os dois protocolos divergem quanto à CK: na CGL, a sua elevação, frequente, não contraindica o tratamento desde que haja vigilância clínica e laboratorial, enquanto na FPLD2 o hipolipemiante não deve ser iniciado com CK acima de 5 vezes o normal [58, 59].

7.5. Hipertensão, fígado, rim e coração

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e os antagonistas do recetor da angiotensina (ARA) são a primeira linha na hipertensão com diabetes (IIa, C) [60]. O ácido cólico não reduziu a esteatose na FPLD num ensaio duplamente cego, cruzado e controlado por placebo; a vitamina E e a pioglitazona têm benefício histológico na MASLD sem lipodistrofia mas não foram estudadas na lipodistrofia [60]. O ácido obeticólico foi estudado num pequeno ensaio de fase 2 na FPLD2 com resultados disponíveis no registo [62, 164]. A metreleptina reduz a esteatose, as transaminases e os scores de esteato-hepatite em 6 a 12 meses, e um caso de esteatose grave recorrente após transplante hepático melhorou com o fármaco [60]; a diretriz japonesa refere que reduz a acumulação lipídica hepática sem alterar a fibrose em dois estudos [65]. A elastografia e a avaliação da hipertensão portal orientam o seguimento (secção 11). Os PNDS franceses proíbem o álcool perante hepatomegalia, alteração laboratorial hepática, esteatose ou suspeita de cirrose, e completam então o estudo etiológico com a revisão de fármacos hepatotóxicos, as serologias das hepatites B e C, a ceruloplasmina, a ferritina, os anticorpos antimúsculo liso, antinucleares, anti-LKM, antimitocondriais e antitransglutaminase IgA, a hormona tirostimulante e a elastografia [58, 59]. Referenciam à hepatologia, de preferência à rede de doenças hepáticas raras, para discutir biópsia diagnóstica e prognóstica, os doentes com FIB-4 superior a 2,67 (protocolo da CGL) ou superior a 4 (protocolo da FPLD2), fibrose F2 na elastografia, citólise acima de 2 vezes o normal ou sinais ecográficos de cirrose ou hipertensão portal [58, 59]. Na CGL, a hepatomegalia com lipoatrofia abdominal faz sobressair o umbigo, o que não deve ser confundido com hérnia umbilical verdadeira, também descrita [58]. A proteinúria deve ser tratada segundo as normas da nefropatia diabética, e o grupo que descreveu a nefropatia de LMNA p.(Arg349Trp) recomenda renoproteção precoce nesses portadores [104]. O tratamento da CMH, das arritmias e da prevenção da morte súbita nas laminopatias segue o da miocardiopatia dilatada familiar, da doença progressiva da condução e da não compactação do ventrículo esquerdo; na FPLD2, a decisão de implantar cardioversor-desfibrilhador ou pacemaker foi necessária em 5 de 11 doentes com sobreposição de Emery-Dreifuss [13, 105].

Os PNDS franceses tratam a hipertensão segundo as recomendações da população geral, mas pedem cautela com betabloqueantes e antagonistas do cálcio bradicardizantes quando o ECG mostra doença de condução, o que diz respeito sobretudo à CGL4 e às laminopatias [58, 59]. Na CGL, a CMH é seguida por cardiologistas da rede de doenças cardíacas raras, e a prevenção da morte súbita na CGL4, sobretudo com QT longo, planeia-se em centros especializados [58]. Nas lipodistrofias por LMNA, as perturbações do ritmo e da condução podem preceder a lesão estrutural do miocárdio, pelo que a implantação de cardioversor-desfibrilhador em prevenção primária é em geral precoce na cardiomiopatia, e o protocolo da FPLD2 remete para a calculadora de risco de arritmia ventricular maligna das laminopatias (https://lmna-risk-vta.fr); a revascularização coronária em prevenção secundária fica com cardiologistas especializados [59, 124]. A RM cardíaca com realce tardio pelo gadolínio, sobretudo septal, pode detetar fibrose precoce e ter valor prognóstico para a doença de condução e as arritmias, e o fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP), elevado na disfunção ou dilatação ventricular, associa-se às arritmias ventriculares [59].

A indicação de cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) segue nas FPLD2 as regras das laminopatias com apresentação cardíaca [125]. Em prevenção secundária (paragem cardíaca recuperada, arritmia ventricular sustentada), a indicação é formal; em prevenção primária, o critério de fração de ejeção inferior a 35 % usado na cardiomiopatia dilatada não é suficientemente sensível, e o PNDS de 2022 combina duas estratégias [125]. A primeira conta quatro fatores de risco independentes de arritmia ventricular maligna: sexo masculino, taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) no Holter, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVG) inferior a 45 % e variante de LMNA que não seja missense (truncante, inserção ou deleção, ou de splicing); com dois ou mais fatores, o risco justifica o CDI e, com zero ou um, basta a vigilância (coorte europeia de 269 portadores; validação francesa em 101 doentes, com índice C de 0,76), exceto no homem com variante não missense sem outro fator, em que a decisão é individual [125]. A segunda é a calculadora LMNA-risk-VTA (https://lmna-risk-vta.fr), que estima o risco absoluto de arritmia ventricular maligna a 5 anos a partir do sexo, do bloqueio auriculoventricular (ausente, de primeiro grau ou de alto grau), da TVNS (três ou mais batimentos ventriculares a 120/min ou mais), da FEVG e do tipo de variante; foi desenvolvida em 444 doentes (índice C de 0,776, com declive de calibração de 0,827) e validada externamente em 145 (índice C de 0,800); no estudo original, um risco estimado de 7 % ou mais a 5 anos captou 96,2 % das arritmias graves; a comparação direta com as recomendações favoreceu o modelo, e a maioria das equipas usa o limiar de 10 % a 5 anos [124, 125]. O PNDS apresenta o valor de 0,827 como índice C da validação, quando no estudo corresponde ao declive de calibração da amostra de derivação [124]. As recomendações da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2022, citadas pelo PNDS, propõem o CDI profilático com risco igual ou superior a 10 % a 5 anos associado a FEVG inferior a 50 %, bloqueio auriculoventricular ou TVNS [125]. Prefere-se o CDI endocavitário ao subcutâneo, porque a doença de condução de alto grau é frequente, e, quando há indicação de estimulação permanente, o CDI em vez do pacemaker, porque 10 de 84 portadores de pacemaker morreram subitamente numa meta-análise; o pacemaker segue os critérios habituais da doença de condução [125]. Cerca de 30 % dos portadores de CDI têm complicações a 5 anos (choques inapropriados, infeções, rutura de sondas), pelo que a escolha informada do doente pesa sobretudo no risco intermédio [125].

Na fibrilhação ou no flutter auricular, paroxísticos ou permanentes, o PNDS das laminopatias impõe anticoagulação curativa independentemente do score CHA₂DS₂-VASc, prefere a manutenção do ritmo sinusal pelo risco de deterioração ventricular e alerta para a menor eficácia da ablação (recidiva precoce em 7 de 8 doentes numa série); os antiarrítmicos respeitam as contraindicações da disfunção ventricular, da doença de condução e da hiperexcitabilidade ventricular [125]. A taquicardia ventricular refratária responde mal à ablação (91 % de recidiva, 44 % de evolução para insuficiência cardíaca terminal e 26 % de mortalidade numa série multicêntrica), e o tratamento do ritmo não deve atrasar um projeto de transplante [125]. A insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida trata-se com betabloqueantes, IECA ou ARA, sacubitril-valsartan e gliflozinas segundo as recomendações gerais, sem eficácia específica demonstrada nas laminopatias; a ressincronização teve resposta em 38 % a 62 % dos doentes, e a progressão mais rápida do que noutras cardiomiopatias justifica referenciação precoce a um centro de insuficiência cardíaca para assistência circulatória ou transplante [125]. O risco tromboembólico venoso aumentado aconselha tromboprofilaxia proativa nas situações de risco e pesa na escolha da anticoagulação em prevenção secundária [125]. O pormenor destas decisões pertence à cardiologia das laminopatias.

7.6. Estética, saúde mental e dor

O sofrimento associado à aparência deve ser avaliado, com referenciação a saúde mental e cirurgia plástica (IIa, C): gordura autóloga (sobretudo na APL), preenchimentos dérmicos e enxertos musculares para a lipoatrofia facial; lipoaspiração ou redução cirúrgica do excesso de gordura da cabeça, pescoço ou vulva; implantes mamários [60]. O ácido desoxicólico foi usado na gordura submentoniana em certos subtipos de FPLD [62]. A expansão adiposa com células estaminais derivadas do tecido adiposo não tem evidência [65]. A acantose melhora com o tratamento da resistência à insulina [60]. O apoio psicológico e uma equipa de dor devem integrar o seguimento, dado o peso da ansiedade, da depressão e da dor crónica [11, 62, 93]. A adesão às injeções diárias de metreleptina oscila com o sofrimento psicológico, a dor musculoesquelética e a carga do tratamento [116, 159].

Os PNDS franceses distinguem a cirurgia plástica nas duas formas. Na CGL, a ausência quase total de gordura subcutânea impede as técnicas de lipoaspiração combinada com lipoinjeção; restam gestos sobre os relevos ósseos ou musculares, de indicação estética excecional e por vezes com consequências funcionais, implantes protésicos faciais, mamários ou glúteos e preenchimentos, sobretudo faciais, com ácido hialurónico, pouco invasivos mas de efeito temporário, e na prática estes métodos usam-se raramente porque os problemas médicos têm prioridade [58]. Na FPLD2, a perda de tecido mamário, a hipertrofia muscular dos membros e a face cushingoide têm forte impacto psicológico, muitas vezes vivido como atentado à feminilidade; as zonas de hipertrofia adiposa (face, raízes dos membros, região púbica) tratam-se por lipoaspiração ou dermolipectomia, as zonas atróficas (mamas, membros) por transferência de gordura autóloga das zonas hipertróficas, muitas vezes em vários tempos, e as próteses mamárias são outra opção [59]. A cirurgia reconstrutiva não tem efeito conhecido no metabolismo, exige diabetes e fatores de risco controlados e cessação tabágica antes da intervenção para não comprometer a cicatrização, e tem riscos (hematoma, hipostesia) e possibilidade de recidiva a longo prazo; a metreleptina, pela perda de massa gorda, pode reduzir o volume adiposo facial na FPLD2, mas também acentuar a lipoatrofia facial na CGL [58, 59]. Em França, a cirurgia plástica, a depilação por laser do hirsutismo marcado e outras prestações são comparticipadas a 100 % ao abrigo da afeção de longa duração fora da lista (ALD 31), mediante acordo prévio do médico consultor da Segurança Social [58, 59].

O apoio psicológico, segundo os mesmos protocolos, deve ser proposto em momentos definidos: no anúncio do diagnóstico e de novas complicações (por exemplo, o aparecimento da diabetes), na adolescência (imagem corporal, olhar dos outros, restrições alimentares), antes da transição para os serviços de adultos e perante um projeto de gravidez, com atenção aos sentimentos de culpa e à ansiedade dos pais e ao impacto na fratria, e com ateliers coletivos de educação terapêutica, onde existam, para partilha entre pares [58]. No adulto, a qualidade de vida, a autoestima, as relações sociais e as consequências escolares e profissionais avaliam-se de forma sistemática, alteradas pela hiperfagia, pela aparência, pelo hirsutismo e pela infertilidade, e a avaliação psicológica integra os programas de educação terapêutica [58, 59].

A dor musculoesquelética e neuromuscular tem abordagem própria. Na CGL, como a diabetes é difícil de controlar, devem esgotar-se as opções não farmacológicas antes das infiltrações de corticoides, os anti-inflamatórios não esteroides orais dependem da função renal e do risco cardiovascular, e a reabilitação assenta na atividade física regular, no trabalho das amplitudes articulares e no combate às retrações, com cinesiterapia, balneoterapia e autoexercícios; uma fratura sobre uma lesão lítica focal é uma fratura em osso localmente fragilizado e não justifica por si só tratamento antiosteoporótico, mas reforçam-se a atividade física e os aportes de vitamina D e cálcio, e os doentes devem ser tranquilizados quanto ao risco baixo de fratura das lesões ósseas, por vezes sobrevalorizado por quem não conhece a doença [58]. Na FPLD2, as mialgias e as cãibras tratam-se com analgésicos por patamares, descontraturantes, massagem e otimização metabólica; nas formas com degenerescência muscular, sem tratamento fisiopatológico, a consulta neuromuscular coordena cinesiterapia com alongamentos e reforço suave, ajudas técnicas (canadianas, ortóteses, andarilho, cadeira de rodas) e cirurgia das retrações (sobretudo aquilianas) e das escolioses graves depois de avaliar a função respiratória, com cinesiterapia respiratória, ajuda à tosse e ventilação não invasiva se necessário, e as vacinas contra a gripe e o pneumococo devem estar atualizadas nos doentes com atingimento respiratório [59]. A dor neuropática pode tratar-se com gabapentina, pregabalina, antidepressivos (clomipramina, imipramina, amitriptilina, duloxetina) e emplastros de lidocaína nas dores localizadas, e as síndromes canalares podem ter indicação cirúrgica, endoscópica [59]. O PNDS não indica doses; nos rótulos dos EUA para a dor neuropática da neuropatia diabética do adulto, a pregabalina começa com 50 mg três vezes por dia (150 mg/dia) e pode subir a 300 mg/dia na primeira semana, máximo de 300 mg/dia com depuração da creatinina de pelo menos 60 mL/min, e a duloxetina usa-se a 60 mg uma vez por dia, com início mais baixo e subida gradual na insuficiência renal [165, 166].

7.7. Metreleptina

Mecanismo e apresentação

A metreleptina é uma leptina humana recombinante metionilada, produzida em Escherichia coli, com 147 aminoácidos, não glicosilada, uma ponte dissulfureto entre Cys97 e Cys147 e cerca de 16,15 kDa; ativa o recetor da leptina, da família dos recetores de citocinas de classe I, pela via JAK/STAT (cinases Janus e transdutores de sinal e ativadores da transcrição) [63]. O pico plasmático surge cerca de 4 horas após a injeção subcutânea, a semivida é de 3,8 a 4,7 horas em voluntários saudáveis e a eliminação é predominantemente renal; os anticorpos antifármaco atrasam a depuração, e os ensaios de leptina medem em conjunto a leptina endógena e a metreleptina [63, 64]. Nos EUA, a Myalept® é apresentada em frasco de 11,3 mg de pó liofilizado, reconstituído com 2,2 mL de água bacteriostática para injetáveis (com álcool benzílico a 0,9 %) para 5 mg/mL, utilizável durante 3 dias no frigorífico (2 a 8 °C, protegida da luz), ou com água para injetáveis sem conservante para uso imediato, obrigatória em recém-nascidos e lactentes [63]. Na UE, a Myalepta® existe em frascos de 3 mg, 5,8 mg e 11,3 mg, reconstituídos com 0,6, 1,1 e 2,2 mL de água para injetáveis para 5 mg/mL, de uso único e imediato [64]. A injeção é subcutânea no abdómen, coxa ou braço, a 45° com prega, evitando a via intramuscular, sobretudo com pouco tecido subcutâneo, e nunca intravenosa; doses superiores a 1 mL podem dividir-se em duas injeções, e a metreleptina não deve ser misturada com insulina [63]. A primeira dose é administrada sob supervisão de médico ou enfermeiro [63, 64].

Posologia

A dose administra-se uma vez por dia, à mesma hora, independentemente das refeições; uma dose esquecida deve ser administrada logo que notada, retomando o esquema no dia seguinte [63]. Na UE, a dose calcula-se pelo peso real no início, prescreve-se em mg e em mL, e a técnica de autoadministração deve ser revista a cada 6 meses [64]. Os aumentos de dose não devem ser mais frequentes do que a cada 4 semanas, e só depois de pelo menos 6 meses de tratamento quando a resposta é incompleta, enquanto as reduções por perda de peso excessiva podem ser semanais; a dose máxima tolerada pode ficar abaixo da máxima por perda de peso, mesmo com resposta metabólica incompleta [64]. Nas crianças, a HbA1c e os TG podem não se alterar, por não haver anomalias iniciais, e a maioria precisará de aumentar a dose por quilograma, sobretudo na puberdade, ajustando-a pela variação do peso [64]. Os volumes pequenos em pediatria levaram a erros de medicação; um lactente que recebeu dez vezes a dose durante 8 meses por erro de cálculo teve anorexia grave, défices de vitaminas e zinco, anemia ferropénica, desnutrição proteico-calórica e mau ganho ponderal, resolvidos com suporte e ajuste [63]. Na UE, para doentes até 25 kg usa-se uma seringa de insulina U100 de 0,3 mL, com arredondamento para baixo ao 0,01 mL (por exemplo, 15 kg: 0,9 mg = 0,18 mL = 18 unidades; após um aumento de 0,02 mg/kg, 1,2 mg = 0,24 mL = 24 unidades); para doses entre 1,5 e 5 mg usa-se uma seringa de 1 mL, e acima de 5 mg uma de 3 mL [64]. O consenso brasileiro propõe uma dose inicial de 0,05 mg/kg na FPLD, com máximo de 10 mg, diferente dos rótulos dos EUA e da UE, e a diretriz japonesa usa doses-alvo por sexo e idade; o primeiro ensaio do NIH, que incluiu duas irmãs belgas com CGL1, começava com 0,015 mg/kg/dia nos rapazes e 0,02 mg/kg/dia nas raparigas com menos de 18 anos, cerca de 50 % da substituição fisiológica estimada, com escalada até 200 % [11, 65, 159]. Na prática europeia e americana prevalecem os rótulos.

