Miocardiopatia Hipertrófica

Referência Inicial

Informações Gerais da Doença

• Nome da Doença: Miocardiopatia Hipertrófica (HCM)

• Sinónimos: Cardiomiopatia Hipertrófica; Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM); Cardiomiopatia Hipertrófica Obstrutiva (HOCM).

Genes e Tipo de Herança

Todos os principais genes listados apresentam um padrão de herança Autossómica Dominante (AD). Os genes identificados e as respetivas localizações cromossómicas são:

• MYBPC3 (11p11.2) – Autossómica Dominante (AD)

• MYH7 (14q11.2) – Autossómica Dominante (AD)

• TNNT2 (1q32.1) – Autossómica Dominante (AD)

• TNNI3 (19q13.42) – Autossómica Dominante (AD)

• MYL2 (12q24.11) – Autossómica Dominante (AD)

• MYL3 (3p21.31) – Autossómica Dominante (AD)

• TPM1 (15q22.2) – Autossómica Dominante (AD)

• ACTC1 (15q14) – Autossómica Dominante (AD)

• TNNC1 (3p21.1) – Autossómica Dominante (AD)

• ACTN2 (1q43) – Autossómica Dominante (AD)

• MYOZ2 (4q26-q27) – Autossómica Dominante (AD)

• TTN (2q31.2) – Autossómica Dominante (AD)

• CSRP3 (11p15.1) – Autossómica Dominante (AD)

• Genes não-sarcoméricos associados: GLA, LAMP2, PRKAG2, PTPN11.

Links Úteis e Referências

• GeneReviews: NBK1768

• Orphanet: ORPHA217569

• OMIM: #192600

1 — Introdução

Vamos abordar neste artigo a Miocardiopatia Hipertrófica, internacionalmente designada Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM), uma das condições cardíacas hereditárias mais frequentes e clinicamente relevantes da prática da genética médica e da cardiologia. Trata-se de uma doença monogénica, de transmissão predominantemente autossómica dominante, caracterizada macroscopicamente pelo espessamento — ou hipertrofia — da parede do ventrículo esquerdo sem causa secundária identificável, como estenose aórtica ou hipertensão arterial sistémica [1, 2].

A HCM foi descrita pela primeira vez em 1958 pelo patologista britânico Robert Donald Teare, que identificou em jovens adultos vítimas de morte súbita cardíaca corações com hipertrofia assimétrica e um padrão microscópico desorganizado das fibras musculares, posteriormente designado desorganização ou "disarray" dos miócitos [1]. Embora corações bulbosos com hipertrofia ventricular já tivessem sido descritos séculos antes, foi Teare quem estabeleceu a natureza familiar da doença, lançando as bases para a investigação genética que se seguiria nas décadas seguintes.

Epidemiologia

A HCM é a doença cardíaca monogénica mais comum a nível mundial, com uma prevalência estimada de pelo menos 1 em 500 indivíduos na população geral, correspondendo a cerca de 0,2% [3, 4]. Estudos ecocardiográficos em larga escala, como o CARDIA study nos Estados Unidos, confirmaram esta estimativa [3]. Contudo, dados mais recentes sugerem que a prevalência real poderá ser significativamente superior, podendo atingir 1 em 200 a 1 em 250 quando se inclui a doença pré-fenotípica em portadores de variantes patogénicas, dado que a penetrância é incompleta e dependente da idade [5].

Em termos de epidemiologia global, a HCM afecta homens e mulheres de todas as etnias e regiões geográficas, embora com algumas particularidades regionais. A forma apical de HCM — na qual a hipertrofia predomina no ápice ventricular em vez do septo interventricular basal — é substancialmente mais prevalente nas populações do Leste Asiático, nomeadamente no Japão, onde pode constituir até 15–25% dos casos de HCM, em contraste com menos de 5% nas populações ocidentais [6]. Nos Estados Unidos, estima-se que existam entre 600.000 e 800.000 indivíduos afectados, dos quais a maioria permanece sem diagnóstico. Na Europa, os dados do Registo EurObservational da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) apontam para uma prevalência semelhante à norte-americana. Em Portugal, não existem dados epidemiológicos nacionais precisos, mas extrapolando as estimativas europeias, podem estimar-se entre 20.000 e 30.000 casos no país.

Impacto Clínico

O impacto clínico da HCM é multifacetado e altamente variável. A doença pode seguir um curso absolutamente benigno ao longo de toda a vida, com expectativa de vida normal e ausência de sintomas significativos, ou pode manifestar-se de forma devastadora através de morte súbita cardíaca — especialmente em jovens atletas —, insuficiência cardíaca progressiva, fibrilhação auricular com risco de acidente vascular cerebral embólico, ou deterioração para a forma de fase terminal ou "end-stage" com disfunção sistólica [4]. A HCM é reconhecida como uma das causas mais frequentes de morte súbita cardíaca em adultos jovens e atletas de competição, o que torna o seu diagnóstico precoce e a estratificação de risco de morte súbita um imperativo clínico [7].

Neste capítulo, vamos detalhar de forma abrangente a genética molecular, a fisiopatologia, as manifestações clínicas por sistema, os subtipos e o espectro fenotípico, o diagnóstico clínico e genético, as estratégias terapêuticas com ênfase nas terapias recentes aprovadas — em particular os inibidores da miosina cardíaca — e o seguimento multidisciplinar a longo prazo, com atenção especial ao aconselhamento genético familiar.

2 — Genética Molecular e Fisiopatologia

Genes Sarcoméricos: Os Principais Actores

A HCM é causada, em aproximadamente 60% dos casos, por variantes patogénicas em genes que codificam proteínas do sarcómero cardíaco — a unidade funcional de contracção dos cardiomiócitos [4]. A herança é tipicamente autossómica dominante, com uma penetrância variável e dependente da idade. Os dois genes mais frequentemente implicados são o MYBPC3, localizado no cromossoma 11p11.2 e que codifica a proteína C de ligação à miosina cardíaca (do inglês Cardiac Myosin-Binding Protein C), e o MYH7, localizado no cromossoma 14q11.2 e que codifica a cadeia pesada da beta-miosina. Em conjunto, MYBPC3 e MYH7 são responsáveis por aproximadamente 70 a 80% de todos os casos com diagnóstico genético confirmado, correspondendo a cerca de 35% de todos os casos clinicamente diagnosticados de HCM — aproximadamente 20% atribuídos a MYBPC3 e 15% a MYH7 [20].

O MYBPC3 é o gene mais frequentemente mutado na HCM, com uma taxa de detecção entre 13 e 32% em coortes clínicas [4]. Uma característica distintiva das variantes neste gene é o facto de aproximadamente 70% serem variantes nonsense ou frameshift — ou seja, variantes que introduzem um codão de paragem prematuro ou alteram a grelha de leitura —, previstas para resultar em proteínas truncadas e subsequentemente degradadas pelo sistema de vigilância do ARNm (nonsense-mediated mRNA decay) e pelo sistema ubiquitina-proteassoma [22, 36, 37]. O mecanismo resultante é portanto a haploinsuficiência: apenas um alelo produz proteína funcional, o que é insuficiente para manter a função normal do sarcómero. As variantes em MYBPC3 associam-se tipicamente a uma apresentação mais tardia da hipertrofia — com início médio superior a 35 anos —, e os portadores mostram uma menor frequência de obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo na apresentação inicial (15% versus 26% nos portadores de MYH7), mas uma maior propensão a longo prazo para o desenvolvimento de disfunção sistólica [23].

O MYH7, com uma taxa de detecção entre 4 e 25% [4], apresenta um padrão mutacional diferente: as variantes missense são as mais frequentes, criando uma proteína mutada que interfere dominantemente com a função da proteína normal — o chamado efeito dominante negativo. Na prática, a proteína anómala compete com a proteína normal pelo acesso aos sítios de ligação no sarcómero, perturbando activamente a função contráctil. Os portadores de variantes em MYH7 tendem a apresentar fenótipos mais graves à apresentação, com maior prevalência de movimento sistólico anterior (SAM) da válvula mitral (33% versus 10% nos portadores de MYBPC3, p=0,025) e anomalias dos folhetos mitrais (40% versus 19%, p=0,039) [22]. Em termos de sintomas, os portadores de MYH7 apresentam mais frequentemente palpitações como sintoma dominante, enquanto os portadores de MYBPC3 referem com mais frequência dispneia de esforço [22].

