Leucodistrofia Metacromática

Défice de arilsulfatase A (gene ARSA) e leucodistrofia metacromática por défice de saposina B (gene PSAP), com a pseudodeficiência de arilsulfatase A como armadilha diagnóstica e a terapia génica com atidarsagene autotemcel.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A leucodistrofia metacromática é a doença lisossómica em que o défice de atividade da arilsulfatase A impede a remoção do grupo sulfato do sulfatídeo, um glicoesfingolípido da mielina, com desmielinização progressiva do sistema nervoso central e periférico. A sua história ilustra a passagem de uma descrição neuropatológica para uma definição bioquímica, depois molecular e, por fim, terapêutica. A coloração metacromática do tecido cerebral em doenças neurodegenerativas de adultos foi descrita em 1910 por Perusini e por Alzheimer; a forma infantil tardia clássica foi relatada por Greenfield em 1933, e Scholz publicara em 1925 um estudo clínico-patológico de uma leucodistrofia de início juvenil, cujos cortes congelados Peiffer demonstrou, 34 anos depois, corarem metacromaticamente [11]. O termo «leucodistrofia metacromática» foi usado por Peiffer em 1959 para designar o que até então se chamava «esclerose cerebral difusa», e o epónimo «doença de Greenfield» refere-se ao primeiro relato da forma infantil tardia [1].

A natureza do material acumulado foi esclarecida em 1958, quando Jatzkewitz e Austin identificaram, de forma independente, a acumulação de sulfatídeos como causa da metacromasia; Austin e colaboradores demonstraram em 1963 o défice de atividade da arilsulfatase A, e Mehl e Jatzkewitz mostraram em 1965 o défice de atividade contra o sulfato de cerebrosídeo, o substrato natural [11]. A observação de que a sulfatase é termolábil e de que um fator termoestável, a saposina B, multiplica a sua atividade levou à descrição, por Shapiro e colaboradores em 1979, de doentes com quadro de LMC e atividade normal de arilsulfatase A, isto é, de uma LMC por défice do ativador [11]. A localização do gene ARSA no cromossoma 22 (distal a 22q13) e a sua clonagem precederam a demonstração, por Polten e colaboradores em 1991, de que dois alelos frequentes, designados I e A, explicavam metade dos alelos de 68 doentes e se associavam a diferentes idades de início, em função da atividade residual de cada genótipo [11, 12].

Durante décadas o tratamento foi essencialmente de suporte; o transplante de medula óssea foi usado desde 1990 com resultados heterogéneos [11]. A viragem clínica resultou do programa de terapia génica com células estaminais hematopoiéticas autólogas transduzidas com vetor lentiviral, desenvolvido no Instituto San Raffaele-Telethon de Milão, cujo ensaio de fase 1/2 (NCT01560182) iniciou o recrutamento em 2010 e cuja primeira análise foi publicada em 2016 [13]. O produto, atidarsagene autotemcel (arsa-cel), recebeu autorização de introdução no mercado na União Europeia em dezembro de 2020 e aprovação da Food and Drug Administration (FDA) em março de 2024 [6, 7]. Como a eficácia depende do tratamento antes do início dos sintomas, o diagnóstico pré-sintomático tornou-se o principal determinante do prognóstico, o que motivou programas de rastreio neonatal na Europa e a inclusão da LMC no painel de rastreio recomendado nos Estados Unidos em dezembro de 2025 [8, 9].

Este artigo trata o défice de ARSA, com o défice de saposina B no diagnóstico diferencial, e trata a pseudodeficiência de arilsulfatase A em subsecções próprias, porque a sua frequência populacional supera a da doença e condiciona a interpretação de todos os testes bioquímicos [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O substrato e a enzima

O sulfatídeo (sulfato de cerebrosídeo, 3-O-sulfogalactosilceramida) é um lípido presente em todo o organismo, mais abundante no tecido nervoso, no rim e nos testículos; no sistema nervoso constitui cerca de 5 % dos lípidos da mielina, e a sua proporção relativamente ao galactocerebrosídeo condiciona a estabilidade e as propriedades da membrana mielínica [1, 2]. In vivo, o sulfatídeo é apresentado à arilsulfatase A sob a forma de um complexo 1:1 com a saposina B, pelo que o défice de qualquer dos dois componentes causa LMC [2]. A arilsulfatase A é uma glicoproteína ácida sintetizada como precursor de cerca de 62 kDa, processada por N-glicosilação, fosforilação, sulfatação e clivagem proteolítica e endereçada ao lisossoma pela via do recetor de manose-6-fosfato; durante o processamento pós-tradução, a cisteína 71 tem de ser convertida em formilglicina para que a sulfatase se torne ativa, passo catalisado pela enzima geradora de formilglicina codificada por SUMF1 [1, 11, 14]. É esta dependência comum que explica que o défice múltiplo de sulfatases (gene SUMF1) reduza também a atividade de ARSA [2, 14].

2.2. Da acumulação de sulfatídeos à desmielinização

A acumulação progressiva de sulfatídeos, sobretudo nos lisossomas, altera as células responsáveis pela manutenção da mielina, os oligodendrócitos no sistema nervoso central e as células de Schwann no periférico, com rutura da mielina recém-formada e desmielinização intensa [1, 2]. O lisossulfatídeo (sulfato de psicosina) está também aumentado nos tecidos de doentes e é citotóxico em cultura celular, num papel análogo ao da psicosina na doença de Krabbe; a neuroinflamação foi proposta a partir de modelos murinos, e o líquido cefalorraquidiano (LCR) de doentes apresenta citocinas aumentadas, entre as quais o antagonista do recetor da interleucina 1, a interleucina 8 e o fator de crescimento do endotélio vascular [1, 11]. Alterações neuropatológicas foram descritas já em fetos ao quinto mês de gestação [11]. Fora do sistema nervoso, o sulfatídeo acumula-se no rim, refletido pela excreção aumentada no sedimento urinário, e na vesícula biliar, origem das lesões biliares da doença [2]. Estudos de tecido cerebral de doentes transplantados mostraram macrófagos do dador, metabolicamente competentes, a degradar sulfatídeos e a permitir remielinização, sem evidência de correção cruzada dos oligodendrócitos e astrócitos residentes, o que obriga a rever o modelo clássico de mecanismo do transplante [15].

2.3. O gene ARSA, classes de alelos e correlação genótipo-fenótipo

ARSA localiza-se em 22q13.33 e tem oito exões numa região codificante de cerca de 3,2 kb [1, 11]. Estavam descritas cerca de 200 variantes patogénicas em 2016, maioritariamente missense, com agrupamento nos exões 2 e 5, e mais de 280 em 2024; a base LOVD mantém as listas de ARSA e PSAP [10, 11, 16]. Do ponto de vista funcional distinguem-se três classes de alelos com atividade reduzida: alelos patogénicos (ARSA-MLD), alelos de pseudodeficiência (ARSA-PD) e alelos com duas variantes em cis, incluindo alelos patogénicos construídos sobre um fundo de pseudodeficiência (ARSA-PD-MLD) [1].

Os alelos patogénicos dividem-se em alelos «0» (ou tipo I), sem atividade funcional detetável, que incluem as variantes de splicing, inserções e deleções e cerca de metade das substituições de aminoácido, e alelos «R» (ou tipo A), com atividade residual (≤1 % quando medida com substratos fisiológicos), que correspondem a 20–25 % das substituições e se associam a processamento e estabilidade alterados, com degradação acelerada [1, 5]. A homozigotia ou heterozigotia composta para alelos 0 associa-se à forma infantil tardia; a combinação 0/R é frequente na forma juvenil; dois alelos R caracterizam a forma do adulto [1, 12]. Na forma do adulto, a homozigotia para c.1283C>T p.(Pro428Leu) associa-se ao tipo neurológico (motor), e a heterozigotia composta para c.542T>G p.(Ile181Ser) com outro alelo R ao tipo psiquiátrico [1, 11]. Uma série multinacional de 47 doentes portadores de c.256C>T p.(Arg86Trp), c.257G>A p.(Arg86Gln) ou c.542T>G p.(Ile181Ser) mostrou início juvenil tardio (46,8 %) ou adulto (44,7 %) com declínio predominantemente cognitivo, marcha preservada e ausência de neuropatia desmielinizante na maioria dos doentes não tratados, exceto quando c.256C>T se combinava com uma segunda variante grave [17].

A previsão do fenótipo a partir do genótipo tem limites: o valor preditivo é máximo para dois alelos 0, mas os portadores de um ou dois alelos R mostram variabilidade considerável, variantes adicionais no mesmo alelo podem modificar a função enzimática, e a idade de início, habitualmente semelhante dentro de uma família, tem exceções descritas [1]. Numa série francesa de início no adulto, irmãos com o mesmo genótipo tiveram diferenças de 18 e de 32 anos na idade de início [18]. A pseudodeficiência e o mosaicismo também interferem: foi descrito um doente com recombinação intragénica e mosaicismo somático [1]. Deleções completas de ARSA associadas a LMC foram descritas, e a deleção 22q13.3 da síndrome de Phelan-McDermid inclui frequentemente ARSA, podendo revelar LMC ou pseudodeficiência se o alelo homólogo for patogénico ou pseudodeficiente [1].

A Tabela 2.1 apresenta as variantes de ARSA referidas neste artigo, normalizadas no transcrito MANE NM_000487.6 e validadas no VariantValidator (GRCh38), com a designação histórica que a literatura anterior a 2000 utiliza e que difere em seis nucleótidos ou dois aminoácidos [1, 4].

Tabela 2.1. Variantes de ARSA (NM_000487.6; NP_000478.3) citadas no artigo

Nota: o ATLAS refere «c.296G>A; p.Gly99Asp» num doente coreano; trata-se da numeração histórica (G99D), que no transcrito MANE corresponde a NM_000487.6:c.302G>A p.(Gly101Asp) (NC_000022.11:g.50627329C>T; ClinVar 3053, patogénica/provavelmente patogénica); c.296G>A em NM_000487.6 seria p.(Arg99Gln), outra variante [4, 11].

2.4. Pseudodeficiência de arilsulfatase A

A pseudodeficiência designa níveis muito baixos de atividade de ARSA, medida com substrato sintético, num indivíduo saudável, sem sulfatidúria nem acumulação de material metacromático [1, 11]. Foi identificada pelo estudo de familiares clinicamente normais de doentes e deve-se a duas variantes frequentes: c.*96A>G, que elimina um sinal de poliadenilação e é a que mais contribui para a baixa atividade, e c.1055A>G p.(Asn352Ser), que remove um local de N-glicosilação, aumenta a secreção da enzima recém-sintetizada e origina uma proteína 2–4 kDa mais pequena, cineticamente normal [1, 11]. O alelo ARSA-PD mais frequente nas populações europeias e norte-americanas contém as duas variantes em cis, NM_000487.6:c.[1055A>G;*96A>G]; as variantes podem também ocorrer isoladamente [1, 2].

As atividades associadas a cada genótipo, em ensaios com substrato sintético, são de 0–10 % do controlo para ARSA-MLD/ARSA-MLD e combinações com alelos PD-MLD, cerca de 10 % (5–10 %) para ARSA-PD/ARSA-MLD e 10–20 % para ARSA-PD/ARSA-PD; a homozigotia para p.Asn352Ser isolada mantém 50 % ou mais da atividade média de controlo [1]. Em alguns países, até 15 % da população é portadora de um alelo PD, e os homozigóticos representam 1–2 % da população europeia [2]. A frequência alélica de p.Asn352Ser no gnomAD varia entre 6,482 % em finlandeses e 33,88 % em africanos/afro-americanos, com 12,68 % em europeus não finlandeses, 27,81 % em americanos miscigenados e 13,91 % em judeus asquenazes; por isso, os homozigóticos para alelos PD são mais numerosos do que os doentes, e uma atividade baixa pode ser erroneamente atribuída a doenças psiquiátricas ou neurológicas comuns [1]. Os heterozigóticos compostos ARSA-PD/ARSA-MLD podem excretar sulfatídeos acima do normal, mas sem atingir os níveis da LMC (habitualmente mais de dez vezes o normal) [1].

