Ictiose Vulgar e Variantes de Perda de Função do FLG

Ictiose vulgar autossómica semidominante, deficiência de filagrina e risco associado de dermatite atópica, asma e alergia alimentar.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A ictiose vulgar é a forma mais frequente de ictiose hereditária e uma das doenças monogénicas mais comuns no ser humano. O termo «ictiose», derivado do grego ichthys, peixe, refere-se à pele seca, espessada e descamativa que caracteriza este grupo de perturbações da queratinização [5, 16]. Ao contrário das ictioses congénitas graves, a IV raramente leva o doente ao dermatologista por si só; muitos portadores atribuem a pele seca ao clima ou à constituição, e a doença é reconhecida a propósito de um eczema, de uma consulta pediátrica ou de um estudo familiar [6].

A delimitação clínica da IV face às outras ictioses foi construída antes da genética molecular. Em 1966, Wells e Kerr publicaram as características clínicas da ictiose autossómica dominante e da ictiose ligada ao sexo numa população inglesa, distinguindo duas entidades até então frequentemente confundidas [17]. Desse trabalho de campo em escolares britânicos deriva um dado ainda citado, a presença de fissuras dolorosas das mãos, dedos e calcanhares em 76% das crianças com IV; noutro artigo do mesmo ano, Wells observou que algumas doentes cuidam tanto da pele que se torna impossível ver que são afetadas [6]. O valor de 1 em 250, o mais citado para a incidência, resulta de um inquérito a 6.051 escolares ingleses saudáveis [5].

A base morfológica da doença foi associada, durante décadas, à redução de tamanho e número, ou à ausência, dos grânulos de querato-hialina do tipo F, que contêm a perfilagrina; estudos de ligação em famílias com IV situaram o locus no complexo de diferenciação epidérmica, em 1q21 [6]. Em 2006, Smith e colaboradores identificaram as variantes R501X e 2282del4 no gene da filagrina, em homozigotia ou heterozigotia composta, como causa da IV moderada ou grave em 15 famílias, demonstraram o carácter semidominante (heterozigotos com fenótipo muito ligeiro e penetrância incompleta) e estimaram uma frequência alélica combinada de cerca de 4% em populações de ascendência europeia [5]. No mesmo ano, Palmer e colaboradores mostraram que estas duas variantes, transportadas por cerca de 9% das pessoas de origem europeia, eram fatores de predisposição para a dermatite atópica e se associavam à asma que ocorre no contexto da DA [18].

Estas duas descobertas transformaram a IV num modelo de doença de barreira epidérmica. O mesmo genótipo explica uma ictiose mendeliana, quando ambos os alelos estão inativados, e um fator de risco comum para doenças atópicas, cuja expressão depende do ambiente e de outros genes [2, 6]. Em 2009, a primeira conferência de consenso sobre ictioses, em Sorèze, uniformizou a nomenclatura e classificação das ictioses hereditárias, mantendo uma nosologia de base clínica e uma divisão principal entre formas sindrómicas e não sindrómicas [8]. Nesta classificação, retomada pela diretriz alemã S1, a IV e a ictiose recessiva ligada ao X constituem as «ictioses comuns», separadas das ictioses congénitas autossómicas recessivas (ARCI), das ictioses queratinopáticas e de outras formas não sindrómicas raras [3].

Este artigo trata da IV e das variantes de perda de função de FLG como entidade mendeliana e como fator de risco. A ictiose recessiva ligada ao X e as ARCI são aqui abordadas na perspetiva do diagnóstico diferencial. A dermatite atópica é tratada como fenótipo associado; o seu tratamento é o da DA em geral, e as diretrizes correspondentes são referidas apenas no que se aplica aos portadores de variantes de FLG [2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene FLG e a perfilagrina

O gene FLG localiza-se em 1q21.3, no complexo de diferenciação epidérmica, e codifica a perfilagrina, a principal proteína dos grânulos de querato-hialina da epiderme [2, 6]. O gene tem três exões: o primeiro é não codificante, a tradução inicia-se no segundo, e o terceiro, com mais de 12 kb, é altamente repetitivo e codifica a maior parte da perfilagrina [16]. A perfilagrina é um polímero de cerca de 400 kDa formado por unidades de filagrina em tandem, cada uma com 324 aminoácidos; o número de unidades por alelo varia (10, 11 ou 12 na maioria das populações estudadas) e a sequenciação de leitura longa encontrou alelos com 7 a 20 repetições [2, 6, 12, 19]. Existe um gene parálogo, FLG2, expresso nas camadas externas da epiderme, cuja disfunção integra o conceito mais amplo de «filagrinopatias» [20].

2.2. Processamento da perfilagrina e função da filagrina

Na camada granulosa, a perfilagrina é sintetizada, fosforilada e armazenada nos grânulos de querato-hialina. Na transição para a camada córnea é desfosforilada e clivada por proteases em monómeros de filagrina, que agregam os filamentos intermédios de queratina em feixes compactos e contribuem para o achatamento dos corneócitos e para a formação do envelope cornificado [6]. Numa fase posterior, a filagrina é degradada até aos aminoácidos constituintes e aos seus derivados (ácido pirrolidona carboxílico, ácido trans-urocânico), que compõem grande parte do fator natural de hidratação (NMF, natural moisturizing factor) [16]. Esta proteólise acelera quando a humidade ambiente desce abaixo de 80%, o que ajuda a manter a hidratação da camada córnea em ambiente seco; a histidina dá origem ao ácido trans-urocânico, um cromóforo que absorve radiação ultravioleta B [6].

2.3. Consequências da deficiência de filagrina

As variantes de perda de função produzem uma perfilagrina truncada que não pode ser processada em subunidades funcionais [6]. A região C-terminal é necessária ao processamento correto; por isso, variantes situadas em qualquer ponto do gene, incluindo nas repetições imperfeitas C-terminais, reduzem de forma marcada a filagrina na epiderme, e não se observou correlação genótipo-fenótipo dependente da posição da variante [21]. A perda de filagrina provoca desorganização do citoesqueleto, alteração do carregamento e da secreção dos corpos lamelares e maturação deficiente das bicamadas lipídicas; a redução dos metabolitos da filagrina diminui o NMF, com hidratação reduzida de forma dependente da dose génica, pH de superfície elevado e aumento da perda transepidérmica de água (TEWL, transepidermal water loss) [6]. Na revisão de Thyssen e colaboradores, a TEWL e o pH só estavam significativamente aumentados nos portadores de duas variantes, e não nos heterozigotos, em comparação com não portadores, o que os autores atribuem possivelmente a falta de potência estatística [6]. A dificuldade dos corneócitos em manterem a hidratação à medida que sobem na camada córnea gera escama excessiva, e a barreira deficiente estimula mecanismos compensatórios, incluindo hiperplasia epidérmica, que se traduz em hiperqueratose [6].

A barreira deficiente aumenta a penetração de químicos e alergénios, o que explica o risco aumentado de sensibilização a aeroalergénios e a haptenos; em ratinhos sem filagrina, a penetração de alergénios é seguida de produção de anticorpos específicos e a dermatite surge com doses de hapteno mais baixas do que nos animais selvagens [6]. Os autores admitem que a penetração contínua de alergénios através da barreira deficiente seja o fator principal da conversão gradual para um imunofenótipo T auxiliar 2 [6]. A variação do número de cópias intragénica também tem efeito: num estudo irlandês com 876 crianças com DA e 928 controlos, excluídos os portadores de variantes nulas, cada unidade adicional de repetição reduziu o odds de doença por um fator de 0,88 (intervalo de confiança [IC] 95% 0,78–0,98), e o ácido urocânico na camada córnea correlacionou-se com o número total de cópias [19].

2.4. Hereditariedade: semidominância e penetrância

A IV transmite-se de forma semidominante, com penetrância de 83% a 96% nas séries revistas [6]. O efeito de dose é clínico e bioquímico: os portadores homozigotos não expressam filagrina e têm um fenótipo estável e crónico, enquanto os heterozigotos têm um fenótipo mais ligeiro, que pode ser mascarado por humidade elevada ou por produtos de cuidado da pele [6]. Estima-se que cerca de 30% dos doentes com IV que procuram um médico pela pele sejam heterozigotos e 70% homozigotos ou heterozigotos compostos [6]. O GeneReviews sobre as ARCI resume a mesma relação: indivíduos com fenótipo ligeiro típico são heterozigotos para uma variante de perda de função de FLG, enquanto os homozigotos ou heterozigotos compostos apresentam um fenótipo mais grave, que pode lembrar a ictiose lamelar; esta última observação apoia-se em parte em dados não publicados do autor [13]. Algumas revisões descrevem a IV como causada por variantes heterozigóticas, simplificação que não reflete a diferença de gravidade entre um e dois alelos inativados [5, 16].

