Imunodeficiência Comum Variável e Síndrome de Good

Fenótipo de défice predominantemente de anticorpos, de causa maioritariamente não identificada, e formas monogénicas com fenótipo de imunodeficiência comum variável

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da hipogamaglobulinemia do adulto ao conceito de imunodeficiência comum variável

O primeiro relato de ausência de gamaglobulinas séricas num adulto foi publicado em 1954 por Sanford, Favour e Tribeman: uma mulher de 39 anos com bronquite crónica, pneumonias bacterianas repetidas, meningite por Haemophilus influenzae, diarreia crónica com malabsorção, emagrecimento e hipocalcemia grave, isto é, um quadro que reúne muitas das complicações hoje reconhecidas na doença [1, 27]. O termo «imunodeficiência comum variável» foi criado em 1971 por um comité da Organização Mundial da Saúde (OMS) para separar as síndromes de défice de anticorpos menos bem definidas daquelas que tinham descrição clínica coerente e herança mendeliana, o que fez da IDCV, desde a origem, um diagnóstico de exclusão [1]. Em 2009, o comité de peritos da IUIS redefiniu-a como «perturbações da imunodeficiência comum variável», conservando a sigla e sublinhando a heterogeneidade dos estados hipogamaglobulinémicos que agrupa [1].

Os primeiros critérios operacionais foram propostos em 1999 pela ESID e pelo Pan-American Group for Immunodeficiency (PAGID): IDCV provável em doente de qualquer sexo com diminuição marcada da IgG (pelo menos 2 desvios-padrão, DP, abaixo da média para a idade) e de pelo menos um dos isótipos IgM ou IgA, com início depois dos 2 anos, isohemaglutininas ausentes e/ou má resposta vacinal, e exclusão das causas definidas de hipogamaglobulinemia [1]. Seguiram-se o documento de consenso internacional ICON (International Consensus Document), de 2016, promovido pela American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI), pela European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), pela World Allergy Organization e pelo American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) [1]; as definições de trabalho do registo da ESID, revistas em 2019 [20, 28]; e o parâmetro de prática de 2025 das sociedades americanas [18].

1.2. Marcos da descoberta molecular

A primeira causa monogénica de doença com fenótipo de IDCV foi descrita em 2003: em 4 de 32 doentes, uma deleção homozigótica herdada do gene ICOS (inducible T-cell co-stimulator) abolia a expressão desta molécula coestimuladora nas células T ativadas e associava-se a pan-hipogamaglobulinemia de início no adulto, com redução das células B naive, com mudança de classe e de memória e com subpopulações e funções T preservadas [29]. Com nove doentes caracterizados, o défice de ICOS reproduzia o fenótipo completo da IDCV — infeções bacterianas recorrentes, início na infância ou no adulto, esplenomegalia, neutropenia autoimune, hiperplasia linfoide intestinal e neoplasia — por falha da reação do centro germinativo, e foi apresentado como modelo monogénico da IDCV [30].

Em 2005, dois grupos descreveram variantes de TNFRSF13B, que codifica o recetor TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor). Castigli e colaboradores identificaram variantes missense num alelo em 4 de 19 doentes com IDCV e em 1 de 16 com défice de IgA, com cossegregação familiar e ausência de produção de IgG e IgA em resposta ao ligando APRIL [31]; Salzer e colaboradores encontraram variantes homozigóticas e heterozigóticas em 13 doentes, mostrando que a homozigotia para C104R (NM_012452.3:c.310T>C p.(Cys104Arg)) ou S144X (numeração histórica; p.(Ser144Ter), correspondente a NM_012452.3:c.431C>A ou c.431C>G, ambas classificadas como patogénicas no ClinVar [32]) abolia a ligação a APRIL e a mudança de classe [33]. Em 2006 descreveu-se o défice de CD19 em quatro doentes de duas famílias, com células B maduras em número normal mas incapazes de responder ao estímulo antigénico [34], e em 2009 o défice do recetor de BAFF (B-cell activating factor), com hipogamaglobulinemia de início no adulto [35]. A reavaliação das variantes de TACI em 2007, com mais de 4000 controlos, estabeleceu que os alelos monoalélicos frequentes são fatores de risco e não causas mendelianas [36, 37].

A sequenciação de nova geração alargou o quadro: em 2018, variantes heterozigóticas de perda de função de NFKB1 foram identificadas em 4% de 390 doentes com IDCV de uma coorte predominantemente europeia, tornando-se a causa monogénica conhecida mais frequente nessa população [38]. A série fenotípica do OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) chega hoje a CVID16, e a classificação IUIS de 2024 inclui no subgrupo de fenótipo de IDCV mais de 25 entidades genéticas [2, 6].

1.3. Nomenclatura, reclassificações e definição das entidades do âmbito

Três conceitos convivem e devem ser distinguidos. O primeiro é a IDCV propriamente dita, um diagnóstico clínico-laboratorial de exclusão — hipogamaglobulinemia com redução da IgG e da IgA e/ou IgM, má resposta de anticorpos e exclusão de causas secundárias —, que na maioria dos doentes não tem causa genética identificada (ORPHA:231205) [1, 4]. O segundo é o fenótipo de IDCV de causa monogénica, em que uma variante patogénica explica o quadro; quando isso acontece, a IUIS e o registo da ESID reclassificam o doente para a entidade genética, que pode pertencer a outra categoria (por exemplo, a insuficiência de CTLA-4 e o défice de LRBA estão hoje entre as doenças de desregulação imunitária) [2, 19]. O terceiro são as fenocópias e os diagnósticos excluídos: hipogamaglobulinemia secundária a fármacos, perda proteica ou neoplasia, timoma com imunodeficiência (síndrome de Good), imunodeficiência combinada de início tardio (LOCID, late-onset combined immunodeficiency), hoje classificada pela IUIS entre as imunodeficiências combinadas [1, 2]. A síndrome de Good é a fenocópia adquirida de maior peso no diagnóstico diferencial da IDCV do adulto e consta da tabela de fenocópias de erros inatos da imunidade associadas a autoanticorpos da classificação IUIS de 2024, com autoanticorpos contra várias citocinas, células T CD4 diminuídas, células T CD8 aumentadas, ausência de células B e Ig diminuídas [2]; o Orphanet define-a como imunodeficiência adquirida muito rara, com défice combinado de células B e T de início no adulto e maior suscetibilidade a infeções [22].

As reclassificações têm dimensão prática: quando as definições de trabalho da ESID passaram a ser aplicadas, a partir de 2014, 8% dos adultos e 27% das crianças registados com IDCV (176 de 1704) foram reclassificados para 22 imunodeficiências diferentes [28]. O antigo CVID9, por exemplo, revelou-se uma forma de síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS3, PRKCD) [6].

1.4. Classificações em vigor e tabela das entidades da classe

A classificação genotípica da IUIS de 2024 (508 genes e 17 fenocópias) coloca a IDCV na tabela 3, «défices predominantemente de anticorpos», subgrupo 2, juntamente com as formas monogénicas de fenótipo semelhante; o subgrupo 3 reúne os defeitos de mudança de classe com IgM normal ou elevada, alguns dos quais (CTNNBL1, TNFSF13/APRIL) se apresentam como IDCV [2]. A classificação fenotípica da IUIS, publicada em paralelo, organiza os mesmos diagnósticos por algoritmos de cabeceira [39]. Clinicamente, a IDCV classifica-se ainda pelos fenótipos de Chapel (sem complicações, autoimunidade, infiltração linfocítica policlonal, enteropatia, neoplasia linfoide) e pelo esquema imunofenotípico EUROclass, ambos descritos nas secções 3 e 5 [40, 41].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Mecanismo comum: falha da diferenciação terminal das células B

O defeito partilhado por todos os doentes com IDCV é a perda da função das células B, intrínseca ou resultante de ajuda insuficiente de outras células à produção de anticorpos [1]. Na maioria há redução do número e da percentagem de células B com mudança de isótipo e perda de plasmócitos na medula óssea e nas mucosas; os plasmócitos medulares estão depletados em 94% dos doentes, com grau de depleção correlacionado com as Ig séricas [1]. A presença de agregados de células T na medula correlaciona-se com citopenias autoimunes, e 9 de 25 doentes (36%) tinham um bloqueio na transição pré-B I–II, associado a menos células B periféricas [1]. Com base em citometria e na quantificação de círculos de excisão da recombinação kappa (KREC, kappa-deleting recombination excision circles), propuseram-se cinco grupos de defeito: produção de células B, maturação ou sobrevivência periférica precoce, ativação e proliferação, centro germinativo e fase pós-centro germinativo [1]. Nalguns doentes o fluxo de cálcio após estimulação do recetor de células B (BCR) está diminuído, o que corresponde a células B de memória com mudança de classe baixas e a expansão da população CD21-baixo [1].

A IDCV não é uma doença exclusivamente de células B. Muitos doentes têm perda relativa da função T — diminuição das células T CD4, sobretudo naive, das células T específicas de antigénio, da proliferação e da secreção de interleucina 2, interferão gama e interleucina 10, com aumento da interleucina 6 —, defeitos de maturação tímica, alterações de monócitos e células dendríticas e perda de células NK [1]. Os linfócitos T CD4 estavam diminuídos em 29% de 473 doentes, e 50% tinham resposta proliferativa anormal a pelo menos um mitogénio [1]. Quando o défice T é profundo, com infeções oportunistas ou CD4 inferiores a 200/µL, o quadro corresponde a LOCID, que a IUIS classifica como imunodeficiência combinada; na coorte francesa DEFI de 311 doentes, 9% cumpriam este fenótipo, com mais doença intestinal, esplenomegalia, linfoma, granulomas e consanguinidade [1].

2.2. Arquitetura genética da classe

A maioria dos casos é esporádica; 5–25% são familiares, com padrão AD mais frequente e famílias AR raras [1]; o OMIM indica história familiar em 10–20% [6]. Estudos de famílias com IDCV e défice de IgA identificaram suscetibilidade na região HLA de 6p (locus IGAD1); numa coorte, a maioria dos doentes tinha HLA DQ2, DR7, DR3, B8 e/ou B44, este último em quase metade [1]. Um estudo de associação genómica em 363 doentes mostrou associações mais fortes nas regiões do complexo major de histocompatibilidade e das metaloproteinases ADAM, 16 duplicações ou deleções associadas e cerca de 1000 polimorfismos compostos preditores do fenótipo [1]. Polimorfismos de IL10 e TNF foram associados a granulomas, e polimorfismos da α1-antitripsina e da lectina de ligação à manose a bronquiectasias e fibrose pulmonar [1].

A proporção de doentes com causa monogénica depende da época, da idade e do método. Em 2016, os defeitos conhecidos explicavam cerca de 2% [1]; em défices predominantemente de anticorpos sequenciados, a causa monogénica identifica-se em cerca de 20% [42]; o parâmetro americano de 2025 estima cerca de 30% dos casos de IDCV com etiologia genética identificável [18]. No registo da ESID (7525 doentes, 2026), 646 (8,6%) tinham defeito monogénico registado, mas só 28,5% tinham sido testados; entre os vivos testados, havia defeito monogénico em 57,7% das crianças (82/142) e em 27,2% dos adultos (447/1642), com razão de probabilidades (OR) de 3,65 (IC95% 2,54–5,28) [19]. O início antes dos 4 anos (OR 2,99) e a desregulação imunitária na apresentação (OR 1,98) associaram-se a causa monogénica, ao passo que a apresentação predominantemente infeciosa se associou inversamente (OR 0,67) [19]. Os genes mais registados foram TNFRSF13B (239; 37,0%), NFKB1 (119; 18,4%), NFKB2 (74; 11,4%), CTLA4 (56; 8,7%), LRBA (38; 5,9%), IKZF1 (29; 4,5%), IRF2BP2 (26; 4,0%), ICOS (18; 2,8%) e CD19 (11; 1,7%), seguidos de PTEN, CR2, TNFRSF13C, BACH2, ATP6AP1, MS4A1, TNFSF12, CD81 e TRNT1 [19]. A contagem de TNFRSF13B como «monogénico» no registo inclui portadores heterozigóticos, cujo papel é sobretudo modificador, o que deve ser lido à luz da secção 2.3. Cerca de 1,6% dos doentes tinham anotações sugestivas de constelações multigénicas, e entre os casos não resolvidos repetiam-se variantes em TCF3, PIK3CD e KMT2D [19].

2.3. TNFRSF13B (TACI): causa recessiva e fator de risco

O gene TNFRSF13B (17p11.2; transcrito NM_012452.3) codifica TACI, recetor da superfamília do fator de necrose tumoral restrito aos linfócitos, que liga BAFF (TNFSF13B) e APRIL (TNFSF13) e ativa, através de CAML, as vias NF-AT dependente de calcineurina, NF-κB e AP-1, regulando a maturação B, a mudança de classe e a imunidade humoral [37]. O OMIM regista para CVID2 herança AD e AR, por variantes heterozigóticas, homozigóticas ou heterozigóticas compostas, e associa ao mesmo gene o défice seletivo de IgA tipo 2 (609529) [7]. A evidência distingue dois tipos de relação. As variantes bialélicas raras de perda de função causam IDCV (classificação ClinGen «definitiva», modelo AR), com hipogamaglobulinemia, má resposta específica, células B geralmente normais e autoimunidade, linfoproliferação ou granulomas frequentes [37]. As variantes monoalélicas comuns, sobretudo C104R e A181E, são alelos de risco: num estudo de 424 doentes com IDCV e mais de 4000 controlos, estavam enriquecidas na IDCV mas presentes em controlos saudáveis (C104R em 17/4208 alelos de controlo; A181E em 20/3924), com OR de 4 a 5,6, e não se associavam ao défice seletivo de IgA [36, 37].

A reavaliação de 2025, com exomas de 161 doentes portadores de variantes raras danosas, mostrou que cerca de 10% dos doentes com défice de anticorpos e cerca de 1% da população saudável transportam uma variante heterozigótica; o fenótipo exigia fatores adicionais — segunda variante em TNFRSF13B, o marcador HLA de classe II DPA1*03, polimorfismos em genes de células B ou, em 16% dos heterozigóticos, uma variante patogénica noutro gene de EII [42]. A IUIS anota que as variantes heterozigóticas foram detetadas em indivíduos saudáveis e são provavelmente modificadoras e não causais [2]. O ICON estimava que polimorfismos de TNFRSF13B e MSH5 afetam o fenótipo de 5–8% dos doentes [1]. Os portadores mostram redução das células B de memória com mudança de classe e da zona marginal, e uma coorte de 21 doentes descreveu um espetro de portador assintomático a IDCV com penetrância incompleta [37].

2.4. NFKB1: haploinsuficiência com desregulação imunitária

NFKB1 (4q24; transcrito MANE Select NM_003998.4) codifica a proteína precursora p105, processada em p50, subunidade de ligação ao ADN do NF-κB canónico [37]. Variantes heterozigóticas truncantes, missense e deleções do gene causam haploinsuficiência com defeito progressivo na formação de células B produtoras de Ig, redução das células B de memória com mudança de classe e expansão das células B CD21-baixo [37, 38]. Na coorte do NIHR BioResource (846 casos de imunodeficiência primária, predominantemente europeus), 16 variantes novas explicaram 4% de 390 casos de IDCV; todos os portadores tinham defeito de diferenciação B, mesmo quando clinicamente assintomáticos [38]. Na série mundial de 2020, foram avaliados 231 indivíduos com 105 variantes; 56 variantes, em 157 indivíduos de 68 famílias, foram classificadas como patogénicas, com penetrância clínica de 70% e gravidade dependente da idade [44]. Uma variante frameshift estudada em monócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas aumentou a libertação de interleucina 1β e a expressão de genes inflamatórios apenas no contexto genético do doente, o que ilustra o papel de modificadores [55].