Entre as variantes mais recorrentes com nomenclatura HGVS, destacam-se para o MYH7 a variante c.1988G>A / p.Arg663His, a c.2155C>T / p.Arg719Trp e a c.1208G>C / p.Arg403Gln, esta última uma das primeiras variantes identificadas na HCM e historicamente associada a um prognóstico mais desfavorável, embora estudos ulteriores tenham demonstrado considerável heterogeneidade fenotípica entre portadores da mesma variante [23, 24, 25]. Para o MYBPC3, destaca-se a variante fundadora holandesa c.2373dupG (também descrita como 2373insG), responsável por cerca de um quarto dos casos de HCM nos Países Baixos [30].

Os restantes genes sarcoméricos — TNNT2 (Troponina T2 cardíaca, cromossoma 1q32.1), TNNI3 (Troponina I cardíaca, 19q13.42), MYL2 (Cadeia leve regulatória da miosina, 12q24.11), MYL3 (Cadeia leve essencial da miosina, 3p21.31), TPM1 (Alfa-tropomiosina, 15q22.2), ACTC1 (Alfa-actina cardíaca, 15q14) e TNNC1 (Troponina C cardíaca, 3p21.1) — têm cada um deles uma contribuição inferior a 5% para os casos totais de HCM, sendo a maioria das variantes nestes genes de tipo missense com efeito dominante negativo [4]. Os genes do disco-Z — incluindo ACTN2 (Alfa-actinina 2), CSRP3 (proteína 3 rica em cisteína e glicina, também conhecida como MLP), MYOZ2 (Miozenina 2), TTN (Titina) e TCAP (Teletonina) — contribuem individualmente com menos de 5% dos casos, mas têm interesse crescente dado o aumento do yield diagnóstico dos painéis genéticos de nova geração [4].

Mecanismo de Doença e Fisiopatologia

Do ponto de vista fisiopatológico, a hipótese mais aceite postula que as variantes patogénicas em genes sarcoméricos perturbam a contracção e relaxamento normais do sarcómero, conduzindo a um estado de hiperconsumidores de energia onde os cardiomiócitos utilizam ineficientemente o ATP. Esta ineficiência energética, combinada com um aumento da sensibilidade ao cálcio e com a acumulação de cálcio no interior do sarcómero, activa cascatas de transdução de sinal e factores de transcrição que promovem a hipertrofia dos cardiomiócitos [4]. À medida que a massa de cardiomiócitos aumenta e a procura energética supera a oferta, instala-se isquemia microvascular, que resulta em morte prematura de miócitos e fibrose de substituição [10]. A fibrose intersticial e de substituição, a desorganização dos miócitos (disarray) e as alterações nos vasos intramiocárdicos — com espessamento da parede vascular e redução do lúmen — constituem o substrato anatomopatológico para arritmias ventriculares e morte súbita [8, 9].

Genes Não-Sarcoméricos: Causas Secundárias de Hipertrofia

Em 5 a 10% dos casos adultos, a HCM é causada por doenças genéticas não-sarcoméricas que provocam hipertrofia do ventrículo esquerdo por mecanismos distintos [4]. Este grupo inclui:

Doença de Anderson-Fabry (gene GLA, ligada ao X), uma doença de armazenamento lisossómico por deficiência de alfa-galactosidase A, que causa acumulação de globotriaosilceramida nos tecidos, incluindo no miocárdio. A hipertrofia cardíaca pode ser a única manifestação em mulheres portadoras. A prevalência desta condição em coortes de HCM adultos oscila entre 0,9 e 6% [11, 26], o que torna o rastreio da doença de Fabry parte do protocolo de avaliação de todos os adultos com novo diagnóstico de HCM.

Doença de Danon (gene LAMP2, ligada ao X), caracterizada por hipertrofia ventricular extremamente grave, pré-excitação ventricular (síndrome de Wolff-Parkinson-White) e défice intelectual, com apresentação geralmente na segunda ou terceira décadas de vida.

Síndrome de Noonan e RASopatias (genes PTPN11, RAF1, KRAS, SOS1, BRAF, MAP2K1, MAP2K2, HRAS): a síndrome de Noonan, causada predominantemente por variantes em PTPN11 e RAF1, pode incluir hipertrofia cardíaca como uma das suas manifestações e pode apresentar-se na idade adulta de forma ligeira. A cardiomiopatia hipertrófica nas RASopatias associa-se frequentemente a obstrução da via de saída do ventrículo direito e a estenose pulmonar [13].

PRKAG2 (cromossoma 7q36.1): variantes neste gene, que codifica a subunidade gama-2 da quinase activada por AMP, causam uma síndrome cardíaca distinta com hipertrofia ventricular, pré-excitação ventricular (Wolff-Parkinson-White) e doença do sistema de condução, sem as características histológicas típicas da HCM sarcomérica [27].

Doenças mitocondriais (DNA mitocondrial e genes nucleares como POLG, TWNK): podem causar hipertrofia cardíaca no contexto de um envolvimento multissistémico, incluindo miopatia, oftalmoplegia, ataxia e défice auditivo. A herança mitocondrial segue a transmissão materna [12].

Amiloidose cardíaca (gene TTR para a amiloidose por transtirretina): em populações específicas, como afrodescendentes nos Estados Unidos, a variante fundadora c.424G>A / p.Val142Ile em TTR é responsável por uma forma de amiloidose cardíaca de início tardio que pode mimetizar a HCM. A amiloidose por transtirretina de tipo selvagem afecta predominantemente homens acima dos 65 anos [14].

Mutações Fundadoras e Heterogeneidade Alélica

As mutações fundadoras — variantes que se originaram num único ancestral comum e se propagaram numa determinada população — têm relevância clínica e diagnóstica importante. Nos Países Baixos, a variante MYBPC3 c.2373dupG / p.Asp792Glyfs*14 é responsável por cerca de 25% dos casos de HCM genotipados [30]. Na África do Sul, particularmente nas populações de ascendência afrikaner, foram identificadas variantes fundadoras específicas em MYBPC3 e MYH7 [31]. Na Finlândia Oriental, há mutações fundadoras com fenótipo benigno ou intermédio [32]. Na Índia e na China, a variante MYBPC3 c.3628-41_3628-17del25bp (deletério de 25 pares de bases no intrão 32) é particularmente prevalente e está associada a cardiomiopatia dilatada e hipertrófica nas populações do Sul da Ásia [34]. Nos Estados Unidos, na comunidade Amish da Pensilvânia, a variante homozigótica em MYBPC3 causa uma forma gravíssima de HCM neonatal e infantil [35].

A maioria dos doentes com HCM sarcomérica é heterozigótica para a variante causadora. Contudo, em 3 a 5% dos casos, identificam-se dois eventos genéticos — seja no mesmo gene (heterozigotia composta ou homozigotia) ou em genes diferentes (digenismo). Esta situação está associada a um fenótipo mais grave, com início precoce — frequentemente antes dos 10 anos de vida — e maior taxa de eventos adversos, sugerindo um efeito de dose génica [19, 20].

3 — Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

A HCM não apresenta subtipos genéticos clinicamente reconhecidos com implicações terapêuticas radicalmente distintas, à excepção das causas não-sarcoméricas que constituem entidades nosológicas próprias com tratamento específico (como a terapia de substituição enzimática na doença de Fabry). A HCM sarcomérica apresenta um espectro contínuo de gravidade e expressão fenotípica, que vai desde portadores de variantes patogénicas absolutamente assintomáticos e sem hipertrofia detectável, até doentes com hipertrofia grave, obstrução severa da via de saída do ventrículo esquerdo, fibrilhação auricular e risco elevado de morte súbita cardíaca.

Do ponto de vista morfológico e ecocardiográfico, podem identificar-se diferentes padrões de distribuição da hipertrofia que, embora não constituam subtipos oficiais, têm relevância clínica: o padrão sigmoide (com hipertrofia predominante do septo basal, mais comum em idosos), o padrão de curva reversa (com hipertrofia de todo o septo interventricular, mais associado a variantes sarcoméricas), o padrão apical (com hipertrofia confinada ao ápice ventricular, mais prevalente no Leste Asiático) e o padrão neutro [4]. A morfologia septal no ecocardiograma tem alguma capacidade preditiva da presença de variantes sarcoméricas, com o padrão de curva reversa a associar-se mais frequentemente a mutações em genes de miofilamentos [4].