2.5. Espectro alélico e nomenclatura

A literatura sobre FLG usa sobretudo uma nomenclatura histórica, abreviada (R501X, 2282del4, 3321delA), anterior à normalização pelas recomendações da Human Genome Variation Society (HGVS). A correspondência com o transcrito MANE Select NM_002016.2 (proteína NP_002007.1) foi confirmada no VariantValidator para as variantes mais citadas (Tabela 1) [4]. O resumo original de Palmer e colaboradores grafa «R510X», mas o texto refere-se à variante R501X descrita por Smith e colaboradores no mesmo ano [5, 18].

Tabela 1. Variantes de perda de função recorrentes de FLG: nomenclatura histórica e HGVS normalizada (NM_002016.2; GRCh38) [4, 6, 7, 21]

No ClinVar, c.1501C>T (VCV000016319) e c.2282_2285del (VCV000016320) estão classificadas como patogénicas/provavelmente patogénicas, com múltiplos submissores sem conflitos, para ictiose vulgar e perturbação relacionada com FLG; os registos associam também a variante R501X a eczema atópico [7]. Na variante 3321delA, a descrição proteica publicada por alguns autores, p.Ser1107SerfsTer15, difere da previsão normalizada no transcrito MANE, p.(Gly1109GlufsTer13); a designação c.3321delA corresponde a c.3321del na grafia atual, que omite a base eliminada [4, 22].

2.6. FLG como modificador de outras ictioses

A coexistência de variantes de FLG e de deficiência de sulfatase esteroide produz ictiose mais grave em doentes com IV e ictiose ligada ao X, efeito descrito como sinérgico [6]. Numa família chinesa, os portadores simultâneos de uma deleção dos éxones 1 a 10 de STS e da variante 3321delA de FLG tinham descamação mais intensa do que os familiares com a variante de FLG isolada; a observação abrangeu também mulheres heterozigóticas para a deleção de STS [22]. O mesmo trabalho refere um estudo que encontrou prevalência aumentada de variantes de FLG em 51 doentes com ictiose recessiva ligada ao X observados em consulta de dermatologia, comparados com uma coorte populacional [22].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Pele: xerose, escama, queratose pilar e hiperlinearidade

A IV manifesta-se tipicamente nos primeiros anos de vida, não ao nascimento; o quadro comparativo do livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar situa o início depois dos 3 meses, e as revisões indicam que a maioria dos doentes tem um quadro identificável por volta dos 5 anos [6, 9, 16]. A xerose, intermitente ou persistente, traduz-se por descamação fina, pulverulenta, por vezes grosseira e poligonal, nas faces extensoras dos membros, no couro cabeludo, na região central da face e no tronco; as faces extensoras dos membros inferiores são mais afetadas nos adultos do que nas crianças, e as regiões mais hidratadas — axilas, fossas antecubitais e poplíteas — raramente são atingidas [6]. O livro brasileiro resume o padrão como escamas brandas, proeminentes nas superfícies extensoras, mais intensas em climas frios e secos, com as áreas flexoras poupadas [9]. As escamas aderem pelo centro e têm bordos soltos, são menores nas crianças e, sobre as tíbias, podem ser mais escuras, espessas e dispostas em mosaico; as escamas finas podem ser acinzentadas, prateadas e brilhantes [6]. A região inferior do abdómen, os pés e as plantas podem também estar envolvidos [2, 16]. No couro cabeludo do adulto, a descamação pode simular caspa [6].

A queratose pilar (elevações queratósicas centradas nos orifícios foliculares) e a hiperlinearidade palmar e plantar (acentuação dos sulcos dermatoglíficos) são os dois sinais acessórios mais característicos [6, 9]. Num estudo com escolares, a queratose pilar estava presente em 100% dos homozigotos, 66% dos heterozigotos e 30% das crianças sem variantes de FLG; os valores preditivos positivo e negativo foram 53% e 90% para a queratose pilar e 71% e 90% para a hiperlinearidade palmar [6]. Como estes sinais também ocorrem em pele normal exposta a baixa humidade, a sua presença isolada não basta para o diagnóstico [6].

Fissuras dolorosas de mãos, dedos e calcanhares (chapping), fortemente influenciadas pela humidade ambiente, foram observadas em 76% das crianças britânicas com IV e associam-se a variantes de FLG em doentes com DA e em adultos da população geral [6]. Em casos graves, placas hiperqueratósicas palmoplantares com fissuras podem comprometer a integridade neurovascular dos dedos [16]. A hipohidrose e a intolerância ao calor, típicas da ictiose lamelar, foram descritas como manifestação negligenciada da IV moderada a grave, sem que esteja esclarecida a contribuição da DA concomitante [6]. Não há alterações de cabelo nem de unhas [16].

3.2. Variabilidade fenotípica e efeito do clima

A humidade ambiente modula a expressão clínica: a baixa humidade acelera a proteólise da filagrina residual e acentua sinais como a queratose pilar e a hiperlinearidade, ao passo que a humidade elevada reduz a prevalência aparente da IV, como se observou em doentes chineses de Singapura [6]. Cerca de 80% dos doentes referem melhoria no verão, e nos climas temperados a IV é mais evidente e mais grave no inverno [6]. Os homozigotos têm um fenótipo estável, com escamas grandes aderentes nos membros inferiores e no tronco; os heterozigotos podem ter apenas xerose ligeira, mascarável por emolientes [6, 16]. A gravidade varia mesmo dentro da mesma família, e o impacto na qualidade de vida, num estudo citado por Jaffar e colaboradores, foi intermédio entre o da ictiose lamelar (maior) e o da ictiose ligada ao X [16].

3.3. Doenças atópicas: dermatite atópica, asma, rinite e alergia alimentar

As variantes nulas de FLG são o fator de risco genético mais replicado para a DA [2]. Uma meta-análise de nove estudos encontrou, para o genótipo combinado R501X ou 2282del4, odds ratio (OR) de 4,09 (IC 95% 2,64–6,33) nos estudos caso-controlo e de 2,06 (1,76–2,42) nos estudos familiares [23]. A revisão sistemática de van den Oord e Sheikh, com 24 estudos, obteve OR de 4,78 (3,31–6,92) para eczema atópico nos estudos caso-controlo e 1,99 (1,72–2,31) nos estudos familiares, e OR de sensibilização alérgica de 1,57 (1,20–2,07) e 1,91 (1,44–2,54), respetivamente [10]. Uma meta-análise pediátrica publicada em 2026, com 60 estudos incluídos, confirmou a associação com DA em estudos de coorte (OR 2,43; IC 95% 1,89–3,11) e caso-controlo (OR 4,44; 2,42–8,12) [11]. A DA dos portadores de duas variantes caracteriza-se por início precoce, persistência, curso grave e sensibilização concomitante a aeroalergénios; num estudo irlandês, cerca de metade dos doentes com DA eram portadores [6]. Em sentido inverso, a maior parte das pessoas com DA não tem variante nula de FLG, e a maior parte dos portadores nunca desenvolve DA; por isso, a variante deve ser comunicada como fator de risco e não como diagnóstico de DA [2]. Uma revisão estima que 35% a 70% dos doentes com IV tenham doença atópica, mais de metade dos quais com DA [16].

A associação com asma depende sobretudo da coexistência de DA. Palmer e colaboradores descreveram-na para a asma que ocorre no contexto da DA [18]. Na meta-análise de 2009, o OR de asma em pessoas com eczema atópico foi 2,79 (1,77–4,41) nos estudos caso-controlo e 2,30 (1,66–3,18) nos estudos familiares, enquanto nenhum estudo em pessoas sem eczema encontrou associação significativa (OR global 1,30; 0,7–2,30) [10]. Em estudos pediátricos de coorte, a meta-análise de 2026 obteve OR de 1,90 (1,33–2,71) para asma [11]. Foi descrita interação entre variantes de FLG e tabagismo ativo no desenvolvimento de asma, com diminuição da função respiratória [6]. Para rinite alérgica, o OR foi 1,78 (1,16–2,73) em pessoas sem eczema e 2,84 (2,08–3,88) em pessoas com eczema [10]; a meta-análise de 2026 não encontrou associação significativa com alergias respiratórias [11].

