Imunodeficiência Combinada Grave (SCID)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Defeitos monogénicos do desenvolvimento dos linfócitos T: SCID ligada ao X (IL2RG), JAK3, IL7R, RAG1/RAG2, DCLRE1C (Artemis), défice de adenosina desaminase e outras causas raras; SCID atípica (leaky) e síndrome de Omenn; rastreio neonatal por TREC, transplante, terapia enzimática e terapias génicas

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A imunodeficiência combinada grave é o conjunto de defeitos monogénicos em que a diferenciação das células estaminais hematopoiéticas em linfócitos T maduros é interrompida, com atingimento adicional das linhagens B e NK (natural killer) em genótipos específicos [3]. Representa o extremo mais grave dos erros inatos da imunidade (IEI, inborn errors of immunity), anteriormente designados imunodeficiências primárias, e integra o grupo I — imunodeficiências combinadas — da classificação da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS, International Union of Immunological Societies) [5, 7]. É, em termos práticos, uma emergência pediátrica: sem reconstituição imunitária, a maioria das crianças morre nos dois primeiros anos de vida, e o resultado do tratamento depende sobretudo da idade e do estado infecioso no momento do transplante [5, 12].

A primeira descrição é atribuída a Eduard Glanzmann e Paul Riniker, que em 1950 relataram em Zurique lactentes com linfopenia profunda, candidíase e morte precoce, designando a entidade «linfocitoftise essencial» [1]. Nos anos seguintes, a forma familiar autossómica recessiva com agamaglobulinemia ficou conhecida como «tipo suíço». Em 1965, Gilbert Omenn descreveu uma família com reticuloendoteliose e eosinofilia — eritrodermia, hepatosplenomegalia, adenomegalias e morte precoce —, o quadro hoje designado síndrome de Omenn [22]. Em 1972, Eloise Giblett, ao rever marcadores polimórficos em candidatos a transplante de medula, identificou a ausência de adenosina desaminase (ADA) em dois doentes com imunidade celular gravemente comprometida, estabelecendo o primeiro elo entre o metabolismo das purinas e a imunodeficiência [2, 23]. Pouco depois, a mesma abordagem levou à descoberta do défice de nucleósido de purina fosforilase (PNP) [2].

A era molecular começou em 1993, quando Noguchi e colaboradores demonstraram que a forma ligada ao X resulta de variantes no gene da cadeia γ do recetor da interleucina 2 (IL2RG), mais tarde reconhecida como cadeia γ comum (γc) partilhada por vários recetores de citocinas [24]. Seguiram-se JAK3 (1995) [25], RAG1 e RAG2 (1996) [26], IL7R (1998) [27], a demonstração de que a atividade residual de recombinação V(D)J causa a síndrome de Omenn (1998) [28] e a identificação de Artemis (DCLRE1C) como proteína de reparação de quebras de dupla cadeia e de recombinação V(D)J (2001) [29]. Do ponto de vista terapêutico, a SCID foi pioneira: o primeiro transplante de medula bem-sucedido data de 1968 [6], o défice de ADA foi a primeira doença tratada com terapia enzimática de substituição com enzima peguilada e a primeira tratada por terapia génica [2, 5], e a Strimvelis® foi, em 2016, a primeira terapia génica ex vivo com autorização de introdução no mercado na Europa [14, 30].

A última viragem foi o rastreio neonatal. Chan e Puck desenvolveram, em 2005, a quantificação de TREC em gota de sangue seco como marcador da produção tímica de linfócitos T naïve [31]; o rastreio populacional iniciou-se no Wisconsin em 2008, a SCID entrou no painel uniforme recomendado dos EUA em 2010 e, desde dezembro de 2018, todos os recém-nascidos norte-americanos são rastreados [6, 10]. Com o rastreio, a apresentação típica passou de um lactente de três a seis meses com infeções oportunistas para um recém-nascido assintomático com TREC ausentes [6]. Este artigo trata a SCID no seu conjunto e o défice de ADA, que tem particularidades metabólicas, terapêuticas e regulatórias próprias, e aborda em subsecções as formas atípicas e a síndrome de Omenn.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Princípio comum: bloqueio do desenvolvimento dos linfócitos T

Todos os genótipos de SCID convergem na ausência de linfócitos T autólogos funcionais, consequência de um bloqueio em quatro grandes vias: sinalização por citocinas necessárias à proliferação e sobrevivência dos timócitos (γc, JAK3, IL-7Rα); recombinação V(D)J dos recetores de antigénio (RAG1, RAG2, Artemis, DNA-PKcs, DNA ligase IV, Cernunnos/XLF); sinalização do pré-recetor e do recetor de células T (cadeias CD3, CD45, ZAP70, coronina 1A); e toxicidade metabólica ou falência hematopoiética (ADA, PNP, adenilato cinase 2) [4–6]. Os linfócitos B, mesmo quando presentes, não produzem anticorpos eficazes por falta de ajuda T, pelo que o defeito é sempre combinado [5]. A combinação de linhagens afetadas — o imunofenótipo T/B/NK — orienta a investigação molecular, como se resume na Tabela 1.

Tabela 1. Causas genéticas da SCID típica e respetivos imunofenótipos [4–6]

Na nota do GeneReviews, uma lista crescente de genes causa fenótipos semelhantes a SCID: ATM, BCL11B, CARD11, CD3G, CD8A, CHD7, CIITA, DOCK8, FOXI3, FOXN1, IKBKB, LCK, LIG4, MTHFD1, NBN, NHEJ1, ORAI1, PAX1, SLC46A1, PGM3, PNP, PRKDC, RFX5, RFXANK, RFXAP, RMRP, SKIC3 (antigo TTC37), STAT5B, STIM1, TBX1, TTC7A e ZAP70 [6]. O Oxford Desk Reference sublinha que o defeito molecular é identificado em cerca de 70% dos casos no conjunto das séries clínicas [5].

2.2 SCID ligada ao X (IL2RG)

O gene IL2RG (Xq13.1; NM_000206.3) codifica a cadeia γc (CD132), subunidade transmembranar partilhada pelos recetores das interleucinas 2, 4, 7, 9, 15 e 21 [6]. A perda completa de função interrompe a sinalização da IL-7, necessária à expansão dos precursores T, e da IL-15, necessária ao desenvolvimento NK, daí o fenótipo T−B+NK−; os linfócitos B formam-se, mas são disfuncionais, incluindo por ausência de sinalização da IL-21 [5, 6]. O mecanismo é a perda de função; a análise de sequência deteta cerca de 99% das variantes patogénicas e a pesquisa de deleções/duplicações cerca de 1%, com cinco grandes deleções descritas [6].

Variantes hipomórficas que permitem produção residual de proteína ou proteína com atividade parcial originam X-SCID atípica, com fenótipos T+B+NK− ou contagens T e NK quase normais [6]. Destaca-se a variante NM_000206.3:c.664C>T (p.Arg222Cys): todos os portadores descritos tiveram infeções oportunistas no primeiro ano de vida apesar de números quase normais de células T e NK, e esta variante associa-se a resultados falsamente negativos no rastreio por TREC [6, 32]; no ClinVar está classificada como patogénica pelo painel de peritos da ClinGen (avaliação de 14/11/2023) [33]. A variante NM_000206.3:c.982C>T (p.Arg328Ter), num exão terminal (patogénica segundo o painel de peritos da ClinGen no ClinVar, avaliação de 13/06/2024) [33], permite fosforilação parcial de STAT5 e foi descrita em dois irmãos com fenótipos atípicos discordantes [6]. Variantes reguladoras (duplicação em Xq13.1 a jusante de IL2RG) e reversão somática para o alelo normal foram também documentadas [6]. As mulheres heterozigotas são clinicamente assintomáticas porque, nas linhagens linfoides, apenas sobrevivem as células que inativaram o X portador da variante, o que gera inativação do X não aleatória em linfócitos T purificados — fenómeno historicamente usado para identificar portadoras [5, 6]. As especificações do painel de peritos de SCID da ClinGen adaptam os critérios ACMG/AMP para IL2RG e ADA — o GeneReviews cita a versão 2.1.0 [4, 6] — e, no registo CSpec consultado em outubro de 2026, estão publicadas em versão 2.2 ou 2.3 para IL2RG, JAK3, IL7R, RAG1, RAG2, DCLRE1C e ADA [34].

2.3 Défice de JAK3

A JAK3 (Janus kinase 3, 19p13) é a cinase associada à cadeia γc e transmite o sinal de todas as citocinas que a utilizam; o défice autossómico recessivo produz, por isso, uma SCID T−B+NK− imunológica e clinicamente indistinguível da forma ligada ao X, que afeta ambos os sexos [5, 6, 25].

2.4 Défice de IL-7Rα

A cadeia α do recetor da IL-7 (IL7R, 5p13) é essencial ao desenvolvimento T, mas não ao NK; o défice gera SCID T−B+NK+ [5, 27]. No rastreio de onze programas dos EUA, IL7R foi responsável por 6 dos 42 casos de SCID típica, sendo a segunda causa a seguir a IL2RG [10].

2.5 Defeitos da recombinação V(D)J: RAG1, RAG2 e DCLRE1C (Artemis)

As recombinases RAG1 e RAG2 (11p13) introduzem quebras de dupla cadeia nos segmentos V, D e J dos genes dos recetores de células T e das imunoglobulinas; Artemis, nuclease codificada por DCLRE1C (10p), abre os grampos (hairpins) das extremidades codificantes, que são depois unidas pela via de junção de extremidades não homólogas (NHEJ, non-homologous end joining), com DNA-PKcs (PRKDC), DNA ligase IV (LIG4) e Cernunnos/XLF (NHEJ1) [5, 29, 35]. A ausência de recombinação impede a expressão de recetores funcionais T e B, enquanto o desenvolvimento NK, independente de recombinação, é preservado: fenótipo T−B−NK+ [5]. O fenótipo depende da atividade residual da proteína: o défice completo de RAG ou Artemis causa SCID, e o défice parcial pode causar síndrome de Omenn, podendo ambas ocorrer na mesma genealogia [5, 28].

Os defeitos da NHEJ (Artemis, DNA ligase IV, Cernunnos, DNA-PKcs) são designados SCID radiossensível, para os distinguir da SCID por défice de RAG ou de ADA; alguns doentes têm anomalias do desenvolvimento associadas, como microcefalia e atraso de crescimento [35]. As células destes doentes são sensíveis à radiação ionizante e aos agentes alquilantes, o que condiciona o regime de condicionamento do transplante (secção 7) [36].

O défice de RAG é um contínuo de gravidade proporcional à atividade de recombinase residual: numa coorte de 82 doentes eslavos de 68 famílias, 20 tinham SCID, 37 síndrome de Omenn e 25 SCID leaky ou imunodeficiência combinada (CID), com formas de CID com granulomas e/ou autoimunidade [37]. A variante RAG1 NM_000448.3:c.256_257del (p.Lys86ValfsTer33), descrita na literatura como c.256_257delAA e classificada como patogénica pelo painel de peritos da ClinGen no ClinVar [33], é fundadora nas populações eslavas, com origem traçada à bacia do Vístula, e esteve presente em 70% dos doentes com défice de RAG1 dessa série (27% em homozigotia e 43% em heterozigotia composta); homozigotos para esta mesma variante apresentaram SCID, síndrome de Omenn ou CID atípica, mostrando que o genótipo só prediz parcialmente o fenótipo [37]. A desregulação imunitária é intrínseca às formas hipomórficas: numa coorte internacional de 60 doentes transplantados, 78% tinham tido infeções, 72% autoimunidade e 18% granulomas antes do transplante [38]. DCLRE1C tem uma variante fundadora em populações de língua atabascana (Navajo e Apache), com frequência de portadores de 10% [6].