2.5. IKZF1: quatro mecanismos e fenótipos diferentes

IKZF1 (7p12.2; transcrito MANE Select NM_006060.6) codifica IKAROS, fator de transcrição de dedos de zinco do sistema hematolinfoide que dirige o desenvolvimento linfocitário através dos complexos de remodelação da cromatina NuRD e BAF [37]. Foram descritas mais de 30 variantes germinativas heterozigóticas, e o fenótipo depende do mecanismo funcional: a haploinsuficiência dá predominantemente um fenótipo de IDCV com perda progressiva de células B e autoimunidade em cerca de 30%; as variantes com defeito de dimerização dão manifestações hematológicas e a maior taxa de autoimunidade (cerca de 47%, sobretudo trombocitopenia imune); as variantes dominantes-negativas, como p.(Asn159Ser), dão imunodeficiência combinada com Pneumocystis jirovecii, Cryptosporidium e infeções virais graves, sem autoimunidade; há ainda variantes de ganho de função [37]. A hipogamaglobulinemia está presente em mais de 70% nos três primeiros grupos; as células B periféricas estão baixas em praticamente todos os dominantes-negativos, em cerca de 70% dos haploinsuficientes e em cerca de 36% dos defeitos de dimerização [37]. A neoplasia — LLA B ou T, linfoma de Burkitt — ocorreu em cerca de 20% dos defeitos de dimerização, 6,2% dos haploinsuficientes e 11,1% dos dominantes-negativos [37]. Variantes germinativas de IKZF1 foram encontradas em cerca de 0,9% das crianças com LLA B, num padrão distinto das variantes de imunodeficiência, e associam-se a risco aumentado de LLA [37, 56]; as alterações somáticas de IKZF1 na LLA de alto risco (28,6%) e na LLA BCR-ABL1 positiva (até 80%) não têm significado germinativo [37]. A curadoria de dosagem do ClinGen atribui pontuação 3 de haploinsuficiência [37].

2.6. ICOS e o centro germinativo

ICOS (2q33.2) codifica um coestimulador da família CD28 expresso em células T ativadas. Sem ICOS não se formam centros germinativos funcionais: as células B de memória com mudança de classe ficam muito reduzidas, há bloqueio parcial do desenvolvimento B precoce na fase pré-B-I e as células T foliculares auxiliares CXCR5+CD4+ circulantes estão diminuídas em todos os doentes [30, 37]. O seguimento de 15 doentes mostrou um espetro que vai do defeito B puro à imunodeficiência combinada, com infeções virais e oportunistas e neoplasia [37].

2.7. Complexo correcetor do BCR (CD19, CD21, CD81) e CD20

O CD19 forma, com CD21, CD81 e CD225, um complexo membranar que baixa o limiar de ativação das células B maduras pelo antigénio [34]. As variantes bialélicas de CD19 deixam as células B em número normal mas incapazes de responder ao BCR, com redução das células B CD27+ e CD5+ e do CD21 de superfície [34]. No défice de CD81 o CD19 não chega à superfície, fenocopiando o défice de CD19; os dois doentes descritos tinham doença renal, um deles nefropatia IgA sem infeções recorrentes [2, 37]. O défice de CD21 (CR2) causa hipogamaglobulinemia com infeções respiratórias em irmãos, por vezes com respostas vacinais normais [1, 37]. O défice de CD20 (MS4A1) é conhecido num único doente, com formação de anticorpos comprometida sobretudo após vacinas polissacarídicas; a evidência gene-doença é classificada como limitada [37].

2.8. BAFF-R, APRIL e TWEAK

O recetor de BAFF (TNFRSF13C) é necessário para a sobrevivência das células B após a fase transicional. Nos dois irmãos homozigóticos para uma deleção que remove a região transmembranar, o desenvolvimento B parava na fase transicional, a IgG e a IgM estavam baixas com IgA normal, não havia resposta T-independente ao polissacarídeo pneumocócico, e apenas um irmão tinha infeções recorrentes [35, 37]. Variantes heterozigóticas ou comuns de TNFRSF13C são de risco ou modificadoras: na numeração histórica P21R, A52T, G64V, P146S e H159Y, que correspondem no ClinVar a NM_052945.4:c.62C>G p.(Pro21Arg), c.154G>A p.(Ala52Thr), c.191_192delinsTT p.(Gly64Val), c.436C>T p.(Pro146Ser) e c.475C>T p.(His159Tyr), com classificações conflituosas em três, provavelmente patogénica na p.(Ala52Thr) e benigna ou provavelmente benigna na p.(Gly64Val) [37, 57]. O défice de APRIL (TNFSF13, AR) e o de TWEAK (TNFSF12, AD) completam este eixo de ligandos da família TNF [2].

2.9. IRF2BP2, SEC61A1 e outras causas raras

As variantes de IRF2BP2 (AD) definem uma imunodeficiência de anticorpos com inflamação: na maior série, de 34 indivíduos de 18 famílias, havia imunodeficiência em 91%, manifestações gastrointestinais em 65% e inflamatórias ou autoimunes (vitiligo, alopecia, exantemas migratórios) em 57%, com IgG e IgA baixas, más respostas vacinais e fluxo de cálcio diminuído após estimulação do BCR [37]. O OMIM mantém CVID14 como provisória, com base numa família [45]. SEC61A1 (3q21.3) codifica a subunidade α do translocão do retículo endoplasmático; variantes heterozigóticas causam três entidades distintas — doença renal tubulointersticial autossómica dominante tipo 5, IDCV15 e neutropenia congénita grave —, e na IDCV15 (11 doentes de duas famílias) as subpopulações B e T periféricas são normais e o defeito é terminal, na sobrevivência dos plasmócitos [8, 37].

Entre as causas muito raras, ARHGEF1 (AR; duas irmãs com bronquiectasias e células B de zona marginal e memória quase indetetáveis), SH3KBP1 (XL; dois irmãos, um falecido aos 15 anos por choque séptico), CTNNBL1 (AR; um doente com citopenias autoimunes), PIK3CG (AR; citopenias, pneumonite e colite T, quadro tipo linfo-histiocitose hemofagocítica), RAC2 (forma AR com glomerulonefrite e défices hormonais), BACH2 (haploinsuficiência com colite e pancitopenia), PLCG2 (PLAID com urticária ao frio e APLAID com inflamação cutânea bolhosa), TRNT1, ATP6AP1 e MOGS têm evidência gene-doença frequentemente limitada a uma ou duas famílias [37, 47–49, 51]. No défice de MOGS (CDG-IIb), a hipogamaglobulinemia grave resulta de catabolismo acelerado das Ig e acompanha-se de pouca suscetibilidade clínica a infeções, com resistência a vírus com invólucro [37].

2.10. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

A penetrância incompleta é a regra nas formas AD: cerca de 70% no NFKB1, variável no IKZF1 e no CTLA4, e o portador saudável de uma variante patogénica é um achado esperado numa família [37, 44]. Nas formas AR raras, a consanguinidade é frequente, e no registo da ESID a consanguinidade parental associou-se a mortalidade quatro vezes maior (razão de riscos, HR, 4,42), sugerindo doença recessiva não identificada [58]. A identificação de uma causa monogénica associa-se mais à desregulação imunitária do que às infeções [19], e a mudança de diagnóstico tem consequência terapêutica: um doente com IDCV diagnosticada há mais de 10 anos foi reclassificado como ganho de função de STAT3, com tratamento dirigido e diagnóstico de familiares [59]. As alterações somáticas (por exemplo, de IKZF1 em leucemias) e as variantes comuns de risco não devem ser interpretadas como causas germinativas [37].

2.11. Síndrome de Good: tumor tímico, ausência de base monogénica e mecanismos propostos

O timoma é um tumor epitelial do timo e as alterações genéticas que o caracterizam são somáticas, confinadas ao tecido tumoral: a análise de 274 tumores epiteliais tímicos encontrou uma variante missense de GTF2I em 82% dos timomas do tipo A e em 74% dos do tipo AB, raramente nos subtipos agressivos e associada a melhor sobrevivência, com carga mutacional média de 18,4 nos timomas e de 43,5 nos carcinomas tímicos [23]. Nenhuma destas alterações é germinativa, pelo que a imunodeficiência acompanha o tumor e não segrega nas famílias.

A ocorrência familiar de timoma é rara e tem entrada própria no OMIM (MIM 274230, timoma familiar), sem gene causal identificado e com prevalência estimada de 0,1 a 0,4 por 100 000. Os casos documentados incluem uma irmandade grega com dois lactentes falecidos de timoma linfocítico, dois irmãos com tumores epiteliais malignos do timo, um deles com timoma invasivo de células fusiformes e hipogamaglobulinemia associada, e uma família com a translocação constitucional t(14;20)(q24.1;p12.3), em que 11 de 27 membros tinham o ponto de quebra e, entre esses, três tinham timoma e quatro tinham cinco doenças autoimunes diferentes, com pontos de quebra no intrão 5 de RAD51B (então RAD51L1) e a 100 kb telomérico de BMP2, genes com funções na reparação de quebras de cadeia dupla e na maturação dos linfócitos T no estroma tímico [23]. Na coorte britânica de 78 doentes com síndrome de Good não se registou um único caso familiar [60].

A procura de uma causa germinativa tem sido sistematicamente negativa. Até 2021 existiam três estudos genéticos dirigidos, com oito doentes no total: dois tinham variantes de TNFRSF13B, incluindo a variante nonsense NM_012452.3:c.460A>T p.(Lys154Ter), classificada como provavelmente patogénica no ClinVar no contexto de IDCV2 e de défice de IgA [61–63], e um transportava duas variantes missense de TNFRSF13C (BAFF-R) [64]. Como as variantes monoalélicas de TACI são fatores de risco presentes em cerca de 1% da população saudável (secção 2.3), estes achados não estabelecem causalidade [65]. A sequenciação do exoma com tipagem HLA na coorte prospetiva de Montreal não identificou um defeito monogénico unificador [66], e o estudo genético dirigido de seis dos oito doentes seguidos durante quatro décadas também foi negativo [67]. O início no adulto após infância e adolescência saudáveis, a discordância descrita em gémeos monozigóticos e a ausência de recorrência familiar sustentam uma origem adquirida [65, 67].

O ponto de bloqueio da linhagem B está definido. O estudo da medula óssea de doentes com síndrome de Good mostrou números muito baixos de precursores B e paragem da diferenciação depois do estádio pro-B, distinta da paragem nos estádios pré-B-I e pré-B-II que caracteriza as agamaglobulinemias com defeito de sinalização do pré-BCR [68]. A ausência de células B estende-se além do sangue periférico aos tecidos linfoides primários e secundários biopsados, enquanto os plasmócitos e os anticorpos circulantes persistem anos [66]; nas biópsias digestivas, a depleção de plasmócitos na lâmina própria é marcada em múltiplos segmentos [69]. A capacidade dos linfócitos dos doentes de suprimir a diferenciação de células B alogénicas em co-cultura e a expansão oligoclonal de células T CD8 com recetor Vβ8 na medula óssea apontam para uma agressão celular aos precursores B [65].

A terceira linha de evidência é autoimune. Os doentes têm títulos elevados de autoanticorpos contra várias citocinas, com destaque para os interferões de tipo I, que persistem durante anos e que também se encontram em doentes com timoma sem síndrome de Good [66]; estão descritos autoanticorpos contra as interleucinas 6, 12 e 23 e contra os interferões de tipo I e II [2, 70]. Em 10 doentes, o compartimento de células T γδ Vδ2-negativo estava expandido, com predomínio de Vδ1, Vδ3 e do raro Vδ8, fenótipo ativado e efetor e repertório TCRδ privado e oligoclonal, com clonótipos distintos no tecido do timoma e no sangue [71]. O conjunto favorece uma rutura da tolerância central induzida pelo tumor tímico como mecanismo unificador, e explica por que a timectomia não reverte a hipogamaglobulinemia nem a linfopenia B [60, 66].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Idade de início, sexo e atraso diagnóstico

A IDCV pode começar em qualquer idade. No registo da ESID com 7525 doentes, a mediana de idade de início foi 14,0 anos (intervalo interquartil, IIQ, 4,5–32,8), 57,8% tiveram início antes dos 18 anos, a mediana ao diagnóstico clínico foi 32,8 anos (17,1–48,0) e o atraso diagnóstico mediano foi 6,2 anos (1,6–18,0) [19]. Na análise do mesmo registo entre 2004 e 2014 (2700 doentes de 23 países), a idade mediana ao diagnóstico foi 31 anos — 26 nos homens e 34 nas mulheres —, a maior proporção dos inícios (37,1%) ocorreu entre os 0 e os 11 anos, o atraso mediano foi de 4 anos (0–69) e não diminuiu ao longo de quatro décadas [58]. Na coorte europeia de 2212 doentes, o início antes dos 10 anos ocorreu em 33,7% (39,8% nos homens), os homens com início precoce tinham mais pneumonias e menos outras complicações, e o atraso, de 4 a 5 anos na maioria dos países, era maior no início precoce [72]. Há predomínio masculino de 2:1 antes dos 11 anos e ligeiro predomínio feminino (1,3:1) depois dos 30 [1]. A curva de início foi descrita como bimodal, com picos na primeira e na terceira décadas, numa coorte americana de 248 doentes, e como contínua, com média de 35,3 anos, numa coorte europeia de 413 [1, 6]. Na coorte de Nova Iorque, os homens foram diagnosticados mais cedo (mediana 30 anos) do que as mulheres (33,5 anos) [73].

3.2. Fenótipos clínicos

Entre 33% e 80% dos doentes, consoante a coorte, têm um fenótipo «só infeções», embora possam desenvolver lesões estruturais como bronquiectasias; os restantes 20–67% desenvolvem autoimunidade, doença pulmonar intersticial, granulomas, doença hepática, inflamação gastrointestinal, hiperplasia linfoide e/ou neoplasia [1]. No registo europeu de IDCV iniciado em 1996 (334 doentes seguidos em média 25,6 anos, 9461 doentes-ano), Chapel e colaboradores definiram cinco fenótipos — sem complicações, autoimunidade, infiltração linfocítica policlonal, enteropatia e neoplasia linfoide —, e 83% dos doentes tinham apenas um [40]; 12,6% cumpriam critérios de dois, e a mortalidade foi mais alta com enteropatia (risco relativo 4,0) e infiltração policlonal (3,0) [6]. A infiltração linfocítica policlonal associou-se a risco cinco vezes maior de neoplasia linfoide; IgM sérica mais alta predizia infiltração policlonal e CD8 circulantes mais baixos predizia autoimunidade [40]. Na coorte de 2212 doentes, enteropatia, autoimunidade, granulomas e esplenomegalia formavam um conjunto de traços inter-relacionados, enquanto as bronquiectasias não se associavam a nenhum outro traço [72].

As frequências variam entre países e entre coortes, por diferenças de definição e de averiguação, e não devem ser lidas como prevalências populacionais [1, 40].

3.3. Infeções

As infeções sinopulmonares por bactérias capsuladas — Streptococcus pneumoniae e H. influenzae não tipável — dominam, a par de pneumonias atípicas por Mycoplasma e Ureaplasma, que também podem causar artrite [1, 18]. As infeções respiratórias virais são frequentes, e as gastrointestinais podem ser recorrentes e refratárias, sobretudo por Giardia e norovírus [18]. Há infeções urinárias e do colo uterino por Ureaplasma urealyticum [1]. As infeções por enterovírus podem causar meningoencefalite ou um quadro tipo dermatomiosite em doentes não diagnosticados ou tratados com doses de IgG inferiores às atuais (0,1–0,3 g/kg/mês), com mortalidade de 50%; não parecem ocorrer em doentes com IgG em vale acima de 800 mg/dL [1], e tornaram-se mais raras com doses mais altas de Ig [75]. Infeções oportunistas devem fazer suspeitar de imunodeficiência combinada ou de outro diagnóstico [1].

