Hipoplasias Pontocerebelares e Hipoplasia Cerebelar

Classe de doenças monogénicas, sobretudo autossómicas recessivas e de início pré-natal ou neonatal, definidas pela hipoplasia e/ou atrofia do cerebelo e da ponte (PCH1A–PCH17, PHRINL por ATAD3A), com as entidades ligadas ao X e autossómicas recessivas que reproduzem o mesmo padrão de imagem (MICPCH por CASK, CAMRQ1–4, OPHN1) e a abordagem geral da hipoplasia e da atrofia cerebelares.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Tabela de todos os tipos da classe

A tabela segue a série fenotípica PS607596 do OMIM consultada em 26 de outubro de 2026; o prefixo «?» assinala as entradas que o OMIM classifica como provisórias. As entidades fora da série (PHRINL, MICPCH, CAMRQ1–4, OPHN1) têm números de fenótipo próprios. A revisão de van Dijk e colaboradores de 2018 designava SLC25A46 como PCH1D; no OMIM atual, PCH1D corresponde a EXOSC9, SLC25A46 passou a PCH1E e PCH1F corresponde a EXOSC1 [2, 4]. A Orphanet não lista PCH5 nem PCH15 entre os descendentes de ORPHA:98523 na classificação 156; a PCH5 tem código próprio (ORPHA:166068) classificado como síndrome malformativa [1, 3].

1. Introdução

1.1. Hipoplasia, atrofia e entidades vizinhas

A expressão «hipoplasia cerebelar» designa um cerebelo congenitamente pequeno, de forma normal e estático, enquanto «atrofia cerebelar» designa a redução progressiva do volume cerebelar com alargamento dos espaços entre as folhas e agravamento das sequelas neurológicas [4, 62]. O Oxford Desk Reference sublinha que a distinção entre o não desenvolvimento primário e o processo atrófico é difícil sem RM seriadas e, por isso, trata as duas situações em conjunto; o papel do geneticista é estabelecer um diagnóstico específico, rever as imagens com o neurorradiologista, determinar se a anomalia se restringe ao cerebelo ou envolve o córtex cerebral e outros tecidos e, dentro do cerebelo, se a hipoplasia se limita ao vérmis ou envolve os hemisférios [62]. A mesma fonte define as hipoplasias pontocerebelares como condições genéticas raras, sobretudo autossómicas recessivas, com subdesenvolvimento do cerebelo e do tronco cerebral, e reúne num glossário as entidades vizinhas: a malformação de Dandy-Walker (tríade de dilatação quística do quarto ventrículo, agenesia completa ou parcial do vérmis e fossa posterior alargada com deslocação do tentório), a aplasia do vérmis (defeito mediano entre os hemisférios sem fossa posterior alargada), o sinal do dente molar (fossa interpeduncular profunda, pedúnculos cerebelares superiores espessos e alongados e vérmis superior hipoplásico, característico da síndrome de Joubert e de outras ciliopatias) e as malformações de Chiari I a IV, sendo a de tipo IV uma forma de hipoplasia cerebelar [62]. A designação «hipoplasia dos hemisférios cerebrais» surge por vezes associada a este grupo; as fontes consultadas não descrevem uma entidade genética com essa designação, e o conteúdo clínico correspondente é a hipoplasia dos hemisférios cerebelares, central no padrão em «libélula» das PCH2 e PCH4, e a atrofia cortical cerebral que acompanha cerca de 40% dos doentes com PCH2 [63]. As malformações da fossa posterior com fossa alargada (Dandy-Walker, bolsa de Blake, megacisterna magna), a síndrome de Joubert, as lisencefalias com hipoplasia cerebelar e as ataxias de início precoce entram no diferencial.

1.2. Da descrição neuropatológica à classificação moderna

O primeiro relato de PCH data de 1917, com a designação «hypoplasia ponto-neocerebellaris», que traduzia a preservação relativa do vérmis (paleocerebelo) face aos hemisférios [4]. Krause descreveu em 1928 uma criança atrófica de 16 meses com disfagia, espasticidade e movimentos bruscos, quadro compatível com a PCH2; em 1961 foi publicado o primeiro doente com PCH e degenerescência dos neurónios motores do tipo Werdnig-Hoffmann, protótipo da PCH1; Peiffer e Pfeiffer referiram em 1977 a hipercinesia extrapiramidal; e Barth e colaboradores descreveram em 1990 sete crianças de cinco famílias de um isolado genético neerlandês com PCH, microcefalia, discinesia extrapiramidal grave e ausência de movimento voluntário [4]. A primeira classificação, de 1993, separou a PCH1, definida pela degenerescência do corno anterior com fraqueza e hipotonia, da PCH2, definida por tremor neonatal («jitteriness»), incoordenação da sucção-deglutição, ausência de desenvolvimento motor voluntário e quase ausência de desenvolvimento cognitivo [4]. Em 1995, Barth e colaboradores reuniram 16 doentes de 10 genealogias não relacionadas (seis neerlandesas, duas suecas e duas alemãs) com o mesmo perfil de marcos de desenvolvimento praticamente ausentes, coreia grave de início precoce, microcefalia e hipoplasia pontocerebelar, e uma distribuição familiar compatível com herança autossómica recessiva, consolidando a PCH2 como entidade [64].

1.3. Marcos moleculares

A era molecular começou em 2008, quando Budde e colaboradores identificaram variantes em três das quatro subunidades do complexo endonuclease de splicing do tRNA (TSEN) nas PCH2 e PCH4, mostrando que o processamento do RNA é um mecanismo de base em doenças neurológicas [27]. No mesmo ano, Najm e colaboradores associaram variantes de CASK a um fenótipo malformativo ligado ao X com microcefalia e hipoplasia do tronco cerebral e do cerebelo, a MICPCH [5, 65]. Seguiram-se RARS2 na PCH6 (2007), VRK1 na associação de AME com PCH (2009), SEPSECS na atrofia cerebelo-cerebral progressiva (2010), EXOSC3 na PCH1 (2012), CHMP1A na PCH8 (2012), AMPD2 na PCH9 (2013), CLP1 na PCH10 (2014), EXOSC8 (2014), VPS53 (2014), PCLO (2015), TSEN15 e SLC25A46 (2016), TOE1 e TBC1D23 (2017), COASY e EXOSC9 (2018), VPS51 (2019), MINPP1 (2020), PPIL1 e CDC40 (2021), EXOSC1 (2021) e PRDM13 (2022) [16, 18, 19, 21, 23, 29, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 41, 43–46, 48, 50, 51, 54, 56, 66]. Em 2005, Boycott e colaboradores tinham associado a deleção homozigótica de VLDLR a uma hipoplasia cerebelar autossómica recessiva com simplificação dos giros cerebrais na população huterita, base da CAMRQ1 [59, 67].

1.4. Contagem de subtipos e reclassificações

O número de subtipos acompanhou a descoberta dos genes. A revisão de Namavar e colaboradores de 2011 reconhecia sete subtipos (PCH1–7), com incidência desconhecida, tratamento sintomático e morte na infância da maioria dos doentes [68]. O Oxford Desk Reference (2017) referia pelo menos oito genes e o tratado de Saudubray (2022) nove subtipos [62, 63]. A revisão de van Dijk e colaboradores de 2018 descrevia 11 tipos e 17 genes no OMIM, a maioria com função no processamento do RNA ou na tradução, e alertava que a inclusão de fenótipos não degenerativos (PCH8, PCH11) e de início pós-natal (PCH2D, PCH2E, PCH10) contrariava a definição original de doença degenerativa de início pré-natal, tornando a classificação confusa [4]. Em 2023, Sakamoto e colaboradores contavam 16 subgrupos com variantes patogénicas em até 24 genes, e a revisão de Škarica e colaboradores de 2025 refere 17 variantes (tipos) distinguidas pela clínica, radiologia e bioquímica [69, 70]. Na data deste artigo, o OMIM regista PCH1A a PCH17 em 27 entradas, sem PCH18, quatro delas provisórias (PCH1F, PCH2C, PCH5 e PCH15) [2]. Três reclassificações ilustram a evolução: a PCH2D e a PCH2E correspondiam à atrofia cerebelo-cerebral progressiva dos tipos 1 e 2 (PCCA1 e PCCA2), e a PCH3 à atrofia cerebelar com microcefalia progressiva (CLAM) [4]; a PCH5, definida numa única família por crises pré-natais e maior envolvimento do vérmis, tem o mesmo genótipo TSEN54 que a PCH4, o que torna a distinção redundante [4]; e a coorte internacional de Killam e colaboradores de 2026 propõe renomear a PCH2D como «perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com SEPSECS», porque o envolvimento pontino surge em menos de metade dos doentes [30].

1.5. Classificações em vigor

Coexistem três formas de classificar estes doentes. A classificação numerada do OMIM e da Orphanet (PCH1–PCH17, com subtipos por letra conforme o gene) assenta no fenótipo clínico e de imagem e, dentro de cada fenótipo, no gene; os subtipos PCH2 foram designados pela ordem cronológica de identificação dos genes [8, 9, 63]. A classificação do desenvolvimento e genética de Barkovich, Millen e Dobyns (2009) agrupa as malformações do mesencéfalo e do rombencéfalo em quatro categorias: defeitos precoces da padronização anteroposterior e dorsoventral ou da especificação das zonas germinativas; malformações associadas a perturbações generalizadas do desenvolvimento que afetam o tronco cerebral e o cerebelo; malformações localizadas (proliferação, especificação, migração, orientação axonal); e hipoplasia e atrofia combinadas de doenças degenerativas de provável início pré-natal, categoria onde se inserem as PCH [71, 72]. Por fim, a coorte canadiana de Zakaria e colaboradores (2024) mostrou que, num conjunto de 38 crianças com PCH na imagem, apenas uma tinha variantes num gene PCH listado no OMIM e 21% tinham causa cromossómica, e propôs usar «PCH» como termo radiológico que não implica doença neurodegenerativa [13]. Esta proposta separa a PCH como achado de imagem, de causa heterogénea, da PCH como grupo de doenças monogénicas numeradas.

O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados (PNDS) publicado pela Haute Autorité de Santé (HAS) em 2026 adota uma divisão prática em três grupos [12]. O primeiro reúne as PCH da classificação histórica em 17 tipos, na maioria neurodegenerativas e autossómicas recessivas; o próprio protocolo assinala duas exceções à definição, a PCH11 (TBC1D23), forma do desenvolvimento não degenerativa, e a PCH2D (SEPSECS), que corresponde a uma atrofia cerebelo-cerebral progressiva sem hipoplasia prévia. O segundo agrupa as PCH do neurodesenvolvimento, sem regressão e de evolução mais estável, que o OMIM não classifica como PCH: CASK (a mais frequente), SPTAN1 (muito mais rara), VLDLR e RELN. O terceiro corresponde às doenças em que a hipoplasia do tronco cerebral e do cerebelo é inconstante e se insere num quadro sindrómico, cujo diagnóstico assenta no contexto global ou numa análise pangenómica, e às doenças metabólicas genéticas que podem acompanhar-se de PCH na imagem (CDG, defeitos do ciclo da ureia, defeitos da β-oxidação dos ácidos gordos, doenças com hiperlactacidemia) [12]. O PNDS apresenta a PCH1F como exceção à herança autossómica recessiva, mas os dois relatos que cita descrevem variantes bialélicas de EXOSC1, homozigóticas no segundo caso, e o OMIM regista a PCH1F como recessiva; a herança recessiva é a que tem suporte nas fontes primárias [2, 12, 23, 24].

1.6. Definição das entidades do âmbito

A PCH1 é definida pela associação de hipoplasia ou atrofia pontocerebelar com degenerescência dos neurónios motores do corno anterior da medula, fraqueza e hipotonia; as manifestações neuromusculares podem apresentar-se como esclerose lateral amiotrófica, neuropatia motora hereditária, AME não 5q ou neuropatia sensitivo-motora hereditária, e as formas neuromusculares isoladas têm início mais tardio e melhor evolução [70]. A PCH2 é definida por clónus generalizado, deglutição comprometida, distonia, coreia e microcefalia progressiva, com padrão em «libélula» na RM; a PCH4 é a sua forma grave com contraturas congénitas e polidrâmnio [4]. As PCH3 e PCH6 a PCH17 definem-se por traços adicionais (atrofia ótica, acidose láctica, DSD, mesencéfalo em «8», neuropatia, artrogripose, gânglios da base hipoplásicos, disfunção do tronco) resumidos na tabela 0.1 [4]. A MICPCH é uma perturbação ligada ao X com deficiência intelectual, microcefalia pós-natal grave e hipoplasia pontina e cerebelar de vérmis e hemisférios em proporção semelhante; a CAMRQ (síndrome de desequilíbrio) agrupa ataxias cerebelares congénitas não progressivas com deficiência intelectual e, por vezes, locomoção quadrúpede [5, 10, 62].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Mecanismos comuns da classe

Os genes das PCH participam no desenvolvimento e na sobrevivência dos neurónios e no processamento das moléculas de RNA [62]. A revisão de 2018 sublinha a questão central da classe: desconhece-se por que razão defeitos em processos ubíquos, como o splicing do tRNA, a degradação do mRNA ou a síntese de selenoproteínas, produzem um fenótipo restrito ao cérebro [4]. Uma hipótese é a vulnerabilidade do cerebelo durante o terceiro trimestre, período de crescimento cerebelar muito rápido, a mesma janela que explica a lesão cerebelar do grande prematuro [4, 73]. Os mecanismos agrupam-se em processamento do tRNA (TSEN54, TSEN2, TSEN34, TSEN15, CLP1), aminoacilação mitocondrial (RARS2), síntese da selenocisteína (SEPSECS), degradação e maturação do RNA pelo exossoma (EXOSC3, EXOSC8, EXOSC9, EXOSC1), processamento dos snRNA (TOE1), splicing pelo spliceossoma major (PPIL1, CDC40), metabolismo das purinas e síntese de GTP (AMPD2), síntese da coenzima A (COASY), metabolismo dos fosfatos de inositol (MINPP1), tráfego vesicular e endossómico (VPS53, VPS51, CHMP1A, TBC1D23), dinâmica mitocondrial (SLC25A46, ATAD3A), organização sináptica (CASK, PCLO), migração neuronal pela via da reelina (VLDLR) e especificação neuronal (PRDM13) [4, 63].

2.2. Complexo TSEN e CLP1: PCH2A–2C, PCH2F, PCH4, PCH5 e PCH10

O genoma humano tem 506 genes de tRNA; só cerca de 6% dos pré-tRNA têm um intrão, mas para alguns aminoácidos a maioria dos tRNA é intrónica (tRNA-Tyr GTA, tRNA-Ile TAT) [4, 8]. O intrão é removido pela endonuclease TSEN, um tetrâmero com duas subunidades catalíticas (TSEN2 e TSEN34) e duas estruturais (TSEN15 e TSEN54); o complexo participa também na formação da extremidade 3' do mRNA, porque o knockdown de TSEN2 compromete esse processo in vitro [8, 74]. A CLP1 é uma cinase de polinucleótidos que interage com o complexo TSEN e fosforila a extremidade 5' da metade 3' do tRNA após o corte, permitindo a ligação [4, 63]. Os neurónios são particularmente sensíveis aos defeitos de splicing do tRNA, que alteram a tradução proteica [63]. O mecanismo das variantes TSEN54 é perda ou redução de função, e os doentes com variantes sem sentido são mais gravemente afetados do que os doentes com variantes missense [8]. Os resultados funcionais da p.(Ala307Ser) são ambíguos: Budde e colaboradores não encontraram produtos de tRNA-Tyr não processados em fibroblastos [4]. Estudos estruturais mostraram que os complexos com TSEN34 p.(Arg58Trp) e TSEN15 mutada se montam, mas com destabilização térmica e montagem defeituosa do tetrâmero e redução da clivagem do pré-tRNA [28]. A variante CLP1 p.(Arg140His) impede a interação com o complexo TSEN e reduz a clivagem do pré-tRNA; os neurónios induzidos de doentes mostram depleção de tRNA maduros e acumulação de pré-tRNA não processados, e fragmentos de tRNA agravam a perda de sobrevivência por stress oxidativo [43, 44]. A TSEN15 p.(Tyr152Cys), p.(Trp76Gly) e p.(His116Tyr) causam perda quase completa da atividade de clivagem in vitro [33].

2.3. Exossoma do RNA: PCH1B, PCH1C, PCH1D e PCH1F

O exossoma é um complexo de exorribonuclease 3'→5' com um núcleo de nove subunidades, responsável pela maturação de rRNA, snRNA e snoRNA, pela degradação de mRNA defeituosos e com elementos ricos em AU e pela vigilância citoplasmática [4, 9]. EXOSC3 (RRP40) é a unidade de ligação ao RNA do «capuz» do complexo; EXOSC8 (RRP43) pertence ao anel central [4]. A EXOSC3 foi o primeiro componente nuclear do exossoma associado a doença humana: Wan e colaboradores identificaram variantes recessivas em quatro irmãos com doença do neurónio motor espinal infantil, atrofia cerebelar, microcefalia progressiva e atraso global profundo, e noutras 8 de 12 famílias com PCH1; o knockdown em peixe-zebra reproduziu o fenótipo e foi resgatado pelo mRNA selvagem [66]. As variantes EXOSC8 aumentam os mRNA com elementos ricos em AU que codificam proteínas da mielina, o que explica a hipomielinização [18]. Variantes do exossoma aumentam também a p53 e fatores de biogénese ribossómica, com paragem em G2/M e apoptose, o que levou a propor as doenças do exossoma como ribossomopatias [75]. Na PCH1D, fibroblastos e músculo mostram redução do complexo inteiro e o peixe-zebra exosc9 reproduz a ausência de partes do cerebelo e do rombencéfalo e a falha dos motoneurónios [19]. Na PCH1F, a variante EXOSC1 p.(Ser35Leu) reduz EXOSC1 e o complexo EXO9 [23].

2.4. VRK1 e SLC25A46: PCH1A e PCH1E

A VRK1 é uma cinase nuclear serina/treonina que fosforila a p53 e o CREB, é essencial para a formação do invólucro nuclear e participa na divisão celular e nos corpos de Cajal; o knockdown murino compromete a migração neuronal cortical [4, 16]. A SLC25A46 é uma proteína da membrana mitocondrial externa, homóloga de Ugo1 da levedura, que promove a fissão mitocondrial e a organização das cristas; o seu espetro vai da atrofia ótica com atrofia cerebelar até à PCH letal [4, 22]. As variantes letais destabilizam fortemente a proteína, enquanto as que causam atrofia ótica não letal não o fazem, de modo que a gravidade se correlaciona inversamente com a estabilidade da proteína mutante [21, 76]. A família PCH1 neerlandesa original, descrita por Barth, tinha variantes em SLC25A46, primeira base genética do extremo mais grave da PCH1 [4, 77].

