Linfo-histiocitose Hemofagocítica Primária (Familiar e Síndromes Associadas)

Classe de erros inatos da imunidade em que um defeito hereditário da citotoxicidade dependente de grânulos, da regulação da apoptose ou do inflamassoma conduz a uma hiperinflamação mediada por linfócitos T e macrófagos ativados, letal sem imunoquimioterapia e transplante de células progenitoras hematopoiéticas: linfo-histiocitose hemofagocítica familiar tipos 1 a 5, síndrome de Griscelli tipo 2, síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Hermansky-Pudlak tipos 2 e 10, doenças linfoproliferativas ligadas ao X tipos 1 (doença de Duncan) e 2, e outras entidades da classificação IUIS com HLH como traço major.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Entidades da classe

O número, a herança autossómica recessiva e o locus da FHL1 foram confirmados na entrada OMIM 267700, cujo prefixo «%» designa um fenótipo mendeliano de base molecular desconhecida [16]. Os números de fenótipo e de gene das restantes entidades da tabela, a herança e as citobandas coincidem com as entradas OMIM respetivas, que atribuem herança autossómica recessiva às formas FHL2 a FHL5, à GS2, à CHS, ao HPS2 e ao HPS10, e herança recessiva ligada ao X à XLP1 e à XLP2 [22–41]. O OMIM marca o HPS10 com o sinal «?», que identifica uma relação fenótipo-gene provisória, porque a entrada assenta num único doente [37]. A entrada da FHL5 regista apenas a herança autossómica recessiva; a forma dominante por variantes dominantes-negativas de STXBP2 provém do GeneReviews e da IUIS e é descrita na secção 2.5 [1, 3, 29]. As citobandas coincidem também com as do NCBI Gene; o UNC13D situa-se em 17q25.1 nas duas bases, e o valor 17q25.3 de uma base secundária não se confirma [26, 42]. O Oxford Desk Reference atribui a perforina a «16q22.2», o que é um erro; o PRF1 está em 10q22.1 [1, 43].

1. Introdução

1.1. O fenótipo HLH e a distinção entre formas primárias e secundárias

A linfo-histiocitose hemofagocítica é um fenótipo de doença crítica causado pela ativação tóxica e descontrolada de células imunes, cujas manifestações resultam da infiltração da medula óssea, do fígado, do baço e do cérebro por linfócitos T e macrófagos hiperativados que segregam citocinas pró-inflamatórias [1]. O fenótipo pode ser adquirido ou hereditário. As formas hereditárias, também chamadas primárias ou genéticas, resultam de variantes em genes da citotoxicidade linfocitária dependente de grânulos, da ativação do inflamassoma ou de outras funções imunes; a designação «HLH familiar» reserva-se para o subconjunto causado por variantes bialélicas em PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2, os quatro genes que regulam a via dos grânulos citotóxicos [1]. A HLH não familiar, também designada secundária, adquirida ou reativa, associa-se a infeção, doença autoimune, neoplasia ou doença metabólica, torna-se mais provável com a idade e pode ser autolimitada com o tratamento do desencadeante [1]. A fronteira entre as duas categorias não é nítida: as formas primárias são, na maioria dos episódios, desencadeadas por infeções, sobretudo por herpesvírus, e algumas formas secundárias, como a síndrome de ativação macrofágica (MAS, macrophage activation syndrome) da artrite idiopática juvenil sistémica, partilham o mecanismo final de ativação imune [1, 2]. As recomendações para adultos da Histiocyte Society sublinham que a forma genética predomina nas crianças e as formas secundárias nos adultos [44].

A importância prática da distinção é terapêutica. Na forma primária, a imunoquimioterapia apenas controla a hiperinflamação e o único tratamento curativo é o TCPH alogénico; na forma secundária, o controlo do episódio e do desencadeante pode bastar [1, 12]. No protocolo HLH-94, nenhum doente com doença familiar sobreviveu sem TCPH, enquanto 20% dos doentes, presumivelmente com HLH secundária, permaneceram sem atividade da doença mais de um ano depois de terminar o tratamento sem transplante [45].

1.2. Panorama histórico

Antes da imunoquimioterapia, a HLH familiar era quase uniformemente fatal: numa revisão de 1983 de Janka, 96 de 101 doentes morreram no primeiro ano, com uma sobrevida a longo prazo de 4% [45]. A síndrome linfoproliferativa ligada ao X foi descrita por Purtilo em 1975 e é também conhecida pelo epónimo de doença de Duncan; o registo de XLP criado em 1980 reuniu até 1995 mais de 270 rapazes de 80 famílias, com uma mortalidade de 75% e 70% das mortes antes dos 10 anos [21]. A síndrome de Griscelli foi descrita por Claude Griscelli em 1978 [19]. Os dois doentes da descrição original, não aparentados, tinham albinismo parcial, infeções piogénicas e episódios agudos de febre com neutropenia e trombocitopenia, e separavam-se da CHS pela ausência de grânulos gigantes nos leucócitos e pelo aspeto do pigmento no cabelo [31]. A CHS foi relatada pela primeira vez em 1943 pelo pediatra cubano Béguez-César e descrita depois por Chédiak, em 1952, e por Higashi, em 1954; a designação atual foi proposta em 1957 [33]. A primeira família com XLP é atribuída a Hambleton e Cottom (1969), e na família Duncan, estudada por Purtilo et al. em 1974–1975, seis rapazes morreram entre os 2 e os 19 anos de doença linfoproliferativa, em pelo menos três dos casos precedida de mononucleose infecciosa [39]. As síndromes de Chédiak-Higashi e de Hermansky-Pudlak, conhecidas como albinismos com defeitos de organelos relacionados com os lisossomas, foram integradas nesta classe quando se reconheceu que a sua imunodeficiência é um defeito da exocitose dos grânulos líticos [7, 8].

As primeiras descrições familiares surgiram sob o nome de reticulose hemofagocítica familiar: Farquhar e Claireaux, em 1952, e Farquhar et al., em 1958, relataram uma fratria escocesa com quatro afetados, e seguiram-se nas décadas de 1960 e 1970 outras fratrias com início no lactente, meningoencefalite, pancitopenia terminal e morte entre os primeiros meses e os poucos anos de vida, incluindo uma série de 22 casos numa comunidade menonita endogâmica do Ontário e 11 doentes de quatro famílias judaicas de origem iraniana e iraquiana, das quais três eram consanguíneas, com sobrevida máxima de dois anos após a apresentação [16]. A designação variou com a histopatologia (linfo-histiocitose eritrofagocítica familiar, reticulose histiocitária familiar), e a entidade foi durante anos confundida com a doença de Letterer-Siwe, com a síndrome de Omenn e com a doença do enxerto contra o hospedeiro transfusional ou materno-fetal da imunodeficiência combinada grave, até que a identificação dos genes RAG1 e RAG2 separou a síndrome de Omenn [16]. Em 1991, Henter et al. demonstraram concentrações circulantes elevadas de interferão gama, de fator de necrose tumoral e de interleucina 6 nas fases ativas, e de CD8 solúvel nas sete crianças estudadas, e publicaram com o grupo de estudo da Histiocyte Society as primeiras diretrizes diagnósticas, com cinco critérios (febre, esplenomegalia, citopenia de pelo menos duas linhagens, hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia, e hemofagocitose na medula, no baço ou nos gânglios); em 1995, Henter e Elinder formalizaram a divisão entre forma primária hereditária e forma secundária reativa [16]. A histiocitose de células de Langerhans pertence a outra classe de histiocitoses (classe I na classificação de Egeler e D'Angio de 1995, na qual a FHL figura na classe II) e quase não tem agregação familiar [16].

A identificação molecular decorreu em pouco mais de uma década. Em 1996, dois grupos identificaram o gene da CHS, homólogo do gene beige do ratinho, e a sua sequência completa [46, 47]. Em 1998, dois grupos independentes identificaram o SH2D1A em Xq25 como gene da XLP, que codifica uma proteína de 128 aminoácidos com um único domínio SH2 (Src homology 2), a SAP (SLAM-associated protein) [48, 49]. Em 1999, Ohadi et al. ligaram uma forma de FHL a 9q21.3-22 por mapeamento de homozigotia em quatro famílias consanguíneas paquistanesas (FHL1), sem que o gene tenha sido identificado desde então, e Stepp et al. demonstraram variantes de PRF1 em doentes ligados a 10q21-22 (FHL2) [15, 50]. Em 2000, Ménasché et al. mostraram que as variantes de RAB27A causam a forma de Griscelli com síndrome hemofagocítica, ao passo que os doentes com variantes de MYO5A tinham défice neurológico grave sem anomalias imunes [51]. Seguiram-se UNC13D/Munc13-4 em 2003 (FHL3), STX11/sintaxina 11 em 2005 (FHL4), XIAP em 2006 (XLP2) e STXBP2/Munc18-2 em 2009 (FHL5), este último identificado por dois grupos independentes [52–56]. Os genes do complexo AP-3 (adaptor protein complex 3) foram ligados ao HPS2 (AP3B1) e, em 2016, ao HPS10 (AP3D1), definido num doente com imunodeficiência, convulsões e surdez [8, 57]. Doenças autoinflamatórias monogénicas com HLH ou MAS, como as formas por ganho de função de NLRC4 (2014) e as variantes de CDC42 (2019), alargaram o fenótipo para além dos defeitos de citotoxicidade [58, 59].

Os protocolos internacionais da Histiocyte Society organizaram a abordagem clínica. O HLH-94 incluiu 249 doentes de 25 países entre 1994 e 2003 e estabeleceu a combinação de etoposido e dexametasona, seguida de TCPH nas formas familiares, persistentes ou recidivantes [45]. O HLH-2004 introduziu a ciclosporina desde o início e os critérios diagnósticos com oito parâmetros, que se tornaram a referência mundial [10, 60]. Em 2024, a Histiocyte Society reviu os critérios diagnósticos da FHL com base em 366 crianças com doença confirmada e 1064 controlos [2], e em 2026 o grupo de trabalho de erros inatos da EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) e da ESID (European Society for Immunodeficiencies) classificou a FHL como indicação padrão para TCPH [12].

1.3. Nomenclatura e classificações

Antes da descoberta dos genes, a FHL era designada por locus (FHL1 a FHL5); depois adotou-se uma nomenclatura por gene, com equivalência PRF1-fHLH = FHL2, UNC13D-fHLH = FHL3, STX11-fHLH = FHL4 e STXBP2-fHLH = FHL5 [1]. A FHL1 permanece definida apenas pelo locus [15, 61]. A XLP compreende dois subtipos genéticos, XLP1 (SH2D1A) e XLP2 (XIAP); os termos históricos incluem doença de Duncan, síndrome de Purtilo, «infeção fatal familiar por EBV» e imunodeficiência variável combinada progressiva ligada ao X [6]. Como a XLP2 tem HLH recorrente frequentemente sem EBV, não tem linfoma e o seu mecanismo envolve o inflamassoma, foi proposto que se designe antes como HLH familiar ligada ao X [62]. A CHS divide-se num contínuo entre forma clássica e forma atípica (também chamada ligeira, da adolescência ou do adulto); a Orphanet regista a forma atenuada como entidade própria (ORPHA:352723) [7, 63].

Coexistem três sistemas de classificação. A classificação genotípica da IUIS de 2024 agrupa estas doenças na tabela de doenças de desregulação imune, em três subtabelas: síndromes FHL (PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, FAAP24, SLC7A7, RHOG, DPP9), síndromes FHL com hipopigmentação (LYST, RAB27A, AP3B1, AP3D1) e suscetibilidade ao EBV com linfoproliferação (SH2D1A, XIAP, CD27, CD70, CTPS1, TNFRSF9, RASGRP1, CARMIL2, MAGT1, PRKCD, entre outros); CDC42 e NLRC4 figuram nas doenças autoinflamatórias e ITK nas imunodeficiências combinadas [3]. A atualização de 2024 acrescentou 67 genes desde 2022, 43% dos quais em autoinflamação ou desregulação imune [3]. A classificação fenotípica da IUIS foi atualizada no mesmo número [64]. A Orphanet organiza a HLH primária (ORPHA:158038) em formas sem hipopigmentação (ORPHA:664482, que inclui a FHL, ORPHA:540), formas com hipopigmentação (ORPHA:331249: CHS, GS2 e HPS por défice de AP-3, ORPHA:183678) e suscetibilidade ao EBV com HLH como traço major (ORPHA:664734: XLP1 e XLP2) [4, 5]. Na perspetiva metabólica, o tratado de Saudubray inclui as mesmas entidades nas doenças do tráfego celular e vesicular, ao lado de outras causas de insuficiência hepática aguda e de hipopigmentação [65].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A FHL é definida por variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em PRF1, UNC13D, STX11 ou STXBP2, ou, raramente, por uma variante heterozigótica dominante-negativa em STXBP2 [1]. A GS2 é a forma de Griscelli por variantes bialélicas em RAB27A, a única das três formas de Griscelli com imunodeficiência e HLH; a GS1 (MYO5A) é neurológica e a GS3 (MLPH) apenas pigmentar [7, 19]. A CHS resulta de variantes bialélicas em LYST e caracteriza-se por albinismo oculocutâneo parcial, imunodeficiência, tendência hemorrágica ligeira, manifestações neurológicas tardias e grânulos gigantes leucocitários patognomónicos [7]. O HPS2 e o HPS10 são as duas formas de Hermansky-Pudlak por défice do complexo AP-3, com subunidades β3A (AP3B1) e δ (AP3D1), e são as únicas formas de HPS com neutropenia e defeito da citotoxicidade [8]. A XLP1 é definida por uma variante hemizigótica em SH2D1A e a XLP2 por uma variante hemizigótica em XIAP; não existem critérios clínicos de consenso para a XLP [6]. As restantes entidades da IUIS com HLH são tratadas como parte da classe, com aprofundamento proporcional à frequência e à evidência disponível. As formas metabólicas que imitam a HLH, como a intolerância lisinúrica às proteínas, e os restantes albinismos entram no diagnóstico diferencial. A intolerância lisinúrica às proteínas e as restantes formas de Hermansky-Pudlak distinguem-se pelos seus traços próprios.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via da citotoxicidade dependente de grânulos

Os linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocytes) e as células NK (natural killer) eliminam células infetadas e malignas através de lisossomas secretores, os grânulos citotóxicos, que armazenam perforina e granzimas [1]. Após o reconhecimento da célula-alvo, os grânulos polarizam-se para a sinapse imunológica, ancoram na membrana, são preparados para a fusão (priming) e libertam o conteúdo; as subunidades de perforina oligomerizam na membrana-alvo e formam poros por onde entram as granzimas, serina-proteases que induzem apoptose [1, 62]. Cada gene da classe atua num passo desta sequência: a Rab27a ancora os grânulos e recruta efetores como a Munc13-4 e a Slp2a; a Munc13-4 prepara a exocitose detetando o cálcio intracelular; a sintaxina 11, uma SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor) atípica ancorada a lípidos, forma com SNAP23 e VAMP8 o complexo de fusão, e é recrutada dos endossomas de reciclagem para a membrana plasmática de forma dependente de VAMP-8; a Munc18-2 regula o tráfego e a função da sintaxina 11; a LYST controla o tamanho, o número e a fissão dos lisossomas; o complexo AP-3 encaminha as proteínas de carga do trans-Golgi para os lisossomas e organelos relacionados [1, 8, 19, 62].

A falha da citotoxicidade impede a eliminação das células apresentadoras de antigénio infetadas e a contração da resposta imune. Segue-se uma estimulação antigénica persistente, com expansão de linfócitos T ativados que produzem interferão gama (IFN-γ), ativação macrofágica, produção de interleucina 6, interleucina 18, fator de necrose tumoral e das quimiocinas CXCL9 e CXCL10, e infiltração de órgãos [1, 2]. A perforina participa também na regulação negativa da ativação imune [50]. A hemofagocitose, que dá nome à doença, é uma consequência da ativação macrofágica e pode não ser visível no início [1]. O IFN-γ é o alvo do emapalumab e foi identificado como obstáculo major à enxertia do TCPH, pelos seus efeitos no nicho hematopoiético [11, 12]. O etoposido normaliza in vitro a indução deficiente de apoptose em linfócitos de doentes com FHL e elimina seletivamente linfócitos T ativados no modelo murino [10].

As proteínas Munc13-4, sintaxina 11 e Munc18-2 expressam-se na maioria das células hematopoiéticas, e o seu défice compromete também a exocitose de plaquetas, neutrófilos e mastócitos, mas o fenótipo dos doentes é, no essencial, semelhante ao do défice de perforina [1]. A ativação por citocinas contorna parcialmente a necessidade de sintaxina 11, o que explica o início mais tardio e o curso mais ligeiro da FHL4, e as variantes missense de STX11 preservam a função NK, ao contrário das nonsense [1].

2.2. PRF1 (FHL2)

O PRF1 situa-se em 10q22.1 e codifica a perforina-1, uma proteína formadora de poros dependente do cálcio, estruturalmente relacionada com o componente C9 do complemento, expressa sobretudo em linfócitos CD8+ e células NK [1, 62]. O transcrito MANE Select é o NM_001083116.3; o GeneReviews usa a versão NM_001083116.1 e algumas bases o NM_005041 [1, 66]. O PRF1 responde por 30–40% da FHL, a sequenciação deteta mais de 99% das variantes e até 2020 tinha sido descrita uma única deleção grande [1]. Mais de 90% dos doentes com FHL2 têm expressão de perforina ausente ou muito reduzida por citometria [1]. As variantes nonsense associam-se a início mais precoce do que as missense, e o início é mais precoce do que na FHL3 [1].

A variante c.272C>T p.(Ala91Val) é hipomórfica: em estado bialélico reduz em cerca de 50% a expressão de perforina e a citotoxicidade, tem frequência alélica de 5% em algumas populações saudáveis e associa-se a HLH de início tardio [1, 2]. No HLH-2004, dois doentes homozigóticos para p.(Ala91Val) estavam vivos sem TCPH e sem tratamento cinco ou mais anos depois [10]. O GeneReviews escreve «p.Ala91Var», uma gralha corrigida pela normalização [66].

O OMIM classifica a p.(Ala91Val) como variante de significado incerto, depois de a ter associado à suscetibilidade à FHL2, ao linfoma não Hodgkin e à anemia aplásica. A reclassificação apoia-se em frequências alélicas de 3% e de 9% em duas séries de controlos e de 1,7% na população sul-asiática do ExAC; o mesmo resumo regista que a proteína mutada tem cerca de um décimo da capacidade lítica em sistemas celulares e descreve gémeos dizigóticos homozigóticos para a variante e portadores de uma segunda variante de PRF1, dos quais só um adoeceu, aos 13 anos [24]. As duas leituras são compatíveis: o efeito funcional parcial está demonstrado, mas a frequência populacional e a penetrância baixa impedem tratá-la como alelo patogénico isolado, o que fundamenta a sua comunicação como fator de risco (secção 8.3) [2, 24, 44].