2.6 Défice de adenosina desaminase (ADA)

A ADA (também designada ADA1; gene ADA em 20q13.12, 12 exões em cerca de 32 kb; proteína de 41 kDa, com 332 aminoácidos após remoção do terminal N) catalisa a desaminação irreversível da adenosina em inosina e da desoxiadenosina em desoxi-inosina [2, 4]. A desoxiadenosina deriva da degradação do DNA, e a adenosina da hidrólise da S-adenosil-homocisteína nas reações de transmetilação [2]. Na ausência da enzima, a adenosina e a 2′-desoxiadenosina, normalmente indetetáveis, acumulam-se nos líquidos orgânicos; nas células linfoides, a desoxiadenosina é fosforilada a desoxiadenosina trifosfato (dATP), que inibe a ribonucleótido redutase e a síntese de DNA, promove apoptose e quebras cromossómicas, e inativa de forma «suicida» a S-adenosil-homocisteína hidrolase, comprometendo a transmetilação [2, 4, 39]. Os precursores linfoides morrem prematuramente, o que compromete a geração de células T, B e NK (fenótipo T−B−NK−) [39]. Como a ADA é expressa em todos os tecidos, o défice tem manifestações sistémicas — pulmonares, hepáticas, renais, esqueléticas e neurológicas — e não apenas imunológicas [2, 4].

Arredondo-Vega, Hershfield e colaboradores sistematizaram a correlação genótipo-fenótipo expressando alelos mutados numa estirpe de E. coli sem ada [4, 40]: grupo 0 (variantes nulas), grupo I (<0,05% da atividade normal), grupo II (0,1–0,2%), grupo III (0,3–0,6%) e grupo IV (cerca de 2–28%). Os doentes com ADA-SCID têm dois alelos dos grupos 0 ou I; os doentes com ADA-CID têm pelo menos um alelo dos grupos II ou III; os indivíduos saudáveis com défice parcial têm pelo menos um alelo do grupo IV — em heterozigotia composta, o alelo menos grave determina o fenótipo [4]. O Atlas descreve as mesmas cinco classes e assinala variantes compatíveis com função imunitária normal (em NM_000022.4: c.425G>A p.(Arg142Gln), c.446G>A p.(Arg149Gln), c.643G>A p.(Ala215Thr), c.715G>A p.(Gly239Ser) e c.929T>C p.(Met310Thr)), um agrupamento de cerca de 20 variantes graves em torno do centro ativo, recorrência em ilhas CpG (NM_000022.4:c.986C>T p.(Ala329Val) e NM_000022.4:c.632G>A p.(Arg211His)) e variantes de splicing com doença mais indolente [2]. A maioria das variantes de sentido trocado associadas a SCID não altera diretamente a ligação do substrato ou do zinco, antes produz proteínas instáveis [4]. Foi documentado mosaicismo somático por reversão de variantes patogénicas nos linfócitos, com atenuação do fenótipo — por exemplo, um doente com SCID de início tardio diagnosticado aos 16 anos com 75% da atividade normal de ADA nos linfócitos por uma variante supressora em cis [2, 4]. Os níveis de nucleótidos de desoxiadenosina (dAXP) eritrocitários correlacionam-se inversamente com a atividade expressa (Tabela 2).

Tabela 2. Nucleótidos de desoxiadenosina eritrocitários (dAXP) por fenótipo, em doentes não tratados [4]

A adenosina modula também o fluxo sanguíneo, a agregação plaquetária, a lipólise, a libertação de neurotransmissores, as respostas β-adrenérgicas e à insulina, a esteroidogénese, a libertação de histamina e a produção de superóxido pelos neutrófilos, embora não esteja demonstrado que estas funções estejam alteradas no défice de ADA [2]. O défice de ADA2 (DADA2), por variantes em ADA2 (antigo CECR1, 22q11.1), é uma entidade distinta — vasculopatia autoinflamatória com acidentes vasculares, aplasia eritroide e falência medular — que não deve ser confundida com o défice de ADA1 (secção 6) [4, 39].

2.7 Outras causas raras

O défice de PNP (14q11) causa uma SCID progressiva (cerca de 4% das SCID) por acumulação de desoxiguanosina trifosfato (dGTP), sobretudo no timo, com défice T predominante e função B comprometida em cerca de um terço dos doentes [5, 39]. A disgenesia reticular resulta do défice da adenilato cinase 2 mitocondrial (AK2), única isoforma expressa nos neutrófilos, linfócitos T e ouvido interno, com depleção T grave, neutropenia e surdez neurossensorial [39]. O défice de DNA-PKcs (PRKDC) é radiossensível e, na revisão de 2024, conta com sete doentes publicados, alguns com anomalias neurológicas graves [41]. Formas sindrómicas com défice T variável que pode ser grave incluem a síndrome de deleção 22q11.2 (DiGeorge completo, <2% dos casos), a síndrome CHARGE (CHD7), a hipoplasia cartilagem-cabelo (RMRP) e o défice de DOCK8 [5, 6, 42].

2.8 SCID atípica (leaky) e síndrome de Omenn: mecanismo

As variantes hipomórficas em qualquer gene de SCID permitem uma diferenciação T parcial. Os poucos clones T que emergem num timo com seleção deficiente — incluindo falhas da tolerância central e periférica — expandem-se perifericamente de forma oligoclonal, ativada e anérgica, infiltram a pele, o intestino e o fígado e produzem a síndrome de Omenn, com eosinofilia e IgE elevada [3, 28]. Os termos «síndrome de Omenn» e «SCID leaky» não são específicos de um gene: o fenótipo ocorre com RAG1/2, DCLRE1C, IL2RG, IL7R, ADA e outros [6]. No défice de ADA, a ADA-CID tardia é por vezes também designada SCID leaky [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 SCID típica: quadro comum aos genótipos

Os recém-nascidos com SCID são aparentemente normais ao nascer, protegidos pelos anticorpos maternos transferidos por via transplacentária e pela baixa exposição a agentes infeciosos [6]. À medida que a IgG materna desaparece, surgem infeções recorrentes, persistentes ou por agentes oportunistas; antes do rastreio universal, a maioria dos lactentes com X-SCID era diagnosticada entre os três e os seis meses, e alguns apresentavam infeção grave antes dos três meses [6]. Os sintomas iniciam-se habitualmente antes dos sete meses, com má progressão ponderal e diarreia, candidíase oral e infeções oportunistas como a pneumonia por Pneumocystis jirovecii; outras infeções incluem viroses, aspergilose e candidíase sistémicas [5]. Na Tabela 3 resumem-se as manifestações por sistema.

Tabela 3. Manifestações da SCID típica não tratada, por sistema [2, 4–6]

Infeções que inicialmente parecem banais — candidíase oral, otite média, viroses respiratórias e gastroenterites — só levantam suspeita quando persistem ou não respondem ao tratamento habitual [6]. As crianças com SCID, sem tratamento curativo, raramente sobrevivem além dos dois anos de vida [5, 43].

3.2 SCID ligada ao X (IL2RG)

A X-SCID atinge apenas rapazes e corresponde ao quadro típico descrito, com fenótipo T−B+NK−. Na Tabela 4 apresentam-se as contagens linfocitárias em lactentes afetados [6].

Tabela 4. X-SCID: subpopulações linfocitárias em lactentes (adaptado de Buckley, 2012) [6]

Os fenótipos atípicos, geralmente não detetados pelo rastreio, manifestam-se nos primeiros anos ou mais tarde, sob uma de várias formas: infeções respiratórias recorrentes com bronquiectasias; síndrome de Omenn; imunodeficiência combinada com verrugas e dermatite; desregulação imunitária e autoimunidade com artrite, exantemas, má absorção e baixa estatura; ou linfoproliferação associada ao EBV, incluindo linfoma e lesões verrucosas graves [6]. Na mesma família podem coexistir fenótipos diferentes: dois irmãos com p.Arg328Ter tiveram, um, linfoma fatal associado ao EBV aos quatro anos e, o outro, células T baixas mas presentes, disgamaglobulinemia e TREC reduzidos aos oito meses [6].

3.3 Défice de JAK3 e de IL-7Rα

O défice de JAK3 reproduz o quadro da X-SCID, mas afeta também raparigas [5, 6]. No défice de IL-7Rα, a presença de células NK não confere proteção: os lactentes desenvolvem, à medida que a IgG materna desaparece, infeções bacterianas e virais graves, pneumonia por Pneumocystis, infeções fúngicas e micobacterianas, diarreia crónica e candidíase, com morte entre um e dois anos sem tratamento; alguns doentes apresentam síndrome de Omenn ou SCID leaky [5, 6].

3.4 Défice de RAG1/RAG2 e de Artemis

O défice completo de RAG ou de Artemis causa SCID T−B−NK+ com o quadro infecioso típico; o défice parcial causa síndrome de Omenn, SCID leaky ou CID com granulomas e/ou autoimunidade [5, 37]. A forma «CID com granulomas» (OMIM 233650) cursa com granulomas da pele, mucosas e órgãos internos, hipogamaglobulinemia e redução de células T e B [37]. A autoimunidade (citopenias autoimunes, sobretudo anemia hemolítica) pode preceder o reconhecimento da imunodeficiência: num caso de défice hipomórfico de RAG2 (NM_000536.4:c.218G>A p.(Arg73His) / NM_000536.4:c.539C>A p.(Pro180His)), uma criança de 13 meses previamente saudável, com exantema e anemia hemolítica autoimune, recebeu vacinas vivas e corticoterapia e morreu de infeção disseminada por estirpes vacinais de varicela-zóster, parotidite e rubéola [44]. No extremo ligeiro do espectro, o défice de RAG pode apresentar-se apenas como défice de anticorpos [37]. A SCID por Artemis acrescenta à imunodeficiência a radiossensibilidade celular e, depois do transplante, maior frequência de infeções tardias, atraso de crescimento e alterações dentárias e endócrinas associadas aos agentes alquilantes [45].

3.5 Síndrome de Omenn

A síndrome de Omenn manifesta-se nas primeiras semanas ou meses por eritrodermia generalizada, adenomegalias, hepatosplenomegalia, má progressão ponderal grave e infeções graves, com eosinofilia e IgE elevada e linfócitos T CD3+ frequentemente >300/µL, oligoclonais e ativados [5, 6, 22, 37]. O quadro pode confundir-se com dermatite atópica grave, eritrodermia infeciosa ou doença do enxerto contra o hospedeiro por linfócitos maternos, que tem de ser excluída por estudo de quimerismo [3].

3.6 Défice de ADA: espectro próprio

O défice de ADA tem três apresentações. A ADA-SCID de início precoce corresponde a cerca de 80% dos casos e é diagnosticada no primeiro ano, habitualmente nos primeiros três meses [4]. A ADA-CID de início tardio («delayed» entre um e dez anos, ou «late/adulto» entre a segunda e a quarta décadas) corresponde a 15–20% [4, 39]. O défice parcial benigno, sem fenótipo, é identificado apenas em rastreios populacionais ou familiares [4]. A atividade residual superior a cerca de 5% do normal associa-se a função imunitária normal [2].

