Insuficiência Ovárica Prematura de Causa Genética

Abordagem da insuficiência ovárica prematura (IOP) e da sua classe de causas genéticas: anomalias cromossómicas do X, pré-mutação de FMR1 (IOP associada ao X frágil), formas monogénicas isoladas (séries OMIM POF1–26 e ODG1–11: genes do desenvolvimento ovárico, do crescimento folicular, da meiose e da reparação do DNA) e formas sindrómicas (BPES por FOXL2*, galactosemia clássica, poliendocrinopatia autoimune tipo 1, ovarioleucodistrofias, síndromes de MCM8/MCM9, de instabilidade cromossómica e mitocondriais).*

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Tabela das entidades genéticas da classe

1. Introdução

1.1. Uma síndrome de definição endocrinológica com uma componente genética maioritária

A insuficiência ovárica prematura (IOP) é uma síndrome e não uma doença: designa a perda da atividade ovárica antes dos 40 anos, reconhecida pela associação de perturbação menstrual com gonadotrofinas elevadas e estradiol baixo, isto é, um hipogonadismo hipergonadotrófico que a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) coloca na anovulação de tipo III [1, 2]. A idade mediana da menopausa natural nas populações ocidentais situa-se perto dos 51 anos, com um intervalo considerado normal entre 45 e 55 anos; a cessação entre os 40 e os 45 anos é designada menopausa precoce e fica fora do âmbito da IOP [1, 12]. A menopausa fisiológica ocorre quando restam menos de cerca de 1000 folículos, e os estudos em gémeas atribuem à genética 60–80% da variabilidade da idade em que ela acontece, ou 45–85% segundo a revisão da diretriz internacional de 2024 [1, 11]. Este artigo trata a IOP como classe sindrómica de causa genética: descreve a síndrome comum, as classificações em vigor, a tabela de todas as entidades genéticas e aprofunda as mais frequentes ou com consequências clínicas próprias; a síndrome de Turner, o X frágil, as galactosemias, a BPES, a síndrome de Perrault e a anemia de Fanconi são tratadas só no que respeita à função ovárica.

1.2. Da «menopausa precoce» à insuficiência ovárica prematura

A condição foi designada ao longo do tempo por termos diferentes, sobretudo «falência ovárica prematura» (premature ovarian failure, POF), «menopausa precoce» e «insuficiência ovárica primária» [1]. O PNDS francês de 2021 recomenda abandonar «menopausa precoce», «insuficiência ovárica primária» e «insuficiência ovárica primitiva», pelo impacto psicológico negativo no momento do anúncio do diagnóstico, e substituí-los por «insuficiência ovárica prematura»; desaconselha também «disgenesia gonádica 46,XX» na IOP isolada, porque o termo evoca uma diferença do desenvolvimento sexual (DSD) que não existe nestas doentes [1]. A palavra «insuficiência» transmite que a disfunção não é obrigatoriamente definitiva: a função ovárica pode flutuar durante anos e ocorrem gravidezes espontâneas [1]. A diretriz ESHRE/ASRM/CRE-WHiRL/IMS de 2024 adota o mesmo termo, premature ovarian insufficiency, como ponto de boa prática [2]. Nas bases genéticas mantêm-se, por razões históricas, as séries OMIM «premature ovarian failure» (POF1 a POF26) e «ovarian dysgenesis» (ODG1 a ODG11), que no texto correspondem a IOP com início pós-puberal ou a disgenesia ovárica com amenorreia primária [9, 10]. A IOP distingue-se ainda da reserva ovárica diminuída, definida por ciclos regulares numa mulher infértil com hormona antimülleriana (AMH) baixa, contagem de folículos antrais baixa e, por vezes, má resposta à estimulação; a diretriz de 2024 não se aplica a esta última situação [1, 2].

1.3. Marcos históricos e da descoberta molecular

As primeiras descrições familiares de disgenesia ovárica 46,XX com gónadas em fita, estatura normal e consanguinidade frequente datam de 1959 a 1971 (Elliott 1959; Christakos 1969; Simpson 1971, segundo o OMIM) [10]. A associação entre a blefarofimose e a infertilidade feminina foi delimitada por Zlotogora, Sagi e Cohen em 1983, que separaram o tipo I, com falência ovárica e transmitido quase só por homens, do tipo II, sem fenótipo gonádico [78]. Em 1995, Aittomäki e colaboradores mapearam, em famílias finlandesas com disgenesia ovárica hipergonadotrófica de transmissão recessiva, um locus em 2p e identificaram a variante c.566C>T, p.(Ala189Val) no recetor da FSH, o primeiro gene de IOP isolada [40]. A pré-mutação de FMR1 foi estabelecida como causa de IOP por volta de 2000, com uma frequência de cerca de 20% nas portadoras contra 1% na população (Sherman 2000, segundo o GeneReviews) [15]. Crisponi e colaboradores clonaram FOXL2 em 2001 como causa do BPES, com proteínas truncadas no tipo I e proteínas maiores no tipo II [79]. Em 2004, Di Pasquale e colaboradores descreveram a primeira variante humana de BMP15 em duas irmãs com disgenesia ovárica [80]; seguiram-se NOBOX em 2007 [81], FIGLA em 2008 [45] e NR5A1 em 2009, num estudo de quatro famílias com DSD 46,XY e IOP 46,XX [48]. Uma revisão de 2015 estimava que a citogenética, o hibridação genómica comparativa em microarray (array-CGH) e o exoma identificavam causa genética em só 20–25% das IOP [82, 83]. A sequenciação do exoma trouxe, a partir de 2011, os genes da meiose e da reparação do DNA: PSMC3IP (2011), STAG3 (2014), SYCE1 (2014), HFM1 (2014), MCM9 (2014) e MCM8 (2015) [51–53, 56, 84, 85]. As coortes de exoma de 2019 a 2023 mudaram a escala do problema: 375 doentes europeias e norte-africanas com rendimento de 29,3% [13] e 1030 doentes chinesas com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 23,5% [14]. Em sentido oposto, a análise de 104 733 mulheres do UK Biobank mostrou que 99,9% das variantes truncantes heterozigóticas nos genes descritos estavam em mulheres com vida reprodutiva normal, o que levou à revisão de muitos modelos dominantes para recessivos [19].

1.4. Classificações em vigor

As etiologias da IOP dividem-se em primárias (cromossómicas, génicas e autoimunes) e secundárias ou iatrogénicas (cirúrgicas, quimiotóxicas ou radiotóxicas e infecciosas), ficando a maioria sem causa identificada após a investigação disponível [1]. O PNDS agrupa os genes em quatro categorias funcionais: desenvolvimento do ovário e constituição precoce do capital folicular (por exemplo, NR5A1, também implicado na suprarrenal), reparação do DNA e meiose (a família causal mais numerosa, com prognóstico de fertilidade muito desfavorável e, em alguns genes, suscetibilidade tumoral), crescimento folicular (FSHR, GDF9, BMP15, a favor de reserva residual se o diagnóstico for precoce) e atresia folicular (poucos genes) [1]. A diretriz internacional de 2024 acrescenta as categorias de metabolismo e mitocôndria (Perrault, galactosemia), imunidade (AIRE) e metabolismo do RNA (FMR1), e distribui o rendimento das coortes europeias por vias: reparação do DNA e meiose em 37,4%, crescimento folicular em 35,4% e metabolismo/mitocôndria em 19% [11]. Do ponto de vista clínico, distinguem-se as formas isoladas, em que a IOP é a única manifestação, e as formas sindrómicas, em que faz parte de uma doença multissistémica; na coorte de Heddar e colaboradores, a IOP era a única manifestação inicial de uma doença multissistémica em 8,5% das doentes [13]. A apresentação divide-se ainda em amenorreia primária, com contribuição genética e cromossómica maior, e amenorreia secundária [11, 14].

1.5. Definição das entidades do âmbito

O artigo cobre: as anomalias cromossómicas que causam IOP (monossomia X e mosaicos, rearranjos estruturais de Xq, translocações X;autossoma, trissomia X), tratadas pela vertente ovárica; a IOP associada à pré-mutação de FMR1 (FXPOI, fragile X-associated primary ovarian insufficiency), definida como hipogonadismo hipergonadotrófico antes dos 40 anos numa portadora de 55 a 200 repetições CGG [15]; as formas monogénicas isoladas das séries POF e ODG; e as formas sindrómicas com IOP como componente obrigatória ou frequente (BPES tipo I, galactosemia clássica, poliendocrinopatia autoimune tipo 1, ovarioleucodistrofias, síndromes de MCM8/MCM9, síndromes de instabilidade cromossómica, Perrault, pseudo-hipoparatiroidismo 1A e doenças mitocondriais). As causas iatrogénicas e autoimunes não genéticas são descritas no diagnóstico diferencial e na prevenção, porque determinam a sequência da investigação e a preservação da fertilidade.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Capital folicular e os três mecanismos da IOP

Depois da migração das células germinativas primordiais para a crista genital, as oogónias proliferam por mitose até um máximo por volta da 20.ª semana de gestação e entram depois em declínio por atresia, restando cerca de 1–2 milhões de folículos ao nascimento (Baker 1963, segundo o Oxford Desk Reference) [12]. A IOP resulta de um de três mecanismos, que podem coexistir: formação de um pool de folículos primordiais reduzido durante a vida fetal, atresia folicular acelerada ou bloqueio da maturação folicular em qualquer etapa [1]. O OMIM exemplifica os dois primeiros com as variantes de Turner, em que os folículos se formam e sofrem atresia rápida, e com a galactosemia, em que se formam poucos folículos; um ovário insensível às gonadotrofinas, como na inativação do recetor da FSH, pode simular falência com folículos presentes [9]. A evolução das sequelas depende da etiologia: a IOP cirúrgica provoca uma queda abrupta de estrogénios e androgénios, enquanto na IOP espontânea os estrogénios flutuam durante anos e os ovários continuam a produzir precursores androgénicos [1]. A maturação germinativa exige dois cromossomas X ativos, e cerca de 20% dos genes do X inativo escapam à inativação, o que explica a sensibilidade do ovário à haploinsuficiência do X [11].

2.2. Anomalias cromossómicas

As anomalias cromossómicas representam 10–13% das IOP, na maioria do cromossoma X, e são mais frequentes na amenorreia primária (21% dos cariótipos anómalos) do que na secundária (11%) e nas idades mais jovens [1, 11]. No registo finlandês de 5011 mulheres com IOP (1988–2017), o odds ratio (OR) foi de 275 (intervalo de confiança de 95% (IC95%) 68,1–1110) para a síndrome de Turner e de 12,7 (4,1–39,1) para as outras anomalias dos cromossomas sexuais [86]. A síndrome de Turner afeta cerca de 25–50/100 000 nascidas vivas (1/2500 nascimentos femininos segundo o PNDS); a haploinsuficiência causa perda acelerada dos ovócitos primordiais na vida fetal e gónadas em fita, embora os ovários de fetos 45,X sejam quase normais no início da gestação [1, 11, 36]. Numa série de 410 adultas dinamarquesas, os cariótipos foram 45,X em 49%, mosaicismo com anomalia estrutural do segundo X em 23%, 45,X/46,XX em 19% e 46,XX com anomalia estrutural do segundo X em 9% (Birkebaek 2002, segundo o Oxford Desk Reference) [87]. A interpretação do mosaicismo 45,X/46,XX de baixo nível é difícil porque a perda do X em linfócitos aumenta com a idade, de 1,5–2,5% das células em raparigas pré-púberes para cerca de 4,5–5% em mulheres com mais de 75 anos (Guttenbach 1995); numa série, a percentagem média de células com um só X foi de 5,50 na IOP contra 2,42 em controlos da mesma idade (Devi 1998, ambos segundo o Oxford Desk Reference) [12]. As regiões Xq13–q21 e Xq23–q27 são consideradas críticas: as anomalias estruturais do X explicam 4–12% das IOP e a IOP surge em cerca de 50% das translocações do X, sobretudo quando os pontos de quebra caem nessas regiões, por disrupção ou regulação negativa de genes, efeitos de posição ou erros meióticos [11, 38]. Os genes DIAPH2 (POF2A) e POF1B (POF2B), situados na região POF2 de Xq21, são entradas OMIM provisórias, baseadas num ponto de quebra X;autossoma numa família e em cinco irmãs libanesas homozigóticas, respetivamente [9, 64, 65]; a cartografia de 25 rearranjos de Xq e um efeito de posição descrito numa t(X;1) equilibrada reforçam o papel da arquitetura cromossómica e não apenas de genes isolados [88, 89]. Na trissomia X (1/1000–2000 nascidas, só cerca de 10% diagnosticadas), dois estudos caso-controlo encontraram AMH mais baixa e uma série de 269 IOP italianas encontrou 0,7% de cariótipos 47,XXX (cinco vezes mais do que o esperado), com causalidade ainda incerta [11, 39]. A presença de material do cromossoma Y implica risco de tumor gonádico de 10–30% (gonadoblastoma, disgerminoma); 10–12% das mulheres com Turner 45,X/46,XX têm material Y detetável, e o gonadoblastoma foi encontrado em 4/11 (36,4%) e 6/34 (18%) das mulheres com Turner e Y em duas séries [11].

2.3. Pré-mutação de FMR1

O gene FMR1 (Xq27.3; transcrito de referência NM_002024) contém na região 5′ não traduzida uma repetição CGG cujo número define quatro classes de alelos, com limites sem fronteira nítida: normal, cerca de 5–44 repetições; intermédio ou «zona cinzenta», 45–54 (cerca de 14% instáveis, podendo expandir para pré-mutação por via materna, mas não diretamente para mutação completa); pré-mutação, 55–200 (limite superior por vezes até cerca de 230); e mutação completa, mais de 200, hipermetilada e silenciada [15, 16]. Os limites usados pelo PNDS (menos de 45 normal; 45–55 zona cinzenta; 56–200 pré-mutação) e pelo Oxford Desk Reference (pré-mutação 59–200) são diferentes: um alelo de 55 repetições, que é pré-mutação pelos limites do GeneReviews, fica na zona cinzenta do PNDS; a referência são os limites do GeneReviews, e a precisão de ± 2–3 repetições dos métodos obriga, de qualquer modo, a interpretar com cautela os resultados próximos das fronteiras [1, 15, 90]. A IOP surge na pré-mutação e não na mutação completa: o mecanismo atribuído é um ganho de função tóxico do RNA com repetições expandidas e a produção da proteína FMRpolyG por tradução não canónica, e as portadoras de mutação completa não têm risco aumentado nem reserva diminuída (Avraham 2017 e Bennett 2010, segundo o GeneReviews e a ESHRE) [11, 15]. A relação entre o tamanho e o risco não é linear e tem forma de sino: os OR de FXPOI foram de 6,9 para 59–79 CGG, 25,1 para 80–99 CGG e 16,4 para mais de 100 CGG [15, 91]; os riscos absolutos aproximados citados numa revisão foram de 10%, 32% e 16% para 55–79, 80–100 e mais de 100 repetições [92]. Numa meta-análise de 3394 IOP idiopáticas e 8461 controlos, o OR da pré-mutação foi de 8,13 (IC95% 4,35–15,19) para IOP e de 14,87 (5,20–42,52) para reserva diminuída [11, 93]. Os alelos intermédios (45–54) não se associaram a IOP nem a menopausa precoce no estudo populacional britânico [94]. O papel das interrupções AGG na estabilidade da transmissão está estabelecido, mas o seu efeito sobre o risco de FXPOI tem resultados contraditórios [15, 92]. A história familiar de menopausa precoce e o tabagismo modificam a idade de início: as fumadoras têm IOP, em média, cinco anos mais cedo [15, 95].