Sistema Cardiovascular e Hemodinâmica

A manifestação cardinal da HCM é a hipertrofia do ventrículo esquerdo em ausência de causa secundária identificável. A espessura máxima da parede ventricular esquerda é o parâmetro diagnóstico central — o diagnóstico clínico de HCM estabelece-se quando a espessura máxima é igual ou superior a 15 mm em adultos, na ausência de outra causa que justifique a hipertrofia [4]. Em parentes em primeiro grau de doentes com HCM, o limiar diagnóstico desce para 13 mm. Em crianças, utiliza-se o z-score — um desvio padrão superior a 2 em relação à média prevista para a idade e tamanho corporal é considerado diagnóstico [4]. A localização mais frequente da hipertrofia é o septo interventricular anterior basal, resultando numa hipertrofia assimétrica que é o padrão clássico descrito por Teare em 1958 [1].

Em 20 a 30% dos doentes em repouso, e em percentagem significativamente superior durante provocação (manobra de Valsalva, esforço, nitratos), verifica-se obstrução dinâmica da via de saída do ventrículo esquerdo (LVOTO, Left Ventricular Outflow Tract Obstruction). Esta obstrução resulta da combinação do espessamento do septo interventricular com o movimento sistólico anterior (SAM, Systolic Anterior Motion) do folheto anterior da válvula mitral em direcção ao septo, criando um gradiente de pressão subaórtico [15]. O SAM pode também causar regurgitação mitral pelo arrastamento e má-coaptação dos folhetos. A HCM é considerada predominantemente uma doença de LVOTO — estudos demonstram que mais de dois terços dos doentes desenvolvem obstrução com provocação adequada [15].

A disfunção diastólica está universalmente presente na HCM. O miocárdio espessado e fibrosado apresenta rigidez aumentada e relaxamento prejudicado, conduzindo a elevação das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo e, por consequência, a congestão pulmonar e dispneia de esforço. A função sistólica está tipicamente preservada no início — com fracção de ejecção normal ou mesmo supranormal — podendo, no entanto, deteriorar em doentes com a forma de fase terminal da doença, que se caracteriza por dilatação progressiva do ventrículo esquerdo, redução da fracção de ejecção e instalação de insuficiência cardíaca sistólica, afectando cerca de 2 a 5% dos doentes ao longo da vida [4].

Arritmias e Morte Súbita Cardíaca

As arritmias cardíacas são uma manifestação frequente e potencialmente fatal na HCM. Cerca de 20% dos doentes desenvolvem fibrilhação auricular ao longo da vida, com maior risco em doentes mais velhos, com sintomas de insuficiência cardíaca e com dilatação da aurícula esquerda [17]. A fibrilhação auricular na HCM associa-se a risco aumentado de morte por insuficiência cardíaca e a risco significativo de acidente vascular cerebral cardioembólico, sendo mandatória a anticoagulação oral na generalidade destes doentes [17].

A morte súbita cardíaca (SCD, Sudden Cardiac Death) — mediada por taquicardia ou fibrilhação ventricular — é a complicação mais temida. Na perspectiva histórica, as estimativas da sua incidência foram inflacionadas por viés de referenciação terciária; dados actuais e menos seleccionados apontam para uma mortalidade anual total por HCM de 1 a 2%, com mortalidade por morte súbita de apenas 0,4 a 1% ao ano [47]. Contudo, num subgrupo de doentes de alto risco, este valor pode ser substancialmente superior. A HCM é a causa mais frequente de morte súbita em atletas jovens, o que gerou uma atenção pública desproporcionada à percepção do prognóstico desta doença na população geral.

Manifestações Neurocognitivas e Outras

Na HCM sarcomérica primária, não existem manifestações neurocognitivas directas. O desenvolvimento cognitivo e neurológico é normal. As alterações neurológicas, quando presentes, devem orientar para o diagnóstico diferencial com doenças não-sarcoméricas — como as doenças mitocondriais, a doença de Danon ou a síndrome de Noonan. O acidente vascular cerebral embólico pode, naturalmente, ocorrer como complicação de fibrilhação auricular.

Manifestações na Infância e em Lactentes

Na infância, a HCM pode apresentar-se com sintomas de insuficiência cardíaca — taquipneia, dificuldade alimentar, sudorese e falência de crescimento — em lactentes com formas graves de causa genética (frequentemente associadas a duplas mutações ou a causas não-sarcoméricas). Em crianças mais velhas, pode detectar-se como sopro cardíaco ou alterações electrocardiográficas, ou no contexto de rastreio familiar. A síndrome de Noonan com HCM é uma causa importante a considerar em crianças com hipertrofia ventricular, estenose pulmonar ou dismorfias faciais [13].

4 — Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento clínico da HCM exige um elevado índice de suspeição, dado que muitos doentes são assintomáticos durante anos ou décadas. A doença pode ser detectada incidentalmente — pela auscultação de um sopro sistólico dinâmico (que aumenta com a manobra de Valsalva ou em ortostase e diminui com a agachamento ou esforço isométrico), por alterações electrocardiográficas em exame de rastreio ou na avaliação pré-operatória, ou ainda no contexto de rastreio familiar após o diagnóstico num familiar. A morte súbita cardíaca pode ser, tragicamente, a primeira manifestação da doença num indivíduo jovem.

Características Clínicas que Devem Elevar a Suspeição Diagnóstica

Nos doentes sintomáticos, as queixas mais frequentes são dispneia de esforço — frequentemente desproporcionada ao nível de actividade —, dor torácica de esforço (anginosa ou atípica), palpitações e síncope ou pré-síncope. A síncope de esforço é um sinal particularmente preocupante que deve motivar avaliação urgente e estratificação de risco de morte súbita.

Os sinais de alerta que devem motivar referenciação para avaliação cardiogenética incluem: história familiar de morte súbita cardíaca em jovens (<50 anos) ou de HCM confirmada; sopro cardíaco sistólico dinâmico; hipertrofia ventricular esquerda no electrocardiograma ou no ecocardiograma sem causa secundária identificável (hipertensão arterial ou estenose aórtica não justificativas da magnitude da hipertrofia); alterações electrocardiográficas sugestivas como ondas Q profundas nas derivações infero-laterais, ondas T negativas gigantes (sugestivas de HCM apical), critérios de hipertrofia ventricular esquerda com padrão de sobrecarga; e síncope de esforço ou palpitações de alta carga em contexto de hipertrofia ventricular.

Sinais de Alerta para Causas Não-Sarcoméricas (Red Flags)

A identificação de sinais extracardíacos ou de padrões específicos de envolvimento cardíaco é fundamental para guiar o diagnóstico diferencial. Os principais "red flags" incluem: pré-excitação ventricular no ECG (deve sugerir doença de Danon ou PRKAG2); intervalo PR curto isolado sem delta-wave (pode ocorrer na doença de Fabry); bloqueio AV progressivo (amiloidose TTR, doenças mitocondriais); baixa voltagem do QRS combinada com hipertrofia ecocardiográfica importante (amiloidose cardíaca — dissociação voltagem/massa); hipertrofia concêntrica com espessamento do septo interauricular e das válvulas AV (amiloidose); envolvimento extracardíaco como angioqueratomas, acroparestesias e défice renal (doença de Fabry); compromisso intelectual (doença de Danon, síndrome de Noonan); dismorfias faciais e alterações musculoesqueléticas (síndromes RAS); e história familiar com transmissão materna (doenças mitocondriais).

Cenários de Baixa Probabilidade de Diagnóstico de HCM Sarcomérica

A hipertrofia septal basal isolada em indivíduos idosos, especialmente mulheres, com forma sigmóide do septo e sem história familiar, tem baixa probabilidade de representar HCM sarcomérica e pode ser uma variante do envelhecimento normal. A hipertrofia ventricular em atletas de alta competição ("coração de atleta") pode mimetizar HCM mas caracteriza-se tipicamente por hipertrofia mais uniforme, sem disfunção diastólica, com normalização parcial após destreino e sem história familiar de HCM ou morte súbita.

5 — Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Critérios Diagnósticos Clínicos

O diagnóstico clínico de HCM estabelece-se quando a espessura máxima do miocárdio do ventrículo esquerdo é ≥ 15 mm em adultos, numa ou mais localizações, na ausência de condições cardíacas ou sistémicas que justifiquem a magnitude da hipertrofia [4]. Em parentes em primeiro grau de doentes com HCM confirmada, o limiar diagnóstico é de ≥ 13 mm. Em crianças, utiliza-se um z-score ≥ 2 relativamente à média esperada para a idade e superfície corporal [4]. Outros sinais ecocardiográficos que podem ser interpretados como expressão pré-fenotípica da doença em parentes incluem disfunção diastólica, movimento sistólico anterior incompleto da válvula mitral e elongação dos folhetos mitrais.