Monitorização, resposta e suspensão

A diretriz de 2016 recomenda avaliação clínica e laboratorial a cada 3 a 6 meses e ajuste da dose pelos parâmetros metabólicos e pelo peso [60]. O resumo das características do medicamento (RCM) europeu define uma resposta clínica mínima como redução da HbA1c de pelo menos 0,5 pontos e/ou redução das necessidades de insulina de pelo menos 25 % e/ou redução dos TG de pelo menos 15 %; sem resposta aos 6 meses, deve verificar-se a técnica, a dose e a adesão à dieta e considerar um aumento de dose antes de suspender [64]. A diretriz japonesa avalia a eficácia até aos 2 meses, com melhorias possíveis desde as 2 semanas na HbA1c, glicemia em jejum, insulina, índice HOMA (modelo de avaliação da homeostasia), enzimas hepáticas, TG, imagem hepática, apetite (sobretudo a saciedade pós-prandial), acantose e função gonadal, e pondera a suspensão na ausência de efeito [65].

O risco de hipoglicemia exige reduções da insulina e dos secretagogos ao iniciar: o RCM europeu prevê reduções de 50 % ou mais da insulina basal nas primeiras 2 semanas, a diretriz de 2016 sugere reduzir a insulina em cerca de 50 % nos doentes com diabetes bem controlada, e as hipoglicemias não graves podem gerir-se com alimentação [60, 63, 64]. A suspensão nos doentes com risco de pancreatite (pancreatite prévia ou hipertrigliceridemia grave) deve ser progressiva, ao longo de 1 semana segundo o rótulo dos EUA e de 2 semanas, com dieta pobre em gordura, segundo o RCM europeu, com vigilância dos TG e início ou ajuste de hipolipemiantes; se surgir pancreatite sob metreleptina, o RCM europeu aconselha a não interromper o tratamento, porque a suspensão abrupta pode agravá-la [63, 64]. Foram descritas pancreatites em doentes que suspenderam ou reduziram abruptamente o fármaco [60].

Eficácia

No ensaio de registo dos EUA (NIH, aberto, braço único; 48 doentes com lipodistrofia generalizada, 32 CGL e 16 AGL; idade mediana 15 anos; leptina basal mediana 0,7 a 1,0 ng/mL; duração mediana 2,7 anos), aos 12 meses a HbA1c desceu 2,0 pontos a partir de 8,5 % (n = 35), a glicemia em jejum 49 mg/dL a partir de 174 mg/dL (n = 37) e os TG 55 % a partir de uma mediana de 348 mg/dL (n = 36); no subgrupo com TG de 500 mg/dL ou mais (n = 12), a mediana de 1527 mg/dL desceu 1117 mg/dL [63]. Na análise europeia do mesmo programa (66 doentes com lipodistrofia generalizada, 45 CGL; duração mediana 4,2 anos), a HbA1c desceu 2,2 pontos a partir de 8,6 % (n = 59; p < 0,001) e os TG 32,1 % a partir de 14,7 mmol/L (n = 58; p = 0,001); 16 de 39 doentes (41 %) suspenderam a insulina, 7 de 32 (22 %) os antidiabéticos orais e 8 de 34 (24 %) os hipolipemiantes, a proteinúria desceu 906 mg/24 h a partir de 1676 mg/24 h (n = 24) e a alanina aminotransferase (ALT) 53 U/L a partir de 112,5 U/L [64]. No subgrupo parcial definido pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) (31 doentes com TG de 5,65 mmol/L ou mais e/ou HbA1c de 6,5 % ou mais; 27 FPLD e 4 APL; 97 % mulheres; idade mediana 38 anos; leptina mediana 5,9 ng/mL), a HbA1c desceu 0,9 pontos a partir de 8,8 % (n = 27; p < 0,001) e os TG 37,4 % a partir de 15,7 mmol/L (n = 27; p < 0,001); com TG basais de 5,65 mmol/L ou mais (n = 15) a descida foi de 53,7 %, e com HbA1c de 8 % ou mais (n = 18) de 1,3 pontos [64]. Em 53 doentes com menos de 18 anos tratados no NIH, a glicemia em jejum desceu de 176 para 121 mg/dL, a HbA1c de 8,3 % para 6,5 % e os TG medianos de 374 para 189 mg/dL aos 12 meses [116].

A metreleptina reduz a hiperfagia, muitas vezes com perda de peso, melhora a glicemia desde a primeira semana, reduz o colesterol LDL e total sem alterar o HDL, reduz a esteatose e as transaminases, diminui a proteinúria na maioria dos doentes (quatro doentes pioraram a função renal, pelo que a doença renal prévia exige vigilância), normaliza as gonadotrofinas, a puberdade e as menstruações nas mulheres, reduz a testosterona sem alterar a morfologia ovárica e aumenta a testosterona nos homens [60]. Atenua a hipertrofia cardíaca e melhora a velocidade e′ septal [62]. Não altera a distribuição da gordura subcutânea [64]. No estudo do NIH, o início do tratamento antes de complicações graves associou-se a melhor controlo a longo prazo da diabetes, da proteinúria e dos TG e a menor progressão da fibrose [116]. Na vigilância pós-comercialização japonesa (48 doentes em segurança, 15 em eficácia; 4,3 anos de observação média), a HbA1c e os TG desceram aos 2 a 4 meses e mantiveram-se estáveis até 7 anos, com melhoria menor na forma parcial [167]. Uma experiência de escolha discreta estimou um ganho de 0,313 anos de vida ajustados à qualidade (QALY) aos 12 meses na lipodistrofia generalizada e de 0,117 na parcial, que corresponde a uma redução de cerca de 59 % e 31 % do défice face à saúde perfeita [128].

Na lipodistrofia parcial, a resposta é menor e heterogénea. Num estudo, a metreleptina reduziu os TG e melhorou a glicemia em doentes com HbA1c superior a 8 %, TG superiores a 500 mg/dL e leptina inferior a 4 ng/mL; noutro, melhorou os TG e a sensibilidade e secreção de insulina na FPLD2 com hipoleptinemia moderada a grave; num terceiro, não melhorou a glicemia na FPLD2 com leptina inferior a 7 ng/mL [60]. A FPLD2 com hipoleptinemia grave (abaixo do percentil 7) ou moderada (percentis 7 a 20) teve uma redução semelhante dos TG séricos e hepáticos, sem melhoria da hiperglicemia, e nenhum limiar de leptina prevê a resposta de forma fiável [11, 62]. Em 12 meses, 7 doentes com FPLD3 passaram de HbA1c 9,2 % para 7,7 % e de TG 1377 para 680 mg/dL, e 22 com FPLD2 de 7,8 % para 7,3 % e de 332 para 293 mg/dL; a probabilidade de redução dos TG superior a 30 % e da HbA1c superior a 1 ponto foi maior com TG basais de 500 mg/dL ou mais e HbA1c superior a 8 % [11]. Na experiência japonesa, os doentes com forma parcial e leptina de 4 ng/mL ou mais (21 doentes) não melhoraram significativamente, enquanto os que tinham HbA1c de 8 % ou mais ou TG de 500 mg/dL ou mais melhoraram independentemente da leptina [65]. Estes dados abertos estão sujeitos a efeito de Hawthorne e regressão à média [62].

Efeitos adversos

Os efeitos adversos com frequência igual ou superior a 5 % no ensaio dos EUA foram cefaleia, hipoglicemia e perda de peso (13 % cada), dor abdominal (10 %), artralgia, tonturas, otite, fadiga, náuseas, quisto ovárico e infeção respiratória alta (8 % cada), e anemia, lombalgia, diarreia, parestesias, proteinúria e febre (6 % cada) [63]. A lista europeia inclui ainda, como frequentes, diminuição do apetite, taquicardia, trombose venosa profunda, derrame pleural, alopecia, mialgia e menorragia [64]. A vigilância japonesa registou reações adversas em 15 de 48 doentes, sobretudo diminuição do apetite e anticorpos neutralizantes, e uma reação anafilática com relação clara; duas mortes (enfarte num doente com três enfartes prévios e derrame pleural) não tiveram relação clara, e não houve linfomas, hipoglicemias nem pancreatites relatadas [167]. Numa doente com CGL1, a perda de controlo ao fim de 14 anos de tratamento associou-se a anticorpos com atividade neutralizante (título 1:30), e o controlo melhorou com a mesma dose total dividida por dois locais e melhor adesão, apesar da persistência dos anticorpos [159]. A leptina pode alterar as enzimas do citocromo P450 e induzir o CYP3A, pelo que os fármacos de margem estreita (varfarina, ciclosporina, teofilina) devem ser monitorizados e os contracetivos hormonais podem perder eficácia, exigindo método adicional não hormonal [63, 64]. Nos EUA, a metreleptina está contraindicada na obesidade geral sem défice congénito de leptina e na hipersensibilidade grave prévia; na UE, só na hipersensibilidade [63, 64].

Estado regulamentar comparado

No Brasil, a metreleptina foi aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em 2023 para a lipodistrofia generalizada a partir dos 2 anos e para a parcial a partir dos 12 anos sem controlo adequado com a terapêutica padrão, segundo autores brasileiros; o acesso é controlado a nível governamental, caso a caso, e a doente com CGL2 descrita por Sued Leão iniciou o tratamento por uso nominal antes do registo e sofreu uma interrupção de 36 meses por falta de acesso [66, 112]. No Canadá, a indicação abrange a generalizada a partir dos 2 anos e a parcial a partir dos 12 anos com doença metabólica significativa persistente, segundo os autores de uma série internacional de casos [116]. Na Grécia, a metreleptina só ficou disponível depois da aprovação europeia [147]. As fontes consultadas não contêm dados sobre o acesso ou a comparticipação da metreleptina em Portugal; na série do Porto, três doentes com lipodistrofia generalizada estavam a ser tratados [96].

Enquadramento francês (PNDS)

Os PNDS franceses consideram a metreleptina o único tratamento específico das síndromes lipodistróficas e, na lipodistrofia generalizada, um tratamento de primeira linha das complicações metabólicas, com efeitos de cerca de −2 pontos na HbA1c e −60 % nos TG, melhoria do volume hepático e das enzimas hepáticas, controlo da hiperfagia (com menos picos hiperglicémicos), redução da hipertrofia ventricular esquerda mesmo após ajuste para a hipertensão, redução da proteinúria, melhoria da qualidade de vida e da função gonadotrófica, com descida da testosterona nas mulheres [58]. O fármaco não reconstitui o tecido adiposo e, pela perda de peso, pode acentuar a lipoatrofia facial; a sugestão de aumento da esperança de vida assenta num estudo observacional que comparou doentes tratados com doentes com FPLD e CGL não tratados e menos graves [58]. Na lipodistrofia parcial, a eficácia observou-se sobretudo em doentes com complicações não controladas pelo tratamento padrão e leptina baixa para o IMC [59]. Em França, a metreleptina tem AMM, em complemento da dieta, na lipodistrofia generalizada confirmada a partir dos 2 anos e na parcial confirmada a partir dos 12 anos com complicações metabólicas insuficientemente controladas pelo tratamento padrão; é de prescrição hospitalar, iniciada e renovada por especialistas de pediatria ou de endocrinologia, diabetologia e nutrição, em articulação com o farmacêutico hospitalar [58, 59].

Os dois protocolos pedem que a indicação seja validada, e depois reavaliada pelo menos uma vez por ano, numa reunião de concertação pluridisciplinar (RCP) do centro de referência PRISIS, que a leptina basal fique documentada e que a prescrição seja reavaliada a cada 6 meses quanto à eficácia, à tolerância e à adesão [58, 59]. O médico entrega e explica ao doente o folheto informativo, as instruções de utilização e um cartão com a dose prescrita, disponibilizados pela Agência Nacional de Segurança do Medicamento (ANSM), e treina a reconstituição extemporânea do pó com água para injetáveis e a autoadministração subcutânea diária à mesma hora [58, 59]. A dose inicial dada como exemplo, 5 mg (1 mL) por dia nas mulheres com mais de 40 kg, coincide com a do RCM europeu e ajusta-se ao fim de 1 mês pela eficácia (HbA1c, TG, alterações hepáticas) e pela tolerância (peso); o seguimento prevê uma consulta ao fim de 1 mês e consultas trimestrais no primeiro ano [58, 59, 64]. Segundo os protocolos, cerca de 30 % dos doentes têm efeitos adversos, sobretudo hipoglicemias nos tratados com insulina, perda de peso e reações no local de injeção (eritema, urticária); os anticorpos antimetreleptina são frequentes mas raramente neutralizantes e devem procurar-se perante perda significativa de eficácia; e há casos raros de linfoma nas formas autoimunes de lipodistrofia generalizada, de pancreatite (em doentes com pancreatite prévia, sobretudo na suspensão) e de agravamento renal ou hepático [58, 59]. A metreleptina exige contraceção eficaz nas mulheres [58]. Na consulta, procuram-se lipodistrofias nos locais de injeção de insulina e de metreleptina [58].

7.8. Terapêuticas dirigidas à APOC3 e ao recetor da leptina

O volanesorsen (Waylivra®) é um oligonucleótido antissentido contra o ARN mensageiro da APOC3. No ensaio BROADEN (fase 2/3, aleatorizado, triplamente cego), 40 adultos com FPLD, diabetes tipo 2 (HbA1c 7 % a 12 %), TG de 500 mg/dL ou mais e esteatose receberam 300 mg de volanesorsen sódico por semana ou placebo durante 52 semanas; ao mês 3, os TG desceram 88,5 % com volanesorsen e 21,6 % com placebo (diferença de −66,8 pontos percentuais; IC 95 % −104,2 a −29,5; p = 0,0009), e ao mês 12 a fração de gordura hepática por RM desceu 51,9 % contra uma subida de 1,5 % (diferença −53,3; IC 95 % −87,7 a −19,0; p = 0,0039), sem diferença na HbA1c; os efeitos adversos graves ocorreram em 6 de 21 doentes tratados e 3 de 19 com placebo [150, 169]. O ensaio foi terminado precocemente quando os dados bastavam para decidir sobre o desenvolvimento [150]. Na UE, o volanesorsen tem autorização condicional desde 3 de maio de 2019 apenas para a síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) geneticamente confirmada com risco elevado de pancreatite e resposta inadequada; cada seringa contém 285 mg de volanesorsen em 1,5 mL, equivalentes a 300 mg de volanesorsen sódico, o que explica as duas expressões da mesma dose [168, 170]. Não está autorizado nos EUA [62, 168]. No Brasil, a ANVISA aprovou o Waylivra® em dezembro de 2022 como primeiro tratamento da FPLD, a primeira aprovação mundial nesta indicação, segundo o comunicado do titular, concordante com uma revisão de especialistas; a bula oficial não foi consultada, e o fármaco, com registo ativo, não foi submetido à Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) nem consta das listas do Sistema Único de Saúde (SUS) [62, 171, 172]. O consenso brasileiro propõe considerar o volanesorsen 285 mg por semana na FPLD com pancreatite aguda ou recorrente, ou risco elevado por TG de 500 mg/dL ou mais refratários, com contagem de plaquetas semanal e manutenção acima de 140 000/μL [11]. O RCM europeu, para a FCS, prevê administração semanal durante 3 meses e depois quinzenal, suspensão se os TG não descerem pelo menos 25 % ou não ficarem abaixo de 22,6 mmol/L aos 3 meses, e um esquema de plaquetas mais detalhado: com 140 × 10⁹/L ou mais, monitorização quinzenal; com 100 a 139, monitorização semanal e dose quinzenal; com 75 a 99, pausa de pelo menos 4 semanas; com 50 a 74, pausa e monitorização a cada 2 a 3 dias; abaixo de 50, suspensão, monitorização diária, glucocorticoides e consulta de hematologia [170]. A trombocitopenia é o principal efeito adverso [11, 170].

O olezarsen (Tryngolza®), outro oligonucleótido anti-APOC3, foi aprovado nos EUA em 19 de dezembro de 2024 para a FCS (80 mg por mês) e, por suplemento de 24 de junho de 2026, para reduzir os TG e o risco de pancreatite aguda em adultos com hipertrigliceridemia grave (TG de 500 mg/dL ou mais), com 50 mg por mês, aumentável para 80 mg [173]. Nos ensaios de hipertrigliceridemia grave (1061 doentes, 63 % com diabetes tipo 2, 15 % com pancreatite nos 10 anos anteriores), os TG desceram ao mês 6, em relação ao placebo, entre 49 % e 72 % consoante o ensaio e a dose, e a pancreatite aguda adjudicada reduziu-se 85 % com as doses combinadas (risco relativo 0,15; IC 95 % 0,05–0,40), com o efeito concentrado nos doentes com TG de 880 mg/dL ou mais e pancreatite prévia [173]. Os avisos incluem hipersensibilidade, aumento das enzimas e da gordura hepáticas (elevação de 3 vezes ou mais o limite superior em 7 % com 80 mg) e descida média das plaquetas de 6 % a 10 % [173]. O rótulo não contém dados de lipodistrofia; um doente com FPLD e TG de 500 mg/dL ou mais cabe na indicação americana de hipertrigliceridemia grave, uma leitura que nenhuma diretriz de lipodistrofia validou [173]. Na UE, o olezarsen foi autorizado em 17 de setembro de 2025 apenas para a FCS geneticamente confirmada [168]. O plozasiran (Redemplo®), um ARN de interferência anti-APOC3, foi aprovado nos EUA em 18 de novembro de 2025 e na UE em 19 de junho de 2026, só para a FCS, com 25 mg por via subcutânea a cada 3 meses; a hiperglicemia está entre os efeitos adversos mais frequentes, com subida da HbA1c até 0,36 pontos, o que pesa nos doentes lipodistróficos com diabetes, e não há estudos em lipodistrofia nas fontes consultadas [168, 174]. O vupanorsen (antissentido contra a proteína semelhante à angiopoietina 3, ANGPTL3) teve efeitos lipídicos positivos na FPLD e o gemcabeno foi estudado na FPLD, com resultados no registo [62].