A relação com alergia alimentar foi esclarecida mais tarde: em 2009 ainda não existiam estudos que a avaliassem [10]. Numa meta-análise de fatores de risco de alergia alimentar até aos 6 anos (190 estudos, 2,8 milhões de participantes), as variantes de FLG associaram-se a OR de 1,93, com diferença de risco absoluto de 4,2% (IC 95% 2,4%–6,4%) [24]. A meta-análise pediátrica de 2026 encontrou OR de 1,79 (1,11–2,88) em estudos de coorte, mas não nos estudos caso-controlo [11]. No estudo alemão GOFA, com 890 crianças com alergia alimentar confirmada por prova de provocação, as quatro variantes mais comuns (R501X, 2282del4, R2447X e S3247X) associaram-se a alergia a vários alimentos, independentemente do eczema, e a persistência da alergia ao ovo e ao leite de vaca [25]. Na coorte do ensaio LEAP, as variantes de FLG previstas como deletérias associaram-se à gravidade da DA ao longo do tempo e à alergia ao amendoim, independentemente da gravidade inicial da DA (OR 2,63; IC 95% 1,11–6,01) [26].

Tabela 2. Associações quantificadas entre variantes de perda de função de FLG e doenças atópicas

Estas estimativas medem associação em populações e não risco individual. Os estudos caso-controlo, que recrutam casos em consultas especializadas, produzem OR mais elevados do que os estudos familiares e de coorte, e os painéis genotipados variaram entre estudos; a diferença de risco absoluto de 4,2% para alergia alimentar ilustra que um OR próximo de 2 corresponde a um acréscimo absoluto modesto [10, 11, 24].

3.4. Outras associações cutâneas e sistémicas

Na DA de portadores de variantes de FLG foram descritas associações com infeção por Staphylococcus aureus, erupção variceliforme de Kaposi (eczema herpético), evolução grave de alopecia areata em pessoas atópicas, eczema das mãos de início precoce e persistente e alergia de contacto a produtos tópicos [6]. As variantes associam-se a dermatite de contacto irritativa aguda e crónica e à sensibilização ao níquel, mas não, de forma geral, a dermatite de contacto alérgica a outros haptenos; o eczema das mãos dos portadores tende a localizar-se no dorso, com hiperlinearidade palmar e fissuras [6]. Duas coortes sugeriram risco aumentado de diabetes tipo 2, hipótese que os autores relacionam com o uso frequente de corticosteroides tópicos [6]. Não se encontrou associação com psoríase vulgar (pelo menos em caucasianos), acne vulgar, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, queratocone ou sarcoidose [6].

Em cinco coortes da população geral da Dinamarca e da Alemanha, os portadores de variantes de FLG tinham concentrações séricas de vitamina D em média 10,10% mais elevadas do que os não portadores (IC 95% 6,70–13,60), efeito atribuído à menor quantidade de ácido urocânico, cromóforo que absorve radiação ultravioleta B [6]. Uma revisão posterior enumera o défice de vitamina D entre as possíveis complicações da IV, mas o estudo que cita refere-se a crianças com ictiose em geral; os dados específicos de portadores de FLG apontam no sentido oposto [6, 16]. Situação semelhante ocorre com a audição: a acumulação de escamas no canal auditivo externo é referida como causa de hipoacusia, com base num inquérito em ictioses de vários tipos, mas a revisão de Thyssen e colaboradores lista a diminuição da audição na infância entre as condições que não se associaram a variantes de FLG [6, 16]. Uma revisão de 2023 refere ainda casos de tinha disseminada em doentes com eczema e IV, enquanto a revisão de 2013 afirma que a IV não é conhecida por predispor a infeções fúngicas; trata-se de relatos isolados e de uma observação clínica, e não de estimativas de risco [6, 16].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento da IV assenta numa tríade observável em consulta: xerose com descamação fina das faces extensoras e flexuras poupadas, queratose pilar e hiperlinearidade palmoplantar, num doente cuja pele não estava alterada ao nascimento e que tem frequentemente familiares com quadro semelhante [6, 9]. A diretriz alemã propõe uma anamnese padronizada (início, gravidez e parto, membrana de colódio, eritrodermia, bolhas, história familiar e consanguinidade, evolução sazonal, tipo e cor das escamas, envolvimento das fossas antecubitais e poplíteas, hiperlinearidade ou queratodermia palmoplantar, capacidade de sudação, anexos e sintomas extracutâneos) e quatro perguntas diferenciais: se a ictiose existe desde o nascimento, se há eritrodermia marcada, se houve bolhas e se há sintomas associados [3]. Uma resposta negativa às quatro perguntas orienta para as ictioses comuns; a presença desde o nascimento, a eritrodermia, as bolhas ou os sinais extracutâneos orientam para formas congénitas raras, queratinopáticas ou sindrómicas [3].

Thyssen e colaboradores defendem que a deteção da IV, com o objetivo de prevenir complicações da deficiência de filagrina, incluindo as doenças atópicas, deve fazer parte da avaliação pediátrica de rotina e da avaliação de doentes mais velhos com dermatite, com história familiar e inspeção da pele, incluindo palmas e plantas [6]. Os sinais atópicos clássicos (prega infraorbitária de Dennie-Morgan, sinal de Hertoghe, escurecimento periorbitário, dermografismo branco) não se associaram a variantes de FLG e não ajudam a identificar os portadores [6].

Sinais que afastam o diagnóstico de IV isolada e exigem outra investigação:

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico clínico e classificação

Não existem critérios diagnósticos formais validados para a IV; o diagnóstico é clínico, baseado no padrão de descamação fina, hiperlinearidade palmoplantar e queratose pilar, e na história familiar [2, 6]. Pode ser estabelecido provisoriamente pela clínica e pela família e confirmado, quando apropriado, por estudo genético ou histológico [6]. A diretriz alemã apresenta um fluxograma próprio para as ictioses comuns: os doentes com IV ou com ictiose recessiva ligada ao X apresentam-se na primeira infância ou já em adultos, porque as lesões surgem habitualmente depois do nascimento, no primeiro ano de vida; entre os diferenciais da ictiose «de início tardio» incluem-se a ictiose adquirida, a doença de Refsum e formas ligeiras de ARCI, e a legenda do fluxograma refere a sulfatase esteroide (STS), a hibridação in situ por fluorescência (FISH) e o FLG entre os elementos da investigação; na secção laboratorial, a mesma diretriz indica o doseamento da atividade de sulfatase esteroide em sangue com EDTA quando se suspeita de ictiose ligada ao X [3].

O consenso de Sorèze definiu uma classificação clinicamente orientada, com a divisão maior entre formas não sindrómicas e sindrómicas, redefiniu o grupo causado por variantes de queratinas como «ictiose queratinopática» e propôs «ictiose congénita autossómica recessiva» como designação comum para a ictiose arlequim, a ictiose lamelar e o grupo da eritrodermia ictiosiforme congénita [8]. A Tabela 3 resume a classificação das formas não sindrómicas tal como reproduzida, com modificações, na diretriz alemã [3].

O texto integral do consenso agrupa a IV e a ictiose recessiva ligada ao X como «ictioses comuns», com prevalências estimadas de 1:250 a 1:1.000 e de 1:2.000 a 1:6.000, respetivamente, e classifica a IV como autossómica semidominante [8]. A idade de início não foi adotada como critério principal de classificação, porque a apresentação inicial é muito variável e as alterações precoces podem passar despercebidas, embora o início tardio seja característico das ictioses comuns [8]. Na tabela-resumo do consenso, a IV começa depois dos 2 a 6 meses de vida, apresenta-se inicialmente com xerose, descamação, prurido e eczema, tem curso estável e frequentemente melhor no verão, e caracteriza-se por escama fina ou leve, branco-acinzentada, generalizada mas que poupa muitas vezes as fossas antecubitais e poplíteas, sem eritema nem alterações do couro cabeludo, com acentuação das pregas palmoplantares, hipoidrose possível e forte associação a manifestações atópicas [8]. O consenso propõe uma abordagem diagnóstica assente na avaliação dermatológica e numa história familiar e médica cuidadosa, apoiada por exames morfológicos dirigidos e outras análises especiais; quando disponível, a análise molecular confirma o diagnóstico e permite testar familiares e o diagnóstico pré-natal [8].

