Icterícia Neonatal — Formas Genéticas: Síndrome de Crigler-Najjar e Síndrome de Gilbert

Hiperbilirrubinemias não conjugadas hereditárias relacionadas com o UGT1A1, com o diagnóstico diferencial das restantes causas genéticas de icterícia do recém-nascido e do lactente.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A icterícia do recém-nascido é, na maioria dos casos, uma adaptação fisiológica transitória: a hiperbilirrubinemia não conjugada (indireta) aparece no segundo ou terceiro dia de vida e resolve espontaneamente. A investigação torna-se necessária quando a icterícia persiste para lá de duas a quatro semanas, quando surge nas primeiras 24 horas, quando atinge concentrações próximas dos limiares de fototerapia ou quando a fração conjugada (direta) está elevada, porque a colestase neonatal é sempre patológica [1, 13, 14]. O geneticista é habitualmente chamado depois de excluídas as causas pediátricas comuns, para decidir se existe uma causa genética, ou uma contribuição genética, para a hiperbilirrubinemia [1]. Este artigo trata as hiperbilirrubinemias não conjugadas hereditárias causadas por variantes do gene UGT1A1 — síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 (OMIM 218800), síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 (OMIM 606785) e síndrome de Gilbert (OMIM 143500) — e integra como diagnóstico diferencial as restantes causas genéticas de icterícia neonatal e da infância, hemolíticas e colestáticas, incluindo o défice de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), as síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor e as colestases intra-hepáticas familiares [1, 5, 7].

A síndrome de Gilbert foi a primeira destas entidades a ser descrita. Em 1900, Gilbert, Castaigne e Lereboullet relataram, sob o nome de cholémie simple familiale, uma elevação assintomática da bilirrubina sérica sem doença hemolítica evidente; a condição foi depois estudada por van den Bergh, que desenvolveu a determinação diazo da bilirrubina ainda usada em química clínica, e pelo médico dinamarquês Jens Einar Meulengracht, cujo nome se associou ao de Gilbert na literatura de língua alemã (síndrome de Gilbert-Meulengracht) [9]. Designações como icterus intermittens juvenilis, bilirrubinemia não hemolítica hereditária e disfunção hepática constitucional foram abandonadas, e o termo síndrome de Gilbert, ou hiperbilirrubinemia benigna, é hoje o único em uso [9].

Em 1952, John Crigler e Victor Najjar descreveram, na revista Pediatrics, a «icterícia familiar congénita não hemolítica com kernicterus», em sete lactentes de três famílias, que desenvolveram icterícia não hemolítica intratável na primeira semana de vida [16, 28]. Seis morreram de encefalopatia bilirrubínica até aos 15 meses de idade, o que definiu a história natural da forma grave antes da fototerapia [12, 16]. Em 1969, Arias e colaboradores reuniram evidência clínica, bioquímica, farmacológica e genética de heterogeneidade nas hiperbilirrubinemias não hemolíticas crónicas com défice de glucuroniltransferase, separando uma forma de gravidade intermédia, que responde à indução enzimática, da forma descrita por Crigler e Najjar; essa forma passou a designar-se síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 ou síndrome de Arias [7, 29].

A base molecular comum foi esclarecida nas décadas seguintes. A UDP-glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1) é a única isoforma que contribui de forma significativa para a conjugação da bilirrubina, e as lesões do gene que a codifica inativam a enzima de modo completo no tipo 1 ou parcial no tipo 2 [30]. Em 1995, Bosma e colaboradores demonstraram que doentes com síndrome de Gilbert tinham a região codificante normal mas eram homozigóticos para dois nucleótidos adicionais (TA) no elemento TATA do promotor, A(TA)7TAA em vez de A(TA)6TAA, alteração que reduzia a expressão de um gene repórter e que era necessária, mas não suficiente, para a manifestação completa da síndrome [8]. Desde então, estas três condições passaram a ser vistas como um espetro de défice de UGT1A1, em que a quantidade de atividade enzimática residual condiciona a concentração de bilirrubina, o risco neurológico e a terapêutica [2, 31].

A introdução da fototerapia mudou o prognóstico da forma grave: até essa descoberta, todos os doentes sem atividade residual morriam pouco depois do nascimento, e a otimização dos equipamentos permitiu evitar a lesão cerebral e manter os doentes vivos até ao transplante hepático [12]. Um registo publicado em 1996 identificou o transplante hepático ortotópico e a fototerapia diária como as duas principais estratégias, e o registo mundial de 2022, com 221 doentes, mostrou que estas estratégias continuam a ser a base do tratamento, com diferenças regionais de sobrevivência que dependem sobretudo do acesso a fototerapia de qualidade [12]. A terapia génica dirigida ao fígado está em avaliação clínica e é discutida na secção 7.

A síndrome de Gilbert tem uma segunda dimensão, farmacogenética. A redução da glucuronidação mediada por UGT1A1 altera a depuração de fármacos como o irinotecano e explica a icterícia induzida pelo atazanavir; existem diretrizes de farmacogenética do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) e do Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) para estes pares gene-fármaco [9, 21, 22]. O artigo distingue sempre a doença mendeliana, a predisposição comum e o efeito farmacogenético, porque misturar estes planos leva a erros de aconselhamento.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Metabolismo da bilirrubina e pontos de bloqueio hereditário

A bilirrubina resulta sobretudo da degradação do heme da hemoglobina dos eritrócitos senescentes. A heme oxigenase converte o heme em biliverdina, e a biliverdina redutase A reduz esta última a bilirrubina não conjugada, lipofílica, que circula ligada à albumina até ao fígado [1, 2]. No retículo endoplasmático liso do hepatócito, a UGT1A1 conjuga a bilirrubina com ácido glucurónico, formando mono e diglucuronídeos hidrossolúveis; estes são excretados para o canalículo biliar pela proteína associada à resistência a múltiplos fármacos 2 (MRP2, codificada por ABCC2). Quando a secreção canalicular satura, os conjugados podem regressar ao sinusoide através da MRP3 e ser recaptados por hepatócitos a jusante através dos polipéptidos transportadores de aniões orgânicos OATP1B1 e OATP1B3, codificados por SLCO1B1 e SLCO1B3 [2]. A bilirrubina não conjugada não é excretada pelo rim e é tóxica para o cérebro, podendo causar kernicterus e surdez [1].

Esta via permite situar as entidades do artigo. O défice de conjugação por variantes de UGT1A1 causa hiperbilirrubinemia predominantemente não conjugada: síndrome de Gilbert, síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 e síndrome de Crigler-Najjar tipo 1. O défice de excreção canalicular por variantes bialélicas de ABCC2 causa a síndrome de Dubin-Johnson, e a ausência simultânea de OATP1B1 e OATP1B3 por variantes bialélicas de SLCO1B1 e SLCO1B3 causa a síndrome de Rotor; nestas duas, a hiperbilirrubinemia é predominantemente conjugada [2, 7]. No recém-nascido, a sobreprodução por hemólise e a imaturidade da conjugação somam-se: a semivida eritrocitária é mais curta, a atividade de UGT1A1 é baixa e a circulação entero-hepática da bilirrubina está aumentada [2].

2.2. O gene UGT1A1, a proteína e a nomenclatura das variantes

O gene UGT1A1 localiza-se em 2q37.1 (OMIM gene 191740; HGNC:12530; as deleções 2q37 que abrangem 2q37.1 removem uma cópia do gene) e compreende uma região potenciadora (enhancer), o promotor e cinco exões [2, 31]. O transcrito MANE Select é NM_000463.3, que codifica a proteína NP_000454.1, confirmado no VariantValidator [4]. A UGT1A1 é a única enzima humana que glucuronida a bilirrubina de forma relevante e conjuga também estrogénios, metabolitos do ácido araquidónico e fármacos como o SN-38, metabolito ativo do irinotecano [22, 30]. Em janeiro de 2025, a Human Gene Mutation Database registava pelo menos 189 variantes patogénicas de UGT1A1 [2].

A literatura usa simultaneamente a nomenclatura de alelos com asterisco, herdada da farmacogenética, designações proteicas antigas e a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society). As variantes de repetição TA do promotor são o exemplo mais exigente: a variante *28 é descrita historicamente como A(TA)7TAA ou c.-41_-40dupTA no transcrito NM_000463.2, mas o ClinVar exprime-a em notação de repetição genómica como NC_000002.12:g.233760235TA[8], porque conta a unidade TA final do elemento TAA. Pela mesma convenção, *36 (A(TA)5TAA) corresponde a g.233760235TA[6] e *37 (A(TA)8TAA) a g.233760235TA[9] [32]. O VariantValidator recusa a descrição c.-41_-40dup sobre NM_000463.3, por se situar fora da sequência de referência do transcrito, e devolve a forma genómica NC_000002.12:g.233760247_233760248dup [4]. Por isso, um relatório deve indicar o número de repetições, a designação histórica e a descrição genómica, sem converter manualmente entre numerações.

A última linha e a linha de p.Glu241GlyfsTer16 ilustram dois problemas práticos. No primeiro caso, a mesma variante do potenciador aparece com duas numerações em fontes de 2025, e a descrição sobre o transcrito não é aceite pelo VariantValidator; deve citar-se a designação usada pelo laboratório e a sua posição genómica. No segundo, a série croata relatou c.717_718delAG e c.722_723delAG como duas mutações distintas, mas o VariantValidator alinha a primeira à direita e devolve a segunda, com a mesma consequência proteica p.(Glu241GlyfsTer16) [4, 11]. Esta observação resulta da normalização feita para este artigo e não foi discutida pelos autores; tem relevância para a interpretação de um eventual efeito fundador.

2.3. Grau de défice enzimático e correlação genótipo-fenótipo

A gravidade clínica acompanha a atividade residual de UGT1A1. Na síndrome de Gilbert, a atividade hepática de glucuronidação está reduzida a cerca de 30 % do normal [2, 8]; a série croata refere 20 a 30 % na síndrome de Gilbert, 4 a 10 % no tipo 2 e ausência de atividade no tipo 1, e o consenso chinês define o tipo 2 por atividade inferior a 10 % [2, 11]. Para o alelo *28, a heterozigotia reduz a atividade em cerca de 10 a 35 % e a homozigotia em cerca de 70 % [2]. Strauss e colaboradores notam que 30 % ou menos da atividade hepática normal de UGT1A1 bastam para manter a homeostasia da bilirrubina, o que explica a eficácia de enxertos parciais e o objetivo das terapias celulares e génicas [16]. Estes valores derivam de estudos funcionais e de séries clínicas; servem para compreender o espetro, não para prever a bilirrubina de um doente.

O tipo 1 resulta de variantes que abolem a função — deleções, inserções, variantes sem sentido, de desvio da grelha de leitura, de splicing ou substituições de resíduos críticos — em homozigotia ou heterozigotia composta [2, 11]. O tipo 2 resulta, em geral, de heterozigotia composta para variantes com perda parcial de função ou da combinação de uma variante de tipo Crigler-Najjar com uma inserção do promotor de tipo Gilbert em trans [1, 30]. Por esta razão, é comum observar níveis intermédios de hiperbilirrubinemia nos familiares de doentes com Crigler-Najjar [1]. Bosma e colaboradores observaram, numa família com tipo 2, que apenas os seis heterozigóticos que tinham o promotor longo no alelo estruturalmente normal apresentavam hiperbilirrubinemia ligeira compatível com Gilbert [8].

Na síndrome de Gilbert, a homozigotia para *28 é necessária na maioria dos casos europeus mas não é suficiente, e a penetrância depende da produção de bilirrubina, do sexo e de fatores ambientais [1, 30]. A manifestação é muito menos frequente nas mulheres adultas, possivelmente por menor produção diária de bilirrubina e pela modulação da UGT1A1 pelos esteroides sexuais, embora a frequência genotípica de *28 seja semelhante nos dois sexos [1, 9]. Nas populações asiáticas, onde *28 é menos comum, predominam variantes codificantes em heterozigotia, como *6 [7, 9]. A redução da captação hepática de bilirrubina também foi descrita na síndrome de Gilbert, mas o transportador responsável não está identificado e não existem estudos genéticos dessa componente [9]. As fronteiras entre síndrome de Gilbert e tipo 2 não são nítidas: a bilirrubina oscila no mesmo indivíduo e os fenótipos podem sobrepor-se, mas uma hiperbilirrubinemia não conjugada com genótipo A(TA)7TAA homozigótico e sem variantes patogénicas codificantes deve ser diagnosticada como síndrome de Gilbert [7].