Numa análise de 124 doentes com variantes de PRF1 (Trizzino et al., 2008), sintetizada no OMIM, havia 63 variantes distintas: 38 missense, 11 nonsense, 10 com desvio da grelha de leitura e 4 deleções in-frame; a p.(Trp374Ter) estava presente em 32 doentes, associada a origem turca, a c.50del em 21, associada a ascendência afro-americana, e a c.1090_1091del em 7 doentes japoneses, e a presença de pelo menos uma missense associou-se a início mais tardio e a função citotóxica residual [24]. Risma et al. (2006) dividiram 21 missense em três classes pela maturação da proteína: maturação parcial com função lítica residual e início mais tardio (classe 1, por exemplo p.Ala91Val e p.Gly429Glu), ausência de maturação proteolítica com fenótipo intermédio (classe 2, por exemplo p.Arg225Trp) e proteína mal enrolada e degradada, com início antes de um ano e função NK ausente (classe 3), o que aponta para um efeito de dose da perforina madura [24]. Numa série norte-americana de 43 famílias com HLH primária, 58% tinham variantes de PRF1, e a idade mediana ao início foi de 54 meses nos doentes com perforina residual e de 3 meses nos doentes sem perforina detetável [23].

2.3. UNC13D (FHL3)

O UNC13D situa-se em 17q25.1 e codifica a Munc13-4, necessária à maturação, ancoragem e preparação dos grânulos na sinapse imunológica; o transcrito MANE é o NM_199242.3 [1, 62, 66]. A FHL3 corresponde a 20–40% da FHL e a cerca de 30% dos casos hereditários de HLH a nível mundial [1, 67]. A arquitetura mutacional tem particularidades que condicionam o teste: duas variantes intrónicas profundas, c.118-308C>T e c.118-307G>A, situadas numa região do intrão 1 que os painéis não sequenciam por rotina, destroem um enhancer específico de linfócitos e um local alternativo de início da transcrição; a c.117+143A>G destrói um enhancer e reduz a transcrição num único doente; uma inversão de 253 kb abrange a extremidade 3' do gene e sequências adjacentes e abole a expressão [1]. Estas alterações exigem primers específicos ou análise dirigida dos pontos de quebra [1]. As variantes truncantes bialélicas associam-se a início mais precoce do que as missense e o envolvimento do SNC é possivelmente mais frequente do que na FHL2 [1]. O gene tem 32 exões, e a Munc13-4 liga-se às formas ativas, ligadas a GTP, da Rab27a e da Rab27b, o que relaciona funcionalmente a FHL3 com a GS2; participa também na secreção plaquetar e, nas células endoteliais, na libertação dos corpos de Weibel-Palade [26, 32].

2.4. STX11 (FHL4)

O STX11 situa-se em 6q24.2 (MANE NM_003764.4) e codifica a sintaxina 11 [1, 66]. A FHL4 foi descrita numa família curda consanguínea com cinco afetados e uma deleção homozigótica de 5 pb, e em famílias turcas e curdas com a mesma deleção, uma deleção genómica de 19,2 kb que remove toda a região codificante (exão 2) e variantes nonsense C-terminais [53]. Responde por 5–25% da FHL, a sequenciação deteta mais de 92% das variantes e pelo menos duas deleções do gene inteiro foram descritas, pelo que a análise de deleções é necessária [1]. A perforina expressa-se normalmente e o ensaio funcional informativo é o CD107a [62]. A validade da relação STX11–FHL4 foi classificada como definitiva pelo ClinGen em 19 set 2023 [62]. O gene tem dois exões e cerca de 37 kb, e toda a região codificante está no exão 2 [28]. Em três crianças paquistanesas de pais consanguíneos, a missense homozigótica p.Leu58Pro, no domínio N-terminal, aboliu a ligação à Munc18-2 e reduziu a sintaxina 11 nas células NK, ao passo que a p.Gln268Ter, C-terminal, preserva essa ligação [27, 28]. Nas células NK ativadas, a sintaxina 3 pode ocupar parcialmente o lugar da sintaxina 11 junto da Munc18-2, e a Munc18-1 pode compensar a falta de Munc18-2, um mecanismo compatível com a recuperação parcial da desgranulação após estimulação com interleucina 2 [27–29].

2.5. STXBP2 (FHL5): dois padrões de herança

O STXBP2 situa-se em 19p13.2 (MANE NM_006949.4) e codifica a Munc18-2, da família SEC1/Munc18, que promove a montagem dos complexos sintaxina 11/SNAP23/VAMP8; a Munc18-2 interage com a sintaxina 11, e as missense que abolem a ligação reduzem a estabilidade de ambas [55, 56, 62]. A FHL5 responde por 5–25% da FHL e a sequenciação deteta mais de 98% das variantes, com três deleções grandes descritas [1]. A herança é, na maioria dos casos, autossómica recessiva por perda de função. Três variantes heterozigóticas de ganho de função com efeito dominante-negativo foram descritas: p.(Arg65Trp) e p.(Arg65Gln), associadas a FHL de início tardio, e p.(Arg190Cys), num lactente [1]. A IUIS 2024 classifica a deficiência de STXBP2 como AR ou AD, e o GeneReviews considera a herança dominante sugerida por relatos raros [1, 3]. Os dois padrões coexistem no mesmo gene e não constituem uma contradição entre fontes. A variante de splicing c.1247-1G>C produz produtos de ARN e proteína mistos e comporta-se como alelo hipomórfico [1]. A FHL5 distingue-se clinicamente pela colite e enteropatia, pela tendência hemorrágica e pela hipogamaglobulinemia, e o título OMIM regista a associação com a doença de inclusão das microvilosidades [1, 62]. O gene tem 19 exões [30]. A Munc18-2 interage também com a sintaxina 3 na membrana apical dos enterócitos polarizados; a perda desta interação desorganiza a polaridade celular, encurta ou elimina as microvilosidades e acumula vesículas subapicais, com localização anómala de transportadores da bordadura em escova como o NHE3, o que reproduz em linhas celulares e organoides a enteropatia de tipo doença de inclusão das microvilosidades [29, 30]. Algumas variantes recorrem com distribuição étnica: p.Pro477Leu em doentes de origem árabe, p.Gly541Ser sobretudo em europeus e a variante do aceitador do intrão 14, que afeta o exão 15 e corresponde à c.1247-1G>C, presente em 12 de 37 doentes de uma série multiétnica [29, 66]. A entrada OMIM da FHL5 lista apenas a herança autossómica recessiva e não inclui as variantes dominantes-negativas, que constam do GeneReviews [1, 29].

2.6. FHL1

O locus FHL1 foi mapeado a 9q21.3-22, num intervalo de cerca de 7,8 cM entre D9S1867 e D9S1790, com um LOD multiponto de 6,05 em quatro famílias paquistanesas; uma família árabe não mostrava homozigotia no intervalo, o que já indicava heterogeneidade genética [15]. O gene nunca foi identificado e a entidade permanece listada na Orphanet e no OMIM (267700) apenas como locus [61]. Na entrada OMIM, a relação fenótipo-locus tem a chave de mapeamento 2 (localização por ligação, sem gene conhecido) e a herança autossómica recessiva; os genes da granulisina e da granzima B, candidatos plausíveis, não tinham variantes em 16 famílias com FHL bem definida (Ericson et al., 2003), e duas famílias canadianas com primos afetados não mostravam ligação nem a 9q21.3-q22 nem a 10q21-q22 (Graham et al., 2000) [16]. Na prática clínica, uma HLH familiar sem variantes nos genes conhecidos é investigada com ensaios funcionais e sequenciação alargada, e não atribuída à FHL1 [2].

2.7. RAB27A (síndrome de Griscelli tipo 2)

O RAB27A situa-se em 15q21.3, tem sete exões, dos quais os dois primeiros não são codificantes, e codifica uma GTPase da família Rab que alterna entre os estados ligados a GTP e a GDP, com regiões switch I (exão 3) e switch II (exões 4–5) [19]. O transcrito MANE é o NM_183235.3, embora a literatura use o NM_004580 [66]. Nos melanócitos, a Rab27a ancora o complexo motor da miosina Va através da melanofilina e permite a captura periférica dos melanossomas; nos linfócitos citotóxicos, é necessária à maturação, ancoragem e preparação dos grânulos de perforina, através da Munc13-4 [19, 62]. Esta dupla função explica a associação entre cabelo cinzento-prateado e HLH, e explica também por que a pigmentação pode ser normal: as variantes que perturbam seletivamente a ligação à Munc13-4, nos resíduos A76, R141, Y159 e S163, sem afetar a ligação à melanofilina, causam GS2 sem albinismo [62, 68]. O resíduo R184 situa-se no local de ligação à melanofilina [19]. O gene ocupa cerca de 65 kb [32]. Os estudos funcionais resumidos no OMIM distinguem dois mecanismos nas missense: a p.Leu130Pro e a p.Ala152Pro perturbam o enrolamento e a ligação ao nucleótido, enquanto a p.Trp73Gly, situada numa tríade hidrofóbica invariante da interface switch, liga GTP mas não os efetores, tanto nos melanócitos como nas células citotóxicas [32]. Nos CTL, a Rab27a recruta uma isoforma hematopoiética da Slp2a, que acompanha os grânulos de perforina até à sinapse imunológica [32].

Na série de 149 doentes de Maimaris et al., havia 56 variantes patogénicas distintas; 37,6% dos doentes tinham variantes truncantes (PTV, protein-truncating variants) bialélicas, 27,5% missense hipomórficas e 28,1% uma combinação de PTV e missense [19]. Três variantes fundadoras recorrentes partilhavam blocos haplotípicos: NM_183235.3:c.244C>T p.(Arg82Cys), homozigótica apenas em doentes do Catar (bloco de 82 kb em quatro linhagens); c.514_518del p.(Gln172AsnfsTer2) (bloco de 126 kb em três linhagens); e c.550C>T p.(Arg184Ter) (bloco de 126 kb em cinco doentes) [19, 66]. A correlação genótipo-fenótipo é descrita na secção 3.5. Duas alterações estruturais escapam à sequenciação convencional: uma deleção homozigótica de 67,5 kb que elimina o ARN mensageiro, descrita numa família árabe, e uma duplicação em tandem de cerca de 38 kb dos exões 2 a 5, homozigótica em sete probandos de famílias sauditas consanguíneas com um haplótipo fundador comum, que só a análise do número de cópias revelou e que não foi encontrada em seis probandos de outras origens [31, 32]. Num rapaz brasileiro de 4 anos, heterozigótico composto para uma variante de splicing e para p.Gln118Ter, a transferência retroviral de RAB27A para os linfócitos T CD8+ restaurou a citotoxicidade in vitro [32].

2.8. LYST (síndrome de Chédiak-Higashi)

O LYST situa-se em 1q42.3 (MANE NM_000081.4) e codifica uma proteína adaptadora citoplasmática de grandes dimensões, com arquitetura modular semelhante à VPS15, que controla o tamanho, o número e a fissão dos lisossomas e dos organelos relacionados [7, 47, 62]. O défice causa fusão homotípica desregulada de lisossomas e endossomas tardios, o que produz os grânulos gigantes [46]. A mesma alteração explica o conjunto do fenótipo: grânulos gigantes nos leucócitos, desgranulação defeituosa de células NK e CTL com risco de HLH, melanossomas anómalos com diluição pigmentar, e ausência ou redução dos grânulos densos plaquetares com falha da segunda onda de agregação [62]. A LYST participa também na maturação dos fagossomas e na produção de citocinas dependente de TLR3/TLR4, e estudos recentes implicam-na na reformação autofagossoma-lisossoma; o seu papel exato não está estabelecido [7, 62].

A sequenciação deteta cerca de 97% das variantes, a análise de deleções/duplicações cerca de 2%, e em cerca de 1% observa-se omissão de exões no ADN complementar sem variante genómica determinada [7]. As variantes de perda de função (nonsense, frameshift, splicing canónico, deleções de exões) associam-se à CHS clássica, e as missense e deleções in-frame à forma atípica, mas foram descritos doentes com missense bialélicas, forma clássica e HLH [7]. Não há doenças alélicas conhecidas [7]. O gene tem 55 exões e duas regiões 5' não traduzidas alternativas, e a proteína funcional, com 3801 aminoácidos, é codificada por um ARN mensageiro de cerca de 13,5 kb [34]. Numa série de 21 doentes, os alelos nulos concentraram-se na forma grave da infância e as missense com função parcial nas formas da adolescência e do adulto [33]. Nos linfócitos T da CHS, o CTLA4, cujo tráfego depende dos lisossomas secretores, chega mal à superfície celular, o que foi proposto como contributo para a linfoproliferação; os neutrófilos têm défice de catepsina G e de elastase e a apresentação de antigénios pelas moléculas HLA de classe II está atrasada [33].

2.9. AP3B1 e AP3D1 (HPS2 e HPS10)

O complexo AP-3 é heterotetramérico e separa as proteínas transmembranares de carga do trans-Golgi e dos endossomas para os lisossomas e organelos relacionados com os lisossomas (LRO, lysosome-related organelles): melanossomas, grânulos densos plaquetares, corpos lamelares dos pneumócitos tipo II e grânulos citolíticos de linfócitos T e células NK [8, 62]. As variantes das subunidades β3A (AP3B1, 5q14.1, MANE NM_003664.5) e δ (AP3D1, 19p13.3, MANE NM_001261826.3) produzem albinismo, défice de grânulos densos, neutropenia congénita por mislocalização das proteínas dos grânulos dos neutrófilos e citotoxicidade NK comprometida [8, 66]. No neurónio, a β3A é substituída pela β3B, o que explica a ausência de doença neurológica no HPS2; a subunidade δ é comum às formas ubíqua e neuronal do AP-3, e o seu défice causa convulsões, surdez e atraso do neurodesenvolvimento (HPS10), como no ratinho mocha [57]. O AP3B1 responde por cerca de 5% do HPS, com sequenciação a detetar cerca de 90% e análise de deleções cerca de 10% das variantes, incluindo uma inversão homozigótica do cromossoma 5 com ponto de quebra no gene; o AP3D1 responde por cerca de 1%, sem deleções descritas [8]. Os 22 doentes do inquérito de Jessen et al. tinham 16 genótipos homozigóticos e 6 heterozigóticos compostos, com variantes truncantes, deleções de exões, variantes de splicing, a inversão inv(5)(q14.1) e uma missense, p.L102P [20]. O AP3B1 tem 27 exões [36]. O défice de AP-3 impede também que a molécula CD1b chegue aos lisossomas, o que compromete a apresentação de antigénios lipídicos microbianos, reduz a elastase dos neutrófilos e a perforina das células NK em repouso e, nos CTL, impede o deslocamento dos grânulos líticos aumentados ao longo dos microtúbulos até à sinapse [35]. O OMIM regista o HPS10 como relação provisória, apoiada num único doente, um rapaz turco de pais consanguíneos com uma deleção homozigótica de 2 pb em AP3D1 que impede a montagem do complexo AP-3 [37, 38].

2.10. SH2D1A (XLP1)

O SH2D1A situa-se em Xq25 (MANE NM_002351.5) e codifica a SAP, um adaptador citoplasmático com um domínio SH2 expresso em células T, NK e NKT, que se liga aos recetores da família SLAM (signaling lymphocytic activation molecule): SLAMF1, CD244/2B4, CD84, LY9, SLAMF6 e SLAMF7 [6, 62]. A SAP recruta a cinase FYN e converte a sinalização destes recetores de inibitória em ativadora; na sua ausência, os recetores SLAM recrutam as fosfatases SHP-2 e SHIP1, o que impede a citotoxicidade mediada por 2B4 contra linfócitos B infetados pelo EBV, abole o desenvolvimento de células iNKT (invariant natural killer T) e compromete a função dos linfócitos T auxiliares foliculares e a resposta humoral dependente de T [6, 62]. Os linfócitos T da XLP1 têm também morte por reestimulação diminuída [6]. Na coorte de 91 doentes de Booth et al., o resíduo Arg55 do exão 2 era o mais frequentemente afetado (11 doentes de 9 famílias), o exão 2 concentrava a maioria das variantes, sobretudo missense, e cinco famílias tinham deleções grandes, até 11 Mb, incluindo o gene inteiro; não havia correlação genótipo-fenótipo [21]. A análise de deleções é parte do teste: cerca de 21% das variantes descritas são deleções de um ou mais exões ou do gene inteiro [6]. O gene tem quatro exões [40]. Em 25 doentes com diagnóstico de HLH familiar, quatro tinham variantes de SH2D1A, apenas dois com história familiar compatível; num estudo japonês de 40 rapazes com doença grave por EBV, 10 tinham variantes, metade casos esporádicos, e nenhuma infeção crónica ativa por EBV se associou ao gene; no registo internacional de XLP, não se encontraram variantes em 25 rapazes com fenótipo de XLP sem história familiar nem em 9 doentes com infeção crónica ativa por EBV [40]. A deleção do exão 1 foi descrita em dois irmãos com linfoma não Hodgkin sem evidência de infeção por EBV, e outros doentes sem EBV tinham linfoma ou disgamaglobulinemia, o que indica que estas manifestações não dependem do vírus [40].

2.11. XIAP (XLP2)

O XIAP (também BIRC4) situa-se em Xq25 (MANE NM_001167.4) e codifica um membro da família das proteínas inibidoras da apoptose com três domínios BIR (baculoviral IAP repeat), que inibem diretamente as caspases 3, 7 e 9, um domínio UBA de ligação a cadeias de poliubiquitina e um domínio RING com atividade de ubiquitina-ligase E3 [6, 62]. Como ligase, transduz a sinalização de NOD1 e NOD2 para o NF-κB através da RIP2; o défice da via NOD2 subjaz à inflamação intestinal granulomatosa e aos testes funcionais [62]. A maioria das variantes abole a proteína, e os linfócitos T, com caspases elevadas, sofrem morte induzida por ativação aumentada, o que compromete a expansão de linfócitos T específicos de vírus; a ausência de XIAP perturba ainda a eliminação autofágica de bactérias intracelulares e a regulação do inflamassoma NLRP3, com persistência de patogénios e ativação inflamatória descontrolada [6]. A interleucina 18 plasmática pode manter-se elevada entre episódios [6]. Algumas variantes patogénicas não abolem a expressão proteica, pelo que uma proteína normal por citometria não exclui o diagnóstico [62]. Cerca de 19% das variantes descritas são deleções, incluindo regiões codificantes e o promotor [6]. Não há correlação genótipo-fenótipo sólida em SH2D1A nem em XIAP, e a variabilidade intrafamiliar é a regra [6, 69]. O XIAP tem seis exões [41]. Os linfócitos sem XIAP têm apoptose aumentada após estímulo do complexo recetor T-CD3, do CD95 e do recetor do TRAIL, e, como na XLP1, as células NKT estão reduzidas [41]. A deleção in-frame p.Glu349del é uma exceção descrita à ausência de correlação: três rapazes japoneses com esta variante tinham expressão de XIAP normal ou quase normal, sem aumento da morte celular induzida por ativação, e apresentavam apenas hipogamaglobulinemia e infeções recorrentes, um deles com anemia aplásica tratada com TCPH [22, 41].