Na ADA-SCID, a tríade imunodeficitária clássica é diarreia persistente, doença pulmonar progressiva e candidíase extensa, com dermatite extensa e pneumonias recorrentes [2, 4]. As manifestações não imunológicas distinguem-na das outras formas de SCID:

• Esqueleto. Alterações radiológicas em cerca de 50% na altura do diagnóstico: alargamento e concavidade das extremidades costocondrais anteriores («cupping»), esporão e quadratura da omoplata, platispondilia, chanfradura sacroilíaca alargada, ilíacos em «orelhas de Mickey», ângulo acetabular reduzido, púbis curto, linhas de paragem de crescimento espessas e osteoporose; podem regredir com o tratamento [2, 4, 46]. Num estudo de um centro, o cupping costocondral antes dos sete meses distinguiu a ADA-SCID das restantes SCID com sensibilidade de cerca de 92% (22/24) e especificidade de cerca de 80% (15/19) [47].
• Pulmão. Doença pulmonar não infeciosa, frequentemente proteinose alveolar, mais frequente do que noutras SCID; historicamente, cerca de 30% desenvolveram complicações pulmonares crónicas (asma, bronquiectasias, bronquiolite obliterante, doença intersticial) [4, 48, 49].
• Fígado. Elevação das transaminases, por vezes o primeiro sinal num lactente assintomático, que melhora com a terapia enzimática [2, 4].
• Sistema nervoso e audição. No registo USIDNET (64 crianças), cerca de 45% tinham alterações neurológicas ou comportamentais — surdez neurossensorial, convulsões, disfunção motora, défice de atenção e hiperatividade, agressividade e problemas sociais — e 28% tinham surdez [4, 49]. Numa série de 12 doentes transplantados com sucesso, 58% tinham surdez neurossensorial bilateral [50]. Foram descritos espasticidade, nistagmo, tremor, distonia, atetose, hipotonia e défice de controlo cefálico; o QI correlacionou-se inversamente com a dATP no diagnóstico, e as crianças com ADA-SCID transplantadas pontuaram em faixa patológica nos domínios comportamentais, ao contrário das crianças com SCID sem défice de ADA [2, 51]. As alterações podem surgir durante o tratamento [4].
• Medula e sangue. Neutropenia, displasia mieloide e hipocelularidade medular; anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia autoimune e tiroidite autoimune [2, 4].
• Pele e neoplasias. Dermatofibrossarcoma protuberans, por vezes multifocal e recidivante, em 12 dos 64 doentes do USIDNET [4, 49]; linfomas B associados ao EBV, e um linfoma de Burkitt após terapia com PEG-ADA [2].
• Rim. Síndrome hemolítica urémica atípica como forma de apresentação [4].

Na ADA-CID, as infeções são inicialmente menos graves — otites, sinusites e infeções respiratórias altas recorrentes, verrugas palmo-plantares persistentes e infeções invulgares por papilomavírus —, mas a função imunitária deteriora-se com o tempo, com insuficiência pulmonar crónica, citopenias e autoanticorpos, alergias e IgE elevada, e risco de neoplasia [4, 39]. Os raros doentes que chegam à segunda década sem diagnóstico podem apresentar proteinose alveolar pulmonar [39]. O Atlas regista ainda a apresentação adulta em duas irmãs com insuficiência pulmonar e verrugas recorrentes, com atividade residual de 5–13% [2].

3.7 Défice de PNP

Ao contrário do défice de ADA, as infeções no défice de PNP surgem mais tarde, do fim do primeiro ano até aos cinco ou seis anos; os problemas neurológicos — ataxia, deficiência intelectual e espasticidade — instalam-se no fim do segundo ano, e um terço dos doentes tem autoimunidade (anemia hemolítica, trombocitopenia imune, neutropenia, tiroidite, lúpus); estão descritos cerca de 80 doentes [5, 39].

O Atlas descreve a hipouricemia acentuada e a excreção urinária muito baixa de ácido úrico como marcadores diagnósticos característicos do défice de PNP, com inosina e guanosina muito elevadas no soro e na urina; as alterações neurológicas (atraso do desenvolvimento com tetraparesia espástica, hipotonia ou hipertonia, tremor, diplegia atáxica) foram descritas em cerca de metade dos doentes [52]. A hipouricemia não é, contudo, condição necessária: entre sete variantes resumidas numa atualização mutacional, cinco associavam-se a ácido úrico plasmático normal, pelo que o diagnóstico não deve ser excluído pela uricemia normal, e foi descrita uma criança de pais primos em primeiro grau com a variante PNP NM_000270.4:c.487T>C, p.(Ser163Pro), e ácido úrico normal [52]. A atividade enzimática eritrocitária, habitualmente indetetável nos doentes e cerca de metade do normal nos heterozigotos, pode ficar falseada por transfusões múltiplas, à semelhança da ADA [52].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento da SCID depende hoje de dois cenários: o resultado anormal do rastreio neonatal num recém-nascido assintomático e o lactente sintomático que não foi rastreado, foi rastreado com resultado falsamente normal ou tem uma forma atípica [4, 6]. Em ambos, a avaliação imunológica especializada é imediata e as medidas de proteção começam antes da confirmação diagnóstica [6].

Os sinais de alerta no lactente são:

• infeções graves, persistentes ou refratárias ao tratamento habitual, sobretudo por agentes oportunistas (Pneumocystis, CMV, Candida sistémica, Aspergillus) [5, 6];
• candidíase oral ou da fralda persistente, diarreia crónica e má progressão ponderal antes dos sete meses [5];
• linfopenia absoluta no hemograma (no recém-nascido, uma contagem <2 000/µL é anormal; no défice de ADA, <500/µL é habitual), frequentemente ignorada [4, 6];
• ausência de amígdalas, de gânglios palpáveis e de sombra tímica na radiografia do tórax [5];
• eritrodermia com hepatosplenomegalia, adenomegalias e eosinofilia (síndrome de Omenn ou enxerto materno) [6];
• complicações de vacinas vivas — BCGite local ou disseminada, poliomielite associada à vacina, rotavírus vacinal crónico ou, em países onde é administrada precocemente, doença viscerotrópica ou neurotrópica pela vacina da febre-amarela [6, 53, 54];
• doença do enxerto contra o hospedeiro após transfusão de hemoderivados não irradiados [2, 6];
• cupping costocondral e esporão da omoplata, transaminases elevadas ou surdez num lactente com infeções (défice de ADA) [4, 47];
• história familiar de morte precoce inexplicada ou por infeção, sobretudo de rapazes do lado materno (X-SCID) ou consanguinidade parental (formas recessivas) [4, 5].

A história clínica deve incluir uma árvore genealógica de três gerações, alargada do lado materno, com pesquisa dirigida de imunodeficiência, mortes infantis inexplicadas ou por infeção, neoplasias e doenças hematológicas; o tipo, idade e agente das infeções; e a história vacinal, incluindo BCG [5]. O exame físico regista o crescimento, a pele (eczema, eritrodermia, verrugas), adenomegalias, amígdalas e hepatosplenomegalia [5]. Na criança mais velha ou no adulto, autoimunidade inexplicada (sobretudo citopenias) com linfopenia, granulomas, bronquiectasias e infeções virais cutâneas extensas sugerem uma forma hipomórfica; nestes casos, vacinas vivas e imunossupressão devem ser suspensas até excluir imunodeficiência combinada [38, 44].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Rastreio neonatal

Os TREC são círculos de DNA epissomal excisados durante a recombinação do recetor de células T nos timócitos; a sua quantificação por PCR em gota de sangue seco do cartão de Guthrie é um marcador da produção tímica recente [6, 31]. TREC baixos ou ausentes indicam linfopenia T autóloga clinicamente significativa (<1 500 células T/µL), com o limiar definido por cada programa [6]. Nos EUA, o rastreio de 3 030 083 recém-nascidos em dez estados e na Nação Navajo detetou 52 casos de SCID típica, SCID leaky e síndrome de Omenn (1:58 000), com sobrevivência de 87% até à reconstituição imunitária [10]. A combinação com KREC (kappa-deleting recombination excision circles), marcador da produção recente de linfócitos B, acrescenta deteção de defeitos com linfopenia B [39].

O rastreio por TREC tem limitações conhecidas: não deteta de forma fiável a ADA-CID tardia (TREC acima do limiar ao nascer), o défice de PNP de manifestação tardia, o défice de ZAP70, cujos TREC podem ser normais ao nascer e declinar depois [55], e variantes hipomórficas de IL2RG como p.Arg222Cys [4, 6, 32, 39]. O caso publicado por Kitcharoensakkul e colaboradores ilustra o problema: um rapaz com TREC normais ao nascer (440 cópias/µL; referência ≥250), vacinado com a vacina viva contra o rotavírus, teve aos 15 meses o segundo internamento por insuficiência respiratória com adenovírus, pneumonia por Pneumocystis, células T naïve baixas e oligoclonalidade, e a sequenciação do genoma revelou a variante hemizigótica IL2RG NM_000206.3:c.664C>A (p.Arg222Ser), no mesmo codão da p.Arg222Cys [32]; esta variante consta do ClinVar como provavelmente patogénica, com uma única submissão (avaliação de 11/06/2023) [33]. Por isso, um rastreio normal não exclui SCID num lactente sintomático [6]. Os TREC baixos são também encontrados em causas não-SCID de linfopenia T (síndrome de deleção 22q11.2, síndrome CHARGE, trissomia 21, prematuridade, quilotórax, cardiopatia operada com timectomia), que o algoritmo confirmatório distingue [10, 16].

O rastreio específico do défice de ADA por espectrometria de massa em tandem (MS/MS) mede adenosina e 2′-desoxiadenosina na mesma gota de sangue; desenvolvido em Itália, é barato, preciso e deteta também a ADA-CID que escapa ao TREC [4, 56, 57]. O mesmo princípio (guanosina, inosina, desoxiguanosina e desoxi-inosina) aplica-se ao défice de PNP [39].

5.2 Critérios diagnósticos PIDTC 2022

As definições do Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) de 2022, que substituíram as de 2014, aplicam-se depois de excluir defeitos do estroma tímico e outras causas secundárias de défice T [3, 58]. A Tabela 5 resume-as.

Tabela 5. Definições PIDTC 2022 [3]

Os critérios anteriores (PIDTC 2014), ainda citados no GeneReviews, definiam a SCID típica por <300 células T autólogas/µL, ausência de células T naïve e proliferação à fito-hemaglutinina (PHA) <10% do controlo, e a forma leaky com frequência <1 500 células T/µL [6, 58]. Na X-SCID atípica, os valores de CD3 sugestivos (excluído enxerto materno) são 300–1 000/µL abaixo dos dois anos, <800/µL dos dois aos quatro anos e <600/µL acima dos quatro anos, com proliferação à PHA entre 10% e 30% do normal [6].