2.4. Toxicidade da bilirrubina e lesão neurológica

A bilirrubina não conjugada livre, não ligada à albumina, atravessa a barreira hematoencefálica e deposita-se nos gânglios da base e nos núcleos do tronco cerebral [2]. A encefalopatia bilirrubínica aguda começa por hipotonia, letargia, choro agudo e sucção fraca e pode progredir para hipertonia, opistótonos, irritabilidade, febre, convulsões e apneia; a forma crónica, o kernicterus, deixa disfunção motora extrapiramidal, surdez neurossensorial, alterações da motilidade ocular e hipoplasia do esmalte [2]. O risco aumenta quando a razão molar bilirrubina/albumina ultrapassa 0,8, o que explica a atenção dada à albumina, à acidose e à sépsis, situações que aumentam a fração livre [2, 14]. No registo mundial, concentrações de bilirrubina não conjugada até cerca de 300 µmol/L foram associadas ao risco de encefalopatia [12].

2.5. Fotoisomerização e mecanismos terapêuticos

A fototerapia usa luz azul de comprimento de onda próximo de 450–478 nm e converte a bilirrubina não conjugada em fotoisómeros hidrossolúveis, excretados na bílis e na urina sem necessidade de conjugação hepática [2, 12]. A sua eficácia diminui com a idade, pelo aumento da espessura e da pigmentação da pele e pela redução da relação entre superfície corporal e peso [2, 11]. O fenobarbital aumenta a transcrição de UGT1A1 e só reduz a bilirrubina quando existe atividade residual; é ineficaz quando a enzima está ausente [12]. O transplante hepático repõe a enzima no órgão onde ela é necessária, e a terapia génica hepática procura o mesmo resultado com um vetor viral [2, 12].

2.6. Doenças relacionadas: transportadores de conjugados

Na síndrome de Dubin-Johnson, a perda da MRP2 impede a exportação canalicular de conjugados, que refluem para o plasma; o defeito é de transporte e a conjugação a montante está intacta [7, 34]. Na síndrome de Rotor, a ausência simultânea de OATP1B1 e OATP1B3 impede a recaptação dos glucuronídeos de bilirrubina exportados para o sangue e reduz a captação hepática de corantes aniónicos e de radiofármacos de colecintigrafia; a hiperbilirrubinemia surge apenas com variantes inativadoras bialélicas em ambos os genes, porque um alelo funcional de qualquer deles a previne [7]. Os dois genes estão muito próximos em 12p12, pelo que a herança digénica se comporta clinicamente como autossómica recessiva monogénica [7].

2.7. Hereditariedade

As síndromes de Crigler-Najjar tipo 1 e tipo 2 são autossómicas recessivas [5, 30]. A síndrome de Gilbert é, na maioria dos casos, a expressão de homozigotia para um alelo comum do promotor ou de combinações de alelos de função reduzida; algumas classificações tratam-na como polimorfismo, o consenso chinês trata-a como doença autossómica recessiva e o Orphanet considera-a uma condição não rara na Europa, fora da sua nomenclatura de doenças raras [2, 6]. A síndrome de Dubin-Johnson é autossómica recessiva e a síndrome de Rotor é digénica com padrão de segregação semelhante ao recessivo [7, 34].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto

As três condições associadas a UGT1A1 partilham a hiperbilirrubinemia não conjugada sem hemólise e sem lesão hepatocelular primária, e diferem na concentração de bilirrubina, na idade de reconhecimento, na resposta ao fenobarbital e no risco neurológico [1, 2]. Os intervalos de bilirrubina variam ligeiramente entre fontes porque foram definidos em populações e épocas diferentes; a tabela seguinte apresenta-os lado a lado, sem os fundir.

3.2. Crigler-Najjar tipo 1

A icterícia surge nos primeiros dias de vida, agrava nas semanas seguintes e não se acompanha de acolia, colúria, hepatomegalia ou esplenomegalia [1, 11]. Em recém-nascidos com o tipo 1 ainda não tratados com fototerapia, a bilirrubina total subiu 4,3 ± 1,1 mg/dL por dia (intervalo 2,2–6,0) e atingiu concentrações potencialmente neurotóxicas entre os 5 e os 14 dias de vida, numa coorte norte-americana de 28 homozigóticos para p.(Tyr74Ter) [16]; a revisão sistemática de Dhawan e colaboradores descreve uma subida de 3 a 6 mg/dL por dia no período neonatal [35]. A produção endógena de bilirrubina destes doentes, 3,7 ± 0,9 mg/kg por dia, é semelhante à de adultos saudáveis, pelo que a hiperbilirrubinemia reflete o défice de eliminação e não uma sobreprodução [16].

Na mesma coorte, quatro de 28 crianças (14 %) desenvolveram kernicterus entre os 14 e os 45 dias de vida, com bilirrubina total de 30 a 48 mg/dL (513–821 µmol/L) e razão molar bilirrubina/albumina de 1,10 a 1,34; as sequelas incluíram distonia-coreia e disfagia nos quatro, mutismo nos quatro e défice auditivo em dois [16]. As crianças que desenvolveram kernicterus iniciaram fototerapia com uma mediana de 37 dias (14–91), contra 4 dias (1–27) nas restantes [16]. A lesão neurológica pode surgir fora do período neonatal: na série croata, uma criança cuja fototerapia foi suspensa aos 9 meses apresentou, aos 5 anos, regressão do desenvolvimento e da linguagem, instabilidade postural e coreoatetose [11]. O registo mundial de 2022 refere uma incidência global de sintomas neurológicos de 10,7 %, mas de 42,7 % no subgrupo de 75 doentes sem acesso adequado a fototerapia, com hipertonia e distonia generalizadas, hipotonia, disfunção cerebelosa e disfasia [12]. Os sinais da encefalopatia aguda e crónica estão descritos na secção 2.4; o Saudubray inclui o kernicterus com atetose entre os sinais extraneurológicos e neurológicos que orientam para a síndrome de Crigler-Najjar na abordagem das doenças hereditárias do metabolismo [2, 36]. A hiperbilirrubinemia prolongada acima de 250 µmol/L é um dos fatores ambientais de surdez na primeira infância [37].

As restantes funções hepáticas estão preservadas e o fígado foi tradicionalmente considerado morfologicamente normal [1], mas esta noção foi revista. No registo mundial, a alanina aminotransferase (ALT) estava acima de 70 U/L ou de duas vezes o limite superior em 43 de 113 doentes com dados (38,1 %), sem correlação com a bilirrubina; foi documentada fibrose avançada em 5 de 31 doentes avaliados (16 %) e em 5 de 15 (33 %) entre os dependentes de fototerapia com 7 ou mais anos [12]. Na coorte de Strauss, 9 de 15 fígados examinados (60 %) tinham fibrose ligeira a grave, correlacionada com a bilirrubina média ao longo da vida [16]. A litíase biliar foi encontrada em 14 de 91 ecografias (15,4 %) do registo mundial e em 12 de 28 doentes (43 %) da coorte Amish e Menonita, todos colecistectomizados por cálculos pigmentares [12, 16]. A bilirrubina total foi superior nos homens (316,0 ± 125,3 µmol/L) do que nas mulheres (286,6 ± 116,6 µmol/L) no registo mundial [12].

A pele dos doentes submetidos a fototerapia prolongada pode apresentar xerose, liquenificação, hiperpigmentação e, raramente, erupção eritematosa; um doente do registo desenvolveu melanoma, sem relação causal estabelecida com a fototerapia [12]. Na coorte norte-americana, cinco doentes com mais de 100 000 horas de exposição sem proteção ocular tinham acuidade visual e discriminação de cores normais, e não foram observados eritema nem cancro cutâneo [16].

3.3. Crigler-Najjar tipo 2

O tipo 2 manifesta-se por icterícia persistente de gravidade intermédia, muitas vezes reconhecida na infância, com prognóstico geralmente favorável [2]. O risco de kernicterus é menor do que no tipo 1, mas não nulo [5]: estão descritos casos de encefalopatia bilirrubínica no adulto desencadeados por traumatismo ou stress cirúrgico, sobretudo quando a razão molar bilirrubina/albumina excede 0,8 [2]. Num relato de 2026, um adolescente com tipo 2 apresentou disfunção neurológica induzida por bilirrubina e foi tratado com plasmaférese terapêutica [38]. As variantes de UGT1A1 associam-se a maior risco de litíase biliar, e alguns doentes com tipo 2 desenvolvem fibrose ou cirrose por mecanismos não esclarecidos [2].

A série alemã de Junge e colaboradores mostrou que um genótipo concreto pode associar fenótipo bilirrubínico ligeiro e doença hepática grave. Catorze doentes homozigóticos para c.115C>G p.(His39Asp), quase todos de famílias libanesas e turcas e todos os analisados também homozigóticos para *28, não precisaram de fototerapia regular; sete desenvolveram fibrose grave ou cirrose, seis foram transplantados e dois morreram, um sem transplante e outro após o transplante [10]. A causa da doença hepática não foi identificada, e os autores questionam se a fibrose da síndrome de Crigler-Najjar depende apenas da bilirrubina ou da fototerapia [10].

3.4. Síndrome de Gilbert

A síndrome de Gilbert manifesta-se por hiperbilirrubinemia não conjugada ligeira e flutuante, frequentemente descoberta em análises de rotina ou após uma doença intercorrente, em adolescentes e adultos jovens [1, 9]. A icterícia é desencadeada ou agravada pelo jejum, desidratação, fadiga excessiva, stress psicológico, ciclo menstrual, infeções e puberdade [2]. Não há hepatoesplenomegalia nem outros sinais de doença hepática [2]. Os sintomas inespecíficos antes atribuídos à síndrome, como fadiga, astenia e queixas dispépticas, já não se consideram parte dela e devem ser investigados [9]. A semivida eritrocitária pode estar encurtada em cerca de 30 %, sem hemólise evidente [9].

As associações clínicas descritas por Vítek e Tiribelli incluem riscos e possíveis benefícios. Os riscos são as interações medicamentosas, uma icterícia neonatal mais intensa, uma evolução mais grave das doenças hemolíticas hereditárias e uma prevalência maior de litíase pigmentar. Os benefícios associados, provenientes sobretudo de estudos observacionais, são menor risco de doença aterosclerótica, diabetes, cancro, doenças autoimunes e neurodegenerativas, e menor índice de massa corporal em idades mais avançadas [9]. Numa base de dados de cuidados primários do Reino Unido, a mortalidade foi quase 50 % inferior nas pessoas com síndrome de Gilbert, mas estes dados não provam causalidade [9].

3.5. Polimorfismos de UGT1A1 e icterícia do recém-nascido

Fora da doença mendeliana, os alelos de função reduzida modulam a icterícia neonatal em interação com outros fatores. A icterícia neonatal prolongada é encontrada em recém-nascidos heterozigóticos ou homozigóticos para a variante de Gilbert que têm também défice de G6PD, doença ABO com teste de Coombs negativo, esferocitose ou aleitamento materno prolongado [1]. Num estudo de recém-nascidos de termo rastreados para o défice de G6PD de tipo Mediterrânico, a bilirrubina total ≥257 µmol/L ocorreu em 22,9 % dos deficitários em G6PD e em 9,2 % dos controlos; entre os deficitários, a frequência foi de 9,7 % com genótipo normal do promotor, 31,6 % em heterozigotia e 50 % em homozigotia para o promotor variante, enquanto nos recém-nascidos sem défice de G6PD o polimorfismo não teve efeito significativo [39]. A associação isolada de *28 com hiperbilirrubinemia neonatal é inconsistente: uma meta-análise de 13 estudos encontrou associação da homozigotia TA7/TA7 na Ásia e na Europa, e da variante p.Gly71Arg na Ásia e em África, enquanto outra, com quatro estudos, não encontrou associação significativa para *28 [40, 41]. A icterícia por leite materno pode prolongar a hiperbilirrubinemia não conjugada até três meses e é quase sempre não patológica [14]. A guideline da American Academy of Pediatrics (AAP) refere ainda, entre as causas de hiperbilirrubinemia indireta prolongada, a estenose hipertrófica do piloro associada a síndrome de Gilbert [14].

