Hipoplasia Suprarrenal Congénita Ligada ao X (NR0B1) e Síndrome de Deleção Contígua Xp21

Classe Orphanet das hipoplasias suprarrenais congénitas (ORPHA:595337): hipoplasia ligada ao X por NR0B1 (DAX-1), deleção contígua Xp21 (NR0B1, GK, ± DMD, ± IL1RAPL1), défice isolado de glicerol-cinase, duplicação Xp21 do locus DSS e diferenciais de classe (NR5A1/SF-1, IMAGe, IMAGe-I, MIRAGE e formas autossómicas recessivas)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A hipoplasia suprarrenal congénita (em inglês adrenal hypoplasia congenita, AHC) designa um grupo de doenças em que o córtex suprarrenal não se desenvolve ou não se mantém, com insuficiência suprarrenal primária (ISP) de início habitual no período neonatal ou na infância. O acrónimo AHC é usado ao longo do capítulo, como recomenda o GeneReviews, para evitar a confusão com a hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), que em inglês partilha a sigla «CAH» [1]. A entidade principal é a AHC ligada ao X por variantes de NR0B1 (gene historicamente designado DAX1), que associa ISP a hipogonadismo hipogonadotrófico (HH). As restantes entidades agrupam-se por partilharem o locus Xp21 (deleção contígua, défice de glicerol-cinase e duplicação do locus de reversão sexual sensível à dosagem, DSS) ou por constituírem os diferenciais de classe com hipoplasia suprarrenal [1–4]. OMIM designa o catálogo Online Mendelian Inheritance in Man; as entradas OMIM citadas foram lidas no próprio catálogo [5–7].

1. Introdução

1.1. Descrição fundadora e evolução histórica

A primeira descrição atribuída à AHC é a de Sikl, em 1948, num recém-nascido com hiperpigmentação cutânea intensa, de cor «negra como o carvão», que poupava as palmas e as plantas, e que morreu aos 33 dias de vida com doença de Addison por hipoplasia congénita das suprarrenais [1, 38]. Nas décadas seguintes, a observação de famílias com vários rapazes afetados em linhagem materna levou ao reconhecimento de uma forma ligada ao X. No final dos anos 1980 e no início dos anos 1990, os relatos concentraram-se em rapazes com deleções de Xp21 que associavam a insuficiência suprarrenal a défice de glicerol-cinase e a distrofia muscular de Duchenne, e o mapeamento dessas deleções permitiu deduzir a ordem dos loci Xpter–AHC–GKD–DMD–centrómero [1, 39].

1.2. Identificação molecular

Em 1994, dois grupos publicaram em simultâneo na Nature a clonagem do gene. Zanaria e colaboradores isolaram o gene DAX-1, deletado ou mutado em doentes com AHC ligada ao X, e mostraram que codifica um membro atípico da superfamília dos recetores nucleares, sem o domínio clássico de ligação ao ácido desoxirribonucleico (ADN), que atua como regulador negativo da transcrição [40]. Muscatelli e colaboradores encontraram o gene deletado em 14 doentes e com variantes pontuais da região codificante em 12 indivíduos não aparentados; todos os doentes com mais de 14 anos e variante pontual tinham HH, o que demonstrou que o mesmo gene causa a insuficiência suprarrenal e o hipogonadismo [39]. O nome DAX-1 deriva de «DSS-AHC critical region on the X chromosome, gene 1», porque o gene se situa na sobreposição entre a região crítica da AHC (200–500 kb) e a região de 160 kb cuja duplicação causa reversão sexual sensível à dosagem (DSS) em indivíduos 46,XY, descrita por Bardoni e colaboradores no mesmo ano [39, 41]. NR0B1 é hoje o nome padrão do gene, e DAX1 (por vezes Ahch) é a designação histórica [1]. Mais de 200 doentes com variantes de nucleótido único e deleções de NR0B1 estavam publicados em 2018, e uma série brasileira de 2026 refere mais de 250 variantes patogénicas registadas na Human Gene Mutation Database (HGMD), metade das quais deleções [1, 42].

1.3. Alargamento da classe

O fator esteroidogénico 1 (SF-1), codificado por NR5A1, foi associado à doença humana em 1999, num indivíduo 46,XY com reversão sexual completa e insuficiência suprarrenal portador da variante heterozigótica histórica G35E; em 2002 descreveu-se uma forma recessiva, por homozigotia para R92Q [43, 44]. Vilain e colaboradores descreveram em 1999 a associação IMAGe (restrição de crescimento intrauterino, displasia metafisária, hipoplasia suprarrenal congénita e anomalias genitais) em três rapazes sem variantes de DAX1 nem de SF1 [45]. A associação passou a síndrome em 2012, quando Arboleda e colaboradores identificaram variantes de ganho de função no gene imprintado CDKN1C, ativas só quando herdadas da mãe [46, 47]. Em 2016, Narumi e colaboradores definiram a síndrome MIRAGE (mielodisplasia, infeção, restrição de crescimento, hipoplasia suprarrenal, fenótipo genital e enteropatia) por variantes de ganho de função de SAMD9 [48]. Em 2018, Logan e colaboradores descreveram uma forma recessiva semelhante ao IMAGe, com imunodeficiência, por variantes bialélicas de POLE (IMAGe-I) [49].

1.4. Nomenclatura e definições de âmbito

O GeneReviews desaconselha a expressão «congenital adrenal hypoplasia», porque a sigla inglesa «CAH» coincide com a da hiperplasia suprarrenal congénita, e prefere «adrenal hypoplasia congenita» (AHC); a antiga designação «défice complexo de glicerol-cinase» corresponde hoje à síndrome de deleção de genes contíguos Xp21 [1]. Neste artigo, AHC ligada ao X designa a doença por variante patogénica hemizigótica de NR0B1 ou por deleção que inclui NR0B1; síndrome de deleção Xp21 designa as deleções não recorrentes que incluem NR0B1 e pelo menos GK, com ou sem DMD (extensão proximal) e IL1RAPL1 (extensão distal); défice isolado de glicerol-cinase designa as variantes intragénicas de GK sem envolvimento suprarrenal; e duplicação DSS designa o ganho de dosagem de NR0B1 que causa disgenesia gonadal 46,XY, uma forma alélica por dosagem [1, 24, 28]. O Orphanet agrupa estas entidades, com IMAGe, MIRAGE e as formas autossómicas recessivas, no grupo clínico ORPHA:595337, e associa NR0B1 também à disgenesia gonadal 46,XY completa e parcial e ao DSD testicular 46,XX [2, 8]. O artigo segue a regra de classe: descreve a síndrome comum, as classificações, todos os tipos e genes numa tabela (secção 6) e aprofunda as entidades de Xp21. Entram no diagnóstico diferencial a hiperplasia suprarrenal congénita, o défice familiar de glicocorticoide e a resistência à ACTH, a adrenoleucodistrofia ligada ao X, a distrofinopatia, o HH congénito, o hipopituitarismo congénito combinado, as diferenças do desenvolvimento sexual e a disgenesia gonadal 46,XY, incluindo NR5A1 e a duplicação DSS, a hipoglicemia genética e as síndromes de Silver-Russell e de Beckwith-Wiedemann, alélicas de CDKN1C.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene NR0B1 e a proteína DAX-1

NR0B1 situa-se em Xp21.2 e tem dois exões; na sequência NM_000475.4 usada pelo GeneReviews, a grelha de leitura vai do ATG (nucleótido 1) ao codão TAA (nucleótido 1410), com um intrão de cerca de 3 kb entre os nucleótidos 1167 e 1168, e codifica uma proteína de 470 aminoácidos (NP_000466.2) [1]. O transcrito MANE Select atual é NM_000475.5, com a mesma numeração c. nas variantes testadas no VariantValidator; as variantes deste artigo escrevem-se nessa versão [9]. A proteína é um recetor nuclear órfão: a região carboxiterminal assemelha-se ao domínio de ligação do ligando dos recetores nucleares, e a região aminoterminal tem motivos repetidos em vez do domínio de ligação ao ADN com dedos de zinco. Estudos cristalográficos mostraram que DAX-1 se liga diretamente a NR5A2 (LRH-1), num complexo com duas moléculas de DAX-1 [1]. O gene exprime-se durante o desenvolvimento e após o nascimento no córtex suprarrenal, no hipotálamo, na hipófise, nos testículos e nos ovários, e em células estaminais embrionárias [1, 50]. Cada uma das três repetições aminoterminais completas contém motivos LxxLL de interação com recetores nucleares, e a região carboxiterminal contém um domínio de silenciamento transcricional e um domínio AF-2 [6]. Um exão alternativo situado entre os exões 1 e 2 origina uma isoforma (DAX1-α ou DAX1A) de 400–401 aminoácidos, idêntica a DAX-1 nos primeiros 389 aminoácidos mas sem o domínio carboxiterminal de repressão; in vitro, esta isoforma atenua a repressão exercida por DAX-1 sobre a transativação mediada por SF-1 [6]. No testículo humano púbere e adulto, a proteína localiza-se sobretudo nos núcleos das células de Sertoli, com expressão crescente ao longo do desenvolvimento testicular, e a sua expressão está reduzida nos testículos com paragem maturativa ou com síndrome de células de Sertoli isoladas [6].