2.5. PSAP: défice de saposina B e défice de prosaposina

PSAP (10q22.1) codifica a prosaposina, precursor processado no lisossoma em quatro proteínas ativadoras homólogas, as saposinas A, B, C e D [2]. Estas pequenas glicoproteínas não são enzimas: solubilizam o substrato ou medeiam a ligação da enzima à membrana, sendo cofatores da degradação de esfingolípidos de cabeça hidrofílica curta e da ceramida [2]. A saposina A é cofator da galactocerebrosidase (o seu défice causa uma variante de doença de Krabbe, quatro casos conhecidos), a saposina B intervém na degradação in vivo de sulfatídeos e globotriaosilceramida (Gb3) (variante de LMC, mais de 25 casos conhecidos), a saposina C é necessária à hidrólise da glucosilceramida (variante de doença de Gaucher, cinco casos) e a saposina D participa na degradação da ceramida, sem doentes descritos com défice isolado [2]. Como o ensaio enzimático in vitro substitui o ativador por detergente, a atividade de ARSA mede-se normal no défice de saposina B, apesar do quadro clínico e da sulfatidúria [1, 2, 21].

O défice de saposina B apresentou-se, na maioria dos casos documentados, como forma infantil tardia segundo o SAUD, ou como forma juvenil segundo o ATLAS, com um caso de início aos 48 anos; parece ser mais frequente na Arábia Saudita, Turquia e Norte de África [2, 11]. Numa série saudita de 16 doentes com LMC, nove crianças de quatro famílias tinham défice de saposina B, todas homozigóticas para a mesma variante (designação publicada g.722G>C, p.Cys241Ser; = NM_002778.4:c.722G>C p.(Cys241Ser), NC_000010.11:g.71825892C>G), o que levou os autores a sugerir que esta forma pode ser mais frequente do que a LMC por défice de ARSA em populações árabes [22]. No caso original de Shapiro, a variante identificada eliminava um local de glicosilação [11]. A heterogeneidade clínica do défice de saposina B, semelhante à do espetro da LMC, contrasta com a uniformidade do défice de prosaposina [21].

O défice combinado de saposinas (prosaposina; OMIM 611721) resulta da ausência do precursor e acumula todos os lípidos referidos: os nove casos publicados até à edição do SAUD manifestaram doença neurovisceral grave logo após o nascimento, com hepatoesplenomegalia, hipotonia, mioclonias maciças, movimentos oculares anormais, distonia e convulsões, e morte entre as 4 e as 30 semanas de vida [2, 23, 24]. Uma meta-análise de variantes de PSAP na doença de Parkinson encontrou associação de risco apenas para a variante intrónica rs142614739 (OR 1,29; IC 95 % 1,11–1,50), um efeito de variante comum que não autoriza relatar uma variante heterozigótica de PSAP como causa mendeliana de doença de Parkinson [25].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Classificação por idade de início

A LMC é heterogénea quanto à idade de início, ao ritmo de progressão e aos sintomas iniciais, mas todos os doentes acabam por perder as funções motoras, sensitivas e cognitivas; a morte resulta habitualmente de pneumonia ou outra infeção [1]. A classificação clássica distingue as formas infantil tardia (início antes dos 30 meses), juvenil (30 meses a 16 anos) e do adulto (após cerca dos 16 anos) [1]. As classificações mais recentes dividem a forma juvenil em juvenil precoce, com início entre os 2,5 e os 6–7 anos, e juvenil tardia, entre os 6–7 e os 16 anos; as formas infantil tardia e juvenil precoce constituem a «LMC de início precoce», que partilha a progressão rápida e a elegibilidade para a terapia génica [5, 10]. O limite entre juvenil precoce e tardia varia entre fontes (6 anos no consenso europeu de 2024 e no SAUD; 7 anos no consenso norte-americano e nos rótulos da terapia génica), o que deve ser explicitado ao classificar um doente para efeitos de elegibilidade [2, 5, 10, 26].

Além da idade de início, o tipo de primeiro sintoma prediz a velocidade de progressão: numa coorte alemã de 97 doentes, as formas infantil tardia (n = 35) e juvenil precoce (n = 18) começaram sempre com sintomas motores e progrediram de forma rápida e semelhante, enquanto nos doentes juvenis tardios (n = 38) e adultos (n = 6) a progressão foi igualmente rápida quando havia sintomas motores no início e significativamente mais lenta quando o início era apenas cognitivo [27]. Uma revisão de 2025 resume que os doentes com apresentação cognitiva têm declínio motor muito mais lento ou mesmo ausente, comparativamente aos que têm apresentação motora e cognitiva mista [28]. Numa coorte longitudinal italiana de 45 doentes (22 infantis tardios, 14 juvenis precoces, 5 juvenis tardios e 4 adultos), as formas infantil tardia e juvenil precoce mostraram perda de marcha e início de convulsões igualmente rápidos, mas a infantil tardia teve perda mais precoce do controlo do tronco, disfagia e morte; a aquisição de marcha independente associou-se a disfagia mais tardia, e o compromisso cognitivo isolado no início não foi fator prognóstico favorável na forma juvenil precoce [29].

3.2. Forma infantil tardia

A forma infantil tardia é a mais frequente e inicia-se antes dos 30 meses, habitualmente entre 1 e 2 anos (mediana de 18 meses), após um período de desenvolvimento aparentemente normal [1, 2]. Numa série de 21 doentes infantis tardios utilizada para desenvolver a classificação de função motora grossa, a mediana de idade de início foi de 17 meses (9–27 meses) [30]. Os primeiros sinais são atraso da marcha ou dificuldade progressiva de locomoção por volta dos 14–16 meses, com fraqueza dos membros inferiores e quedas; 15 % das crianças nunca andam de forma independente [2]. O exame mostra hipotonia, reflexos osteotendinosos diminuídos ou abolidos, por neuropatia periférica, e com frequência genu recurvatum acentuado e respostas plantares em extensão [2, 11]. Outros sinais de apresentação incluem descoordenação, estrabismo, nistagmo, disartria, clónus ou tremor e alterações cognitivas (irritabilidade, fadiga extrema, despertares noturnos); os sintomas podem ser notados pela primeira vez após uma anestesia ou uma doença febril e estabilizar durante semanas antes de voltarem a progredir [1]. A apresentação com hipotonia e alterações dos reflexos pode sugerir miopatia ou neuropatia periférica, e podem ocorrer dores intensas e intermitentes nos membros inferiores; o SAUD descreve crises ósseas associadas a hipertonia dos membros, fraqueza muscular e deterioração neurológica [11, 31].

Hagberg descreveu a progressão em quatro estádios [11]. No estádio I, perda das aquisições motoras com marcha instável, hipotonia e hiporreflexia. No estádio II, a criança deixa de conseguir estar de pé mas ainda se senta; surgem ataxia e titubação do tronco, a fala torna-se disártrica ou afásica, o tónus aumenta nos membros inferiores e os reflexos tornam-se vivos; aparecem nistagmo, atrofia ótica e uma coloração acinzentada da retina e da mácula, por vezes com mancha central vermelha semelhante à da doença de Tay-Sachs. No estádio III, instala-se tetraparésia espástica com acamamento, rigidez de descerebração ou de decorticação ou movimentos distónicos; convulsões ocorrem em cerca de um terço dos doentes; a coordenação faríngea perde-se, com dificuldades alimentares e de via aérea, e a criança pode ainda responder aos pais e sorrir. No estádio IV, perde-se o contacto; a criança é cega, não deglute e necessita de alimentação por sonda; a morte resulta geralmente de pneumonia [11]. Num estudo, os doentes infantis tardios tinham perdido a capacidade de se sentar sem apoio e de se deslocar aos 3 anos, e todos tinham perdido o controlo do tronco e da cabeça aos 3 anos e 4 meses; a gastrostomia não prolongou a sobrevida numa coorte infantil tardia [1]. A maioria das crianças morre nos cinco anos após o início, embora a sobrevida possa estender-se à segunda década com os cuidados atuais [1].

3.3. Forma juvenil

A forma juvenil inicia-se entre os 30 meses e os 16 anos, com mediana de 6 anos e 2 meses [1]. Os sintomas instalam-se de forma insidiosa e podem ser motores (dificuldade de coordenação, tremor, movimentos anormais, regressão da motricidade fina) ou cognitivos e comportamentais (dificuldades de aprendizagem e de concentração, alterações de personalidade, impulsividade, perturbações do sono, perda de interesse) [1]. A forma juvenil precoce assemelha-se à infantil tardia e começa por alterações motoras e da marcha; a forma juvenil tardia inicia-se com frequência por alterações do comportamento, seguidas de queda do rendimento escolar, regressão da linguagem e alterações da marcha [1]. O SAUD descreve, na forma juvenil tardia, dificuldades progressivas da marcha com sinais piramidais, neuropatia periférica e ataxia cerebelosa como apresentação mais comum, e possibilidade de hemiplegia, distonia, coreoatetose, espasticidade e convulsões [2]. Uma vez iniciada a deterioração motora, a regressão tende a ser rápida em todas as formas juvenis; a maioria dos doentes morre antes dos 20 anos, com sobrevida variável [1]. Foram descritos irmãos com formas juvenil e adulta na mesma família [11].

3.4. Forma do adulto

Na forma do adulto, os sintomas iniciam-se depois da maturação sexual (cerca de 16 anos), podendo surgir apenas na quarta ou quinta década, com início descrito até aos 62 anos [1, 11]. A apresentação inicial é frequentemente cognitiva ou psiquiátrica: queda do rendimento escolar ou profissional, consumo de álcool ou drogas, má gestão financeira, labilidade emocional, afeto inadequado e psicose franca, com diagnósticos iniciais de demência, esquizofrenia ou depressão; noutros doentes predominam sintomas neurológicos (fraqueza e descoordenação com evolução para espasticidade e incontinência), com diagnóstico inicial de esclerose múltipla ou de outra doença neurodegenerativa [1]. Entre os casos publicados de LMC do adulto, 72 % apresentaram-se com demência e alterações do comportamento, 16 % com psicose e esquizofrenia, 28 % com neuropatia e 12 % com convulsões [1]. O ATLAS refere alucinações auditivas e delírios em 18 % e 27 % e psicose em 53 % numa série, bem como sinais parkinsonianos, distonia e apresentação como neuropatia periférica isolada [11]. O SAUD distingue dois grupos: um com doença motora predominante (sinais piramidais e cerebelosos, distonia e neuropatia periférica, ou neuropatia isolada) e outro, mais frequente, com problemas comportamentais e psiquiátricos, muitas vezes confundidos com esquizofrenia, seguidos de demência e parésia espástica [2, 32].

Numa série de 62 doentes com início a partir dos 15 anos (34 de uma colaboração entre França, Itália e Canadá e 28 da literatura), a mediana da idade de início foi de 25 anos (15–62) e o atraso diagnóstico mediano de 3 anos (0–44); os primeiros sintomas foram comportamentais, psicóticos e/ou cognitivos em 80 %, e todos os doentes genotipados da série de inquérito (n = 20) tinham pelo menos um alelo R [18]. O curso alterna períodos de estabilidade e de declínio, com perda progressiva da autonomia, do controlo esfincteriano, distonia, tetraparésia espástica, contraturas e convulsões; a neuropatia periférica é ligeira ou ausente no adulto segundo o GeneReviews, e a condução nervosa nem sempre está diminuída [1, 2].

3.5. Manifestações por sistema

Sistema nervoso periférico. A neuropatia desmielinizante sensitivo-motora com velocidades de condução uniformemente diminuídas é característica das formas de início precoce e pode estar presente antes dos sintomas; a condução aferente pode atrasar-se antes da eferente [1, 11]. Nos doentes infantis tardios, a velocidade de condução nervosa e os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATC) estão consistentemente muito alterados, ao passo que nos doentes mais velhos são variavelmente afetados e por vezes estáveis [29]. A dor por radiculopatia e neuropatia é um alvo de tratamento sintomático [2].

Visão e audição. Atrofia ótica, nistagmo, estrabismo e coloração acinzentada da retina ocorrem nas formas infantis; o estrabismo paralítico agudo é um sinal precoce da forma infantil tardia (secção 4); os PEATC estão frequentemente alterados na forma infantil tardia, com desaparecimento precoce das ondas centrais, e a visão e a audição comprometem-se progressivamente [1, 11, 33].