O mibavademab (REGN4461) é um anticorpo monoclonal humano agonista do recetor da leptina, sem relação estrutural com a leptina, que ativa o recetor na presença ou ausência de leptina e não induz anticorpos neutralizantes da leptina endógena [175]. No ensaio de fase 2 na lipodistrofia generalizada (16 doentes de 12 anos ou mais, HbA1c de 7 % ou mais e/ou TG de 250 mg/dL ou mais), a dose baixa não teve efeito às 8 semanas em relação ao placebo (diferença da glicemia em jejum de 38,1 mg/dL; IC 95 % −21,3 a 97,5; diferença dos TG de 17,8 %; IC 95 % −67,6 a 103,2); na fase aberta com dose alta, oito doentes tiveram ao fim de 52 semanas uma descida média da HbA1c de 2,12 pontos e uma descida mediana dos TG de 74,6 %, com boa tolerância e sem mortes [175, 176]. Na FPLD, um ensaio de fase 2 com 20 adultos foi terminado por decisão do promotor; na coorte A, às 12 semanas, os TG desceram 39 % com mibavademab (n = 6) e 11,3 % com placebo (n = 5), sem teste estatístico formal [177]. Um estudo de transição de metreleptina para mibavademab em 9 doentes com lipodistrofia generalizada terminou em julho de 2026 sem resultados publicados, e o ensaio de fase 3 LAGO, aleatorizado e controlado por placebo na lipodistrofia generalizada a partir dos 2 anos (cerca de 28 doentes), começou em março de 2026 e está a recrutar [178, 179]. Existe um programa de acesso expandido [180].

7.9. Ensaios e estudos de tratamento

Os estudos de metreleptina são abertos e de braço único, com medicação concomitante não mantida constante, e não permitem separar o efeito do fármaco da regressão à média, do efeito de Hawthorne e das mudanças de terapêutica de fundo [62, 63]. Os resultados dos diferentes estudos não devem ser comparados entre si, porque as populações diferem em leptina basal, HbA1c, TG e tipo de lipodistrofia, e as reduções percentuais dos TG devem ler-se com os valores absolutos de partida (por exemplo, 32 % a partir de 14,7 mmol/L na forma generalizada europeia) [64]. O único ensaio aleatorizado de metreleptina na forma parcial não tem resultados publicados. O BROADEN foi positivo nos TG e na gordura hepática mas não na HbA1c, e o ensaio de mibavademab na FPLD foi interrompido sem análise formal [150, 177]. As séries de tirzepatido e de iSGLT2 são retrospetivas, sem grupo de controlo e, no caso de Cambridge, com dados de efeitos adversos em 28 de 40 doentes [151, 162].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

O METRE-PL (NCT05164341) aleatorizou 1:1 69 doentes com FPLD de 12 anos ou mais, em 22 centros de 7 países, para metreleptina (até 10 mg/dia) ou placebo durante 12 meses; no início, a HbA1c média era 8,6 %, os TG médios 696 mg/dL, a leptina mediana 8,3 ng/mL, 93 % tinham diabetes, 29 % pancreatite prévia e 96 % tomavam pelo menos um antidiabético [181, 182]. A conclusão primária estava prevista para 21 de julho de 2026; uma investigadora referiu que os dados eram esperados no outono de 2026, mas até 10 de outubro de 2026 não foram encontrados resultados no registo, comunicado de resultados principais, pedido de extensão ou decisão da FDA para a lipodistrofia parcial, numa pesquisa que não prova a sua inexistência [181, 182]. Prossegue uma extensão aberta [184] e um estudo de fase 4 europeu na PL [185]. Estão ainda em curso estudos de pegvisomant na resistência grave à insulina [186], de história natural da gravidez com e sem metreleptina [187], o registo MEASuRE [188], o registo ECLip [189] e programas de uso compassivo do NIH [190]. No plano pré-clínico, a terapia génica com vetor viral adenoassociado restaurou o tecido adiposo branco e a saúde metabólica em murganhos adultos sem seipina [62]. A setmelanotida não teve benefício metabólico num doente com lipodistrofia parcial e défice de leptina com autoimunidade [62].

7.11. Agentes a evitar

Os estrogénios orais estão contraindicados pelo risco de hipertrigliceridemia grave e pancreatite (IIa, C) [60, 116]. A sobrealimentação e a ingestão excessiva de gordura agravam as complicações [1, 60]. O GeneReviews de 2016 recomendava evitar a fenfluramina e outros fármacos sem eficácia provada [1]. A suspensão abrupta da metreleptina e dos GLP-1RA pode causar hipertrigliceridemia de rebound e pancreatite [62, 64]. As estatinas e os fibratos exigem cautela nas formas com miopatia [17, 60]. A hormona de crescimento deve evitar-se na síndrome SHORT [54]. As tiazolidinedionas exigem precaução na lipodistrofia generalizada e na insuficiência cardíaca [14, 60].

7.12. Contraceção, gravidez e lactação

A contraceção deve ser só com progestativo ou não hormonal (IIa, C); se for necessária reposição estrogénica, deve usar-se a via transdérmica (IIa, C), e há experiência segura com progestativos orais e dispositivos intrauterinos com progestativo [60]. A metreleptina pode restaurar a libertação de hormona luteinizante e aumentar a fertilidade, com risco de gravidez não planeada, e pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais [64]. A gravidez deve ser vigiada por um obstetra com experiência em diabetes e por um médico com experiência em lipodistrofia (IIa, C) [60], numa unidade de gravidez de alto risco com medicina fetal [1]. A resistência à insulina agrava-se na gravidez, a hipertrigliceridemia pode agravar-se com risco de pancreatite, e a lipodistrofia na gravidez associa-se a diabetes gestacional, macrossomia, eclâmpsia, RCIU, morte intrauterina e aborto [11, 60, 63]. Em oito mulheres com FPLD2, 37,5 % tiveram abortos espontâneos, 25 % diabetes gestacional e 50 % macrossomia [11].

Os PNDS franceses tratam a SOP destas doentes como nas recomendações gerais (estilo de vida e exercício; perda de peso só se houver excesso), com metformina para regularizar os ciclos e eventualmente o hiperandrogenismo, e antiandrogénios no hirsutismo ou na acne incapacitantes; a pílula estroprogestativa não é a primeira escolha, porque o estrogénio oral está contraindicado pela hipertrigliceridemia, e conforme a intensidade do hiperandrogenismo pode usar-se um progestativo antigonadotrófico com estrogénio transdérmico [58, 59]. Se esse progestativo for o acetato de ciproterona, a doente recebe informação oral e escrita sobre o risco de meningioma, assinada pelo médico e pela doente, e faz RM cerebral antes de iniciar; a espironolactona, fora de AMM, exige contraceção associada e vigilância da pressão arterial [58, 59]. Os PNDS não indicam doses; seguem-se as da diretriz da Endocrine Society para o hirsutismo na mulher pré-menopáusica, extrapoladas da população geral com hirsutismo (incluindo a SOP) para estas doentes como condição análoga, sem estudos próprios nas lipodistrofias [191]. A espironolactona (Aldactone®) usa-se por via oral em 100–200 mg/dia repartidos em duas tomas, com máximo de 200 mg/dia, acrescentada ao tratamento hormonal quando o hirsutismo persiste após 6 meses e nunca em monoterapia sem contraceção eficaz, pelo risco teratogénico; não se usa na insuficiência renal e pode causar hipercaliemia [191]. Para o acetato de ciproterona (Androcur®, comprimidos de 50 mg; sem comercialização nos EUA), a mesma diretriz indica 50–100 mg/dia por via oral nos dias 5–15 do ciclo, associados a etinilestradiol nos dias 5–25 [191]; nestas doentes o estrogénio oral é substituído pelo estradiol transdérmico, pela hipertrigliceridemia [58, 59], e, desde a arbitragem europeia de 2020, as formulações de 10 mg/dia ou mais reservam-se a doentes em que outras opções falharam, na menor dose eficaz, com suspensão definitiva se surgir meningioma [192]. A avaliação hormonal recomendada inclui LH, FSH e estradiol perante irregularidade menstrual e testosterona total, SHBG e AMH no início do ciclo perante hiperandrogenismo; como a SHBG está baixa pela resistência à insulina, a testosterona total subestima o excesso androgénico e é preferível a testosterona biodisponível, e a ecografia pélvica, de preferência endovaginal, mostra ovários multifoliculares e/ou aumentados, com um IMC em geral inferior a 25 kg/m², mais baixo do que na SOP comum [58, 59]. Nos homens com disfunção erétil ou diminuição da líbido avalia-se o eixo gonadotrófico (LH, FSH, testosterona total e SHBG) [58, 59].

A infertilidade é sobretudo anovulatória e, em regra depois de aconselhamento genético, pode tratar-se com metformina ou com citrato de clomifeno, que o PNDS da FPLD2 considera mais eficaz para induzir o recrutamento folicular; o benefício da metreleptina na fertilidade não foi avaliado nos protocolos [58, 59]. No rótulo dos EUA, o clomifeno começa com 50 mg por dia durante 5 dias, sobe a 100 mg por dia durante 5 dias só se não houver ovulação, não deve exceder 100 mg por dia nem 5 dias, e após três ciclos sem ovulação ou sem gravidez o tratamento deve ser reavaliado; o mesmo rótulo descreve hipertrigliceridemia, por vezes com pancreatite, sobretudo com hiperlipidemia prévia, doses altas ou tratamentos longos, e recomenda doseamento de TG antes de iniciar e vigilância periódica, uma precaução que pesa nestas doentes [193].

Na gravidez, os PNDS franceses pedem uma consulta pré-concecional com uma equipa experiente em lipodistrofia e em diabetes gestacional e seguimento conjunto com um centro especializado em lipodistrofias e uma maternidade de nível 3 (CGL) ou de nível 2 ou 3 (FPLD2) [58, 59]. Antes da conceção, suspendem-se os fármacos potencialmente teratogénicos (estatinas, fibratos, anti-hipertensores), visa-se uma HbA1c inferior a 6,5 % na diabetes prévia e mede-se a trigliceridemia de referência; a metformina suspende-se ao diagnóstico da gravidez e pode ser retomada a partir do segundo trimestre se a insulina, por vezes em formulações concentradas e em doses muito altas sobretudo a partir do segundo trimestre, não bastar [58, 59]. Nas grávidas com FPLD2 sem diabetes conhecida, a glicemia em jejum mede-se logo no início da gravidez [59]. A vigilância inclui biometria fetal regular para detetar macrossomia, pressão arterial pelo menos mensal para detetar hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia e TG mensais quando eram superiores a 5 g/L antes da gravidez; acima de 10 g/L o risco de pancreatite justifica dieta adaptada sem reduzir os lípidos abaixo do recomendado na gravidez, ómega-3 e parecer de um centro especializado [58, 59]. Na FPLD2, a gravidez pode complicar-se de aborto, diabetes gestacional, hipertensão, pré-eclâmpsia, morte fetal in utero e prematuridade, com risco superior ao das mulheres com SOP sem lipodistrofia [59]. Em 2022, o PNDS da CGL só encontrava um caso publicado de gravidez, complicado de diabetes muito insulinorresistente e de complicações obstétricas ligadas à macrossomia; depois disso foram publicados os casos de uma doente grega e de duas irmãs belgas com CGL1 (secção 10.1) [58, 147, 159].

Do lado cardíaco, o PNDS das laminopatias com apresentação cardíaca dispõe de poucos dados: cinco mulheres em fase precoce de cardiomiopatia, sem insuficiência cardíaca, tiveram gravidezes sem arritmias graves, e numa série de 89 grávidas com variante de LMNA surgiram arritmias novas em 9 %, sem complicações maternas ou fetais graves e sem efeito desfavorável das gravidezes anteriores [125]. O protocolo recomenda seguimento cardiológico próximo, com ecocardiograma (dimensões e FEVG), Holter e NT-proBNP a intervalos ditados pelos sintomas e pela clínica, e eventual adaptação do tratamento e da via do parto [125]. Estas séries descrevem portadoras com apresentação cardíaca; na FPLD2 somam-se os riscos metabólicos e obstétricos descritos acima.

As fontes divergem quanto à metreleptina na gravidez. A diretriz de 2016 admite continuar o tratamento se a suspensão puder prejudicar a mãe e o feto, informando a doente de que os efeitos na gravidez são desconhecidos, porque a suspensão se associa a hipertrigliceridemia de rebound e pancreatite [60]. O RCM europeu não recomenda o uso na gravidez nem em mulheres em idade fértil sem contraceção, relata abortos, nados-mortos e partos pré-termo em expostas sem evidência de causalidade, e manda decidir entre suspender a amamentação ou a metreleptina [64]. O rótulo dos EUA refere dados insuficientes, um registo de exposição na gravidez, prolongamento da gestação e distocia com morte materna em murganhos a partir de cerca da dose clínica máxima, ausência de teratogenicidade a 7 a 15 vezes essa dose, transferência placentária de cerca de 1 %, preferência pela reconstituição com água para injetáveis sem álcool benzílico e ausência de dados na lactação [63]. As séries de casos mostram desfechos variados: numa doente grega com CGL1, a metreleptina permitiu a conceção espontânea aos 13 meses de tratamento, foi suspensa às 6 a 8 semanas e a gravidez decorreu sem intercorrências com bomba de insulina [147]; em duas irmãs belgas com CGL1, uma gravidez sob metreleptina terminou em cesariana por suspeita de pré-eclâmpsia e a outra exigiu insulina até 210 U/dia e terminou em parto distócico de um recém-nascido macrossómico, e ambas amamentaram sob metreleptina sem efeitos aparentes nos lactentes (secção 10) [159]. Os autores do caso belga sugerem considerar a cesariana pelas alterações anatómicas pélvicas da CGL [159]. A maioria das grávidas precisa de insulina adicional, sobretudo no terceiro trimestre [62]. Há gravidezes descritas em mulheres com CGL1 e poucas com CGL2 [1].

Os PNDS franceses ocupam uma posição intermédia: a metreleptina não é recomendada na gravidez, porque a teratogenicidade é desconhecida, mas o PNDS da CGL admite ponderar a manutenção quando o benefício metabólico justifica o risco, dado que a suspensão expõe a resistência extrema à insulina e a hipertrigliceridemia de rebound; a manutenção, ou a introdução em curso de gravidez perante diabetes ou hipertrigliceridemia difíceis de controlar, decide-se em RCP com o centro de referência [58, 59]. O seguimento é mensal durante a gravidez, em paralelo com o obstétrico [58, 59].

7.13. Crianças, transição e contexto perioperatório

A metreleptina pode considerar-se nas crianças com lipodistrofia generalizada para prevenir comorbilidades (IIb, C), sem limite de idade para iniciar na diretriz de 2016 e com crianças tratadas desde os 6 meses [60]. Na UE, a segurança e a eficácia não estão estabelecidas abaixo dos 2 anos (generalizada) e dos 12 anos (parcial), e os dados abaixo dos 6 anos são muito limitados [64]; o estudo europeu em crianças com menos de 6 anos foi terminado com um doente [183]. A técnica de injeção sem tecido subcutâneo, a ansiedade, a perda de peso angustiante e a polifarmácia comprometem a adesão nas crianças e adolescentes [116]. A hiperfagia pode ter grande impacto social: uma rapariga de 10 anos com CGL2 roubava comida na escola e foi tratada com aripiprazol pela agressividade [116]. A transição da adolescência para a idade adulta concentra os diagnósticos tardios de FPLD e o risco de prescrição de estrogénio oral, e a educação especial deve ser assegurada nas crianças com défice intelectual [1, 116].

Os PNDS franceses pedem consultas a cada 3 a 6 meses no centro de referência pediátrico durante o período peripubertário, em que as alterações metabólicas se revelam ou agravam, com HbA1c em cada consulta, e uma transição preparada com o centro de adultos, apoiada na educação terapêutica e, por exemplo, numa primeira consulta conjunta [58]. Na FPLD2, este período exige vigilância metabólica e hepática apertada, contraindicação dos estroprogestativos e apoio psicológico pela imagem corporal [59]. Sem défice intelectual, a escolaridade de uma criança com CGL exige poucas adaptações: com as regras alimentares cumpridas em casa, pode almoçar na cantina com atenção às ementas ou levar refeição de casa ao abrigo de um projeto de acolhimento individualizado (PAI), sobretudo na primeira infância ou com mau equilíbrio metabólico, e com diabetes o PAI detalha a terapêutica e a vigilância [58, 59]. O reconhecimento de deficiência junto da Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) pode pedir-se quando o peso dos cuidados, o défice intelectual ou as sequelas exigem reabilitação não comparticipada ou têm consequências sociais e financeiras para a família, e o adulto pode pedir o estatuto de trabalhador com deficiência [58, 59].