2.2. Mecanismo suprarrenal

A maioria dos estudos descreve DAX-1 como regulador negativo de vias de recetores nucleares, incluindo a transativação mediada por SF-1; outros estudos mostram efeitos de ativação transcricional [1]. Uma revisão de 2026 apresenta DAX-1 como componente de redes transcricionais dinâmicas com SF-1, SOX9 e outros recetores nucleares, com papéis emergentes na regulação associada ao ácido ribonucleico (ARN) e influência sensível à dosagem no destino gonadal [51]. Na suprarrenal, a perda de função impede a transição da zona fetal para a zona definitiva (permanente) do córtex, o que explica o défice combinado de glicocorticoides e mineralocorticoides [33, 50]. Nos estudos funcionais, DAX-1 liga-se a estruturas de ADN em gancho no promotor de STAR e reprime a sua transcrição, com uma atividade de silenciamento que depende da cooperação de dois domínios nas hélices H3 e H12; parte da proteína associa-se a polirribossomas e a ARN poliadenilado, por intermédio das repetições aminoterminais e do domínio semelhante ao de ligação do ligando [6]. Uma hipótese propõe que DAX-1 atue como repressor que controla o ritmo de diferenciação das células estaminais do córtex: sem ele, a diferenciação prematura, sem expansão prévia, levaria a hiperatividade transitória seguida de hipoplasia por esgotamento do reservatório celular. Um modelo murino com deleção do exão 2 de Nr0b1 desenvolve falência suprarrenal com o envelhecimento, o que é compatível com esta hipótese [1]. A hiperatividade transitória fornece uma explicação possível para a macrofalia neonatal e para a puberdade precoce dependente de ACTH descritas em alguns rapazes [1, 52].

2.3. Mecanismo gonadal e hipofisário

O HH da AHC ligada ao X tem origem mista hipotalâmica e hipofisária. Habiby e colaboradores estudaram duas famílias com amostragem de LH a cada 10 minutos durante 24 horas e administração de hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) pulsátil (25 ng/kg a cada 2 horas durante 7 dias): um doente não respondeu e o outro respondeu apenas ao primeiro pulso, sem o efeito de priming que se observa na síndrome de Kallmann, o que demonstrou um defeito combinado da secreção de GnRH e da resposta gonadotrófica [53]. Existe também um defeito testicular primário: as gonadotrofinas exógenas raramente induzem espermatogénese, a biópsia testicular mostra paragem maturativa e hipoespermatogénese, e um homem com puberdade normal e eixo hipotálamo-hipófise-gónada intacto tinha oligospermia progressiva [50, 54–56]. Em 2026, um homem brasileiro com puberdade normal, testosterona normal e azoospermia ilustrou a disfunção das células de Sertoli independente das gonadotrofinas e dos androgénios proposta pelos modelos animais [57]. Na determinação do sexo, NR0B1 situa-se no locus DSS, região de 160 kb cuja duplicação causa reversão sexual em indivíduos 46,XY, e a hipótese corrente é a de um antagonista de SRY, com influência sensível à dosagem no eixo SRY–SOX9; a deleção do locus em rapazes 46,XY não impede a diferenciação testicular, o que mostra que o locus não é necessário ao desenvolvimento testicular mas é sensível ao excesso de dosagem [1, 41, 51].

A designação de «gene anti-testículo» nasceu da reversão sexual por duplicação, mas os modelos murinos mostram que DAX-1 também participa na formação do testículo. No ratinho com deleção de Nr0b1, a gónada XY desenvolve-se normalmente até ao dia 12,5 pós-coito; a partir do dia 13,5, os cordões testiculares ficam desorganizados e incompletos, com menos células mioides peritubulares (de proliferação reduzida), lâmina basal descontínua e células de Leydig confinadas à superfície celómica, e no adulto a rete testis fica obstruída por células de Sertoli, os túbulos seminíferos dilatam e as células germinativas degeneram [58]. O cruzamento destes ratinhos para outros fundos genéticos perturbou o desenvolvimento testicular [59, 60]. Na estirpe C57BL/6J, os ratinhos XY sem DAX-1 têm reversão gonadal completa: as gónadas iniciam o desenvolvimento como ovários e as células pré-Sertoli não aumentam a expressão de Sox9, apesar de Sry ser expresso no momento e no nível adequados; nas estirpes DBA/2J e híbridas formam-se testículos, a reversão comporta-se como traço complexo que inclui o gene Tda1 do cromossoma 4, e a sobre-expressão de Sry corrige o desenvolvimento testicular [61]. A variabilidade depende da abundância de transcritos de Sry própria de cada estirpe, e alguns ratinhos XY C57BL/6J de fenótipo feminino sem DAX-1 tiveram crias vivas [62]. Estes dados fundamentam o modelo de uma «janela» de atividade de DAX-1, fora da qual, por defeito ou por excesso, o testículo não se forma; na AHC humana os testículos formam-se, mas a desorganização dos cordões e o HH que as gonadotrofinas ou os androgénios não corrigem por completo são compatíveis com um papel pró-testicular [63]. No excesso de dosagem, os ratinhos XY transgénicos que sobre-expressam Dax1 têm menor expressão de Sox9 no testículo fetal e, quando são também heterozigotos para Sox9 (situação em que o testículo se forma normalmente), desenvolvem ovotestículos; a porção ovárica expressa FOXL2 e perde SOX9, a hormona antimülleriana (AMH) e CYP17A1, embora mantenha SRY e SF-1 [64]. DAX-1 reduz a ativação de TES, o potenciador testicular de Sox9, porque diminui a ligação de SF-1 a esse elemento e antagoniza a ativação mediada por SF-1, SF-1/SRY e SF-1/SOX9, o que constitui o mecanismo provável da reversão sexual sensível à dosagem [64]. A revisão de Bardoni e Lalli de 2026 reexamina a hipótese anti-testículo à luz destes dados genéticos, de desenvolvimento, moleculares e bioquímicos [51].

2.4. Espetro de variantes de NR0B1

Os dados combinados de Lin e colaboradores (2006) indicam que cerca de 75% dos rapazes com AHC ligada ao X têm uma variante detetável por sequenciação e cerca de 25% uma deleção de NR0B1; em cerca de um terço destes, a deleção estende-se aos genes vizinhos [1, 65]. As variantes inativadoras (deleções, sem sentido e com desvio da grelha de leitura) originam proteína ausente ou truncada; as variantes missense agrupam-se em regiões-chave do domínio semelhante ao de ligação do ligando e alteram a conformação, a função repressora ou a localização nuclear [1, 60, 66]. Na série brasileira de 12 famílias, as deleções grandes e pequenas explicaram quase metade dos casos, e não se identificou ponto quente [42]. Numa compilação de 1998 com 48 famílias e 42 variantes, 23 eram de desvio da grelha de leitura, 12 sem sentido, 6 missense e uma deleção de um codão; todas as substituições de aminoácido se situavam na metade carboxiterminal, no núcleo hidrofóbico conservado do domínio semelhante ao de ligação do ligando, e uma família tinha mosaicismo gonádico [5, 6]. As proteínas mutantes da AHC deslocam-se do núcleo para o citoplasma mesmo com o sinal de localização nuclear aminoterminal intacto, e várias variantes missense produzem uma proteína mal dobrada; a retenção citoplasmática acompanha a perda da função repressora [6]. A tabela seguinte reúne as variantes citadas no artigo, normalizadas no VariantValidator (GRCh38, NC_000023.11), com a nomenclatura publicada quando difere.