Tabela 3. Ictioses não sindrómicas segundo a classificação de Sorèze, na versão da diretriz alemã S1 [3, 8]

O PNDS francês das ictioses hereditárias (HAS, 2021) resume a IV como autossómica dominante (a classificação de Sorèze descreve-a como semidominante, secção 2.4), com escamas finas e brancas, hiperlinearidade palmar, atopia frequente e intervalo livre depois do nascimento, sem eritrodermia [29]. Considera o diagnóstico de ictiose hereditária clínico e lembra que, ao contrário das outras formas, a IV e a ictiose ligada ao X não precisam de estudo molecular para o diagnóstico; o teste genético não é indispensável à gestão e reserva-se para o aconselhamento ou o projeto parental [29]. O principal diagnóstico diferencial é a xerose, por exemplo da dermatite atópica ou do idoso, seguida das ictioses adquiridas do adulto, de causa metabólica ou medicamentosa, como os hipolipemiantes [29].

5.2. Histologia, ultrastrutura e imuno-histologia

À microscopia ótica, a camada córnea é moderadamente ortoqueratósica, por vezes em padrão de cesto, compacta ou laminada, mais espessa do que o normal mas fina em comparação com outras dermatoses hiperqueratósicas como a psoríase ou a ictiose lamelar; a taxa de proliferação epidérmica é mais baixa, e a camada granulosa está ausente ou muito reduzida [6]. Não há infiltrado inflamatório [16]. À microscopia eletrónica, os grânulos de querato-hialina estão ausentes ou têm aspeto «esfarelado», e podem ver-se retrações perinucleares da queratina nas células granulosas; a microscopia eletrónica pode distinguir heterozigotos de homozigotos [6]. A diretriz alemã inclui a histologia entre os métodos que mostram características morfológicas da IV, a imuno-histologia com mapeamento antigénico da filagrina e a microscopia eletrónica, considerada muito específica para a IV [3]. No consenso de Sorèze, com experiência adequada, cerca de 30% a 40% dos doentes com suspeita de ictiose podem ser classificados por critérios ultrastruturais convencionais; na IV observa-se rarefação acentuada dos grânulos de querato-hialina, cuja extensão se correlaciona com a presença de uma ou duas variantes de perda de função de FLG, e a imuno-histoquímica pode confirmar a deficiência de filagrina [8]. O mesmo documento adverte que uma camada granulosa reduzida ou ausente, sugestiva de IV, também se observa na ictiose adquirida, na síndrome de Netherton, na doença de Refsum, nas tricotiodistrofias e na síndrome de Conradi-Hünermann-Happle [8]. Os métodos de quantificação de produtos de degradação da filagrina em fitas adesivas da camada córnea (por exemplo, ácido urocânico) são técnicas de investigação, sem limiares clínicos definidos [2, 19].

O PNDS acrescenta duas notas de interpretação [29]. A camada granulosa reduzida ou ausente sugere IV, mas também ocorre na síndrome de Netherton e na doença de Refsum, pelo que não é específica. No hemograma e na IgE total, a eosinofilia e a IgE elevada encontram-se na IV, tal como na síndrome de Netherton, na doença de pele descamativa inflamatória e na síndrome de ictiose-prematuridade; estes exames só têm valor orientador quando a clínica é compatível e não se pedem antes da referenciação na falta de orientação diagnóstica [29].

5.3. Estudo molecular de FLG: indicações, métodos e limites

A confirmação molecular identifica uma ou duas variantes de perda de função em FLG. A diretriz alemã considera o estudo molecular de grande importância nas formas raras e graves de ictiose; na IV, o diagnóstico clínico é frequentemente suficiente, e o teste tem interesse quando o fenótipo é atípico, quando há dúvida com outra ictiose ou quando a investigação de um doente com outra genodermatose identifica FLG como modificador [3, 6, 22].

A estrutura do gene limita a sensibilidade. O éxon 3 é formado por repetições longas quase idênticas, e os métodos de genotipagem e de sequenciação de leitura curta frequentemente não captam toda a gama de variantes nessas regiões homólogas [2, 12]. Muitos testes clínicos rastreiam apenas um pequeno número de variantes recorrentes de uma população — R501X e 2282del4 nos europeus, raras nas populações asiáticas —, pelo que um resultado negativo num painel de variantes recorrentes não exclui um alelo nulo [2, 21]. Por essa razão, as estimativas de prevalência em populações asiáticas, africanas e do sul da Europa obtidas com variantes europeias podem subestimar a frequência real [6]. A deteção abrangente de variantes pontuais, inserções/deleções e variação do número de cópias intragénica exige amplificação de longo alcance específica de FLG seguida de sequenciação de leitura longa; um método deste tipo, publicado em 2025, determinou o número de repetições em cada alelo, entre 7 e 20 [2, 12].

Na prática, o pedido deve especificar o método. Um painel multigénico de ictioses permite avaliar em simultâneo genes de formas não sindrómicas e sindrómicas, mas os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios, e um painel amplo aumenta a probabilidade de variantes de significado incerto [13]. Numa família chinesa, um painel de 25 genes com captura dos exões e de 10 pares de bases intrónicos adjacentes, sequenciação com profundidade média de 272 vezes e cobertura de 98,84% identificou a variante de FLG e, com um algoritmo de deteção de deleções exónicas confirmado por PCR quantitativa, a deleção de STS [22]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_002016.2), a nomenclatura HGVS c. e p., a nomenclatura histórica quando a literatura a usa, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) e as limitações técnicas da cobertura do éxon 3 [2, 4, 7]. Um resultado heterozigótico explica um fenótipo ligeiro, mas também pode ser um achado populacional comum num doente cujo quadro tem outra causa; a interpretação depende do fenótipo [6, 13]. O FLG não consta das tabelas de acionabilidade da ClinGen para adultos nem para crianças [2].

Tabela 4. Métodos diagnósticos na ictiose vulgar: contributo e limites

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da IV abrange as outras ictioses hereditárias, as ictioses adquiridas e as dermatoses com pele seca. As ictioses adquiridas podem ter origem em infeções, neoplasias, medicamentos e doenças endócrinas, metabólicas e autoimunes [9]; surgem em regra na idade adulta e associam-se, entre outras, ao linfoma de Hodgkin, à sarcoidose, a doenças da tiroide e à infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) [16]. Entre as dermatoses não ictiosiformes, devem considerar-se a própria DA, as dermatites de contacto alérgica e irritativa, o eczema asteatósico e a xerose simples, além de erupções medicamentosas [16].

6.1. Ictiose recessiva ligada ao X

A ictiose recessiva ligada ao X (deficiência de sulfatase esteroide) é a segunda ictiose comum e o diferencial mais importante, porque também pode surgir depois do nascimento e coexistir com a IV [3, 22]. Afeta 1 em 1.300 a 1 em 1.500 homens segundo o Oxford Desk Reference, enquanto a diretriz alemã indica uma prevalência de 1 em 4.000, o quadro brasileiro 1:6.000 e um relato de 2018 1:2.000 a 1:6.000 homens; esta variação reflete populações e métodos diferentes [3, 9, 22, 27]. Na infância, apresenta escamas brancas aderentes que escurecem com o tempo, atingindo também as flexuras, opacidades da córnea assintomáticas e, por vezes, criptorquidia; a concentração plasmática elevada de sulfato de colesterol identifica os homens afetados [13]. Mais de 90% dos casos resultam de deleções genómicas recorrentes que incluem STS em Xp22.31; deleções maiores podem associar défice intelectual, perturbação do espetro do autismo, anosmia (síndrome de Kallmann) e outros sinais [13]. O Oxford Desk Reference refere deleção que engloba STS em 85% a 90% dos casos, deleções extensas a genes adjacentes em cerca de 5% e variantes pontuais ou intragénicas em cerca de 10% [27]. Na tabela comparativa do consenso de Sorèze, a ictiose ligada ao X distingue-se da IV por escamas grandes e romboidais, castanho-escuras ou cinzento-claras (ou descamação fina), generalizadas mas poupando as pregas e mais marcadas no pescoço, sem acentuação das pregas palmoplantares; pode haver descamação exagerada ou eritrodermia no período neonatal, ou pele ligeiramente colodiforme ao nascer; a incidência de criptorquidia parece aumentada (estimativas de 5% a 20%), há opacidades corneanas subclínicas em cerca de 50% e dilatação cervical insuficiente nas portadoras; a ultrastrutura mostra retenção de corneodesmossomas, e o diagnóstico apoia-se na atividade de sulfatase esteroide em leucócitos ou fibroblastos, na FISH para deleção de STS e no sulfato de colesterol sanguíneo elevado [8].