As únicas recomendações anestésicas específicas nas fontes consultadas são as dos PNDS franceses da FPLD2 e das laminopatias com apresentação cardíaca, que concordam: nas laminopatias com atingimento muscular deve evitar-se a succinilcolina e os anestésicos voláteis (halotano, isoflurano), pelo risco teórico de hipertermia maligna [59, 125], e a cirurgia das retrações e da escoliose exige avaliação prévia da função respiratória [59]. Os restantes dados assinalam pontos a considerar: a suspensão da metreleptina, incluindo o jejum prolongado sem administração, pode precipitar hipertrigliceridemia e pancreatite, as necessidades de insulina podem ser muito altas e a absorção subcutânea alterada, a CMH e as arritmias (CGL4 e laminopatias) exigem avaliação cardíaca, a instabilidade atlantoaxial foi descrita na CGL3 e na CGL4, e a lipomatose cervical por MFN2 pode comprimir a via aérea [19, 60, 64, 83, 119].

7.14. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [11, 14, 60, 63–65, 170]. A posição helénica de 2026 recomenda a metreleptina nos doentes elegíveis, os GLP-1RA e iSGLT2 como adjuvantes em casos selecionados e o apoio psicossocial [93].

Os dois PNDS franceses, do mesmo centro de referência, divergem entre si e das restantes fontes em vários pontos; quando divergem, a recomendação da diretriz aplicável ao contexto clínico é a referência e o rótulo serve de comparação:

7.15. Lipodistrofias com envolvimento neurológico: terapêutica dirigida

Nas seipinopatias, nas formas por CAV1 e nas síndromes progeroides não existe terapêutica dirigida ao mecanismo neurológico. A seipinopatia neurológica dominante trata-se com fisioterapia precoce, calçado ortopédico, ortóteses e correção cirúrgica das deformidades do pé, com avaliação neurológica anual [20]. Na encefalopatia associada ao exão 7 de BSCL2, o tratamento é o das epilepsias mioclónicas progressivas, com fármacos antiepiléticos e, num caso, dieta cetogénica; a metreleptina, indicada pela lipodistrofia generalizada quando esta existe (secção 7.7), foi associada em relatos isolados a regressão mais tardia ou a melhor controlo das crises, sem demonstração controlada [21]. Na forma neonatal da FPLD7, a HAP trata-se segundo as diretrizes de HAP pediátrica, sem terapêutica específica para a forma ligada a CAV1; no caso chinês de 2026, a terapêutica sequencial com inibidor da fosfodiesterase 5, antagonista dos recetores da endotelina, agonista do recetor da prostaciclina e prostanoide subcutâneo não travou a progressão [140]. Na CGL3, a acalásia respondeu à miotomia endoscópica nos dois doentes descritos [120]; a lipodistrofia generalizada segue as indicações de metreleptina da secção 7.7.

Na CANDLE/PRAAS, a recomendação EULAR/ACR de 2021 estabelece que o objetivo é controlar a inflamação sistémica e de órgão para prevenir ou limitar a lesão, com a menor dose possível de glucocorticoides (nível de evidência 2B na parte geral e 4C na parte relativa aos glucocorticoides), que os inibidores de JAK melhoram os sintomas (2B; nível de concordância 9,3 em 10), que os doentes tratados devem fazer rastreio de comorbilidades associadas ao tratamento, incluindo carga viral do vírus BK na urina e no sangue (4C), e que os glucocorticoides melhoram os sintomas (4C) [23]. A monitorização da carga viral BK e da função renal recomenda-se antes de iniciar o inibidor de JAK e em cada consulta; não há dados que justifiquem profilaxia antiviral por rotina, e as vacinas de rotina, vivas e inativadas, estão indicadas quando o doente não recebe imunossupressores nem glucocorticoides, com decisão caso a caso (5D) [23]. Os glucocorticoides controlam a febre e as lesões cutâneas, mas não a lipodistrofia muscular e adiposa, e a doença recai com a redução da dose; o metotrexato, os inibidores da calcineurina e outros imunossupressores convencionais dão benefício parcial ou mínimo, o antagonismo do fator de necrose tumoral pode agravar a doença e o bloqueio da interleucina 1 falha em regra nas interferonopatias [27, 131].

O baricitinib (Olumiant®), inibidor de JAK1 e JAK2, é o fármaco com mais dados. No programa de acesso alargado dos National Institutes of Health (NIH; 2011 a 2017), 18 doentes com interferonopatias monogénicas, 10 com CANDLE, foram tratados durante uma média de 3,0 anos: a pontuação diária de sintomas mediana desceu de 1,3 para 0,25, a prednisona dos 14 doentes que a recebiam desceu de 0,44 para 0,11 mg/kg/dia e 5 dos 10 doentes com CANDLE atingiram remissão clínica duradoura, com suspensão definitiva dos glucocorticoides, normalização dos marcadores inflamatórios e da assinatura de interferão [143]. Nos 13 doentes com potencial de crescimento, o escore Z da estatura passou de −4,03 para −3,19, com recuperação do crescimento nos 9 que reduziram a prednisona abaixo de 0,16 mg/kg/dia, e a densidade mineral óssea aumentou [143]. O baricitinib não melhorou a esteatose hepática pré-existente em dois doentes nem a preveniu em três com hiperlipidemia basal, o que aponta para um mecanismo próprio da disfunção do proteassoma [23].

Nenhum destes estudos é aleatorizado nem tem grupo de comparação; os doentes do programa NIH e da revisão sistemática sobrepõem-se em parte, a revisão sistemática baseia-se sobretudo em séries e relatos de caso, e o estudo japonês tem cinco doentes com CANDLE e foi terminado antes do previsto, pelo que os números não permitem comparar fármacos nem estimar a magnitude do efeito com precisão [143, 144, 194].

A farmacocinética explica as doses. A semivida do baricitinib nos doentes com menos de 40 kg é mais curta do que nos adultos, o que exige até quatro tomas diárias, a depuração depende da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e a exposição terapêutica média (área sob a curva de 2388 nM·h) foi 1,83 vezes superior à dos adultos com artrite reumatoide tratados com 4 mg uma vez por dia [67]. O regime proposto, estratificado por peso e TFGe e adotado nos estudos posteriores, é o seguinte [23, 67, 196]:

O baricitinib não deve ser usado com TFGe inferior a 30 mL/min/1,73 m², e o programa excluiu doentes com TFGe inferior a 40, com peso inferior a 8,5 kg ou com infeção crónica ativa (herpes, hepatites, VIH, tuberculose) [67]. No estudo japonês, as doses finais otimizadas nos doentes com CANDLE foram de 8 a 12 mg/dia, em comprimidos ou suspensão oral [195]. Como a depuração por quilograma diminui com o crescimento, a dose tem de ser revista à medida que a criança ganha peso, mas as reduções devem ser lentas e graduais: reduções superiores a 25 % desencadearam surto em todos os casos, e os autores propuseram critérios clínicos e subclínicos de surto, aos quais a pontuação de interferão acrescenta sensibilidade [196]. Estas doses estão fora das condições dos rótulos: nos EUA, o baricitinib está aprovado na artrite reumatoide do adulto (2 mg uma vez por dia; 1 mg com TFGe de 30 a <60; não recomendado abaixo de 30), na COVID-19 hospitalar e na alopecia areata grave a partir dos 12 anos; na UE, na artrite reumatoide (4 mg uma vez por dia; 2 mg em situações definidas), na dermatite atópica a partir dos 2 anos e na artrite idiopática juvenil a partir dos 2 anos (4 mg se ≥30 kg; 2 mg entre 10 e <30 kg), na alopecia areata a partir dos 12 anos, com metade da dose se a depuração da creatinina estiver entre 30 e 60 mL/min e sem uso abaixo de 30 [197, 198].

Os efeitos adversos mais frequentes no programa NIH foram infeções respiratórias altas, gastroenterites e virúria e viremia BK, observadas apenas nesta população; houve dois casos de herpes zóster, sem mortes, e um doente com interferonopatia indiferenciada desenvolveu osteonecrose femoral [143]. O tofacitinib e o ruxolitinib também foram usados, sem regime posológico validado nas fontes consultadas para esta doença [23, 144]. Nas formas dominantes negativas de PSMB8, a resposta à inibição de JAK e ao bloqueio do recetor do interferão α/β com anifrolumab foi apenas parcial (série de doentes, sem indicação aprovada) [142]. No PRAAS5 por PSMB10, os inibidores de JAK1 produziram melhoria clínica significativa ou remissão; em duas crianças, o baricitinib foi iniciado com 2 mg/dia aos 6 anos (com metotrexato) e com 3 mg/dia a 1 ano e 8 meses, com supressão das lesões e da febre e suspensão dos glucocorticoides, doses de relatos de caso e não de um regime validado [30, 39]. No PRAAS4 por PSMG2, o ruxolitinib associou-se a melhoria clínica num caso [38]. No PRAAS2 por POMP, com dermatose neutrofílica progressiva, autoimunidade e imunodeficiência combinada, dois doentes receberam transplante de células progenitoras hematopoéticas, com quimerismo de 100 % do dador, melhoria da montagem e da atividade do proteassoma e ausência de autoinflamação, autoimunidade, lipodistrofia e infeções recorrentes às 36 e 52 semanas; a experiência limita-se a estes dois casos [36].

Entre as novidades dos últimos 12 meses contam-se a revisão sistemática de 46 doentes tratados com inibidores de JAK (2026; evidência de baixo nível, sobretudo séries e casos) [144], a descrição das formas monoalélicas de PSMB8 com imunodeficiência e do mecanismo dominante negativo por falha de montagem do imunoproteassoma (2026; série de sete doentes e estudos funcionais) [133], a caracterização da variante dominante negativa p.(Gly209Arg) com resposta parcial ao baricitinib e ao anifrolumab (2026; série de doentes) [142] e a identificação, em organoides cerebrais, do excesso de poliaminas como mecanismo do défice neurodesenvolvimental, reversível in vitro pela inibição da ornitina descarboxilase (2026; evidência pré-clínica) [132]. Nenhum inibidor de JAK tem autorização para a CANDLE/PRAAS nos EUA ou na UE à data desta atualização [197, 198].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

As formas generalizadas (CGL1 a CGL4, PPARG bialélico, PCYT1A) e as parciais por CIDEC, LIPE e MFN2 são autossómicas recessivas. Os pais de um afetado são heterozigóticos obrigatórios; cada irmão tem 25 % de risco de ser afetado, 50 % de ser portador assintomático e 25 % de não ser afetado nem portador, independentemente do sexo, da ordem da gestação, da idade parental e da etnia; os filhos de um afetado são heterozigóticos obrigatórios; e os irmãos dos pais têm 50 % de risco de ser portadores [1, 80]. A consanguinidade sugere herança autossómica recessiva e foi encontrada em 72,4 % de uma coorte de 44 doentes do Rio Grande do Norte [62, 66].

As FPLD por LMNA, PPARG, PLIN1 e AKT2 são autossómicas dominantes, com risco de 50 % para cada filho; a FPLD7 e a MDPL resultam habitualmente de variantes de novo, tal como 70 % dos casos de síndrome SHORT [8, 13, 14, 54, 145]. Nos três probandos com a forma neonatal de FPLD7, a variante estava ausente dos progenitores testados; o risco de recorrência para os irmãos é baixo, mas não nulo, por causa do mosaicismo germinativo, que as fontes consultadas não quantificam para CAV1, e a forma familiar com variante herdada transmite-se com risco de 50 % por filho e expressividade variável [22, 32, 139, 140]. Na FPLD3, o ClinGen considera a herança semidominante, com bialélicos mais graves, o que deve ser ponderado quando se encontra uma segunda variante em trans [14]. A laminopatia lipodistrófica grave é igualmente semidominante [51]. As seipinopatias neurológicas são autossómicas dominantes, com risco de 50 % por filho e penetrância reduzida: 24,4 % dos 90 portadores de p.Asn88Ser estavam assintomáticos ou tinham apenas sinais subclínicos [20]. Se a variante não for detetada no sangue de nenhum dos progenitores de um probando com seipinopatia neurológica, o risco para os irmãos estima-se em cerca de 1 % pela possibilidade de mosaicismo germinativo, e um progenitor em quem a variante surgiu pode ter mosaicismo somático com doença mínima [20]. A encefalopatia progressiva por BSCL2 é autossómica recessiva, tal como a CGL2 [20, 21]. Na CANDLE/PRAAS coexistem herança autossómica recessiva (PSMB8, PSMB4, PSMG2, PSMB10), digénica (PSMB8 com PSMA3 ou PSMB4; PSMB4 com PSMB9), em que o risco de recorrência depende da segregação dos dois genes e obriga a estudar ambos os progenitores, e autossómica dominante, quase sempre de novo (POMP, PSMB9 p.(Gly156Asp), PSMB8 dominante negativo); a EULAR/ACR recomenda aconselhamento genético formal para doentes, pais e irmãos [23, 29, 35–37, 133]. As formas por CAV1 de novo, a MDPL e a síndrome de Keppen-Lubinsky têm, quando nenhum dos pais é portador, risco baixo mas não nulo para os irmãos, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, e risco de 50 % para cada filho do afetado [22, 25, 31].

8.2. Portadores

Nos portadores heterozigóticos de CGL foi sugerida uma incidência aumentada de diabetes, nunca confirmada [1]. Os pais de uma criança com CGL2 são heterozigóticos de variantes nulas, que não causam seipinopatia neurológica, porque esta resulta de um ganho de função tóxico de variantes específicas [20]. Na maior família com CGL3, os nove heterozigóticos de CAV1 eram assintomáticos e sem alterações metabólicas; as variantes heterozigóticas de perda de função de CAV1 causam HAP hereditária com penetrância reduzida, mas as fontes consultadas não quantificam o risco de HAP nos portadores de famílias com CGL3 [8, 120]. Os heterozigóticos da variante fundadora amish de LIPE têm tendência para resistência à insulina e TG mais altos [87, 88]. Estes dados justificam informar os portadores, sem fundamentar um programa de vigilância.

8.3. Teste em cascata e expressividade

O teste genético dos familiares em risco deve considerar-se (IIa, C) e é especialmente importante nas famílias com variantes de LMNA associadas a cardiomiopatia e arritmia [60]. O consenso brasileiro recomenda o rastreio genético em cascata de todos os familiares de primeiro grau e um seguimento clínico e metabólico dos portadores sem critérios clínicos [11]. Na família colombiana com LMNA p.(Arg482Trp), a mãe de 68 anos, com perda de gordura dos quatro membros, veias proeminentes, esteatose, angina instável aos 65 anos e osteoporose, só foi diagnosticada pela cascata a partir do filho, e a mesma variante teve expressões diferentes nos dois gémeos dizigóticos [113]. Como a história natural é incompleta e alguns genótipos têm fenótipos ligeiros, o aconselhamento deve explicar a incerteza; nas famílias afetadas pode considerar-se o aconselhamento pré-nupcial com deteção de portadores [60]. O teste de portador exige a identificação prévia das variantes familiares [1].

Em França, o médico que prescreveu o teste organiza com o doente a informação dos familiares adultos, como prevê o Código da Saúde Pública (artigo L1131-1-2); se o doente não quiser informar ele próprio a família, o médico propõe-lhe enviar uma carta que comunica a existência de uma doença familiar e convida a uma consulta de genética, sem revelar o nome do probando, a variante nem os riscos associados [58, 59]. Na CGL, a identificação das variantes heterozigóticas nos pais confirma o risco de 1 em 4 para a fratria [58]. Na FPLD2, o inquérito familiar deve contar com os homens pouco sintomáticos, e, quando a família tem cardiopatia, os familiares em risco fazem vigilância por ECG, ecocardiograma e Holter a partir dos 10 anos [59]. Sem teste genético, propõe-se aos familiares em risco vigilância clínica e laboratorial regular, em particular glicemia e lípidos e antes de prescrever contraceção [58, 59].

Nas famílias de FPLD2 com expressão cardíaca, o PNDS das laminopatias organiza o rastreio cardiológico dos familiares de primeiro grau, que têm 50 % de risco, com ECG, ecocardiograma e Holter de 24 horas a partir dos 10 a 12 anos; se o familiar não fizer o teste genético, o rastreio repete-se a cada 2 a 3 anos entre os 10 e os 20 anos e a cada 2 a 5 anos depois, em regra até aos 60 [125]. O teste preditivo da variante familiar (classe 4 ou 5) recomenda-se a partir dos 10 a 12 anos, ou mais cedo se houver forma precoce na família; o familiar sem a variante deixa a vigilância específica, e quem não quiser conhecer o seu estado mantém a vigilância cardiológica [125]. Em França, a equipa só contacta os familiares através do probando, cuja recusa de os informar pode implicar a sua responsabilidade civil (decreto n.º 2013-527), e o teste preditivo é prescrito por uma equipa pluridisciplinar declarada à Agence de la biomédecine, com geneticista clínico [125].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e momento do aconselhamento

Identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. O momento ótimo para o aconselhamento é antes da gravidez, e deve ser oferecido aos adultos jovens afetados, portadores ou em risco; na ausência de diagnóstico molecular confirmado, pode guardar-se ADN do afetado [1]. A distinção entre CGL1 e CGL2 ajuda o aconselhamento, sobretudo quando a criança é demasiado nova para caracterizar o desenvolvimento cognitivo, dada a diferença de risco de défice intelectual (≈10 % contra ≈80 %) e a existência da variante do exão 7 de BSCL2 associada à encefalopatia letal [1]. Nas seipinopatias neurológicas o diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível mas raramente pedido [20].