2.5. Correlações genótipo-fenótipo e modificadores

Não há correlação clara entre o tipo ou a localização da variante e o fenótipo, com duas exceções: as variantes missense do domínio semelhante ao de ligação do ligando (p.Tyr380Asp, p.Ile439Ser) e as próximas da hélice de repressão (p.Ser259Pro, p.Pro279Leu) associam-se a início tardio e a perda parcial de função; e as variantes sem sentido muito aminoterminais (codões de terminação nas posições 37 ou 39) também se associam a início tardio, porque a tradução reinicia na metionina do codão 83 e produz uma proteína truncada com função parcialmente conservada [1, 71]. A variabilidade intrafamiliar é a regra: numa família japonesa, quatro portadores hemizigóticos da mesma variante tiveram crise aos 16 dias, crise aos 3 anos, insuficiência apenas bioquímica aos 4 anos e diagnóstico aos 14 anos por pigmentação e história familiar; na família coreana com c.94_113del, dois rapazes tiveram crise neonatal com HH e dois tiveram ISP tardia com puberdade normal [69, 72]. A mesma variante c.1292del surgiu ao 1.º mês num rapaz brasileiro e na adolescência num rapaz seguido em Coimbra [42, 67]. O GeneReviews nota que, em irmãos, o mais novo tende a ser diagnosticado mais cedo pela maior suspeita clínica, o que introduz um viés na comparação das idades de início [1]. A variante p.Trp105Cys, situada no domínio aminoterminal e associada a uma forma com predomínio de hipoaldosteronismo, causa só uma perda ligeira das funções de repressão e de ativação in vitro, foi encontrada em três familiares do sexo masculino assintomáticos e está classificada no OMIM como variante de significado incerto; uma associação com défice mineralocorticoide isolado não deve, por isso, fundamentar-se nela [5, 6]. Numa família, o avô materno de dois rapazes afetados era hemizigoto para uma variante sem sentido e não tinha doença aparente, o que os autores interpretaram como ausência de penetrância [6]. Dois irmãos com p.Leu381His ilustram a variabilidade no mesmo genótipo: o mais velho apresentou-se no 1.º ano de vida, e o mais novo, assintomático e sem hiperpigmentação aos 8 meses, tinha esteroides basais normais mas reserva suprarrenal diminuída nas provas dinâmicas [6, 73]. Um homem com um rearranjo complexo que eliminava todo o exão 2 teve ISP às 6 semanas, recuperação transitória da função suprarrenal durante alguns meses na lactância e, depois, HH de origem hipofisária [5, 6].

2.6. A região Xp21 e a deleção de genes contíguos

A ordem dos genes, do telómero para o centrómero, é IL1RAPL1, NR0B1, GK e DMD [1, 39, 74]. As deleções que se estendem proximalmente incluem GK e depois a extremidade 3′ de DMD, ou todo o gene; as que se estendem distalmente (teloméricas a NR0B1) incluem IL1RAPL1, cuja perda se associa a défice intelectual ligado ao X (XLID21, OMIM #300143) e por vezes a perturbação do espetro do autismo [1, 74–76]. O espetro cognitivo do XLID21 vai do défice intelectual moderado ao autismo sem défice intelectual; os homens são em regra os mais afetados, e algumas portadoras têm défices ligeiros, que também se observaram em portadoras de deleções Xp21 que incluíam a região telomérica a NR0B1 [12, 76]. A perda dos exões 3′ terminais de DMD causa distrofia de Duchenne e pode escapar aos rastreios dirigidos aos pontos quentes dos exões 3–8 e 44–60 [32, 77]. Outros genes próximos de DMD em Xp21.1 que podem integrar deleções contíguas maiores são XK (síndrome de McLeod), CYBB (doença granulomatosa crónica ligada ao X), RPGR (retinite pigmentosa) e OTC (défice de ornitina transcarbamilase) [29]. As deleções Xp21 não são recorrentes: numa família, os membros afetados partilham em regra a mesma deleção e um fenótipo semelhante, mas umas famílias têm NR0B1, GK e DMD e outras apenas NR0B1 e GK [1]. A série japonesa de Gau e colaboradores descreveu um rearranjo complexo duplicação–deleção–duplicação, e a família 1 da série brasileira um rearranjo deleção–inserção–inversão–deleção, o que mostra que nem todas as deleções são eventos simples [30, 42]. Uma deleção Xp21 pode também poupar NR0B1: um rapaz português com deleção de cerca de 6,08 Mb que inclui todo DMD e os exões terminais de GK tem distrofinopatia e défice de glicerol-cinase com função suprarrenal normal [78].

2.7. Glicerol-cinase

A glicerol-cinase fosforila o glicerol a glicerol-3-fosfato, passo essencial para a utilização do glicerol como precursor gliconeogénico e para a reesterificação dos ácidos gordos livres [31]. O gene GK ocupa mais de 50 kb em Xp21.2, tem 21 exões e expressa-se em vários tecidos, com a expressão mais elevada no fígado; os outros membros da família génica (em 1q41, Xq23 e em dois loci do cromossoma 4) são pseudogenes ou genes processados expressos no testículo [10]. A atividade em fibroblastos nos doentes com défice completo é inferior a 1–5% da referência [31]. Num estudo com infusão de glicerol marcado com ¹³C₃, os homens afetados de uma família americana com GK c.373_374del não converteram glicerol em glicose nem em triglicerídeos, conversão preservada na portadora [79]. Não existe correlação genótipo-fenótipo aparente entre as numerosas alterações de GK [31]. Walker e colaboradores mostraram que a mesma ausência de atividade pode ser silenciosa ou associar-se a atraso psicomotor, convulsões e displasia óssea, mesmo entre irmãos com a mesma deleção do exão 17, e atribuíram a variação a viés de averiguação, a stress metabólico ou a modificadores [80]. Num estudo de variantes missense, a atividade enzimática em linhas celulares foi semelhante em doentes sintomáticos e assintomáticos e as variantes de ambos os grupos situavam-se junto da fenda do centro ativo, o que levou a considerar o défice de glicerol-cinase um traço complexo, modulado por fatores genéticos independentes [10]. O ratinho com inativação de Gk morre aos 3–4 dias com hiperglicerolemia, ácidos gordos livres elevados e síntese autónoma de glicocorticoides, e as fêmeas heterozigotas são normais [10].

2.8. Duplicação Xp21 e dosagem de NR0B1

O ganho de uma cópia ativa de NR0B1 em indivíduos 46,XY causa disgenesia gonadal (reversão sexual 46,XY tipo 2, OMIM #300018) [1, 15, 41]. Os genes incluídos nas duplicações descritas são MAGEB, NR0B1, CXorf21, GK e parte de MAP3K7IP3; NR0B1 é presumido responsável sem prova definitiva [28]. Barbaro e colaboradores descreveram duas irmãs 46,XY com duplicação intersticial de Xp21.2 que continha DAX1 e, depois, transmissão multigeracional por portadoras 46,XX férteis [81, 82]. Uma revisão sistemática de 47 doentes mostrou duplicações grandes em 61,7% e submicroscópicas em 38,3%, herança materna em 63,3% e uma relação entre o tamanho e a apresentação, mais precoce e mais sindrómica nas duplicações grandes [83]. Uma duplicação de 7,79 Mb com 30 genes, incluindo NR0B1 e DMD, causou disgenesia gonadal, atraso de crescimento, hipotonia e enzimas musculares e hepáticas elevadas num lactente 46,XY [84]. Uma deleção submicroscópica de 257 kb cujo ponto de quebra distal ficava 11,3 kb a montante de NR0B1, sem incluir o gene, causou disgenesia gonadal sem insuficiência suprarrenal numa mulher 46,XY de 21 anos com amenorreia primária; a mãe portadora tinha história de quistos ováricos, e os autores propuseram um aumento da expressão de NR0B1 por efeito de posição [15]. No ratinho, cópias adicionais de Dax1 atrasam o desenvolvimento testicular e só causam reversão sexual completa com alelos fracos de Sry, o que apoia a ação de DAX-1 como antagonista de SRY [6, 15].

O estudo da arquitetura tridimensional da cromatina propõe um mecanismo comum para os rearranjos de Xp21.2. Num estudo alemão com sequenciação do genoma e captura de conformação cromossómica (Hi-C), NR0B1 situa-se num domínio de associação topológica (TAD, do inglês topologically associating domain) com IL1RAPL1 e MAGEB1-4, seguido de um segundo TAD com TASL (CXorf21), GK e TAB3 [85]. Uma adolescente 46,XY com amenorreia primária, útero, disgerminoma de um lado e gonadoblastoma com transição focal para disgerminoma do outro tinha um rearranjo complexo a montante de NR0B1, sem ganho do próprio gene: uma duplicação de 447 kb com TASL, GK e a parte 3′ de TAB3, inserida invertida junto de NR0B1, uma duplicação de 389 kb com MAGEB1-4 e parte de IL1RAPL1, e duas pequenas deleções; uma segunda criança 46,XY, com genitais femininos, útero pequeno, hipotonia muscular e gonadoblastoma, tinha uma triplicação de 1,24 Mb com MAGEB1-4, NR0B1, TASL, GK, TAB3 e parte de IL1RAPL1, e a mãe era portadora de uma duplicação em tandem do mesmo segmento [85]. Os autores propõem que deleções, duplicações ou inversões do locus causem disgenesia gonadal parcial ou completa ao romperem a fronteira do TAD vizinho de NR0B1, com formação de um novo domínio (neo-TAD), captura ectópica de potenciadores (enhancer hijacking) e expressão ectópica de NR0B1 [85]. Em Campinas (Brasil), uma criança 46,XY com genitais atípicos (external masculinization score de 4), gónada esquerda ausente e testículo direito disgenético, com diagnóstico de disgenesia gonadal parcial, tinha uma duplicação em tandem de 297 kb a montante de NR0B1, com TASL, GK e parte de TAB3, herdada da mãe; foi a primeira descrição de uma duplicação a montante de NR0B1, sem o gene, associada a disgenesia gonadal parcial 46,XY [86]. Na prática, um ganho de cópias em Xp21.2 que não inclua NR0B1 não afasta o mecanismo DSS, e a orientação e o local de inserção dos segmentos duplicados só se definem por sequenciação do genoma [85, 86].