Vesícula biliar e trato gastrointestinal. O envolvimento vesicular é frequente: numa série de 34 doentes (2–39 anos) rastreados por ecografia, apenas 8 (23 %) tinham vesícula normal, 8 (23 %) tinham pólipos e 11 (32 %) foram colecistectomizados, com pólipos hiperplásicos, metaplasia intestinal e armazenamento de sulfatídeos, e um doente morreu de carcinoma da vesícula em idade jovem [34]. Uma revisão sistemática de 2026 reuniu 128 indivíduos com estado vesicular descrito, dos quais 111 (86,7 %) tinham alterações: espessamento, inflamação ou contração (53,2 %), pólipos ou lesões papilares (35,1 %), lama ou cálculos (34,2 %) e displasia ou carcinoma (6,3 %), com complicações como hemorragia digestiva recorrente, hemobilia maciça e carcinoma pediátrico; as alterações surgiram antes do diagnóstico neurológico, em candidatos pré-sintomáticos à terapia génica e após o tratamento [35]. Foram descritas apresentações viscerais raras como colecistite aguda, pancreatite hemorrágica crónica, massa abdominal ou hemorragia digestiva, bem como pólipos intestinais e massas polipoides gástricas e duodenais complicadas por invaginação [1, 11].

Alimentação, respiração e outras complicações. A disfagia, a dismotilidade, a intolerância alimentar e a obstipação são frequentes nas fases avançadas; a combinação de deglutição ineficaz, neuropatia e hipotonia aumenta o risco de pneumonia de aspiração [5]. Estão descritas acidose metabólica, baixa massa óssea, escoliose e luxação da anca, lesões cutâneas por pressão, infeções urinárias e perturbações do sono [5]. As convulsões ocorrem em 14–39 % dos doentes segundo o consenso norte-americano, mais frequentemente em fases tardias, sendo as focais as mais comuns [5].

Exames complementares que caracterizam o fenótipo. A proteína do LCR aumenta progressivamente nas formas de início precoce, podendo atingir 100 mg/dL ou mais, mas pode ser normal no início; é inconstante na forma juvenil e raramente aumentada no adulto [2, 11]. O eletroencefalograma pode mostrar lentificação difusa ou descargas focais, tende a ser normal no adulto, e o ruído pode desencadear sobressalto acentuado [11]. A espectroscopia por ressonância magnética (RM) mostra redução do N-acetilaspartato e aumento do mioinositol [11].

3.6. Défice de saposina B e défice de prosaposina

O défice de saposina B produz um quadro clínico semelhante ao da LMC por défice de ARSA, com alteração periventricular da substância branca, neuropatia periférica, disartria, marcha atáxica, regressão psicomotora, convulsões, declínio cognitivo e tetraparésia espástica, num espetro heterogéneo de idades [2, 21]. O défice de prosaposina manifesta-se no período neonatal como doença neurovisceral grave com hepatoesplenomegalia e é fatal no primeiro ano (secção 2.5) [2].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Antes da generalização do rastreio neonatal, a identificação precoce depende do reconhecimento dos primeiros sinais pelos profissionais que a família procura em primeiro lugar. O consenso norte-americano agrupa como sinais de apresentação comuns a aquisição tardia ou estagnação dos marcos do desenvolvimento, a alteração da marcha (pé pendente, tropeções), as anomalias oftalmológicas (esotropia, estrabismo), a doença vesicular (lama, pólipos, carcinoma), o declínio cognitivo (atenção, rendimento escolar) e a doença neuropsiquiátrica (depressão, ansiedade, alteração da personalidade), e identifica como primeiras referenciações a intervenção precoce (em especial fisioterapia), a ortopedia, a oftalmologia, a neurologia neuromuscular, a gastrenterologia e a psiquiatria [5].

Na forma infantil tardia, o primeiro médico é muitas vezes o neurologista neuromuscular, porque a polineuropatia desmielinizante subaguda precede frequentemente a desmielinização central; a RM inicial pode ser normal, mostrar apenas realce de nervos cranianos ou sugerir atraso de mielinização, e há doentes inicialmente diagnosticados com síndrome de Guillain-Barré [5]. Numa revisão de 204 doentes de Tübingen e Amesterdão, o estrabismo foi sinal precoce da forma infantil tardia em 27 % (n = 17), precedeu os sintomas motores em 71 % e as alterações da substância branca em 46 %, apresentando-se como esotropia paralítica de início agudo, por vezes com outras alterações oculomotoras e realce de nervos cranianos com gadolínio [33]. Estes episódios oculares podem ser intermitentes e regredir espontaneamente, e a descompensação inesperada após uma infeção viral banal é outra forma de apresentação [5]. O SAUD salienta que a LMC e a distrofia neuroaxonal infantil (PLA2G6) se apresentam entre os 12 e os 24 meses com paraparésia flácida, hipotonia e fraqueza, distinguindo-se porque a proteína do LCR e a condução nervosa estão alteradas na LMC [31].

O Oxford Desk Reference destaca, na abordagem das leucodistrofias, o envolvimento do nervo periférico (LMC, doença de Krabbe infantil, doença mitocondrial, conexina 32, défice de HYCCIN) e a diplegia progressiva da forma infantil tardia como pistas clínicas, e inclui as enzimas leucocitárias (LMC) na investigação da criança atáxica [36, 37]. Na forma juvenil tardia e no adulto, os sinais de alerta são a queda do rendimento escolar ou profissional, a alteração do comportamento e a psicose atípica; o SAUD inclui a LMC no grupo de doenças com sinais psiquiátricos isolados de início na adolescência ou idade adulta, que podem simular esquizofrenia, e o ATLAS considera que o reconhecimento destes doentes é um argumento para a neuroimagem em doentes psiquiátricos [11, 32]. A LMC figura ainda nas listas de diagnóstico diferencial do ATLAS para proteína do LCR elevada, atrofia ótica, apresentações psiquiátricas crónicas e paraparésia espástica [38].

Tabela 4.1. Sinais de alerta por grupo etário e conduta inicial

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Segundo o GeneReviews, a LMC deve ser suspeitada perante disfunção neurológica progressiva (comportamental ou motora, em qualquer idade após o primeiro ano e depois de um período de desenvolvimento normal), evidência de leucodistrofia na RM ou atividade de ARSA deficiente, e o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos pela identificação de variantes patogénicas bialélicas em ARSA, pela demonstração de excreção urinária aumentada de sulfatídeos ou, menos frequentemente, por depósitos lipídicos metacromáticos em tecido nervoso [1]. O consenso norte-americano recomenda que a confirmação inclua sempre teste genético e teste bioquímico (atividade enzimática e sulfatídeos), porque sem genótipo o défice de saposina B e o défice múltiplo de sulfatases não se excluem com base apenas na bioquímica, e porque a pseudodeficiência impede a interpretação isolada da atividade residual [5]. Recomenda também considerar o teste em qualquer idade perante neuropatia periférica inexplicada, atraso ou regressão do desenvolvimento inexplicados, alterações vesiculares, estrabismo inexplicado ou RM sugestiva, e oferecer acesso rápido ao teste, pela janela terapêutica [5]. A diretriz do American College of Medical Genetics de 2011 sobre confirmação diagnóstica e gestão de indivíduos pré-sintomáticos com doenças lisossómicas, que inclui a LMC, assenta em opinião de peritos e é anterior às terapêuticas dirigidas atuais [40].

5.2. Atividade de arilsulfatase A

A atividade de ARSA em leucócitos inferior a 10 % do controlo, no ensaio habitual com substrato sintético (p-nitrocatecol sulfato), é sugestiva mas não suficiente para o diagnóstico; uma atividade de 5–20 % sugere pseudodeficiência, que é difícil de distinguir do défice verdadeiro apenas por bioquímica [1, 2]. Os ensaios a baixa temperatura reduzem a interferência de outras arilsulfatases; os fibroblastos cultivados permitem confirmar o défice e realizar o teste de sobrecarga de sulfatídeo em células intactas, útil quando o diagnóstico é ambíguo (pseudodeficiência versus LMC de início tardio) ou feito em fase pré-sintomática [1]. Estão em desenvolvimento métodos por cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem [2]. Não existem limiares padronizados internacionalmente; uma atividade inferior a 1 % do tipo selvagem associa-se fortemente a doença de início precoce, e uma proposta classifica a atividade como grave (0 a <2 %), moderada (2 a <4 %) e ligeira (4–13 %) [5]. O consenso europeu recomenda a medição em sangue colhido em EDTA, em centros com experiência, e a padronização interlaboratorial [10]. Sempre que se encontra o défice de uma sulfatase, deve medir-se outra (arilsulfatase B ou iduronato-2-sulfatase) para excluir o défice múltiplo de sulfatases [2]. No défice de saposina B, a atividade de ARSA é normal [1, 2].

5.3. Sulfatídeos urinários e outros lípidos

Todos os doentes com LMC excretam sulfatídeos urinários em excesso, quantificáveis por cromatografia líquida de alta eficiência, espectrometria de massa ou cromatografia em camada fina (semiquantitativa), com valores de referência dependentes do laboratório; os toalhetes com sabões e loções interferem com o resultado, as exigências de colheita variam (primeira urina da manhã, amostra aleatória ou 24 horas) e as amostras mantêm-se estáveis até 45 dias refrigeradas ou à temperatura ambiente e até 19 meses congeladas [1]. A excreção é maciça nas formas infantil tardia e juvenil e significativa na forma do adulto; nos indivíduos com pseudodeficiência fica dentro ou ligeiramente acima do normal, pelo que o doseamento contorna a armadilha da pseudodeficiência [1, 2]. Os níveis de sulfatídeos dependem da idade e aumentam com a progressão, e o seu uso para distinguir subtipos não é fiável [10]. No défice de saposina B, o doseamento de sulfatídeos e de Gb3 urinários é essencial: ambos estão aumentados (padrão combinado de LMC e doença de Fabry) e o diagnóstico definitivo exige a sequenciação de PSAP [2, 21]. No défice de prosaposina, o aumento simultâneo de lisoGb3 e lisoGb1 plasmáticos, ou de sulfatídeos e Gb3 urinários, deve levar à sequenciação de PSAP [2, 23]. Sulfatídeos urinários elevados com défice de ARSA na presença de dismorfias, disostose múltipla ou ictiose sugerem défice múltiplo de sulfatases [1].

5.4. Teste genético e respetivos limites

A sequenciação de ARSA deteta 90–95 % das variantes patogénicas; a análise dirigida de deleções e duplicações contribui com menos de 1 % (estão descritas deleções completas do gene) [1]. Estes valores são a proporção de variantes patogénicas identificáveis por cada método, não a sensibilidade clínica do teste num doente com fenótipo sugestivo [1]. A sequenciação também deteta os alelos de pseudodeficiência, que não causam doença em homozigotia nem em heterozigotia composta com um alelo patogénico; por isso, o teste dos progenitores é muitas vezes necessário para estabelecer a fase das variantes, sobretudo quando há uma variante patogénica e uma variante PD, que podem estar em cis (alelo PD-MLD) ou em trans [1]. Os painéis multigénicos podem incluir ARSA com genes de diagnóstico diferencial, e a sequenciação exómica ou genómica é preferida quando o fenótipo é inespecífico; a capacidade de detetar deleções por leitura de profundidade é inferior à das técnicas dirigidas [1]. O consenso europeu recomenda que o teste inclua ARSA (nível A), que reporte os alelos de pseudodeficiência (nível B) e que as variantes sejam classificadas segundo os critérios do American College of Medical Genetics (ACMG) (nível A) [10]; em consonância, o relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (NM_000487.6, transcrito MANE Select), a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a fase quando conhecida [1, 4]. Perante uma variante de significado incerto, o consenso europeu recomenda (nível A) estudos funcionais, incluindo atividade de ARSA em sangue e sulfatídeos urinários, e sugere (nível C) a reclassificação com base na evidência funcional e estatística disponível [10]. Nos ensaios da terapia génica exigiu-se atividade de ARSA abaixo do normal e dois alelos causadores e, em caso de variante nova, uma colheita de urina de 24 horas com sulfatídeos aumentados [26]. O diagnóstico molecular de rastreio por painéis de variantes comuns é menos sensível em populações não europeias, onde predominam variantes raras ou privadas [5, 10].

