Infeção Congénita por Citomegalovírus

Infeção fetal transplacentária pelo citomegalovírus humano, principal causa não genética de perda auditiva neurossensorial infantil e fenocópia de doenças monogénicas com calcificações intracranianas, microcefalia e leucoencefalopatia.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte reúne as fenocópias genéticas que o pedido de avaliação de uma suspeita de cCMV obriga a considerar quando a infeção não é confirmada, desenvolvidas na secção 6: microcefalia primária hereditária, leucodistrofias, síndrome de Aicardi-Goutières e interferonopatias tipo I, e surdez genética não sindrómica.

1. Introdução

1.1. Lugar da infeção congénita por CMV num manual de genética médica

A infeção congénita por citomegalovírus (cCMV) é diagnosticada e tratada sobretudo pela medicina fetal, pela neonatologia, pela infecciologia pediátrica e pela virologia, mas o geneticista intervém com frequência antes de o diagnóstico estar estabelecido, porque o fenótipo do feto ou do lactente afetado se sobrepõe ao de várias doenças genéticas [23]. Três situações tornam este artigo necessário: a cCMV é a infeção intrauterina grave mais comum e a causa adquirida mais comum de surdez pré-lingual nos países de rendimento elevado [5, 23]; as calcificações intracranianas, a polimicrogiria, a microcefalia e a leucoencefalopatia que produz têm fenocópias monogénicas de herança autossómica recessiva com risco de recorrência de 25% [4, 12]; e a etiologia genética da surdez e a cCMV podem coexistir na mesma criança, pelo que o diagnóstico de cCMV não dispensa avaliação genética [3]. O consenso internacional de 2017 descreveu a cCMV como a causa infeciosa mais frequente, e subvalorizada, de malformação do recém-nascido nos países desenvolvidos [24].

1.2. Marcos históricos

A propagação em cultura de tecidos de um vírus citopatogénico obtido da chamada doença do vírus das glândulas salivares humana foi publicada por Margaret Smith em 1956, o que corresponde ao isolamento do CMV humano [25]. Em 1962, Weller e Hanshaw publicaram as observações virológicas e clínicas da doença de inclusão citomegálica, designação clássica da forma neonatal sintomática [2]. As fontes consultadas para este artigo registam apenas os metadados destes dois artigos fundadores, pelo que os pormenores das observações originais não são reproduzidos. A evolução posterior passou pela substituição da cultura viral na urina, antigo padrão de referência, pela PCR em urina ou saliva nas primeiras 3 semanas de vida [3, 23], pela demonstração em ensaios aleatorizados do Collaborative Antiviral Study Group (CASG) de benefício do ganciclovir intravenoso durante 6 semanas (2003) e do valganciclovir oral durante 6 meses (2015) nos RN com doença [9, 26], e pelo primeiro ensaio aleatorizado controlado por placebo de valaciclovir para prevenir a transmissão vertical após primoinfeção materna precoce (2020) [27].

1.3. Nomenclatura e definições operacionais

As definições de caso mudaram nos últimos anos. O relatório clínico da AAP de 2026 substitui «cCMV sintomático» por doença por cCMV, que designa sinais ou sequelas atribuíveis à infeção no exame físico ou em exames complementares (imagem, laboratório, audiologia), e «cCMV assintomático» por infeção por cCMV; acrescenta a categoria de cCMV com PANS isolada, quando a perda auditiva é o único sinal, e a de doença por cCMV com PANS, quando a perda auditiva coexiste com outras sequelas [3]. O consenso de peritos europeus de 2017 propôs distinguir doença grave, moderada e ligeira e separar os RN identificados por suspeita clínica dos identificados por rastreio, porque as duas populações têm gravidade diferente [28]. A AAP adota também uma terminologia auditiva própria: surdo para limiares ≥91 dB em ambos os ouvidos, hipoacúsico para 21–90 dB e surdez unilateral para ≥91 dB num ouvido com ≤20 dB no outro [3].

A infeção materna primária (primoinfeção) é a primeira infeção numa mulher seronegativa; a infeção não primária compreende a reativação do vírus latente e a reinfeção por uma nova estirpe [3]. Para a datação da primoinfeção em relação à gravidez, a literatura usa os períodos pré-concecional (2–8 semanas antes da conceção na meta-análise de 2020), periconcecional (cerca de 2 semanas antes e depois da conceção), 1.º, 2.º e 3.º trimestres [8, 29]. A designação «pseudo-TORCH» aplica-se, historicamente, a entidades diferentes: a síndrome de microcefalia–calcificação intracraniana de Baraitser-Reardon, hoje considerada na maioria dos casos síndrome de Aicardi-Goutières (AGS), a calcificação em banda com polimicrogiria por variantes em OCLN (pseudo-TORCH tipo 1) e as interferonopatias por défice de USP18 (tipo 2) e ganho de função de STAT2 (tipo 3) [4, 11, 13, 14].

1.4. Âmbito do artigo

O artigo trata a epidemiologia, a transmissão, o quadro clínico com ênfase na PANS, o diagnóstico materno, fetal e neonatal, as estratégias de rastreio neonatal universal e dirigido, a prevenção secundária com valaciclovir na gravidez, o tratamento neonatal com valganciclovir, os ensaios com letermovir e as vacinas em estudo. O diagnóstico diferencial inclui as fenocópias genéticas (AGS1–AGS9, incluindo LSM11 e RNU7-1, USP18, OCLN, STAT2, ISG15, JAM3, RNASET2, COL4A1/COL4A2, Coats plus e SNORD118, NDE1, ANKLE2) e as causas genéticas de surdez (GJB2/GJB6, ADN mitocondrial, SLC26A4).

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O vírus, a latência e a transmissão horizontal

O CMV humano é um betaherpesvírus ubiquitário, específico da espécie humana, sem sazonalidade, que estabelece latência vitalícia após a primoinfeção; a reativação subclínica é frequente e a reinfeção por novas estirpes é possível, de modo que a imunidade natural não impede infeções ulteriores [3]. A transmissão horizontal faz-se por contacto próximo com saliva, urina, leite materno e secreções genitais, sendo a atividade sexual um fator de risco; a transmissão por sangue, transfusão ou transplante é rara [3, 23]. As crianças pequenas excretam o vírus em concentrações elevadas e durante períodos prolongados: num estudo francês de 2009–2012, cerca de 40% (IC 95% 34,6–46,1) das crianças em creche excretavam CMV, e a transmissão da criança aos pais foi confirmada por isolamento viral, serologia e epidemiologia molecular [3]. Nos EUA, a seroprevalência entre os 1 e os 5 anos foi de 29% (IC 95% 24,4–33,9) em 2017–2020, e o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estima que cerca de 1 em 3 crianças esteja infetada aos 5 anos, mantendo o vírus na saliva e na urina durante meses [3, 30]. O leite materno transmite infeção clinicamente silenciosa ao RN de termo saudável, mas a infeção adquirida no parto ou no aleitamento torna difícil, após as primeiras semanas, distinguir infeção congénita de pós-natal [3, 23].

2.2. Transmissão vertical e imunidade materna

A transmissão ao feto ocorre por via transplacentária após primoinfeção materna ou após infeção não primária [3]. A imunidade pré-concecional reduz o risco de cCMV: numa coorte de 3461 multíparas de uma população com taxa elevada de cCMV (1993–1998), a cCMV ocorreu em 18/604 (3,0%) filhos de mães inicialmente seronegativas e em 29/2857 (1,0%) filhos de mães já imunes, com risco relativo ajustado de 0,31 (IC 95% 0,17–0,58), o que corresponde a uma redução de 69% [31]. A imunidade protege contra a transmissão intrauterina, mas não contra a doença quando o feto já está infetado: estudos recentes e meta-análises mostram desfechos auditivos e neurológicos semelhantes nos lactentes infetados após primoinfeção ou após infeção não primária, ao contrário do que sugeriam estudos antigos [3, 8]. Na primoinfeção, a taxa de transmissão aumenta com a idade gestacional, enquanto a gravidade das lesões fetais diminui; esta relação inversa, quantificada na secção 3, resolve a aparente contradição de textos mais antigos que descrevem a transmissão como independente da idade gestacional [3, 23, 29].

2.3. Patogénese das lesões fetais

A cronologia do desenvolvimento cerebral explica a relação entre o momento da infeção e o tipo de lesão. A proliferação neuronal decorre entre as 8 e as 16 semanas, a migração para o córtex entre as 12 e as 20 semanas e a organização cortical a partir das 22 semanas; os astrócitos predominam às 26 semanas e diferenciam-se em oligodendrócitos na primeira metade do 3.º trimestre, e a zona germinativa esgota-se às 32–34 semanas [32]. Uma infeção precoce reduz neurónios e glia, enquanto uma lesão após as 24–26 semanas já não afeta a migração; por isso, a infeção do 1.º trimestre associa-se a lisencefalia, polimicrogiria, hipoplasia cerebelosa e calcificações, e a infeção do 3.º trimestre a inflamação da substância branca e quistos periventriculares ou subependimários, podendo a infeção persistente combinar os dois padrões [32]. O consenso europeu de 2024 classifica as alterações de neuroimagem em dois tipos: alterações inflamatórias ou destrutivas, resultantes do efeito direto do vírus ou da resposta inflamatória (vasculopatia lenticulostriada, pseudoquistos germinolíticos caudotalâmicos, temporais ou frontais, septações dos cornos occipitais, ventriculomegalia, calcificações periventriculares, hipersinal da substância branca em T2), e perturbações do desenvolvimento cerebral (malformações corticais, tipicamente polimicrogiria ou sulcação deficiente, e hipoplasia cerebelosa) [8].

A fisiopatologia da PANS não está esclarecida; a explicação mais provável é a infeção e a degradação das estruturas sensoriais do ouvido interno, o que alimenta o debate sobre se a PANS isolada deve ser considerada uma manifestação do sistema nervoso central (SNC) equiparável à dos RN incluídos nos ensaios aleatorizados [28]. O compromisso vestibular, presente em cerca de 17% das crianças com cCMV, pode ser congénito ou tardio, flutuar, melhorar ou agravar-se [8]. A carga viral no sangue neonatal correlaciona-se com a doença sintomática e com as sequelas, sobretudo a PANS, mas sem limiar consensual (secção 11) [8].

2.4. Base molecular das fenocópias genéticas

A semelhança entre a cCMV e várias doenças monogénicas tem uma explicação mecanística comum: as interferonopatias tipo I induzem interferão tipo I e genes estimulados pelo interferão como se houvesse ADN ou ARN viral, reproduzindo a resposta do hospedeiro a uma infeção [33]. Na AGS, os genes TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR e IFIH1 participam no metabolismo ou na deteção de ácidos nucleicos próprios [4, 33]. Variantes bialélicas em LSM11 e RNU7-1, componentes do complexo de processamento do pré-ARNm das histonas dependentes da replicação, alteram o processamento das histonas canónicas e a distribuição do cGAS nuclear e aumentam a sinalização de interferão pela via cGAS-STING (AGS8 e AGS9) [16]. A USP18 é uma protease induzida pelo interferão que remove a ISG15 e é o principal travão da sinalização do interferão tipo I: recrutada pela STAT2 ao recetor IFNAR2, bloqueia o acesso da JAK1, e a sua ausência produz inflamação não mitigada, letal no período perinatal [12, 34]. A variante homozigótica STAT2 p.(Arg148Trp) torna as células hipersensíveis ao interferão α/β por falha de interação com a USP18, um ganho de função de expressão recessiva [35]. A ISG15 intracelular estabiliza a USP18; a sua ausência explica, na deficiência hereditária de ISG15, a coexistência de interferonopatia com calcificações intracranianas, suscetibilidade a micobactérias e lesões cutâneas necrosantes [12, 36]. Uma pré-publicação de 2026, sem revisão por pares, propõe variantes heterozigóticas de perda de função em PTPN1, regulador negativo da via do interferão, como causa de AGS de início tardio com penetrância reduzida [37].

Um segundo grupo de fenocópias resulta de lesão da barreira hematoencefálica ou dos pequenos vasos. A ocludina, codificada por OCLN, é uma proteína das junções apertadas, e a neuropatologia da calcificação em banda com polimicrogiria mostra calcificação sobretudo associada aos vasos [38]. A JAM-C, codificada por JAM3, é uma proteína das junções apertadas endoteliais cuja perda causa hemorragias cerebrais recorrentes desde a vida fetal [12, 39]. COL4A1 e COL4A2 causam doença genética de pequenos vasos do cérebro, olhos e rins, com hemorragia e lesão isquémica ante, peri ou pós-natal [19]. A leucoencefalopatia por RNASET2 produz quistos temporais anteriores e lesões multifocais da substância branca essencialmente indistinguíveis da lesão cerebral da cCMV [12, 19].

2.5. Variantes recorrentes do diagnóstico diferencial: nomenclatura normalizada

A tabela converte a nomenclatura histórica das variantes mais citadas no diferencial em HGVS, com transcrito MANE Select e versão; as conversões foram feitas no VariantValidator (GRCh38) e, para o ADN mitocondrial, no ClinVar, e não por cálculo manual [40, 41]. A classificação de patogenicidade das variantes nucleares não foi reavaliada para este artigo e segue os GeneReviews respetivos.