3.6. Gravidez nas doentes com Crigler-Najjar

A gestação de uma mulher com síndrome de Crigler-Najjar coloca o feto em risco, porque a bilirrubina não conjugada materna atravessa a placenta [2, 15]. A gestão está descrita sobretudo em relatos de caso. Uma revisão sistemática de 2009 sobre o tipo 2 relatou que o tratamento materno com fenobarbital reduziu a bilirrubina não conjugada e evitou sequelas fetais e neonatais [42]. Foi também publicada uma gravidez bem-sucedida numa doente com tipo 1 tratada com fototerapia e infusões quinzenais de albumina [43]. A revisão de Sambati e colaboradores refere dois filhos de mães com tipo 1 que necessitaram de exsanguineotransfusão, um deles com surdez neurossensorial [15]. As metas de bilirrubina e de razão bilirrubina/albumina propostas para a gravidez são apresentadas na secção 7.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento começa por separar a icterícia fisiológica da icterícia que exige investigação. As duas grandes diretrizes neonatais definem limites temporais diferentes, que convém conhecer em conjunto. O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) considera prolongada a icterícia que dura mais de 14 dias em recém-nascidos com 37 ou mais semanas de gestação e mais de 21 dias nos de menor idade gestacional [13]. A AAP recomenda medir a bilirrubina total e a fração direta ou conjugada nos lactentes amamentados ainda ictéricos às 3–4 semanas e nos alimentados com fórmula ainda ictéricos às 2 semanas [14]. A orientação conjunta das sociedades norte-americana e europeia de gastrenterologia, hepatologia e nutrição pediátricas (NASPGHAN e ESPGHAN) recomenda avaliar a colestase em qualquer lactente ictérico depois das 2 semanas de idade [44]. A AAP acrescenta que um lactente com 7 ou mais dias de vida e bilirrubina total persistentemente a menos de 2 mg/dL do limiar de fototerapia pode ter hiperbilirrubinemia indireta prolongada; a maioria tem icterícia do leite materno, mas a lista de causas inclui doença hemolítica, hipotiroidismo, sangue extravascular, estenose do piloro com síndrome de Gilbert e síndrome de Crigler-Najjar [14].

A história clínica do geneticista deve incluir a consanguinidade, a origem étnica, a icterícia neonatal prolongada em irmãos ou pais, reações a fármacos e alimentos, outras anomalias estruturais como cardiopatia congénita, um meio-irmão afetado do mesmo lado materno, colestase intra-hepática da gravidez na mãe, o início e as flutuações da icterícia, o prurido, os tratamentos já efetuados e a má progressão ponderal com esteatorreia [1]. No exame físico, interessam as alterações neurológicas, a fontanela ampla, a dismorfia facial, as cataratas, a hepatoesplenomegalia, o sopro cardíaco, as equimoses e hemorragias, as contraturas e a cor da urina e das fezes [1]. A ausência de dismorfia, de organomegalia e de alterações da cor das fezes, com bilirrubina indireta muito elevada, orienta para a síndrome de Crigler-Najjar [1, 11].

O reconhecimento tem consequências diferentes consoante o grupo. No tipo 1, o atraso no início da fototerapia associou-se a risco 3,5 vezes superior de kernicterus quando a fototerapia começou depois do 13.º dia [16]. Na síndrome de Gilbert, o principal perigo é diagnóstico e farmacológico: investigações hepáticas desnecessárias e toxicidade de fármacos glucuronidados [9]. A coexistência de síndrome de Gilbert com doença hepática controlada, por exemplo hepatite B crónica com ADN viral indetetável, deve ser considerada quando persiste hiperbilirrubinemia indireta isolada depois de excluída a hemólise [2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Medir e fracionar a bilirrubina

A bilirrubina total sérica é o teste definitivo que orienta as decisões de fototerapia e de escalada terapêutica no recém-nascido (enunciado-chave 3 da AAP); a bilirrubina transcutânea pode ser usada na avaliação inicial, mas a total sérica deve ser medida quando a transcutânea está a menos de 3 mg/dL do limiar de fototerapia ou é igual ou superior a 15 mg/dL (enunciado-chave 6), e a fração direta ou conjugada não deve ser subtraída do total quando se aplicam os limiares [14]. A bilirrubina «direta» e a «conjugada» não são equivalentes: a primeira inclui uma pequena fração de bilirrubina não conjugada que reage sem acelerador, é mais variável e tende a subir com o total [14]. A orientação NASPGHAN/ESPGHAN considera anormal uma bilirrubina direta superior a 1,0 mg/dL (17 µmol/L), e outros autores propõem investigar a partir de 0,3 mg/dL (5 µmol/L) de bilirrubina conjugada; a proporção superior a 20 % do total deixou de ser exigida para definir colestase [14, 44, 45]. O NICE pede parecer especializado quando a bilirrubina conjugada ultrapassa 25 µmol/L [13]. Nos doentes com Crigler-Najjar, a bilirrubina conjugada pode estar falsamente elevada pela interferência de concentrações muito altas de bilirrubina não conjugada, da bilirrubina delta ligada covalentemente à albumina ou dos fotoisómeros; no registo mundial, a bilirrubina conjugada média foi 14,4 µmol/L e não se correlacionou com as transaminases [12]. Esta interferência não deve desviar a investigação para uma colestase inexistente nem, inversamente, fazer ignorar uma colestase real.

5.2. Excluir hemólise e outras causas comuns

No lactente com icterícia prolongada, o NICE recomenda procurar fezes descoradas e urina escura, medir a bilirrubina conjugada, fazer hemograma, grupo sanguíneo da mãe e do recém-nascido e teste de antiglobulina direta (Coombs), considerar urocultura se houver suspeita de infeção urinária e confirmar que o rastreio metabólico, incluindo o do hipotiroidismo congénito, foi feito [13]. A AAP recomenda rever os resultados do rastreio neonatal, porque galactosemia, hipotiroidismo e tirosinemia podem causar icterícia persistente, e medir a atividade de G6PD em qualquer recém-nascido com icterícia de causa desconhecida cuja bilirrubina suba apesar de fototerapia intensiva, suba subitamente ou volte a subir depois de descer, ou que precise de escalada de cuidados [14]. Uma atividade de G6PD medida durante ou pouco depois de uma crise hemolítica ou de uma exsanguineotransfusão pode ser falsamente normal e deve ser repetida pelo menos três meses depois [14].

A hemólise reconhece-se pela reticulocitose (acima de 3–4 % ou mais de 120 × 10⁹/L), pela descida da hemoglobina, por alterações do esfregaço, pela elevação da desidrogenase láctica, pela descida da haptoglobina e pelo teste de Coombs, positivo nas formas imunes [2]. Nas doenças de UGT1A1, o hemograma é normal, os reticulócitos ficam habitualmente abaixo de 1,5 %, o esfregaço é normal e o teste de Coombs é negativo; contudo, a coexistência de síndrome de Gilbert ou de Crigler-Najjar com uma doença hemolítica é possível e é precisamente a que produz as hiperbilirrubinemias mais intensas [2, 39].

5.3. Diagnóstico da síndrome de Gilbert: duas escolas

A revisão de Vítek e Tiribelli, publicada no Journal of Hepatology em 2023, define a síndrome de Gilbert fenotipicamente: bilirrubina não conjugada isolada e assintomática, habitualmente entre 17 e 70 µmol/L, com ALT, aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase (GGT) normais, reticulócitos abaixo de 1,5 % e Coombs negativo, e ecografia hepática apenas em casos selecionados. O doente é reavaliado ao fim de 6 a 12 meses e, se não surgirem novos sintomas nem alterações, o diagnóstico fica estabelecido [9]. Nesta perspetiva, a genotipagem de UGT1A1 não é necessária e não deve ser usada para confirmar ou redefinir o diagnóstico, ficando reservada para distinguir a síndrome de Gilbert do tipo 2 quando a bilirrubina é mais alta, para o aconselhamento familiar e antes de fármacos que interferem com UGT1A1; os testes de provocação com ácido nicotínico, fenobarbital, rifampicina ou jejum são considerados obsoletos [9].

O consenso chinês de 2025 admite o diagnóstico clínico com duas determinações de bilirrubina total acima do limite superior, separadas por mais de seis meses, com predomínio indireto, sem elevação das enzimas hepáticas e excluídas as doenças hemolíticas; a genotipagem é apresentada como um instrumento útil de confirmação (recomendação 1, consenso de 98,2 %) [2]. As duas abordagens coincidem na exclusão da hemólise e da doença hepática e divergem no papel do teste genético; a diferença reflete também a distribuição dos alelos, porque na Ásia Oriental predominam variantes codificantes que o fenótipo isolado não permite inferir [2, 9].

5.4. Diagnóstico da síndrome de Crigler-Najjar

O diagnóstico de síndrome de Crigler-Najjar assenta na hiperbilirrubinemia não conjugada persistente e intensa, sem hemólise e com função hepática normal, e confirma-se pela análise de UGT1A1, que dispensa a biópsia hepática [2, 5]. O consenso chinês aceita a genotipagem como teste de primeira linha na suspeita de Crigler-Najjar e define o tipo 2 por bilirrubina total persistentemente acima de 102,6 µmol/L e o tipo 1 por valores iguais ou superiores a 342,0 µmol/L [2]. A análise deve incluir os exões, as regiões intrónicas flanqueantes e o promotor com o elemento TATA [15]. Na série croata, a amplificação da região TATA por reação em cadeia da polimerase (PCR) mostrou genótipo TA7/TA7 em três doentes e TA6/TA6 em dois, o que não explicava a necessidade de fototerapia diária; a sequenciação completa da região codificante e dos locais de splicing revelou depois variantes homozigóticas de tipo 1 nos sete doentes estudados [11]. Este exemplo mostra que encontrar *28 não encerra a investigação de uma hiperbilirrubinemia grave.

A resposta ao fenobarbital funciona como teste funcional: no tipo 2, a bilirrubina desce cerca de 25 a 30 %, com efeito habitualmente visível em duas a três semanas, enquanto no tipo 1 não há resposta [2, 15]. Num caso português de 2026, a equipa não realizou a prova porque a bilirrubina se manteve abaixo de 20 mg/dL e o tipo 1 era improvável [31]. A prova pressupõe exposição a um fármaco sedativo, deve ser interpretada à luz da idade e da variabilidade espontânea da bilirrubina e não substitui a genotipagem; no registo mundial, a combinação de fenobarbital com fototerapia não trouxe benefício em doentes sem atividade residual [12]. A ausência de resposta pode também depender de variantes que impedem a indução, como uma inserção de três nucleótidos no local de ligação do fator HNF-1α descrita num doente [15].

A ressonância magnética cerebral pode mostrar, na encefalopatia aguda, hipersinal T1 simétrico nos globos pálidos, tálamos e gânglios da base e, na forma crónica, hipersinal T2 bilateral nas mesmas regiões [2]. A biópsia hepática não é recomendada para o diagnóstico; justifica-se apenas quando há suspeita de doença hepática coexistente, cada vez mais relevante perante a fibrose descrita em doentes com tipo 1 e com p.(His39Asp) [2, 10, 12].