Em França, o diagnóstico pré-natal e o pré-implantação seguem a mesma lei (artigo L2131-1 do Código da Saúde Pública), e os centros pluridisciplinares de diagnóstico pré-natal (CPDPN) aceitam-nos raramente nas cardiomiopatias e mais facilmente nas miopatias e nas laminopatias complexas, caso a caso [125].

8.5. Aconselhamento de menores e de mulheres em idade fértil

O teste de menores assintomáticos tem justificação clínica nas FPLD, porque as alterações metabólicas e da composição corporal podem começar antes ou durante a puberdade e há medidas preventivas (dieta, contraceção sem estrogénio oral, vigilância lipídica e glicémica); o consenso brasileiro propõe considerar o rastreio aos 10 anos nas raparigas de famílias com variante patogénica de LMNA [11, 116]. Nas mulheres em idade fértil, o aconselhamento deve abranger a contraceção sem estrogénio oral, o planeamento da gravidez, o risco de pancreatite e de diabetes gestacional e a posição divergente das fontes sobre a metreleptina na gravidez (secção 7.12) [60, 64, 126].

Os PNDS franceses têm a mesma lógica. Na FPLD2, a penetrância quase completa, a antecipação descrita e as complicações cardiometabólicas silenciosas justificam que o médico possa propor o teste pré-sintomático dos filhos menores a partir da idade pré-pubertária (10 anos), conforme o contexto familiar e a forma clínica; o aparecimento dos sinais na puberdade e a escolha da contraceção pesam nessa decisão, e na ausência de teste dá-se informação não alarmante sobre prevenção e vigilância [59]. Na CGL, em que os primeiros sinais surgem cedo, a questão põe-se em poucas situações, mas o teste pré-sintomático pode propor-se desde o nascimento, conforme a gravidade da forma e o contexto familiar, para adaptar a vigilância à etiologia [58]. Em ambos os casos, a lei francesa exige uma consulta individual por um médico de uma equipa pluridisciplinar com competências clínicas e genéticas declarada à Agence de la biomédecine [58, 59].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas de prevalência das lipodistrofias diferem em várias ordens de grandeza porque medem coisas diferentes: casos clinicamente diagnosticados em bases de registos, casos conhecidos de associações de doentes numa região, ou portadores de variantes patogénicas em coortes genómicas. Antes das bases genómicas, as estimativas variavam entre cerca de 0,1 e 90 por milhão [56].

O valor do UK Biobank é cerca de dez vezes superior às estimativas fenotípicas e cerca de cinco vezes inferior ao da coorte DiscovEHR, em que o efeito fundador de LMNA p.Arg482Gln explicou 16 de 30 casos e o IMC médio era 31,2 kg/m² [57]. Não houve diferença de prevalência entre os sexos no UK Biobank (0,0076 % contra 0,0053 %; p = 0,37), o que contrasta com o predomínio feminino de mais de 80 % nas séries clínicas e no registo europeu [57, 127]. Por se tratar de voluntários mais saudáveis, de ancestralidade predominantemente europeia e com mais de 40 anos, e por não detetar heterozigóticos compostos, o UK Biobank subestima as formas recessivas e graves [57].

9.2. Lipodistrofia congénita generalizada por país e região

A Orphanet atribui a prevalência brasileira de 3,23/100 000 a um artigo que é, na realidade, o protocolo da rede brasileira de doenças raras; a fonte primária é o estudo de Medeiros e colaboradores de 2017, que mede a prevalência no estado do Rio Grande do Norte e não no Brasil [2, 55]. O GeneReviews contava mais de 300 casos publicados em 2016, e a Orphanet regista cerca de 500 casos ou famílias de CGL2, 126 de CGL1 e 5 de CGL3 [1, 201–203].

9.3. Populações fundadoras e distribuição dos genes

A CGL1 por AGPAT2 foi descrita em todo o mundo, com agrupamentos na África subsariana, no Brasil, no Magrebe (Marrocos, Argélia, Tunísia), ocasionalmente no Médio Oriente (Turquia) e no Norte da Europa; numa série dos EUA, 26 de 45 doentes tinham AGPAT2, e quase todos os doentes de origem africana têm a variante c.589-2A>G [1]. A CGL2 por BSCL2 predomina nos doentes da Europa, do Médio Oriente e da África subsariana do grupo de estudo de Berardinelli-Seip; a variante c.317_321del (histórica) é fundadora na população libanesa, p.Ala212Pro (numeração histórica em NM_032667.6, c.634G>C; = NM_001122955.4:c.826G>C p.(Ala276Pro)) foi descrita em doentes noruegueses, e outras variantes foram encontradas em doentes de ascendência europeia, médio-oriental, asiática ou portuguesa [1, 78]. No Brasil, 18 de 26 doentes tinham variantes de BSCL2 numa série, e uma segunda descreveu dez famílias com variantes novas de BSCL2 e AGPAT2 [1, 73, 204]. No Japão, três de quatro doentes eram homozigóticos para BSCL2, e a CGL4 foi identificada em cinco doentes japoneses [1, 82]. A variante do exão 7 de BSCL2 foi descrita em cinco lactentes espanhóis [1, 97]. O agrupamento do Rio Grande do Norte, com prevalências municipais até 498/100 000, é atribuído a efeito fundador e consanguinidade parental [55, 66]. Na Turquia, um estudo nacional reuniu 33 doentes de 22 famílias, com variantes de AGPAT2, BSCL2 e CAVIN1 [95]. A CGL4 foi descrita em famílias de Omã [83].

Na FPLD, a variante LMNA p.Arg482Gln tem efeito fundador em famílias canadianas e na Pensilvânia rural [57, 76]. A ilha da Reunião tem uma população com FPLD2 suficientemente numerosa para um estudo de 64 indivíduos não diabéticos [205]. A variante nula de LIPE é fundadora nos Amish da Velha Ordem [17, 87]. Uma coorte multicêntrica brasileira reuniu 424 indivíduos com FPLD, 106 deles com confirmação genética (25 %), com diabetes em 57,5 %, hipertrigliceridemia grave em 35 %, doença aterosclerótica estabelecida em 10,4 % e pancreatite em 8,5 % [11].

Nas lipodistrofias com envolvimento neurológico, as populações fundadoras são as da CANDLE/PRAAS: a síndrome JMP foi definida em famílias de Portugal e do México com a variante PSMB8 p.(Thr75Met), também recorrente noutros doentes com CANDLE, e a síndrome de Nakajo-Nishimura concentra-se na região de Kansai, no Japão, com um fundador único p.(Gly201Val) e consanguinidade em 19 de 27 doentes compilados [27, 131, 141]. Entre os poucos doentes com PRAAS5 por PSMB10 descritos estão três rapazes brasileiros não aparentados, filhos de pais não consanguíneos, com lesões anulares desde os primeiros dias de vida [39]. A encefalopatia progressiva por BSCL2 foi descrita sobretudo em doentes de Espanha, Itália e China, com a variante c.974dup recorrente em doentes italianos, espanhóis e chineses [21]. Não há estimativas de prevalência para estas entidades nas fontes consultadas; o Orphanet regista a PRAAS como doença com casos ou famílias isolados [27].

9.4. Portugal e Brasil

Em Portugal, além da estimativa de 1:500 000 para a CGL e da presença de variantes de BSCL2 em doentes de ascendência portuguesa [1], a série da Unidade Local de Saúde de Santo António (Porto) reuniu 21 doentes (90,5 % mulheres; idade mediana ao diagnóstico 49 anos; seguimento mediano 61 meses): 16 com FPLD, 2 com CGL, 2 com AGL e 1 com síndrome complexa [96]. No conjunto, 71,4 % tinham diabetes, 57,1 % hipertrigliceridemia, 14,3 % CMH, 33,3 % MASLD e 14,3 % cirrose; nas quatro formas generalizadas, a diabetes e a proteinúria estavam presentes em todos, e um doente com CGL2 tinha a variante de BSCL2 c.325dup p.(Thr109AsnfsTer5) (NM_032667; c.517dup no MANE). Nas FPLD, apenas 2 de 11 doentes testados tiveram resultado molecular positivo ou de significado incerto, incluindo a variante provavelmente patogénica de PPARG c.581G>A p.(Arg194Gln) (PPARγ2) e duas VUS de CAV1 [94, 96]. As fontes consultadas não identificam uma associação portuguesa de doentes específica.

No Brasil, onde a CGL foi descrita, o Rio Grande do Norte concentra a maior prevalência conhecida [55, 66]. Num estudo internacional de percurso assistencial, os primeiros sintomas surgiram mais cedo nos doentes brasileiros (12,8 anos; n = 52) do que nos turcos (18,3; n = 80) e nos americanos (23,4; n = 98), e numa coorte brasileira com 23 CGL, 25 FPLD, 2 AGL e 2 APL, 29 % tinham diabetes ou resistência à insulina, 50 % TG superiores a 500 mg/dL, 71 % alterações hepáticas, 48 % renais e 23 % cardíacas [66]. O Brasil tem um consenso nacional para a FPLD, o grupo BRAZLIPO e um registo nacional; a integração dos testes genómicos no SUS está por definir [11, 66]. Num grupo de 13 mulheres brasileiras com FPLD2, o índice de adiposidade corporal foi mais baixo do que nos controlos (24,6 contra 30,4; p < 0,001) [66].

9.5. Populações especiais

Os homens com FPLD têm fenótipo menos evidente, diagnóstico mais tardio e menor diferença metabólica em relação aos não portadores, o que os torna mais difíceis de identificar [5, 11, 57]. Nos homens do registo europeu, a CGL é quase tão frequente como a FPLD [127]. Os limiares antropométricos foram derivados sobretudo em populações europeias, do Médio Oriente, do Norte de África e da América do Sul, e não estão definidos para populações asiáticas; num estudo de oito mulheres asiáticas com FPLD1, a prega da coxa média foi de 19,5 mm contra 48,2 mm nos controlos [62, 66]. As aplicações LipoDDx® (exatidão de cerca de 80 % no reconhecimento de subtipos) e DEEPLIPO (aprendizagem profunda em fotografias, com exatidão média de 91 % num piloto de 337 imagens) são ferramentas de apoio, não de diagnóstico [62, 66].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência Endo-ERN integra a lipodistrofia no grupo temático MTG3, dedicado às doenças genéticas raras da homeostasia da glicose e da insulina, e os centros do ECLip de Ulm, Pisa, Bolonha, Paris (Saint-Antoine, rede PRISIS) e Lille são centros Endo-ERN [5, 68]. O ECLip (https://www.eclip-web.org/) reúne 175 clínicos e investigadores de 30 países e mantém um registo europeu (https://eclip-registry.com) [5, 189]. As associações de doentes citadas pelo consenso europeu são a AELIP (Espanha, https://aelip.es/), a Lipodystrophy UK (https://lipodystrophyuk.org), a AFLIP (França, https://aflip.org), a AILIP (Itália, https://ailip.it), a NetLip (https://netlip.org) e a Lipodystrophy United (EUA, https://lipodystrophyunited.org) [5]. No Brasil existem o BRAZLIPO (https://brazlipo.org/) e a Associação Brasileira de Síndrome de Berardinelli e Outras Lipodistrofias [66]. Nos EUA, o programa REMS da metreleptina (https://www.myaleptrems.com) e o registo de exposição na gravidez completam os recursos [63].

Em França, a organização assenta no centro de referência PRISIS, coordenado no Hospital Saint-Antoine (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, AP-HP), e nos seus centros de competência regionais publicados no Jornal Oficial de 15 de dezembro de 2017 (incluindo centros pediátricos e a ilha da Reunião), integrados na fileira de doenças raras endócrinas FIRENDO [58, 59]. O médico assistente preenche, logo ao diagnóstico, o pedido de comparticipação a 100 % como ALD 31, coordena o seguimento com o centro e assegura a ligação com a medicina escolar e do trabalho; a indicação de metreleptina passa pela RCP do PRISIS [58, 59]. A educação terapêutica, também para os pais na primeira infância, aborda a doença e os sinais de alarme, a transmissão e o rastreio familiar, a administração e os efeitos adversos dos tratamentos, o seguimento, a vida quotidiana e as viagens, os direitos sociais e os recursos institucionais [58, 59]. As associações referidas pelos protocolos são a AFLIP (Association Française des Lipodystrophies), a Vaincre Dunnigan, a AELIP, a Aide aux Jeunes Diabétiques (AJD) e a Fédération Française des Diabétiques, e as fontes institucionais de informação são a Orphanet e o sítio do PRISIS [58, 59]. Os questionários de qualidade de vida da FIRENDO apoiam os pedidos à MDPH [58].

Para a vertente cardíaca das laminopatias, a organização francesa passa pela fileira CARDIOGEN (https://www.filiere-cardiogen.fr) e pelos centros de referência e de competência das cardiomiopatias e perturbações do ritmo hereditárias ou raras (CEREFCOEUR, https://www.cerefcoeur.fr; coordenação no Hospital Pitié-Salpêtrière), com a fileira neuromuscular FILNEMUS quando há atingimento muscular; as associações citadas são a Ligue contre la cardiomyopathie e a AFM-Téléthon, e a educação terapêutica aborda a insuficiência cardíaca e o CDI [125].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Lipodistrofia congénita generalizada tipo 1: vinte anos de metreleptina

Van der Borght e colaboradores descreveram em 2026 duas irmãs belgas com CGL1 (deficiência de AGPAT2; a variante não é especificada no artigo), hoje com 39 e 42 anos, com ausência de tecido adiposo desde o nascimento [159]. Ambas foram diagnosticadas aos 10 e 12 anos por diabetes mal controlada. Antes da metreleptina, a irmã mais nova (caso 1) precisava de 1200 U/dia de insulina e a mais velha (caso 2) de 3000 U/dia; a leptina era de 1,1 e 0,8 ng/mL, tinham esteatose com hepatomegalia e nenhuma tinha menarca aos 15 e 17 anos [159]. Foram incluídas no ensaio do NIH, que exigia leptina inferior a 4,0 ng/mL nas mulheres e usava doses iniciais de cerca de 50 % da substituição fisiológica estimada, e depois no programa de acesso expandido; no caso 2, um episódio hipertensivo após a primeira injeção levou a reduzir a dose inicial para metade [159].

Fonte: Tabela 1 de [159].

Ambas tiveram menstruações nos primeiros 6 meses de tratamento. O caso 1 teve uma gravidez não planeada aos 22 anos, interrompida, e uma gravidez planeada aos 33 anos, ao fim de 16 anos de metreleptina e sem insulina; às 36 semanas surgiu hipertensão e às 37 proteinúria, com suspeita de pré-eclâmpsia, e o parto foi induzido e terminou em cesariana por indicação fetal, com um rapaz de 3785 g saudável [159]. O caso 2 engravidou durante o ensaio; a metformina foi suspensa e a metreleptina mantida na dose pré-concecional; a PTGO às 24 semanas foi anormal e a insulina subiu de 75 U/dia até 210 U/dia no terceiro trimestre; o parto foi induzido às 37 semanas por feto grande e complicou-se de distocia de ombros, com um recém-nascido de 4350 g com paralisia de Erb, duas paragens cardíacas, pneumotórax e três semanas de ventilação, que ficou apenas com fraqueza residual do braço esquerdo [159]. Ambas amamentaram sob metreleptina, o caso 2 durante 6 meses, sem efeitos aparentes nos lactentes [159]. Ao fim de 14 anos, o caso 2 perdeu o controlo metabólico, com anticorpos antimetreleptina (título 1:1250) com atividade neutralizante (título 1:30); a divisão da dose por dois locais e a melhoria da adesão restauraram o controlo com a mesma dose total, apesar da persistência dos anticorpos [159]. A adesão oscilou com o sofrimento psicológico, a dor musculoesquelética e a carga das injeções diárias [159]. As figuras 1 e 3 do artigo, consultadas na página do PubMed Central, acompanham a evolução clínica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13216765/figure/f1/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13216765/figure/f3/) [159].

O caso mostra a resposta metabólica, renal e reprodutiva sustentada à metreleptina na CGL1, a persistência dos riscos obstétricos e o papel da adesão e dos anticorpos na perda de eficácia. A manutenção da metreleptina durante a gravidez e a amamentação seguiu o protocolo de investigação e a diretriz de 2016, mas diverge do RCM europeu, que não recomenda o uso na gravidez; o artigo refere-se à gravidez como contraindicação e data a aprovação europeia de 2016 na discussão, quando o RCM diz «não recomendado» e a autorização é de julho de 2018 [60, 64, 159]. A sugestão dos autores de considerar a cesariana é uma opinião baseada em dois casos [159].