5.3 Avaliação confirmatória

Perante um rastreio anormal ou suspeita clínica, a avaliação inclui [4–6, 59]:

• hemograma com fórmula leucocitária (EDTA) e, em alguns casos, esfregaço;
• imunofenotipagem por citometria de fluxo: CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56, células CD45RA+ naïve (praticamente ausentes) e CD45RO+ de memória;
• proliferação linfocitária a mitogénios (PHA, concanavalina A, pokeweed) e a anti-CD3, e a antigénios solúveis (Candida, toxoide tetânico) na criança mais velha;
• imunoglobulinas séricas e respostas vacinais (difíceis de interpretar nos primeiros meses por causa da IgG materna);
• estudo de enxerto materno com três amostras — zaragatoa bucal da criança, sangue periférico da mãe e sangue da criança — para genotipagem comparativa;
• PCR para vírus respiratórios, PCR de CMV na urina e PCR viral no sangue em todos os lactentes que cumprem critérios;
• no défice de ADA, atividade de ADA eritrocitária e dAXP antes de qualquer transfusão;
• repertório do recetor de células T (oligoclonalidade) nas formas leaky e de Omenn, e ensaio de radiossensibilidade celular na suspeita de defeito da NHEJ [35, 37].

5.4 Diagnóstico molecular

O diagnóstico confirma-se pela identificação de variante(s) patogénica(s) ou provavelmente patogénica(s): hemizigótica em IL2RG no rapaz, ou bialélicas nos genes recessivos [4, 6]. A abordagem preferencial é um painel multigénico de imunodeficiência/SCID por sequenciação de nova geração, ou a sequenciação do exoma ou do genoma; uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [5, 6]. Em IL2RG, a sequenciação deteta cerca de 99% das variantes e a pesquisa de deleções/duplicações cerca de 1% [6]; em ADA, a sequenciação deteta mais de 90–95% e a análise de deleções/duplicações cerca de 5–10% [4]. Na ausência de variante definida, os doentes podem ser estudados por exoma ou genoma, e deve armazenar-se DNA para estudo futuro [5]. O estudo funcional (fosforilação de STAT após IL-2 e IL-21) ajuda a classificar variantes hipomórficas de IL2RG [6].

5.5 Diagnóstico do défice de ADA

O diagnóstico do défice de ADA estabelece-se por atividade catalítica de ADA <1% do normal em hemolisados eritrocitários ou extratos de gota de sangue seco (válida apenas em doentes não transfundidos) e/ou por variantes bialélicas em ADA; frequentemente fazem-se ambos [4]. A doseação plasmática de ADA não serve para o diagnóstico, porque a atividade plasmática é baixa mesmo em saudáveis e se deve sobretudo à ADA2 [4]. A elevação de dATP ou de dAXP eritrocitários é patognomónica de imunodeficiência por défice de ADA; valores de dAXP >0,1 µmol/mL de eritrócitos (ou >1–2% dos nucleótidos de adenina) são anormais e, num doente recentemente transfundido, qualquer elevação sugere fortemente o diagnóstico [4]. O Atlas indica, como referência histórica, uma atividade eritrocitária normal média de 0,29 nmol/min por mL de eritrócitos e refere que, no défice, a adenosina e a desoxiadenosina plasmáticas (esta indetetável no indivíduo normal) atingem valores uma a duas ordens de grandeza acima do intervalo de referência da adenosina, com grande excreção urinária de desoxiadenosina [2]. A deteção de portadores por doseação enzimática é pouco fiável pela sobreposição com o normal e deve ser confirmada molecularmente [2, 4].

5.6 Algoritmo prático

1. TREC baixos/ausentes no rastreio (ou suspeita clínica) → contacto no mesmo dia com centro de imunodeficiências; medidas de proteção imediatas (secção 7.1) [6].
2. Imunofenotipagem T/B/NK com CD45RA/RO, proliferação e estudo de enxerto materno → classificação PIDTC 2022 (SCID típica, leaky, Omenn, linfopenia T não-SCID) [3, 16].
3. Padrão T−B−NK− → ADA eritrocitária e dAXP antes de transfusão; padrão T−B−NK+ → considerar teste de radiossensibilidade; padrão T−B+NK− em rapaz → IL2RG primeiro, JAK3 em raparigas ou se IL2RG normal [4, 6, 35].
4. Painel multigénico ou exoma/genoma; tipagem HLA do doente, irmãos e pais logo que a SCID é confirmada, sem esperar pelo resultado molecular [4, 6].
5. Na suspeita de ADA-SCID ou PNP sem resultado molecular, fazer bioquímica eritrocitária para ambos os défices [4, 60].

5.7 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

O teste molecular confirma a causa, mas não substitui a definição imunológica: o diagnóstico de SCID típica, leaky ou de síndrome de Omenn faz-se pelos critérios PIDTC 2022, e o tratamento (isolamento, profilaxia, TCH) não deve esperar pelo resultado genético [3, 6]. Os painéis de sequenciação de nova geração cobrem as regiões codificantes e as junções exão-intrão, mas têm limites que o relatório deve declarar: deteção incompleta de deleções e duplicações de um ou poucos exões (cerca de 1% das variantes de IL2RG e 5–10% das de ADA exigem pesquisa dirigida de deleções/duplicações), variantes intrónicas profundas e reguladoras — como a duplicação a jusante de IL2RG em Xq13.1 —, mosaicismo somático por reversão, que pode mascarar a variante nos linfócitos e atenuar o fenótipo, e contaminação da amostra de sangue por linfócitos maternos enxertados ou por células do dador após transfusão ou TCH; nestes casos, o DNA deve ser extraído de uma amostra não hematopoiética (fibroblastos ou zaragatoa bucal) ou colhido antes do tratamento [2, 4, 6]. Um resultado negativo não exclui SCID perante um fenótipo imunológico inequívoco; nesse caso, o exoma ou o genoma, com análise de CNV, e o armazenamento de DNA para reanálise são as opções [5].

O relatório deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select: por exemplo, NM_000206.3 para IL2RG, NM_000022.4 para ADA, NM_000448.3 para RAG1 e NM_001033855.3 para DCLRE1C) [8], a variante em nomenclatura HGVS normalizada (indicando a designação histórica quando a literatura a usa, como c.256_257delAA para RAG1 c.256_257del), a zigosidade (hemizigotia no rapaz com IL2RG; homozigotia ou heterozigotia composta nos genes recessivos, com confirmação de fase por estudo dos pais), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP [61] — com as especificações do painel de peritos de SCID da ClinGen, publicadas no registo CSpec para IL2RG, JAK3, IL7R, RAG1, RAG2, DCLRE1C e ADA (versões 2.2 ou 2.3 em outubro de 2026) e ainda para FOXN1 e RMRP [34] — e as limitações técnicas do teste. Uma variante de significado incerto não passa a patogénica por o doente ter fenótipo de SCID, por responder ao TCH ou à terapia enzimática, nem por segregação parcial numa família pequena; os estudos funcionais (fosforilação de STAT5 após IL-2 ou IL-21 em IL2RG, atividade de recombinação em RAG1/RAG2, radiossensibilidade em DCLRE1C, atividade de ADA expressa) e o estudo de segregação são investigação que pode fundamentar uma reclassificação formal, e não substitutos dela [4, 6, 35]. No défice de ADA, a correlação genótipo-fenótipo baseada na atividade expressa (grupos 0–IV) é informativa, mas a variante in cis supressora e o mosaicismo de reversão justificam interpretar o genótipo em conjunto com a atividade enzimática e os dAXP [2, 4, 40].

A genética entra também no próprio rastreio: nos Países Baixos (piloto entre abril de 2018 e dezembro de 2020 e implementação nacional em janeiro de 2021), a sequenciação dirigida de segunda linha em gota de sangue seco de 68 recém-nascidos referenciados por TREC baixos, com um algoritmo de segurança que referencia diretamente os TREC profundamente reduzidos, elevou o valor preditivo positivo para SCID e outros défices T de causa genética de 22% para 55%, sem perder doentes com fenótipo imunológico grave [62]. Trata-se de um estudo de desempenho de um programa, e não de uma recomendação geral de substituir a avaliação imunológica confirmatória.

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se em três frentes: causas não-SCID de TREC baixos e linfopenia T, outras imunodeficiências combinadas ou sindrómicas, e doenças que mimetizam a síndrome de Omenn ou o défice de ADA (Tabela 6).

Tabela 6. Diagnóstico diferencial da SCID [3–6, 39, 42, 46]

O défice de ADA destaca-se também no diferencial da linfopenia associada a doenças hereditárias do metabolismo: o Saudubray assinala que as alterações ósseas são sinal acompanhante em cerca de metade dos doentes com défice de ADA [46]. A hiperatividade eritrocitária de ADA (cerca de 50 vezes o normal), pelo contrário, é uma causa rara de anemia hemolítica não esferocítica e acompanha a maioria dos casos de anemia de Diamond-Blackfan [39].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

A gestão da SCID tem três objetivos sequenciais: garantir a segurança do lactente desde a suspeita diagnóstica, prevenir e tratar infeções até à reconstituição imunitária e restabelecer um sistema imunitário funcional — por TCH alogénico, por terapia génica autóloga ou, no défice de ADA, por terapia enzimática como ponte [4, 6]. O transplante deve ser preventivo, isto é, realizado antes do aparecimento de infeções [6].

7.1 Medidas de proteção imediatas (todas as formas)

Enquanto se aguarda o diagnóstico e o tratamento definitivo, os pais e cuidadores devem evitar [4, 6, 65]:

• aleitamento materno e leite materno até ser conhecida a serologia materna para CMV, porque a excreção viral no leite é intermitente e imprevisível; se a serologia for negativa, o leite pode ser considerado seguro; o uso de leite pasteurizado enquanto se prepara o TCH permanece controverso, dados os efeitos da infeção por CMV no resultado do transplante;
• contacto com crianças pequenas, pessoas doentes ou com herpes labial, e espaços fechados com aglomeração;
• vacinas vivas no lactente e nos coabitantes, até à recuperação da imunocompetência após TCH ou terapia génica;
• transfusão de hemoderivados não irradiados: apenas produtos irradiados, leucodepletados e CMV-negativos;
• zonas de obras ou de manipulação de solo, pelo risco de exposição a esporos fúngicos.

O ambiente de espera (internamento ou ambulatório com isolamento domiciliário) varia entre centros: no PIDTC, as infeções antes do TCH foram mais frequentes nos lactentes diagnosticados pelo rastreio (55%) do que nos diagnosticados por história familiar (19%), sem diferença entre gestão em ambulatório e em internamento (47% e 35%), e não há consenso sobre o melhor local; a imunoglobulina e a profilaxia antimicrobiana foram, pelo contrário, aplicadas de forma uniforme [59].

7.2 Profilaxia anti-infeciosa e imunoglobulina

Tabela 7. Profilaxia e suporte antes do TCH ou da terapia génica [4, 6, 59, 65–68]

7.3 Vacinação

As vacinas vivas atenuadas — BCG, rotavírus, poliomielite oral, sarampo-parotidite-rubéola, varicela e febre-amarela — estão contraindicadas na criança com SCID ou com suspeita de SCID, porque causam infeção disseminada e potencialmente fatal [2, 6, 65]. O Atlas refere infeção ativa após vacina oral da poliomielite e recomenda a vacina inativada de Salk nos doentes conhecidos [2]. Os coabitantes não devem receber a vacina oral da poliomielite, e alguns peritos desaconselham, nos irmãos, as vacinas da varicela, do sarampo e do rotavírus pelo risco de excreção viral; as restantes vacinas, incluindo a da gripe e a da COVID-19, devem ser administradas aos familiares para proteção de grupo [65].