2.4. Genes do crescimento folicular: FSHR, BMP15 e GDF9

O recetor da FSH (FSHR, 2p16.3; NM_000145.4) causa disgenesia ovárica 1 (ODG1) por perda de função bialélica; a variante fundadora finlandesa NM_000145.4:c.566C>T, p.(Ala189Val), no domínio extracelular de ligação, reduz de forma marcada a capacidade de ligação e a transdução do sinal, com afinidade aparentemente normal [40]. Nas doentes finlandesas com esta variante, a ecografia mostrou folículos em 6/8 contra 1/11 das outras disgenesias e a histologia em 9/9 contra 1/4, ou seja, o ovário tem folículos mas não responde à FSH, nem endógena nem recombinante em dose alta [12, 16]. As variantes ativadoras monoalélicas de FSHR causam o síndrome de hiperestimulação ovárica familiar gestacional (#608115, AD), e os polimorfismos rs6165 e rs6166 modulam a resposta à estimulação sem efeito mendeliano [16]. BMP15 (Xp11.22; NM_005448.2) codifica um fator específico do ovócito que estimula a foliculogénese e a proliferação da granulosa; o primeiro caso foi o de duas irmãs heterozigóticas para NM_005448.2:c.704A>G, p.(Tyr235Cys), herdada do pai hemizigótico não afetado, com efeito dominante negativo in vitro [41, 80]. A evidência posterior reclassificou o gene como de efeito bialélico: homozigotia nula em duas raparigas com amenorreia primária cujas mães heterozigóticas tiveram menopausa normal [96], heterozigotia composta para dois frameshifts em irmãs com reserva persistente [97], homozigotia p.(Cys320Tyr) numa família palestiniana consanguínea com disgenesia ovárica, com redução de 3,8 vezes da sinalização in vitro e homologia com a esterilidade das ovelhas homozigóticas [98] e, numa coorte francesa de 500 mulheres com IOP ou reserva diminuída, variantes em 54 (10,8%), a maioria benignas ou de significado incerto, com uma única homozigótica para perda de função cuja mãe heterozigótica teve menarca aos 16 e menopausa aos 53 anos [17]. Para GDF9 (5q31.1), a mesma equipa encontrou variantes em 36/1281 (2,8%) mulheres, sem excesso de variantes missense frequentes em relação à população, e uma homozigótica para perda de função com mãe heterozigótica normal, o que favorece um modelo recessivo [18]; o primeiro caso homozigótico, uma deleção de 1 pb, foi descrito no Brasil [99]. O PNDS sublinha que um defeito nestes genes de crescimento folicular é a favor da persistência de reserva ovárica se o diagnóstico for feito antes de a atresia a destruir [1].

2.5. Genes do desenvolvimento ovárico e fatores de transcrição

NOBOX (7q35) codifica um fator de transcrição de homeodomínio expresso nas células germinativas primordiais, nos ovócitos e na granulosa, que regula GDF9, BMP15, POU5F1, KITLG e FOXL2; os murganhos Nobox-/- perdem todos os ovócitos no período pós-natal precoce, enquanto os heterozigóticos têm formação normal dos folículos primordiais [100]. A estimativa inicial de 6,2% de IOP por variantes heterozigóticas [101] foi revista numa coorte de 810 doentes, em que 25% tinham pelo menos uma variante NOBOX: p.(Arg44Leu) foi classificada como benigna, p.(Asp452Asn) e p.(Arg117Trp) como de risco moderado com penetrância muito baixa, e só p.(Gly91Trp) e p.(Gly152Arg) como patogénicas de impacto moderado, com efeitos dependentes da origem étnica (nomenclatura proteica dos autores) [43]. Os casos mais graves e convincentes são bialélicos: duas irmãs belgas heterozigóticas compostas para variantes truncantes, uma família consanguínea com homozigotia p.(Val350Leu) no homeodomínio e mãe portadora com ciclos regulares aos 43 anos, e irmãs brasileiras homozigóticas para c.1489del [44, 100, 102]. O OMIM mantém POF5 como AD com base na família original de Qin e colaboradores [42, 81]; o GeneGuidance considera a variante missense monoalélica um achado de risco ou incerto e recomenda testar as irmãs antes de uma doação intrafamiliar de ovócitos [16]. FIGLA (2p13.3) foi descrito em heterozigotia e depois em homozigotia em duas irmãs com amenorreia primária, uma delas com baixa estatura e idade óssea atrasada; numa série indiana de 219 mulheres, a associação de duas de sete variantes com IOP é um sinal de associação e não de causalidade [45, 46, 103]. NR5A1 (9q33.3; fator esteroidogénico 1, SF1) regula o eixo hipotálamo-hipófise-esteroidogénico; no estudo de Lourenço e colaboradores, as quatro famílias com DSD 46,XY e IOP 46,XX e duas de 25 IOP esporádicas tinham variantes que reduziam a transativação, sem insuficiência suprarrenal clínica, e com expressividade e penetrância variáveis dentro das famílias [47, 48]. A homozigotia de NR5A1 causa insuficiência suprarrenal sem IOP, e há raparigas 46,XX com crise de perda de sal nas primeiras semanas de vida [47]. BNC1 (15q25.2; POF16) foi implicado por uma deleção de 5 pb a segregar numa família chinesa extensa e por missense em 4/82 IOP idiopáticas, ausentes em 332 controlos [49]; uma microdeleção 15q25.2 com CPEB1 e BNC1 foi encontrada em duas doentes estónias com amenorreia primária [104].

2.6. Genes da meiose, da recombinação homóloga e da reparação do DNA

Esta é a família de genes mais numerosa e a de prognóstico de fertilidade mais desfavorável, porque a perda folicular ocorre muito cedo [1]. STAG3 (7q22.1) codifica uma subunidade específica da meiose do anel de coesina; Caburet e colaboradores identificaram, numa família palestiniana consanguínea, uma deleção homozigótica de 1 pb com frameshift, e as fêmeas Stag3-/- são estéreis, com ovócitos fetais parados na profase I e esgotamento ovocitário à primeira semana de vida [51]. Na família original, quatro de seis irmãs tinham amenorreia primária com diagnóstico aos 17–20 anos e gónadas em fita, e a mais nova teve aos 19 anos um cancro ovárico bilateral sincrónico (gonadoblastoma à direita; disgerminoma, carcinoma embrionário e coriocarcinoma à esquerda) [50]. Em 2026, uma série russa descreveu a variante recorrente c.2776C>T, p.(Arg926Ter) em seis doentes de cinco famílias com IOP de início precoce (cinco com amenorreia primária), com frequência 18 vezes superior à do Genome Aggregation Database (gnomAD) na base de dados local (0,001184 contra 0,000065) [105]. Os homens com variantes bialélicas de STAG3 têm azoospermia com paragem meiótica, responsável por menos de 1% das azoospermias não obstrutivas [106]. SYCE1 (10q26.3), componente do complexo sinaptonémico, causa IOP recessiva em irmãs de pais primos árabes israelitas homozigóticas para uma variante nonsense [52]. HFM1 (1p22.2), uma helicase da recombinação meiótica, foi descrito em irmãs heterozigóticas compostas com IOP; nos homens associa-se a azoospermia não obstrutiva [16, 53]. MSH4 e MSH5 codificam o complexo MutSγ, que estabiliza as junções de Holliday; as variantes bialélicas de MSH4 são causa estabelecida de IOP e de azoospermia não obstrutiva, a apresentação é sobretudo amenorreia secundária, por vezes reserva diminuída, e o início mais tardio tem implicações para o rastreio em cascata e para o teste preditivo das familiares [28, 54, 55]. PSMC3IP (HOP2) causa ODG3: numa família palestiniana consanguínea, a homozigotia p.(Glu201del) produziu ausência de puberdade, amenorreia primária, útero hipoplásico e gónadas em fita; numa família iemenita, a variante p.(Tyr163Ter) causou IOP em quatro irmãs e azoospermia nos irmãos; numa família italiana heterozigótica composta, a apresentação foi amenorreia secundária aos 29 anos [56, 57, 107]. O complexo SWS1 (SPIDR, ZSWIM7, SWSAP1) intervém na recombinação homóloga entre homólogos: SPIDR (ODG9) foi descrito em irmãs homozigóticas p.(Trp280Ter), ZSWIM7 (ODG10) em famílias com amenorreia primária e puberdade ausente ou incompleta, e em 2025 uma série francesa juntou SWSAP1 (deleção homozigótica com frameshift) e novas variantes de ZSWIM7 em cinco doentes com IOP isolada grave, com perda parcial ou total da atividade de recombinação em células estaminais embrionárias de murganho [58–60]. Os genes da via de Fanconi e BRCA1/BRCA2 também podem causar IOP e predispõem a tumores, pelo que a sua pesquisa deve ser feita em equipa multidisciplinar com experiência em diagnóstico pré-sintomático [1]. Para FANCM, a coorte FinnGen de 500 348 indivíduos identificou 76 homozigóticos para c.5101C>T, p.(Gln1701Ter), com risco elevado de cancros da mama, cabeça e pescoço, gastrointestinais, ginecológicos, hematológicos, cutâneos e do pulmão, risco recessivo elevado de disfunção ovárica e de toxicidade hematológica após tratamento oncológico, mas sem falência medular nem traços físicos de anemia de Fanconi; os autores propõem uma síndrome oncológica recessiva distinta [63].

2.7. MCM8 e MCM9: IOP, instabilidade cromossómica e suscetibilidade tumoral

MCM8 (20p12.3) e MCM9 (6q22.31) formam um complexo hexamérico que participa na replicação, na meiose, na recombinação homóloga (recrutando BRCA1 e RAD51) e na reparação de emparelhamentos (recrutado pelo hMutS); as variantes bialélicas são de perda de função [20]. As primeiras famílias, consanguíneas, mostraram amenorreia primária, baixa estatura e reparação deficiente das quebras cromossómicas em linfócitos e fibroblastos das afetadas [84, 85], e um irmão 46,XY com azoospermia e testículos de 3 mL numa das famílias de MCM8 [61, 108]. O GeneReviews de 2026 reúne 54 indivíduos (26 MCM8, 28 MCM9): insuficiência gonadal em 20/22 mulheres com MCM8 e 23/24 com MCM9, reconhecida entre os 10 e os 30 anos; tumores de células germinativas (tumor do seio endodérmico, disgerminoma) em 2/26 e 1/28, entre os 11 e os 15 anos; polipose colorretal em 2/26 e 6/28; cancro colorretal em 0/26 e 6/28, aos 30–60 anos; e cancro gástrico num indivíduo com MCM9 [20]. No 100 000 Genomes Project, as variantes bialélicas de MCM9 associaram-se a pólipos do cólon (OR 6,51; IC95% 1,24–34,11), do reto (OR 8,40; 1,28–55,35) e cancro gástrico (OR 27,03; 2,93–248,5), sem enriquecimento equivalente para MCM8 nem no UK Biobank; os tumores tinham processos mutacionais de tipo «relógio», sem assinatura de défice de reparação [109]. Numa série de 155 mulheres com IOP, 3 (2%) tinham variantes heterozigóticas possivelmente lesivas de MCM8 [16, 110]. Os heterozigóticos têm hipogonadismo em 29% (14/49, MCM8) e 22% (10/45, MCM9) dos casos descritos, sem evidência clara de risco de cancro colorretal, e a modelação a partir do gnomAD estima que cerca de 0,02% da população tenha variantes patogénicas bialélicas num dos dois genes [20].

2.8. Bases moleculares das formas sindrómicas principais

O BPES deve-se a variantes heterozigóticas de FOXL2 (3q22.3; NM_023067.4), um gene de exão único com um trato de 14 alaninas; 87% das variantes estão na região codificante, as truncantes representam cerca de metade, as expansões do trato de 14 para 15–24 alaninas cerca de 24% das intragénicas (e podem escapar a técnicas dirigidas), as deleções do gene 8%, as deleções reguladoras 3% e as translocações 2% [21]. A variante recorrente é NM_023067.4:c.672_701dup, p.(Ala225_Ala234dup) [21]. Classicamente, as truncagens anteriores ao trato poli-Ala associam-se ao tipo I com IOP e as expansões ao tipo II, mas o GeneReviews de 2026 conclui que não há correlação genótipo-fenótipo consistente, que o envolvimento ovárico é variável e dependente da idade mesmo com a mesma variante e que o BPES deve ser tratado como entidade única [21, 111, 112]. A variante somática NM_023067.4:c.402C>G, p.(Cys134Trp) está presente em 90–95% dos tumores da granulosa do tipo adulto e não é hereditária [21]. Na galactosemia clássica (GALT, 9p13.3; NM_000155.4), a variante NM_000155.4:c.563A>G, p.(Gln188Arg) representa cerca de 70% dos alelos em norte-europeus e a homozigotia associa-se a IOP, enquanto NM_000155.4:c.404C>T, p.(Ser135Leu), prevalente em populações africanas, não causa IOP quando tratada precocemente [22, 113]. O mecanismo ovárico atribuído é a acumulação de metabolitos da galactose com apoptose ovocitária, iniciada muito cedo: pela AMH, a maioria das raparigas tem número de folículos muito reduzido aos 2–6 meses de idade, embora a histologia antes dos 5 anos sugira reserva substancial de folículos primordiais [1, 114]. O gene AIRE (21q22.3; NM_000383.4) regula a expressão de autoantigénios no timo; as variantes NM_000383.4:c.769C>T, p.(Arg257Ter) e NM_000383.4:c.967_979del, p.(Leu323SerfsTer51) (a deleção de 13 pb, fundadora no Reino Unido em 17 de 24 alelos) são as mais conhecidas, e a transmissão é recessiva para a maioria das variantes e dominante para algumas variantes missense dominantes negativas dos domínios PHD1, PHD2 ou SAND, com doença mais leve e de início mais tardio [1, 16, 70]. Na poliendocrinopatia autoimune tipo 1, o hipogonadismo associa-se exclusivamente aos anticorpos anti-P450scc (CYP11A1), com OR de 12,5 numa série de 90 doentes nórdicos (Söderbergh 2004, segundo o OMIM) [70]. As ovarioleucodistrofias resultam de variantes bialélicas dos cinco genes do fator de iniciação eIF2B (EIF2B5 em cerca de 66,5% dos casos de VWM, EIF2B2 16,6%, EIF2B3 7,8%, EIF2B4 7,4%, EIF2B1 1,7%) ou de AARS2 [16, 23]. O pseudo-hipoparatiroidismo 1A resulta de variantes de perda de função no alelo materno de GNAS, com resistência à PTH, à TSH e à GnRH [1].

