Infeção Perinatal por VIH e Exposição Fetal aos Antirretrovirais

Infeção adquirida por transmissão vertical do vírus da imunodeficiência humana, hoje evitável em mais de 99% das gestações tratadas, e cujas consequências no recém-nascido e na criança exposta não infetada entram no diagnóstico diferencial das síndromes genéticas e das embriofetopatias medicamentosas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A infeção perinatal pelo vírus da imunodeficiência humana é uma infeção adquirida que figura num manual de doenças genéticas por três razões distintas e complementares. A primeira é que partilha com as embriofetopatias e com várias síndromes genéticas um repertório de sinais que levam a criança à consulta de genética clínica: calcificação intracraniana, microcefalia, falência de crescimento, hepatosplenomegalia e atraso do desenvolvimento. A segunda é que a prevenção da transmissão vertical expõe o feto, durante toda a gestação, a fármacos com potencial teratogénico e com toxicidade mitocondrial demonstrada em modelos experimentais, o que coloca a criança exposta no mesmo campo de avaliação que a exposição fetal ao valproato ou ao álcool. A terceira é que a suscetibilidade do hospedeiro à infeção e ao seu ritmo de progressão depende de variantes germinativas em genes de correcetores de quimiocinas e do complexo principal de histocompatibilidade, com um dos exemplos mais citados de proteção genética frente a um agente infeccioso.

O marco fundador da prevenção é o ensaio 076 do Pediatric AIDS Clinical Trials Group, publicado por Connor e colaboradores em 1994 [5]. Tratou-se de um ensaio aleatorizado e duplamente cego em grávidas entre as 14 e as 34 semanas de gestação, com contagem de linfócitos T CD4 superior a 200 células por milímetro cúbico e sem terapêutica antirretroviral na gravidez em curso. O esquema experimental combinava zidovudina oral materna, 100 mg cinco vezes por dia até ao início do trabalho de parto, zidovudina intravenosa intraparto de 2 mg/kg durante uma hora seguida de perfusão contínua de 1 mg/kg por hora até à clampagem do cordão, e zidovudina oral no recém-nascido, 2 mg/kg a cada seis horas durante seis semanas. Entre abril de 1991 e dezembro de 1993 foram incluídas 477 grávidas; o estado de infeção foi conhecido em 363 recém-nascidos. A proporção de infetados aos 18 meses, estimada pelo método de Kaplan-Meier, foi de 8,3% (intervalo de confiança de 95%: 3,9 a 12,8) no grupo da zidovudina e de 25,5% (18,4 a 32,5) no grupo do placebo, o que corresponde a uma redução relativa do risco de 67,5% (40,7 a 82,1). A hemoglobina ao nascimento era mais baixa nos expostos à zidovudina, mas os valores igualavam-se às 12 semanas de idade.

O efeito desse ensaio foi imediato na prática e na regulamentação. A indicação de prevenção da transmissão materno-fetal foi incorporada no rótulo da zidovudina nos Estados Unidos através de um suplemento de eficácia aprovado em 8 de agosto de 1994, sobre uma autorização original de 19 de março de 1987 [6, 7]. Em Portugal, a mesma indicação consta do resumo das características do medicamento de Retrovir solução oral, autorizado em 8 de abril de 1993 [8].

A década seguinte substituiu a monoterapia pela terapêutica combinada e deslocou o foco do fármaco para a carga viral materna. O Women and Infants Transmission Study, coorte prospetiva norte-americana com 1542 mulheres e partos entre 1990 e 2000, mostrou uma gradação clara: a transmissão foi de 20,0% (16,1 a 23,9) sem qualquer antirretroviral pré-natal, de 10,4% (8,2 a 12,6) com zidovudina em monoterapia, de 3,8% (1,1 a 6,5) com esquemas duplos e de 1,2% (0 a 2,5) com terapêutica combinada de alta eficácia; a transmissão subia de 1,0% com carga viral inferior a 400 cópias/mL para 23,4% acima de 30 000 cópias/mL, com um aumento da probabilidade de 2,4 vezes por cada logaritmo decimal de carga viral no parto [9]. Na coorte perinatal francesa, com 8075 pares mãe-filho entre 2000 e 2011, não houve qualquer transmissão entre 2651 crianças cujas mães iniciaram terapêutica antes da conceção, a mantiveram durante toda a gravidez e tinham carga viral inferior a 50 cópias/mL no parto, com limite superior do intervalo de confiança de 0,1%; a transmissão aumentava progressivamente com o início mais tardio da terapêutica, de 0,2% antes da conceção para 2,2% no terceiro trimestre [10]. No Reino Unido e na Irlanda, a taxa desceu de 2,1% em 2000–2001 para 0,46% (0,21 a 0,86) em 2010–2011 [11].

A nomenclatura acompanhou esta transformação. A designação histórica «transmissão materno-fetal» foi progressivamente substituída por «transmissão vertical» e, nos documentos mais recentes, por «transmissão perinatal e pós-natal», para incluir explicitamente o aleitamento, hoje responsável por mais de metade das novas infeções pediátricas no mundo [12]. A designação «profilaxia do recém-nascido» foi igualmente desdobrada: as diretrizes norte-americanas distinguem profilaxia antirretroviral, administrada a um recém-nascido sem infeção para reduzir o risco de a adquirir, de terapêutica presuntiva, que é um esquema de três fármacos dado a recém-nascidos com risco elevado e que funciona simultaneamente como tratamento precoce de uma infeção ainda não documentada e como profilaxia reforçada [4]. A terminologia europeia mantém a sigla PNP, de profilaxia pós-natal, com duas vias definidas pelo risco [3].

Três acontecimentos recentes definem o estado atual do problema. O primeiro é o reconhecimento de que a supressão virológica materna sustentada reduz o risco de transmissão pelo leite materno a menos de 1%, mas não a zero, o que levou os países de rendimento elevado a passarem de uma recomendação de alimentação exclusiva com fórmula para um modelo de decisão partilhada: Suíça em 2018, Austrália em 2021, Canadá em 2023, Reino Unido em 2025 e Estados Unidos nas atualizações de 2023 a 2026 [3, 4]. O segundo é o sinal de segurança do dolutegravir: uma análise interina do estudo Tsepamo, no Botsuana, descreveu em 2018 e 2019 uma prevalência de defeitos do tubo neural de 0,30% com dolutegravir na conceção contra 0,10% com outros antirretrovirais [13, 14], sinal que a vigilância alargada até 2022, o programa paralelo do Eswatini e os dados de registos norte-americanos não confirmaram, com prevalências de 0,11% e 0,098% sem diferença significativa [3, 15, 16]. O terceiro é a certificação, pela Organização Mundial da Saúde em 18 de dezembro de 2025, da eliminação da transmissão vertical do VIH no Brasil, o primeiro país com mais de cem milhões de habitantes a cumprir os critérios de transmissão inferior a 2% e cobertura superior a 95% de vigilância pré-natal, teste e tratamento [17].

Este artigo trata, assim, de três entidades articuladas. A primeira é a infeção perinatal propriamente dita, com os seus três momentos de aquisição e os determinantes de risco. A segunda é a criança exposta ao VIH e não infetada, população em crescimento rápido e com morbilidade própria. A terceira é a exposição fetal e neonatal aos antirretrovirais, com o seu perfil de teratogenicidade, de toxicidade mitocondrial e de desfechos obstétricos. Cada uma delas tem interesse distinto para a genética clínica, e as três partilham o mesmo conjunto de decisões clínicas no pré-natal, no parto e no primeiro ano de vida.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Natureza do agente e mecanismo de entrada celular

O VIH-1 é um lentivírus de genoma de ARN que exige, para entrar nas células do hospedeiro, a expressão do recetor CD4 e de um correcetor de fusão. As estirpes macrofagotrópicas, designadas R5, usam o CCR5 e, em menor grau, o CCR2; as estirpes adaptadas a linhas de linfócitos T, designadas X4, usam o CXCR4 e o CX3CR1 [18]. A glicoproteína viral gp120 recorre adicionalmente a recetores intermediários, como a DC-SIGN, codificada por CD209, nas células dendríticas, e os sindecanos nas células endoteliais. Os ligandos naturais destes correcetores — CCL5, CCL3, CCL3L1 e CCL4 para o CCR5, e CXCL12 para o CXCR4 — competem com o vírus e podem bloquear a entrada, pelo que variantes nesses ligandos alteram tanto a suscetibilidade à infeção como o ritmo de progressão.

O modelo ex vivo de infeção intraepitelial em vagina humana desenvolvido por Hladik e colaboradores em 2007 mostrou que o vírus penetra simultaneamente em células de Langerhans intraepiteliais e em linfócitos T CD4 positivos: nos linfócitos T a entrada é quase exclusivamente por fusão direta mediada por CD4 e CCR5, com infeção produtiva imediata, enquanto nas células de Langerhans ocorre por endocitose através de múltiplos recetores, com persistência de viriões intactos no citoplasma durante vários dias [18]. Esta diferença explica por que razão a exposição mucosa durante a passagem pelo canal de parto constitui um momento de risco particularmente elevado e por que razão as abordagens de prevenção mucosa têm de atuar em mais do que uma via de entrada.

2.2. Os três momentos da transmissão vertical e os seus determinantes

A transmissão ocorre em três janelas temporais distintas, com mecanismos e pesos relativos diferentes. A transmissão intrauterina resulta da passagem transplacentária do vírus ou de células maternas infetadas e aumenta com a idade gestacional. Há relatos de identificação do vírus em tecido fetal às 8, 15 e 20 semanas, e num estudo de timos fetais do segundo trimestre a reação de polimerase em cadeia detetou VIH-1 em 2 de 100 amostras; o painel norte-americano adota as 20 semanas como limiar gestacional conservador abaixo do qual a transmissão intrauterina é improvável. Um modelo construído a partir do momento de início dos antirretrovirais estimou que 3% das transmissões ocorrem antes das 14 semanas, 17% entre as 14 e as 36 semanas, 50% entre as 36 semanas e o início do trabalho de parto e 30% no período intraparto [4].

A transmissão intraparto é a de maior risco e deriva da exposição do recém-nascido ao sangue e às secreções genitais maternas durante o trabalho de parto e a passagem pelo canal de parto. A transmissão pós-natal ocorre pelo leite materno e, na ausência de terapêutica materna e de profilaxia do lactente, acumula um risco de 15 a 20% ao longo de dois anos de aleitamento [4]. Os mecanismos da transmissão lactacional não estão totalmente esclarecidos: a carga viral plasmática materna correlaciona-se com o ARN viral livre no leite, mas o ADN viral associado a células pode persistir no leite apesar da supressão plasmática, embora possa não ter competência para replicação [4].

O determinante isolado mais importante, nas três janelas, é a carga viral materna. Uma meta-análise citada pelo painel norte-americano estima a transmissão em 0,2% ou menos quando o ARN materno se mantém abaixo de 50 cópias/mL; no Programa Canadiano de Vigilância Perinatal, com 4743 pares mãe-filho entre 1997 e 2020, 0,5% dos recém-nascidos de mães com carga viral entre 50 e menos de 1000 cópias/mL nas quatro semanas anteriores ao parto adquiriram a infeção [4]. A duração da terapêutica eficaz antes do parto e o seu momento de início são determinantes independentes, como mostraram a coorte francesa e as coortes europeias [3, 10].

2.3. Mecanismos da prevenção farmacológica

A terapêutica materna atua por três vias distintas, e compreendê-las explica por que razão nenhum componente isolado é suficiente. A primeira é a redução da carga viral no sangue e nas secreções genitais, que diminui a quantidade de vírus a que o feto e o recém-nascido são expostos. A segunda é a profilaxia pré-exposição do feto: os fármacos administrados à mãe atravessam a placenta e produzem no feto concentrações capazes de inibir a replicação viral no momento de maior exposição, o do parto. Todos os inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa preferidos, bem como o dolutegravir e o raltegravir, têm passagem transplacentária elevada [4]. A terceira é a profilaxia pós-exposição conferida pelos fármacos administrados ao recém-nascido, que protege contra vírus livre ou associado a células que tenha entrado na circulação fetal durante o parto. A demonstração indireta da importância das duas últimas componentes é a eficácia inferior das intervenções limitadas ao intraparto ou a uma dose única neonatal, quando comparadas com esquemas que incluem antirretrovirais pós-natais [4].

Os dados de passagem transplacentária quantificam esta lógica. A zidovudina atravessa rapidamente a placenta, com razões de concentração entre sangue do cordão e plasma materno de cerca de 0,80 e uma razão entre líquido amniótico e plasma materno de 1,5 [4]. Para o dolutegravir, um modelo de perfusão ex vivo mostrou razão fetal/materna média de 0,6 e dois estudos farmacocinéticos in vivo deram razões medianas entre sangue do cordão e plasma materno de 1,21 e 1,25 [4]. A nevirapina em dose única materna atinge no neonato uma concentração eficaz em duas horas, que se mantém até dez dias, propriedade usada quando o recém-nascido não pode receber medicação por via oral [3].

2.4. Genética do hospedeiro: o alelo CCR5Δ32

O gene CCR5 localiza-se em 3p21.31, tem o identificador HGNC:1606 e codifica um recetor acoplado a proteína G para as quimiocinas inflamatórias CCL3, CCL4 e CCL5, expresso em linfócitos T e macrófagos, onde orienta a migração de linfócitos para os locais de infeção. Com o CD4, é o principal correcetor do VIH-1 de tropismo R5 [19]. O alelo nulo mais conhecido é uma deleção de 32 pares de bases que provoca desvio da grelha de leitura e origina um recetor não funcional, incapaz de suportar fusão de membrana ou infeção por estirpes macrofagotrópicas e de tropismo duplo.

A normalização desta variante exige atenção à nomenclatura. O transcrito MANE Select é o NM_001394783.1 e, nesse transcrito, a descrição validada é c.554_585del, com consequência proteica prevista NP_001381712.1:p.(Ser185IlefsTer32); a descrição genómica normalizada em GRCh38 é NC_000003.12:g.46373456_46373487del [20]. O registo correspondente no ClinVar é o VCV000008184.6, que mantém o título NM_001394783.1(CCR5):c.554_585del (p.Ser185fs), associa o identificador rs333 e a referência OMIM 601373.0001, e classifica a variante germinativa como benigna, com critérios fornecidos por um único submissor e sem condição especificada [21]. As coordenadas são chr3:46 373 453–46 373 484 em GRCh38 e chr3:46 414 944–46 414 975 em GRCh37. A literatura mais antiga usa designações diferentes para a mesma deleção: Liu e colaboradores, em 1996, descreveram-na como deleção dos nucleótidos 794 a 825 de uma numeração de ADN complementar própria, correspondente aos codões 175 a 185, com desvio após o aminoácido 174, inclusão de 31 aminoácidos novos e truncatura no codão 206; Ansari-Lari e colaboradores, em 1997, situaram o desvio no codão 185, com perda de 168 aminoácidos e ganho de 31 resíduos no terminal carboxílico [22]. Convém notar que o GeneGuidance e parte da literatura farmacológica continuam a citar o transcrito antigo NM_000579, e que as formas abreviadas «CCR5Δ32» e «CKR5Δ32» são nomenclatura histórica, não descrições HGVS.

A frequência alélica da deleção é de cerca de 0,092 em populações de ascendência europeia e de cerca de 0,10 na população europeia-americana dos Estados Unidos, e foi ausente nas amostras testadas da África ocidental e central e do Japão [19, 22]. Aproximadamente 1% das pessoas de origem europeia ocidental são homozigóticas e cerca de 20% heterozigóticas. O efeito protetor foi estabelecido em 1996 por dois grupos independentes [22, 23] e quantificado por Dean e colaboradores: em seis coortes de SIDA que reuniram 1955 pessoas, os 17 homozigotos para a deleção encontravam-se todos entre os 612 indivíduos expostos e seronegativos e nenhum entre os 1343 infetados; os heterozigotos progrediram mais lentamente para SIDA [19, 24]. A proteção não se estende a vírus que usem o CXCR4. Do ponto de vista do aconselhamento, trata-se de um modificador da história natural da infeção e não de um diagnóstico: não existe doença mendeliana estabelecida para CCR5, o ClinGen não tem asserção de validade gene-doença nem de actionability para este gene, e todas as entradas OMIM associadas são fenótipos de suscetibilidade ou resistência registados entre chaves [19].

2.5. Outros modificadores do hospedeiro e a variante com efeito perinatal

A entrada OMIM 609423 reúne, sob um fenótipo de suscetibilidade e resistência, um conjunto amplo de loci: IL10 em 1q32.1, CXCR1 em 2q35 (progressão lenta), CX3CR1 em 3p22.2 (progressão rápida), CCR2 e CCR5 em 3p21.31, TLR3 em 4q35.1 (resistência), HLA-C em 6p21.33 (virémia), CXCL12 em 10q11.21, IFNG em 12q15 (progressão rápida), CCL3L1 em 17q11.2, CCL2, CCL11 e CCL5 em 17q12 e CD209 em 19p13.2 [18]. O eixo imunogenético é particularmente robusto: os grupos alélicos HLA-B35 e HLA-B53 associam-se a pior prognóstico e cargas virais mais elevadas, enquanto HLA-B57 e HLA-B27 se associam a proteção; a heterozigotia de classe I confere vantagem, e Carrington e colaboradores atribuíram em 1999 a sobrevivência prolongada de 28 a 40% dos doentes caucasianos que evitaram SIDA por dez anos ou mais à heterozigotia completa nos loci de classe I, à ausência dos alelos B35 e Cw04, ou a ambas. Um estudo de associação de genoma completo publicado por Fellay e colaboradores em 2007 identificou polimorfismos que explicam quase 15% da variação interindividual da carga viral no período de equilíbrio assintomático, um deles associado a HLA-B*5701 e outro próximo de HLA-C. Thomas e colaboradores mostraram em 2009, com 1698 doentes de ascendência europeia, que o alelo −35C do promotor de HLA-C é indicador de expressão elevada à superfície celular e se associa a melhor controlo da virémia. Ramsuran e colaboradores, analisando 9763 indivíduos de 21 coortes em 2018, mostraram que níveis mais altos de HLA-A conferem pior controlo, por fornecerem um péptido-sinal que determina a expressão de HLA-E, ligando do recetor inibitório NKG2A das células natural killer [18]. O número de cópias de CCL3L1, que varia por duplicação segmentar em 17q, modula a suscetibilidade não pelo valor absoluto mas por ser inferior à média específica da população, e é mais elevado em africanos (Gonzalez e colaboradores, 2005). A homozigotia para o alelo APOE4 associou-se a progressão acelerada numa coorte europeia e afro-americana (Burt e colaboradores, 2008) [18].

Para o tema deste artigo, a variante mais relevante não é a Δ32 mas a listada como OMIM 601373.0007, intitulada precisamente «aumento da transmissão perinatal do VIH tipo 1». Trata-se de um polimorfismo C para T na posição 59356 do promotor de CCR5 (rs41469351). Kostrikis e colaboradores descreveram em 1999, em lactentes afro-americanos, uma associação entre homozigotia para o alelo 59356T e um risco relativo de 5,9 de transmissão perinatal; a frequência desse alelo era significativamente maior em afro-americanos (21%) do que em populações hispânicas (6%) ou caucasianas (3%), ao passo que as variantes associadas a menor transmissão perinatal, a deleção Δ32 e o alelo 59402G, eram menos comuns em afro-americanos [22]. Esta leitura é indireta, feita através do resumo da entrada OMIM, e o estudo primário não foi lido nesta revisão; não existe recomendação de genotipagem do hospedeiro em qualquer diretriz perinatal consultada, e a determinação do tropismo que condiciona o uso de maraviroc é um teste do vírus e não do genótipo da pessoa [19].

2.6. Fisiopatologia da infeção estabelecida no lactente e do reservatório

Quando a transmissão ocorre, a infeção no lactente distingue-se da do adulto por cargas virais muito elevadas e por progressão mais rápida, com depleção de linfócitos T CD4 num sistema imunitário imaturo. O reservatório viral latente estabelece-se precocemente, mas o seu tamanho depende do momento de início da terapêutica: o tratamento muito precoce e eficaz restringe o reservatório, reduz a variabilidade genética viral e modifica a resposta imune [4]. A consequência prática desta propriedade é dupla. Por um lado, justifica a terapêutica presuntiva imediata nos recém-nascidos de risco elevado. Por outro, levou à investigação de remissão sem terapêutica, cujo resultado mais importante é o do estudo IMPAACT P1115, discutido na secção 7, e cujo caso inaugural é o da criança do Mississípi, descrito na secção 10. A restrição do reservatório pelo tratamento muito precoce pode, paradoxalmente, dificultar o diagnóstico definitivo: num estudo da Cidade do Cabo, o ADN viral total tornou-se indetetável em lactentes tratados muito cedo ao sexto dia, aos três meses e aos quatro meses de vida [4].

A exposição a antirretrovirais acrescenta um mecanismo fisiopatológico próprio. Os inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa inibem, em grau variável segundo a afinidade de cada fármaco, a ADN-polimerase gama mitocondrial, interferindo na replicação do ADN mitocondrial e podendo produzir depleção e disfunção da mitocôndria [4]. Esta ação explica a existência de síndromes de depleção de ADN mitocondrial adquiridas, descritas em adultos tratados com azidotimidina para a infeção por VIH-1 e com fialuridina para a hepatite B, nas quais a miopatia com depleção induzida pela zidovudina reverte com a suspensão do fármaco em modelos animais; está também documentado um lactente com infeção por VIH tratado com zidovudina, didanosina e um inibidor da proteáse que apresentou depleção secundária de ADN mitocondrial com acidose metabólica quase fatal e falência hepática, com redução de 79% do ADN mitocondrial muscular que normalizou após a suspensão da terapêutica [25]. A descrição inaugural de disfunção mitocondrial em crianças expostas e não infetadas foi francesa: Blanche e colaboradores identificaram, em 1999, oito crianças sem infeção por VIH-1 com atividades anormalmente baixas, absolutas ou relativas, dos complexos I, IV ou ambos da cadeia respiratória, meses ou anos após o fim da terapêutica — cinco com sintomas neurológicos tardios, duas das quais faleceram, e três assintomáticas mas com alterações biológicas ou neurológicas graves; quatro tinham sido expostas a zidovudina com lamivudina e quatro a zidovudina isolada, e nenhuma apresentava mutações conhecidas de doença constitucional. Os autores consideraram que os achados apoiavam uma ligação entre disfunção mitocondrial e a administração perinatal de análogos de nucleosídeos, mas recomendaram manter as recomendações então em vigor de monoterapia com zidovudina [26]. Estudos posteriores nos Estados Unidos e na Europa não corroboraram esta observação francesa, e no ensaio PACTG 219/219C foram documentadas pequenas alterações do ADN mitocondrial e das atividades enzimáticas da fosforilação oxidativa em amostras conservadas, de significado clínico desconhecido [4]. A fisiopatologia da criança exposta não infetada é discutida em detalhe na secção 3 e inclui, além deste eixo mitocondrial, perturbações da imunidade celular e da ativação monocitária atribuíveis à exposição intrauterina ao VIH e a um sistema imunitário materno alterado [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Risco de aquisição por janela temporal e por carga viral

O espectro clínico desta condição começa antes de qualquer sinal: começa na probabilidade de a criança ficar ou não infetada. As diretrizes norte-americanas sistematizam essa probabilidade numa tabela de estratificação que define o risco intrauterino e intraparto a partir da carga viral materna em três períodos da gestação [4].