2.5. Aminoacilação, selenocisteína, purinas e coenzima A: PCH6, PCH2D, PCH9 e PCH12

A RARS2 codifica a arginil-tRNA sintetase mitocondrial; a variante intrónica da família sefardita original produzia um transcrito curto anómalo e redução acentuada do tRNA(Arg) mitocondrial em fibroblastos, com moléculas restantes quase todas carregadas [4, 36]. Nos 31 doentes publicados até 2018 nenhum tinha dois alelos nulos, o que sugere que a abolição completa é letal [4]. Nos defeitos de aminoacil-tRNA sintetases não há marcadores bioquímicos específicos e os ensaios de aminoacilação são de investigação [63]. A SEPSECS catalisa o último passo da síntese da selenocisteína, a conversão de Sep-tRNA em Sec-tRNA, de que depende todo o selenoproteoma; a sua perda suprime a única via de síntese da selenocisteína [4, 29]. A coorte de 2026 encontrou aumento do glutatião e dos metabolitos do enxofre no plasma, sinal de stress oxidativo [30]. A AMPD2 converte AMP em IMP; o seu défice deplete os nucleótidos de guanina e compromete a iniciação da tradução dependente de GTP, defeito resgatável in vitro por precursores de purinas; a AMPD2 é o parálogo predominante no cerebelo [4, 41]. A COASY é a sintase bifuncional da coenzima A que realiza os dois últimos passos da síntese a partir do pantotenato; défices parciais causam CoPAN, uma neurodegenerescência com acumulação de ferro, e a perda de função quase completa causa PCH12 letal com artrogripose [48, 78].

2.6. Spliceossoma, fosfatos de inositol, tráfego e sinapse

A PPIL1 é uma ciclofilina do spliceossoma major que isomeriza a CDC40 (PRP17), proteína do segundo passo catalítico do splicing; variantes bialélicas nos dois genes comprometem sobretudo o splicing de intrões curtos e ricos em GC, e ratinhos knock-in PPIL1 mostram apoptose neuronal específica, o que fundamentou o conceito de «spliceossomopatias major» [51]. A MINPP1 é a única fosfatase humana que hidrolisa os fosfatos de inositol InsP5 e InsP6 no lúmen do retículo endoplasmático; a sua perda acumula InsP6 intracelular, que quela ferro e cálcio, e as células estaminais pluripotentes induzidas MINPP1-nulas diferenciam-se mal em neurónios [54]. A VPS53 e a VPS51 são subunidades dos complexos GARP (transporte retrógrado do endossoma para o trans-Golgi) e EARP; as variantes VPS51 reduzem os dois complexos [31, 50]. A CHMP1A pertence ao complexo ESCRT-III e regula a repressão de INK4A pela BMI1; a sua perda reduz a proliferação dos progenitores cerebelares [40]. A TBC1D23 participa no transporte vesicular intracelular; uma variante truncante homozigótica escapa parcialmente ao decaimento mediado por codões sem sentido (NMD) e produz proteína truncada estável e citotóxica [4, 79]. A TOE1 é uma desadenilase não convencional dos corpos de Cajal que apara as extremidades 3' dos pré-snRNA; desconhece-se por que a sua perda afeta o cérebro e as gónadas [4, 38]. O piccolo, codificado por PCLO, é uma proteína da citomatriz pré-sináptica da zona ativa; a sua perda leva à degradação de proteínas sinápticas e à desmontagem da sinapse [4, 34]. A ATAD3A organiza o ADN mitocondrial e participa no metabolismo do colesterol; o locus tem três parálogos em tandem (ATAD3C, ATAD3B, ATAD3A), o que facilita deleções recorrentes e dificulta a sequenciação de leituras curtas [4, 6]. O PRDM13 é um regulador do destino GABAérgico cerebelar; os ratinhos mutantes têm progenitores PAX2+ reduzidos, expressão ectópica de TLX3 e redução dos neurónios de kisspeptina do hipotálamo, o que explica a associação de hipoplasia cerebelar com hipogonadismo hipogonadotrófico [56, 57].

2.7. CASK, VLDLR e OPHN1

A CASK é uma serina proteína cinase dependente de cálcio/calmodulina da família MAGUK (membrane-associated guanylate kinase), com domínios CaMK N-terminal, dois L27, PDZ, SH3 e guanilato cinase C-terminal, amplamente distribuída no cérebro; controla a organização pré-sináptica e a libertação de neurotransmissores, a morfologia das espinhas dendríticas, o tráfego de recetores de glutamato e a transcrição de genes do desenvolvimento cortical [5]. A maioria das variantes na MICPCH são alelos nulos previstos; algumas missense heterozigóticas em raparigas com MICPCH comprometem especificamente a ligação à Mint1 ou à neurexina [5, 80]. O VLDLR é um recetor de 873 aminoácidos da família dos recetores das lipoproteínas de baixa densidade que, com o ApoER2, liga a reelina, fosforila a Dab1 e ativa a cascata que permite aos neuroblastos completar a migração no córtex cerebral e no cerebelo; sem o recetor, a migração não se completa, e não há alteração do lipidograma [10, 62]. A oligofrenina-1, codificada por OPHN1, causa deficiência intelectual ligada ao X com hipotonia neonatal e hipoplasia cerebelar variável [61].

2.8. Espetro de variantes, transcritos e fundadores

As variantes foram normalizadas no VariantValidator com o transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) Select e confirmadas no ClinVar; a numeração histórica é indicada quando diverge [81, 82]. A TSEN54 NM_207346.3:c.919G>T p.(Ala307Ser) explica cerca de 88% dos casos de PCH2 segundo o GeneReviews, que usa a versão NM_207346.2, e cerca de 90% na coorte alemã [8, 15]. Na CASK e na TBC1D23, a numeração MANE difere da literatura, que usa NM_003688.3 e NM_018309.5, respetivamente [81].

As variantes fundadoras com dados populacionais são a TSEN54 p.(Ala307Ser) nos Países Baixos e na Alemanha, a EXOSC3 p.(Gly31Ala) nas populações ciganas da Europa Central e de Leste, as SEPSECS em judeus de origem iraquiana e marroquina, as VPS53 em judeus marroquinos, a CLP1 p.(Arg140His) na Turquia, a PPIL1 p.(Ala99Thr) no Egito, a deleção de VLDLR nos huteritas e a variante intrónica profunda NM_176096.3:c.334+243G>A de CDK5RAP3 em populações do Sul da Ásia (secção 9) [8, 10, 11, 29, 31, 44, 52, 91].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

No espetro TSEN54, a homozigotia p.(Ala307Ser) dá PCH2 com sobrevivência até à infância, e a heterozigotia composta de p.(Ala307Ser) com uma variante sem sentido, de frameshift ou de splicing dá o extremo PCH4/PCH5, com mais sintomas perinatais, dependência de ventilador e morte precoce [4, 8, 92]. Na EXOSC3, a homozigotia p.(Asp132Ala) associa-se a curso prolongado, com sobrevivência possível até à puberdade, alguns doentes a andar ou a dizer palavras isoladas, ponte de tamanho normal e hipoplasia cerebelar ligeira; as combinações p.(Asp132Ala)/p.(Val80Phe) e p.(Asp132Ala)/p.(Gly191Asp) são igualmente ligeiras [9, 17]. A p.(Asp132Ala) em trans com um alelo sem sentido ou com p.(Tyr109Asn), e a homozigotia p.(Gly31Ala) ou p.(Gly135Glu), dão curso rapidamente progressivo, morte na lactância e atenuação da ponte ventral; dois irmãos homozigóticos p.(Gly31Ala) tiveram restrição de crescimento grave, acinesia fetal, microlisencefalia e malformações compatíveis com romboencefalossinapse [17, 93]. Na SLC25A46 a gravidade acompanha a instabilidade da proteína [76]. Na AMPD2 o fenótipo é uniformemente grave, sem correlação genótipo-fenótipo nem hotspot [94]. Na RARS2 e na TOE1 as variantes distribuem-se ao longo do gene sem correlação clara [4, 39]. Na CASK, as raparigas com MICPCH têm variantes heterozigóticas de perda de função, e as variantes hipomórficas (missense, splicing) dão deficiência intelectual ligada ao X com ou sem nistagmo; nos rapazes, a perda de função germinativa dá MICPCH com encefalopatia epilética grave, os mosaicos somáticos e as variantes de penetrância parcial dão MICPCH sem epilepsia grave, e as hipomórficas dão deficiência intelectual com ou sem nistagmo [5, 95]. A penetrância da MICPCH é aparentemente completa nas raparigas e nos rapazes descritos; nos mosaicos, o nível de mosaicismo pode determinar a variabilidade, e nas portadoras de variantes hipomórficas a penetrância é incompleta [5]. Na série de Burglen e colaboradores não houve correlação genótipo-fenótipo clara: uma rapariga com p.(Trp657Ter) andava e corria aos 3 anos e usava palavras aos 8, enquanto outra com p.(Trp656Ter) não adquiriu linguagem nem marcha [58]. Na VLDLR não há correlações clinicamente relevantes, exceto um fenótipo menos grave com a p.(Cys419Tyr) num domínio menos essencial [10].

2.10. Doenças alélicas

Várias PCH têm formas alélicas fora da classe. A VRK1 causa também neuronopatia motora hereditária distal autossómica recessiva 10 (OMIM 620542), com fraqueza e atrofia distal lentamente progressiva dos membros inferiores e início juvenil ou adulto; Stoll e colaboradores descreveram irmãos com AME distal do adulto e uma criança com doença do neurónio motor sem PCH, e Greenbaum e colaboradores dois doentes judeus marroquinos homozigóticos p.(Arg387His) com neuropatia motora dependente do comprimento iniciada aos 48 e aos 40 anos [4, 87, 96]. A SLC25A46 causa neuropatia sensitivo-motora hereditária 6B (atrofia ótica precoce com neuropatia axonal do tipo Charcot-Marie-Tooth 2) [22]. A AMPD2 causa SPG63, descrita numa família homozigótica para uma variante de frameshift [97, 98]. A COASY causa CoPAN (neurodegenerescência com acumulação de ferro cerebral 6), com epilepsia, surdez, perturbação da linguagem, perturbação do espetro do autismo (PEA), atrofia e microcefalia, e uma miopatia de depósito lipídico responsiva à riboflavina [99–101]. A TSEN2 causa a síndrome TRACK (TSEN2-Related Atypical hemolytic uremic syndrome, Craniofacial malformations, Kidney failure) [26]. A VPS53 tem um extremo ligeiro de paraparesia espástica hereditária complicada com deficiência intelectual ligeira a moderada, perímetro cefálico e RM normais, e irmãos com os mesmos alelos foram diagnosticados como síndrome PEHO (encefalopatia progressiva com edema, hipsarritmia e atrofia ótica) [32, 102]. A EXOSC3 tem relatos de paraplegia espástica hereditária complicada e de hipoplasia cerebelar isolada com envolvimento do corno anterior [9, 103]. O PRDM13 causa, além da PCH17, uma síndrome recessiva com deficiência intelectual, ataxia com hipoplasia cerebelar, escoliose e puberdade atrasada por hipogonadismo hipogonadotrófico (OMIM 619761), e, por regulação em cis, a distrofia macular de North Carolina, autossómica dominante e não detetada por exoma [57, 104]. O espetro de ATAD3A vai da PCH recessiva letal neonatal à síndrome de Harel-Yoon dominante e à cardiomiopatia dominante letal neonatal [6]. A CASK tem como fenótipo alélico a deficiência intelectual ligada ao X com ou sem nistagmo, que integra a antiga síndrome FG4 [5, 105].

2.11. Neuropatologia

Na PCH2, o cerebelo mostra hipoplasia com redução da ramificação das folhas, degenerescência segmentar do córtex cerebelar e do núcleo denteado, degenerescência variável das células de Purkinje e preservação relativa do flóculo e do vérmis; a ponte tem morte neuronal ventral com preservação relativa do tegmento; o bolbo tem hipoplasia e degenerescência segmentar dos núcleos olivares inferiores e perda dos núcleos arqueados; a mielina não está envolvida [8, 106]. Os achados combinam traços de hipoplasia («crescimento folial atrofiado») e de degenerescência, e o termo «hipoplasia» é histórico [4]. Na PCH4 há atraso da maturação e do crescimento cortical, acumulação de líquido pericerebral, gliose extensa e perda neuronal no tálamo e no caudado, hemisférios cerebelares muito hipoplásicos sem células de Purkinje, restos do denteado, vérmis mais afetado do que na PCH2 e olivas inferiores sem pregueamento, em forma de ferradura [4]. Na PCH1B há atrofia agrupada e atrofia das fibras tipo II no músculo, perda de motoneurónios do corno anterior, perda de células de Purkinje, atrofia das folhas, degenerescência dos núcleos denteados e perda dos núcleos pontinos ventrais e das fibras pontinas transversas [9]. Na PCH7, a neuropatologia mostrou atrofia cerebral com redução profunda da substância branca, hemisférios cerebelares quase ausentes, vérmis relativamente poupado, ponte ventral sem núcleos pontinos e olivas inferiores não identificáveis [4, 107]. Na PCH17, a RM e a fetopatologia mostram hipoplasia acentuada das olivas inferiores, displasia do núcleo denteado e camada de Purkinje rarefeita e desorganizada [56]. A primeira descrição neuropatológica da hipoplasia cerebelar por VLDLR, num feto de termo do terceiro trimestre, mostrou hipoplasia cerebelar com hipoplasia marcada do vérmis e simplificação cortical sem lisencefalia [108]. Segundo o PNDS francês, nas PCH2, PCH4 e PCH5 a camada granular interna é pouco densa, os núcleos denteados são hipoplásicos e fragmentados, as olivas têm muito poucas células e o corno anterior da medula é normal, ao passo que a perda dos motoneurónios do corno anterior caracteriza a PCH1 [12]. Num rapaz com variante de CASK, a neuropatologia mostrou perda neuronal na ponte, folhas cerebelares pouco profundas, malformadas e não ramificadas, camada granular externa anormalmente espessa, camada granular interna praticamente ausente, camada de Purkinje desorganizada e hipercelularidade da camada molecular. Em dois fetos e num doente com PCH por PRDM13, a hipoplasia grave do vérmis acompanhava-se de foliação anómala, núcleos denteados displásicos e fragmentados, olivas muito hipoplásicas com feixes piramidais preservados, camada de Purkinje desorganizada com densidade celular decrescente ao longo da evolução e heterotopias de células de Purkinje na substância branca cerebelar [12].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Traços comuns da classe

As características partilhadas pelas PCH são a hipoplasia e/ou atrofia do cerebelo e da ponte, a microcefalia progressiva, o envolvimento cerebral variável, os défices cognitivos e motores graves e as crises epiléticas frequentes; o tratamento é sintomático e a maioria dos doentes morre na infância [1, 68]. A maioria dos sinais neurológicos reflete disfunção do córtex e dos gânglios da base (deficiência intelectual grave, défice motor central, epilepsia), e os sinais cerebelares evidentes são referidos muito raramente, apesar do envolvimento cerebelar grave na imagem [4]. O Oxford Desk Reference descreve o fenótipo como neurodegenerativo, com microcefalia e atraso grave, problemas de alimentação e deglutição típicos e, por vezes, fraqueza compatível com AME infantil [62]. A Orphanet acrescenta a grande variação clínica entre formas e dentro de cada forma, e refere como complicações potencialmente fatais na PCH2 a morte no berço, a apneia do sono, a rabdomiólise e a hipertermia maligna [1]. Na coorte canadiana de 38 crianças com PCH na imagem (21 rapazes e 17 raparigas, dos 8 dias aos 15 anos, Montreal), todas tinham hipoplasia da ponte e do vérmis, 63% hipoplasia dos hemisférios cerebelares e 71% anomalias supratentoriais; nenhuma teve regressão; cerca de um terço morreu (mediana de 8 meses); todas tinham atraso global, 50% eram não verbais, 64% não andavam e 45% tinham gastrostomia [13]. Esta coorte mede a PCH como achado radiológico de qualquer causa e não a história natural das PCH monogénicas numeradas.

As manifestações extraneurológicas são, na maioria, consequência da polideficiência e não específicas das PCH [12]. As alterações neuro-ortopédicas (cifoescoliose por hipotonia axial e alterações do tónus, luxação da anca) instalam-se depressa, por vezes desde o período neonatal, e os defeitos de mineralização óssea são multifatoriais (falta de carga, imobilização, desnutrição, carência de cálcio e de vitamina D, corticoides e antiepiléticos), com risco de fraturas patológicas, dor óssea e perturbação do sono. A vulnerabilidade respiratória (apneias, infeções de repetição, insuficiência respiratória) resulta da combinação de défice de desenvolvimento do parênquima pulmonar, perturbação neurológica do comando respiratório, caixa torácica estreita e rígida, escoliose, tosse ineficaz, aspiração alimentar ou salivar e refluxo. A disfunção vesicoesfincteriana pode traduzir-se por bexiga instável, infeções urinárias de repetição e bexiga de luta (parede espessada e com divertículos), com possível repercussão no aparelho urinário superior. As perturbações do sono têm causas orgânicas (dor, desconforto, epilepsia, apneias) e/ou alteração do ritmo vigília-sono, com repercussão importante na pessoa e na família. A dor procura-se pela entrevista dos próximos (alteração invulgar do comportamento), pela observação minuciosa e pelo exame, com escalas de pontuação, e as causas são digestivas, estomatológicas, otorrinolaringológicas, neurológicas, ósseas, cutâneas ou psicológicas. Estão descritas malformações viscerais raras, cardíacas (comunicação interventricular, tetralogia de Fallot) e renais (hidronefrose), e, na PCH2, CK elevada com rabdomiólise ocasional durante infeções [12].

3.2. PCH2A (TSEN54 p.(Ala307Ser) em homozigotia)

A gravidez decorre habitualmente sem intercorrências; os recém-nascidos não têm dismorfias externas nem anomalias viscerais e nascem de termo com peso e comprimento normais, com perímetro cefálico normal mas sempre abaixo do percentil 50, e a microcefalia progride no primeiro ano para valores inferiores a −2 desvios-padrão (DP) [8]. O recém-nascido tem incoordenação bucofaríngea (preensão fraca do mamilo, incoordenação sucção-deglutição) e clónus generalizado («jitteriness»); não há desenvolvimento motor voluntário, e sentar sem apoio ou alcançar e agarrar voluntariamente raramente são alcançados; a coreia grave surge com frequência nos primeiros 6 meses, habitualmente com espasticidade, e os doentes que nunca desenvolvem coreia permanecem tetraespásticos; a visão central está comprometida sem atrofia ótica primária; e há miopatia subclínica com creatina cinase (CK) elevada que pode evoluir para rabdomiólise após infeções graves [8].