2.9. Variantes de referência normalizadas

As variantes seguem a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) sobre transcritos de referência com versão, de preferência o MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI), e foram validadas no VariantValidator [115].

As variantes de NOBOX, STAG3 e MCM8/MCM9 citadas apenas pela notação proteica ou pelo transcrito dos autores (por exemplo, STAG3 c.2776C>T, p.(Arg926Ter), ou MCM8 c.446C>G, p.(Pro149Arg)) mantêm-se na forma publicada, porque a conversão para outro transcrito não foi feita em ferramenta de validação [85, 105].

2.10. Arquitetura genética, penetrância e oligogenismo

Mais de 100 causas monogénicas foram descritas, muitas com um único caso ou família, e a diretriz de 2024 recomenda classificar as variantes pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) (só as classes 4 e 5 são diagnósticas) e usar painéis virtuais curados, como o Genomics England PanelApp e o PanelApp Australia [11]. Os estudos de famílias apontam para um modelo heterogéneo: o risco de IOP nas familiares de mulheres afetadas na Finlândia foi 4,6 vezes superior (IC95% 3,3–6,5) [26], 10–15% das doentes têm uma familiar de primeiro grau afetada e as formas familiares variam entre 4% e 31% nas séries [1]. As análises de painéis mostraram que muitas doentes têm variantes raras em mais do que um gene: 7 de 100 doentes com mutações em dois loci, associadas a início mais precoce [116], 34/64 com pelo menos duas variantes num painel de 295 genes em IOP de início entre os 10 e os 25 anos [117] e 7,3% de 1030 doentes chinesas com variantes em vários genes [14]. O estudo de penetrância do UK Biobank encontrou, entre 104 733 mulheres, 2231 (1,14%) com menopausa natural antes dos 40 anos, evidência limitada para qualquer efeito dominante descrito, efeitos de haploinsuficiência modestos em TWNK (menopausa 1,54 anos mais cedo) e SOHLH2 (3,48 anos mais cedo) e 99,9% (13 699/13 708) das variantes truncantes em mulheres reprodutivamente saudáveis [19]. Daí a conclusão da ESHRE de que o oligogenismo não deve ser usado para diagnóstico [11]. Continuam a surgir genes candidatos de efeito heterozigótico, como HELB, numa família chinesa com IOP e menopausa precoce e num modelo murino com encurtamento da vida reprodutiva, cuja relevância clínica ainda não foi estabelecida [118]. Os dados de 2026 do Utah confirmam um gradiente: anomalias cromossómicas e herança recessiva predominam na amenorreia primária, e variantes heterozigóticas ou múltiplas em genes de reparação do DNA, somadas a baixo risco poligénico para a idade da menopausa, predominam na amenorreia secundária [119].

2.11. Doenças alélicas e modificadores

Vários genes de IOP têm fenótipos alélicos fora do ovário: FMR1 (síndrome do X frágil com mutação completa; síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil, FXTAS, nos portadores de pré-mutação, em 17% dos homens aos 50–59 anos e 75% aos 80 anos, e em 16–20% das mulheres) [11, 90]; NR5A1 (DSD 46,XY, disgenesia gonádica completa, infertilidade masculina, DSD testicular ou ovotesticular 46,XX por uma variante recorrente) [16]; FOXL2 (tumores da granulosa por variante somática) [21]; FSHR (hiperestimulação ovárica familiar por variantes ativadoras) [16]; STAG3, HFM1, MSH4, SYCE1 e ZSWIM7 (infertilidade masculina por paragem meiótica, com entradas SPGF) [16, 106]; MCM9 (polipose e cancro colorretal e gástrico) [20]; ERCC6 (síndrome de Cockayne B, recessiva, em contraste com POF11 dominante) [16]; NUP107 (síndrome nefrótica e Galloway-Mowat além de ODG6) [16]. O gene MCM8 intervém também como locus quantitativo da idade da menopausa natural (MENOQ3) [61], e o BMP15 é registado no Orphanet como fator de suscetibilidade ao teratoma ovárico maligno [16].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações comuns da classe

A curto prazo, a IOP manifesta-se por impuberismo (ausência de desenvolvimento mamário ou paragem da progressão pubertária), amenorreia primária, primo-secundária ou secundária, espaniomenorreia, afrontamentos e suores noturnos, dispareunia, diminuição da libido, perturbações do sono e do humor e infertilidade; a longo prazo, por desmineralização óssea e aumento do risco cardiovascular [1]. A amenorreia pode revelar-se ao suspender uma contraceção estroprogestativa que a mascarava [1]. A IOP não é uma condição estática: numa coorte francesa de 357 doentes consecutivas com cariótipo normal, 76% tinham tido puberdade normal seguida de amenorreia secundária, 14% tinham história familiar, 14,3% autoimunidade clínica ou biológica, 56 mulheres tinham uma forma flutuante, a ecografia sugeriu folículos em 50% e a histologia confirmou-os em 29%, e 58% tinham alterações da DMO [83, 120]. Numa coorte chinesa de 955 doentes (2006–2015), 85,97% apresentaram amenorreia secundária e 14,03% amenorreia primária; nas formas secundárias, a função ovárica declinou rapidamente, o período reprodutivo ficou encurtado em cerca de 10 anos e a amenorreia instalou-se 1 a 2 anos depois das irregularidades menstruais; os folículos visíveis (28,43%) correlacionaram-se com indicadores de fertilidade mais favoráveis [83, 121].

3.2. História natural sem tratamento e sob terapêutica hormonal

Osso. A IOP associa-se a microarquitetura óssea anómala, DMO reduzida e aumento do risco de osteoporose e fratura; muitas doentes não atingiram o pico de massa óssea (por volta da metade da terceira década), e a hipoestrogenia e a hipoandrogenia prejudicam a formação óssea, pelo que as adolescentes e as jovens têm o risco mais elevado [1, 2]. Numa coorte francesa de 162 mulheres seguidas 7,9 ± 2,8 anos, 42,6% interromperam a THS durante pelo menos um ano, e essa interrupção associou-se a perda significativa de DMO femoral; ao início, 30% tinham osteopenia e 8% osteoporose [122]. Uma revisão sistemática de 16 estudos mostrou que a massa óssea tende a manter-se estável com estrogénio e progestativo, que as doses habituais não revertem a perda já instalada e que doses mais elevadas de estrogénio e a contraceção oral contínua parecem mais favoráveis [123].

Sistema cardiovascular. Sem THS, as doenças cardiovasculares são a principal causa da redução da esperança de vida; as mulheres com IOP têm disfunção endotelial e autonómica, perfil lipídico anómalo, insulinorresistência e síndrome metabólica [1]. A mortalidade por cardiopatia isquémica é 80% mais elevada nas mulheres com menopausa antes dos 40 anos do que naquelas com menopausa entre os 49 e os 55, sobretudo nas que nunca receberam estrogénios, e a menopausa antes dos 39 anos multiplica por 3 a 5 o risco de morte por enfarte aos 60 anos [1]. Os dados sobre o acidente vascular cerebral são contraditórios: uma revisão mostrou aumento do risco com papel protetor do estrogénio até à idade média da menopausa, e uma meta-análise não mostrou aumento [1]. A diretriz de 2024 considera estabelecido o risco aumentado de doença coronária, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral, e associa o não uso de THS a mais eventos e mortalidade cardiovascular [2]. No estudo COLA (exposição média aos estrogénios de 19,3 anos, idade média de 45 anos), quanto mais longo foi o período sem estrogénios, maior foi o risco cardiovascular [1].

Fertilidade. A infertilidade afeta a maioria das doentes e é geralmente definitiva, mas não sempre: numa coorte francesa de 507 doentes, a incidência cumulativa de retoma da atividade ovárica foi de 23% e a de gravidez de 3% entre as que retomaram atividade, e as estimativas de conceção espontânea situam-se entre 4% e 10% (4–6% de gravidezes naturais segundo o PNDS), sem marcador preditivo fiável [1]. Até 50% das mulheres podem ter retorno intermitente da função ovárica, mas só 5–10% concebem espontaneamente [1]. As adolescentes com IOP precoce podem ter volume uterino reduzido; um estudo italiano mostrou que, após 5 anos de THS, o útero não atinge o desenvolvimento de controlos, embora a maturação com estrogénio prolongado seja possível [1].

Sexualidade, saúde mental e cognição. As mulheres com IOP referem menos bem-estar e satisfação sexual, relações menos frequentes, menos libido e mais dispareunia, tanto mais quanto mais jovem foi o diagnóstico; uma meta-análise de nove estudos (529 IOP espontâneas contra 319 controlos) mostrou testosterona total significativamente mais baixa [1]. O diagnóstico é vivido de forma brusca, com cólera, depressão, ansiedade e tristeza; num estudo americano de 171 IOP idiopáticas e 100 mulheres com Turner, a probabilidade de síndrome depressiva foi elevada nos dois grupos e maior nas idiopáticas (p < 0,001) [1]. O risco de défice cognitivo e de demência está aumentado, sobretudo após ooforectomia bilateral; na IOP genética, os défices cognitivos observados são mais provavelmente de origem genética do que hormonal [1, 2]. A diretriz de 2024 acrescenta redução da massa, da força e do desempenho musculares, com risco de sarcopenia [2].

Autoimunidade, cancro e esperança de vida. Mais de 20% das IOP idiopáticas têm uma doença autoimune associada, sobretudo tiroideia, mas também diabetes tipo 1, insuficiência suprarrenal, artrite reumatoide, lúpus e, raramente, miastenia; a presença de anticorpos anti-21-hidroxilase implica um risco de 50% de insuficiência suprarrenal potencialmente fatal [1]. O risco de cancro está aumentado sobretudo porque parte das IOP é pós-quimioterapia, e as etiologias por defeito de reparação do DNA acarretam risco próprio; a THS na IOP espontânea não aumenta o cancro da mama [1]. Numa coorte prospetiva de 20 555 mulheres, a menopausa antes dos 40 anos associou-se a aumento da mortalidade total e a uma esperança de vida 2 anos menor do que a menopausa entre os 50 e os 54 anos, e a mortalidade foi mais alta após ooforectomia bilateral profilática antes dos 45 anos [1].

3.3. Anomalias cromossómicas do X

Na síndrome de Turner, a menopausa precede tipicamente a menarca; 10–20% das raparigas têm puberdade espontânea e 2–5% menstruações espontâneas, em geral transitórias [12, 36]. Na série dinamarquesa de 410 mulheres, 31 tiveram pelo menos uma gravidez espontânea, e só as 45,X/46,XX ou 46,XX com anomalia estrutural do X tiveram nados-vivos espontâneos; a gravidez é possível quando a região Xq13–q26 está poupada ou existe linha 46,XX [87]. As mulheres com rearranjos estruturais de Xq ou translocações X;autossoma com pontos de quebra críticos apresentam disgenesia gonádica, amenorreia primária ou IOP, e os homens portadores das mesmas translocações são inférteis [38]. Na trissomia X, a IOP é mais frequente do que em controlos [39].

3.4. IOP associada à pré-mutação de FMR1

Cerca de 20% das portadoras de pré-mutação têm menopausa antes dos 40 anos, contra 1% da população (21% numa série de 2005), e a pré-mutação explica cerca de 3,2% das IOP isoladas e 11% das familiares [15, 92]. A IOP pode começar muito cedo, até aos 11 anos, e apresentar-se com amenorreia primária e atraso pubertário, mas a maioria apresenta-se com amenorreia secundária [15]. A função ovárica é errática, com sintomas vasomotores, alterações do humor e secura vaginal, e até 12,6% das mulheres concebem depois do diagnóstico [15]. Numa série americana de 79 mulheres com FXPOI entrevistadas, a idade mediana de início foi de 33 anos, 72% tinham 80 a 100 repetições, o intervalo médio entre os sintomas e o diagnóstico foi de 1,12 anos (maior nas mais jovens, menor nas que sabiam ser portadoras), 52% nunca fizeram THS, iniciaram-na anos depois ou suspenderam-na antes dos 45 anos, 49% tiveram infertilidade mas 75% tiveram pelo menos um filho biológico, os desfechos obstétricos foram semelhantes aos da população, 46% tinham DMO baixa ou osteoporose e 19% nunca tinham feito densitometria [124]. As portadoras têm também risco aumentado de osteoporose, doença cardiovascular, doença tiroideia, ansiedade e, mais tarde, FXTAS (16–20% das mulheres) [11, 15].

3.5. Formas monogénicas isoladas

Na ODG1 por FSHR, as doentes finlandesas têm amenorreia primária com desenvolvimento pubertário incompleto, FSH plasmática elevada, estrogénio e inibina B muito baixos e folículos presentes, sem resposta a doses altas de FSH recombinante [12, 16]; no seguimento de 26 finlandesas homozigóticas para p.(Ala189Val), a THS foi iniciada tarde (mediana de 18 anos) e 9 de 14 tinham osteopenia apesar dela, sem excesso de fatores de risco cardiovascular [16]. Nas formas bialélicas de BMP15 e NOBOX, o quadro dominante é atraso pubertário com amenorreia primária e gónadas em fita: a probanda belga com NOBOX foi diagnosticada aos 17 anos sem desenvolvimento pubertário, com FSH de 106 UI/L, estradiol inferior a 12 ng/L, útero pequeno e ovários em fita na laparoscopia [100]; a probanda de Di Pasquale tinha amenorreia primária aos 23 anos, hirsutismo moderado, atraso pubertário aos 15 e ovários em fita com útero subdesenvolvido aos 17 [41]. Nas síndromes de MCM8 e MCM9, as mulheres apresentam ausência de puberdade, puberdade atrasada ou incompleta (13/26 e 6/28), amenorreia primária, ou secundária com oligomenorreia após a menarca, útero subdesenvolvido e ovários pequenos ou em fita; a baixa estatura ocorre em 2/26 e 6/28, o hipotiroidismo em 3/26 com MCM8, e os homens têm azoospermia ou oligospermia grave com padrão Sertoli-only, embora a presença de espermatozoides não exclua o diagnóstico [20]. A família original de STAG3 ilustra o risco tumoral das gónadas disgenéticas por defeitos meióticos [50]. Nas formas por MSH4 e MSH5, a apresentação é sobretudo amenorreia secundária de início mais tardio, por vezes apenas reserva diminuída [28]. Em NR5A1, a mesma variante pode causar IOP numa mulher e DSD 46,XY num familiar, e as gónadas disgenéticas comportam risco de gonadoblastoma; a insuficiência suprarrenal é rara [16, 48]. Nos estudos de exoma, a amenorreia primária tem rendimento genético superior ao da secundária (28,5% contra 17,8% em 1030 doentes chinesas) [14].