A BCG administrada ao nascer, como no calendário brasileiro, é um problema particular. Na Arábia Saudita, numa coorte de 178 doentes com SCID (2015–2023), 49 desenvolveram complicações da BCG, 65,3% disseminadas, com mortalidade de 36,7%; o adiamento da BCG para os seis meses reduziu as complicações de 46,1% para 2,6% [53]. No Brasil, a vacina da febre-amarela foi a primeira manifestação de SCID numa lactente de 10 meses, filha de pais consanguíneos, com doença viscerotrópica e neurotrópica fatal (secção 10.3) [54]. Depois do TCH, só se vacina quando estão cumpridos critérios de imunocompetência: contagens adequadas de CD4 e CD19, proliferação à PHA e independência da imunoglobulina de substituição [6].

7.4 Hemoderivados

Os doentes com SCID, incluindo o défice de ADA, correm risco de doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão se receberem sangue de dador com linfócitos T imunocompetentes [2]. O quadro surge entre 4 e 30 dias após a transfusão, com exantema, febre, elevação das enzimas hepáticas, diarreia e pancitopenia, e é prevenido por irradiação gama e leucodepleção; os produtos devem ser também CMV-negativos [6, 65]. No défice de ADA, a colheita para atividade enzimática eritrocitária e dAXP deve preceder qualquer transfusão [4].

7.5 Transplante de células estaminais hematopoiéticas

O TCH, realizado com sucesso pela primeira vez em 1968, é o tratamento de referência para todas as formas de SCID [6, 43]. No défice de PNP, o tratamento definitivo é o TCH; a terapêutica com transfusões eritrocitárias, desenvolvida para o défice de ADA, produziu melhoria parcial ou nula da função imunitária: num rapaz tratado durante 100 semanas, corrigiu o dGTP eritrocitário e leucocitário, aumentou o urato sérico e reduziu a excreção urinária de nucleósidos, com reversão apenas parcial da imunodeficiência, e os resultados globais foram muito inferiores aos obtidos no défice de ADA [52]. Os princípios são:

• Dador. O dador ideal é um irmão HLA-idêntico, com probabilidade de sucesso >90% [43]; com dador não relacionado compatível, familiar fenotipicamente idêntico ou progenitor haploidêntico, o sucesso varia entre 60% e 80%, segundo a doença de base, as complicações no momento do transplante e o grau de compatibilidade [43]. Cerca de 70% dos doentes não têm dador familiar compatível [6]. Em 100 transplantes por SCID (2010–2014, 33 com X-SCID), não houve diferença estatisticamente significativa entre tipos de dador, pelo que dadores não relacionados e sangue do cordão são opções; a medula óssea é a fonte preferida [6, 69].
• Haploidêntico. Sem dador familiar compatível, usa-se medula ou sangue periférico mobilizado de um progenitor, com depleção ex vivo de células T (seleção CD34+ ou depleção TCRαβ/CD19) para evitar a GVHD [6].
• Condicionamento. Os doentes com SCID não precisam, em regra, de condicionamento mieloablativo; preferem-se regimes de intensidade reduzida, ou nenhum condicionamento ou só serotratamento (35–65% dos doentes desde 2000; menos de 30% receberam mieloablação); o condicionamento é habitualmente usado com dadores não relacionados [6]. A reconstituição B é mais frequente nos doentes com SCID NK−, e a ausência de condicionamento associa-se a falta de reconstituição B e necessidade prolongada de imunoglobulina [6]. As diretrizes EBMT/ESID definem as indicações, os dadores e os regimes recomendados por doença [17]. O ensaio PIDTC «CSIDE» (NCT03619551) compara exposições baixa e moderada de bussulfano com globulina antitimocítica em lactentes com transplante haploidêntico ou não relacionado depletado de TCRαβ/CD19 [6]; no ClinicalTrials.gov consta como ativo sem recrutamento (56 doentes previstos), com a resposta de anticorpos específicos a vacinas como desfecho primário e conclusão primária prevista para dezembro de 2027, sem resultados publicados [15].
• Idade e infeção. No estudo PIDTC de 240 lactentes transplantados entre 2000 e 2009, a sobrevivência aos cinco anos foi de 94% nos transplantados até aos 3,5 meses, independentemente do dador, de 90% nos mais velhos sem infeção prévia e de 82% nos que tinham infeção resolvida; a infeção ativa foi o principal fator adverso [12]. Na análise prospetiva, nove das 11 mortes ocorreram em crianças com infeção antes do transplante [6].
• SCID radiossensível. Nos defeitos da NHEJ, a exposição a alquilantes e a radiação deve ser minimizada; para LIG4, NHEJ1 e NBN, um regime de fludarabina com ciclofosfamida em dose baixa pode ser suficiente, mas para DCLRE1C não há regime ótimo com alquilantes em dose standard sem efeitos tardios relevantes; as opções incluem bussulfano em dose baixa com alvo farmacocinético, ou reconstituição T sem condicionamento e condicionamento posterior para recuperar a imunidade B, à espera de agentes não quimioterápicos (anticorpos anti-CD45 ou anti-CD117) [36]. Em 69 doentes com défice de Artemis comparados com 76 com défice de RAG, a sobrevivência e a GVHD aguda foram semelhantes, mas o défice de Artemis associou-se a mais infeções tardias, e os alquilantes a atraso de crescimento e alterações dentárias e endócrinas [45].
• Défice hipomórfico de RAG. Em 60 doentes transplantados (idade mediana 3,4 anos), a sobrevivência foi de 77,5% a um ano e 67,5% a quatro anos; a lesão de órgão prévia (HR 6,01) e a depleção T do enxerto (HR 8,46) foram preditores independentes de mortalidade, e todos os 8 doentes diagnosticados por rastreio ou história familiar sobreviveram [38].

As complicações após o TCH incluem GVHD aguda e crónica, falência do enxerto, ausência de produção adequada de anticorpos com necessidade de imunoglobulina prolongada, declínio tardio das células T, verrugas crónicas, autoimunidade pós-transplante e, raramente, neoplasia secundária [6]. Nos primeiros 6 a 12 meses, mantêm-se a profilaxia de Pneumocystis, a profilaxia antifúngica, antiviral e contra bactérias capsuladas nos doentes com GVHD crónica, a imunoglobulina para IgG >600 mg/dL e a avaliação rápida de qualquer doença [6].

7.6 Défice de ADA: terapêutica específica

O consenso de 2019 e a sua atualização de 2023 orientam a gestão da ADA-SCID: a terapia enzimática corrige rapidamente o defeito metabólico e protege das infeções e da lesão neurológica, sendo suspensa no momento do TCH ou da terapia génica, que são as opções curativas [4, 18, 19]. A escolha depende da idade e do estado clínico, das expectativas dos pais, da disponibilidade das terapias e da experiência do centro [4, 39].

Terapia enzimática de substituição — elapegademase (Revcovi®). A transfusão de eritrócitos normais irradiados e congelados foi a primeira forma de fornecer ADA circulante, com semivida de cerca de 30 dias e repetição a cada quatro semanas [2]. Seguiu-se a pegademase bovina (Adagen®), ADA bovina conjugada com polietilenoglicol, usada entre 1990 e 2019 e retirada do mercado norte-americano em 2019 [2, 4]. A elapegademase-lvlr (Revcovi®, Chiesi USA; BLA 761092) é ADA bovina recombinante peguilada, aprovada pela FDA em 5 de outubro de 2018 para a ADA-SCID em doentes pediátricos e adultos [13, 70]. Os dados posológicos do rótulo (versão de 31/05/2026) são [13]:

• Doentes sem tratamento prévio com Adagen®: dose inicial semanal de 0,4 mg/kg (peso ideal ou peso real, o que for maior), dividida em duas administrações intramusculares de 0,2 mg/kg por semana, durante pelo menos 12 a 24 semanas até à reconstituição imunitária; depois, redução gradual para manter atividade de ADA plasmática em vale >30 mmol/h/L, dAXP em vale <0,02 mmol/L e/ou reconstituição imunitária adequada.
• Transição a partir de Adagen®: dose mínima inicial de 0,2 mg/kg por semana se a dose de Adagen® for desconhecida ou ≤30 U/kg; acima disso, dose em mg/kg = dose de Adagen® (U/kg) ÷ 150; aumentos de 0,033 mg/kg por semana se os alvos não forem atingidos; a dose semanal total pode repartir-se por várias administrações intramusculares.
• População e dose máxima: doentes pediátricos e adultos; sem dose máxima definida na fonte, sendo a dose e o esquema de longo prazo individualizados pelo médico segundo a ADA plasmática em vale, os dAXP em vale e o estado clínico.
• Apresentação: frasco para injetáveis de dose única com 2,4 mg/1,5 mL (1,6 mg/mL), exclusivamente intramuscular.
• Advertências: hemorragia no local de injeção em doentes com trombocitopenia (não usar se grave); manutenção das medidas anti-infeciosas até à melhoria imunitária. Não tem contraindicações. Reações adversas mais frequentes nos ensaios: tosse (50%) e vómitos (33%).

A monitorização começa cerca de duas semanas após a primeira dose, com ADA plasmática em vale e dAXP eritrocitários a cada duas a quatro semanas; os dAXP demoram seis a oito semanas a desaparecer [4]. No ensaio norte-americano, seis adultos e adolescentes previamente tratados com Adagen® (8–37 anos) mantiveram a desintoxicação e as contagens linfocitárias [70]; em 17 doentes em uso real, seis sem terapia prévia, a elapegademase resolveu muitas complicações clínicas e laboratoriais e aumentou os linfócitos CD4 e CD19 nos lactentes, permitindo nalguns a redução para uma injeção semanal [71]. Com Adagen®, 3–5% dos doentes desenvolveram anticorpos neutralizantes, sobretudo com genótipos de ADA-CID; uma descida inesperada da ADA plasmática com subida dos dAXP deve fazer suspeitar deste problema [4]. Como o tratamento prolongado com Adagen® por mais de cinco a oito anos se acompanhou de declínio linfocitário, infeções e neoplasias (linfomas, tumores hepáticos), a terapia enzimática prolongada de manutenção não é recomendada; o objetivo é o tratamento definitivo idealmente nos dois anos após o diagnóstico [4, 18]. A elapegademase não dispõe de autorização de introdução no mercado da União Europeia (não consta da base de dados de medicamentos da EMA, consultada em outubro de 2026) [72]; não foram identificados, nas fontes consultadas, dados de registo na Anvisa.

Fármacos a evitar no défice de ADA. A adenina arabinosídeo (vidarabina), substrato da ADA, não deve ser usada como antiviral nem em quimioterapia; a pentostatina, inibidor potente da ADA usado em neoplasias linfoides, seria ineficaz e interferiria com a enzima peguilada [4].

TCH no défice de ADA. O transplante de irmão HLA-idêntico é o método de eleição, pode ser feito sem condicionamento e sem depleção T, e é curativo em 70% ou mais dos doentes, segundo o centro [4]; o Saudubray refere sobrevivência superior a 80% com dador irmão compatível sem condicionamento [39]. Com dadores alternativos os resultados são inferiores; entre estes, os dadores não relacionados compatíveis tiveram historicamente melhores resultados do que os haploidênticos, a medula ou sangue periférico de adulto são preferíveis ao cordão, e o condicionamento é frequentemente usado para evitar a perda do enxerto [4]. A reconstituição T demora três a quatro meses após enxerto depletado de T, e a reconstituição B pode ser incompleta [4]. O Atlas regista uma taxa de enxerto de cerca de 80% com medula HLA-idêntica e repopulação imunitária completa em cerca de seis meses; nos sobreviventes de ADA-SCID transplantados persistem alterações neurológicas, cognitivas e comportamentais não observadas nos transplantados por outras SCID [2]. O relatório PIDTC sobre o défice de ADA compara os resultados das diferentes modalidades [73].