A história natural mais completa é a coorte alemã e suíça de Sánchez-Albisua e colaboradores, recrutada entre abril e novembro de 2012 através do grupo de apoio PCH2 da Alemanha e da Suíça, com questionário padronizado, entrevista telefónica de 1 a 2 horas e registos médicos: 33 doentes (17 rapazes e 16 raparigas) nascidos entre 1991 e 2011, com RM típica e homozigotia p.(Ala307Ser), sem casais consanguíneos e com avós de origem alemã (78 de 101), polaca (10), suíça (7) e russa (6) [15]. Nove doentes tinham morrido (três raparigas e seis rapazes), com idade média de 6 anos e 7 meses (7 meses a 15 anos e 6 meses); considerando as crianças com seguimento possível até aos 10 anos, 8 de 15 (53%) tinham morrido, 3 antes dos 6 anos e 5 entre os 6 e os 10 anos [15]. O resumo do artigo e algumas fontes secundárias referem «53% aos 11 anos»; o texto integral fixa o denominador em 15 crianças e o limite em 10 anos [15]. As causas de morte foram morte súbita inesperada noturna em cinco, falência multiorgânica, crise com apneia, pneumonia e hipotermia progressiva refratária (aos 15 anos) em um cada [15].

Fonte da tabela: Sánchez-Albisua e colaboradores, texto integral; o GeneReviews reproduz as mesmas percentagens [8, 15]. A frequência da epilepsia difere entre fontes: 82% nesta coorte com seguimento até à infância e cerca de 50% na descrição clínica geral do GeneReviews; a diferença reflete provavelmente a idade dos doentes observados, porque nenhum dos seis doentes sem crises tinha mais de 28 meses [8, 15].

Os sinais pré-natais ocorreram em 10 crianças (microcefalia na ecografia às 32–35 semanas em 4, polidrâmnio em 4, movimentos fetais trémulos percebidos por 6 mães) e não se associaram à sobrevida a 1, 5 ou 10 anos; 20 recém-nascidos (61%) foram internados em neonatologia, com dificuldades alimentares em 85%, tónus anómalo em 70%, «jitteriness» em 64%, sonolência excessiva em 58% e dificuldade respiratória ou apneia em 27% [15]. O perímetro cefálico médio passou de −1,24 DP ao nascer para −5,58 DP aos 5 anos (−2,95 a −8,84), com comprimento de −2,14 DP e peso de −2,51 DP aos 5 anos [15]. As crises epiléticas foram tónico-clónicas, ausências atípicas, mioclónicas, tónicas, focais, atónicas e associadas a apneia, com convulsões febris frequentes; 25 doentes tomavam antiepiléticos, 15 com dois ou mais, e só 3 estavam livres de crises; o eletroencefalograma (EEG) mostrava atividade lenta difusa e descargas multifocais progressivas com a idade [15]. As crises distónicas tinham frequência de duas por semana a duas por ano, início médio aos 15 meses, cessaram em 5 de 11 entre os 2 e os 8 anos e, em 8 de 11, só terminavam com o sono natural [15]. Os ganhos motores e sociais foram fixar e seguir (76%), tentativa de preensão (76%), controlo cefálico moderado (73%), sorriso social (70%), rolar de ventral para dorsal (58%) e sentar sem apoio (9%); 10% perderam aquisições, e a linguagem era ausente em 10 e rudimentar em 19 [15]. Os autores interpretam o curso como degenerescência de início precoce que depois estabiliza [15].

O estudo de história natural alemão de Herrmann e colaboradores (2026), com 65 crianças (33 raparigas e 32 rapazes), mostrou início dos sintomas com mediana de 0 meses (0 a 6), muitas vezes sugerindo doença aguda e não congénita, e um intervalo mediano de 5 meses entre os primeiros sintomas e a confirmação genética nos nascidos depois de 2008 [109]. No mesmo grupo, as curvas de crescimento específicas construídas com dados retrospetivos de dezembro de 2020 a setembro de 2022 (idade média de 8 anos e 7 meses), comparadas com a referência alemã KiGGS, mostraram altura e peso normais ao nascer, altura significativamente menor a partir dos 6 meses, peso a partir dos 3 meses e índice de massa corporal a partir dos 4 meses, com perímetro cefálico abaixo da média desde o nascimento e microcefalia grave e progressiva em todos; a falência do crescimento foi frequente apesar de uma ingestão calórica dentro ou acima dos valores de referência [110]. A esperança de vida na PCH2 é habitualmente inferior a 10 anos, embora estejam descritas sobrevivências além dos 20 anos; a melhoria dos cuidados, sobretudo a alimentação por gastrostomia, terá prolongado a sobrevida, e as complicações típicas são a morte súbita durante o sono no lactente e a morte em crises hipertérmicas [8]. Na série italiana de Cassandrini e colaboradores, 9 de 12 crianças com clínica e RM de PCH2/PCH4 tinham p.(Ala307Ser) e dois irmãos sem variante TSEN tinham uma tubulopatia semelhante à síndrome de Bartter [83].

3.3. PCH4 e PCH5

A PCH4, antes designada hipoplasia olivopontocerebelar, apresenta-se no período pré-natal com polidrâmnio em muitas gestações e, ao nascer, com insuficiência respiratória central por provável falência do tronco cerebral, dependência prolongada ou definitiva de ventilação mecânica, microcefalia habitualmente já presente, contraturas (artrogripose) em cerca de 50% dos recém-nascidos, hipertonia e clónus generalizado provocado pela manipulação ou pelo ruído, por vezes extremo; a morte ocorre habitualmente no período neonatal e a sobrevivência além dele é rara [4, 8]. A PCH5 foi descrita em três irmãos com forma grave de início fetal, atividade fetal semelhante a crises e degenerescência predominante no vérmis, com morte muito pouco depois do nascimento [8, 35].

3.4. Outros subtipos PCH2

A PCH2B (TSEN2) é rara e reproduz o fenótipo PCH2; a doente publicada em 2025, uma rapariga japonesa de 7 anos, tinha microcefalia progressiva, epilepsia, atraso, atrofia cerebelar e distonia [25, 111]. Na mesma TSEN2, uma variante intrónica fundadora com salto do exão 10 causou, em seis doentes de quatro famílias consanguíneas, a síndrome TRACK: microcefalia, malformações craniofaciais múltiplas, anomalias do sistema nervoso central e défice cognitivo variável, com síndrome hemolítico-urémico atípico em todos (microangiopatia trombótica, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, proteinúria, hipertensão grave) e doença renal terminal precoce [26]. A PCH2C (TSEN34) assenta numa única família homozigótica p.(Arg58Trp) [27]. A PCH2F (TSEN15) foi descrita em três famílias consanguíneas (paquistanesa, saudita e síria) com cinco afetados: microcefalia progressiva (de normal ou quase normal ao nascer até −3,0 a −9,7 DP), atraso, deficiência intelectual ligeira a grave, linguagem expressiva pobre ou ausente, crises em 2 de 4 (início aos 8 e 11 meses), nenhum com falência visual central e só um com o défice motor extenso típico [33].

A PCH2D (SEPSECS) tem uma forma precoce grave, com irritabilidade e opistótono neonatais ou nos primeiros meses, microcefalia progressiva, deficiência intelectual profunda, espasticidade ou tetraplegia distónica, perda de aquisições motoras, défice visual e atrofia cerebelar progressiva seguida de atrofia cerebral, e uma forma tardia ligeira com atraso infantil ligeiro, ataxia e espasticidade lentamente progressivas até à adolescência ou idade adulta, sem atrofia pontina [4, 29]. A coorte internacional de 27 doentes bialélicos (13 variantes novas) distinguiu três cursos: início precoce grave com atrofia cerebelar ou cerebral, início precoce mais ligeiro com deterioração gradual e início tardio ligeiro; só 1 de 8 doentes estudados tinha hormonas tiroideias sugestivas de defeito da conversão de T4 em T3 [30]. Os casos precoces concentram-se nos países árabes e na Finlândia [112]. A PCH2E (VPS53), descrita em 10 doentes de quatro famílias judias marroquinas não consanguíneas, tem gravidez e perímetro cefálico normais ao nascer, atraso nos primeiros meses, espasticidade progressiva até tetraplegia espástica, contraturas múltiplas, microcefalia progressiva, crises, deficiência intelectual profunda, osteoporose e escoliose; a RM é inicialmente normal e a atrofia cerebelar surge no primeiro ano, seguida de atrofia cerebral [4, 31].

3.5. PCH1

Os relatos iniciais de PCH1 descreviam doença letal neonatal com polidrâmnio, contraturas congénitas, insuficiência respiratória e hipotonia grave; estudos posteriores incluíram doentes com ponte poupada e sobrevida até à puberdade [4]. Na PCH1B (EXOSC3), descrita em 82 indivíduos de 58 famílias, a gravidez é habitualmente normal, com acinesia fetal, contraturas pré-natais e polidrâmnio em apenas 1–2%; peso e comprimento ao nascer são normais e o perímetro cefálico normal ou pequeno [9]. A hipotonia é o achado inicial mais comum, presente ao nascer na maioria e evidente só aos 3–6 meses nos restantes; seguem-se sinais de atrofia muscular neurogénica (atrofia, reflexos diminuídos, fasciculações e potenciais de unidade motora aumentados no eletromiograma), insuficiência respiratória e dificuldades de deglutição no primeiro ano e, nos sobreviventes, espasticidade, distonia e crises (em cerca de 25% dos sobreviventes prolongados), estrabismo e nistagmo [9]. Os marcos motores são atrasados ou ausentes; poucos gatinham, se sentam ou andam sem apoio, e estas aquisições perdem-se muitas vezes; a fala é habitualmente ausente, com frases curtas em poucos; a insuficiência da deglutição obriga à alimentação por sonda na maioria, entre o nascimento e alguns anos; as causas de morte são infeções e insuficiência respiratória por fraqueza muscular, com idade de morte entre poucas semanas e a adolescência [9].

Na série de Rudnik-Schöneborn e colaboradores (37 doentes de 27 famílias de etnia mista), EXOSC3 explicou 10 de 27 famílias (37%), a p.(Asp132Ala) correspondeu a 11 de 20 alelos (55%), três doentes sobreviveram para além da adolescência, e as anomalias intrauterinas, a hipoventilação pós-natal, as contraturas e a morte neonatal foram raras nos doentes EXOSC3-positivos e típicas nos negativos [84]. A idade média à morte foi de 9 meses com EXOSC3 e de 3 meses sem EXOSC3 [4]. Na série de Eggens e colaboradores, de 99 doentes de 90 famílias negativos para TSEN, RARS2, VRK1 e CASK, EXOSC3 foi identificado em 12 famílias, todas com PCH1 [17]. A proporção de PCH1 explicada por EXOSC3 é de cerca de metade segundo o GeneReviews e Eggens e colaboradores, e de 30–40% na série de Rudnik-Schöneborn; as estimativas dependem da seleção das coortes [9, 17, 84]. A revisão de Ivanov e colaboradores de todos os PCH1 geneticamente confirmados encontrou sinais de início pré-natal em todos os subtipos exceto na homozigotia p.(Asp132Ala); morte precoce (1 dia a 17 meses) com p.(Gly31Ala) e com SLC25A46, com quadro de AME tipo 1, atraso global, défice visual e auditivo, microcefalia, nistagmo e atrofia ótica variáveis; formas mais ligeiras (p.(Asp132Ala) homozigótica e VRK1) com sinais de primeiro neurónio motor, distonia ou ataxia e morte entre os 5 e os 18 anos; EXOSC3 restante e EXOSC8 intermédias, com morte entre os 3 meses e os 5 anos; nenhuma correlação entre a idade de início neurológico e a duração da vida; e acrescentou a pele marmórea e o estridor laríngeo congénito ao fenótipo [14]. Na coorte iraniana de 10 doentes com subtipos PCH, a EXOSC3 c.395A>C foi recorrente em 40% [113].

Uma manifestação renal foi acrescentada em 2026: a revisão de 34 crianças europeias com PCH1B identificou 13 casos de microangiopatia trombótica (MAT) associada a EXOSC3 (8 rapazes e 5 raparigas), com incidência no Reino Unido de 0,004 por milhão por ano; três crianças receberam eculizumab a longo prazo, uma sem resposta e duas com recidiva sob tratamento [114].

A PCH1A (VRK1) foi descrita numa família judia asquenaze consanguínea com AME e PCH, com microcefalia grave desde o nascimento e cognição apenas ligeiramente afetada; depois, a VRK1 associou-se sobretudo a doença do neurónio motor sem PCH [4, 16]. A PCH1C (EXOSC8) foi descrita em 22 lactentes de três linhagens consanguíneas com hipoplasia do cerebelo e do corpo caloso, mielinização anómala, doença do neurónio motor espinal, atraso de crescimento, fraqueza grave, espasticidade, atraso psicomotor e défice visual e auditivo [18]; um doente espanhol de 16 anos, heterozigótico composto, tinha atrofia cerebelar e muscular espinal, espasticidade, nistagmo, oftalmoparesia e epilepsia, com supratentorial normal e sobrevida longa [115], e uma quinta família tinha também hérnia diafragmática e lobos temporais hipoplásicos [116]. A PCH1D (EXOSC9) apresenta-se ao nascer ou na lactância com hipotonia generalizada grave, insuficiência respiratória e atrofia cerebelar; uma criança tinha fraturas congénitas dos ossos longos [19]; duas famílias japonesas tinham desenvolvimento intelectual relativamente maior e ponte estruturalmente normal [20], e até 2022 estavam descritos 9 doentes [117]. A PCH1E (SLC25A46) é letal: irmãos de duas famílias morreram pouco depois do nascimento com PCH e apneia [21]. A PCH1F (EXOSC1) foi descrita num rapaz de 8 meses com atraso, microcefalia, dismorfia subtil e hipotonia, cujo irmão com quadro semelhante morreu aos 4 anos e 6 meses [23].

3.6. PCH3, PCH6 a PCH17 e PHRINL

A PCH3 (PCLO) foi identificada numa fratria de Omã com atraso global grave e crises no primeiro ano, microcefalia progressiva, baixa estatura, dismorfia facial e atrofia ótica em alguns, sem doença do movimento extrapiramidal; a RM mostrava atrofia difusa do cérebro, do cerebelo e do tronco [4, 34, 118]. A PCH6 (RARS2) tem como fenótipo canónico a epilepsia precoce grave, a atrofia global progressiva incluindo ponte e cerebelo e a acidose láctica e/ou os defeitos da cadeia respiratória; todos os sobreviventes do período neonatal têm atraso grave e quase todos epilepsia refratária, o lactato está elevado no plasma ou no líquido cefalorraquidiano (LCR) na maioria e o défice da cadeia respiratória nem sempre se confirma [4, 36]. O fenótipo alarga-se a encefalopatias epiléticas e do desenvolvimento com imagem inicial normal, e alguns autores defendem a designação de encefalopatia mitocondrial de início precoce [37, 119, 120].

A PCH7 (TOE1) associa PCH a DSD. Nos 46,XY, a subvirilização varia de genitais externos femininos quase completos até micropénis com escroto hipoplásico, com restos uterinos ou ováricos em alguns e testículos atróficos ou ausência de tecido gonádico noutros; nos 46,XX, os genitais são habitualmente normais [4]. Nas 12 famílias de Lardelli e colaboradores, o atraso global ocorreu em 13 de 13, a microcefalia progressiva em 12 de 13 e a hipoplasia pontina em 12 de 12 [38]. A revisão sistemática de 2026 de 28 casos 46,XY encontrou envolvimento neurológico em todos exceto um, genitais externos anómalos em 17 de 23, testículos não localizados em 5 de 5, útero ausente em 4 de 7, hormona folículo-estimulante (FSH) elevada em 7 de 7 e testosterona baixa em 3 de 3, com fenótipo gonadal de síndrome de regressão testicular ou disgenesia gonadal parcial com regressão mülleriana [39]. O caso índice foi um rapaz com genitais hipoplásicos e testículos impalpáveis que morreu às 24 semanas de vida («PCH com testículos evanescentes») [107], e está descrita uma forma ligeira sem microcefalia nem volume cerebelar reduzido [121].

A PCH8 (CHMP1A) cursa com microcefalia, atraso grave (alguns com marcha independente), postura distónica e/ou coreia, contraturas e crises em alguns, sem progressão nas RM seriadas [4, 40]; a heterozigotia composta e a homozigotia por dissomia uniparental segmentar alargaram o espetro mutacional [69, 122]. A PCH9 (AMPD2) tem microcefalia pós-natal progressiva, atraso profundo, défice visual cortical, disfagia, espasticidade com clónus neonatal, hipotonia axial e, nos doentes mais velhos, neuropatia axonal; o curso é largamente não progressivo, com algumas mortes na primeira década; a série de Kortüm e colaboradores reuniu 25 doentes [4, 42, 123, 124]. A PCH10 (CLP1) foi descrita em famílias turcas com atraso grave, crises tipicamente refratárias, espasticidade progressiva, dismorfia, microcefalia e neuropatia axonal motora e sensitiva grave; até 2022 havia 21 doentes de 10 famílias turcas homozigóticos para a mesma variante, e uma família sudanesa foi a primeira não turca [4, 86]. A PCH11 (TBC1D23) é não degenerativa, com deficiência intelectual moderada a grave, microcefalia, hipotonia, ataxia em cerca de metade, crises em 2 de 13 e alguns doentes com marcha autónoma; a revisão de 2026 de 21 casos com 12 variantes acrescentou problemas comportamentais e psiquiátricos [4, 45–47].