3.6. BPES tipo I

O BPES caracteriza-se por blefarofimose, ptose, epicanto inverso e telecanto, com penetrância ocular completa; o envolvimento ovárico é dependente da idade e de penetrância reduzida [21]. A apresentação ovárica vai da amenorreia primária (minoria) à oligomenorreia, à amenorreia secundária com mais de 4–6 meses antes dos 40 anos e à infertilidade; os caracteres sexuais secundários e a menarca são habitualmente normais, e podem encontrar-se útero hipoplásico, ovários pequenos, contagem de folículos antrais (2–10 mm) baixa, FSH superior a 25 UI/L em duas ocasiões, hormona luteinizante (LH) elevada, estradiol inferior a 50 pg/mL e, em algumas doentes, hipopituitarismo [21]. Muitas mulheres têm inicialmente fertilidade e evoluem depois para resistência ovárica às gonadotrofinas ou para IOP verdadeira; há pelo menos um caso de falência ovárica na primeira infância, e a família de Townes e Muechler (1979) tinha falência ovárica primária em todas as afetadas [66, 112]. Estão descritos carcinoma do endométrio e tumores da granulosa ocasionais [112].

3.7. Galactosemia clássica

A IOP com amenorreia primária ou secundária e hipogonadismo hipergonadotrófico ocorre em 75–96% das mulheres com galactosemia clássica aos 30 anos, sem relação com a idade ao diagnóstico nem com o controlo dietético, e não é prevenida pelo tratamento eficaz [68]. Cerca de dois terços das raparigas têm menarca espontânea, mas a maioria deixa de ter menstruações regulares nos 5 anos seguintes; a função gonádica masculina está essencialmente preservada [114]. Num inquérito retrospetivo de 1990 (270 indivíduos), 81% de 47 raparigas e mulheres tinham sinais de IOP, a menarca média foi aos 14 anos (10–18), 8 de 34 com mais de 17 anos tinham amenorreia primária (duas com gónadas em fita) e só 5 de 17 com mais de 22 anos tinham menstruações normais [22, 125]. Os fatores de risco são a homozigotia p.(Gln188Arg), a galactose-1-fosfato eritrocitária média superior a 3,5 mg/dL sob tratamento e a recuperação de 13CO2 inferior a 5% após 13C-galactose [12, 22, 126]. Uma minoria engravidou, incluindo mulheres sem atividade GALT residual (mais de 40% de um pequeno grupo que tentou); os metabolitos não sobem na gravidez nem no pós-parto e os filhos são normais [114]. A variante Duarte e a homozigotia S135L não causam IOP [22, 114].

3.8. Poliendocrinopatia autoimune tipo 1 (APECED)

O critério clássico exige duas de três manifestações: candidíase mucocutânea crónica, hipoparatiroidismo e insuficiência suprarrenal [70]. Na série finlandesa de 68 doentes, a candidíase oral foi a primeira manifestação em 60%, o hipoparatiroidismo ocorreu em 79%, a insuficiência adrenocortical em 72% e a falência gonádica em 60% das mulheres com 13 anos ou mais e em 14% dos homens com 16 anos ou mais; os componentes acumulam-se ao longo de décadas (3 a 5 por doente) [16, 127]. O PNDS dá uma prevalência de IOP de cerca de 40% aos 15 anos e de 72% aos 40 anos na poliendocrinopatia tipo 1, contra cerca de 10% aos 40 anos na poliendocrinopatia tipo 2, poligénica e ligada a alelos HLA-DR e HLA-DQ do sistema de antigénios leucocitários humanos [1]. Numa coorte prospetiva americana de 35 doentes, urticária, hepatite, gastrite, disfunção intestinal, pneumonite e síndrome de tipo Sjögren surgiram em 40–80%, 80% tiveram uma mediana de três manifestações fora da tríade antes da díade clássica, e esta surgiu em média aos 7,38 anos [16]. Na Finlândia, a mortalidade de 91 doentes (1971–2018; 29 óbitos) teve uma razão padronizada de 11 (IC95% 7,2–16), com a crise suprarrenal entre as causas de morte [16]. Numa irmã com IOP aos 33 anos e hipoparatiroidismo isolado, foi encontrada heterozigotia composta para a deleção de 13 pb e uma variante de splicing, o que mostra que a IOP pode preceder o quadro completo [70].

3.9. Ovarioleucodistrofias

Na leucoencefalopatia com substância branca evanescente (VWM, vanishing white matter), a forma comum começa entre os 2 e os 6 anos com ataxia progressiva e espasticidade, com deteriorações agudas após febre, traumatismo craniano minor ou susto; nas formas juvenis e do adulto, as mulheres podem ter falência ovárica primária ou secundária, por vezes como primeira manifestação, antes de problemas comportamentais e declínio cognitivo [23, 128]. A falência ovárica pode ocorrer em qualquer forma e foi encontrada na autópsia de casos infantis; a associação da falência ovárica às variantes de eIF2B foi descrita em 2003 [23, 129]. A incidência nos Países Baixos é de 1/80 000 nados-vivos [16, 130]. A leucodistrofia por AARS2 associa leucodistrofia progressiva e falência ovárica [131].

3.10. Outras formas sindrómicas

Na síndrome de Perrault, a disfunção ovárica vai da disgenesia com amenorreia primária à IOP, associada a surdez neurossensorial bilateral, com mais de 170 indivíduos descritos e pelo menos 12 genes que explicam cerca de 80% dos casos [24]. Na anemia de Fanconi, a IOP atinge até 77% das mulheres e a falência testicular até 64% dos homens [20]. As síndromes de Bloom, Werner, ataxia-telangiectasia, Nijmegen e Rothmund-Thomson constam da lista de síndromes com IOP da diretriz de 2024, tal como a progéria de Hutchinson-Gilford, a síndrome GAPO, a condrodisplasia acromesomélica por BMPR1B, o simfalangismo proximal por NOG, a síndrome de Woodhouse-Sakati e a DSD 46,XX por WT1 [11]. As doenças mitocondriais (famílias dominantes com deleções múltiplas do DNA mitocondrial por POLG, com parkinsonismo e IOP; oftalmoplegia externa progressiva) incluem falência ovárica entre as manifestações [74, 132, 133]. Formas ligeiras do défice de proteína D-bifuncional (HSD17B4) associam ataxia cerebelosa juvenil, surdez, neuropatia periférica e falência ovárica, num quadro sobreponível ao de Perrault [134]. A PMM2-CDG pode causar ausência de desenvolvimento pubertário e falência ovárica hipergonadotrófica [75]; no nanismo de Mulibrey a puberdade é normal (menarca mediana aos 12,5 anos) mas segue-se falência ovárica prematura [76]; no nanismo primordial microcefálico tipo II descrevem-se puberdade precoce e falência ovárica [135]; na distrofia miotónica tipo 1, a atrofia gonádica acompanha-se de menopausa precoce [77]. No registo finlandês, 15,9% das mulheres com IOP tinham pelo menos um diagnóstico de doença genética ou malformação congénita, com OR de 16,5 (IC95% 6,2–43,7) para doenças monogénicas autossómicas e de 24,1 (15,1–38,2) no grupo diagnosticado entre os 10 e os 14 anos [86].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A IOP deve ser considerada e excluída em qualquer mulher com menos de 40 anos com amenorreia, ciclos irregulares ou sintomas de défice estrogénico (ponto de boa prática da diretriz de 2024; o PNDS acrescenta a espaniomenorreia) [1, 2]. Os sinais de diminuição importante da reserva incluem encurtamento ou alongamento dos ciclos, irregularidades menstruais, hemorragias uterinas anómalas, sintomas vasomotores, alterações do humor e, mais tarde, vaginite atrófica, mas nenhum estudo longitudinal demonstrou que a reserva diminuída preveja a IOP e não há sinais específicos que a anunciem [1]. A AMH não deve ser usada para prever a IOP [2]. Uma amenorreia que surge ao suspender a pílula deve ser investigada, porque a contraceção hormonal mascara a IOP e baixa a FSH [1, 2].

4.2. Por idade e contexto

Na infância e na adolescência, os quadros que levam à suspeita são o impuberismo aos 12–13 anos, a paragem da progressão pubertária e a amenorreia primária; a disgenesia gonádica representa 48,5% das amenorreias primárias numa série clássica, à frente da agenesia mülleriana (16,2%), do défice de hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH; 8,3%) e do atraso constitucional (6,0%) (Timmreck e Reindollar 2003, segundo o Oxford Desk Reference) [136]. Na galactosemia, o rastreio é dirigido e começa aos 12 anos se os caracteres sexuais forem insuficientes ou aos 14 anos sem menstruações regulares [31]. Na síndrome de Turner, a diretriz de 2024 recomenda medir LH, FSH e AMH aos 8–9 anos e depois anualmente até aos 11–12 anos, para permitir o encaminhamento atempado para preservação da fertilidade [32]. Na mulher adulta, a apresentação típica é a amenorreia secundária ou a infertilidade, muitas vezes com anos de atraso: num inquérito de 220 mulheres, 53% desconheciam a causa da IOP, 30% tinham sido diagnosticadas nos primeiros 6 meses e 22% esperaram até 3 anos [1].

4.3. Pistas genéticas da anamnese e do exame

A anamnese deve reunir uma árvore genealógica de três gerações com a idade da menopausa das familiares, a fertilidade e as doenças associadas (anomalias do desenvolvimento, sinais neurológicos, défice intelectual, sintomas sensoriais, cardiovasculares, endócrinos ou metabólicos, tumores e cancros) [1, 11, 12]. As pistas específicas são: défice intelectual ou X frágil em rapazes da família, tremor e ataxia de início tardio em avôs ou tios (pré-mutação de FMR1) [1, 137]; malformação palpebral congénita ou cirurgia das pálpebras pessoal ou familiar, sobretudo com transmissão por homens (BPES) [1, 112]; irmãos com azoospermia ou oligospermia grave (genes da meiose e da reparação) [11]; consanguinidade e irmãs afetadas (formas recessivas) [20]; surdez neurossensorial (Perrault) [24]; doenças autoimunes, candidíase oral, ungueal ou genital e hipoparatiroidismo (APECED) [1]; baixa estatura, pescoço curto ou alado, implantação baixa do cabelo, cúbito valgo, tórax em escudo ou sopro cardíaco (Turner) [12]; tumores de células germinativas antes dos 20 anos, 20 ou mais pólipos colorretais, ou cancro colorretal ou gástrico antes dos 50 anos (síndromes de MCM8/MCM9) [20]; ataxia, espasticidade ou declínio cognitivo (ovarioleucodistrofia) [23]. Devem também registar-se a cirurgia ovárica ou pélvica, a quimioterapia e a radioterapia pélvica, que permitem excluir as causas iatrogénicas antes da investigação genética [1].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

A situação de risco vital é a insuficiência suprarrenal: as mulheres com IOP e anticorpos anti-21-hidroxilase têm risco de 50% de desenvolver insuficiência suprarrenal potencialmente fatal se não diagnosticada, e em metade dos casos a IOP precede a doença suprarrenal autoimune, por vezes durante anos [1]. Astenia, perda de peso, hipotensão, hiperpigmentação, hiponatremia ou hipercalemia numa mulher com IOP obrigam a avaliação suprarrenal urgente; na poliendocrinopatia autoimune tipo 1, a crise suprarrenal está entre as causas de morte [16]. Nas raparigas 46,XX com NR5A1, a insuficiência suprarrenal pode surgir como crise de perda de sal nas primeiras semanas de vida [47]. Uma massa anexial numa rapariga com disgenesia gonádica, com material Y no cariótipo ou com variantes bialélicas de MCM8/MCM9 ou STAG3 deve fazer pensar em tumor de células germinativas [11, 20, 50]. Na gravidez de uma mulher com Turner, a dor torácica deve ser tratada como possível disseção aórtica (cerca de 2% de risco de morte por rotura ou disseção num inquérito americano de 101 gravidezes por doação de ovócitos) [87]. Na ovarioleucodistrofia, a febre, o traumatismo craniano e o susto podem precipitar deterioração neurológica aguda [128].

4.5. Rastreio neonatal

A IOP não tem rastreio neonatal próprio. A galactosemia clássica é detetada pelo rastreio neonatal na maioria dos países europeus e nos Estados Unidos (1/48 000 nascimentos por rastreio; 1/16 476 na Irlanda), mas o diagnóstico neonatal e o tratamento precoce não previnem a IOP [16, 68]. Os doseamentos de FSH e LH durante a minipuberdade (2 semanas a 3 meses) podem dar uma indicação precoce da disfunção ovárica na galactosemia [22].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos e divergências

A alteração de 2024 que permite o diagnóstico com uma única FSH acima de 25 UI/L é a principal mudança face à diretriz de 2016; o PNDS de 2021 e o NICE, cuja secção 1.7 mantém o texto de 2015, continuam a exigir duas determinações [1–3]. Na prática, o PNDS reconhece que uma FSH superior a 25 UI/L numa mulher jovem, fora do pico pré-ovulatório, assina a IOP e que o controlo é útil nas formas limítrofes [1].