2.9. NR5A1 (SF-1): dois padrões de herança

DAX-1 reprime a transativação mediada por SF-1, recetor nuclear que partilha com ele os tecidos de expressão (suprarrenal, gónadas, hipotálamo e hipófise), o que fornece a base mecanística da proximidade fenotípica das duas doenças [1, 60]. Estão documentados dois padrões de herança: dominante, por haploinsuficiência ou efeito dominante, como na variante heterozigótica histórica G35E da caixa P do domínio de ligação ao ADN, que causou reversão sexual 46,XY completa e insuficiência suprarrenal; e recessivo, como na variante R92Q da caixa A, com perda parcial de ligação ao ADN, que causou ISP só em homozigotia, com pais e irmã heterozigotos normais [43, 44]. As designações G35E e R92Q são nomenclatura histórica de proteína: R92Q corresponde a NM_004959.5:c.275G>A p.(Arg92Gln), confirmada no VariantValidator, e G35E (p.Gly35Glu) fica como designação publicada, sem mapeamento ao nível do ADN [9, 44]. Na prática, as variantes heterozigóticas de NR5A1 explicam 10–15% das DSD 46,XY não sindrómicas, com herança autossómica dominante limitada ao sexo, e a ISP é um achado raro [28, 87]. Um caso de 2025 descreveu HH normósmico isolado e baixa estatura num rapaz de 16 anos homozigótico para uma variante de NR5A1 [88].

O gene situa-se em 9q33.3, tem sete exões, o primeiro dos quais não codificante, e codifica uma proteína de 461 aminoácidos com dois dedos de zinco de ligação ao ADN, uma caixa FTZ-F1 (a caixa A, região acessória de ligação ao ADN), uma região de charneira, um domínio de ligação ao ligando e um domínio de transativação AF2 C-terminal [7]. O OMIM associa ao gene cinco fenótipos de herança dominante no seu quadro: reversão sexual 46,XY tipo 3 (#612965), insuficiência ovárica prematura 7 com a ISP relacionada com NR5A1 incluída na mesma entrada (#612964), reversão sexual 46,XX tipo 4, de tipo testicular ou ovotesticular (#617480), e falência espermatogénica 8 (#613957) [7, 19, 89, 90]. O quadro da entrada #612964 classifica a ISP como dominante, ao passo que o texto da mesma entrada a atribui à homozigotia e descreve também um caso heterozigótico; esta incoerência reflete a herança dupla já documentada e não deve ser lida como prova de um só padrão [19]. A raridade da ISP neste gene ficou medida numa série de 117 crianças e adultos com ISP de causa desconhecida (excluídas a HSC, a adrenoleucodistrofia e a autoimunidade), na qual as variantes de NR5A1 que causavam ISP surgiram apenas em dois indivíduos, ambos 46,XY com disgenesia gonadal; em contrapartida, encontraram-se variantes heterozigóticas em 4 de 30 indivíduos 46,XY com DSD numa série britânica e internacional e em 5 de 27 (18,5%) indivíduos alemães 46,XY com subvirilização grave sem ISP [7, 20]. A gónada é, assim, mais sensível à dosagem de SF-1 do que o córtex suprarrenal: variantes de perda de função completa num só alelo, como a terminação prematura p.Cys16Ter ou a deleção de um nucleótido que desloca a grelha a partir do códão 6, causaram disgenesia gonadal 46,XY com função suprarrenal normal, e uma deleção de 8 pb com efeito dominante-negativo in vitro poupou também a suprarrenal [7]. Quanto à variante G35E, o estudo original não detetou efeito dominante-negativo sobre um repórter genérico, mas um estudo posterior com o promotor da hormona antimülleriana mostrou que o mutante bloqueia a sinergia entre SF-1 normal e GATA4; as duas observações coexistem porque dependem do promotor e do cofator testados [7]. A variante p.Arg255Leu, heterozigótica na região de charneira, foi descrita numa rapariga 46,XX com ISP aos 14 meses e ovários normais em ressonância magnética, sem seguimento pós-pubertário publicado da função ovárica [19]. A mesma posição 92 da caixa A ilustra a variabilidade: R92Q (NM_004959.5:c.275G>A p.(Arg92Gln)) causou ISP em homozigotia num lactente 46,XY com reversão completa e numa rapariga 46,XX, mas, em heterozigotia herdada de um pai não afetado, foi encontrada numa pessoa 46,XX com ovotestículos bilaterais; R92W (NM_004959.5:c.274C>T p.(Arg92Trp)), recorrente, causa desenvolvimento testicular variável em indivíduos 46,XX de várias famílias, com portadoras saudáveis que indicam penetrância incompleta, e numa dessas famílias causou disgenesia testicular parcial num irmão 46,XY [7]. Uma microdeleção de 0,232 Mb em 9q33.3 que inclui NR5A1 e mais quatro genes, surgida de novo numa mulher com insuficiência ovárica prematura, foi transmitida a um filho 46,XY com disgenesia gonadal parcial; o rastreio por MLPA de 67 indivíduos adicionais com DSD 46,XY, hipospádias proximal ou insuficiência ovárica prematura não encontrou outras variações do número de cópias [19, 20]. No ratinho, a ausência de Ftzf1 (Nr5a1) causa agenesia suprarrenal e gonadal, genitais internos femininos em ambos os sexos e morte até ao 8.º dia de vida por insuficiência suprarrenal; os heterozigotos mantêm uma função suprarrenal basal quase normal por hipertrofia celular e aumento da expressão de StAR, mas revelam défice sob stress [7, 20]. Por extrapolação do modelo animal, sem confirmação clínica, um portador humano de variante heterozigótica de NR5A1 pode ter reserva suprarrenal reduzida apenas sob stress; as fontes consultadas não convertem esta hipótese em recomendação de rastreio [7].

2.10. CDKN1C, POLE e SAMD9

CDKN1C (11p15.4) codifica p57KIP2, inibidor das cinases dependentes de ciclinas na fase G1, com um domínio N-terminal de ligação às cinases, um domínio central PAPA de repetições prolina-alanina e um domínio C-terminal de ligação ao PCNA (antigénio nuclear de proliferação celular); o alelo materno é o preferencialmente expresso [3]. As variantes do IMAGe são missense numa região de oito aminoácidos do domínio PCNA, perturbam a ligação ao PCNA necessária à degradação mediada pela ubiquitina, tornam a proteína mais estável e bloqueiam a entrada na fase S (ganho de função); não há deleções ou duplicações causais, como se espera de um ganho de função [3, 46]. As cinco variantes da descrição original agrupavam-se num intervalo de seis resíduos próximo do domínio de ligação ao PCNA, e a sua expressão dirigida em Drosophila restringiu o crescimento do olho e da asa, o que apoiou o mecanismo de ganho de função; o locus tinha sido localizado por uma região de 17,2 Mb idêntica por descendência partilhada por sete afetados da família argentina (LOD 5,4), sem deleção nem duplicação de genes contíguos [21]. As variantes de perda de função do mesmo gene causam a síndrome de Beckwith-Wiedemann, e algumas variantes no resíduo 279 (nomenclatura NM_000076.2) causam síndrome de Silver-Russell sem insuficiência suprarrenal [3, 91]. O GeneReviews usa NM_000076.2, que não é o transcrito MANE; a numeração MANE (NM_001122630.2) difere em 33 nucleótidos e 11 aminoácidos [9].

POLE codifica a subunidade catalítica da polimerase ε. No IMAGe-I, os 15 doentes de 12 famílias descritos tinham todos a variante intrónica comum NM_006231.4:c.1686+32C>G, que altera o splicing, em trans com uma variante de perda de função [9, 49]. SAMD9 (7q21) é um gene de exão único com ligeira atividade antiproliferativa; as variantes do MIRAGE são missense de ganho de função que exageram essa atividade e restringem o crescimento celular [4, 48]. As variantes recorrentes no GeneReviews, em NM_017654.4 (MANE), são c.1376G>A p.(Arg459Gln), c.2920G>A p.(Glu974Lys), c.2944C>T p.(Arg982Cys) e c.3878G>A p.(Arg1293Gln) [4, 9]. Num registo de 243 doentes publicados e 62 não publicados com variantes de SAMD9 ou SAMD9L, mais de 90% tinham variantes germinativas missense de ganho de função, e pelo menos dois terços tinham resgate genético somático: monossomia 7 transitória ou progressiva, variantes somáticas compensatórias ou dissomia uniparental 7q [93]. As variantes bialélicas de perda de função de SAMD9 causam uma doença sem sobreposição, a calcinose tumoral familiar normofosfatémica [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. AHC ligada ao X: insuficiência suprarrenal