Terapia génica gamarretroviral — Strimvelis®. Células CD34+ autólogas transduzidas com vetor gamarretroviral contendo o cDNA humano de ADA, administradas após condicionamento com bussulfano em dose reduzida [4, 74]. A Comissão Europeia concedeu a autorização de introdução no mercado em 26 de maio de 2016 (EMEA/H/C/003854), com estatuto de medicamento órfão e indicação para ADA-SCID sem dador familiar HLA-compatível disponível; o titular é, desde julho de 2023, a Fondazione Telethon ETS, e a última decisão da Comissão data de 30/04/2026 (estado: autorizado) [14, 75]. É administrada apenas no Hospital San Raffaele, em Milão [4]. Na análise de longo prazo de 43 doentes (22 em ensaios ou programa de uso compassivo, mediana de seguimento de 15,4 anos; 19 após a autorização, mediana de 3,2 anos), todos estavam vivos, a sobrevivência livre de intervenção a dois anos foi de 88% e um doente do programa de uso compassivo desenvolveu leucemia T relacionada com o vetor 4,7 anos após o tratamento, em remissão; a dose de células CD34+ e a idade mais jovem associaram-se a melhor reconstituição [75]. Não há terapia génica aprovada pela FDA para a ADA-SCID [4].

Terapia génica lentiviral (em investigação). Em 50 doentes tratados nos EUA e no Reino Unido com células CD34+ transduzidas com vetor lentiviral autoinativante, a sobrevivência global foi de 100% e a sobrevivência livre de eventos de 97% aos 24 meses (EUA) e 95% aos 36 meses (Reino Unido); 90% e 100%, respetivamente, suspenderam a imunoglobulina, sem expansão monoclonal nem GVHD [76]. A atualização de longo prazo da mesma coorte, publicada em outubro de 2025, incluiu 62 doentes tratados entre 2012 e 2019 (33 nos EUA e 29 no Reino Unido), com 474 doentes-ano e mediana de seguimento de 7,5 anos: a sobrevivência global foi de 100% e a sobrevivência livre de eventos (sem TCH de resgate, reinício da terapia enzimática nem nova terapia génica) de 95% (59/62); os 59 doentes com enxerto de células marcadas aos seis meses mantiveram-se sem terapia enzimática, 58 (98%) suspenderam a imunoglobulina com resposta vacinal, e não houve eventos leucoproliferativos nem expansão clonal [77]. Os autores consideram o tratamento curativo, mas trata-se de estudos de braço único, sem comparação aleatorizada com o TCH, e o produto não tem pedido de autorização anunciado na FDA nem na EMA. Mais de 100 doentes receberam terapia génica gamarretroviral ou lentiviral; 10–20% retomaram a terapia enzimática ou receberam TCH ou nova terapia génica [4, 78]. O desenvolvimento comercial foi interrompido e decorre um novo estudo na UCLA (NCT05432310, ativo sem recrutamento em outubro de 2026) [4, 15].

7.7 Terapia génica nas restantes formas de SCID

Não existe terapia génica aprovada para a X-SCID nem para outras formas de SCID além do défice de ADA [6, 15]. A experiência acumulada é a seguinte:

• X-SCID, vetores gamarretrovirais de primeira geração. Sem condicionamento, reconstituíram as células T na maioria dos lactentes, mas a reconstituição B foi inconstante (cerca de 50% suspenderam a imunoglobulina); dois a 14 anos depois, 6 de 20 doentes em dois ensaios desenvolveram leucemia linfoblástica aguda T por ativação insercional de oncogenes, fatal num caso [6, 79]. Vetores gamarretrovirais autoinativantes mostraram segurança e eficácia parcial em nove doentes [6].
• X-SCID, vetores lentivirais. Com bussulfano em dose baixa (exposição de 22 mg·h/L), lactentes recém-diagnosticados tiveram desenvolvimento T e NK normal em três a quatro meses, sem eventos adversos graves além da mielossupressão e sem expansão clonal; dos oito lactentes do estudo, com mediana de seguimento de 16,4 meses, sete normalizaram as células T CD3+, CD4+ e CD4 naïve e NK aos três a quatro meses, o oitavo precisou de um reforço de células corrigidas, e quatro suspenderam a imunoglobulina [6, 80]. Este ensaio (NCT01512888) consta como suspenso por decisão voluntária no ClinicalTrials.gov (atualização de 10/11/2025), sem resultados submetidos no registo [15]. Estão em recrutamento ensaios em lactentes (NCT03311503) e em doentes com mais de dois anos previamente transplantados (NCT01306019), e um ensaio de células editadas por base editing (NCT06851767) [15].
• Défice de Artemis. Num ensaio de fase 1–2, dez lactentes receberam células CD34+ transduzidas com vetor lentiviral após bussulfano; cinco dos seis seguidos durante ≥24 meses reconstituíram as células T (mediana de 12 meses), quatro suspenderam a imunoglobulina, não houve expansão clonal e quatro tiveram anemia hemolítica autoimune transitória [81]. Os ensaios NCT03538899 e NCT05071222 estão em recrutamento [15].
• Défice de RAG1. O ensaio de fase 1–2 de terapia génica lentiviral (NCT04797260, promotor Videja B.V.) consta como suspenso no ClinicalTrials.gov (atualização de 16/07/2026): o recrutamento foi interrompido depois de um acontecimento adverso grave num doente, cuja relação com o produto experimental está em análise [15]. Os dados publicados são pré-clínicos ou de doentes isolados — por exemplo, a correção do desenvolvimento T de células de doentes com RAG1-SCID em organoides tímicos artificiais [82]. Para RAG2, IL7R e JAK3, as abordagens (edição génica por CRISPR/Cas9, vetores alfarretrovirais) permanecem pré-clínicas.

O tecido tímico alogénico processado (Rethymic®) está indicado na atímia congénita e o rótulo exclui expressamente a SCID [83].

7.8 Síndrome de Omenn e formas atípicas

Na síndrome de Omenn e nas formas leaky, o tratamento depende das complicações infeciosas e da desregulação imunitária, exige escolha especializada de antimicrobianos e imunossupressores e culmina no TCH [6]. A corticoterapia ou outra imunossupressão para citopenias autoimunes inexplicadas só deve ser iniciada depois de excluída uma imunodeficiência combinada e suspensas as vacinas vivas [44].

7.9 Gestão de risco a longo prazo

Após TCH bem-sucedido, a avaliação é feita a cada 6 a 12 meses e inclui o quimerismo por linhagem, crescimento, função imunitária e pulmonar e problemas gastrointestinais e dermatológicos; se houve condicionamento, acrescenta-se a vigilância da função de órgãos e do neurodesenvolvimento [6]. O consenso sobre efeitos tardios após TCH na SCID orienta o rastreio endocrinológico, dentário, pulmonar, neurocognitivo e de neoplasias segundo o genótipo e o regime [84]. No défice de ADA, recomenda-se, além da vigilância imunitária, a doseação periódica de ADA plasmática e dAXP sob terapia enzimática (a cada 3–4 meses no segundo ano e semestralmente depois) e, após TCH ou terapia génica, aos seis meses, a um ano e anualmente; o rastreio de linfoma associado ao EBV a partir dos três anos, sobretudo se os linfócitos declinarem sob terapia enzimática prolongada; avaliação auditiva e neuropsicológica; e vigilância cutânea para dermatofibrossarcoma protuberans [4, 18, 49].

7.10 Situação regulamentar comparada (Estados Unidos e União Europeia)

A SCID tem poucos medicamentos com indicação específica, e a sua situação regulamentar difere entre jurisdições. Distinguem-se quatro níveis de evidência e de decisão: o artigo revisto por pares (por exemplo, os resultados de longo prazo da terapia génica lentiviral), o registo de ensaio (estado no ClinicalTrials.gov, que não é um resultado), o parecer regulamentar (parecer do CHMP da EMA, que não é ainda uma autorização) e a decisão de autorização (FDA ou Comissão Europeia). Uma autorização de introdução no mercado não garante, por si, comercialização, comparticipação ou acesso em cada país; em Portugal, esse acesso passa pelo INFARMED e, no Brasil, pelo registo na Anvisa e pela incorporação no SUS através da CONITEC. Nas fontes consultadas não foram identificados registos da Anvisa nem decisões de financiamento nacionais para os medicamentos específicos da tabela.

Tabela 8. Situação regulamentar dos medicamentos usados na SCID (consulta de outubro de 2026) [13, 14, 67, 68, 72, 83, 85]

7.11 Ensaios e estudos principais e limites da comparação

Tabela 9. Estudos que sustentam as terapêuticas específicas da SCID [12, 13, 15, 70, 74–77, 80, 81]

Estes estudos não permitem ordenar as opções terapêuticas. Todos são de braço único ou observacionais, com amostras pequenas, épocas e populações diferentes; as definições de «evento» variam (sobrevivência livre de intervenção no Strimvelis®, que admite terapia enzimática de curta duração, versus sobrevivência livre de eventos nos ensaios lentivirais), os seguimentos são desiguais (medianas de 16 meses a 15 anos) e as medianas de seguimento não são comparáveis com as taxas a tempo fixo. Os doentes de terapia génica foram selecionados por não terem dador familiar compatível, enquanto a sobrevivência após TCH depende sobretudo da idade e da infeção no momento do transplante [12]; comparar 100% de sobrevivência num ensaio de terapia génica com 82–94% numa coorte de TCH de outra década é uma comparação indireta e confundida. O ensaio do Revcovi® mede desfechos bioquímicos substitutos (ADA e dAXP) em 6 doentes já estabilizados com Adagen®, e não a sobrevivência nem a infeção. Os resultados desfavoráveis fazem parte da evidência: leucemia T por mutagénese insercional em 6 de 20 doentes com X-SCID tratados com vetores gamarretrovirais de primeira geração [79], uma leucemia T relacionada com o Strimvelis® [75], a suspensão do ensaio de RAG1 após um acontecimento adverso grave e a suspensão voluntária do ensaio NCT01512888 [15].

7.12 Extrapolação de evidência e uso fora de indicação

Na SCID há duas situações distintas que convém não confundir. A primeira é a extrapolação de evidência: os resultados da terapia génica lentiviral na ADA-SCID ou na X-SCID não demonstram eficácia noutros genótipos (por exemplo, IL7R, JAK3 ou RAG2, para os quais a terapia génica permanece pré-clínica), e os resultados do TCH num genótipo não se transferem automaticamente para a SCID radiossensível, onde o condicionamento tem toxicidade própria [6, 36, 45]. A segunda é o uso fora de indicação, que depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição: o sulfametoxazol + trimetoprim abaixo dos 2 meses contraria a contraindicação do rótulo norte-americano [66]; o fluconazol profilático no lactente e o bussulfano em monoterapia em dose reduzida com alvo farmacocinético antes do TCH ou da terapia génica seguem protocolos de centro ou de ensaio — na UE, o rótulo do bussulfano intravenoso descreve o condicionamento pediátrico em associação com ciclofosfamida ou melfalano [72]; o palivizumab num lactente de termo com SCID está fora da indicação europeia, enquanto o nirsevimab na primeira época está dentro dela [68, 72]. Situações diferentes são a da elapegademase na UE, que não é um uso fora de indicação mas a utilização de um medicamento sem autorização europeia, e a do Strimvelis®, cuja utilização num doente com dador familiar HLA-compatível estaria fora da indicação aprovada [14]. Na gravidez não há indicação específica destes medicamentos para a SCID; as decisões relevantes dizem respeito ao recém-nascido em risco (secção 8.3).