3.4. Sistema respiratório

A inflamação das vias aéreas é comum e pode progredir para doença obstrutiva ou restritiva e bronquiectasias; a doença pulmonar crónica é uma das causas major de mortalidade [1]. As bronquiectasias continuam a surgir nos défices primários de anticorpos quando o diagnóstico é tardio, a substituição de Ig é insuficiente ou as infeções intercorrentes não são tratadas de forma agressiva [75]; numa série de 22 crianças, 7 tinham bronquiectasias (2,5–15 anos), detetadas antes do diagnóstico de IDCV em 5 [1]. As adenopatias mediastínicas são frequentes [1].

A GLILD é definida como doença pulmonar intersticial clínico-radio-patológica distinta, que ocorre na IDCV, com infiltrado linfocítico e/ou inflamação granulomatosa no pulmão, depois de considerados e, quando possível, excluídos os diagnósticos alternativos [17, 76]. Desenvolve-se em 15–20% dos doentes, pode ser assintomática no início e deve ser suspeitada perante tosse crónica, dispneia de esforço, padrão restritivo ou redução da difusão, ou nódulos, consolidações, espessamento septal e vidro despolido na tomografia computorizada sem agente infecioso [17]. Numa série, a biópsia pulmonar de 12 doentes com diagnóstico clínico-radiológico de GLILD mostrou granulomas em 11 e bronquiolite folicular e pneumonite intersticial linfoide em todos; os granulomas não são necrotizantes nem perilinfáticos, ao contrário da sarcoidose [1]. A linfoproliferação pulmonar coincide frequentemente com linfoproliferação ganglionar e esplénica [18]. A doença pulmonar crónica pode apresentar-se também como asma ou doença pulmonar obstrutiva crónica [18]; a asma alérgica é, contudo, pouco frequente (6,5% de 62 doentes) [1].

3.5. Autoimunidade e citopenias

A autoimunidade ocorre em cerca de 25–30% dos doentes e foi manifestação inicial em 17% de 224 doentes italianos, sendo a única complicação ao diagnóstico em 2,3% [1]. As mais frequentes são as citopenias — trombocitopenia imune (PTI), anemia hemolítica autoimune (AHAI), ou ambas (síndrome de Evans) —, sendo a neutropenia autoimune rara; o primeiro episódio pode preceder o diagnóstico de IDCV e a própria hipogamaglobulinemia [1, 18]. A autoimunidade associa-se a enteropatia, granulomas, esplenomegalia ou esplenectomia, IgA baixa e início mais tardio [1]. Outras doenças autoimunes descritas são doença inflamatória intestinal, artrite seronegativa, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, uveíte, vasculite, tiroidite, alopecia, vitiligo, hepatite, cirrose biliar primária e lúpus eritematoso sistémico; diabetes tipo 1, psoríase, doença celíaca, hipotiroidismo e artrite reumatoide seropositiva não parecem aumentados [1].

3.6. Doença granulomatosa

Granulomas ou lesões tipo sarcoidose surgem em 8–22% dos doentes e podem ser identificados em biópsias anos antes do diagnóstico da imunodeficiência; atingem sobretudo pulmões, gânglios e baço, mas também pele, fígado, medula óssea, rim, tubo digestivo, olhos e cérebro, e são não caseosos, sem associação microbiana estabelecida [1]. O parâmetro americano recomenda pesquisar a estirpe vacinal do vírus da rubéola nos granulomas cutâneos [18]. A distinção da sarcoidose apoia-se nas Ig: na sarcoidose a hipergamaglobulinemia é frequente, e todos os doentes avaliados por sarcoidose devem ter as Ig doseadas [1].

3.7. Tubo digestivo e fígado

A diarreia infeciosa é a complicação gastrointestinal mais frequente, e 9–15% dos doentes desenvolvem complicações gastrointestinais não infeciosas [77]. A enteropatia associada à IDCV causa diarreia crónica, perda de peso, esteatorreia e malabsorção de minerais e vitaminas lipossolúveis (o défice de vitamina A pode causar cegueira noturna); a histologia mostra atrofia vilositária, distorção das criptas, linfocitose intraepitelial CD8, hiperplasia linfoide e ausência de plasmócitos, e não responde à evicção do glúten; a serologia celíaca não é útil [1]. A gastrite crónica, com ou sem anemia perniciosa, e a enterite podem ter aspeto autoimune sem os autoanticorpos habituais [18]. Numa coorte espanhola de 89 adultos (1990–2023), a enteropatia associou-se a infeções gastrointestinais (73,1%), a envolvimento hepático concomitante (46,2%) e a cancro gastrointestinal, e foi fator independente de infeções gastrointestinais [74]. A alteração hepática mais identificada é a hiperplasia nodular regenerativa, que pode evoluir para hepatite autoimune e hipertensão portal não cirrótica com hiperesplenismo e neutropenia [1, 18]; na coorte espanhola, o envolvimento hepático foi fator independente de mortalidade [74].

3.8. Linfoproliferação e baço

Hiperplasia linfoide cervical, mediastínica ou abdominal e/ou esplenomegalia ocorrem em pelo menos 20% dos doentes; as biópsias ganglionares mostram hiperplasia atípica ou reativa, granulomas, centros germinativos mal definidos e ausência de plasmócitos, e a clonalidade de linfócitos não basta para diagnosticar linfoma [1]. A esplenomegalia pode ser maciça sem sintomas e contribuir para trombocitopenia por sequestro [1].

3.9. Neoplasia

A neoplasia ocorre em cerca de 6–9% dos doentes segundo o ICON e em cerca de 10% segundo o consenso espanhol de 2026, com taxas até 15% na coorte espanhola [1, 78]. O linfoma não Hodgkin de células B é o mais frequente, sobretudo o linfoma extraganglionar do tecido linfoide associado às mucosas (MALT), o da zona marginal e os associados ao vírus de Epstein-Barr (EBV) [78]. O parâmetro americano estima risco 30 a 400 vezes maior de linfoma não Hodgkin e 10 vezes maior de cancro gástrico [18]. Num estudo europeu de 176 doentes, a razão observado/esperado foi 12 para o linfoma e 10,3 para o cancro gástrico; no Mount Sinai houve 3 cancros gástricos em 476 doentes (0,6%) contra 32 linfomas não Hodgkin (6,7%); no registo da ESID de 2212 doentes os tumores sólidos (5%) excederam os linfomas (3%) [1]. Os fatores de risco de lesões gástricas pré-malignas são anemia perniciosa, gastrite atrófica e infeção crónica por Helicobacter pylori [78]. Cerca de 3% dos doentes têm mais de uma neoplasia primária [1].

3.10. Outras manifestações e achados laboratoriais

A osteoporose associa-se a aumento da remodelação óssea; o hipotiroidismo ocorre sem aumento de frequência [1]. A fadiga é queixa frequente nos défices primários de anticorpos e na IDCV [18]. Em laboratório, a IgG é inferior a 4,5 g/L em 85% (Estados Unidos) a 94% (Europa) dos doentes; na coorte de Nova Iorque, as medianas foram IgG 246 mg/dL, IgA 8 mg/dL e IgM 21 mg/dL, e 22,6% tinham IgG inferior a 100 mg/dL [1, 73]. A IgA é inferior a 0,1 g/L em 70% dos doentes americanos; até 21% têm todos os isótipos muito baixos ou ausentes [1]. A IgE é indetetável (<2 UI/mL) em 75,6% dos doentes com IDCV e em 3,3% da população geral [79]. As células B circulantes são normais em 54%, aumentadas em 19%, reduzidas em 12% e indetetáveis em 12% [1].

3.11. Particularidades das formas monogénicas

3.12. História natural e doença tratada

Antes da substituição de Ig em dose alta, o relatório do Medical Research Council britânico de 1979 registava sobrevida de apenas 30% 12 anos após o diagnóstico [1]. A IgG de substituição reduz as infeções mas não parece prevenir nem tratar as complicações não infeciosas, que se tornaram o principal determinante de morbilidade e mortalidade; os doentes com fenótipo só infecioso têm sobrevida semelhante à de controlos da mesma idade [1]. Apesar da Ig, quase metade da incapacidade na coorte da ESID foi atribuída a infeções e bronquiectasias [58]. Os dados prognósticos detalham-se na secção 11.

3.13. Síndrome de Good: espectro clínico e evolução

A apresentação é do adulto. Na revisão sistemática de 162 casos publicados entre 2010 e 2020, a mediana da idade ao diagnóstico foi de 58 anos (intervalo interquartil, IIQ, 51–67) e 51% eram homens [24]; na coorte britânica de 78 doentes do registo nacional, a mediana da idade à avaliação foi de 64 anos, a do início dos sintomas de 54 anos, 59% eram mulheres e 97% eram europeus brancos [60]; na coorte prospetiva de oito doentes seguidos entre 1983 e 2023, todos descreveram infância e adolescência saudáveis, com início dos sintomas na terceira ou quarta década [67]. A manifestação inicial foi o timoma em 44,9% dos casos, uma infeção em 29,4% e a autoimunidade em 25,7%, com mediana de 24 meses entre a primeira manifestação e o diagnóstico, mais curta quando a apresentação foi infeciosa (2 meses) do que quando foi o timoma ou a autoimunidade (36 meses em ambos) [24]; na série britânica os dois diagnósticos foram simultâneos em 74% dos doentes e, nos restantes, separaram-se por um a oito anos em qualquer das ordens [60].

As infeções dominam o quadro, em 92,6% dos 162 casos, com envolvimento sinopulmonar em 67,3%, digestivo e hepático em 27,3%, cutâneo em 18,0%, das mucosas em 14,0%, ocular em 10,0%, do sistema nervoso central em 8,0% e corrente sanguínea complicada em 8,7%; os agentes associados a defeito da imunidade celular foram identificados em 57,3% dos doentes com infeção [24]. Na coorte britânica, 94% apresentaram-se com infeção, 45% tinham bronquiectasias na TC do tórax (59% entre os timomas do tipo AB e 19% nos restantes tipos) e 10% tiveram infeções fúngicas ou virais invasivas graves [60]. A série clássica de 51 doentes documentou bactérias capsuladas, com Haemophilus influenzae em 11 dos 19 casos com agente identificado, e também doença por citomegalovírus (CMV), pneumonia por Pneumocystis e candidíase mucocutânea persistente, mais frequentes do que na IDCV [80]. Entre 27 doentes de um centro chinês, 15 desenvolveram infeção por CMV — pneumonia, viremia isolada, colite e retinite —, com CD4 de 156/µL (IIQ 116–210) contra 374/µL (IIQ 200–443) nos restantes e maior exposição cumulativa a glucocorticoides [81].

A autoimunidade ocorreu em 51,2% dos 162 casos, e entre os 83 doentes afetados a aplasia eritroide pura surgiu em 31,3%, a miastenia gravis em 27,7% e o líquen plano em 22,9% [24]; na coorte britânica a frequência global foi de 26%, com aplasia eritroide pura em 10%, hipotiroidismo em 8%, artrite inflamatória em 5%, miastenia gravis em 4%, lúpus eritematoso sistémico em 4% e síndrome de Sjögren em 3%, sem associação entre o tipo histológico do timoma e a autoimunidade [60]. No estudo nacional francês de aplasia eritroide pura associada a tumores tímicos, com 41 doentes, a hemoglobina média ao diagnóstico era de 6,6 g/dL e os reticulócitos de 6 × 10⁹/L, 34% tinham síndrome de Good definida, 54% tiveram múltiplas recidivas e 44% tiveram infeções graves com internamento [82].

A falência medular progressiva distingue a síndrome de Good da IDCV. Entre os 162 casos havia anemia em 66,2%, leucopenia em 44,0% e trombocitopenia em 14,3% [24]; o seguimento multidecenal documentou declínio estatisticamente significativo dos linfócitos, das plaquetas, da hemoglobina e dos eritrócitos [67]. As queixas digestivas são frequentes: entre os 52 doentes com diarreia, 57,7% tinham causa infeciosa e 42,3% não [24], e as biópsias mostram depleção de plasmócitos em vários segmentos, linfocitose intraepitelial variável e atrofia vilositária ligeira a moderada no duodeno, por vezes com infeção crónica por norovírus [69]. As segundas neoplasias somaram 14 lesões em 13 dos 162 doentes, com predomínio hematológico [24], e 8% da coorte britânica tinha tumores extratímicos [60]; na análise de 3051 pessoas com timoma dos registos americanos, o risco de cancro em geral estava aumentado (razão de incidência padronizada, SIR, 1,61; IC95% 1,46–1,78), com aumentos no pulmão (2,06), tecidos moles e coração (5,46), bexiga (2,13) e tiroide (4,03) [83].

O perfil laboratorial é uniforme: IgG baixa em 100%, IgA baixa em 86,0% e IgM baixa em 92,6% dos casos; células B periféricas ausentes em 44,4%, baixas em 50,8% e normais em apenas 4,8%; CD4 baixos em 71,3% e razão CD4/CD8 invertida em 82,5% [24]. Na coorte britânica, as medianas eram de 0,00 × 10⁹/L para CD19, 2,92 g/L para IgG antes da substituição, 0,20 g/L para IgA e 0,09 g/L para IgM, com CD4 mais baixos nos timomas malignos — todos os doentes em estádio IV tinham CD4 inferiores a 0,25 × 10⁹/L, contra 15% dos estádios I a III [60].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A investigação de um EII está recomendada perante infeções recorrentes, graves ou invulgares, autoinflamação, autoimunidade, atopia grave, neoplasia atípica, falência medular ou combinações destas situações [18]. Na IDCV, a apresentação típica são infeções sinopulmonares recorrentes, mas o diagnóstico também pode partir de citopenias autoimunes recorrentes, hiperplasia linfoide benigna ou doença gastrointestinal crónica [18]. A IDCV deve ser considerada em qualquer idade, e a manutenção de um índice de suspeição de défice de anticorpos em todas as idades é uma exigência do ICON [1]. Situações concretas que devem levar ao doseamento das Ig são as seguintes: pneumonias de repetição ou bronquiectasias sem outra causa; sinusite e otite crónicas; infeções por Mycoplasma ou Ureaplasma, incluindo artrite; diarreia crónica por Giardia ou norovírus; citopenias imunes, sobretudo PTI ou síndrome de Evans; esplenomegalia ou adenopatias inexplicadas; granulomas em biópsia de qualquer órgão, incluindo o diagnóstico presuntivo de sarcoidose; hiperplasia nodular regenerativa hepática; e linfoma ou neoplasia hematológica de origem pouco clara [1, 18, 78]. O ICON recomenda que todos os doentes avaliados por sarcoidose tenham as Ig doseadas, e o consenso espanhol recomenda rastrear EII em doentes com neoplasia hematológica de causa pouco clara [1, 78].

4.2. História clínica e familiar

A árvore genealógica de três gerações, alargada do lado materno, deve procurar imunodeficiência, mortes infantis inexplicadas ou por infeção, neoplasias e doenças hematológicas; a história do doente deve registar tipos de infeção, idades, agentes, infeções oportunistas ou fúngicas e vacinas recebidas [75]. A história familiar detalhada é recomendada para apoiar o diagnóstico e identificar familiares afetados não diagnosticados [18]. Na IDCV há frequentemente história familiar de défice de IgA, e algumas famílias mostram padrão AD [75]. O exame deve incluir crescimento, pele, adenopatias, amígdalas e hepatoesplenomegalia [75].

4.3. Sinais que sugerem outro diagnóstico ou causa monogénica

Infeções oportunistas, CD4 inferiores a 200/µL ou défice T profundo apontam para imunodeficiência combinada (incluindo LOCID) e não para IDCV [1, 20]. IgE elevada é invulgar na IDCV e sugere outro diagnóstico ou desregulação imunitária; IgM normal ou alta com IgG e IgA baixas sugere defeito de mudança de classe [1]. Timoma com hipogamaglobulinemia define síndrome de Good [18]. O início antes dos 4 anos, a desregulação imunitária na apresentação, a consanguinidade, as manifestações sindrómicas (atraso do desenvolvimento, alterações esqueléticas, anemia sideroblástica, doença renal ou hepática) e as infeções por herpesvírus ou micobactérias aumentam a probabilidade de causa monogénica [19, 37, 58, 59]. Dismorfia facial, baixa estatura desproporcionada, cabelo fino e esparso, displasia ectodérmica com hipo-hidrose, anemia megaloblástica no lactente ou deficiência intelectual levam a procurar uma síndrome malformativa, cromossómica, esquelética ou metabólica com défice humoral, como a síndrome de Kabuki, a duplicação de MECP2, a hipoplasia cartilagem-cabelo, o défice de NEMO ou o défice de transcobalamina (secção 6) [84–88].