2.6. Coexistência de infeção e de etiologia genética

A positividade da PCR para CMV num RN com PANS não exclui uma causa genética concorrente, porque as duas podem coexistir; a AAP sublinha que o diagnóstico de cCMV não dispensa avaliação genética [3]. O GeneReviews de surdez GJB2 inclui o resultado do teste de CMV, quando feito, na avaliação inicial [20], e o programa de rastreio universal do Ontário testa na mesma gota de sangue seco o CMV e as causas genéticas mais comuns de surdez [3]. A aprovação pela Food and Drug Administration (FDA), em 23 de abril de 2026, de uma terapia génica para a surdez por variantes bialélicas de OTOF, que exige um ouvido sem implante coclear prévio, dá consequências terapêuticas diretas à identificação de uma causa genética coexistente [5, 42]. As fontes consultadas não descrevem variantes do hospedeiro com valor estabelecido como modificadoras do risco de transmissão ou da gravidade da cCMV.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Infeção materna

A primoinfeção é assintomática na maioria das mulheres; na criança e no adulto imunocompetentes a infeção é, em regra, subclínica [23, 43]. A primoinfeção ocorre em cerca de 1–2% das gravidezes nos EUA e na Europa, e em 1–4% das grávidas seronegativas segundo a Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) [3, 8, 43]. Na infeção não primária, a excreção de CMV foi detetada em 21,5% (IC 95% 12,7–30,3) das grávidas seropositivas numa meta-análise, com transmissão vertical provavelmente inferior a 3,5% [8]. A meta-análise de Kenneson e Cannon (2007) estimou transmissão de 32% após primoinfeção e de 1,4% após infeção recorrente [6].

3.2. Transmissão e lesão fetal segundo a idade gestacional da primoinfeção

A meta-análise de Chatzakis e colaboradores (2020; 10 estudos, 2942 fetos para a transmissão) quantificou a relação inversa entre transmissão e gravidade. A transmissão vertical foi de 5,5% (IC 95% 0,1–10,8) na infeção pré-concecional, 21,0% (8,4–33,6) na periconcecional, 36,8% (31,9–41,6) no 1.º trimestre, 40,3% (35,5–45,1) no 2.º e 66,2% (58,2–74,1) no 3.º [29]. Quando houve transmissão (10 estudos, 796 fetos), a lesão fetal, definida por achados pré-natais do SNC que levaram à interrupção médica da gravidez (IMG) ou por sintomas neurológicos ao nascer, ocorreu em 28,8% (2,4–55,1) na infeção periconcecional, 19,3% (12,2–26,4) no 1.º trimestre, 0,9% (0–2,4) no 2.º e 0,4% (0–1,5) no 3.º; a PANS ocorreu em 22,8% (15,4–30,2), 0,1% (0–0,8) e 0% (0–0,1) após infeção no 1.º, 2.º e 3.º trimestres [29]. O consenso europeu de 2024 cita o intervalo de confiança de 0–2,1% para o 3.º trimestre, divergência que se resolve a favor do resumo original [8, 29]. Para as sequelas a longo prazo após primoinfeção, o mesmo consenso dá 23% (IC 95% 15,4–30,2) no 1.º trimestre, 0,1% no 2.º e 0% no 3.º [8].

A coorte prospetiva alemã de Enders e colaboradores (2011; 248 gravidezes com primoinfeção datada por seroconversão, avidez ou sintomas), reproduzida na tabela 1 do relatório da AAP, mostra a mesma relação em números absolutos [3, 44].

O resumo original indica 34,5% (10/29) para a periconceção, valor que a tabela da AAP arredonda para 34,3% [3, 44]. Nesta coorte, 10,3% dos fetos ou RN infetados tinham manifestações graves e 22,8% qualquer sinal, e nenhum dos infetados após primoinfeção pré-concecional ou do 3.º trimestre tinha sintomas ao nascer [44]. A coorte prospetiva francesa de Faure-Bardon e colaboradores (2011–2017; 255 mulheres com primoinfeção, 260 fetos ou RN infetados, datação prospetiva em 86%, seguimento estruturado até 48 meses, mediana 24) confirmou que as sequelas se limitam à infeção do 1.º trimestre [3, 45].

As 15 sequelas neurológicas do 1.º trimestre foram 11 perturbações vestibulares, 1 atraso global grave, 1 monoplegia do braço, 1 apresentação autista grave e 1 diplegia espástica; 11, 9 e 3 crianças tiveram audiologia não interpretável por otite média [3]. A ausência de sequelas nos 2.º e 3.º trimestres numa coorte deste tamanho não demonstra risco nulo: um estudo retrospetivo registou PANS tardia em 3/140 (2,1%) crianças após primoinfeção no 2.º trimestre [8]. A SMFM, com base em séries anteriores, descreve que entre os filhos de mulheres com primoinfeção 18% são sintomáticos ao nascer, e que até 25% dos não sintomáticos apresentam sequelas nos primeiros 2 anos; após infeção recorrente, menos de 1% são sintomáticos, 8% têm sequelas aos 2 anos e 14% aos 5 anos [43].

3.3. Manifestações fetais

A ecografia sugere infeção em menos de metade dos fetos infetados; numa coorte de 600 mulheres com primoinfeção, 8,5% dos fetos tinham anomalias ecográficas, proporção que subiu para 14,9% após revisão das ecografias dos RN com infeção confirmada, com valor preditivo positivo da ecografia de 35% [43]. A tabela reproduz a frequência das anomalias ecográficas em casos confirmados de cCMV compilada pela SMFM [43].

Em sentido inverso, o intestino hiperecogénico, presente em cerca de 0,8% das gravidezes no 2.º e 3.º trimestres, associa-se a cCMV em cerca de 2–3% dos casos; no estudo multicêntrico francês de 682 fetos com este achado, 2,8% tinham infeção viral (15 por CMV e 4 por parvovírus), 3% fibrose quística e 3,5% anomalia cromossómica significativa [46]. Numa série italiana de 77 fetos infetados sem malformações major, as lesões ligeiras precoces da ressonância magnética (RM) fetal surgiram em 11,3% dos não tratados [47].

3.4. Manifestações neonatais

Só 10–15% dos RN com cCMV têm achados reconhecíveis no período neonatal; numa meta-análise de 2098 lactentes, a doença ocorreu em 10,8% (IC 95% 7,40–15,85) [3]. Os achados mais frequentes são petéquias, hepatoesplenomegalia, microcefalia, peso leve para a idade gestacional (LIG) e PANS; no SNC, coriorretinite, microcefalia e convulsões; e, fora do SNC, hepatite, colestase com hiperbilirrubinemia direta, trombocitopenia, púrpura, doença gastrointestinal (estenoses, perfuração, diarreia, colite) e, com menor frequência, pneumonite [3]. O exantema em «blueberry muffin», expressão de hematopoiese intradérmica, faz parte da lista de sinais do consenso europeu [8]. A mortalidade na doença por cCMV varia entre 0,5 e 12% consoante se meça a mortalidade intra-hospitalar, neonatal ou infantil [3]; a estimativa mais antiga de cerca de 20% de mortes perinatais nos RN com quadro típico provém de séries anteriores ao tratamento antiviral [23].

O consenso europeu define os critérios de cada sinal: restrição de crescimento e microcefalia abaixo de −2 desvios-padrão para a idade gestacional, trombocitopenia <100 000/µL, leucopenia ou neutropenia isolada <1000/µL, aminotransferases ≥2 vezes o limite superior do normal, bilirrubina direta >2 mg/dL, PANS com limiar >20 dB uni ou bilateral e coriorretinite ou cicatriz coriorretiniana [8]. A microcefalia pode ser proporcional ao peso, no contexto de restrição de crescimento simétrica, ou relativa (z-score do perímetro cefálico menos z-score do peso inferior a −2), e só esta última tem especificidade elevada para envolvimento do SNC e mau prognóstico neurológico [8]. A série clássica de Azam e colaboradores (2001), reproduzida no Oxford Desk Reference, dá a frequência dos achados nos RN com infeção sintomática; o denominador não é indicado na fonte secundária [23].

A forma de identificação muda o fenótipo. Na série da AAP que comparou RN com doença identificados por rastreio (n=78) e referenciados por suspeita clínica (n=100), todos os sinais foram menos frequentes nos rastreados, e 42% destes tinham um único achado [3].

3.5. Neuroimagem

As alterações descritas na cCMV incluem calcificações intracranianas predominantemente periventriculares, pseudoquistos periventriculares e subependimários, polimicrogiria e outras anomalias da migração (lisencefalia), ventriculomegalia, alterações e quistos do lobo temporal, hipoplasia cerebelosa, vasculopatia lenticulostriada e alterações da substância branca [3, 23]. A cCMV é a causa mais comum da associação entre calcificações intracranianas e polimicrogiria [19]. O padrão da substância branca foi associado retrospetivamente à cCMV por PCR em cartões de Guthrie, mas existem casos atípicos [19]. A vasculopatia lenticulostriada é inespecífica, descrita também em anomalias genéticas, toxoplasmose congénita, transfusão feto-fetal e infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH) [32].

3.6. Audição

A PANS é a sequela mais comum da cCMV, e a cCMV é a causa não genética mais comum de PANS infantil [3, 5]. A AAP define PANS precoce como a presente ao nascer ou no primeiro potencial evocado auditivo do tronco cerebral (PEATE) diagnóstico até aos 3 meses, e tardia a que surge depois [3]. Nos RN com doença por cCMV, a PANS ocorre em 38,1% (IC 95% 23,6–54,4) contra 4,7% (2,9–7,3) nos RN sem sinais; o risco de alterações auditivas ao longo da infância é de 40,7–44% e 7,4–11%, respetivamente, e as revisões sistemáticas registam 27–74% e 7–11% no seguimento [3]. Numa coorte prospetiva de crianças rastreadas ao nascer, 12,7% tinham PANS ao nascer e 4,5% desenvolveram PANS tardia; a progressão é frequente (>50%) e uma PANS unilateral pode tornar-se bilateral [8]. Na coorte prospetiva de lactentes sem sinais ao nascer, as alterações auditivas atingiram 7% aos 3 meses, 14% aos 5 anos e 25% aos 18 anos, mas a incidência entre os 6 e os 18 anos não diferiu da dos controlos, e o risco de PANS tardia depois dos 5 anos nos assintomáticos não difere do dos não infetados [3, 8]. A AAP estima que cerca de 20% das crianças com cCMV venham a ter PANS [3].

As fontes de texto mais antigas dão números diferentes porque medem coisas diferentes: cerca de 60% de défice auditivo nos sobreviventes de doença sintomática e 15% nos lactentes sem sinais ao nascer no Oxford Desk Reference de 2017, e surdez em cerca de 50% dos sintomáticos e até 10% dos assintomáticos no GeneReviews [5, 23]. A PANS associada a doença tende a ser moderada a grave, a PANS isolada é mais frequentemente unilateral, e a PANS tardia é em geral mais ligeira, assimétrica e progride mais no ouvido pior; a audiometria comportamental em campo livre pode falhar alterações unilaterais, pelo que se monitorizam os limiares de cada ouvido [3]. A cCMV pode causar aqueduto vestibular dilatado e outras malformações do osso temporal, o que limita a especificidade destes achados para a surdez por SLC26A4 [22].

3.7. Função vestibular

O compromisso vestibular afeta cerca de 17% das crianças com cCMV; a arreflexia bilateral precoce atrasa o desenvolvimento motor, e os fatores de risco são a primoinfeção materna no 1.º trimestre ou de cronologia desconhecida, a PANS e os quistos periventriculares na RM [8]. A disfunção vestibular ocorre nos dois grupos de gravidade e pode afetar o controlo cefálico, postural e motor [3].

3.8. Visão

Na coorte de Lanzieri e colaboradores (2017), compilada pela AAP, 51% dos 76 RN com doença por cCMV e dados oftalmológicos tinham alguma anomalia ocular, e 15% dos 66 com desfecho visual conhecido tinham cegueira legal, concentrada no subgrupo com PANS [3].

No programa de rastreio universal do Ontário (2019–2022), 347 de 394 RN rastreio-positivos fizeram exame oftalmológico; só 2 (0,58% dos positivos; 3,9% dos 51 sintomáticos) tinham cicatrizes coriorretinianas atribuíveis, ambos já identificados por doença sistémica, e nenhum RN assintomático tinha achados oculares [48].