A virémia pode ser documentada em laboratório ou presumida por elementos clínicos, como um diagnóstico novo, uma suspensão da terapêutica antes do parto ou um relato de má adesão durante semanas. A escolha do limiar de 50 cópias/mL para definir risco elevado não decorre de um efeito biológico demonstrado nesse valor exato, mas do raciocínio de que uma virémia de baixo nível pode ser marcador de virémia mais elevada não detetada, e de que convém que qualquer recém-nascido com risco aumentado receba o benefício potencial de uma profilaxia robusta [4]. Uma virémia entre 50 e 200 cópias/mL não confere, pelos dados disponíveis, risco intrauterino elevado, mas associa-se a maior probabilidade de falência virológica materna posterior.

3.2. História natural da infeção não tratada

A história natural da infeção pediátrica de aquisição perinatal, hoje raramente observada em países com vigilância pré-natal eficaz, caracteriza-se por progressão mais rápida do que no adulto. O momento do primeiro resultado virológico positivo distingue duas formas: um resultado positivo até às 48 horas de vida indica infeção intrauterina, com reservatório já estabelecido e progressão habitualmente mais acelerada; um resultado negativo na primeira semana seguido de positividade, numa criança não amamentada, indica infeção intraparto [4]. Na era pré-terapêutica, a pneumonia por Pneumocystis jirovecii, a encefalopatia progressiva e as infeções bacterianas invasivas recorrentes dominavam o quadro dos primeiros meses de vida. A justificação clínica que subsiste desta história natural é a profilaxia com trimetoprim-sulfametoxazol a partir das 4 a 6 semanas de idade em qualquer lactente cujo estado permaneça indeterminado, pela mortalidade e morbilidade elevadas da pneumonia por P. jirovecii na criança infetada [3, 4].

A sobreposição com síndromes genéticas ocorre justamente neste cenário. A calcificação intracraniana é comum, embora não invariável, nas infeções congénitas, e foi descrita após citomegalovírus, rubéola, Zika, toxoplasma, parvovírus, varicela, herpes, vírus da coriomeningite linfocítica e VIH; o diagnóstico é direto quando existe infeção neonatal ativa identificável por serologia ou por reação de polimerase em cadeia, mas torna-se difícil após o período neonatal, e é então o fenótipo radiológico que permite reconhecer entidades genéticas [27].

3.3. A infeção tratada: um quadro quase sem manifestações

Sob terapêutica antirretroviral iniciada precocemente, o espectro clínico da criança infetada aproxima-se da normalidade, com crescimento e desenvolvimento preservados e carga viral indetetável. O caso descrito na secção 10 ilustra esta transformação de forma extrema: a criança manteve crescimento e desenvolvimento normais e percentagem de linfócitos T CD4 dentro ou acima do intervalo normal para a idade em todos os momentos avaliados, mesmo após a interrupção da terapêutica [28]. A distinção entre história natural e doença tratada é, neste artigo, mais marcada do que em qualquer doença genética: o mesmo agente produz, segundo o momento de início do tratamento, uma doença rapidamente progressiva ou um quadro clinicamente silencioso.

3.4. A criança exposta ao VIH e não infetada

A população de crianças expostas e não infetadas cresce à medida que a prevenção se torna eficaz, e tem morbilidade própria. O painel norte-americano é explícito quanto ao estado da evidência: os dados disponíveis não permitem conclusões definitivas sobre se a exposição intrauterina ao VIH e aos antirretrovirais afeta a função imunitária, a morbilidade infecciosa, o crescimento, a saúde cardiometabólica, o neurodesenvolvimento, a função mitocondrial ou o risco de cancro, da infância à idade adulta; os estudos de longo prazo em curso incluem o PACTG Late Outcomes Study e o estudo SMARTT, da coorte PHACS [4].

No plano da mortalidade e da morbilidade global, o risco é maior nas crianças expostas e não infetadas do que nas não expostas, e a diferença é mais pronunciada em países de baixo e médio rendimento do que nos de rendimento elevado. No Botsuana, os preditores mais fortes de mortalidade aos 24 meses foram o estado de exposição e a alimentação com fórmula. Uma meta-análise de estudos que compararam lactentes e crianças expostos e não infetados com lactentes e crianças não expostos encontrou mortalidade por todas as causas superior nos expostos [29]. Numa coorte longitudinal canadiana entre 1988 e 2015, as crianças expostas tiveram taxas de hospitalização superiores ao longo da vida, com risco acrescido nas nascidas pequenas para a idade gestacional e nas de mães com carga viral detetável no parto; em contrapartida, uma coorte zambiana seguida nos primeiros seis meses não encontrou excesso de hospitalização nem de mortalidade [4].

O eixo infeccioso é o mais consistente. Uma meta-análise estimou um aumento de 50% no risco de diarreia e de 70% no risco de pneumonia nos primeiros seis meses de vida, em comparação com crianças não expostas. Estudos no Malawi e na África do Sul descreveram mais infeções respiratórias baixas, embora outros na África do Sul e no Botsuana não tenham documentado excesso de morbilidade infecciosa. A coorte perinatal francesa observou risco aumentado de infeções bacterianas graves por microrganismos encapsulados nos filhos de mulheres com contagens baixas de linfócitos T CD4 próximo do parto. Um estudo retrospetivo espanhol de 195 941 lactentes com 90 dias ou menos, entre 2008 e 2017, encontrou um risco sete vezes superior de infeção por estreptococo do grupo B e vinte e nove vezes superior de meningite por esse agente nas crianças expostas. Nos Estados Unidos e no Canadá, as taxas de hospitalização precoce foram superiores, com possível contributo do vírus sincicial respiratório e do parainfluenza. A fenotipagem imunológica sugere que a exposição intrauterina se associa mais a perturbações das respostas celulares de linfócitos T CD4 e CD8, com disfunção T e respostas vacinais alteradas, do que a defeitos da resposta humoral, e há dados de ativação monocitária aumentada e de respostas pró-inflamatórias com subexpressão de genes da imunidade mediada por neutrófilos [4]. Esta evidência fundamenta a recomendação britânica de assegurar vacinação completa e atempada e de alertar os profissionais de cuidados primários e secundários para a possibilidade de um risco infeccioso aumentado quando avaliam uma criança exposta [3].

Num primeiro período do estudo Tsepamo, entre 2014 e 2016, com 47 027 nascimentos no Botsuana, os desfechos adversos ao nascer foram mais frequentes nos lactentes expostos ao VIH do que nos não expostos, com 39,6% contra 28,9% e risco relativo ajustado de 1,40 (1,36 a 1,44), e o regime de tenofovir disoproxil, emtricitabina e efavirenz desde a conceção associou-se a menos desfechos adversos do que os regimes com nevirapina ou com lopinavir potenciado com ritonavir [30].

No crescimento, o padrão diverge por contexto socioeconómico. Estudos na África do Sul, Zâmbia, Malawi e Uganda, e uma revisão sistemática com análise agregada de 28 estudos entre 1989 e 2022, 25 deles africanos e 23 da era da terapêutica combinada, documentaram pontuações z de peso e de comprimento para a idade persistentemente mais baixas e mais stunting nas crianças expostas; uma hipótese explicativa é a perturbação do eixo da hormona de crescimento, e marcadores elevados de inflamação e de translocação microbiana intestinal associam-se a pior crescimento e a pior neurodesenvolvimento. Um estudo etíope associou a terapêutica materna à conceção a mais stunting, associação que um estudo no Malawi não confirmou; no Quénia, com terapêutica materna universal, as trajetórias de crescimento foram semelhantes às das crianças não expostas. Num grande estudo dinamarquês de crescimento pós-natal até aos cinco anos não houve diferenças de peso após as duas semanas de vida nem de comprimento após os seis meses, em comparação com um grupo emparelhado. O estudo SMARTT, nos Estados Unidos, descreveu peso acima da média em relação à população pediátrica geral, taxas elevadas de obesidade em crianças e adolescentes expostos e, entre os obesos expostos, maior risco de hipertensão sistólica e diastólica do que entre obesos da população geral; uma coorte sul-africana que avaliou composição corporal, metabolismo da glucose, lípidos e pressão arterial aos 5 a 8 anos não detetou diferenças [4].

No neurodesenvolvimento, os resultados são inconclusivos e a heterogeneidade de populações e desenhos complica a interpretação. Vários estudos não encontraram diferenças no desenvolvimento precoce; outros descreveram pior desempenho. Uma revisão de três estudos encontrou maior prevalência de perturbações psiquiátricas, associada a nível socioeconómico, estigma e stress psicossocial. No Quénia, as crianças expostas tiveram pontuações z médias significativamente mais baixas de capacidade cognitiva global, memória de curto prazo e diferida, atenção e velocidade de processamento, mesmo após ajustamento para estado nutricional, segurança alimentar do domicílio e orfandade. Numa coorte sul-africana observou-se desenvolvimento da linguagem comprometido ao longo dos anos pré-escolares e córtices pré-frontais mais espessos; na mesma linha, descreveram-se volumes menores do caudado e da substância cinzenta total nas primeiras semanas de vida, associados a imunossupressão materna. No estudo SMARTT, a exposição intrauterina a efavirenz associou-se a maior risco de microcefalia, e as crianças expostas com microcefalia tiveram pontuações médias mais baixas e maior prevalência de comprometimento do neurodesenvolvimento a um e a cinco anos de idade do que as expostas sem microcefalia; não existe, no entanto, evidência definitiva que associe a exposição intrauterina a antirretrovirais específicos a pior neurodesenvolvimento [4].

Quanto ao risco oncológico, há genotoxicidade transplacentária de análogos de nucleosídeos descrita em macacos e eritrócitos micronucleados identificados em lactentes expostos. A coorte perinatal francesa descreveu 21 cancros entre 15 163 crianças sem infeção expostas a pelo menos um inibidor nucleosídico, com idade mediana de 9,9 anos. Um estudo norte-americano baseado em registos de serviços de saúde estaduais, com 13 617 crianças expostas seguidas por uma mediana de 9,3 anos e um máximo de 20, encontrou um risco limítrofe de tumor cerebral, assente em seis casos, sem aumento do risco de leucemia; a didanosina, hoje não recomendada, foi o fármaco potencialmente associado. Noutro estudo norte-americano, quatro diagnósticos de cancro entre 3087 crianças expostas não diferiram significativamente do número esperado pelas taxas nacionais de referência [4].

3.5. Desfechos da gravidez sob terapêutica antirretroviral

A gravidez afetada por infeção por VIH tem, independentemente dos fármacos, risco aumentado de desfechos neonatais adversos: parto pré-termo antes das 37 semanas, baixo peso ao nascer inferior a 2500 g, recém-nascido pequeno para a idade gestacional com peso abaixo do décimo percentil e natimortalidade. O painel norte-americano alerta para a dificuldade metodológica central: comparar gestações tratadas com gestações não tratadas é inadequado, porque as últimas têm risco aumentado pelo estado de imunossupressão, e comparar gestações tratadas com gestações sem infeção confunde o efeito do fármaco com o efeito do vírus; a abordagem proposta é a de segurança comparativa entre regimes [4].

Nessa comparação entre regimes, a maioria das meta-análises não demonstra associação significativa entre antirretrovirais e parto pré-termo. Uma meta-análise de 61 estudos observacionais, com 409 781 participantes, não encontrou diferença no risco global de parto pré-termo entre mulheres tratadas e não tratadas, mas as tratadas tiveram menos parto pré-termo espontâneo, com risco relativo de 0,46 (0,32 a 0,67). Num estudo da Colúmbia Britânica que excluiu gestações múltiplas e regimes antiquados, as mulheres com infeção por VIH tiveram o dobro do risco de parto pré-termo em relação à população geral, mas as tratadas tiveram menos parto pré-termo espontâneo do que as não tratadas, com um efeito protetor cumulativo por cada semana de terapêutica, e nem o uso pré-concecional nem o uso no primeiro trimestre se associaram a parto pré-termo. A classe dos inibidores da integrase não aumenta o risco; no ensaio VESTED, o parto pré-termo foi mais frequente com efavirenz, tenofovir disoproxil e emtricitabina do que com dolutegravir, tenofovir alafenamida e emtricitabina (12% contra 6%). Os inibidores da protéase, sobretudo potenciados com ritonavir, são a classe mais frequentemente implicada: uma meta-análise de dez estudos estimou uma razão de probabilidades ajustada de 1,32 (1,04 a 1,6) e uma meta-análise em rede de sete ensaios encontrou, para zidovudina, lamivudina e lopinavir/ritonavir em comparação com zidovudina, lamivudina e abacavir, um risco relativo de parto pré-termo espontâneo de 1,81 (1,21 a 2,71). Quando um inibidor da protéase é necessário, o painel recomenda darunavir com ritonavir em vez de lopinavir com ritonavir. Uma meta-análise de 24 estudos observacionais, com 38 293 gestações em 15 países, descreveu maior risco de parto pré-termo quando a terapêutica era iniciada antes da gravidez em comparação com o início durante a gravidez, com risco relativo de 1,16 (1,03 a 1,31), associação atenuada em algumas análises multivariadas; a recomendação é explícita quanto a não suspender nem atrasar a terapêutica para prevenir parto pré-termo [4].

Para o peso ao nascer, os dados são mistos. Uma meta-análise de 12 estudos com 40 495 participantes não encontrou excesso de baixo peso nas mulheres tratadas. Para o recém-nascido pequeno para a idade gestacional, uma meta-análise de cinco estudos com 6818 participantes encontrou risco relativo de 1,38 (1,09 a 1,75) nas tratadas, e os esquemas com inibidores da protéase associaram-se a mais pequenos para a idade gestacional do que os esquemas sem inibidores (risco relativo de 1,24; 1,08 a 1,43) e do que os esquemas com inibidores não nucleosídicos (1,28; 1,09 a 1,51), embora uma revisão sistemática de 28 estudos entre 1997 e 2020 não tenha encontrado associação significativa. A recomendação prática é considerar vigilância reforçada do crescimento fetal no terceiro trimestre, sobretudo com inibidores da protéase potenciados [4]. Quanto à natimortalidade, desfecho raro em contextos de recursos elevados, os esquemas com tenofovir disoproxil associaram-se a risco inferior (risco relativo agregado de 0,6; 0,43 a 0,84) e os inibidores da protéase não mostraram excesso. Os dados sobre doenças hipertensivas da gravidez são limitados e contraditórios, e a orientação é não evitar nem suspender a terapêutica por este motivo [4].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Identificação da exposição: o rastreio é o verdadeiro teste diagnóstico

Nesta condição, o reconhecimento clínico precoce não se faz pela observação de sinais na criança, mas pela identificação do estado serológico materno antes ou durante o parto. Essa inversão é a característica mais importante do raciocínio. A análise de causas realizada após o aumento de transmissões em três centros de referência do Maryland em 2022, depois de um ano sem qualquer infeção, identificou oportunidades perdidas de prevenção: entrada tardia nos cuidados perinatais, dificuldades de adesão materna sobretudo no contexto de consumo de substâncias, e falha no diagnóstico materno em tempo útil [4]. Em Inglaterra, a vigilância reforçada do ISOSS mostrou que dois terços das 156 crianças com infeção de aquisição vertical nascidas entre 2006 e 2021 eram filhas de mulheres cuja infeção não estava diagnosticada antes nem durante o trabalho de parto, por seroconversão durante a gravidez ou o aleitamento, recusa do rastreio ou ausência de vigilância pré-natal; entre as mulheres com diagnóstico conhecido, contribuíram a má adesão, a inscrição tardia nos cuidados e o aleitamento não declarado, e em pelo menos sete casos nenhum fator contributivo foi identificado. Mais de metade das 48 transmissões notificadas desde 2014 ocorreu em filhos de mulheres com problemas concomitantes de proteção de menores, saúde mental, consumo de substâncias ou habitação insegura [3].

As recomendações de rastreio traduzem esta epidemiologia. O teste de VIH é recomendado a todas as pessoas sexualmente ativas e deve fazer parte da consulta pré-concecional; em todas as gravidezes deve ser feito o mais precocemente possível em regime de recusa explícita, isto é, incluído no painel habitual a menos que a pessoa o rejeite; e os parceiros com estado desconhecido devem ser referenciados para teste. A repetição no terceiro trimestre é recomendada quando o teste inicial é negativo e existe risco aumentado de aquisição, o que inclui pessoas seguidas em instituições com incidência igual ou superior a um caso por mil grávidas por ano, residentes em jurisdições com incidência superior a 17 por 100 000 mulheres de 15 a 45 anos, e jurisdições que o exijam por lei. Repete-se também o teste quando surge uma infeção sexualmente transmissível na gravidez, quando há sinais ou sintomas de infeção aguda ou quando a exposição é contínua; se o resultado for negativo, está indicada profilaxia pré-exposição. Alguns clínicos fazem o teste do terceiro trimestre por volta das 28 semanas, em conjunto com o teste da sífilis, para limitar o número de punções e permitir tratamento e profilaxia da sífilis congénita em tempo útil, e alguns repetem ainda um terceiro teste no internamento do parto [4].

4.2. Sinais de alerta e situações de urgência

As situações que exigem decisão em horas, e não em dias, são bem definidas. A primeira é a parturiente com estado serológico não documentado ou com teste negativo no início da gravidez mas risco aumentado e sem repetição no terceiro trimestre: nestes casos deve fazer-se teste combinado antigénio/anticorpo expedito, disponível 24 horas por dia em todas as unidades com maternidade ou unidade de cuidados intensivos neonatais, com resultado em menos de uma hora. Se o resultado for positivo, iniciam-se imediatamente zidovudina intravenosa e, em paralelo, um teste de diferenciação de anticorpos VIH-1/VIH-2 e um ensaio de ARN do VIH-1. Quando se suspeita de infeção aguda ou recente, o ensaio de ARN deve ser pedido no mesmo momento do teste combinado, porque a fase de virémia elevada que precede a seroconversão é precisamente a de maior risco de transmissão [4].

A segunda é a de um resultado positivo obtido no trabalho de parto ou no pós-parto. Nessa situação fazem-se o teste de diferenciação e o ensaio de ARN maternos, obtém-se um teste de amplificação de ácidos nucleicos no recém-nascido e inicia-se de imediato terapêutica presuntiva adequada a um risco elevado. Quando os resultados maternos não estão disponíveis ao nascimento, testa-se o recém-nascido com um teste de anticorpos expedito para identificar a exposição; se for positivo, obtém-se um teste de amplificação no lactente e oferece-se o teste materno padrão o mais rapidamente possível. Se houver intenção de amamentar nesta situação, a recomendação é não amamentar e extrair e conservar o leite até que todos os testes suplementares estejam revistos e negativos [4].

A terceira urgência é o aparecimento de virémia materna durante o aleitamento. Uma carga viral detetável, igual ou superior a 50 cópias/mL, exige suspensão imediata, pelo menos temporária, do aleitamento e início de alimentação de substituição, com repetição da carga viral, avaliação da causa e reforço do aconselhamento de adesão; a maioria dos peritos recomenda suspensão definitiva quando a carga viral atinge 200 cópias/mL ou mais [4]. A orientação britânica é equivalente e acrescenta a solicitação de teste de resistência na amostra de rebound, por ser relevante para o tratamento do lactente caso tenha havido transmissão [3].

A quarta é a identificação de aleitamento não previsto. No protocolo brasileiro, em que o aleitamento é contraindicado, a deteção de prática de aleitamento em qualquer momento do seguimento obriga a suspendê-lo e a solicitar carga viral para o recém-nascido [31].

4.3. Quando suspeitar em contexto de genética clínica

Fora do circuito perinatal, três cenários devem levantar a hipótese. O primeiro é a criança com calcificação intracraniana, microcefalia ou atraso do desenvolvimento em investigação por suspeita de doença genética, em que a história materna é desconhecida ou incompleta. O segundo é a criança em acolhimento familiar ou adotada cujo estado serológico materno é desconhecido: as diretrizes recomendam explicitamente o teste de VIH nestes casos, para identificar exposição perinatal e possível infeção [4]. O terceiro é a criança com infeções bacterianas invasivas recorrentes, candidíase oral persistente ou falência de crescimento, em que o teste adequado à idade é recomendado mesmo sem exposição documentada ou suspeita [4].

Há ainda duas situações de interpretação laboratorial que podem gerar confusão em contexto de genética e de imunologia. A primeira é a seroreversão tardia: anticorpos maternos transferidos pela placenta podem persistir até aos 24 meses de idade, e num estudo 14% das crianças expostas e não infetadas seroreverteram após os 18 meses, pelo que um teste de anticorpos positivo nesta idade exige um teste de amplificação de ácidos nucleicos para excluir ou confirmar a infeção [4]. A segunda é a possibilidade de resultados falsamente positivos em testes de amplificação após terapia com células T com recetor de antigénio quimérico e após terapia génica com vetores lentivirais, utilizada por exemplo na imunodeficiência combinada grave: os vetores gama-retrovirais e lentivirais podem interferir com as regiões de repetição terminal longa amplificadas, e os laboratórios devem dispor de plataformas alternativas para esta população [4].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional para o VIH em cartão de sangue seco. O equivalente funcional é o teste de amplificação de ácidos nucleicos em todos os recém-nascidos com exposição perinatal conhecida, discutido na secção 5. No mesmo contexto, as diretrizes norte-americanas acrescentaram em 2025 o rastreio de citomegalovírus congénito nos primeiros 21 dias de vida por reação de polimerase em cadeia na urina ou na saliva em todos os lactentes expostos ao VIH, porque a prevalência de citomegalovírus congénito é superior nesta população à da população geral e o diagnóstico precoce permite intervenção antiviral com ganciclovir ou valganciclovir, com benefício sobre a surdez neurossensorial; em alguns estados norte-americanos existe rastreio universal em sangue seco, usado como complemento dos testes na urina e na saliva enquanto aguarda validação adicional [4].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípio de base: testes virológicos abaixo dos 18 meses

Em lactentes e crianças com menos de 18 meses e exposição perinatal, o diagnóstico exige testes que detetem diretamente o vírus: ensaios quantitativos de ARN, ensaios qualitativos de ARN de VIH-1/VIH-2 aprovados pela autoridade reguladora norte-americana, ou testes qualitativos de ADN. Os testes de anticorpos e os ensaios combinados de antigénio e anticorpo não devem ser usados para diagnóstico nesta faixa de idade, porque os anticorpos maternos transferidos pela placenta produzem resultados positivos que não indicam infeção da criança. Os ensaios de ARN plasmático e os de ADN associado a células são, em geral, igualmente recomendados [4]. A única utilização legítima de um teste de anticorpos ou combinado num lactente desta idade é documentar a exposição quando a mãe não está disponível para teste, por exemplo numa criança abandonada, uso que é explicitamente extra-rótulo [4].