10.2. Lipodistrofia parcial familiar tipo 2: expressividade variável numa família

Duque-Córdoba e colaboradores descreveram em 2026 uma família colombiana com a variante de LMNA c.1444C>T p.(Arg482Trp) em heterozigotia (NM_170707.4), classificada como patogénica (critérios ACMG/AMP PS3, PS4, PM1, PM2, PP1, PP2 e PP3) por exoma e confirmada por Sanger, transmitida pela mãe a gémeos dizigóticos [94, 113]. O probando, um homem de 29 anos filho de pais não consanguíneos e com RCIU, apresentou aos 16 anos um «pescoço alado» por lipoma e regressou sete anos depois com hipertensão, dislipidemia, esteatose e hidronefrose. Tinha face quadrada e assimétrica, lipomatose cervical posterior abundante, não infiltrativa na RM, com limitação da mobilidade, adiposidade troncular com perda relativa de gordura dos membros, hepatomegalia e excesso de peso (96,5 kg, 182 cm, IMC 29,1 kg/m², razão cintura-anca 0,96), osteopenia e esteatose de grau II a III; o colesterol total era 122 mg/dL, o HDL 37, o LDL 36,8 e os TG 241 mg/dL, a insulina em jejum 21,8 μU/mL com índice HOMA-IR de 4,3 e HbA1c limítrofe, e a ALT 68 U/L; foi tratado com losartan, amlodipina e atorvastatina, seguido anualmente por endocrinologia e genética e referenciado à cirurgia plástica [113]. A irmã gémea (59,5 kg; IMC 22,7 kg/m²; razão cintura-anca 0,87) tinha perda de gordura dos membros inferiores com definição muscular acentuada, TG de 698 mg/dL sem tratamento, HDL de 30,5 mg/dL persistentemente baixo sob hipolipemiante, HOMA-IR de 3,7, normoglicemia, ovários de morfologia poliquística sem hiperandrogenismo, ciclos regulares e esteatose de grau III [113]. A mãe, de 68 anos (43,5 kg; IMC 17 kg/m²), tinha adelgaçamento dos quatro membros, veias superficiais visíveis, emaciação muscular distal, dislipidemia ligeira sob tratamento, esteatose aos 62 anos, angina instável com cateterismo aos 65 anos, hipertensão e osteoporose, e foi diagnosticada pela cascata a partir do filho [113]. As figuras do artigo mostram o probando de frente e de perfil, com a lipomatose dorsocervical e a adiposidade troncular (Figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12911963/figure/f0001/), e a mãe, com perda de gordura dos quatro membros e veias proeminentes (Figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12911963/figure/f0003/) [113].

O caso ilustra a expressividade de uma mesma variante do codão 482, modulada pelo sexo, pela idade e pelo estado hormonal: lipomatose cervical e excesso de peso no homem, hipertrigliceridemia grave com IMC normal na mulher jovem, e lipoatrofia com doença coronária na mãe idosa [113]. A apresentação do homem, com IMC de quase 30 kg/m², explica por que razão o diagnóstico pode ser atrasado quando se procura apenas a magreza [5]. A conduta descrita (anti-hipertensores, estatina e seguimento anual) é coerente com as recomendações gerais, mas as diretrizes recomendam também ECG e ecocardiograma ao diagnóstico na FPLD por LMNA, e na hipertrigliceridemia de 698 mg/dL a diretriz indica fibrato e/ou ómega-3 [11, 60].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento específico, a CGL encurta a esperança de vida em 30 anos ou mais, e a maioria dos doentes morre de doença hepática ou de infeção [4, 129]. No Rio Grande do Norte, a idade média à morte foi de 27,1 anos e os anos potenciais de vida perdidos 35,6 ± 16,6 [129]. A CMH é causa de mortalidade precoce, por volta dos 30 anos, e já foi causa de morte aos 19 meses [1]. Na CGL4, a morte súbita cardíaca na adolescência foi descrita em cinco membros de oito famílias [83]. A diretriz de 2016 identifica como principais causas de morte nas lipodistrofias a cardiopatia (cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, enfarte, arritmia), a doença hepática (insuficiência hepática, hemorragia gastrointestinal, carcinoma hepatocelular), a insuficiência renal, a pancreatite aguda e a sépsis [60]. A encefalopatia por BSCL2 leva habitualmente à morte na primeira década [1, 7].

Nas FPLD, a idade mediana à morte foi de 72 anos no registo europeu, contra 27 anos nas formas generalizadas, com mortes sobretudo cardiovasculares e por cancro [127]. Mesmo nos portadores identificados por genótipo no UK Biobank, a mortalidade foi quatro vezes superior à dos não portadores, com insuficiência cardíaca, doença coronária e diabetes mais frequentes [57]. As variantes de LMNA fora do codão 482 aumentam o risco de arritmias e doença de condução [61]. A displasia mandibuloacral, um diferencial, é progressiva mas não reduz necessariamente a sobrevida [102].

A metreleptina altera estas trajetórias: nas duas irmãs belgas com CGL1, a HbA1c, os TG, a albuminúria e as transaminases mantiveram-se controlados durante 20 anos [159]. Numa doente brasileira com CGL2, a interrupção de 36 meses por falta de acesso fez regressar a HbA1c a 11,0 %, as necessidades de insulina a 750 UI/dia, a albuminúria e a CMH (septo de 19 mm, depois de ter regredido para 12 mm), com progressão para cirrose com hipertensão portal; a retoma melhorou o controlo e reduziu a esteatose [112]. Estes dados são de casos individuais e de séries abertas, e a redução de mortalidade estimada em 65 % provém de uma comparação observacional entre grupos não equivalentes [11, 62].

11.2. Vigilância

Na APL, de baixo risco metabólico, o seguimento segue o juízo clínico [60]. Em cada consulta, os PNDS franceses avaliam o peso, a altura, o IMC, a pressão arterial e o tabagismo, o apetite, a alimentação e a atividade física, o estadio pubertário, a adesão e os efeitos adversos, a autovigilância glicémica, as lipodistrofias nos locais de injeção, os sinais de insuficiência hepatocelular e de hipertensão portal, os sinais de surtos de hipertrigliceridemia (xantomas, dor abdominal), os sintomas cardiovasculares (dispneia pela classe da New York Heart Association, dor torácica, palpitações, lipotimias, insuficiência cardíaca, doença arterial periférica), as mialgias, as artralgias, a neuropatia e a distrofia muscular, os ciclos menstruais, o hiperandrogenismo, a contraceção e a fertilidade, e o sofrimento psicológico do doente e da família; a DXA, a bioimpedância e a RM de corpo inteiro fazem-se em regra no centro de referência ou de competência [58, 59]. O consenso brasileiro modula a vigilância pelo subtipo: seguimento cardiovascular intensivo na FPLD2, vigilância hepática apertada na FPLD3 e seguimento individualizado na FPLD1 e no tipo X; recomenda ainda a elastografia ao diagnóstico em primeira linha, porque o FIB-4 isolado (limiar 1,3) subestima provavelmente o risco na FPLD, e o rastreio de aterosclerose subclínica por prova de esforço, cintigrafia, ecocardiograma de stress ou angio-tomografia coronária com score de cálcio em casos selecionados [11]. Os doentes com FPLD2 devem ser acompanhados também segundo as recomendações cardiológicas das laminopatias; no contexto da cardiomiopatia por LMNA, os portadores com qualquer alteração eletrocardiográfica fazem ECG, Holter de 24 a 48 horas e avaliação da função ventricular pelo menos anualmente, e os assintomáticos história, exame, ecocardiograma e ECG a cada 1 a 2 anos [13]. Na distrofia de Emery-Dreifuss, a sobreposição metabólica justifica perfil lipídico, HbA1c e glicemia a cada 2 a 3 anos [13, 105]. Na síndrome SHORT, o GeneReviews propõe vigiar o crescimento a cada 6 a 12 meses, a PTGO a cada 5 anos sem diabetes, a glicemia, a insulina e a HbA1c em jejum anualmente a partir dos 10 anos, a pressão intraocular anualmente, a saúde oral a cada 6 meses e a audição a cada 2 a 3 anos [54].

12. Resumo e Considerações Finais

As lipodistrofias genéticas resultam da incapacidade de desenvolver ou manter tecido adiposo funcional, e a sua expressão clínica é a de uma obesidade complicada sem obesidade: resistência à insulina, diabetes, hipertrigliceridemia com pancreatite, MASLD que evolui para cirrose, doença renal, disfunção reprodutiva e doença cardiovascular [5, 60]. A CGL é autossómica recessiva e manifesta-se desde o nascimento com ausência quase total de gordura, hipertrofia muscular, traços acromegaloides, hepatomegalia e hiperfagia; AGPAT2 e BSCL2 explicam a grande maioria dos casos, a CGL2 associa défice intelectual, cardiomiopatia e cirrose mais precoces, a CGL1 quistos ósseos e preservação da gordura mecânica, e a CGL3 e a CGL4 miopatia com CK elevada, esta última com arritmias potencialmente fatais [1, 4, 83]. A variante do exão 7 de BSCL2, c.985C>T no transcrito MANE e c.793C>T na numeração histórica, causa uma encefalopatia letal, e as variantes de ganho de função tóxico do mesmo gene causam doença neurológica dominante sem lipodistrofia [20, 94]. Entre as lipodistrofias com envolvimento neurológico contam-se ainda as formas heterozigóticas de CAV1, com cataratas, e, na neonatal de novo, HAP, e a CANDLE/PRAAS, em que a lipodistrofia é secundária à paniculite, o sistema nervoso central mostra calcificações e défice cognitivo e os inibidores de JAK, fora de indicação e com doses superiores às dos rótulos, induzem remissão em parte dos doentes [22, 23, 132, 143].

A FPLD manifesta-se a partir da puberdade com perda de gordura dos membros e nádegas e acumulação cervicofacial e púbica; LMNA domina as séries clínicas e acrescenta risco arrítmico, sobretudo com variantes fora do codão 482, enquanto PPARG domina as coortes genómicas e associa lipoatrofia menos visível com metabolismo mais grave [11, 57, 61]. As formas por PLIN1, CIDEC, LIPE, AKT2 e MFN2 são raras e têm graus de evidência diferentes, que o consenso ECLip e o ClinGen ajudam a ponderar; CIDEC, e não CIDEA, é o gene da FPLD5 [5, 85]. A prevalência genética mínima de FPLD monogénica no UK Biobank, de 1 em 15 820 adultos, nenhum dos quais com diagnóstico clínico, e a mortalidade quatro vezes superior desses portadores mostram que a doença está subdiagnosticada, sobretudo nos homens [57].

O diagnóstico é clínico e metabólico, apoiado na antropometria, na DXA e na RM, e confirmado por painel multigénico com análise de número de cópias; um resultado negativo não exclui a doença, a leptina não estabelece nem exclui o diagnóstico, a adiponectina alta argumenta contra ele, e o transcrito de referência deve constar do relatório, porque BSCL2 e PPARG têm numerações históricas diferentes das MANE [5, 11, 60, 94]. O tratamento assenta na dieta equilibrada sem sobrealimentação, no exercício após avaliação cardíaca, na gestão intensiva da diabetes (metformina, insulinas concentradas, tiazolidinedionas nas formas parciais, GLP-1RA, tirzepatido e iSGLT2 com dados observacionais) e da dislipidemia, e na evicção dos estrogénios orais [60, 151, 162]. A metreleptina é a primeira linha na lipodistrofia generalizada, com indicação nos EUA, na UE, no Japão e no Brasil, e está autorizada para a forma parcial na UE a partir dos 12 anos após falência da terapêutica padrão, mas não nos EUA, onde o ensaio aleatorizado METRE-PL ainda não tem resultados publicados [63, 64, 181]. As terapêuticas anti-APOC3 reduzem os TG, mas na FPLD só o volanesorsen tem autorização, e apenas no Brasil, e o agonista do recetor da leptina mibavademab está em fase 3 na forma generalizada [171, 173, 179].

A vigilância anual da glicemia, dos lípidos, do fígado, do rim, da pressão arterial e, na CGL, do coração, o seguimento cardiológico específico das laminopatias, o aconselhamento genético com teste em cascata, o planeamento da contraceção e da gravidez e o apoio psicológico completam o cuidado, que deve organizar-se em centros com experiência, ligados à Endo-ERN e ao ECLip [5, 11, 60, 68]. Os protocolos franceses de 2021 e 2022 dão a este cuidado uma forma operacional, com metformina desde a pré-diabetes, alvos de LDL estratificados pelo risco, limiares de referenciação hepática, metreleptina validada em reunião pluridisciplinar, vigilância cardíaca dirigida pelo genótipo (Holter na CGL4 e nas variantes de LMNA fora do codão 482) e regras de gravidez, mas divergem entre si no limiar de FIB-4, na repartição de macronutrientes e na conduta perante a CK elevada [58, 59].