3.9. Neurodesenvolvimento, epilepsia e paralisia cerebral

A incapacidade vitalícia (cognitiva, motora ou auditiva) atinge 40–58% dos RN com doença por cCMV e cerca de 10–15% dos RN com infeção sem sinais [3, 7]. Uma revisão sistemática encontrou compromisso do neurodesenvolvimento em 30–66% dos sintomáticos e desempenho igual ao dos controlos nos assintomáticos; um estudo sugere maior incidência de perturbação do espetro do autismo, perturbação de hiperatividade e défice de atenção e problemas de comportamento, sobretudo após infeção no 1.º trimestre [8]. O défice intelectual (quociente de inteligência, QI, <70) e do comportamento adaptativo ocorre em 29–43% das crianças com doença; a epilepsia, em 1,5–37%, é mais frequente na doença, e numa série de 19 crianças referenciadas com doença 7 tiveram epilepsia (idade média 20 meses), todas com paralisia cerebral [3]. No registo australiano de paralisia cerebral, 9,6% (IC 95% 6,8–13,3) das crianças tinham cCMV; num estudo nacional neerlandês com diagnóstico retrospetivo em gota de sangue seco, cerca de 1,5% das crianças de 5 anos com cCMV tinham paralisia cerebral e 25% tinham compromisso em pelo menos um domínio, contra 12% das crianças sem CMV, com custos de saúde duplicados [3]. As crianças com infeção sem sinais até aos 12–24 meses não diferiram dos controlos nos testes de desenvolvimento até aos 18 anos; as que tinham PANS aos 2 anos tiveram QI global e vocabulário recetivo inferiores, com QI não verbal intacto, numa coorte anterior ao rastreio auditivo neonatal [3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Na gravidez

Como a infeção materna é em regra assintomática, a suspeita surge sobretudo perante alterações ecográficas fetais [23, 43]. Os achados que mais levam a investigar o CMV são o intestino hiperecogénico, a ventriculomegalia e as calcificações cerebrais e a restrição do crescimento fetal; também se descrevem calcificações hepáticas, microcefalia e quistos subependimários [43]. Perante intestino hiperecogénico isolado, o Oxford Desk Reference recomenda oferecer o estudo de portador de fibrose quística aos pais e serologia materna para infeção congénita [46]. O consenso europeu não recomenda serologia depois das 16 semanas, salvo achados ecográficos compatíveis [8]. A profissão com exposição a crianças pequenas, em especial em creche, é um fator de risco reconhecido [3, 8].

4.2. No recém-nascido

O consenso europeu de 2024 recomenda testar todos os filhos de mães com primoinfeção suspeita ou confirmada na gravidez e qualquer RN com suspeita de perda auditiva ao nascer (grau A), os RN com alterações da imagem fetal potencialmente associadas ao CMV, com RCIU simétrica de causa desconhecida, muito pré-termo (<32 semanas) ou com peso <1500 g, e os lactentes com sintomas, alterações laboratoriais ou imagiológicas inexplicadas compatíveis (grau D) [8]. Os sinais que devem motivar teste são as petéquias, a hepatoesplenomegalia, a icterícia, a microcefalia e a trombocitopenia, e a evidência é mais forte para a PANS uni ou bilateral; a testagem de rotina de todos os RN com RCIU ou prematuros tem rendimento baixo [8]. O consenso de 2017 não recomendava testar por rotina os RN LIG e notava que o teste no nascimento dos muito prematuros (<28 semanas) ajuda a distinguir infeção congénita de infeção pós-natal sintomática, à qual estes RN são particularmente vulneráveis [28].

A lista da AAP de 2026, que define a testagem alargada recomendada nos EUA, inclui os RN de termo e pré-termo com infeção materna por VIH ou por CMV na gravidez, falha no rastreio auditivo, imagem do SNC anormal compatível, imagem pré ou pós-natal com calcificações intra-abdominais, hepatomegalia, esplenomegalia, exantema petequial, aminotransferases ou bilirrubina conjugada elevadas, trombocitopenia sem outra explicação, peso ao nascer abaixo do percentil 10 para a idade gestacional ou perímetro cefálico abaixo do percentil 10 [3]. Nos pré-termo que não façam rastreio auditivo até aos 21 dias, a AAP sugere considerar o teste antes dos 21 dias, o que permite também diagnosticar mais tarde uma infeção pós-natal [3].

4.3. No lactente e na criança fora do período neonatal

Uma PANS confirmada, uma microcefalia ou calcificações intracranianas descobertas depois das 3 semanas de vida colocam o problema do diagnóstico retrospetivo: a PCR na urina ou na saliva já não distingue infeção congénita de pós-natal, e o teste informativo passa a ser a PCR de CMV na gota de sangue seco colhida para o rastreio neonatal [3, 12, 19]. A pesquisa de cCMV integra a investigação de rotina dos casos de surdez confirmada após o rastreio auditivo neonatal [21]. Num estudo de vigilância multinacional (Reino Unido e Irlanda, Canadá, Austrália; 2016–2018) de 118 lactentes com microcefalia grave (perímetro cefálico ≤−3 desvios-padrão), a causa foi genética em 50%, adquirida em 18% (infeção, isquemia ou hipoxia, álcool, insuficiência placentar) e desconhecida em 32%, e o rastreio de CMV foi feito em apenas 48% [49].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

Exigem avaliação imediata em unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN) e discussão com infecciologia pediátrica a trombocitopenia grave com petéquias ou hemorragia, a disfunção hepática marcada ou insuficiência hepática, as convulsões, a doença multiorgânica com risco de vida e a doença gastrointestinal com intolerância entérica (por exemplo, enterocolite necrosante), situação em que o tratamento pode ter de começar por via intravenosa [3, 28]. Durante o tratamento antiviral, a febre num lactente com neutropenia é uma urgência, e os pais devem saber quem contactar [8].

4.5. Sinais que sugerem uma fenocópia genética

O quadro clínico de cCMV sem confirmação virológica deve fazer pensar numa fenocópia, sobretudo quando há consanguinidade, irmão previamente afetado, calcificações em banda corticais com polimicrogiria, hemorragias intracranianas recorrentes com cataratas congénitas, febres estéreis, frieiras, irritabilidade com perda de aquisições após um intervalo livre, trombocitopenia que se transforma em pancitopenia persistente ou audição normal num quadro encefalopático grave [4, 12, 19]. A audição é quase sempre normal na AGS, enquanto a PANS é a sequela mais frequente da cCMV [3, 4]. Nas palavras do GeneReviews da AGS, as infeções congénitas são as condições mais comuns e as mais importantes a excluir neste diferencial, porque o erro de diagnóstico conduz a aconselhamento errado sobre o risco de recorrência [4].

4.6. Rastreio neonatal: universal, dirigido pela audição ou alargado

Entre 80 e 90% dos RN infetados não têm sinais ao nascer e não existe marcador substituto que os identifique, pelo que a deteção precoce da PANS tardia depende de uma estratégia de rastreio [3]. Distinguem-se três estratégias: o rastreio dirigido pela audição, que testa todos os RN que falham o rastreio auditivo; a testagem alargada, que acrescenta fatores de risco e sinais clínicos ou laboratoriais; e o rastreio universal, em saliva ou em gota de sangue seco [3].

No Minnesota, num hospital pediátrico terciário (132 doentes, 2021–2024), a idade na primeira consulta de audiologia após o diagnóstico desceu de 0,71 ± 1,8 anos antes de 2022 para 0,07 ± 0,06 anos com o rastreio universal (p=0,02), com mais diagnósticos de PANS ligeira e sem diferença na grave a profunda [53]. No sudeste do Minnesota, a prevalência observada ao nascer foi cerca de 3 vezes maior com o rastreio dirigido pela audição e cerca de 18 vezes maior com o rastreio universal do que antes, o que mostra que a maioria dos RN com cCMV não é identificada sem rastreio sistemático [54]. Nos EUA, a AAP estima que 0,03–0,09% dos RN rastreados beneficiariam da deteção precoce de uma PANS tardia, ou 0,03% (cerca de 1200 crianças por ano, 1 em 3500) se se contarem só as PANS antes dos 24 meses com evidência razoável ou boa [3]. O custo estimado do rastreio universal em saliva é de cerca de 50 dólares por RN, com 2000–10 000 dólares (valores de 2016) por RN infetado detetado e 975–90 038 dólares por criança surda ou hipoacúsica identificada; no Reino Unido, o rastreio dirigido pela audição custou 6683 libras (2011) por lactente com PANS por cCMV [3].

As posições divergem. A AAP recomenda em 2026 um programa dirigido pela audição combinado com testagem alargada e considera insuficientes os dados para recomendar o rastreio universal; a proposta de inclusão da cCMV no painel uniforme de rastreio dos EUA em 2022 não cumpriu os padrões de evidência [3]. A American Cochlear Implant Alliance, a National CMV Foundation e a American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery (AAO-HNS) defendem o rastreio universal como necessário, posição partilhada por um comentário da revista Pediatrics de 2026 [3, 10, 55]. O grupo internacional de 2017 recomendava considerar o rastreio neonatal universal [24]. O UK National Screening Committee (UK NSC), após revisão da evidência em 2025 (217 estudos identificados; saliva e gota de sangue seco provavelmente com deteção superior a 90% dos casos; nenhum estudo comparou rastreio com prática corrente) e consulta pública entre 14 de novembro de 2025 e 6 de fevereiro de 2026, propôs em 25 de junho de 2026 manter a recomendação de não rastrear os RN, por evidência insuficiente de benefício face à gestão clínica existente [56, 57]. A decisão final dessa reunião não foi localizada nas fontes consultadas.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico da infeção materna

O estado serológico estabelece-se com ensaios de IgG de última geração, com sensibilidade de 97–100% e especificidade de 96–100%; os resultados discordantes, que ocorrem em 1,0–2,6% das amostras e sobretudo com IgG inferior ao dobro do limiar, repetem-se com um segundo ensaio ou num laboratório de referência e, se persistirem, consideram-se equívocos e tratam-se como negativos [8]. A IgM de última geração tem sensibilidade superior a 98% para a primoinfeção ocorrida no mês anterior, que desce para 86–97% e 51–90% no 2.º e 3.º meses, mas a especificidade é fraca: a IgM persiste em 50–80% das mulheres até 6 meses após a primoinfeção, pode surgir em infeções não primárias e por reatividade cruzada, e no rastreio de rotina do 1.º trimestre é positiva em 0,9–5,7% das grávidas, com valor preditivo positivo de 16,4% para primoinfeção recente [8]. A SMFM refere que menos de 10% das mulheres com IgM positiva transmitem a infeção, contra 30–50% das que têm seroconversão documentada; numa coorte de 2477 mulheres referenciadas por IgM positiva, 55% não foram confirmadas por imunoblot, e das 514 com IgM confirmada e avidez baixa ou moderada 25% tiveram um filho infetado [43].

A avidez da IgG é o teste que data a infeção. Exclui uma primoinfeção recente (<3 meses) com sensibilidade de 94–100% e semirrecente (3–6 meses) com 80–90%; na primoinfeção recente a avidez é baixa em 85–90% e intermédia em 10–15%, e aos 6 meses a avidez intermédia persiste em 20–40% [8]. As grávidas do 1.º trimestre com IgM positiva e avidez baixa ou intermédia confirmada são elegíveis para prevenção secundária [8]. Os limiares dependem do ensaio: numa coorte francesa de 561 mulheres (2012–2024), sem tratamento, a transmissão foi de 34% (VIDAS) e 31% (LIAISON) com avidez baixa e de 14% e 22% com avidez intermédia, e um índice VIDAS ≥0,60, ou ≥0,50 antes das 12 semanas, associou-se a 0% e 5% de transmissão; os autores propõem considerar alta no ensaio LIAISON a avidez superior a 0,250 [58]. A PCR no sangue total tem sensibilidade de 100% nas 2 primeiras semanas e 88–97% às 4 semanas após a primoinfeção, mas a ADNemia persiste até 1 ano e não serve para datar; a PCR na urina é positiva em 90%, 95%, 70%, 45% e 12% das primoinfeções ocorridas 1, 2, 6, 12 e 24 meses antes [8]. Não existe teste válido para identificar, entre as seropositivas, as que vão transmitir: a IgM é detetada em 0–25%, a subida de IgG em 0–22% e a ADNemia em 24–66% [8].

O algoritmo do consenso europeu para a serologia do 1.º trimestre interpreta as quatro combinações de IgG e IgM pedidas o mais cedo possível [8].

O mesmo documento alerta para duas armadilhas: na infeção aguda com IgG baixa e IgM alta a avidez pode ser falsamente alta com alguns ensaios, e com IgG inferior ao dobro do limiar a avidez pode ser falsamente baixa ou intermédia; em ambos os casos, uma segunda amostra esclarece a cinética [8]. Quando a cronologia é desconhecida, a serologia retrospetiva em soros armazenados da gravidez ajuda a datá-la (grau A) [8].