5.2. Calendário de testes recomendado

O calendário norte-americano, revisto em 25 de junho de 2026, define testes de amplificação ao nascimento, aos 14 a 21 dias, a um a dois meses e aos quatro a seis meses de idade, com um teste adicional dois a seis semanas após a suspensão dos antirretrovirais quando foi usada terapêutica presuntiva. O teste ao nascimento deve em geral ser feito em todos os lactentes com exposição perinatal, mas não é necessário nos de risco baixo que não vão ser amamentados; faz-se, ainda assim, nos de risco baixo quando há intenção de amamentar ou preocupação com perda de seguimento, porque fornece uma referência inicial caso surja depois um resultado positivo. As amostras devem ser obtidas antes ou imediatamente após o início dos antirretrovirais, sem que isso atrase a profilaxia ou a terapêutica presuntiva, e nunca em sangue do cordão, pelo risco de contaminação com sangue materno [4].

Para lactentes amamentados, o calendário mantém os mesmos pontos e acrescenta um teste aos dois a três meses quando o intervalo entre o teste de um a dois meses e o de quatro a seis meses excede três meses, testes com periodicidade mínima trimestral durante todo o aleitamento, e dois testes após a cessação: um às quatro a seis semanas e outro aos três meses, independentemente da idade em que o aleitamento terminar. Quando houve profilaxia prolongada durante o aleitamento, a exclusão exige dois testes negativos obtidos pelo menos duas a seis semanas após a suspensão dos fármacos e três meses após o fim do aleitamento. O último teste deve ser feito três meses após a cessação do aleitamento e pelo menos duas semanas após o fim da profilaxia [4].

A orientação britânica define calendários distintos para as três situações e é mais detalhada quanto ao tipo de ensaio. Nos lactentes de risco elevado recomenda ARN e ADN nas primeiras 24 horas, antes da alta, repetição de ARN e ADN às duas semanas, e ARN (ou ADN) às seis e às doze semanas, com teste de anticorpos aos 24 meses para documentar a seroreversão. Nos de risco baixo não amamentados, um único tipo de ensaio basta em cada momento: nas primeiras 24 horas, às quatro a seis semanas (pelo menos duas semanas após o fim da profilaxia) e às dez a doze semanas, com anticorpos aos 24 meses. Nos de risco baixo amamentados, recomenda teste nas primeiras 24 horas, teste mensal de ARN durante todo o aleitamento — intervalo que, por decisão partilhada e desde que a carga viral materna seja monitorizada mensalmente, pode ser estendido a um máximo de dois meses —, e testes às quatro e às oito semanas após a cessação, com anticorpos aos 24 meses ou, se for mais tarde, pelo menos oito semanas após o fim do aleitamento [3].

5.3. Sensibilidade, especificidade e limites dos testes

A sensibilidade dos ensaios virológicos depende criticamente do momento e da exposição a fármacos. Os ensaios de ARN identificam entre 25% e 58% dos lactentes infetados do nascimento ao fim da primeira semana de vida, 89% ao mês e 90% a 100% aos dois a três meses, com especificidade de 100% ao nascimento e aos 1, 3 e 6 meses. Os ensaios de ADN por reação de polimerase em cadeia identificam 20% a 55% na primeira semana, mais de 90% às duas a quatro semanas e 100% aos três e aos seis meses, com especificidade de 99,8% ao nascimento e de 100% nos momentos seguintes [4]. Esta diferença entre os primeiros dias e as semanas seguintes é intrínseca: um teste ao nascimento deteta a infeção adquirida in utero mas não a adquirida no parto ou imediatamente antes.

Há quatro limitações que convém explicitar no relatório e na comunicação à família. A primeira é que um resultado negativo nos primeiros dias não exclui infeção, pelas razões acima. A segunda é que a terapêutica antirretroviral, quer a materna por via transplacentária quer a administrada ao lactente, reduz a sensibilidade dos ensaios: em 47 lactentes com ADN negativo ao nascimento, 68% foram identificados às quatro a seis semanas, durante a profilaxia, e todos aos três meses; e num estudo da Cidade do Cabo, em lactentes com tratamento muito precoce, o ADN tornou-se indetetável em alguns casos ao sexto dia, aos três meses e aos quatro meses, o que pode complicar o diagnóstico definitivo [4]. A terceira é que os ensaios de ADN são frequentemente desenvolvidos internamente nos laboratórios, pelo que a sua sensibilidade e especificidade podem diferir dos ensaios comerciais aprovados; a orientação britânica exige que, quando se usa ADN, se obtenha sempre uma amostra materna para amplificação com, ou antes, da primeira amostra do lactente, para confirmar que os iniciadores detetam o vírus materno, e que se mude de conjunto de iniciadores ou de ensaio se não o detetarem [3]. A quarta é volumétrica: os ensaios de ARN exigem tipicamente 1 mL de plasma e têm tempo de resposta mais curto, enquanto os de ADN podem ser feitos em amostras menores mas demoram mais; a diluição de amostras pediátricas de volume insuficiente eleva o limite inferior de deteção e reduz a sensibilidade do ensaio [3].

A questão dos subtipos foi resolvida. Os primeiros ensaios foram desenvolvidos com o subtipo B do grupo M, predominante nos Estados Unidos, mas os ensaios atuais detetam todos os subtipos do VIH-1, amplificando geralmente mais do que uma região conservada do genoma; a atualização de 25 de junho de 2026 retirou das diretrizes todas as recomendações e todo o texto sobre o VIH-1 de subtipo não B, por já não constituir preocupação diagnóstica. Se o quadro sugerir infeção mas os testes virológicos não amplificarem, está indicado testar VIH-2 e, se este também for negativo, considerar uma variante nova que não amplifica, com discussão com um especialista [4].

5.4. Critérios de confirmação e de exclusão

A confirmação de infeção em menores de 18 meses baseia-se em resultados positivos de testes virológicos em duas amostras de sangue distintas, porque ocorrem falsos positivos tanto com ensaios de ARN como de ADN; a amostra confirmatória deve ser obtida antes de iniciar a terapêutica, mas a terapêutica não espera pelo resultado, dada a baixa probabilidade de um falso positivo e o benefício do tratamento imediato [4].

A exclusão tem dois níveis. A exclusão presuntiva, numa criança não amamentada, admite-se com dois ou mais testes virológicos negativos, um obtido com duas semanas ou mais de idade e outro com quatro semanas ou mais; ou com um teste virológico negativo às oito semanas ou mais, obtido pelo menos duas semanas após a suspensão de profilaxia múltipla ou de terapêutica presuntiva; ou com um teste de anticorpos negativo aos seis meses ou mais. A exclusão definitiva exige dois ou mais testes virológicos negativos, com um obtido com um mês ou mais de idade e pelo menos duas a seis semanas após a suspensão dos antirretrovirais, e outro com quatro meses ou mais; em alternativa, dois testes de anticorpos negativos em amostras distintas obtidas aos seis meses ou mais. Em ambos os níveis exige-se ausência de qualquer outra evidência laboratorial ou clínica de infeção e ausência de aleitamento. Uma vez cumpridos os critérios de exclusão definitiva, e não havendo exposição conhecida ou suspeita após o nascimento, não são necessários mais testes de qualquer tipo por rotina [4]. Mesmo assim, a orientação britânica mantém o teste de anticorpos aos 24 meses, porque raramente ocorre infeção pós-natal tardia — por aleitamento, por alimentos pré-mastigados por um cuidador infetado, ou por exposição intrafamiliar ou desconhecida — mesmo quando todos os testes virológicos precoces foram negativos [3].

Um aspeto prático do calendário é que a exclusão presuntiva permite suspender ou evitar a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Com seguimento adequado, a maioria dos lactentes com exposição perinatal não necessita de trimetoprim-sulfametoxazol, porque a infeção pode ser presuntivamente excluída até ao fim do esquema antirretroviral pós-natal [4].

5.5. Diagnóstico do VIH-2

O VIH-2 é endémico em Angola, Moçambique e numa extensa lista de países da África Ocidental — Benim, Burkina Faso, Cabo Verde, Gâmbia, Gana, Guiné, Guiné-Bissau, Costa do Marfim, Libéria, Mali, Mauritânia, Níger, Nigéria, São Tomé, Senegal, Serra Leoa e Togo — e em partes da Índia, e está bem documentado em França e em Portugal, países com populações migrantes numerosas dessas regiões. Nos Estados Unidos é raro: entre 2010 e 2017, mais de 99,9% das infeções identificadas foram classificadas como VIH-1 e os diagnósticos de VIH-2, isolados ou em coinfeção, mantiveram-se abaixo de 0,03% [4]. A relevância clínica é dupla: o VIH-2 é intrinsecamente resistente aos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e a vários outros fármacos desenvolvidos para o VIH-1, e a carga viral do VIH-2 só é mensurável em laboratórios de referência, nos Estados Unidos a Universidade de Washington e o departamento de saúde do estado de Nova Iorque [4].

Deve suspeitar-se de VIH-2 quando a infeção se associa a uma área endémica ou quando o padrão laboratorial é sugestivo, isto é, imunoensaio inicial de VIH-1/2 positivo com carga viral de VIH-1 no limite de deteção ou abaixo dele, na ausência de tratamento. A recomendação é usar um imunoensaio de diferenciação de anticorpos VIH-1/VIH-2 como teste suplementar. No lactente exposto a VIH-2 conhecido ou suspeito, os testes de ADN específicos de VIH-2 ou os ensaios qualitativos de ARN de VIH-1/VIH-2 devem ser realizados nos mesmos momentos usados para o VIH-1; o teste de ADN de VIH-2 não é comercial e tem de ser organizado através do programa de vigilância do departamento de saúde estadual ou local, ou dos centros de controlo de doenças. As crianças com VIH-2 podem ter testes de amplificação falsamente negativos com imunoensaio persistentemente positivo [4]. A orientação britânica acrescenta que as amostras devem ser enviadas para um laboratório que forneça rotineiramente teste de VIH-2 [3].

5.6. Algoritmo prático no recém-nascido exposto

O algoritmo pode resumir-se em cinco passos. Primeiro, classificar o risco pela carga viral materna nos três períodos definidos na secção 3 e por elementos clínicos de adesão. Segundo, obter sangue do lactente — nunca do cordão — para teste de amplificação antes ou imediatamente após a primeira dose de antirretroviral, com exceção dos lactentes de risco baixo não amamentados, nos quais o teste ao nascimento é dispensável. Terceiro, iniciar o esquema antirretroviral adequado ao risco nas primeiras seis horas de vida, segundo a orientação norte-americana, ou nas primeiras quatro horas, segundo a britânica, sem esperar por resultados. Quarto, usar o resultado do teste ao nascimento para decidir a desescalada: um resultado negativo exclui infeção intrauterina e permite reduzir um esquema triplo a zidovudina isolada em lactentes selecionados. Quinto, seguir o calendário de testes correspondente ao risco e ao modo de alimentação até cumprir os critérios de exclusão definitiva, ou iniciar terapêutica se um teste for positivo [3, 4].

5.7. Conteúdo do relatório e questões de aconselhamento genético

O relatório de um teste de amplificação deve identificar o tipo de ensaio (ARN quantitativo, ARN qualitativo ou ADN), o limite de deteção aplicado, o momento de colheita em relação ao nascimento e aos antirretrovirais, e a natureza da amostra, excluindo explicitamente sangue do cordão. Quando se recorre a um ensaio de ADN desenvolvido internamente, deve constar a confirmação de que os iniciadores amplificam o vírus materno [3]. Nos casos em que se faz genotipagem do hospedeiro — situação não recomendada por qualquer diretriz perinatal, mas que surge em contexto de investigação ou de estudos de reservatório — o relatório deve usar nomenclatura HGVS com transcrito e versão, por exemplo NM_001394783.1:c.554_585del p.(Ser185IlefsTer32) para a deleção Δ32, e classificar a variante segundo a sua natureza de alelo de resistência, não de variante patogénica [20, 21].

O diagnóstico pré-natal invasivo não tem papel no diagnóstico da infeção fetal: a amostragem invasiva necessária para documentar infeção intrauterina acarreta risco que não é eticamente justificável, e é essa impossibilidade que explica a imprecisão das estimativas de risco por idade gestacional [4]. A orientação britânica inclui uma secção sobre teste pré-natal invasivo no contexto obstétrico habitual, isto é, para indicações genéticas, e a posição geral é que o rastreio e o diagnóstico pré-natal de aneuploidias e de doenças genéticas seguem as mesmas regras das gestações não afetadas, com a condição de supressão virológica materna [3]. O diagnóstico genético pré-implantação não se aplica a esta condição, que não é hereditária.

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial desta condição tem duas direções opostas, e ambas interessam à genética clínica. A primeira pergunta se um quadro atribuído a infeção congénita pode ser, na verdade, uma doença genética. A segunda pergunta se achados de uma criança em investigação genética podem ser explicados por infeção perinatal por VIH ou pela exposição a antirretrovirais. A tabela seguinte reúne as entidades mais relevantes nas duas direções.

Em prosa, três diferenciais merecem desenvolvimento. O primeiro é o da calcificação intracraniana. Distinguir infeção congénita de doença genética pode ser difícil, porque a calcificação intracraniana é comum nas infeções congénitas sem ser obrigatória, e porque várias doenças genéticas a produzem. Quando existe infeção neonatal ativa com identificação do agente por serologia ou reação de polimerase em cadeia, o diagnóstico é imediato; após o período neonatal, o diagnóstico torna-se mais difícil e é a análise cuidadosa do fenótipo radiológico que permite reconhecer entidades específicas. A designação histórica de síndrome pseudo-TORCH, hoje síndrome de Aicardi-Goutières, nasceu precisamente desta semelhança, e a leucoencefalopatia quística por variantes em RNASET2 imita de forma particularmente próxima a infeção congénita por citomegalovírus [27].

O segundo é o das síndromes de depleção de ADN mitocondrial. Existem formas genéticas, por variantes em genes nucleares que participam na replicação e reparação do ADN mitocondrial, e formas adquiridas por inibição farmacológica da ADN-polimerase gama. As formas adquiridas foram descritas em adultos tratados com azidotimidina para a infeção por VIH-1 e com fialuridina para a hepatite B; em animais, a miopatia com depleção induzida pela zidovudina reverte com a suspensão do fármaco. A toxicidade pela zidovudina assemelha-se mais às formas não hepáticas, de predomínio encefalomiopático, e a da fialuridina às formas hepáticas. Está documentado um lactente com infeção por VIH tratado com zidovudina, didanosina e um inibidor da protéase que desenvolveu depleção secundária com acidose metabólica quase fatal e falência hepática, com redução de 79% do ADN mitocondrial muscular que normalizou após a suspensão da terapêutica antiviral [25]. A reversibilidade com a suspensão do fármaco é, assim, o elemento discriminante mais útil, embora a causalidade seja difícil de estabelecer quando coexistem outras doenças.

O terceiro é o dos defeitos do tubo neural numa criança exposta ao dolutegravir. Aqui o raciocínio tem de ser epidemiológico e não dismorfológico, porque o defeito é indistinguível de um defeito de causa multifatorial. A prevalência de base na população geral é de 0,5 a 1 caso por mil nados-vivos, ou 0,05% a 0,1% [15], e no Brasil é estimada em cerca de 0,06% [31]. Os dados de vigilância alargada, discutidos na secção 7, não mostram diferença entre a exposição ao dolutegravir na conceção e outros regimes. Numa criança concreta, a exposição ao dolutegravir não é explicação suficiente e a avaliação deve seguir o protocolo habitual de um defeito do tubo neural, com atenção ao prognóstico: no seguimento das crianças com defeitos do tubo neural identificadas no estudo Tsepamo entre agosto de 2014 e maio de 2023, 178 de 261 441 partos (0,068%) tiveram um defeito, 99 delas (55,6%) nasceram mortas ou morreram antes da alta e, entre as 79 vivas à alta com seguimento a uma idade mediana de cinco anos, 20 faleceram, correspondendo a 42% de mortalidade nesse grupo e a 67% no total; trinta desenvolveram hidrocefalia, 26 das quais com derivação e 14 com complicações da derivação, e das 28 crianças vivas no seguimento 20 (71%) viviam com incapacidade física significativa e 10 (36%) com incapacidade intelectual ou do desenvolvimento [32]. A avaliação deve incluir a história de suplementação com ácido fólico, que é um modificador conhecido do risco e que em modelo murino determinou a presença ou ausência de exencefalia induzida por dolutegravir [33].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e arquitetura da prevenção

A prevenção da transmissão vertical assenta em três componentes que atuam em momentos diferentes e cuja soma determina o resultado: terapêutica antirretroviral materna iniciada o mais cedo possível e idealmente antes da conceção, para suprimir a carga viral e fornecer profilaxia pré-exposição ao feto; intervenções intraparto, que incluem zidovudina intravenosa e, em situações definidas, cesariana programada; e profilaxia ou terapêutica presuntiva no recém-nascido, com duração e número de fármacos determinados pelo risco. A terapêutica deve ser iniciada em todas as gravidezes, independentemente da carga viral e da contagem de linfócitos T CD4, e qualquer apoio necessário deve ser dado para alcançar e manter supressão indetetável antes da conceção, durante a gravidez, no pós-parto e depois [4].

7.2. Terapêutica antirretroviral na gravidez

Quando a gravidez ocorre numa pessoa já sob um esquema totalmente supressor, a regra é continuar o esquema, salvo se contiver um fármaco não recomendado em adultos não grávidos ou se existirem preocupações de segurança ou de eficácia inferior na gravidez. Mudanças de esquema devem, idealmente, ser feitas antes de tentar conceber, de modo a que a supressão esteja estabelecida à conceção [4].

Nas pessoas sem terapêutica prévia, os esqueletos de dois inibidores nucleosídicos preferidos são tenofovir alafenamida com emtricitabina (ou com lamivudina) e tenofovir disoproxil com emtricitabina (ou com lamivudina); ambos permitem uma toma diária, existem em combinação de dose fixa, têm atividade contra o vírus da hepatite B e não exigem ajuste de dose na gravidez. Combinado com dolutegravir, o tenofovir alafenamida associou-se a menos desfechos adversos ao nascer e a menor risco de ganho ponderal insuficiente do que o tenofovir disoproxil, mas também a mais obesidade emergente em mulheres adultas não grávidas; o tenofovir disoproxil tem toxicidade renal potencial e exige prudência na insuficiência renal [4].

Como fármacos de ancoragem preferidos estão duas opções da classe dos inibidores da transferência de cadeia da integrase. A combinação de dose fixa de bictegravir com tenofovir alafenamida e emtricitabina passou a esquema preferido na atualização de 12 de junho de 2025: as concentrações de bictegravir são mais baixas no segundo e terceiro trimestres do que fora da gravidez e descem mais do que as do dolutegravir no fim da gestação, mas mantêm-se acima da concentração eficaz para 95% ajustada à ligação proteica. O dolutegravir associado a um esqueleto preferido é a outra opção, com a vantagem de descer rapidamente a carga viral em apresentações tardias e de ter, em adultos não grávidos, menos resistência emergente da classe do que o raltegravir. Nenhuma destas duas opções é preferida quando existe história de exposição a cabotegravir injetável de ação prolongada como profilaxia pré-exposição, pelo risco de mutações de resistência à classe, a menos que uma genotipagem demonstre ausência dessas mutações; nessa situação o esquema preferido é darunavir potenciado com ritonavir [4].

Entre os esquemas alternativos, a atualização de 31 de março de 2026 classificou dolutegravir com lamivudina como alternativa na gravidez, com quatro condições cumulativas: ausência de exposição prévia a cabotegravir de ação prolongada como profilaxia, carga viral igual ou inferior a 500 000 cópias/mL, ausência de coinfeção pelo vírus da hepatite B e suscetibilidade confirmada à lamivudina em teste de resistência atual ou histórico; esta combinação não é recomendada na infeção aguda ou recente, em que a carga viral é frequentemente superior a 500 000 cópias/mL e o início rápido é crítico. São igualmente alternativas dolutegravir com abacavir e lamivudina, que exige teste de HLA-B5701 prévio, raltegravir 400 mg duas vezes por dia com um esqueleto preferido, atazanavir ou darunavir potenciados com ritonavir, os esqueletos abacavir com lamivudina e zidovudina com lamivudina, e os esquemas com efavirenz. O abacavir desceu de preferido a alternativo em 2025, pela necessidade de teste de HLA-B5701 antes de iniciar e por preocupações de segurança cardiovascular, e não tem atividade contra o vírus da hepatite B [4].

A posição europeia da versão 13.0 das diretrizes da European AIDS Clinical Society, revista em 2025, é próxima: para pessoas grávidas sem terapêutica prévia, os regimes iniciais recomendados passaram a incluir tenofovir alafenamida com emtricitabina e bictegravir numa toma diária, além de tenofovir disoproxil ou tenofovir alafenamida com lamivudina ou emtricitabina associados a dolutegravir, e das mesmas associações com darunavir potenciado com ritonavir 600/100 mg duas vezes por dia, que já eram opções preferidas [34]. Em Portugal não existe uma diretriz nacional distinta consultada nesta revisão; a prática segue as recomendações europeias.

O protocolo brasileiro define como esquema preferencial de início na gestante a associação de tenofovir disoproxil, lamivudina e dolutegravir, com a particularidade de, na versão aprovada pela Portaria SCTIE/MS n.º 55 de 11 de novembro de 2020, o dolutegravir só ser iniciado após as 12 semanas de gestação e constar como contraindicado no primeiro trimestre; os esquemas alternativos são tenofovir com lamivudina associados a efavirenz (exigindo demonstração de sensibilidade em genotipagem pré-tratamento, e podendo iniciar-se no primeiro trimestre), a atazanavir com ritonavir (preferencial quando é necessário iniciar no primeiro trimestre), a darunavir com ritonavir, ou a raltegravir (preferencial na apresentadora tardia do terceiro trimestre). Na contraindicação ao tenofovir usa-se zidovudina e, se ambos estiverem contraindicados, abacavir com teste de HLA-B*5701 negativo. Para a gestante que engravida já sob dolutegravir, o próprio protocolo pondera que o defeito de fecho do tubo neural é um evento raro, com prevalência de cerca de 0,06% na população geral brasileira, que o risco adicional atribuível ao dolutegravir é pequeno e que o fecho do tubo neural se conclui até à oitava semana, pelo que a apresentação após esse período torna irrelevante a alteração do esquema [31]. Esta restrição do primeiro trimestre refletia a evidência disponível em 2020; a vigilância alargada publicada depois não a sustenta, e nem as diretrizes norte-americanas nem as britânicas a mantêm. A edição revista de 2022 do protocolo brasileiro não foi consultada nesta revisão.

7.3. Monitorização laboratorial na gravidez

A carga viral deve ser monitorizada com mais frequência do que fora da gravidez, porque a supressão rápida e sustentada até ao parto é o determinante central da prevenção. O esquema norte-americano prevê determinação na primeira consulta, com revisão de valores anteriores, duas a quatro semanas após iniciar ou mudar a terapêutica, mensalmente até ser indetetável e, depois, pelo menos a cada três meses; e uma determinação por volta das 36 semanas, ou nas quatro semanas anteriores ao parto previsto, que informa a decisão sobre via de parto, sobre a necessidade de zidovudina intravenosa e sobre a gestão do recém-nascido. Com adesão e sem mutações de resistência, a supressão alcança-se habitualmente em três a doze semanas com os esquemas preferidos, mais rapidamente com inibidores da integrase; cargas virais iniciais mais elevadas e contagens de linfócitos T CD4 mais baixas exigem mais tempo. Recomenda-se monitorização mais frequente quando há preocupações de adesão, sobretudo no início da gravidez, e nos esquemas com rilpivirina, elvitegravir potenciado com cobicistat, atazanavir ou darunavir [4]. A versão europeia 13.0 especifica a frequência em função da carga viral pré-gravidez: a cada trimestre e às 36 semanas se houver supressão duradoura sem problemas de adesão; a cada dois meses e às 36 semanas nos restantes casos; e a cada duas semanas até ser inferior a 50 cópias/mL, e depois às 36 semanas, se a supressão não tiver sido alcançada até ao terceiro trimestre [34].