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 SCID ligada ao X

Numa família com mais do que um afetado, a mãe é heterozigota obrigatória; se não se detetar a variante no seu sangue apesar de vários filhos afetados, o mais provável é mosaicismo germinal, documentado na X-SCID [6, 86]. Num caso simples, a mãe pode ser portadora, a variante pode ser de novo no probando ou a mãe pode ter mosaicismo somático/germinal; mais de metade dos rapazes afetados não tem história familiar de mortes precoces de rapazes do lado materno [6, 87]. O teste molecular materno é recomendado [6]. Uma portadora transmite a variante em 50% das gestações: os rapazes que a herdam são afetados e as raparigas são portadoras assintomáticas; um homem afetado transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho [6]. As tias e primas maternas podem ser portadoras e devem ser estudadas [6]. A identificação de portadoras exige conhecer a variante familiar ou, na sua ausência, sequenciação seguida de pesquisa de deleções/duplicações [6].

8.2 Formas autossómicas recessivas, incluindo o défice de ADA

Os pais de um afetado são, em regra, heterozigotos; os irmãos têm 25% de risco de serem afetados, 50% de serem portadores assintomáticos e 25% de não herdarem nenhuma variante [4]. Se só um progenitor for portador, considerar variante de novo ou mosaicismo parental; em aparente homozigotia, excluir deleção não detetada ou isodissomia uniparental [4]. Nos irmãos afetados, a gravidade pode variar, embora o alelo menos grave determine o fenótipo [4]. Recomenda-se o estudo de portador nos parceiros de portadores ou de afetados, sobretudo com a mesma ascendência — amish, menonitas canadianos, inuítes e somalis no défice de ADA [4]. O teste bioquímico de ADA eritrocitária identifica heterozigotos com sobreposição ao normal e deve ser confirmado molecularmente; o défice de PNP também permite estudo de portadores por métodos bioquímicos [4, 43].

8.3 Diagnóstico pré-natal, diagnóstico genético pré-implantação e planeamento do parto

O momento ideal para o aconselhamento e para discutir o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação é antes da gravidez [6]. Com a variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e o diagnóstico genético pré-implantação é possível [4, 6, 43]. Nos défices de ADA e PNP, a análise enzimática das vilosidades coriónicas é fiável, embora tenha sido substituída pelo teste molecular [4, 43]. Quando o defeito molecular não está definido mas o fenótipo é inequívoco, pode oferecer-se no segundo trimestre a análise das subpopulações linfocitárias em sangue fetal, e o diagnóstico por análise de ligação quando o diagnóstico é seguro e a variante não foi encontrada [43].

O diagnóstico pré-natal de um feto afetado permite preparar o nascimento num centro com experiência, iniciar a pesquisa de dador e, no défice de ADA, a terapia enzimática logo após o nascimento [4, 6]. Se não houve diagnóstico pré-natal, o recém-nascido em risco deve ser colocado de imediato em ambiente protegido e testado para a variante familiar (e, no défice de ADA, atividade enzimática e dAXP antes de qualquer transfusão) [4, 6]. O sangue do cordão deve ser enviado para imunofenotipagem, e deve ponderar-se o armazenamento de sangue do cordão dos irmãos: o de um irmão não afetado é fonte potencial de células estaminais para o afetado, e o de um afetado pode servir para terapia génica futura [43]. A organização deve ser feita antecipadamente com a obstetrícia e o laboratório de imunologia [43].

8.4 Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA (European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases), que liga centros de imunodeficiências e de transplante e permite a discussão de casos complexos, incluindo a escolha entre TCH e terapia génica [20]. A ESID mantém o registo europeu de erros inatos da imunidade e, com o grupo de trabalho de erros inatos da EBMT, publica as diretrizes de transplante [17, 21]. Entre as organizações de doentes contam-se a IPOPI (International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies), a Immune Deficiency Foundation, nos EUA, e, em Portugal, a APDIP — Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias [21]. O aconselhamento genético deve incluir a ligação da família a estes recursos, sobretudo quando o tratamento obriga à deslocação para um centro estrangeiro.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Incidência global e distribuição genética. O rastreio populacional nos EUA estabeleceu uma incidência de 1:58 000 nascimentos para o conjunto de SCID típica, SCID leaky e síndrome de Omenn [10], superior à estimativa clássica de 1:100 000 referida no mesmo estudo; o Oxford Desk Reference indica cerca de 1:30 000 nados-vivos [5], e o Orphanet regista uma prevalência ao nascer de 1,65/100 000 na Europa [9]. A X-SCID foi a forma típica mais frequente (9 de 42 casos de SCID típica e 1 de 10 de SCID atípica), seguida do défice de IL-7Rα (6 de 42) [6, 10]. O défice de ADA tem incidência estimada de 1:500 000 nados-vivos [4]; o rastreio em Nova Iorque apontou 1:400 000 a 1:500 000 [2]. Historicamente, o défice de ADA representava cerca de 15% de todas as SCID e um terço das SCID autossómicas recessivas [2, 4]; nos casos identificados por TREC, a proporção é de cerca de 12% [4]. O Saudubray refere 10–20% das SCID europeias e cerca de 40% das norte-americanas, este último valor discordante dos dados populacionais do rastreio [4, 39]. O défice de PNP corresponde a cerca de 4% das SCID (cerca de 80 doentes descritos), e a disgenesia reticular a menos de 2% [39].

Efeitos fundadores. A SCID por Artemis tem frequência de portadores de 10% entre os povos de língua atabascana dos EUA (Navajo e Apache) [6]; o mosaicismo materno foi documentado numa família Navajo com X-SCID [86]. No défice de ADA, as variantes fundadoras (NM_000022.4) são c.7C>T (p.Gln3Ter) nos somalis, c.424C>T (p.Arg142Ter) nos menonitas canadianos e c.646G>A (p.Gly216Arg; patogénica segundo o painel de peritos da ClinGen no ClinVar) nos amish dos condados de Juniata e Mifflin (Pensilvânia), com prevalência aumentada também nos inuítes [4, 33]. Nos países eslavos, a variante RAG1 c.256_257delAA é fundadora, com incidência mínima anual de défice de RAG de 1:180 000 a 1:300 000 nascimentos [37]. Em populações com consanguinidade elevada, como a Arábia Saudita, as SCID autossómicas recessivas são muito mais frequentes: um único centro de Riade diagnosticou 178 doentes entre 2015 e 2023 [53].

Sexo. A X-SCID atinge apenas rapazes; as formas recessivas atingem ambos os sexos. A predominância masculina nas séries clínicas antigas reflete a contribuição de IL2RG [6].

Desigualdades nos EUA. Numa análise do PIDTC de 796 crianças com SCID submetidas a TCH de dador não irmão entre 1982 e 2020, a sobrevivência global foi inferior nas crianças negras (HR ajustado 2,47; IC 95% 1,64–3,71) e nas de origem asiática ou das ilhas do Pacífico (HR ajustado 1,82; IC 95% 1,00–3,30) em comparação com as brancas não hispânicas, e a sobrevivência livre de eventos foi inferior nas hispânicas (HR ajustado 1,83; IC 95% 1,27–2,63); o rastreio neonatal associou-se a diagnóstico mais precoce, menos infeção no momento do TCH e eliminação da diferença de sobrevivência entre crianças negras e brancas não hispânicas [88]. São associações observacionais numa coorte de transplantados, e não estimativas de incidência por grupo populacional.

Europa e Portugal. O rastreio por TREC foi introduzido, como programa ou piloto, em vários países europeus, entre os quais Alemanha, Áustria, Dinamarca, Espanha, França, Itália, Noruega, Países Baixos, Polónia, Reino Unido, Suécia e Suíça [89]. O rastreio do défice de ADA por MS/MS nasceu em Itália (Toscana) [56]. Os dados europeus de programas consolidados confirmam a ordem de grandeza norte-americana: na Catalunha, entre 2017 e 2023, o rastreio de 420 263 recém-nascidos (ponto de corte de 20 cópias/µL) referenciou 105 (0,02%), com 8 SCID e 1 atímia congénita (incidência conjunta de 1:46 753 nados-vivos; genes RAG2 em 3, IL2RG em 2, PNP, DCLRE1C e FOXI3 em 1 cada, e 1 sem causa genética definida), 53 linfopenias T não-SCID (1:7 939) e 33 falsos positivos; a mediana de idade ao diagnóstico foi de 9 dias, a do tratamento definitivo de 3 meses, e a sobrevivência global e livre de eventos de 88% [90]. Na Ligúria (Itália), um piloto combinado de rastreio de atrofia muscular espinhal e SCID (TREC/KREC) em 32 289 recém-nascidos identificou 2 casos de ADA-SCID e 3 achados imunológicos clinicamente relevantes, sem falsos negativos detetados no seguimento [91]. No Reino Unido, uma revisão sistemática encomendada para o programa do NHS encontrou valores preditivos positivos de 3,6% a 26% nos programas publicados e, quanto ao benefício do diagnóstico precoce, dois estudos pequenos com melhoria da sobrevivência após TCH sem significado estatístico e uma coorte norte-americana de 902 doentes, seguida durante 28 anos, em que o diagnóstico por rastreio melhorou significativamente a sobrevivência em relação ao diagnóstico clínico, em análise multivariada [92]. Estas séries medem a incidência ao nascer em populações rastreadas e o desempenho de cada algoritmo; os números absolutos de casos são pequenos e os intervalos de confiança largos. Nas fontes consultadas não foram identificados dados publicados de incidência de SCID em Portugal nem sobre a inclusão do TREC no Programa Nacional de Rastreio Neonatal, o que não demonstra a inexistência desses dados; Portugal dispõe de registo nacional de erros inatos da imunidade [89].