5.2. Rastreio serológico pré-natal

A maioria dos países europeus não faz serologia de rotina na gravidez, embora um estudo francês de custo-efetividade tenha concluído que o rastreio universal associado ao valaciclovir seria custo-efetivo [8]. A SMFM não recomenda o rastreio de rotina de todas as grávidas (grau 1B), e o American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) e a Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) também não recomendam o rastreio universal [3, 43]. Uma análise americana de 2009 concluiu que o rastreio só seria custo-efetivo se a prevenção reduzisse a transmissão em mais de 47% [3]. Em Itália, o Istituto Superiore di Sanità e o Ministério da Saúde recomendaram em dezembro de 2023 (publicação em 2026) o rastreio serológico universal na primeira consulta pré-natal, com repetição mensal nas seronegativas até às 24 semanas [59]. Um modelo de decisão para 400 000 gravidezes por ano estimou que o rastreio até às 13+6 semanas identificaria 910 primoinfeções e evitaria 92% das cCMV sintomáticas (183 contra 15) e 70% das IMG (33 contra 10), com custo por caso sintomático evitado de cerca de 45 500 euros [60]. O UK NSC decidiu em 2026 encomendar uma revisão formal completa da evidência sobre o rastreio pré-natal, que o mapa de evidência considerou promissor pela exatidão da IgG, IgM e avidez no 1.º trimestre e pela redução da transmissão com tratamento oral, apoiada num único ensaio aleatorizado publicado [56]. A comparação das diretrizes de obstetrícia publicada em 2025 resume a divergência: SMFM, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) e Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists (RANZCOG) contra o rastreio universal, SOGC a favor da testagem precoce só em alto risco onde houver avidez, e ECCI a favor do rastreio de rotina até às 16 semanas [61].

5.3. Diagnóstico da infeção fetal

A PCR de CMV no LA é o padrão de referência do diagnóstico fetal; a cordocentese tem sensibilidade e especificidade semelhantes, mas mais complicações [8, 43]. O momento da amniocentese é o ponto de maior divergência entre diretrizes. O consenso europeu de 2024, com base num estudo de 2706 casos, considera a PCR fiável a partir das 17+0 semanas desde que a amniocentese se faça pelo menos 8 semanas após a primoinfeção (grau B), com especificidade próxima de 100% e sensibilidade de cerca de 87–95% [8]. A SMFM recomenda a amniocentese depois das 21 semanas e mais de 6 semanas após a infeção materna (grau 1C), com especificidade de 97–100% e sensibilidades de 45–80%, e propõe adiar até às 21 semanas ou repetir uma amniocentese precoce negativa [43]. Os estudos clássicos reunidos nos suplementos do consenso europeu mostram porque a idade gestacional importa: sensibilidade de 45% abaixo das 21 semanas (Donner, 1994; 11 casos), 30% abaixo e 74% acima das 21 semanas (Liesnard, 2000; 237 casos) e 66,7% abaixo e 96% acima das 21 semanas (Enders, 2001; 242 casos) [8]. Numa meta-análise, 8% dos RN infetados após uma amniocentese negativa feita no momento adequado não tinham sequelas aos 2–3 anos, o que se atribui a transmissão tardia [8]. A amniocentese não determina a gravidade, e uma PCR positiva ou negativa no LA deve ser confirmada no RN, porque estão descritos falsos positivos e falsos negativos [28, 43].

A ecografia não diagnostica a infeção fetal, mas a ecografia seriada e a RM fetal do 3.º trimestre dão informação prognóstica nos fetos infetados (grau A) [8, 43]. Num feto infetado com ecografia e RM normais, o valor preditivo negativo para sequelas moderadas a graves aproxima-se de 100%, com risco residual de PANS unilateral de 17%; os achados extracerebrais isolados associam-se a 30% de risco de sequelas, e as anomalias cerebrais graves a mau prognóstico [8]. A SMFM considerava em 2016 insuficientes os dados para recomendar a RM fetal de rotina, posição anterior à evidência reunida pelo consenso europeu [8, 43]. O sistema de pontuação da RM fetal de Cannie, adotado pelo consenso europeu, gradua o risco [8].

Nenhum biomarcador fetal está validado; a proteómica do LA e a imunidade celular continuam em investigação [3]. Num estudo unicêntrico retrospetivo, os preditores de doença neonatal após primoinfeção foram a idade materna jovem, a profissão de alto risco, a seroconversão de IgG documentada e as anomalias fetais na RM, mas não a febre, a ecografia fetal anormal nem a avidez baixa [3]. A carga viral no LA tem evidência limitada como fator prognóstico [56].

5.4. Diagnóstico neonatal

O diagnóstico de cCMV exige a deteção do vírus numa amostra colhida nas primeiras 3 semanas de vida (21 dias), porque depois desse prazo a deteção não distingue infeção congénita de infeção intraparto ou pós-natal [3, 8]. A PCR em tempo real substituiu a cultura, e a PCR na urina colhida até aos 21 dias é o padrão de referência, com sensibilidade de 100% e especificidade de 99%; uma única urina negativa exclui a infeção, e o consenso de 2017 recomenda colhê-la idealmente nos primeiros 14 dias [3, 28]. A saliva é uma alternativa nos RN de termo e pré-termo tardios, colhida imediatamente antes de uma mamada nos amamentados, e uma saliva positiva confirma-se na urina até aos 21 dias [3, 28]. No estudo multicêntrico americano CHIMES, a PCR em saliva líquida (17 662 RN) teve sensibilidade de 100% (IC 95% 95,8–100), especificidade de 99,9%, valor preditivo positivo (VPP) de 91,4% e valor preditivo negativo (VPN) de 100%, e a saliva seca (17 327 RN) sensibilidade de 97,4% (90,8–99,7) [52]. A repetição às 5 semanas foi negativa em 7,5% dos positivos iniciais, provavelmente por contaminação com leite materno, e nos pré-termo de muito baixo peso a saliva tem sensibilidade de 89,4% (IC 95% 76,9–96,5) [3]. Em conjunto, a saliva face à urina tem sensibilidade de 93–100%, VPN de 98–99%, especificidade de 91–99,7% e VPP de 49–73% [8].

A PCR na gota de sangue seco (DBS, «dried blood spot») é o padrão de referência retrospetivo, mas a carga viral no sangue neonatal é inferior à da saliva e da urina e pode ser indetetável [8]. A sensibilidade mudou com os métodos: 28,3–34,4% no estudo CHIMES de 2007–2008, que concluiu que os ensaios da época eram inadequados para rastreio [62]; 73,2–76,8% para cada laboratório e 85,7% para o resultado combinado, contra 92,9% da saliva, no Minnesota (2016–2019; 12 554 RN; 56 casos confirmados na urina) [63]; e cerca de 84% em meta-análise, com grande variação entre laboratórios [28]. Estes valores medem a proporção de casos confirmados na urina que o DBS deteta, e não a capacidade de prever desfechos; um DBS negativo não exclui a cCMV [28, 63]. A IgM não deve ser usada no RN; uma IgG negativa na mãe ou no RN ao nascer exclui a cCMV, mas uma IgG positiva nada decide [8].

5.5. Avaliação após confirmação da infeção

O consenso europeu recomenda a mesma avaliação neonatal qualquer que seja o tipo de infeção materna: antropometria (peso, comprimento, perímetro cefálico) e exame físico completo, hemograma, aminotransferases e bilirrubina total e conjugada, avaliação oftalmológica e avaliação audiológica ao nascer (grau A) [8]. A avaliação auditiva faz-se por PEATE, porque as otoemissões acústicas não detetam a perda auditiva de origem retrococlear [28]. A ecografia transfontanelar é o exame de primeira linha; a RM, sem necessidade de sedação no RN, deteta alterações da substância branca e malformações corticais que a ecografia falha, e está indicada em todos os RN com manifestações clínicas, PANS, coriorretinite ou ecografia alterada, podendo fazer-se quando a primoinfeção ocorreu no 1.º trimestre ou tem cronologia desconhecida (grau B) [8, 28]. A AAP recomenda RM sem contraste se o exame neurológico ou a ecografia forem anormais, com alguns peritos a pedi-la em toda a doença, avaliação audiológica diagnóstica até às 12 semanas, oftalmologia e infecciologia pediátrica para toda a doença e para a PANS isolada, e não considera necessária a oftalmologia de rotina na infeção sem sinais pelo baixo rendimento [3]. A função renal deve ser avaliada antes do tratamento, e a carga viral no sangue na linha de base, sem que a sua ausência permita excluir a infeção [28]. A punção lombar não é recomendada por rotina (grau B), porque o ADN de CMV só é detetado no líquido cefalorraquidiano (LCR) em cerca de 13–15% dos RN com envolvimento do SNC [8].

O consenso europeu usa uma pontuação combinada de ecografia transfontanelar e RM pós-natais (Alarcon) para orientar o tratamento: pontuações 2 ou 3 justificam tratamento e a pontuação 1 justifica parecer de perito [8].

5.6. Classificação da gravidade

A AAP de 2026 propõe quatro categorias que determinam a decisão terapêutica (secção 7); a classificação deriva do consenso europeu de 2017, que definiu doença grave, moderada e ligeira [3, 28].

5.7. Limites dos testes

5.8. Investigação genética quando a cCMV não se confirma ou não explica o quadro

Quando a PCR na urina ou saliva até aos 21 dias, ou na gota de sangue seco depois deste prazo, é negativa num lactente com quadro sugestivo, ou quando a extensão das lesões não é compatível com a cronologia da infeção materna, a investigação dirige-se às fenocópias [12, 19]. A neuroimagem é central: a TC tem a maior sensibilidade para calcificação e a RM pode falhar mesmo calcificações extensas, pelo que se considera TC numa criança com doença neurológica não diagnosticada, sobretudo da substância branca; as sequências de eco de gradiente e de suscetibilidade magnética são mais sensíveis para hemorragia e mineralização, e a repetição da imagem distingue hemorragia em resolução de calcificação [19]. A investigação inicial inclui ureia e eletrólitos, cálcio, fósforo e paratormona, serologias de infeção congénita, PCR de CMV no cartão de Guthrie, ácidos orgânicos e aminoácidos urinários, lactato e aminoácidos plasmáticos e LCR com células, proteínas, lactato, interferão α e pterinas, seguidos de análise genómica (microarray, painel ou sequenciação de exoma ou genoma) salvo suspeita de uma doença monogénica específica, com armazenamento de ADN [19]. Na suspeita de AGS, a assinatura de interferão no sangue (qPCR de genes estimulados pelo interferão; positiva em 90% dos doentes com variante comprovada), a atividade de interferão α no LCR (normal <2 UI/mL) e a linfocitose do LCR (>5 células/mm³) apoiam o diagnóstico; a assinatura eleva-se em todo o grupo das interferonopatias e não identifica o gene [4, 12]. A C26:0-lisofosfatidilcolina, usada no rastreio neonatal da adrenoleucodistrofia ligada ao X, está elevada ao nascer em doentes com AGS [33].

A escolha do método molecular tem de considerar limites específicos. OCLN tem um pseudogene a 1,5 Mb e um espetro rico em variantes do número de cópias, pelo que um painel ou exoma padrão pode falhar o diagnóstico; combina-se a sequenciação com a análise de número de cópias [12, 64]. Em SAMHD1, as deleções e duplicações respondem por até 30% dos alelos [4]. Na surdez, o teste molecular é o padrão de cuidados, com painel multigénico ou exoma ou genoma; o teste de gene único raramente é útil, o microarray isolado tem baixo rendimento, e o diagnóstico genético é obtido em até 60% das crianças com PANS congénita bilateral grave a profunda [5, 65]. A deleção de GJB6 não é detetada por sequenciação da região codificante de GJB2, e o ADN mitocondrial testa-se quando há herança materna ou exposição a aminoglicosídeos [21]. Na síndrome brânquio-oto-renal, rearranjos complexos de EYA1 escapam à sequenciação [21]. O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão, a variante em HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); uma variante de significado incerto exige estudo de segregação nos pais, nas doenças recessivas para confirmar a fase das duas variantes, e não sustenta por si só aconselhamento de recorrência. Um resultado genético negativo não exclui uma fenocópia, e um resultado positivo não exclui uma cCMV coexistente [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Outras infeções congénitas

As calcificações intracranianas são comuns mas não constantes na infeção congénita e estão descritas após CMV, rubéola, Zika, toxoplasma, parvovírus, varicela, herpes, vírus da coriomeningite linfocítica e VIH [19]. O diagnóstico é simples na infeção neonatal ativa com identificação do agente, e mais difícil depois do período neonatal, quando o fenótipo radiológico passa a ser o principal guia [19]. Na síndrome de Zika congénita, as calcificações são predominantemente pericorticais, ao contrário das periventriculares da cCMV, e o fenótipo externo da sequência de disrupção cerebral fetal raramente se vê na infeção grave por CMV [66, 67]. O vírus Zika disseminou-se nas Américas após a primeira identificação no Brasil no início de 2015, e a relação causal com microcefalia e anomalias cerebrais graves foi estabelecida em 2016 [23, 71]. No Brasil, a prevalência da síndrome congénita por Zika foi de 3,8 por 10 000 nascidos vivos em 2015 e 3,1 por 10 000 em 2016 [67]. Na toxoplasmose congénita, a transmissão após seroconversão materna sobe de 15% (IC 95% 13–17) às 13 semanas para 44% às 26 semanas e 71% às 36 semanas, com cerca de 1 em 5 infetados com sinais [68], o mesmo padrão inverso entre transmissão e gravidade descrito para a cCMV. A rubéola materna entre as 2 e as 10 semanas lesa o feto em até 90% dos casos, e a PANS pode ser detetada mais tarde em crianças aparentemente normais ao nascer [69]. O quadro comparativo do livro brasileiro de síndromes genéticas resume as diferenças entre Zika e as restantes infeções: CMV com microcefalia, deficiência auditiva, estrabismo e hipertonia, mas calcificações periventriculares; toxoplasmose com hepatoesplenomegalia, icterícia, anemia, hidrocefalia, eosinofilia e microftalmia; rubéola com miocardite, glaucoma, retinopatia pigmentar, microftalmia e catarata; herpes simples com nistagmo, síndrome de Horner, microftalmia e coriorretinite; e VIH com microcefalia adquirida, hepatoesplenomegalia e infeções oportunistas [67]. A colestase neonatal com paucidade de ductos biliares tem entre as causas a cCMV e outras infeções congénitas, o que a inclui no diferencial da síndrome de Alagille [72].