5.5. Algoritmo prático

5.6. Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A sequenciação de UGT1A1 deteta variantes pontuais e pequenas inserções ou deleções, mas a contagem das repetições TA do promotor exige um método adequado à repetição, e deleções maiores podem escapar a métodos baseados apenas em sequenciação; o consenso chinês inclui deleções entre as alterações causais do tipo 1 [2, 3]. Não há, nas fontes consultadas, uma estimativa validada da sensibilidade clínica da análise de UGT1A1 para cada tipo; o registo mundial indica apenas que 83,7 % dos 221 doentes tinham diagnóstico genético, proporção que mede a disponibilidade e o resultado do teste nessa coorte e não a sensibilidade analítica [12]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico perante um fenótipo inequívoco.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000463.3, MANE Select), a nomenclatura HGVS das variantes e, para as repetições, o número de unidades TA com a designação histórica; a zigotia e, quando há duas variantes, a fase (cis ou trans), estabelecida pelo estudo dos progenitores; a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology; e as limitações do método [4, 7, 32]. A fase é decisiva no tipo 2, em que uma variante codificante combinada com *28 no outro alelo produz um fenótipo diferente do da mesma combinação em cis; no caso português, a impossibilidade de testar os pais deixou o modo de transmissão indeterminado [1, 31]. Os alelos *28 e *6 têm classificações conflituosas no ClinVar e a etiqueta de «resposta a fármacos», o que exige interpretação clínica e não uma leitura binária de «patogénico» ou «benigno» [32]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica por haver hiperbilirrubinemia compatível ou resposta ao fenobarbital; a segregação familiar e os estudos funcionais devem ser descritos como investigação adicional [7].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se pela fração de bilirrubina predominante e pela presença de hemólise ou de lesão hepática. A primeira tabela reúne as causas de hiperbilirrubinemia predominantemente não conjugada; a segunda, as causas genéticas de hiperbilirrubinemia conjugada e de colestase que podem surgir no recém-nascido e no lactente; a terceira compara as cinco hiperbilirrubinemias hereditárias sem lesão hepática.

6.1. Hiperbilirrubinemia predominantemente não conjugada

No recém-nascido, as causas sobrepõem-se com frequência. Uma síndrome de Gilbert raramente explica sozinha uma bilirrubina neonatal grave, mas aumenta o risco quando coexiste com défice de G6PD, doença ABO com teste de Coombs negativo, esferocitose ou aleitamento materno prolongado [1, 39]. Num doente com Crigler-Najjar tipo 1, uma segunda causa hemolítica precipita crises; por isso a G6PD e a morfologia eritrocitária merecem estudo mesmo depois de identificado o genótipo de UGT1A1 [2, 14]. A porfiria eritropoiética congénita é relevante por outro motivo: nos recém-nascidos afetados, a fototerapia para a hiperbilirrubinemia deve ser evitada para prevenir fotossensibilidade grave [50].

6.2. Causas genéticas de hiperbilirrubinemia conjugada e de colestase do lactente

A colestase afeta cerca de 1 em cada 2 500 recém-nascidos de termo; a atresia biliar representa 25–40 % dos casos e as doenças monogénicas cerca de 25 % [44, 45]. A investigação inclui GGT (baixa ou normal nas colestases intra-hepáticas familiares progressivas tipos 1 e 2, na síndrome ARC e nos defeitos de síntese dos ácidos biliares; elevada na maioria das restantes), colesterol, substâncias redutoras na urina, função tiroideia e hipofisária, rastreio de infeções congénitas, ecografia, cintigrafia hepatobiliar ou biópsia, ácidos biliares, alfa-1 antitripsina, ácidos gordos de cadeia muito longa, 7-desidrocolesterol, radiografia da coluna, ecocardiograma, exame oftalmológico e, quando apropriado, painéis multigénicos, exoma ou genoma [1, 44].

6.3. Hiperbilirrubinemias hereditárias sem lesão hepática

A síndrome de Dubin-Johnson é mais frequente do que a de Rotor [7]. Na maior série neonatal confirmada geneticamente, 28 de 533 lactentes com colestase seguidos num centro saudita entre 2008 e 2019 (5,3 %) tinham Dubin-Johnson: eram recém-nascidos de termo, de bom aspeto, sem hepatoesplenomegalia, com colestase e função de síntese normal desde a primeira semana, resolvida aos 3–6 meses; 43 % tiveram episódios recorrentes de icterícia num seguimento mediano de 9,25 anos, e a variante p.Gly758Val de ABCC2 foi encontrada em 23 doentes de 19 famílias não aparentadas [51]. Esta proporção mede a casuística de um centro de referência e não a prevalência populacional. No mesmo grupo, uma ALT normal num lactente colestático teve sensibilidade de 93 % e especificidade de 90 %, mas valor preditivo positivo de 34 %, e uma coproporfirina urinária I superior a 80 % teve sensibilidade, especificidade e valores preditivos de 100 % nessa amostra de 28 casos e 20 controlos [52]. O Orphanet regista uma prevalência desconhecida na população geral e até 1 em 1 300 em judeus de origem iraniana ou marroquina, por variantes fundadoras [34]. A síndrome de Rotor tem prevalência inferior a 1 por milhão; a inserção de um retrotransposão LINE-1 de cerca de 6,1 kb no intrão 5 de SLCO1B3 tem frequência de portadores de 10,1 % em populações da Ásia Oriental e de 18,5 % em chineses Han do sul, e não é detetada por sequenciação de rotina [7].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios por entidade

A estratégia terapêutica depende da atividade residual de UGT1A1. Na síndrome de Gilbert, o tratamento não é necessário; a intervenção consiste no reconhecimento, na explicação do carácter benigno e na gestão farmacogenética [2, 9]. No tipo 2, o prognóstico é geralmente favorável e o fenobarbital é usado quando a bilirrubina é elevada, quando existem fatores de agravamento ou quando a icterícia compromete a qualidade de vida [2, 5]. No tipo 1, o objetivo é impedir a encefalopatia bilirrubínica com fototerapia diária desde o período neonatal, tratar as descompensações e decidir o momento do transplante hepático, que continua a ser o único tratamento curativo [2, 5, 12]. As síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor não requerem tratamento [2, 7]. Nenhum medicamento está autorizado especificamente para a síndrome de Crigler-Najjar na União Europeia, pelo que os fármacos aqui referidos para esta indicação são usados fora de indicação [15, 19].

O recém-nascido com hiperbilirrubinemia de causa ainda desconhecida é tratado segundo as diretrizes neonatais gerais. A AAP recomenda fototerapia intensiva a partir de limiares definidos pela idade gestacional, pela idade em horas e pelos fatores de risco de neurotoxicidade (enunciado-chave 10), escalada de cuidados quando a bilirrubina atinge 2 mg/dL abaixo do limiar de exsanguineotransfusão, com hidratação intravenosa e fototerapia intensiva emergente (enunciados 17 e 19), e exsanguineotransfusão urgente perante sinais de encefalopatia intermédia ou avançada ou bilirrubina no limiar correspondente (enunciados 22 e 23) [14]. A razão bilirrubina (mg/dL)/albumina (g/dL) pode complementar a decisão: ≥8,0 às 38 ou mais semanas sem fatores de risco, ≥7,2 às 38 ou mais semanas com um fator ou entre as 35 e 37 semanas sem fatores, e ≥6,8 entre as 35 e 37 semanas com pelo menos um fator [14]. O NICE recomenda exsanguineotransfusão de duplo volume, sem interromper a fototerapia intensificada e sem priming com albumina [13]. As duas diretrizes divergem na imunoglobulina intravenosa para a doença hemolítica isoimune: a AAP apresenta 0,5 a 1 g/kg em 2 horas como opção, repetível às 12 horas, e o NICE indica 500 mg/kg em 4 horas quando a bilirrubina continua a subir mais de 8,5 µmol/L por hora apesar da fototerapia [13, 14]. Nenhuma das duas diretrizes define dose máxima total nem limite de peso para a imunoglobulina no recém-nascido [13, 14]. O NICE desaconselha, na icterícia neonatal em geral, o recurso a barbitúricos, metaloporfirinas, albumina, carvão, colestiramina, agar, clofibrato, D-penicilamina, glicerina, maná, riboflavina, medicina tradicional chinesa, acupuntura e homeopatia [13]. Esta recomendação aplica-se à icterícia neonatal sem diagnóstico específico e não contradiz o uso do fenobarbital no tipo 2 já estabelecido nem o uso de albumina nas descompensações do tipo 1 em centros especializados, apoiados em séries de doentes e em consensos [2, 16].

7.2. Fototerapia de longa duração no tipo 1

A fototerapia é o tratamento de base e deve começar logo após o reconhecimento da hiperbilirrubinemia patológica; na coorte Amish e Menonita, o início depois do 13.º dia associou-se a um risco 3,5 vezes superior de kernicterus [16]. O registo mundial definiu fototerapia suficiente como exposição diária de 6 a 12 horas a tubos fluorescentes azuis especiais ou a díodos emissores de luz (LED) de alta intensidade, com emissão de 400 a 525 nm e pico entre 450 e 460 nm, irradiância cutânea de pelo menos 40 µW/cm²/nm e até 100 ou mais, exposição de 35 a 50 % da superfície corporal e distância de 30 a 60 cm, com o objetivo de manter a bilirrubina total em 340 µmol/L ou menos; recomenda ainda lençóis brancos ou superfícies refletoras, substituição regular dos tubos (de 4 semanas a 4 meses) e, quando a bilirrubina sobe, acrescentar um período diurno em vez de prolongar o noturno, porque a eficácia diminui ao longo da sessão [12].

Na coorte norte-americana, a luz foi administrada 9,2 ± 1,1 horas por dia (intervalo 7,0–12,5), com irradiância de 33 a 103 µW/cm²/nm, mantendo bilirrubina média de 17,0 ± 5,9 mg/dL e razão bilirrubina/albumina de 0,47 ± 0,17; os LED mostraram-se 44 a 109 % mais potentes do que os tubos fluorescentes de referência, e os sistemas de fibra ótica, de baixa irradiância, não são adequados para a hiperbilirrubinemia grave [16]. Apesar da adesão, a bilirrubina total e a razão bilirrubina/albumina aumentaram em média 0,46 mg/dL e 0,013 por ano, atingindo aos 18 anos valores que saturam 75 a 95 % da capacidade de ligação intravascular [16]. No registo mundial, os 57 doentes com fototerapia de qualidade ao longo da vida (9,3 ± 2,3 horas por dia) mantiveram bilirrubina de 298,3 ± 90,3 µmol/L e 92,9 % sobreviveram, a maioria até à idade adulta sem encefalopatia [12]. Os equipamentos com irradiância suficiente geram calor, pelo que muitos doentes necessitam de arrefecimento noturno; a proteção ocular mantém-se recomendada com fontes LED, embora a ausência de radiação ultravioleta nas fontes atuais torne improvável um aumento do risco de cancro cutâneo [12, 16].

A eficácia diminui com a idade, pelo aumento da espessura e da pigmentação cutâneas e pela redução da relação entre superfície corporal e peso, e a adesão é o principal fator limitante, como ilustra a série croata [2, 11]. Os efeitos adversos descritos na fototerapia prolongada incluem xerose, liquenificação, hiperpigmentação e erupções cutâneas; um doente do registo mundial desenvolveu melanoma, sem relação causal estabelecida [2, 12].

7.3. Medidas adjuvantes e descompensações no tipo 1

As descompensações são habitualmente desencadeadas por doenças febris intercorrentes, jejum ou falhas de adesão [11]. No protocolo do centro norte-americano, o internamento inclui fototerapia contínua cerca de 24 horas por dia, soro fisiológico 10–20 mL/kg, dextrose a 1 a 1,5 vezes as necessidades de manutenção e evicção de fármacos que deslocam a bilirrubina da albumina; para razão bilirrubina/albumina igual ou superior a 0,7 está prevista albumina intravenosa e, a partir de 0,9, pondera-se a exsanguineotransfusão [16]. A dose de albumina indicada no texto do artigo é de 1 a 2 g/kg por dose, até cada 6 horas, e cada infusão reduz a razão bilirrubina/albumina em 10 a 20 %, seguida de uma subida transitória da bilirrubina por redistribuição do pigmento ligado aos tecidos; a tabela do mesmo artigo imprime «mg/kg», o que é uma gralha evidente, pelo que se segue o texto [16]. A dose recomendada é a do protocolo; para comparação, o rótulo norte-americano da albumina humana a 25% (Plasbumin-25®) prevê, na doença hemolítica do recém-nascido, 1 g/kg cerca de 1 hora antes da exsanguineotransfusão, para ligar a bilirrubina livre, com precaução nos lactentes hipervolémicos; a dose de 1 a 2 g/kg até cada 6 horas do protocolo norte-americano excede esta posologia, aplicada aqui por analogia, e fica fora das condições do rótulo [55]. O protocolo não define dose máxima acumulada; o rótulo, para a hipovolemia, limita a dose total a cerca de 2 g/kg de peso corporal na ausência de hemorragia ativa, e não estabeleceu segurança nem eficácia na população pediátrica [55]. Todas estas medidas são usadas fora de indicação e provêm de uma série de centro único.