Exames Laboratoriais e Bioquímicos

O estudo laboratorial inicial deve incluir hemograma completo, função renal e electrólitos, função hepática, glicémia e perfil lipídico. Nos doentes com suspeita de HCM, os seguintes exames têm relevância específica:

Os biomarcadores cardíacos — N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) e troponinas de alta sensibilidade — têm valor prognóstico na HCM, correlacionando-se com a gravidade da disfunção diastólica, com a pressão de enchimento e com o risco de eventos adversos. Não são, porém, específicos para o diagnóstico de HCM.

No contexto do rastreio de causas não-sarcoméricas, são fundamentais o doseamento da actividade de alfa-galactosidase A em leucócitos (doença de Fabry em homens; em mulheres, o teste enzimático tem sensibilidade reduzida e o teste genético é preferencial), o doseamento de Lyso-Gb3 no plasma (biomarcador de Fabry com boa sensibilidade em ambos os sexos), a electroforese de proteínas séricas e urinárias (amiloidose de cadeia leve), a dosagem de transtirretina sérica, os lactatos arteriais e o piruvato em jejum (doenças mitocondriais), e a creatina quinase total com isoenzimas (miopatias).

Exames Electrofisiológicos e Funcionais

O electrocardiograma de 12 derivações deve ser realizado em todos os doentes e familiares em avaliação para HCM. As alterações mais frequentes incluem: hipertrofia ventricular esquerda pelos critérios de Cornell ou Sokolow-Lyon; ondas Q estreitas e profundas nas derivações infero-laterais (II, III, aVF, V5-V6), que reflectem a despolarização do septo hipertrofiado; ondas T negativas gigantes nas derivações pré-cordiais médias e laterais, características da HCM apical; anomalias da repolarização ventricular; e fibrilhação auricular ou outras taquiarritmias supraventriculares.

O Holter de 48 horas (monitorização electrocardiográfica ambulatória de 24 a 48 horas) é recomendado anualmente ou bianualmente em doentes com HCM estabelecida para detecção de fibrilhação auricular paroxística e de taquicardia ventricular não sustentada — um dos factores de risco de morte súbita incluídos no modelo HCM Risk-SCD [4].

A prova de esforço (teste ergométrico, preferencialmente com protocolo de rampa e avaliação do VO2 pico por ergoespirometria) é valiosa em múltiplos contextos: na estratificação de risco de morte súbita (por detecção de resposta tensional anómala — ausência de subida ou queda da pressão arterial com o esforço), na avaliação funcional para orientação terapêutica e na detecção de obstrução latente da via de saída, que pode apenas manifesta-se com esforço.

Estudos de Imagem

O ecocardiograma transtorácico (ETT) é o exame de imagem de primeira linha no diagnóstico e seguimento da HCM, permitindo a medição das espessuras parietais em múltiplos planos, a avaliação da função sistólica e diastólica, a quantificação do gradiente de LVOTO em repouso e em provocação (Valsalva, esforço), a avaliação do SAM da válvula mitral e da regurgitação mitral associada, e a medição do volume e função da aurícula esquerda [4]. O ecocardiograma tridimensional em tempo real acrescenta informação morfológica relevante nos doentes candidatos a intervenção septal.

A ressonância magnética cardíaca (RMC, ou CMR em inglês — Cardiac Magnetic Resonance) é actualmente considerada o exame gold standard para a caracterização morfológica da HCM, com resolução espacial superior ao ecocardiograma e sem limitações de janela acústica. A RMC permite a caracterização precisa da extensão e distribuição da hipertrofia — incluindo a identificação da forma apical e de hipertrofias focais invisíveis ao eco —, a avaliação da fibrose miocárdica através de sequências de realce tardio com gadolínio (Late Gadolinium Enhancement, LGE), e a quantificação do índice de massa ventricular esquerda. A extensão do LGE tem valor prognóstico demonstrado: uma área de LGE superior a 15% da massa ventricular esquerda correlaciona-se com maior risco de morte súbita cardíaca e de progressão para fase terminal [4]. Recomenda-se a realização de RMC na avaliação inicial dos doentes com HCM, com repetição a cada 5 anos em casos estáveis ou mais frequentemente em caso de progressão clínica [4].

A tomografia computorizada cardíaca (TC cardíaca) tem utilidade limitada na HCM, sendo reservada para caracterização anatómica nos candidatos a intervenção septal quando o ecocardiograma e a RMC são inconclusivos, ou para planeamento de ablação alcoólica percutânea do septo.

Testes Genéticos

O teste genético deve ser oferecido a todos os doentes com diagnóstico clínico de HCM, idealmente precedido de aconselhamento genético pré-teste por profissional treinado [4]. O principal objectivo clínico do teste genético não é alterar o tratamento do probando — dado que as correlações genótipo-fenótipo na HCM são na sua maioria fracas —, mas sim permitir o rastreio genético em cascata nos familiares, identificando rapidamente os portadores de variantes patogénicas que necessitam de vigilância cardíaca periódica e os não-portadores que podem ser tranquilizados e dispensados de seguimento cardiológico regular [41].

A estratégia diagnóstica actual consiste na utilização de painéis de NGS (Next-Generation Sequencing) — sequenciação de nova geração — que incluem tipicamente os genes sarcoméricos principais (MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, MYL2, MYL3, TPM1, ACTC1, TNNC1) e genes não-sarcoméricos com relevância terapêutica directa (GLA, LAMP2, PRKAG2). A incorporação de genes com evidência diagnóstica mais fraca ou de genes não-sarcoméricos adicionais aumenta o yield de variantes patogénicas mas também aumenta substancialmente a taxa de variantes de significado incerto (VUS, Variants of Uncertain Significance) — que representam cerca de 30 a 40% dos resultados em painéis de 40 a 50 genes [42]. A interpretação das variantes segue o sistema ACMG de 5 classes: classe 1 (claramente não patogénica), classe 2 (provavelmente não patogénica), classe 3 (VUS — significado incerto), classe 4 (provavelmente patogénica) e classe 5 (claramente patogénica).

A taxa de detecção de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em doentes com HCM é de 40 a 60% nos estudos mais recentes, sendo superior em doentes com história familiar positiva e em famílias de etnias europeias [18, 42]. O MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) pode ser utilizado para detectar grandes deleções ou duplicações não detectáveis pela sequenciação convencional, particularmente em MYBPC3. O exoma clínico tem utilidade crescente em casos com apresentação atípica ou com suspeita de causas não-sarcoméricas raras.

Algoritmo Clínico Passo-a-Passo

O algoritmo diagnóstico de HCM deve seguir uma abordagem sistemática. Em primeiro lugar, perante qualquer doente com hipertrofia ventricular esquerda, deve excluir-se causa secundária — hipertensão arterial grave, estenose aórtica significativa, coração de atleta — através de história clínica detalhada, exame físico, ECG e ecocardiograma. Se a hipertrofia não for explicada por causas secundárias, deve realizar-se RMC cardíaca para caracterização morfológica completa e detecção de LGE. Em segundo lugar, deve pesquisar-se causas não-sarcoméricas relevantes através de história familiar orientada (padrão de herança, presença de dismorfias, défice intelectual, envolvimento multissistémico), ECG detalhado (pré-excitação, BAV, baixa voltagem) e exames bioquímicos específicos (alfa-galactosidase, Lyso-Gb3, lactatos). Em terceiro lugar, deve oferecer-se aconselhamento genético e teste genético por painel NGS. Finalmente, deve integrar-se o resultado genético na gestão clínica e familiar: se identificada variante patogénica, rastreio genético em cascata nos familiares; se resultado negativo ou VUS, seguimento clínico dos familiares de primeiro grau com ECG e ecocardiograma.

6 — Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da HCM é amplo e clinicamente relevante, dado que diferentes causas de hipertrofia ventricular implicam estratégias terapêuticas e prognósticos distintos.

A hipertensão arterial é a causa mais frequente de hipertrofia ventricular esquerda. Na HTA, a hipertrofia é tipicamente concêntrica e raramente excede 15 mm; não existe disarray microscópico, a história familiar de HCM é ausente e o controlo tensional leva frequentemente à regressão da hipertrofia. Na HCM, a hipertrofia é frequentemente assimétrica, pode exceder marcadamente 15 mm, e persiste independentemente dos valores tensionais.