A contagem de linfócitos T CD4 é determinada na primeira consulta, com revisão de valores anteriores. Em pessoas sob terapêutica há dois anos ou mais, com supressão consistente e contagens mantidas em 300 células por milímetro cúbico ou acima, adesão e boa tolerância, não é necessário repetir a contagem nessa gravidez. Com menos de dois anos de terapêutica e contagens inferiores a 300, adesão inconsistente ou carga viral detetável, repete-se a cada três meses; com menos de dois anos de terapêutica e contagens de 300 ou mais, a cada seis meses. Existe uma descida fisiológica da contagem durante a gravidez, que deve ser tida em conta na interpretação [4].

O teste de resistência genotípica, e se indicado fenotípica, deve ser revisto em conjunto com a história de antirretrovirais e realizado quando a carga viral está acima do limiar técnico, habitualmente mais de 500 a 1000 cópias/mL, embora alguns laboratórios consigam com valores acima de 200 cópias/mL. Faz-se antes de iniciar terapêutica em quem nunca tomou antirretrovirais e nunca foi testado, antes de iniciar em quem já tomou antirretrovirais, incluindo profilaxia pré-exposição, e antes de modificar o esquema por falência virológica ou resposta insuficiente. A terapêutica é iniciada sem esperar pelo resultado e modificada depois, se necessário. A monitorização laboratorial da toxicidade dos fármacos baseia-se no perfil conhecido de cada fármaco em uso, e o rastreio de diabetes gestacional segue o protocolo habitual [4].

Nesta avaliação inicial entram ainda duas coinfeções com implicações diretas para o recém-nascido. Para a hepatite B, o antigénio de superfície deve ser testado em todas as gravidezes, com painel triplo — antigénio de superfície, anticorpo anti-core e anticorpo anti-superfície — nas pessoas sem rastreio triplo documentado depois dos 18 anos que demonstre imunidade vacinal ou infeção; não é aceitável usar lamivudina ou emtricitabina como único fármaco com atividade contra a hepatite B, pelo risco de resistência, e o esquema deve manter fármacos ativos contra a hepatite B antes, durante e depois da gravidez; a presença isolada de anticorpo anti-core justifica considerar a pesquisa de ADN do vírus, com ajuste do esquema para dois fármacos ativos se for positiva, e muitos peritos tratam o recém-nascido como potencialmente exposto, administrando vacina e imunoglobulina nas primeiras 12 horas de vida. Para a hepatite C, o rastreio por anticorpos é recomendado em cada gravidez e o lactente exposto deve fazer pesquisa de ARN do vírus entre os dois e os seis meses de idade [4].

7.4. Cuidados intraparto e via de parto

A decisão intraparto depende da carga viral medida por volta das 36 semanas ou nas quatro semanas anteriores ao parto. O esquema antirretroviral materno deve ser mantido no horário durante o trabalho de parto e antes de uma cesariana programada; os comprimidos podem ser tomados com pequenas quantidades de água no período pré-operatório e, quando a absorção exige alimento, com suplementos dietéticos líquidos, após acordo com o anestesiologista. Se o esquema tiver de ser interrompido temporariamente, por menos de 24 horas, todos os fármacos devem ser parados e reiniciados em simultâneo, para minimizar o risco de resistência [4].

A zidovudina intravenosa intraparto está recomendada quando a carga viral é superior a 1000 cópias/mL, quando é desconhecida, quando há má adesão conhecida ou suspeita desde a última determinação, ou quando o teste expedito no parto é positivo. Inicia-se à admissão em trabalho de parto ou pelo menos três horas antes de uma cesariana programada, com dose de carga de 2 mg/kg durante uma hora seguida de perfusão contínua de 1 mg/kg por hora durante pelo menos duas horas, num mínimo total de três horas, até à clampagem do cordão, sem dose máxima definida na fonte. Não é necessária quando se cumprem três condições: terapêutica em curso, carga viral inferior a 50 cópias/mL nas quatro semanas anteriores ao parto e adesão alcançada. Pode ser considerada com cargas virais entre 50 e 1000 cópias/mL, decisão caso a caso que tem em conta a adesão recente e a preferência da pessoa, porque os dados são insuficientes para determinar se acrescenta proteção nesse intervalo. Mantém-se recomendada mesmo com resistência conhecida ou suspeita à zidovudina quando a carga viral é superior a 1000 cópias/mL, salvo história documentada de hipersensibilidade, pelo registo comprovado de redução da transmissão mesmo nesse contexto. A substituição por zidovudina oral não é recomendada: os níveis obtidos por via oral no trabalho de parto são inferiores e a absorção é errática [4]. A orientação britânica indica os mesmos cenários mas inicia a perfusão quatro horas antes da cesariana programada, e considera a sua utilização com cargas virais entre 50 e 1000 cópias/mL [3].

A evidência quantitativa que sustenta estes limiares vem sobretudo da coorte perinatal francesa. Entre 1997 e 2010, em mais de 11 000 grávidas sob terapêutica, 72% com esquemas triplos e 95% com zidovudina intravenosa intraparto, nas mulheres com carga viral igual ou superior a 1000 cópias/mL cujos recém-nascidos receberam apenas zidovudina, o risco de transmissão foi significativamente maior sem zidovudina intravenosa materna (10,2%) do que com ela (2,5%; p<0,01), diferença que desapareceu quando o recém-nascido recebeu profilaxia combinada com dois ou mais fármacos (4,8% contra 4,1%; p=0,8). Numa coorte europeia de recém-nascidos de risco elevado, a ausência de zidovudina intravenosa associou-se a transmissão em análise univariada mas não após ajustamento para a carga viral materna e outros fatores, com razão de probabilidades ajustada de 0,79 (0,55 a 1,15). Numa coorte de 717 mulheres que deram à luz em Miami entre 1996 e 2008, a não administração de zidovudina intravenosa em 67 casos não se associou a maior risco. Importa notar, no entanto, que 6% das mulheres com supressão durante a gravidez tiveram rebound de carga viral perto do parto, o que justifica juízo clínico independentemente do valor das quatro semanas anteriores [4].

Quanto à via de parto, as recomendações divergem entre jurisdições num ponto importante, o limiar de carga viral.

A cesariana programada por indicação exclusiva de prevenção não é recomendada com carga viral igual ou inferior a 1000 cópias/mL sob terapêutica, dada a baixa taxa de transmissão neste grupo, e o trabalho de parto não deve ser induzido às 38 semanas com esse objetivo; quando existe indicação obstétrica, a cesariana ou a indução são feitas no momento padrão. A atualização de 2025 acrescentou a possibilidade de, quando a carga viral é superior a 1000 cópias/mL ou desconhecida, considerar planos de parto individualizados que prolonguem a gestação além das 38 semanas para evitar a cesariana, dada a rapidez com que a carga viral pode descer com os esquemas atuais, mediante consulta especializada e decisão partilhada. Se uma pessoa com cesariana programada por carga viral elevada entrar em trabalho de parto ou tiver rotura de membranas, a gestão tem de ser individualizada, porque a evidência é insuficiente para determinar se a cesariana reduz o risco nessa circunstância [4].

Os dados sobre rotura de membranas e via de parto com supressão virológica são reconfortantes. No Reino Unido e na Irlanda, entre 2000 e 2011, em mulheres sob terapêutica com carga viral inferior a 1000 cópias/mL, a transmissão foi de 0,3% (13 de 3544) com cesariana planeada e de 0,3% (6 de 2238) com parto vaginal planeado; a coorte francesa encontrou 0,3% em ambos os grupos nas mulheres suprimidas. Numa vigilância populacional prospetiva do Reino Unido e da Irlanda com 2116 gestações entre 2007 e 2012, não houve diferença entre rotura de membranas de quatro horas ou mais (0,64%) e inferior a quatro horas (0,34%); nas mulheres com carga viral inferior a 50 cópias/mL as taxas foram de 0,14% e 0,12%. Em contrapartida, a cesariana tem morbilidade materna própria: num estudo norte-americano de base administrativa, qualquer complicação associada a cesariana ocorreu em 117 por mil partos em mulheres com infeção por VIH contra 67 por mil nas mulheres sem infeção, e uma meta-análise de estudos sobretudo observacionais estimou uma razão de probabilidades de 3,12 de morbilidade com cesariana eletiva em comparação com parto vaginal, sem redução da transmissão nas mulheres sob terapêutica [4]. O protocolo brasileiro chega a conclusão equivalente, acrescentando que a incidência de complicações pós-operatórias e de hospitalizações após cesariana é maior nas mulheres com infeção por VIH, pelo que não se recomenda cesariana eletiva com carga viral inferior a 1000 cópias/mL para prevenção [31].

Três outros aspetos intraparto merecem registo. Os elétrodos de escalpe fetal devem ser evitados quando há supressão e não devem ser usados quando a carga viral é igual ou superior a 50 cópias/mL ou desconhecida. A amniotomia e o parto vaginal instrumentado seguem indicações obstétricas, mas devem ser evitados, se possível, com carga viral igual ou superior a 50 cópias/mL; numa revisão de 9072 partos no Reino Unido entre 2008 e 2016, com 249 de 3023 partos vaginais instrumentados (8,2%), houve uma única transmissão entre 222 crianças com estado conhecido aos 18 meses, com múltiplas causas possíveis, o que levou os autores a concluir que o parto instrumentado é seguro nas mulheres suprimidas. Finalmente, a hemorragia pós-parto por atonia uterina exige atenção às interações: a metilergometrina e outros alcaloides da cravagem do centeio não devem ser coadministrados com inibidores potentes do citocromo P450 3A4, nomeadamente inibidores da protéase e cobicistat, pelo risco de vasoconstrição exagerada com isquemia dos membros inferiores, pelo que só devem ser usados se não existirem alternativas como prostaglandina F2-alfa, misoprostol ou oxitocina, e então na dose mínima eficaz e pelo menor tempo possível; com indutores do mesmo citocromo, como nevirapina, efavirenz ou etravirina, podem ser necessários uterotónicos adicionais pela redução dos níveis de metilergometrina. O ritonavir reduz em 67% a eliminação do fentanilo, mas um estudo de simulação farmacocinética sugeriu que, mesmo com doses clínicas máximas de fentanilo epidural durante 24 horas, é improvável que se atinjam concentrações plasmáticas associadas a redução da ventilação-minuto, pelo que a analgesia epidural pode ser usada com qualquer esquema [4].

Quando o diagnóstico é feito já no trabalho de parto, a orientação britânica propõe um esquema de carga fetal explícito: terapêutica tripla imediata com tenofovir disoproxil, emtricitabina e dolutegravir 50 mg, mais uma dose oral adicional imediata de tenofovir disoproxil 245 mg, mais nevirapina 200 mg oral imediata, e zidovudina intravenosa durante todo o trabalho de parto. A nevirapina em dose única é dada independentemente da contagem de linfócitos T CD4, do estado de hepatite ou de resistência prévia, porque atravessa a placenta e atinge no neonato uma concentração eficaz em duas horas, mantida até dez dias, o que é particularmente importante num recém-nascido incapaz de tomar medicação por via oral; a nevirapina e o dolutegravir devem ser administrados mesmo havendo resistência materna conhecida a esses fármacos. A dose adicional de tenofovir disoproxil visa a carga do lactente, atendendo a que os níveis são mais baixos e a depuração aumentada no segundo e terceiro trimestres [3].

7.5. Profilaxia e terapêutica presuntiva no recém-nascido

Todos os recém-nascidos com exposição intrauterina ou intraparto devem receber um ou mais antirretrovirais, com dose ajustada à idade gestacional e ao peso, iniciados o mais cedo possível, de preferência nas primeiras seis horas de vida segundo a orientação norte-americana e no máximo nas primeiras quatro horas segundo a britânica. Não se conhece o intervalo máximo após o qual a profilaxia deixa de ser benéfica, mas os estudos iniciaram-na precocemente, os dados em animais mostram relação clara entre o momento de início e a eficácia, sem benefício demonstrado acima das 72 horas, e numa coorte inicial de zidovudina em monoterapia a profilaxia só foi eficaz quando iniciada nas primeiras 72 horas [3, 4].

A arquitetura norte-americana define três cenários. No risco elevado, isto é, exposição a carga viral materna igual ou superior a 50 cópias/mL nas quatro semanas anteriores ao parto, documentada ou presumida, recomenda-se terapêutica presuntiva com três fármacos — zidovudina e lamivudina mais dolutegravir ou nevirapina em dose de tratamento — desde o nascimento durante duas a seis semanas, sem consenso quanto à duração; se o esquema triplo durar menos de seis semanas e o teste de amplificação ao nascimento for negativo, mantém-se zidovudina isolada até completar seis semanas de profilaxia. No risco baixo, definido por carga viral inferior a 50 cópias/mL desde as 20 semanas de gestação até ao parto, idealmente documentada por dois testes consecutivos com quatro semanas de intervalo, recomenda-se zidovudina isolada durante duas semanas. Nos restantes cenários, com carga viral igual ou superior a 50 cópias/mL após as 20 semanas mas inferior a 50 nas quatro semanas finais, há duas opções admitidas: terapêutica presuntiva tripla com desescalada para zidovudina isolada se o teste ao nascimento for negativo, completando duas a seis semanas no total, ou zidovudina isolada durante duas a seis semanas, com um mínimo de duas semanas em todos os casos [4]. O painel não alcançou consenso neste cenário intermédio, e expõe os dois argumentos: uns membros consideram que o benefício potencial do tratamento precoce de um lactente infetado in utero justifica a abordagem presuntiva; outros consideram que o benefício marginal e a baixa frequência esperada de infeção intrauterina não compensam a complexidade e a toxicidade potencial em lactentes não infetados [4].

O esquema presuntivo preferido depende da idade gestacional e do peso: dolutegravir com zidovudina e lamivudina (ou emtricitabina) nos recém-nascidos de termo, com 37 semanas ou mais e peso igual ou superior a 2 kg; nevirapina com zidovudina e lamivudina (ou emtricitabina) em todos os recém-nascidos com menos de 2 kg e nos de 32 a menos de 37 semanas. O raltegravir passou a alternativa, por o dolutegravir ser considerado mais fácil de preparar e administrar e ter maior barreira genética. O abacavir não é recomendado no esquema presuntivo, mas pode substituir a zidovudina quando esta não está disponível ou provoca toxicidade, como anemia ou neutropenia, sempre após confirmação de teste negativo para o alelo HLA-B*5701; não está aprovado pela autoridade reguladora norte-americana abaixo dos 3 meses de idade, mas é recomendado pela Organização Mundial da Saúde em recém-nascidos de termo, com dose derivada do ensaio IMPAACT P1106 e de duas coortes observacionais, europeia e africana. Na infeção materna por VIH-2 ou na coinfeção VIH-1 e VIH-2, o esquema presuntivo tem de usar dolutegravir, porque o VIH-2 não é sensível à nevirapina [4].

A tabela seguinte reúne as doses neonatais da diretriz norte-americana, que são a referência operacional.

Fonte: Tabela 11.1 das diretrizes perinatais norte-americanas, atualizada em 25 de junho de 2026 [4]; as doses são por quilograma de peso ou fixas por banda de peso, sem dose máxima definida na fonte. No esquema triplo, a zidovudina mantém-se seis semanas e os outros dois fármacos duram duas a seis semanas. A dose de nevirapina para 32 a menos de 37 semanas não está aprovada pela autoridade reguladora norte-americana, e a dose para 32 a menos de 34 semanas baseia-se em modelação, podendo subestimar a toxicidade potencial porque as doses usadas para construir o modelo eram inferiores às agora recomendadas [4].

A orientação britânica usa uma arquitetura mais simples, com duas vias. No risco baixo, zidovudina em monoterapia durante duas semanas, com grau de recomendação 1C, desde que se cumpram quatro condições maternas: terapêutica iniciada pelo menos dez semanas antes do parto; evidência de boa ligação aos serviços de obstetrícia, pré-natal e de VIH; pelo menos uma determinação de carga viral nas seis semanas anteriores ao parto; e todas as determinações nas dez semanas anteriores ao parto inferiores a 50 cópias/mL, admitindo-se avaliação individual do risco para valores entre 50 e 200 cópias/mL, sobretudo se a determinação seguinte for inferior a 50. A opção anterior de quatro semanas foi removida como recomendação de rotina, mantendo-se apenas caso a caso. No risco elevado, quando essas condições não se cumprem, recomenda-se nevirapina durante duas semanas com zidovudina e lamivudina durante quatro semanas, com grau 1D. A mudança mais relevante em relação à versão anterior é o uso da dose de tratamento da nevirapina, 6 mg/kg, em vez da dose profilática de 2 mg/kg, para reduzir a confusão entre esquemas e otimizar o tratamento muito precoce caso a criança já esteja infetada; a nevirapina deve ser suspensa duas semanas antes dos outros fármacos, pela sua semivida longa, para evitar exposição a monoterapia e o desenvolvimento de resistência à classe dos inibidores não nucleosídicos. Para recém-nascidos de 34 a 37 semanas aconselha-se 4 mg/kg na primeira semana, e para idades gestacionais inferiores não existem doses padronizadas; a orientação não define dose máxima [3].

A orientação britânica introduz ainda três especificações úteis. A primeira é a prematuridade: dados de coorte indicavam historicamente a prematuridade como fator de risco, mas observações mais recentes sugerem que isso pode não se verificar no cenário de risco baixo, pelo que a prematuridade deixou de ser considerada fator de risco forte e não altera a estratificação, embora possa ser ponderada individualmente quando coexistem outros fatores. A segunda é a via intravenosa: a zidovudina é o único antirretroviral licenciado para uso intravenoso em neonatos doentes ou prematuros incapazes de tomar medicação oral, e no prematuro extremo, em risco de enterocolite necrosante, usa-se zidovudina intravenosa até estar estabelecida a alimentação entérica — num grande estudo de casos e controlos francês, ser filho de mulher com infeção por VIH associou-se a risco aumentado de enterocolite necrosante, com razão de probabilidades de 6,63 (1,26 a 34,8; p=0,025), ainda que os números fossem demasiado pequenos para distinguir o efeito dos antirretrovirais maternos ou do lactente. No prematuro de risco elevado, a combinação obtém-se associando zidovudina intravenosa à carga transplacentária conseguida por doses orais à mãe de fármacos que atravessam eficazmente a placenta e têm semivida longa no neonato: nevirapina em dose única, tenofovir disoproxil em dose dupla e dolutegravir ou raltegravir; com esta estratégia, a exposição do prematuro deve ser equivalente a uma profilaxia combinada durante os primeiros cinco a sete dias de vida. A terceira é a resistência materna: o esquema do lactente deve ser discutido antecipadamente num grupo multidisciplinar e, se não houver parecer disponível em tempo útil, inicia-se o esquema padrão de zidovudina, lamivudina e nevirapina, modificando-o depois [3].

Os dados que sustentam a escolha entre monoterapia e esquemas combinados são heterogéneos. Ensaios aleatorizados mostraram benefício da profilaxia combinada sobre a monoterapia quando a mãe não recebeu terapêutica antes do parto, mas dois ensaios não mostraram vantagem de esquemas duplos quando a grávida recebeu terapêutica de curta duração imediatamente antes do parto. No ensaio HPTN 040/PACTG 1043, com 1684 recém-nascidos alimentados com fórmula cujas mães não receberam terapêutica pré-natal, a transmissão intraparto foi de 4,8% (3,2 a 7,1) com zidovudina durante seis semanas, de 2,2% (1,2 a 3,9) com zidovudina mais três doses de nevirapina na primeira semana e de 2,4% (1,4 a 4,3) com zidovudina mais nelfinavir e lamivudina durante duas semanas (p=0,046 em ambas as comparações), sendo a neutropenia significativamente mais frequente no braço triplo; a conclusão foi que o esquema de dois fármacos é superior à monoterapia com menos toxicidade do que o de três [35]. Um ensaio adaptativo de fase 3 com desenho bayesiano na Tailândia, em mulheres que iniciaram terapêutica oito semanas ou menos antes do parto, acrescentou nevirapina em dose única materna no início do trabalho de parto ao esquema triplo habitual e deu ao recém-nascido profilaxia tripla (nevirapina duas semanas mais lamivudina e zidovudina quatro semanas), sem aleitamento: não houve transmissões em 88 pares, com probabilidade de superioridade da intensificação sobre o cuidado habitual de 94,4% [3]. Em sentido inverso, os dados observacionais europeus da colaboração EPPICC, com 5285 pares de risco elevado entre 1996 e 2010, não demonstraram vantagem da profilaxia combinada, o que os autores atribuíram a confundimento ou à possibilidade de o benefício se limitar a um subgrupo [3]. A proporção de recém-nascidos a receber esquemas triplos está, de resto, a diminuir à medida que aumenta a proporção de grávidas suprimidas: em Inglaterra, apenas 54 de 1269 lactentes (4,3%) receberam profilaxia tripla, por indicações como aumentos transitórios da carga viral materna durante o aleitamento, carga viral elevada no parto, resistência, adesão reduzida e vigilância pré-natal tardia ou ausente [3].

A duração mínima da zidovudina em monoterapia nunca foi determinada em ensaio. O ensaio 076 estudou seis semanas; um ensaio aleatorizado na Tailândia, na era pré-combinada, mostrou que três dias e seis semanas de profilaxia neonatal eram igualmente eficazes quando a mãe iniciava tratamento às 28 semanas, sugerindo que uma duração curta basta depois de terapêutica materna adequada. A redução para duas semanas apoia-se na experiência alemã, com mais de dez anos de uso nas situações de risco mais baixo sem sinal de aumento da transmissão e com menos toxicidade hematológica, e nos dados franceses de ausência de transmissões com terapêutica desde a conceção. Não há estudos que comparem diretamente duas e quatro semanas, mas regimes de duas a quatro semanas associaram-se a recuperação mais precoce da anemia. Alguns países não fazem qualquer profilaxia nas situações de risco baixo: na Suíça, a extrapolação da evidência de tratamento como prevenção levou a recomendar a opção de não administrar profilaxia a recém-nascidos de mães sob terapêutica com carga viral indetetável em pelo menos duas ocasiões separadas por quatro semanas, incluindo após as 36 semanas, sobretudo se a terapêutica fosse supressora antes da conceção e durante toda a gravidez, com dados observacionais preliminares sem aumento do risco, ainda que em números pequenos. O grupo redator britânico considera, contudo, que a evidência de tratamento como prevenção no adulto não deve ser inteiramente extrapolada: o risco de transmissão sem intervenção na exposição periparto é de 10 a 20%, contra 0,1 a 1,5% na exposição sexual ou ocupacional; a natureza da exposição é diferente, podendo o feto ser exposto em qualquer momento desde a conceção; e existe tráfego transplacentário de células maternas, incluindo linfócitos T CD4, que podem persistir na circulação do lactente após o nascimento, fenómeno cuja relevância para a transmissão do VIH é desconhecida mas que já foi invocado para a hepatite B e para o vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1, e que esteve na origem da justificação de seis semanas de profilaxia no ensaio 076 [3].