4.4. Sinais de urgência

Merecem avaliação urgente: infeção bacteriana invasiva (sépsis, meningite), sobretudo com IgG muito baixa (<100–300 mg/dL), situação em que o ICON admite iniciar IgG sem repetir o doseamento; sinais neurológicos de meningoencefalite num doente não tratado ou com doses baixas de Ig (enterovírus, mortalidade de 50%); citopenia autoimune grave ou síndrome de Evans; dispneia progressiva ou queda da difusão sugestiva de GLILD; aumento rápido de adenopatias ou do baço, perda de peso inexplicada ou pico monoclonal, que sugerem transformação linfomatosa [1, 17, 78].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a IDCV. A quantificação de círculos de excisão do recetor de células T (TREC) e de KREC em gota de sangue seco destina-se ao rastreio da imunodeficiência combinada grave e da agamaglobulinemia, e a IDCV raramente se manifesta no período neonatal [1, 18].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios formais

Os três conjuntos de critérios em uso partilham o núcleo — hipogamaglobulinemia com redução de outro isótipo, défice de função de anticorpos e exclusão de causas secundárias —, mas diferem em pormenores com consequência prática.

O ICON não define categorias «provável» ou «possível», ao contrário dos critérios propostos por Ameratunga (Nova Zelândia), que exigem IgG inferior a 5 g/L para todos, não exigem IgA ou IgM baixa nem défice vacinal, requerem manifestação clínica para IDCV «provável» e admitem critérios laboratoriais (IgG3 baixa, células B de memória baixas, CD21-baixo aumentado, autoanticorpos), genéticos e histológicos de apoio [1]. Doentes com IgG baixa e má resposta vacinal mas IgA e IgM normais não devem ser classificados como IDCV, e sim como «hipogamaglobulinemia não especificada» ou «défice de IgG não especificado», com reavaliação periódica; muitos podem beneficiar de IgG se a carga infeciosa o justificar [1, 18]. Na ESID, crianças com menos de 4 anos ou critérios incompletos registam-se como «défice de anticorpos não classificado» [20]. Foi proposto um limite absoluto de IgG de 4,5 g/L no adulto, mas alguns doentes têm IgG até 6 g/L com formação de anticorpos comprometida, e o ICON prefere os intervalos locais, que variam também com a etnia [1].

5.2. Imunoglobulinas séricas

Devem medir-se IgG, IgA, IgM e IgE, interpretadas com intervalos de referência específicos da idade e, quando possível, da população, sabendo que 2,5–5% dos indivíduos normais ficam abaixo dos limites; a IgG cai até um nadir entre os 3 e os 6 meses de vida [1]. As subclasses de IgG não têm relevância para o diagnóstico de IDCV [1]. A IgE indetetável apoia um défice humoral primário: ocorre em 75,6% dos doentes com IDCV e em apenas 8,8% das hipogamaglobulinemias secundárias (IgE >2 UI/mL em 91,2%), e os produtos de Ig não contêm IgE suficiente para alterar a medição [79].

5.3. Respostas de anticorpos específicos

As respostas vacinais devem ser medidas em todos os doentes, exceto quando a IgG é muito baixa ou quando o médico considera inaceitável o atraso do início da IgG, e sempre antes de iniciar a substituição, porque mesmo com IgG de 100–200 mg/dL a existência de anticorpos específicos adequados pode indicar hipogamaglobulinemia secundária [1]. As respostas T-dependentes avaliam-se com toxoides tetânico e diftérico, Haemophilus influenzae tipo b (Hib) conjugado e vacina pneumocócica conjugada; as T-independentes com a vacina pneumocócica polissacarídica pura (PPV23), fiável a partir dos 12 meses, com vacinas meningocócicas polissacarídicas ou com a vacina polissacarídica Vi de Salmonella typhi [1]. Se os títulos iniciais forem baixos, vacina-se e repete-se a medição 3–6 semanas depois (4 semanas como padrão); a resposta T-independente exige medição pós-vacinal [1]. Os limiares de proteção mais usados são 0,15 UI/mL para os toxoides diftérico e tetânico, 1 µg/mL para Hib, 0,35 µg/mL para a vacina pneumocócica conjugada e 1,3 µg/mL por serotipo após vacina polissacarídica [1].

Os fenótipos pressupõem história de infeção, excluem os serotipos das vacinas conjugadas recebidas nos cerca de 5 anos anteriores e não foram formalmente validados [1]. Isohemaglutininas e vacinas não incluídas na Ig (antirrábica, encefalite da carraça) são alternativas em crianças pequenas ou em doentes já sob IgG [1].

5.4. Imunofenotipagem

A enumeração de células T, B e NK é essencial para excluir imunodeficiência combinada, e a avaliação das subpopulações B, em particular das células B de memória com mudança de classe (CD27+IgD−IgM−), está recomendada nos défices de anticorpos [1, 18]. A classificação EUROclass, derivada de 303 doentes, separa: células B quase ausentes (<1%), que agrupa os defeitos graves de diferenciação precoce; células B de memória com mudança de classe <2%, que indica defeito do centro germinativo e se associa a esplenomegalia e granulomas; expansão de células B transicionais CD38hiIgMhi (>9%), associada a linfadenopatia; e expansão de células B CD21-baixo (>10%), associada a esplenomegalia [1, 41]. A quantificação de TREC e KREC foi proposta para distinguir a imunodeficiência combinada da IDCV: em 37 doentes, os eventos (infeções oportunistas, autoimunidade, neoplasia) foram mais frequentes no grupo TREC−KREC− [1].

5.5. Exclusão de causas secundárias

A avaliação deve incluir sempre causas secundárias: fármacos (glucocorticoides, antiepiléticos como carbamazepina e fenitoína, anti-CD20 como o rituximab, sulfassalazina, antimaláricos, sais de ouro, penicilamina, captopril), neoplasias (leucemia linfocítica crónica, linfomas, mieloma, timoma), perda de Ig (síndrome nefrótico, enteropatia perdedora de proteínas, linfangiectasia, queimaduras), infeções (vírus da imunodeficiência humana, VIH; EBV; infeções congénitas) e anomalias cromossómicas [1, 18]. Os glucocorticoides podem causar hipogamaglobulinemia com doses diárias superiores a 20 mg durante 14 dias (ou >2 mg/kg em crianças com menos de 10 kg) ou com doses menores durante meses a anos [1]. A eletroforese e a imunofixação das proteínas, a proteinúria e a albumina sérica orientam a exclusão da perda proteica e das gamapatias [1, 78].

5.6. Teste genético: indicações, plataformas e limites

Em 2016, o ICON considerava o teste genético não necessário na maioria, sobretudo nos doentes só com infeções, e recomendava-o nos doentes com desregulação imunitária, autoimunidade, neoplasia ou outras complicações, porque alguns defeitos monogénicos têm tratamento específico [1]. As fontes posteriores alargaram a indicação: o parâmetro americano de 2025 coloca o teste genético clínico «no centro dos cuidados da IDCV» e recomenda painel de genes de EII ou exoma como passo inicial quando não há defeito familiar conhecido (recomendação forte, certeza alta), genoma quando há traços não imunológicos ou suspeita de variante não codificante (condicional, baixa), estudo de variantes do número de cópias (CNV) quando se suspeita de deleção ou duplicação (forte, alta), interpretação pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) (forte, alta), estudo familiar para resolver a patogenicidade (forte, alta) e procura de diagnósticos múltiplos quando um só não explica o quadro (forte, moderada) [18]. O consenso espanhol de 2026 recomenda teste genético em todos os doentes ao diagnóstico, em particular com desregulação (72% de acordo), e em todas as crianças (100%) [78]; a análise da ESID apoia o rótulo de «IDCV pediátrica» como provisório, a exigir avaliação genética sistemática, sobretudo com início antes dos 4 anos ou desregulação [19].

Os limites dos testes devem constar do relatório e da discussão com o doente. Um painel ou exoma negativo não exclui causa genética: as CNV, as variantes intrónicas profundas, as regiões mal cobertas e os genes não incluídos escapam a estas plataformas, e o mosaicismo de baixo nível pode não ser detetado [18]. Um painel restrito a genes de EII também não cobre as síndromes malformativas, cromossómicas e metabólicas com défice humoral (secção 6), para as quais o exoma ou o genoma, o estudo de CNV ou testes bioquímicos dirigidos são mais adequados [18, 88, 89]. A proporção de doentes com causa identificada depende da coorte: 27,2% dos adultos e 57,7% das crianças testados no registo da ESID [19]. Variantes monoalélicas de TNFRSF13B ou de TNFRSF13C devem ser relatadas como fatores de risco e não como diagnóstico [2, 37, 42]; a ClinVar classifica C104R e A181E com classificações conflituosas [53, 54]. Nas formas AD com penetrância incompleta (NFKB1, IKZF1), o progenitor portador saudável não invalida a variante, e a imunofenotipagem B ajuda a separar portadores e afetados [37, 38]. O relatório deve indicar gene, transcrito com versão, nomenclatura HGVS, zigosidade e classe ACMG/AMP, e as variantes de significado incerto devem ser estudadas por segregação e, quando possível, por testes funcionais (expressão de proteínas como ICOS, CD19, BAFF-R ou TACI por citometria; ensaios de NF-κB; estudos de IKAROS em laboratórios especializados) [18, 37].

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico da GLILD

A diretriz de 2026 da European Respiratory Society (ERS), elaborada com a ESID e a ERN RITA segundo a metodologia GRADE, recomenda rastrear a GLILD em todos os adultos com IDCV (recomendação forte, certeza baixa) e nas crianças de risco elevado, com função pulmonar alterada ou sintomas respiratórios (forte, baixa), sugerindo a tomografia computorizada de alta resolução (TCAR) como primeira linha em vez de ressonância magnética (RM) ou tomografia por emissão de positrões (PET-TC) (condicional, muito baixa); nas crianças, a TCAR fica restrita ao risco aumentado e, com radiossensibilidade conhecida, prefere-se a RM [17]. Sugere provas funcionais respiratórias (PFR) com transferência gasosa (capacidade de difusão do monóxido de carbono, DLCO) para graduar a gravidade, lembrando que podem ser normais na GLILD; não sugere biomarcadores séricos de rotina (BAFF, IgM, recetor solúvel da interleucina 2); recomenda excluir infeção e sugere broncofibroscopia com lavado broncoalveolar (LBA) para bactérias, fungos, micobactérias, P. jirovecii e vírus respiratórios, com contagem celular diferencial (linfocitose ≥15% apoia o diagnóstico); não sugere biópsia pulmonar de rotina, reservando-a para achados radiológicos pouco claros ou suspeita de diagnóstico alternativo como linfoma, por decisão de equipa multidisciplinar [17]. Dois modelos preditivos combinam esplenomegalia, citopenia autoimune e capacidade vital forçada <80% com IgA baixa (área sob a curva 0,92) ou DLCO com células B CD21-baixo aumentadas (0,98) [17]. O rendimento diagnóstico das biópsias noutras doenças intersticiais foi de 64,3% (transbrônquica com pinça), 84,4% (criobiópsia) e 91,1% (cirúrgica por toracoscopia videoassistida, VATS), com mortalidade de 0%, 0,5% e 2,3% [17]. A histologia compatível inclui hiperplasia linfoide peribronquiolar e intersticial, granulomas mal formados, pneumonia organizativa ligeira a moderada e fibrose; granulomas necrotizantes, granulomas bem formados de distribuição linfangítica ou clonalidade apontam para infeção, sarcoidose ou linfoma [17]. O consenso britânico de 2017 já exigia TC e provas funcionais e admitia broncoscopia e biópsia [76].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Na IDCV sem causa genética não há base para diagnóstico pré-natal. Nas formas monogénicas, o diagnóstico pré-natal por biópsia de vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação só são possíveis depois de identificada a variante causal no probando [75]. A penetrância incompleta das formas AD e a natureza de fator de risco das variantes monoalélicas de TACI limitam o valor preditivo e devem ser discutidas no aconselhamento (secção 8) [42, 44].

5.10. Diagnóstico da síndrome de Good

A definição de trabalho do registo da ESID exige a presença de timoma e uma IgG sérica reduzida, mais de dois desvios-padrão abaixo da média para a idade [20], e o documento de consenso internacional sobre a IDCV inclui a imunodeficiência com timoma entre as causas secundárias de origem neoplásica que têm de ser excluídas antes de assumir o diagnóstico de IDCV [1]. Não existem critérios formais consensuais, e a proposta em discussão é acrescentar a linfopenia B como critério, dado que menos de 5% dos doentes têm células B normais [65, 66].

O passo discriminante é a imagem do mediastino: a TC do tórax deteta a massa mediastínica anterior e, no mesmo exame, avalia bronquiectasias e doença parenquimatosa [25, 60]. A avaliação imunológica mínima inclui IgG, IgA, IgM e IgE, contagem absoluta de células B CD19+, subpopulações T com CD4, CD8 e razão CD4/CD8, e células NK [24, 25]. A exclusão de outras causas secundárias sobrepõe-se à da secção 5.5 e acrescenta a pesquisa de proteína de Bence-Jones na urina e o doseamento de IgD e IgE quando há suspeita de neoplasia linfoide ou de mieloma [1, 25, 90]. As respostas vacinais raramente são informativas, porque as Ig séricas estão demasiado baixas para interpretar o resultado [60]. A histologia do timo classifica-se pela classificação da Organização Mundial da Saúde e estadia-se por Masaoka-Koga e pela classificação TNM, com implicação prognóstica [60, 90]. A avaliação neurológica com anticorpos anti-recetor da acetilcolina e anti-MuSK completa o estudo, porque a miastenia gravis coexiste em parte dos doentes e condiciona a anestesia e a técnica cirúrgica [25, 91].

Três armadilhas merecem nota. A substituição de Ig iniciada antes da avaliação imunológica normaliza a IgG sérica e mascara o défice humoral, pelo que nesses doentes o diagnóstico apoia-se na contagem de células B periféricas marcadamente reduzida [92]. Existem formas não clássicas, com timoma e défice da imunidade celular sem hipogamaglobulinemia, e uma imunodeficiência associada a timoma distinta, com aumento de células T naive e expressão reduzida de CD247, que não deve ser rotulada como síndrome de Good [70, 93]. Finalmente, um doente seguido com o diagnóstico de IDCV que desenvolve infeções oportunistas, citopenias de causa medular ou líquen plano deve ser reavaliado com TC do tórax, porque o timoma pode ser diagnosticado depois da hipogamaglobulinemia [25, 80].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

A distinção com a agamaglobulinemia faz-se pelas células B: na agamaglobulinemia a IgG é geralmente inferior a 100 mg/dL, IgM e IgA estão baixas ou indetetáveis e as células B CD19+ são inferiores a 2%, sendo cerca de 85% dos casos ligados ao X [18]. As formas atenuadas podem surgir na adolescência ou no adulto e ser confundidas com IDCV, o que justifica o teste genético nos doentes com células B muito baixas [18]. Os defeitos de mudança de classe separam-se pela IgM normal ou elevada, e o parâmetro americano recomenda excluir primeiro as imunodeficiências combinadas com laboratório semelhante [18].