5.5. Neuroimagem e neurofisiologia

A RM mostra alterações simétricas da substância branca periventricular, com hiperintensidade em T2, e com envolvimento inicial do corpo caloso; a preponderância inicial parieto-occipital é observada na maioria dos doentes infantis tardios, ao passo que nas formas tardias as lesões anteriores podem predominar; as fibras em U subcorticais e a substância branca cerebelosa são inicialmente poupadas, e a substância branca anómala adquire um padrão tigroide ou em raios, com progressão rostrocaudal e atrofia [1, 2]. O Oxford Desk Reference sublinha o envolvimento periventricular e profundo com relativa preservação das fibras em U [36]. A escala de gravidade por RM de Eichler (0–34 pontos, fiabilidade interobservador 0,988) quantifica a carga lesional, e as fibras de projeção e o cerebelo tendem a ser envolvidos apenas em fases avançadas [41]. Nem todos os doentes têm lesões da substância branca no início: o realce isolado de nervos cranianos e da cauda equina pode preceder o envolvimento parenquimatoso [1, 5]. Nas formas de início precoce, as alterações cerebrais podem evoluir em semanas a meses, e as alterações da condução nervosa precedem muitas vezes a desmielinização visível na RM [5]. O consenso norte-americano recomenda uma técnica padronizada e repetida nos mesmos nervos; o ensaio da terapia génica usou um índice composto de quatro nervos, e o nervo peroneal profundo pode ser um indicador sensível, embora vulnerável a neuropatias compressivas [5]. A medição das velocidades de condução já não é necessária para o diagnóstico, mas serve para monitorizar a progressão e as respostas terapêuticas [1].

A biópsia de nervo ou cérebro com coloração de Hirsch-Peiffer (violeta de cresil acidificado), que cora os depósitos de sulfatídeo em castanho-dourado, é patognomónica mas invasiva e hoje reservada a circunstâncias excecionais; a fixação prévia em álcool extrai os sulfatídeos e anula a metacromasia [1]. Na microscopia eletrónica de nervo sural observam-se inclusões densas listradas («corpos em zebra») [11].

5.6. Previsão do subtipo em doentes pré-sintomáticos

Em crianças pré-sintomáticas, o subtipo prevê-se combinando a história familiar (a idade de início correlaciona-se fortemente entre irmãos, sobretudo nas formas precoces), o genótipo e a atividade residual [5, 10]. O consenso europeu recomenda (nível A) esta ordem de prioridade e sugere (nível C) antecipar início infantil tardio perante dois alelos de perda de função (incluindo a homozigotia para c.465+1G>A) ou combinações de perda de função com variantes classes 4/5 descritas em doentes infantis tardios; antecipar início juvenil precoce perante perda de função com c.1283C>T, e preferir prever juvenil precoce a juvenil tardio mesmo que 80 % ou mais dos casos publicados do genótipo sejam juvenis tardios (nível B); e antecipar início tardio perante homozigotia para c.1283C>T ou heterozigotia composta para c.542T>G com outra variante classe 4/5 [10]. Medidas anómalas na RM (por exemplo, hiperintensidade do corpo caloso), na neurofisiologia, na ecografia vesicular ou no exame neurológico, num genótipo compatível, devem ser interpretadas como evidência (sub)clínica de início da doença (nível A) [10].

5.7. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal baseado apenas na atividade enzimática é inviável pela frequência da pseudodeficiência [1]. O algoritmo de dois níveis de Hong e colaboradores quantifica no primeiro nível o sulfatídeo C16:0 em gota de sangue seco por espectrometria de massa em tandem, com um ponto de corte definido para sensibilidade de 100 % em 15 recém-nascidos com LMC, e mede a atividade de ARSA no segundo nível; em 27 335 recém-nascidos identificaram-se dois casos de alto risco, um doente e um heterozigótico, com especificidade do ensaio próxima de 100 % [42]. O primeiro piloto prospetivo, em Hanôver, com sulfatídeos no primeiro nível e teste genético (ARSA, PSAP, SUMF1) no segundo, rastreou 109 259 amostras em 21 meses até dezembro de 2023, com três positivos todos confirmados e sem falsos positivos nos dois primeiros anos [10]. Um preprint de 2026, ainda sem revisão por pares, relata 359 282 recém-nascidos rastreados na Alemanha e na Áustria entre setembro de 2021 e julho de 2025, com um algoritmo de três níveis (sulfatídeos, ARSA, sequenciação de ARSA): nove positivos, todos confirmados (taxa de deteção de cerca de 1 por 40 000), sete classificados como início precoce pré-sintomático e referenciados para terapia génica, com função neurológica preservada no seguimento a 30 meses, e dois previstos de início tardio em vigilância estruturada, sem falsos positivos nem falsos negativos conhecidos [43].

Na Itália, o programa toscano rastreou 42 262 recém-nascidos em dois anos com quatro sulfatídeos no primeiro nível; 90 (0,21 %) foram ao segundo nível e 10 (0,02 %) foram reconvocados, sem novos casos e com identificação correta, em análise retrospetiva, de 8 gotas neonatais e 15 não neonatais de doentes confirmados [44]. O primeiro ano do programa da Lombardia rastreou 16 130 recém-nascidos com três níveis (sulfatídeos, ARSA e exoma), sem reconvocações e sem casos identificados [45]. Uma revisão sistemática de 2025 descreve rastreio nacional na Noruega e pilotos de grande dimensão na Alemanha, Áustria, Itália e EUA, e conclui que a LMC cumpre os critérios de Wilson e Jungner [9]. Nos EUA, a LMC integra o estudo ScreenPlus (cerca de 100 000 lactentes) e, após a revisão de evidência do grupo do Comité Consultivo (que estimou a frequência em cerca de 1 por 100 000 recém-nascidos e relatou um estudo com consentimento em oito hospitais de Nova Iorque e pelo menos quatro programas estaduais em implementação), o Secretário da Saúde aceitou em 16 de dezembro de 2025 a recomendação da HRSA de a incluir no RUSP; a inclusão não obriga os Estados a iniciar o rastreio imediatamente [1, 8, 46]. O consenso norte-americano e o europeu recomendam o rastreio neonatal (europeu, nível A) [5, 10].

O rastreio não distingue subtipos, e os casos identificados exigem confirmação e previsão de início. O consenso europeu recomenda (nível B) que todo o percurso, do resultado positivo à decisão terapêutica, não exceda três meses [10]. O consenso norte-americano recomenda, nos casos com forma infantil tardia definitiva, avaliação abrangente idealmente nos primeiros três meses de vida, com referenciação urgente para um centro de tratamento; a RM e a condução nervosa podem realizar-se em paralelo, mas não devem atrasar a referenciação [5].

5.8. Algoritmo diagnóstico

Tabela 5.1. Algoritmo de diagnóstico e respetivas armadilhas

6. Diagnóstico Diferencial

O défice múltiplo de sulfatases (SUMF1), descrito por Austin em 1965 como uma LMC com características de mucopolissacaridose, resulta do défice da enzima geradora de formilglicina e associa o quadro neurológico de uma LMC infantil tardia a dismorfia e disostose múltipla de mucopolissacaridose, ictiose (por défice de esteroide sulfatase) e deficiência de várias sulfatases lisossómicas; o fenótipo depende da atividade residual e da estabilidade da enzima, com formas neonatal, infantil tardia clássica, juvenil e uma variante saudita [14]. O défice de saposina B distingue-se pela atividade normal de ARSA com sulfatídeos e Gb3 urinários aumentados [1, 2]. A atividade de ARSA também está diminuída em muitos tecidos na mucolipidose II, cujo fenótipo grave no lactente dificilmente se confunde com a LMC [1]. As mucolipidoses II e III entram no diferencial.

Perante uma leucodistrofia generalizada após um período de desenvolvimento normal, o GeneReviews enumera a adrenoleucodistrofia ligada ao X, a doença de Canavan, a fucosidose, a doença de Krabbe, a doença de Alexander, a doença de Tay-Sachs e outras gangliosidoses e a doença de Pelizaeus-Merzbacher; as mucopolissacaridoses podem ter apresentação semelhante, mas os sinais somáticos característicos não ocorrem na LMC [1]. O Oxford Desk Reference distingue as doenças dismielinizantes das hipomielinizantes (padrão inalterado em duas RM com pelo menos seis meses de intervalo) e salienta que a causa permanece desconhecida em cerca de 50 % das crianças com leucodistrofia, que até 80 % podem ter diagnóstico molecular com as abordagens atuais e que a sequenciação genómica ampla teve rendimento de 42 % numa série [36]. As síndromes inflamatórias e desmielinizantes adquiridas (síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Miller Fisher, esclerose múltipla) e as doenças psiquiátricas primárias são os diferenciais que mais atrasam o diagnóstico [1, 5, 39].

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da leucodistrofia metacromática

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios de decisão

O tratamento modificador da doença tem dois componentes, ambos baseados em células hematopoiéticas e ambos eficazes sobretudo antes dos sintomas: a terapia génica autóloga ex vivo com atidarsagene autotemcel nas formas de início precoce e o transplante alogénico de células hematopoiéticas (TCH) nas formas de início tardio [5, 10]. Nenhum dos dois deve ser oferecido a doentes com envolvimento neurológico significativo no momento da avaliação, porque o condicionamento mieloablativo, em geral com bussulfano em doses elevadas, atravessa a barreira hematoencefálica e pode agravar o declínio, e porque o benefício demora meses a manifestar-se [1]. O consenso europeu recomenda tratar antes dos sintomas (nível A), usar arsa-cel na forma infantil tardia (nível A) e na juvenil precoce (nível B; com 32 % de votos neutros), não usar TCH na forma infantil tardia (nível C) e reservar o TCH para a juvenil precoce apenas quando arsa-cel não está disponível (nível A) [10]. A decisão é discutida, na Europa, num painel internacional de elegibilidade organizado pela MLD initiative com a ERN-RND, que entre 2021 e 2024 avaliou 43 casos, recomendando tratamento em 20, abstenção em 19 e sem consenso em 4, com dificuldades concentradas nos doentes de início tardio, pela incerteza sobre a função cognitiva e a falta de dados de resultado [47].

Tabela 7.1. Opções por subtipo e estádio (síntese de diretrizes e rótulos)

7.2. Atidarsagene autotemcel (Libmeldy® na UE; Lenmeldy® nos EUA)

Mecanismo. O medicamento é constituído por células CD34+ autólogas, enriquecidas em células estaminais e progenitoras hematopoiéticas, transduzidas ex vivo com um vetor lentiviral derivado do VIH-1, autoinativante e incompetente para a replicação, que insere uma ou mais cópias do ADN complementar de ARSA humano sob o promotor da fosfoglicerato cinase humana [26]. Após condicionamento mieloablativo, as células enxertam e repovoam o compartimento hematopoiético; parte das células e da sua progenia mieloide atravessa a barreira hematoencefálica e instala-se como microglia e macrófagos perivasculares, e outras dão origem a macrófagos endoneurais, secretando enzima captada pelas células vizinhas (correção cruzada) [6]. A atividade de ARSA em células mononucleares do sangue periférico atinge níveis supranormais aos 3 meses nos grupos pré-sintomáticos (mediana de 682 nmol/mg/h na forma infantil tardia pré-sintomática, para um intervalo normal de 31–198), e a atividade no LCR passa de indetetável a valores de referência aos 6 meses [6, 26]. Aos 1 e 5 anos, a média geométrica da proporção de colónias medulares portadoras do vetor foi de 56,9 % e 59,8 %, indicando enxerto estável [6].

Procedimento e posologia. O tratamento é de administração única, intravenosa, por cateter venoso central, em centro qualificado com experiência em TCH, e em geral só está disponível através de centros aprovados [6, 26, 49]. Exige mobilização (fator estimulador de colónias de granulócitos, G-CSF, com ou sem plerixafor) e aférese para recolher no mínimo 8 × 10⁶ células CD34+/kg para fabrico, e uma colheita de reserva não manipulada de pelo menos 2 × 10⁶ células CD34+/kg, criopreservada antes do condicionamento, para resgate em caso de falha de enxerto ou de comprometimento do produto [6, 26]. O condicionamento mieloablativo é obrigatório; o bussulfano foi o único agente usado e é o recomendado, com pelo menos 24 horas de intervalo antes da infusão (rótulo norte-americano); não existem dados com outros agentes [6, 26]. Nos ensaios, o bussulfano foi ajustado por farmacocinética para uma área sob a curva cumulativa alvo de 85 000 µg·h/L (regime mieloablativo; 80 mg/m²/dose até 1 ano e 120 mg/m²/dose acima de 1 ano, quatro doses de 3 horas cada 20–24 horas) ou de 67 200 µg·h/L (regime submieloablativo, 14 doses de 2 horas cada 6 horas), sem diferenças relevantes de enxerto, atividade enzimática ou segurança entre regimes; os G-CSF variaram entre 7,9 e 13,6 µg/kg/dia e o plerixafor entre 0,22 e 0,37 mg/kg por via subcutânea [6]. O RCM europeu recomenda pré-medicação com clorfeniramina intravenosa 0,25 mg/kg (máximo 10 mg) 15–30 minutos antes da infusão, profilaxia da doença veno-oclusiva e de complicações endoteliais conforme as normas locais, ponderação de profilaxia de convulsões (evitando fenitoína, que aumenta a depuração do bussulfano) e profilaxia anti-infeciosa [6]. Cada saco é infundido em cerca de 30 minutos, no máximo um saco por hora e, no RCM europeu, a velocidade não superior a 5 mL/kg/h, até 2 horas após a descongelação [6, 26]. As doses mínimas diferem entre jurisdições (Tabela 7.2).