A plasmaférese reduz a bilirrubina de forma rápida nas crises e foi usada também na gravidez para proteger o sistema nervoso fetal; exige várias sessões, grandes volumes de plasma e comporta risco de reações alérgicas [2]. Num adolescente de 15 anos com tipo 2 e disfunção neurológica induzida por bilirrubina, sete sessões diárias de plasmaférese terapêutica com plasma fresco congelado como fluido de substituição reduziram a bilirrubina total de 35,0 para cerca de 18,8 mg/dL, com melhoria da vigília e dos movimentos anormais e sem padrão de encefalopatia aguda na ressonância magnética posterior; trata-se de um relato isolado, que os próprios autores apresentam como estratégia de resgate e não como prática estabelecida [38]. Para a litíase e a lama biliar, o protocolo do centro norte-americano usa ácido ursodesoxicólico 15 a 30 mg/kg por dia e carbonato de cálcio entérico 2,5 mmol/kg por dia nas crianças e 100 mmol por dia nos adultos [16]. Para comparação, os rótulos indicam outras posologias: o RCM português do Ursofalk® recomenda 10 mg/kg/dia na dissolução de cálculos biliares de colesterol, 12 a 16 mg/kg/dia na colangite biliar primária e, nas crianças de 6 a 18 anos com fibrose quística, 20 mg/kg/dia em 2 a 3 tomas, aumentáveis para 30 mg/kg/dia; o rótulo FDA do ursodiol indica 8 a 10 mg/kg/dia em 2 a 3 tomas na dissolução de cálculos [56, 57]. A dose recomendada de 15 a 30 mg/kg/dia do protocolo excede a posologia de rótulo para a litíase e só coincide, no limite superior, com a da fibrose quística, pelo que fica fora das condições do rótulo; o protocolo não define dose máxima diária em valor absoluto, e o RCM indica 30 mg/kg/dia como teto da escalada na fibrose quística [56]. O RCM português do carbonato de cálcio (Calcioral® 1250 mg, equivalente a 500 mg ou cerca de 12,5 mmol de cálcio) indica 1 a 2 comprimidos por dia no adulto, cerca de 12,5 a 25 mmol de cálcio, e não está indicado abaixo dos 12 anos; as doses do protocolo, usadas para ligar a bilirrubina no intestino, excedem o rótulo e são uso fora das condições do rótulo [58]; no registo mundial, o ácido ursodesoxicólico foi a comedicação mais frequente, em 14,5 % dos doentes [12]. A revisão de Sambati e colaboradores acrescenta a recomendação de uma refeição ligeira rica em lípidos ao deitar [15].

Entre as abordagens de ligação intestinal da bilirrubina, o orlistato foi avaliado num ensaio aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação e cruzado, em 16 doentes com 4 a 6 semanas por braço: aumentou a excreção fecal de gordura em 333 % e a de bilirrubina não conjugada em 43 %, e reduziu a concentração plasmática de bilirrubina não conjugada em 9 %, com descida clinicamente relevante (superior a 10 %, média de 21 %) em 7 dos 16 doentes [59]. A revisão de Sambati e colaboradores apresenta estes resultados de forma diferente, atribuindo uma redução de cerca de 43 % a 40 % dos doentes; prevalece o resumo do ensaio original [15, 59]. O fenofibrato 250 mg por dia durante um mês não alterou a bilirrubina em dois doentes com tipo 2, e as metaloporfirinas não têm evidência suficiente de eficácia e segurança, com risco de fotossensibilidade e anemia [15].

7.4. Fenobarbital no tipo 2 e na síndrome de Gilbert

O fenobarbital aumenta a transcrição de UGT1A1 e só atua quando existe atividade residual; no tipo 2 reduz a bilirrubina em cerca de 25 a 30 %, com efeito habitualmente visível em duas a três semanas, e no tipo 1 é ineficaz [2, 12]. No registo mundial, os 15 doentes tratados apenas com fenobarbital, na sua maioria com fenótipo menos grave, mantinham bilirrubina de 146 ± 77,6 µmol/L, sem sintomas neurológicos nem mortes; a associação de fenobarbital à fototerapia em doentes sem atividade residual não trouxe benefício [12].

As duas fontes divergem na forma de exprimir a posologia pediátrica — dose diária total contra dose por toma — e ficam registadas ambas, sem fusão. A duração ótima do tratamento não está estabelecida; a literatura descreve de duas semanas a um mês em adultos e de duas a três semanas até vários meses ou anos em crianças [2]. O fenobarbital não tem indicação aprovada para a síndrome de Crigler-Najjar e o seu uso nesta doença é fora de indicação. Para comparação com as doses do consenso, o RCM português do Bialminal® (comprimidos de 100 mg) indica, como anticonvulsivante, 50 a 300 mg/dia no adulto e 3 a 6 mg/kg/dia na criança, e, como sedativo, 30 a 120 mg/dia no adulto e 2 mg/kg três vezes por dia na criança, com dose máxima de 600 mg em 24 horas; o RCM do Luminaletas® (comprimidos de 15 mg) indica 1 a 6 mg/kg/dia na epilepsia pediátrica [60, 61]. Nos EUA, o único fenobarbital aprovado pela FDA é o injetável Sezaby®, restrito às crises neonatais [62]. As posologias do consenso chinês situam-se dentro destes intervalos do RCM português; a divergência é de indicação, não de dose. Na gravidez, o consenso chinês indica que doses superiores a 750–1 000 mg por dia no início da gestação foram associadas a malformações faciais e a défice intelectual, recomenda manter a dose abaixo de 50–60 mg por dia, vigiar a bilirrubina materna com alvos de bilirrubina total inferior a 200 µmol/L e razão molar bilirrubina/albumina inferior a 0,5, e alerta para o efeito no lactente através do leite materno, com ponderação da suspensão se houver sonolência excessiva ou má progressão ponderal [2]. A estratégia sugerida é fototerapia no início da gravidez e fenobarbital nas fases posteriores [2]. O fenobarbital pode ainda acelerar a inativação de outros fármacos glucuronidados, por indução enzimática [2].

7.5. Transplante hepático e terapias celulares

O transplante hepático repõe a atividade de UGT1A1 e normaliza a bilirrubina; é o único tratamento curativo do tipo 1 e deve ser feito antes de se instalar lesão neurológica irreversível [2, 5]. O consenso chinês recomenda considerá-lo antes de a bilirrubina indireta ultrapassar 300 µmol/L apesar de fototerapia, ou perante lesão cerebral irreversível (recomendação 4, consenso de 99,1 %), e enumera como indicações a resposta insuficiente à fototerapia, a intolerância à fototerapia por dermatite fotossensível grave ou lesão retiniana, os sinais neurológicos precoces mesmo com bilirrubina controlada, e a privação de sono, as perturbações psicológicas ou o isolamento social causados pela fototerapia prolongada [2].

As modalidades descritas incluem o transplante ortotópico total ou parcial e o transplante auxiliar parcial ortotópico, com sobrevida do enxerto e do doente semelhantes nas séries comparadas; o transplante auxiliar preserva parte do fígado nativo, o que mantém a possibilidade teórica de terapias futuras, mas as complicações foram de 40 a 83 % na literatura revista por Strauss e colaboradores [11, 16]. A revisão de Sambati e colaboradores indica que o transplante é habitualmente recomendado após o primeiro ano de vida, com piores resultados em recetores com menos de um ano [15]. Os números de mortalidade e de complicações diferem entre coortes; comparações diretas entre séries com populações, épocas e modalidades distintas não são válidas.

O transplante de hepatócitos é uma alternativa em investigação. O primeiro caso publicado, uma criança de 10 anos e 37 kg que recebeu 7,5 × 10⁹ células, obteve uma redução de cerca de 50 % da bilirrubina, com atividade enzimática até 5,5 % do normal, e foi transplantada quatro anos depois [15, 64]. Catorze doentes com tipo 1 receberam hepatócitos no mundo, 71 % como ponte para o transplante hepático, realizado 4 a 31 meses depois; o efeito é transitório, com duração de cerca de 6 a 9 meses [15]. Na série croata, um doente submetido a transplante de hepatócitos não teve resposta e foi transplantado seis meses depois [11].

7.6. Terapia génica: estado atual

A terapia génica dirigida ao fígado é investigacional e nenhum produto está autorizado para a síndrome de Crigler-Najjar [15, 19]. O programa mais avançado é o GNT0003, um vetor viral adenoassociado do serotipo 8 que codifica UGT1A1, administrado em infusão intravenosa única.

Na publicação do ensaio de escalada de dose não houve acontecimentos adversos graves; os mais frequentes foram cefaleias e alterações das enzimas hepáticas, com ALT acima do limite superior em quatro doentes, possivelmente por resposta imunitária ao vetor, tratados com um ciclo de glicocorticoides [17]. A interpretação destes resultados tem limites claros: trata-se de cinco doentes, sem grupo de comparação, com desfecho bioquímico e seguimento de cerca de 78 a 80 semanas; a imunidade preexistente ao capsídeo exclui parte dos doentes, e a diluição do vetor no fígado em crescimento limita a aplicação pediátrica [15, 17].

Quanto ao estado regulamentar e às novidades recentes, importa separar os níveis de evidência. O GNT0003 tem designação de medicamento órfão na União Europeia desde 15 de outubro de 2014 (EU/3/14/1338) e consta da lista de medicamentos em esquema PRIME da EMA, com elegibilidade atribuída em 26 de janeiro de 2023, na lista datada de 23 de setembro de 2026 [19, 20]. Existem outras designações órfãs para esta indicação, incluindo células estaminais hepáticas humanas de adulto (EU/3/07/506, 2007) e ARN mensageiro modificado que codifica a proteína UGT1A1 (EU/3/16/1684, 2016); duas designações para vetores AAV8 foram retiradas a pedido dos promotores em 2021 (EU/3/14/1321 e EU/3/16/1772) [19]. Nos Estados Unidos, a base de designações de medicamentos órfãos da FDA regista quatro designações para a síndrome de Crigler-Najjar, nenhuma com aprovação para a indicação órfã: células progenitoras hepáticas humanas heterólogas, da Promethera Biosciences, designadas em 9 de março de 2012; um vetor adenoassociado recombinante não replicante de serotipo 8 que exprime a isoforma 1A1 da bilirrubina-UDP-glucuronosiltransferase, da Audentes Therapeutics, em 24 de maio de 2016; ARN mensageiro modificado que codifica a proteína UGT1A1, formulado em nanopartículas lipídicas, da Moderna Therapeutics, em 5 de julho de 2016; e o rAAV8-hUGT1A1 do Généthon, em 29 de outubro de 2024, com a indicação formulada como tratamento da síndrome de Crigler-Najjar em adultos e crianças com 10 ou mais anos que necessitem de fototerapia durante 6 ou mais horas por dia [18]. A mesma base contém ainda uma designação de 1985 para o flumecinol no tratamento da hiperbilirrubinemia do recém-nascido sem resposta à fototerapia, com estado de designação retirada ou revogada e sem aprovação [18]. A designação do Généthon nos Estados Unidos é dez anos posterior à designação europeia do mesmo programa e a sua formulação coincide com a população-alvo descrita na entrada do esquema PRIME. Em outubro de 2025, um comunicado conjunto do Généthon e da Hansa Biopharma descreveu o tratamento de uma doente com anticorpos anti-AAV, na qual a imlifidase administrada antes da terapia génica clivou e inativou os anticorpos e permitiu a administração do GNT0003, com descida da bilirrubina e suspensão da fototerapia 16 semanas depois, conforme previsto no protocolo, e sem efeitos adversos graves atribuídos aos dois medicamentos [71]. Trata-se de um único doente; os dados foram divulgados primeiro em comunicado do promotor e descritos depois num artigo de opinião assinado pela equipa clínica, pelo Généthon e pela Hansa Biopharma na Molecular Therapy de maio de 2026, de acesso restrito, pelo que os valores aqui indicados provêm do comunicado [71]. Até 7 de outubro de 2026 não foi encontrada, nas fontes consultadas, publicação dos resultados da fase pivotal nem notícia de pedido de autorização de introdução no mercado à EMA ou à FDA; esta pesquisa negativa não prova a inexistência de tais desenvolvimentos. A permanência do GNT0003 na lista PRIME «atual» é compatível com a ausência de pedido submetido, segundo a nota dessa lista [20].