2.12. Outras entidades da classificação IUIS com HLH

O número 602840 designa o gene CD70, e o fenótipo correspondente tem o número 618261 [72, 73]. A entrada 616737 descreve a síndrome de Takenouchi-Kosaki, uma doença do desenvolvimento por variantes de CDC42, na maioria de novo, com atraso psicomotor, dismorfias, cardiopatia, macrotrombocitopenia e linfedema; as suas variantes dividem-se em três grupos funcionais, associados a trombocitopenia sindrómica, a um quadro de tipo RASopatia ou a um fenótipo ligeiro semelhante à síndrome de Noonan, e a NOCARH, causada por variantes do extremo C-terminal como p.(Arg186Cys), não é descrita nessa entrada [59, 77]. A entrada do gene FAAP24 não associa qualquer fenótipo ao gene, pelo que o défice de FAAP24 assenta, nas fontes consultadas, na classificação da IUIS [3, 79].

2.13. Variantes notáveis com nomenclatura normalizada

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator sobre o GRCh38 e os transcritos MANE Select; a coluna da esquerda conserva a forma da fonte [66].

2.14. Doenças alélicas, herança oligogénica e modificadores

O GeneReviews não reconhece fenótipos alélicos estabelecidos para PRF1, STX11, STXBP2 ou UNC13D além da HLH e considera em investigação as seguintes associações: variantes germinativas bialélicas e monoalélicas de PRF1 em doentes com linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, a associação de p.(Ala91Val) com a esclerose múltipla e, em 12 adultos com CLIPPERS (inflamação linfocitária crónica com realce perivascular pontino responsiva aos corticoides), três com variantes bialélicas de PRF1 e um com variantes bialélicas de UNC13D [1]. O OMIM lista para o PRF1 dois fenótipos além da FHL2, a anemia aplásica (609135) e o linfoma não Hodgkin (605027) [24, 87]. Doentes jovens, entre os 7 e os 29 anos, heterozigóticos compostos para variantes de PRF1, desenvolveram linfomas B, T e de Hodgkin, por vezes com hemofagocitose, e cinco adultos com anemia aplásica, quatro deles com hemofagocitose medular sem síndrome clínica, tinham perforina muito reduzida; parte destas associações assenta na p.(Ala91Val), hoje classificada como de significado incerto [24]. Numa fratria com início adulto, heterozigótica composta para p.(Trp374Ter) e p.(Ala91Val), a irmã teve um linfoma linfoblástico T aos 21 anos e o irmão uma HLH aos 22 [24]. Outros genes da classe têm doenças alélicas: o MAGT1 causa também a doença congénita da glicosilação tipo Icc (301031), cujas alterações da transferrina sérica foram encontradas num doente com XMEN sem défice intelectual, e o CDC42 causa a síndrome de Takenouchi-Kosaki (secção 2.12) [74, 77]. Variantes de SH2D1A e de XIAP foram descritas em doentes classificados como imunodeficiência comum variável, síndrome linfoproliferativa autoimune ou FHL, e devem ser consideradas e tratadas como XLP [6]. Nos modelos animais, uma carga crescente de variantes de perda de função na via da desgranulação correlaciona-se com a predisposição à HLH, e há evidência clínica de herança digénica, com variantes únicas de perda de função em dois genes da via [2]. No HPS2, uma variante heterozigótica adicional de RAB27A estava presente no doente com HLH letal, mas no ratinho pearl a heterozigotia Rab27a não agravou a doença [20]. Quanto à penetrância e à expressividade, os alelos hipomórficos, a FHL4, o HPS2 e a XLP2 têm expressão variável, há portadores bialélicos que só adoecem na idade adulta e a idade de início, a gravidade e o tipo de manifestações não são previsíveis entre irmãos com o mesmo genótipo [1, 19, 20]. Na XLP, os homens hemizigóticos raramente permanecem assintomáticos e desenvolvem, em geral, pelo menos uma manifestação ao longo da vida [6].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. O episódio de HLH: quadro sistémico

O episódio típico é uma doença aguda com febre alta e prolongada, esplenomegalia e hepatomegalia pronunciadas e progressivas, citopenias e disfunção hepática, que vai de uma elevação ligeira das transaminases até à insuficiência hepática aguda [1]. Laboratorialmente observam-se aumento de aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamiltransferase, desidrogenase láctica (LDH) e bilirrubina, prolongamento do tempo de protrombina e do tempo de tromboplastina parcial ativada, D-dímeros elevados, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia e hiperferritinemia [1]. O exantema é inespecífico, morbiliforme e por vezes pruriginoso, e há descrições de eritrodermia; as adenopatias ocorrem numa parte dos doentes [1]. Nos casos graves instala-se falência multiorgânica, com hipotensão, disfunção pulmonar que exige intubação e disfunção renal com sobrecarga hídrica [1].

Os dados da validação dos critérios de 2024 descrevem o quadro numa coorte homogénea de 366 crianças com menos de 16 anos e FHL ou GS2 confirmadas, provenientes do HLH-94, do HLH-2004 e do Registo Italiano de HLH [2].

Fonte: Henter et al. 2024, Tabela 2 [2].

No HLH-94, que incluiu 249 crianças com HLH primária ou secundária com menos de 16 anos, a idade mediana foi de 8 meses (2 dias a 15 anos), 56% tinham menos de um ano e 76% menos de dois; a hepatomegalia ocorreu em 95%, a icterícia, o exantema e as adenopatias em cerca de um terço, e 45% tinham infeção recente; a hemofagocitose medular estava presente em 92%, a trombocitopenia em 97%, a anemia em 88% e a neutropenia em 69%, com ferritina mediana de 2950 µg/L e superior a 5000 µg/L em 42% [45]. No HLH-2004, com 369 doentes de 27 países, a hemofagocitose foi demonstrada em 82% e, destes, apenas 15 fora da medula óssea; a AST era superior a 120 U/L em 76% e a ALT em 56% [10].

3.2. Sistema nervoso central

O envolvimento do SNC pode ser inicial ou tardio e manifesta-se por irritabilidade, fontanela abaulada, rigidez da nuca, hipotonia ou hipertonia, convulsões, paralisias do VI e/ou VII pares cranianos, ataxia, hemiplegia ou tetraplegia, cegueira, coma e hipertensão intracraniana [1]. O líquido cefalorraquidiano (LCR) mostra aumento de proteínas e de células mononucleares, com ou sem hemofagocitose, e a ressonância magnética (RM) mostra alterações difusas ou focais da substância branca do cérebro e do cerebelo, hemorragia, lesões nodulares, massas, atrofia ou edema; uma RM normal não exclui envolvimento do SNC [1]. A apresentação como inflamação isolada do SNC, sem outros sinais, é menos comum mas está descrita, sobretudo em crianças com mais de um ano, e é reconhecida pelos critérios de 2024 como manifestação suficiente para as vias genética e celular [1, 2]. Uma rapariga de 13 anos com FHL2, homozigótica para p.Arg225Trp, apresentou-se com ataxia, cefaleias, diplopia, vómitos e hipertensão intracraniana, com edema do cerebelo e herniação amigdalina na RM, e só depois desenvolveu febre, organomegalia e alterações laboratoriais de HLH [23]. Na GS2, estão descritas apresentações neurológicas sem fase acelerada sistémica, com hidrocefalia obstrutiva, lesões cerebelosas com infiltrado linfo-histiocitário na biópsia ou hipomielinização com ataxia e regressão, por vezes em irmãos de doentes com HLH sistémica [31].

No HLH-94, 33% tinham sintomas neurológicos antes do tratamento e 67% tinham sinais de SNC (sintomas ou LCR alterado) [45]. Na análise de 2026 do HLH-2004, com 365 crianças, 33% tinham sintomas neurológicos e 57% LCR anormal ao diagnóstico; na FHL confirmada, as proporções foram de 33% e 73% [88]. A proteína elevada no LCR associou-se a pior sobrevida, e a combinação de sintomas neurológicos com LCR anormal manteve-se associada a menor sobrevida na análise multivariável [88]. As sequelas tardias são descritas na secção 11.

3.3. HLH familiar: diferenças entre genes

As manifestações e o tratamento não diferem por gene, com exceção da FHL5 [1]. A FHL2 tem início mais precoce do que a FHL3, sobretudo com variantes nonsense; a FHL3 tem envolvimento do SNC possivelmente mais frequente; a FHL4 tem início mais tardio e curso mais ligeiro do que a FHL2 e a FHL3 [1]. Na FHL5, cerca de um terço dos doentes tem colite, com dor abdominal, vómitos, diarreia crónica, má progressão ponderal e inflamação dos lábios e da mucosa oral, alterações hemorrágicas e hipogamaglobulinemia; o início tende a ser mais tardio e varia dentro da mesma família, e a diarreia grave pode preceder a HLH por um longo intervalo [1, 62]. Entre as 134 crianças com FHL confirmada transplantadas no HLH-2004, a idade mediana ao início foi de 103 dias [17].

Duas séries moleculares anteriores, sintetizadas no OMIM, documentam correlações entre genótipo, origem e idade de início. Numa análise de PRF1, UNC13D e STX11 em 63 doentes não aparentados (32 da Turquia, 23 da Alemanha e 8 de outras origens), zur Stadt et al. (2006) identificaram variantes em 38: 20 em PRF1, 12 em UNC13D e 6 em STX11; a variante PRF1 p.(Trp374Ter) estava presente em 12 doentes turcos, todos com início antes dos 3 meses, as três formas explicavam cerca de 80% dos casos de origem turca e 30% dos alemães, e nenhum doente alemão tinha variantes em STX11 [16]. Em 76 doentes de 65 famílias, Horne et al. (2008) encontraram variantes em PRF1 em 18% dos testados, em UNC13D em 10% e em STX11 em 20%, sem diagnóstico molecular em 45%; as variantes em STX11 predominavam nas famílias turcas (25%) e as de PRF1 nas do Médio Oriente (46%), 13 das 14 famílias nórdicas não tinham variantes bialélicas nos três genes, as variantes em PRF1 conferiam maior risco de início antes dos 6 meses do que as de STX11, e os doentes sem variante identificada tinham mais frequentemente LCR patológico ao diagnóstico do que os portadores de variantes em STX11 [16]. Estas proporções antecedem a identificação do STXBP2 e o uso de painéis alargados, pelo que não se aplicam ao rendimento diagnóstico atual.

As séries por gene sintetizadas no OMIM acrescentam frequências clínicas e mostram a dispersão da idade de início. Em 124 doentes com FHL2, a trombocitopenia esteve presente em todos, a febre em 96%, a esplenomegalia em 98%, a anemia e a hiperferritinemia em 90%, as adenopatias em 35%, o envolvimento do SNC em 36% e o exantema em 24%, e a atividade NK estava ausente ou muito reduzida em 77% dos 70 testados [23]. Numa série de 15 doentes com FHL3, a idade mediana ao diagnóstico foi de 4 meses, mas seis adoeceram depois dos 5 anos e um aos 18, e o SNC estava envolvido em 9; noutra, de 9 doentes, o diagnóstico distribuiu-se do nascimento aos 14 anos [25]. A FHL3 pode começar por colestase neonatal com esplenomegalia e trombocitopenia transitória, antes do primeiro episódio de HLH: numa lactente com colestase aos 4 dias de vida, a HLH surgiu aos 2 meses, o diagnóstico molecular chegou aos 7 meses e a morte, por doença do SNC, aos 8 meses [25]. Na FHL4, três crianças de uma série com variantes de STX11 estiveram mais de um ano em remissão sem tratamento específico, duas tiveram atraso psicomotor grave, uma desenvolveu síndrome mielodisplásica e outra leucemia mieloide aguda, o que levou os autores a sugerir um risco de neoplasias hematológicas secundárias [27]. Na FHL5, a idade mediana ao início foi de 15 meses (2 meses a 17 anos) em 11 doentes, cerca de metade com sintomas neurológicos inespecíficos [29]. Numa série de 37 doentes de 28 famílias, os 14 doentes sem a variante de splicing do exão 15 adoeceram nos primeiros meses de vida, todos com diarreia crónica, e tiveram curso rapidamente fatal sem TCPH, enquanto os 13 com essa variante em pelo menos um alelo tiveram início mais tardio, curso arrastado, nenhuma diarreia e hipogamaglobulinemia em 9; seis doentes tinham surdez neurossensorial [29]. A enteropatia de tipo doença de inclusão das microvilosidades, com diarreia osmótica intratável desde as primeiras semanas, acidose metabólica e dependência de alimentação por sonda ou parentérica, persistiu após o TCPH em todas as crianças transplantadas das séries de Stepensky et al. (2013) e Vogel et al. (2017), e uma tinha também disfunção tubular renal persistente [29].

3.4. Início tardio e HLH primária no adulto

As manifestações surgem, em regra, nos primeiros meses ou anos de vida e podem começar in utero, mas a apresentação sintomática ocorre ao longo de toda a infância e na idade adulta [1]. Os alelos hipomórficos de PRF1, UNC13D e STXBP2 associam-se a FHL ligeira de início tardio, e uma infância normal não exclui o diagnóstico [1, 62]. No adulto, a apresentação pode ser aguda e completa ou insidiosa, com surtos recorrentes inespecíficos, e é frequentemente desencadeada por infeção ou neoplasia [1]. Numa revisão sistemática de adultos críticos com HLH, sem verificação genética, a mortalidade global foi de 57,8% [1]. Os critérios HLH-2004 foram desenvolvidos para crianças, não estão validados em adultos e o quadro pode ser indistinguível da sépsis ou da disfunção multiorgânica [44]. Na GS2, 16 dos 149 doentes (10,7%) iniciaram a doença com 10 anos ou mais, metade com missense hipomórficas homozigóticas e 69% sem albinismo [19]. O caso clínico da secção 10 ilustra uma GS2 diagnosticada aos 18 anos [68]. Numa fratria do sul de Itália, heterozigótica composta para p.(Trp374Ter) e p.(Ala91Val) de PRF1, a doença começou aos 21 e aos 22 anos, com curso atípico, apesar de a perforina estar ausente ou muito reduzida [23, 24]. Na CHS há formas do adulto exclusivamente neurológicas: dois irmãos japoneses de pais consanguíneos iniciaram aos 48 e aos 58 anos paraparésia espástica, ataxia cerebelosa e neuropatia periférica, sem alterações pigmentares, imunodeficiência ou hemorragia, com grânulos gigantes nos granulócitos e atividade NK reduzida [33]. Na série inicial da XLP2, um doente foi diagnosticado aos 20 anos, quando morreu de HLH, e um sobrinho aos 22 anos [22].

3.5. Síndrome de Griscelli tipo 2

A série de Maimaris et al. reuniu 141 doentes publicados e 8 inéditos do Great Ormond Street Hospital, em Londres, e é a maior descrição da GS2; antes dela, a maior série individual tinha 16 doentes, e o viés de publicação é possível [19]. A idade mediana ao diagnóstico foi de 1,5 anos (10 dias a 42 anos), e ao diagnóstico de HLH de 1,4 anos; 65,1% eram filhos de pais consanguíneos, o Catar (14%) e a Turquia (10%) eram as origens mais frequentes e 8% foram diagnosticados sem sintomas por história familiar [19].

Fonte: Maimaris et al. 2024 [19].

O genótipo modula o fenótipo. Em comparação com as missense hipomórficas, as PTV bialélicas associaram-se a mais albinismo parcial (80% contra 49%), menos ausência de albinismo (2% contra 46%; P=0,001), menos HLH isolada do SNC (4% contra 20%; P=0,002), início mais precoce (mediana de 0,4 contra 5,4 anos; P<0,0001) e pior sobrevida [19]. A frequência de HLH sistémica com PTV é apresentada de forma inconsistente no próprio artigo (44/56, 79%, no resumo; 24/56, 43%, nos resultados), contra 9/41 (22%) com hipomórficas [19]. As variantes fundadoras têm fenótipos próprios: p.(Arg82Cys) (n=19) dá um fenótipo atípico, com HLH sistémica em 21%, albinismo em 21% e SNC em 26%, e cinco doentes de uma família alargada do Catar tiveram repetidamente libertação de grânulos e citotoxicidade NK normais ou equívocas; p.(Gln172AsnfsTer2) (n=18) dá HLH sistémica em 83% e albinismo em 72%; p.(Arg184Ter) (n=12) dá albinismo em todos, HLH sistémica em 25% e SNC em 41% [19]. As alterações neurológicas da GS2 são, em geral, consequência da HLH e não de um processo neurodegenerativo primário, ao contrário da GS1 [62].

As séries anteriores à de Maimaris et al. mostram o mesmo espetro. Nos 16 doentes em que Ménasché et al. identificaram variantes de RAB27A, todos tiveram pelo menos um episódio de síndrome hemofagocítica, o primeiro antes dos 6 meses na maioria, aos 3 anos em três e aos 8 anos num [31]. Nas sete famílias sauditas com a duplicação fundadora dos exões 2 a 5, todos os probandos tiveram febre, hepatoesplenomegalia e pelo menos um episódio de HLH, e quatro tiveram manifestações neurológicas [31]. Há doentes em que o SNC é a primeira ou a única manifestação, com hidrocefalia obstrutiva, défice motor progressivo ou hipomielinização, sem organomegalia nem citopenias, e, entre dois irmãos com o mesmo genótipo, um pode ter a forma neurológica e o outro HLH sistémica [31]. Uma rapariga de 11 anos homozigótica para uma deleção de 2 pb tinha hipogamaglobulinemia, leucopenia e doença degenerativa da substância branca, sem hemofagocitose [31]. A síndrome PAID (albinismo parcial, imunodeficiência e desmielinização progressiva da substância branca), descrita em famílias sauditas como entidade própria, revelou-se pelo menos numa delas uma GS2 por RAB27A [31]. Estas apresentações contrariam a separação entre uma GS1 neurológica e uma GS2 imunológica, e a explicação proposta para o envolvimento neurológico da GS2 é a infiltração linfo-histiocitária do cérebro [31].

3.6. Síndrome de Chédiak-Higashi

A CHS distribui-se num contínuo: a forma clássica é diagnosticada na infância, com albinismo ligeiro a moderado, infeções frequentes, graves e invulgares e o risco mais elevado de HLH; a forma atípica é diagnosticada na adolescência ou na idade adulta, com albinismo ausente a ligeiro, sem infeções invulgares e risco de HLH mais baixo; a tendência hemorrágica e a doença neurológica são semelhantes ao longo do contínuo [7]. A HLH, historicamente designada «fase acelerada» e inicialmente confundida com um linfoma, ocorre em cerca de 85% dos doentes com a forma clássica e na maioria dos não transplantados, em qualquer idade, com febre, adenopatias, hepatoesplenomegalia e citopenias; a HLH e as suas complicações são a causa de morte mais comum [7]. O EBV foi considerado acelerador desta fase, sem prova [7].

O albinismo oculocutâneo parcial é variável: a hipopigmentação da íris e a transiluminação são subtis, as íris podem ser mais escuras do que no albinismo oculocutâneo típico, há redução do pigmento retiniano e nistagmo, com acuidade visual normal a moderadamente reduzida, e o cabelo tem brilho prateado ou metálico com aglomerados de pigmento na haste [7]. Em peles escuras surgem áreas dispersas de hiper e hipopigmentação, e pelo menos dois doentes com forma atípica não tinham albinismo [7]. As infeções começam na infância, são sobretudo bacterianas (Staphylococcus, Streptococcus), cutâneas e respiratórias, e há neutropenia por vezes cíclica e periodontite importante, que pode conduzir ao diagnóstico [7]. A hemorragia resulta da ausência ou redução grave dos grânulos densos plaquetares e manifesta-se por epistaxe, gengivorragias e equimoses, subtis no dia a dia mas graves com traumatismos e procedimentos invasivos [7].