A apresentação tem distribuição bimodal: cerca de 60% dos rapazes afetados têm ISP aguda na lactância, com idade média de 3 semanas, e cerca de 40% na infância, entre 1 e 9 anos [1, 94–96]. Raramente, a ISP surge no adulto jovem [1]. A apresentação típica do lactente é uma crise de perda de sal com vómitos, dificuldade alimentar, desidratação e choque; pode haver hipoglicemia, frequentemente com convulsões, e alguns doentes apresentam-se primeiro com défice mineralocorticoide isolado. Nas crianças mais velhas, a crise é desencadeada por doença intercorrente ou outro stress [1]. Sem glicocorticoides e mineralocorticoides, a ISP é rapidamente letal por hipercaliemia, acidose, hipoglicemia e choque, e, quando não é reconhecida, pode deixar sequelas neurológicas e atraso do desenvolvimento [1]. A hiperpigmentação, de grau variável, resulta do aumento da produção hipofisária de pró-opiomelanocortina e regride com a terapêutica [1]. A doença pode começar só com perda de sal e o défice de cortisol instalar-se com o tempo; raramente, o défice de cortisol predomina e o balanço de sal é normal [1]. Numa série israelita de 12 doentes de 5 famílias (1984–2007), 10 tiveram ISP neonatal, o défice de aldosterona precedeu habitualmente o de cortisol, o cortisol nas primeiras semanas variou de muito baixo a elevado (até 1776 nmol/L), e o diagnóstico inicial foi errado em 4 [97]. Um recém-nascido de 18 dias apresentou-se com hiponatremia, hipercaliemia e hipocloremia graves, renina acima do limite mensurável, aldosterona baixa e cortisol normal, foi tratado primeiro como hipoaldosteronismo primário e só depois desenvolveu cortisol baixo com ACTH elevada [98]. Numa genealogia da Gronelândia com cinco gerações, 11 rapazes morreram de insuficiência suprarrenal nas primeiras 3 semanas de vida; nos três rapazes tratados que sobreviveram, as suprarrenais não eram identificáveis por tomografia computorizada, e os dois que chegaram à puberdade tinham HH. A variante p.Asn440Ile foi depois identificada nos afetados, e o teste de 33 familiares do sexo feminino em risco identificou 10 portadoras e excluiu 23 [5, 6]. Num rapaz hispânico, a hiperpigmentação era intensa logo ao nascimento e regrediu ao longo dos primeiros 6 meses de tratamento, quando habitualmente se instala de forma gradual ao longo de meses ou anos [5].

3.2. Forma de início tardio e apresentação no adulto

A ISP de início no adulto jovem explica-se por atividade glicocorticoide e mineralocorticoide residual e pode limitar-se a uma insuficiência compensada (ACTH elevada) ou progredir para insuficiência clínica [1, 71, 100]. Até 2017 estavam publicados apenas oito doentes ou famílias com apresentação adulta [55]. Kyriakakis e colaboradores descreveram dois homens britânicos: um com ISP aos 19 anos e HH aos 38, com irmão com ISP em idade semelhante; outro com ISP aos 30 anos e, aos 37, HH e azoospermia que não respondeu a gonadotrofinas, com paragem maturativa e hipoespermatogénese na biópsia [55]. Tabarin e colaboradores descreveram um homem com ISP aparentemente isolada aos 28 anos, desenvolvimento pubertário parcial, HH incompleto não diagnosticado e oligospermia marcada que as gonadotrofinas não corrigiram [54]. A forma tardia pode apresentar-se pelo fenótipo reprodutivo (infertilidade) antes da ISP, e Guclu e colaboradores relataram morte súbita num jovem com AHC não diagnosticada no contexto da puberdade e de stress [1, 100, 101]. Em Portugal, um rapaz de 13 anos seguido em Coimbra, com diagnóstico prévio de «HSC», chegou à adolescência pré-púbere, com baixa estatura e sem crises, e tinha a variante c.1292del, antes descrita apenas em doença de início precoce (secção 10) [67].

3.3. Eixo reprodutor

O HH manifesta-se tipicamente como puberdade atrasada (início depois dos 14 anos) ou como paragem pubertária: alguns rapazes iniciam a puberdade e progridem até ao estádio 3 de Tanner, ou volume testicular de 6–8 mL, e param. Sem testosterona, é improvável que atinjam os caracteres sexuais secundários completos [1]. A «minipuberdade» da lactância é normal, o que indica que a perda de função do eixo ocorre depois da lactância [1]. A criptorquidia está descrita mas não é característica [1]. Estão cada vez mais relatadas a macrofalia ao nascer e a puberdade precoce na infância: Domenice e colaboradores descreveram puberdade precoce dependente de ACTH, de origem testicular; na série israelita, 5 dos 12 rapazes tiveram aumento do pénis e dos testículos na infância; e um rapaz com puberdade precoce central e função suprarrenal normal tinha uma variante de desvio da grelha de leitura [52, 97, 102]. Na série chinesa, dos 13 doentes com mais de 14 anos, 3 tiveram puberdade espontânea e 10 atraso pubertário por HH [99]. Na forma clássica, a regra é a azoospermia apesar de gonadotrofinas exógenas ou GnRH pulsátil; alguns homens têm oligospermia com declínio progressivo da espermatogénese, e um homem com puberdade normal e eixo intacto tinha oligospermia em deterioração [1, 56, 103]. A puberdade normal com testosterona normal e azoospermia, descrita em Belo Horizonte, mostra que o defeito testicular pode existir sem HH [57]. Os registos antigos mostram que o sulfato de desidroepiandrosterona durante 1 ano não induziu a puberdade num jovem de 19 anos e que a GnRH pulsátil em dose baixa também não a induziu num doente de 18 anos [5]. Em duas famílias britânicas, a variante p.Tyr399Ter associou-se a perda da resposta das células de Leydig à gonadotrofina coriónica humana (hCG), e a p.Leu297Pro manteve essa resposta [6].

3.4. Outras manifestações

Um doente com estatura alta e ectopia renal, e dois doentes com perda auditiva neurossensorial progressiva de altas frequências a partir dos 14 anos, sem estado NR0B1 conhecido, foram descritos; a ausência de outros casos torna improvável que a surdez seja uma característica associada [1]. Uma subida súbita de ACTH sob tratamento revelou um adenoma corticotrófico hipofisário num doente [1, 104]. Na família 12 da série brasileira, hipoglicemias graves com convulsões desde os 2 anos, atraso psicomotor e alacrimia sugeriram síndrome de Allgrove, mas AAAS não tinha variantes e o diagnóstico foi uma variante c.970dup de NR0B1 [42].

3.5. Mulheres heterozigotas

Muito ocasionalmente, mulheres heterozigotas têm ISP ou HH, possivelmente por inativação enviesada do X; uma heterozigota teve atraso pubertário extremo [1, 103]. Numa família, uma mulher homozigota para uma variante de NR0B1 teve HH isolado [105]. Nessa família, os autores atribuíram a homozigotia a conversão génica, e o avô materno dos rapazes afetados era hemizigoto sem doença aparente [6]. Uma mulher com deleção Xp21 teve ISP ligeira e distrofinopatia por inativação extremamente enviesada, com expressão preferencial do alelo anómalo [106]. Duas raparigas com deleção que incluía DMD, GK, NR0B1 e IL1RAPL1 tiveram atraso do desenvolvimento e miopatia sem disfunção suprarrenal [107]. Na série japonesa de 2026, a irmã de 2 anos do caso índice tinha atraso ligeiro, marcha anserina, sinal de Gowers e CK elevada, e a mãe CK elevada, ambas com a mesma deleção [30]. Em duas famílias com deleção Xp21, distrofia de Duchenne, défice de glicerol-cinase e AHC nos rapazes, havia portadoras com défice intelectual, uma delas com deleção citogeneticamente visível distal aos genes OTC e RPGR [76].