Quando a carga viral materna do dia do parto resulta superior a 50 cópias/mL depois de o lactente ter iniciado duas semanas de zidovudina por cumprir critérios de risco baixo, a orientação britânica exige discussão urgente com um pediatra experiente na prevenção da transmissão vertical, para considerar escalada a três fármacos; a probabilidade de benefício adicional diminui com o tempo decorrido desde o parto e é muito improvável além das 72 horas, embora possa ser considerada individualmente. A situação inversa, em que um lactente iniciou esquema triplo por não cumprir critérios de risco baixo e a carga viral materna do parto se revela depois inferior a 50 cópias/mL, admite simplificação para zidovudina em monoterapia até completar duas semanas, decisão igualmente tomada com um pediatra experiente [3].

A posição da Organização Mundial da Saúde, apresentada no satélite do congresso da International AIDS Society em Kigali em 14 de julho de 2025 e formalizada no documento de recomendações atualizadas anunciado em 7 de janeiro de 2026, difere das anteriores em pontos substantivos: todos os lactentes expostos devem receber seis semanas de profilaxia pós-natal, preferencialmente com nevirapina, tendo o dolutegravir — apenas em recém-nascidos de termo, com mais de 37 semanas — e a lamivudina como alternativas; os lactentes de risco mais elevado devem receber profilaxia tripla reforçada, sendo a opção preferida abacavir, lamivudina e dolutegravir em formulação pediátrica dispersível, seguida de monoterapia durante o aleitamento ou até a carga viral materna se tornar indetetável; e as doses pediátricas dessa formulação passaram a cobrir todos os recém-nascidos de termo com mais de 3 kg [36, 37]. A versão 13.0 das diretrizes europeias incorporou o dolutegravir como opção preferida de primeira linha em recém-nascidos de termo, com base no estudo PETITE-DTG e alinhando-se com a abordagem programática da Organização Mundial da Saúde, e adotou o princípio de usar doses de tratamento, e não doses profiláticas, na profilaxia pós-natal, para reduzir confusão e simplificar a transição para tratamento nos lactentes diagnosticados [34].

O protocolo brasileiro de 2020 define um esquema distinto dos anteriores. Todas as crianças nascidas de mães com infeção por VIH recebem zidovudina em solução oral, preferencialmente ainda na sala de parto após os cuidados imediatos, ou nas primeiras quatro horas, mantida durante as primeiras quatro semanas de vida: 4 mg/kg por dose a cada 12 horas nos recém-nascidos com 35 semanas ou mais; 2 mg/kg a cada 12 horas durante 14 dias e 3 mg/kg a cada 12 horas a partir do 15.º dia nos de 30 a 35 semanas; e 2 mg/kg a cada 12 horas nos de menos de 30 semanas. Acrescenta-se nevirapina, iniciada até 48 horas de vida, em cinco cenários: ausência de antirretrovirais na gestação, independentemente da zidovudina periparto; uso de antirretrovirais na gestação mas carga viral desconhecida ou superior a 1000 cópias/mL no terceiro trimestre; história de má adesão, mesmo com carga viral documentada inferior a 1000 cópias/mL no terceiro trimestre; mãe com infeção sexualmente transmissível, sobretudo sífilis; e parturiente com resultado reagente no momento do parto. A nevirapina é dada em três doses — ao nascer, 48 horas após a primeira e 96 horas após a segunda — na dose de 12 mg (1,2 mL) para peso de nascimento superior a 2 kg e de 8 mg (0,8 mL) para peso entre 1,5 e 2 kg, não se usando abaixo de 1,5 kg. Quando a via oral é impossível, a zidovudina injetável é usada a 3 mg/kg por dose a cada 12 horas nos de 35 semanas ou mais, a 1,5 mg/kg a cada 12 horas nos primeiros 14 dias e 2,3 mg/kg a partir do 15.º dia nos de 30 a 35 semanas, e a 1,5 mg/kg a cada 12 horas nos de menos de 30 semanas, sempre durante quatro semanas, sem dose máxima definida no protocolo; na impossibilidade de deglutição e havendo indicação de nevirapina, pode avaliar-se a administração por sonda nasoentérica, por não existir formulação injetável. A indicação de quimioprofilaxia depois das 48 horas de vida deve ser discutida caso a caso, de preferência com um especialista [31].

7.6. Alimentação do lactente

A alimentação é hoje a área de maior divergência internacional e a que mais se transformou. O ponto de partida é quantitativo: a alimentação de substituição com fórmula corretamente preparada ou com leite humano pasteurizado de banco elimina o risco de transmissão pós-natal; a terapêutica antirretroviral materna com supressão sustentada reduz esse risco a menos de 1%, mas não a zero [4].

As recomendações norte-americanas atuais distinguem duas situações. Quando a terapêutica não está a ser tomada ou a supressão não foi alcançada durante a gravidez — no mínimo ao longo do terceiro trimestre — e no parto, recomenda-se alimentação de substituição com fórmula ou leite humano pasteurizado de banco, para eliminar o risco. Quando a terapêutica é tomada de forma consistente e a carga viral se mantém inferior a 50 cópias/mL durante pelo menos três meses antes do parto, recomenda-se aconselhamento sobre as três opções — fórmula, leite de banco ou aleitamento materno — e apoio a quem escolher amamentar. Quem escolhe fórmula deve igualmente ser apoiado, com identificação e resolução de barreiras de acesso. A atualização de 25 de junho de 2026 acrescentou duas precisões: não existe evidência de que a suplementação com fórmula aumente o risco de aquisição no lactente amamentado no contexto de terapêutica e supressão parentais; e as mulheres com mastite ou outra patologia mamária unilateral devem suspender o aleitamento na mama afetada e alimentar pela mama contralateral, retomando ambas quando os sintomas resolverem [4].

A gestão do aleitamento exige medidas concretas: coordenação pré-natal entre obstetrícia, infeciologia, pediatria, consultoria de lactação e serviço social; apoio à adesão e garantia de acesso contínuo aos fármacos, reconhecendo que alterações de cobertura de seguro podem interromper o acesso; rastreio e apoio na depressão pós-parto, mais frequente nas mulheres com infeção por VIH; documentação de supressão sustentada antes do parto e durante o aleitamento, com uma abordagem possível de determinação da carga viral a cada um a dois meses, não havendo dados que definam a frequência ideal; aleitamento exclusivo nos primeiros seis meses, com introdução posterior de alimentos complementares se desejado; cuidados de mama, com prevenção e tratamento precoce de ingurgitamento, estase, fissuras, mastite e candidíase; e plano conjunto de desmame ao longo de duas a quatro semanas, porque o desmame muito rápido se associou, na era pré-terapêutica, a maior excreção viral no leite e a maior risco de transmissão. Quando é necessário interromper temporariamente, as opções incluem dar leite previamente armazenado de um período de supressão, extrair e aquecer rapidamente o leite — procedimento documentado como eliminando o vírus do leite —, dar fórmula ou leite de banco mantendo a extração para permitir retomar, ou suspender definitivamente. As diretrizes são explícitas num ponto ético: envolver serviços de proteção de menores não é resposta adequada às escolhas de alimentação, tendo havido relatos de ameaças ou efetivas comunicações a esses serviços após uma pessoa expressar intenção de amamentar, prática lesiva para as famílias, que agrava o estigma e que se aplica de modo desproporcionado a famílias de menores recursos e a crianças negras e indígenas [4].

A evidência de transmissão lactacional sob terapêutica é a base deste equilíbrio. Sem terapêutica materna nem profilaxia do lactente, o risco é de 15 a 20% ao longo de dois anos. Uma revisão sistemática com meta-análise publicada em 2025, com 13 estudos, estimou o risco mensal de transmissão durante o aleitamento em 0,1% (0,0 a 0,2) com carga viral materna recente inferior a 50 cópias/mL e em 0,3% (0,0 a 1,8) com carga viral igual ou superior a 50; uma meta-análise anterior, de 2017, com seis estudos de terapêutica iniciada em algum momento da gravidez e mantida pelo menos seis meses no pós-parto, estimou uma transmissão pós-natal agregada de 1,1% aos seis meses (0,32 a 1,85) [38], com heterogeneidade substancial e taxas individuais entre 0,2% e 3,1%. No ensaio PROMISE, com mais de 2400 mulheres com contagens de linfócitos T CD4 iguais ou superiores a 350 células por milímetro cúbico, a transmissão estimada foi de 0,3% aos seis meses e de 0,6% aos doze meses, tanto no braço de terapêutica materna como no de profilaxia prolongada do lactente com nevirapina diária, mantidas até à cessação do aleitamento ou aos 18 meses; a carga viral e a resistência maternas associaram-se de modo independente à transmissão lactacional [4, 39]. Num subestudo do ensaio BAN, com 31 lactentes infetados e 232 não infetados, não houve transmissões quando a mãe manteve consistentemente carga viral inferior a 100 cópias/mL. Numa análise post hoc do HPTN 046, com risco de transmissão pós-natal de 0,5% (0 a 1,4) em mães sob terapêutica em ambos os braços, a adição de profilaxia ao lactente não reduziu mais a transmissão [4].

Existem, ainda assim, casos documentados de transmissão com carga viral materna inferior a 50 cópias/mL perto do momento da transmissão: pelo menos seis publicados, dois deles de um estudo observacional no Malawi, dois do estudo Mma Bana no Botsuana, no braço de três inibidores nucleosídicos, com carga viral plasmática e no leite inferior a 50 cópias/mL ao primeiro e terceiro mês, e um no braço de efavirenz do ensaio DolPHIN-2, detetado às 72 semanas pós-parto num contexto de supressão materna ótima e sem outros fatores de risco conhecidos como mastite, resistência ou leite de outra mulher. As explicações possíveis incluem virémia entre determinações, discordância entre carga viral plasmática e no leite, e reservatórios de vírus associado a células no leite, e faltam dados sobre o efeito da terapêutica prolongada e dos fármacos mais recentes nesses reservatórios [3, 4]. É neste conjunto de observações que se funda a posição explícita das diretrizes britânicas de que a mensagem «indetetável igual a intransmissível» se aplica apenas à transmissão sexual e não ao aleitamento, nem à transmissão vertical em geral: a taxa de transmissão em mulheres com carga viral inferior a 50 cópias/mL no parto em Inglaterra foi de 0,11% em 2017 e 2018 [3].

Os dados de países de rendimento elevado são escassos mas consistentes. Dez estudos observacionais, com grupos de 7 a 77 lactentes amamentados e um total estimado de 184 a 214 crianças distintas na Alemanha, Itália, Suíça, Estados Unidos e Canadá, não identificaram qualquer transmissão, ainda que nenhum tenha sido desenhado para avaliar transmissão; as participantes estavam sob terapêutica iniciada antes ou no primeiro trimestre e documentadamente suprimidas no parto ou no fim da gravidez, e a profilaxia do lactente variou entre nenhuma, zidovudina ou nevirapina durante duas a seis semanas, e esquemas de três fármacos até ao desmame [4]. No Reino Unido, entre 2012 e 2021, 203 mulheres (2,4% das mulheres com infeção por VIH) foram apoiadas a amamentar, sem casos notificados de transmissão pós-natal à data da publicação, com 34 lactentes a aguardar teste confirmatório e cinco sem testes completos; o número de mulheres que optam por amamentar quadruplicou, de menos de 10 por ano entre 2012 e 2014 para 40 a 50 por ano entre 2019 e 2021. Num inquérito britânico a 94 mulheres, 38% gostariam de amamentar, mas apenas 27% consideravam seguro fazê-lo com carga viral inferior a 40 cópias/mL. A coorte suíça de mãe e criança descreveu 25 pares, com duração mediana de aleitamento de 6,3 meses, sem transmissão à data da publicação em 2023. No estudo Tshilo Dikotla, no Botsuana, com monitorização frequente da carga viral e profilaxia de quatro semanas com zidovudina ou nevirapina, 19 de 247 participantes tiveram carga viral igual ou superior a 40 cópias/mL em algum momento do aleitamento — 12 escolheram parar e 7 continuaram com aconselhamento e determinações frequentes — e não ocorreu qualquer transmissão [3, 4].

As divergências de conduta perante virémia durante o aleitamento estão sistematizadas abaixo.

A profilaxia prolongada durante o aleitamento, quando usada, deve manter-se até quatro semanas após a última exposição ao leite ou até quatro semanas após a resolução das preocupações sobre a supressão materna. Se se planeia nevirapina prolongada, deve idealmente iniciar-se desde o nascimento, substituindo a zidovudina como profilaxia inicial; se se planeia lamivudina, inicia-se após completar a zidovudina, porque não há dados clínicos que sustentem a lamivudina como monoterapia inicial desde o nascimento. A escolha entre os dois fármacos considera a facilidade de administração — a nevirapina é tomada uma vez por dia e foi estudada até aos 18 meses, a lamivudina duas vezes por dia e foi estudada até aos 12 meses —, a preferência parental, e a necessidade de evitar um fármaco a que se antecipe resistência do vírus materno; a lamivudina é preferida quando há evidência ou suspeita de resistência à nevirapina, incluindo infeção por VIH-2 ou coinfeção, ou quando o lactente não tolera a nevirapina [4].

As doses da profilaxia prolongada constam da tabela 12.1 das diretrizes norte-americanas. A nevirapina, em xarope de 10 mg/mL uma vez por dia, em recém-nascidos com 36 semanas ou mais, é dada a 10 mg (1 mL) do nascimento às seis semanas se o peso for de 2 a menos de 3 kg e a 15 mg (1,5 mL) se for igual ou superior a 3 kg; depois 20 mg (2 mL) das seis semanas aos seis meses, 30 mg (3 mL) dos seis aos nove meses e 40 mg (4 mL) dos nove aos 18 meses, com dose adaptada das diretrizes consolidadas da Organização Mundial da Saúde de julho de 2021; para menos de 36 semanas, as diretrizes remetem para consulta especializada. A lamivudina é dada a 2 mg/kg por dose duas vezes por dia entre as duas e as quatro semanas e, dos quatro semanas aos 12 meses, por bandas de peso em solução de 10 mg/mL duas vezes por dia: 10 mg (1 mL) para 2 a menos de 3 kg, 15 mg (1,5 mL) para 3 a menos de 4 kg, 25 mg (2,5 mL) para 4 a menos de 8 kg e 50 mg (5 mL) para 8 kg ou mais, posologia derivada do tratamento estabelecido e das bandas usadas no ensaio PROMISE-EPI, sem dose máxima definida na fonte além da banda de 8 kg ou mais [4]. Quando se desenvolve virémia materna ou se faz um diagnóstico novo durante o aleitamento, o esquema presuntivo é zidovudina com lamivudina mais dolutegravir ou nevirapina durante quatro semanas, duração que se alinha com as recomendações de profilaxia pós-exposição não ocupacional [4]. A orientação britânica usa, na mesma situação, dolutegravir com lamivudina e zidovudina durante quatro semanas, segundo a norma da associação pediátrica CHIVA para profilaxia pós-exposição na criança, com lopinavir potenciado com ritonavir ou raltegravir como alternativas se o dolutegravir dispersível não estiver disponível [3].

A posição norte-americana diverge expressamente da da Organização Mundial da Saúde num ponto: esta recomenda o dolutegravir como alternativa à nevirapina para profilaxia pós-natal em monoterapia durante o aleitamento, e o painel norte-americano decidiu não o recomendar, por experiência limitada durante o aleitamento e pelas implicações potenciais de infeções de escape desenvolverem resistência à classe dos inibidores da integrase [4]. A Organização Mundial da Saúde recomenda, por seu lado, aleitamento exclusivo nos primeiros seis meses, continuado até aos 12 meses e possivelmente até aos 24 ou mais, com terapêutica materna eficaz e alimentação complementar adequada, e adotou uma abordagem baseada em direitos que apoia a opção de amamentar mesmo onde a política nacional recomenda fórmula [36, 37]. O protocolo brasileiro de 2020 mantém a contraindicação do aleitamento, com inibição da lactação por cabergolina e substituição por fórmula até aos seis meses, admitindo leite humano pasteurizado de banco credenciado — por exemplo em prematuros ou recém-nascidos de baixo peso — e contraindicando terminantemente o aleitamento misto, o aleitamento cruzado por outra nutriz e o uso de leite humano com pasteurização doméstica [31].

7.7. Segurança dos antirretrovirais usados no lactente

Quando usados isoladamente para profilaxia em cenários de risco baixo, no período neonatal e durante o aleitamento, os antirretrovirais parecem muito seguros. A toxicidade mais relevante no período neonatal é a anemia pela zidovudina, isolada ou em combinação, que surge entre as duas e as quatro semanas e recupera após a suspensão para valores semelhantes aos dos controlos. A lamivudina mostrou segurança durante o aleitamento até pelo menos às 41 semanas de vida e a nevirapina do nascimento aos 18 meses; as combinações de três fármacos parecem seguras nas durações atualmente recomendadas, de duas a seis semanas. Com base nestes dados, não é necessária monitorização laboratorial longitudinal de eventos adversos em lactentes de resto saudáveis que recebam os antirretrovirais atualmente recomendados nas primeiras seis semanas de vida, embora a Academia Americana de Pediatria recomende monitorização periódica da toxicidade hematológica e hepática em lactentes amamentados que recebam profilaxia além desse período e por durações prolongadas [4].

Os dados por fármaco são os seguintes. Para a zidovudina, no ensaio 076 a hemoglobina foi mais baixa no fim das seis semanas de tratamento mas igualou-se entre braços às 12 semanas, sem outras toxicidades diferentes e sem novas toxicidades até aos 18 meses de seguimento; um esquema de quatro semanas, comparado com seis, associou-se a recuperação mais precoce da anemia; casos graves podem ser tratados com eritropoietina ou levar à substituição por lamivudina ou nevirapina. Para a lamivudina, o estudo Mitra tratou 398 lactentes com zidovudina e lamivudina do nascimento à primeira semana e depois com lamivudina isolada durante o aleitamento, no máximo seis meses mais duas semanas após a cessação, sem eventos graves atribuídos ao fármaco; no ensaio ANRS 12174, 1273 lactentes foram aleatorizados aos sete dias para lopinavir com ritonavir ou lamivudina até ao fim do aleitamento, com duração mediana de 41 semanas, sem diferenças nas taxas de eventos adversos. Para a nevirapina, o ensaio SWEN aleatorizou lactentes para dose única (n=1047) ou seis semanas de administração diária (n=977), com eventos adversos comuns em geral, cerca de 40%, sem diferenças entre braços; no ensaio BAN, com 2369 díades, uma reação de hipersensibilidade com exantema, com ou sem febre, desenvolveu-se em 16 lactentes (1,9%), dez deles com eosinofilia, nas quatro semanas seguintes ao início, e resolveu com a substituição por lamivudina, sendo a hipersensibilidade o único evento adverso significativamente diferente entre braços; no HPTN 046, com 1519 lactentes amamentados aleatorizados para seis meses de nevirapina diária ou placebo após seis semanas de nevirapina desde o nascimento, não houve diferenças até aos 12 meses de seguimento; no ensaio PEPI-Malawi, com 3016 lactentes, o braço de nevirapina prolongada com zidovudina teve significativamente mais eventos adversos graves considerados possivelmente relacionados, sendo a neutropenia o mais comum; no componente de aleitamento do PROMISE, com 2431 díades e duração mediana de aleitamento de 16 meses, apenas 20 de 1204 lactentes (2%) no braço da nevirapina pararam o esquema recomendado por preocupações de toxicidade, sem casos de hipersensibilidade; e a coorte perinatal francesa observou anemia de grau 2 ou superior menos frequente em 830 lactentes sob nevirapina diária do que sob zidovudina, num contexto de recursos elevados [4].

No ensaio IMPAACT P1115, 438 recém-nascidos com 34 semanas ou mais de idade gestacional e risco elevado iniciaram nevirapina em dose de tratamento — 6 mg/kg duas vezes por dia nos de termo e 4 mg/kg duas vezes por dia durante uma semana seguidos de 6 mg/kg nos de 34 a menos de 37 semanas — com dois inibidores nucleosídicos, zidovudina e lamivudina em 96% dos casos, nas primeiras 48 horas de vida, mantidos até à exclusão de infeção intrauterina por teste de ADN, com duração mediana de 13 dias; 389 (89%) nasceram de termo e 36 revelaram-se infetados in utero. Eventos adversos de grau 3 ou 4 pelo menos possivelmente relacionados com os antirretrovirais ocorreram em 30 lactentes (7%; 5 a 10), sem levarem à suspensão da nevirapina em nenhum caso; a neutropenia, em 25 (6%), e a anemia, em 6 (1%), foram as toxicidades mais frequentes, e a zidovudina foi definitivamente suspensa em nove lactentes (2%) por essas causas [4]. Numa coorte prospetiva na Tailândia, a anemia de grau 2 ao mês de idade foi mais frequente nos lactentes sob zidovudina, lamivudina e nevirapina durante seis semanas (38%) do que nos sob zidovudina isolada (21%; p=0,007), mas o risco de anemia de grau 3 foi semelhante (9,2% e 10,2%; p=0,81) e a hemoglobina recuperou aos dois meses, sem diferenças de neutropenia ou de hepatotoxicidade. Num estudo retrospetivo com 148 lactentes canadianos de risco elevado tratados com três fármacos durante seis semanas, as combinações associaram-se a hemoglobina mais baixa ao longo de seis meses do que a zidovudina isolada, embora o subgrupo com esquema baseado em nevirapina não diferisse da monoterapia [4].