Tabela 7.2. Atidarsagene autotemcel: comparação regulamentar EUA/UE

Segurança. No conjunto norte-americano de 39 crianças (seguimento mediano de 6,8 anos), as reações adversas não laboratoriais mais frequentes no primeiro ano, em grande parte atribuíveis ao condicionamento, foram neutropenia febril (85 %; grau ≥3 em 82 %), estomatite (77 %; grau ≥3 em 74 %), infeções respiratórias (54 %), exantema (33 %), infeções relacionadas com o dispositivo (31 %), outras infeções virais (28 %), febre (21 %), gastroenterite (21 %) e hepatomegalia (18 %); as alterações laboratoriais mais comuns foram D-dímeros elevados (67 %), neutropenia (28 %) e elevação das enzimas hepáticas (23 %) [26]. As advertências incluem: trombose e tromboembolismo (uma criança PSEJ morreu de enfarte cerebral hemisférico esquerdo cerca de um ano após o tratamento, com D-dímeros de 82 nmol/L antes do evento; atribuição não excluída); encefalite (uma criança ESEJ com deterioração subaguda um mês após o tratamento, tratada com plasmaférese, imunoglobulina e rituximab, depois eculizumab e tocilizumab, com progressão para GMFC-MLD nível 4 aos cinco meses; o rótulo admite que o tratamento possa desencadear um padrão recidivante-remitente); infeções graves de grau 3 em 39 % no primeiro ano; doença veno-oclusiva em 3 crianças (8 %); enxerto plaquetário tardio após o dia 60 em 4 (10 %); risco teórico de falha de enxerto de neutrófilos e de oncogénese insercional, não observados; e hipersensibilidade ao dimetilsulfóxido [26]. O RCM europeu, com 49 doentes (seguimento mediano de 5,6 anos), acrescenta neutrófilos com mediana de 38 dias (18–50) até ao enxerto, plaquetas com mediana de 35 dias (11–109), monitorização da tiroide, da acidose metabólica e manutenção da imunoglobulina G acima de 5 g/L, irradiação de hemoderivados nos primeiros 3 meses e proibição de doação de sangue, órgãos ou células [6]. A falência ovárica ocorreu em sete crianças, 50 % das raparigas tratadas, e deve oferecer-se a criopreservação de tecido ovárico, ovócitos, sémen ou células estaminais espermatogoniais [6, 26]. A vacinação com vacinas vivas não é recomendada nas 6 semanas que precedem o condicionamento e até à recuperação hematológica [6, 26]. O produto não deve ser administrado durante a gravidez; não está indicado em adultos na UE [6, 26].

7.3. Evidência dos ensaios clínicos

Tabela 7.3. Estudos clínicos de terapêuticas dirigidas na LMC

Estes resultados provêm de estudos de braço único comparados com coortes externas de história natural, recolhidas retrospetiva e prospetivamente; não houve ensaio aleatorizado, e o controlo externo é a principal limitação da base de evidência [26, 53]. Todos os doentes pré-sintomáticos foram identificados depois do diagnóstico de um irmão mais velho, pelo que a população tratada não representa diretamente as crianças sem história familiar que o rastreio neonatal passa a identificar [5, 6]. As proporções sem evento resultam de curvas de Kaplan-Meier com poucos doentes em risco nos tempos tardios (intervalos de confiança largos na forma juvenil precoce) e não equivalem a uma estimativa populacional; a sobrevida global dos juvenis precoces tratados não diferiu da dos controlos, apesar da diferença funcional [6, 53]. Nos doentes precocemente sintomáticos, o benefício foi heterogéneo: dos 10 ESEJ do conjunto norte-americano, dois morreram por progressão e cinco deixaram de andar sem apoio, embora quatro mantivessem função cognitiva favorável apesar do declínio motor [26, 50]. Quatro doentes tratados com doença já avançada evoluíram como os controlos não tratados [6]. A doença vesicular persistiu em 14 dos 28 doentes que a tinham antes do tratamento e surgiu de novo em cinco [26]. Os resultados de longo prazo para além de 10–12 anos, o efeito na vesícula biliar e a evolução cognitiva na idade adulta continuam por determinar, o que justifica o seguimento obrigatório de longa duração [10, 56]. O ensaio negativo do SHP611 intratecal mostra que a reposição enzimática não reproduziu, no grupo e no desfecho estudados, o efeito da terapia génica, mas a comparação entre os dois programas é indireta e não permite ordenar terapêuticas [55].

7.4. Transplante alogénico de células hematopoiéticas

O TCH é usado há três décadas: as primeiras séries, desde 1990, mostraram atividade circulante normal de ARSA e abrandamento clínico em comparação com irmãos afetados, melhores resultados nas formas juvenil e adolescente e ausência de benefício ou mesmo aceleração da progressão quando realizado em doentes em deterioração rápida [11]. Os dados atuais são observacionais. Na forma juvenil, uma comparação alemã de 24 transplantados com 41 não transplantados mostrou quatro mortes relacionadas com o transplante e sobrevida a 5 anos de 79 % nos transplantados, contra 100 % a 5 anos após o início nos não transplantados, com sobrevida global semelhante no período de observação; os transplantados perderam menos a função motora grossa e a linguagem e tinham pontuações de RM mais baixas, e a estabilidade foi mais provável com GMFC-MLD 0 ou 1, QI ≥85, início após os 4 anos e pontuação de RM baixa (preferencialmente ≤17) [57]. Numa série de Minneapolis com 40 doentes, 21 (53 %) estavam vivos a uma mediana de 12 anos, a maioria das 19 mortes relacionada com o tratamento, e houve preservação relativa da cognição apesar do declínio global [58]. Van Rappard e colaboradores propõem que doentes sem marcha independente e com QI <75 não beneficiam [1]. Numa coorte europeia de registo de 2026, com 15 doentes de início tardio transplantados em fase pré-sintomática, 37 transplantados sintomáticos e 79 não tratados, o estádio avançado de doença ocorreu em 27 %, 78 % e 72 %, respetivamente; o transplante pareceu atrasar o estádio avançado (HR 1,49; IC 95 % 0,96–2,30) e melhorar a qualidade de vida, mas nem sempre impediu a progressão [59].

No adulto, uma série de quatro doentes transplantados com condicionamento de intensidade reduzida (fludarabina e treossulfano) mostrou normalização da ARSA e estabilidade neurológica a um ano nos três com quimerismo completo do dador [60]. Na série francesa de início no adulto, os dois doentes transplantados três e quatro anos após o início deterioraram-se e um morreu de complicações, enquanto 6 de 11 casos da literatura estabilizaram ou melhoraram [18]. O ATLAS refere resultados maus em cinco adultos com a variante psicocognitiva [11]. Na forma infantil tardia, o TCH é ineficaz mesmo em fase pré-sintomática e não é recomendado, porque a progressão é mais rápida do que o enxerto e a migração dos monócitos e macrófagos do dador para o sistema nervoso central [1]. O TCH não tem efeito sobre a neuropatia periférica [2, 50]. A deterioração neurológica após TCH com substância branca estabilizada foi associada a atrofia da substância cinzenta, onde os macrófagos do dador estão ausentes [61]. O consenso europeu recomenda que, nos doentes de início tardio identificados pelo rastreio, o TCH não seja agendado numa idade predefinida mas por decisão caso a caso do painel (nível A), sugerindo programá-lo quando surja evidência subclínica (nível C), num tema em que a opinião dos peritos se dividiu [10].

7.5. Terapêuticas em investigação e novidades dos últimos 12 meses

A terapia génica in vivo procura chegar rapidamente ao cérebro de doentes já sintomáticos. Um ensaio de fase 1/2 de administração intracerebral de vetor AAVrh.10 com ADN complementar de ARSA em cinco crianças com início precoce (NCT01801709) tem estado concluído no registo, sem resultados publicados nas fontes consultadas [1, 62]. Um ensaio de fase 3 de arsa-cel na forma juvenil tardia (NCT04283227; 6 doentes; desfechos primários de atividade de ARSA no LCR e razão N-acetilaspartato/creatina aos 24 meses) está ativo sem recrutamento, com conclusão estimada em 2031 [48]. Outras abordagens (vetores AAV de outros serotipos e vias, enzima modificada) estão em fases mais precoces [1].

Tabela 7.4. Novidades entre outubro de 2025 e outubro de 2026, por nível de evidência

7.6. Cuidados de suporte e gestão de risco

Os cuidados de suporte visam a qualidade de vida, a função e a prevenção de complicações, por equipa multidisciplinar com neurologia, genética bioquímica e pediatria, antecipando um período prolongado de cuidados de enfermagem com necessidades variáveis [1]. As medidas recomendadas pelo GeneReviews e pelo consenso norte-americano estão resumidas na Tabela 7.5; as fontes não indicam doses específicas de fármacos para a LMC, pelo que não se apresentam doses [1, 5]. O ATLAS refere, como observação antiga, que a vigabatrina pode reduzir a espasticidade [11]. A anestesia deve ser conduzida por anestesista experiente, porque se observou agravamento dos sintomas após anestesia e os doentes podem ter respostas alteradas a sedativos e anestésicos [1]. Não são conhecidos agentes especificamente desencadeantes; os sintomas iniciais surgem frequentemente após doença febril ou outro stress, sem certeza de que a febre acelere a progressão, e o consumo excessivo de álcool e drogas nas formas tardias pode ser consequência da doença ou automedicação [1]. Se estiver indicada gastrostomia, pode ponderar-se a colecistectomia profilática pelo risco de neoplasia e pela contribuição para o desconforto digestivo [5].

Tabela 7.5. Cuidados de suporte

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A LMC, tanto por défice de ARSA como por défice de saposina B, é de herança autossómica recessiva [1, 2]. Os pais de uma criança afetada são considerados heterozigóticos, e recomenda-se o teste molecular de ambos para confirmar o estado de portador e permitir uma estimativa fiável do risco de recorrência [1]. Se apenas um progenitor for portador e a parentalidade biológica estiver confirmada, uma das variantes pode ter surgido de novo no probando ou num progenitor com mosaicismo pós-zigótico; se o probando parecer homozigótico, deve considerar-se uma deleção de um ou mais exões não detetada por sequenciação ou uma isodissomia uniparental [1]. Os heterozigóticos são assintomáticos e não correm risco de desenvolver a doença [1]. Cada irmão de um doente tem, na conceção, 25 % de probabilidade de ser afetado, 50 % de ser portador assintomático e 25 % de não ser afetado nem portador; os descendentes de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o parceiro for doente ou portador; cada irmão dos pais tem 50 % de probabilidade de ser portador [1]. Perante uma leucodistrofia sem diagnóstico, o Oxford Desk Reference recomenda aconselhar com base na probabilidade de causa genética, assumindo risco de 25 % se houver consanguinidade ou irmão afetado [36].

Avaliação dos irmãos. Como os melhores resultados se obtêm com tratamento antes dos sintomas, os irmãos aparentemente assintomáticos devem ser avaliados: por teste molecular se as variantes familiares forem conhecidas; caso contrário, começando pelos sulfatídeos urinários, com a atividade de ARSA como apoio mas não como critério suficiente [1]. Na prática dos ensaios da terapia génica, todos os doentes pré-sintomáticos tratados tinham sido identificados depois do diagnóstico de um irmão mais velho [6]. O consenso norte-americano recomenda identificar os familiares em risco além do probando, com aconselhamento por profissional conhecedor da LMC [5].