6.3. Interferonopatias tipo I: síndrome de Aicardi-Goutières e pseudo-TORCH tipos 2 e 3

A AGS é o mimetizador mendeliano mais importante da infeção congénita [19]. Cerca de 20% dos doentes, sobretudo com variantes bialélicas de TREX1, apresentam-se ao nascer com alterações neurológicas, hepatoesplenomegalia, aminotransferases elevadas e trombocitopenia, um quadro que lembra infeção congénita e é repetidamente diagnosticado como tal; os restantes 80% têm gravidez, parto e período neonatal normais e iniciam depois das primeiras semanas uma encefalopatia subaguda com irritabilidade extrema, febres estéreis intermitentes, perda de aquisições e desaceleração do crescimento do perímetro cefálico [4, 12]. O GeneReviews inclui como critério de exclusão a evidência de infeção pré ou perinatal por CMV, toxoplasmose, rubéola, herpes simples, Zika ou VIH [4]. Três traços ajudam a distinguir as duas situações: a audição é quase sempre normal na AGS, a polimicrogiria nunca foi descrita na AGS e a calcificação da AGS predomina nos gânglios da base e tem distribuição para-ventricular, e não verdadeiramente periventricular [4]. A forma pré-natal com trombocitopenia, anemia e disfunção hepática pode resolver em semanas e tem atraso profundo com maior risco de morte no primeiro ano [33]. A síndrome de microcefalia–calcificação intracraniana descrita por Reardon em 1994 corresponde, na maioria dos casos, a AGS [4]. Os 9 genes da AGS, os tratamentos com inibidores da JAK e as variantes recentemente propostas, como PTPN1 (pré-publicação de 2026, 9/53 doentes com AGS sem diagnóstico e início mediano aos 1,75 anos) [37], pertencem ao domínio da síndrome de Aicardi-Goutières e das interferonopatias tipo I.

A deficiência de USP18 (pseudo-TORCH tipo 2), descrita em 2016 em 5 doentes de 2 famílias, causa microcefalia, ventriculomegalia, calcificação cerebral e, por vezes, sinais sistémicos ao nascer semelhantes às sequelas de infeção congénita sem agente infecioso; a autópsia mostrou inflamação inata com calcificação e polimicrogiria [70]. Em 2020, um RN com hidrocefalia, celulite necrosante, inflamação sistémica e insuficiência respiratória por uma variante homozigótica de splicing de USP18 recuperou de forma rápida e sustentada com ruxolitinib, um caso único e fora de indicação [34]. O ganho de função de STAT2 (pseudo-TORCH tipo 3) foi descrito em dois irmãos com doença autoinflamatória grave de início precoce [35]. A mensagem prática da curadoria GeneGuidance é que um RN encefalopático com calcificações e hemorragia intracranianas e estudo TORCH negativo deve ser investigado geneticamente (OCLN, STAT2, JAM3, USP18), e não tratado indefinidamente para uma infeção oculta presumida [12].

6.4. Fenocópias por lesão das junções apertadas e dos pequenos vasos

A calcificação em banda com giração simplificada e polimicrogiria (pseudo-TORCH tipo 1) foi associada em 2010 a deleções intragénicas e variantes de OCLN em 9 doentes de 6 famílias [38]. A apresentação é grave, ao nascer ou pouco depois, com convulsões, dificuldades alimentares, microcefalia, tetraparesia e paralisia bulbar, e a imagem é característica: malformação cerebral generalizada com sulcação primitiva, banda simétrica contínua ou semicontínua de calcificação cortical na TC e calcificação talâmica simétrica e, por vezes, pontina [19]. O padrão difere da cCMV, que é a causa mais comum da associação entre calcificação intracraniana e polimicrogiria [19]. A deleção dos exões 3–4 de OCLN é fundadora na população egípcia [12]. A variante homozigótica de splicing de JAM3 descrita numa família consanguínea dos Emirados Árabes Unidos causa destruição hemorrágica cerebral grave, calcificação subependimária e cataratas congénitas; a hemorragia intracraniana maciça distingue-a do pseudo-TORCH por OCLN [39]. As cataratas podem ser vistas às 23 semanas, mas uma ecografia cerebral fetal normal não exclui a doença, e a neuropatia auditiva foi acrescentada ao fenótipo [12]. Na doença por COL4A1/COL4A2, a porencefalia e a leucomalácia periventricular podem simular uma lesão destrutiva adquirida [19, 73].

6.5. Leucoencefalopatias com quistos e calcificações

A leucoencefalopatia quística sem megalencefalia por RNASET2 associa atraso psicomotor grave, microcefalia, convulsões e PANS a quistos subcorticais temporais anteriores bilaterais, lesões multifocais da substância branca, ventriculomegalia e calcificações, e é essencialmente indistinguível da lesão cerebral da cCMV sem sinais ao nascer [12, 19]. Como a doença também causa surdez, o teste discriminante num lactente já fora do período neonatal é a PCR de CMV na gota de sangue seco do rastreio neonatal, completada pela audiologia, pelo exame oftalmológico (a coriorretinite aponta para infeção) e, se a AGS estiver no diferencial, pelo LCR e pela assinatura de interferão [12]. A leucoencefalopatia por RMND1, com quistos temporais e surdez, é outro mimetizador [12]. Coats plus (CTC1) e a leucoencefalopatia com calcificações e quistos (SNORD118) partilham a calcificação densa dos gânglios da base, tálamos, cerebelo e córtex profundo com quistos expansivos, distinguindo-se a primeira pelas alterações retinianas, ósseas e gastrointestinais [19].

6.6. Microcefalia e «fetal brain arrest»

Várias doenças autossómicas recessivas raras podem dar um fenótipo compatível com a sequência de disrupção cerebral fetal da Zika: a AGS, o pseudo-TORCH e as variantes de JAM3, NDE1 e ANKLE2; o termo «fetal brain arrest» foi proposto para alguns destes casos [66]. Na série de 12 indivíduos com variantes de ANKLE2, todos tinham microcefalia com z ≤−3 (congénita em 9), giração simplificada e agenesia do corpo caloso, e 6 tinham máculas hiper ou hipopigmentadas [12]. Após exclusão das causas sindrómicas e ambientais, com RM estruturalmente normal, o risco empírico de recorrência da microcefalia primária é de 15–20%, e o Oxford Desk Reference adverte expressamente contra as doenças genéticas que imitam causas ambientais, como o pseudo-TORCH [74].

6.7. Causas genéticas de surdez

Nos países desenvolvidos, cerca de 65% da surdez pré-lingual é genética e 35% adquirida, embora o mesmo capítulo do GeneReviews refira noutra secção 80% de causas genéticas [5]. A surdez grave a profunda afeta cerca de 1 em 1000 lactentes ao nascer ou no período pré-lingual, e mais 2–3 em 1000 crianças têm surdez moderada ou progressiva; das causas genéticas, cerca de 30–35% são sindrómicas e 65–70% não sindrómicas, e destas 80% autossómicas recessivas [5, 21]. GJB2 (conexina 26, DFNB1) responde por até 50% da surdez pré-lingual recessiva não sindrómica, e a deleção de 342 kb que envolve GJB6 é a segunda causa nas populações mediterrânicas [21]. As variantes mitocondriais estão presentes em até 30% das famílias com surdez em pelo menos 2 gerações por linha materna, mas só em 1% da surdez não sindrómica esporádica precoce [21]. Na surdez por SLC26A4, o aqueduto vestibular dilatado não é específico, porque a cCMV também causa malformações do osso temporal; o teste de SLC26A4 não está indicado quando as anomalias não seguem o padrão típico [22]. A neuropatia auditiva, com otoemissões presentes e PEATE ausente ou anormal, sugere OTOF no RN de termo, e a terapia génica intracoclear aprovada para esta forma não pode ser feita num ouvido já implantado [5, 21, 42]. A surdez associada a icterícia grave ou a fatores perinatais acompanha-se, em regra, de problemas neurológicos e de aprendizagem [21].

Três situações práticas resumem a relação entre cCMV e surdez genética. Num RN com PANS e PCR de CMV positiva até aos 21 dias, a cCMV é a causa mais provável, mas a avaliação genética mantém-se indicada porque as duas podem coexistir [3]. Numa criança com PANS diagnosticada depois das 3 semanas, a PCR na gota de sangue seco neonatal é o único teste que pode atribuir a surdez à cCMV, e um resultado negativo não a exclui [28, 63]. Numa família com surdez de causa não esclarecida, os riscos empíricos de recorrência da surdez genética (secção 8) não se aplicam se a cCMV for confirmada, o que dá ao teste de CMV valor direto no aconselhamento [5].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Nenhum antiviral está autorizado para o tratamento da cCMV, nem nos EUA nem na Europa; o valganciclovir e o ganciclovir usam-se fora de indicação no RN, e o valaciclovir em dose alta usa-se fora de indicação na grávida [28, 75–77]. A decisão terapêutica deve ser partilhada com os pais, com informação sobre os dados de eficácia e de toxicidade dos ensaios, e discutida com infecciologia pediátrica; o consenso europeu recomenda oferecer a inclusão no registo internacional CCMVNET e na sua clínica virtual mensal [8]. O tratamento é, por isso, de três tipos: antiviral neonatal para reduzir a progressão da PANS e melhorar o neurodesenvolvimento, prevenção secundária na grávida com primoinfeção precoce, e intervenção não farmacológica (audiológica, de reabilitação e educativa) para todas as crianças com sequelas.

7.2. Tratamento antiviral neonatal: indicações

O ganciclovir é um análogo nucleosídico da guanosina que inibe a síntese do ADN do CMV; o valganciclovir é o seu pró-fármaco éster de valina, convertido em ganciclovir por esterases intestinais e hepáticas [3]. O valganciclovir oral é o tratamento de escolha, e o ganciclovir intravenoso reserva-se para a impossibilidade da via entérica ou para os casos muito graves, passando para a via oral logo que possível [8, 28]. A tabela compara as indicações das três diretrizes de referência.

O consenso europeu operacionaliza a duração pela presença de envolvimento do SNC, que inclui PANS, coriorretinite, sintomas clínicos e imagem cerebral anormal (6 meses), contra a ausência de envolvimento do SNC, por exemplo hepatite ou trombocitopenia isoladas (6 semanas ou mais, conforme a resposta) [8].

7.3. Posologia, formulações e elegibilidade

A dose de 16 mg/kg 2 vezes por dia deriva de um estudo de farmacocinética e farmacodinâmica em 24 RN com cCMV e envolvimento do SNC: entre os 7 dias e os 3 meses, a solução oral nessa dose deu exposição (área sob a curva de 0 a 12 h mediana de 23,6 mcg·h/mL; n=6) comparável à do ganciclovir intravenoso 6 mg/kg 2 vezes por dia (25,3 mcg·h/mL; n=18) e à de adultos com 900 mg 2 vezes por dia [75]. O rótulo americano afirma que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas na cCMV e rotula a posologia pediátrica apenas para a prevenção em transplante renal e cardíaco, com dose diária única calculada por 7 × superfície corporal × depuração de creatinina (Schwartz modificada), máximo de 900 mg [75]. O resumo das características do medicamento (RCM) do Reino Unido descreve o ensaio de 6 semanas contra 6 meses em 109 lactentes, mas afirma que esta indicação não é atualmente recomendada para o valganciclovir, porque o desenho e os resultados dos estudos são demasiado limitados para conclusões de eficácia, segurança e posologia [76].