13. Referências Bibliográficas

1. Van Maldergem L. Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy [RETIRED CHAPTER, FOR HISTORICAL REFERENCE ONLY]. 2003 Sep 8 [updated 2016 Dec 8; retired 2026 Jun 11]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1212/
2. Orphanet. Congenital generalized lipodystrophy (ORPHA:528). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/528
3. Orphanet. Familial partial lipodystrophy, Dunnigan type (ORPHA:2348). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2348
4. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy syndrome (congenital generalized lipodystrophy). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 852–3.
5. Semple RK, Wabitsch M, Akinci B, Alyaarubi S, Broekema MF, Brown RJ, et al. European Consortium for Lipodystrophies consensus definition and classification framework for monogenic lipodystrophy. J Intern Med. 2026 Sep 1. doi:10.1111/joim.70157
6. GeneGuidance. AGPAT2 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
7. GeneGuidance. BSCL2 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
8. GeneGuidance. CAV1 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
9. GeneGuidance. PTRF (CAVIN1) — registo de gene (sem curadoria clínica) [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
10. GeneGuidance. PCYT1A — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
11. Valerio CM, Viola LF, Guidorizzi NR, Lima JG, Godoy-Matos AF, Hohl A, et al. Brazilian expert consensus on the diagnosis, classification, screening for complications and treatment of familial partial lipodystrophy. Diabetol Metab Syndr. 2025;17(1):186. doi:10.1186/s13098-025-01733-5
12. Orphanet. Familial partial lipodystrophy (ORPHA:98306). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/98306
13. GeneGuidance. LMNA — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
14. GeneGuidance. PPARG — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
15. GeneGuidance. PLIN1 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
16. GeneGuidance. CIDEC — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
17. GeneGuidance. LIPE — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
18. GeneGuidance. AKT2 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
19. GeneGuidance. MFN2 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
20. Ito D. BSCL2-Related Neurologic Disorders / Seipinopathy. 2005 Dec 6 [updated 2018 May 24]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1307/
21. Wang Y, Guo J, Zhang P, Liu F, Li H. Case Report: A case of progressive encephalopathy with or without lipodystrophy caused by BSCL2 variant and literature review. Front Genet. 2025;16:1528563. doi:10.3389/fgene.2025.1528563. PMID 40092559.
22. Garg A, Kircher M, Del Campo M, Amato RS, Agarwal AK. Whole exome sequencing identifies de novo heterozygous CAV1 mutations associated with a novel neonatal onset lipodystrophy syndrome. Am J Med Genet A. 2015;167A(8):1796–806. doi:10.1002/ajmg.a.37115. PMID 25898808.
23. Cetin Gedik K, Lamot L, Romano M, Demirkaya E, Piskin D, Torreggiani S, et al. The 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis and management of autoinflammatory type I interferonopathies: CANDLE/PRAAS, SAVI and AGS. Ann Rheum Dis. 2022;81(5):601–13. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221814. PMID 35086813.
24. Hoff FW, Xing C, Huang CY, Simha V, Brown RJ, Garg A. Genotype-phenotype heterogeneity among patients with lipodystrophy harboring rare POLD1 variants. J Clin Endocrinol Metab. 2026;111(8):2378–88. doi:10.1210/clinem/dgag079. PMID 41742372.
25. GeneGuidance. KCNJ6 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 31.
26. Orphanet. Progressive encephalopathy-severe neurodegeneration-lipodystrophy syndrome (ORPHA:363400). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/363400
27. GeneGuidance. PSMB8 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 31.
28. GeneGuidance. POMP — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 31.
29. GeneGuidance. PSMB9 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 31.
30. GeneGuidance. PSMB10 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 31.
31. GeneGuidance. POLD1 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
32. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #606721: Lipodystrophy, familial partial, type 7; FPLD7 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/606721
33. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #615924: Encephalopathy, progressive, with or without lipodystrophy; PELD [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/615924
34. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #619112: Neuronopathy, distal hereditary motor, autosomal dominant 13; HMND13 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/619112
35. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #256040: Proteasome-associated autoinflammatory syndrome 1; PRAAS1 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/256040
36. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #618048: Proteasome-associated autoinflammatory syndrome 2; PRAAS2 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/618048
37. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #617591: Proteasome-associated autoinflammatory syndrome 3; PRAAS3 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/617591
38. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #619183: Proteasome-associated autoinflammatory syndrome 4; PRAAS4 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/619183
39. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #619175: Proteasome-associated autoinflammatory syndrome 5; PRAAS5 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/619175
40. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #615381: Mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features, and lipodystrophy syndrome; MDPL [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/615381
41. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #620680: Lipodystrophy, congenital generalized, type 5; CGL5 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/620680
42. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #270685: Spastic paraplegia 17, autosomal dominant; SPG17 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/270685
43. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #614098: Keppen-lubinsky syndrome; KPLBS [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/614098
44. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #620796: Proteasome-associated autoinflammatory syndrome 6; PRAAS6 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/620796
45. Orphanet. Familial partial lipodystrophy, Köbberling type (ORPHA:79084). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/79084
46. Orphanet. PPARG-related familial partial lipodystrophy (ORPHA:79083). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/79083
47. Orphanet. PLIN1-related familial partial lipodystrophy (ORPHA:280356). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/280356
48. Orphanet. CIDEC-related familial partial lipodystrophy (ORPHA:435651). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/435651
49. Orphanet. LIPE-related familial partial lipodystrophy (ORPHA:435660). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/435660
50. Orphanet. AKT2-related familial partial lipodystrophy (ORPHA:79085). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/79085
51. Orphanet. Autosomal semi-dominant severe lipodystrophic laminopathy (ORPHA:280365). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/280365
52. Orphanet. Multiple symmetric lipomatosis (ORPHA:2398). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2398
53. Orphanet. Heritable pulmonary arterial hypertension (ORPHA:275777). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/275777
54. Innes AM, Neufeld S, Dyment DA. PIK3R1-Related SHORT Syndrome. 2014 May 15 [updated 2026 Jan 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK201365/
55. de Azevedo Medeiros LB, Cândido Dantas VK, Craveiro Sarmento AS, Agnez-Lima LF, Meireles AL, Xavier Nobre TT, et al. High prevalence of Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy in Rio Grande do Norte State, Northeast Brazil. Diabetol Metab Syndr. 2017;9:80. doi:10.1186/s13098-017-0280-7
56. Chiquette E, Oral EA, Garg A, Araújo-Vilar D, Dhankhar P. Estimating the prevalence of generalized and partial lipodystrophy: findings and challenges. Diabetes Metab Syndr Obes. 2017;10:375–83. doi:10.2147/DMSO.S130810
57. Sharp LN, Colclough K, Murray Leech J, Evans AV, Hattersley AT, Weedon MN, et al. Genotype-first approach reveals monogenic lipodystrophy is underdiagnosed, with health and mortality risks. EBioMedicine. 2026;127:106255. doi:10.1016/j.ebiom.2026.106255
58. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Lipodystrophies généralisées congénitales. Centre de référence des pathologies rares de l'insulino-sécrétion et de l'insulino-sensibilité (PRISIS). Saint-Denis La Plaine: HAS; 2022 dez 12 (texto de 15 de novembro de 2022). Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3391375
59. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Syndrome lipodystrophique de Dunnigan. Centre de référence des pathologies rares de l'insulino-sécrétion et de l'insulino-sensibilité (PRISIS). Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 fev 16. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3236801
60. Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, Dunger D, Garg A, Jack M, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500–11. doi:10.1210/jc.2016-2466
61. Eldin AJ, Akinci B, da Rocha AM, Meral R, Simsir IY, Adiyaman SC, et al. Cardiac phenotype in familial partial lipodystrophy. Clin Endocrinol (Oxf). 2021;94(6):1043–53. doi:10.1111/cen.14426
62. Gilio D, Foss-Freitas M, Oral EA. Clinical Guidance for Lipodystrophy Syndromes: From Diagnosis and Work-Up to Treatment. Curr Diab Rep. 2025;25(1):47. doi:10.1007/s11892-025-01603-4
63. Chiesi USA, Inc. MYALEPT (metreleptin) for injection, for subcutaneous use. Prescribing information. DailyMed setid d3b50bbd-140b-425c-b5ec-d4682aad62bc; versão publicada 2025-03-10. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d3b50bbd-140b-425c-b5ec-d4682aad62bc
64. European Medicines Agency. Myalepta (metreleptin): EPAR — Product Information [Annex I–III]. Chiesi Farmaceutici S.p.A.; EU/1/18/1276. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/myalepta-epar-product-information_en.pdf
65. Tanaka T, Kusakabe T, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Aotani D, Yorifuji T, et al. Practice guideline for lipodystrophy syndromes—clinically important diseases of the Japan Endocrine Society (JES). Endocr J. 2021;68(9):1027–42. doi:10.1507/endocrj.EJ21-0110
66. Lima JG, Valerio CM, Godoy-Matos AF, Carvalho G, Dantas JR, Nunes Salles JE, et al. Pathways to improving the awareness, diagnosis and management of lipodystrophy in Brazil: an expert panel discussion. Diabetol Metab Syndr. 2025;17(1):438. doi:10.1186/s13098-025-01990-4
67. Kim H, Brooks KM, Tang CC, Wakim P, Blake M, Brooks SR, et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Proposed Dosing of the Oral JAK1 and JAK2 Inhibitor Baricitinib in Pediatric and Young Adult CANDLE and SAVI Patients. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(2):364–73. doi:10.1002/cpt.936. PMID 29134648.
68. European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN). Rare Genetic Disorders of Glucose & Insulin Homeostasis (MTG3). Disponível em: https://endo-ern.eu/rare-genetic-disorders-of-glucose-insulin-homeostasis/
69. Orphanet. Acquired generalized lipodystrophy (ORPHA:79086). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/79086
70. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of 2 cases. J Clin Endocrinol Metab. 1954;14(2):193–204. doi:10.1210/jcem-14-2-193
71. Seip M. Lipodystrophy and gigantism with associated endocrine manifestations. A new diencephalic syndrome? Acta Paediatr. 1959;48:555–74.
72. Seip M, Trygstad O. Generalized lipodystrophy. Arch Dis Child. 1963;38:447–53. doi:10.1136/adc.38.201.447. PMID 14065985.
73. Fu M, Kazlauskaite R, Baracho MF, et al. Mutations in Gng3lg and AGPAT2 in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy and Brunzell syndrome: phenotype variability suggests important modifier effects. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2916–22. PMID 15181077.
74. Dunnigan MG, Cochrane MA, Kelly A, Scott JW. Familial lipoatrophic diabetes with dominant transmission. A new syndrome. Q J Med. 1974;43(169):33–48. doi:10.1093/oxfordjournals.qjmed.a067376
75. Shackleton S, Lloyd DJ, Jackson SN, Evans R, Niermeijer MF, Singh BM, et al. LMNA, encoding lamin A/C, is mutated in partial lipodystrophy. Nat Genet. 2000;24(2):153–6. doi:10.1038/72807
76. Hegele RA, Anderson CM, Wang J, Jones DC, Cao H. Association between nuclear lamin A/C R482Q mutation and partial lipodystrophy with hyperinsulinemia, dyslipidemia, hypertension, and diabetes. Genome Res. 2000;10(5):652–8. doi:10.1101/gr.10.5.652
77. Barroso I, Gurnell M, Crowley VE, Agostini M, Schwabe JW, Soos MA, et al. Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature. 1999;402(6764):880–3. doi:10.1038/47254
78. Magré J, Delépine M, Khallouf E, Gedde-Dahl T Jr, Van Maldergem L, Sobel E, et al. Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy on chromosome 11q13. Nat Genet. 2001;28(4):365–70. doi:10.1038/ng585
79. Agarwal AK, Arioglu E, De Almeida S, Akkoc N, Taylor SI, Bowcock AM, et al. AGPAT2 is mutated in congenital generalized lipodystrophy linked to chromosome 9q34. Nat Genet. 2002;31(1):21–3. doi:10.1038/ng880
80. Banhos MEH, Vasconcelos MC, Ribeiro EM. Lipodistrofia congênita de Berardinelli-Seip. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 239–41.
81. Kim CA, Delépine M, Boutet E, El Mourabit H, Le Lay S, Meier M, et al. Association of a homozygous nonsense caveolin-1 mutation with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1129–34. doi:10.1210/jc.2007-1328
82. Hayashi YK, Matsuda C, Ogawa M, Goto K, Tominaga K, Mitsuhashi S, et al. Human PTRF mutations cause secondary deficiency of caveolins resulting in muscular dystrophy with generalized lipodystrophy. J Clin Invest. 2009;119(9):2623–33. doi:10.1172/JCI38660
83. Rajab A, Straub V, McCann LJ, Seelow D, Varon R, Barresi R, et al. Fatal cardiac arrhythmia and long-QT syndrome in a new form of congenital generalized lipodystrophy with muscle rippling (CGL4) due to PTRF-CAVIN mutations. PLoS Genet. 2010;6(3):e1000874. doi:10.1371/journal.pgen.1000874
84. George S, Rochford JJ, Wolfrum C, Gray SL, Schinner S, Wilson JC, et al. A family with severe insulin resistance and diabetes due to a mutation in AKT2. Science. 2004;304(5675):1325–8. doi:10.1126/science.1096706
85. Rubio-Cabezas O, Puri V, Murano I, Saudek V, Semple RK, Dash S, et al. Partial lipodystrophy and insulin resistant diabetes in a patient with a homozygous nonsense mutation in CIDEC. EMBO Mol Med. 2009;1(5):280–7. doi:10.1002/emmm.200900037
86. Gandotra S, Le Dour C, Bottomley W, Cervera P, Giral P, Reznik Y, et al. Perilipin deficiency and autosomal dominant partial lipodystrophy. N Engl J Med. 2011;364(8):740–8. doi:10.1056/NEJMoa1007487
87. Albert JS, Yerges-Armstrong LM, Horenstein RB, et al. Null mutation in hormone-sensitive lipase gene and risk of type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;370(24):2307–15. doi:10.1056/NEJMoa1315496. PMID 24848981.
88. Lamari F, Rossignol F, Mitchell GA. Disorders of Intracellular Triglyceride and Phospholipid Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 35, secções 35.1 (incl. caixa «Lipodystrophies»), 35.2, 35.3.2 e lista de referências. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_35
89. Payne F, Lim K, Girousse A, et al. Mutations disrupting the Kennedy phosphatidylcholine pathway in humans with congenital lipodystrophy and fatty liver disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(24):8901–6. doi:10.1073/pnas.1408523111. PMID 24889630.
90. Rocha N, Bulger DA, Frontini A, Titheradge H, Gribsholt SB, Knox R, et al. Human biallelic MFN2 mutations induce mitochondrial dysfunction, upper body adipose hyperplasia, and suppression of leptin expression. eLife. 2017;6:e23813. doi:10.7554/eLife.23813
91. Oral EA, Simha V, Ruiz E, Andewelt A, Premkumar A, Snell P, et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med. 2002;346(8):570–8. doi:10.1056/NEJMoa012437
92. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: BLA 125390 MYALEPT (metreleptin). Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=125390
93. Lambadiari V, Bargiota A, Kanaka-Gantenbein C, Kotsa K, Tigas S, Mousleh Z, et al. Clinical Guidelines for the Diagnosis and Management of Generalized and Partial Lipodystrophies: A Position Statement Endorsed by the Hellenic Endocrine Society. Endocr Pract. 2026;32(6):1008–16. doi:10.1016/j.eprac.2026.02.014
94. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61–8. doi:10.1002/humu.23348
95. Akinci B, Onay H, Demir T, Ozen S, Kayserili H, Akinci G, et al. Natural History of Congenital Generalized Lipodystrophy: A Nationwide Study From Turkey. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(7):2759–67. doi:10.1210/jc.2016-1005
96. Barbosa R, Pinheiro AT, Borges T, Silva ES, Silva JD, Soares AR, et al. Lipodystrophies in Clinical Practice: A Case Series From a Local Health Unit in Portugal. Cureus. 2026;18(2):e103758. doi:10.7759/cureus.103758
97. Guillén-Navarro E, Sánchez-Iglesias S, Domingo-Jiménez R, et al. A new seipin-associated neurodegenerative syndrome. J Med Genet. 2013;50(6):401–9. doi:10.1136/jmedgenet-2013-101525. PMID 23564749.
98. Windpassinger C, Auer-Grumbach M, Irobi J, et al. Heterozygous missense mutations in BSCL2 are associated with distal hereditary motor neuropathy and Silver syndrome. Nat Genet. 2004;36(3):271–6. doi:10.1038/ng1313. PMID 14981520.
99. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical Approach to Inborn Errors of Metabolism in Paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secções 1.1.2.1, 1.5.2.3, 1.6.2, 1.6.7, 1.6.12.
100. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Wiedemann-Rautenstrauch syndrome (neonatal progeroid syndrome). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 182–5.
101. Orphanet. PPARG-associated congenital generalized lipodystrophy (ORPHA:696242). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/696242
102. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Mandibuloacral dysplasia (MIM 248370, 608612). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 695–8.
103. Firth HV, Hurst JA. Diabetes mellitus. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 390–3.
104. Sewerin S, Aurnhammer C, Hamed M, Revêchon G, Schönauer R, Findeisen C, et al. The risk of nephrotic range proteinuria and kidney failure in primary laminopathies is genotype specific. JCI Insight. 2026;11(18):e192062. doi:10.1172/jci.insight.192062
105. Anum, Li X, Brown RJ, Garg A. Emery-Dreifuss muscular dystrophy and familial partial lipodystrophy, Dunnigan variety due to heterozygous LMNA variants. J Endocr Soc. 2026;10(7):bvag128. doi:10.1210/jendso/bvag128
106. Firth HV, Hurst JA. Limb–girdle muscular dystrophies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 476–9.
107. Laver TW, Patel KA, Colclough K, et al. PLIN1 haploinsufficiency is not associated with lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(9):3225–30. doi:10.1210/jc.2017-02662. PMID 30020498.
108. Jéru I, Vantyghem MC, Bismuth E, et al. Diagnostic challenge in PLIN1-associated familial partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(12):6025–32. doi:10.1210/jc.2019-00849. PMID 31504636.
109. Patni N, Xing C, Huang CY, Brown RJ, Garg A. Novel Homozygous Variants in CIDEC and WRN in a Young Female with Lipodystrophy and Thyroid Cancer. Int J Mol Sci. 2026;27(2):646. doi:10.3390/ijms27020646
110. Zolotov S, Xing C, Mahamid R, Shalata A, Sheikh-Ahmad M, Garg A. Homozygous LIPE mutation in siblings with multiple symmetric lipomatosis, partial lipodystrophy, and myopathy. Am J Med Genet A. 2017;173(1):190–4. doi:10.1002/ajmg.a.37880
111. Sollier C, et al. LIPE-related lipodystrophic syndrome: clinical features and disease modeling using adipose stem cells. Eur J Endocrinol. 2021;184(1):155–68. doi:10.1530/EJE-20-1013. PMID 33112291.