Deteção de portadores e pseudodeficiência. A deteção molecular de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. O doseamento enzimático em leucócitos ou fibroblastos é fiável apenas quando se conhece a variação da atividade na própria família e pouco fiável em pessoas sem história familiar, pela frequência dos alelos de pseudodeficiência; a sobreposição com valores normais torna incerta a classificação de não portador, e um familiar homozigótico para pseudodeficiência pode parecer afetado [1, 11]. O SAUD recomenda, numa família recém-diagnosticada, medir a atividade enzimática de ambos os pais e realizar a genotipagem completa do caso índice e o estudo do ADN parental [2]. O teste dos parceiros de portadores deve ser considerado sobretudo em consanguinidade ou quando ambos pertencem ao mesmo grupo étnico, incluindo as populações com variantes fundadoras (Yup'ik de Alakanuk, Navajo, judeus habanitas e iemenitas) [1]. Na comunidade habanita, o rastreio de adultos casados revelou uma frequência de portadores de 17 % e identificou seis casais (6 % dos rastreados) em que ambos eram heterozigóticos [64]. O Oxford Desk Reference refere uma frequência de portadores de 1 em 100 na população geral, com análise molecular para familiares em risco [65]. O consenso europeu recomenda aconselhamento genético após a confirmação de um caso identificado por rastreio (nível A) e aconselhamento abrangente para identificar familiares potencialmente afetados (nível A) [10].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação. Com as duas variantes patogénicas identificadas, são possíveis o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação; o SAUD considera a análise de ADN a estratégia preferida para o diagnóstico pré-natal [1, 2]. Os métodos bioquímicos incluem a atividade de ARSA em amniócitos ou vilosidades coriónicas cultivados, a sobrecarga de sulfatídeo nessas células e o doseamento de sulfatídeos no sobrenadante do líquido amniótico; a pseudodeficiência é também aqui uma armadilha a reconhecer [1, 11]. O momento ideal para o aconselhamento reprodutivo é antes da gravidez, e é adequado oferecê-lo a jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem; o armazenamento de ADN de probandos sem diagnóstico molecular deve ser considerado [1]. As decisões sobre diagnóstico pré-natal e pré-implantação são pessoais e podem divergir entre profissionais e famílias [1].

Fertilidade após tratamento. O condicionamento com bussulfano associado à terapia génica causou falência ovárica em 50 % das raparigas tratadas nos ensaios; devem discutir-se antes do tratamento a criopreservação de tecido ovárico, ovócitos, sémen ou células estaminais espermatogoniais, e a gravidez após a infusão deve ser discutida com o médico assistente, com contraceção eficaz desde a mobilização até pelo menos 6 meses após a administração em pessoas com potencial reprodutivo [6, 26].

Rastreio neonatal e aconselhamento. A identificação neonatal de formas de início tardio ou imprevisível cria um período longo de incerteza; o consenso europeu sublinha o risco de sofrimento emocional e psicológico, recomenda apoio psicossocial (nível A) e informação sobre associações de doentes, registos e investigação (nível A), e assinala que, ao contrário de outras doenças, a exclusão das formas tardias do rastreio não é aplicável porque o início exclusivamente adulto não é previsível pelo genótipo [10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A LMC é panétnica, com incidências descritas entre 1:40 000 e 1:170 000 e frequências mais altas em grupos étnicos específicos [1, 2]. A partir destes valores, prevê-se uma frequência global de portadores entre 1:100 e 1:200; a frequência alélica de variantes patogénicas e provavelmente patogénicas no gnomAD (cerca de 1 em 360) sugere uma incidência de 1:130 000, provavelmente subestimada porque algumas variantes hoje classificadas como de significado incerto podem ser patogénicas; a maioria dos dados provém de populações europeias e norte-americanas [1]. A revisão de evidência para o painel norte-americano estimou cerca de 1 por 100 000 recém-nascidos [46]. O Orphanet regista uma prevalência ao nascer europeia validada de 1,47 por 100 000 e uma prevalência pontual europeia de 0,1 por 100 000, diferença que reflete a curta sobrevida da forma mais frequente e não uma menor incidência [3]. A LMC representa cerca de 8,2 % das leucodistrofias pediátricas numa série norte-americana citada pelo ATLAS [11].

Tabela 9.1. Prevalência ao nascer e dados por população

9.2. Populações fundadoras e espetro de variantes

As populações com variantes fundadoras têm frequências muito superiores: cerca de 1:75 nos judeus habanitas de Israel, 1:8 000 em árabes israelitas, 1:2 500 em pessoas de ascendência Yup'ik de Alakanuk (Alasca) e 1:6 400 em pessoas de ascendência Navajo da região ocidental da Nação Navajo [1]. Nos habanitas, comunidade isolada de 1 000 a 1 200 pessoas, a incidência da forma infantil tardia é de 1 em 75 nados-vivos; os doentes estudados eram homozigóticos para um alelo com três alterações, as duas de pseudodeficiência e P377L (c.1136C>T, p.Pro379Leu), que se mostrou também relativamente frequente nos judeus iemenitas, confirmando um antepassado comum [19, 64]. Em judeus asquenazes, três doentes não relacionados com forma infantil tardia eram homozigóticos ou heterozigóticos compostos para c.178C>T p.(Arg60Trp), cuja frequência de portadores foi de 1 em 1 554 em 93 293 pessoas do programa Dor Yeshorim, sugerindo variante fundadora [20]. A variante c.854+1G>A é fundadora nos Yup'ik de Alakanuk e nos Navajo [1].

Na Europa central e ocidental, as variantes c.465+1G>A, c.1210+1G>A, c.542T>G e c.1283C>T são as mais comuns, e c.1283C>T p.(Pro428Leu) é a segunda mais frequente na Europa [1, 11]. Numa série italiana de 26 doentes, c.465+1G>A (designada c.459+1G>A) representou 19 de 52 alelos (36,5 %) [11]. No Brasil, uma série de 27 doentes não relacionados (a primeira caracterização genotípica sistemática da América Latina) encontrou IVS2+1G>A e P426L como alelos mais comuns (frequências de 0,05 e 0,08), e duas variantes descritas como raras noutros países, 103_110del8 e 1190_1191insC (designações históricas), com frequências de 0,08 e 0,06 [68]. Noutra série brasileira de 29 doentes citada pelo ATLAS, a primeira manifestação foi alteração da marcha ou outra anomalia motora em 72,7 % das formas infantis tardias e alteração comportamental ou cognitiva em 50 % das juvenis [11]. A variante histórica G99D (p.Gly99Asp; = NM_000487.6:c.302G>A p.(Gly101Asp)) é comum no Japão, e numa série indiana de 13 doentes identificaram-se nove variantes patogénicas, cinco novas, sendo c.459+1G>A (designação histórica de c.465+1G>A) a mais comum [11]. O défice de saposina B é mais frequente na Arábia Saudita, Turquia e Norte de África, e numa série saudita foi mais frequente do que o défice de ARSA [2, 22].

A frequência da pseudodeficiência varia entre populações (p.Asn352Ser de 6,5 % em finlandeses a 33,9 % em africanos/afro-americanos), o que muda o valor preditivo de uma atividade enzimática baixa consoante a ancestralidade [1]. O consenso norte-americano assinala que o diagnóstico de leucodistrofias é menos frequente em populações não brancas e que há lacunas na classificação de alelos em populações não europeias, argumento a favor de um rastreio bioquímico em vez de exclusivamente genético [5]. Os testes genéticos de rastreio limitados a variantes comuns são menos sensíveis em grupos não europeus, onde predominam variantes raras ou privadas [10].

9.3. Acesso aos tratamentos e redes

A terapia génica está aprovada nos EUA, na União Europeia, no Reino Unido, na Islândia, no Liechtenstein e na Noruega e é comparticipada em vários países europeus, mas as diferenças de regulação e comparticipação criam disparidades entre países, mesmo dentro da Europa [5, 10]. As fontes consultadas não descrevem a situação de comparticipação em Portugal nem o estado regulamentar no Brasil. O consenso europeu prevê, para países sem acesso a arsa-cel e sem possibilidade de referenciação para o estrangeiro, o TCH em doentes pré-sintomáticos com previsão de início juvenil precoce (nível A), mas não na forma infantil tardia [10]. As redes europeias pertinentes são a ERN-RND, a MetabERN e a ERN TransplantChild, articuladas com a MLD initiative (registo internacional e painel de elegibilidade) [10, 47]. Entre as associações de doentes contam-se a European Leukodystrophy Association (ELA), a associação neerlandesa de doenças metabólicas (VKS), a MLD Foundation, a iniciativa MLD Newborn Screening, a United Leukodystrophy Foundation, a Cure MLD e a Calliope Joy Foundation, a Canadian MPS Society e, no Reino Unido, a Climb e a Contact a Family; o Myelin Disorders Bioregistry Project é um registo de investigação [1, 5, 10, 36].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Jauregui e colaboradores (NYU Grossman School of Medicine, Nova Iorque) descreveram em 2025 um rapaz de ascendência judaica sefardita, nascido às 36 semanas, previamente saudável, cujo rastreio neonatal (que incluía doença de Krabbe, mas não LMC) foi negativo e que cumpria os marcos de desenvolvimento [39]. Cerca de quatro meses antes da primeira consulta de neurologia (aos 20 meses), a mãe notou que «tinha os olhos cruzados»; foi diagnosticada esotropia alternante e prescrita oclusão, sem melhoria. Antes de uma cirurgia de estrabismo, a RM cerebral mostrou realce bilateral de múltiplos nervos cranianos (III, V, VI, VII e VIII) sem alterações significativas da substância branca (Figura 1A–E do artigo, consultável em PMC11857969, Figura 1) [39]. Na consulta de neurologia pediátrica, a mãe referia sialorreia excessiva e quedas frequentes; o exame mostrou défice bilateral da abdução, diplegia facial inferior simétrica, reflexos 2+ sem défice focal, respostas plantares em extensão bilaterais e marcha instável com dismetria [39]. A RM medular mostrou realce leptomeníngeo do saco tecal e das raízes lombossagradas (Figura 1F–G); o LCR inicial foi normal, incluindo proteínas; a eletromiografia revelou polineuropatia sensitivo-motora desmielinizante, dependente do comprimento e assimétrica; e o estudo infeccioso, autoimune e paraneoplásico, incluindo anticorpos anti-GQ1b para síndrome de Miller Fisher, foi negativo [39].

Cinco meses depois, a abdução tinha melhorado, mas persistiam a diplegia facial, a marcha em steppage com pé pendente bilateral, a hiporreflexia generalizada e a necessidade de apoio para andar; a proteína do LCR estava em 65 mg/dL (referência 15–60), o realce do saco tecal e da cauda equina era mais marcado (Figura 1I–J) e a RM cerebral mostrava alterações periventriculares confluentes de novo, com poupança das fibras em U (Figura 1H) [39]. A atividade de ARSA estava diminuída (35 nmol/h/mg; referência >62) e os sulfatídeos urinários aumentados; o teste genético revelou homozigotia para uma variante de ARSA descrita no artigo como c.848+3A>G (g.51065016, referência NM_000487 sem versão), classificada como de significado incerto segundo os critérios ACMG, considerada causal pela concordância com a bioquímica e a clínica [39]. No transcrito MANE NM_000487.6, a posição c.848+3 não corresponde a um limite de exão; a coordenada genómica indicada (GRCh37 NC_000022.10:g.51065016T>C) corresponde, no VariantValidator, a NM_000487.6:c.854+3A>G (GRCh38 NC_000022.11:g.50626588T>C), uma diferença de seis nucleótidos compatível com a numeração histórica de ARSA [4]. Com os tratamentos disponíveis à data, foi planeado transplante de medula, e a criança morreu durante o regime de condicionamento [39].