A PCH12 (COASY) tem início pré-natal com PCH, microcefalia e artrogripose, e morte no lactente; até 2026 estavam descritos 14 fetos ou recém-nascidos de 8 famílias com perda de função completa, e uma combinação p.(Ala214Val)/p.(Arg339Ter) produziu um fenótipo letal perinatal semelhante, sugerindo um contínuo entre PCH12 e CoPAN [48, 125, 126]. A PCH13 (VPS51) foi descrita numa criança de 6 anos com atraso global grave, microcefalia, hipotonia, epilepsia, défice visual cortical, má progressão ponderal, disfunção hepática, edema dos membros inferiores e dismorfia, e depois em irmãos com deleção intragénica, em irmãos com surdez e disfagia e numa criança com transaminases elevadas recorrentes, ceruloplasmina baixa e esteatose com fibrose [50, 127–129]. A PCH14 (PPIL1) tem microcefalia progressiva, desenvolvimento psicomotor pobre ou ausente, tetraplegia espástica e crises precoces; na série egípcia de nove doentes de oito famílias, todos tinham epilepsia farmacorresistente precoce, atraso profundo e défice visual, três tinham malformação de Dandy-Walker e 4 de 9 (44%) uma perturbação hematopoiética [51, 52]. A PCH15 (CDC40) associa PCH e microcefalia com anemia crónica e trombocitopenia numa família consanguínea multiplex; uma segunda doente, identificada por reanálise de exoma numa coorte britânica de suspeita de doença mitocondrial, tinha envolvimento muscular e do sistema nervoso central, acidose láctica e défice secundário dos complexos I e IV [51, 53]. A PCH16 (MINPP1) tem hipotonia e atraso global grave desde a lactância, movimentos estereotipados, espasticidade e microcefalia progressiva; a série egípcia de 2026 elevou o total publicado para cerca de 26 doentes de 17 famílias e descreveu, em todos, atraso global, microcefalia, hipotonia, nistagmo, défice motor grave, crises, deficiência intelectual e uma gestalt facial (fronte alta, filtro longo e liso, lábio superior fino, queixo largo, orelhas de implantação baixa) [55, 130]. A PCH17 (PRDM13) apresenta-se com hipotonia neonatal, dificuldades alimentares e respiratórias, apneia central e bradicardia, com morte habitualmente na lactância; os doentes com variantes truncantes homozigóticas são os mais graves [56]. A PHRINL por ATAD3A é uma doença letal de início pré-natal com polidrâmnio, contraturas, PCH grave, microcefalia, gânglios da base anómalos e alterações da giração quando há deleções bialélicas; quatro doentes heterozigóticos compostos p.(Leu77Val)/deleção dos exões 3–4 tiveram curso menos grave e sobrevida mais longa, com défice combinado da fosforilação oxidativa num deles [4, 6].

3.7. MICPCH (CASK)

O GeneReviews reúne 130 indivíduos (45 rapazes e 85 raparigas) [5]. Nas 85 raparigas com MICPCH (a mais velha com 25 anos), o perímetro cefálico ao nascer é normal ou normal-baixo em cerca de dois terços; a microcefalia torna-se invariavelmente grave (−3,5 a −10 DP) no primeiro ano, habitualmente nos primeiros 4 meses; o controlo cefálico e o contacto visual surgem entre os 2 e os 24 meses, a maioria senta-se sem apoio entre os 7 e os 36 meses e só 20–25% andam (entre os 18 e os 72 meses); a linguagem é quase ausente na maioria; e o desenvolvimento intelectual está gravemente comprometido em quase todas [5]. Há perturbações do sono, estereotipias manuais e automordedura; hipotonia axial com hipertonia dos membros que pode progredir para espasticidade, distonia e outras perturbações do movimento; crises de vários tipos em cerca de 40%, com início entre o nascimento e os 10 anos; baixa estatura aos 4 anos e escoliose frequentes; hipoplasia do nervo ótico, retinopatia, nistagmo e estrabismo; surdez neurossensorial em cerca de 28%; anomalias viscerais congénitas raras e sem padrão recorrente; e um fenótipo facial com sobrancelhas arqueadas bem desenhadas, raiz e ponta nasais largas, nariz curto, filtro longo ou maxila proeminente, queixo pequeno e orelhas grandes [5, 131]. A gravidade da PCH na RM não tem valor prognóstico, e a mortalidade nas raparigas não está descrita [5]. As três mulheres japonesas com 31, 43 e 50 anos descritas em 2026 mostram a evolução adulta: duas sem posição de pé, com escoliose grave e alimentação por sonda, e uma com marcha, escoliose ligeira e alimentação oral, com dissociação entre gravidade radiológica e clínica [132].

Os 45 rapazes distribuem-se por três grupos. A MICPCH com encefalopatia epilética grave tem microcefalia pós-natal rápida (−2,7 a −9 DP), desenvolvimento ausente ou profundamente atrasado, crises precoces e intratáveis (síndrome de Ohtahara, síndrome de West, epilepsia mioclónica) com surto-supressão, RM com PCH difusa grave, giros simplificados, atrofia cortical e hipomielinização, anomalias minor múltiplas, defeitos septais, tetralogia de Fallot ou hidronefrose, e letalidade perinatal ou precoce (mortes aos 2, 7 e 21 meses) [5, 133, 134]. A MICPCH sem epilepsia grave, em seis rapazes, é comparável à feminina, com uma morte às 2 semanas [5]. A deficiência intelectual ligada ao X com ou sem nistagmo, o maior grupo (29 rapazes), tem deficiência intelectual ligeira a grave, epilepsia, nistagmo congénito, estrabismo, palidez ligeira do disco ótico e RM sem PCH na minoria estudada [5, 95]. As heterozigóticas para variantes hipomórficas têm habitualmente inteligência normal [5].

O espetro alarga-se com o teste genómico: no projeto britânico BINGO (31 crianças e jovens, comparados com 151 indivíduos publicados), a prevalência das alterações do tónus, da surdez neurossensorial e da epilepsia foi semelhante, mas a da deficiência intelectual grave ou profunda, da MICPCH, da atrofia ótica e do nistagmo foi menor; as perturbações do sono e o défice visual cerebral foram frequentes e a epilepsia associou-se à gravidade da deficiência intelectual [135]. Na série chinesa de 21 doentes (18 raparigas), as raparigas foram mais frequentes e mais ligeiras do que os rapazes, e as crises iniciaram-se mais cedo do que noutras coortes [136]. Num centro búlgaro, um rapaz com uma missense herdada provavelmente patogénica tinha deficiência intelectual grave, epilepsia farmacorresistente e quadro de tipo paralisia cerebral sem microcefalia nem PCH [137]. Os fenótipos pré-natais descritos são microcefalia, hipoplasia cerebelar, fossa posterior aumentada e polidrâmnio [138], e a doença do movimento pode ser complexa [139].

3.8. CAMRQ, VLDLR-CH e OPHN1

A hipoplasia cerebelar por VLDLR (CAMRQ1) caracteriza-se por ataxia congénita não progressiva, predominantemente axial, com marcha muito tardia (frequentemente depois dos 6 anos) ou nunca adquirida, deficiência intelectual moderada a profunda, disartria, estrabismo e crises [10]. Mais de 50 indivíduos foram identificados [10].

Fonte: GeneReviews VLDLR Cerebellar Hypoplasia, tabela 2 [10]. A marcha é de base alargada e sem tandem; doentes da Turquia apresentavam locomoção quadrúpede, adaptação comportamental provavelmente dependente de influências ambientais [10, 140]. A maioria segue ordens simples e alguns comunicam por frases curtas; os adultos não vivem de forma independente; as crises ocorreram em 40% dos afetados huteritas e são menos frequentes nos não huteritas; a esperança de vida não foi estudada formalmente, mas a experiência huterita sugere que não está reduzida de forma significativa [10, 67]. A primeira família africana com CAMRQ1, de quatro irmãos com gravidade variável, tinha uma variante nova homozigótica retida no retículo endoplasmático [141]. A CAMRQ2 (WDR81), a CAMRQ3 (CA8) e a CAMRQ4 (ATP8A2) cursam com ataxia cerebelar congénita e deficiência intelectual, e a CA8 associa-se a predisposição para marcha quadrúpede [10, 60]. O Oxford Desk Reference grafa «ATP6A2» na CAMRQ, um erro de impressão; o gene correto é ATP8A2 [2, 142]. Na deficiência intelectual ligada ao X por OPHN1, a deficiência intelectual é moderada a grave, com hipotonia neonatal, hipoplasia vermiana e dilatação quística da cisterna magna [61].

3.9. Genes recentes com fenótipo semelhante a PCH

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados genes com fenótipo semelhante a PCH ainda sem número no OMIM. Dois irmãos homozigóticos para MED29 (complexo Mediator) p.(Leu139Pro) tinham atraso global profundo, microcefalia grave, cataratas, crises variáveis e hipoplasia cerebelar e pontina marcadas [90]. Uma mulher de 25 anos com uma variante de novo c.510_511delTC em FTH1 teve atraso e PCH estáveis durante anos e deterioração aos 20 anos (hipertonia, ataxia, distonia, disartria, apatia), com acumulação de ferro nos núcleos da base, tálamo, pedúnculos cerebrais e hipocampo, num quadro de atrofia cerebelar de início pré-natal com neuroferritinopatia tardia [7]. Três doentes de duas famílias homozigóticos para a variante fundadora sul-asiática intrónica profunda de CDK5RAP3 (adaptador da UFMilação) tiveram restrição de crescimento fetal, acinesia fetal, PCH, artrogripose, patologia hepática e evolução letal [91].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a suspeita surge perante polidrâmnio, contraturas ou acinesia fetal, microcefalia no terceiro trimestre, movimentos fetais trémulos referidos pela mãe ou diâmetro cerebelar transverso pequeno [8, 15, 143]. A ecografia falha com frequência: na coorte PCH2A de 65 crianças, só 4 de 21 ecografias especializadas entre as 12 e as 32 semanas mostraram anomalias cerebelares, e estas eram inespecíficas, e a deteção falha muitas vezes na ecografia morfológica das 20 semanas [4, 109]. No recém-nascido, os sinais de alerta são o clónus generalizado e a incoordenação da sucção-deglutição (PCH2), a insuficiência respiratória central com artrogripose e hipertonia (PCH4, PCH12, PHRINL, PCH17), a hipotonia com fraqueza, arreflexia e insuficiência respiratória de tipo AME num doente sem deleção de SMN1 (PCH1), a acidose láctica com crises intratáveis (PCH6) e a ambiguidade genital ou os testículos não palpáveis num lactente com encefalopatia (PCH7) [4, 8, 9, 39]. Na PCH2A, o início é habitualmente ao nascer e sugere muitas vezes uma doença aguda e não congénita, o que atrasa o diagnóstico [109]. No lactente, a microcefalia progressiva com atraso grave, a coreia ou distonia nos primeiros 6 meses, as crises e os espasmos infantis devem fazer pedir RM cerebral [5, 8]. Numa rapariga com deficiência intelectual, microcefalia pós-natal progressiva e hipoplasia pontocerebelar sem coreoatetose, sobretudo com atrofia ótica, glaucoma ou surdez, o primeiro gene a considerar é CASK [5, 58]. Na criança mais velha, uma ataxia congénita não progressiva com marcha muito tardia, deficiência intelectual e estrabismo sugere CAMRQ; os sinais de ataxia só se tornam evidentes entre 1 e 2 anos, quando a criança começa a andar, e os lactentes apresentam-se com hipotonia, sucção fraca e atraso motor [10, 142]. A paralisia cerebral atáxica é um diagnóstico de exclusão e exige RM de alta resolução antes do aconselhamento [142].

O PNDS francês organiza os sinais por idade [12]. Até aos 3 meses: hipotonia com ausência de controlo cefálico aos 3 meses, mau seguimento ocular e alterações oculomotoras, microcefalia congénita ou progressiva, artrogripose, perturbações da sucção-deglutição e respiratórias, epilepsia, movimentos anormais e opistótono por hipertonia dos músculos posteriores, neuropatia axonal motora e défices visuais (atrofia ótica, retinopatia) ou auditivos. Depois dos 3 meses: perturbação grave do neurodesenvolvimento motor e cognitivo, microcefalia progressiva, coreia, discinesia ou distonia, síndrome tetrapiramidal, perturbações do sono com ou sem síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) e insuficiência respiratória. Na idade adulta: deficiência intelectual moderada a profunda, défice motor grave, epilepsia, movimentos anormais, défices sensoriais e neuropatia periférica. Estes sinais justificam consulta de neuropediatria para investigação etiológica, e o diagnóstico de PCH é radiológico, por RM cerebral num serviço com experiência pediátrica [12].

4.2. Pistas da anamnese e do exame

A anamnese inclui árvore genealógica de três gerações com consanguinidade, exposições na gravidez (ácido retinoico, citomegalovírus, álcool em excesso), ventilação episódica (hiperventilação alternada com hipoventilação, sugestiva de Joubert), perda de aquisições, problemas visuais, dificuldades de deglutição e infeções recorrentes (sugestivas da síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson) [62]. No exame, a macrocefalia é rara e orienta para SNX14 ou PIGT; a microcefalia orienta para as PCH e a MICPCH; procuram-se fraqueza muscular (distrofias por alfa-distroglicano, doenças mitocondriais), nistagmo e apraxia oculomotora (ciliopatias), quistos linguais e freios orais excessivos (síndromes orofaciodigitais, Joubert), aniridia (síndrome de Gillespie) e polidactilia [62]. A origem étnica orienta o teste dirigido: ascendência cigana e quadro de AME com SMN1 normal (EXOSC3 p.(Gly31Ala)), ascendência neerlandesa ou alemã com padrão em «libélula» (TSEN54 p.(Ala307Ser)), ascendência judaica marroquina ou iraquiana (SEPSECS, VPS53), turca (CLP1), egípcia (PPIL1, MINPP1) ou huterita (VLDLR) [4, 10, 14, 29, 31, 44, 52].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido às PCH. O rastreio por espectrometria de massa em tandem pode, contudo, levantar a suspeita de doença associada a COASY: três doentes com CoPAN, dois dos quais irmãos falecidos na lactância com PCH na RM, tinham um perfil de acilcarnitinas que imitava o défice de carnitina palmitoiltransferase 1A (CPT1A), com razão C0/(C16+C18) elevada [49]. A revisão de cinco casos no projeto CLIR (Collaborative Laboratory Integrated Reports) encontrou 25 metabolitos ou razões fora dos intervalos, sobretudo carnitina livre elevada e acilcarnitinas de cadeia longa reduzidas, e recomenda considerar doença COASY perante rastreio sugestivo de défice de CPT1A, sobretudo quando a bioquímica confirmatória é normal [145].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais publicados por uma sociedade para as PCH. O diagnóstico é clínico-radiológico e confirma-se pela genética molecular [1]. Nas formas autossómicas recessivas, o diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas no gene; duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico, segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [8, 9]. Na MICPCH, o diagnóstico estabelece-se numa rapariga com variante heterozigótica, num rapaz com variante hemizigótica ou, raramente, num rapaz com variante em mosaico [5]. A suspeita de TSEN54-PCH assenta num défice neurológico grave com imagem sugestiva e história familiar compatível com herança recessiva; a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [8, 106, 146]. Ivanov e colaboradores propuseram, para a PCH1, orientar o teste pela avaliação clínica detalhada e pela origem étnica; estas orientações são de autores e não de sociedade científica [14].

5.2. Neuroimagem

A RM é o exame de referência: na coorte PCH2A de 65 crianças, a neurossonografia pós-natal foi sugestiva em 26 de 54 e a RM confirmou a PCH em 62 de 63 [109]. Uma única RM não distingue com segurança hipoplasia de atrofia; a hipoplasia corresponde a um cerebelo de forma normal mas pequeno e a atrofia a uma perda progressiva com alargamento dos espaços interfoliares [4, 62]. Nas PCH, o vérmis é relativamente poupado face aos hemisférios, ao contrário da síndrome de Joubert e da malformação de Dandy-Walker, em que o vérmis é o mais afetado; a hipoplasia da base da ponte (perda dos neurónios pontinos ventrais e das fibras transversas) restringe muito o diferencial [4]. Uma fossa posterior pequena sugere síndromes genéticas (variante de Dandy-Walker, romboencefalossinapse, PCH, atrofia cerebelar), enquanto uma fossa posterior grande sugere sobretudo perturbações esporádicas (malformação de Dandy-Walker clássica, bolsa de Blake, megacisterna magna, quisto aracnoideu) [147].

A ausência destes sinais não exclui o diagnóstico. Na PCH1, a hipoplasia cerebelar e pontina pode faltar no início da lactância [14]; a ponte é estruturalmente normal em algumas famílias EXOSC9 [20]; na MICPCH, duas raparigas com microcefalia progressiva e deficiência intelectual tinham ponte e cerebelo normais [5, 149]; na PCH7, uma forma ligeira tinha apenas ventrículo lateral aumentado e sulcos cerebelares aprofundados [121]; e na PCH2E a RM inicial é normal [4]. A RM de lactente de 2 meses com PCH2 publicada por Budde e colaboradores e reproduzida no GeneReviews mostra, no corte sagital mediano, vérmis hipoplásico e ponte ventral plana e, no sagital lateral, hemisfério cerebelar hipoplásico com espaço vazio na fossa posterior [8].

O PNDS francês define o protocolo de RM perante suspeita de PCH: cortes sagitais, axiais e coronais em T2, sequência 3D T1 e FLAIR axial ou 3D a partir de 1 ano; conforme o contexto, sequências de suscetibilidade magnética (úteis para distinguir as lesões isquémico-hemorrágicas da fossa posterior), imagem de tensor de difusão e tractografia [12]. O T2 nos três planos analisa a morfologia do tronco, do vérmis, dos hemisférios cerebelares e do corpo caloso (o sagital para o vérmis, o axial para a substância branca, a mielinização e os núcleos da base), e o T1 avalia melhor as biometrias e o grau de atrofia; o 3D T2 serve para os fluxos de LCR, mas é menos adequado ao sinal das substâncias branca e cinzenta. O corte sagital mediano mostra a redução de volume da ponte, muitas vezes aplanada e com perda do relevo protuberancial, do tronco e do vérmis; os coronais mostram a hipoplasia dos hemisférios e os axiais a forma do mesencéfalo. Como o diagnóstico radiológico é subjetivo, as normas biométricas pediátricas do vérmis e do tronco cerebral publicadas por Jandeaux e colaboradores em 2019, obtidas em 718 crianças, servem de referência. Pode predominar o envolvimento cerebeloso ou o do tronco, e várias PCH têm anomalias supratentoriais (giração, mielinização, corpo caloso, núcleos da base, atrofia cerebral, dilatação ventricular, quistos aracnoideus). A relação entre a gravidade da hipoplasia e a evolução clínica continua discutida; estudos longitudinais mostram agravamento com atrofia cerebral nas formas degenerativas, enquanto outras PCH são estáveis. A RM de controlo, que exige muitas vezes sedação ou anestesia geral, discute-se perante evolução clínica ou sinais novos e não é indispensável ao seguimento [12].

5.3. Investigações complementares

Nos defeitos de aminoacil-tRNA sintetases e nas doenças do processamento dos ácidos nucleicos não há marcadores metabólicos específicos, e o diagnóstico é molecular [63, 150]. A dosagem plasmática de InsP6 na PCH16 é um método de investigação [151].