5.2. Biomarcadores e as suas armadilhas

Na mulher ou adolescente com amenorreia, os doseamentos iniciais incluem hCG (para excluir gravidez), FSH, estradiol e prolactina; com a TSH, permitem excluir as causas mais frequentes de perturbação do ciclo [1, 15]. O limiar da FSH baixou porque, na IOP autoimune, a FSH é muitas vezes mais baixa do que na idiopática (média de 37 UI/L, intervalo 26–64, frequentemente entre 25 e 35 UI/L) [1]. A FSH medida sob estroprogestativo ou sob macroprogestativo antigonadotrófico fica subavaliada, por vezes de forma marcada, e o PNDS recomenda suspender o tratamento e repetir o doseamento pelo menos 3 meses depois [1]. Um estradiol baixo exclui que a colheita tenha sido feita no pico pré-ovulatório (150–200 pg/mL por folículo maduro) ou na presença de um quisto secretor [1]. A AMH reflete o capital folicular, por ser segregada pela granulosa, e está colapsada na maioria das IOP, mas pode ser normal na IOP autoimune, em que o ataque começa pela teca; por isso não integra a definição, embora uma AMH normal oriente para a etiologia autoimune [1]. A ecografia pélvica não é critério diagnóstico: cerca de 50% das doentes têm folículos de mais de 2 mm, por vezes pré-ovulatórios ou corpos amarelos, o que pode ser falsamente tranquilizador; muitos pequenos folículos persistentes favorecem a etiologia autoimune, o tamanho do útero indica o grau de impregnação estrogénica e a via endovaginal é preferida, salvo em doente virgem [1]. Na coorte de 357 doentes, o valor preditivo negativo da presença de folículos na ecografia foi de 77% [83].

Não há indicação para rastreio infeccioso [1]. Os anticorpos antiováricos não são sensíveis nem específicos e a diretriz de 2024 recomenda não os usar (forte) [1, 2].

5.3. Estratégia de teste genético

O PNDS fixa a sequência: cariótipo em primeira intenção em todas as IOP não iatrogénicas, após consentimento informado; pesquisa da pré-mutação de FMR1 em segunda intenção, com discussão das implicações antes do teste e encaminhamento para genética clínica se positiva; painel de genes por sequenciação de nova geração (NGS) se o cariótipo e FMR1 forem normais (em alguns laboratórios em simultâneo), em centros capazes de assegurar o aconselhamento e o estudo familiar; e, desde 2019, genoma completo no Plan France Médecine Génomique 2025 para as doentes em «errância diagnóstica» com suspeita genética e painel negativo, após reunião de concertação pluridisciplinar nacional [1, 139]. A diretriz de 2024 recomenda análise cromossómica e teste da pré-mutação de FMR1 em todas as IOP não iatrogénicas (ambas fortes, certeza baixa), e considera que o teste genético adicional, por exemplo por NGS, pode ser oferecido a todas as IOP não iatrogénicas onde disponível e após aconselhamento (condicional, certeza baixa); a idade não deve restringir o acesso ao teste genético [2]. Idealmente, o NGS e o teste de FMR1 fazem-se em paralelo numa só colheita, porque o rendimento do NGS (até 26% nas formas esporádicas europeias e 36,7% nas familiares) é superior ao de FMR1 (1–13%) [11]. Uma posição francesa de 2021 recomenda painel ou genoma em todas as IOP sem diagnóstico [11, 140].

O cariótipo de bandas G é o padrão de ouro para as anomalias numéricas, o mosaicismo, o material Y e as anomalias estruturais grandes; o Oxford Desk Reference recomenda a contagem de 30 células para rastrear mosaicismo [11, 12]. O microarray deteta variações do número de cópias (CNV) pequenas e precisa os pontos de quebra, mas não deteta mosaicismos de baixo nível nem rearranjos equilibrados; a PCR e a hibridação in situ por fluorescência (FISH) detetam mosaicismo; a perda do X ligada à idade em linfócitos obriga a interpretar o mosaicismo de baixo nível com prudência nas mulheres mais velhas, com verificação noutro tecido, como a pele [11]. A pré-mutação de FMR1 é dimensionada por PCR, incluindo a PCR com primers na repetição (triplet-primed PCR), e o Southern blot confirma o tamanho, a metilação e permite estimar a inativação do X; os painéis multigénicos, o exoma e o genoma de leitura curta não detetam a pré-mutação, e a sequenciação e a PCR não detetam deleções do X em heterozigotas [11, 15, 141]. No caso de FOXL2, as expansões do trato de alaninas podem escapar à sequenciação dirigida, e as deleções e os rearranjos reguladores exigem análise de CNV, genoma ou mapeamento ótico [21].

5.4. Rendimento diagnóstico

Estes números não são comparáveis entre si: dependem da proporção de amenorreias primárias, da consanguinidade, do número de genes, do critério de classificação (variante P/LP isolada ou diagnóstico compatível com a herança do gene) e da inclusão de genes candidatos. A diferença entre 19,3% de doentes com variante P/LP e 7,5% de diagnósticos clinicamente relevantes no estudo belga mostra que a proporção de variantes detetadas não equivale à sensibilidade clínica do teste [144].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui uma causa genética. O cariótipo não deteta microdeleções nem mosaicismos muito baixos; o microarray não deteta rearranjos equilibrados nem mosaicismo de baixo nível; o NGS não deteta a pré-mutação de FMR1, perde muitas CNV (a análise de CNV não é de rotina, com positividade muito baixa nas coortes) e expansões de repetições como as de FOXL2, e não interpreta de forma fiável variantes intrónicas profundas [11, 21, 104]. Os painéis virtuais e o exoma não estão disponíveis por rotina na maioria dos países [11]. O PNDS sublinha que os estudos funcionais, indispensáveis para concluir uma relação causal de uma variante missense, raramente são feitos e só em laboratórios de investigação [1]. Os heterozigotos de genes recessivos e as variantes missense heterozigóticas de BMP15, GDF9 e NOBOX não devem ser relatados como diagnóstico [17–19, 43].

5.6. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência o MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e a compatibilidade com o modo de herança do gene; para FMR1, o número de repetições de cada alelo, o intervalo de erro e, quando avaliado, o padrão de interrupções AGG e a metilação [11, 15]. As variantes de significado incerto (VUS) bialélicas de MCM8/MCM9 não estabelecem nem excluem o diagnóstico [20]. O estudo de segregação nos pais e nas irmãs ajuda a confirmar a fase das variantes nos genes recessivos e a esclarecer variantes de penetrância baixa, e a interpretação deve ser feita com geneticistas; as portadoras de variantes podem não desenvolver IOP ou desenvolvê-la mais tarde, o que exige seguimento longo [11]. O consentimento deve ser escrito e o aconselhamento deve seguir as normas nacionais [11].

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT-M) [20, 92]. Nas portadoras de pré-mutação de FMR1, o PGT-M permite transferir só embriões não portadores, mas é muitas vezes difícil pelo número limitado de ovócitos obtidos na estimulação [1, 92]. Na síndrome de Turner fértil, recomenda-se considerar o diagnóstico pré-natal pelo risco aumentado de trissomia 21 e de 45,X na descendência (Tarani 1998, segundo o Oxford Desk Reference) [87].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro passo separa o hipogonadismo hipergonadotrófico (FSH elevada) dos quadros com FSH normal ou baixa, que incluem a gravidez, a amenorreia hipotalâmica funcional, a hiperprolactinemia, as disfunções tiroideias, o hipogonadismo hipogonadotrófico congénito e a síndrome do ovário poliquístico; a contraceção hormonal deve ser suspensa antes desta distinção, porque baixa a FSH [1, 2]. Na amenorreia primária com FSH elevada, o cariótipo separa a IOP 46,XX da síndrome de Turner e das DSD 46,XY, nas quais a presença de útero com gónadas em fita é comum e o risco de gonadoblastoma obriga a ponderar a gonadectomia [11, 136]. Na amenorreia primária com FSH normal e caracteres sexuais normais, a imagem pélvica identifica a agenesia mülleriana [136]. A resistência à LH por LHCGR e a ODG1 por FSHR imitam a IOP com folículos presentes; na primeira, a LH está desproporcionadamente elevada [12, 16].

Depois de confirmada a IOP, a investigação etiológica distingue as causas iatrogénicas, que se esclarecem pela anamnese, das autoimunes e das genéticas [1]. A IOP autoimune associa-se a outras autoimunidades, a AMH normal e a muitos pequenos folículos na ecografia; os anticorpos anti-21-hidroxilase são o melhor marcador disponível e, quando positivos, identificam as mulheres com risco de 50% de insuficiência suprarrenal [1]. Entre as causas genéticas, o cariótipo e o teste de FMR1 identificam as mais frequentes e as outras são reconhecidas pelas pistas clínicas: pálpebras (BPES), audição (Perrault), sistema nervoso (ovarioleucodistrofia, doenças mitocondriais), autoimunidade com candidíase e hipoparatiroidismo (APECED), baixa estatura com tumores ou pólipos (MCM8/MCM9), fragilidade cromossómica (Fanconi e síndromes afins) e história de galactosemia [11, 20]. Nas síndromes polipósicas, a ausência de disfunção gonádica afasta MCM9 [20]. A hemocromatose, que pode causar hipogonadismo e menopausa precoce, é distinguida pelo estudo do ferro [145].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e objetivos

Não existe tratamento que restaure de forma comprovada a atividade ovárica ou aumente a conceção natural na IOP (recomendação forte da diretriz de 2024, certeza moderada) [2]. O tratamento de base é a THS, cujos objetivos, segundo o PNDS, são desenvolver e manter o volume mamário, favorecer o pico de crescimento pubertário nas adolescentes impúberes, proteger a massa óssea, reduzir o risco cardiovascular e melhorar a função sexual e a qualidade de vida (síndrome climatérica, secura vaginal, dispareunia) [1]. A diretriz de 2024 recomenda a THS até à idade habitual da menopausa como prevenção primária, com ou sem sintomas (forte), e, ao atingir essa idade, uma reavaliação individual segundo as regras da menopausa habitual [2, 11]. O PNDS fixa essa idade em cerca de 51 anos [1]. Os doentes devem ser informados com clareza de que não há evidência de aumento do cancro da mama com THS em idade jovem em comparação com mulheres da mesma idade sem IOP, porque 56–79% das doentes acreditam no contrário [1, 2]. O diagnóstico deve ser comunicado com compaixão, com informação personalizada, tempo para perguntas, decisão partilhada, continuidade de cuidados e acesso a grupos de apoio e a saúde mental [2].

7.2. Indução pubertária

O PNDS recomenda induzir a puberdade com 17β-estradiol, de preferência transdérmico, em dose baixa a partir da idade fisiológica de início pubertário (11–13 anos), sem atrasar além dos 12 anos, com aumento progressivo durante 2–3 anos; a dose inicial na rapariga sem desenvolvimento mamário (estádio S1) é de cerca de 8–10% da dose adulta, e algumas equipas usam 5 µg/kg/dia com aumentos a cada 6 meses; a curva de crescimento e a idade óssea devem ser avaliadas antes, e doses baixas devem manter-se durante o pico de crescimento; o progestativo cíclico junta-se após pelo menos 2 anos de estradiol ou quando surge hemorragia; a pílula contracetiva não está indicada na indução [1]. Na prática francesa, usam-se sistemas transdérmicos de 25 µg fracionados, por não existirem formulações para doses muito pequenas [1]. A diretriz de 2024 recomenda estradiol em dose baixa a partir dos 11 anos com aumento gradual em 2–3 anos (forte, certeza baixa), regime modificado nas doentes com diagnóstico tardio sem preocupação de crescimento (condicional), via transdérmica de preferência (condicional, evidência inconclusiva), não usar a contraceção oral combinada (COC) na indução (forte) e preferir o estradiol aos estrogénios equinos conjugados e ao etinilestradiol [2, 11].

Os sistemas comerciais mais baixos libertam 25 ou 50 µg/dia e a equivalência das frações (1/8, 1/6 ou 1/4 de sistema à noite ou diário, ou sistema inteiro 7–10 dias por mês) não está estabelecida [11]. As recomendações de indução da ESHRE adaptam as do consenso europeu de 2022 sobre indução pubertária [11, 146]. O crescimento uterino foi maior com estradiol transdérmico num estudo de 12 raparigas com Turner, mais doentes atingiram um útero adulto normal com 4 mg do que com 2 mg de estradiol oral, e num protocolo transdérmico padronizado o volume uterino ficou reduzido em 27 de 45 doentes, com a irradiação prévia e a dose de estradiol à introdução do progestativo como determinantes [11]. A diretriz de Turner de 2024 recomenda iniciar estrogénio em dose baixa entre os 11 e os 12 anos se a FSH estiver elevada em pelo menos duas medições, aumentar até à dose adulta em 2–4 anos, usar estradiol transdérmico de preferência (o etinilestradiol tem mais riscos mas é melhor do que nenhum tratamento), juntar progesterona cíclica após a primeira hemorragia (em geral após 18–24 meses), de preferência progesterona micronizada 200 mg durante 10–12 dias por mês, e procurar concentrações de estradiol de 100–150 pg/mL [32]. Na galactosemia, a diretriz internacional recomenda decidir a idade de início pela FSH, pelo crescimento e pela maturidade psicossocial, com estrogénio em dose baixa escalonada seguido de progesterona cíclica, e encaminhamento para endocrinologia pediátrica [31]. Um ensaio de fase 3 dos National Institutes of Health (NIH; NCT06851754), não aleatorizado, em recrutamento desde julho de 2025, avalia em 185 participantes dos 11 aos 19 anos o efeito do 17β-estradiol transdérmico com progesterona oral micronizada sobre a DMO da coluna lombar a 2 anos [147].

7.3. THS na adolescente com desenvolvimento mamário e na mulher adulta: doses

O PNDS recomenda uma dose de estrogénio que reproduza a concentração média do ciclo, cerca de 100 pg/mL de estradiol: 50–100 µg/dia por via transdérmica, 2 a 3 pressões por dia de gel, ou 2 a 4 mg/dia de estradiol oral, com progesterona ou progestativo pelo menos 12 dias por mês na mulher com útero [1]. Acrescenta que as doentes com IOP podem precisar de doses maiores do que as mulheres na menopausa habitual e que cerca de 100 µg de 17β-estradiol transdérmico atingem níveis fisiológicos [1]. A diretriz de 2024 sugere uma dose diária de pelo menos 2 mg de estradiol oral ou 100 µg de estradiol transdérmico, ou equivalente, para otimizar a DMO (condicional, certeza muito baixa), porque as doses baixas da pós-menopausa são insuficientes; o alvo é um estradiol sérico de cerca de 200–400 pmol/L, atingível com sistemas de 50–100 µg, 2–4 doses de gel (ou 2–3 mg) ou 2–3 pulverizações; o estradiol oral de 2–4 mg dá níveis semelhantes, mas com estrona suprafisiológica; nas mulheres pouco sintomáticas, pode iniciar-se com doses mais baixas e aumentar conforme a tolerância, o estradiol e a DMO [2, 11].