A ictiose ligada ao X tem uma porta de entrada pré-natal que a IV não tem. O estriol não conjugado (uE3) no soro materno, incluído no rastreio bioquímico de aneuploidias, pode ser muito baixo quando o feto masculino tem deficiência de sulfatase; num programa californiano com mais de 100.000 gestações, 0,27% tinham uE3 ≤ 0,2 ng/mL (0,15 múltiplos da mediana), e, nas gestações viáveis, a causa mais comum era a ictiose ligada ao X [27]. A conduta proposta inclui ecografia, exclusão de medicação com dexametasona, heredograma de três gerações e estudo materno por cariótipo, FISH de STS e ADN; as gestações afetadas têm risco de não desencadeamento do trabalho de parto, gestação prolongada, pequeno aumento do risco de morte fetal e falha de progressão do trabalho de parto [27].

6.2. Ictioses congénitas autossómicas recessivas e queratinopáticas

As ARCI manifestam-se ao nascimento, frequentemente como bebé colódio ou eritrodermia ictiosiforme congénita, e incluem a ictiose arlequim, causada por variantes bialélicas de ABCA12 [3, 9]. No quadro brasileiro, a ictiose lamelar (autossómica recessiva, 1:200.000 a 1:300.000 nascimentos) evolui de eritema difuso para escamas espessas, por vezes escuras, em mosaico, com predomínio em áreas flexoras, e associa ectrópio, eclábio, orelhas rudimentares, cabelo escasso e quebradiço, hipoidrose e queratodermia palmoplantar [9]. A ictiose epidermolítica (hiperqueratose epidermolítica, autossómica dominante, 1:300.000) apresenta bolhas superficiais na primeira semana e escamas verruciformes nas pregas, com risco de infeção por S. aureus [9]. A distinção é importante porque os homozigotos para variantes de FLG podem ter um fenótipo que lembra a ictiose lamelar [13].

6.3. Ictioses sindrómicas e erros inatos do metabolismo

A classificação das eritrodermias e ictioses hereditárias é clínica e distingue formas sindrómicas e não sindrómicas, embora a distinção possa ser difícil ao nascimento e na primeira infância [28]. Cerca de 40 erros inatos do metabolismo dos lípidos complexos, do colesterol e dos ácidos gordos complexos manifestam-se com ictiose, a maioria como síndromes neurocutâneas, condrodisplasia ponteada ou anomalias congénitas múltiplas; entre as síndromes neurocutâneas com paraparesia espástica, a síndrome de Sjögren-Larsson apresenta ao nascimento uma ictiose pruriginosa grave [28]. A diretriz alemã enumera as ictioses sindrómicas: formas sindrómicas da ictiose ligada ao X, IFAP (MBTPS2), síndrome de Conradi-Hünermann-Happle (EBP), síndrome de Netherton (SPINK5), tricotiodistrofia, Sjögren-Larsson (ALDH3A2), doença de Refsum (PHYH/PEX7), MEDNIK (AP1S1), formas fatais (doença de Gaucher tipo 2, deficiência múltipla de sulfatases, CEDNIK, ARC) e outras (síndrome KID, doença de armazenamento de lípidos neutros, síndrome de ictiose da prematuridade) [3].

Tabela 5. Diferencial entre as ictioses hereditárias mais frequentes

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e qualidade da evidência

Não existe tratamento curativo nem dirigido ao gene; a gestão é sintomática, dirigida à barreira cutânea e mantida ao longo da vida [2, 16]. Os objetivos gerais, comuns às ictioses, são remover a hiperqueratose e as escamas, tornar a pele mais lisa, favorecer a cicatrização das fissuras e prevenir o seu aparecimento, hidratando a camada córnea e reduzindo a formação de hiperqueratose [3]. A evidência é escassa: a diretriz alemã reconhece que há poucos estudos metodologicamente robustos e que o nível de evidência corresponde sobretudo a opinião de especialistas de centros de referência [3]. O GeneGuidance não identificou uma diretriz de gestão específica da IV; o tratamento assenta em revisões narrativas e prática clínica [2]. As diretrizes internacionais de cuidados das ictioses congénitas foram atualizadas em 2025 (conferência de peritos de junho de 2023), cobrindo terapêuticas tópicas e sistémicas, incluindo retinoides orais, biológicos e inibidores das cinases Janus (JAK), aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação, bem como a gestão das complicações; esta atualização sucede às primeiras diretrizes europeias, publicadas em 2019 [30–33]. As de 2019 foram elaboradas por um grupo multidisciplinar de 16 países europeus ligado à ERN-Skin, com representantes de associações de doentes, segundo o instrumento AGREE II e com graduação da Scottish Intercollegiate Guidelines Network; a maior parte das recomendações tem nível de evidência 3 ou 4 (opinião de peritos), e os autores previam revisão a cada 5 anos [32]. Aplicam-se às ictioses congénitas em geral, cuja classificação inclui as ictioses comuns, mas não formulam recomendações específicas para a IV, e a revisão sistemática de ensaios que citam para caracterizar a evidência excluía expressamente a IV [32].

Na maioria dos doentes com IV, a aplicação de emolientes com elevado teor lipídico e sem sensibilizantes cutâneos é suficiente; nos quadros mais marcados, recomenda-se a aplicação diária repetida de preparações com ácido láctico ou glicólico (5%–15%), propilenoglicol (10%–25%) e/ou ureia (2%–10%) [6]. Nas formas graves de ictiose, a diretriz alemã acrescenta a balneoterapia e a queratólise mecânica, que têm utilidade sobretudo quando a hiperqueratose é espessa [3].

7.2. Banho e queratólise mecânica

O banho regular, uma ou várias vezes por dia, limpa a pele, remove resíduos de pomadas, solta as escamas e hidrata; a preocupação de que o banho frequente «esgote» a barreira lipídica não se aplica ao tratamento das ictioses, desde que se reponham lípidos imediatamente após o contacto com a água [3]. Antes do banho pode usar-se uma sauna de vapor ou duche de vapor de 5 a 15 minutos, tendo em conta a tendência para hipertermia nas ictioses com sudação reduzida [3]. Entre os aditivos, o cloreto de sódio a 1%–8% promove hidratação e queratólise (nas crianças, não mais de 3%–4%); o hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato) tem efeito queratolítico, em cerca de 6 g por litro de água no adulto, recomendado em geral a partir de 1 ano de idade e em concentração reduzida a metade nas crianças pequenas; os amidos de trigo, arroz e milho são alternativas [3]. Após 10 a 20 minutos de banho, as escamas amolecidas podem ser removidas com pedra-pomes, luvas ou panos de esfoliação, com frequência entre uma vez por dia e uma vez por semana conforme o quadro [3].

7.3. Agentes tópicos

Tabela 6. Agentes tópicos usados na ictiose vulgar: concentrações, evidência e precauções

A escolha da base acompanha a idade e a tolerância. Nos lactentes, dada a maior absorção e irritabilidade, a diretriz alemã recomenda preparações sem princípios ativos, aplicadas cerca de seis a oito vezes por dia [3]. Os produtos comerciais usados na DA servem também na ictiose, embora os doentes com ictiose prefiram em geral bases mais oleosas; qualquer tratamento tópico pode ser potenciado por oclusão em áreas resistentes [3]. Como ilustração da combinação de humectante e reparação lipídica, foi descrito um rapaz de 10 anos com IV crónica tratado com loção de lactato de amónio a 12% e um creme de reparação de barreira com ceramidas, colesterol e ácidos gordos livres, ambos duas vezes por dia, com desaparecimento da descamação ao fim de um mês e manutenção com o uso continuado [16]. Num estudo de 30 dias, uma emulsão com ureia a 10%, ceramidas e componentes do NMF, aplicada duas vezes por dia, melhorou a secura e o prurido em doentes com IV [16]. Estes dados provêm de séries pequenas e relatos e não comparam produtos entre si.