7.7. Gestão farmacogenética: UGT1A1 como determinante de toxicidade

A capacidade reduzida de glucuronidação não afeta apenas a bilirrubina. O mesmo genótipo que causa a síndrome de Gilbert diminui a depuração de fármacos que dependem de UGT1A1 e aumenta o risco de toxicidade; inversamente, fármacos que inibem a enzima elevam a bilirrubina indireta sem lesão hepática [2, 9]. O CPIC organiza os genótipos em metabolizador normal (dois alelos de função de referência ou aumentada, como *1/*1, *1/*36, *36/*36), intermédio (um alelo de função diminuída, como *1/*28, *1/*37, *1/*6) e pobre (dois alelos de função diminuída, como *28/*28, *28/*37, *37/*37, *6/*6) [21]. O alelo *80 (rs887829, c.-364C>T) está em desequilíbrio de ligação quase completo com *28 e *37 e serve de marcador substituto em alguns ensaios, embora não influencie por si a expressão do gene [3, 21].

A atividade relativa estimada no capítulo das Medical Genetics Summaries é de 100 % para *1, 130 % para *36, 70 % para *6, 65 % para *28, 50 % para *27 (p.Pro229Gln) e 50 % para *37; uma cópia de *28 reduz a atividade transcricional em cerca de 35 % e duas cópias em cerca de 70 % [3]. O alelo *36 associa-se a maior atividade do promotor e a menor risco de hiperbilirrubinemia neonatal [3].

As três diretrizes para o irinotecano divergem na magnitude da redução (70 % da dose no DPWG, redução de 30 % na CERSI-PGx e na recomendação italiana, redução de pelo menos um nível no rótulo norte-americano) e na definição de quem testar; a diretriz francesa citada pelo DPWG não recomenda genotipar para doses inferiores a 180 mg/m² [22–24]. Estas diferenças não resultam de dados contraditórios, mas de pontos de partida distintos quanto à dose de referência. O editorial que acompanha a diretriz britânica assinala que nem o rótulo norte-americano nem o europeu contêm recomendação específica de teste antes do tratamento, e estima o número necessário de doentes a genotipar em 79 para evitar uma neutropenia de grau 3 ou superior e 127 para uma diarreia de grau 3 ou superior, contra 210 a 251 para o teste de DPYD, já amplamente implementado [82]. As posologias por área de superfície corporal destes quadros aplicam-se a doentes adultos, única população das indicações aprovadas nos rótulos consultados, e nenhum desses rótulos fixa uma dose máxima absoluta: os limites resultam da dose por ciclo e dos critérios de redução por toxicidade [72, 77].

Os dados quantitativos devem ser lidos com atenção à população de origem. No rótulo do sacituzumab govitecana, entre 1 202 doentes com genótipo conhecido, a neutropenia de grau 3–4 ocorreu em 57 % dos *28/*28 (n = 138) e em 48 % dos *1/*28 (n = 531), e a anemia de grau 3–4 em 17 % e 9 %, com mediana de tempo até à primeira neutropenia de 9, 19 e 21 dias nos homozigóticos variantes, heterozigóticos e homozigóticos de tipo selvagem [74]. O RCM europeu do mesmo medicamento apresenta percentagens diferentes, obtidas noutra análise (59,6 %, 50,7 % e 44,9 % para a neutropenia de grau 3–4), e acrescenta o alelo *6, ausente do rótulo norte-americano, indicando que 27 % da população do Leste Asiático é heterozigótica para *6 [75]. Os dois conjuntos de números não devem ser misturados. Os doentes com síndrome de Gilbert conhecida foram excluídos dos ensaios pivotais deste medicamento [74, 75].

Para o atazanavir, os valores preditivos positivos de descontinuação relacionada com a bilirrubina em portadores de rs887829 T/T foram de 60 % (intervalo de confiança de 95 % 32–84) em doentes brancos, 29 % (8–58) em hispânicos e 20 % (9–36) em negros, num ensaio com 481 participantes; numa coorte suíça, as taxas cumulativas estimadas de descontinuação no primeiro ano foram de 63 %, 24 % e 15 % para dois, um e nenhum alelo de função diminuída [21]. O CPIC não dispunha de dados pediátricos e adaptou diretamente as recomendações de adultos às crianças, o que é uma extrapolação declarada e não evidência pediátrica [21]. O DPWG, numa anotação de 2025, recomenda evitar o atazanavir em *28/*28 se houver alternativa adequada e considera que não é necessária ação nos outros fenótipos, incluindo os metabolizadores pobres por outros alelos, o que diverge do CPIC [83]. O recém-nascido exposto in utero ao atazanavir deve ser vigiado quanto a hiperbilirrubinemia grave nos primeiros dias de vida; no estudo citado pelo RCM europeu, seis de 40 lactentes receberam fototerapia durante um máximo de 4 dias e não houve casos de kernicterus [78, 79].

O consenso chinês sintetiza esta área na recomendação 5, com 95,5 % de concordância: realizar genotipagem de UGT1A1 antes de iniciar irinotecano, atazanavir e belinostat, para avaliar o risco de efeitos adversos [2]. Acrescenta que paracetamol, estatinas, estradiol e lamotrigina são metabolizados por UGT1A1, que o sorafenib e o lenvatinib inibem a enzima e podem elevar a bilirrubina, e que, na ausência de outros marcadores de lesão hepática, essa elevação deve ser avaliada e vigiada em vez de motivar a suspensão desnecessária do fármaco [2]. A lista de compostos que competem com a bilirrubina ou inibem UGT1A1 inclui ainda inibidores de tirosina cinase como regorafenib, sorafenib, lapatinib, nilotinib, sunitinib e pazopanib, anti-inflamatórios não esteroides, ezetimiba, oxazepam, lorazepam, etinilestradiol, ciclosporina A, rifampicina, buprenorfina, tocilizumab e vários compostos naturais, como os flavonolignanos do complexo de silimarina, a quercetina e o galato de epigalocatequina [9].

7.8. Comparação regulamentar entre os Estados Unidos e a União Europeia

Uma designação órfã, nos Estados Unidos ou na União Europeia, e a inclusão no esquema PRIME são estatutos de apoio ao desenvolvimento e não equivalem a parecer favorável nem a autorização; a própria base da FDA distingue o estado da designação do estado de aprovação para a indicação órfã, e nenhum dos produtos para esta doença tem aprovação [18]; uma autorização, por sua vez, não garante comercialização nem comparticipação em cada país. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados sobre acesso em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA, CONITEC) para estes produtos na síndrome de Crigler-Najjar, o que não demonstra a sua inexistência.

7.9. Síntese dos ensaios e limites de interpretação

Estas três fontes não são comparáveis entre si. O estudo de terapia génica é de escalada de dose, com cinco doentes, sem grupo de comparação e com desfecho bioquímico; não permite estimar eficácia populacional nem durabilidade para lá do seguimento descrito. O ensaio do orlistato é aleatorizado e cruzado, mas com efeito médio pequeno e benefício concentrado numa minoria de doentes, o que ilustra a diferença entre a média do grupo e a resposta individual. O estudo neerlandês é observacional e os seus dados foram lidos apenas no resumo; mostra que a redução de dose aproxima o risco dos metabolizadores pobres do dos restantes, e não que a redução seja desnecessária. Em todos os casos, uma redução relativa deve ser interpretada com a taxa absoluta residual, e a ausência de diferença estatística num estudo com esta dimensão não demonstra equivalência.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndrome de Crigler-Najjar

As síndromes de Crigler-Najjar tipo 1 e tipo 2 são autossómicas recessivas: os pais de uma criança afetada são, em regra, heterozigóticos, e cada gravidez subsequente do casal tem 25 % de probabilidade de criança afetada, 50 % de portadora assintomática e 25 % de não portadora [1, 5]. A deteção de portadores é possível nas famílias em que a variante causal foi identificada, e o diagnóstico pré-natal está disponível quando o diagnóstico tem confirmação molecular ou bioquímica [1]. A frequência de portadores estimada para o tipo 1 no hemisfério ocidental é de cerca de 1 em 1 000, mas é muito superior em populações fundadoras, como os Menonitas e os Amish da Pensilvânia, e nas comunidades com consanguinidade elevada, como a tunisina [1, 12, 16]. No registo mundial, 43,3 % dos doentes eram filhos de uniões consanguíneas [12].

O aconselhamento tem de considerar o espetro do mesmo gene. Os heterozigóticos para uma variante de tipo Crigler-Najjar podem apresentar hiperbilirrubinemia de tipo Gilbert quando o alelo estruturalmente normal transporta o promotor A(TA)7TAA, e níveis intermédios de bilirrubina são comuns nos familiares [1, 8]. Uma criança pode herdar de um progenitor uma variante codificante e do outro um alelo *28, com fenótipo intermédio entre o tipo 2 e a síndrome de Gilbert, como no caso português descrito na secção 10 [31]. O estudo dos progenitores é necessário para estabelecer a fase das variantes e para estimar corretamente o risco de recorrência [1, 31].

As decisões reprodutivas dependem também da perceção da gravidade e da experiência da família com a fototerapia. Na série croata, os pais de uma fratria recusaram o diagnóstico pré-natal e os três filhos tiveram o tipo 1 [11]. Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal é uma opção técnica [1]; o teste genético pré-implantação é igualmente possível nessas condições, como o GeneReviews descreve para a hiperbilirrubinemia hereditária de Rotor [7]. A discussão deve incluir a carga diária da fototerapia, a perspetiva do transplante e o estado ainda experimental da terapia génica [12, 17].

8.2. Gravidez numa mulher com Crigler-Najjar e período neonatal

Uma bilirrubina materna elevada pode aumentar o risco de kernicterus neonatal [2]. O consenso chinês propõe manter a bilirrubina total materna abaixo de 200 µmol/L e a razão molar bilirrubina/albumina abaixo de 0,5; a revisão de Sambati e colaboradores indica um alvo inferior a 11,7 mg/dL com razão inferior a 0,5 [2, 15]. No tipo 2, as estratégias descritas incluem fenobarbital, fototerapia e infusões de albumina, sugerindo-se fototerapia no início da gravidez e fenobarbital nas fases posteriores; a plasmaférese pode impedir a passagem transplacentária da bilirrubina em situações graves [2]. As doses de fenobarbital na gravidez e na amamentação são discutidas na secção 7.4. O recém-nascido de uma mãe com Crigler-Najjar deve ter a bilirrubina vigiada, e a revisão de Sambati refere dois filhos de mães com tipo 1 que necessitaram de exsanguineotransfusão [15].

8.3. Síndrome de Gilbert

A síndrome de Gilbert não justifica, por si, diagnóstico pré-natal nem decisões reprodutivas. Cerca de 50 % das populações europeias e norte-americanas são heterozigóticas para a inserção do promotor e 9 % homozigóticas, pelo que a condição aparece com frequência em gerações sucessivas sem que isso indique herança dominante [1]. A mensagem central para a família é o carácter benigno da condição, a ausência de tratamento necessário e a importância de informar os médicos antes de fármacos dependentes de UGT1A1 [2, 9]. A educação para a saúde reduz a ansiedade e as investigações desnecessárias, e inclui evitar jejum, desidratação e infeções como desencadeantes da icterícia [2]. Num recém-nascido com irmão que precisou de fototerapia, o risco de hiperbilirrubinemia significativa está aumentado, e esse dado entra na avaliação neonatal independentemente do genótipo [13, 14].