3.6. Síndrome de deleção Xp21

O fenótipo depende da extensão da deleção. Aos achados da AHC somam-se o défice de glicerol-cinase (acidose metabólica, hipoglicemia, crises metabólicas no jejum), a distrofinopatia, quando DMD está incluído, e o atraso do desenvolvimento, as convulsões e o estrabismo [1]. Nas descrições iniciais, dois irmãos de 2 e 5 anos tinham glicerol urinário elevado, atraso de crescimento, défice intelectual, esotropia não paralítica, espasticidade, miopatia e osteoporose com fraturas patológicas; o mais novo morreu aos 30 meses no primeiro dia de uma doença febril, e a autópsia mostrou suprarrenais pequenas [13]. Darras e Francke encontraram, em todos os doentes com miopatia, deleções que atravessavam a extremidade 3′ de DMD, com gravidade e progressão da miopatia proporcionais à extensão da deleção, e nenhuma deleção de DMD nos doentes sem miopatia [13]. Foram também descritos agenesia do corpo caloso num rapaz de 10 anos com deleção de pelo menos 3 Mb e, numa deleção maior que se estendia até Xp11.2, morte às 36 horas de um recém-nascido com AHC, glicerolúria e défice hepático de ornitina transcarbamilase, com hipoglicemia, hiperamoniemia e acidúria orótica [13]. Uma revisão de 2000 contabilizou cerca de 100 doentes de 78 famílias com défice complexo de glicerol-cinase [14]. No Saudubray, o défice complexo de glicerol-cinase surge em lactentes; os primeiros sintomas e os mais graves são os da hipoplasia suprarrenal, os sintomas do défice de glicerol-cinase podem ser mascarados pelo défice mineralocorticoide, a distrofinopatia surge na infância e é sempre sintomática, e o défice intelectual é frequente [31]. Na revisão de Gau e colaboradores, 79% (11/14) dos doentes com deleção Xp21 que incluía IL1RAPL1 tiveram ISP aguda de início infantil, e 89% (8/9) dos doentes com deleção de NR0B1 e IL1RAPL1 sem GK nem DMD tiveram atraso global do desenvolvimento [30]. As deleções contíguas representam cerca de 5–7% das AHC ligadas ao X nas grandes coortes do Reino Unido, da China e do Japão, valor citado por Gau e colaboradores por atribuição indireta [30]. Os casos de 2025–2026 acrescentam pormenores clínicos: surdez neurossensorial e Cushing exógeno por doses altas de glicocorticoides para a distrofinopatia num lactente; biomarcadores cardíacos muito elevados sem anomalia estrutural, nistagmo e papilas pálidas num lactente da Polónia; morte súbita aos 7 meses num lactente sérvio com diagnóstico tardio; e imunodeficiência, hipotonia e abcessos esplénicos numa deleção de 6,9 Mb (Xp21.2–Xp11.4) num doente da série de Kara e colaboradores [108–111]. A distrofinopatia contribui com fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia quase universal e dificuldade de aprendizagem ligeira não progressiva em cerca de 30% dos rapazes com distrofia de Duchenne [77]. O GeneReviews de 2018 afirma que os homens com deleção que inclui DMD não se reproduzem e morrem tipicamente na adolescência ou no adulto jovem; com cuidados especializados e ventilação noturna, a idade média de morte na distrofia de Duchenne é de cerca de 30 anos, e o GeneReviews de distrofinopatias de 2026 refere aumento da longevidade com as terapêuticas atuais [1, 29, 77].

3.7. Défice isolado de glicerol-cinase

O Saudubray descreve três formas clínicas nas primeiras descrições: infantil, com atraso grave do desenvolvimento; juvenil, frequentemente sintomática, com vómitos episódicos, acidose metabólica, estupor e coma; e adulta, assintomática, detetada por acaso por pseudo-hipertrigliceridemia [31]. A mesma revisão de 2000 reuniu 38 doentes de 24 famílias com défice isolado, pelo menos 7 dos quais tiveram uma crise metabólica durante um estado catabólico; numa série neerlandesa de 8 rapazes de 3 famílias, 4 eram assintomáticos, 3 tiveram sintomas gastrointestinais com cetoacidose, hipoglicemia ou ambas, e 1 teve convulsões recorrentes sem relação aparente com catabolismo [14]. Na forma juvenil, dois rapazes com vómitos episódicos, acidose, estupor e coma desde os 4 anos, e outro doente com défice isolado, melhoraram com dieta pobre em gordura [14]. O Orphanet considera obsoleta a forma infantil e mantém as formas juvenil (ORPHA:284411) e adulta (ORPHA:284414) [24]. No défice isolado há risco de hipoglicemia e hipercetonemia, com crises cetoacidóticas com ou sem hipoglicemia [31]. A forma adulta é a mais frequentemente reconhecida hoje: numa revisão sistemática de 39 indivíduos em 15 artigos, os doentes tinham historial de triglicerídeos elevados resistentes a hipolipemiantes e, comparados com 584 homens com triglicerídeos acima de 300 mg/dL sem o défice, tinham índice de massa corporal, colesterol total, colesterol não-HDL e gama-glutamiltransferase mais baixos, colesterol HDL mais alto e menos diabetes [112]. Na família americana estudada por Shah e colaboradores, os cinco homens afetados tinham colesterol total mais baixo (3,72 ± 0,70 vs. 4,77 ± 0,85 mmol/L; p = 0,024) e triglicerídeos medidos por lipase de 5,28 ± 1,38 mmol/L contra 0,81 ± 0,32 mmol/L por ressonância magnética nuclear [79]. Em Espanha, um homem de 78 anos foi tratado durante 5 anos com hipolipemiantes por triglicerídeos de 844–1864 mg/dL com índice lipémico negativo; o glicerol livre era de 12 600 µmol/L e um sobrinho materno estava afetado [113]. No Canadá, um homem de 65 anos incluído no ensaio SHASTA-2 do plozasirano parecia não responder ao fármaco, até se medir glicerol livre de 4,37 mmol/L (referência 0,03–0,13); após correção, os triglicerídeos reais tinham descido até 71% [114]. Em famílias franco-canadianas da região de Saguenay–Lac-Saint-Jean, a pesquisa de glicerol plasmático em jejum numa coorte de 1056 adultos identificou 18 homens de 5 famílias com hiperglicerolemia grave (acima de 2,0 mmol/L), todos com a variante p.Asn288Asp num haplótipo comum; os afetados não tinham doença aparente, mas a glicerolemia correlacionou-se com alterações do metabolismo da glicose e da distribuição da gordura corporal [10, 14]. No Reino Unido, um adulto foi diagnosticado por acaso, durante um internamento por hiponatremia e lesão renal aguda, pela discordância entre os triglicerídeos e o índice lipémico [115]. Após a puberdade, a maioria dos doentes não precisa de dieta, a frequência de descompensações diminui e há risco aumentado de intolerância à glicose [31].

3.8. Duplicação Xp21 (locus DSS)

Na revisão sistemática de 47 indivíduos 46,XY com duplicação de NR0B1, a idade mediana de apresentação foi de 1,0 ano (do nascimento aos 38 anos); 66% tinham disgenesia gonadal completa, 27,7% parcial e 6,4% genitais masculinos típicos; houve gonadoblastoma em 17% (idade mediana de 11 anos) e tumor de células germinativas em 2,1% (aos 15 anos); uma paternidade estava descrita; as duplicações grandes apresentaram-se mais cedo (0,7 vs. 15 anos; p = 0,008) e com mais traços sindrómicos (96,6% vs. 22,2%) [83]. Um pequeno cromossoma marcador supranumerário Xp com NR0B1 e MAGEB causou disgenesia gonadal parcial e gonadoblastoma [28]. O Oxford Desk Reference refere que cerca de 80% das mulheres 46,XY com disgenesia gonadal não têm etiologia identificada e que é frequente encontrar útero e gónadas em fita [116].

3.9. Síndrome IMAGe

O GeneReviews reúne 31 indivíduos de 19 famílias com diagnóstico clínico e 19 de 11 famílias com confirmação molecular [3]. Todos os recém-nascidos tinham restrição de crescimento intrauterino (RCIU), com peso de −2 a −4 desvios-padrão (DP) e comprimento de −1,8 a −4,5 DP; a baixa estatura persiste (−2,7 a −6,5 DP), com défice variável de hormona de crescimento (GH) [3]. A insuficiência suprarrenal parece universal, com possível viés de averiguação: numa família, os 7 portadores com variante de herança materna estavam afetados; a crise surge no 1.º mês, tipicamente na 1.ª semana, com ACTH frequentemente acima de 1000 pg/mL (normal 10–60 pg/mL) e hiperpigmentação intensa; alguns doentes têm ISP ligeira ou hipoaldosteronismo sem défice glicocorticoide [3, 46]. Todos têm alguma anomalia esquelética, sobretudo idade óssea atrasada; a displasia metafisária e epifisária desenvolve-se na primeira infância e falta muitas vezes no período neonatal, pelo que o diagnóstico precoce assenta na clínica e na endocrinologia [3, 47]. As anomalias genitais (criptorquidia geralmente bilateral, micropénis, hipospádias) são quase universais nos rapazes e não estão descritas nas raparigas [3]. O desenvolvimento foi normal em 15 de 16 indivíduos com informação; há hipercalcemia variável em 8 de 16, hipercalciúria e nefrocalcinose; e um caso de rabdomiossarcoma foi relatado [3]. Duas mulheres com IMAGe tiveram filhos; não se conhece descendência de homens afetados [3]. Na descrição original, os três rapazes tinham também HH, displasia epifisária em dois, e hipercalciúria ou hipercalcemia com nefrocalcinose num e calcificações hepáticas e esplénicas pré-natais noutro; a CK era normal e não havia défice de glicerol-cinase, o que os separava da deleção Xp21 [21]. Na família argentina de cinco gerações, além dos quatro doentes estudados, dez familiares falecidos no período neonatal com RCIU ou hiperpigmentação foram considerados presumivelmente afetados [21]. Uma revisão de 2010, a propósito de um rapaz de 4 anos com surdez neurossensorial bilateral, propôs que a displasia epifisária, constante nos casos publicados, sirva de critério quando a displasia metafisária é ligeira ou limitada aos ossos tubulares curtos; craniossinostose, fenda palatina e escoliose estão também descritas [21].