Brasil e América Latina. A Lei 14.154/2021 ampliou o teste do pezinho no Sistema Único de Saúde em cinco etapas, cabendo às imunodeficiências primárias a etapa 4, com implementação escalonada [11]. Numa série de 20 doentes de um centro de referência de Minas Gerais, a sobrevivência global aos dois anos foi de 71,4% nos diagnosticados por rastreio ou história familiar e de 29,2% nos diagnosticados clinicamente; mesmo com diagnóstico precoce, a mediana de tempo até ao TCH foi de 11 meses, o que levou os autores a sublinhar a necessidade de acesso rápido ao tratamento curativo [93]. O TCH é o único tratamento curativo disponível no Brasil [93]. A administração precoce de BCG e, em algumas regiões, da vacina da febre-amarela torna as complicações vacinais uma forma de apresentação relevante [53, 54]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de incidência populacional para o Brasil nem para Portugal, o que não prova que não existam estudos publicados; a série de Minas Gerais descreve doentes de um centro de referência e não mede incidência.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 X-SCID identificada pelo rastreio neonatal (caso ilustrativo composto)

Um recém-nascido do sexo masculino, de termo, com exame físico normal, tem TREC indetetáveis no rastreio do quinto dia; a repetição confirma o resultado. A família é contactada no mesmo dia: suspende-se o aleitamento materno até à serologia materna para CMV, adia-se a BCG, explica-se a proibição de vacinas vivas no bebé e no irmão de três anos (que recebe as vacinas inativadas e a da gripe) e a evitação de contactos doentes e espaços fechados [6, 65]. A citometria mostra 40 células CD3+/µL, 1 100 células CD19+/µL e 30 células NK/µL, sem células CD45RA+; a proliferação à PHA é <10% do controlo; o estudo de quimerismo não deteta células maternas (SCID típica, fenótipo T−B+NK−, critérios PIDTC 2022) [3]. As PCR virais (respiratória, urina para CMV e sangue) são negativas. Inicia-se imunoglobulina intravenosa, profilaxia antifúngica e, segundo o protocolo do centro, profilaxia anti-Pneumocystis [6, 67]. Faz-se tipagem HLA do doente, do irmão e dos pais. O painel de SCID identifica uma variante hemizigótica de perda de função em IL2RG; a mãe é heterozigota, o que permite aconselhar a família (50% de risco por gestação masculina) e estudar as tias maternas [6]. O irmão não é HLA-idêntico; sem dador não relacionado compatível disponível em tempo útil, o lactente recebe aos 2,5 meses um transplante haploidêntico paterno depletado de TCRαβ/CD19, sem condicionamento mieloablativo [6, 17]. As células T de dador surgem aos quatro meses pós-transplante; aos 18 meses mantém imunoglobulina por reconstituição B insuficiente. A família discute o diagnóstico genético pré-implantação para uma futura gravidez.

10.2 ADA-SCID (caso ilustrativo composto)

Uma lactente de seis semanas, filha de pais primos em segundo grau, com TREC baixos no rastreio, tem linfopenia de 300/µL com padrão T−B−NK−, transaminases elevadas e, na radiografia do tórax, cupping das extremidades costais anteriores e ausência de timo [4, 47]. Antes de qualquer transfusão, a ADA eritrocitária é <1% do normal e os dAXP elevados; a sequenciação confirma variantes bialélicas em ADA [4]. Inicia-se elapegademase (Revcovi®) 0,2 mg/kg IM duas vezes por semana (0,4 mg/kg/semana pelo peso ideal ou real, o que for maior, dose do rótulo para doentes sem Adagen® prévio; sem dose máxima definida na fonte), com monitorização da ADA plasmática em vale e dos dAXP a cada duas a quatro semanas [4, 13]; os dAXP normalizam em oito semanas e as transaminases normalizam [4]. O rastreio auditivo identifica surdez neurossensorial bilateral [50]. Sem irmão HLA-idêntico, a equipa discute com a família o TCH de dador não relacionado e a terapia génica (Strimvelis®, disponível em Milão, ou inclusão em ensaio lentiviral) [14, 18, 19].

10.3 Casos reais publicados

No Brasil, uma lactente de 10 meses, filha de pais consanguíneos e previamente saudável, apresentou febre e exantema 28 dias após a vacina da febre-amarela, com petéquias, hepatosplenomegalia, trombocitopenia e elevação das transaminases, seguidas de hipoatividade, sonolência e hipotonia; a IgM contra o vírus da febre-amarela foi positiva no soro e no líquor, a imunofenotipagem mostrou linfopenia e os TREC eram ausentes, estabelecendo o diagnóstico de SCID; morreu após 35 dias de internamento [54]. Nos EUA, uma criança de 13 meses com exantema e anemia hemolítica autoimune recebeu vacinas vivas e corticoterapia antes do diagnóstico de défice hipomórfico de RAG2 e morreu de infeção disseminada por estirpes vacinais [44]. Ambos ilustram que a imunodeficiência combinada pode manifestar-se pela primeira vez através de uma vacina viva ou de autoimunidade, e que o rastreio neonatal e a suspeita clínica precoce evitam estes desfechos.

No caso brasileiro, a criança tinha recebido a vacina 17DD (Bio-Manguinhos) 28 dias antes; ao oitavo dia de internamento surgiram hipotermia, convulsão e perda de consciência, e a ressonância magnética mostrou alterações de sinal na transição pontomesencefálica e no tálamo direito; a imunofenotipagem revelou 50 células CD3+/mm³, 38 CD4+/mm³ e 7 CD8+/mm³, e não foi possível estudar CD19 nem NK [54]. A evolução laboratorial (plaquetas, transaminases, GGT e fosfatase alcalina ao longo dos 35 dias) consta da Tabela 1 do artigo original, de acesso livre (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11348792/), que não se reproduz aqui.

Caso de SCID não detetada pelo rastreio (Kitcharoensakkul e colaboradores, 2021). Um rapaz afro-americano previamente saudável, nascido de termo, com TREC normais ao nascer (440 cópias/µL; referência ≥250) e vacinado contra o rotavírus, teve com cerca de um ano insuficiência respiratória com rinovírus e adenovírus, com necessidade de ECMO durante nove dias e um mês de intubação [32]. Aos 15 meses voltou a ser internado por insuficiência respiratória (adenovírus e coronavírus OC43), com pneumonia por Pneumocystis e adenovírus no sangue e no líquor; tinha linfócitos totais normais (6 110/µL), mas linfopenia T CD3+ e NK grave, linfócitos B elevados, células CD4 naïve baixas, IgG baixa e repertório T oligoclonal [32]. A sequenciação clínica do genoma identificou a variante hemizigótica IL2RG NM_000206.3:c.664C>A (p.Arg222Ser); as células T não fosforilavam STAT5 após IL-2, mas mantinham resposta parcial à IL-7, o que explica a produção tímica residual e os TREC normais ao nascer [32]. Recebeu TCH de dador familiar compatível sem condicionamento aos 18 meses, células T específicas para múltiplos vírus em ensaio (NCT03475212), e, por falência do enxerto, um segundo TCH após bussulfano e fludarabina; teve alta ao fim de 12 meses de internamento, traqueostomizado e com ventilação domiciliária, e a mãe revelou-se portadora [32]. A Figura 1 do artigo original, de acesso livre (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7954206/), mostra o imunofenótipo aos 15 meses, a fosforilação de STAT5 após IL-7 e IL-2 e a posição de Arg222 no complexo de sinalização da IL-2; não é reproduzida aqui. O caso mostra que um TREC normal não exclui SCID leaky e que as condutas descritas (por exemplo, as células T específicas para vírus) correspondem a um contexto de investigação e não a recomendação de rotina.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Sem reconstituição imunitária, a SCID típica é fatal nos primeiros dois anos de vida [5, 43], e a ADA-SCID grave conduz à morte no primeiro ano, salvo tratamento específico [39]. Com TCH precoce, a sobrevivência aos cinco anos ultrapassa 90% nos lactentes transplantados até aos 3,5 meses ou sem infeção prévia [12], e o rastreio neonatal nos EUA associou-se a 87% de sobrevivência até à reconstituição imunitária [10]. Nos países onde o acesso ao TCH é tardio, o benefício do rastreio é parcialmente perdido, como mostram os 71,4% de sobrevivência aos dois anos na série brasileira de diagnóstico precoce [93]. No défice hipomórfico de RAG, a sobrevivência aos quatro anos após TCH foi de 67,5%, com melhor reconstituição de células CD4 naïve quando o transplante precedeu os 3,5 anos e a lesão de órgão [38]. No défice de ADA, as terapias génicas modernas têm sobrevivência próxima de 100% nos ensaios e nas séries de longo prazo [75, 76], incluindo 100% de sobrevivência global e 95% de sobrevivência livre de eventos com mediana de 7,5 anos de seguimento após terapia génica lentiviral [77]. Na Catalunha, o rastreio permitiu iniciar o tratamento definitivo com mediana de 3 meses e uma sobrevivência de 88% [90]; nos EUA, o rastreio associou-se ao desaparecimento da diferença de sobrevivência após TCH entre crianças negras e brancas não hispânicas [88].

A qualidade da reconstituição depende do genótipo, do dador e do condicionamento: os doentes NK− reconstituem melhor a linhagem B, e muitos doentes sem condicionamento mantêm imunoglobulina de substituição a longo prazo [6, 12]. As complicações tardias incluem declínio das células T por perda das células estaminais enxertadas, GVHD crónica, autoimunidade, verrugas crónicas, doença pulmonar, atraso de crescimento, alterações dentárias e endócrinas (sobretudo com alquilantes na SCID radiossensível) e, raramente, neoplasias secundárias [6, 45, 84]. No défice de ADA acrescem as sequelas neurocomportamentais e auditivas, que podem persistir apesar da correção imunitária, o dermatofibrossarcoma protuberans e o risco de linfoma com terapia enzimática prolongada [4, 49, 51]. Os doentes devem manter seguimento por imunologista clínico [43]. Um esquema de seguimento resume-se na Tabela 10.

Tabela 10. Seguimento após tratamento definitivo [4, 6, 18, 84]

12. Resumo e Considerações Finais

A imunodeficiência combinada grave é um grupo de defeitos monogénicos do desenvolvimento dos linfócitos T, com transmissão ligada ao X (IL2RG) ou autossómica recessiva (JAK3, IL7R, RAG1, RAG2, DCLRE1C, ADA e outros), cujo imunofenótipo T/B/NK orienta o estudo molecular. As formas hipomórficas originam SCID atípica e síndrome de Omenn, com desregulação imunitária, autoimunidade e granulomas, e podem apresentar-se fora do período neonatal. O défice de ADA distingue-se por ser uma doença metabólica sistémica, com alterações esqueléticas, pulmonares, hepáticas, auditivas e neurocomportamentais, diagnóstico bioquímico (ADA eritrocitária e dAXP) e opções terapêuticas próprias: a elapegademase (Revcovi®) como ponte, o TCH e a terapia génica, de que a Strimvelis® é a única autorizada (UE); a terapia génica lentiviral, com 100% de sobrevivência e 95% de sobrevivência livre de eventos a uma mediana de 7,5 anos, continua experimental e sem pedido de autorização anunciado. Na UE, a elapegademase não tem autorização centralizada, e a autorização de um medicamento não garante o acesso em cada país.

O rastreio neonatal por TREC transformou a apresentação clínica em diagnóstico pré-sintomático e é o principal determinante da sobrevivência, desde que seguido de transplante precoce, antes dos 3,5 meses e antes de infeções. Os seus limites — formas tardias de ADA e PNP, variantes hipomórficas como IL2RG p.Arg222Cys/Ser — justificam a combinação com MS/MS e a manutenção da suspeita clínica perante infeções oportunistas, linfopenia ou complicações de vacinas vivas. Até à reconstituição imunitária, as regras são invariáveis: nenhuma vacina viva no doente e nos coabitantes, apenas hemoderivados irradiados, leucodepletados e CMV-negativos, aleitamento condicionado à serologia materna para CMV, profilaxia de Pneumocystis e fúngica e imunoglobulina. Para o geneticista, cabe identificar a variante, estudar portadoras e familiares, oferecer diagnóstico pré-natal e pré-implantação, planear o parto de recém-nascidos em risco e considerar o armazenamento de sangue do cordão. Em Portugal e no Brasil, a implementação do rastreio por TREC e o acesso atempado ao TCH são as lacunas que mais condicionam o prognóstico.

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