A fronteira com a imunodeficiência combinada é a mais exigente. Os critérios da ESID excluem a IDCV quando há défice T profundo (dois de três critérios de CD4, CD4 naive e proliferação), e a LOCID, com infeções oportunistas ou CD4 inferiores a 200/µL, é classificada como imunodeficiência combinada [1, 20]. Este limite tem consequência terapêutica, porque a imunodeficiência combinada pode exigir profilaxia contra Pneumocystis e TCPH [18].

As causas secundárias são frequentes e devem ser excluídas antes de qualquer diagnóstico de IDCV, com atenção especial aos doentes tratados com rituximab ou com glucocorticoides prolongados e aos idosos com neoplasia linfoide; a IgE detetável favorece hipogamaglobulinemia secundária [1, 79]. Na síndrome de Good, o timoma, a ausência de células B, as infeções oportunistas e a aplasia eritroide pura orientam o diagnóstico [2].

A separação entre a síndrome de Good, a IDCV e a agamaglobulinemia faz-se por três eixos. A idade e a história pessoal: a síndrome de Good inicia-se no adulto, depois de uma infância e de uma adolescência saudáveis, e menos de 1% dos casos surge na infância, ao contrário da agamaglobulinemia, diagnosticada no lactente, e da IDCV, com apresentação bimodal [65, 67]. As células B: na síndrome de Good estão ausentes ou quase ausentes em 95% dos doentes, com paragem da diferenciação medular no estádio pro-B, enquanto na IDCV estão normais ou pouco reduzidas em cerca de 90% e na agamaglobulinemia ligada ao X a paragem é mais tardia, nos estádios pré-B [24, 41, 68]. O padrão de complicações: a aplasia eritroide pura, a miastenia gravis, o líquen plano e as citopenias de origem medular são típicos da síndrome de Good, enquanto a trombocitopenia imune, a anemia hemolítica autoimune, a linfoproliferação policlonal e a esplenomegalia caracterizam a IDCV [1, 24, 65]. O exame que decide é a TC do tórax, com indicação em qualquer adulto com hipogamaglobulinemia de início recente, sobretudo quando há infeções oportunistas, anemia arregenerativa ou lesões liquenoides; a gastroenteropatia com depleção de plasmócitos é indistinguível da da IDCV na histologia convencional, pelo que não serve para separar as duas entidades [25, 69]. A distinção tem consequência prática, porque o prognóstico da síndrome de Good é pior do que o da IDCV e porque a vigilância oncológica e hematológica é diferente [69, 111].

Entre os EII com desregulação imunitária que se apresentam como IDCV, a APDS, a insuficiência de CTLA-4, o défice de LRBA, o défice de NFKB2 e o ganho de função de STAT3 têm tratamentos dirigidos ao mecanismo; devem ser procurados sobretudo quando há linfoproliferação, enteropatia, citopenias, infeções por herpesvírus ou micobactérias e início precoce [18, 59]. A sarcoidose distingue-se da doença granulomatosa da IDCV pela hipergamaglobulinemia ou Ig normais, pela distribuição dos nódulos e pela menor frequência de esplenomegalia; os granulomas da IDCV são mais pequenos, menos circunscritos e com menos fibrose [1, 17]. A enteropatia da IDCV diferencia-se da doença celíaca pela ausência de plasmócitos e pela hiperplasia linfoide, pela serologia não útil e pela ausência de resposta ao glúten; a tipagem HLA-DQ2/DQ8 ajuda a tornar a doença celíaca improvável [1, 77].

As síndromes malformativas, esqueléticas e metabólicas com défice humoral são diferenciais sobretudo na criança, porque a hipogamaglobulinemia pode ser o primeiro achado laboratorial de uma doença sistémica. Na síndrome de Kabuki, a suscetibilidade a otites e pneumonias é comum e a diminuição de IgA, IgG e IgM foi documentada com alguma frequência, a par de doenças autoimunes [84]; o gene KMT2D surge também entre as variantes repetidas em doentes com IDCV não resolvida no registo da ESID [19]. Nos rapazes com duplicação Xq28 que inclui MECP2, as infeções recorrentes associam-se a IgA e IgM baixas, IgG elevada e má resposta a antigénios polissacarídicos, e diminuíram com Ig intravenosa ou subcutânea, embora o defeito imunitário de base não esteja definido na maioria dos casos [85]. Quase metade dos doentes com microdeleção 15q24 tem infeções recorrentes, e foi descrito um doente com IDCV, com NEIL1 como gene candidato [89]. Défice humoral foi registado na síndrome de Bloom, com Ig séricas baixas e menor proliferação linfocitária a mitogénios, na síndrome de Myhre, na síndrome de Smith-Magenis, na síndrome de Cantú, com infeções e Ig baixas na infância, na síndrome de Jacobsen, com imunodeficiência combinada descrita, e, ocasionalmente, na síndrome de Wiedemann-Steiner [102–107]. Entre as displasias esqueléticas, a hipoplasia cartilagem-cabelo (RMRP) cursa com suscetibilidade a infeções que pode surgir na infância ou só na terceira década, varicela grave em cerca de um terço dos doentes, bronquiectasias e excesso de linfoma não Hodgkin; as vacinas vivas estão contraindicadas quando a imunidade celular está alterada e o transplante de medula corrigiu a imunodeficiência grave sem efeito sobre o osso [86, 99]. No défice de EXTL3, a imunodeficiência celular e humoral foi controlada com perfusões de Ig nos sobreviventes [101]. Nos rapazes com variantes de perda de função de IKBKG (NEMO), as infeções bacterianas graves podem decorrer sem febre, leucocitose nem subida da proteína C-reativa ou das Ig, e o TCPH reconstituiu a imunidade nalguns doentes [87]. Entre as doenças metabólicas tratáveis, o défice de transcobalamina (TCN2) manifesta-se nos primeiros meses com anemia megaloblástica ou pancitopenia, diarreia e atraso de crescimento, e pode cursar com agamaglobulinemia ou IgG baixa e linfopenia T e B; a vitamina B12 sérica não está habitualmente baixa, o diagnóstico faz-se pela capacidade de ligação da B12 não saturada, colhida antes do tratamento, ou pela transcobalamina sérica e pelo estudo genético, e o tratamento com hidroxocobalamina ou cianocobalamina oral ou parentérica, 0,5–1 mg inicialmente por dia e depois duas vezes por semana, nunca com folato isolado, associou-se a evolução favorável quando iniciado nos primeiros meses [88]. A malabsorção hereditária de folato (SLC46A1) associa anemia megaloblástica, diarreia e defeitos parciais da imunidade humoral e celular, e o défice de MTHFD1 anemia megaloblástica com imunodeficiência combinada grave, ambos com resposta hematológica ao folato ou ao ácido folínico [108].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento da IDCV tem dois eixos: a substituição de IgG, que previne as infeções e a lesão pulmonar, e o tratamento das complicações não infeciosas, que a IgG não controla e que determinam a maior parte da morbilidade e da mortalidade [1, 18]. Os doentes devem ser seguidos por um imunologista clínico, e os que têm complicações não infeciosas por uma equipa multiprofissional com especialistas de órgão com interesse em imunodeficiências primárias [75, 77]. Os défices primários de anticorpos têm bom prognóstico a longo prazo se o diagnóstico não for tardio e o tratamento e a monitorização forem adequados [75].

7.2. Substituição de imunoglobulina: indicações

O parâmetro americano de 2025 recomenda a substituição de Ig nos EII com défice de IgG (recomendação forte, certeza alta) e a sua instituição nos doentes com diagnóstico de IDCV [18]. O consenso britânico da British Society for Immunology e da UK Primary Immunodeficiency Network (BSI/UKPIN), de 2022, indica Ig na IDCV segundo os critérios da ESID com infeções recorrentes e também na IDCV sem infeções recorrentes mas com autoimunidade ou doença inflamatória significativas, como a GLILD [112]. O ICON considera a IgG o padrão de cuidados, acrescentando que doentes com Ig ou respostas alteradas que não cumprem critérios de IDCV mas têm carga infeciosa significativa devem ser avaliados quanto ao benefício [1]. A substituição é contínua (forte, baixa) e, num diagnóstico definitivo de IDCV, não deve normalmente ser suspensa; diagnósticos históricos mal documentados justificam avaliação individualizada, eventualmente com prova de suspensão [18, 112]. A IgA baixa ou ausente não contraindica a Ig (forte, moderada), e o doseamento de anticorpos anti-IgA não é necessário por rotina [1, 18, 112].

Antes da primeira dose devem arquivar-se soro, pesquisar ARN do vírus da hepatite C por PCR e antigénio de superfície da hepatite B, e obter hemograma, provas hepáticas, ureia e eletrólitos, com consentimento informado escrito que inclua os riscos de trombose, transmissão de agentes infeciosos, reações imediatas, tardias, locais e graves (meningite assética) e o plano de suspensão quando aplicável [112]. A primeira dose não deve ser dada por rotina com infeção ativa grave; se for indispensável, administra-se em internamento vigiado [112].

7.3. Doses, vias e alvos

A dose e o alvo da diretriz são a referência; a dose de 400–600 mg/kg/mês está dentro do intervalo dos rótulos, e os alvos americano e britânico (≥8 g/L) situam-se acima do mínimo regulamentar europeu (≥5–6 g/L), que é comum a todas as indicações de substituição [18, 112, 113]. O limiar protetor é individual: num estudo com doses de 200 a 1200 mg/kg/mês, doentes com IDCV precisaram de vales entre 500 e 1700 mg/dL para não terem infeções bacterianas [18]. Os dados de registo sustentam o benefício de doses adequadas: na coorte europeia de 2212 doentes, a dose variou entre 130 e 750 mg/kg/mês, e vales inferiores a 4 g/L associaram-se a pior evolução, enquanto vales mais altos se associaram a menos infeções bacterianas graves [72]. Num ensaio cruzado aleatorizado em dupla ocultação, com 18 crianças e 25 adultos, 800 mg/kg a cada 4 semanas reduziu o número e a duração das infeções em comparação com 400 mg/kg [1]. O nível de IgG só deve ser usado para ajustar a dose depois de pelo menos 3 meses de tratamento [112].

As vias IV e SC são equivalentes na maioria dos doentes e a escolha deve basear-se na tolerância e na preferência (AAAAI, condicional, moderada; BSI/UKPIN) [18, 112]. A via SC é preferível com trombose prévia, insuficiência renal, risco de hiperviscosidade, paraproteína IgM, meningite assética prévia, complicações da via IV ou mau acesso venoso; a IV é preferível com reações à SC ou incapacidade de autoadministração sem parceiro nem apoio domiciliário [112]. A IgSC é autoadministrada em casa, com aceitação e segurança comprovadas, e pode ser usada após reações graves à IgIV [1].

7.4. Produtos e situação regulamentar

As autorizações são por classe de indicação (imunodeficiência primária com défice de produção de anticorpos), não por genótipo [37]. Os dados regulamentares não informam sobre comparticipação nem sobre disponibilidade hospitalar em cada país.

7.5. Efeitos adversos e monitorização da imunoglobulina

As reações agudas à IgIV — cefaleia, náuseas, vómitos, rubor, urticária, arrepios, mialgias, artralgias, dor lombar ou abdominal — associam-se a perfusão rápida, infeção concomitante, primeiras perfusões, intervalos superiores a 6 semanas e mudança de produto, e respondem a anti-histamínico, paracetamol ou anti-inflamatório não esteroide e à redução do débito; as reações tardias (até 72 horas) previnem-se com os mesmos fármacos, e as moderadas podem exigir corticoide antes e depois da perfusão; as reações anafilactoides graves são muito raras e tratam-se com adrenalina, anti-histamínico e corticoide [1]. Os rótulos americanos têm aviso em caixa de trombose, e os de IgIV também de disfunção renal, insuficiência renal aguda, nefrose osmótica e morte; os fatores de risco são idade avançada, imobilização, hipercoagulabilidade, trombose prévia, estrogénios, cateteres vasculares, hiperviscosidade e risco cardiovascular, e nos doentes em risco deve usar-se a menor dose e débito praticáveis com hidratação adequada [114, 115, 120]. As complicações renais associam-se sobretudo a produtos com sacarose e a doença renal prévia; hemólise e trombose são raras [1]. Na IgSC predominam as reações locais, que diminuem com o tempo; a pré-medicação e o período de observação não são necessários por rotina após a primeira perfusão SC tolerada [1, 112].

A monitorização inclui IgG (vale na IV, qualquer momento na SC), hemograma, provas hepáticas, ureia e eletrólitos pelo menos a cada 6 meses, consulta especializada pelo menos semestral nos doentes estáveis e registo da frequência e localização das infeções, internamentos, culturas e antibióticos, com diário de infeções do doente [112]. O ICON recomenda aminotransferases uma a duas vezes por ano e arquivo de soro para investigação retrospetiva de eventual transmissão de agentes [1]. O parâmetro americano recomenda monitorizar IgG, hemograma e bioquímica (forte, moderada) [18].

7.6. Prevenção e tratamento das infeções

O parâmetro americano recomenda profilaxia antimicrobiana dirigida nos EII com suscetibilidade aumentada (forte, alta) e, nos défices de anticorpos com infeções de rutura apesar de Ig otimizada, azitromicina, amoxicilina ou trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol), com monitorização do intervalo QT corrigido com azitromicina, fluoroquinolonas e azóis [18]. Sugere diagnóstico microbiológico rápido e cursos de antibiótico mais longos do que no imunocompetente (condicional, baixa) [18]. No ensaio aleatorizado italiano, a azitromicina reduziu as exacerbações respiratórias de doentes com défices primários de anticorpos e doença pulmonar crónica relacionada com infeção [126]. Com doença pulmonar crónica, como bronquiectasias, a azitromicina é o antibiótico profilático preferido pelo parâmetro americano, que admite no adulto 250 mg três dias por semana, como no ensaio, 500 mg três dias por semana, como na fibrose quística, ou 250 mg por dia, depois de excluída, sempre que possível, infeção pulmonar por micobactérias não tuberculosas [18].

O ensaio incluiu défices de anticorpos em geral, não apenas IDCV, e H. influenzae e S. pneumoniae não eram suscetíveis a macrólidos em 25% dos doentes de ambos os braços; o benefício relativo de cerca de 30% nas exacerbações deve ler-se sobre a taxa absoluta do grupo placebo (5,2 por doente-ano) [126]. Antes da azitromicina prolongada devem colher-se culturas de expetoração para excluir micobactérias não tuberculosas, e os doentes com risco de QT longo exigem cautela [1].

As infeções por Mycoplasma e Ureaplasma tratam-se com macrólido a que o agente seja sensível (com tratamento do parceiro nas infeções urogenitais), por vezes por via IV nas formas articulares ou pulmonares; a Giardia trata-se com tinidazol ou metronidazol em dose alta, com paromomicina nos casos resistentes; não há tratamento consistentemente eficaz da meningoencefalite por enterovírus, e a IgIV em dose alta com título contra o serotipo pode ajudar [1]. Na diarreia com mais de 2 semanas devem excluir-se Campylobacter, toxina de Clostridioides difficile, Giardia, Salmonella, Shigella, Cryptosporidium, microsporídios, citomegalovírus, norovírus e outros parasitas [77]. Nas viagens, recomenda-se água tratada e evitar alimentos crus em zonas de risco de Giardia, Campylobacter e Salmonella, com cautela em zonas de meningite meningocócica endémica [1].

7.7. Vacinação

As vacinas vivas virais, a vacina viva atenuada da gripe e a vacina da dengue estão contraindicadas nos défices de anticorpos [18]. A IgG terapêutica contém anticorpos neutralizantes contra sarampo, papeira, rubéola, poliomielite e varicela, o que torna estas vacinas ineficazes; a vacina oral da poliomielite pode causar doença em doentes não diagnosticados ou ainda não tratados, pelo que, perante suspeita de IDCV, só devem usar-se vacinas inativadas ou de subunidades [1]. Os reforços de tétano, difteria e pneumococo são provavelmente desnecessários sob IgG; as vacinas inativadas não têm risco, e alguns imunologistas recomendam a vacina inativada da gripe por rotina, dado que a imunidade celular está preservada em muitos doentes [1]. Os conviventes podem receber vacinas vivas, exceto a vacina oral da poliomielite e a vacina ACAM2000 contra a varíola/mpox; após vacina oral de rotavírus num lactente da casa recomenda-se lavagem das mãos durante 1 mês após a muda de fraldas [18]. O parâmetro americano remete para as recomendações das agências de saúde pública e das sociedades profissionais (forte, baixa) [18].