5.4. Estratégia de teste genético

Perante um lactente com padrão em «libélula», disfagia e doença do movimento extrapiramidal, a pesquisa da variante TSEN54 c.919G>T deve ser feita prontamente, porque é de longe a mais frequente [4, 8]. Fora deste cenário, os painéis dirigidos ficam rapidamente desatualizados e alguns painéis de hipoplasia cerebelar não incluem TSEN54 ou EXOSC3 [4, 8, 9]. Na PCH radiológica, a coorte de Zakaria e colaboradores identificou etiologia em 68% (cromossómica 21%, monogénica 34%, adquirida 13%) e recomenda microarray cromossómico associado a exoma ou painel multigénico [13]. Na suspeita de MICPCH, o teste de gene único raramente é útil; recomenda-se painel de deficiência intelectual, malformação cerebral ou PCH com análise de deleções e duplicações, ou exoma/genoma, e, se nada for detetado, análise de CNV por exoma-array ou microarray; o cariótipo pode ser apropriado se a sequenciação e a análise de CNV forem negativas e a suspeita for elevada, porque duas raparigas tinham inversões equilibradas de Xp que interrompiam CASK [5, 65]. Em ascendência huterita, a pesquisa dirigida da deleção fundadora de VLDLR é o primeiro passo [10].

Estas percentagens descrevem a proporção das variantes conhecidas que cada método deteta e não a sensibilidade clínica do teste [5, 8]. Na série de Moog e colaboradores de 2011, 11 das 20 alterações CASK das novas doentes eram CNV submicroscópicas (deleções de cerca de 11 kb a 4,5 Mb e duas duplicações) [131], e na série de Burglen três das 13 alterações eram deleções Xp11.4 detetadas por hibridação genómica comparativa em microarray (array-CGH), com gravidade semelhante à das variantes intragénicas mesmo quando a deleção abrangia nove genes [58].

O PNDS francês de 2026 propõe uma estratégia sequencial [12]. Depois do diagnóstico positivo por RM e da consulta de genética com consentimento, um quadro muito sugestivo de PCH2 justifica a pesquisa da variante maioritária de TSEN54 por sequenciação de Sanger; nos restantes, prescreve-se um painel NGS dirigido que inclui os genes dos 17 tipos, CASK, SPTAN1, VLDLR e os genes das tubulinopatias, com rendimento próximo de 60% na coorte de 260 doentes do centro de referência. Perante painel negativo e diferenciais afastados, ou de imediato num quadro muito atípico, segue-se exoma ou genoma em trio com pesquisa de CNV; o genoma deteta também os grandes rearranjos estruturais e, se a análise pangenómica não tiver avaliado as variantes estruturais, faz-se microarray cromossómico. O resultado é entregue em consulta, e um painel conclusivo pode exigir estudos complementares (segregação nos pais, validação por análise do transcrito) e informação sobre o diagnóstico pré-natal. Segundo o protocolo, o diagnóstico molecular é conclusivo em mais de 70% dos doentes em França [12]. Esta estratégia difere da proposta de Zakaria e colaboradores, que recomendam microarray associado a exoma ou painel desde o início, e do GeneReviews da CASK, que prefere painel com CNV ou exoma/genoma; a diferença reflete as populações estudadas (PCH radiológica de qualquer causa no Canadá; coorte de centro de referência com predomínio de CASK e TSEN54 em França) [5, 12, 13].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A sequenciação de leituras curtas tem dificuldade nos loci com parálogos, como o agrupamento ATAD3, em que a deleção recorrente dos exões 3–4 e as variantes pontuais exigem análise dirigida de sequência e de CNV [6]. As variantes intrónicas profundas escapam ao exoma: a variante fundadora de CDK5RAP3, que ativa um dador críptico com inclusão de um pseudoexão e NMD, só foi detetada por genoma com sequenciação de RNA ou reanálise do exoma [91]. A análise de CNV é obrigatória na CASK e as grandes deleções podem incluir genes adjacentes cujos pontos de quebra a del/dup dirigida não deteta [5]. O mosaicismo somático ocorre nos rapazes com MICPCH (três de oito rapazes novos na série de Moog de 2015, e o rapaz com variante sem sentido em linfócitos e mucosa jugal na série de Burglen), e o sangue parental negativo não exclui mosaicismo parental [5, 58, 95]. As variantes de novo são raras nas doenças recessivas, mas existem; por isso recomenda-se testar os progenitores para confirmar a fase [8]. A reanálise do exoma aumenta o rendimento, como mostrou o segundo caso de PCH15 numa coorte de suspeita de doença mitocondrial [53], e as variantes em genes novos beneficiam da partilha em plataformas como o GeneMatcher [4].

5.6. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (MANE Select, com a correspondência para o transcrito histórico quando a literatura usa outro, como na CASK e na TBC1D23), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a fase confirmada nos progenitores e a classe ACMG/AMP [8, 81]. Nas VUS, a segregação familiar, a concordância do fenótipo com o padrão de imagem do subtipo e, nalguns genes, estudos funcionais de investigação (salto de exão, redução do complexo do exossoma por eletroforese nativa, aminoacilação) ajudam a reclassificar [19, 63, 116]. Uma variante em TSEN54 ou EXOSC3 sem o segundo alelo não deve ser interpretada como diagnóstico.

5.7. Algoritmo prático

O PNDS francês acrescenta uma árvore de orientação clínica, que ajuda a interpretar o resultado genético à luz da clínica e da imagem [12].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (DGPI) são possíveis [1, 8, 62]. Sem variante conhecida, o diagnóstico de hipoplasia cerebelar por ecografia precoce não é fiável: o vérmis só completa o desenvolvimento às 17–18 semanas, é comum um vérmis incompleto às 15–16 semanas e a malformação de Dandy-Walker não deve ser diagnosticada antes das 18 semanas [62, 147]. Na coorte de 116 fetos com malformações da fossa posterior na RM fetal (Montreal), a hipoplasia cerebelar foi o achado estrutural mais frequente (33%), a concordância entre RM fetal e imagem pós-natal foi de 51% (69% excluindo as lesões só com LCR), quatro fetos com hipoplasia cerebelar tinham imagem pós-natal normal e o teste genético foi positivo em 24% dos testados [152]. Na PCH2A, só uma de três RM fetais (às 31 semanas) mostrou hipoplasia cerebelar clara [109]. A RM fetal levou ao diagnóstico pré-natal de hipoplasia cerebelar por VLDLR num caso publicado [153], e a hipoplasia cerebelar grave na ecografia e na RM fetal de duas gestações de um casal consanguíneo paquistanês conduziu, após fetopatologia, ao diagnóstico de PCH12 [126].

O PNDS francês sistematiza a abordagem pré-natal [12]. Fora de um contexto familiar, o rastreio assenta na medição do diâmetro transverso do cerebelo, recomendada pela Conferência Nacional de Ecografia Obstétrica e Fetal (CNEOF) no 2.º (cerca das 22 semanas) e no 3.º trimestre (cerca das 32 semanas), e no aspeto invulgar do cerebelo ou dos espaços líquidos da fossa posterior; um achado anómalo leva a ecografia de diagnóstico e, se necessário, a RM fetal. Os sinais procurados são a hipoplasia e/ou atrofia do cerebelo, por vezes predominante nos hemisférios com aspeto de «libélula» nos cortes coronais, e a redução do diâmetro anteroposterior da ponte; mais raramente, acinesia fetal, artrogripose, hidrâmnio e restrição de crescimento intrauterino. As curvas de referência antes das 24 semanas são menos fiáveis, o que obriga a prudência e a repetir as ecografias, e mesmo em mãos experientes ocorrem falsos positivos e falsos negativos. Muitas PCH não são visíveis antes do nascimento, mesmo por RM, sobretudo as formas neurodegenerativas, porque o cerebelo cresce muito no último trimestre: no estudo de Steinlin e colaboradores (2007) com 24 crianças com PCH2, as ecografias das 22 semanas e, em duas, a RM da segunda metade da gravidez não mostraram anomalias. Com antecedente familiar e sem variante conhecida, oferecem-se ecografias de referência e RM fetal às 32 semanas se as ecografias forem normais, ou a partir das 26 semanas perante sinal ecográfico, sabendo que muitas etiologias escapam a esta vigilância [12]. Após interrupção médica da gravidez, o exame neuropatológico pode precisar a malformação e conduzir ao diagnóstico [12]. O PNDS situa o diagnóstico pré-natal de PCH, em média, às 27 semanas, citando a série de Jaillard e colaboradores; nessa série monocêntrica parisiense de 42 fetos com PCH confirmada (27 referenciados por diâmetro transverso do cerebelo diminuído no rastreio), a neurossonografia e a RM fetal foram feitas em média às 29 semanas e 4 dias e às 31 semanas, houve interrupção da gravidez em 24, a neuropatologia confirmou o diagnóstico em 24 e o estudo genético identificou alterações em 29 (28 famílias), das quais 14 cromossómicas; as PCH clássicas associavam-se a atrofia pontina e a medidas que diminuíam com o avanço da idade gestacional [12, 154].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro diferencial clínico é a AME 5q, porque a PCH1 se apresenta como uma AME tipo 1. A cognição normal, a RM normal e a deleção de SMN1 distinguem a AME; na população cigana búlgara, a EXOSC3 p.(Gly31Ala) homozigótica explicou 14 doentes, três quartos de todos os casos ciganos de AME sem deleção de SMN1 [9, 14]. Dentro da classe, a PCH1 distingue-se da PCH2 pelo envolvimento do corno anterior e pela ponte que pode estar normal, enquanto na PCH2 a medula é normal e a ponte está atenuada; os sinais motores centrais de uma criança com EXOSC3 e RM típica podem sugerir falsamente uma PCH2 [9]. A tabela de diferencial do GeneReviews EXOSC3 descreve a TSEN54-PCH como «PCH grave com preservação relativa da ponte», em contradição com o GeneReviews TSEN54, que descreve atrofia pontina ventral na maioria; a leitura coerente com as restantes fontes é a de preservação relativa do vérmis [4, 8, 9]. As duas revisões do GeneReviews divergem também quanto à imagem da PCH8, descrita como semelhante à da PCH2 numa e à da PCH1B na outra; van Dijk e colaboradores descrevem PCH profunda com corpo caloso fino mas completo e sem progressão [4, 8, 9].

A MICPCH é a segunda causa mais frequente de PCH no centro de referência francês (13 de 40 doentes, 32%, depois de 18 de 40 com PCH2/PCH4) e distingue-se da PCH1 pela ausência de doença do neurónio motor e da PCH2 pela ausência de coreia, pela dismorfia (face redonda, queixo pequeno, ponte nasal larga), pela surdez neurossensorial e pelas anomalias oftalmológicas; o padrão de imagem é «em borboleta», com vérmis que não sobressai entre os hemisférios [4, 5, 58]. O rapaz hemizigótico grave da série de Burglen lembrava a síndrome PEHO, mas uma PCH grave, e não uma atrofia cerebelar progressiva, deve fazer pesquisar CASK [58]. O PNDS francês acrescenta, a favor de CASK numa rapariga, os défices neurossensoriais (retinopatia, atrofia ótica, glaucoma, megalocórnea, surdez) e a face redonda com sobrancelhas bem desenhadas e raiz nasal larga e, num rapaz, um quadro muito grave desde o início com epilepsia, atrofia ótica e PCH marcada; nos casos duvidosos, recomenda a pesquisa da variante maioritária de TSEN54 ou o painel PCH [12]. Para as formas ligeiras de genes PCH (EXOSC3 p.(Asp132Ala) homozigótica, TSEN54 com ataxia cerebelosa, SEPSECS sem polideficiência, variantes missense de CASK), o protocolo remete para o PNDS francês das ataxias congénitas [12]. A VLDLR-CH distingue-se das PCH1 e PCH2 pela hipoplasia pontina mais ligeira, pela ataxia não progressiva com sobrevida longa e pela simplificação dos giros [10]. Como a hipoplasia é difícil de distinguir da atrofia nas imagens precoces, as ataxias com atrofia cerebelar de início na infância também entram no diferencial [10].

Nas fenocópias adquiridas, a PCH do grande prematuro resulta do crescimento cerebelar muito rápido no terceiro trimestre, que torna o cerebelo vulnerável a lesões isquémicas ou hemorrágicas e ao subdesenvolvimento, também por via de lesões supratentoriais através das vias córtico-cerebelares; associa-se a défice motor e cognitivo e, com envolvimento do vérmis, a traços autistas, e não é progressiva [4, 73, 160]. A lista de diferenciais da Orphanet acrescenta a atrofia cerebelo-cerebral progressiva, a atrofia cerebral e cerebelar infantil, o défice de fosfosserina aminotransferase, a fibrose congénita dos músculos extraoculares tipo 3 e as lisencefalias com córtex de duas camadas, microcefalia extrema e hipoplasia cerebelar e pontina [1, 8, 169]. A hipoplasia cerebelar isolada global é uma anomalia morfológica sem gene definido, e a deficiência intelectual por OPHN1 deve ser considerada nos rapazes com hipoplasia vermiana e cisterna magna dilatada [3, 61].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e avaliação após o diagnóstico

Não existe tratamento curativo nem modificador da doença para nenhuma PCH, MICPCH ou CAMRQ; a gestão é sintomática, multidisciplinar e dirigida a maximizar a função e reduzir as complicações [4, 5, 8, 63]. Não existe diretriz de sociedade científica internacional específica para as PCH. O primeiro protocolo nacional dedicado é o PNDS francês publicado pela HAS em setembro de 2026, elaborado pelo centro de referência de malformações e doenças congénitas do cerebelo segundo o método da HAS, com base na literatura e na experiência do centro; recomenda uma abordagem precoce e pluridisciplinar, reconhecendo que nenhum estudo provou formalmente a sua eficácia [12]. As restantes recomendações provêm dos capítulos do GeneReviews, da coorte de história natural da PCH2A e de diretrizes de condições análogas, sobretudo a paralisia cerebral, cuja aplicação às PCH constitui extrapolação [8, 15, 170, 171]. A Orphanet resume o tratamento como medicação para a distonia, a discinesia e as crises, alimentação por gastrostomia endoscópica percutânea e, por vezes, suporte respiratório [1].

Segundo o PNDS, o anúncio deve ser feito, se possível, aos dois pais, pelo médico de referência (habitualmente neuropediatra ou neurogeneticista) depois da identificação da PCH na RM, explicando os sintomas e a malformação da fossa posterior e propondo o estudo genético; num segundo tempo, explicam-se os riscos de complicações nutricionais, ortopédicas e respiratórias, a necessidade de avaliação inicial e de vigilância próxima, a variabilidade do prognóstico e a ausência de tratamento curativo [12]. O protocolo privilegia o hospital de dia ou o internamento programado, para concentrar as consultas pluridisciplinares e limitar as deslocações de doentes frágeis, e um projeto de cuidados com síntese médica comum dirigida ao médico assistente e à estrutura médico-educativa, que descreve o estado atual, os fármacos e a sua vigilância e os pontos de alerta [12].

7.2. Alimentação, refluxo e crescimento

As dificuldades alimentares estão presentes em todas as crianças com PCH2A, começam nos primeiros 6 meses e raramente cessam; na coorte de 33 doentes, 22 fizeram gastrostomia endoscópica percutânea (idade média de 3 anos e 8 meses), 31 tinham vómitos excessivos, 24 tinham DRGE diagnosticada, 18 tomavam um inibidor da bomba de protões (IBP) e 12 fizeram fundoplicatura de Nissen (idade média de 4 anos e 7 meses) [15]. Os autores recomendam reconhecer e tratar cedo a DRGE, e a melhoria das crises distónicas em dois doentes com o aumento da dose de IBP sugere uma ligação ao refluxo [15]. A modificação da consistência dos alimentos, a sonda nasogástrica e a gastrostomia reduzem a aspiração [8, 9]. Na MICPCH, o limiar para avaliação clínica da alimentação ou estudo radiológico da deglutição deve ser baixo perante engasgos, ganho ponderal pobre, infeções respiratórias frequentes ou recusa alimentar, e os alimentos espessados ou frios podem ajudar [5]. Na PCH2A, a falência do crescimento ocorre apesar de uma ingestão calórica dentro ou acima dos valores de referência, pelo que as curvas específicas evitam interpretar como desnutrição um crescimento esperado e evitam a sobrealimentação [110]. O omeprazol (Prilosec®, nos EUA) está aprovado pela FDA na DRGE sintomática dos 1 aos 16 anos em dose por peso, uma vez por dia (tabela 7.10) [172]. A obstipação é frequente e faz parte da vigilância gastrointestinal [8, 58].

O PNDS francês recomenda rastrear e tratar as perturbações digestivas durante toda a vida [12]. As perturbações da deglutição detetam-se pela entrevista da família e, quando útil, por nasofibroscopia ou videofluoroscopia; a prevenção assenta na terapia da fala, na adaptação da textura dos alimentos e da hidratação e no posicionamento à refeição, e as aspirações diárias podem levar à suspensão da via oral e à alimentação entérica, com reavaliação regular no adulto. O refluxo, tanto mais frequente quanto maior a hipotonia e muitas vezes pouco sintomático, justifica uma prova terapêutica com IBP em primeira linha; os exames (trânsito esófago-gastroduodenal, pH-metria, endoscopia) reservam-se para a falência, as situações complexas e a preparação da gastrostomia, antes da qual se pesquisa o refluxo para decidir a necessidade de montagem antirrefluxo. O estado nutricional avalia-se pelo peso, pela prega cutânea tricipital, pela circunferência braquial e pelo IMC, respeitando o equilíbrio próprio de cada pessoa, e a correção progride do enriquecimento alimentar orientado por dietista para os suplementos e para a alimentação entérica de complemento ou exclusiva. A obstipação, favorecida pela imobilidade, pela hipotonia axial, pela hidratação insuficiente, pela escoliose e por fármacos, pode chegar à oclusão; previne-se com fibras, hidratação, mobilização e verticalização e laxantes diários, com enemas ou irrigações retais se necessário. A gastrostomia exige seguimento específico pelo menos uma vez por ano. A consulta de gastroenterologia justifica-se perante estagnação ponderal superior a 6 meses com desnutrição grave, perturbações graves e precoces da sucção-deglutição com sonda nasogástrica e depois gastrostomia, refluxo resistente aos IBP, aspirações ou complicações respiratórias que levem a discutir gastrostomia e obstipação resistente aos tratamentos habituais [12].