7.4. Monitorização e efeitos adversos

A neutropenia é o efeito adverso principal e concentra-se nas primeiras 4–6 semanas [3]. No ensaio de 2003, a neutropenia de grau 3–4 ocorreu em 29/46 (63%) RN tratados com ganciclovir intravenoso, com dose ajustada em 14 e suspensa em 4, contra 9/43 (21%) controlos [3, 26]. No ensaio de 2015 ocorreu em 19% nas primeiras 6 semanas de valganciclovir e, nos 4,5 meses seguintes, em 21% com valganciclovir contra 27% com placebo (p=0,64), o que mostra que o prolongamento não acrescenta toxicidade hematológica [9]. No registo CCMVNET, a neutropenia grave (<0,5 × 10⁹/L) atingiu 18,4% dos lactentes tratados, associada a ganciclovir intravenoso por mais de 14 dias, prematuridade (<36 semanas) e neutrófilos mais baixos antes do tratamento [8]. Estão descritas hepatotoxicidade em até 30% dos tratados com ganciclovir e trombocitopenia em proporção semelhante; com valganciclovir, as elevações ligeiras das aminotransferases não foram clínica nem estatisticamente significativas face ao placebo, e as alterações resolveram após a suspensão [3, 28]. A nefrotoxicidade é possível com outros nefrotóxicos [3]. A infertilidade, a mutagenicidade e a carcinogenicidade foram demonstradas em animais e não em humanos; o rótulo americano tem aviso em caixa para toxicidade hematológica, compromisso da fertilidade, toxicidade fetal, mutagénese e carcinogénese [3, 75]. Não há dados de efeitos a longo prazo em crianças tratadas, e os pais devem ser informados deste desconhecimento [8, 28].

Num inquérito de 2023, 56% dos infecciologistas pediátricos americanos seguiam a monitorização proposta pela AAP [3]. Os pais devem saber o que fazer perante febre ou doença durante uma neutropenia [8]. A contraceção e a amamentação constam do rótulo para doentes adultos: amamentação não recomendada durante o tratamento, contraceção eficaz nas mulheres durante e ≥30 dias após e preservativo nos homens durante e ≥90 dias após [75].

7.5. Intervenções não farmacológicas

As próteses auditivas servem a surdez ligeira a grave, com moldes trocados à medida que o canal cresce, e os dispositivos de condução óssea alguns casos selecionados [5, 21]. O implante coclear considera-se nas crianças com surdez grave a profunda a partir dos 9 meses, e a implantação antes dos 2 anos pode permitir linguagem oral indistinguível da dos pares na idade escolar [5]; nos candidatos com PANS grave a profunda por cCMV, a implantação precoce associa-se a melhor aquisição da linguagem oral [3]. Os resultados do implante na surdez por GJB2 são significativamente melhores do que na surdez de causa ambiental [5]. A AAP recomenda oferecer intervenção precoce a todas as crianças com doença por cCMV ou PANS isolada [3]. A fisioterapia, a terapia da fala e a terapia ocupacional fazem parte do acompanhamento das crianças com sequelas motoras, linguísticas ou de comunicação, e as crianças com surdez podem também comunicar por língua gestual [30, 32].

7.6. Prevenção secundária na gravidez: valaciclovir

O valaciclovir é o pró-fármaco do aciclovir e não tem indicação aprovada para o CMV; o rótulo americano (Valtrex®) autoriza-o para herpes labial, herpes genital, herpes zóster e varicela pediátrica, com dose máxima de 1 g 3 vezes por dia no adulto, pelo que os 8 g/dia usados na gravidez são cerca de 2,7 vezes essa dose e constituem uso fora de indicação [77]. O ensaio aleatorizado em dupla ocultação do Rabin Medical Center (Israel; NCT02351102; novembro de 2015 a outubro de 2018) incluiu grávidas com primoinfeção periconcecional ou do 1.º trimestre, tratadas com valaciclovir 8 g/dia em 2 tomas (4 g 2 vezes por dia) ou placebo até à amniocentese das 21–22 semanas; das 100 aleatorizadas, 90 foram analisadas por protocolo [27]. A transmissão vertical foi de 5/45 (11%) com valaciclovir e 14/47 (30%) com placebo (p=0,027; odds ratio, OR, 0,29; IC 95% 0,09–0,90), e na infeção do 1.º trimestre de 2/19 (11%) contra 11/23 (48%) (p=0,020), sem eventos adversos clinicamente significativos [27]. A meta-análise de dados individuais de 2024 (3 estudos, n=527) estimou OR ajustado (aOR) de 0,34 (IC 95% 0,18–0,61) para a transmissão vertical, 0,30 (0,19–0,47) para a infeção neonatal e 0,23 para a IMG por achados fetais graves associados ao CMV, com efeitos adversos graves em 2,1%; quanto mais tardio o início do tratamento, piores os desfechos [79]. A atualização de 2025 (4 estudos, n=860) obteve aOR de 0,39 (0,25–0,59) para a transmissão, 0,30 (0,13–0,68) na infeção periconcecional e 0,47 (0,28–0,78) no 1.º trimestre [80]. Uma meta-análise citada pela AAP registou eventos adversos agregados em 3,17% (IC 95% 1,24–5,93) e insuficiência renal aguda reversível em 1,71% (0,41–3,39) [3].

A dose de 8 g/dia administra-se, segundo o consenso europeu, em 2 g 4 vezes por dia (grau D), porque numa série a insuficiência renal aguda ocorreu em 2/50 (4%) grávidas com 4 g 2 vezes por dia e em 0/173 com 2 g 4 vezes por dia; na meta-análise, a insuficiência renal ligeira a moderada e reversível ocorreu em 3 casos (2%), 1 com 2 g 4 vezes por dia e 2 com 4 g 2 vezes por dia, e os efeitos ligeiros (náuseas, cefaleias) em 21% [8]. Um relato de 2026 descreveu nova lesão renal aguda numa grávida saudável com primoinfeção do 1.º trimestre e estimou o risco em cerca de 1% [81]. O rótulo americano refere púrpura trombocitopénica trombótica e síndrome hemolítico-urémica, por vezes fatais, em doentes com doença VIH avançada e recetores de transplante tratados com 8 g/dia em ensaios clínicos [77]. As décadas de uso de valaciclovir e aciclovir na gravidez para herpes simples e varicela não identificaram risco de malformações major [8, 77].

Os dados mais recentes reforçam e qualificam este efeito. Na coorte francesa de 561 mulheres (2012–2024), o valaciclovir reduziu a transmissão para 2%, 5% e 16% nas primoinfeções pré-concecionais, periconcecionais e do 1.º trimestre (p=0,034, 0,003 e <0,001) [58]. Em Tübingen (outubro de 2023 a junho de 2025), entre 85 grávidas tratadas com primoinfeção antes das 14 semanas (idade gestacional mediana de diagnóstico 7,4 semanas), a transmissão foi de 7/85 (8,2%), todas em mulheres sem anticorpos IgG anti-gB2 (7/55; 12,7%) contra 0/30 com estes anticorpos (p=0,048), um potencial marcador de risco ainda não validado [83].

7.7. Tratamento do feto infetado

Num ensaio de fase II francês, aberto e de braço único, 43 grávidas com feto infetado e sinais ecográficos extracerebrais ou cerebrais ligeiros receberam valaciclovir 8 g/dia desde o diagnóstico (mediana 25,9 semanas) até ao parto ou IMG (duração mediana 89 dias); 34 RN nasceram assintomáticos e assim se mantiveram aos 12 meses, a carga viral fetal no sangue diminuiu e as plaquetas aumentaram, e face a uma coorte histórica a proporção de RN assintomáticos foi de 82% contra 43% sem tratamento; o ensaio prévio contra placebo tinha falhado o recrutamento [82]. Num estudo de caso-controlo, o valaciclovir 2 g 4 vezes por dia desde a amniocentese até ao parto reduziu os RN sintomáticos de 66% para 18% [8]. Numa coorte italiana retrospetiva de 77 fetos infetados sem malformações major, a RM fetal manteve-se normal em 73,3% dos 15 tratados contra 37,1% dos 62 não tratados (OR 4,67; IC 95% 1,29–16,9) [47]. São dados não aleatorizados com controlos históricos ou concorrentes, e o consenso europeu dá a esta indicação grau C [8]. O valganciclovir pré-natal não é recomendado [8]: o ganciclovir causou toxicidade materna e fetal, mortalidade embriofetal e teratogenicidade em animais com exposições 2 vezes a humana, sem dados humanos [75].

7.8. Imunoglobulina hiperimune anti-CMV

Um estudo não controlado de 2005 referia redução da transmissão de 40% para 16%, mas os ensaios aleatorizados posteriores foram negativos [84]. No ensaio italiano CHIP (fase 2, dupla ocultação; 123 grávidas avaliadas com primoinfeção às 5–26 semanas), a imunoglobulina hiperimune (HIG) de 4 em 4 semanas até às 36 semanas resultou em infeção congénita em 30% (18/61) contra 44% (27/62) com placebo (diferença de 14 pontos; IC 95% −3 a 31; p=0,13), com eventos obstétricos adversos em 13% contra 2% [84]. No ensaio americano da rede de medicina materno-fetal do NICHD (2012–2018; 206 082 grávidas rastreadas, 712 primoinfeções, 399 aleatorizadas), interrompido por futilidade, o desfecho primário ocorreu em 22,7% com HIG mensal e 19,4% com placebo (risco relativo, RR, 1,17; IC 95% 0,80–1,72), com tendência desfavorável para morte (4,9% contra 2,6%), parto pré-termo (12,2% contra 8,3%) e peso abaixo do percentil 5 (10,3% contra 5,4%) [85]. O consenso europeu recomenda contra a HIG 100 UI/kg de 4 em 4 semanas (grau A) e admite considerar 200 UI/kg de 2 em 2 semanas na primoinfeção muito recente do 1.º trimestre (grau C), com base num estudo de caso-controlo com redução de 70% da transmissão [8]. O artigo do ensaio americano descreve a dose como 100 mg por quilograma, enquanto o consenso europeu a expressa em unidades internacionais por quilograma [8, 85].

7.9. Prevenção primária

A higiene reduz consideravelmente o risco de primoinfeção em vários estudos, e o consenso europeu recomenda aconselhá-la a todas as mulheres, qualquer que seja o estado serológico, desde antes da conceção e durante o 1.º trimestre, sobretudo às seronegativas conhecidas (grau B), sem prova de benefício nas seropositivas e com pouca evidência sobre a via sexual [8]. As medidas da AAP são lavar as mãos após contacto com objetos contaminados por saliva ou urina (fraldas, chupetas) e após alimentar uma criança pequena ou limpar-lhe o nariz ou a cara, não partilhar copos, talheres ou escovas de dentes com crianças pequenas, não pôr chupetas na boca e evitar beijar crianças pequenas na boca [3]. As intervenções educativas (filmes, brochuras, lembretes de calendário) melhoram a higiene e são aceitáveis; na Europa, só 20–40% das grávidas ouviram falar de CMV e 10–15% destas conhecem as medidas preventivas [8]. A AAP recomenda que os pediatras ofereçam a pessoas em idade fértil educação sobre os riscos, a prevenção e o apoio disponível [3].

7.10. Estado regulamentar comparado

A denominação, a autorização nacional e a comparticipação destes medicamentos pelo INFARMED (Portugal) e pela ANVISA (Brasil) não constam das fontes consultadas.

7.11. Ensaios clínicos principais

Os ensaios neonatais são pequenos, com seguimento de cerca de 2 anos, e a otite serosa confunde a avaliação auditiva [3]. No ensaio de 2015 o benefício só apareceu em desfechos secundários, e a comparação foi entre duas durações de tratamento e não contra ausência de tratamento [9]. Nenhum ensaio aleatorizado incluiu RN com menos de 32 semanas nem estratificou pela imagem cerebral, e os ensaios em lactentes sem sinais não terminaram por falta de recrutamento ou por toxicidade [3, 8]. Os estudos observacionais da PANS isolada não têm controlos ou usam controlos escolhidos pelos pais: em Israel, 59 lactentes tratados nas primeiras 12 semanas melhoraram em 69% dos 80 ouvidos, e 21 lactentes com PANS tardia tratados a partir dos 10,3 ± 7,8 meses melhoraram em 29/42 ouvidos, ambos sem controlos [3]. Na coorte longitudinal de Lanzieri (76 crianças, 17 tratadas com ganciclovir intravenoso cerca de 6 semanas, seguimento mediano 11–13 anos), a PANS progrediu com a idade em todos os grupos, sem benefício auditivo duradouro aparente de 6 semanas; numa série retrospetiva de 16 crianças tratadas, 14 tiveram declínio auditivo clinicamente significativo ao fim de 2,6 anos em média [3]. Para a prevenção na gravidez, o único ensaio aleatorizado publicado tem 90 participantes analisadas por protocolo e um desfecho intermédio (PCR no LA) [27, 56]. As reduções relativas devem ler-se com a taxa absoluta: na primoinfeção do 1.º trimestre, com transmissão de cerca de 37% e sequelas em cerca de um quarto dos infetados, a redução absoluta de sequelas por grávida tratada é menor do que a redução relativa da transmissão [8, 29]. Não há comparações diretas entre ensaios, e os resultados não devem ser comparados indiretamente entre populações e desfechos diferentes.

7.12. Novidades dos últimos 12 meses e investigação em curso

A pesquisa de ensaios com resultados de letermovir na gravidez e de vacinas aprovadas foi negativa nas bases consultadas (ClinicalTrials.gov, Europe PMC, EMA, Drugs@FDA, 17-10-2026), o que não prova a inexistência de dados não indexados [86, 96].