O coração de atleta é um diagnóstico diferencial crítico com implicações para a prática desportiva. No atleta, a hipertrofia é geralmente concêntrica e raramente ultrapassa 13 a 14 mm; o ventrículo esquerdo está frequentemente dilatado (ao contrário da HCM onde é normalmente de tamanho reduzido); a função diastólica é normal ou excelente; após 3 a 6 meses de destreino verifica-se redução parcial da espessura; e a história familiar e o teste genético são negativos para HCM. O recurso ao teste genético, à ergoespirometria e à RMC com LGE pode ser necessário para resolver casos ambíguos.

A amiloidose cardíaca — particularmente a amiloidose por transtirretina (ATTRv ou ATTRwt) — mimetiza a HCM morfologicamente mas apresenta sinais discriminativos importantes: baixa voltagem no ECG (dissociação voltagem/massa), padrão em "granular scintillating" na ecocardiografia, espessamento do septo interauricular e das válvulas AV, bloqueio AV progressivo, síndrome do canal cárpico bilateral (especialmente na ATTRwt), e realce tardio difuso e subendocárdico na RMC. A cintigrafia com radionuclídeos de tecnécio (Tc-PYP ou DPD) é altamente específica para a ATTRv e ATTRwt. O doseamento sérico de transtirretina e a biópsia (gordura abdominal subcutânea, glândulas salivares, endomiocardiobiopsia) permitem confirmação diagnóstica.

As doenças de armazenamento como a doença de Fabry, a doença de Danon e a doença de Pompe apresentam características clínicas distintas que permitem a diferenciação, como detalhado na

2 e na Tabela 4.2 do capítulo de referência [4]. A síndrome de Noonan associa dismorfias faciais características, baixa estatura, estenose pulmonar e anomalias hematológicas. A doença de Friedreich — neuropatia sensitivo-motora hereditária por expansão do triplet GAA em FXN — associa-se a HCM em 60 a 80% dos casos, no contexto de ataxia cerebelar, arreflexia e neuropatia periférica, com herança autossómica recessiva [4].

7 — Tratamento e Estratégias de Gestão

O tratamento da HCM orienta-se para três objectivos principais: controlo dos sintomas, estratificação e prevenção do risco de morte súbita cardíaca, e rastreio dos familiares em risco. A abordagem é necessariamente multidisciplinar e individualizada [4, 45].

7.1 — Tratamento Farmacológico: Abordagem Geral

O tratamento farmacológico sintomático na HCM é dirigido para o controlo da dispneia, dor torácica, palpitações e síncope. Os agentes inotrópicos negativos — fármacos que reduzem a força e velocidade de contracção cardíaca — são a pedra angular do tratamento, dado que aliviam a obstrução dinâmica da via de saída, reduzem a procura de oxigénio miocárdica e melhoram o enchimento ventricular.

Beta-bloqueadores: são geralmente a primeira linha no tratamento sintomático da HCM, independentemente da presença ou ausência de LVOTO. O propranolol, o metoprolol e o atenolol são os mais utilizados. O mecanismo de benefício inclui a redução da frequência cardíaca (com consequente prolongamento da diástole e melhoria do enchimento ventricular), a redução da contratilidade e da procura de oxigénio miocárdica, e o potencial efeito antianginoso por redução da isquemia nos vasos intramiocárdicos. Em doentes com obstrução dinâmica, a redução da frequência cardíaca limita também o aumento do gradiente induzido pela taquicardia. Não existe evidência de que o tratamento farmacológico profiláctico em doentes assintomáticos previna a progressão da doença [4, 45].

Verapamil: o bloqueador dos canais de cálcio não-dihidropiridínico verapamil é utilizado como alternativa ou complemento aos beta-bloqueadores. O seu mecanismo de acção na HCM inclui a melhoria do relaxamento ventricular e do enchimento diastólico, para além dos efeitos hemodinâmicos de redução da frequência cardíaca e da contratilidade. O diltiazem é outra alternativa não-dihidropiridínica. Os bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridínicos (como a amlodipina e a nifedipina) estão contraindicados na HCM obstrutiva, dado o seu efeito vasodilatador que pode agravar o gradiente de LVOTO e induzir hipotensão grave.

Disopiramida: antiarrítmico de classe I-A com potente efeito inotrópico negativo, a disopiramida é uma opção adicional nos doentes com HCM obstrutiva sintomática refractária aos beta-bloqueadores ou ao verapamil. Pela sua propriedade anticolinérgica, pode causar boca seca, retenção urinária e visão turva, e deve ser usada em combinação com um agente cronotrópico negativo (beta-bloqueador ou verapamil/diltiazem) para prevenir a aceleração da condução AV e o consequente risco de taquiarritmias supraventriculares [4, 45].

7.2 — Inibidores da Miosina Cardíaca: A Revolução Terapêutica

A maior inovação terapêutica da última década na HCM foi o desenvolvimento dos inibidores da miosina cardíaca — a primeira classe de fármacos que actua directamente sobre o mecanismo fisiopatológico primário da doença sarcomérica, em vez de apenas controlar os seus efeitos hemodinâmicos.

Mavacamten (Camzyos®): O mavacamten é um inibidor alostérico e reversível da miosina cardíaca, que reduz a actividade das pontes de actomiosina e restaura o equilíbrio entre estados de superrelaxamento e activados do sarcómero. A sua aprovação pela FDA em Abril de 2022, com base nos resultados do ensaio clínico de fase 3 EXPLORER-HCM (NCT03470545), marcou um momento histórico como o primeiro e único inibidor da miosina cardíaca aprovado para o tratamento da HCM obstrutiva [11, 15]. A indicação aprovada é para adultos com HCM obstrutiva sintomática de classe funcional NYHA II-III, para melhoria da capacidade funcional e dos sintomas [11].

No ensaio EXPLORER-HCM, aleatorizado, duplamente cego e controlado com placebo, os doentes tratados com mavacamten apresentaram melhoria significativa do endpoint primário composto (aumento do VO2 pico e melhoria ou estabilização da classe NYHA), redução significativa do gradiente de LVOTO e melhoria substancial da qualidade de vida medida pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) [11]. Em Junho de 2023, a FDA aprovou uma actualização do label do mavacamten com base nos resultados do ensaio VALOR-HCM, demonstrando que o mavacamten reduz significativamente a elegibilidade e a necessidade de terapia de redução septal (SRT) em doentes com HCM obstrutiva grave de classe NYHA III-IV [14].

A posologia do mavacamten inicia-se habitualmente a 2,5 mg ou 5 mg por via oral uma vez por dia, com titulação guiada por ecocardiograma (avaliação da FEVE e do gradiente de LVOTO) às 4, 8 e 12 semanas. Encontram-se disponíveis cápsulas de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 15 mg. O principal efeito adverso de relevo é a redução da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo (FEVE) — em 6% dos doentes no EXPLORER-HCM verificou-se redução reversível da FEVE abaixo de 50% [19]. Por este motivo, o mavacamten está disponível apenas através de um programa REMS restrito (Risk Evaluation and Mitigation Strategy), que exige monitorização ecocardiográfica obrigatória antes e durante o tratamento. A iniciação do tratamento está contraindicada em doentes com FEVE <55%; o fármaco deve ser interrompido se a FEVE cair abaixo de 50% ou se o doente apresentar sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca. O mavacamten é extensamente metabolizado pela CYP2C19 e pela CYP3A4, com implicações importantes para interacções medicamentosas: inibidores moderados a fortes da CYP2C19 ou da CYP3A4 estão contraindicados, assim como indutores moderados a fortes destas enzimas. Em Abril de 2025, a FDA aprovou uma nova actualização do label, simplificando a monitorização ecocardiográfica na fase de manutenção para doentes elegíveis e expandindo a elegibilidade por redução de algumas contraindicações [16].