O caso ilustra vários pontos do artigo. O estrabismo paralítico agudo e o realce de nervos cranianos sem leucodistrofia podem preceder durante meses as alterações típicas da substância branca, tal como descrito na série de 204 doentes de Tübingen e Amesterdão [33]. A combinação de neuropatia periférica com envolvimento central é uma pista para a LMC entre as leucodistrofias, e o diagnóstico diferencial inicial com síndromes inflamatórias adquiridas atrasou a investigação [5, 39]. A classificação de uma variante como de significado incerto foi ultrapassada, neste relato, pela convergência bioquímica (défice enzimático e sulfatidúria), o que corresponde ao procedimento recomendado pelo consenso europeu para variantes de classe 3, mas a classificação formal da variante não se altera por essa decisão clínica [10]. Os autores consideram que, à luz da evidência atual, uma criança com LMC infantil tardia identificada nesta fase seria candidata a arsa-cel e não a transplante alogénico; essa opinião é coerente com os consensos, com a ressalva de que a criança já tinha sinais clínicos no diagnóstico, situação em que a forma infantil tardia sintomática está fora das indicações dos rótulos [6, 10, 26, 39]. O caso reforça, por fim, o argumento dos autores a favor do rastreio neonatal [39].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico sem tratamento dirigido

Numa revisão sistemática de casos publicados desde 1921, a idade média de morte e a sobrevida a 5 anos após o início foram de 4,2 anos e 24,9 % na forma infantil tardia, 17,4 anos e 70,3 % na juvenil e 43,1 anos e 88,6 % na do adulto; a sobrevida a 5 anos dos casos publicados depois de 1990 foi superior à dos publicados antes de 1970 em todos os subtipos (infantil tardia 52 % vs 14 %; juvenil 100 % vs 46 %; adulta 95 % vs 67 %), refletindo os cuidados de suporte [69]. Na coorte de história natural usada na avaliação europeia, 20 de 31 doentes infantis tardios (65 %) tinham morrido, com mediana de idade de morte de 5,9 anos (3,5–13,4) [6]. Na forma do adulto, a probabilidade de estar livre de marcos graves (morte, perda de marcha independente, cadeira de rodas, perda da fala, gastrostomia) foi de 75,5 % aos 10 anos e 48,5 % aos 20 anos de doença, e a sobrevida de 92,8 %, 84,7 % e 75,2 % aos 9, 15 e 23 anos [18]. A duração da doença varia de vários anos, na forma infantil tardia, a décadas nas formas juvenil e adulta [1]. Os sintomas motores no início predizem progressão mais rápida do que os cognitivos [1, 27].

11.2. Prognóstico tratado

Nas crianças com forma infantil tardia tratadas com arsa-cel antes dos sintomas, todas estavam vivas aos 6 anos e a sobrevida livre de compromisso motor grave aos 6 anos foi de 100 %, contra 0 % nos controlos; a maioria manteve marcha independente e função cognitiva normal ou ligeiramente reduzida [6, 26, 53]. Nas formas juvenis precoces tratadas, o benefício motor e cognitivo foi significativo, mas a sobrevida global não diferiu da dos controlos e a evolução dos doentes precocemente sintomáticos foi heterogénea [6, 26]. Após TCH nas formas tardias, a estabilização é mais provável quando realizado em fase pré-sintomática ou com função motora e cognitiva preservada, mas pode haver deterioração tardia por atrofia da substância cinzenta [57, 59, 61].

11.3. Vigilância

O GeneReviews recomenda, em todos os doentes, RM cerebral conforme a indicação clínica e o ritmo de progressão com pontuação de gravidade, avaliação da função motora com a escala GMFM em cada visita, vigilância de exacerbações após infeções febris, de convulsões, contraturas, tónus e movimentos anormais, avaliação de mobilidade, desenvolvimento, comportamento (ansiedade, hiperatividade, agressividade, autolesão), crescimento, nutrição, segurança da alimentação oral, obstipação e aspiração, e oftalmologia e audiologia conforme a progressão [1]. A classificação GMFC-MLD (níveis 0 a 6, aplicável a partir dos 18 meses, kappa 0,90) padroniza a descrição da função motora grossa [30].

Tabela 11.1. Vigilância de doentes pré-sintomáticos ou de subtipo incerto: comparação dos consensos

As diferenças de intervalos refletem a escassez de dados prospetivos desde o nascimento e não uma comparação de eficácia entre esquemas; ambos os documentos são consensos de peritos e preveem revisão à medida que surgirem dados [5, 10]. Na fase de vigilância, a frequência das avaliações deve ser ajustada às necessidades da família, e as avaliações breves podem ser partilhadas com o neuropediatra local [10].

Seguimento após terapia génica. Os doentes tratados devem ser seguidos num centro perito (europeu, nível A) e incluídos em seguimento de longa duração; o rótulo norte-americano exige hemograma com fórmula anual e análise de locais de integração quando indicada durante pelo menos 15 anos, o RCM europeu define o calendário de anticorpos anti-ARSA até aos 15 anos, e as recomendações INTEGRATE-ATMP de 2026 incentivam recolha de dados e biobanco durante pelo menos 15 anos, com avaliação neurológica, do desenvolvimento, imagiológica e laboratorial [6, 10, 26, 56]. A vesícula biliar mantém-se como alvo de vigilância após o tratamento, porque a doença vesicular persistiu ou surgiu de novo em doentes tratados [26, 35]. Nos doentes sintomáticos, a vigilância é dirigida às complicações (Tabela 7.5) e a transição para cuidados de adultos deve preservar a equipa multidisciplinar, dado que o seguimento da LMC é vitalício [5].

12. Resumo e Considerações Finais

A leucodistrofia metacromática resulta do défice de arilsulfatase A por variantes bialélicas de ARSA (22q13.33) ou, raramente, do défice do ativador saposina B por variantes de PSAP, com acumulação de sulfatídeos e desmielinização central e periférica, envolvimento da vesícula biliar e herança autossómica recessiva [1, 2]. O espetro clínico organiza-se pela idade de início, infantil tardia (antes dos 30 meses), juvenil precoce, juvenil tardia e adulta, e pelo tipo de primeiro sintoma, motor ou cognitivo, que condiciona a velocidade de progressão [1, 27]. A correlação genótipo-fenótipo assenta na distinção entre alelos sem atividade (0) e com atividade residual (R), com limites reconhecidos fora da combinação 0/0 [1].

O diagnóstico combina a atividade enzimática, os sulfatídeos urinários e a genotipagem, porque a pseudodeficiência, comum em todas as populações, torna a atividade baixa insuficiente e porque o défice de saposina B cursa com atividade normal; a nomenclatura histórica de ARSA difere da do transcrito MANE em seis nucleótidos ou dois aminoácidos e deve ser normalizada nos relatórios [1, 4, 5]. A terapia génica autóloga com atidarsagene autotemcel, autorizada na UE desde 2020 e nos EUA desde 2024, altera a história natural das formas de início precoce tratadas antes dos sintomas ou muito precocemente, com evidência proveniente de estudos de braço único comparados com controlos externos e com riscos ligados sobretudo ao condicionamento; o TCH alogénico é a opção das formas tardias pré-sintomáticas ou minimamente sintomáticas, com resultados variáveis [6, 26, 53, 59]. Como a janela terapêutica é estreita, o rastreio neonatal, recomendado pelos consensos norte-americano e europeu, incluído no RUSP em dezembro de 2025 e já em funcionamento em programas europeus, passou a ser o principal instrumento para alterar o prognóstico, com exigências de confirmação, previsão do subtipo, decisão em poucos meses e apoio psicossocial às famílias [5, 8, 10].