3.10. IMAGe-I (POLE)

O IMAGe-I partilha RCIU, displasia metafisária, AHC e anomalias genitais, mas distingue-se por imunodeficiência variável com défice linfocitário, microcefalia, face própria (nariz longo e fino, orelhas pequenas, baixas e rodadas posteriormente, dentição apinhada, micrognatia) e pescoço curto e largo [3, 49]. Nos 15 doentes de 12 famílias da série de Logan e colaboradores, identificados a partir de coortes de nanismo primordial microcefálico e de doentes com IMAGe sem variante de CDKN1C, a baixa estatura pós-natal variou entre −5,5 e −11,27 DP e o perímetro cefálico entre −2,7 e −8,03 DP (macrocefalia relativa); 12 tinham ISP, 11 imunodeficiência (défice de subpopulações linfocitárias e/ou hipogamaglobulinemia IgM, e défice de células NK em 3), todos os rapazes tinham criptorquidia bilateral e/ou hipospádias, e houve três mortes por infeção respiratória [117]. Num rapaz australiano, a ISP só se manifestou aos 4,5 anos, por hiperpigmentação e fadiga, e as radiografias das mãos mostravam metáfises em taça e epífises densas «em marfim» nas articulações interfalângicas distais [117].

3.11. Síndrome MIRAGE

Nos 44 doentes reunidos pelo GeneReviews, as frequências foram: restrição de crescimento 43/44, infeções recorrentes 40/44, mielodisplasia 37/44, complicações gastrointestinais 36/44, hipoplasia suprarrenal 34/44 e genitais atípicos em 33/34 indivíduos 46,XY [4]. A ISP, em cerca de 80%, apresenta-se ao nascer com hiperpigmentação difusa, desidratação grave e hipotensão, e as suprarrenais são aplásicas ou hipoplásicas na ecografia [4]. As citopenias graves surgem entre o nascimento e os 2 anos em cerca de 60% e mais tarde na infância em cerca de 40%; a evolução para síndrome mielodisplásica (SMD) define-se pela aquisição de monossomia 7 ou del(7q) com displasia multilinhagem, enquanto outras alterações somáticas (dissomia uniparental 7, variantes de SAMD9 no mesmo alelo) podem melhorar a hematopoiese [4]. A diarreia crónica afeta cerca de 80%, um terço tem disfunção esofágica com pneumonia de aspiração, a maioria tem atraso moderado a grave, e 5 de 17 doentes que viveram mais de 3 anos tiveram disfunção renal [4]. Em 2026 descreveram-se um sobrevivente de 22 anos com três reversões somáticas adquiridas que recebeu transplante renal de dador vivo aos 21 anos, e três crianças com hipotonia, convulsões, hipoplasia cerebral e cerebelosa e morte precoce não infecciosa, uma com hipertermia maligna [118, 119]. Na série fundadora de Narumi e colaboradores (11 doentes japoneses), todos tiveram trombocitopenia e/ou anemia com necessidade de transfusões na primeira infância, com resolução espontânea, e infeções invasivas graves (sépsis, meningite, infeções fúngicas); 6 morreram antes dos 2 anos, sobretudo por infeção, 9 tinham diarreia crónica com dilatação cólica, e dois com monossomia 7 em mosaico desenvolveram SMD e morreram dessa complicação; na autópsia de duas doentes, as suprarrenais eram muito pequenas e desorganizadas, e os ovários e o timo hipoplásicos [120]. As variantes heterozigóticas de SAMD9 causam também a síndrome de monossomia 7 com mielodisplasia e leucemia tipo 2 (OMIM #619041), com traços sobreponíveis [120, 121].

3.12. NR5A1 e formas autossómicas recessivas

Numa revisão sistemática de 312 indivíduos 46,XY com DSD por NR5A1, 85% tinham genitais atípicos e 15% femininos, 54% foram educados no sexo feminino, 82% tiveram puberdade espontânea (IC 95% 45–96), e a ISP ocorreu em apenas 1,6% [122]. Numa coorte francesa de 34 portadores de variantes heterozigóticas, 61,7% tinham hipoesplenismo funcional (grave em 47%), 44,1% anomalias morfológicas do baço e 11,7% asplenia [123]. Nas mulheres 46,XX, as variantes associam-se a insuficiência ovárica prematura e, raramente, a DSD testicular ou ovotesticular [28]. O primeiro caso humano, uma criança fenotipicamente feminina com ISP nas duas primeiras semanas de vida e cariótipo 46,XY, recebeu inicialmente o diagnóstico presuntivo de hiperplasia suprarrenal lipoide; aos 10 anos, antes da indução pubertária, as gonadotrofinas respondiam à GnRH mas a testosterona não respondia à hCG, e a laparotomia revelou útero e gónadas em fita; o útero distingue esta disgenesia gonadal completa dos defeitos da esteroidogénese, em que não há derivados müllerianos, e o estradiol transdérmico seguido de progestagénio cíclico induziu desenvolvimento mamário e menstruações regulares [20]. Na rapariga 46,XX homozigótica para R92Q, a ISP manifestou-se às 2 semanas com hiperpigmentação, crise de perda de sal, icterícia prolongada, hipoglicemia e vómitos, com défice glicocorticoide e mineralocorticoide e suprarrenal direita hipoplásica em ressonância magnética [19]. Em quatro famílias com DSD 46,XY e insuficiência ovárica 46,XX, a mesma variante estava presente nos dois fenótipos, por exemplo numa mãe com insuficiência ovárica diagnosticada aos 35 anos e na sua filha 46,XY com disgenesia gonadal completa; nenhum dos portadores tinha sinais de ISP [7, 19]. A AHC autossómica recessiva de tipo «adulto em miniatura» (%240200) tem um córtex formado por uma pequena quantidade de córtex adulto permanente, sem base molecular conhecida, e a AHC com ausência de LH hipofisária (202150) está descrita em três doentes [1, 18, 27]. A entrada %240200 do OMIM é heterogénea: reúne casos familiares de hipoadrenocorticismo descritos entre 1952 e 1968, a forma «adulto em miniatura», esporádica ou recessiva, e a suscetibilidade genética à doença de Addison autoimune [17]. A histologia separa as duas formas clássicas: na ligada ao X, o córtex está desorganizado, sem zonas diferenciadas, e conserva apenas aglomerados de células eosinófilas grandes (tipo citomegálico); na forma «adulto em miniatura» faltam o córtex fetal e quase todo o permanente [16, 17]. Esta última associa-se com frequência a anomalias do cérebro e da hipófise, como a anencefalia, ou a anomalias hipofisárias isoladas, o que aponta para hipoplasia secundária à falta de estímulo pela ACTH [17]. O tipo citomegálico não é exclusivo da forma ligada ao X: duas irmãs filhas dos mesmos pais tiveram ISP, a primeira, leve para a idade gestacional, faleceu às 7 semanas com histologia citomegálica, e a segunda não tinha suprarrenais identificáveis por tomografia computorizada com 1 ano; a entrada 202155, criada para este relato de 1993, não tem base molecular atribuída [16]. Esses três irmãos (um rapaz e duas raparigas, descritos por Burke e colaboradores em 1988) morreram no período neonatal; as suprarrenais eram do tipo «adulto em miniatura», o rapaz tinha micropénis e testículos não descidos com défice de células de Leydig, a imuno-histoquímica mostrou ausência seletiva de LH nas células hipofisárias dos três, sem anomalia estrutural do cérebro ou da hipófise, e a atividade de glicerol-cinase estava reduzida por um mecanismo que os autores consideraram distinto da deleção Xp21 [18].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido e no lactente do sexo masculino, a suspeita surge perante uma crise de perda de sal no primeiro mês ou nos primeiros meses de vida, com vómitos, má progressão ponderal, desidratação, hiponatremia, hipercaliemia e acidose, sobretudo com genitais masculinos típicos; o Oxford Desk Reference sublinha que a apresentação pode ser semelhante à da HSC com perda de sal [1, 32]. No algoritmo do Saudubray para a desidratação com perda de sal, genitais atípicos no fim da 1.ª semana apontam para HSC, genitais típicos no mesmo período para hipoaldosteronismo, e o início entre a lactância e o início da infância para hipoplasia suprarrenal congénita [124]. Os autores da série brasileira recomendam pensar na AHC ligada ao X em todos os rapazes com crise suprarrenal nos primeiros meses ou na primeira infância, sobretudo se houver história familiar de morte precoce de rapazes, depois de excluir a HSC [42]. Na criança entre 1 e 9 anos, os sinais são a crise desencadeada por infeção ou stress, a hipoglicemia, a hiperpigmentação e o cansaço [1]. No adolescente e no adulto jovem, a combinação de ISP com puberdade ausente ou parada, ou de ISP com infertilidade, deve levar ao teste de NR0B1; Kyriakakis e colaboradores recomendam testar todos os adultos com ISP e HH ou fertilidade comprometida sem causa esclarecida [1, 55].