A doença neurológica surge até ao início da idade adulta, mesmo após TCPH bem-sucedido: dificuldades de aprendizagem na infância, neuropatia sensitiva na adolescência tardia ou terceira década com progressão para neuropatia sensitivo-motora ou neuronopatia motora, disfunção cerebelosa, neuropatia ótica, paraparésia espástica, tremor cinético e postural, parkinsonismo por vezes responsivo à levodopa desde a segunda ou terceira década, e declínio cognitivo tardio [7]. Alguns doentes com a forma atípica são diagnosticados na terceira década ou mais tarde, com quadro neurológico predominante [7]. As descrições antigas de morte por infeção ou linfoma até aos 10 anos referem-se à história natural anterior ao TCPH [89].

3.7. Síndromes de Hermansky-Pudlak tipos 2 e 10

O inquérito internacional de Jessen et al. reuniu 22 doentes com HPS2 (12 publicados e 10 inéditos), com 234 doentes-ano de observação e idade média de 10,6 anos no último seguimento [20]. Todos exceto um tinham neutropenia, responsiva ao fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) nos 12 tratados, com redução do risco infecioso; 18 tinham infeções recorrentes bacterianas ou víricas, sobretudo respiratórias; 11 de 20 tinham hemorragia clinicamente relevante e 9 de 18 fibrose pulmonar [20]. A HLH foi rara: um episódio letal, num doente também heterozigótico para RAB27A, um doente com dois episódios transitórios que cumpriam 5 de 8 critérios e dois com episódios incompletos autolimitados (varicela, citomegalovírus), além de seroconversão assintomática ao EBV em quatro [20]. A citotoxicidade ou a desgranulação estavam alteradas em pelo menos um teste nos 16 testados, mas a citotoxicidade dos CTL era normal em três com desgranulação NK anormal [20]. Morreram cinco doentes: um de HLH, dois de pneumonia com fibrose pulmonar e dois de acidentes [20]. O GeneReviews acrescenta uma suscetibilidade marcada ao EBV, incluindo infeção grave e linfomas associados [6]. A fibrose pulmonar do HPS é restritiva, causa sintomas em geral na quarta década e é fatal em cerca de uma década, e ocorre no HPS1, no HPS4 e no HPS2; a colite granulomatosa está documentada noutros tipos, mas não no HPS2 [8, 62]. Nas formas mais ligeiras, a hipopigmentação e o nistagmo podem não ser evidentes [62]. A contagem de plaquetas e os tempos de coagulação são normais, o que pode tranquilizar falsamente [62]. Uma criança de 2 anos, inicialmente diagnosticada como GS2, tinha HPS2; o TCPH foi suspenso e substituído por G-CSF, que preveniu novas infeções bacterianas, mas aos 3 anos desenvolveu HLH fulminante refratária, o que levou os autores a incluir o HPS2 nas síndromes hemofagocíticas familiares e a admiti-lo como indicação de TCPH [35]. Outros doentes descritos tinham periodontite grave, abcessos cutâneos, trombocitopenia com esplenomegalia sem hemorragia prolongada, dismorfias faciais, atraso ligeiro do desenvolvimento e hipoacusia de condução [35].

O HPS10, por variantes de AP3D1, partilha a neutropenia, a imunodeficiência e o albinismo, e acrescenta atraso do neurodesenvolvimento, convulsões e hipoacusia, embora o GeneReviews considere a relação causal destes achados incerta [8, 57]. A Orphanet designa-o como HPS grave de início precoce com perda auditiva [4]. O único doente da entrada OMIM, filho de pais turcos consanguíneos, teve convulsões e distonia desde as primeiras semanas, evoluindo para epilepsia mioclónica e tónico-clónica refratária, com hipotonia, microcefalia, sequência de Pierre Robin, atrofia cerebral com mielinização deficiente, neutropenia grave com infeções desde os 8 meses, albinismo com nistagmo e desgranulação NK e T comprometida [37].

3.8. Doença linfoproliferativa ligada ao X tipo 1

Antes da infeção pelo EBV, a maioria dos rapazes com XLP1 parece saudável, mas cerca de 10% têm alterações imunológicas antes de qualquer exposição, o que faz da XLP1 uma doença de desregulação imune e não apenas uma suscetibilidade ao EBV [6, 21]. Um EBV negativo não exclui XLP1 [62].

Na coorte de Booth et al., com 91 doentes de 64 famílias seguidos em 32 centros e nascidos entre 1941 e 2005, a apresentação foi HLH em 31,9%, mononucleose fulminante em 7,7%, linfoma em 14,3%, disgamaglobulinemia em 22% e só história familiar em 16,5%; ao longo do seguimento, 35,2% tiveram HLH, 24,2% linfoma e 50,5% disgamaglobulinemia [21]. A HLH ocorreu com idade mediana de 3 anos e 2 meses (8 meses a 9 anos) e teve mortalidade de 65,6%; o EBV estava presente em 64,6%, com mortalidade de 35,2%, contra 28,6% sem EBV, e 14 das 18 mortes com EBV ocorreram nos dois meses seguintes à apresentação [21]. Dos 22 linfomas, 81,8% eram LNH B, sobretudo abdominais e cervicais, e cinco recidivaram ou recorreram [21]. A suspeita de XLP1 deve surgir num rapaz com um segundo linfoma distinto após remissão [6]. O atraso médio entre os sintomas e o diagnóstico foi de 2 anos e 7 meses [21]. A vasculite, com ou sem EBV, afeta sobretudo o SNC e causa cefaleias, convulsões, défices focais, AVC, hemorragia e cegueira por envolvimento retiniano [6].

Na síntese do OMIM, a HLH figura como apresentação mais comum da coorte de Booth et al., em 39,6% dos doentes, valor que corresponde à soma da HLH (31,9%) com a mononucleose fulminante (7,7%) da tabela original [21, 39]. Os registos anteriores ao transplante documentam a história natural: em 100 casos de 25 famílias, 81 doentes morreram, todos os que tiveram anemia aplásica morreram numa semana e 26 de 35 linfomas eram do íleo terminal; numa década de registo com 240 rapazes de 59 famílias, metade teve mononucleose fatal, com idade média de cerca de 2,5 anos e morte em média 33 dias após o início, e nenhum doente tinha vivido até à quinta década [39]. Estão descritas vasculite sistémica fatal com infiltrado T CD8+ e ADN do EBV na parede arterial e, num rapaz sem SAP detetável e sem variante identificada em SH2D1A, encefalite límbica com vasculite granulomatosa [39]. Os doentes com XLP1 não têm células NKT, e uma portadora mostrou inativação do X totalmente enviesada nas NKT mas não nos linfócitos T ou B; os linfócitos T resistem à morte induzida por reestimulação, e a ajuda T aos linfócitos B é deficiente, com poucas células B de memória [39].

3.9. Doença linfoproliferativa ligada ao X tipo 2

Fonte: GeneReviews, Tabela 3 [6].

Na XLP2 predominam a HLH sem EBV, a HLH recorrente, a esplenomegalia e a doença gastrointestinal, sem doença linfoproliferativa nem imunodeficiência comum variável relatadas; o EBV está associado a 33–83% dos episódios de HLH [6]. A comparação direta das coortes francesas (33 doentes com XLP1 e 30 com XLP2) mostrou HLH em 55% contra 76%, hipogamaglobulinemia em 67% contra 33%, HLH letal em 61% contra 23%, linfoma em 30% contra 0%, colite hemorrágica crónica em 0% contra 17% e esplenomegalia recorrente com citopenia e febre em 7% contra 87%, interpretada como forma mínima de HLH [90]. A enterocolite afeta 20–35% dos homens, com dor abdominal, diarreia, rectorragia, abcessos e fístulas perirretais, é muitas vezes diagnosticada como doença de Crohn, tem mortalidade entre 10% e 60% e associa-se a maior mortalidade global; cerca de 5% dos doentes com sinais de doença inflamatória intestinal (DII) de início muito precoce acabam diagnosticados com XLP2 [6]. Numa série terciária, 9 de 33 rapazes com doença de Crohn refratária tinham variantes hemizigóticas de XIAP [62]. Dos 25 doentes sintomáticos de Speckmann et al., 17 apresentaram-se sem HLH: doença intestinal tipo Crohn em 6, mononucleose infecciosa grave em 4, esplenomegalia isolada em 3, uveíte, febre periódica, abcessos cutâneos fistulizantes e enterite grave por Giardia em um cada [69]. A esplenomegalia pode ser transitória após vacinações e dispensa tratamento, salvo sequestro plaquetar [6].

As mulheres heterozigóticas raramente são sintomáticas, mas há relatos crescentes de HLH, DII e eritema nodoso em portadoras com inativação do X enviesada desfavorável, provavelmente subestimados [6]. Na descrição inicial, 11 de 12 doentes de três famílias tiveram HLH, associada ao EBV em 8, com esplenomegalia frequentemente como primeira manifestação, hipogamaglobulinemia em 4 e DII em 2; quatro morreram, aos 6 meses e aos 11, 20 e 41 anos, e as portadoras eram saudáveis [22]. Em séries japonesas, os sintomas começaram entre 1 mês e 12 anos, a HLH foi recorrente na maioria e nenhum doente teve linfoma; um irmão com a mesma variante de um doente com HLH recorrente estava assintomático aos 17 anos [22]. Numa família europeia alargada, seis de sete portadoras tinham eritema nodoso ou sintomas intestinais, incluindo DII, e o OMIM descreve a transmissão nessa família como compatível com herança dominante ligada ao X, com fenótipo mais ligeiro nas mulheres; a portadora mais afetada tinha inativação do X aleatória e expressão da proteína mutada nos monócitos [22]. Uma rapariga japonesa com inativação muito enviesada a favor do alelo mutado teve pancitopenia e HLH incompleta aos 7 anos [22]. Num rapaz com doença de tipo Crohn grave desde os 15 meses, a sequenciação do exoma identificou uma missense de XIAP, e o TCPH, feito para prevenir a HLH, resolveu também a doença intestinal [22].

3.10. Outras entidades da classe

A NOCARH por variantes de novo de CDC42 apresenta-se no período neonatal com citopenia e disematopoiese, autoinflamação, exantema e HLH [59]. O ganho de função de NLRC4 causa febre recorrente de início precoce, enterocolite infantil e MAS, com IL-18 acima dos valores das criopirinopatias [58]. Os défices de ITK, CD27, CD70 e MAGT1 manifestam-se sobretudo por infeção crónica pelo EBV, linfoproliferação e linfoma, com HLH em parte dos doentes; no défice de ITK, quatro de cinco doentes com linfoma tinham linfoma de Hodgkin, ao contrário do Burkitt da XLP1 [3, 6]. Na intolerância lisinúrica às proteínas, quase todos os doentes têm alterações laboratoriais de HLH, mas poucos desenvolvem HLH clínica verdadeira, e a proteinose alveolar é a complicação pulmonar característica [81]; Duval et al. concluíram que a HLH intermitente é um traço regular da doença e que esta deve ser investigada em doentes com suspeita de FHL [91]. Em quatro doentes com intolerância lisinúrica às proteínas, os achados cumpriam os critérios de FHL, com hemofagocitose medular e recetor solúvel da interleucina 2 até 18,6 vezes acima do normal [82].

As entradas OMIM descrevem os casos fundadores das restantes entidades. No défice de ITK, duas irmãs turcas morreram na infância de linfoproliferação B por EBV resistente ao tratamento, uma com linfoma de Hodgkin aos 8 anos; numa família árabe, três crianças tiveram linfoma de Hodgkin por EBV entre os 3 e os 5 anos, e uma delas morreu depois de HLH [70]. No défice de CD27, o fenótipo vai da hipogamaglobulinemia limítrofe assintomática à HLH por EBV com linfoproliferação e linfoma, e o rastreio familiar identificou irmãos sem sintomas; numa família libanesa, o défice foi confirmado retrospetivamente no ADN do cartão de Guthrie de duas irmãs que tinham morrido de provável linfoma [71]. No XMEN, uma série de 23 doentes dos 5 aos 50 anos mostrou hipogamaglobulinemia com infeções sinopulmonares, adenopatias crónicas, esplenomegalia e linfoma em metade dos doentes com virémia persistente para o EBV, sobretudo linfoma de Hodgkin, e síndrome de Guillain-Barré em quatro [74]. No primeiro caso descrito de AIFEC, o recém-nascido teve diarreia secretora e febre na primeira semana e morreu aos 23 dias de hemorragia alveolar difusa com coagulopatia e pancitopenia; o pai, em quem a variante surgira de novo, tivera colite no primeiro ano, febres periódicas e, aos 43 anos, um episódio inflamatório com coagulação intravascular disseminada e hemofagocitose medular [78]. A HATIS foi descrita em quatro crianças de três famílias [80]. A forma recessiva da IMDYSHI foi descrita num homem belga com hiperinflamação de tipo HLH recidivante desde cerca dos 11 anos, cujos pais heterozigóticos tinham manifestações autoimunes, e a forma dominante numa família com infeções graves, linfoproliferação e doença hepática [83]. O SPTCL associado a HAVCR2 afeta crianças e adultos, com idade mediana ao diagnóstico de 36 anos e predomínio feminino; numa série de 16 doentes, 14 tinham HLH na medula, e noutra, de 11 doentes da Ásia Oriental, 2 tiveram HLH; a imunossupressão foi eficaz na maioria, e alguns doentes só alcançaram remissão completa após TCPH [85].

3.11. História natural e doença tratada

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No lactente e na criança pequena, a suspeita surge perante febre prolongada sem foco que não responde aos antibióticos, com hepatoesplenomegalia, exantema, adenopatias ou alterações neurológicas, e perante qualquer citopenia de duas linhagens com ferritina elevada [1]. A apresentação pode ser menos óbvia: envolvimento isolado do SNC, com convulsões, ataxia ou alterações da consciência, início insidioso em qualquer idade, mais frequente após o primeiro ano, ou insuficiência hepática aguda com febre, esplenomegalia e citopenias [1]. A HLH primária pode imitar a sépsis, e o choque ou a disfunção multiorgânica com hiperferritinemia devem levar à pesquisa de HLH [6, 44].

Na criança mais velha, no adolescente e no adulto, a probabilidade de uma causa secundária aumenta, mas as formas genéticas não desaparecem: a Histiocyte Society recomenda testar a predisposição genética nos adultos com HLH e consanguinidade, história familiar de HLH, albinismo parcial, doença recorrente, causa não identificada e nos homens jovens com infeção pelo EBV ou linfoproliferação [44]. Num rapaz, uma mononucleose fulminante, uma HLH associada ao EBV, uma hipogamaglobulinemia na primeira década, um segundo linfoma distinto após remissão, uma vasculite do SNC ou uma inflamação persistente semelhante à síndrome inflamatória multissistémica pediátrica associada ao SARS-CoV-2 justificam a pesquisa de XLP [6]. Uma doença de Crohn de início muito precoce, sobretudo refratária, com abcessos perianais, esplenomegalia ou febre recorrente, deve levar à pesquisa de XLP2 [6, 69].

Nas consultas de dermatologia, oftalmologia e genética, a hipopigmentação exige perguntas dirigidas: equimoses fáceis desde a primeira infância sugerem HPS e infeções graves ou recorrentes sugerem CHS [89]. Um cabelo cinzento-prateado com infeções, neutropenia ou HLH sugere GS2 ou CHS, mas a pigmentação normal não exclui a GS2, que surgiu sem albinismo em 21% da série de 149 doentes [19]. Na CHS, a periodontite grave pode ser o motivo da primeira consulta [7]. Na neurologia do adulto, uma neuropatia periférica, uma ataxia, uma paraparésia espástica ou um parkinsonismo de início precoce num doente com cabelo prateado ou albinismo ligeiro sugerem CHS atípica [7]. Albinismo com neutropenia congénita e infeções recorrentes orienta para HPS2 ou HPS10, e o acréscimo de convulsões e surdez para HPS10 [8, 57].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

A HLH ativa é uma emergência médica. A mortalidade nas primeiras semanas é elevada: no HLH-94, 35 doentes morreram nas oito semanas iniciais, sobretudo por sépsis e falência multiorgânica, e mais frequentemente com consanguinidade, icterícia, edema e creatinina elevada [45]. O tratamento dirigido não deve ser adiado em doentes que ainda não cumprem todos os critérios, quando a suspeita é forte [1].

4.3. Rastreio neonatal e diagnóstico pré-sintomático

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal populacional para a HLH primária. O diagnóstico pré-sintomático faz-se por teste em cascata dos irmãos e por diagnóstico pré-natal ou pré-implantação quando as variantes familiares são conhecidas, e é a base do TCPH pré-emptivo [1, 6, 12]. A sequenciação de leituras longas ultrarrápida na suspeita de FHL está em avaliação no registo LongRead-HLH (NCT07741747), com início previsto em outubro de 2026 e o tempo entre a suspeita clínica e o TCPH como desfecho [94].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios HLH-94 e HLH-2004

Os critérios usados no HLH-94 exigiam os cinco parâmetros (febre, esplenomegalia, bicitopenia, hipertrigliceridemia ≥2,0 mmol/L e/ou hipofibrinogenemia, e hemofagocitose) ou um irmão afetado [2]. O HLH-2004 alargou-os a oito parâmetros, dos quais bastam cinco, ou um diagnóstico molecular compatível [1, 60].

Fonte: Henter et al. 2007, reproduzido no GeneReviews e em Henter et al. 2024 [1, 2, 60]. O GeneReviews escreve «>3,0 mmol/L», a tabela de 2024 «≥3,0 mmol/L».

5.2. Critérios revistos da Histiocyte Society (2024)

A revisão de 2024 comparou 366 crianças com menos de 16 anos e FHL (n=341) ou GS2 (n=25) confirmadas por genética e/ou história familiar com três grupos de controlos: 374 crianças com artrite idiopática juvenil sistémica sem MAS, 329 com infeções confundíveis com MAS e 361 com sépsis grave em cuidados intensivos pediátricos [2]. Setenta e duas das 366 crianças com FHL não cumpriam cinco critérios do HLH-2004 [2]. O estudo usou imputação múltipla, divisão em treino (70%) e teste (30%) e uma prevalência assumida de FHL de 16%, extraída do Registo Italiano [2].

VPP, valor preditivo positivo; VPN, valor preditivo negativo. Fonte: Henter et al. 2024, Tabela 3 [2].