7.8. Rinossinusite e bronquiectasias

Na rinossinusite bacteriana persistente sob Ig adequada estão indicadas imagiologia dos seios e avaliação por otorrinolaringologia, lavagens salinas e, quando necessário, profilaxia antibiótica prolongada (amoxicilina, cotrimoxazol ou macrólidos) [1]. As bronquiectasias exigem TC e provas funcionais basais, fisioterapia respiratória, eventual profilaxia com azitromicina, soro hipertónico a 7% nas formas extremas e aminoglicosídeos nebulizados, com seguimento conjunto por pneumologista [1, 77].

7.9. Citopenias autoimunes

Perante suspeita de citopenia autoimune devem excluir-se causas secundárias (fármacos, hiperesplenismo, linfoproliferação), o esfregaço de sangue é a primeira investigação e os anticorpos antigranulócito ou antiplaquetários não se pedem por rotina; os limiares de referenciação devem ser acordados com a hematologia, e a AHAI trata-se segundo as diretrizes da British Society for Haematology [77]. O parâmetro americano recomenda tratamento rápido das citopenias (forte, moderada) [18]. O ICON indica glucocorticoides em doses padrão, 1–2 mg/kg/dia de equivalente de prednisolona em doses divididas, com IgG em dose alta (1–2 g/kg/mês) como complemento durante a redução dos corticoides; imunoglobulina anti-D; e rituximab em doses padrão na PTI ou AHAI refratária ou recorrente, por vezes com segundo ciclo [1]. A esplenectomia foi curativa de PTI ou AHAI e não aumenta a mortalidade quando a Ig é adequada, embora algumas séries tenham descrito infeções graves após a cirurgia [1]. As citopenias persistentes (mais de 6 meses) ou refratárias justificam aspirado e biópsia medulares para excluir síndromes mielodisplásicas ou linfoproliferativas [78]. A dose do rituximab nas citopenias é a dos esquemas hematológicos padrão e constitui uso fora das indicações aprovadas, porque o fármaco não tem indicação na IDCV [1].

7.10. GLILD e doença pulmonar intersticial

A diretriz europeia de 2026 abrange apenas o diagnóstico; a fase dedicada ao tratamento está em preparação [17]. O parâmetro americano de 2025 recomenda, na GLILD, tratamento combinado com depleção de células B (rituximab ou equivalente) e um antimetabolito de manutenção (micofenolato de mofetil ou azatioprina) (forte, moderada); os glucocorticoides em dose alta podem induzir remissão, mas a manutenção com corticoides associa-se a recidiva; a duração típica é de 12–18 meses com monitorização clínica, radiológica e laboratorial, e as recidivas tratam-se de forma semelhante [18]. O consenso britânico de 2017 não obteve acordo sobre a vigilância expectante após otimização da Ig (67% concordaram) e 90% concordaram com corticoides isolados como primeira linha quando é necessário tratar, o que diverge da recomendação americana posterior [18, 76]. Numa revisão de 39 doentes tratados com rituximab e azatioprina ou micofenolato, a pontuação de TCAR, a capacidade vital forçada (CVF), o volume expiratório máximo no primeiro segundo (VEMS) e a capacidade pulmonar total (CPT) melhoraram, mas não a DLCO; 9 recidivaram e 5 de 6 retratados melhoraram; 4 (10%) tiveram pneumonia durante o tratamento e 2 (5%) morreram após o fim; 21% tinham uma variante danosa (TNFRSF13B, CTLA4, KMT2D, XIAP), sem diferença na resposta [127]. O ICON referia ainda corticoides com ou sem ciclosporina nas formas com infiltrado T e anti-TNF em casos isolados [1]. O caso da secção 10 usou rituximab 375 mg/m² semanal durante 4 semanas e depois a cada 6 meses durante 2 anos, com azatioprina 1 mg/kg/dia [128]. Este esquema provém de um relato de caso e de uso fora das indicações aprovadas do rituximab e da azatioprina.

O estudo é retrospetivo, sem grupo de controlo, e não permite estimar a eficácia relativa face a corticoides isolados; os ensaios controlados em curso (abatacept, fisetina) são descritos na secção 7.16 [127, 129].

As diretrizes da IDCV indicam os fármacos imunossupressores e antimicrobianos sem fixar, na maioria dos casos, a dose. Quando a diretriz não indica dose, usa-se a do rótulo oficial americano para a indicação aprovada mais próxima, com a extrapolação declarada; nenhum destes fármacos tem indicação aprovada na IDCV, exceto a Ig.

As doses de rituximab, azatioprina e micofenolato provêm de indicações aprovadas noutras doenças e constituem uso fora das indicações aprovadas na IDCV; a amoxicilina profilática e os anti-TNF referidos pelas diretrizes não têm dose definida nas fontes consultadas para esta doença.

7.11. Doença granulomatosa, enteropatia e doença hepática

O tratamento dos granulomas é empírico: corticoides em dose baixa prolongada, poupadores de corticoides como azatioprina ou ciclosporina, e infliximab nos granulomas cutâneos, com cautela pelo risco de infeções piogénicas e micobacterianas [1]. Na enteropatia, a biópsia intestinal é necessária; a evicção do glúten e a IgG não melhoram o quadro, e usam-se 5-aminossalicilatos, budesonido, prednisona em dose baixa (cerca de 10 mg/dia, dose fixa sem população especificada na fonte, porque doses superiores aumentam o risco de infeções oportunistas), azatioprina ou 6-mercaptopurina em doses semelhantes às da doença de Crohn e, nas formas graves, infliximab; o sobrecrescimento bacteriano responde a metronidazol, tinidazol ou ciprofloxacina, e o défice de vitaminas lipossolúveis deve ser corrigido mesmo sem malabsorção evidente [1]. Na malabsorção devem medir-se hematínicos, cálcio, vitamina D e vitaminas lipossolúveis; a diarreia não infeciosa persistente exige gastrenterologista, dietista e endoscopias alta e baixa com biópsias dirigidas a enteropatia autoimune, doença inflamatória intestinal, doença granulomatosa, hiperplasia nodular linfoide, linfoma e infeção por citomegalovírus, enterovírus ou EBV [77]. Na doença celíaca, a endoscopia faz-se antes da evicção do glúten e 6 meses depois [77]. O H. pylori deve ser erradicado [77]. Num doente com variante NFKB1 e gastrite neutrofílica grave, o anti-TNF melhorou o quadro, observação de caso isolado [55]. Perante provas hepáticas alteradas, repete-se a análise, revêem-se fármacos hepatotóxicos, recomenda-se evitar o álcool até avaliação por hepatologia e procuram-se granulomas e autoimunidade noutros órgãos [77]. A hiperplasia nodular regenerativa com hipertensão portal não cirrótica exige gestão médica e cirúrgica para prevenir hemorragia varicosa (condicional, baixa), e o transplante hepático pode ser seguido de recidiva [18].

7.12. Linfoproliferação, linfoma e rastreio de neoplasia

A esplenomegalia isolada não exige tratamento; adenopatias persistentes obrigam a rever o diagnóstico para excluir linfoma ou ALPS, e um aumento agudo de adenopatias ou do baço deve levar à investigação de transformação maligna [1]. O linfoma trata-se segundo os protocolos dos imunocompetentes, e a clonalidade pode ser enganadora porque populações oligoclonais existem em tecido reativo [1]. O parâmetro americano recomenda avaliar a função dos órgãos e rastrear cancro (forte, alta), seguindo os rastreios populacionais e promovendo estilo de vida saudável [18]. O consenso espanhol de 2026 propõe, nos adultos, endoscopia alta com biópsias gástricas sistemáticas segundo o protocolo de Sydney ao diagnóstico, mesmo em assintomáticos, com pesquisa e erradicação do H. pylori; doseamento basal de vitamina B12, ferro e anticorpos anti-fator intrínseco e anticélulas parietais; teste anual não invasivo de H. pylori (teste respiratório da ureia ou antigénio fecal); vigilância endoscópica segundo as lesões encontradas; maior frequência de pesquisa de sangue oculto nas fezes e colonoscopia, sem consenso de intervalo; rastreio do vírus do papiloma humano; e investigação de adenopatias por ecografia e biópsia, com PET-TC nas crianças com achados suspeitos [78]. São sinais de alerta de neoplasia hematológica as adenopatias, a vitamina B12 elevada, a β2-microglobulina e a desidrogenase láctica (LDH) aumentadas, a razão κ/λ alterada, as citopenias e o pico monoclonal; a perda de peso inexplicada justifica TC corporal [78]. O consenso britânico de 2019 recomenda endoscopia alta nos 6 meses seguintes ao diagnóstico de anemia perniciosa [77].

7.13. Transplante de células progenitoras hematopoéticas

O TCPH não é tratamento padrão da IDCV. Numa série retrospetiva de 25 doentes (8–50 anos) transplantados em 14 centros entre 1993 e 2012, sobretudo por desregulação imunitária, a sobrevida global foi de 48%, e de 83% quando a indicação era linfoma; as mortes deveram-se a doença do enxerto contra o hospedeiro refratária com má reconstituição imunitária e a infeções; metade dos sobreviventes suspendeu a Ig, e a indicação do transplante resolveu-se em 92% dos sobreviventes [21]. O transplante deve reservar-se a doentes cuidadosamente selecionados, com defeito imunológico ou genético caracterizado [21]. O parâmetro americano sugere avaliar para TCPH os doentes com desregulação imunitária grave ou refratária (condicional, moderada) [18]. No registo da ESID, 74 de 7303 doentes com IDCV (1,0%) tinham sido transplantados [19].

7.14. Formas monogénicas: implicações terapêuticas

A identificação de uma causa monogénica pode alterar o tratamento, e o parâmetro americano recomenda terapêuticas dirigidas com base no defeito molecular ou no fenótipo funcional [18]. Nas formas APDS, insuficiência de CTLA-4, défice de LRBA e défice de NFKB2, o tratamento é dirigido ao mecanismo; o leniolisib (Joenja®) está autorizado para a APDS [137]. No NFKB1, o tratamento atual é Ig e imunossupressão para as complicações, e o TCPH e as terapêuticas dirigidas à via foram apenas propostos [44]. No IKZF1, a profilaxia com macrólido deve ser considerada na haploinsuficiência com fenótipo de IDCV, e a profilaxia contra Pneumocystis com cotrimoxazol é fortemente recomendada nas variantes dominantes-negativas; as citopenias imunes responderam a corticoides, Ig em dose alta, rituximab, micofenolato ou sirolímus; o TCPH foi curativo em séries pequenas (sobrevida de 60% em cinco doentes) [37]. No défice de ICOS, três de 15 doentes foram transplantados e um morreu de síndrome de extravasamento capilar ao quinto dia [37]. No défice de TRNT1, a IgG não controla a autoinflamação e o etanercept foi a intervenção com benefício mais consistente nos relatos publicados (uso fora das indicações aprovadas) [37]. No défice de MOGS, a decisão de iniciar Ig deve basear-se na história infeciosa e não apenas no nível de IgG, porque a hipogamaglobulinemia resulta de catabolismo acelerado [37]. Na doença do ATP6AP1, o prognóstico depende da doença hepática, e o transplante hepático foi realizado com sucesso [37].

7.15. Divergências entre diretrizes

7.16. Ensaios em curso e novidades dos últimos 6–12 meses

Os resultados do ensaio de leniolisib em EII com sinalização PI3Kδ alterada provêm de um comunicado da empresa e de um póster, sem publicação revista por pares, com 13 participantes e sem grupo de controlo; o ensaio específico de IDCV terminou mas os resultados não estavam disponíveis à data de referência [129, 137, 138]. Nenhum fármaco tem autorização específica para a IDCV ou para a GLILD.

Outras novidades do período, com o respetivo nível de evidência: diretriz europeia de diagnóstico da GLILD (publicada em setembro de 2026) [17]; publicação do parâmetro americano de 2025 em abril de 2026, com corrigendum em setembro de 2026 e síntese das alterações [18, 139, 140]; análise do registo da ESID com 7525 doentes que propõe a IDCV pediátrica como rótulo provisório (coorte) [19]; consenso espanhol de rastreio de neoplasia (Delphi) [78]; e estudo observacional de elastografia hepática e esplénica para hipertensão portal na IDCV (Freiburg, 250 doentes), concluído em março de 2026 sem resultados publicados [129]. Pesquisas sem resultados para outros fármacos não demonstram a inexistência de estudos em curso.

7.17. Populações e circunstâncias especiais

Crianças. O objetivo é reduzir a morbilidade e a mortalidade infeciosas e preservar o crescimento; as doses exigem ajuste periódico durante o crescimento, e em neonatos e lactentes preferem-se produtos de maior concentração, baixa osmolalidade e pH neutro, pelo risco de sobrecarga de volume [1]. As complicações podem ser mais frequentes do que nos adultos, e muitas crianças têm já bronquiectasias ao diagnóstico [1]. A IDCV pediátrica deve ser considerada um diagnóstico provisório, com teste genético [19, 78]. Recomenda-se o rastreio dos familiares das crianças com IDCV [1].

Gravidez. A hemodiluição do terceiro trimestre reduz o vale de IgG enquanto o feto recebe IgG materna por via transplacentária; aconselha-se aumentar a dose de IgG neste período e para o parto, em 10–50% conforme os autores, e a IgSC pode ser administrada com segurança na parede abdominal [1].

Perioperatório e cirurgia. Nas bronquiectasias localizadas com supuração persistente, a lobectomia foi usada em doentes com défice de ARHGEF1 [37]; a esplenectomia é opção nas citopenias refratárias, com Ig adequada [1]. As fontes consultadas não fornecem recomendações perioperatórias específicas da IDCV para além da manutenção da substituição de Ig e do tratamento rápido das infeções.

Agentes e circunstâncias a evitar. Vacinas vivas; fármacos que agravam a hipogamaglobulinemia (anti-CD20, glucocorticoides prolongados, alguns antiepiléticos) devem ser ponderados; macrólidos e fluoroquinolonas exigem cautela com QT longo; a exposição a radiação deve ser minimizada nos doentes com radiossensibilidade, usando PFR, TC de baixa dose ou RM [1, 18, 77].

Transição e qualidade de vida. Recomenda-se medir a qualidade de vida com instrumentos validados, como o CVID-QoL de 32 itens para adultos, avaliar a fadiga e a saúde percebida em cada consulta e partilhar as decisões sobre a via da Ig (recomendações condicionais) [18]. As crianças devem frequentar a escola e praticar desporto, e o objetivo do tratamento é a maior integração social possível [1].

7.18. Síndrome de Good: ressecção do timoma, substituição de IgG e tratamento das complicações

A ressecção do timoma tem indicação oncológica e não imunológica. Na coorte britânica, os 78 doentes foram submetidos a timectomia e nenhum teve melhoria da hipogamaglobulinemia ou da linfopenia B depois da cirurgia, ao contrário do que sucede em cerca de um terço dos doentes com miastenia gravis associada a timoma [60]. Na análise dos registos americanos de 3051 pessoas com timoma, a timectomia total e a parcial associaram-se a mortalidade global menor (razão de taxas de mortalidade, MRR, 0,35; IC95% 0,30–0,41 e 0,44; IC95% 0,37–0,51, respetivamente) do que a ausência de cirurgia, com a ressalva explícita de que o efeito pode refletir seleção de doentes [83]. Na série japonesa de 104 timectomias, sete doentes tinham síndrome de Good, todos com timoma do tipo AB, operados por esternotomia mediana (dois), cirurgia torácica videoassistida (dois) ou cirurgia assistida por robô (três), com resultados perioperatórios comparáveis aos dos doentes sem síndrome de Good, mas cinco desenvolveram infeções graves tardias, com dois óbitos, três tiveram aplasia eritroide pura e dois tiveram neoplasias extratímicas [90]. O protocolo perioperatório desse centro, institucional e não de diretriz, consistiu em cefazolina 1 g na janela profilática antes da incisão, repetida três horas depois, antibioterapia até duas semanas após a cirurgia segundo os sinais clínicos, doseamento das Ig no mês anterior e IgIV na semana anterior quando necessário, com a dose ajustada para manter a IgG sérica igual ou superior a 600–700 mg/dL [90].