A progesterona vaginal só se usa quando os efeitos progestativos impedem a via oral, o gel vaginal a 4% durante 10 dias com 1 mg de estradiol é insuficiente, os cremes manipulados são insuficientes e a segurança endometrial é menos assegurada com progesterona micronizada durante mais de 5 anos [11]. Com doses maiores de estrogénio, o progestativo deve ser aumentado, e uma hemorragia não programada deve ser avaliada [2]. A ausência de hemorragia após a fase de progesterona obriga a teste de gravidez, porque a THS não impede a ovulação esporádica [1].

Comparação com os rótulos. O estradiol transdérmico (Vivelle-Dot®, EUA) tem indicação Food and Drug Administration (FDA) americana para «hipoestrogenismo devido a hipogonadismo, castração ou falência ovárica primária», em sistemas de 0,025, 0,0375, 0,05, 0,075 e 0,1 mg/dia aplicados duas vezes por semana no abdómen inferior ou nas nádegas (não nas mamas), com início em 0,0375 mg/dia para sintomas vasomotores ou 0,025 mg/dia para prevenção da osteoporose e ajuste pela resposta; o rótulo inclui aviso em caixa sobre cancro do endométrio com estrogénio isolado em mulher com útero, acidente vascular cerebral e trombose venosa profunda (dados do ensaio Women's Health Initiative, WHI, em mulheres de 50 a 79 anos), demência provável e cancro da mama, e contraindica o uso em hemorragia genital não diagnosticada, cancro da mama atual ou prévio, neoplasia estrogénio-dependente, tromboembolismo venoso ou arterial ativo ou prévio, doença hepática e trombofilias [149]. O estradiol oral genérico (equivalente ao Estrace®) tem a mesma indicação, com início habitual de 1–2 mg/dia ajustado aos sintomas [150]. A progesterona micronizada oral (Prometrium®) está autorizada na proteção endometrial a 200 mg ao deitar durante 12 dias por ciclo de 28 dias, e na amenorreia secundária a 400 mg durante 10 dias [151]. O gel de estradiol Divigel® (0,25–1,25 g/dia) só tem indicação vasomotora da menopausa [152]. Em Portugal, os Resumos das Características do Medicamento (RCM) do Dermestril® (estradiol, sistemas de 25, 50 e 100 µg/24 h, aplicados duas vezes por semana; 25 µg sem eficácia na prevenção da osteoporose), do Lenzetto® (estradiol 1,53 mg por pulverização, 1 a 3 pulverizações por dia, máximo 4,59 mg/dia), do Utrogestan® (progesterona micronizada 100 mg; 200 mg/dia durante 12–14 dias por mês na THS; via vaginal na substituição em mulheres ovarioprivas nos programas de doação de ovócitos) e do Duphaston® (didrogesterona 10 mg; 10–20 mg/dia nos últimos 12–14 dias do ciclo) têm indicações de THS pós-menopáusica; estão também autorizados o Progeffik®, o Cyclogest®, o Femoston® 1/5 e 2/10 e o Activelle® [148, 153–155]. O uso na IOP antes dos 40 anos e na indução pubertária fica, portanto, fora dos termos literais dos RCM portugueses, embora sustentado pelo PNDS e pela diretriz internacional, enquanto o rótulo americano do estradiol oral e transdérmico inclui a falência ovárica primária. As doses de referência são as das diretrizes; a dose de 3–4 pulverizações da diretriz de 2024 excede o máximo de 3 pulverizações do RCM do Lenzetto®, e as doses de 100–200 µg/dia transdérmicos excedem o máximo comercial de 0,1 mg/dia por sistema [11, 149, 154]. No Brasil, os dados abertos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) registam com registo ativo, entre outros, Estradot®, Systen®, Oestrogel®, Sandrena®, Lenzetto®, Natifa®, Utrogestan®, Duphaston® e Femoston® [156].

7.4. Vias, esquemas e contraceção

A via e o esquema escolhem-se com a doente; o estradiol transdérmico evita o efeito de primeira passagem hepática sobre os fatores da coagulação e não aumenta o risco tromboembólico venoso, não altera o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) e dá níveis mais fisiológicos [1]. O PNDS descreve como opções um comprimido não contracetivo de estradiol com progesterona, comprimidos separados de estrogénio e progesterona, gel de estrogénio com comprimidos de progesterona, a COC, e gel de estrogénio com dispositivo intrauterino com progestativo; o esquema descontínuo produz hemorragias de privação, e o contínuo evita-as [1]. A diretriz de 2024 lembra que a THS não é contracetiva, que nas mulheres com função intermitente e desejo de gravidez natural se prefere a THS sequencial (sem impacto na conceção), e que as preparações «bioidênticas» manipuladas não são recomendadas [2].

A contraceção é uma questão divergente. O PNDS considera a COC, fora das contraindicações habituais, a primeira escolha quando é necessária contraceção, por oferecer substituição e contraceção ao mesmo tempo e ser mais aceite pelas mais jovens, reconhecendo os sintomas na semana sem comprimidos, as doses suprafisiológicas de esteroides, o maior risco tromboembólico da via oral e um único estudo inglês pequeno com efeito ósseo menos favorável do que a THS; a progestativa isolada não serve porque não substitui o estrogénio [1]. A diretriz de 2024 aceita a COC se for precisa contraceção ou se melhorar a adesão, mas em regime contínuo ou prolongado (forte, certeza baixa) [2, 11]. O NICE oferece a escolha entre THS e contraceção hormonal combinada e explica que a THS pode ter efeito favorável na pressão arterial em comparação com a COC [3]. O GeneReviews de FMR1 e a diretriz de galactosemia alertam que a contraceção combinada pode falhar em mulheres com FSH muito elevada e indicam o dispositivo intrauterino ou o implante como métodos com menor taxa de falha [15, 31].

Situações particulares, segundo o PNDS e a diretriz de 2024: a enxaqueca não contraindica a THS (ajustar dose, via ou esquema se agravar; estrogénio transdérmico na enxaqueca com aura); a hipertensão não contraindica (estradiol transdérmico); o antecedente de tromboembolismo venoso ou a trombofilia exigem avaliação por especialista de hemostase e, se possível, via transdérmica, com discussão em reunião pluridisciplinar; a obesidade favorece a via transdérmica; os miomas não contraindicam; na endometriose com ooforectomia bilateral, a THS trata os sintomas vasomotores mas pode reativar a doença, pelo que se recomenda THS combinada mesmo após histerectomia [1, 2]. Em geral, a THS não é recomendada após cancro da mama (forte), e nas portadoras de BRCA1/BRCA2 sem cancro da mama é uma opção após salpingo-ooforectomia redutora de risco (forte) [2].

7.5. Androgénios, terapêuticas não hormonais e complementares

O PNDS não recomenda androgénios, porque o benefício só foi demonstrado na ausência total de libido, sobretudo após ooforectomia bilateral, e porque em França não existe molécula com dosagem e via adequadas à mulher [1]. A diretriz de 2024 diverge: a testosterona transdérmica em doses próximas dos níveis fisiológicos pré-menopáusicos pode ser considerada na perturbação do desejo sexual hipoativo (condicional, certeza baixa), deve ser considerada na IOP iatrogénica com essa perturbação após exclusão de outras causas (forte), tem segurança a curto prazo sem dados a longo prazo e não deve ser oferecida para benefício muscular (forte) [2]. A desidroepiandrosterona (DHEA) não melhorou a função ovárica em 12 meses, e a acupuntura não tem ensaio aleatorizado que demonstre eficácia nem benefício adicional à THS [1, 2]. As terapêuticas não hormonais eficazes na menopausa habitual podem considerar-se quando a THS está contraindicada (condicional), mas as terapêuticas complementares e os suplementos não substituem a THS (forte) [2]. O NICE recomenda aconselhamento sobre osso, saúde cardiovascular e sintomas nas mulheres com contraindicação aos tratamentos hormonais [3].

7.6. Osso, músculo, sistema cardiovascular, cognição e sexualidade

A THS mantém a DMO e, num ensaio aleatorizado, melhorou a DMO lombar e do colo do fémur após 3 anos até valores iguais aos de controlos com ciclos regulares; parece reduzir o risco de fratura quando dura pelo menos 3 anos [1]. Deve evitar-se o início tardio e a não adesão (forte), juntar exercício com carga e estilo de vida saudável, e suplementar cálcio e vitamina D se o aporte for insuficiente ou a DMO baixa (condicional) [2]. Os bifosfonatos e os moduladores seletivos do recetor de estrogénio, como o raloxifeno, não têm dados na IOP e só devem ser considerados com especialista de osteoporose, com cautela se houver desejo de gravidez [1, 2]. A IOP associa-se a redução da massa e da força musculares; recomenda-se exercício de resistência (condicional) e pode considerar-se o rastreio de sarcopenia ao diagnóstico [2]. Do ponto de vista cardiovascular, recomenda-se a THS até à idade habitual da menopausa (forte), a medição pelo menos anual da pressão arterial, do peso e do tabagismo e o perfil lipídico e o rastreio de diabetes ao diagnóstico; todas as mulheres com Turner devem ser avaliadas por cardiologista com experiência em cardiopatia congénita (forte) [2]. A THS até à idade habitual da menopausa é recomendada também para reduzir o risco de défice cognitivo e demência (forte, certeza baixa), mesmo sem sintomas, e o risco deve ser discutido antes de uma ooforectomia bilateral antes dos 45 anos [2]. Na sexualidade, a THS sistémica melhora pouco a função sexual (forte), o estrogénio vaginal trata os sintomas genito-urinários e pode juntar-se se persistirem (condicional), os lubrificantes e hidratantes são opção, e o laser e as terapêuticas de energia térmica não são recomendados [1, 2].

7.7. Monitorização da THS

O PNDS recomenda exame clínico anual após o início da THS, com exame ginecológico, palpação mamária, peso e pressão arterial, e uma educação terapêutica dirigida às doentes e aos profissionais [1]. A diretriz de 2024 recomenda titular o estrogénio pelos sintomas e pela DMO; o estradiol sérico é útil se o alívio for inadequado, a proteção óssea insuficiente ou houver efeitos adversos (os doseamentos não medem o etinilestradiol nem a estrona); a FSH não tem valor na monitorização; a mamografia segue o programa nacional a partir dos 45–50 anos, salvo fatores de risco como BRCA1/BRCA2 ou irradiação torácica [1, 11]. A adesão é um problema central: após menopausa cirúrgica, o uso cumulativo aos 36 meses foi de 79,1% (18–29 anos), 75,9% (30–34) e 70,2% (35–39); 42,6% das doentes francesas abandonaram a THS, por desinteresse ou medo do cancro da mama, e a interrupção por mais de um ano associou-se a maior perda de DMO femoral (−52 contra −17 mg/cm²; p = 0,022); na FXPOI, 52% nunca fizeram THS, iniciaram-na tarde ou pararam antes dos 45 anos [11, 122, 124].

7.8. Fertilidade: preservação, conceção natural e doação de ovócitos

Preservação antes da IOP. O PNDS considera elegíveis para preservação da fertilidade as mulheres que vão receber tratamentos gonadotóxicos, as que têm risco familiar de IOP e outras situações de risco; as opções são a criopreservação de tecido ovárico, a supressão ovárica com agonista da GnRH, a criopreservação de ovócitos maduros e a de embriões; a hiperestimulação com vitrificação ovocitária ou embrionária, o mais cedo possível, é a técnica de referência após a puberdade, e a maturação in vitro de ovócitos imaturos (24–48 h) é alternativa [1]. Antes dos 38 anos, são necessários 15 a 20 ovócitos vitrificados para 70–80% de probabilidade de nado-vivo, sem risco obstétrico ou perinatal adicional demonstrado após vitrificação [1]. Uma FSH superior a 20 UI/L prediz pouco interesse em estimular; se persistir, pode tentar-se a colheita em ciclo natural nas mulheres com menos de 35 anos e contagem antral normal, sem garantia de gravidez [1]. A criopreservação de tecido ovárico, por laparoscopia, é a única técnica que pode restituir as funções exócrina e endócrina, com mais de 100 gravidezes descritas quase só após enxerto ortotópico, é usada em raparigas pré-púberes e o seu sucesso depende da densidade folicular inicial, o que limita as indicações na IOP [1]. Quando a IOP está instalada, a criopreservação já não é possível na maioria dos casos, porque o pool folicular está esgotado [1, 2]. A diretriz de 2024 recomenda discutir a preservação com as mulheres em risco e oferecê-la nas causas iatrogénicas antes do tratamento (condicional) [2].

Formas genéticas. Na pré-mutação de FMR1, o PNDS recomenda propor, se possível, a autoconservação ovocitária após estimulação, geralmente em vários ciclos, com diagnóstico pré-implantação possível mas difícil [1]. Na síndrome de Turner, a diretriz de 2024 recomenda a estimulação ovárica controlada com criopreservação de ovócitos como primeira opção nas pós-menarca com maturidade psicológica adequada, em centros com experiência, e a medição anual da AMH se a preservação for considerada [32]. Na galactosemia, a preservação pode não ter sucesso e só deve ser oferecida a raparigas pré-púberes no âmbito de um protocolo aprovado por comissão de ética [31]. Uma revisão de 2026 sobre as condições genéticas que predispõem à IOP (Turner, pré-mutação de FMR1, galactosemia, doenças monogénicas raras e síndromes de predisposição oncológica) conclui que as trajetórias da reserva são muito variáveis, que a janela para preservar pode ser breve e imprevisível e que se justifica o encaminhamento precoce após o diagnóstico genético, com monitorização longitudinal da reserva [157]. A identificação de uma causa genética permite propor a autoconservação de ovócitos às familiares ainda não afetadas [1]. O GeneReviews do BPES nota que há pouca evidência para a monitorização longitudinal da reserva em raparigas pequenas [21].

Conceção natural. A IOP reduz muito a conceção natural, mas na IOP não cirúrgica pode haver atividade ovárica e gravidez espontânea (ambas recomendações fortes), com gravidezes naturais em 4–6% e conceção espontânea em 5–10% [1, 2]. Quem não deseja gravidez deve usar contraceção (forte) [2]. Na FXPOI, há casos de filhos com síndrome do X frágil concebidos depois do diagnóstico de IOP [15].