Para o abacavir, uma meta-análise e um modelo farmacocinético populacional que incluíram três ensaios com um total de 45 lactentes com menos de três meses não atribuíram ao fármaco qualquer evento adverso de grau 3 ou superior. Para o dolutegravir, metabolizado em 90% pela uridina-difosfato-glucuronosiltransferase 1A1 e em 10% pelo citocromo P450 3A4, os dados neonatais são limitados mas favoráveis: o estudo PETITE-DTG, de fase 1/2, avaliou segurança e farmacocinética de múltiplas doses em recém-nascidos expostos com 0 a 28 dias sem eventos adversos relacionados; no IMPAACT 2023, 18 lactentes receberam dolutegravir em dias alternados até ao 14.º dia sem eventos de grau 3; no IMPAACT P1093, em lactentes com quatro semanas ou mais e 3 kg ou mais, nenhum evento de grau 3 ou superior foi atribuído ao fármaco; e no ensaio ODYSSEY, em crianças de 3 a menos de 14 kg, não houve eventos relacionados. A preocupação específica do raltegravir no período neonatal é o deslocamento da bilirrubina não conjugada dos locais de ligação à albumina, agravada por o fármaco ser metabolizado pela mesma uridina-difosfato-glucuronosiltransferase 1A1 responsável pela eliminação da bilirrubina, cuja atividade é baixa ao nascimento; estudos in vitro sugerem segurança nas exposições alcançadas para tratamento, e no ensaio regulamentar IMPAACT P1110, de braço único e fase 1/2, que estabeleceu a posologia em 52 lactentes com 34 semanas ou mais de idade gestacional [40], nenhum evento adverso foi atribuído ao raltegravir e nenhum valor de bilirrubina excedeu 16 mg/dL [4]. A orientação britânica recomenda, ainda assim, monitorizar bilirrubina total e fracionada na primeira semana de vida e restringir o raltegravir em prematuros a circunstâncias excecionais, após parecer especializado e com monitorização de níveis, por serem mais vulneráveis à hiperbilirrubinemia [3]. Quanto ao lopinavir potenciado com ritonavir, está documentada supressão suprarrenal em alguns neonatos, sobretudo prematuros, além de relatos de toxicidade cardíaca, renal e neurológica, incluindo uma morte durante profilaxia pós-natal, sem que seja claro se o efeito é específico deste fármaco ou comum aos inibidores da protéase potenciados; a recomendação britânica é evitá-lo na profilaxia de rotina e reservá-lo para prematuros em circunstâncias excecionais, após parecer especializado e quando existe resistência materna aos inibidores não nucleosídicos e da integrase, com monitorização metabólica estreita nos primeiros cinco dias de vida [3]. O maraviroc tem dose neonatal definida num pequeno estudo farmacocinético, mas sem dados de eficácia como profilaxia e sem consideração do tropismo do vírus potencialmente transmitido, pelo que deve ser evitado na profilaxia de rotina até existirem mais dados [3]; está aprovado para lactentes com 2 kg ou mais e pode constituir opção adicional em recém-nascidos expostos a VIH-1 multirresistente que permaneça de tropismo CCR5, embora as interações medicamentosas e a ausência de dados limitem o seu papel [4].

Há quatro limitações de generalização que o painel norte-americano assinala e que convém manter presentes. A maioria dos ensaios foi realizada numa época em que as mães dos lactentes em profilaxia não recebiam terapêutica, pelo que é possível que os antirretrovirais passados pelo leite se somem à toxicidade no lactente que recebe profilaxia; os dados atuais indicam que apenas quantidades clinicamente insignificantes dos fármacos aprovados entram no leite, mas esta possibilidade teórica deve considerar-se para agentes novos. Os dados revistos centram-se em eventos graves, de grau 3 ou 4, e a maioria dos ensaios não reportou frequências de toxicidades de grau inferior. A taxa global de eventos adversos foi elevada em muitos ensaios — no componente de aleitamento do PROMISE, cerca de 35% dos lactentes em ambos os braços tiveram eventos de grau 3 ou morte —, taxa que reflete recursos de saúde limitados nos contextos da África subsariana e intervalos de referência eventualmente não aplicáveis fora dos Estados Unidos, o que torna difícil extrapolar o risco individual; a comparação entre braços de ensaios aleatorizados continua, porém, a permitir avaliar o risco acrescido atribuível a cada agente. Finalmente, a revisão abrange apenas os agentes e abordagens atualmente recomendados, e os dados de segurança de abordagens abandonadas constam das versões arquivadas das diretrizes [4].

Estão identificadas lacunas de conhecimento explícitas: faltam estudos farmacocinéticos e de segurança para estabelecer doses seguras de dolutegravir em prematuros, sendo que para lactentes com menos de 37 semanas e menos de 2 kg só a nevirapina, a lamivudina e a zidovudina têm posologia definida; faltam dados para estabelecer dose e segurança de antirretrovirais de ação prolongada do nascimento ao fim do aleitamento, que têm potencial para resolver dificuldades de administração oral; e faltam dados sobre o risco conferido pela mastite e pela alimentação mista quando há supressão virológica, bem como investigação de implementação sobre como otimizar o tratamento e os testes do par mãe-filho [4].

7.8. Teratogenicidade e o caso do dolutegravir

A avaliação da segurança fetal dos antirretrovirais assenta em grande medida no Antiretroviral Pregnancy Registry, registo prospetivo mantido por fabricantes com um comité consultivo que inclui teratologia, infeciologia, epidemiologia, bioestatística e profissionais de obstetrícia, medicina materno-fetal e pediatria; a notificação de todas as exposições pré-natais, a fármaco único ou a combinações, é fortemente recomendada e deve ser feita o mais cedo possível na gravidez. O registo tem métodos analíticos predefinidos: 200 exposições no primeiro trimestre bastam para detetar uma duplicação do risco global de defeitos congénitos em relação à população geral, e uma coorte de mil exposições permite detetar um aumento de 1,5 vezes. As populações de referência usadas são o programa de vigilância de defeitos congénitos da área metropolitana de Atlanta, com prevalência de 2,72 por cada cem nados-vivos, e o registo de defeitos congénitos do Texas, com 5,07 por cem [4].

Na análise até 31 de julho de 2025, a prevalência de defeitos congénitos foi de 3,0 por cem nados-vivos com exposição a qualquer antirretroviral no primeiro trimestre (393 de 13 093 exposições; 2,7 a 3,3), não significativamente diferente dos 2,9 por cem observados com exposição inicial no segundo ou terceiro trimestre, com razão de prevalências de 1,05 (0,90 a 1,22) [4]. Os dados por fármaco agrupam-se em três categorias: para bictegravir, cobicistato, estavudina, didanosina, darunavir, elvitegravir, indinavir, raltegravir e rilpivirina há exposições suficientes no primeiro trimestre para detetar pelo menos uma duplicação do risco global, sem que se tenha observado aumento; para lamivudina, abacavir, atazanavir, dolutegravir, efavirenz, emtricitabina, lopinavir com ritonavir, nelfinavir, nevirapina, ritonavir, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil e zidovudina há exposições suficientes para detetar um aumento de 1,5 vezes no risco global e de duas vezes no risco de defeitos cardiovasculares e geniturinários, igualmente sem aumento detetado; e para cabotegravir, doravirina, etravirina, fostemsavir, lenacapavir e enfuvirtida as exposições notificadas são insuficientes para avaliar o risco [4].

Há limitações que não devem ser omitidas no aconselhamento. O registo não tem potência para detetar defeitos raros, pelo que estes dados excluem aumentos de 1,5 ou duas vezes no risco global mas não excluem um aumento de defeitos raros como os do tubo neural; para excluir um aumento de três vezes no risco de defeitos do tubo neural, com uma prevalência de base de 0,1%, seriam necessárias pelo menos duas mil exposições pré-concecionais [3]. A deteção apenas em nados-vivos subestima o risco, por excluir defeitos mais graves que resultam em natimortalidade ou interrupção, e a análise conjunta de todos os antirretrovirais pode ocultar o sinal de um fármaco específico. É igualmente necessário considerar confundidores associados à própria infeção: exposição a antagonistas do folato como o cotrimoxazol, estado nutricional e de folato, e consumo de tabaco e de álcool, além do confundimento por indicação, em que a razão para usar determinado fármaco se associa a maior risco de defeitos, como idade materna mais avançada ou doença mais avançada. Num estudo de 2018 com 9546 grávidas, 97,1% referiram ter tomado pelo menos um medicamento durante a gravidez, e 89,3% das 290 terapêuticas submetidas à autoridade reguladora norte-americana entre 2010 e 2019 careciam de dados humanos sobre gravidez [4].

A experiência com o efavirenz e com o dolutegravir ilustra a importância de dados suficientes. Dados iniciais de estudos em animais e relatos retrospetivos em humanos levantaram preocupação sobre anomalias congénitas do sistema nervoso e defeitos do tubo neural com efavirenz tomado próximo da conceção e no início da gravidez, preocupação que dados posteriores não confirmaram. Para o dolutegravir, uma análise inicial do estudo Tsepamo, de vigilância ativa de desfechos ao nascimento no Botsuana, sugeriu associação com defeitos do tubo neural: no relatório publicado em 2019, entre agosto de 2014 e março de 2019, foram captados 119 477 partos, com exame de superfície avaliável em 119 033 (99,6%) e 98 defeitos do tubo neural identificados (0,08% dos partos); entre 1683 partos em que a mãe tomava dolutegravir à conceção, encontraram-se 5 defeitos (0,30%: dois mielomeningocelos, uma anencefalia, um encefalocelo e uma iniencefalia), contra 15 em 14 792 partos com outros antirretrovirais à conceção (0,10%), 3 em 7959 com efavirenz (0,04%), 1 em 3840 com dolutegravir iniciado durante a gravidez (0,03%) e 70 em 89 372 em mães sem infeção (0,08%); a diferença entre dolutegravir e outros antirretrovirais à conceção foi de 0,20 pontos percentuais (0,01 a 0,59), e os autores sintetizaram o achado como três por mil partos contra um por mil [14].

A vigilância alargada modificou esta conclusão, num processo que os próprios investigadores do Tsepamo analisaram depois como exercício de tolerância da incerteza em sinais precoces de segurança [41]. Com dados do Tsepamo entre agosto de 2014 e maio de 2023 — estudo que cobre cerca de 70% de todos os nascimentos no Botsuana e é o maior estudo de defeitos congénitos em filhos de mulheres sob terapêutica, bem como o único com potência para detetar anomalias raras —, a prevalência de defeitos do tubo neural com dolutegravir à conceção foi de 0,11% (10 em 9460; 0,06 a 0,19), igual à observada com qualquer regime sem dolutegravir à conceção (0,11%; 25 em 23 664; 0,07 a 0,16), e comparável a 0,08% com efavirenz à conceção (11 em 14 432), 0,06% com dolutegravir iniciado na gravidez (4 em 6551) e 0,07% em mulheres sem infeção (108 em 170 723), com uma diferença de 0,00% (−0,07 a 0,10) entre dolutegravir e outros regimes à conceção. O programa paralelo do Eswatini encontrou prevalência de 0,08% em 4832 gestações com dolutegravir à conceção, contra 0,16% em 1248 gestações com regimes sem dolutegravir e 0,08% em 17 270 gestações sem infeção; combinando os dois programas, a prevalência é de 0,098% em mais de 14 000 mulheres com dolutegravir à conceção, sem diferença significativa [3, 4]. Um estudo de coorte norte-americano baseado em dados de reclamações de seguros de saúde também não encontrou aumento do risco [4]. Esta sequência está hoje refletida nos rótulos: a informação do produto europeia do Tivicay declara que dois grandes estudos de vigilância, com mais de 14 000 desfechos de gravidez no Botsuana e no Eswatini, e outras fontes, não indicam risco aumentado de defeitos do tubo neural após exposição ao dolutegravir, e situa a incidência na população geral entre 0,5 e 1 caso por mil nados-vivos [15]; o rótulo norte-americano apresenta os mesmos números com os intervalos de confiança [16].

Duas outras séries, mais pequenas, convém ter presentes para não dar o tema por encerrado. No estudo farmacocinético norte-americano com 29 grávidas sob dolutegravir foram descritas anomalias em 7 recém-nascidos: três variantes normais, um com drenagem venosa pulmonar anómala total (dolutegravir iniciado às 16 semanas), um com rim direito poliquístico (às 11 semanas), um com quisto renal esquerdo isolado (às 12 semanas) e um com tremores do mento e irritabilidade (às 28 semanas); num estudo paralelo em mulheres africanas, com dolutegravir iniciado às 28 semanas ou mais tarde, não houve anomalias em 28 nados-vivos. Em revisões da experiência clínica, foram notados defeitos em 4 de 81 recém-nascidos de mulheres europeias, em 2 de 66 de mulheres norte-americanas e em nenhum de 116 de mulheres do Botsuana com exposição no primeiro trimestre, e em 57 mulheres francesas não se observou aumento de defeitos nem de desfechos perinatais adversos em comparação com controlos emparelhados sem inibidores da integrase. Em contrapartida, numa série de 257 gestações em Denver, Colorado, foram detetadas anomalias congénitas diversas, sem qualquer defeito do tubo neural, em 7 de 24 recém-nascidos (29,2%) expostos a dolutegravir no primeiro trimestre, contra 13 de 109 (11,9%) com exposição a antirretrovirais sem inibidores da integrase [4].

O eixo do folato acrescenta uma peça mecanística. Em ratinhos CD-1 alimentados com dieta normal (3 mg/kg) ou pobre (0,3 mg/kg) em ácido fólico e tratados com dolutegravir em dose equivalente à terapêutica humana ou supraterapêutica entre os dias embrionários 6,5 e 12,5, surgiram fetos com exencefalia, um defeito do tubo neural, em ambas as exposições mas apenas nas fêmeas com dieta pobre em folato; fendas palatinas ocorreram nas duas condições de folato. Os autores concluíram que níveis dietéticos adequados de ácido fólico atenuam os defeitos de desenvolvimento associados à exposição ao dolutegravir e levantaram a hipótese de que o estado de folato possa explicar, pelo menos em parte, o sinal observado no Botsuana [33]. Os inibidores da integrase, incluindo o dolutegravir, associam-se a ganho ponderal e a outros efeitos metabólicos, como hiperglicemia e alterações do metabolismo do folato, tanto na gravidez como em adultos não grávidos, e o impacto desses efeitos nos desfechos obstétricos é desconhecido: em países de recursos elevados, onde a subnutrição é rara, o maior ganho ponderal gestacional associado ao dolutegravir pode conduzir a mais hipertensão gestacional, diabetes gestacional e macrossomia; em contextos de subnutrição frequente, pode reduzir o número de mulheres em risco de desfechos ligados a baixo peso materno e aumentar o das ligadas a peso elevado. No ensaio que aleatorizou grávidas de nove países, 88% delas na África subsariana, as mulheres sob dolutegravir tiveram maior ganho ponderal no período pré-parto, associado a menos desfechos adversos da gravidez [4].

A tradução prática destes dados na suplementação com ácido fólico é a seguinte: a orientação britânica recomenda 400 microgramas por dia desde antes da conceção e até às 12 semanas de gravidez, com a dose mais elevada de 5 mg por dia reservada às situações habituais de risco aumentado — defeito do tubo neural na própria pessoa ou no parceiro, filho anterior afetado, história familiar, diabetes, epilepsia, índice de massa corporal superior a 30 kg/m² ou cirurgia bariátrica anterior — e explicita que, dada a ausência de evidência de risco significativamente aumentado de defeitos do tubo neural nas mulheres sob terapêutica, as pessoas com infeção por VIH que tentam conceber devem seguir exatamente a mesma regra [3]. O protocolo brasileiro indica suplementação rotineira de ferro de 40 mg por dia de ferro elementar associada a ácido fólico na dose de 5 mg por dia até às 12 semanas de idade gestacional, e suplementação desde três meses antes de engravidar nas mulheres com intenção de conceber [31].

7.9. Estado regulamentar comparado

A tabela seguinte resume o estado regulamentar dos fármacos centrais da prevenção e da terapêutica neonatal, com os desvios relevantes entre o que as diretrizes recomendam e o que os rótulos autorizam.

Fontes das datas: consulta à base Drugs@FDA em 29 de outubro de 2026 [6], resumos das características do medicamento europeus [15, 42, 43], rótulos norte-americanos [7, 16, 44] e resumo das características do medicamento português do Infomed [8]. Não foi possível consultar o bulário eletrónico da ANVISA, pelo que o estado regulamentar brasileiro dos fármacos individuais fica como limitação; o protocolo nacional brasileiro foi, ainda assim, consultado na íntegra [31].

Do ponto de vista da zidovudina, o rótulo português acrescenta elementos relevantes de segurança neonatal que não constam das tabelas de doses das diretrizes: a contraindicação das formulações orais em doentes com contagem de neutrófilos inferior a 0,75×10⁹/L ou hemoglobina inferior a 7,5 g/dL, a contraindicação específica em recém-nascidos com hiperbilirrubinemia que exija tratamento além de fototerapia ou com transaminases cinco vezes acima do limite superior do normal, e as advertências sobre excipientes — benzoato de sódio, cujo deslocamento da bilirrubina da albumina pode agravar a icterícia neonatal até kernicterus, propilenoglicol, que em administração concomitante com qualquer substrato da álcool-desidrogenase, como o etanol, pode induzir efeitos adversos graves em recém-nascidos, e maltitol, a evitar na intolerância hereditária à frutose. O rótulo recorda também que a anemia não se observa habitualmente antes das seis semanas de terapêutica e exige o uso de uma seringa com graduação de 0,1 mL, dada a pequenez dos volumes [8]. O rótulo norte-americano acrescenta os limiares de interrupção por toxicidade: anemia significativa, definida por hemoglobina inferior a 7,5 g/dL ou redução superior a 25% do valor de base, e neutropenia significativa, definida por granulócitos inferiores a 750 por milímetro cúbico ou redução superior a 50% do valor de base, podem exigir interrupção até evidência de recuperação medular, e a eritropoietina pode ser usada como medida adjuvante na reintrodução [7].

7.10. Ensaios pivotais e novidades dos últimos doze meses

Estes ensaios não são comparáveis entre si: diferem nas populações, nos comparadores, nos limiares de carga viral usados como desfecho e na época em que foram realizados, e as reduções relativas têm de ser lidas com a taxa absoluta correspondente — uma redução de dois terços sobre 25,5% em 1994 e uma diferença de 0,2 pontos percentuais sobre 1,1% em 2026 são grandezas de natureza diferente. Dois dos ensaios incluídos tiveram resultados negativos ou não significativos: o PROMISE-EPI não atingiu significância estatística, por estar subdimensionado, e o componente de aleitamento do PROMISE não mostrou superioridade de nenhuma das duas estratégias. O ensaio CREATE, de cabotegravir e rilpivirina na gravidez, foi retirado sem inclusão de participantes, e o ensaio CALENDULA, de cabotegravir com lenacapavir, foi igualmente retirado [51].

As novidades dos últimos doze a dezoito meses, classificadas pelo nível de evidência, são as seguintes. Como resultados publicados: o IMPAACT P1115, publicado em 2025, demonstrou que é possível alcançar remissão sem terapêutica por 48 semanas ou mais em crianças com infeção intrauterina tratadas muito precocemente, ainda que apenas 6 de 54 tenham cumprido critérios para interrupção e 3 das 6 tenham tido rebound, o que torna indispensável a monitorização estreita e não constitui base para interromper terapêutica fora de ensaio [48]; e o IMPAACT 2023, publicado em 2026, estabeleceu a posologia e a segurança do dolutegravir em recém-nascidos de termo [49]. Como alterações de diretriz: a atualização norte-americana de 25 de junho de 2026 incluiu o dolutegravir no esquema presuntivo triplo e simplificou os calendários de diagnóstico [4]; a versão 13.0 das diretrizes europeias, de 2025, adotou o dolutegravir como primeira linha em recém-nascidos de termo e incluiu bictegravir com tenofovir alafenamida e emtricitabina na gravidez [34]; e a Organização Mundial da Saúde publicou recomendações atualizadas, anunciadas em 7 de janeiro de 2026, com nevirapina preferida para seis semanas de profilaxia e abacavir, lamivudina e dolutegravir em formulação pediátrica para os lactentes de risco elevado [36]. Como decisão regulamentar: o lenacapavir foi aprovado para profilaxia pré-exposição nos Estados Unidos em 18 de junho de 2025 [6] e recomendado pela Organização Mundial da Saúde em 14 de julho de 2025, com a nota de que todas as opções de profilaxia aprovadas podem ser usadas na gravidez e que uma revisão sistemática baseada em 193 gravidezes ocorridas no PURPOSE 1 concluiu que o lenacapavir provavelmente não tem efeito nos desfechos adversos de gravidez e de nascimento em comparação com emtricitabina e tenofovir disoproxil oral, com certeza moderada de evidência [37]. Como certificação de saúde pública: a eliminação da transmissão vertical no Brasil, certificada em 18 de dezembro de 2025 [17].

Em fase pré-clínica e de ensaio precoce, a linha mais promissora é a dos anticorpos neutralizantes de largo espetro. Já foram realizados estudos de prova de conceito, farmacocinética e segurança em neonatos; exigem injeção subcutânea, provavelmente mensal, e poderiam constituir uma profilaxia particularmente eficaz para lactentes amamentados, mas faltam dados de eficácia [3]. Existe modelação farmacocinética e farmacodinâmica de doses do anticorpo VRC07-523LS em lactentes [51], e está em recrutamento desde 5 de janeiro de 2026 um ensaio de fase 1 do anticorpo PGT121.414.LS isolado e em associação com VRC07-523LS em 48 lactentes expostos ao VIH-1 (NCT06517693), além de dois ensaios de fase 1/2 de anticorpos neutralizantes em lactentes infetados com início previsto para janeiro de 2027 (NCT07655128 e NCT07655141). Estão também em curso um ensaio de fase 4 de dolutegravir com lamivudina em grávidas sem terapêutica prévia, em recrutamento desde 10 de setembro de 2026 com 210 participantes previstos (NCT07616739), e o ensaio Tshireletso de cabotegravir injetável como profilaxia pré-exposição numa população a amamentar no Botsuana, ativo sem recrutamento com 500 participantes (NCT05986084); um estudo observacional de cabotegravir e rilpivirina injetáveis na gravidez (NCT07637942) estava previsto iniciar em 15 de outubro de 2026 [51].

7.11. Agentes a evitar, perioperatório e transição

Os agentes a evitar nesta condição são determinados pelo esquema materno e pela idade do lactente, e não por suscetibilidade intrínseca. Na mãe, devem evitar-se a metilergometrina e outros alcaloides da cravagem com inibidores potentes do citocromo P450 3A4, pelo risco de vasoconstrição exagerada, e deve antecipar-se a necessidade de uterotónicos adicionais com indutores do mesmo citocromo [4]. No lactente, a nevirapina não deve ser usada quando há infeção por VIH-2 ou coinfeção, por ausência de atividade [4]; o lopinavir potenciado com ritonavir deve ser evitado na profilaxia de rotina e sobretudo em prematuros [3]; o abacavir exige teste negativo para HLA-B*5701 antes de ser usado [4]; e o maraviroc deve ser evitado na profilaxia de rotina [3]. No contexto perioperatório materno, a analgesia epidural é considerada segura com qualquer esquema [4]. Na terapêutica materna, o rastreio da hepatite B impõe que a lamivudina ou a emtricitabina não sejam o único fármaco com atividade contra esse vírus [4].

A transição de cuidados tem duas dimensões. A primeira é a da criança exposta e não infetada, que depois de cumprir os critérios de exclusão definitiva passa a ser seguida nos cuidados primários; no modelo brasileiro, as crianças expostas não infetadas podem ser acompanhadas apenas na atenção primária, enquanto as com diagnóstico confirmado mantêm cuidado compartilhado entre serviço especializado e atenção primária [31]. A recomendação transversal, e de particular importância para a genética clínica, é que o registo clínico de longo prazo de uma criança sem infeção inclua a informação sobre exposição perinatal ao VIH e a antirretrovirais, para o caso de surgirem sintomas invulgares mais tarde na vida ou de se identificarem efeitos tardios adversos nestas crianças no futuro [4]. A segunda dimensão é a da adolescente ou mulher com infeção de aquisição perinatal que engravida: as diretrizes norte-americanas dedicam-lhe uma secção própria, pelas particularidades de história longa de exposição a antirretrovirais, resistência acumulada e necessidades psicossociais específicas [4].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência e natureza da condição

A infeção perinatal por VIH não é hereditária e, por isso, não tem risco de recorrência no sentido mendeliano. O que se repete entre gestações é a exposição: uma mulher com infeção por VIH que engravide de novo volta a estar na mesma situação de risco, e o determinante desse risco é o grau e a duração da supressão virológica, não um genótipo. Esta é a mensagem central do aconselhamento, e a sua tradução quantitativa é direta: com terapêutica iniciada antes da conceção, mantida ao longo de toda a gravidez e com carga viral inferior a 50 cópias/mL perto do parto, não houve qualquer transmissão em 2651 crianças da coorte perinatal francesa, nem em 5482 crianças num conjunto mais amplo da mesma coorte, com limites superiores de intervalo de confiança de 0,1% e de 0,07% [3, 10]; com início da terapêutica depois da conceção e carga viral indetetável perto do parto ocorreram ainda assim transmissões raras, com taxa de 0,57% (26 de 4596; 0,37 a 0,83), e o risco aumentava com a idade gestacional de início e com o parto prematuro [3].