A substituição de IgG é o tratamento de fundo. Foi administrada a 78,4% dos 162 casos publicados e a todos os doentes da coorte britânica [24, 60], e está recomendada para todos os doentes com síndrome de Good desde a série de 51 doentes de 2001 [80]. O relatório do grupo de trabalho da AAAAI sobre hipogamaglobulinemia secundária estabelece que, quando a causa subjacente não pode ser revertida, as opções são a monitorização mais apertada, os antimicrobianos de suporte e, em casos selecionados, a substituição de Ig [141]. Não existe ensaio clínico nem dose de diretriz específica para esta condição. Os rótulos europeus das imunoglobulinas humanas normais definem uma indicação própria de imunodeficiência secundária — infeções graves ou recorrentes, antibioterapia ineficaz e falência comprovada de anticorpos específicos ou IgG inferior a 4 g/L — com 0,2 a 0,4 g/kg a cada três a quatro semanas por via intravenosa, dose inferior à do défice primário de anticorpos [113, 116–118]. Os alvos descritos na prática publicada são mais altos do que o limiar de elegibilidade do rótulo: 600 a 700 mg/dL no protocolo japonês [90] e os alvos das diretrizes do défice primário de anticorpos, acima de 800 mg/dL na AAAAI e iguais ou superiores a 8 g/L na BSI/UKPIN, aplicados pela ausência de células B e pela profundidade da hipogamaglobulinemia [18, 112]; esta transposição é uma extrapolação, aqui declarada. Num doente, a primeira infusão de IgIV provocou hipertensão, taquicardia, febre baixa e hipoxemia, interpretadas como hipersensibilidade não anafilática, com as alternativas de pré-medicação, redução do débito ou passagem a IgSC semanal [25].

A profilaxia antimicrobiana foi usada em 17,3% dos casos publicados [24]. O caso canadiano de 2026 ilustra um esquema completo: azitromicina 250 mg três vezes por semana, valaciclovir 500 mg duas vezes ao dia e nistatina 500 000 unidades quatro vezes ao dia, com fluconazol 200 mg ao dia durante 14 dias para a candidíase esofágica, e sem profilaxia de Pneumocystis jirovecii por não haver linfopenia CD4 nem imunossupressão sistémica [25]; a dose de azitromicina coincide com a do parâmetro americano para a profilaxia na IDCV (secção 7.6) [18]. A exposição cumulativa a glucocorticoides, a hipoalbuminemia e a IgG baixa associaram-se à infeção por CMV, que justifica vigilância dirigida [81].

A aplasia eritroide pura é a complicação autoimune que mais condiciona o tratamento. No estudo nacional francês de 41 doentes com tumor tímico e aplasia eritroide pura, a timectomia isolada produziu uma única resposta sustentada, os glucocorticoides deram 77% de resposta inicial com recidivas frequentes na redução ou na suspensão, a ciclosporina A deu 71% de resposta e o sirolimo 50% nos casos refratários [82]. As doses não estão publicadas para esta indicação: usa-se prednisolona 1–2 mg/kg/dia, como nas citopenias autoimunes da IDCV [1]; para a ciclosporina, a dose do rótulo na psoríase é de 2,5 mg/kg/dia em duas administrações, com incrementos de 0,5 mg/kg/dia a cada duas semanas até um máximo de 4,0 mg/kg/dia e reduções de 25% a 50% por hipertensão ou subida da creatinina igual ou superior a 25% do valor inicial [142]; para o sirolimo, o rótulo indica 2 mg/dia como dose inicial na linfangioleiomiomatose, com vales de 5 a 15 ng/mL, ou 6 mg de carga seguidos de 2 mg/dia no transplante renal de risco imunológico baixo a moderado, com máximo de 40 mg em qualquer dia [143]. Em ambos os casos a dose provém de indicação análoga, a extrapolação fica declarada e exige monitorização da função renal e das concentrações sanguíneas. O risco infecioso da imunossupressão tem de ser pesado contra o benefício hematológico, porque 44% destes doentes tiveram infeções graves com internamento [82].

O tratamento oncológico segue as regras dos tumores epiteliais tímicos: radioterapia em 6,7% e quimioterapia em 8,0% dos casos publicados, na doença invasiva ou disseminada [24, 60]. As manifestações autoimunes podem persistir ou surgir depois da timectomia e exigem tratamento dirigido a cada uma, com abordagem multidisciplinar entre cirurgia torácica, oncologia, imunologia e neurologia [91]. As vacinas vivas estão contraindicadas e as respostas vacinais são inadequadas, pelo que a prevenção assenta na vacinação dos conviventes, na profilaxia antimicrobiana e na substituição de IgG [18, 60].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios

O aconselhamento depende do diagnóstico específico [75]. Na IDCV sem causa genética identificada, a maioria dos casos é esporádica e a herança é provavelmente poligénica; 5–25% dos casos são familiares, com padrão AD mais frequente, e há frequentemente história familiar de défice de IgA, entidade com a qual a IDCV partilha suscetibilidade na região HLA [1, 75]. Não existe, nas fontes consultadas, uma estimativa validada do risco de recorrência para irmãos ou filhos de um doente com IDCV sem causa genética, e esse risco não deve ser apresentado como um número; deve antes explicar-se que é superior ao da população, que pode manifestar-se como défice de IgA ou de subclasses, e que o rastreio clínico e laboratorial dos familiares sintomáticos é útil [1]. O ICON sublinha o rastreio dos familiares das crianças com IDCV, porque uma proporção considerável tem história sugestiva de imunodeficiência ou alterações humorais, incluindo IDCV [1].

8.2. Riscos por modo de herança nas formas monogénicas

8.3. Teste em cascata, portadores e menores

O estudo familiar está recomendado para resolver a patogenicidade de uma variante (forte, alta) e sugerido para determinar o risco de doença em familiares não afetados (condicional, baixa) [18]. Nas formas AD com penetrância incompleta, o teste de familiares deve ser feito com a expectativa explícita de encontrar portadores assintomáticos, e a imunofenotipagem B ajuda a distinguir portadores saudáveis de doentes [37, 38]. O diagnóstico genético de um probando com IDCV de longa data permitiu identificar e gerir familiares afetados [59]. O teste de menores justifica-se quando o resultado altera a vigilância ou o tratamento na infância — por exemplo, nas variantes de IKZF1 com risco de LLA ou nas formas AR graves —, e deve evitar-se o teste preditivo de variantes de risco sem utilidade clínica, como as monoalélicas de TACI [37, 42]. Os familiares de doentes com IDCV portadores de variantes patogénicas podem desenvolver lúpus ou sintomas lúpicos [18].

8.4. Mosaicismo germinativo e diagnóstico pré-natal

O mosaicismo germinativo é uma possibilidade genérica nas formas AD e XL quando os progenitores testados não transportam a variante, como demonstrado na agamaglobulinemia ligada ao X, em que o risco de recorrência por mosaicismo germinativo é inferior a 5% [75]; as fontes consultadas não quantificam este risco nas formas AD da IDCV. O diagnóstico pré-natal por biópsia de vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são possíveis apenas com a variante causal do probando identificada [75]. Nas formas com penetrância incompleta e expressividade variável, a decisão reprodutiva deve ser discutida considerando que a presença da variante não prediz a gravidade [44].

8.5. Aconselhamento na síndrome de Good

A síndrome de Good é adquirida e não se transmite: o Orphanet regista a herança como não aplicável, não há risco de recorrência para irmãos ou descendentes e não há indicação para diagnóstico pré-natal, pré-implantação nem teste em cascata [22]. O aconselhamento concentra-se em três pontos. O primeiro é a explicação do mecanismo, que associa o tumor tímico à perda de tolerância central, e da razão pela qual a remoção do tumor não corrige o défice imunitário, informação necessária para a adesão à substituição de IgG a longo prazo [60, 66]. O segundo é o enquadramento das variantes encontradas em estudos genéticos: as variantes monoalélicas de TNFRSF13B e as de TNFRSF13C descritas em doentes isolados não estão estabelecidas como causa e não devem ser comunicadas como diagnóstico molecular nem motivar estudo de familiares assintomáticos [63–65]. O terceiro é o risco familiar de timoma, que existe mas é muito baixo, com prevalência estimada de 0,1 a 0,4 por 100 000 e agregados raros, e que não se verificou na coorte britânica de 78 doentes [23, 60]. Quando há história familiar de timoma, de doença autoimune múltipla ou de imunodeficiência, justifica-se avaliação genética formal, com a possibilidade de reclassificação para uma entidade monogénica, que mudaria o aconselhamento para os riscos descritos na secção 8.2 [23, 66].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada estudo mede

A prevalência da IDCV não é conhecida com precisão, porque nenhum programa populacional de rastreio de imunodeficiências primárias foi implementado e os estudos baseiam-se em registos e inquéritos com sub-registo [1]. O Orphanet indica para o grupo da IDCV e doenças relacionadas uma prevalência pontual mundial de 1–9/100 000, com valor médio de 2,5/100 000 [3]. As diretrizes citam 1/25 000 (Europa) [17, 58], 1/30 000 com prevalência alta no norte da Europa [18] e 1/10 000 a 1/50 000 conforme a população [77]; o ICON indicava um intervalo de 1/100 000 a 1/10 000 [1]. As prevalências calculadas a partir do registo da ESID em países europeus variaram entre 0,07 e 0,98/100 000, diferenças atribuídas sobretudo a sub-registo; no Japão, a prevalência registada foi de 0,25/100 000 [1]. A taxa de registo de doentes com IDCV na ESID entre 2004 e 2014 variou entre 0,1 por milhão (Rússia) e 11,0 por milhão (Países Baixos), com 10,9 no Reino Unido, 6,7 em Itália, 5,8 na Alemanha, 5,5 em Espanha e 5,1 em França; estas taxas medem o registo e não a prevalência [58]. O registo da ESID estimou uma subestimação de cerca de 30% na prevalência de EII documentada [144].

Nos registos, os défices de anticorpos representam habitualmente mais de metade dos diagnósticos, e a IDCV é a imunodeficiência sintomática mais diagnosticada no adulto: 2880 de 13 708 doentes (21%) no registo da ESID, 1049 de 3459 (30%) no registo americano USIDNET; no registo latino-americano de 2007, com 3321 doentes, os défices predominantemente de anticorpos representavam 53,2% [1]. No registo da ESID de 2025 (30 628 doentes de 194 centros em 33 países), cerca de metade dos doentes tinha défice de anticorpos, e a maioria dos doentes deste grupo, sem diagnóstico genético, tinha o diagnóstico clínico de IDCV [144].

A epidemiologia da síndrome de Good tem de ser lida a partir da do timoma. O timoma representa 0,2% a 1,5% de todas as neoplasias e tem incidência estimada entre 0,13 e 0,32 por 100 000 por ano, com idade média à apresentação de 56 anos na análise de 849 casos dos registos americanos [145]. A hipogamaglobulinemia associada ocorre em cerca de 3% a 6% dos doentes com timoma [25], o que situa a incidência da síndrome de Good na ordem de poucos casos por 10 milhões de habitantes por ano e explica que a literatura acumulada se conte em poucas centenas de casos [24, 25]. O Orphanet atribui à entidade a banda de prevalência de 1–9/100 000, valor que corresponde à classe de registo e não a um estudo populacional da síndrome [22]. Nos registos de imunodeficiência, a proporção é mais informativa: 78 de 4758 doentes (1,6%) do registo britânico de imunodeficiências primárias tinham timoma com hipogamaglobulinemia [60]. A frequência de 45,6% (72 de 158) observada numa coorte hospitalar chinesa de timoma aplica-se apenas aos doentes com estudo imunológico realizado, selecionados entre 1001 doentes com timoma, a maioria por miastenia gravis ou infeção, e não é uma prevalência populacional [92].

9.2. Distribuição geográfica, populações fundadoras e consanguinidade

Os dados disponíveis vêm sobretudo da Europa Ocidental (90,2% dos doentes da análise de 2004–2014 do registo da ESID) e dos Estados Unidos [58]. A frequência das complicações varia entre países europeus e entre coortes, o que reflete métodos, acesso aos cuidados e fatores genéticos regionais [1, 40]. A causa monogénica conhecida mais frequente em europeus é o défice de NFKB1 [38]. As formas AR e a consanguinidade são mais frequentes em populações com casamentos consanguíneos e associam-se a mortalidade aumentada [1, 58]. As variantes fundadoras descritas na classe são familiares (por exemplo, SEC61A1 p.(Val85Asp) e p.(Glu381Ter) em duas famílias; a variante de MS4A1 numa aldeia, com rastreio de 145 pessoas sem segundo caso) [37]. A dose média de Ig variou entre países, de 266 mg/kg/mês na Chéquia a 544 mg/kg/mês na Grécia [58].

Na síndrome de Good não há populações fundadoras nem agregação por consanguinidade, por se tratar de doença adquirida, e a variação geográfica descrita é a do timoma. Nos registos americanos, a incidência do timoma variou com a origem (0,13/100 000 em brancos, 0,20 em negros, 0,25 em asiáticos e das ilhas do Pacífico e 0,29 noutros grupos), com idade mediana ao diagnóstico de 48 anos nos negros americanos e de 58 anos nos brancos [145]. Na Europa, a rede RARECARE registou incidências de tumores tímicos de 2,3 por milhão por ano no sul, 1,9 na Europa central, 1,2 no leste, 1,1 no Reino Unido e Irlanda e 0,9 no norte [145]. Na revisão de 162 casos publicados, a origem geográfica do autor correspondente foi a Ásia em 45,1%, a Europa em 35,8%, a América do Norte em 13,5%, a Oceânia em 3,1% e a América do Sul em 2,5%, distribuição que reflete padrões de publicação e não de incidência [24]. A coorte britânica, com 97% de europeus brancos e doentes de todas as regiões do Reino Unido, não identificou concentrações geográficas [60].

9.3. Portugal e Brasil

Portugal contribui para o registo da ESID, mas as fontes consultadas não apresentam dados nacionais separados de prevalência ou de evolução da IDCV [58]. Em Portugal estão comercializadas IgIV e IgSC de vários titulares [123], e existe uma associação nacional de doentes [146]. No Brasil, o ICON contou com uma autora da Universidade Federal de São Paulo, e a ANVISA tem registos ativos de vários produtos de Ig, incluindo um da Hemobrás [1, 124]; as fontes consultadas não apresentam estimativas brasileiras de prevalência da IDCV. A ausência destes dados nas fontes lidas não demonstra a inexistência de estudos nacionais.