Doação de ovócitos. É a opção estabelecida e a primeira a propor para gravidez: taxa de nados-vivos de cerca de 30–40% por embrião transferido e gravidez cumulativa de 70–80% após quatro ciclos [1, 2]. Em França, a espera média por ovócitos é de 3 anos (Agence de la Biomédecine), o que justifica informar cedo [1]. A doação por uma irmã nas IOP não iatrogénicas implica risco genético partilhado e mais cancelamentos de ciclo (forte, certeza baixa), e a etiologia da IOP deve ser investigada antes da doação (forte) [2]; por isso o GeneGuidance recomenda testar as irmãs para a variante familiar antes da doação intrafamiliar [16]. A gravidez com ovócitos doados é de alto risco e deve ser seguida em unidade obstétrica apropriada, com revelação da origem dos ovócitos (forte) [2]. Na meta-análise de dados individuais DONOR (2747 gravidezes por doação, 4699 por fertilização in vitro autóloga e 33 323 naturais), o OR ajustado de complicações hipertensivas foi de 2,62 (IC95% 2,22–3,10) a 2,85 (2,30–3,54) e o de pré-eclâmpsia de 2,28 (1,88–2,78) a 2,39 (1,94–2,94), independentemente da idade, do índice de massa corporal, da gravidez múltipla e do número de embriões transferidos [158]. A adoção e, raramente, o acolhimento de embriões são alternativas [1].

Gravidez segundo a etiologia. A gravidez natural após IOP idiopática ou após a maioria das quimioterapias não tem risco obstétrico ou neonatal acrescido (forte); a gravidez após irradiação uterina é de alto risco (forte); antes da gravidez devem avaliar-se a função cardiometabólica e a tiroideia (forte); nas mulheres expostas a antraciclinas ou a irradiação cardíaca, é necessária avaliação cardiológica (forte); algumas situações têm risco tal que a doação pode ser considerada inapropriada (forte) [2]. Na síndrome de Turner, a gravidez tem alto risco obstétrico e não obstétrico, e recomenda-se rastreio cardíaco completo e aconselhamento por medicina materno-fetal e cardiologia com experiência antes de planear a gravidez, sobretudo com doação [2, 32]. Na FXPOI, as gravidezes não têm mais complicações do que na população geral [15, 124].

7.9. Gestão específica por etiologia genética

O GeneReviews do BPES enumera os fatores a evitar: seguimento sem avaliação da reserva (reduz as opções), terapêutica hormonal sem supervisão, atraso da THS (osteoporose e doença cardiovascular, agravadas pelo tabaco e pelo álcool), glicocorticoides crónicos, alguns anticonvulsivantes e suplementos de fertilidade não supervisionados [21]. Os comprimidos hormonais orais contêm lactose como excipiente; algumas doentes com galactosemia usaram-nos durante anos sem efeito negativo aparente (observação pessoal de um autor do capítulo de referência) [114].

7.10. Terapêutica hormonal na IOP iatrogénica com relevância genética

A diretriz de 2024 recomenda uma abordagem personalizada após cancro ginecológico ou da mama: THS recomendada após carcinoma espinocelular do colo (não aumenta a recorrência), personalizada após adenocarcinoma do colo, considerada após adenocarcinoma do endométrio inicial de baixo risco e após cancro epitelial do ovário (condicional), e evitada nos tumores hormonodependentes (sarcoma uterino, carcinoma endometrioide, carcinoma de células claras do ovário, tumor da granulosa e outros tumores dos cordões sexuais-estroma; forte) [2]. A informação sobre a IOP deve preceder a salpingo-ooforectomia redutora de risco (forte), e a THS personalizada ou a indução pubertária são recomendadas após transplante de células hematopoiéticas e outras terapêuticas gonadotóxicas (forte) [2]. O PNDS resume a gonadotoxicidade: alquilantes (ciclofosfamida, bussulfano, melfalano, clorambucilo) de risco alto, sais de platina e doxorrubicina de risco intermédio, antraciclinas e taxanos de risco baixo; IOP aos 6 meses em 42% com alquilantes contra 14% sem eles; risco cumulativo de 60% (IC95% 41–79%) após quimioterapia alquilante contra 3% (1–7%) sem alquilantes no linfoma de Hodgkin; amenorreia definitiva com ciclofosfamida cumulativa de 5 g aos 40 anos, 9 g aos 30 e 20 g aos 20; radioterapia acima de 10 Gy de risco alto; transposição ovárica com redução do risco de cerca de 50% [1, 83]. Num ensaio brasileiro de fase 2 em mulheres com 35 anos ou menos e cancro do colo localmente avançado (n = 22), o enxerto subcutâneo de tecido ovárico fresco antes da radioterapia pélvica manteve um perfil hormonal de função preservada aos 6 meses em 85% do grupo de intervenção, contra IOP em todos os controlos [159].

7.11. Estado regulamentar comparado

As bulas brasileiras não foram consultadas; apenas o registo ativo foi verificado.

7.12. Ensaios e novidades dos últimos 12 meses

Os ensaios de terapias celulares e de PRP são pequenos, heterogéneos e quase todos sem resultados publicados; as melhorias de marcadores hormonais na meta-análise de PRP não se traduziram em mais gravidezes, e a mistura de doentes com reserva baixa e com IOP impede a extrapolação para a IOP genética [167]. Nenhum destes ensaios seleciona doentes por etiologia genética, e nenhuma destas intervenções tem autorização da FDA ou da Comissão Europeia para a IOP. Não existe terapia génica para a IOP: o único registo que usa essa designação é um estudo de seguimento de uma terapia celular com células estaminais mesenquimatosas autólogas, sem resultados de eficácia publicados nas fontes consultadas [166].

Ativação folicular in vitro. A técnica, desenvolvida pelo grupo de Hsueh, consiste em fragmentar o córtex ovárico (o que perturba a via Hippo e aumenta os fatores de crescimento a jusante), tratar os fragmentos com estimuladores da via Akt e reenxertá-los; no estudo fundador, promoveu o crescimento folicular em doentes com IOP, permitiu obter ovócitos maduros e, após fertilização in vitro, o nascimento de uma criança saudável, e foram depois descritos alguns outros nascimentos na China [1, 168]. Um estudo de 35 doentes chinesas foi concluído em 2021 [169]. A coorte de Heddar sugere que o diagnóstico genético, ao prever reserva residual em 60,5% dos casos, pode vir a selecionar as candidatas à ativação in vitro [13]. Outras abordagens são pré-clínicas ou preliminares: células estaminais (uma gravidez clínica após transplante de células estaminais mesenquimatosas do cordão em suporte de colagénio), ovários artificiais em roedores e AMH recombinante para limitar o «esgotamento» folicular induzido pela quimioterapia [1].

7.13. Gravidez e lactação, transição e situações a evitar

A THS não é contracetiva e pode coexistir com uma ovulação esporádica; a ausência de hemorragia após a fase progestativa obriga a teste de gravidez, e a gravidez obtida deve ser seguida segundo a etiologia da IOP e a origem dos ovócitos [1, 2]. A transição da pediatria para a medicina de adultos deve assegurar a continuidade da THS sem interrupção, porque a interrupção por mais de um ano se associa a perda de DMO [11, 122]. Devem evitar-se o tabaco (as fumadoras com pré-mutação de FMR1 têm IOP cinco anos mais cedo), as preparações hormonais manipuladas, os suplementos não supervisionados e os glicocorticoides crónicos quando evitáveis [2, 15, 21].

7.14. Divergências entre as recomendações

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios do aconselhamento

As implicações do teste genético devem ser discutidas antes de o fazer, e deve considerar-se um aconselhamento genético completo (ponto de boa prática da diretriz de 2024); o consentimento é escrito e os testes fazem-se em centros capazes de assegurar o aconselhamento e o estudo familiar, como prevê a lei francesa [1, 2, 11]. Os benefícios reconhecidos do diagnóstico genético são psicológicos (uma causa em vez de «idiopática»), prognósticos (potencial de fertilidade e reserva residual), preventivos (rastreio de comorbilidades com as equipas competentes, por exemplo de oncogenética) e familiares (rastreio das irmãs, das filhas e dos irmãos, e preservação da fertilidade das familiares ainda não afetadas) [1, 11]. As familiares femininas (irmãs, filhas) de mulheres com IOP não iatrogénica têm risco aumentado (forte, certeza baixa), devem ser informadas dos sinais e sintomas, podem beneficiar do teste da reserva e do planeamento familiar, mas não há métodos estabelecidos de previsão ou prevenção; as familiares de mulheres com pré-mutação de FMR1 ou outra causa genética devem receber aconselhamento e teste [2]. Na Finlândia, o risco relativo de IOP nas familiares de mulheres com IOP foi de 4,6 (IC95% 3,3–6,5) [26].

8.2. Riscos de recorrência por etiologia

8.3. Rastreio em cascata e familiares masculinos

O rastreio em cascata de adultos está indicado na pré-mutação de FMR1, porque irmãos aparentemente normais podem ser portadores (homens transmissores normais), com risco para os filhos das suas filhas e risco próprio de FXTAS [90]. Nos genes da meiose e da reparação do DNA, os irmãos podem ter azoospermia ou oligospermia grave e devem ser incluídos no estudo familiar [11, 20]. Nas síndromes de MCM8/MCM9, o GeneReviews recomenda testar os irmãos assintomáticos para iniciar a vigilância tumoral [20]. Nas formas por MSH4/MSH5, o início mais tardio deixa tempo para o teste preditivo das familiares e para a preservação da fertilidade [28]. Uma irmã portadora de uma variante causal pode não ser dadora de ovócitos adequada [2, 16].

8.4. Opções reprodutivas

As portadoras de pré-mutação de FMR1 que querem evitar um filho afetado têm três opções: fertilização in vitro com PGT-M, conceção espontânea com diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, ou ovócitos de dadora [92]. O PGT-M evita a interrupção da gravidez e permite transferir só embriões não portadores, mas implica custos e dificuldades, e é muitas vezes limitado pelo número de ovócitos [1, 92]. Nas formas monogénicas com variante conhecida, o PGT-M e o diagnóstico pré-natal são possíveis, mas a conceção natural é pouco frequente e a doação de ovócitos é a via habitual [20]. O diagnóstico de FXPOI não elimina a possibilidade de conceção natural, e há casos de filhos com X frágil concebidos após o diagnóstico, o que justifica discutir contraceção ou diagnóstico pré-natal [15].

8.5. Aconselhamento de menores

A diretriz de 2024 estabelece que a idade não deve restringir o acesso ao teste genético na IOP [2]. Nas raparigas, o teste diagnóstico de uma IOP estabelecida é aceite; o teste preditivo de familiares assintomáticas menores, sobretudo para FMR1, levanta questões próprias e deve ser discutido com a família, ponderando o benefício de uma eventual preservação da fertilidade antes do esgotamento folicular [2, 157]. Na síndrome de Turner, a diretriz recomenda informar sobre a fertilidade de forma adequada ao desenvolvimento e aconselhar a rapariga e os pais, o mais cedo possível, sobre as opções de construção familiar (preservação da fertilidade, acolhimento, adoção, gestação de substituição, doação de ovócitos ou embriões, ou não ter filhos) [32]. O apoio psicológico é frequentemente necessário, porque opções como a doação de ovócitos podem influenciar a forma como a jovem encara as relações futuras [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência da IOP

As estimativas clássicas atribuem IOP espontânea a 1–2% das mulheres antes dos 40 anos, 1/1000 aos 30 anos e 1/10 000 antes dos 20 anos [1]. Uma meta-análise de 31 estudos (1980–2017) obteve uma prevalência agregada de 3,7% (IC95% 3,1–4,3) para a IOP e de 12,2% (10,5–14) para a menopausa precoce, mais alta nos países de índice de desenvolvimento humano médio e baixo [25]; a diretriz de 2024 situa a prevalência da IOP não iatrogénica entre cerca de 1% nos estudos antigos e 3,5% nos recentes [2]. Estes números medem coisas diferentes: os inquéritos sobre a idade da menopausa (como o UK Biobank, com 1,14% de menopausa natural antes dos 40 anos em 104 733 mulheres) dependem da memória e da definição, os registos de reembolso captam só as mulheres diagnosticadas e tratadas, e as séries clínicas excluem as não referenciadas [19, 26]. Na Finlândia, no registo de reembolso da THS (5011 mulheres, 1988–2017), a incidência foi maior no grupo dos 35–39 anos (73,8/100 000 mulheres-ano em 1993–1997 e 39,9 em 2013–2017), aumentou desde 2007 dos 7,0 para 10,0/100 000 mulheres-ano no grupo dos 15–19 anos e a incidência cumulativa antes dos 40 anos foi de 478/100 000 mulheres [26]. Na Suécia, num estudo de registos de todas as 1 036 918 mulheres nascidas entre 1973 e 1993, 19 253 tinham IOP antes dos 40 anos, uma prevalência total de 1,9% (IC95% 1,7–2,1), com 1,7% de formas espontâneas e 0,2% de iatrogénicas; 98,8% dos casos foram identificados pelo registo de medicamentos dispensados para sintomas climatéricos e só 4,1% pelo código diagnóstico, o que pode sobrestimar a prevalência [27]. O PNDS, que apresenta as 19 253 mulheres como a dimensão do registo, acrescenta a repartição de 89,3% espontâneas, 10,7% iatrogénicas e 2,4% por ooforectomia bilateral [1, 27]. A incidência das formas espontâneas parece estável e a das iatrogénicas aumenta com a sobrevivência após cancro pediátrico; uma diretriz chinesa de 2025 estima que as formas iatrogénicas representem cerca de metade dos casos e até 82,2% das sobreviventes de cancro com menos de 24 anos [1, 171].

9.2. Origem étnica e populações fundadoras

Nos Estados Unidos, o estudo de Luborsky e colaboradores encontrou prevalência de IOP mais alta em mulheres afro-americanas e hispânicas do que em brancas, e mais baixa em mulheres de ascendência chinesa e japonesa (segundo o PNDS) [1]. A prematuridade foi proposta como fator de risco [1]. A distribuição das causas genéticas varia com a população: a pré-mutação de FMR1 foi encontrada em 2,0% das IOP britânicas, enquanto uma meta-análise de quatro estudos asiáticos não mostrou associação e as frequências em mulheres chinesas foram de 0,49–1,6% [11, 94]. A variante fundadora de FSHR c.566C>T, p.(Ala189Val) explica 98% dos alelos patogénicos na Finlândia, com frequência alélica de 0,96% em 1976 finlandeses (enriquecida no Nordeste; portadores em cerca de 1/85), 1/1162 em suíços e ausência em 1094 dinamarqueses e 540 chineses de Singapura [16, 172]. A variante STAG3 c.2776C>T está enriquecida na população russa [105], a deleção de 13 pb de AIRE é fundadora no Reino Unido, e a poliendocrinopatia autoimune tipo 1 tem frequência elevada na Finlândia (4/100 000), em judeus iranianos (1:6500–1:9000) e na Sardenha (portadores de R139X em 1,7%, cerca de 1/14 400 afetados), contra 0,5/100 000 em França [16, 70]. Na galactosemia clássica, a incidência é de cerca de 1/48 000–1/50 000 nos Estados Unidos e de 1/16 476 na Irlanda, muito rara em asiáticos, e a variante p.(Ser135Leu), sem IOP com tratamento, predomina em populações africanas (homozigotia em cerca de 1/20 000 afro-americanos) [16, 22, 114]. A VWM tem incidência de 1/80 000 nados-vivos nos Países Baixos [130]. As coortes consanguíneas (turcas, norte-africanas, do Médio Oriente) têm rendimento genético mais alto e predomínio recessivo [13, 142], e a ausência de casos recessivos numa coorte estónia ilustra a especificidade populacional [104].