Os critérios revistos estabelecem o diagnóstico de FHL quando existe pelo menos uma de três condições: um diagnóstico molecular compatível num doente com sinais ou sintomas sugestivos de HLH; achados celulares funcionais compatíveis num doente com sinais ou sintomas; ou pelo menos 5 de 7 critérios clínicos [2]. Os sete critérios clínicos são a febre ≥38,5 °C, a esplenomegalia (≥2 cm abaixo do rebordo costal), as citopenias de ≥2 de 3 linhagens com os limiares do HLH-2004, a hipertrigliceridemia e/ou hipofibrinogenemia (triglicerídeos em jejum ≥3,0 mmol/L; fibrinogénio ≤1,5 g/L), a hemofagocitose, a ferritina ≥500 µg/L e o sCD25 ≥2400 U/mL; a atividade NK passa da via clínica para a via celular [2]. Para as vias genética e celular, bastam como sinais de HLH os critérios clínicos, uma inflamação isolada do SNC ou uma hepatite ou insuficiência hepática isolada [2]. Os autores mantiveram os cortes de ferritina e sCD25, apesar de cortes mais altos darem exatidão ligeiramente superior, porque a diferença não tem significado prático, preserva a comparabilidade com 20 anos de estudos e cortes baixos levam mais doentes à sequenciação [2]. A pontuação FHL-score (0–200) não foi recomendada por ser inferior ao critério 5/7 e mais complexa [2]. Os limites declarados são o possível viés de confirmação, porque os casos foram definidos por cumprirem os critérios HLH-2004, e a ausência de controlos com neoplasia, exceto 42 no grupo de sépsis, infeções atípicas ou HLH secundária; a exclusão de neoplasia e de infeção atípica continua obrigatória em cada doente [2]. O escore MAS/HLH (MH score) ajuda a distinguir HLH primária de MAS [2].

No adulto, a Histiocyte Society recomenda os critérios HLH-2004 em conjunto com o juízo clínico e a história, porque não estão validados nesta idade, e admite o HScore, um calculador de probabilidade desenvolvido retrospetivamente em adultos [44]. Valores de ferritina característicos da HLH no adulto situam-se muitas vezes acima de 7000–10 000 µg/L e, raramente, acima de 100 000 µg/L; na criança, uma ferritina >10 000 µg/L tem sensibilidade e especificidade superiores a 90% para HLH [44].

5.3. Via genética e via celular

VUS, variante de significado incerto. Fonte: Henter et al. 2024, Tabela 4 [2].

As variantes devem estar anotadas como patogénicas no ClinVar; as variantes novas, provavelmente patogénicas, de significado incerto ou com interpretação conflituosa exigem ensaios funcionais de citotoxicidade, e a HLH recorrente sem variantes bialélicas exige ensaios funcionais para excluir alterações não codificantes [2]. O diagnóstico de FHL deve estar confirmado geneticamente antes da decisão de TCPH [2]. Na análise do TCPH no HLH-2004, dos 53 doentes sem FHL confirmada, 20 tinham atividade NK normal e 14 não tinham variantes bialélicas em três ou quatro genes, isto é, 64% não tinham evidência de doença primária; os autores recomendam repetir os ensaios de função citotóxica (CD107a, perforina, SAP/XIAP) fora da atividade da doença antes do TCPH, porque a atividade NK pode estar transitoriamente baixa na HLH secundária ativa [17].

5.4. Biomarcadores e ensaios funcionais

O ensaio de libertação de crómio-51 contra células K562 foi substituído por citometria de fluxo: perforina intracelular nas células NK e expressão de CD107a (LAMP1) após estimulação com K562; os ensaios combinados de exocitose em células NK e CD8+ têm maior sensibilidade e especificidade, alguns laboratórios dão o resultado num dia, mas exigem células frescas, com a amostra no laboratório em cerca de 24 horas, e as definições de «defeituoso», «baixo» e «normal» são próprias de cada laboratório [2]. A desgranulação NK diminuída tem sensibilidade de 96% e especificidade de 88% para FHL3, FHL4 e FHL5, e mais de 90% dos doentes com FHL2 têm perforina ausente ou muito reduzida [1]. Um algoritmo baseado na perforina por citometria, aplicado a 19 doentes com FHL, identificou 7 sem expressão, todos com variantes de PRF1; numa série de doentes com FHL2, a perforina estava ausente em 40, reduzida em 6 e normal em 4 dos 50 estudados, pelo que uma perforina normal não exclui o diagnóstico [23]. Um ensaio celular publicado em 2023, que substitui o gene murino em linfócitos T CD8+ pelo cDNA humano com a variante do doente e mede a citotoxicidade e a desgranulação, mostrou que a perda completa de função bialélica se associa à doença do lactente e a perda parcial às formas da criança mais velha e do adulto, e que a quantidade de proteína não prevê a função residual; o ensaio pode classificar mal as variantes dominantes-negativas e as combinações bialélicas de efeito complementar [23, 29]. Na GS2, um protocolo usou estimulação de células mononucleares com interleucina 2 durante a noite e considerou anormal um aumento de CD107a inferior a 0,5% nos CTL após anti-CD3 e/ou inferior a 5% nas células NK após fito-hemaglutinina; o resultado estava reduzido ou ausente em 41 de 46 doentes testados (88%), e a variante p.(Arg82Cys) pode ter função normal [19]. No HPS2, os CTL podem ter citotoxicidade normal com desgranulação NK anormal [20]. A Histiocyte Society para adultos lembra que a expressão de perforina, SAP, XIAP ou CD107a pode ser normal ou quase normal em casos raros de doença genética [44].

Os testes específicos de cada entidade completam o painel. A expressão de SAP por citometria e a contagem de células iNKT (ausentes ou muito reduzidas) orientam para XLP1, com citotoxicidade mediada por 2B4 comprometida, redução das células B de memória CD27+ e diminuição da apoptose T após estimulação de FAS, TRAIL-R ou do recetor de células T [6]. Na XLP2, a XIAP está baixa ou ausente por citometria, a apoptose T está aumentada e o teste funcional complementar é a ausência de diminuição de CD62L em neutrófilos e monócitos após L18-MDP, agonista de NOD2 [6, 62]. Numa série de deficiência de XIAP, a citometria identificou 14 de 17 doentes, e só a análise mutacional identificou fiavelmente todos os afetados [69]. Na CHS, os grânulos gigantes peroxidase-positivos, sobretudo nos neutrófilos, são o critério mais fiável, mas passam despercebidos no hemograma automático sem revisão do esfregaço por hematologista experiente e são menos evidentes na forma atípica; a microscopia de luz polarizada do cabelo mostra aglomerados de pigmento e a microscopia eletrónica de montagem total mostra grânulos densos plaquetares ausentes, reduzidos ou irregulares [7]. Na GS2, a microscopia ótica da haste do cabelo mostra aglomerados irregulares de melanina e a biópsia cutânea acumulação de melanossomas, sem excluírem o diagnóstico quando normais; a perforina intracelular é normal [62]. No HPS2, a microscopia eletrónica de plaquetas mostra ausência de grânulos densos, com contagem plaquetar e tempos de coagulação normais [8, 62].

5.5. Teste genético: rendimento, métodos e limites

As opções são um painel multigénico com os quatro genes da FHL e os genes do diagnóstico diferencial, incluindo sequenciação, análise de deleções/duplicações e métodos dirigidos às alterações não codificantes, ou a sequenciação do exoma ou do genoma em fenótipos atípicos [1, 6]. O exoma e o genoma podem detetar deleções e duplicações por pontos de quebra ou profundidade de leitura, com sensibilidade inferior à análise dirigida [6]. A probabilidade de variantes de XIAP em homens com fenótipo de HLH, sem outros traços de XLP, é provavelmente inferior a 10% [6].

Os limites dos testes devem constar da interpretação. Um painel sem cobertura do intrão 1 de UNC13D não deteta as variantes c.118-308C>T e c.118-307G>A, e a inversão de 253 kb só se deteta com análise dirigida dos pontos de quebra ou com leituras longas; as deleções de STX11, STXBP2, SH2D1A, XIAP e AP3B1 escapam à sequenciação isolada [1, 6, 8]. O mesmo acontece no RAB27A: a duplicação fundadora saudita dos exões 2 a 5 não foi detetada por sequenciação e só a análise do número de cópias em dados de sequenciação a revelou [31]. A homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção no outro alelo ou a isodissomia uniparental, descrita em dois doentes com CHS por dissomia do cromossoma 1 [7]. Nas mulheres heterozigóticas para XLP, a citometria de SAP mostra um padrão em mosaico pouco fiável, e o estado de portadora determina-se por teste molecular; a sequenciação identifica variantes em cerca de 75% das portadoras obrigatórias, e a análise de deleções completa o teste [6, 62]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico, sobretudo quando os ensaios funcionais são anormais, e a HLH recorrente sem diagnóstico molecular justifica a repetição dos ensaios funcionais antes do tratamento curativo [2].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_199242.3 para UNC13D ou NM_183235.3 para RAB27A), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a fase (cis ou trans, confirmada por estudo parental) e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), com as limitações técnicas; os termos «patogénica» e «provavelmente patogénica» são sinónimos para a decisão clínica [1, 66]. Duas VUS no mesmo gene, ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico e exigem correlação clínica e funcional e estudo de segregação [1]. Na interpretação dos alelos hipomórficos, a p.(Ala91Val) de PRF1 tem frequência alélica de 5% em algumas populações segundo os critérios de 2024 e de até 10% em indivíduos saudáveis de ascendência europeia segundo as recomendações para adultos; nos EUA, foram detetadas variantes em genes associados à HLH em 7% (12/175) dos adultos com HLH, e a maioria dos portadores destes alelos não tem sintomas [2, 44].

5.6. Algoritmo diagnóstico

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis para todas as entidades da classe [1, 6, 7, 43]. O resultado não prevê a gravidade, mas um recém-nascido com o genótipo do probando justifica vigilância e preparação para TCPH antes dos sintomas, que pode melhorar o desfecho [1]. Na XLP, um feto não afetado pode ser identificado como potencial dador HLA-compatível para um irmão afetado [6]. Antes do diagnóstico molecular, o diagnóstico pré-natal da CHS e da síndrome de Griscelli fazia-se por morfologia, no cabelo fetal e, na CHS, também nos polimorfonucleares, com 4 fetos afetados e 12 não afetados numa série, e o da XLP por marcadores ligados em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico, já então com tipagem HLA do feto; estes métodos têm hoje apenas interesse histórico [31, 39].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial dentro da classe e com outros erros inatos da imunidade

6.2. Albinismos com e sem imunodeficiência

Na CHS e na GS2, a HLH é indistinguível da FHL; o que as separa é a presença de grânulos gigantes no esfregaço e na medula na CHS, a preservação dos grânulos densos plaquetares e da função plaquetar na GS2, e a perforina normal em ambas [7, 62]. A presença de grânulos gigantes nos neutrófilos é constante na CHS e nunca ocorre no HPS [8].

6.3. Erros inatos do metabolismo com fenótipo HLH

Os erros inatos do metabolismo com fenótipo HLH manifestam-se em regra no primeiro ano de vida, desde o período neonatal e em prematuros, com náuseas, vómitos, má progressão ponderal, icterícia, anorexia e doença aguda após infeção ligeira, e com envolvimento preferencial do SNC, do fígado e do baço; a acumulação de metabolitos tóxicos desencadeia uma resposta semelhante à HLH [1]. Na pancitopenia do lactente, o tratado de Saudubray distingue a destruição medular imune da HLH da toxicidade medular direta das acidemias orgânicas [96].

6.4. HLH secundária

A HLH secundária associa-se a infeções por vírus, bactérias, fungos e parasitas, com os herpesvírus a predominar em crianças mais velhas e adolescentes; a HLH associada ao EBV é mais comum em asiáticos do que em norte-europeus ou africanos [1]. Entre as doenças autoimunes, a artrite idiopática juvenil sistémica é a causa mais comum, seguida do lúpus eritematoso sistémico; entre as neoplasias, o linfoma anaplásico de grandes células, a leucemia ou linfoma linfoblástico, o linfoma de Hodgkin e o linfoma difuso de grandes células B, com uma prevalência de neoplasia de 8,4% em crianças com suspeita de HLH [1]. No adulto, 40–70% das HLH associam-se a neoplasia, e o linfoma oculto exige tomografia por emissão de positrões, biópsias repetidas e revisão por um patologista de referência [44]. As infeções intracelulares, como tuberculose, leishmaníase ou rickettsioses, respondem em geral ao tratamento antimicrobiano específico sem esquema do tipo HLH-94 [44]. A coexistência de HLH e linfoma associado ao EBV num doente jovem deve levar a consulta especializada e a teste genético germinativo, porque uma doença primária favorece o TCPH alogénico em vez do autólogo [44]. Dos doentes do HLH-94 que ficaram sem atividade mais de um ano após terminar o tratamento sem transplante, a idade mediana era de 24 meses e o intervalo de 2 a 184 meses, pelo que a idade jovem, isolada, não basta para indicar TCPH [45].

A mononucleose infecciosa típica dura uma a quatro semanas, com adenopatias e esplenomegalia que podem persistir semanas a meses; a doença grave associada ao EBV ocorre em cerca de 1 em 1000 infetados, e a XLP deve ser considerada em rapazes com doença grave sem resposta, sintomas secundários ou história familiar [6].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e organização dos cuidados

O tratamento da HLH primária tem dois tempos: controlar a hiperinflamação e preparar o doente para o TCPH alogénico, a única terapêutica curativa [1, 95]. A gestão cabe a uma equipa multidisciplinar de hemato-oncologia, transplante, imunologia, reumatologia, infecciologia, cuidados intensivos, neurologia, nefrologia, patologia e genética médica, em contacto com um centro de referência [1, 44]. A tipagem HLA do doente e dos familiares e a procura de dador começam logo que se suspeita de doença primária [1]. Não existem diretrizes de prática clínica dedicadas a cada entidade; as referências são os protocolos HLH-94 e HLH-2004, o consenso da Histiocyte Society sobre a terapêutica com etoposido e o TCPH, as recomendações para adultos e a diretriz EBMT/ESID de 2026 sobre o TCPH nos erros inatos [1, 12, 44, 97].

7.2. Protocolo HLH-94: o padrão de indução

O HLH-94 combina etoposido e dexametasona durante oito semanas iniciais, com metotrexato intratecal se houver envolvimento do SNC e, nas formas familiares, persistentes ou recidivantes, uma fase de continuação com pulsos de dexametasona, etoposido e ciclosporina até ao TCPH [45]. Na comparação dos dois protocolos, o HLH-2004 não mostrou vantagem estatística sólida, e o HLH-94 «continua a ser o padrão de cuidados recomendado», posição retomada pelo consenso da Histiocyte Society, pelas recomendações para adultos e pelo GeneReviews da CHS [7, 10, 44, 97].

Os protocolos calculam a dexametasona e o etoposido por superfície corporal e a ciclosporina por peso, ajustada ao vale de 200 µg/L, sem dose máxima absoluta por toma definida na fonte [10]. Nos adultos, as recomendações da Histiocyte Society admitem etoposido semanal, com ou sem redução da dose para 50–100 mg/m² [44].

A dexametasona foi escolhida pela maior concentração no LCR e pela semivida mais longa no SNC do que a prednisona [10]. O etoposido é eliminado sobretudo pelo rim e a dose deve ser reduzida na insuficiência renal segundo normas ajustadas à idade, ao passo que a hiperbilirrubinemia ou a elevação isolada das transaminases não obrigam a reduzir a dose [44]. O risco de leucemia mieloide aguda (LMA) relacionada com o tratamento foi de 0,4% (1/249) no HLH-94 e de 0,3% (1/368) no HLH-2004, e de 1,2% (1/81) na HLH associada ao EBV com dose cumulativa mediana de 1500 mg/m²; recomenda-se não ultrapassar uma dose cumulativa de 2–3 g/m², sobretudo sem neoplasia [44].

O consenso do comité diretor da Histiocyte Society de 2018 reuniu 15 peritos de várias subespecialidades, que votaram 24 recomendações numa reunião presencial em 2017 e classificaram a força do consenso como forte (>95% de acordo), consenso (>75–95%), maioria (>50–75%) ou ausência de consenso; o texto é de opinião de peritos apoiada na literatura disponível e não discute o alemtuzumab nem o emapalumab [97]. As recomendações aplicáveis à HLH primária estão resumidas na tabela seguinte.

Fonte: [97].

O consenso diverge do protocolo HLH-2004 em dois pontos da tabela de doses: desaconselha a ciclosporina desde o início, que o HLH-2004 introduziu sem ganho significativo de sobrevida, e propõe vales de 120–150 µg/L em vez do alvo de 200 µg/L dos protocolos; e abandona a prednisolona intratecal [10, 97].

Os resultados do HLH-2004 sugeriram ajustes de intensidade que ainda não foram testados prospetivamente. Das 75 mortes sem TCPH, as que ocorreram entre os dias 11 e 28 afetaram sobretudo doentes com mais de um ano sem FHL confirmada (10 de 17), sete delas com toxicidade possivelmente por sobretratamento, e as mortes tardias, após o dia 120, afetaram doentes com FHL confirmada, muitas vezes por reativação [10]. Os autores propõem estratificar pelo risco, reduzir a intensidade entre os dias 11 e 42 em alguns doentes (por exemplo, etoposido semanal em vez de bissemanal), reduzir menos os corticoides entre os dias 43 e 59 na FHL confirmada e transplantar cedo [10]; a análise final do HLH-94 já tinha proposto menor redução dos corticoides na parte final da indução nas formas primárias confirmadas [45].

7.3. Adaptação ao adolescente e ao adulto

As recomendações da Histiocyte Society para adultos (15 recomendações, consenso forte na maioria) aplicam os componentes do HLH-94, incluindo o etoposido, mas com intensidade e duração graduadas [44]. Recomendam considerar etoposido semanal em vez de bissemanal, com ou sem redução da dose de 150 mg/m² para 50–100 mg/m², e reavaliar semanalmente a necessidade de o continuar; nos doentes com mutações que exigem TCPH, recomenda-se a manutenção do HLH-94 após as oito semanas iniciais [44]. A administração imediata de etoposido está indicada na HLH grave com falência de órgão iminente; na HLH moderada podem usar-se pulsos de dexametasona de 10 mg/m², com ou sem dose modificada de etoposido [44]. A ciclosporina pode ser substituída por tacrolímus, ambos com doseamentos [44]. A imunoglobulina IV (IgIV) até 1,6 g/kg em doses divididas durante 2–3 dias pode ser considerada pelo seu efeito anti-inflamatório [44]. As formas primárias e as secundárias não malignas do adulto podem receber condicionamento de intensidade reduzida ou mieloablativo, uma vez que um estudo retrospetivo da EBMT não mostrou superioridade do primeiro no adulto [44]. Estas adaptações diferem das doses completas dos protocolos pediátricos, cuja aplicação direta ao adulto pode causar sobretratamento [44].

7.4. Resultados dos protocolos

No HLH-2004, 51% dos doentes tinham resolvido a doença aos dois meses, o tempo mediano até ao TCPH foi de 148 dias e 64% estavam transplantados aos seis meses [10]. Os eventos adversos graves de grau III–IV foram 89, com a ciclosporina como suspeita única em 13 (6 no SNC), o etoposido em 6 e a dexametasona em 6; a hipertensão com dexametasona e ciclosporina somou 11 eventos e a síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) foi descrita em 3, 2 deles com ciclosporina [10]. A ciclosporina precoce associa-se a efeitos adversos e contraindicações, sobretudo no início da doença, o que pesou na manutenção do HLH-94 como padrão [44].

7.5. Emapalumab

O emapalumab-lzsg (Gamifant®, Swedish Orphan Biovitrum) é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano que se liga ao IFN-γ livre e ao ligado ao recetor, impede a dimerização do recetor e neutraliza a atividade biológica da citocina [95]. É o único fármaco com indicação aprovada para a HLH primária, nos EUA.