As diretrizes europeias de 2019 coincidem no essencial com a alemã, mas formulam de outro modo os limites etários [32]. Recomendam emolientes em todas as ictioses (nível de evidência 1, grau B), sempre que necessário, pelo menos duas vezes por dia e idealmente após o banho (nível 3, grau D); desaconselham emolientes com ureia em pele inflamada, flexuras ou erosões e aplicações extensas de pomadas oclusivas puras, sobretudo em climas quentes, por agravarem a intolerância ao calor e favorecerem maceração e infeção [32]. Os queratolíticos (ureia ≥10%, alfa-hidroxiácidos 5%–12%, propilenoglicol >20%, ácido salicílico >2%) destinam-se à escama espessa, uma ou duas vezes por dia com redução conforme a resposta, evitando a face, as flexuras e as fissuras; não há evidência de superioridade entre agentes, e a ureia, o mais usado, pode subir até 20% e, em áreas localizadas de hiperqueratose, até 40% [32]. Na criança, todos os queratolíticos devem ser evitados nos recém-nascidos e lactentes pequenos, sem limite etário bem definido; o ácido salicílico está estritamente contraindicado antes dos 2 anos e limita-se depois a uma aplicação diária em áreas restritas; a ureia ≥10% não é recomendada antes de 1 ano, exceto uma vez por dia em áreas limitadas como palmas e plantas [32]. Os retinoides tópicos estão contraindicados na gravidez, e o calcipotriol, eficaz em adultos, tem limite de 100 g por semana [32]. Para a higiene, propõem sabões suaves ou bases sem sabão, banhos diários mornos de 30 minutos ou mais seguidos de remoção suave das escamas, aditivos como bicarbonato de sódio (3–6 g/L) ou soro fisiológico, e não recomendam antissépticos de rotina [32]. A divergência prática com a diretriz alemã é sobretudo etária: esta desaconselha a ureia no primeiro ano de vida e o ácido salicílico em tratamento de corpo inteiro em qualquer idade, ao passo que as europeias admitem ureia ≥10% em áreas limitadas antes de 1 ano e fixam nos 2 anos o limite do ácido salicílico [3, 32].

O PNDS francês de 2021 recomenda prescrever um emoliente reembolsado em primeira intenção, enquanto se espera pela consulta especializada [29]. Em França são reembolsados os cremes do grupo genérico do Dexeryl® (glicerol 15%, vaselina 8% e parafina líquida 2%; a formulação do ensaio pediátrico descreve-se como glicerol 15% e parafina 10%, soma das duas frações parafínicas) e as preparações magistrais dentro dos limites da circular CIR-58/2008; os outros dermocosméticos não são reembolsados e, no corpo inteiro, ultrapassam 1 kg por mês [29]. O mesmo protocolo desaconselha a ureia, mesmo abaixo de 10%, na pele inflamada, nas pregas e nas erosões, não recomenda a ureia ≥10% antes de 1 ano (salvo aplicação diária nas palmas e plantas), evita qualquer queratolítico antes dos 2 anos e contraindica estritamente o ácido salicílico nessa idade [29].

7.4. Terapêutica sistémica

A acitretina é, na Alemanha, o único fármaco aprovado para o tratamento sistémico das ictioses, e a diretriz alemã considera os retinoides sistémicos mais adequados às formas não inflamatórias, como a ictiose lamelar e a ictiose ligada ao X, e, com reservas, a formas queratinopáticas e à síndrome de Netherton; a IV não é incluída entre as indicações enumeradas [3]. Os retinoides sistémicos são teratogénicos: exigem contraceção eficaz e testes de gravidez, nos EUA a isotretinoína exige inscrição no programa iPLEDGE, e após a acitretina recomenda-se evitar a gravidez durante 3 anos [13]. Um relato descreveu melhoria de pustulose palmoplantar e de IV numa mulher de 60 anos tratada com risanquizumab, um anticorpo anti-interleucina 23, depois de o guselcumab ter melhorado apenas a pustulose; trata-se de um caso isolado, e o risanquizumab não tem indicação na IV [16]. As diretrizes europeias de 2019 admitem a terapêutica sistémica, essencialmente retinoides orais, quando os tópicos são insuficientes (nível 2, grau D), com a acitretina como fármaco de escolha (a maioria dos doentes não necessita de mais de 0,5 mg/kg/dia; dose máxima aprovada de 75 mg/dia), e não recomendam a ciclosporina; descrevem a utilidade da acitretina nas formas com escama espessa (ictiose lamelar e arlequim) e em formas mais ligeiras como a ictiose ligada ao X grave, sem mencionar a IV [32]. A restauração da barreira, as imunoterapias dirigidas a citocinas e o aumento dos fatores naturais de hidratação são abordagens em investigação [2, 16, 20, 21].

7.5. Dermatite atópica e doenças alérgicas associadas

A DA de um portador de variante de FLG trata-se como qualquer DA, porque o genótipo não altera atualmente a escolha terapêutica [2]. A diretriz de 2023 da American Academy of Dermatology (AAD) para terapêuticas tópicas em adultos faz recomendações fortes a favor de hidratantes, corticosteroides tópicos, inibidores tópicos da calcineurina e inibidores tópicos da fosfodiesterase 4 e das JAK, e recomendações condicionais a favor do banho e dos pensos húmidos e contra antimicrobianos, antissépticos e anti-histamínicos tópicos [36]. A diretriz de 2024 da AAD para fototerapia e terapêutica sistémica recomenda de forma forte dupilumab, tralocinumab, abrocitinib, baricitinib e upadacitinib, de forma condicional fototerapia, azatioprina, ciclosporina, metotrexato e micofenolato, e desaconselha os corticosteroides sistémicos [37]. A atualização viva da diretriz europeia EuroGuiDerm (2025) abrange os imunossupressores convencionais, os biológicos (dupilumab, lebriquizumab, nemolizumab, tralocinumab) e os inibidores das JAK; refere que, em estudos de longo prazo com azatioprina ou metotrexato, os doentes com mutação de FLG pareceram ter resposta mais lenta mas mais prolongada, sem estratificar as recomendações pelo genótipo [38]. As doses destes fármacos seguem os respetivos rótulos e diretrizes da DA e não são específicas da IV.

7.6. Prevenção e aconselhamento de estilo de vida

Thyssen e colaboradores recomendam informar os portadores sobre o risco acrescido de dermatite com exposição repetida ou contínua ao níquel e a irritantes, ponderar orientação profissional que evite trabalho húmido e exposição excessiva a metais e irritantes de contacto, desaconselhar gatos no domicílio na época neonatal e o tabagismo, e evitar exposições que diminuam a função de barreira [6]. A posse de gato, e não de cão, aumentou o risco de DA em recém-nascidos e crianças com variantes de FLG, e o tabagismo interagiu com estas variantes no risco de asma [6]. Os mesmos autores notam que os portadores podem adotar comportamentos de evicção (por exemplo, evitar trabalho húmido), o que introduz viés nos estudos epidemiológicos [6].

A aplicação precoce de emolientes para prevenir a DA, hipótese apoiada em estudos iniciais citados em 2013, não se confirmou nos ensaios aleatorizados posteriores [6]. No ensaio britânico BEEP, com 1.394 recém-nascidos de alto risco, o emoliente diário no primeiro ano não reduziu o eczema aos 2 anos (23% contra 25%; risco relativo ajustado 0,95; IC 95% 0,78–1,16), aumentou as infeções cutâneas (razão de taxas de incidência 1,55; 1,15–2,09) e associou-se a um possível aumento da alergia alimentar (7,5% contra 5,1%; risco relativo ajustado 1,47; 0,93–2,33) [39]. A revisão Cochrane de 2022, com meta-análise de dados individuais, concluiu que as intervenções de cuidados da pele no primeiro ano provavelmente não alteram o risco de eczema (RR 1,03; 0,81–1,31; certeza moderada), podem aumentar o risco de alergia alimentar mediada por IgE e provavelmente aumentam o risco de infeção cutânea (RR 1,33; 1,01–1,75) [40]. Estes resultados aplicam-se à prevenção primária em lactentes saudáveis de alto risco e não ao tratamento da xerose de uma criança com IV estabelecida.

7.7. Estado regulamentar

Tabela 7. Estado regulamentar dos produtos com indicação ou uso documentado na ictiose vulgar

Fontes da Tabela 7: Drugs@FDA e rótulos do lactato de amónio [14, 41]; rótulo de acitretina [42]; base de medicamentos da EMA [43]; ensaios e diretriz [3, 34, 35].