9.3. Frequência das causas genéticas

A pré-mutação de FMR1 existe em cerca de 344/100 000 mulheres na meta-análise de Hunter (2014) e em 677/100 000 numa amostra populacional de 19 996 pessoas (Maenner 2013); a FXPOI foi estimada em cerca de 1/3560 mulheres nos Estados Unidos (Hantash 2011, todos segundo o GeneReviews) [15]. A pré-mutação explica 1–5% das IOP esporádicas e até 13% das familiares segundo a diretriz de 2024, cerca de 5% segundo o PNDS e 2% das esporádicas e 14% das familiares segundo o Oxford Desk Reference [1, 11, 12]. As anomalias cromossómicas explicam 10–13% [11]. As causas genéticas na coorte chinesa de 955 doentes foram 13,15%, as autoimunes 12,04% e as iatrogénicas 7,29%, com cerca de 68% idiopáticas [121]. O BPES tem uma prevalência estimada de 1/50 000 nascimentos, provavelmente subestimada (1–9/100 000 segundo o PNDS) [1, 21]. As variantes de perda de função de MCM8 e MCM9 têm frequência no gnomAD de cerca de 1,4/100 000 e 2,5/100 000 [20]. Os dados de Portugal e do Brasil nas fontes consultadas limitam-se a casos e ensaios: o primeiro caso homozigótico de GDF9 foi descrito em São Paulo [99], irmãs brasileiras consanguíneas homozigóticas para uma variante de NOBOX [100, 102], uma coorte brasileira com rendimento de 12–20% referida pela diretriz de 2024 [11] e o ensaio de enxerto ovárico subcutâneo em São Paulo [159]; as fontes consultadas não descrevem a prevalência da IOP em Portugal nem no Brasil.

9.4. Populações especiais

As sobreviventes de cancro pediátrico constituem o grupo de risco iatrogénico mais importante: em 100 sobreviventes, uma em cada seis tinha IOP (Larsen 2003, segundo o Oxford Desk Reference), e na coorte de St. Jude (921 sobreviventes, idade mediana de 31,7 anos) a IOP associou-se aos alquilantes em dose alta e à radioterapia ovárica em qualquer dose [12, 83]. As mulheres com pré-mutação de FMR1 têm subdiagnóstico e subtratamento documentados [124]. As adolescentes com IOP têm maior risco ósseo por não terem atingido o pico de massa óssea [1]. As pessoas trans e não binárias registadas no sexo feminino ao nascimento estão incluídas nas recomendações do NICE [3].

9.5. Organização dos cuidados, redes europeias e associações

Em França, a IOP é seguida pelo Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance et du Développement (CRMERCD; coordenação pediátrica no Hôpital Robert Debré e centros constitutivos nos hospitais Necker, Saint-Antoine e Pitié-Salpêtrière), em colaboração com os centros de patologias ginecológicas raras e de anomalias do desenvolvimento sexual (DEVGEN), dentro da filière FIRENDO [1, 34, 173]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados com pedido de isenção da comparticipação (ticket modérateur) como afeção fora da lista das doenças de longa duração (ALD «hors liste») e identifica os medicamentos usados fora das condições da autorização [1]. O Plan France Médecine Génomique 2025 dá acesso ao genoma completo após concertação nacional [139]. A rede europeia pertinente é a Endo-ERN, que pretende assegurar cuidados endócrinos ao longo da vida e reduzir as desigualdades de acesso, e que publicou um inquérito sobre o diagnóstico genético das DSD e das doenças da maturação nos seus centros [33, 174]. As associações de doentes, que o PNDS remete para a pesquisa no Orphanet, incluem a The Daisy Network no Reino Unido [1, 12, 35].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. IOP associada à pré-mutação de FMR1 com cinco anos de atraso diagnóstico

Fink e colaboradores publicaram em 2018 o caso de uma mulher observada no Clinical Center dos National Institutes of Health em maio de 2006, aos 20 anos, por «não se sentir ela própria»: afrontamentos, suores noturnos, insónia, crises de choro, tristeza, perda de interesse e sensação de agitação [92]. Aos 18 anos tinha tido uma depressão grave que a obrigou a interromper o primeiro ano da universidade, e desde então fazia um regime psicotrópico complexo [92]. O teste em cascata aos 4 anos tinha revelado uma pré-mutação de FMR1 com 100–110 repetições CGG; o irmão mais velho tinha síndrome do X frágil diagnosticada aos 9 anos, e a mãe e a tia eram portadoras com «menopausa prematura» [92]. A menarca ocorreu aos 11 anos, nunca teve ciclos regulares, tomou contracetivo oral dos 13 aos 16 anos por dismenorreia e menorragia e, entre os 16 e os 18 anos, teve só spotting a cada 3–4 meses; entre os 17 e os 18 anos surgiram suores noturnos, foi-lhe prescrita levotiroxina com T4 livre e TSH normais, e numa avaliação noutro centro foi colocada a hipótese de síndrome de Cushing, por cortisol matinal e cortisol livre urinário elevados e prova de supressão com dexametasona anómala [92].

No internamento, os sinais vitais eram normais, o índice de massa corporal de 28,3 kg/m² e não havia estigmas de Cushing; os cortisóis séricos diurnos e o cortisol livre urinário de 24 horas foram normais [92]. A ecografia transvaginal mostrou endométrio de 2 mm, um ovário esquerdo muito pequeno (1,2 × 1,6 × 1,0 cm) sem folículos visíveis e um ovário direito não identificado com segurança; a FSH era de 46 UI/L, a LH de 26 UI/L e o estradiol de 23,3 pg/mL, todos em níveis menopáusicos; os anticorpos anti-21-hidroxilase, antiperoxidase e antitiroglobulina foram negativos, e a prolactina, a RM hipofisária, a TSH e a T4 livre normais [92]. A consulta de psiquiatria concluiu por perturbação do humor secundária a doença médica, possivelmente IOP [92]. Teve alta com o diagnóstico de FXPOI e iniciou THS com estradiol transdérmico 100 µg/dia e acetato de medroxiprogesterona oral 10 mg/dia nos primeiros 12 dias de cada mês; os psicotrópicos e a levotiroxina foram reduzidos e suspensos, passou a menstruar regularmente e a ansiedade e a depressão resolveram [92]. Casou em agosto de 2012 e concebeu pouco depois, sem intervenção médica e sob THS; interrompeu essa gravidez porque o diagnóstico pré-natal mostrou uma mutação completa de FMR1 no feto; teve depois duas gravidezes espontâneas sob THS, em 2013 e 2016, com o nascimento de duas raparigas saudáveis, apesar de, pouco antes da última conceção, lhe ter sido dada numa clínica de fertilização in vitro uma probabilidade de conceção inferior a 0,1% e a indicação de doação de ovócitos [92].

O caso ilustra quatro pontos do texto: o atraso diagnóstico mesmo com estado de portadora conhecido, oligoamenorreia e FSH elevada (cerca de 5 anos sem THS adequada); os sintomas psiquiátricos e os tratamentos desnecessários que o défice estrogénico pode provocar; a conceção natural possível na FXPOI, que torna necessário discutir contraceção ou diagnóstico pré-natal; e o risco de expansão para mutação completa na descendência materna [15, 92, 124]. O esquema de THS usado (estradiol transdérmico 100 µg/dia com progestativo 12 dias por mês) corresponde às doses fisiológicas recomendadas pela diretriz de 2024 [11]. A revisão que acompanha o caso inclui figuras de outros estudos: a variação da DMO do colo do fémur e da coluna lombar em 3 anos em mulheres com IOP espontânea 46,XX sob estrogénio e progestativo, com ou sem testosterona, comparadas com controlos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6278244/figure/F2/), e as alterações da creatinina sérica, da atividade da renina, da angiotensina II e da aldosterona com THS fisiológica contra contracetivos orais (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6278244/figure/F3/) [92].

10.2. Família com IOP por variantes bialélicas de NOBOX

Sassi e colaboradores descreveram em 2021 uma doente belga, filha de pais não consanguíneos, que recorreu aos 35 anos a uma consulta de fertilidade para doação de ovócitos; aos 17 anos tinha sido diagnosticada com IOP por ausência de desenvolvimento pubertário e amenorreia primária, com FSH de 106 UI/L e estradiol inferior a 12 ng/L, e a laparoscopia mostrara útero pequeno e ovários em fita [100]. A puberdade foi induzida com THS; media 163 cm, tinha índice de massa corporal de 19 kg/m², não tinha dismorfias, e o cariótipo e o array-CGH eram normais; a irmã mais velha tinha o mesmo fenótipo e a mãe teve menopausa aos 51 anos [100]. O exoma em trio identificou heterozigotia composta para NM_001080413.3:c.826C>T, p.(Arg276Ter), herdada do pai, e NM_001080413.3:c.1421del, p.(Gly474AlafsTer76), herdada da mãe, confirmadas por Sanger na irmã; o heredograma está na figura 1 do artigo [100, 115]. Os autores concluíram que as variantes nulas bialélicas de NOBOX causam IOP grave com amenorreia primária e que a haploinsuficiência é tolerada, como sugere a menopausa normal da mãe portadora [100]. O caso mostra a mudança do modelo de herança de NOBOX, de dominante para recessivo, e a importância do estudo familiar antes de uma doação intrafamiliar.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem THS, a IOP reduz a esperança de vida, sobretudo por doença cardiovascular (forte): na coorte prospetiva de 20 555 mulheres, a menopausa antes dos 40 anos associou-se a esperança de vida 2 anos menor do que a menopausa aos 50–54 anos, e a ooforectomia bilateral profilática antes dos 45 anos a mortalidade ainda maior [1, 2]. A THS restaura a função endotelial e mantém a DMO, mas a redução da mortalidade cardiovascular, embora provável, não foi demonstrada na IOP [1]. O prognóstico reprodutivo depende da etiologia: nos genes da meiose e da reparação do DNA é muito desfavorável, nos genes do crescimento folicular pode persistir reserva se o diagnóstico for precoce, e na IOP idiopática há retoma da atividade ovárica em cerca de 23% e gravidez natural em 4–10% [1]. Algumas etiologias genéticas determinam por si o prognóstico vital: a poliendocrinopatia autoimune tipo 1 tem razão de mortalidade padronizada de 11 na Finlândia, as síndromes de MCM9 e de FANCM acrescentam risco oncológico e as ovarioleucodistrofias têm curso neurológico progressivo [16, 20, 23, 63]. A adesão à THS é o principal fator modificável: o abandono por mais de um ano associa-se a perda de DMO, e metade das mulheres com FXPOI é subtratada [122, 124].

11.2. Tabela de vigilância

Os intervalos da THS e da indução pubertária coincidem com os do tratamento (aumento da dose a cada 6–12 meses durante 2–3 anos, progestativo após cerca de 2 anos ou à primeira hemorragia, THS até cerca dos 51 anos) [1, 11].

12. Resumo e Considerações Finais

A insuficiência ovárica prematura é a perda da atividade ovárica antes dos 40 anos, diagnosticada por perturbação menstrual de pelo menos 4 meses com FSH acima de 25 UI/L; a diretriz internacional de 2024 aceita uma única FSH elevada, enquanto o PNDS francês e o NICE mantêm duas determinações [1–3]. A sua frequência situa-se entre 1% e 3,7% das mulheres, e a componente genética é a primeira causa identificável, embora a maioria dos casos continue sem diagnóstico após a investigação atual [1, 25]. A investigação genética tem uma ordem estabelecida: cariótipo com pesquisa de mosaicismo e de material Y, teste específico da pré-mutação de FMR1 (que os painéis e o exoma não detetam) e, se ambos forem normais, painel curado ou exoma em laboratório especializado, com genoma nos casos negativos com suspeita forte [1, 2, 11].

O panorama monogénico mudou nos últimos anos. Os genes da meiose e da reparação do DNA são o grupo mais numeroso, e alguns (MCM8, MCM9, FANCM, STAG3, genes da via de Fanconi) acrescentam risco de tumores de células germinativas, de polipose ou de cancro, com vigilância própria [13, 20, 63]. Genes antes considerados dominantes, como BMP15, GDF9 e NOBOX, causam doença sobretudo quando as duas cópias estão afetadas, e o estudo do UK Biobank mostrou que quase todas as variantes truncantes heterozigóticas dos genes descritos existem em mulheres com vida reprodutiva normal; as variantes missense heterozigóticas devem por isso ser tratadas como de significado incerto ou de risco e não como diagnóstico [17–19, 43]. As formas sindrómicas (BPES, galactosemia, poliendocrinopatia autoimune tipo 1, ovarioleucodistrofias, Perrault, síndromes de instabilidade cromossómica) exigem procurar manifestações noutros órgãos, e a insuficiência suprarrenal autoimune é a complicação a não perder [1, 11].

O tratamento assenta na THS com 17β-estradiol em doses fisiológicas (pelo menos 100 µg/dia transdérmicos ou 2 mg/dia orais segundo a diretriz de 2024; 50–100 µg/dia segundo o PNDS) e progestativo pelo menos 12 dias por mês, mantida até cerca dos 51 anos, com indução pubertária gradual a partir dos 11–12 anos nas raparigas impúberes [1, 11]. Na Europa, este uso fica fora dos termos dos RCM, que se referem à menopausa habitual, enquanto o rótulo americano do estradiol inclui a falência ovárica primária [149, 153]. A adesão à THS, a vigilância óssea, cardiovascular, tiroideia e suprarrenal, o apoio psicológico e a informação sobre a possibilidade de gravidez natural (4–10%) e sobre a doação de ovócitos fazem parte do seguimento [1, 2]. O diagnóstico genético permite prever a reserva residual, orientar a preservação da fertilidade das familiares ainda não afetadas e testar as irmãs antes de uma doação intrafamiliar [1, 16, 157]. As terapias destinadas a restaurar a função ovárica (ativação folicular in vitro, plasma rico em plaquetas, células estaminais, imunomodulação na IOP autoimune) permanecem experimentais, sem demonstração em ensaios controlados de aumento das gravidezes ou dos nados-vivos [160, 167, 168].

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