Os modificadores genéticos do hospedeiro existem, como descrito na secção 2, mas não têm aplicação no aconselhamento reprodutivo. Não há recomendação de genotipagem de CCR5 nem de qualquer outro gene modificador em nenhuma diretriz perinatal consultada; o único teste genético obrigatório em alguns cenários é o do alelo HLA-B*5701, para segurança do abacavir, e esse é um teste farmacogenético materno ou do lactente, não um teste de risco de transmissão [4]. A variante do promotor de CCR5 associada a aumento de transmissão perinatal em lactentes afro-americanos, com risco relativo de 5,9 para homozigotos do alelo 59356T, tem interesse fisiopatológico e epidemiológico mas não utilidade clínica estabelecida [22].

8.2. Conceção em casais com estados serológicos diferentes

Antes de tentar conceber, a pessoa com infeção por VIH deve estar sob terapêutica e ter alcançado supressão sustentada, idealmente documentada por duas determinações de carga viral abaixo do limite de deteção obtidas com pelo menos três meses de intervalo; esta exigência maximiza a saúde da própria pessoa, previne a transmissão sexual e minimiza o risco de transmissão ao lactente quando a conceção ocorrer. Para casais em que um dos membros tem infeção e está sob terapêutica com supressão sustentada, as relações sexuais sem preservativo constituem um método de conceção que não transmite a infeção ao parceiro sem infeção; pessoas sob terapêutica que mantêm carga viral abaixo de 200 cópias/mL não transmitem o vírus a parceiros sexuais [4].

A base desta afirmação são dois grandes estudos em casais heterossexuais com estados serológicos diferentes. No ensaio aleatorizado HPTN 052, que avaliou se o início imediato da terapêutica em pessoas com contagens de linfócitos T CD4 entre 350 e 550 células por milímetro cúbico prevenia a transmissão sexual melhor do que o adiamento, e no qual 54% dos participantes eram de África, 30% da Ásia e 16% das Américas, o início precoce conduziu a uma redução de 93% na taxa de transmissão sexual; nem nesse ensaio nem no estudo PARTNER ocorreram transmissões geneticamente ligadas enquanto o parceiro com infeção estava virologicamente suprimido, com limiares de 400 e 200 cópias/mL respetivamente. Num estudo de coorte prospetivo de 161 casais com estados diferentes que planeavam conceber, 133 deles com o homem infetado, em que a pessoa com infeção estava sob terapêutica supressora há pelo menos seis meses e o casal optou por conceção natural, ocorreram 144 gravidezes naturais e nasceram 107 crianças, sem qualquer transmissão sexual ao parceiro ou vertical ao lactente [4].

Antes de tentar conceber, ambos os parceiros devem ser rastreados para infeções do tracto genital, e a repetição do rastreio durante as tentativas pode ser considerada segundo o risco individual e a duração do período pré-concecional; sob terapêutica com supressão sustentada e, ou, profilaxia pré-exposição, as infeções sexualmente transmissíveis não aumentam o risco de transmissão do VIH, mas o seu rastreio e tratamento são importantes para a saúde de ambos e para a prevenção de complicações da gravidez. Se a conceção não ocorrer em 12 meses, ou antes se houver indicação pela idade ou por fatores obstétricos, deve investigar-se infertilidade, incluindo espermograma, porque a infeção por VIH e possivelmente os antirretrovirais se associam a maior prevalência de alterações do sémen, como contagem baixa de espermatozoides, motilidade reduzida, proporção elevada de formas anómalas e volume seminal reduzido; em alguns casos a avaliação precoce justifica-se pela preocupação com taxas mais elevadas de infertilidade [4].

8.3. Profilaxia pré-exposição e opções de conceção assistida

A profilaxia pré-exposição deve ser discutida com todas as pessoas sem infeção sexualmente ativas, incluindo quando tentam conceber, e o aconselhamento deve abranger os benefícios na prevenção da aquisição e da transmissão perinatal, bem como os efeitos adversos potenciais nos períodos periconcecional, pré-natal, pós-parto e de aleitamento; deve ser oferecida a quem a deseja ou tem indicação. A combinação de tenofovir disoproxil com emtricitabina está aprovada para todas as populações; a combinação de tenofovir alafenamida com emtricitabina está igualmente aprovada mas não para prevenção da transmissão por sexo vaginal recetivo; o cabotegravir injetável de ação prolongada foi aprovado em 2021 para homens e mulheres, mas os dados de segurança e farmacocinética na gravidez são limitados e, se a gravidez ocorrer sob este fármaco, a semivida longa e os dados escassos devem ser discutidos com decisão partilhada sobre continuar ou mudar para tenofovir disoproxil com emtricitabina. Quando o parceiro com infeção não alcançou supressão, tem estado de supressão desconhecido ou pode ter adesão inconsistente no período periconcecional, a profilaxia pré-exposição do parceiro sem infeção é recomendada; se esta for recusada, pode ser necessária orientação adicional para uma conceção mais segura [4]. A atualização de 31 de março de 2026 reconheceu que existem agora várias opções de profilaxia pré-exposição orais e injetáveis de ação prolongada aprovadas para prevenir a transmissão por sexo vaginal recetivo, incluindo na gravidez e no aleitamento, e que a escolha deve ser feita por decisão partilhada [4]; a Organização Mundial da Saúde acrescentou que todas as opções aprovadas podem ser usadas com segurança na gravidez [37].

Para a conceção sem relações vaginais há três vias. Quando a pessoa com infeção é a que engravida e o parceiro inseminante não tem infeção, a inseminação assistida no período periovulatório, em casa ou no consultório, com sémen do parceiro, elimina o risco de transmissão ao parceiro. Quando a pessoa com infeção é o parceiro inseminante, o uso de sémen de doador sem infeção elimina o risco. As técnicas de preparação de esperma, como a lavagem seguida de pesquisa de ARN do VIH na amostra, associadas a inseminação intrauterina, fertilização in vitro ou fertilização com microinjeção intracitoplasmática, já não são recomendadas de rotina: foram desenvolvidas antes da demonstração da eficácia da terapêutica e da profilaxia na redução do risco, são caras e tecnicamente exigentes, e o seu papel atual não é claro. A doação de gâmetas e a gestação de substituição são opções, e quando ocorrem através de circuitos de saúde devem incluir teste de VIH e monitorização de carga viral nos respetivos protocolos [4].

8.4. Aconselhamento sobre a escolha do esquema antes e durante a gravidez

O aconselhamento sobre fármacos tem de equilibrar dois riscos de natureza diferente: o risco de malformação, incerto e pequeno, e o risco de perda de supressão virológica ao mudar de esquema, concreto e com consequência direta na transmissão. As diretrizes norte-americanas são explícitas: a terapêutica deve ser iniciada o mais cedo possível em todas as gravidezes e não deve ser adiada por preocupações com teratogenicidade no primeiro trimestre; ao avaliar se se mantém um esquema eficaz no início da gravidez, o risco potencial de rebound virológico ao mudar deve ser pesado contra os riscos conhecidos ou desconhecidos de defeitos congénitos associados ao esquema atual e ao momento da gestação [4]. O conteúdo mínimo deste aconselhamento inclui: a informação de que os antirretrovirais, em geral, não aumentam o risco de defeitos congénitos, com a ressalva de que os dados para muitos fármacos são limitados e em evolução; a explicação de que os dados do registo de gravidez excluem aumentos de 1,5 ou duas vezes no risco global mas não excluem aumentos de defeitos raros, como os do tubo neural; a discussão dos planos reprodutivos futuros e do seu momento, dos riscos e benefícios de conceber sob fármacos específicos, e das opções contraceptivas para evitar gravidezes não planeadas; e a suplementação com ácido fólico segundo as regras habituais da população geral [3, 4].

O aconselhamento sobre alimentação do lactente é, hoje, parte integrante do aconselhamento reprodutivo e deve começar antes da conceção ou o mais cedo possível na gravidez, sendo revisto ao longo da gestação e novamente depois do parto. Uma forma possível de iniciar a conversa, proposta nas diretrizes, é perguntar como a pessoa gostaria de alimentar o bebé, explicar que a fórmula elimina o risco de transmissão pelo leite, informar que menos de um em cada cem lactentes amamentados adquiriria a infeção pelo leite materno quando a terapêutica é tomada e a supressão é sustentada durante a lactação, acrescentar que o risco não é zero, e perguntar que informação ajudaria a decidir. A conversa deve ser privada e sem juízo, procurar compreender as motivações para amamentar — vínculo, benefícios de saúde para a díade, expectativa cultural, evitar sinalizar o estado serológico, impossibilidade de comprar fórmula — e as barreiras à fórmula, e abordar o risco de transmissão, a importância da supressão sustentada e as dificuldades comuns de adesão no pós-parto. Convém documentar o processo de decisão partilhada de forma acessível a todos os profissionais envolvidos; alguns serviços exigem um formulário assinado de confirmação do aconselhamento, prática que outros consideram estigmatizante e substituem por registo no processo clínico [4].

8.5. Teste em cascata, portadores e questões específicas

Não existe teste em cascata no sentido genético, mas existe um equivalente epidemiológico de importância igual: o rastreio dos parceiros sexuais e das crianças anteriores. As diretrizes recomendam, em todas as gravidezes, que os parceiros com estado desconhecido sejam referenciados para teste; recomendam avaliar o conhecimento sobre o estado do parceiro e a necessidade de rastreio de infeções sexualmente transmissíveis, discutir se o estado serológico foi divulgado aos parceiros sexuais e oferecer profilaxia pré-exposição quando indicada [4]. Para as crianças já nascidas, o teste adequado à idade está recomendado sempre que existam sinais ou sintomas compatíveis, mesmo sem exposição documentada ou suspeita, e em crianças em acolhimento familiar ou adotadas cujo estado serológico materno seja desconhecido [4].

Três questões específicas merecem registo. A primeira é a das pessoas com infeção de aquisição perinatal que chegam à idade reprodutiva, grupo com história longa de exposição a antirretrovirais e potencial resistência acumulada, para quem as diretrizes norte-americanas mantêm uma secção própria de cuidados pré-natais e de gestão da terapêutica [4]. A segunda é a da identidade e da expressão de género: o aconselhamento deve perguntar, sem juízo, como a pessoa quer ser referida enquanto progenitor e como quer designar a alimentação do lactente, e as diretrizes britânicas dedicam uma subsecção aos cuidados a pessoas transgénero e de género diverso; quanto à retoma da testosterona após o parto ou durante a lactação, não existem orientações baseadas em evidência, havendo um relato de caso de reinício aos 13 meses pós-parto durante a lactação em que a razão calculada entre leite e plasma foi inferior a 1,0, a dose relativa estimada no lactente inferior a 1%, sem efeitos observáveis e com concentrações séricas de testosterona indetetáveis no lactente [4]. A terceira é a do contexto social: mais de metade das transmissões notificadas em Inglaterra desde 2014 ocorreu em filhos de mulheres com problemas concomitantes de proteção, saúde mental, consumo de substâncias ou habitação insegura, o que evidencia as desigualdades sociais e torna o apoio multidisciplinar e multiagência uma componente do aconselhamento, não um acessório; a mensagem de que um resultado negativo reflete apenas a ausência de infeção naquele momento, e o rastreio urgente das mulheres que se apresentam em trabalho de parto sem vigilância, são partes dessa mesma estratégia [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Panorama mundial e o que cada número mede

Em 2025 viviam no mundo 41,0 milhões de pessoas com infeção por VIH (35,3 a 47,5 milhões), das quais 1,3 milhões (1,0 a 1,7 milhões) eram crianças de 0 a 14 anos, e 53% de todas as pessoas infetadas eram mulheres e raparigas. As novas infeções em crianças de 0 a 14 anos desceram de 300 000 (200 000 a 450 000) em 2010 para 190 000 em 2015, 140 000 em 2020, 100 000 (70 000 a 160 000) em 2024 e 93 000 (63 000 a 140 000) em 2025, uma redução de 69% desde 2010; é o grupo com maior progresso, mas o progresso estagnou nos últimos anos. Em 2025, 87% das grávidas com infeção (73 a mais de 98%) tiveram acesso a antirretrovirais para prevenir a transmissão ao filho. O acesso a terapêutica era de 78% para todas as pessoas infetadas, mas de apenas 55% (39 a 78%) nas crianças de 0 a 14 anos contra 79% nos adultos, e nas crianças o primeiro pilar das metas 95-95-95 estava em 65% [1].

Convém precisar o que estes números medem. O valor de 93 000 é uma estimativa de novas infeções em crianças de 0 a 14 anos, não uma contagem de casos notificados nem uma taxa de transmissão; abrange a transmissão intrauterina, intraparto e pelo aleitamento e inclui crianças infetadas em anos anteriores que só agora adquiriram a infeção pelo leite materno. A diferença entre 87% de cobertura de antirretrovirais nas grávidas e 55% de cobertura de terapêutica nas crianças é a expressão numérica de um problema estrutural: a prevenção avançou mais depressa do que o diagnóstico e o tratamento pediátricos.

9.2. Europa e Portugal

Na Região Europeia da Organização Mundial da Saúde foram diagnosticadas, em 2024, 105 922 pessoas com infeção por VIH, notificadas por 49 dos 53 países, das quais 24 164 nos países da União Europeia e do Espaço Económico Europeu, correspondendo a uma taxa de 5,3 por 100 000 habitantes nesta última área; mais de metade dos diagnósticos (54%) ocorreu tardiamente, com contagem de linfócitos T CD4 inferior a 350 células por milímetro cúbico. Estima-se que cerca de 3 200 000 pessoas (2 800 000 a 3 400 000) vivam com infeção na Região Europeia, das quais cerca de 63% sob terapêutica [2].

A transmissão vertical representou, em 2024, 1,1% dos diagnósticos da União Europeia e do Espaço Económico Europeu com modo de transmissão conhecido, correspondendo a 196 pessoas; 75% delas (147) eram migrantes, e 41,8% dos migrantes (82) eram originários da África subsariana. A proporção subiu de 0,9% em 2015 para 1,1% em 2024, mas o número absoluto desceu de 227 em 2023 para 196 em 2024 [2]. Este é um dos números que exige leitura cuidadosa: trata-se de diagnósticos atribuídos a transmissão vertical, feitos a pessoas de qualquer idade e que podem ter adquirido a infeção noutro país e há muitos anos; não é uma medida da transmissão vertical ocorrida na Europa em 2024, e a elevada proporção de migrantes mostra precisamente isso.

Os dados por país, de 2015 a 2024, ilustram a mesma ambiguidade. Em França os diagnósticos atribuídos a transmissão vertical foram 48 em 2015 e 59 em 2024, com um total acumulado de 907; na Alemanha 29 e 22, com um pico de 61 em 2022 e acumulado de 623; em Itália 16 e 3, acumulado de 244; em Espanha 3 e 5, acumulado de 167. Em Portugal os valores anuais foram 8, 6, 10, 5, 2, 3, 6, 6, 7 e 5 entre 2015 e 2024, com um total acumulado de 601; no total da União Europeia e do Espaço Económico Europeu, 204 em 2015, 107 em 2020, 313 em 2022, 227 em 2023 e 196 em 2024, com acumulado de 5953; nos países não pertencentes a essa área, 415 em 2024, e na Região Europeia no seu conjunto, 611 em 2024, com acumulado de 16 194 [2]. O Escritório Regional Europeu da Organização Mundial da Saúde, com o Centro Europeu de Prevenção e Controlo das Doenças, apoia os Estados-membros na preparação e submissão de processos de validação e manutenção da eliminação da transmissão vertical do VIH e da sífilis [2]; entre os países já validados pela Organização Mundial da Saúde para a eliminação da transmissão vertical do VIH encontram-se, fora das Américas, a Arménia, a Bielorrússia, a Malásia, as Maldivas, Omã, o Sri Lanka e a Tailândia [17].

No Reino Unido, cujos dados são os mais detalhados da Europa, o número de crianças nascidas no país e diagnosticadas com infeção de aquisição vertical antes dos 16 anos desceu de 65 em 2006–2007 para menos de 5 por ano desde 2014, e a taxa de transmissão em mulheres com carga viral inferior a 50 cópias/mL no parto foi de 0,11% em Inglaterra em 2017–2018 [3].

Portugal tem uma particularidade epidemiológica relevante para o diagnóstico: o VIH-2, endémico na África Ocidental, em Angola e em Moçambique, está bem documentado em França e em Portugal, países com grandes populações migrantes dessas regiões [4]. Esta circunstância tem três consequências clínicas diretas: a necessidade de considerar o VIH-2 quando o padrão laboratorial é sugestivo, a contraindicação da nevirapina no esquema presuntivo do recém-nascido exposto, e a necessidade de enviar amostras para laboratórios que disponham de testes específicos [3, 4].

9.3. Estados Unidos

Nos Estados Unidos, o rastreio pré-natal universal, a terapêutica em todas as gravidezes, a cesariana programada quando a carga viral excede 1000 cópias/mL perto do parto, a gestão antirretroviral adequada do recém-nascido e o aconselhamento alimentar reduziram a transmissão perinatal para 1% ou menos, valor igualmente alcançado na Europa. O objetivo definido pelos centros de controlo de doenças é a eliminação, definida como uma incidência inferior a uma infeção por 100 000 nados-vivos e uma taxa inferior a 1% entre os lactentes expostos, e o obstáculo identificado é a implementação incompleta do teste pré-natal de rotina e da sua repetição, bem como das outras intervenções recomendadas [4]. O VIH-2 é raro: entre 2010 e 2017, mais de 99,9% das infeções identificadas foram classificadas como VIH-1 e os diagnósticos de VIH-2 mantiveram-se abaixo de 0,03% [4].

9.4. Brasil e América Latina

O Brasil foi certificado pela Organização Mundial da Saúde em 18 de dezembro de 2025 pela eliminação da transmissão vertical do VIH, tornando-se o primeiro país com mais de cem milhões de habitantes a alcançar esse marco e o maior país das Américas a fazê-lo. Os critérios cumpridos incluem a redução da transmissão vertical a menos de 2% e cobertura superior a 95% de vigilância pré-natal, testagem de rotina e tratamento oportuno das grávidas com infeção; além das metas de validação, o país demonstrou oferta de serviços de qualidade, sistemas robustos de dados e laboratórios, e compromisso com direitos humanos, igualdade de género e participação comunitária. O processo seguiu uma abordagem progressiva e subnacional, certificando primeiro estados e municípios com mais de cem mil habitantes, prática iniciada em 2023; a avaliação foi conduzida por especialistas independentes e recomendada formalmente pelo Comité Consultivo Global de Validação da Organização Mundial da Saúde, após submissão do relatório final em junho de 2025 [17].

O Brasil é um de 19 países e territórios validados pela Organização Mundial da Saúde para a eliminação da transmissão vertical do VIH, doze deles nas Américas: Cuba foi o primeiro do mundo, em 2015, seguida de Anguila, Antígua e Barbuda, Bermudas, Ilhas Caimão, Montserrat e São Cristóvão e Neves em 2017, Dominica em 2020, Belize em 2023, e Jamaica e São Vicente e Granadinas em 2024. Ao longo da década de 2015 a 2024, mais de 50 000 infeções pediátricas foram evitadas na Região das Américas pela implementação da iniciativa de eliminação, hoje integrada na iniciativa EMTCT Plus, que abrange a eliminação da transmissão vertical do VIH, da sífilis, da hepatite B e da doença de Chagas congénita, em colaboração com o Fundo das Nações Unidas para a Infância e o Programa Conjunto das Nações Unidas sobre o VIH/SIDA [17].

Alguns meios de comunicação referiram um critério adicional de incidência inferior a 0,5 casos por mil nados-vivos; esse valor não consta do comunicado oficial consultado e não é aqui utilizado.

9.5. Populações fundadoras e variação populacional dos modificadores genéticos

A variação populacional relevante nesta condição não é de prevalência da doença mas dos alelos modificadores, e o caso mais estudado é o do CCR5Δ32. A frequência alélica é de cerca de 0,092 em populações de ascendência europeia e de cerca de 0,10 na população europeia-americana dos Estados Unidos, com cerca de 1% de homozigotos e 20% de heterozigotos em pessoas de origem europeia ocidental, e o alelo estava ausente nas amostras testadas da África ocidental e central e do Japão [19, 22]. Esta distribuição implica que a proteção conferida por este alelo é praticamente inexistente nas populações onde a epidemia pediátrica é mais intensa.

O inverso aplica-se à variante do promotor associada a maior transmissão perinatal: o alelo CCR5 59356T, cuja homozigotia se associou a um risco relativo de 5,9 de transmissão perinatal, tinha frequência de 21% em afro-americanos contra 6% em populações hispânicas e 3% em caucasianas, enquanto as variantes associadas a menor transmissão perinatal eram menos comuns em afro-americanos [22]. O número de cópias de CCL3L1, outro modificador, é mais elevado em africanos, seguindo-se asiáticos orientais, ameríndios, asiáticos centrais e do sul, populações do Médio Oriente e europeus, mas a suscetibilidade associa-se não ao valor absoluto e sim a ter um número inferior à média específica da população (Gonzalez e colaboradores, 2005) [18]. O eixo imunogenético tem igualmente estrutura populacional: a associação de HLA-B*35-Px com progressão acelerada foi observada tanto em pessoas negras como brancas, o que sustenta um efeito direto desses alelos na resposta imune, e num estudo em trabalhadoras do sexo da Costa do Marfim as mulheres expostas e seronegativas apresentaram frequência aumentada de genes KIR inibitórios na ausência dos seus ligandos HLA [18].

9.6. Populações especiais

Três grupos merecem destaque pela desproporção do risco. O primeiro é o das mulheres migrantes na Europa, que representam 75% dos diagnósticos atribuídos a transmissão vertical na União Europeia e no Espaço Económico Europeu, com 41,8% desses originários da África subsariana [2]; a relevância prática é dupla, pela necessidade de considerar o VIH-2 e pelas barreiras de acesso e de literacia. O segundo é o das mulheres com vulnerabilidades sociais múltiplas: mais de metade das 48 transmissões notificadas em Inglaterra desde 2014 ocorreu em filhos de mulheres com problemas concomitantes de proteção de menores, saúde mental, consumo de substâncias ou habitação insegura [3]. O terceiro, documentado nas diretrizes norte-americanas quanto às decisões de alimentação, é o das mulheres negras, desproporcionadamente afetadas pela infeção nos Estados Unidos, cujos filhos têm maior carga de condições que o aleitamento poderia aliviar, num contexto em que o racismo estrutural, a pobreza e a segregação contribuem para menor adesão e continuidade do aleitamento, mesmo em pessoas sem infeção; o documento acrescenta que, mesmo nos Estados Unidos, algumas pessoas têm acesso limitado a água segura — estimou-se que 17% da população dependia, em 2010, de poços privados não regulados — ou dificuldade em obter fórmula [4].