7.13. Agentes a evitar, gravidez, lactação e populações particulares

O valganciclovir e o ganciclovir não devem ser usados na gravidez fora de ensaio, por teratogenicidade e mortalidade embriofetal em animais [8, 75]. O letermovir não tem dados humanos adequados na gravidez e causou toxicidade embriofetal com malformações em ratos com exposição 11 vezes a humana [87]. A amamentação não é recomendada a mulheres que tomem valganciclovir [75]; o leite materno transmite CMV, com infeção silenciosa no RN de termo, e o seu efeito nos pré-termo é tratado na secção 9 [3]. Nos RN com menos de 32 semanas ou 1,8 kg, fora das populações dos ensaios, o tratamento exige parecer de perito e, se possível, doseamento do fármaco [8]. A transição para os cuidados de adultos não é abordada nas fontes consultadas; a PANS pode exigir vigilância audiológica vitalícia (secção 11) [8].

7.14. Recomendações das diretrizes e divergências

A avaliação crítica das diretrizes por AGREE II (10 diretrizes e 2 consensos até abril de 2024) encontrou concordância nos critérios de primoinfeção e no padrão de referência do diagnóstico fetal, mas só duas sociedades recomendavam o valaciclovir de rotina, a vigilância fetal era heterogénea e a infeção fetal não confirmada e a infeção materna não primária eram lacunas comuns [99]. O Japão publicou em 2023 as primeiras diretrizes nacionais, com 20 questões clínicas, e a Polónia em 2025 recomendações conjuntas de obstetrícia e infecciologia, cujos textos integrais não foram consultados [100, 101].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. A cCMV não é hereditária

A cCMV não tem transmissão mendeliana, e o aconselhamento após um filho afetado assenta no estado imunitário materno e na prevenção [1]. A mulher que teve um filho com cCMV já é seropositiva: a imunidade pré-concecional reduz o risco de cCMV numa gravidez seguinte em cerca de 69% (cCMV em 1,0% dos filhos de mães imunes, contra 3,0% dos filhos de mães inicialmente seronegativas), mas não o anula, porque a reativação e a reinfeção podem transmitir o vírus [3, 31]. As mulheres seronegativas na primeira gravidez têm risco 24 vezes maior de vir a ter um filho seguinte com cCMV, sobretudo se a nova gravidez ocorrer até 2 anos depois, porque o filho mais velho em idade de creche é a principal fonte de primoinfeção [3, 8]. Uma vez infetado o feto, os desfechos após infeção não primária e primária são semelhantes, mas a probabilidade de transmissão após infeção não primária é muito menor (provavelmente inferior a 3,5%) [8]. Não existe teste que identifique as seropositivas com risco de transmissão, e o consenso europeu desaconselha testar com serologia ou PCR na gravidez as mulheres que já eram seropositivas (grau B) [8].

8.2. Aconselhamento antes e durante uma nova gravidez

O aconselhamento de higiene aplica-se a todas as mulheres, antes da conceção e durante o 1.º trimestre, com ênfase nas seronegativas e nas que convivem com crianças pequenas [3, 8]. Nas seronegativas, a serologia precoce e repetida até às 14–16 semanas permite identificar uma primoinfeção periconcecional ou do 1.º trimestre a tempo de iniciar valaciclovir antes das 16 semanas e de planear uma amniocentese a partir das 17 semanas, segundo a prática europeia (secções 5 e 7) [8]. A transmissão após primoinfeção pré-concecional é de 5,5% na meta-análise, o que fundamenta a informação dada a uma mulher com primoinfeção recente que pretenda engravidar; as fontes consultadas não estabelecem um intervalo mínimo validado entre primoinfeção e conceção [29]. Com o diagnóstico de infeção fetal, as opções incluem a vigilância ecográfica e por RM com aconselhamento prognóstico baseado na idade gestacional da infeção e nos achados (secção 11), o valaciclovir após discussão em equipa perita e, conforme a legislação, a IMG [3, 8]. Uma PCR negativa no LA colhido no prazo adequado permite tranquilizar a grávida, porque a infeção fetal tardia não deixa sequelas a longo prazo (grau A) [8].

8.3. A confirmação laboratorial como condição do aconselhamento

O ponto de contacto entre a cCMV e a genética médica é o risco de recorrência. Rotular como infeção congénita uma fenocópia genética leva a aconselhar um risco baixo quando ele é de 25% e priva a família de diagnóstico pré-natal e de teste genético pré-implantação [4, 12]. O Oxford Desk Reference recomenda considerar a doença autossómica recessiva pseudo-TORCH ou de microcefalia com calcificações intracranianas sempre que um bebé com sinais de infeção congénita não tem evidência serológica nem vírus identificado [23, 68]. A infeção deve, portanto, ser demonstrada virologicamente (PCR até aos 21 dias ou na gota de sangue seco), e o quadro clínico e radiológico deve ser coerente com a cronologia da infeção materna antes de se excluir uma causa genética [8, 12].

8.4. Fenocópias genéticas: recorrência, cascata e diagnóstico pré-natal

Nas fenocópias autossómicas recessivas (AGS na maioria dos genes, USP18, OCLN, STAT2, ISG15, JAM3, RNASET2, NDE1, ANKLE2), o risco para cada irmão é de 25%, os pais são portadores obrigatórios e os irmãos não afetados têm probabilidade de 2/3 de serem portadores [4, 12]. Na AGS existem formas autossómicas dominantes, por variantes heterozigóticas específicas de TREX1 e ADAR e por variantes de IFIH1, de novo ou herdadas [4]. Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação estão disponíveis [12]. As cataratas por JAM3 podem ser vistas na ecografia às 23 semanas, mas uma ecografia cerebral fetal normal não exclui a doença [12]. No caso de OCLN, o estudo familiar tem de usar um método que detete variantes do número de cópias [12, 64].

8.5. Surdez genética e cCMV

Na surdez hereditária não sindrómica precoce, cerca de 80% dos casos são recessivos [21]. Os riscos empíricos de recorrência para um caso esporádico, sem diagnóstico ambiental nem sindrómico, são de cerca de 10% no Oxford Desk Reference (algumas famílias com 25% e outras com muito menos, indistinguíveis) [21]. Para casais ouvintes de ascendência norte-europeia com um filho surdo e história familiar negativa, o GeneReviews dá 18% para os filhos seguintes, 14% se o filho não tiver surdez por GJB2 e cerca de 25% se o casal for consanguíneo; dois progenitores com surdez por GJB2 têm risco de 100% [5]. Estes números não se aplicam se a surdez for atribuída a uma cCMV confirmada, o que dá ao teste de CMV, em particular na gota de sangue seco das crianças diagnosticadas depois das 3 semanas, valor direto no aconselhamento [5, 12]. A deteção de portadores de GJB2 é possível, e o diagnóstico pré-natal da surdez não sindrómica é tecnicamente possível mas controverso [21]. Quando um dos progenitores é surdo profundo, a consulta deve dispor de intérprete de língua gestual [21].

8.6. Aconselhamento de crianças e adolescentes

As fontes consultadas não descrevem recomendações específicas de aconselhamento de menores na cCMV. Nas raparigas com antecedentes de cCMV, a seropositividade adquirida não as dispensa das medidas de higiene numa futura gravidez [8]. Nas fenocópias recessivas, o estudo de portador dos irmãos menores assintomáticos não tem utilidade clínica imediata na infância e pode adiar-se até à idade reprodutiva, de acordo com a prática geral do aconselhamento genético.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência ao nascer e o que cada número mede

A seroprevalência materna explica cerca de 29–30% da variabilidade da prevalência ao nascer entre populações; outros fatores populacionais são a prevalência elevada de VIH e a idade materna média mais jovem [3, 6]. Os fatores de risco individuais incluem idade jovem, paridade elevada, raça não branca, baixo estatuto socioeconómico, prematuridade e internamento em UCIN [3, 6]. A proporção que o CDC estima com defeitos congénitos ou problemas de saúde a longo prazo é de cerca de 1 em 5 RN com cCMV, e o consenso europeu dá 17–20% de sequelas permanentes nas crianças infetadas [8, 30].

9.2. Estados Unidos

A seroprevalência de IgG entre os 16 e os 49 anos é de cerca de 50%, variando entre 30 e 70% consoante a geografia e o estatuto socioeconómico; nos dados do NHANES, cerca de 1 em 60 seronegativos de 12–49 anos seroconverte por ano, com idade média de infeção de 28,6 anos, e a IgM é positiva em 2,3–4,5% das mulheres em idade reprodutiva, das quais só 14–18% têm primoinfeção [3]. No estudo CHIMES, os lactentes identificados pelas mães como negros tiveram cerca de 2 vezes mais probabilidade de cCMV do que os brancos não hispânicos, após ajuste para a idade materna e o tipo de seguro [3]. Na base de dados KID (2000–2012), os RN com doença por cCMV ou PANS isolada estiveram internados 15–27 dias contra 2 dias, com custos de 45 771–89 846 dólares contra 2284–3813 dólares (valores de 2012), e cerca de 50% nasceram antes das 37 semanas [3].

9.3. Europa

A seroprevalência nas grávidas europeias é de 50–85%, e cerca de metade das cCMV resulta de primoinfeção materna [8]. O risco de primoinfeção é maior nas mulheres jovens, multíparas, nascidas em países de rendimento elevado e com nova gravidez até 2 anos depois da anterior; em França, o nascimento num país de rendimento elevado e o estatuto socioeconómico elevado associaram-se à cCMV após primoinfeção, e a idade jovem, o nascimento num país de rendimento baixo ou médio e a ausência de emprego fora de casa à cCMV após infeção não primária [3, 8]. Nas grávidas seropositivas, a exposição a crianças pequenas não se associou a infeção não primária nem a cCMV na Europa e no Japão, ao contrário do observado no Brasil [8]. O estudo nacional neerlandês com diagnóstico retrospetivo em gota de sangue seco e as coortes francesa e alemã descritas na secção 3 são as principais fontes europeias de história natural [3, 44, 45]. A seroprevalência é elevada no Japão, em Taiwan e na Suécia, e mais baixa nos EUA, no Canadá e na Europa Ocidental [3].

9.4. Portugal, Brasil e outras regiões

As fontes principais consultadas não contêm estimativas de prevalência de cCMV em Portugal nem no Brasil, o que não demonstra ausência de dados publicados. Do Brasil, as fontes registam a associação entre a exposição a crianças pequenas e a infeção não primária ou a cCMV nas seropositivas, e a prevalência da síndrome congénita por Zika (3,8 por 10 000 nascidos vivos em 2015 e 3,1 por 10 000 em 2016), relevante para o diagnóstico diferencial [8, 67]. A Austrália contribui com o registo de paralisia cerebral, em que 9,6% das crianças tinham cCMV, e o Canadá com o rastreio universal do Ontário [3, 48].

9.5. Populações especiais

Nos RN de muito baixo peso (<1500 g), a incidência de cCMV é semelhante à da população geral: num centro, ao longo de 16 anos, 18/4594 (0,39%; IC 95% 0,25–0,62) [3]. Nos pré-termo com menos de 32 semanas, o exame físico, o hemograma, as provas hepáticas e a ecografia transfontanelar já fazem parte da rotina, a RM faz-se se a ecografia for anormal e é mais informativa à idade corrigida de termo, e o rastreio da retinopatia da prematuridade (menos de 30 6/7 semanas ou menos de 1500 g, às 4–9 semanas de vida) pode ter de ser antecipado na cCMV [3]. A saliva é menos exata nos muito pré-termo, e o teste antes dos 21 dias permite distinguir mais tarde a infeção pós-natal, à qual os muito prematuros são vulneráveis [3, 28]. Os RN expostos ao VIH têm risco aumentado de cCMV [3]. Nas grávidas, a profissão em creche e o contacto com crianças pequenas aumentam o risco de primoinfeção [8].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

Não existe uma ERN dedicada às infeções congénitas. As redes pertinentes para as sequelas e para o diferencial são a ERN CRANIO, que inclui as doenças otorrinolaringológicas raras (https://www.ern-cranio.eu/), a ERN-ITHACA para síndromes malformativas e défice intelectual (https://ern-ithaca.eu/), a ERN-RND para as doenças neurológicas raras, incluindo as leucoencefalopatias como a AGS (https://www.ern-rnd.eu/), a EpiCARE para as epilepsias raras (https://www.epi-care.eu/) e a ERN-RITA para as doenças imunológicas raras, incluindo as interferonopatias (https://ern-rita.org/). A European Congenital Infection Initiative (https://ecci.group/) publica o consenso europeu, e o registo internacional CCMVNET (https://ccmvnet.org/) recolhe dados de tratamento e mantém uma clínica virtual mensal [8]. As associações de doentes incluem a National CMV Foundation nos EUA (https://www.nationalcmv.org/), coautora da posição a favor do rastreio universal, e a CMV Action no Reino Unido (https://cmvaction.org.uk/) [10, 57]. Para as famílias de crianças surdas, o Oxford Desk Reference refere no Reino Unido a National Deaf Children's Society, a Action on Hearing Loss e a DeafPLUS [21]. O consenso europeu recomenda informar as famílias sobre as organizações de apoio local e nacional e sobre o apoio psicológico [8].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Vanbuggenhout e colaboradores, dos Hospitais Universitários de Lovaina (Bélgica), publicaram em 2022 o caso de uma mulher caucasiana de 29 anos, G3P1A1, educadora de infância, seronegativa para CMV antes da gravidez, com seroconversão no 1.º trimestre [32]. A amniocentese às 20 semanas teve PCR de CMV positiva. A neurossonografia fetal foi normal às 22 semanas; às 24 semanas mostrou uma zona periventricular hiperecogénica bilateral, confirmada às 26–27 semanas, com vasculopatia lenticulostriada ligeira. A RM fetal às 27 semanas mostrou giração normal a ligeiramente atrasada, pequenos quistos temporais bilaterais, hipersinal nas encruzilhadas junto aos gânglios da base e uma banda de hipersinal acima dos ventrículos laterais, com coeficiente de difusão aparente normal. Às 30 semanas, a neurossonografia mostrou vasculopatia lenticulostriada mais grave, quistos temporais bilaterais e contorno ventricular ligeiramente irregular, e a RM confirmou estes achados com giração adequada à idade gestacional. O aconselhamento pré-natal previu risco de PANS e de compromisso motor ligeiro a moderado, sem paralisia cerebral grave. Nenhuma calcificação foi vista na imagem pré-natal [32].