7.8. Ensaios clínicos e novidades

Tabela 8. Ensaios aleatorizados com resultados em ictiose vulgar ou em ictioses que incluíam IV

Estes ensaios têm limites que impedem hierarquizar produtos. Os dois ensaios pediátricos publicados incluíram vários tipos de ictiose, e o efeito de veículo foi elevado: no estudo da ureia, a base sem ureia obteve 72% de resposta às 8 semanas, próxima dos 78% da ureia, e no estudo do glicerol o veículo obteve 43,5% [34, 35]. O único ensaio de fase 2 registado especificamente em IV, com resultados publicados no ClinicalTrials.gov, foi negativo, com taxa de sucesso numericamente maior no veículo [44]. Os desfechos são escalas de gravidade e não resultados a longo prazo, e as comparações entre ensaios com populações e escalas diferentes não são válidas.

Nos últimos 12 meses, as novidades identificadas foram epidemiológicas e regulamentares, não terapêuticas: duas meta-análises de 2026 consolidaram as associações de FLG com DA, asma e alergia alimentar [11, 24]; estudos de 2026 descreveram a frequência de R501X numa população menonita fundadora do sul do Brasil, a baixa frequência de variantes de FLG em crianças indonésias com DA e variantes de FLG em famílias consanguíneas paquistanesas com IV [46–48]; e foi aprovado nos EUA, em fevereiro de 2026, mais um creme genérico de lactato de amónio a 12% [41]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 6 de outubro de 2026 não identificou ensaios de intervenção em recrutamento dirigidos especificamente à IV [44, 45].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O aconselhamento parte da semidominância. Um progenitor heterozigoto transmite a variante, em cada gravidez, com probabilidade de 50%; o filho heterozigoto terá, na maioria dos casos, fenótipo ligeiro ou subclínico, dada a penetrância incompleta. Quando ambos os progenitores são portadores, cada filho tem 25% de probabilidade de herdar dois alelos nulos, genótipo associado a IV moderada a grave [5, 6]. Numa família com IV, a avaliação dos familiares é sobretudo clínica, e a deteção de portadores interessa pelo risco atópico e pelas medidas de prevenção ambiental, não por existir tratamento dirigido [2, 6]. O GeneGuidance sublinha que a presença de uma variante de FLG é um fator de risco probabilístico para DA e não deve ser comunicada como diagnóstico de DA; o gene não tem asserção de acionabilidade na ClinGen [2].

A diretriz alemã recomenda aconselhamento genético após o diagnóstico de qualquer ictiose e reserva a discussão de diagnóstico pré-natal (biópsia das vilosidades coriónicas às 10–12 semanas, amniocentese a partir das 14 semanas) e de diagnóstico genético pré-implantação para as formas graves em que as variantes foram identificadas [3]. A IV, que a diretriz agrupa entre as ictioses comuns, não está abrangida por essa indicação. As diretrizes internacionais de 2025 para as ictioses congénitas incluem a comunicação do diagnóstico, o aconselhamento genético, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação no seu âmbito [30]. As diretrizes europeias de 2019 recomendam comunicar o diagnóstico à família logo que conhecido e oferecer aconselhamento genético por um geneticista clínico, que calcula o risco para os familiares e futuros filhos e responde às questões sobre testes pré-natais, preditivos ou diagnóstico pré-implantação quando pertinentes e disponíveis (nível 4, grau D); recomendam ainda avaliar a qualidade de vida com questionários específicos de ictiose ou com o DLQI/CDLQI, oferecer apoio psicológico ao longo da vida e informar sobre as associações de doentes [32].

Três situações exigem atenção particular. A primeira é a coexistência com ictiose ligada ao X: o risco de recorrência da deficiência de STS segue a hereditariedade ligada ao X, independentemente do FLG, e na família chinesa descrita as mulheres heterozigóticas para a deleção de STS que também tinham a variante de FLG apresentavam IV mais grave [22, 27]. A segunda é a gravidez: o rótulo do lactato de amónio a 12% indica uso na gravidez apenas se claramente necessário, por falta de estudos controlados em grávidas; os retinoides tópicos não devem ser usados em mulheres grávidas nem em idade fértil sem contraceção fiável [3, 14]. A terceira é o aconselhamento profissional e doméstico dos portadores, com informação sobre irritantes, níquel, trabalho húmido, gatos na época neonatal e tabagismo [6].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência da doença

A incidência de 1 em 250 provém de escolares ingleses e não constitui uma prevalência mundial validada; o Orphanet não tem registo de prevalência e classifica a IV como doença não rara na Europa [1, 2, 5]. A diretriz alemã indica uma prevalência de 1 em 100 a 1 em 250, e revisões referem que a IV corresponde a mais de 95% dos casos de ictiose [3, 16]. A frequência de heterozigotia para variantes nulas é muito superior à frequência da doença clínica e traduz sobretudo o risco atópico, pelo que os dois valores não devem ser confundidos [2].

9.2. Europa e populações de ascendência europeia

As variantes R501X e 2282del4 têm frequência alélica combinada de cerca de 4% em populações de ascendência europeia, e cerca de 9% das pessoas de origem europeia são portadoras [5, 18]. Em 39.480 controlos europeus de estudos revistos, a prevalência agregada de portadores foi de 7,8% (mediana entre estudos de 7,7%, o valor indicado na Tabela de Referência Inicial), com valores entre 2,7% na Áustria (n = 110) e 14,2% num estudo britânico; na Irlanda, a proporção de portadores era de 8,6% nos controlos e de 55,8% nos doentes com DA de uma das séries [6]. Estas duas variantes representam cerca de 80% das variantes em descendentes do norte da Europa e são menos comuns no sul; em Itália, um estudo genotipou apenas R3638X (designação publicada, sem registo correspondente no ClinVar) e encontrou portadores em 4,0% dos controlos [6]. Os autores descrevem um gradiente de prevalência dependente da latitude e discutem uma vantagem do heterozigoto, eventualmente ligada a concentrações mais elevadas de vitamina D [6]. Nos dados de controlos do Canadá, a prevalência de portadores foi de 11,0% (n = 891) e em norte-americanos de origem europeia de 5,8% [6].

9.3. Ásia

As variantes asiáticas são diferentes e, em parte, mutuamente exclusivas das europeias [6, 21]. A mediana de portadores foi de 3,0% em asiáticos (intervalo 0%–7,3%) e de 5,0% no conjunto de 4.336 controlos asiáticos revistos; S2554X e 3321delA são frequentes no Japão e menos na Coreia, e em chineses de Singapura oito variantes representam cerca de 80% dos alelos [6]. A humidade elevada pode reduzir a expressão clínica da IV em Singapura [6]. Em crianças indonésias de um hospital terciário, as variantes de perda de função de FLG foram encontradas em 3,6% dos casos de DA e 1,9% dos controlos, incluindo c.2282_2285del e c.1501C>T [47]. Em quatro famílias consanguíneas do Paquistão com IV ou ARCI, a sequenciação do exoma identificou, entre outras, uma variante sem sentido conhecida de FLG [48].

9.4. África e afrodescendentes

Os dados apontam para frequência baixa em populações de pele escura, ainda que com subestimação provável pelo uso de painéis europeus: 0% em 124 controlos do Norte de África e em 103 controlos etíopes, e 1,3% e 0,5% em dois grupos de controlos afro-americanos [6]. Num estudo dirigido a crianças afro-americanas com IV e DA simultâneas, 4 de 18 (22,2%) eram heterozigotas para variantes nulas (R501X, 2282del4 e R826X, NM_002016.2:c.2476C>T p.(Arg826Ter)), contra 1 de 17 controlos; os autores concluem que outros fatores, além das variantes conhecidas de FLG, intervêm nesta população [49].

9.5. Brasil, Portugal e populações fundadoras

Num estudo de exoma em 325 voluntários de duas colónias menonitas do sul do Brasil (Paraná e Rio Grande do Sul), população de origem europeia com história de isolamento genético e efeitos fundadores, a variante R501X (rs61816761; c.1501C>T) teve frequência alélica de 3,38% (2,88% após exclusão de parentes em primeiro grau), contra 2,14% em europeus não finlandeses do gnomAD v4.1, 0,55% em amish e 0,77% na base brasileira ABraOM; a diferença em relação à população brasileira foi significativa [46]. O livro brasileiro de referência refere a incidência de 1:250 no quadro comparativo de ictioses [9]. Não foram encontrados dados portugueses nas fontes consultadas.