9.7. Redes, recursos e lacunas

Não existe Rede Europeia de Referência dedicada a esta condição, por se tratar de infeção adquirida e não de doença rara, e o Orphanet não lhe atribui código. As redes funcionais existem fora desse enquadramento. A Penta é uma rede internacional de investigação em doenças infecciosas pediátricas que mantém, com a European AIDS Clinical Society, a secção pediátrica das diretrizes europeias e uma clínica virtual multidisciplinar perinatal internacional, que aceita referências sobre tratamento de crianças e adolescentes, adultos com infeção de aquisição perinatal e gestão da prevenção da transmissão vertical [34]. No Reino Unido, a associação CHIVA mantém normas pediátricas e uma rede de centros regionais, e existe uma clínica virtual pediátrica nacional, além de centros extrarregionais de referência [3]. Nos Estados Unidos, a linha nacional perinatal (1-888-448-8765) é um serviço financiado por fundos federais que presta consultoria clínica gratuita, 24 horas por dia, a profissionais que cuidam de grávidas com infeção e de pares mãe-filho, e encaminha para especialistas locais ou regionais [4]. O Antiretroviral Pregnancy Registry mantém o registo prospetivo de exposições e publica relatórios interinos duas vezes por ano, em junho e dezembro [4].

Entre as organizações de doentes e de comunidade, destaca-se a nível europeu o European AIDS Treatment Group. Em Portugal existem o GAT — Grupo de Ativistas em Tratamentos, a Associação Abraço, que oferece testes gratuitos e apoio desde 1992, e a Associação Positivo, além do portal informativo sida.pt. No Brasil existe a Rede Nacional de Pessoas Vivendo com HIV/Aids.

As lacunas de conhecimento declaradas pelas próprias diretrizes são relevantes para a investigação futura: falta estabelecer dose e segurança do dolutegravir em prematuros, sendo que abaixo das 37 semanas e dos 2 kg apenas a nevirapina, a lamivudina e a zidovudina têm posologia definida; falta definir dose e segurança de antirretrovirais de ação prolongada do nascimento ao fim do aleitamento; falta compreender o risco conferido pela mastite e pela alimentação mista sob supressão virológica; falta investigação de implementação sobre como otimizar o tratamento e os testes do par mãe-filho ao longo do aleitamento; faltam diagnósticos de amplificação com tempos de resposta mais curtos; falta avaliar a sensibilidade dos ensaios de ARN e de ADN durante profilaxia e tratamento, e determinar o intervalo ótimo entre a cessação da profilaxia e o teste quando se usam agentes de ação prolongada; e falta avaliar a prevalência, a significância e a competência de replicação do ADN associado a células no leite materno no contexto de supressão plasmática [4]. A partir de 2026, o painel norte-americano passou a assinalar explicitamente estas lacunas em cada secção das diretrizes, com o objetivo de motivar investigação que as resolva [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso mais instrutivo da literatura desta área é o da criança conhecida como «criança do Mississípi», descrita por Persaud e colaboradores em 2013 e seguida por Luzuriaga e colaboradores em 2015. Interessa aqui por três razões: documenta uma falha completa da cadeia de prevenção, mostra o que o tratamento muito precoce consegue fazer ao reservatório viral, e demonstra, pela recidiva posterior, os limites dessa conquista.

A mãe não teve qualquer vigilância pré-natal. O teste rápido de anticorpos foi positivo durante o trabalho de parto, e o parto, vaginal e espontâneo, ocorreu às 35 semanas de gestação antes de ser administrada qualquer profilaxia antirretroviral. A infeção materna foi confirmada por Western blot. A carga viral materna às 24 horas era de 2423 cópias/mL, a contagem de linfócitos T CD4 aos 14 dias era de 644 células por milímetro cúbico, e o vírus era selvagem, de subtipo B. A mãe não iniciou terapêutica: aos 26 meses após o parto tinha 513 células por milímetro cúbico e carga viral de 6763 cópias/mL, e aos 28 meses recuperou-se vírus plenamente competente para replicação do seu sangue, com frequência de 137 unidades infeciosas por milhão de linfócitos T CD4 em repouso, com cinética de replicação semelhante à da estirpe laboratorial de referência. Nem a mãe nem a criança tinham alelos HLA de classe I associados a controlo espontâneo, como HLA-B27 ou HLA-B*57, e ambas eram não mutadas para CCR5 [28].

A criança iniciou terapêutica às 30 horas de vida, com um esquema de três fármacos — zidovudina 2 mg/kg a cada seis horas, lamivudina 4 mg/kg duas vezes por dia e nevirapina 2 mg/kg duas vezes por dia — escolhido para servir de profilaxia de uma exposição de risco elevado e para minimizar o surgimento de variantes resistentes caso a infeção já tivesse ocorrido in utero. O ADN viral foi detetado em células mononucleares do sangue periférico às 30 horas de vida e o ARN viral foi de 19 812 cópias/mL numa amostra separada colhida às 31 horas, o que cumpriu os critérios diagnósticos padrão de infeção; a terapêutica foi, por isso, continuada. À primeira semana, a nevirapina foi substituída por lopinavir potenciado com ritonavir para reduzir o risco de resistência em caso de adesão incompleta — decisão tomada antes dos avisos da autoridade reguladora norte-americana contra o uso de lopinavir com ritonavir em lactentes com menos de 14 dias de idade. A carga viral manteve-se detetável em três momentos subsequentes, com 2617 cópias/mL aos 6 dias, 516 aos 11 dias e 265 aos 19 dias, antes de descer abaixo do limite de deteção aos 29 dias de idade, com um declínio bifásico semelhante ao descrito em lactentes e adultos sob terapêutica. A percentagem de linfócitos T CD4 aos 8 dias era de 69%. A criança não foi amamentada [28].

A adesão no primeiro ano foi considerada adequada, com base em registos de farmácia que mostravam renovação atempada das prescrições, cargas virais indetetáveis e macrocitose eritrocitária durante o tratamento com zidovudina. A dúvida surgiu aos 18 meses, quando o volume globular médio, que era superior a 101 femtolitros antes dos 15 meses, desceu a 95 femtolitros, embora a carga viral permanecesse indetetável, abaixo de 20 cópias/mL. Entre os 18 e os 23 meses a criança faltou a várias consultas; quando regressou, aos 23 meses, a mãe referiu que a terapêutica havia sido interrompida aos 18 meses, enquanto os registos de farmácia indicavam que a última prescrição havia sido levantada aos 15 meses. Aos 23 e 24 meses a carga viral era indetetável, e aos 24 meses tanto a reação de polimerase em cadeia para ADN viral como o teste de anticorpos foram negativos [28].

À data do primeiro relato, a criança tinha 30 meses de idade, não tinha recebido qualquer antirretroviral desde os 18 meses, a carga viral mantinha-se indetetável pelos ensaios clínicos de rotina e não se detetavam anticorpos circulantes; as percentagens de linfócitos T CD4 estavam dentro ou acima do intervalo normal para a idade em todos os momentos testados, e o crescimento e o desenvolvimento eram normais. Os estudos ultrassensíveis quantificaram a persistência: ARN viral foi detetado ao nível de uma cópia por mililitro no plasma aos 24 meses, mas não aos 26 meses (abaixo de 2 cópias/mL); o ADN proviral total foi detetado próximo do limite de deteção em células mononucleares, com menos de 2,7 cópias por milhão aos 24 meses e 4,2 cópias por milhão aos 26 meses, mas não foi detetado em linfócitos T CD4 em repouso em qualquer dos momentos; e uma cultura de 22 milhões de linfócitos T CD4 em repouso obtidos aos 24 meses, durante um período sem terapêutica, não produziu vírus competente para replicação, com limite inferior a 0,05 unidades infeciosas por milhão. Os marcadores de ativação de células T estavam dentro dos limites normais e não se detetaram respostas específicas de linfócitos T CD4 e CD8 aos 28 meses [28]. A figura 1 do artigo, acessível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3954754/figure/F1/, mostra nos seus três painéis o declínio bifásico da carga viral antes e depois do início da terapêutica, o controlo sustentado durante e após a terapêutica com indicação dos momentos da última prescrição aos 15 meses e da última administração referida aos 18 meses, e a percentagem de linfócitos T CD4 do nascimento aos 30 meses em relação ao intervalo normal.

O seguimento modificou a interpretação. Depois do primeiro relato, a carga viral manteve-se indetetável pelos ensaios clínicos padrão, com contagens normais de linfócitos T CD4 e CD8, e os ensaios ultrassensíveis de cópia única confirmaram ausência de virémia até 21,9 meses sem terapêutica, com valores inferiores a 0,4 e 0,5 cópias por mililitro. Em consulta de rotina aos 46,4 meses de idade, após 27,6 meses sem terapêutica, a carga viral subiu a 16 750 cópias/mL, resultado confirmado por repetição. A criança não tinha sintomas nem sinais de síndrome retroviral aguda nem doenças intercorrentes, incluindo vírus de Epstein-Barr e citomegalovírus, e não havia recebido vacinas; os fatores de risco epidemiológicos de reinfeção — leite materno, alimentos pré-mastigados e abuso sexual — foram investigados e excluídos. Nas 72 horas seguintes ao reinício da terapêutica a carga viral desceu a 2658 cópias/mL, a percentagem de linfócitos T CD4 circulantes subiu a 43% e a razão entre linfócitos CD4 e CD8 normalizou [52].

Durante o período de remissão, o ADN viral foi detetado intermitentemente em células mononucleares não fracionadas e em frações enriquecidas em linfócitos T CD4 em repouso e ativados, com medianas de 2,7 (amplitude interquartil 2,2 a 3,4), 3,5 (2,1 a 4,4) e 3,3 (1,8 a 5,5) cópias por milhão de células respetivamente, antes da recidiva; no entanto, não se detetaram reservatórios competentes para replicação em qualquer momento, num total cumulativo de 64 milhões de linfócitos T CD4 em repouso cultivados. As respostas humorais e celulares específicas não foram detetadas até 21,9 meses sem terapêutica, mas surgiram no momento da recidiva: um ensaio imunoenzimático positivo foi confirmado por Western blot, com reatividade a Env (gp160) e Gag (p24) e, 72 horas depois, reatividade a Env (gp160, gp120 e gp41), Gag (p55, p24 e p17) e polimerase (p66); a ausência de resposta à integrase p31 era compatível com replicação de pelo menos um mês mas menos de dois. A amplificação e sequenciação de genoma único do gene env completo diretamente do vírus plasmático em recidiva revelou 98,6% de identidade de sequência com as sequências virais plasmáticas maternas colhidas 24 meses após o parto, com diversidade de 0,1%, valor compatível com os descritos em vírus fundadores transmitidos na transmissão vertical e com ausência de replicação contínua durante o período de remissão; a análise fenotípica e genotípica mostrou tropismo R5 [52].

A conclusão dos autores, que é também a mensagem clínica, é dupla. A reaparição da virémia após um período substancial de quiescência é compatível com o modelo de latência em que linfócitos T CD4 de memória em repouso e de vida longa se geram no decurso normal da formação de memória imunológica, embora outros reservatórios sejam possíveis; e o tratamento muito precoce pode restringir acentuadamente, mas não erradicar, os reservatórios. Até que estudos adicionais estejam concluídos, iniciar a terapêutica o mais cedo possível nos lactentes e continuá-la sem interrupção parece prudente [52]. A figura 1 desse segundo artigo, em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4440331/figure/F1/, mostra a carga viral clínica fora da terapêutica, com os limites de deteção aplicados, e a figura 2, em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4440331/figure/F2/, apresenta a árvore filogenética por agrupamento de vizinhos das sequências completas de gp160 do vírus de recidiva da criança e do vírus plasmático materno, com quatro pares mãe-filho de clade B previamente descritos incluídos para comparação de diversidade.

Duas precisões são necessárias. A conduta deste caso não representa prática de rotina em nenhum dos seus aspetos: o esquema inicial corresponde ao que hoje se designa terapêutica presuntiva num recém-nascido de risco elevado, mas a substituição da nevirapina por lopinavir potenciado com ritonavir na primeira semana de vida é hoje expressamente desaconselhada em lactentes com menos de 14 dias, e a interrupção da terapêutica aos 18 meses não foi uma decisão clínica mas uma interrupção não planeada; nenhuma diretriz recomenda interromper terapêutica numa criança com infeção confirmada fora do contexto de um ensaio com interrupção analítica monitorizada [28, 52]. O enquadramento que hoje existe para essa pergunta é o do ensaio IMPAACT P1115, descrito na secção 7: de 54 crianças com infeção intrauterina tratadas muito precocemente, apenas 6 (11%) cumpriram os critérios exigentes para interrupção analítica, aos 5,5 anos de idade mediana, e das 6, quatro alcançaram remissão de 48 semanas ou mais (67%; intervalo de confiança exato de 95% de 22 a 96), uma delas com recidiva tardia às 79,3 semanas, e duas tiveram recidiva precoce às 3,4 e 9,4 semanas, com todas a ressuprimirem a carga viral com a retoma da terapêutica e duas a apresentarem sintomas ligeiros de síndrome retroviral aguda durante a recidiva [48].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da criança infetada

O prognóstico da criança com infeção de aquisição perinatal depende quase inteiramente do momento do diagnóstico e do início da terapêutica. Quando o teste é positivo, as diretrizes pediátricas recomendam início rápido da terapêutica, definido como imediato ou em poucos dias após o diagnóstico, sem esperar pelo teste confirmatório, dada a baixa probabilidade de um resultado falsamente positivo; a terapêutica é suspensa se testes subsequentes negativos excluírem a infeção [4]. O tratamento precoce e eficaz restringe o tamanho do reservatório, reduz a variabilidade genética viral e modifica a resposta imune, com dois efeitos de prognóstico: supressão virológica durável e, em alguns casos, possibilidade de remissão prolongada sem terapêutica, demonstrada no ensaio IMPAACT P1115 [4, 48]. Em sentido inverso, o diagnóstico tardio numa criança não tratada mantém o prognóstico sombrio da era pré-terapêutica, com progressão mais rápida do que no adulto. Globalmente, a diferença entre 87% de cobertura de prevenção nas grávidas e 55% de cobertura de terapêutica nas crianças de 0 a 14 anos quantifica a dimensão do problema que subsiste [1].

11.2. Prognóstico da criança exposta e não infetada

Para a criança exposta e não infetada, o prognóstico global é bom, mas não idêntico ao de uma criança não exposta, e a magnitude da diferença depende do contexto. O risco de morbilidade e de mortalidade é superior ao das crianças não expostas, com diferenças mais pronunciadas em países de baixo e médio rendimento; no Botsuana, os preditores mais fortes de mortalidade aos 24 meses foram o estado de exposição e a alimentação com fórmula, e numa coorte canadiana as hospitalizações foram mais frequentes ao longo da vida, sobretudo nas crianças nascidas pequenas para a idade gestacional e nas de mães com carga viral detetável no parto. As consequências mais consistentes são infecciosas no primeiro semestre e no primeiro ano, com aumentos de 50% no risco de diarreia e de 70% no de pneumonia em meta-análise, e com os dados espanhóis de risco sete vezes superior de infeção invasiva por estreptococo do grupo B e vinte e nove vezes superior de meningite por esse agente. No crescimento, os achados divergem por contexto: atraso de crescimento em África, peso acima da média e obesidade frequente no estudo norte-americano SMARTT, e ausência de diferenças num grande estudo dinamarquês até aos cinco anos. No neurodesenvolvimento, os resultados são inconclusivos, com sinais em algumas coortes de pior desempenho cognitivo e da linguagem e de alterações estruturais cerebrais precoces, e sem evidência definitiva de que um antirretroviral específico seja responsável [4]. A recomendação prática que decorre deste prognóstico incerto é dupla: garantir vacinação completa e atempada e alertar os profissionais que seguem a criança para a possibilidade de risco infeccioso aumentado [3]; e registar, no processo clínico de longo prazo, a exposição perinatal ao VIH e aos antirretrovirais, porque pode ser necessária se surgirem sintomas invulgares mais tarde ou se se identificarem efeitos tardios no futuro [4].

11.3. Tabela de vigilância

A tabela seguinte reúne os exames, idades de início, intervalos e limiares de ação recomendados, com a fonte de cada linha. Os intervalos coincidem com os descritos nas secções 5 e 7.

11.4. Prognóstico global e metas de saúde pública

Em termos populacionais, o prognóstico desta condição é definido pela possibilidade da sua eliminação. Nos Estados Unidos e na Europa a taxa de transmissão é igual ou inferior a 1%; o objetivo de eliminação definido pelos centros de controlo de doenças norte-americanos é uma incidência inferior a uma infeção por 100 000 nados-vivos e uma taxa inferior a 1% entre os expostos [4]; os critérios de validação da Organização Mundial da Saúde exigem transmissão inferior a 2% e cobertura superior a 95% de vigilância pré-natal, testagem e tratamento [17]. Dezanove países e territórios já foram validados, e o Brasil demonstrou que a escala não é um obstáculo [17]. O que mantém a condição no horizonte clínico não é a ausência de ferramentas eficazes, mas a sua implementação incompleta: o diagnóstico materno tardio, as interrupções de adesão no pós-parto, as vulnerabilidades sociais acumuladas e, globalmente, o atraso do diagnóstico e do tratamento pediátricos em relação ao progresso da prevenção [1, 3, 4].

12. Resumo e Considerações Finais

A infeção perinatal por VIH é hoje uma condição em que o determinante do desfecho é um número: a carga viral materna no final da gravidez. Com terapêutica antirretroviral iniciada antes da conceção, mantida ao longo de toda a gestação e com carga viral inferior a 50 cópias/mL perto do parto, a transmissão é praticamente nula, com ausência de casos em séries de milhares de pares mãe-filho; sem qualquer intervenção, o risco é de 15 a 30% na gravidez e no parto e de mais 15 a 20% ao longo de dois anos de aleitamento. Toda a arquitetura clínica desta área — rastreio em regime de recusa explícita em cada gravidez, repetição no terceiro trimestre nas situações de risco, terapêutica em todas as gestações independentemente da carga viral e da contagem de linfócitos, zidovudina intravenosa e cesariana programada em limiares definidos, profilaxia ou terapêutica presuntiva no recém-nascido, calendários de amplificação de ácidos nucleicos e decisão partilhada sobre a alimentação do lactente — serve o objetivo de reduzir e manter esse número abaixo do limiar.

Para a genética clínica, esta condição interessa em três registos distintos. Entra no diagnóstico diferencial das síndromes com calcificação intracraniana, microcefalia e falência de crescimento, ao lado da síndrome de Aicardi-Goutières, da leucoencefalopatia quística por variantes em RNASET2 e das restantes infeções congénitas; a diferença não é dismorfológica mas laboratorial, e depende de uma história materna que muitas vezes está ausente. Produz uma população crescente de crianças expostas e não infetadas, com risco infeccioso aumentado no primeiro ano, alterações do crescimento dependentes do contexto, sinais inconclusivos no neurodesenvolvimento e exposição a fármacos com toxicidade mitocondrial e hematológica documentada, o que justifica que a exposição perinatal fique registada no processo clínico ao longo da vida. E oferece um dos exemplos melhor caracterizados de modificação genética do hospedeiro frente a um agente infeccioso, com a deleção de 32 pares de bases em CCR5 — NM_001394783.1:c.554_585del, p.(Ser185IlefsTer32) — a conferir proteção recessiva contra a infeção por vírus de tropismo R5 e um polimorfismo do promotor do mesmo gene a associar-se a maior transmissão perinatal em lactentes afro-americanos, sem que qualquer destes achados tenha, hoje, utilidade clínica estabelecida.

As divergências internacionais são substanciais e não se resolvem por simples hierarquia de qualidade. Na profilaxia do recém-nascido, a diretriz norte-americana usa zidovudina durante duas semanas no risco baixo e um esquema triplo com dolutegravir ou nevirapina no risco elevado; a britânica usa zidovudina duas semanas ou zidovudina com lamivudina quatro semanas mais nevirapina duas semanas em dose de tratamento; a Organização Mundial da Saúde recomenda seis semanas de nevirapina para todos os expostos e abacavir com lamivudina e dolutegravir nos de risco elevado; e o protocolo brasileiro de 2020 mantém quatro semanas de zidovudina para todos, com três doses de nevirapina nos cenários de risco. No limiar de carga viral para cesariana, os valores vão de 400 cópias/mL no Reino Unido e na Europa a 1000 nos Estados Unidos e no Brasil. Na alimentação do lactente, a divergência é ainda maior, entre a contraindicação absoluta do aleitamento no protocolo brasileiro e o modelo de decisão partilhada com apoio ao aleitamento sob supressão adotado na América do Norte, no Reino Unido, na Suíça e pela Organização Mundial da Saúde. Estas diferenças refletem contextos de risco, de recursos e de datas de publicação distintos, e exigem que o clínico identifique a norma aplicável à sua jurisdição antes de transpor doses e limiares.

Dois pontos de método merecem retenção. O primeiro é o do dolutegravir: um sinal de segurança robusto, com prevalência de defeitos do tubo neural de 0,30% contra 0,10%, publicado numa revista de primeira linha e com consequências imediatas na prática, foi integralmente revisto pela vigilância alargada do mesmo estudo e por um programa independente, até a prevalência convergir em 0,11% e 0,098% sem diferença significativa, agora refletido nos rótulos europeu e norte-americano; a lição é que a dimensão amostral necessária para excluir um aumento de defeitos raros é da ordem de milhares de exposições pré-concecionais, e que a leitura de um sinal precoce exige essa escala. O segundo é o do aleitamento: a mensagem de que uma carga viral indetetável equivale a ausência de transmissão aplica-se à transmissão sexual mas não à transmissão vertical nem lactacional, com taxas residuais de 0,11% no parto em mulheres suprimidas em Inglaterra e um risco mensal de 0,1% durante o aleitamento sob supressão, e com pelo menos seis casos publicados de transmissão lactacional com carga viral materna inferior a 50 cópias/mL.

A perspetiva imediata inclui a demonstração, no ensaio IMPAACT P1115, de que a terapêutica muito precoce permite remissão sem fármacos por 48 semanas ou mais em algumas crianças com infeção intrauterina, embora apenas em 6 de 54 crianças tenham sido cumpridos os critérios de interrupção e 3 das 6 tenham tido recidiva; a definição da posologia neonatal do dolutegravir no IMPAACT 2023; e a investigação de anticorpos neutralizantes de largo espetro como profilaxia mensal do lactente amamentado, ainda sem dados de eficácia. No plano das políticas, o marco é a certificação da eliminação da transmissão vertical no Brasil, em dezembro de 2025, que torna explícito que as 93 000 novas infeções pediátricas de 2025 não resultam de falta de ferramentas, mas de implementação incompleta — e que a lacuna mais evidente é hoje a cobertura de terapêutica nas crianças já infetadas, de 55% contra 87% de cobertura de prevenção nas grávidas.

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