Aficamten (Myqorzo®): Em Dezembro de 2025, a FDA aprovou o aficamten — um segundo inibidor da miosina cardíaca, desenvolvido pela Cytokinetics, com o nome comercial Myqorzo® —, para o tratamento de adultos com HCM obstrutiva sintomática, com o objectivo de melhorar a capacidade funcional e os sintomas [32, 35]. A aprovação baseia-se nos dados dos ensaios clínicos de fase 3 SEQUOIA-HCM (NCT05186818) e MAPLE-HCM (NCT05767346). No SEQUOIA-HCM, o tratamento com aficamten durante 24 semanas melhorou significativamente o VO2 pico em 1,74 mL/kg/min (IC 95%: 1,04–2,44; p=0,000002) relativamente ao placebo, com benefícios consistentes em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo doentes com e sem beta-bloqueador de base [27, 32]. O aficamten demonstrou um perfil de segurança favorável, sem ocorrências de insuficiência cardíaca por deterioração da FEVE nem interrupções de tratamento por FEVE baixa; os eventos adversos sérios ocorreram em 5,6% dos doentes no grupo aficamten versus 9,3% no placebo [32].

Uma vantagem clínica diferenciadora do aficamten relativamente ao mavacamten é o seu perfil farmacocinético mais previsível, sem dependência de variantes genéticas do metabolismo (não é metabolizado predominantemente pela CYP2C19), e o seu esquema de dosagem flexível em comprimidos de 5, 10, 15 e 20 mg, sem a necessidade de monitorização de interacções medicamentosas relevantes [33]. O aficamten também está sujeito a monitorização ecocardiográfica, com REMS obrigatório. Em Dezembro de 2025, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) emitiu opinião positiva do CHMP recomendando a autorização de comercialização do aficamten na União Europeia, com decisão final esperada no primeiro trimestre de 2026 [35]. O aficamten encontra-se ainda em investigação em ensaios clínicos de fase 3 em HCM não-obstrutiva (ensaio ACACIA-HCM) e em populações pediátricas (ensaio CEDAR-HCM).

As directrizes ESC 2023 incorporam o mavacamten como opção farmacológica de segunda linha (classe IIa, nível de evidência A) nos doentes com HCM obstrutiva que permanecem sintomáticos apesar de terapêutica optimizada com beta-bloqueadores ou verapamil/diltiazem; o mavacamten pode ser também considerado em monoterapia nos doentes com intolerância ou contraindicação a beta-bloqueadores, verapamil/diltiazem ou disopiramida (classe IIa B) [7]. As directrizes ACC/AHA de 2024 fazem recomendações semelhantes para os inibidores da miosina cardíaca como segunda linha.

7.3 — Terapia de Redução Septal para HCM Obstrutiva Refractária

Em doentes com HCM obstrutiva grave e sintomática refractária à terapêutica farmacológica óptima, está indicada a terapia de redução septal (SRT, Septal Reduction Therapy), que inclui duas modalidades principais [4, 46]:

Miectomia septal cirúrgica (cirurgia de Morrow): procedimento cirúrgico de excisão de uma porção do septo interventricular basal hipertrofiado, realizado em cirurgia cardíaca com circulação extracorporal. A miectomia é considerada o procedimento de referência para doentes com HCM obstrutiva grave, com mortalidade operatória muito baixa em centros de experiência (<1%) e benefício sintomático duradouro e eficaz. É particularmente preferível em doentes com anomalias concomitantes da válvula mitral que requerem correcção cirúrgica simultânea [4, 46]. A selecção dos candidatos deve considerar a morfologia da hipertrofia, a presença de anomalias mitrais e a experiência do centro cirúrgico.

Ablação alcoólica percutânea do septo (ASA, Alcohol Septal Ablation): técnica de cateterismo cardíaco em que é injectado etanol puro na primeira (ou segunda) artéria perfurante septal da artéria descendente anterior, induzindo um enfarte septal localizado que resulta em adelgaçamento do septo basal e redução do LVOTO. A ASA é uma alternativa à miectomia para doentes sem anomalias mitrais concomitantes, para doentes com risco cirúrgico elevado, e para contextos com menor acesso a centros de cirurgia cardíaca especializada. Está contraindicada quando não existe uma artéria perfurante septal com território de suprimento adequado ao septo obstrutivo. A ASA pode associar-se a bloqueio completo do ramo direito (frequentemente persistente) e, em percentagem menor, a bloqueio AV de alto grau que pode requerer implantação de pacemaker [4, 46].

A selecção entre miectomia e ASA deve ser individualizada, considerando a morfologia cardíaca, as comorbilidades, as preferências do doente e a disponibilidade local de equipas experientes, e deve ser tomada por uma equipa multidisciplinar em centro especializado.

7.4 — Dispositivos Implantáveis: CDI e Pacing

O cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI, ou ICD em inglês — Implantable Cardioverter-Defibrillator) é o único tratamento comprovado para prevenção de morte súbita cardíaca em doentes de alto risco com HCM [4, 47]. Na prevenção secundária — doentes que sobreviveram a paragem cardíaca por fibrilhação ventricular ou que tiveram taquicardia ventricular sustentada sintomática —, a indicação para CDI é consensual e de classe I. Na prevenção primária, a decisão de implantar um CDI é desafiante e deve basear-se no cálculo do modelo HCM Risk-SCD da ESC (disponível em www.escardio.org/Guidelines), que estima o risco de morte súbita a 5 anos com base em variáveis clínicas: idade, história de síncope inexplicada, história familiar de morte súbita em parente de primeiro grau, espessura máxima do ventrículo esquerdo, diâmetro da aurícula esquerda, gradiente máximo de LVOTO e presença de taquicardia ventricular não sustentada no Holter [4, 48]. Um risco calculado ≥6% a 5 anos justifica a implantação de CDI (indicação IIa); entre 4 e 6%, a implantação pode ser considerada (indicação IIb); abaixo de 4%, o CDI não é recomendado. Este modelo não foi validado em crianças (<16 anos), atletas profissionais, doentes com HCM não-sarcomérica nem doentes após intervenção septal [4].

O pacing com dupla câmara (DDD) foi historicamente proposto como alternativa ao tratamento cirúrgico em doentes com HCM obstrutiva, mas a sua eficácia na redução do LVOTO é modesta e inferior à miectomia e à ASA. Pode ser considerado em casos muito seleccionados — doentes que requerem pacemaker por outra indicação ou doentes de alto risco cirúrgico com anatomia desfavorável para ASA [4].

7.5 — Tratamento da Fibrilhação Auricular

Em doentes com HCM e fibrilhação auricular, a anticoagulação oral é mandatória na grande maioria dos casos, independentemente do CHA2DS2-VASc score, dado o elevado risco embólico específico desta associação [4]. Os anticoagulantes directos (DOAC) são a opção preferencial. O controlo do ritmo por cardioversão eléctrica ou farmacológica é preferível à estratégia de controlo da frequência, dada a dependência crítica do enchimento ventricular activo por contracção auricular nestes doentes. A ablação da FA por cateterismo pode ser considerada em doentes com FA refractária à terapêutica médica, embora as taxas de sucesso sejam inferiores às obtidas na população sem HCM.

7.6 — Tratamento da HCM em Fase Terminal (End-Stage)

A progressão para a forma de fase terminal, com deterioração sistólica e dilatação ventricular, requer uma mudança de paradigma terapêutico, com a introdução de agentes redutores da pré e pós-carga — incluindo inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II, diuréticos, beta-bloqueadores em doses baixas e espironolactona — tal como nos doentes com insuficiência cardíaca com fracção de ejecção reduzida. Os inibidores da SGLT2 têm evidência crescente nos doentes com IC-FEr e podem ser considerados. Em casos seleccionados, o transplante cardíaco é a opção terapêutica definitiva, reservada para doentes com HCM end-stage refractária a toda a terapêutica disponível [4].

7.7 — Reabilitação Cardíaca e Actividade Física

A prática de exercício físico moderado e aeróbico é benéfica para os doentes com HCM e deve ser encorajada. Contudo, o exercício intenso e competitivo — nomeadamente desportos de alta intensidade como corridas de sprint, treino isométrico com pesos elevados e desportos de competição com risco de colisão — deve ser desaconselhado, dado o risco aumentado de morte súbita associado ao esforço físico intenso. Os doentes devem ser orientados individualmente quanto às actividades desportivas permitidas, com base na avaliação de risco e preferências pessoais [4, 45]. A profilaxia de endocardite bacteriana é recomendada nos doentes com HCM obstrutiva.