8.4. Síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor

A síndrome de Dubin-Johnson é autossómica recessiva e benigna [34]. Na síndrome de Rotor, os pais de um afetado são presumivelmente heterozigóticos para variantes em SLCO1B1 e SLCO1B3 no mesmo cromossoma; cada irmão tem 25 % de probabilidade de ser afetado, e os portadores de uma, duas ou três variantes patogénicas são assintomáticos e não correm risco de doença [7]. Como a maioria dos doentes com síndrome de Rotor nasce de pais consanguíneos, o diagnóstico pode revelar consanguinidade e justificar consulta de genética; os pedidos de diagnóstico pré-natal para uma condição benigna são raros e a decisão é pessoal [7].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Síndrome de Crigler-Najjar: raridade global e populações fundadoras

A síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 é rara no hemisfério ocidental, com prevalência inferior a 1 por milhão e frequência de portadores de cerca de 1 em 1 000, segundo o Oxford Desk Reference [1]. A revisão de Sambati e colaboradores estima 0,6 a 1 caso por milhão de recém-nascidos no mundo e menos de 1 por 100 000 pessoas na Europa, e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), na designação órfã de 2014, considerou que a doença afetava menos de 0,1 em 10 000 pessoas na União Europeia [15, 19]. A ficha Orphanet ORPHA:205 apresenta no cabeçalho a classe 1–9 por 100 000, mas o texto da mesma ficha refere menos de 1 por 100 000 na Europa; prevalece o texto, coerente com as restantes fontes [5]. Estas estimativas agregam os dois tipos e não devem ser aplicadas isoladamente ao tipo 2.

A frequência sobe em populações com efeito fundador ou consanguinidade. Entre os Menonitas das conferências Weaverland e Groffdal, a variante c.222C>A p.(Tyr74Ter) tem frequência alélica de 2,17 % e incidência de 1 em 2 124 nascimentos; nos Amish da antiga ordem de Lancaster, a frequência é de 0,83 % e a incidência de 1 em 14 520, tendo a variante sido introduzida separadamente nas duas populações há cerca de 300 anos [16]. Na Tunísia, a prevalência atinge 8 doentes por milhão de habitantes; a variante c.1070A>G p.(Gln357Arg) surgiu há cerca de 32 gerações, foi também identificada em famílias beduínas do Koweit com o mesmo haplótipo ancestral, e as uniões consanguíneas variam entre 25 % na Tunísia central e 60 % em zonas rurais [12, 33]. Esta variante representou 39,9 % dos alelos do registo mundial, à frente de p.(Tyr74Ter) (7,1 %), c.1220del (4,9 %), c.1489del (3,4 %) e p.(Trp461Arg) (2,2 %); a variante c.1220del concentra-se no sudoeste dos Países Baixos [12]. Estas proporções descrevem os centros que contribuíram para o registo — 43,4 % dos doentes do Norte de África, 38,5 % da Europa, 9,5 % da América do Norte e 8,6 % do Médio Oriente e Ásia — e não a distribuição mundial dos alelos [12].

Na Croácia, oito doentes com tipo 1 nascidos entre 1992 e 2022, num período com 1 314 533 nados-vivos, correspondem a uma incidência de 6,1 por milhão; quatro descendiam de famílias originárias de Janjevo, um enclave croata no Kosovo com isolamento reprodutivo prolongado [11]. Como os oito doentes pertencem a cinco famílias, duas das quais com cinco doentes, os autores reconhecem que o agrupamento familiar contribui para a estimativa [11]. A normalização HGVS (secção 2.2) indica que as duas deleções de AG descritas nessa série correspondem à mesma variante, o que deve ser tido em conta em futuras análises de efeito fundador [4, 11]. Na China, dados de dois hospitais especializados em doença hepática de Pequim, entre 2002 e 2023, mostraram 1,077 casos de Crigler-Najjar por 100 000 doentes internados, uma medida hospitalar e não populacional [2]. No Irão, um centro de Shiraz transplantou 69 doentes entre 2000 e 2023 [63].

9.2. Síndrome de Gilbert e alelos de UGT1A1 por ascendência

A frequência da síndrome de Gilbert depende da definição de normalidade da bilirrubina, do sexo e da ascendência. O Oxford Desk Reference indica 4–7 % da população geral, o GeneReviews cerca de 5–10 % dos europeus e a revisão de Vítek e Tiribelli cerca de 10 %, com intervalo de 2–12 % e predomínio masculino de 3:1 [1, 7, 9]. Numa amostra checa de quase 2 600 pessoas, a prevalência com o limiar de 17 µmol/L foi de 8,9 % (11,6 % nos homens e 6,1 % nas mulheres), e o intervalo de referência a 95 % foi de 5,5–27,5 µmol/L nos homens e 3,8–19,9 µmol/L nas mulheres, o que leva os autores a defender limiares diferentes por sexo [9]. O consenso chinês cita prevalências de 15–25 % em populações africanas, 2–10 % em caucasianos, até 20 % no Sul da Ásia e no Médio Oriente e 3,2 % em Singapura, e assinala a ausência de estudos epidemiológicos de grande escala na China [2].

Bosma e colaboradores encontraram o alelo A(TA)7TAA em 40 % dos alelos de 55 controlos neerlandeses, e o Oxford Desk Reference estima que cerca de 50 % das populações europeias e norte-americanas sejam heterozigóticas e 9 % homozigóticas [1, 8]. Estas frequências são genotípicas: nem todos os homozigóticos têm icterícia, e não devem ser lidas como prevalência da síndrome [3, 8]. Na população chinesa, as variantes mais comuns associadas à síndrome de Gilbert são c.-3275T>G (designação do consenso), A(TA)7TAA e c.211G>A [2].

9.3. Outras entidades do diferencial

O défice de G6PD afeta 13 % dos homens e cerca de 4 % das mulheres afro-americanos e é mais comum em populações de África, do Médio Oriente, do Mediterrâneo, da Península Arábica e do Sudeste Asiático [14]. A síndrome de Dubin-Johnson tem prevalência desconhecida na população geral e atinge até 1 em 1 300 pessoas em judeus de origem iraniana ou marroquina, segundo o Orphanet; o consenso chinês atribui essa frequência a populações hispânicas e judaicas iranianas, uma diferença que não foi possível resolver nas fontes consultadas, pelo que prevalece a ficha Orphanet revista em 2026 [2, 34]. Em populações árabes, a variante p.Gly758Val de ABCC2 tem efeito fundador [51]. A inserção LINE-1 de SLCO1B3 responsável pela síndrome de Rotor é quase exclusiva da Ásia Oriental [7].

9.4. Portugal e Brasil

Nas fontes consultadas, os dados portugueses limitam-se a um relato de caso de 2026 da Unidade Local de Saúde Arco Ribeirinho (Barreiro), numa recém-nascida de ascendência nepalesa com fenótipo intermédio entre síndrome de Gilbert e Crigler-Najjar tipo 2 (secção 10.2) [31]. Não foram encontrados nas fontes de base dados epidemiológicos de Crigler-Najjar ou de alelos de UGT1A1 em Portugal ou no Brasil, o que não demonstra a sua inexistência na literatura.

9.5. Desigualdade no acesso ao tratamento

A diferença mais marcada entre populações não é genética, mas assistencial. No registo mundial, 75 doentes que precisavam de fototerapia mas não tinham acesso a equipamento de qualidade suficiente mantiveram bilirrubina total de 443,6 ± 141,4 µmol/L; 42,7 % tiveram sintomas neurológicos e 62,7 % morreram, com mediana de idade de 4 anos [12]. Os autores atribuem estas diferenças a fatores como a pobreza, o acesso irregular à eletricidade, a falta de sistemas de fototerapia domiciliária e a infraestrutura limitada para transplante [12]. Na compilação de Strauss e colaboradores, a lesão cerebral ocorreu em 18–26 % dos doentes de países desenvolvidos e em 50–93 % em países com recursos escassos [16].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a MetabERN, que inclui o centro do Hôpital Antoine-Béclère (Assistance Publique–Hôpitaux de Paris) com programa dedicado à síndrome de Crigler-Najjar e cujo perito reviu a ficha Orphanet da doença [5, 25]. A ERN RARE-LIVER abrange as doenças colestáticas genéticas, a atresia biliar e o défice de alfa-1 antitripsina, relevantes para o diagnóstico diferencial [26]. O consórcio europeu CureCN, financiado pelo programa Horizonte 2020 e coordenado pelo Généthon, reúne investigadores e associações de doentes francesa, italiana e neerlandesa [27]. O registo mundial agradece à Dutch Najjar Foundation, à associação francesa de doentes com Crigler-Najjar e à associação italiana CI AMI [12]. Nos Estados Unidos, a Crigler-Najjar Association/King's Way Foundation consta do diretório da National Organization for Rare Disorders [85]. O Oxford Desk Reference indica, no Reino Unido, a Children's Liver Disease Foundation para as doenças hepáticas da criança [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Crigler-Najjar tipo 1 numa fratria croata: diagnóstico, fototerapia domiciliária e adesão

Kovačić Perica e colaboradores descreveram, em 2023, os oito doentes com tipo 1 tratados no Centro Hospitalar Universitário de Zagreb entre 1992 e 2022 [11]. A família B ilustra o percurso diagnóstico e terapêutico. Três irmãos — duas raparigas e um rapaz, doentes 6, 7 e 8 da série — eram os únicos filhos de uma mãe com síndrome de Gilbert confirmada (genótipo TA7/TA7); a família era originária do enclave croata de Janjevo, no Kosovo, sem consanguinidade conhecida. Todos nasceram de termo, após gravidez sem complicações, com peso normal, e desenvolveram icterícia progressiva nos primeiros dias de vida, com sonolência e dificuldades alimentares, mas com fezes e urina de cor normal; o exame não mostrava dismorfia nem hepatoesplenomegalia. A bilirrubina não conjugada máxima antes da fototerapia situou-se, na série, entre 374 e 521 µmol/L, sem hemólise e com enzimas hepáticas, albumina e coagulação normais [11].

O primeiro teste realizado foi a análise da região TATA do promotor. Nos dois irmãos com resultado registado, o genótipo era TA6/TA6, o que excluía a síndrome de Gilbert como explicação; a sequenciação da região codificante mostrou homozigotia para c.1021C>T p.(Arg341Ter), designada *10, no exão 3, uma variante descrita antes em doentes paquistaneses e chineses [11]. A prova do fenobarbital, feita em todos os doentes da série, não alterou significativamente a bilirrubina. Os pais recusaram o diagnóstico pré-natal nas gestações seguintes [11].

A fototerapia foi iniciada nas primeiras semanas e mantida no domicílio com equipamento dedicado — cama infantil com lâmpadas de díodos emissores de luz (LED) com intensidade máxima de 180 µW/cm²/nm e lâmpadas portáteis de 100 a 160 µW/cm²/nm. Em meio hospitalar, a equipa confirmou que 10 horas diárias de fototerapia, aplicadas de forma consistente, mantinham a bilirrubina abaixo de valores neurotóxicos (<340 µmol/L). Nos seis meses anteriores à publicação, porém, o controlo foi inadequado, por menor adesão e por doenças febris frequentes [11]. A Figura 1 do artigo (PMC10620791, Figura 1) mostra a bilirrubina total dos quatro doentes em fototerapia: no doente 6, depois de valores perto de 250 µmol/L no primeiro ano, a bilirrubina volta a subir para cerca de 460 µmol/L perto dos 4,5 anos; no doente 7 há um pico perto de 500 µmol/L pouco depois dos 2 anos; o doente 8, lactente, mantém-se mais estável. As linhas de tendência ascendentes dos doentes mais velhos foram atribuídas pelos autores à má adesão, enquanto o doente 5, com adesão estrita e fototerapia noturna de 9–11 horas, mantinha 180–230 µmol/L [11]. À data, os três irmãos tinham desenvolvimento psicomotor normal.