O uso de emapalumab na HLH primária é, portanto, orientado por um rótulo de referência, e não por um protocolo de diretriz: nenhuma diretriz publica uma dose alternativa para este fármaco, pelo que o esquema do rótulo é a referência prática, dentro das condições aprovadas nos EUA [1, 11]. Na Europa, o fármaco não está autorizado, e qualquer utilização ocorre fora de uma autorização de introdução no mercado [13].

7.6. Ruxolitinib, anakinra e outros agentes dirigidos a citocinas

O ruxolitinib é um inibidor das cinases JAK1 e JAK2 utilizado fora de indicação na HLH. Em modelos e in vitro, sensibiliza as células imunes à apoptose induzida pelos glucocorticoides e atenua a hiperinflamação [1]. Num estudo de 52 crianças com HLH recém-diagnosticada, na maioria secundária, tratadas em primeira linha com ruxolitinib e estratificadas pela resposta precoce, a taxa de resposta global em monoterapia ao dia 28 foi de 69,2% (36/52) e a remissão completa sustentada de 42,3%; todos os respondedores responderam em três dias ou menos, 57,7% precisaram de quimioterapia adicional e a sobrevida global aos 12 meses foi de 86,4% (IC95% 77,1–95,7) [98]. A série de Ge et al., do Hospital Pediátrico de Pequim, incluiu retrospetivamente 21 crianças com HLH primária e doença ativa tratadas entre janeiro de 2020 e outubro de 2022 (9 sem tratamento prévio e 12 previamente tratadas noutros hospitais; idade mediana de 3,1 anos, de 0,13 a 15 anos), com variantes em UNC13D em 10, PRF1 em 6, XIAP em 4 e ITK em 1, HLH desencadeada pelo EBV em 7 e envolvimento do SNC em 11 [99]. O ruxolitinib oral iniciou-se nas primeiras 48 horas do internamento, em dose fixa por escalão de peso: 2,5 mg duas vezes por dia até 10 kg, 5 mg duas vezes por dia acima de 10 kg e até 20 kg, e 10 mg duas vezes por dia acima de 20 kg, mantida até ao TCPH salvo toxicidade intolerável ou falência multiorgânica [99]. Quando o controlo era insuficiente (recidiva, agravamento ou ausência de remissão até ao terceiro dia), acrescentava-se metilprednisolona 2 mg/kg/dia, reduzida até suspensão em 8 semanas, e, com o mesmo critério três dias depois, etoposido 100 mg/m² uma vez por semana até à remissão completa; o envolvimento do SNC recebia corticoide e metotrexato intratecais, e o condicionamento do TCPH foi mieloablativo com fludarabina, bussulfano, ciclofosfamida, etoposido e globulina antitimocítica de coelho [99]. Um doente recebeu só ruxolitinib, 7 ruxolitinib com metilprednisolona e 13 os três fármacos [99]. Nas primeiras oito semanas, todos responderam (19 remissões completas e 2 parciais), mas 8 dos 19 recidivaram depois da remissão completa; 17 fizeram TCPH ao fim de 106,6 ± 50,8 dias (13 em remissão completa, 3 em remissão parcial e 1 em reativação) e 15 estavam vivos após o transplante [99]. Com seguimento médio de 1,4 anos, a sobrevida global a um ano foi de 90,5% (IC95% 84,1–96,9), de 91,7% nos previamente tratados e de 88,9% nos não tratados; morreram 4 doentes, 2 antes do TCPH por HLH persistente com reativação inicial no SNC e 2 depois do TCPH por doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) grave, e 8 (38,1%) não receberam qualquer dose de etoposido [99]. Os efeitos adversos de grau 3–4 mais frequentes foram hematológicos (neutropenia e mielossupressão em 33,3%, anemia e trombocitopenia em 23,8%), com um caso de lesão pancreática de grau 3 e um de tuberculose pulmonar, este com suspensão do ruxolitinib; nos 8 doentes sem etoposido, só houve anemia de grau 3 em 2 [99]. Os autores consideram que o ruxolitinib não controla de forma adequada o envolvimento do SNC, dado que as duas mortes antes do TCPH e três das quatro recidivas em doentes com SNC envolvido se manifestaram com sintomas neurológicos, e dois doentes com défice de XIAP não foram transplantados e mantinham a doença controlada mais de um ano após a suspensão [99]. Os limites são os de um estudo retrospetivo de centro único, com doentes exclusivamente de origem chinesa, predomínio de UNC13D diferente das séries da Histiocyte Society, critérios de resposta modificados pelo centro e seguimento curto [99]. Não há dose de ruxolitinib definida em diretriz para a HLH primária; o esquema por peso de Ge et al. é a única posologia descrita nas fontes consultadas para esta população, e o resumo de Zhang et al. não indica doses [98, 99]. Como comparação, o rótulo europeu do Jakavi® indica, na DECH aguda e crónica, 10 mg duas vezes por dia a partir dos 12 anos, 5 mg duas vezes por dia dos 6 aos 12 anos e 8 mg/m² duas vezes por dia dos 28 dias (DECH aguda) ou dos 6 meses (DECH crónica) aos 6 anos, com início por um médico experiente, hemograma antes e a cada 2–4 semanas até estabilização; o rótulo não define dose máxima na DECH, e o máximo de 25 mg duas vezes por dia refere-se à mielofibrose e à policitemia vera [100]. O esquema de Ge et al. difere do rótulo por usar escalões de peso em vez de idade e superfície corporal e por dar 10 mg duas vezes por dia a crianças com mais de 20 kg independentemente da idade, e a HLH está fora das indicações aprovadas [99, 100]. O rótulo da FDA aprova o ruxolitinib na mielofibrose, na policitemia vera e na DECH aguda refratária aos corticoides e crónica, a partir dos 12 anos, com dose inicial de 5 mg duas vezes por dia na DECH aguda [101]. Em Portugal, o Jakavi® está autorizado em comprimidos de 5, 10, 15 e 20 mg [102].

O anakinra, antagonista do recetor da interleucina 1, é usado fora de indicação na XLP2, que é uma inflamassomopatia, e na MAS-HLH [6]. As recomendações para adultos sugerem, na MAS-HLH, metilprednisolona em pulsos de 1 g/dia durante 3–5 dias, ciclosporina 2–7 mg/kg/dia nos doentes sem resposta imediata suficiente e anakinra em dose de 2 a 6 mg/kg, até 10 mg/kg/dia, por via subcutânea em doses divididas; na doença grave ou com envolvimento do SNC apesar destes fármacos, uma dose reduzida de etoposido (50–100 mg/m² uma vez por semana) pode ser eficaz [44]. O rótulo europeu do Kineret®, que não cobre a HLH, indica 1–2 mg/kg/dia nas criopirinopatias, com manutenção de 3–4 mg/kg/dia nas formas graves e máximo de 8 mg/kg/dia, e 100 mg/dia na doença de Still em doentes com 50 kg ou mais [103]; o rótulo da FDA tem posologia equivalente nas criopirinopatias [104]. A dose recomendada pela Histiocyte Society para a MAS-HLH ultrapassa, portanto, a dose máxima do rótulo nas criopirinopatias, e é a referência nesta indicação, fora das condições aprovadas [44, 103]. Na autoinflamação por ganho de função de NLRC4, o antagonista do recetor da interleucina 1 reduziu num doente a frequência das crises, a proteína C reativa, a esplenomegalia e a dose de prednisona, e no SPTCL associado a HAVCR2 um doente tratado com anakinra teve resolução sintomática sustentada; são observações isoladas, e a dose de referência continua a ser a das recomendações para a MAS-HLH [44, 78, 85].

O rituximab, anticorpo anti-CD20, é usado fora de indicação na HLH associada ao EBV para eliminar o reservatório viral nos linfócitos B, na dose sugerida de 375 mg/m² uma vez por semana, 2 a 4 vezes (sem dose máxima definida na fonte), guiada pela ferritina, pelo sCD25, pelo hemograma e pela carga de ADN do EBV; em muitos casos o EBV também infeta linfócitos T ou células NK, o que limita o efeito [44]. O rótulo da FDA aprova a mesma dose de 375 mg/m² no linfoma não Hodgkin B [105]. O alemtuzumab, anticorpo anti-CD52, é opção de resgate na doença refratária, com dose mediana descrita de 1 mg/kg repartida por uma mediana de 4 dias em crianças, e dose reduzida ou manutenção prolongada em adultos jovens, sem dose máxima definida na fonte [44]; o rótulo do Campath® aprova, após escalada gradual, 30 mg/dia três vezes por semana durante 12 semanas na leucemia linfocítica crónica B, uma indicação e um esquema diferentes, e indica que doses únicas superiores a 30 mg ou cumulativas superiores a 90 mg por semana aumentam a incidência de pancitopenia [106]. A globulina antitimocítica é outra opção de resgate [6]. O tadekinig alfa, proteína recombinante de ligação à interleucina 18, e o MAS825, anticorpo biespecífico anti-interleucina 1β e anti-interleucina 18, foram estudados em doenças mediadas pela interleucina 18, incluindo a deficiência de XIAP [94].

7.7. Tabela regulamentar comparada

No Brasil, o estado de registo do emapalumab, do ruxolitinib em idade pediátrica e do etoposido não foi verificado nesta revisão: o bulário eletrónico da ANVISA não devolve registos e os ficheiros de dados abertos não foram consultados, o que fica como limitação de acesso.

7.8. Ensaios clínicos

Os resultados destes ensaios não são comparáveis entre si: as populações diferem na proporção de doença primária e secundária, no tratamento prévio e na idade, quase todos são de braço único ou retrospetivos, e as taxas de resposta usam definições compostas distintas. A taxa de resposta de 63% do ensaio pivotal do emapalumab foi medida contra uma hipótese nula de 40%, não contra um comparador ativo, e os doentes receberam dexametasona concomitante e, em parte, ciclosporina, pelo que o efeito do anticorpo isolado não é separável; foi este o argumento central da recusa europeia [13, 95]. Um ensaio de emapalumab em adultos com HLH secundária foi terminado precocemente com sete doentes [94]. Na terapia génica, a pesquisa no ClinicalTrials.gov não encontrou ensaios clínicos registados em HLH primária; uma pesquisa negativa não prova inexistência [94].

7.9. Tratamento por entidade e das manifestações

Na CHS, o tratamento da HLH é igual ao da FHL, com o HLH-94 como padrão, eficaz para induzir remissão antes do TCPH; a taxa de indução de remissão atinge 71% considerando todas as HLH hereditárias [7]. O tratamento de suporte inclui protetor solar, lentes corretoras e óculos com proteção ultravioleta, reabilitação visual, antibióticos e antivirais precoces e agressivos, profilaxia antibiótica se as infeções forem recorrentes e profilaxia em procedimentos dentários invasivos nos doentes imunodeprimidos ou neutropénicos, vacinas inativadas segundo o calendário, higiene e exame dentários de rotina pela doença periodontal, ensaio de levodopa no parkinsonismo e um programa de reabilitação motora com adaptações do domicílio [7]. Para a hemorragia, o GeneReviews da CHS indica desmopressina intravenosa 0,2–0,4 µg/kg em 15–30 minutos, 30 minutos antes de procedimentos invasivos, com transfusão de plaquetas no traumatismo grave ou na hemorragia extensa [7]. No HPS, a dose indicada é de 0,3 µg/kg em 50 mL de soro fisiológico em perfusão de 30–60 minutos imediatamente antes do procedimento, sabendo que nem todos respondem e que a resposta deve ser testada previamente, e recomendam-se antifibrinolíticos (ácido aminocaproico, ácido tranexâmico), plaquetas de dador único HLA-compatível na cirurgia eletiva com perda esperada moderada ou maior, e uma pulseira de alerta que descreva o defeito plaquetário funcional [62]. As duas doses provêm de fontes diferentes para entidades diferentes e coincidem com a dose de 0,3 µg/kg (máximo 20 µg) do rótulo do DDAVP® na hemofilia A e na doença de von Willebrand tipo I [111].

No HPS2, a neutropenia responde ao G-CSF, que foi usado em 12 dos 22 doentes do inquérito internacional com redução do risco infecioso [20]; a dose aplicável é a do rótulo para a neutropenia congénita, 6 µg/kg por via subcutânea duas vezes por dia como dose inicial [110]. O imunodefeito é vitalício e beneficia de um plano de prevenção de infeções elaborado com a infecciologia, a escola e a família [8]. O TCPH pré-emptivo não está indicado no HPS2, ao contrário da GS2 e de parte dos casos de CHS, porque o risco de HLH é muito inferior e o transplante pode não alterar a fibrose pulmonar; a conduta é a vigilância dos sinais precoces de HLH [20]. A HLH fulminante aos 3 anos numa criança em que o transplante tinha sido suspenso, descrita por Enders et al. (2006), ilustra o risco desta opção, e os autores defenderam o TCPH; a decisão é individual [20, 35]. Assinala-se a tensão entre o metotrexato intratecal do HLH-94 e a recomendação geral de evitar fármacos associados a fibrose pulmonar (metotrexato, bleomicina, amiodarona, nitrofurantoína) nos doentes com HPS [62].

Na XLP, o tratamento das manifestações segue a tabela do GeneReviews [6]. A hipogamaglobulinemia trata-se com imunoglobulina intravenosa a cada 3–4 semanas, ou subcutânea, até ao tratamento definitivo, sobretudo quando há infeções respiratórias recorrentes ou má resposta vacinal. A HLH ou mononucleose fulminante trata-se com o padrão HLH-1994 (etoposido e corticoides), com rituximab se houver EBV ativo, IgIV a considerar e, na doença refratária, alemtuzumab ou globulina antitimocítica; o emapalumab e o ruxolitinib são opções dirigidas a citocinas, e a XLP2 pode beneficiar de anakinra ou de agentes de ligação à interleucina 18, com dados limitados. O linfoma, exclusivo da XLP1, trata-se com a quimioterapia padrão do tumor, seguida de TCPH alogénico rápido após a remissão. A colite da XLP2 trata-se como DII, com mesalazina, azatioprina, corticoides, ciclosporina ou infliximab, e o TCPH pode ser curativo na colite grave, caso a caso. A anemia aplásica trata-se com transfusões, profilaxia antimicrobiana se houver neutropenia ou linfopenia, e TCPH a considerar. A vasculite do SNC, do pulmão ou sistémica não tem terapêutica definitiva; usam-se corticoides, IgIV e rituximab, e o TCPH nos casos refratários. A coordenação com o serviço social, os cuidados paliativos e, nas decisões difíceis, com as equipas de ética clínica, faz parte do plano [6].

No XMEN, a suplementação de magnésio restaurou o magnésio livre intracelular e a expressão de NKG2D e reduziu as células infetadas pelo EBV num primeiro estudo, mas, num doente com p.Leu313Ter, não corrigiu o NKG2D in vitro nem alterou a virémia ao fim de 20 meses; a edição génica ex vivo, com inserção do cDNA de MAGT1 no seu locus, restaurou a função de linfócitos T e NK em ratinhos, sem dados clínicos nas fontes consultadas [74].

O suporte comum a todas as entidades inclui antibióticos e antivirais terapêuticos ou profiláticos, antipiréticos, fluidoterapia e correção de eletrólitos, suporte nutricional, concentrado eritrocitário e plaquetas, imunoglobulina, plasma fresco congelado e crioprecipitado [1]. Nos doentes sob imunoquimioterapia recomenda-se profilaxia antimicrobiana contra Pneumocystis jirovecii e fungos, internamento em unidades com ar filtrado e profilaxia antivírica, pela depleção profunda de linfócitos T [44]. As infeções secundárias são uma causa major de morte e podem ser erradamente interpretadas como recidiva da HLH [44].

7.10. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

A diretriz atualizada da EBMT/ESID de 2026 classifica a HLH familiar como indicação padrão de TCPH, a par da imunodeficiência combinada grave, do défice do recetor da interleucina 10, de muitos casos de síndrome de Wiskott-Aldrich e de doença granulomatosa crónica: o transplante deve ser feito atempadamente, logo que a hiperinflamação esteja em remissão, e na maioria das formas genéticas deve considerar-se o transplante pré-emptivo [12]. A remissão antes do condicionamento é essencial para a enxertia e para reduzir a mortalidade relacionada com o transplante, mas o controlo da inflamação não deve atrasar o procedimento; a inibição dirigida do IFN-γ com emapalumab ou com inibidores JAK promete melhorar a enxertia, e o bloqueio da interleucina 18 foi usado em casos anedóticos de doenças mediadas por esta citocina, incluindo a deficiência de XIAP [12]. A escolha de dadores alternativos tem uma razão histórica: menos de 20% dos doentes com FHL tinham um irmão HLA-idêntico sem doença, e já em 1997 Jabado et al. relataram 17 transplantes de medula depletada de linfócitos T, de 13 dadores familiares não idênticos e de um não aparentado compatível, em 14 doentes, com enxertia sustentada em 11 transplantes e sobrevida sem doença em 9 doentes, com seguimento de 8 a 69 meses [16].

A escolha do regime apoia-se na comparação do CIBMTR em 261 doentes com doenças do espectro HLH transplantados entre 2005 e 2018 (215 com HLH, 34 com XLP, 11 com CHS e 1 com Griscelli) [113].

Fonte: Marsh et al. 2022 [113]. A falência do enxerto foi sobretudo secundária e ocorreu toda nos dois primeiros anos; com fludarabina e melfalano, foi de 59% com melfalano 100 mg/m² e de 30% com 140 mg/m². A DECH crónica a 5 anos foi de 13%, 29%, 31% e 35%, respetivamente, e a DECH aguda de graus II a IV não diferiu entre regimes. Os autores recomendam evitar a combinação de fludarabina e melfalano isolada, consideram a adição de tiotepa preferível na HLH e sublinham a monitorização do quimerismo a intervalos definidos nos dois primeiros anos; o treossulfano só está disponível nos EUA ao abrigo de um pedido de novo fármaco em investigação [113].

Os dados do HLH-2004 completam o quadro: a sobrevida global a 5 anos após TCPH foi de 66% (IC95% 59–72) e a sobrevida sem eventos de 60% (52–67); por gene, foi de 70% na FHL2, 70% na FHL3, 80% na FHL4 e 71% na FHL5, e de 79% nos doentes com irmão afetado [17]. Por dador, foi de 64% com irmão compatível, 78% com dador não aparentado compatível e 69% com sangue do cordão [17]. A incidência cumulativa de segundo transplante a 5 anos foi de 23% após fludarabina e de 8% após bussulfano ou treossulfano (P=0,029) [17]. Das 67 mortes, 54% ocorreram até ao dia +100 e 87% no primeiro ano, com mortalidade relacionada com o transplante em 54% e recidiva da HLH em 27%; a morte por recidiva a 5 anos foi de 18% sem FHL confirmada e de 6% com FHL confirmada [17]. Vinte doentes fizeram segundo transplante, com 13 vivos [17]. Os estudos de Cincinnati tinham mostrado sobrevida a 3 anos de 92% ± 11% com condicionamento de intensidade reduzida (fludarabina, melfalano e alemtuzumab) contra 43% ± 26% com mieloablativo, à custa de mais quimerismo misto (65% contra 18%), e que um esquema intermédio de alemtuzumab, iniciado no dia −14 com 1 mg/kg, reduz o quimerismo misto para 31% contra 72% no esquema proximal [114, 115]. Um quimerismo do dador de 20–30% basta provavelmente para proteger da reativação [7].