7.3. Respiração, apneia e sono

A apneia do sono é frequente e potencialmente fatal na PCH2A, pode levar a morte súbita e é detetável pela monitorização do sono [4]. Na coorte de 33 doentes, 22 tinham apneias, sobretudo noturnas (duas a quatro por noite), a estimulação tátil era geralmente suficiente, 13 eram monitorizados por oximetria e 5 fizeram traqueostomia (idade média de 7 anos); as cinco mortes súbitas noturnas e uma morte por crise com apneia fazem da apneia a causa de morte mais provável, provavelmente subdiagnosticada porque só 13 de 22 eram monitorizados [15]. Nas PCH4 e PCH5, o suporte respiratório é habitualmente limitado no tempo e o desmame só é possível por períodos curtos [8]. As infeções respiratórias de repetição, incluindo pneumonias de aspiração, motivam cerca de dois internamentos por ano na PCH2A [15]. A perturbação do sono atinge 96% das crianças com PCH2A (latência média de 70 minutos e três despertares por noite) e é frequente na MICPCH [5, 15, 135]. A melatonina de libertação prolongada (Slenyto®) está autorizada na UE na insónia de crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com PEA e/ou doenças neurogenéticas com secreção diurna aberrante de melatonina e/ou despertares noturnos, quando a higiene do sono é insuficiente; o uso nas PCH enquadra-se por extrapolação nessa categoria [173].

No PNDS francês, a morbilidade respiratória é proporcional ao grau de atingimento neuromotor e constitui a primeira causa de morte na polideficiência [12]. A avaliação pneumológica orienta a prevenção: relaxador de pressão para insuflação (Alpha 300), aparelho de insuflação-exsuflação mecânica (cough assist), protocolos de antibioterapia e de salbutamol e cinesiterapia respiratória; a prevenção geral inclui o posicionamento contra as aspirações, a vigilância da escoliose, que agrava a síndrome restritiva, a evicção de fármacos que aumentam as secreções e a vacinação, incluindo a da gripe. Na descompensação aguda, o internamento segue um projeto de cuidados definido antecipadamente, e o seguimento pneumológico é pelo menos anual a partir do momento em que surgem sintomas respiratórios; a consulta impõe-se perante pneumonias de deglutição ou de aspiração de repetição, insuficiência respiratória crónica por deformação toracovertebral ou congestão brônquica crónica resistente, e inclui a pesquisa de perturbação da deglutição, de refluxo e de SAOS [12]. A suspeita de hipoventilação do sono leva a consulta do sono com gasometria ao despertar, oximetria e capnografia noturnas ou polissonografia [12].

7.4. Epilepsia

As crises devem ser tratadas por neurologista com experiência em epilepsia, segundo a prática padrão; muitos antiepiléticos podem ser eficazes, mas nenhum demonstrou eficácia específica nestas doenças [5, 8]. Na PCH2A as crises são difíceis de tratar, mas a resposta foi relativamente favorável ao fenobarbital e ao topiramato [4, 15].

Fonte: Sánchez-Albisua e colaboradores, tabela 1, apenas fármacos usados em mais de dois doentes [15]. Os dados provêm de relato parental e registos, sem grupo de controlo, sem definição uniforme de resposta e com denominadores pequenos; não permitem hierarquizar os fármacos, apenas orientar a escolha inicial. Dos 25 doentes tratados, 15 recebiam dois ou mais fármacos e só 3 estavam livres de crises [15].

Os antiepiléticos não têm dose específica para as PCH; as doses da tabela 7.10 provêm dos rótulos das indicações aprovadas, e o uso nas PCH é extrapolação. O fenobarbital oral tem, na suspensão oral autorizada no Reino Unido, indicação em todas as formas de epilepsia exceto as ausências, em crianças e adultos, com dose diária por escalão de peso [174]; nos EUA, o único rótulo FDA de fenobarbital (Sezaby®, intravenoso) restringe-se às crises neonatais, e o fenobarbital oral é comercializado sem aprovação da FDA [175]. O topiramato está aprovado a partir dos 2 anos em monoterapia e terapêutica adjuvante [176]. O levetiracetam está aprovado nas crises focais a partir de 1 mês [177]. A vigabatrina, aprovada nos espasmos infantis dos 1 mês aos 2 anos, tem advertência em caixa de perda visual bilateral permanente por constrição concêntrica dos campos visuais, relevante em doentes com défice visual prévio (PCH1, MICPCH) [178]; a síndrome de West está descrita na MICPCH [58]. O valproato está contraindicado nas doenças mitocondriais por POLG e nas crianças com menos de 2 anos com suspeita de doença relacionada com POLG; o risco de hepatotoxicidade fatal é consideravelmente maior abaixo dos 2 anos, sobretudo com politerapia, doenças metabólicas congénitas e epilepsia grave, o que obriga a provas hepáticas antes do início e a intervalos frequentes, e recomenda precaução na PCH6 e nas outras formas com disfunção mitocondrial [179]. O clobazam associado a opioides pode causar sedação profunda e depressão respiratória [180].

O estado de mal epilético ocorreu em 39% das crianças com PCH2A, pelo que cada doente com epilepsia deve ter um plano escrito de emergência [15]. O midazolam bucal (Buccolam®) está autorizado na UE para crises convulsivas agudas prolongadas a partir dos 3 meses em doentes com diagnóstico de epilepsia, sendo administrado em meio hospitalar entre os 3 e os 6 meses; o cuidador administra uma dose e chama a emergência se a crise não parar em 10 minutos; a associação a outros antiepiléticos pode aumentar a sedação e a depressão respiratória [144]. O diazepam intranasal (Valtoco®) está aprovado pela FDA nas crises em salvas a partir dos 2 anos [181]. A educação dos cuidadores em epilepsia faz parte da gestão [5].

7.5. Doença do movimento, tónus e postura

A coreoatetose está presente em cerca de 90% das crianças com PCH2A e a irritabilidade, frequentemente ligada à coreia, não tem tratamento específico [4, 8]. A postura em opistótono previne-se pela flexão das grandes articulações, com cadeira de rodas ergonómica e fisioterapia [4]. As crises distónicas não epiléticas da PCH2A só terminavam com o sono natural em 8 de 11 doentes; os analgésicos e a levodopa não trouxeram benefício referido, o diazepam, o fenobarbital ou o hidrato de cloral foram parcialmente eficazes em apenas 2, e o aumento da dose de IBP melhorou 2 doentes [15]. Um doente com PCH2 melhorou as crises distónicas e a coreoatetose com levodopa, relato isolado que contrasta com a ausência de benefício na coorte [4, 15]. Na MICPCH, o GeneReviews recomenda envolver especialistas na gestão do baclofeno, da tizanidina, da toxina botulínica, de fármacos antiparkinsónicos ou de procedimentos ortopédicos para a hipertonia e a distonia [5].

A evidência sobre estes fármacos provém da paralisia cerebral. O parâmetro de prática da American Academy of Neurology e da Child Neurology Society (2010) recomenda oferecer toxina botulínica tipo A na espasticidade localizada ou segmentar dos membros (nível A), considerar o diazepam no tratamento de curta duração da espasticidade generalizada com precaução quanto à toxicidade (nível B), admitir a tizanidina (nível C) e considera os dados insuficientes para o baclofeno oral e intratecal e para o dantroleno (nível U) [170]. A revisão sistemática da American Academy for Cerebral Palsy and Developmental Medicine (AACPDM) de 2018 sobre a distonia considera o baclofeno intratecal e a estimulação cerebral profunda possivelmente eficazes (nível C), o triexifenidilo possivelmente ineficaz (nível C) e insuficiente a evidência para os fármacos orais e para a toxina botulínica, com a maior parte da gestão assente em opinião de peritos [171]. As duas fontes divergem quanto à toxina botulínica, recomendada na espasticidade e sem evidência suficiente na distonia, porque avaliam desfechos diferentes [170, 171]. O baclofeno oral está aprovado pela FDA na espasticidade da esclerose múltipla e da lesão medular em adultos, e a suspensão deve ser feita por redução lenta da dose, evitando a interrupção abrupta [182]. A tizanidina está aprovada na espasticidade do adulto e exige doseamento das aminotransferases no início e 1 mês após atingir a dose máxima [183]. A toxina botulínica tipo A (Botox®) está aprovada na espasticidade pediátrica a partir dos 2 anos e tem advertência em caixa de disseminação do efeito à distância, com disfagia e dificuldade respiratória potencialmente fatais, risco provavelmente maior nas crianças tratadas por espasticidade — um aspeto a pesar em doentes com disfagia prévia [184]. O triexifenidilo tem rótulo apenas no parkinsonismo e nos sintomas extrapiramidais induzidos por fármacos no adulto [185]. A tetrabenazina está aprovada só na coreia da doença de Huntington no adulto, e as fontes consultadas não têm dados de uso nas PCH nem dose pediátrica, pelo que a sua extrapolação não é recomendada [186]. A fisioterapia e a terapia ocupacional, os dispositivos adaptativos, os gessos e talas alternados, os alongamentos e as ortóteses previnem contraturas, pé boto, luxação da anca e escoliose, e a ortopedia intervém com ortóteses ou cirurgia [5, 8].

O PNDS francês recomenda pesquisar sistematicamente a síndrome piramidal, que pode atingir os quatro membros e o tronco e se quantifica pela escala de Ashworth modificada ou pela de Tardieu; os antiespásticos têm eficácia inconstante [12]. Perante movimentos anormais (distonia, coreoatetose, discinesias, mioclonias), o primeiro passo é confirmar por EEG que não são epiléticos e depois avaliar a frequência, a intensidade e a repercussão (incómodo, desconforto, dor); não há estudos sobre o seu tratamento nas PCH, e relatos isolados descrevem eficácia da levodopa, da tetrabenazina e das benzodiazepinas [12]. O RCM francês da tetrabenazina (Xenazine®) limita a indicação aos movimentos anormais da doença de Huntington e ao hemibalismo, com posologia definida para o adulto (titulação semanal desde 12,5 mg/dia até à dose média de 50–75 mg/dia, máximo de 200 mg/dia), eletrocardiograma antes do início e no fim da titulação e contraindicação na depressão não tratada, no risco suicidário, na insuficiência hepática e no parkinsonismo, e desaconselha o uso pediátrico por ausência de dados [187]. O médico de medicina física e reabilitação e o neuropediatra podem discutir baclofeno oral ou intratecal, toxina botulínica e cirurgia neurocirúrgica da espasticidade [12].

As deformações ortopédicas exigem consultas regulares de medicina física e reabilitação e de ortopedia [12]. Na criança, os objetivos são canalizar o crescimento, permitir posições sentada e deitada sem dor e educar os cuidadores; no adulto, melhorar o conforto, facilitar as transferências e os cuidados de higiene e reduzir as repercussões respiratórias, digestivas e cutâneas. A escoliose grave compromete o conforto, a capacidade respiratória e a digestão; a reabilitação mantém a flexibilidade raquidiana e torácica, o colete (muitas vezes do tipo Garches) trava a progressão e, se isso não bastar, discute-se a cirurgia (hastes de crescimento ou artrodese vertebral) em equipa pluridisciplinar, com o doente no melhor estado possível, correção prévia da desnutrição, tratamento de uma osteoporose quando necessário e equipas pós-operatórias treinadas. O risco de descentração e de luxação da anca aumenta com o crescimento e controla-se anualmente pela clínica e pela radiografia, adaptando a reabilitação e o posicionamento para evitar a posição luxante; as radiografias da anca e/ou da coluna fazem-se de forma anual ou semestral até ao fim da puberdade, pelo potencial evolutivo ligado ao pico de crescimento pubertário [12].

A mobilidade reduzida sem marcha aumenta o risco de osteopenia e de osteoporose, sobretudo com desnutrição, e o PNDS considera indispensável a prevenção da fragilidade óssea desde muito cedo e ao longo da vida: atividade motora em cinesiterapia, verticalização quando possível, aporte proteico e de cálcio adequado à idade e suplemento de vitamina D segundo as recomendações para pessoas com fatores de risco [12]. Os sinais de carência vitamino-cálcica, além das fraturas espontâneas, são pouco específicos (cansaço, dor óssea, perturbação do sono), e o estudo fosfocálcico, perante sinais de alerta ou de forma sistemática, orienta a prevenção; depois de uma fratura, a consulta especializada inclui densitometria e discute perfusões de bisfosfonatos [12]. O PNDS não especifica doses. O consenso francês de pediatria de 2022 recomenda, dos 0 aos 18 anos sem fatores de risco, 400 a 800 UI de vitamina D por dia e, dos 2 aos 18 anos com menor disponibilidade de vitamina D (como a falta de exposição solar), 800 a 1600 UI por dia ou, na falta de adesão, 50 000 UI a cada 6 semanas ou 80 000–100 000 UI a cada 3 meses, evitando doses únicas de 200 000 UI; inclui os antiepiléticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, topiramato) e os glucocorticoides entre os fatores de risco de défice, propõe um alvo de 25-hidroxivitamina D superior a 30 ng/ml nas doenças crónicas e recomenda 500–1000 mg/dia de cálcio suplementar quando o aporte alimentar é inferior a 300 mg/dia [188]. A aplicação às PCH é extrapolação. Os bisfosfonatos intravenosos não têm indicação pediátrica aprovada na osteoporose secundária; o guia de Ward (2023) descreve pamidronato até 9 mg/kg/ano a partir dos 3 anos (3 mg/kg divididos por 3 dias a cada 4 meses), 2,25 mg/kg a cada 3 meses dos 2 aos 3 anos e 1,5 mg/kg a cada 2 meses abaixo dos 2 anos, ou ácido zoledrónico até 0,1 mg/kg/ano (0,05 mg/kg a cada 6 meses a partir dos 2 anos; 0,025 mg/kg a cada 3 meses abaixo dos 2 anos), com hipocalcemia e hipofosfatemia frequentes após a perfusão; o uso nas PCH é extrapolação da osteoporose secundária pediátrica [189].

7.6. Termorregulação e rabdomiólise

A hipertermia sem infeção ocorreu em 60% das crianças com PCH2A e a hipotermia em 2, uma delas fatal [15]. A miopatia subclínica com CK elevada pode evoluir para rabdomiólise após infeções graves, descrita repetidamente; recomenda-se vigiar sobretudo durante as infeções e manter hidratação adequada nos períodos prolongados de febre alta [4, 8].

7.7. Sialorreia, comunicação, visão e audição

O glicopirrónio oral (Cuvposa®) está aprovado pela FDA na sialorreia crónica grave dos 3 aos 16 anos em doenças neurológicas, como a paralisia cerebral; é um anticolinérgico, e o uso nas PCH constitui extrapolação dentro desta indicação [190]. A sialorreia persistiu em 4 de 11 raparigas com MICPCH na série de Burglen [58]. A comunicação aumentativa e alternativa (CAA) deve ser avaliada por terapeuta da fala; os dispositivos de CAA não prejudicam o desenvolvimento verbal e, em muitos casos, melhoram-no [5, 10]. O estrabismo e os défices visuais seguem o tratamento oftalmológico padrão, e as próteses auditivas podem ajudar na surdez neurossensorial da MICPCH [5, 10].

No PNDS francês, a abordagem da sialorreia começa pela exclusão de uma causa iatrogénica e pela correção dos fatores favorecedores (má higiene oral, refluxo, perturbação da deglutição) [12]. Os adesivos de escopolamina, colocados atrás da orelha, reduzem a produção salivar durante 3 dias, com sonolência, espessamento das secreções brônquicas, obstipação e retenção urinária como principais efeitos adversos; as injeções bilaterais de toxina botulínica nas parótidas e nas submandibulares fazem-se sob controlo ecográfico, duram 3 a 6 meses e repetem-se se necessário; e, desde 2025, a solução oral de brometo de glicopirrónio (Sialanar®) está disponível em França, com boa eficácia e tolerância desde que a titulação seja lenta, exigindo vigilância do trânsito e do risco de retenção urinária em doses altas [12]. No ensaio SALIVA, que sustenta esta recomendação, 87 crianças e adolescentes dos 3 aos 17 anos com deficiência neurológica (43 com paralisia cerebral) e sialorreia grave foram aleatorizados para glicopirrónio 320 µg/ml ou placebo, além dos cuidados não farmacológicos; a variação mediana da pontuação total da Drooling Impact Scale ao dia 84 foi de −29,5 com glicopirrónio e de −1 com placebo (p < 0,001), a obstipação relacionada com o tratamento ocorreu em 20,5% e 16,3% e os acontecimentos adversos em 77,3% e 69,8% [191]. O RCM europeu limita o Sialanar® à sialorreia grave a partir dos 3 anos, desaconselha-o na sialorreia ligeira a moderada e recomenda uso de curta duração e intermitente por falta de dados de segurança além de 24 semanas [192]. O RCM francês da toxina incobotulínica A (Xeomin®) autoriza a sialorreia crónica de causa neurológica ou do neurodesenvolvimento dos 2 aos 17 anos com peso igual ou superior a 12 kg, com dose por peso repartida na razão 3:2 entre parótidas e submandibulares, intervalo mínimo de 16 semanas e consulta dentária no início pelo risco de cáries [193]. O RCM francês do adesivo de escopolamina (Scopoderm®) não inclui a sialorreia nas indicações (enjoo do movimento e estertores agónicos em cuidados paliativos) e contraindica-o abaixo dos 15 anos, pelo que o uso pediátrico proposto pelo PNDS é fora de indicação; o mesmo RCM refere aumento da frequência de crises em doentes epiléticos em casos isolados e obriga a retirar o adesivo antes de uma RM, por conter alumínio [194]. A avaliação sensorial segue o protocolo francês da polideficiência; o eletrorretinograma e a imagem da retina detetam atingimentos pouco sintomáticos, e a audição avalia-se no diagnóstico [12]. O seguimento oral consiste numa consulta dentária anual de rastreio, com destartarização e tratamento de cáries quando necessário, também no adulto, porque as complicações dentárias aumentam com o grau de deficiência e podem causar dor intensa revelada apenas por alterações do comportamento [12].