O contraste com o doente 1 da mesma série mostra o que está em jogo. Esse rapaz suspendeu a fototerapia aos 9 meses e ficou anos sem tratamento; aos 5 anos teve regressão abrupta do desenvolvimento e da linguagem, instabilidade postural e coreoatetose. Fez um transplante de hepatócitos sem sucesso e, seis meses depois, um transplante hepático ortotópico segmentar; aos 31 anos tem atraso psicomotor grave e depende de terceiros [11]. Dos quatro doentes transplantados com dador vivo aparentado, três tiveram sucesso, com função hepática normal 11, 13 e 21 anos depois, e uma doente morreu quatro dias após o transplante por não função primária do enxerto [11].

Este caso não estabelece uma conduta de rotina, mas resume vários pontos do artigo: um genótipo de Gilbert na mãe ou no próprio doente não explica uma bilirrubina acima de 340 µmol/L; o fenobarbital não altera o tipo 1; a fototerapia eficaz depende da irradiância, do tempo e da adesão; e as doenças intercorrentes descompensam o controlo. A tomada de decisão sobre o transplante foi feita quando a bilirrubina subiu para valores potencialmente neurotóxicos apesar da fototerapia, o que coincide com a recomendação do consenso chinês de considerar o transplante antes de a bilirrubina indireta ultrapassar 300 µmol/L ou de surgir lesão cerebral irreversível [2, 11].

10.2. Fenótipo intermédio entre Crigler-Najjar tipo 2 e síndrome de Gilbert num caso português

Jesus Sá e colaboradores, da Unidade Local de Saúde Arco Ribeirinho, publicaram em 2026 o caso de uma recém-nascida de pais não consanguíneos de ascendência nepalesa, nascida às 37 semanas e 6 dias com 2 555 g [31]. A icterícia surgiu nas primeiras 24 horas (bilirrubina transcutânea máxima de 12,3 mg/dL); a mãe era O Rh negativo, a criança O Rh positivo, com teste de Coombs direto negativo. Fez duas séries de fototerapia nos primeiros dias, com perda de 9,6 % do peso e suplementação com fórmula. Aos 12 dias regressou ao serviço de urgência com icterícia marcada até às palmas e plantas, bilirrubina total de 29,7 mg/dL e direta de 0,6 mg/dL; hemograma, reticulócitos (1,5 %), esfregaço, coagulação, transaminases, GGT, fosfatase alcalina, albumina, urina, ecografia abdominal e ecografia transfontanelar eram normais. Após três dias de fototerapia, a bilirrubina desceu para 13,3 mg/dL [31].

Nos dois meses seguintes, a bilirrubina variou entre 10,9 e 19,04 mg/dL, sem atingir o limiar de fototerapia para a idade. A equipa optou por não realizar a prova do fenobarbital, por considerar improvável o tipo 1. O estudo de UGT1A1 revelou NM_000463.3:c.1456T>G p.(Tyr486Asp), associada ao tipo 2 em homozigotia, e o alelo do promotor *28; não foi possível estudar os pais, pelo que a fase e o modo de transmissão ficaram por determinar. A criança foi amamentada até aos 12 meses, com crescimento e neurodesenvolvimento normais, e a bilirrubina normalizou aos 11 meses [31]. A Figura 1 do artigo (PMC12875353, Figura 1) mostra a bilirrubina total de 15,3 mg/dL aos 21 e aos 26 dias, 19,0 mg/dL a 1 mês, 10,9 aos 2 meses, 8,5 aos 4 meses e 0,7 mg/dL aos 11 meses, com bilirrubina direta sempre entre 0,0 e 0,6 mg/dL.

Os autores interpretam o quadro como um fenótipo intermédio — níveis iniciais de tipo 2 seguidos de normalização compatível com síndrome de Gilbert — e sugerem que a imaturidade hepática neonatal e a icterícia do leite materno tenham amplificado o défice [31]. A interpretação deve ser lida com a limitação da fase desconhecida: a classificação definitiva exige saber se as duas alterações estão em alelos diferentes. O caso mostra também por que motivo a genotipagem isolada, sem seguimento longitudinal, pode atribuir um rótulo prognóstico errado a um recém-nascido.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

A síndrome de Gilbert tem prognóstico muito bom, e o principal problema de saúde são as interações medicamentosas [9]. A síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 tem, em regra, evolução favorável, com sobrevivência até à idade adulta sem lesão neurológica, mas não está isenta de risco: há casos de encefalopatia bilirrubínica no adulto em situações de agressão aguda, e uma proporção de doentes desenvolve litíase biliar, fibrose ou cirrose [2, 21]. A série alemã de doentes homozigóticos para p.(His39Asp) mostrou que metade desenvolveu doença hepática terminal apesar de um fenótipo bilirrubínico ligeiro [10]. O tipo 1 é fatal sem tratamento: na descrição original, seis de sete lactentes morreram de encefalopatia bilirrubínica até aos 15 meses, e no registo mundial o subgrupo sem acesso adequado a tratamento, que representa a história natural, teve 62,7 % de mortalidade com mediana de idade à morte de 4 anos [12, 16]. Com fototerapia de qualidade mantida ao longo da vida, a sobrevivência ultrapassou 92 % e vários doentes chegaram à quarta década sem encefalopatia; com transplante, a bilirrubina normaliza e a sobrevivência do enxerto e do doente foi de 100 % na coorte norte-americana, em 0,1 a 14,9 anos [12, 16]. As síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor são benignas, sem cirrose nem insuficiência hepática [7, 34].

11.2. Riscos que persistem sob tratamento

O controlo bioquímico não elimina três problemas. O primeiro é a perda progressiva de eficácia da fototerapia: a bilirrubina e a razão bilirrubina/albumina sobem em média 0,46 mg/dL e 0,013 por ano, e aos 18 anos aproximam-se da saturação da capacidade de ligação à albumina [16]. O segundo é a doença hepática: fibrose avançada em 16 % dos doentes avaliados do registo mundial e em 33 % dos dependentes de fototerapia com 7 ou mais anos, 60 % dos fígados examinados na coorte norte-americana com fibrose ligeira a grave, e doença hepática terminal em metade dos doentes com p.(His39Asp) [10, 12, 16]. O terceiro é a litíase biliar, presente em 15,4 % das ecografias do registo mundial e em 43 % da coorte norte-americana [12, 16]. A estes acrescenta-se o impacto da fototerapia diária na qualidade de vida e na adesão, reconhecido como a maior carga pelos doentes e famílias [11, 12].

11.3. Proposta de seguimento

Não existe uma diretriz de vigilância específica para a síndrome de Crigler-Najjar nas fontes consultadas, e o GeneReviews declara que nenhuma orientação de prática clínica foi publicada para a síndrome de Rotor, por não haver tratamento nem vigilância recomendados [7]. A proposta seguinte reúne os elementos que as fontes sustentam, identificando a origem de cada um; os intervalos não constam, enquanto tal, de nenhuma diretriz e devem ser adaptados pela equipa assistente.

Na síndrome de Gilbert, o seguimento resume-se a confirmar a estabilidade do quadro: se, ao fim de 6 a 12 meses, não surgirem sintomas nem novas alterações hematológicas ou bioquímicas, o diagnóstico fica estabelecido e, segundo a experiência clínica dos autores da revisão, raramente precisa de ser revisto [9]. Não há restrições dietéticas nem de atividade física a recomendar; a síndrome é, aliás, mais prevalente entre atletas de alto rendimento [9]. A informação clinicamente útil a transmitir é a necessidade de identificar a condição antes de fármacos dependentes de UGT1A1 e de não interpretar a hiperbilirrubinemia induzida por esses fármacos como lesão hepática [2, 9].

12. Resumo e Considerações Finais

As formas genéticas de icterícia neonatal com hiperbilirrubinemia não conjugada concentram-se num gene, UGT1A1, e num espetro contínuo de défice enzimático: a síndrome de Gilbert com cerca de 30 % de atividade, a síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 com menos de 10 % e o tipo 1 sem atividade detetável. A distinção prática faz-se pela concentração de bilirrubina, pela persistência, pela resposta ao fenobarbital e pelo genótipo, mas as fronteiras bioquímicas sobrepõem-se e um mesmo doente pode mudar de classificação ao longo do primeiro ano de vida, como ilustra o caso português descrito. A consequência clínica desta continuidade é que o rótulo diagnóstico não deve substituir a monitorização longitudinal.

A urgência pertence ao tipo 1. A bilirrubina sobe 4,3 mg/dL por dia nos primeiros dias e atinge concentrações potencialmente neurotóxicas entre os 5 e os 14 dias; o atraso no início da fototerapia multiplicou por 3,5 o risco de kernicterus numa coorte com variante fundadora. A fototerapia bem conduzida — fonte adequada, irradiância medida, superfície exposta suficiente e cerca de 9 a 12 horas por dia — permitiu a sobrevivência de mais de 92 % dos doentes com acesso a tratamento, muitos deles até à idade adulta sem lesão neurológica. O principal determinante de prognóstico à escala mundial não é genético: entre os doentes sem acesso a equipamento adequado, 42,7 % tiveram sintomas neurológicos e 62,7 % morreram, com mediana de idade à morte de 4 anos.

Três noções clássicas foram revistas pela literatura recente e devem ser corrigidas no ensino. A primeira é a de que o fígado é estruturalmente normal na síndrome de Crigler-Najjar: há fibrose avançada numa proporção relevante dos doentes dependentes de fototerapia, e uma série alemã mostrou doença hepática progressiva em doentes com fenótipo bilirrubínico ligeiro. A segunda é a de que a síndrome de Gilbert é irrelevante: é, de facto, benigna, mas modifica a icterícia neonatal quando coexiste com hemólise e condiciona a toxicidade de vários fármacos. A terceira é a de que a elevação de bilirrubina sob irinotecano, atazanavir ou inibidores de tirosina cinase indica lesão hepática: na ausência de outros marcadores, traduz biotransformação mais lenta e não justifica, por si, a suspensão do tratamento.

O trabalho do geneticista perante uma icterícia neonatal prolongada começa por separar a fração conjugada da não conjugada, excluir hemólise, rever o rastreio neonatal e só depois dirigir o estudo molecular. A análise de UGT1A1 deve cobrir os exões, os limites intrónicos e o promotor, e a contagem das repetições TA exige um método adequado; encontrar o alelo *28 não encerra a investigação de uma hiperbilirrubinemia grave, como mostrou a série croata. O relatório deve indicar o transcrito NM_000463.3 com versão, a nomenclatura HGVS, o número de repetições com a designação histórica, a zigotia, a fase quando há duas variantes e as limitações do método; as notações do repetido TA divergem entre fontes oficiais e devem ser confirmadas em bases de referência, nunca convertidas manualmente.

No tratamento, a fototerapia e o transplante hepático continuam a ser as duas intervenções com resultados demonstrados no tipo 1, e o fenobarbital é útil apenas onde existe enzima indutível. A terapia génica dirigida ao fígado mostrou, em cinco doentes, manutenção da bilirrubina abaixo do limiar de eficácia definido, sem fototerapia, durante pelo menos 78 semanas na dose mais alta; permanece investigacional, sem autorização em nenhuma das jurisdições consultadas, e os resultados da fase pivotal não estavam publicados em novembro de 2026. A farmacogenética de UGT1A1, pelo contrário, é já prática recomendada por várias sociedades para o irinotecano, com divergências reais na magnitude da redução de dose, e por uma diretriz do CPIC para o atazanavir.

Permanecem questões em aberto que convém enunciar como tal: a causa da fibrose hepática nestes doentes, o momento ideal do transplante, a durabilidade da terapia génica e a conduta nos doentes com imunidade preexistente ao vetor, a sensibilidade clínica da análise molecular por tipo de doença e a inexistência, nas fontes consultadas, de dados epidemiológicos portugueses ou brasileiros sobre estas condições. Nenhuma destas lacunas justifica adiar o essencial: num recém-nascido com icterícia que persiste, medir e fracionar a bilirrubina, tratar sem esperar pelo diagnóstico molecular e garantir o acesso continuado à fototerapia é o que separa, nas séries publicadas, o desenvolvimento normal do kernicterus.

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