Por entidade, na XLP1 o TCPH está indicado em todos os rapazes, o mais cedo possível, de preferência antes dos sintomas, com sobrevida global de 70–80% e de 81,4% na coorte de Booth, em que todos os 27 doentes sem HLH prévia sobreviveram, contra 50% dos que tinham tido HLH; não se recomenda transplantar mulheres heterozigóticas assintomáticas [6, 21]. Na XLP2, muitas manifestações melhoram com o transplante, mas há mais DECH aguda e crónica e a mortalidade com condicionamento mieloablativo é elevada; o condicionamento de intensidade ou toxicidade reduzida é tolerado e recomendado, com sobrevida global a 2 anos de 74% (IC95% 55–86) e sobrevida sem eventos de 64% numa coorte internacional de 40 doentes, em que a incompatibilidade HLA (HR 5,8; IC95% 1,5–23,3; P=0,01) e a DECH aguda de graus II a IV (HR 8,2; 2,1–32,7; P<0,01) foram os fatores de risco [6, 93]. Na GS2, o TCPH foi feito em 44 dos 149 doentes, com idade mediana de 1,8 anos e sobrevida de 86%, incluindo cinco transplantes pré-emptivos em doentes assintomáticos e cinco após HLH isolada do SNC, dos quais quatro sobreviveram; é recomendado em todos após HLH e deve ser ponderado nos assintomáticos [19]. Na CHS, a sobrevida global a 5 anos foi de 62% em 35 crianças do CIBMTR, com pior resultado na doença ativa (4 de 11 vivos) e com dador familiar alternativo; o transplante corrige e previne as complicações hematológicas e imunológicas, mas não parece proteger das manifestações neurológicas tardias [7, 92]. Nas 20 crianças com outras formas de HLH primária transplantadas após o HLH-2004 (8 com XLP, 11 com GS2 e 1 com CHS), 14 estavam vivas e a sobrevida global e sem eventos a 5 anos foi de 70% (IC95% 45–85) [17].

7.11. Novidades dos últimos doze meses

O estudo REAL-HLH, em 33 hospitais dos EUA, descreveu o uso real do emapalumab em 46 doentes com HLH primária, com idade mediana de 1,0 ano, 76,1% com terapêuticas prévias e 95,7% com fármacos concomitantes, sobretudo corticoides e etoposido: a dose inicial mediana foi de 1,1 mg/kg (0,8–9,8), superior a 1 mg/kg em 65,2%, a dose máxima mediana de 6,9 mg/kg nas crianças, a dose cumulativa mediana de 65,6 mg/kg e a duração mediana de 71 dias; normalizaram o fibrinogénio 97,4%, os neutrófilos 88,9%, as plaquetas 84,8%, a CXCL9 72,7% e a ferritina 44,4%; 91,3% ficaram elegíveis para TCPH, 73,8% foram transplantados e a sobrevida aos 12 meses foi de 73,1%, sem descontinuações por efeitos adversos [122].

Na terapia génica, os dados são pré-clínicos. Um vetor gamarretroviral em linfócitos T CD8+ de ratinho deficiente em perforina restaurou a citotoxicidade e protegeu completamente do fenótipo HLH após infeção por LCMV, e um vetor lentiviral restaurou a citotoxicidade em células de um doente [123]. Na FHL3, um vetor lentiviral otimizado restaurou a expressão de Munc13-4 e a desgranulação em linfócitos de doentes e em células estaminais do modelo murino Jinx, e a edição com CRISPR-Cas das células estaminais do mesmo modelo atingiu mais de 95% de edição, com repertório policlonal, sem efeitos fora do alvo detetados nem leucemogénese, e com proteção contra a HLH após infeção viral [67, 124]. Na deficiência de XIAP, a transferência lentiviral do ADN complementar humano em progenitores murinos corrigiu a perda de peso, a esplenomegalia e as respostas de citocinas com cerca de 40% de enxerto de células corrigidas, e restaurou a resposta de fator de necrose tumoral ao L18-MDP em monócitos de doentes [125]. Nenhum produto de terapia génica está autorizado para a HLH; na UE, o único produto autorizado para um erro inato da imunidade é o Strimvelis® para o défice de adenosina desaminase [12].

7.12. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Devem evitar-se as vacinas vivas em todas as entidades da classe e durante o tratamento com emapalumab, a exposição a infeções, o paracetamol na insuficiência hepática, os anti-inflamatórios não esteroides na trombocitopenia, as zonas de construção e a manipulação de solo pelo risco fúngico na neutropenia, e as transfusões de hemoderivados não irradiados durante a imunoquimioterapia e o TCPH [1, 11]. Na CHS devem evitar-se todos os anti-inflamatórios não esteroides, incluindo o ácido acetilsalicílico e o ibuprofeno, pelo defeito plaquetário [7]. No HPS acrescentam-se os anticoagulantes terapêuticos salvo indicação, os desportos de alto impacto, o tabaco e os tóxicos inalados, os fármacos associados a fibrose pulmonar e a exposição solar sem proteção [62]. Na XLP, o contacto com o EBV acarreta risco de HLH e de linfoproliferação [6].

Na gravidez, o tratamento deve ser adaptado e, se possível, limitado a fármacos não citotóxicos, como os corticoides; o etoposido interfere com a mitose e é raramente usado, e os recém-nascidos expostos no segundo ou terceiro trimestre tiveram desfecho normal ou anemia, trombocitopenia, leucopenia e neutropenia [1]. Na CHS, as poucas gravidezes descritas decorreram sem intercorrências, com recém-nascidos saudáveis, e a gestão da hemorragia intraparto e pós-parto deve ser planeada antes do parto [7]; no HPS, a vigilância pela hematologia começa na confirmação da gravidez [62]. A procura e o tratamento de desencadeantes (infeção, neoplasia, autoimunidade) mantêm-se durante a gravidez [1].

No perioperatório, os doentes com CHS, HPS2 e FHL5 têm risco hemorrágico com contagem plaquetar e tempos de coagulação normais, pelo que o plano deve incluir desmopressina, antifibrinolíticos e plaquetas de dador único HLA-compatível quando a perda esperada é moderada ou maior [7, 62]. Nos doentes imunodeprimidos ou neutropénicos, a profilaxia antibiótica nos procedimentos dentários invasivos ou hemorrágicos deve ser considerada [7].

Na transição para os cuidados de adultos, os sobreviventes de TCPH mantêm seguimento das complicações do transplante e, na CHS, da doença neurológica progressiva, que exige neurologia, medicina física e reabilitação, neuropsicologia e apoio educativo e laboral [7, 12]. Os doentes com XLP1 não transplantados que dependem de imunoglobulina de substituição mantêm esse tratamento na idade adulta: na coorte de Booth, o doente mais velho vivo sem transplante tinha 46 anos [21].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

Na FHL por perda de função em PRF1, STXBP2, STX11 e UNC13D, na GS2, na CHS, no HPS2 e no HPS10, a herança é autossómica recessiva: os pais são heterozigóticos obrigatórios, cada irmão tem 25% de probabilidade de herdar as duas variantes, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma, os descendentes do probando são portadores obrigatórios e os tios têm 50% de probabilidade de serem portadores [1, 7]. Os portadores heterozigóticos não têm risco de doença [1]. Ambos os progenitores devem ser testados; se apenas um for portador, com paternidade confirmada, as explicações são uma variante de novo no probando, uma variante de novo pós-zigótica num progenitor mosaico ou uma isodissomia uniparental, descrita em dois doentes com CHS por dissomia do cromossoma 1 [1, 7]. Os dois casos documentados no OMIM correspondem a uma isodissomia materna e a uma isodissomia paterna do cromossoma 1 [33]. A variabilidade intrafamiliar é a regra, e irmãos com as mesmas variantes podem ter fenótipos discrepantes, pelo que a idade de início e a gravidade não são previsíveis [1, 7].

Nas raras famílias com variantes dominantes-negativas de STXBP2, a transmissão é autossómica dominante, com 50% de risco para cada descendente de um portador; o aconselhamento deve partir da variante identificada e não apenas do gene [1, 3].

Na XLP1 e na XLP2, a herança é ligada ao X. O pai de um rapaz afetado não é portador e não transmite a doença aos filhos varões. Numa família com mais de um afetado, a mãe é heterozigótica obrigatória; se for portadora, cada gravidez tem 50% de probabilidade de transmitir a variante, os rapazes que a herdam são afetados e as raparigas são heterozigóticas e raramente sintomáticas [6]. Num caso isolado, a mãe pode ser heterozigótica, a variante pode ser de novo, com frequência desconhecida, ou pode existir mosaicismo somático ou germinativo materno; a mãe deve ser testada, e uma mulher com mais de um filho afetado sem a variante nos leucócitos tem provavelmente mosaicismo germinativo [6]. Numa família japonesa com deficiência de XIAP, a mãe de dois irmãos afetados não tinha a variante no sangue periférico, o que sugere mosaicismo germinativo [22]. Se a mãe não tiver a variante nos leucócitos, o risco para gravidezes seguintes é baixo mas superior ao da população geral [6]. As tias e primas maternas estão em risco de serem portadoras [6]. Todas as filhas de um homem afetado são heterozigóticas e nenhum filho varão é afetado; historicamente os homens com XLP não se reproduziam pela má sobrevida, mas o condicionamento de intensidade reduzida pode preservar a fertilidade [6].

8.2. Teste em cascata e avaliação dos familiares em risco

O teste dos irmãos é uma intervenção terapêutica e não apenas informativa, porque o TCPH antes dos sintomas melhora o desfecho [1, 12]. Na FHL, os irmãos com variantes bialélicas ficam em vigilância ativa, sobretudo nos episódios febris, com avaliação de esplenomegalia, hemograma, transaminases, fibrinogénio e coagulação, triglicerídeos, ferritina e sCD25 perante qualquer sinal, e consulta especializada se algum parâmetro estiver alterado; o transplante pré-emptivo deve ser considerado [1]. Na CHS, os irmãos mais velhos e mais novos devem ser avaliados o mais cedo possível, com teste molecular se as variantes forem conhecidas ou esfregaço de sangue para grânulos gigantes se não forem, lembrando que podem ser subtis na forma atípica [7]. Na XLP, deve esclarecer-se o estado genético dos irmãos aparentemente assintomáticos e dos outros familiares varões da linha materna, por teste molecular dirigido ou, se a variante for desconhecida, por citometria de SAP e de XIAP; o TCPH pré-emptivo num rapaz assintomático e ainda não exposto ao EBV é recomendado quando viável [6, 62]. Na GS2, o rastreio familiar nas regiões com variantes fundadoras identificou doentes assintomáticos (8% da série), em que o transplante pré-emptivo deve ser ponderado, com a decisão a ser individualizada nos portadores da variante p.(Arg82Cys), de fenótipo atípico [19]. Nos candidatos a dador familiar, o rastreio da mesma alteração genética é obrigatório, para não usar um dador com o mesmo genótipo bialélico [1, 12, 44]; os heterozigóticos podem ser dadores, porque não há indício de que transfiram risco de HLH ao recetor, e a ausência de doença num irmão mais velho do que o caso índice não exclui o genótipo bialélico [97]. O consenso da Histiocyte Society recomenda considerar fortemente o TCPH precoce nos portadores assintomáticos de variantes bialélicas quando a doença se manifestou num familiar no primeiro ano de vida, e decidir o momento com um centro experiente nos restantes [97]. No HPS2, em que o transplante pré-emptivo não está indicado, o teste familiar serve a vigilância e o aconselhamento, e deve procurar-se deliberadamente a hipopigmentação e o nistagmo subtis nos irmãos [20, 62].

8.3. Portadores, mosaicismo e mulheres heterozigóticas

Os heterozigóticos para variantes recessivas de perda de função são assintomáticos [1]. A questão dos alelos hipomórficos é distinta: um heterozigoto para p.(Ala91Val) de PRF1 não tem doença, e mesmo entre os homozigóticos a maioria permanece assintomática, pelo que estes alelos devem ser comunicados como fator de risco e não como diagnóstico, o que é coerente com a classificação da p.(Ala91Val) como variante de significado incerto no OMIM [2, 24, 44]. As mulheres heterozigóticas para SH2D1A ou XIAP são, em regra, assintomáticas, mas há relatos crescentes de HLH, DII e eritema nodoso em portadoras com inativação do X enviesada desfavorável, provavelmente subestimados, o que justifica informá-las desse risco residual e vigiá-las clinicamente [6]. Na família europeia com seis portadoras sintomáticas de variante de XIAP, as menos afetadas exprimiam preferencialmente o alelo normal, e a mais afetada tinha inativação aleatória [22]. No XMEN, as mães eram assintomáticas e inativavam preferencialmente o X portador do alelo mutado [74]. A citometria pode mostrar expressão de XIAP ou de SAP baixa ou ausente em cerca de metade ou mais dos linfócitos T, o que sugere enviesamento, mas o estado de portadora determina-se por via molecular [6, 62].

8.4. Diagnóstico pré-natal, teste pré-implantação e conservação de amostras

Identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal, em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico, e o teste genético pré-implantação [1, 6, 7]. No Reino Unido, o diagnóstico pré-natal por análise da mutação em vilosidades coriónicas está disponível por rotina para várias imunodeficiências, incluindo a XLP [43]. O resultado não prevê a gravidade; um recém-nascido com o genótipo do probando justifica vigilância e preparação para o TCPH [1]. Num feto não afetado, pode considerar-se a identificação pré-natal de compatibilidade HLA para doação a um irmão afetado [6]. Quando não existe diagnóstico molecular, recomenda-se a conservação de ADN do doente para análise futura [7].

8.5. Conteúdos e tempo do aconselhamento

O momento ideal para o aconselhamento genético é antes da gravidez, e deve ser oferecido a jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1, 6]. O aconselhamento inclui a construção do heredograma, a explicação da natureza, da herança e das implicações da doença, a discussão das opções reprodutivas, a informação sobre a vigilância dos irmãos em risco e sobre o papel do transplante pré-emptivo, e o apoio social e comunitário, com referência a organizações de doentes e a serviços de enfermagem domiciliária [1, 6]. Nos menores, o teste justifica-se quando tem consequência imediata para a vigilância ou para a decisão de transplante, o que é o caso em todas as entidades desta classe; nos familiares adultos, a decisão é informada e voluntária [1, 7]. A preservação da fertilidade deve ser discutida antes da imunoquimioterapia e do condicionamento em doentes pós-púberes, como aconteceu no caso descrito na secção 10, em que a criopreservação de ovócitos antecedeu o transplante [68].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada estimativa mede

As estimativas publicadas para a HLH primária medem coisas diferentes e não são intercambiáveis. O estudo sueco de Meeths et al. identificou as crianças com menos de 15 anos com HLH entre 1987 e 2006, por cruzamento do registo de mortalidade com um inquérito nacional, e definiu «HLH primária» como a doença que exigiu TCPH ou causou a morte, o que inclui a FHL, a GS2 e a XLP; obteve uma incidência anual mínima de 0,12/100 000 crianças, equivalente a 1,8/100 000 nados-vivos, valor igual ao do período de 1971–1986, e, para 2007–2011, uma incidência de 0,15/100 000 crianças/ano com confirmação genética ou funcional [9]. O estudo sueco anterior, de Henter et al. (1991), cobriu os 16 anos de 1971 a 1986 e registou uma incidência de 1,2 por milhão de crianças por ano, cerca de 1 caso por 50 000 nados-vivos, com razão entre sexos próxima de 1:1, sintomas neurológicos em 47% e diagnóstico em vida em apenas 11 das 32 crianças, o que mostra que, nessa época, a maioria dos casos só era reconhecida na autópsia [16]. O valor de 1,8/100 000 refere-se, portanto, ao conjunto da HLH primária num país nórdico, e não apenas à FHL nem a todos os países; o GeneReviews atribui-o à FHL [1, 9]. Um estudo do Texas estimou a frequência do fenótipo HLH, incluindo as formas adquiridas, em 1 por 100 000 crianças com menos de 18 anos [1]. A Orphanet classifica a FHL (ORPHA:540) numa classe de prevalência de 1–9 por 1 000 000, registada como incidência anual, e a GS2 (ORPHA:79477) numa classe de prevalência pontual inferior a 1 por 1 000 000, com cerca de 102 casos ou famílias descritos para a GS2 e cerca de 150 para o conjunto das síndromes de Griscelli; a prevalência da CHS é classificada como desconhecida [18, 61, 63]. Estas classes são categorias administrativas e não estimativas medidas. Para a XLP1, a prevalência estimada é de 1 em 1 a 2 milhões de homens, com a XLP2 considerada menos frequente e ambas provavelmente subestimadas, pela apresentação grave e rapidamente fatal, pela expressão variável e pela sobreposição com outras entidades [6]. Para a CHS, estão descritos menos de 500 doentes, com os relatos duplicados e as formas ligeiras subdiagnosticadas a impedir uma estimativa fiável [7]. Para o HPS no conjunto, a Orphanet indica 1–9 por 1 000 000 a nível mundial, com o HPS2 a representar cerca de 5% e o HPS10 cerca de 1% dos doentes, sem prevalência específica publicada [8].

9.2. Distribuição geográfica e variantes fundadoras

Os estudos cooperativos ilustram a distribuição mundial: o HLH-94 incluiu 249 doentes de 25 países da Europa, América do Norte e do Sul, Ásia, Médio Oriente, África e Oceânia, e o HLH-2004 incluiu 369 doentes de 27 países, entre os quais Portugal e Brasil [10, 45]. Nenhum dos dois publica resultados desagregados por país, pelo que não existem, nas fontes consultadas, estimativas de incidência ou de sobrevida específicas de Portugal ou do Brasil; esta ausência reflete as fontes consultadas e não demonstra que não existam dados publicados. A consanguinidade é um determinante transversal: estava presente em 35% dos doentes que morreram nas primeiras oito semanas do HLH-94 e em 65,1% da série de GS2 [19, 45].

9.3. Sexo, idade e populações especiais

A distribuição por sexo é equilibrada na FHL, tanto no estudo sueco como na coorte dos critérios de 2024 (51,6% de rapazes entre os casos e 52,1% entre os controlos) [2, 9]. No HLH-94, 55% eram rapazes (IC95% 49–61%), e os autores admitiram que esse predomínio pudesse refletir casos de XLP1 e XLP2 não diagnosticados [45]. Na GS2, 50% eram do sexo masculino e 38% do feminino, com sexo desconhecido em 18 doentes [19]. A XLP afeta sobretudo homens, com mulheres heterozigóticas raramente sintomáticas [6].