7.8. Manifestações específicas de subtipos

Na MAT associada a EXOSC3, o eculizumab (Soliris®), inibidor do C5 aprovado pela FDA no síndrome hemolítico-urémico atípico em adultos e crianças com dose por peso, não teve resposta numa de três crianças e as outras duas recidivaram sob tratamento; os autores descrevem uma MAT grave, precoce e resistente aos inibidores do C5 e recomendam considerar EXOSC3 (e EXOSC5) na MAT pediátrica resistente ao eculizumab com doença do neurodesenvolvimento [114, 195]. Na síndrome TRACK por TSEN2, as fontes consultadas não descrevem tratamento eficaz da microangiopatia [26]. Na PCH7 com genitais atípicos, a abordagem inclui cariótipo ou microarray, avaliação multidisciplinar das DSD, endocrinologia (gonadotrofinas, testosterona) e imagem gonadal [4, 39]. Nas formas cerebelares de PRDM13 com hipogonadismo hipogonadotrófico, a puberdade deve ser induzida por tratamento endócrino e a escoliose grave vigiada; a PCH17 tem cuidados largamente paliativos [56, 57]. Na PCH6 e nas formas com disfunção mitocondrial, aplicam-se os consensos da Mitochondrial Medicine Society sobre o diagnóstico e os padrões de cuidados na doença mitocondrial primária, que não são específicos de RARS2 [166, 196]. Na PCH14 e na PCH15 justifica-se o hemograma no diagnóstico e no seguimento, e na PCH13 as provas hepáticas [50–52]. Na SLC25A46, o modelo de gestão inclui baixa visão, fisioterapia, terapia ocupacional e ortóteses como nas neuropatias de Charcot-Marie-Tooth e, na forma PCH, suporte respiratório neonatal com cuidados paliativos [21, 22]. Nos rapazes com MICPCH grave, o ecocardiograma e a imagem renal procuram as anomalias raras do coração e do rim [5]. Na SEPSECS, os biomarcadores plasmáticos do selénio e do stress oxidativo foram propostos para monitorizar tentativas terapêuticas, sem tratamento validado [30]. O PNDS francês assinala casos muito raros de microangiopatia trombótica após infeções virais em doentes com variantes de EXOSC3 ou EXOSC5; o aumento do risco nos genes do exossoma não está demonstrado, mas deve ser comunicado para permitir uma resposta adequada se a complicação surgir [12]. As variantes de EXOSC5, que não causam PCH mas uma perturbação do neurodesenvolvimento com baixa estatura, hipomielinização e anomalia cerebelosa, associam-se a perturbações da condução cardíaca que podem exigir pacemaker; por isso, os doentes EXOSC5 devem ter avaliação cardíaca dirigida às perturbações da condução e do ritmo, e o protocolo admite propô-la aos doentes com variantes dos outros genes do exossoma, nos quais estas perturbações nunca foram descritas, até que estudos confirmem ou afastem o risco [12].

7.9. Reabilitação, educação e apoio à família

A fisioterapia maximiza a mobilidade e promove a marcha nas CAMRQ, com equipamento adaptado (cadeiras de rodas, andarilhos, cadeiras de banho, ortóteses, carrinhos adaptados), e a terapia ocupacional trabalha a motricidade fina (alimentação, higiene, vestir, escrita) [10]. A intervenção precoce e o plano educativo individual adaptam-se ao nível cognitivo; o GeneReviews descreve o enquadramento norte-americano (intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, pré-escolar dos 3 aos 5 anos, plano educativo individual), que noutros países corresponde aos sistemas nacionais de intervenção precoce e de educação inclusiva [8, 9]. Na MICPCH, as intervenções para a PEA incluem a análise comportamental aplicada, e a pedopsiquiatria intervém na agressividade e no comportamento destrutivo [5]. O serviço social, o descanso do cuidador, a coordenação de cuidados, a enfermagem domiciliária, o desporto adaptado e a avaliação contínua das necessidades paliativas completam a gestão [5]. Os cuidados paliativos devem ser propostos quando a família e os cuidadores o considerem apropriado, e nas PCH4, PCH5, PCH12, PCH17 e PHRINL são frequentemente o objetivo principal desde o período neonatal [8, 56].

No modelo francês, a intervenção precoce faz-se num centro de ação médico-social precoce (CAMSP) ou através de uma plataforma de coordenação e orientação (PCO), coordenados por neuropediatra ou médico de medicina física e reabilitação, que definem as ajudas técnicas (colete-assento, ortóteses, carrinhos adaptados) e o ritmo das terapias [12]. A cinesiterapia reforça os músculos axiais, relaxa os periféricos e trabalha os níveis de evolução motora e a marcha com ou sem ajuda, com verticalização nos casos mais graves; a psicomotricidade trabalha as experiências sensório-motoras, a coordenação e o equilíbrio; a ergoterapia adapta o ambiente e as ajudas técnicas; a terapia da fala trata as perturbações orofaciais, da linguagem e da comunicação e aconselha as famílias sobre as refeições; a CAA é proposta em conjunto com ergoterapeuta e educador; e o psicólogo acompanha a criança e os pais [12]. As consultas devem ser longas, em locais acessíveis, com participação dos representantes legais e dos acompanhantes profissionais, que ajudam a interpretar as necessidades de doentes que raramente exprimem a sua vontade; favorecem-se as consultas pluridisciplinares, as consultas deslocalizadas nas estruturas médico-sociais com telemedicina e, em algumas regiões, as consultas dedicadas à saúde somática das pessoas com polideficiência [12]. O PNDS descreve os direitos sociais franceses: regime de doença de longa duração (ALD 30, forma grave de doença neurológica ou muscular ou epilepsia grave) com isenção da comparticipação, complementar solidária conforme os rendimentos, transporte para centro de referência ou de competência a mais de 150 km mediante pedido prévio, subsídio diário de presença parental, licença de cuidador (até 3 meses, fracionável e renovável até 1 ano), subsídio de educação da criança com deficiência e respetivos complementos, prestação de compensação da deficiência, cartão de invalidez com incapacidade igual ou superior a 80%, cartão de estacionamento e, no adulto, subsídio de adulto com deficiência e medida de proteção jurídica (tutela, curatela ou habilitação familiar) a partir dos 18 anos [12].

Na maioria das crianças com polideficiência, a abordagem é paliativa desde o início, no sentido de cuidados ativos e completos orientados para o conforto e a qualidade de vida, ajustando a cada etapa o nível de tratamento [12]. Aplica-se o enquadramento legal francês (lei Leonetti de 2005, que define a obstinação irrazoável, e lei Claeys-Leonetti de 2016, que abre o direito à sedação profunda e contínua até à morte), e as crianças com PCH enquadram-se nos grupos 3 ou 4 da classificação quebequense de 2006 das crianças com necessidade de cuidados paliativos, ou no grupo 5 (recém-nascidos com esperança de vida muito limitada). A decisão colegial de não iniciar ou de suspender um tratamento de suporte vital visa não se opor de forma irrazoável à evolução natural da doença. A ficha de urgência pediátrica do SAMU (ficha de «doente notável»), redigida por um médico que acompanha a criança, transmite o projeto de cuidados aos médicos de urgência e evita gestos desproporcionados. As equipas regionais de recursos em cuidados paliativos pediátricos (ERRSPP) atuam em segunda linha, a nível regional, na formação, na coordenação entre hospital e domicílio, no apoio às equipas, no descanso familiar e no luto, em ligação com as equipas móveis intra-hospitalares [12]. O contacto com as associações de doentes deve ser proposto às famílias, que decidem livremente estabelecê-lo [12].

7.10. Posologia dos fármacos sintomáticos

Nenhum fármaco tem indicação, dose ou ensaio específico nas PCH, na MICPCH ou nas CAMRQ. As doses seguintes são as dos rótulos oficiais para a indicação aprovada mais próxima; o uso nas PCH é extrapolado da indicação ou de condições análogas (epilepsia pediátrica, paralisia cerebral), e o uso fora das idades aprovadas é fora de indicação. A escolha entre fármacos segue o tipo de crise, a idade, o peso e as comorbilidades, sob orientação de neuropediatra.

O rótulo FDA de fenobarbital oral não existe e o Resumo das Características do Medicamento (RCM) português de fenobarbital oral não foi consultado; a dose de manutenção oral pediátrica provém do RCM britânico [174, 175]. A diretriz AAN/CNS considera o diazepam por via oral de curta duração na espasticidade generalizada, mas o resumo consultado não indica a dose [170].

7.11. Estado regulamentar comparado

As fontes do estado regulamentar são os rótulos e os RCM citados na tabela 7.10 [144, 173–175, 181, 184, 187, 190, 192–195]. A não aplicabilidade dos fármacos da AME 5q à PCH1 decorre de estes atuarem no SMN1 ou no SMN2, ao passo que as doenças por VRK1 e pelos genes do exossoma ocorrem em doentes com SMN1 normal [9, 14]. Não foram pesquisadas designações órfãs da FDA ou da EMA para as PCH.

7.12. Ensaios clínicos

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 26 de outubro de 2026 («pontocerebellar hypoplasia», CASK, TSEN54, EXOSC3, «cerebellar hypoplasia», VLDLR, MICPCH, SEPSECS, RARS2, AMPD2) não identificou nenhum ensaio intervencional dirigido a uma PCH; uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos. O único ensaio intervencional que incluiu uma PCH entre as condições elegíveis foi o MIT-E.

O ensaio MIT-E foi negativo no desfecho primário e não teve análise de subgrupo para a PCH6 no registo, pelo que não informa sobre a eficácia da vatiquinona nesta doença [197]. Os estudos observacionais não testam intervenções. A evidência terapêutica nas PCH limita-se a séries observacionais sem grupo de controlo, como a resposta aos antiepiléticos na PCH2A, que não permite comparações indiretas entre fármacos [15].

7.13. Novidades e investigação

Nos últimos 12 meses, não foi publicado nenhum ensaio, parecer ou autorização regulamentar específicos de uma PCH. No plano das recomendações, a HAS publicou em 7 de setembro de 2026 o primeiro protocolo nacional de diagnóstico e cuidados dedicado às PCH [12]. Os avanços pertencem a três níveis de evidência. Estudos humanos observacionais: a coorte internacional SEPSECS com proposta de biomarcadores de monitorização [30], a MAT resistente aos inibidores do C5 na PCH1B [114], o diagnóstico e as curvas de crescimento da PCH2A [109, 110], o rastreio neonatal na doença COASY [49, 145] e as séries CASK [132, 135–137]. Estudos pré-clínicos: na PCH9, a suplementação com AICAr (precursor dos nucleótidos de purina) resgatou o fenótipo em levedura e em progenitores neurais de doentes, mas inibiu o crescimento axonal em neurónios murinos e nenhum doente foi tratado [4, 41]; os filamentos de IMPDH2 protegem da neurodegenerescência em modelos de défice de AMPD2, sugerindo a indução da sua polimerização como hipótese terapêutica [200]; o AAV-PHP.B-Slc25a46 sistémico resgatou a morte prematura, a condução nervosa, a mobilidade, a atividade dos complexos mitocondriais e a perda dendrítica das células de Purkinje em ratinhos Slc25a46−/− [201]; oligonucleótidos antisense corretores do splicing restauraram a expressão de CDK5RAP3 em amniócitos [91]; e a transcriptómica de célula única em peixe-zebra rars2−/− identificou alterações das vias Notch e Wnt e da glia [202]. Para a COASY, foram propostas estratégias a jusante ou dirigidas ao gene, sem ensaio [101]. Projetos académicos: o projeto PCH2cure (Tübingen e Freiburg com a associação PCH-Familie e.V.), financiado em dezembro de 2022 pela Chan Zuckerberg Initiative com 2 milhões de dólares por 4 anos, usa organoides cerebrais derivados de células cutâneas de doentes; as fontes consultadas até outubro de 2026 não descrevem resultados terapêuticos [203].

7.14. Agentes a evitar, anestesia, gravidez e transição

Apesar dos episódios hipertérmicos documentados na PCH2, o GeneReviews não identifica risco especial com a anestesia geral [8]. A Orphanet inclui a hipertermia maligna entre as complicações potencialmente fatais da PCH2 [1]. As duas fontes divergem; na prática, a equipa de anestesia deve conhecer a tendência para hipertermia, a miopatia subclínica com CK elevada e o risco de apneia e de aspiração. O valproato deve ser evitado nas formas com disfunção mitocondrial e usado com precaução abaixo dos 2 anos [179]; a vigabatrina exige ponderação do risco visual em doentes com défice visual prévio [178]; as benzodiazepinas e o fenobarbital associados a opioides podem causar depressão respiratória grave em doentes com apneia [175, 180]; e a toxina botulínica pode agravar a disfagia [184]. As doentes com MICPCH não têm reprodução conhecida, e nas CAMRQ e na VPS53 ligeira a gravidez não está descrita nas fontes consultadas; se uma portadora ou doente com epilepsia engravidar, o fenobarbital associa-se a malformações major duas a três vezes mais frequentes e a efeitos no neurodesenvolvimento, devendo usar-se só se o benefício superar o risco, na menor dose eficaz [5, 174]. A transição para a medicina de adultos aplica-se sobretudo à MICPCH, às CAMRQ, à PCH1B com p.(Asp132Ala), à PCH11 e às formas tardias de SEPSECS; as mulheres adultas com MICPCH precisam de gestão multidisciplinar a longo prazo da escoliose, da alimentação e da mobilidade [10, 30, 132].

O PNDS francês considera que não há sobre-risco anestésico nas PCH e que as precauções são as da polideficiência, em linha com o GeneReviews; o único protocolo anestésico publicado diz respeito à PCH1E (SLC25A46) e foi adaptado à função mitocondrial do gene [12]. Na PCH2, o protocolo aconselha vigilância reforçada e boa hidratação durante as infeções, pela possível miopatia com CK elevada e rabdomiólise, sem sobre-risco anestésico descrito [12]. O seguimento neurológico iniciado na criança prossegue no adulto, e a medida de proteção jurídica a partir dos 18 anos faz parte da transição [12].

7.15. Diretrizes e divergências

Fontes: [5, 8–10, 13, 14, 30, 166, 170, 171, 196]. As divergências entre fontes são a toxina botulínica (recomendada na espasticidade, evidência insuficiente na distonia) e o risco anestésico (sem risco especial no GeneReviews, hipertermia maligna entre as complicações na Orphanet) [1, 8, 170, 171].

O PNDS francês diverge das outras fontes em vários pontos [12]. Na estratégia genética, começa por um painel dirigido (cerca de 60% de diagnósticos) e reserva o exoma ou o genoma em trio para os negativos, enquanto Zakaria e colaboradores recomendam microarray com exoma ou painel desde o início e o GeneReviews da CASK aceita exoma ou genoma de primeira linha [5, 13]. No risco anestésico, alinha com o GeneReviews e não com a Orphanet [1, 8]. Na sialorreia, propõe escopolamina transdérmica, que o RCM francês não indica na sialorreia e contraindica abaixo dos 15 anos, e descreve boa tolerância do glicopirrónio, enquanto o RCM europeu restringe o uso à sialorreia grave, por períodos curtos e intermitentes; o ensaio que sustenta a recomendação durou 84 dias [191, 192, 194]. Atribui às injeções salivares de toxina uma duração de 3 a 6 meses, e o RCM do Xeomin® fixa um intervalo mínimo de 16 semanas entre sessões [193]. Refere eficácia da tetrabenazina em doentes isolados, que o RCM francês desaconselha em pediatria e o rótulo FDA restringe à doença de Huntington no adulto [186, 187]. Situa o diagnóstico pré-natal médio às 27 semanas, quando a série que cita reporta neurossonografia e RM fetal em média às 29 semanas e 4 dias e às 31 semanas [154]. Apresenta a PCH1F como exceção à herança recessiva, contra o OMIM e os dois relatos publicados [2, 23, 24]. Por fim, fixa intervalos onde o GeneReviews remete para a clínica: radiografias da anca e da coluna anuais ou semestrais até ao fim da puberdade, consulta de medicina física e reabilitação pelo menos anual, análises anuais e seguimento dentário e da gastrostomia anual [8, 9]. Nas doses, a referência é a diretriz quando a especifica, e o RCM serve de comparação; o PNDS não indica doses, e as da tabela 7.10 provêm dos RCM e dos consensos citados.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

Nas PCH numeradas, na PHRINL recessiva, nas CAMRQ e nas restantes formas recessivas, os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios e assintomáticos; em cada gravidez, o risco é de 25% de filho afetado, 50% de portador assintomático e 25% de não afetado e não portador [1, 8–10]. Recomenda-se testar os dois progenitores para confirmar a fase e permitir uma estimativa fiável do risco, porque as variantes de novo ocorrem, ainda que a taxa baixa, nas doenças recessivas [8]. Apesar de alguma variabilidade intrafamiliar, os irmãos afetados por EXOSC3 têm habitualmente apresentação semelhante à do probando [9]. Os doentes com PCH graves não se reproduzem, por deficiência intelectual grave e morte antes da idade fértil; os afetados por VLDLR também não têm reprodução conhecida [8, 10]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores, e a deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [8, 10].

Na MICPCH, a maioria dos casos é simplex por variante de novo ou, nos rapazes, por mosaicismo somático; como a penetrância parece completa, um progenitor assintomático dificilmente é portador, mas o mosaicismo somático ou germinativo parental é possível (descrito numa mãe assintomática com mosaicismo para uma deleção de CASK); o risco de recorrência para irmãos é baixo, mas superior ao da população, e o mosaicismo germinativo materno põe em risco irmãos e irmãs, enquanto o paterno põe em risco só as irmãs [5, 133]. As fontes consultadas não quantificam este risco, e a série de Burglen recomenda um aconselhamento tranquilizador perante uma variante de novo, porque as PCH são sobretudo recessivas [58]. Na deficiência intelectual ligada ao X com ou sem nistagmo, o pai de um rapaz afetado não é portador; a mãe pode ser heterozigótica ou a variante ser de novo, e com mais de um afetado é heterozigótica obrigatória; uma mãe heterozigótica transmite a variante em 50% das gestações, com rapazes afetados e raparigas habitualmente assintomáticas, mas com possível deficiência intelectual ligeira a grave, sinais oculares, ausências ou tremor; se a variante não for detetada nos leucócitos maternos, o risco continua acima do da população; as tias e primas maternas de um probando masculino podem estar em risco [5]. Nas famílias de Burglen com variantes missense ou in-frame herdadas, 10 de 13 mulheres portadoras não tinham deficiência intelectual, 2 tinham deficiência ligeira e 1 grave [58]. Na OPHN1, a herança ligada ao X segue a mesma lógica [61].

8.2. Hipoplasia cerebelar sem diagnóstico molecular

Depois de uma avaliação cuidadosa e da exclusão das causas sindrómicas e monogénicas, o Oxford Desk Reference lembra que muitas causas sindrómicas de anomalias estruturais cerebelares são recessivas e que, na hipoplasia cerebelar ou agenesia do vérmis aparentemente isoladas, o risco de recorrência pode chegar a 25%, sem dados empíricos disponíveis [62]. A aplasia do vérmis autossómica dominante está descrita, pelo que se recomenda RM a um progenitor com ataxia, nistagmo ou outras alterações neurológicas; há sobreposição fenotípica com as ataxias espinocerebelares; as tubulinopatias podem ser dominantes; e na malformação de Dandy-Walker não mendeliana nem cromossómica o risco é de 1–5% [62]. A causa adquirida (prematuridade, lesão perinatal) altera o aconselhamento, e as lesões estruturais cerebelares congénitas ajudam a estimar o risco [4, 142]. O armazenamento de ADN é recomendado quando o diagnóstico molecular não está confirmado, para permitir reanálise futura [8].