7.8 — Equipa Multidisciplinar

A gestão óptima da HCM requer a colaboração de múltiplos especialistas: cardiologista com experiência em HCM e em imagiologia cardíaca avançada; geneticista clínico ou conselheiro genético; cardiologista de intervenção com experiência em ASA; cirurgião cardíaco com experiência em miectomia; electrofisiologista para gestão de arritmias e decisão de CDI; cardiologista de insuficiência cardíaca e transplante para casos avançados; obstetra e cardiologista com experiência em doença cardíaca na gravidez; e psicólogo ou psiquiatra para suporte emocional do doente e da família face ao diagnóstico de doença hereditária com risco de morte súbita.

8 — Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Risco de Recorrência

A HCM sarcomérica segue um padrão de herança autossómica dominante, com risco de transmissão de 50% para cada filho de um progenitor portador de variante patogénica. A penetrância é incompleta e dependente da idade, pelo que portadores de variantes patogénicas podem não ter ainda desenvolvido hipertrofia detectável — especialmente em idades jovens. As mutações de novo ocorrem na HCM, mas são substancialmente menos frequentes do que na Acondroplasia ou noutras doenças dominantes com forte correlação genótipo-fenótipo: a grande maioria das variantes patogénicas em MYBPC3 e MYH7 são herdadas de progenitores afectados, e o mosaicismo germinal foi descrito em casos excepcionais [28, 29].

Diagnóstico Pré-natal e Pré-implantatório

O diagnóstico genético pré-natal (biópsia das vilosidades coriónicas entre a 10ª e a 13ª semanas de gestação, ou amniocentese entre a 15ª e a 18ª semanas) é tecnicamente disponível para a HCM quando a variante familiar é conhecida. Contudo, a decisão de realizar diagnóstico pré-natal para uma condição de penetrância incompleta e com tratamento disponível — que permite frequentemente uma qualidade de vida normal — deve ser profundamente reflectida em contexto de aconselhamento genético não-directivo, respeitando a autonomia reprodutiva do casal e o enquadramento legal e ético de cada país.

O diagnóstico genético pré-implantatório (PGT-M, Preimplantation Genetic Testing for Monogenic disorders) é uma alternativa ao diagnóstico pré-natal, permitindo a selecção de embriões não-portadores da variante familiar antes da transferência em ciclo de FIV. Esta opção pode ser considerada por casais que prefiram evitar a gestação de um feto potencialmente afectado e/ou que prefiram não confrontar a decisão de interrupção da gravidez.

Rastreio Genético em Cascata

O principal valor clínico do teste genético em HCM reside no rastreio em cascata nos familiares [41, 54]. Identificada a variante patogénica no probando, os familiares de primeiro grau (pais, filhos, irmãos) devem ser informados da sua existência e convidados a realizar aconselhamento genético e teste genético preditivo. Os portadores da variante familiar devem realizar avaliação cardiológica periódica. Os não-portadores podem ser tranquilizados e dispensados de seguimento cardiológico, com enormes benefícios para a qualidade de vida e para a utilização eficiente dos recursos de saúde [41]. As cartas familiares redigidas pelo médico — informando os familiares sobre a doença e a possibilidade de teste preditivo — demonstraram ser uma estratégia eficaz para facilitar a divulgação da informação e aumentar a adesão ao rastreio [56].

O rastreio clínico dos parentes em primeiro grau (com ECG e ecocardiograma) está indicado mesmo na ausência de diagnóstico genético molecular, iniciando-se a partir dos 10 anos de idade, com periodicidade de 1 a 2 anos entre os 10 e os 20 anos, e de 2 a 5 anos na idade adulta [4, 55]. Crianças assintomáticas mais jovens devem também ser avaliadas se existirem casos pediátricos na família ou se a causa for não-sarcomérica.

9 — Considerações Especiais em Populações Específicas

Gravidez e Período Periparto

A HCM durante a gravidez requer uma gestão especializada e multidisciplinar. As alterações fisiológicas da gravidez — aumento do volume plasmático e do débito cardíaco, redução das resistências vasculares periféricas — são na sua maioria bem toleradas pelas mulheres com HCM assintomática ou ligeiramente sintomática, dado que o aumento do volume de enchimento compensa parcialmente a disfunção diastólica. No entanto, a mortalidade materna permanece significativamente elevada em mulheres com HCM gravemente sintomática antes da gravidez, com obstrução severa da via de saída ou com disfunção ventricular esquerda [50, 51].

A avaliação do risco materno deve ser realizada antes da concepção — idealmente com utilização do sistema de classificação da OMS modificado (mWHO) —, incluindo história clínica, capacidade funcional (classe NYHA), ECG e ecocardiograma com avaliação do gradiente de LVOTO [4, 52, 53]. A prova de esforço pode ser útil para avaliar a capacidade funcional e a resposta tensional. A medicação cardíaca deve ser revista antes da gravidez: alguns fármacos têm potencial teratogénico relevante (como os IECAs, ARA II e antagonistas da aldosterona, contraindicados durante toda a gravidez), enquanto os beta-bloqueadores (com excepção do atenolol no primeiro trimestre, associado a restrição de crescimento intrauterino) são geralmente aceites com monitorização fetal adequada. O mavacamten e o aficamten não devem ser utilizados durante a gravidez dado a ausência de dados de segurança fetal.

O seguimento durante a gravidez deve ser trimestral nas mulheres de baixo a moderado risco e bimensal ou mensal nas mulheres de alto risco, em centros especializados com equipa multidisciplinar (cardiologista, obstetra, anestesiologista) [50]. O parto vaginal planeado é geralmente preferível à cesariana electiva, por associar-se a menor perda hemática e menor risco infeccioso. A cesariana está indicada por indicações obstétricas e deve ser considerada em doentes com obstrução severa, insuficiência cardíaca grave ou parto prematuro sob anticoagulação oral [4, 50]. A analgesia epidural ou raquidiana deve ser utilizada com precaução, dado o risco de vasodilatação e hipotensão que podem agravar a LVOTO. A monitorização pós-parto deve prolongar-se por 24 a 48 horas, dado o risco de edema pulmonar por redistribuição de fluidos [4, 50].

Populações Pediátricas

Na idade pediátrica, a HCM pode apresentar-se de forma mais grave do que nos adultos, com maior probabilidade de causas não-sarcoméricas (especialmente em lactentes e crianças pequenas). A estratificação de risco de morte súbita em crianças utiliza critérios específicos — hipertrofia grave (espessura ≥30 mm ou z-score ≥6), síncope inexplicada, taquicardia ventricular não sustentada e história familiar de morte súbita —, dado que o modelo HCM Risk-SCD não foi validado em menores de 16 anos; o modelo HCM Risk-Kids foi desenvolvido especificamente para esta faixa etária [4].

Populações com Mutações Fundadoras

Em países com alta prevalência de mutações fundadoras específicas — como a variante MYBPC3 c.2373dupG nos Países Baixos ou a variante indosul-asiática no intrão 32 do MYBPC3 —, o rastreio populacional dirigido pode ser custo-eficaz e clinicamente relevante, permitindo a identificação de portadores e o início precoce de seguimento cardiológico.

Doentes com Variantes Genéticas de Risco para Populações Específicas

A variante TTR p.Val142Ile (anteriormente designada p.Val122Ile) é encontrada em cerca de 3 a 4% dos afrodescendentes nos Estados Unidos e está associada a amiloidose cardíaca de início tardio; o rastreio desta variante deve ser considerado em doentes afrodescendentes com hipertrofia ventricular ou insuficiência cardíaca de causa não esclarecida acima dos 60 anos.

10 — Caso Clínico Ilustrativo

Apresentação clínica: Homem de 38 anos, caucasiano, sem antecedentes pessoais relevantes, que recorre ao médico de família por episódios repetidos de dispneia de esforço moderado a intenso, com início há cerca de 2 anos e agravamento progressivo. Refere um episódio de pré-síncope durante jogging há 6 meses. Nega dor torácica, edemas periféricos ou palpitações sustentadas.

História familiar: Pai faleceu subitamente aos 42 anos, sem diagnóstico estabelecido. Irmão mais velho, de 45 anos, foi recentemente diagnosticado com "espessamento do músculo cardíaco" num hospital diferente.

Exame físico: Tensão arterial 128/78 mmHg. Auscultação cardíaca: sopro sistólico II/VI no foco aórtico, que aumenta com a manobra de Valsalva e diminui com agachamento — padrão dinâmico característico de obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo.

ECG: Critérios de hipertrofia ventricular esquerda por Sokolow-Lyon (SV1+RV5=44 mm), com ondas Q estreitas e profundas nas derivações II, III e aVF, e alterações difusas da repolarização ventricular.