9.6. Redes e recursos

Na Europa, a rede europeia de referência pertinente é a ERN-Skin, através do grupo temático de ictioses e queratodermias palmoplantares (IPPK); a lista de centros participantes consultada inclui centros de Itália, França, Irlanda, Países Baixos, Espanha, Alemanha, Áustria, Dinamarca, Finlândia, Hungria, Chéquia, Lituânia, Bélgica e Suécia [15]. As associações de doentes referidas nas fontes consultadas incluem a Foundation for Ichthyosis & Related Skin Types (FIRST), nos EUA, com página dedicada à IV; o Ichthyosis Support Group, no Reino Unido; e a Selbsthilfe Ichthyose e. V., na Alemanha [3, 27, 50].

Em França, as ictioses hereditárias são seguidas na filière FIMARAD, com dois centros de referência (Nord, coordenado no Hospital Necker, e Sud, coordenado em Bordéus) e 11 centros de competência; a associação Ichtyose France apoia os doentes, e a doença pode ser reconhecida como afeção de longa duração «fora da lista», com cobertura a 100% [29]. O PNDS lembra que a IV, como forma comum, não é uma doença rara e que os tratamentos tópicos ficam, na maior parte, a cargo do doente [29].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família chinesa com coexistência de variante de FLG e deleção de STS (Wang et al., 2018)

Wang e colaboradores descreveram uma família chinesa com ictiose de gravidade variável e queratose pilar [22]. O probando, um homem de 31 anos, tinha desde criança descamação simétrica, mais marcada nas faces extensoras dos membros, com escamas poligonais castanho-escuras e firmemente aderentes; as palmas e plantas não estavam afetadas. A fotografia publicada mostra a face extensora da perna com descamação poligonal hiperpigmentada, que persistia mesmo após tratamento (Figura 1 do artigo original) [22]. Era o quarto filho; a mãe tinha um quadro semelhante mas menos grave, o pai não era afetado, duas irmãs mais velhas tinham fenótipo semelhante ao da mãe e uma terceira irmã tinha descamação ligeira; na família alargada, outras quatro mulheres tinham fenótipo ligeiro. O heredograma de quatro gerações mostra indivíduos afetados de ambos os sexos em gerações sucessivas (Figura 2 do artigo original) [22].

A investigação usou um painel de sequenciação de nova geração de 25 genes associados a ictioses e genodermatoses afins, com captura dos exões e de 10 pares de bases intrónicos adjacentes, profundidade média de 272,2 vezes e cobertura média de 98,84% [22]. Após filtragem por modelo de hereditariedade, frequência alélica nas bases 1000 Genomes, ExAC e gnomAD, efeito sobre o splicing e previsão computacional, identificaram-se no probando uma deleção hemizigótica dos éxones 1 a 10 de STS (NM_000351), confirmada por PCR quantitativa em tempo real, e a variante heterozigótica de FLG c.3321delA, confirmada por sequenciação de Sanger [22]. Na grafia HGVS atual, esta variante corresponde a NM_002016.2:c.3321del, com previsão proteica p.(Gly1109GlufsTer13), e não à descrição p.Ser1107SerfsTer15 usada no artigo [4].

A correlação genótipo-fenótipo resumiu-se assim: o probando, hemizigótico para a deleção de STS e heterozigótico para a variante de FLG, tinha o quadro mais grave; a mãe (70 anos) e uma irmã (37 anos), ambas heterozigóticas para as duas alterações, tinham sintomas evidentes mas menos intensos; outra irmã (40 anos) e um sobrinho de 12 anos, apenas com a variante de FLG, tinham fenótipo ligeiro; um sobrinho de 4 anos com a mesma variante isolada não tinha ainda sintomas; o pai não tinha nenhuma das alterações [22]. Os autores concluíram que a coexistência das duas variantes agravou o fenótipo de IV, também nas mulheres portadoras da deleção de STS, e admitiram que outras regiões genómicas não estudadas possam contribuir [22].

10.2. Ensinamentos do caso

O caso ilustra três pontos clínicos. Primeiro, uma variante heterozigótica de FLG produz um espetro que vai do fenótipo ligeiro à ausência de sinais aos 4 anos, coerente com a penetrância incompleta e com a variabilidade descrita nos heterozigotos [6, 22]. Segundo, escamas escuras, poligonais e aderentes num homem devem levantar a hipótese de ictiose ligada ao X, mesmo quando há história familiar compatível com transmissão autossómica; o estudo de STS exige método capaz de detetar deleções, porque a maioria dos casos resulta de deleções [13, 27]. Terceiro, a variante 3321delA, frequente em populações da Ásia oriental, não seria detetada por um painel limitado às variantes europeias R501X e 2282del4, o que reforça a necessidade de adequar o método à ascendência [6, 21]. O relato é uma descrição familiar e não demonstra, por si só, a magnitude do efeito modificador na população.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

A IV não reduz a esperança de vida; a morbilidade decorre da pele seca e descamativa ao longo da vida e do seu impacto na qualidade de vida, e muitos doentes referem melhoria com a idade, embora o tratamento seja habitualmente contínuo [2, 16]. O fenótipo é dinâmico: piora com a descida da humidade ambiente, melhora no verão e pode ser mascarado pelos cuidados de pele nos heterozigotos [6]. O prognóstico atópico depende do número de alelos: a DA dos portadores de duas variantes tende a começar cedo, a persistir e a ser mais grave, mas mesmo homozigotos podem nunca desenvolver dermatite ou ter remissões prolongadas [6]. As variantes de FLG associam-se também à persistência de alergias ao ovo e ao leite de vaca [25].

As fontes consultadas não definem intervalos de vigilância validados especificamente para a IV; as diretrizes europeias propõem, para as ictioses congénitas em geral, o doseamento periódico de vitamina D e a avaliação regular do prurido, da dor, das infeções e da tolerância ao calor [33]. O seguimento organiza-se pelos problemas presentes, como se resume na Tabela 9, e pode ser feito em cuidados de saúde primários e dermatologia, com referenciação a centros especializados quando o fenótipo é atípico ou grave [3, 6].

Tabela 9. Componentes do seguimento na ictiose vulgar

12. Resumo e Considerações Finais

A ictiose vulgar é a ictiose hereditária mais frequente e resulta da perda de função do FLG, que codifica a perfilagrina. A transmissão é semidominante: os heterozigotos têm xerose ligeira e penetrância incompleta, e os homozigotos ou heterozigotos compostos têm doença moderada a grave [5, 6]. A deficiência de filagrina compromete a agregação das queratinas, o envelope cornificado e o fator natural de hidratação, com aumento da perda de água e da penetração de alergénios e irritantes [6].

O diagnóstico é clínico: início depois do nascimento, descamação fina das faces extensoras com flexuras poupadas, queratose pilar, hiperlinearidade palmoplantar e história familiar. O estudo molecular tem limites próprios, porque o éxon 3 é repetitivo e as variantes recorrentes diferem entre populações; a nomenclatura histórica (R501X, 2282del4) deve ser acompanhada da HGVS no transcrito NM_002016.2 [2, 4, 12]. O diferencial principal é a ictiose recessiva ligada ao X, que pode coexistir com a IV e agravá-la [13, 22].

As variantes de FLG são o fator de risco genético mais replicado para DA e associam-se a asma, sobretudo no contexto de DA, e a alergia alimentar; estas associações são probabilísticas, e a maioria dos portadores não desenvolve DA [2, 10, 11, 23, 24]. O tratamento é tópico, contínuo e orientado pela idade e pela tolerância: emolientes, ureia, glicerol, ácido láctico ou lactato de amónio, com restrições nos lactentes e proscrição do ácido salicílico em grandes superfícies [3, 14]. A evidência controlada é escassa e mostra efeito de veículo elevado; o único ensaio de fase 2 específico registado foi negativo [34, 35, 44]. A aplicação preventiva de emolientes em lactentes de alto risco não reduziu a DA nos ensaios aleatorizados e aumentou as infeções cutâneas [39, 40]. O aconselhamento deve explicar a semidominância, a variabilidade fenotípica e as medidas de prevenção ambiental e profissional, sem apresentar o genótipo como diagnóstico de doença atópica [2, 6].

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