8.3. Teste em cascata e rastreio de portadores

O teste em cascata dos irmãos dos pais e de outros familiares em idade reprodutiva é possível após identificação das variantes familiares [8]. Existem programas de rastreio de portadores em populações fundadoras. Numa comunidade geneticamente isolada dos Países Baixos com consulta pré-concecional desde 2012, 203 pessoas foram aconselhadas num ano (92 casais e 19 indivíduos), 65 de 196 testados (33,2%) eram portadores de pelo menos uma de quatro doenças, a frequência de portadores de PCH2 foi de 14,3% e foram identificados quatro casais portadores de PCH2 [204]; desde 2010, sete casais portadores foram identificados nessa comunidade [4]. Pessoas de ascendência cigana podem fazer teste de portador para a EXOSC3 p.(Gly31Ala), e um centro eslovaco recomenda o teste voluntário de portadores nos casais e o rastreio pré-natal e neonatal nesta população [9, 205]. Nos huteritas, a frequência de portadores da deleção de VLDLR (cerca de 1/15) poderia justificar rastreio populacional para fins reprodutivos, por análise dirigida à deleção fundadora [10, 67]. Nos judeus marroquinos, a frequência de portadores de VPS53 de cerca de 1/37 fundamenta o teste dirigido [31].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, oferece-se diagnóstico pré-natal invasivo (biópsia das vilosidades coriónicas, amniocentese) ou DGPI [1, 4, 8]. A ecografia não substitui o teste molecular: falha muitas vezes às 20 semanas, e a ecografia detalhada oferecida numa gravidez seguinte tem limitações que devem ser discutidas com os pais [4, 62, 109]. No casal paquistanês consanguíneo com duas gestações afetadas por PCH12, os autores recomendam DGPI e teste em cascata [126]. As perspetivas dos profissionais e das famílias sobre o diagnóstico pré-natal de doenças graves podem diferir e devem ser discutidas [8].

O PNDS francês detalha as opções numa nova gravidez [12]. Sem diagnóstico molecular, oferece vigilância morfológica próxima (ecografias de referência e RM fetal às 32 semanas, ou a partir das 26 semanas perante sinal ecográfico), cujas limitações nas PCH progressivas devem ser explicadas. Com variante identificada, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia do trofoblasto no início da gravidez ou por amniocentese, e o diagnóstico pré-natal não invasivo no plasma materno é possível em algumas situações (PCH recessivas com variante paterna diferente da materna, PCH dominantes de novo), com limitações técnicas a discutir com o laboratório em cada caso. Outras opções são o DGPI, a doação de gâmetas e a adoção. Nas PCH dominantes por variante de novo, o risco de recorrência é baixo e corresponde ao do mosaicismo germinativo [12]. Perante um diagnóstico pré-natal, a interrupção médica da gravidez discute-se caso a caso conforme o tipo de PCH, a imagem, os dados genéticos e o que os pais consideram aceitável; em França, o centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) pode atestar a elegibilidade depois de uma avaliação completa. Os casais que prosseguem a gravidez podem construir com a equipa perinatal um projeto de cuidados paliativos ao nascimento, centrado no conforto e no acompanhamento, posto em prática depois de confirmados o diagnóstico e o prognóstico [12].

8.5. Aconselhamento de menores e planeamento familiar

O GeneReviews recomenda o aconselhamento genético dos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de serem portadores e o planeamento familiar antes da gravidez [8, 9]. As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de portador em menores assintomáticos; como a condição de portador não tem consequências para a saúde do próprio, a informação é sobretudo reprodutiva e pode aguardar a idade em que a pessoa decida por si [8].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência das PCH é desconhecida, e a maioria dos subtipos parece muito rara [1]. As classes de prevalência Orphanet inferiores a 1/1 000 000 dos subtipos traduzem contagens de casos publicados e não estudos populacionais: cerca de 40 famílias no mundo para a PCH1 (todos os genes), cerca de 81 famílias para a PCH2 (prevalência «desconhecida»), cerca de 10 famílias para a PCH4, 3 famílias para a PCH3, 6 casos para a PCH8, 23 casos para a PCH10, 4 casos para a PCH12, 7 casos para a atrofia cerebelo-cerebral progressiva e 51 casos validados para a síndrome de desequilíbrio [206]. A contagem da Orphanet para a PCH7 (4 casos) está desatualizada face às 12 famílias de Lardelli e aos 28 casos 46,XY revistos em 2026 [38, 39]. A PCH2A é o tipo mais frequente, com incidência estimada inferior a 1/200 000, segundo van Dijk e colaboradores, que citam Sánchez-Albisua [4, 15]. Até 2014 estavam publicadas menos de 100 famílias com PCH2 [15]. O GeneReviews conta pelo menos 131 indivíduos com TSEN54-PCH, 82 com EXOSC3-PCH, mais de 50 com VLDLR-CH e 130 com doenças CASK (151 publicados até 2025 segundo a revisão BINGO), com prevalência desconhecida em todos [5, 8–10, 135].

A distribuição relativa dos genes depende da coorte. No diagnóstico de rotina de Amesterdão entre 2012 e 2017, 42 doentes tinham variantes em genes PCH (20 homozigóticos p.(Ala307Ser), 13 EXOSC3, 4 RARS2, 1 SEPSECS, 1 AMPD2), e outros 9 tinham variantes CASK [4]. No centro de referência francês, a PCH2/PCH4 representou 18 de 40 doentes (45%) e a MICPCH 13 de 40 (32%) [58]. Na coorte atual do mesmo centro de referência, com 260 doentes, CASK (21%) e TSEN54 (17%) eram as causas mais frequentes, seguidas de EXOSC3; a distribuição incluía também TUBA1A, VLDLR, SEPSECS, SPTAN1, DYRK1A, anomalias cromossómicas e lesões isquémico-hemorrágicas, e 34% não tinham diagnóstico [12]. O mesmo protocolo estima em mais de 70% a proporção de diagnósticos moleculares conclusivos em França, número que não coincide com o da coorte e cuja base não é explicada, e mantém a prevalência das PCH como desconhecida [12]. Na coorte de Namavar (169 doentes de 141 famílias com suspeita de PCH testados para TSEN54, TSEN2, TSEN34 e RARS2), 106 tinham variantes [92]. Na coorte canadiana de PCH radiológica, apenas 1 de 38 tinha variantes num gene PCH do OMIM [13]. O Oxford Desk Reference de 2017 afirma que a PCH1A por VRK1 é provavelmente a forma diagnosticada com maior frequência; esta afirmação diverge de todas as restantes fontes, que identificam a PCH2A como o tipo mais frequente e a VRK1 como causa muito rara de PCH1 [4, 8, 62, 63].

9.2. Europa, América do Norte e populações fundadoras

Os dados disponíveis provêm sobretudo da Europa Ocidental e Central (Países Baixos, Alemanha, Suíça, França, Itália, República Checa, Eslováquia, Bulgária, Reino Unido), da América do Norte (coortes canadianas de Montreal e populações huteritas) e de populações fundadoras ou consanguíneas do Médio Oriente, Norte de África, Turquia e Sul da Ásia. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil; a coorte canadiana de Zakaria tem uma coautora brasileira, sem doentes brasileiros [13]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de doentes ou de publicações nestes países.

9.3. Populações especiais

Os recém-nascidos pré-termo extremos constituem uma população em que a PCH pode ser adquirida e não genética, o que exige cautela antes de atribuir um risco de recorrência [4, 73]. Os fetos com hipoplasia cerebelar isolada podem ter imagem pós-natal normal [152]. Os adultos com MICPCH, CAMRQ, PCH1B ligeira e formas tardias de SEPSECS ou VPS53 são uma população emergente, identificada também por exoma em idades mais avançadas [4, 30, 32, 132]. Nas raparigas com MICPCH, a variabilidade da inativação do X não explicou a gravidade nas nove testadas, todas com inativação aleatória [58].

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência mais pertinente é a ERN-ITHACA, para as malformações raras do rombencéfalo e a MICPCH; a ERN-RND abrange as ataxias e as doenças neurológicas raras, a ERN EpiCARE as epilepsias refratárias e a EURO-NMD a PCH1 e as neuronopatias motoras. A associação alemã PCH-Familie e.V. é um portal de autoajuda germanófono para famílias de crianças com PCH, base das coortes de história natural alemãs, e participa no projeto PCH2cure [203, 207]. A CASK Kinder- und Lebenshilfe e. V. (Alemanha) apoia as famílias com doenças CASK [5], tal como a CASK Gene Foundation nos EUA. Nos EUA, o National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) e a National Ataxia Foundation disponibilizam informação sobre hipoplasia cerebelar e ataxias [10]. A Orphanet lista centros especializados, testes diagnósticos, organizações de doentes e registos para o grupo [1]. Em França, os doentes são seguidos pelo centro de referência de malformações e doenças congénitas do cerebelo (2M2C), com sítio coordenador no Hospital Armand-Trousseau (AP-HP, Paris), sítios constitutivos em Lille e Lyon e centros de competência em Besançon, Montpellier, Paris-Pitié-Salpêtrière, Reims e Tours, integrado na filière de saúde DéfiScience das doenças raras do neurodesenvolvimento; consoante as condições locais, também os centros de polideficiência, de deficiência intelectual e de anomalias do desenvolvimento acompanham estes doentes [12]. As associações francesas são a Association Enfants CASK France (AECF), para as doenças CASK, e a Connaître les Syndromes Cérébelleux (CSC), com antena pediátrica, para as síndromes cerebelosas em geral [12].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Rapaz com MICPCH por variante CASK em mosaico (Burglen e colaboradores, 2012)

O caso pertence à série do centro de referência francês de malformações cerebelares (Paris, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris), que estudou 14 doentes com PCH na imagem sem doença do corno anterior nem coreia; TSEN54 tinha sido sequenciado e era normal em cinco, e os 27 exões de CASK (NM_003688.3) foram sequenciados com array-CGH nos negativos [58]. O doente 12 nasceu de termo após uma gravidez normal, com peso de −1,5 DP, comprimento de −2 DP e perímetro cefálico de −3 DP [58]. Teve atraso psicomotor: sentou-se aos 18 meses e adquiriu marcha independente aos 4 anos [58]. Aos 15 anos tinha deficiência intelectual grave, uma linguagem de cerca de 12 palavras, apoiada por instrumentos de comunicação não verbal, marcha independente, distonia, estereotipias e discinesia bucofacial, com perímetro cefálico e altura de −3,5 DP; os exames oftalmológico e auditivo eram normais, e não tinha epilepsia nem espasticidade [58]. A RM mostrou hipoplasia cerebelar ligeira [58]. Foi identificada a variante sem sentido NM_003688.3:c.316C>T p.(Arg106Ter) em mosaico, presente nos linfócitos e na mucosa jugal, ausente nos pais (variante de novo, com paternidade confirmada) [58]. Foi o primeiro rapaz com MICPCH em mosaico descrito [58].

A mesma série descreve, em contraste, o doente 13, um rapaz hemizigótico para a variante de splicing c.278+1G>A, com hipotonia neonatal grave, epilepsia refratária com espasmos diários e crises tónicas com surto-supressão, contraturas distais, eventração diafragmática, microcefalia que passou de normal a −6 DP aos 16 meses, ausência de contacto visual, tetraparesia espástica, distonia grave com opistótono, DRGE grave com disfagia e gastrostomia, discos óticos muito hipoplásicos com potenciais evocados visuais ausentes, respostas auditivas centrais quase ausentes e hemisférios cerebelares quase ausentes na RM [58]. O par ilustra a correlação clínico-radiológica nos rapazes, descrita pelos autores: a variante sem sentido em mosaico produziu um quadro comparável ao das raparigas heterozigóticas, e a perda de função hemizigótica constitucional produziu a encefalopatia epilética grave [58, 95].

10.2. Figuras consultadas

A figura 3 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3351739/figure/F3/) mostra o fácies de seis doentes com variante CASK; o painel D corresponde ao doente 12 aos 13 anos, e a legenda descreve dismorfia minor, com face redonda, queixo pequeno e sobrancelhas bem desenhadas nos mais novos e face mais longa, ponte nasal alta e larga, nariz longo e maxila protrusa nos mais velhos [58]. A figura 4 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3351739/figure/F4/) apresenta, em cortes sagitais, o espetro de hipoplasia do vérmis e da ponte, com ponte muito pequena mas com preservação relativa da saliência superior e hipoplasia vermiana muito ligeira nos doentes 10 a 12 e grave no doente 13, e, em cortes coronais, hemisférios frequentemente assimétricos sem protrusão do vérmis, ao contrário da «libélula» da PCH2; não houve progressão entre RM sucessivas no doente 9 (aos 4 meses e aos 11 anos) [58]. As legendas das duas figuras foram lidas na fonte; as imagens não foram visualizadas.

10.3. Leitura clínica

O caso mostra que um rapaz com PCH, microcefalia e deficiência intelectual pode ter uma doença ligada ao X sem antecedentes familiares e com uma variante não detetável em todas as células, que a marcha e alguma linguagem são possíveis e que a PCH pode ser ligeira na RM [58]. Os autores recomendam testar CASK, incluindo deleções e duplicações exónicas, nas crianças com deficiência intelectual, microcefalia e PCH sem sinais de PCH2, e consideram o aconselhamento tranquilizador perante uma variante de novo [58]. O GeneReviews acrescenta que o sangue parental negativo não exclui mosaicismo parental, pelo que o risco de recorrência é baixo mas não nulo [5]. A conduta descrita no relato (comunicação não verbal, seguimento do desenvolvimento) é concordante com as recomendações gerais de gestão das doenças CASK [5].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

O prognóstico global é mau: muitas crianças vivem apenas até à lactância ou à infância, embora alguns doentes tenham chegado à idade adulta [1]. Os dados disponíveis provêm de coortes observacionais de doença tratada com cuidados de suporte, e não existe história natural sem tratamento comparável.

Na PCH2A, a presença de sinais pré-natais não alterou a sobrevida a 1, 5 ou 10 anos [15]. Na PCH1, não há correlação entre a idade de início neurológico e a duração da vida [14]. Na MICPCH, a gravidade da PCH na RM não tem valor prognóstico nas raparigas e a correlação clínico-radiológica é mais clara nos rapazes [5, 58]. A melhoria dos cuidados, sobretudo a alimentação por gastrostomia, terá prolongado a sobrevida na PCH2 [8]. O PNDS francês atribui a menor duração de vida das formas neurodegenerativas ao atingimento respiratório (insuficiência respiratória, infeções de repetição), ao envolvimento do corno anterior na PCH1, à epilepsia e às complicações da polideficiência; nas formas do neurodesenvolvimento, a sobrevida depende das complicações e da gravidade da polideficiência, e o prognóstico neurocognitivo muito variável justifica avaliações regulares para adaptar a orientação médico-educativa [12].

11.2. Tabela de vigilância

Os GeneReviews especificam intervalos apenas para a avaliação gastrointestinal anual nas PCH2 e PCH1, para as avaliações anuais neurológica e de reabilitação na VLDLR-CH, para a oftalmologia e a audiologia anuais e as restantes avaliações em cada consulta na MICPCH e para a monitorização hepática dos fármacos; os restantes intervalos dependem da clínica [5, 8–10]. O PNDS francês acrescenta intervalos para a consulta de neuropediatria (anual), de medicina física e reabilitação (pelo menos anual) e de pneumologia (pelo menos anual depois dos primeiros sintomas), para as radiografias da anca e da coluna (anuais ou semestrais até ao fim da puberdade), para as análises (anuais) e para o seguimento dentário e da gastrostomia (anual) [12].

12. Resumo e Considerações Finais

As hipoplasias pontocerebelares são uma classe de doenças monogénicas, quase todas autossómicas recessivas, de início pré-natal ou neonatal, definidas pela hipoplasia e/ou atrofia do cerebelo e da ponte e numeradas de PCH1 a PCH17 no OMIM, com mais de 25 genes ligados sobretudo ao processamento do RNA (complexo TSEN, CLP1, exossoma, spliceossoma, TOE1), à tradução e ao metabolismo (RARS2, SEPSECS, AMPD2, COASY, MINPP1), ao tráfego vesicular (VPS53, VPS51, CHMP1A, TBC1D23), à mitocôndria (SLC25A46, ATAD3A), à sinapse (PCLO) e à especificação neuronal (PRDM13). A PCH2A, por homozigotia TSEN54 p.(Ala307Ser), é o tipo mais frequente e o mais bem caracterizado, com clónus neonatal, disfagia, coreoatetose, epilepsia, apneia e perturbações da termorregulação, padrão em «libélula» na RM e mortalidade de 53% até aos 10 anos na coorte alemã. A PCH1 combina a PCH com a degenerescência do corno anterior e deve ser procurada nas crianças com quadro de AME sem deleção de SMN1, sobretudo de ascendência cigana. A MICPCH por CASK, ligada ao X e quase sempre de novo, é a segunda causa de PCH nas séries de referência e distingue-se pela hipoplasia proporcional de vérmis e hemisférios, pela ausência de coreia e de doença do neurónio motor e por um risco de recorrência baixo. A VLDLR-CH e as restantes CAMRQ são ataxias congénitas não progressivas com deficiência intelectual. O diagnóstico assenta na RM, que deve ser interpretada por neurorradiologista e pode ser normal no início de várias formas, e no teste genético com análise de CNV, que começa pela variante TSEN54 c.919G>T no fenótipo PCH2 e pelo exoma ou genoma com microarray nos restantes; na PCH radiológica, as causas cromossómicas e adquiridas, incluindo a prematuridade extrema, são mais frequentes do que os genes clássicos. Não há tratamento modificador nem ensaio intervencional dirigido; a gestão assenta na alimentação por gastrostomia e no tratamento do refluxo, nos antiepiléticos (com a maior proporção de respostas ao fenobarbital e ao topiramato na PCH2A), no plano de resgate do estado de mal, na vigilância da apneia, na hidratação durante a febre, no tratamento da espasticidade e da distonia extrapolado da paralisia cerebral, na reabilitação, na comunicação aumentativa e nos cuidados paliativos. O aconselhamento genético, o teste em cascata, o rastreio de portadores nas populações fundadoras e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação dependem da identificação molecular, porque a ecografia fetal não deteta a maioria dos casos. O protocolo nacional francês de 2026 organiza este percurso, desde a RM e o painel genético dirigido até ao seguimento pluridisciplinar com intervalos definidos para a reabilitação, a ortopedia, a saúde óssea, a nutrição, a respiração e os dentes, e à abordagem paliativa.

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