9.4. Populações especiais

A IDCV de início pediátrico concentra causas monogénicas e deve ser estudada geneticamente [19]. Os doentes com mais de 40 anos têm risco aumentado de neoplasia e justificam vigilância mais apertada (97,4% de acordo no consenso espanhol) [78]. As mulheres têm IgM basal mais alta e, na coorte de Nova Iorque, mais linfomas [73].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA, que participou na diretriz europeia de diagnóstico da GLILD [17, 26]. A ESID mantém o registo europeu e as definições de trabalho para o diagnóstico [20]. As associações de doentes incluem a International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI), que apoia organizações nacionais, a Immune Deficiency Foundation, a Jeffrey Modell Foundation, a PID UK e, em Portugal, a Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias (APDIP) [1, 75, 146, 147].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Doença granulomatosa e GLILD numa doente com IDCV

Khreisat, Xin e Dado publicaram em 2024 o caso de uma mulher de 39 anos com IDCV sob IgSC semanal, com antecedentes de PTI e vitiligo, que foi internada por dormência progressiva da perna direita e desequilíbrio da marcha com um ano de evolução [128]. O exame mostrou diminuição da sensibilidade álgica e da propriocetividade nos membros inferiores; o hemograma, a bioquímica, as Ig, a vitamina B12, a pesquisa de metais pesados e os anticorpos antinucleares não tinham alterações. A RM da coluna mostrou hipersinal em T2, com edema medular e captação de contraste, entre T1 e T5 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11060838/figure/FIG1/), e o líquido cefalorraquidiano não tinha bandas oligoclonais nem alterações de proteínas ou células [128].

Embora sem queixas respiratórias, a doente tinha adenopatias hilares e mediastínicas bilaterais na radiografia e múltiplos nódulos em vidro despolido na TC do tórax (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11060838/figure/FIG2/). O diagnóstico inicial foi sarcoidose, como explicação unificadora; o LBA não foi diagnóstico e a biópsia ganglionar por mediastinoscopia não mostrou granulomas nem neoplasia [128]. Foi tratada com dexametasona IV 4 mg duas vezes por dia durante três dias, com melhoria neurológica, e teve alta com prednisona 40 mg/dia em redução ao longo de quatro semanas; depois, o metotrexato intramuscular semanal de 20 mg controlou parcialmente os sintomas neurológicos [128].

No seguimento, as provas funcionais anuais mostraram restrição ligeira e a TCAR opacidades em vidro despolido e nodulares consolidativas peribroncovasculares, de predomínio médio e inferior (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11060838/figure/FIG3/). A biópsia pulmonar em cunha por VATS mostrou pneumonia intersticial crónica com infiltrado predominantemente linfocítico, granulomas não necrotizantes dispersos centrados nas vias aéreas terminais, pneumonia organizativa focal e deposição de colagénio, compatível com GLILD; a mielite foi atribuída a granulomatose associada à IDCV [128]. Após pulsos de corticoide, a equipa multidisciplinar optou por rituximab 375 mg/m² semanal durante 4 semanas, seguido de uma dose a cada 6 meses durante 2 anos, e azatioprina 1 mg/kg/dia, escolhidos também pela penetração no sistema nervoso central; a recuperação neurológica manteve-se e a TCAR mostrou, três meses depois, redução das opacidades em vidro despolido, com melhoria funcional (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11060838/figure/FIG6/) [128].

O caso ilustra a apresentação extrapulmonar da doença granulomatosa da IDCV, o diagnóstico inicial de sarcoidose num doente com hipogamaglobulinemia já conhecida e a discrepância entre ausência de sintomas respiratórios e doença radiológica, que fundamenta o rastreio da GLILD com TCAR [1, 17]. A conduta do relato — biópsia cirúrgica, metotrexato e o esquema de rituximab com azatioprina — não deve ser lida como rotina: a diretriz europeia de 2026 reserva a biópsia para achados radiológicos pouco claros ou suspeita de diagnóstico alternativo, e a combinação de depleção B com antimetabolito é a recomendação americana de 2025 para a GLILD, sem ensaios controlados que definam doses e duração [17, 18]. O relato não refere estudo genético, que as fontes atuais recomendariam num doente com desregulação imunitária [18, 78].

10.2. Síndrome de Good diagnosticada aos 69 anos

Salimi, Eastman, Kalicinsky e Sharma publicaram em 2026 o caso de um homem de 69 anos que recorreu ao serviço de urgência com vários meses de astenia progressiva, dispneia de esforço e infeções sinopulmonares de repetição, perda involuntária de 20 kg em seis meses, odinofagia intermitente, tosse produtiva crónica de alguns anos nunca tratada com antibiótico e, no mês anterior, polaquiúria e diarreia pós-prandial. Tinha fibrilhação auricular, diabetes mellitus tipo 2, hipertensão e doença renal crónica, e cinco anos antes, durante uma cirurgia de revascularização coronária, tinha-se notado incidentalmente uma massa do mediastino anterior que não foi investigada [25].

À admissão tinha leucocitose de 21,4 × 10⁹/L, anemia normocítica com hemoglobina de 95 g/L e creatinina de 280 µmol/L, acima do seu valor habitual de 150 µmol/L. As hemoculturas e a urocultura isolaram Escherichia coli e iniciou-se ceftriaxona. A TC do tórax confirmou a massa do mediastino anterior com 6,0 × 3,0 cm e mostrou bronquiectasias e nodularidade em árvore em botão, com pequeno derrame pleural direito (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12916211/figure/F1/). A endoscopia alta, pedida pela perda de peso e pela odinofagia, revelou candidíase esofágica e múltiplas úlceras, uma das quais com infeção por vírus herpes simplex na biópsia. O estudo imunológico mostrou IgG de 3,54 g/L, IgM de 0,18 g/L, IgA de 0,39 g/L e células B CD19+ de 19/mm³ (referência 79–339), com células T, T CD4, T CD8 e NK dentro dos valores de referência, serologia do vírus da imunodeficiência humana negativa, proteinograma sem componente monoclonal e anticorpos anti-recetor da acetilcolina e anti-MuSK negativos [25].

Com o diagnóstico de síndrome de Good, associaram-se à ceftriaxona fluconazol 200 mg ao dia durante 14 dias, valaciclovir 500 mg duas vezes ao dia e nistatina 500 000 unidades quatro vezes ao dia. A primeira infusão de IgIV provocou hipertensão de 182/74 mmHg, taquicardia, febre de 37,7 °C e dispneia com saturação periférica de 86% em ar ambiente, interpretada como hipersensibilidade não anafilática; o doente recusou nova tentativa com pré-medicação e débito mais lento e também a IgSC semanal, pelo que ficou apenas com profilaxia oral de azitromicina 250 mg três vezes por semana, valaciclovir e nistatina. A ressecção da massa revelou um timoma do tipo AB, bem encapsulado, em estádio I, com cápsula fibrosa espessa, septos fibrosos e alternância de áreas de células epiteliais fusiformes e de áreas ricas em linfócitos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12916211/figure/F2/). Aos três meses estava clinicamente melhor, sem infeções com necessidade de internamento, mas mantinha hipogamaglobulinemia e depleção de células B [25].

O caso reúne os elementos de reconhecimento desta entidade: a massa mediastínica ignorada durante cinco anos, a coexistência de infeção bacteriana, viral e fúngica no mesmo internamento, as bronquiectasias como marca do atraso diagnóstico e a persistência do défice imunitário depois da timectomia. A decisão de manter profilaxia antimicrobiana indefinida e de diferir a substituição de IgG resultou da recusa informada do doente e não corresponde ao tratamento recomendado, que é a substituição de IgG em todos os doentes com síndrome de Good [25, 80].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A sobrevida melhorou com a substituição de IgG em dose alta: de 30% aos 12 anos após o diagnóstico no relatório britânico de 1979, para 64% (homens) e 67% (mulheres) aos 20 anos no fim da década de 1990, contra 92% e 94% esperados [1, 6]. Na análise do registo da ESID de 2004–2014 (2700 doentes), a sobrevida desde o diagnóstico foi de 0,95 aos 10 anos, 0,76 aos 25 e 0,49 aos 45; morreram 102 doentes (3,8%), entre os 6 e os 84 anos, com taxa de mortalidade anual padronizada 1,7 vezes superior à da população e 3,0 vezes mais anos de vida perdidos; o excesso de mortalidade foi de 38 vezes entre os 5 e os 14 anos, 8,5–9 vezes entre os 15 e os 34, 3,0–5,3 vezes entre os 35 e os 54 e 0,6–1,9 vezes a partir dos 55 [58]. Na coorte italiana, a sobrevida global foi de 35% aos 40 anos e de 65% nos doentes sem neoplasia [1]. No registo da ESID de 2026, 10,8% dos 7525 doentes tinham falecido e 16,0% estavam perdidos para seguimento [19].

O prognóstico individual depende do fenótipo. Os doentes só com infeções têm sobrevida próxima da de controlos da mesma idade; enteropatia inexplicada, doença pulmonar crónica, linfoproliferação policlonal ou citopenias reduzem a sobrevida [1]. Na coorte de Nova Iorque (473 doentes, 4 décadas), 19,6% morreram, o risco de morte foi 11 vezes maior com complicações não infeciosas (HR 10,95), e a mortalidade associou-se a linfoma, hepatite, alteração funcional ou estrutural pulmonar e doença gastrointestinal, mas não a bronquiectasias, autoimunidade, outros cancros, granulomas ou esplenectomia prévia; a idade ao diagnóstico, a IgG basal baixa, a IgM alta e o número baixo de células B associaram-se a menor sobrevida [73]. No registo da ESID, associaram-se a maior mortalidade o tumor sólido (HR 2,69; IC95% 1,10–6,57), o linfoma (HR 5,48; 2,36–12,71), a GLILD (HR 4,85; 1,63–14,39), a consanguinidade (HR 4,42; 1,66–11,75), a idade de início e de diagnóstico (HR 1,04 por ano) e o atraso diagnóstico (HR 1,04 por ano), sem associação com o sexo nem com a dose de Ig [58]. As causas de morte em duas grandes séries foram insuficiência respiratória por doença pulmonar crónica em cerca de 35%, linfomas em 18% e outras neoplasias em 10–33% [1]. A neoplasia associa-se a mortalidade anual padronizada 1,7 vezes superior à da população, e o fenótipo de neoplasia linfoide tem a mortalidade mais alta [78]. O envolvimento hepático foi fator independente de mortalidade numa coorte espanhola [74]. O atraso diagnóstico, associado a morte, bronquiectasias, tumor sólido e enteropatia, é um fator de risco potencialmente modificável [58].

O prognóstico da síndrome de Good é pior do que o da IDCV e determinado pelas infeções. No inquérito europeu a médicos de 47 doentes, com 499 pessoas-ano, a mediana de sobrevivência desde o diagnóstico foi de 14 anos e a sobrevivência a cinco anos foi de 82%, contra 95% em controlos populacionais da mesma idade (p = 0,008), sem associação com o sexo, a autoimunidade ou o uso de imunossupressores [111]. Na revisão de 162 casos, a mortalidade global foi de 15,4%, atribuída a infeção em 92% dos óbitos, e a sobrevivência global a 10 anos foi de 53,7% (IC95% 25,8–75,1); os fatores prognósticos independentes foram o timoma ativo (razão de probabilidades, OR, 4,157; IC95% 1,219–14,177), as infeções por agentes associados a defeito da imunidade celular (OR 3,324) e as infeções sinopulmonares (OR 14,351), do sistema nervoso central (OR 6,403) e da corrente sanguínea (OR 6,917) [24]. Na coorte britânica morreram 7 dos 78 doentes (9%), dois por timoma metastático, dois por sépsis bacteriana e um por leucoencefalopatia multifocal progressiva [60], e na série cirúrgica japonesa a sobrevivência global foi pior do que nos doentes com timoma sem síndrome de Good (p = 0,002) [90]. Na coorte hospitalar chinesa de timoma, as infeções e a presença de múltiplas síndromes paraneoplásicas, e não a síndrome de Good em si, associaram-se a sobrevivência inferior [92]; nos registos americanos, as pessoas com timoma tiveram mortalidade global aumentada (razão de mortalidade padronizada, SMR, 2,86; IC95% 2,70–3,04), com excesso de óbitos por cancro (6,17), infeção (2,75), doença pulmonar obstrutiva crónica (1,92) e doença cardíaca (1,62) [83]. A tendência temporal é favorável: a revisão de 2026 descreve a passagem de uma sobrevivência nula aos 15 anos nas séries antigas para mais de 60% aos 20 anos nas atuais, atribuída ao reconhecimento mais precoce e ao início pronto da substituição de IgG [70].

11.2. Tabela de vigilância

As fontes divergem na periodicidade da imagiologia pulmonar e não há consenso sobre a melhor estratégia de vigilância da doença pulmonar, com preocupação sobre a radiossensibilidade de alguns doentes; a RM e a TC de baixa dose são alternativas [1, 77]. A necessidade de Ig não se revê anualmente na IDCV definitiva, ao contrário de outros diagnósticos [112].

11.3. Vigilância na síndrome de Good

A vigilância soma a da hipogamaglobulinemia, descrita na tabela anterior, à do tumor tímico e das complicações hematológicas e oncológicas. Não existe diretriz dedicada, pelo que a tabela indica a origem de cada intervalo e assinala onde este não está publicado.

12. Resumo e Considerações Finais

A imunodeficiência comum variável é a imunodeficiência primária sintomática mais diagnosticada no adulto, com prevalência estimada entre 1/25 000 e 1/30 000 e valor médio de 2,5/100 000 no Orphanet [3, 17, 18]. É definida por critérios de exclusão: IgG baixa com IgA e/ou IgM baixas, resposta de anticorpos deficiente — ou, nos critérios da ESID, células B de memória com mudança de classe reduzidas —, ausência de défice T profundo, idade superior a 4 anos e exclusão das causas secundárias, que incluem fármacos, perda proteica e neoplasias linfoides [1, 18, 20]. A maioria dos doentes não tem causa genética identificada, mas uma fração crescente — cerca de um quarto dos adultos e mais de metade das crianças testados no registo europeu — tem uma causa monogénica, com predomínio de NFKB1, NFKB2, CTLA4, LRBA, IKZF1 e das formas bialélicas de TNFRSF13B; as variantes monoalélicas de TACI são fatores de risco e não diagnóstico [19, 42]. O teste genético por painel ou exoma é hoje parte da avaliação, sobretudo nas crianças, no início precoce e na desregulação imunitária, porque a reclassificação pode abrir tratamentos dirigidos e o estudo dos familiares [18, 19].

A substituição de IgG, intravenosa ou subcutânea, iniciada com 400–600 mg/kg/mês e ajustada para IgG acima de 800 mg/dL e para a ausência de infeções, previne as infeções e a lesão pulmonar, mas não controla as complicações não infeciosas — citopenias autoimunes, GLILD, granulomas, enteropatia, hiperplasia nodular regenerativa, linfoproliferação, linfoma e carcinoma gástrico —, que determinam a mortalidade [18, 58, 112]. A vigilância regular com hemograma, provas hepáticas, função respiratória com difusão, TCAR, endoscopia gástrica e atenção aos sinais de linfoma, a profilaxia com azitromicina nos doentes com infeções de rutura e o tratamento da GLILD com depleção de células B e antimetabolito são os pilares do seguimento [17, 18, 77, 78, 126]. O atraso diagnóstico, com mediana de 4 a 6,2 anos nas análises do registo da ESID, não diminuiu em quatro décadas e associa-se a bronquiectasias, neoplasia e morte, o que torna o doseamento das Ig perante infeções recorrentes, citopenias imunes, granulomas ou linfoproliferação inexplicada uma intervenção com impacto prognóstico [19, 58].

A síndrome de Good, timoma com hipogamaglobulinemia, é a fenocópia adquirida que mais importa separar da IDCV no adulto: inicia-se entre os 40 e os 60 anos, com mediana de 58 anos ao diagnóstico, cursa com ausência de células B circulantes, défice combinado com CD4 baixos, aplasia eritroide pura, miastenia gravis, líquen plano e falência medular progressiva, e tem prognóstico pior, com sobrevivência mediana de 14 anos e mortalidade por infeção. O diagnóstico depende de pedir uma TC do tórax a qualquer adulto com hipogamaglobulinemia de início recente; o tratamento assenta na ressecção do timoma, que não corrige o défice imunitário, na substituição de IgG com os alvos do défice primário de anticorpos e na profilaxia antimicrobiana, e não há risco de recorrência familiar a comunicar [22, 24, 25, 60, 111].

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