112. Sued Leão I, Rodrigues Dantas J, Galvão S, Rodacki M, Zajdenverg L. Long-Term Clinical Experience With Metreleptin in a Brazilian Patient With Congenital Generalized Lipodystrophy Type 2. JCEM Case Rep. 2025;3(10):luaf185. doi:10.1210/jcemcr/luaf185
113. Duque-Cordoba PA, Diaz-Ordoñez L, Carvajal-Del-Castillo L, Marmolejo D, Leal AF, Pachajoa H. Variable Expressivity in Type 2 Familial Partial Lipodystrophy Related to a Pathogenic LMNA Variant R482: Maternal Transmission to Non-Identical Twins. Appl Clin Genet. 2026;19:570428. doi:10.2147/TACG.S570428
114. Celik Guler M, Foss-Freitas MC, Simsir IY, Yosef M, Ashmus M, Khalatbari S, et al. Unraveling the natural history of lipodystrophy syndromes: insights from the prospective LD-Lync study. J Endocr Soc. 2026;10(8):bvag155. doi:10.1210/jendso/bvag155
115. Friguls B, Coroleu W, del Alcazar R, Hilbert P, Van Maldergem L, Pintos-Morell G. Severe cardiac phenotype of Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy in an infant with homozygous E189X BSCL2 mutation. Eur J Med Genet. 2009;52(1):14–6. doi:10.1016/j.ejmg.2008.10.006. PMID 19041432.
116. Brown RJ, Akinci B, Al Yaarubi S, Bismuth E, Cappa M, Deeb A, et al. The clinical approach to child and adolescent patients with lipodystrophy: a series of international case discussions. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1597053. doi:10.3389/fendo.2025.1597053
117. Van Maldergem L, Magré J, Khallouf TE, Gedde-Dahl T Jr, Delépine M, Trygstad O, et al. Genotype-phenotype relationships in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. J Med Genet. 2002;39(10):722–33. doi:10.1136/jmg.39.10.722
118. Simha V, Garg A. Phenotypic heterogeneity in body fat distribution in patients with congenital generalized lipodystrophy caused by mutations in the AGPAT2 or seipin genes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5433–7. doi:10.1210/jc.2003-030835. PMID 14602785.
119. Simha V, Agarwal AK, Aronin PA, Iannaccone ST, Garg A. Novel subtype of congenital generalized lipodystrophy associated with muscular weakness and cervical spine instability. Am J Med Genet A. 2008;146A(18):2318–26. doi:10.1002/ajmg.a.32457. PMID 18698612.
120. Karhan AN, Zammouri J, Auclair M, Capel E, Apaydin FD, Ates F, et al. Biallelic CAV1 null variants induce congenital generalized lipodystrophy with achalasia. Eur J Endocrinol. 2021;185(6):841–54. doi:10.1530/EJE-21-0915. PMID 34643546.
121. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University School of Medicine. MIM Number #612526: Lipodystrophy, congenital generalized, type 3; CGL3 [acesso 2026-10-31]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/612526
122. Akinci G, Topaloglu H, Demir T, et al. Clinical spectra of neuromuscular manifestations in patients with lipodystrophy: a multicenter study. Neuromuscul Disord. 2017;27(10):923–30. doi:10.1016/j.nmd.2017.05.015. PMID 28754454.
123. Mann JP, Savage DB. What lipodystrophies teach us about the metabolic syndrome. J Clin Invest. 2019;129(10):4009–21. doi:10.1172/JCI129190. PMID 31380809.
124. Wahbi K, et al. Development and validation of a new risk prediction score for life-threatening ventricular tachyarrhythmias in laminopathies. Circulation. 2019;140(4):293–302. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039410. PMID 31155932.
125. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Laminopathies avec présentation cardiaque. Centre de référence des maladies cardiaques héréditaires ou rares; Centre de référence des maladies neuromusculaires Nord/Est/Ile de France; Filière nationale de santé CARDIOGEN. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2022 dez 13 (versão de 21 de outubro de 2022). Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3389363
126. Pappas D, Kostoglou-Athanassiou I, Troupis G, Mastorakos G. Lipodystrophies and female reproduction: pathophysiology, clinical spectrum, and management across the reproductive lifespan. Hormones (Athens). 2026 Sep 24. doi:10.1007/s42000-026-00824-w
127. Ceccarini G, Vatier C, Akinci B, Belalem I, Broekema M, Csajbok E, et al. Epidemiological and clinical data from the European Lipodystrophy Registry. Eur J Endocrinol. 2025;193(5):685–703. doi:10.1093/ejendo/lvaf214
128. Cook K, Adamski K, Gomes A, Tuttle E, Kalden H, Cochran E, et al. Effects of Metreleptin on Patient Outcomes and Quality of Life in Generalized and Partial Lipodystrophy. J Endocr Soc. 2021;5(4):bvab019. doi:10.1210/jendso/bvab019
129. Lima JG, Nobrega LHC, Lima NN, Dos Santos MCF, Silva PHD, Baracho MFP, et al. Causes of death in patients with Berardinelli-Seip congenital generalized lipodystrophy. PLoS One. 2018;13(6):e0199052. doi:10.1371/journal.pone.0199052
130. Schrauwen I, Szelinger S, Siniard AL, Kurdoglu A, Corneveaux JJ, Malenica I, et al. A Frame-Shift Mutation in CAV1 Is Associated with a Severe Neonatal Progeroid and Lipodystrophy Syndrome. PLoS One. 2015;10(7):e0131797. doi:10.1371/journal.pone.0131797. PMID 26176221.
131. Ohmura K. Nakajo-Nishimura syndrome and related proteasome-associated autoinflammatory syndromes. J Inflamm Res. 2019;12:259–65. doi:10.2147/jir.s194098. PMID 31576159.
132. Winkler CW, Schwarz B, Williams K, Alehashemi S, Foliaki ST, Snow J, et al. Proteasome mutations associated with CANDLE syndrome cause altered neuronal development by dysregulating polyamine synthesis. J Clin Invest. 2026;136(19):e199140. doi:10.1172/jci199140. PMID 42550603.
133. Wijngaard R, van der Made CI, Kalkan Uçar S, Ramakrishnan G, Wang M, Brand J, et al. Monoallelic PSMB8 variants cause PRAAS with immunodeficiency through impaired immunoproteasome assembly. Am J Hum Genet. 2026;113(6):1214–32. doi:10.1016/j.ajhg.2026.04.015. PMID 42167218.
134. Gordon LB, Brown WT, Collins FS. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. 2003 Dec 12 [updated 2025 Mar 13]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1121/
135. Oshima J, Hisama FM. Werner Syndrome. 2002 Dec 2 [updated 2026 Mar 25]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/
136. GeneGuidance. POLR3A — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 31.
137. Orphanet. Progeroid and marfanoid aspect-lipodystrophy syndrome (ORPHA:300382). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/300382
138. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Marfan syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 658–65.
139. Han B, Copeland CA, Kawano Y, Rosenzweig EB, Austin ED, Shahmirzadi L, et al. Characterization of a caveolin-1 mutation associated with both pulmonary arterial hypertension and congenital generalized lipodystrophy. Traffic. 2016;17(12):1297–312. doi:10.1111/tra.12452. PMID 27717241.
140. Sun Y, Zhang Q, Huang Y, Liu X. A rare case of multi-system involvement and hereditary pulmonary hypertension caused by de novo heterozygous CAV1 mutation in a pediatric patient. Children (Basel). 2026;13(5):694. doi:10.3390/children13050694. PMID 42194220.
141. Agarwal AK, Xing C, DeMartino GN, Mizrachi D, Hernandez MD, Sousa AB, et al. PSMB8 encoding the β5i proteasome subunit is mutated in joint contractures, muscle atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-induced lipodystrophy syndrome. Am J Hum Genet. 2010;87(6):866–72. doi:10.1016/j.ajhg.2010.10.031. PMID 21129723.
142. Wolfgramm S, Alehashemi S, Wendlandt M, Thiel FG, de Jesus AA, Papendorf JJ, et al. A de novo dominant-negative PSMB8 mutation causes severe CANDLE/PRAAS due to arrested proteasome biogenesis. Ann Rheum Dis. 2026;85(4):715–29. doi:10.1016/j.ard.2025.10.021. PMID 41253591.
143. Sanchez GAM, Reinhardt A, Ramsey S, Wittkowski H, Hashkes PJ, Berkun Y, et al. JAK1/2 inhibition with baricitinib in the treatment of autoinflammatory interferonopathies. J Clin Invest. 2018;128(7):3041–52. doi:10.1172/jci98814. PMID 29649002.
144. Vahabi SM, Pourgholi E, Leblebici CB, Crisler WJ, Heidari S, Tung JK. JAK inhibitor therapy in CANDLE syndrome: a systematic review of clinical outcomes in 46 patients. Eur J Pediatr. 2026;185(8):637. doi:10.1007/s00431-026-07293-8. PMID 42547647.
145. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Mandibuloacral dysplasia. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 178–81.
146. Firth HV, Hurst JA. Hypertrichosis. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 178–81.
147. Somali M, Korakas E, Pizirtzidou E, Efstathiadou ZA, Sapranidis M, Mouslech Z. Case Report: Metreleptin treatment enables successful pregnancy in a female with congenital generalized lipodystrophy. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1715799. doi:10.3389/fendo.2025.1715799
148. Gonzaga-Jauregui C, Ge W, Staples J, Van Hout C, Yadav A, Colonie R, et al. Clinical and Molecular Prevalence of Lipodystrophy in an Unascertained Large Clinical Care Cohort. Diabetes. 2020;69(2):249–58. doi:10.2337/db19-0447
149. ClinicalTrials.gov. NCT07412028 — Genetic severe insulin resistance among women with PCOS (AP-HP). https://clinicaltrials.gov/study/NCT07412028
150. ClinicalTrials.gov. NCT02527343 — BROADEN: volanesorsen in FPLD (resultados no registo). https://clinicaltrials.gov/study/NCT02527343
151. Mandour MO, Stears A, Van Der Klaauw A, Flanagan C, Gaff L, Jenkins C, et al. Evaluating the therapeutic impact of tirzepatide in people with partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2026;111(9):e2146–53. doi:10.1210/clinem/dgag126
152. Orphanet. Acquired partial lipodystrophy (ORPHA:79087). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/79087
153. GeneGuidance. ZMPSTE24 — curadoria clínica do gene [base de dados local]. Consultado 2026 Oct 10.
154. Orphanet. Mandibular hypoplasia-deafness-progeroid features-lipodystrophy syndrome (ORPHA:363649). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/363649
155. Diniz MAN, Pinto CX, Ribeiro EM, Carvalho EDF. Cutis laxa. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 273–7.
156. Firth HV, Hurst JA. Marfan's syndrome. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 484–9.
157. Jones KL, Jones MC, del Campo M. SHORT syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 116–7.
158. ClinicalTrials.gov. NCT03900286 — Low energy diet in FPLD and diabetes. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03900286
159. Van der Borght E, Van der Schueren B, Vangoitsenhoven R, Cassiman D, Akinci B, Brown RJ, et al. Case Report: Twenty years of metreleptin therapy in congenital generalized lipodystrophy type 1: the longest reported follow-up to date. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1815903. doi:10.3389/fendo.2026.1815903
160. Meral R, Celik Guler M, Kaba D, Prativadi J, Frontera ED, Foss-Freitas MC, et al. Metabolic Improvements With Tirzepatide in Lipodystrophy: A Novel Option? Diabetes Care. 2025;48(5):756–62. doi:10.2337/dc24-2408
161. ClinicalTrials.gov. NCT07091734 — Tirzepatide for partial lipodystrophy. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07091734
162. Robert L, Belalem I, Vigouroux C, Dupuis H, Vantyghem MC, Simonson M, et al. Efficacy and Safety of SGLT2 Inhibitors in Patients With Genetic Lipodystrophy: A Real-Life Experience From a National Reference Network. Diabetes Obes Metab. 2026. doi:10.1111/dom.71126
163. Kozusko K, Tsang V, Bottomley W, et al. Clinical and molecular characterization of a novel PLIN1 frameshift mutation identified in patients with familial partial lipodystrophy. Diabetes. 2015;64(1):299–310. doi:10.2337/db14-0104. PMID 25114292.
164. ClinicalTrials.gov. NCT02430077 — Obeticholic acid for lipodystrophy. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02430077
165. Viatris Specialty LLC. LYRICA (pregabalin) capsules and oral solution. Prescribing information. DailyMed setid d4734e7d-5079-455e-8ff5-8f4539c998a9; versão 2025-09-29. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d4734e7d-5079-455e-8ff5-8f4539c998a9
166. ANI Pharmaceuticals, Inc. Duloxetine delayed-release capsules. Prescribing information. DailyMed setid fb37745f-fb40-4f7f-8143-ea1874c38e1b; versão 2026-10-19. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fb37745f-fb40-4f7f-8143-ea1874c38e1b
167. Ebihara K, Hata T, Sato Y, Miyano M. Postmarketing Surveillance of the Safety and Effectiveness of Metreleptin in Patients with Lipodystrophy in Japan. J Endocr Soc. 2026;10(2):bvaf216. doi:10.1210/jendso/bvaf216
168. European Medicines Agency. Medicines data e Myalepta — procedural steps taken and scientific information after authorisation. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/myalepta
169. Oral EA, Garg A, Tami J, Huang EA, O'Dea LSL, Schmidt H, et al. Assessment of efficacy and safety of volanesorsen for treatment of metabolic complications in patients with familial partial lipodystrophy: Results of the BROADEN study. J Clin Lipidol. 2022;16(6):833–49. doi:10.1016/j.jacl.2022.08.008
170. European Medicines Agency. Waylivra (volanesorsen): EPAR — Product Information. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/waylivra-epar-product-information_en.pdf
171. PTC Therapeutics, Inc. Brazilian Regulatory Authority Grants Approval for Waylivra® for Familial Partial Lipodystrophy [comunicado de imprensa, PRNewswire]. 2022 Dec 1. Disponível em: https://www.biopharmawatch.com/news/PTCT/brazilian-regulatory-authority-grants-approval-for-waylivra-for-familial-partial-lipodystr-ptct-20221201
172. Núcleo de Assessoria Técnica em Ações de Saúde (NATJUS), Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro. Parecer técnico — volanesorsena sódica, hipertrigliceridemia, pancreatite [Parecer 0106/2025, datado de 29-01-2024]. Disponível em: https://static.trf2.jus.br/nas-internet/documento/comite-estadual-saude/pareceres/2025/parecer-0106-2025.pdf
173. Ionis Pharmaceuticals, Inc. TRYNGOLZA (olezarsen) injection, for subcutaneous use. Prescribing information. DailyMed setid 0f51aa8e-8475-8cf9-e063-6394a90a6848; versão 2026-07-06. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0f51aa8e-8475-8cf9-e063-6394a90a6848
174. Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. REDEMPLO (plozasiran) injection, for subcutaneous use. Prescribing information. DailyMed setid 7fd37993-f85a-4af1-8bbe-133299f226ed; versão 2026-08-31. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7fd37993-f85a-4af1-8bbe-133299f226ed
175. Brown RJ, et al. SUN-253 The Impact of Mibavademab, a Novel Leptin Receptor Agonist, on Metabolic Parameters in Individuals with Generalized Lipodystrophy [resumo de congresso, ENDO 2025]. J Endocr Soc. 2025;9(Suppl 1). PMC12545117
176. ClinicalTrials.gov. NCT04159415 — REGN4461 (mibavademab) in generalized lipodystrophy, phase 2 (resultados no registo). https://clinicaltrials.gov/study/NCT04159415
177. ClinicalTrials.gov. NCT05088460 — REGN4461 in familial partial lipodystrophy, phase 2 (terminado; resultados no registo). https://clinicaltrials.gov/study/NCT05088460
178. ClinicalTrials.gov. NCT06548100 — Switching from metreleptin to mibavademab in GL (concluído). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06548100
179. ClinicalTrials.gov. NCT07220785 — LAGO: phase 3 mibavademab in GL. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07220785
180. ClinicalTrials.gov. NCT04710056 — Expanded access to REGN4461. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04710056
181. ClinicalTrials.gov. NCT05164341 — 12-Month Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Metreleptin in Partial Lipodystrophy (Chiesi). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05164341
182. HCPLive. METRE-PL data: severe metabolic disease burden in FPLD despite standard therapy [notícia sobre resumo ENDO 2026 de Oral EA, Fourman LT, Montenegro RM Jr, et al.]. 2026 Jun 24. Disponível em: https://www.hcplive.com/view/metre-pl-data-severe-metabolic-disease-burden-fpld-despite-standard-therapy
183. ClinicalTrials.gov. NCT06502990 — Phase 3b metreleptin in patients <6 years with GL (terminated). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06502990
184. ClinicalTrials.gov. NCT06679270 — Open-label Extension of APG-20 (metreleptin, PL). https://clinicaltrials.gov/study/NCT06679270
185. ClinicalTrials.gov. NCT06484868 — Phase IV post-authorisation efficacy study of metreleptin in partial lipodystrophy. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06484868
186. ClinicalTrials.gov. NCT05470504 — Pegvisomant in severe insulin resistance. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05470504
187. ClinicalTrials.gov. NCT05419037 — Natural history of pregnancy in metreleptin-treated vs untreated lipodystrophy (NIDDK). https://clinicaltrials.gov/study/NCT05419037
188. ClinicalTrials.gov. NCT02325674 — MEASuRE: Metreleptin Effectiveness And Safety Registry. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02325674
189. ClinicalTrials.gov. NCT03553420 — Registry for Patients With Lipodystrophy (ECLip, Ulm). https://clinicaltrials.gov/study/NCT03553420
190. ClinicalTrials.gov. NCT02262806 e NCT02262832 — Compassionate use of metreleptin (NIDDK). https://clinicaltrials.gov/study/NCT02262806
191. Martin KA, Anderson RR, Chang RJ, Ehrmann DA, Lobo RA, Murad MH, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1233–57. doi:10.1210/jc.2018-00241. PMID: 29522147.
192. European Medicines Agency. Cyproterone-containing medicinal products: Article 31 referral – restrictions in use of cyproterone due to meningioma risk (PRAC 13/02/2020; CMDh 25/03/2020). Amsterdam: EMA; 2020. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/cyproterone-containing-medicinal-products
193. Camber Pharmaceuticals, Inc. Clomiphene citrate tablets, USP. Prescribing information. DailyMed setid 54f608de-6f14-4120-819e-aeb9350c3070; versão 2026-09-02. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=54f608de-6f14-4120-819e-aeb9350c3070
194. Kanazawa N, Ishii T, Takita Y, Nishikawa A, Nishikomori R. Efficacy and safety of baricitinib in Japanese patients with autoinflammatory type I interferonopathies (NNS/CANDLE, SAVI, And AGS). Pediatr Rheumatol Online J. 2023;21(1):38. doi:10.1186/s12969-023-00817-8. PMID 37087470.
195. ClinicalTrials.gov. NCT04517253 — A Study of Baricitinib (LY3009104) in Adult and Pediatric Japanese Participants With NNS/CANDLE, SAVI, and AGS (Eli Lilly and Company); estado: terminado, com resultados publicados no registo. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04517253. Consultado 2026 Oct 31.
196. Cetin Gedik K, Ortega-Villa AM, Materne G, Rastegar A, Montealegre Sanchez GA, Reinhardt A, et al. Disease flares with baricitinib dose reductions and development of flare criteria in patients with CANDLE/PRAAS. Ann Rheum Dis. 2024;83(9):1181–8. doi:10.1136/ard-2023-225463. PMID 38653530.
197. Eli Lilly and Company. OLUMIANT (baricitinib) tablets, for oral use. Prescribing information. DailyMed setid 866e9f35-9035-4581-a4b1-75a621ab55cf; versão 2026-10-09. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=866e9f35-9035-4581-a4b1-75a621ab55cf
198. European Medicines Agency. Olumiant (baricitinib): EPAR — Product Information [Annex I–III]. Eli Lilly Nederland B.V.; EU/1/16/1170. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_en.pdf
199. Rajab A, Bappal B, Al-Shaikh H, Al-Khusaibi S, Mohammed AJ. Common autosomal recessive diseases in Oman derived from a hospital-based registry. Community Genet. 2005;8(1):27–30. doi:10.1159/000083334. PMID 15767751.
200. Purizaca-Rosillo ND, Benites-Cóndor YE, Abarca Barriga H, Del Águila Villar C, Chávez Pastor M, Franco Palacios L, et al. High prevalence of congenital generalized lipodystrophy in Piura, Peru. Intractable Rare Dis Res. 2020;9(1):58–60. doi:10.5582/irdr.2020.01004
201. Orphanet. Congenital generalized lipodystrophy type 1 (ORPHA:696189). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/696189
202. Orphanet. Congenital generalized lipodystrophy type 2 (ORPHA:696289). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/696289
203. Orphanet. Congenital generalized lipodystrophy type 3 (ORPHA:696206). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/696206
204. Miranda DM, Wajchenberg BL, Calsolari MR, et al. Novel mutations of the BSCL2 and AGPAT2 genes in 10 families with Berardinelli-Seip congenital generalized lipodystrophy syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(4):512–7. doi:10.1111/j.1365-2265.2009.03532.x. PMID 19226263.
205. ClinicalTrials.gov. NCT06107439 — Inflammatory state in non-diabetic Dunnigan subjects, Réunion. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06107439