Ecocardiograma transtorácico: Espessura máxima do septo interventricular de 22 mm (padrão de curva reversa). FEVE 68%. Movimento sistólico anterior da válvula mitral com regurgitação mitral ligeira. Gradiente de LVOTO em repouso de 45 mmHg, aumentando para 86 mmHg com Valsalva. Aurícula esquerda dilatada (volume indexado 38 mL/m²). Disfunção diastólica grau II.

Exames laboratoriais: Função renal, hepática e hemograma normais. NT-proBNP ligeiramente elevado (320 pg/mL). Alfa-galactosidase A normal. Lyso-Gb3 negativo.

RMC cardíaca: Hipertrofia assimétrica acentuada do septo interventricular, com espessura máxima de 24 mm. Realce tardio com gadolínio em padrão de inserção dos músculos papilares e intramiocárdico no septo, correspondendo a 8% da massa ventricular esquerda.

Teste genético (painel NGS de 30 genes cardiomiopáticos): identificada variante heterozigótica no gene MYBPC3, c.2827C>T / p.Arg943X (classe 5 — claramente patogénica), resultante em codão de terminação prematuro e proteína truncada por haploinsuficiência.

Decisões clínicas e seguimento: Confirmado o diagnóstico de HCM sarcomérica por variante patogénica em MYBPC3. O doente iniciou metoprolol succinato 95 mg/dia, com melhoria parcial dos sintomas mas persistência de dispneia para esforços moderados e gradiente de LVOTO de 68 mmHg com Valsalva na reavaliação a 3 meses. Adicionado verapamil 240 mg/dia — sem melhoria adicional suficiente. Face à persistência de sintomas de classe NYHA III e gradiente significativo, e após discussão em equipa multidisciplinar com o doente, foi proposta e aceite a adição de mavacamten (Camzyos®) 5 mg/dia com reavaliação ecocardiográfica às 4 semanas (FEVE 65%, gradiente reduzido a 28 mmHg) e às 8 semanas (FEVE 62%, gradiente 22 mmHg, melhoria para NYHA II). Holter 48 horas: sem taquicardia ventricular não sustentada. Cálculo do risco HCM Risk-SCD a 5 anos: 4,2% — indicação IIb para CDI após discussão partilhada dos riscos e benefícios. Decidida vigilância estreita sem implantação imediata de CDI.

O doente e os seus familiares de primeiro grau foram referenciados para aconselhamento genético. A variante MYBPC3 c.2827C>T foi comunicada aos familiares por carta familiar. O rastreio genético identificou a mesma variante no irmão mais velho (já previamente diagnosticado clinicamente) e numa filha de 14 anos, que iniciou avaliação cardiológica periódica (ECG e ecocardiograma anuais). Os restantes dois filhos e a filha de 9 anos foram testados negativos e dispensados de seguimento cardiológico.

Lição clínica: Este caso ilustra a importância do reconhecimento do sopro dinâmico como sinal de alarme para HCM obstrutiva, a relevância do teste genético na identificação de portadores familiares — permitindo o rastreio em cascata —, o valor dos inibidores da miosina cardíaca como nova opção farmacológica para doentes sintomáticos refractários à terapêutica convencional, e a necessidade de uma abordagem multidisciplinar integrada que inclua a estratificação de risco de morte súbita e o aconselhamento genético familiar.

11 — Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Prognóstico

O prognóstico global da HCM é melhor do que a percepção histórica sugeria. A mortalidade anual relacionada com a HCM — por morte súbita e por insuficiência cardíaca — é de 1 a 2% ao ano em séries modernas e não seleccionadas, com mortalidade por morte súbita cardíaca de apenas 0,4 a 1% ao ano [47]. A maioria dos doentes tem uma expectativa de vida próxima da normal, especialmente com diagnóstico e seguimento adequados. Os factores prognósticos adversos incluem: espessura ventricular máxima muito elevada (≥30 mm), fibrose extensa na RMC (LGE >15% da massa ventricular), história de síncope inexplicada, taquicardia ventricular não sustentada no Holter, história familiar de morte súbita cardíaca em parente jovem, fibrilhação auricular, e progressão para fase terminal com disfunção sistólica. O diagnóstico genético molecular não fornece, em geral, informação prognóstica individual suficientemente robusta para alterar a gestão clínica, com excepção das duplas mutações e das causas não-sarcoméricas específicas.

Seguimento Clínico

O seguimento de doentes com HCM estabelecida deve ser realizado ao longo de toda a vida, em centros especializados. Em doentes estáveis, a avaliação periódica inclui ECG (anual ou bianual), ecocardiograma (anual ou bianual), Holter de 48 horas (anual ou bianual) e prova de esforço limitada por sintomas (a cada 2 a 3 anos). A RMC deve ser repetida a cada 5 anos em casos estáveis, ou mais frequentemente em caso de progressão [4].

Os portadores de variantes patogénicas sem hipertrofia detectável devem realizar ECG e ecocardiograma com periodicidade de 2 anos (e de 1 a 2 anos entre os 10 e os 20 anos). Os parentes de primeiro grau sem diagnóstico molecular devem seguir protocolo de rastreio clínico, como descrito na

5 [4, 55].

A re-consulta de genética é recomendada periodicamente, para actualização das recomendações baseadas em evidência emergente e para eventual reclassificação de variantes de significado incerto (VUS), que podem ser reclassificadas à medida que acumulam evidências funcionais, de segregação e populacionais. A participação em registos de doentes com HCM (como o Registo EurObservational da ESC ou o Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry, SHaRe) é fortemente encorajada, dado que contribui para o conhecimento epidemiológico e para a investigação de correlações genótipo-fenótipo e de desfechos clínicos.

12 — Resumo e Considerações Finais

A Miocardiopatia Hipertrófica é a doença cardíaca monogénica mais comum, afectando pelo menos 1 em 500 indivíduos, com um espectro clínico que vai da completa assintomaticidade à morte súbita cardíaca e à insuficiência cardíaca terminal. A compreensão da sua base genética — predominantemente variantes autossómicas dominantes nos genes sarcoméricos MYBPC3 e MYH7, mas também em múltiplos outros genes sarcoméricos e, em menor frequência, não-sarcoméricos — é fundamental para o diagnóstico correcto, o aconselhamento genético familiar e o rastreio em cascata dos familiares em risco. A fisiopatologia, mediada pela hipercontratilidade sarcomérica, pela disfunção diastólica e pela obstrução dinâmica da via de saída do ventrículo esquerdo, explica a maioria das manifestações clínicas e é agora o alvo terapêutico directo dos novos inibidores da miosina cardíaca.

A aprovação do mavacamten (Camzyos®) pela FDA em 2022 e do aficamten (Myqorzo®) em Dezembro de 2025 representa uma revolução terapêutica sem precedentes na HCM — a introdução pela primeira vez de fármacos que actuam directamente sobre o mecanismo fisiopatológico primário sarcomérico, reduzindo a obstrução de forma sustentada e clinicamente significativa. O impacto destas terapias na história natural da doença, na prevenção de morte súbita e na progressão para fase terminal está ainda a ser estudado em ensaios clínicos de longa duração.

O reconhecimento clínico da HCM exige alto índice de suspeição, com particular atenção ao sopro sistólico dinâmico, às alterações electrocardiográficas e à história familiar. A estratificação do risco de morte súbita pelo modelo HCM Risk-SCD e a decisão partilhada quanto à implantação profiláctica de CDI são momentos críticos da gestão clínica. A gestão multidisciplinar — incluindo cardiologista experiente em HCM, geneticista clínico, electrofisiologista, cirurgião cardíaco e psicólogo — é o padrão de qualidade actual.

Para informações adicionais e actualizadas, recomenda-se a consulta das seguintes fontes: OMIM #192600 e outros números associados; Orphanet ORPHA217569; GeneReviews NBK1768 (www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1768/); Directrizes ESC 2023 para o Tratamento das Cardiomiopatias (Eur Heart J 2023;44(37):3503–3626); e Directrizes ACC/AHA 2024 para a HCM.

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Texto elaborado para médicos geneticistas e profissionais de saúde especializados. Fontes de referência actualizadas: OMIM #192600, Orphanet ORPHA217569, GeneReviews NBK1768, ESC Guidelines 2023 (Eur Heart J 2023;44:3503–3626), FDA.gov, EMA.europa.eu. Data de actualização: Maio de 2026.