O parto foi induzido às 39+1 semanas por paragem do crescimento fetal e terminou por ventosa, por sofrimento fetal e líquido meconial. O RN teve índice de Apgar 9/9/10, peso de 2440 g (percentil 3), comprimento de 44,5 cm (abaixo do percentil 3) e perímetro cefálico de 32 cm (percentil 3–10). Apresentou petéquias por trombocitopenia grave (13 × 10⁹/L) e hipoglicemia, foi transferido para uma UCIN terciária e recebeu transfusões de plaquetas nos dias 1, 2, 4 e 7. A PCR de CMV na urina foi fortemente positiva (>5 000 000 UI/mL), o PEATE sugeriu PANS grave bilateral e a fundoscopia não mostrou sinais de CMV. A ecografia transfontanelar do dia 1 mostrou germinólise, quistos temporais e calcificações bilaterais extensas, sobretudo periventriculares, não vistas no período pré-natal (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9118604/figure/Fig1/). O valganciclovir oral foi iniciado no dia 5, durante 6 meses no total [32].

A RM do dia 19 confirmou calcificações periventriculares e subependimárias múltiplas e mostrou mielinização atrasada do braço posterior da cápsula interna, hipoplasia cerebelosa, alterações difusas da substância branca com difusão aumentada e suspeita de polimicrogiria, além de sequelas de hemorragia intracraniana atribuídas à trombocitopenia e ao parto por ventosa (figura 2, comparação da RM pré-natal em T2 com a sequência de suscetibilidade pós-natal: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9118604/figure/Fig2/; figura 3, RM do dia 19: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9118604/figure/Fig3/). Aos 8 meses, a criança fazia fisioterapia 2 vezes por semana e tinha atraso motor ligeiro com hipertonia ligeira dos membros; a PANS bilateral recuperou, com quase normalização à esquerda e PANS moderada persistente à direita [32].

Os autores retiram duas lições. A primeira é que uma infeção do 1.º trimestre pode evoluir para lesão cerebral grave depois das 30 semanas, razão pela qual propõem neurossonografia fetal de 2 em 2 semanas e RM fetal repetida no fim do 3.º trimestre quando há sinais de infeção ativa; esta proposta é dos autores e não consta como recomendação das diretrizes, que preconizam ecografia seriada e RM no 3.º trimestre sem intervalo fixo [8, 32]. A segunda é a relação entre o momento da infeção e o padrão neurorradiológico, resumida na figura 4 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9118604/figure/Fig4/): proliferação neuronal entre as 8 e as 16 semanas, migração entre as 12 e as 20 e organização cortical a partir das 22, com lisencefalia, polimicrogiria, hipoplasia cerebelosa e calcificações nas infeções precoces e inflamação da substância branca com quistos nas tardias [32]. O caso mostra também os limites da imagem pré-natal na deteção de calcificações, a sobreposição entre lesões infeciosas e hemorrágicas e a possibilidade de melhoria auditiva sob tratamento num caso individual, que não permite inferir eficácia. A conduta (valganciclovir iniciado no dia 5, durante 6 meses, numa doença com envolvimento do SNC) coincide com as recomendações europeias e americanas [3, 8]. As figuras do artigo têm licença CC BY 4.0.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico segundo a cronologia da infeção e a imagem fetal

O fator prognóstico mais forte antes do nascimento é a idade gestacional da primoinfeção materna: as sequelas concentram-se na infeção periconcecional e do 1.º trimestre (32,4% de PANS ou sequelas neurológicas na coorte francesa; 23% de sequelas a longo prazo no consenso europeu) e são raras após infeção no 2.º e 3.º trimestres [8, 29, 45]. Com base apenas na serologia, a SMFM estima que uma primoinfeção documentada sem infeção fetal confirmada tem cerca de 3% de risco de sequelas fetais graves, 8% de qualquer desfecho adverso e mais de 90% de probabilidade de desfecho sem sequelas [43]. No feto infetado, a ecografia e a RM normais dão um valor preditivo negativo próximo de 100% para sequelas moderadas a graves, com risco residual de 17% de PANS unilateral; os achados extracerebrais isolados associam-se a 30% de risco e as anomalias cerebrais graves a mau prognóstico; a pontuação de Cannie gradua o risco de PANS de 0% (pontuações 1–2) a 66,7% (pontuação 5) (secção 5) [8].

11.2. Prognóstico neonatal

A neuroimagem é o indicador mais fiável do envolvimento do SNC: uma imagem normal prediz desenvolvimento normal ou quase normal, as lesões major mau prognóstico, e a vasculopatia lenticulostriada isolada ou as alterações subtis da substância branca têm significado incerto [8]. Na coorte de Houston de 41 crianças com doença sintomática, a microcefalia foi o preditor mais específico de défice intelectual (100%; IC 95% 84,5–100) e de incapacidade motora major (92,3%; 74,8–99), e a TC anormal o mais sensível; cerca de 29% tinham QI ou quociente de desenvolvimento acima de 90, e a PANS no seguimento, mas não a PANS ao nascer, associou-se a QI inferior [102]. A tabela do Oxford Desk Reference, derivada desta coorte, resume a relação [23].

A microcefalia relativa ao peso tem especificidade elevada para mau prognóstico neurológico, ao contrário da RCIU simétrica isolada [8]. As séries reunidas nos suplementos do consenso europeu identificam como preditores de mau desenvolvimento a microcefalia, a TC ou a RM anormais e a gravidade da pontuação de neuroimagem, e como preditores de PANS as petéquias, a RCIU e os quistos periventriculares na RM (De Cuyper, 2023; 1033 RN) [8]. Os preditores na RM pós-natal descritos na literatura são as malformações corticais, a ventriculomegalia, a displasia do hipocampo, as alterações da substância branca e as calcificações, estas associadas a epilepsia [32]. A carga viral no sangue é mais alta nos sintomáticos e nos que desenvolvem sequelas, e vários estudos associam cargas baixas (por exemplo, <10 000 cópias/mL, VPN de 100%, ou <1000 cópias/mL, VPN de 100% numa série de 256 RN) à ausência de sequelas, mas os limiares variam entre ensaios e não há consenso [8]. A mortalidade na doença é de 0,5–12% [3].

11.3. Prognóstico a longo prazo e efeito do tratamento

A incapacidade vitalícia atinge 40–58% dos RN com doença e cerca de 13,5% dos RN sem sinais, sobretudo por PANS (secção 3) [3, 7]. As crianças sem sinais até aos 12–24 meses têm desenvolvimento igual ao dos controlos até aos 18 anos [3]. A PANS pode progredir e surgir tardiamente: na coorte sem sinais ao nascer, as alterações auditivas passaram de 7% aos 3 meses para 14% aos 5 anos e 25% aos 18 anos, embora a incidência entre os 6 e os 18 anos não difira da dos controlos [3]. O valganciclovir durante 6 meses aumentou a proporção de crianças com audição melhorada ou normal aos 12 e 24 meses (73% contra 57% e 77% contra 64%) e os resultados de linguagem aos 24 meses, sem efeito no desfecho primário aos 6 meses [9]; o ganciclovir intravenoso durante 6 semanas tinha melhorado a audição aos 6 meses, mas o benefício diminuía com o tempo, e na coorte de Lanzieri a PANS progrediu com a idade em tratados e não tratados [3, 9]. A história natural sob tratamento para além dos 2 anos continua, por isso, mal definida.

11.4. Vigilância

O rastreio auditivo em consultório faz-se com otoemissões acústicas ou PEATE automático em ambos os ouvidos e, na doença por cCMV, pode ser substituído por audiologia formal [3]. Os programas americanos de deteção e intervenção auditiva precoce cobrem 98% dos RN, com diagnóstico até aos 3 meses e intervenção até aos 6 meses, mas cerca de 1 em 3 crianças referenciadas perde-se no seguimento [3]. O seguimento frequente nos primeiros 2 anos justifica-se por ser o período de maior risco de PANS e o período crítico da linguagem, e deve prolongar-se na infância porque a audição continua a deteriorar-se [28, 30]. As duas diretrizes divergem na oftalmologia e na extensão do seguimento auditivo às crianças de baixo risco; a AAP aplica o mesmo calendário auditivo a todas as crianças com cCMV, enquanto o consenso europeu o modula pela cronologia da infeção materna [3, 8].

12. Resumo e Considerações Finais

A infeção congénita por CMV afeta cerca de 0,64–0,7% dos nascimentos nos países de rendimento elevado e é a causa não genética mais comum de PANS infantil [3, 6, 7]. Só 10–15% dos RN infetados têm doença reconhecível ao nascer; destes, 40–58% ficam com sequelas permanentes, e dos RN sem sinais cerca de 13,5% desenvolvem sequelas, sobretudo PANS, que pode ser tardia e progressiva [3, 7, 8]. Após primoinfeção materna, a transmissão aumenta com a idade gestacional (de 5,5% na infeção pré-concecional a 66,2% no 3.º trimestre) enquanto as sequelas se concentram na infeção periconcecional e do 1.º trimestre [29, 45]. A imunidade materna reduz a transmissão em cerca de 69%, mas não a doença quando o feto já está infetado [3, 31].

O diagnóstico neonatal exige PCR em urina ou saliva colhida nas primeiras 3 semanas de vida; depois deste prazo, só a PCR na gota de sangue seco do rastreio neonatal permite um diagnóstico retrospetivo, com sensibilidade variável que impede usar um resultado negativo para excluir a infeção [3, 8, 63]. Na gravidez, a avidez da IgG data a primoinfeção, e a PCR no LA confirma a infeção fetal a partir das 17 semanas e 8 semanas após a primoinfeção segundo o consenso europeu, ou depois das 21 semanas e 6 semanas segundo a SMFM [8, 43]. O valganciclovir oral 16 mg/kg 2 vezes por dia durante 6 meses é o tratamento da doença moderada a grave, fora das indicações aprovadas, com neutropenia como principal toxicidade; o tratamento de 6 semanas da PANS isolada assenta em estudos não aleatorizados, e o início depois do primeiro mês, num ensaio aleatorizado de crianças mais velhas, não melhorou a audição [3, 8, 9, 89]. O valaciclovir 8 g/dia na primoinfeção precoce reduziu a transmissão (aOR 0,34 na meta-análise de dados individuais) e é recomendado pelo consenso europeu, mas não por rotina nos EUA; a imunoglobulina hiperimune falhou em dois ensaios aleatorizados, a vacina mRNA-1647 falhou em fase 3 e o letermovir pré-natal está em ensaio [3, 27, 79, 84, 85, 88, 96]. O rastreio neonatal universal está implementado em regiões da América do Norte, a AAP recomenda o rastreio dirigido pela audição com testagem alargada e o UK NSC mantém a recomendação de não rastrear [3, 51, 56].

Para o geneticista, a cCMV tem dois papéis. É o diagnóstico a excluir perante calcificações intracranianas, polimicrogiria, microcefalia, leucoencefalopatia quística ou PANS, antes de atribuir o quadro a uma doença monogénica e de aconselhar um risco de recorrência de 25%; e as fenocópias genéticas, em particular as interferonopatias tipo I (AGS1–AGS9, USP18, STAT2, ISG15), OCLN, JAM3 e RNASET2, são o diagnóstico a procurar quando a infeção não se confirma ou não explica o quadro [4, 12, 19]. Na surdez, a positividade para CMV não dispensa a avaliação genética, porque as duas causas podem coexistir e algumas causas genéticas têm hoje tratamento específico [3, 42].

13. Referências Bibliográficas

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