13. Referências Bibliográficas

1. Gomez-Ospina N. Arylsulfatase A Deficiency. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicado em 30 mai 2006; atualização integral em 8 fev 2024; revisão em 25 abr 2024. NBK1130. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1130
2. Vanier MT, Caillaud C, Levade T. Disorders of Sphingolipid Synthesis, Sphingolipidoses, Niemann-Pick Disease Type C and Neuronal Ceroid Lipofuscinoses. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 40, secções 40.2.6 (Metachromatic Leukodystrophy) e 40.2.9 (Prosaposin Deficiency). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_40
3. Orphanet. Metachromatic leukodystrophy (ORPHA:512) e Encephalopathy due to prosaposin deficiency (ORPHA:139406): dados epidemiológicos e referências cruzadas [Internet]. Orphadata API; registo de 23 jun 2026. api.orphadata.com/rd-epidemiology/orphacodes/512. Consultado em 6 out 2026.
4. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. Ferramenta consultada em variantvalidator.org em 6 out 2026 (NM_000487.6 e NM_002778.4, MANE Select; GRCh38/GRCh37).
5. Adang LA, Bonkowsky JL, Boelens JJ, Mallack E, Ahrens-Nicklas R, Bernat JA, et al. Consensus guidelines for the monitoring and management of metachromatic leukodystrophy in the United States. Cytotherapy. 2024;26(7):739-48. doi:10.1016/j.jcyt.2024.03.487
6. European Medicines Agency. Libmeldy (atidarsagene autotemcel): resumo das características do medicamento (Anexo I), EMEA/H/C/005321; primeira autorização 17 dez 2020; última renovação 21 nov 2025. ema.europa.eu — Libmeldy EPAR product information. Consultado em 6 out 2026.
7. U.S. Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research. LENMELDY (atidarsagene autotemcel): BLA approval letter, BL 125758/0, 18 mar 2024; supplement approval letter BL 125758/50, 30 mai 2025 (carta de substituição de 18 jul 2025). fda.gov — LENMELDY. Consultado em 6 out 2026.
8. Health Resources and Services Administration, Department of Health and Human Services. Addition of Metachromatic Leukodystrophy to the Recommended Uniform Screening Panel. Fed Regist. 2025 Dec 22;90(243):59847-8. FR Doc 2025-23574. federalregister.gov; ver também mchb.hrsa.gov/programs/newborn-screening. Consultado em 6 out 2026.
9. Laugwitz L, Shenker A, Sluys EF, Pintat S, Whiteman D, Chanson C. Newborn Screening for Metachromatic Leukodystrophy: A Systematic Literature Review. Int J Neonatal Screen. 2025;11(4):103. doi:10.3390/ijns11040103
10. Laugwitz L, Schoenmakers DH, Adang LA, Beck-Woedl S, Bergner C, Bernard G, et al. Newborn screening in metachromatic leukodystrophy – European consensus-based recommendations on clinical management. Eur J Paediatr Neurol. 2024;49:141-54. doi:10.1016/j.ejpn.2024.03.003
11. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Metachromatic leukodystrophy. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 741–9.
12. Polten A, Fluharty AL, Fluharty CB, Kappler J, von Figura K, Gieselmann V. Molecular basis of different forms of metachromatic leukodystrophy. N Engl J Med. 1991;324(1):18-22. doi:10.1056/NEJM199101033240104
13. Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, et al. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016;388(10043):476-87. doi:10.1016/S0140-6736(16)30374-9
14. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Multiple sulfatase deficiency. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 750–1.
15. Wolf NI, Breur M, Plug B, Beerepoot S, Westerveld ASR, van Rappard DF, et al. Metachromatic leukodystrophy and transplantation: remyelination, no cross-correction. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(2):169-80. doi:10.1002/acn3.50975
16. Cesani M, Lorioli L, Grossi S, Amico G, Fumagalli F, Spiga I, et al. Mutation Update of ARSA and PSAP Genes Causing Metachromatic Leukodystrophy. Hum Mutat. 2016;37(1):16-27. doi:10.1002/humu.22919
17. Beerepoot S, Schoenmakers DH, Fumagalli F, Groeschel S, Schöls L, Schiffmann R, et al. ARSA Variants Associated With Cognitive Decline and Long-Term Preservation of Motor Function in Metachromatic Leukodystrophy. J Inherit Metab Dis. 2025;48(5):e70072. doi:10.1002/jimd.70072
18. Mandia D, Dufour J, Fenu S, Salsano E, Benzoni C, Sellal F, et al. Natural history of adult-onset metachromatic leukodystrophy. J Neurol. 2025;272(4):303. doi:10.1007/s00415-025-12997-2
19. Zlotogora J, Bach G, Bösenberg C, Barak Y, von Figura K, Gieselmann V. Molecular basis of late infantile metachromatic leukodystrophy in the Habbanite Jews. Hum Mutat. 1995;5(2):137-43. doi:10.1002/humu.1380050207
20. Rabin R, Hirsch Y, Booth KTA, Hall PL, Yachelevich N, Mistry PK, et al. ARSA Variant Associated With Late Infantile Metachromatic Leukodystrophy and Carrier Rate in Individuals of Ashkenazi Jewish Ancestry. Am J Med Genet A. 2025;197(3):e63919. doi:10.1002/ajmg.a.63919
21. Kuchar L, Ledvinová J, Hrebícek M, Mysková H, Dvoráková L, Berná L, et al. Prosaposin deficiency and saposin B deficiency (activator-deficient metachromatic leukodystrophy): report on two patients detected by analysis of urinary sphingolipids and carrying novel PSAP gene mutations. Am J Med Genet A. 2009;149A(4):613-21. doi:10.1002/ajmg.a.32712
22. Al-Hassnan ZN, Al Dhalaan H, Patay Z, Faqeih E, Al-Owain M, Al-Duraihem A, et al. Sphingolipid activator protein B deficiency: report of 9 Saudi patients and review of the literature. J Child Neurol. 2009;24(12):1513-9. doi:10.1177/0883073809341269
23. Motta M, Tatti M, Furlan F, Celato A, Di Fruscio G, Polo G, et al. Clinical, biochemical and molecular characterization of prosaposin deficiency. Clin Genet. 2016;90(3):220-9. doi:10.1111/cge.12753
24. Bhat V, Thergaonkar RW, Thakur M, Rajkamal T. Combined saposin deficiency: A rare occurrence. Med J Armed Forces India. 2023;79(2):238-40. doi:10.1016/j.mjafi.2021.01.024
25. Kuo MC, Chu YT, Su YA, Chen ML, Wu RM. Prosaposin variants in sporadic, familial, and early-onset Parkinson's disease: a Taiwanese case-control study and meta-analysis. Sci Rep. 2024;14(1):2225. doi:10.1038/s41598-024-51646-y
26. Orchard Therapeutics (Europe) Ltd. LENMELDY (atidarsagene autotemcel) suspension for intravenous infusion: prescribing information. Structured Product Labeling versão 9, data efetiva 1 out 2026 (DailyMed setid b3e307a7-561b-43b6-a784-9cb1dcfc5196). dailymed.nlm.nih.gov. Consultado em 6 out 2026.
27. Kehrer C, Elgün S, Raabe C, Böhringer J, Beck-Wödl S, Bevot A, et al. Association of Age at Onset and First Symptoms With Disease Progression in Patients With Metachromatic Leukodystrophy. Neurology. 2021;96(2):e255-66. doi:10.1212/WNL.0000000000011047
28. Asbreuk MABC, Schoenmakers DH, Adang LA, Beerepoot S, Bergner C, Bley A, et al. Metachromatic Leukodystrophy: New Therapy Advancements and Emerging Research Directions. Neurology. 2025;105(2):e213817. doi:10.1212/WNL.0000000000213817
29. Fumagalli F, Zambon AA, Rancoita PMV, Baldoli C, Canale S, Spiga I, et al. Metachromatic leukodystrophy: A single-center longitudinal study of 45 patients. J Inherit Metab Dis. 2021;44(5):1151-64. doi:10.1002/jimd.12388
30. Kehrer C, Blumenstock G, Raabe C, Krägeloh-Mann I. Development and reliability of a classification system for gross motor function in children with metachromatic leucodystrophy. Dev Med Child Neurol. 2011;53(2):156-60. doi:10.1111/j.1469-8749.2010.03821.x
31. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical Approach to Inborn Errors of Metabolism in Paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secções 1.4.10 e 1.5.2.4. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_1
32. Mochel F, Sedel F. Inborn Errors of Metabolism in Adults: A Diagnostic Approach to Neurological and Psychiatric Presentations. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 2, secções 2.1, 2.3.4, 2.3.7 e 2.3.11. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_2
33. Beerepoot S, Wolf NI, Wehner K, Bender B, van der Knaap MS, Krägeloh-Mann I, Groeschel S. Acute-onset paralytic strabismus in toddlers is important to consider as a potential early sign of late-infantile Metachromatic Leukodystrophy. Eur J Paediatr Neurol. 2022;37:87-93. doi:10.1016/j.ejpn.2022.01.020
34. van Rappard DF, Bugiani M, Boelens JJ, van der Steeg AF, Daams F, de Meij TG, et al. Gallbladder and the risk of polyps and carcinoma in metachromatic leukodystrophy. Neurology. 2016;87(1):103-11. doi:10.1212/WNL.0000000000002811
35. Lipiński P, Skarżyńska A, Więcek S, Paprocka J. Gallbladder involvement in metachromatic leukodystrophy: a systematic review and comparison of American and European surveillance recommendations. Mol Genet Metab. 2026;149(3):110283. doi:10.1016/j.ymgme.2026.110283
36. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Leukodystrophy/leukoencephalopathy. p. 208–10.
37. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Ataxic child. p. 74.
38. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Appendix: Differential diagnosis of clinical phenotypes. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 818, 824–7.
39. Jauregui R, Garcia MR, Mehuron T, Galetta SL, Segal D. Metachromatic Leukodystrophy Presenting with Multiple Cranial Nerve and Lumbosacral Nerve Root Enhancement Without White Matter Changes. Neurol Int. 2025;17(2):28. doi:10.3390/neurolint17020028
40. Wang RY, Bodamer OA, Watson MS, Wilcox WR; ACMG Work Group on Diagnostic Confirmation of Lysosomal Storage Diseases. Lysosomal storage diseases: diagnostic confirmation and management of presymptomatic individuals. Genet Med. 2011;13(5):457-84. doi:10.1097/GIM.0b013e318211a7e1
41. Eichler F, Grodd W, Grant E, Sessa M, Biffi A, Bley A, et al. Metachromatic leukodystrophy: a scoring system for brain MR imaging observations. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30(10):1893-7. doi:10.3174/ajnr.A1739
42. Hong X, Daiker J, Sadilek M, Ruiz-Schultz N, Kumar AB, Norcross S, et al. Toward newborn screening of metachromatic leukodystrophy: results from analysis of over 27,000 newborn dried blood spots. Genet Med. 2021;23(3):555-61. doi:10.1038/s41436-020-01017-5
43. Laugwitz L, Martin P, Janzen N, Hegert S, Neiße T, Wacker M, et al. Newborn Screening for Metachromatic Leukodystrophy: Care Pathway and Early Clinical Outcomes from German and Austrian Pilot Programs [preprint, sem revisão por pares]. Research Square. 2026 Apr 28. doi:10.21203/rs.3.rs-9496450/v1
44. Malvagia S, Bettiol A, Porcaro M, Mura M, Funghini S, Ombrone D, et al. Newborn Screening for Metachromatic Leukodystrophy in Tuscany: The Paradigm of a Successful Preventive Medicine Program. Int J Neonatal Screen. 2025;11(2):30. doi:10.3390/ijns11020030
45. Vasco A, Meta A, Berardo C, Camerlengo D, Fumagalli F, Tonduti D, et al. Preliminary Data of the First Year of Newborn Screening for Metachromatic Leukodystrophy (MLD) in Lombardy. Int J Neonatal Screen. 2026;12(3):49. doi:10.3390/ijns12030049
46. Lam WKK, Ream MA, Grosse SD, Ojodu J, Jones E, Smith HS, et al. Evidence Regarding Metachromatic Leukodystrophy Newborn Screening. Pediatrics. 2026;158(Suppl 2):e2026077357E. doi:10.1542/peds.2026-077357E
47. Schoenmakers DH, Asbreuk MABC, Martin T, Datema M, Beerepoot S, Inbar-Feigenberg M, et al. Key lessons from the first international treatment eligibility committee: the case of metachromatic leukodystrophy. Eur J Paediatr Neurol. 2025;57:72-81. doi:10.1016/j.ejpn.2025.05.012
48. Orchard Therapeutics. OTL-200 in Patients With Late Juvenile Metachromatic Leukodystrophy (MLD). ClinicalTrials.gov identifier NCT04283227. Atualizado em 5 set 2025. clinicaltrials.gov/study/NCT04283227. Consultado em 6 out 2026.
49. Morris AAM, Jones S. Medications Used in the Treatment of Inborn Errors of Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 45, Tabela 45.1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_45
50. Gangji RN, Ali QA, Dhamija R, Corado AM, Kharbanda S; ACMG Therapeutics Committee. Lenmeldy (atidarsagene autotemcel) for individuals with early metachromatic leukodystrophy (MLD): A therapeutics bulletin of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med Open. 2025;3:103432. doi:10.1016/j.gimo.2025.103432
51. European Medicines Agency. Libmeldy: EPAR — medicine overview and procedural information (autorização padrão; designação órfã de 13 abr 2007; informação do produto atualizada em 16 dez 2025) [Internet]. ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/libmeldy. Consultado em 6 out 2026.
52. Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022;399(10322):372-83. doi:10.1016/S0140-6736(21)02017-1
53. Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, et al. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025;392(16):1609-20. doi:10.1056/NEJMoa2405727
54. Zambon AA, Rancoita PMV, Quattrini A, Butera C, Gentile F, Facchini M, et al. Effects of atidarsagene autotemcel gene therapy on peripheral nerves in late-infantile metachromatic leukodystrophy. Brain. 2025;148(10):3727-36. doi:10.1093/brain/awaf157
55. Shire (Takeda). A Global, Multicenter, Single-arm, Matched External Control Study of Intrathecal SHP611 in Subjects With Late Infantile Metachromatic Leukodystrophy. ClinicalTrials.gov identifier NCT03771898; resultados publicados no registo em 6 jun 2024. clinicaltrials.gov/study/NCT03771898. Consultado em 6 out 2026.
56. Laugwitz L, Fumagalli F, Wehner K, Martin P, Kern J, Kaiser N, et al. European expert recommendations for comprehensive pre-treatment, treatment-phase and post-treatment care of patients with metachromatic leukodystrophy treated with autologous haematopoietic stem and progenitor cell gene therapy. Eur J Paediatr Neurol. 2026;63:46-59. doi:10.1016/j.ejpn.2026.06.004
57. Groeschel S, Kühl JS, Bley AE, Kehrer C, Weschke B, Döring M, et al. Long-term Outcome of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With Juvenile Metachromatic Leukodystrophy Compared With Nontransplanted Control Patients. JAMA Neurol. 2016;73(9):1133-40. doi:10.1001/jamaneurol.2016.2067
58. Boucher AA, Miller W, Shanley R, Ziegler R, Lund T, Raymond G, Orchard PJ. Long-term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metachromatic leukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:94. doi:10.1186/s13023-015-0313-y
59. Schoenmakers DH, Datema MR, Beerepoot S, Asbreuk MABC, Bergner CG, Awißus C, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in late-onset metachromatic leukodystrophy. Brain. 2026; publicação antecipada: awag323. doi:10.1093/brain/awag323
60. Riedel A, Faul C, Reuss K, Schröder JC, Lang PJ, Lengerke C, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult metachromatic leukodystrophy: a case series. Blood Adv. 2024;8(6):1504-8. doi:10.1182/bloodadvances.2023011836
61. Al-Saady M, Beerepoot S, Plug BC, Breur M, Galabova H, Pouwels PJW, et al. Neurodegenerative disease after hematopoietic stem cell transplantation in metachromatic leukodystrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2023;10(7):1146-59. doi:10.1002/acn3.51796
62. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale. Intracerebral Gene Therapy for Children With Early Onset Forms of Metachromatic Leukodystrophy. ClinicalTrials.gov identifier NCT01801709. clinicaltrials.gov/study/NCT01801709. Consultado em 6 out 2026.
63. Orchard Therapeutics. A Safety and Efficacy Study of Cryopreserved OTL-200 for Treatment of Metachromatic Leukodystrophy (MLD). ClinicalTrials.gov identifier NCT03392987. clinicaltrials.gov/study/NCT03392987. Consultado em 6 out 2026.
64. Zlotogora J, Bach G, Barak Y, Elian E. Metachromatic leukodystrophy in the habbanite Jews: high frequency in a genetic isolate and screening for heterozygotes. Am J Hum Genet. 1980;32(5):663-9. PMID 6107044
65. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Carrier frequency and testing in autosomal recessive disorders. p. 811.
66. Chang SC, Bergamasco A, Bonnin M, Bisonó TA, Moride Y. A systematic review on the birth prevalence of metachromatic leukodystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):80. doi:10.1186/s13023-024-03044-w
67. Pinto R, Caseiro C, Lemos M, Lopes L, Fontes A, Ribeiro H, et al. Prevalence of lysosomal storage diseases in Portugal. Eur J Hum Genet. 2004;12(2):87-92. doi:10.1038/sj.ejhg.5201044
68. Virgens MY, Siebert M, Bock H, Burin M, Giugliani R, Saraiva-Pereira ML. Genotypic characterization of Brazilian patients with infantile and juvenile forms of metachromatic leukodystrophy. Gene. 2015;568(1):69-75. doi:10.1016/j.gene.2015.05.016
69. Mahmood A, Berry J, Wenger DA, Escolar M, Sobeih M, Raymond G, Eichler FS. Metachromatic leukodystrophy: a case of triplets with the late infantile variant and a systematic review of the literature. J Child Neurol. 2010;25(5):572-80. doi:10.1177/0883073809341669