A idade molda a abordagem. Nos lactentes muito pequenos, os dados de transplante são escassos: no HLH-2004 apenas uma criança tinha menos de três meses no TCPH [17]. Nos adultos, os resultados pediátricos não são transponíveis, os critérios não estão validados, a doença genética é rara mas não ausente e os esquemas devem ser ajustados [17, 44]. Nos adolescentes e adultos jovens, a diretriz EBMT/ESID recomenda a pontuação IDDA para avaliar a inflamação não controlada [12]. As mulheres em idade fértil devem ter a preservação da fertilidade discutida antes do condicionamento [68]. Os doentes com CHS têm necessidades educativas, de reabilitação e de apoio à autonomia ao longo da vida, independentemente do transplante [7].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA, para imunodeficiências raras e doenças autoinflamatórias e autoimunes [14]. A Histiocyte Society é a sociedade científica responsável pelos protocolos HLH-94 e HLH-2004 e pelos consensos, e os autores dos GeneReviews pertencem ao North American Consortium for Histiocytosis e ao European Consortium for Histiocytosis [1, 126]. O registo da ESID recolhe dados de doentes com erros inatos da imunidade, incluindo esta classe [1, 127]. Para doentes e famílias existem a Histiocytosis Association, a Immune Deficiency Foundation, a Jeffrey Modell Foundation, a IPOPI, a HPS Network, a NOAH para o albinismo, a PID UK e o XLP Research Trust [1, 6–8, 43, 128–131]. Não foram identificadas, nas fontes consultadas, associações de doentes específicas de Portugal ou do Brasil para estas entidades, o que não significa que não existam; as associações de doentes com imunodeficiências primárias destes países são o ponto de contacto natural, através da IPOPI.

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso seguinte foi publicado por Rausch et al. em 2025 no Frontiers in Immunology, a partir de um centro de Mainz, na Alemanha, e descreve uma HLH primária de início tardio que conduziu ao diagnóstico de síndrome de Griscelli tipo 2 numa mulher jovem com albinismo parcial fenotipicamente inaparente [68].

Tratava-se de uma mulher de 18 anos, de uma família do Médio Oriente, filha de pais consanguíneos de grau desconhecido; o pai tinha morrido de glioblastoma e a mãe e dois irmãos eram saudáveis. Aos 4 anos tinha tido um episódio de febre com sintomas meningíticos e diarreia, sem meningite no líquido cefalorraquidiano, atribuído na altura a gastroenterite. A doença atual começou com várias semanas de fadiga, seguidas de febre, tosse, epistaxe e um episódio transitório de perda de memória; foi admitida com índice de choque positivo e com a hipótese de sépsis. Ao exame tinha esplenomegalia, sem outras alterações fenotípicas, e o albinismo não era aparente.

Laboratorialmente apresentava leucócitos de 930/µL, hemoglobina de 8,0 g/dL, plaquetas de 17/nL, ALT de 126 U/L, AST de 139 U/L, proteína C reativa de 104 mg/L, LDH de 819 U/L, haptoglobina inferior a 0,08 g/L, bilirrubina de 1,3 mg/dL, ferritina de 5712 ng/mL, triglicerídeos de 407 mg/dL, IgG de 3,46 g/L e sIL-2R elevado (6073 U/mL). As pesquisas por PCR de adenovírus, citomegalovírus, EBV, vírus herpes simples e varicela-zóster foram negativas, o HHV-6 foi fracamente positivo (5,7 × 10² cópias/mL) e tinha seroconvertido ao SARS-CoV-2 cerca de seis meses antes. A tomografia mostrou hepatoesplenomegalia e anasarca, sem linfoma, e o mielograma mostrou hemofagocitose, com exclusão de leishmaníase e de micobactérias por PCR. Cumpria 7 dos 8 critérios HLH-2004.

O estudo funcional, realizado num centro de imunologia, mostrou desgranulação defeituosa das células NK CD56bright e CD56dim pelo ensaio de CD107a (Figura 1B do artigo), e a sequenciação dirigida identificou uma variante homozigótica de RAB27A no exão 2, descrita no artigo como «p.Arg50Glnfs*35» e como c.149delG na discussão, sem indicação do transcrito (Figura 1C); a normalização dá NM_183235.3:c.149del, p.(Arg50LysfsTer35), uma deleção com mudança da grelha de leitura, e não uma variante missense como o artigo escreve [66, 68]. A microscopia ótica do cabelo com ampliação de 40 vezes mostrou aglomerados de melanina típicos de albinismo parcial, apesar de o fenótipo não ser aparente (Figura 1D). Os linfócitos T tinham desgranulação reduzida mas não ausente, granzima B intracelular aumentada e proliferação e citotoxicidade antigénio-específica preservadas (Figura 3). A desgranulação dos neutrófilos, avaliada por CD66b e CD11b após estimulação com lipopolissacárido, estava defeituosa e normalizou após o transplante, o que os autores descrevem como a primeira demonstração deste achado numa doente (Figura 4A). As citocinas durante a HLH e após o transplante foram, respetivamente, IFN-γ 11 290 e 28 pg/mL, interleucina 6 293 e 4, interleucina 10 1395 e 6, CXCL9 superior a 20 000 e 374, CXCL10 11 235 e 61, CXCL11 2125 e 27, sem alteração do fator de necrose tumoral e da interleucina 1β (Figura 4B). As quatro figuras estão acessíveis na página do artigo no PubMed Central e foram consultadas.

Quanto à conduta, a doente recebeu dexametasona intravenosa segundo o HLH-2004 e imunoglobulina intravenosa ao terceiro dia, com omissão do etoposido pela idade jovem e por não ter havido preservação da fertilidade, e teve alta ao décimo segundo dia. Um mês depois teve um segundo episódio sob dexametasona 4 mg/dia, sem resposta ao aumento para 20 mg/dia, com ferritina de 30 464 ng/mL; foi então introduzida ciclosporina A como terapêutica-ponte, com alvo plasmático de 200 ng/mL, e teve alta ao fim de 18 dias com ferritina de 4253 ng/mL. Fez criopreservação de ovócitos. O transplante ocorreu ao dia 136, de dador não aparentado com incompatibilidade em HLA-B, com condicionamento de fludarabina, melfalano e alemtuzumab. O curso pós-transplante incluiu uma convulsão tónico-clónica generalizada durante uma sépsis neutropénica, com alterações corticais inespecíficas na ressonância que normalizaram e anticonvulsivante suspenso ao dia 390, uma DECH cutânea aguda tardia ao dia 221 resolvida com corticoide tópico, e um quimerismo decrescente que motivou quatro infusões pré-emptivas de linfócitos do dador aos 10, 13, 15 e 19 meses, sem DECH; o quimerismo medular final foi de 99,8% nas células CD15+ e de 98,4% nas CD3+, e a doente permanecia sem episódios de HLH mais de três anos após o transplante [68].

Duas decisões deste relato afastam-se do padrão descrito na secção 7 e não devem ser lidas como rotina. A omissão do etoposido na indução contraria o protocolo HLH-94, que é o padrão recomendado em todas as idades, e foi seguida de uma recidiva precoce com resposta insuficiente ao aumento do corticoide; a ciclosporina foi usada como ponte até ao transplante, uma opção que o HLH-2004 coloca desde o início e o HLH-94 na fase de continuação [10, 97]. A escolha de um dador com incompatibilidade em HLA-B difere da preferência por compatibilidade 10/10 da diretriz EBMT/ESID, e a incompatibilidade HLA foi fator de risco na coorte de XIAP [12, 93]. O caso ilustra, por outro lado, três pontos consistentes com a literatura: a GS2 pode manifestar-se na idade adulta e sem albinismo visível, a microscopia do cabelo e os ensaios funcionais permanecem decisivos quando o fenótipo é discreto, e o transplante após controlo da hiperinflamação pode dar remissão prolongada [19, 68]. Outros casos de GS2 sem albinismo citados no mesmo artigo incluem seis doentes do registo internacional de HLH entre 1989 e 2013 com variantes nos locais de ligação à Munc13-4, um doente de 24 anos com c.259G>C p.(Ala87Pro) e c.149delG, e um doente com c.551G>A p.(Arg184Gln) homozigótica, com início aos 35 anos associado ao EBV [68].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento dirigido, a sobrevida mediana dos lactentes com FHL e doença ativa é inferior a dois meses após o início das manifestações, e as mortes devem-se à progressão da doença, à disfunção de órgão, à infeção invasiva e à hemorragia [1]. Com imunoquimioterapia e transplante, a sobrevida a 5 anos foi de 54% ± 6% no HLH-94 e de 61–62% no HLH-2004, com 59% (IC95% 52–67%) nos doentes com FHL geneticamente confirmada ou história familiar [10, 45]. A mortalidade antes do transplante desceu de 27% para 19% entre os dois protocolos, sem significado estatístico, e a sobrevida a 5 anos após o transplante foi de 66% em ambos [10, 17].

Os fatores de pior prognóstico documentados no HLH-94 foram a idade inferior a 6 meses (41% ± 9% contra 65% ± 8%; P<0,001) e a combinação de sintomas neurológicos com LCR anormal (40% ± 14% contra 67% ± 11%; P<0,01); a doença familiar e o período de inclusão não tiveram influência significativa [45]. No transplante, a resposta completa no momento do condicionamento, definida por ferritina inferior a 500 µg/L, associou-se a sobrevida global de 81% (IC95% 65–90) contra 59% (48–69) com resposta parcial (HR 2,12; 1,06–4,27; P=0,035), o que torna a remissão desejável mas não obrigatória, e cada aumento de uma unidade no logaritmo da ferritina no condicionamento associou-se a um HR de 1,23 (P=0,023) [17]. A ausência de FHL confirmada associou-se a pior sobrevida pós-transplante (52% contra 71%) e a maior mortalidade por recidiva da HLH (18% contra 6%) [17]. A escolha do regime de condicionamento influencia a falência do enxerto, não demonstradamente a sobrevida global (secção 7.10) [113].

Por entidade, a mortalidade global da GS2 foi de 34% na série de 149 doentes, com 14% nos transplantados e 58% nos não transplantados com seguimento, e todos os doentes com HLH sistémica sem transplante precoce morreram ou ficaram com morbilidade significativa [19]. Na CHS, a HLH e as suas complicações são a causa de morte mais comum, e a sobrevida a 5 anos após o transplante foi de 62% [7, 92]. Sem transplante, a sobrevida média descrita era de cerca de 3,1 anos, com morte por infeções piogénicas ou hemorragia, e os doentes sem fase acelerada tendiam a desenvolver doença neurológica progressiva [33]. No HPS2, as mortes documentadas no inquérito internacional deveram-se a HLH, a pneumonia com fibrose pulmonar e a acidentes [20]. Na XLP1, a sobrevida global foi de 71,4% na coorte de Booth, com 81,4% após transplante e 62,5% sem transplante, mas apenas 18,8% nos que tiveram HLH sem transplante; a mortalidade da HLH desceu de 96% para 65%, a da linfoproliferação de 35% para 8% e a da disgamaglobulinemia de 55% para 5% ao longo das décadas [21]. Em séries anteriores, a idade ao transplante pesava no resultado: quatro de oito doentes transplantados antes dos 15 anos estavam vivos mais de dois anos depois, e os quatro transplantados com mais de 15 anos morreram nos 90 dias seguintes [39]. A mortalidade global descrita para a XLP1 varia entre 29% e 66% e, para a XLP2, entre 14% e 43%, com mortalidade após HLH de 0% a 23%, inferior à da XLP1; num estudo de 167 doentes com XLP2, os adultos não transplantados tinham probabilidade de sobrevida de 86% aos 30 anos e de 37% aos 52 anos, com pior prognóstico se as manifestações surgiram antes dos 5 anos ou se surgiram novas manifestações na idade adulta, e a enterocolite associou-se a maior mortalidade [6]. Na HLH associada a neoplasia, o prognóstico é muito pior: no estudo REAL-HLH, a probabilidade de sobrevida aos 12 meses foi de 22,1%, contra 73,1% na HLH primária [119, 122]. Nos adultos críticos com HLH, a mortalidade global descrita numa revisão sistemática foi de 57,8% [1].

11.2. Sequelas a longo prazo

As sequelas neurológicas são a principal morbilidade dos sobreviventes. No HLH-94, foram detetadas em 19% dos doentes, em 31% dos que tinham doença familiar e em 26% dos transplantados contra 8% dos não transplantados (P=0,008) [45]. A análise de 2026 do HLH-2004 mostrou que, entre os sobreviventes a longo prazo após transplante, 32% tinham sintomas neurológicos no último seguimento, mais frequentes se o LCR era anormal ao diagnóstico: atraso psicomotor em 25%, convulsões em 11% e perturbação de hiperatividade e défice de atenção ou perturbação do espetro do autismo em pelo menos 10% cada; as convulsões e o atraso tinham sido detetados antes do transplante em cerca de metade dos casos, mas em um terço surgiram três ou mais anos depois, e a mediana para a perturbação de hiperatividade e défice de atenção e para o autismo foi de cinco anos após o transplante [88]. Nos doentes sem transplante, as complicações neurológicas tardias ocorreram em 7% [88]. Os autores concluem que o LCR deve ser avaliado ao diagnóstico e que o seguimento deve ser prolongado [88].

A CHS tem uma trajetória própria: a doença neurológica surge até ao início da idade adulta apesar de um transplante bem-sucedido e é igual nas formas clássica e atípica, com neuropatia periférica, disfunção cerebelosa, neuropatia ótica, paraparésia espástica, parkinsonismo e declínio cognitivo progressivo [7]. Três doentes transplantados na infância, com quimerismo misto estável e sem recidiva de infeções ou de HLH, desenvolveram entre os 20 e os 24 anos ataxia cerebelosa, tremor e neuropatia axonal sensitivo-motora, com atrofia cerebelosa, um quadro igual ao dos adultos com forma ligeira não transplantados, atribuído à progressão do defeito lisossómico nos neurónios e na glia [33]. No HPS2, a fibrose pulmonar pode não ser alterada pelo transplante [20]. Na GS2, quatro dos 44 transplantados tiveram sequelas neurológicas e cinco morreram de sépsis [19]. Entre as complicações tardias do tratamento, a LMA secundária ao etoposido ocorreu em 2 doentes em mais de 600 incluídos no HLH-94 e no HLH-2004 [10, 44].

11.3. Vigilância

Durante a doença ativa, a vigilância incide sobre a hemorragia, a hipotensão, a dificuldade respiratória, as complicações neurológicas, a desnutrição, a infeção e a insuficiência hepática ou de outro órgão [1]. Após o transplante bem-sucedido, a vigilância centra-se nas complicações do procedimento e, em cada entidade, nas manifestações que o transplante não corrige [1].

Os intervalos desta tabela são os mesmos indicados na secção 7 para o seguimento de cada entidade, e os limiares laboratoriais coincidem com os critérios diagnósticos da secção 5.

12. Resumo e Considerações Finais

A linfo-histiocitose hemofagocítica primária reúne doenças monogénicas em que um defeito da citotoxicidade dependente de grânulos, da regulação da apoptose ou do inflamassoma impede a eliminação das células-alvo e a contração da resposta imune, de que resulta uma hiperinflamação sustentada por interferão gama, com febre, esplenomegalia, citopenias, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia, hiperferritinemia e infiltração do fígado, da medula e do sistema nervoso central. A classe inclui a HLH familiar tipos 1 a 5, a síndrome de Griscelli tipo 2, a síndrome de Chédiak-Higashi, as síndromes de Hermansky-Pudlak tipos 2 e 10, as doenças linfoproliferativas ligadas ao X tipos 1 e 2, e um conjunto de entidades da classificação IUIS, com destaque para os défices de ITK, CD27, CD70 e MAGT1, para as doenças por CDC42 e por ganho de função de NLRC4, e para a intolerância lisinúrica às proteínas, que é uma fronteira metabólica da classe.

O diagnóstico assenta em três vias complementares reconhecidas pelos critérios revistos da Histiocyte Society de 2024: a via clínica, com cinco de sete critérios e a saída da atividade NK da lista; a via genética, que exige variantes bialélicas bem caracterizadas num doente com sinais de HLH; e a via celular, com a perforina intracelular e a desgranulação de linfócitos citotóxicos. As três devem ser acionadas ao mesmo tempo, porque o diagnóstico é uma urgência e o tratamento dirigido não deve esperar pela confirmação. Os testes têm limites que o relatório deve declarar: o intrão 1 e a inversão de 253 kb de UNC13D escapam aos painéis habituais, as deleções exigem análise dirigida em vários genes, a proteína XIAP pode estar presente numa doença patogénica, a citometria de SAP não é fiável em mulheres heterozigóticas, a pigmentação normal não exclui a síndrome de Griscelli tipo 2 e os alelos hipomórficos de PRF1, frequentes em indivíduos saudáveis, são fatores de risco e não diagnósticos.

O tratamento tem dois tempos. A indução controla a hiperinflamação com etoposido e dexametasona segundo o protocolo HLH-94, que continua a ser o padrão depois de o HLH-2004 não ter demonstrado superioridade estatística, com ciclosporina e terapêutica intratecal conforme o protocolo e a clínica, e com adaptação de intensidade e duração no adolescente e no adulto. O emapalumab, anticorpo anti-interferão gama, é o único fármaco aprovado para a HLH primária, nos Estados Unidos, na doença refratária, recorrente ou progressiva, com uma taxa de resposta de 63% num ensaio aberto de braço único contra uma hipótese nula de 40%; a autorização foi recusada na União Europeia em 2021, por não ser possível isolar o efeito do anticorpo num estudo pequeno com fármacos concomitantes. O ruxolitinib e o anakinra são usados fora de indicação; para o ruxolitinib na HLH primária não há dose de diretriz, e a única posologia descrita é a de uma série retrospetiva chinesa, em dose fixa por escalão de peso. O segundo tempo é o transplante alogénico, única terapêutica curativa, indicação padrão na HLH familiar segundo a diretriz EBMT/ESID de 2026, idealmente feito em remissão e, em várias formas genéticas, antes dos sintomas, com condicionamento que evite a combinação isolada de fludarabina e melfalano pela elevada falência do enxerto.

A sobrevida passou de cerca de 4% na era anterior aos protocolos para 54% a 62% a cinco anos, e para cerca de 66% após transplante, mas a morbilidade residual é substancial: um terço dos sobreviventes transplantados tem sintomas neurológicos no seguimento longo, parte deles detetados vários anos após o procedimento, e na síndrome de Chédiak-Higashi a doença neurológica progride apesar de um transplante bem-sucedido. A abordagem de cada entidade diverge em pontos concretos: o transplante pré-emptivo é recomendado na síndrome de Griscelli tipo 2 e na doença linfoproliferativa ligada ao X tipo 1, discutido caso a caso na síndrome de Chédiak-Higashi e desaconselhado na síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2, em que a prioridade é o G-CSF, a prevenção de infeções e a vigilância pulmonar; a doença linfoproliferativa ligada ao X tipo 2 exige condicionamento de intensidade reduzida e prevenção rigorosa da doença do enxerto contra o hospedeiro.

Três consequências práticas decorrem deste conjunto. A primeira é que o diagnóstico genético define a conduta: distingue quem precisa de transplante de quem pode recuperar com o tratamento do desencadeante, e identifica os irmãos que devem ser vigiados ou transplantados antes de adoecerem. A segunda é que a rapidez conta mais do que a completude: a maioria das mortes ocorre nas primeiras semanas, por doença ativa, sépsis e falência multiorgânica, e o tratamento inicia-se perante uma suspeita fundamentada. A terceira é que as fronteiras entre formas primárias e secundárias são permeáveis, e que uma HLH do adulto sem causa, recorrente ou associada a consanguinidade, a albinismo ou a infeção pelo vírus de Epstein-Barr num homem jovem justifica estudo genético e funcional, mesmo que o resultado chegue depois de começado o tratamento.

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