4.2. Sinais de alerta para deleção contígua ou entidade sindrómica

A CK persistentemente elevada, a hipertrigliceridemia (sobretudo com soro não lipémico), o glicerol urinário aumentado, o atraso do desenvolvimento ou a história familiar de défice intelectual num rapaz com AHC apontam para uma deleção Xp21 e justificam CMA [30, 32]. Gau e colaboradores recomendam não atribuir prematuramente o atraso do desenvolvimento às crises suprarrenais ou a eventos perinatais e perguntar por atraso ligeiro em familiares do sexo feminino [30]. A RCIU com anomalias genitais e, mais tarde, displasia metafisária sugere IMAGe; a associação de ISP neonatal com citopenias, infeções e diarreia crónica sugere MIRAGE; e genitais atípicos ou femininos num indivíduo 46,XY com ISP sugerem NR5A1 ou entidades da esteroidogénese [3, 4, 28]. Num adulto com triglicerídeos muito elevados, sem resposta a hipolipemiantes e com índice lipémico negativo, deve pensar-se em défice de glicerol-cinase [113, 125].

4.3. Sinais de urgência

A crise suprarrenal é uma emergência: hipotensão ou choque, vómitos persistentes, sonolência ou ausência de resposta, hipoglicemia e convulsões exigem hidrocortisona parentérica imediata, sem esperar pelos resultados [34, 126]. A Society for Endocrinology recorda que as medidas diagnósticas nunca devem atrasar o tratamento e que a administração de doses altas de glicocorticoides por curto período nunca é prejudicial, ao passo que a falta de tratamento pode ser fatal [127]. Em doentes já diagnosticados, a morte por crise ainda pode ocorrer se a substituição não for ajustada em stress ou perante desequilíbrio hídrico, como na gastroenterite grave [1].

4.4. Rastreio neonatal e diagnóstico pré-sintomático

Não existe rastreio neonatal específico da AHC ligada ao X. O rastreio neonatal da HSC por 17-OHP não a deteta, porque a 17-OHP é normal ou baixa [32, 33]. A estratégia de deteção precoce é familiar: nos rapazes em risco de linhagem materna, o teste molecular dirigido à variante familiar e a vigilância bioquímica desde os primeiros dias permitem iniciar a substituição antes de uma crise, o que Achermann e colaboradores demonstraram em 2000; cerca de 40% dos afetados só se manifestam na infância ou mais tarde, pelo que um rapaz assintomático não está a salvo [1, 73]. Numa família japonesa de 2025, a avaliação dirigida identificou um irmão de 4 anos com resposta baixa de cortisol ao teste curto de Synacthen sem clínica [72]. Na gravidez de uma portadora de deleção Xp21, a ecografia fetal mostrou a estrutura em duas camadas da suprarrenal no feto saudável e não a confirmou no feto afetado; os autores sugerem que o achado pode antecipar a necessidade de esteroides logo após o nascimento, mas a observação baseia-se em dois fetos e não está validada [128].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos formais para a AHC ligada ao X. O diagnóstico estabelece-se num probando masculino pela identificação de uma variante patogénica hemizigótica de NR0B1 ou de uma deleção Xp21 não recorrente que inclui NR0B1 [1]. Para o IMAGe e o MIRAGE, também sem critérios formais, o diagnóstico assenta nos achados sugestivos e na variante patogénica heterozigótica de CDKN1C (domínio PCNA, alelo materno) ou de ganho de função de SAMD9; o GeneReviews do MIRAGE usa, para definir a série, pelo menos quatro características nucleares em indivíduos 46,XY e pelo menos três em indivíduos 46,XX. Uma VUS nestes genes não estabelece nem exclui o diagnóstico [3, 4].

5.2. Confirmação da insuficiência suprarrenal primária

A diretriz da Endocrine Society de 2016 recomenda testar os doentes agudamente doentes com sinais inexplicados de ISP (depleção de volume, hipotensão, hiponatremia, hipercaliemia, febre, dor abdominal, hiperpigmentação ou, sobretudo nas crianças, hipoglicemia) e confirmar com a prova de estimulação com corticotropina quando o estado do doente o permitir [34]. A prova padrão usa 250 µg de corticotropina intravenosa em adultos e crianças com 2 ou mais anos, 125 µg em crianças com menos de 2 anos e 15 µg/kg em lactentes, com colheitas aos 30 ou 60 minutos; um pico de cortisol inferior a 500 nmol/L (18 µg/dL), dependente do ensaio, indica insuficiência suprarrenal [34]. Se a prova não for possível, um cortisol matinal inferior a 140 nmol/L (5 µg/dL) com ACTH elevada é indicador preliminar; uma ACTH superior ao dobro do limite superior da referência, com défice de cortisol confirmado, é compatível com ISP; e a renina e a aldosterona devem medir-se em simultâneo para caracterizar o défice mineralocorticoide [34]. No Brasil, o PCDT do Ministério da Saúde (Portaria Conjunta n.º 20, de 24 de novembro de 2020) usa limiares de cortisol basal colhido entre as 6 e as 9 horas: cortisol inferior a 5 µg/dL com ACTH superior a 100 pg/mL é altamente sugestivo de ISP, cortisol superior a 15 µg/dL torna o diagnóstico pouco provável, e valores entre 5 e 15 µg/dL exigem prova de estímulo; como a corticotropina (cortrosina) não tem registo na ANVISA, a alternativa indicada é a prova de hipoglicemia insulínica (insulina 0,05–0,1 UI/kg, alvo de glicemia de 40 mg/dL, cortisol aos 0, 30, 60 e 90 minutos), contraindicada em crianças com menos de 20 kg e em doentes com convulsões, cardiopatia ou doença cerebrovascular, e um cortisol de 18 µg/dL ou mais em qualquer tempo afasta a insuficiência [129]. A contraindicação abaixo dos 20 kg exclui precisamente os lactentes, a idade de apresentação típica da AHC, em que o diagnóstico assenta no cortisol e na ACTH basais, na renina e na aldosterona [34, 129]. O GeneReviews acrescenta que o cortisol basal isolado não é fiável, porque um valor «normal» numa criança doente é inapropriadamente baixo [1]. Na série chinesa, a ACTH estava elevada em 100% dos 42 doentes e o cortisol baixo em 88% [99]. Nas primeiras semanas, o cortisol pode ser normal ou mesmo elevado e o défice de aldosterona preceder o de cortisol, pelo que a avaliação deve repetir-se [97, 98]. Na série brasileira, alguns valores de ACTH e cortisol pareciam normais por limitação do ensaio ou por glicocorticoides já iniciados [42]. Com a crise instalada, a diretriz recomenda iniciar hidrocortisona antes de qualquer resultado e considera essencial colher uma amostra basal de ACTH e cortisol antes da primeira dose, desde que isso não atrase o tratamento [34, 127].

5.3. Discriminação etiológica bioquímica e por imagem

A 17-OHP sérica normal ou baixa numa criança com crise de perda de sal sugere fortemente AHC ligada ao X; na HSC por défice de 21-hidroxilase, um valor de 17-OHP superior a 1000 ng/dL é diagnóstico [32, 34]. No caso português de Coimbra, a 17-OHP, o sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S) e a androstenediona mantiveram-se suprimidos apesar de ACTH elevada, pista que distingue a AHC do défice de 21-hidroxilase; a ACTH inicialmente baixa refletia supressão pela prednisolona [67]. O algoritmo da Endocrine Society para a ISP inclui a 17-OHP basal, os anticorpos anti-21-hidroxilase e, nos rapazes pré-adolescentes, os ácidos gordos de cadeia muito longa para a adrenoleucodistrofia; a lista de diagnósticos diferenciais da diretriz inclui a AHC por NR0B1, a deleção Xp21 com distrofia de Duchenne, as variantes de SF-1 e o IMAGe [34]. A CK sérica deve ser medida em todos os rapazes com AHC, para detetar uma deleção que inclua DMD [32]. A tomografia computorizada, a ressonância magnética ou a ecografia podem mostrar suprarrenais pequenas; a ecografia é menos específica mas evita radiação e sedação numa criança doente, e a ausência aparente das suprarrenais pode raramente dever-se a ectopia de glândulas de tamanho normal [1]. Nas formas sindrómicas, as suprarrenais são pequenas ou de tamanho normal no IMAGe, ao contrário das glândulas aumentadas da HSC e da hiperplasia lipoide [1, 3].

5.4. Avaliação do eixo gonadal

O HH caracteriza-se por LH e hormona folículo-estimulante (FSH) basais baixas ou normais com testosterona baixa no contexto de puberdade ausente ou parada, resposta diminuída de LH e FSH à prova de hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH) e inibina B baixa [1]. O GeneReviews escreve «hipogonadismo primário» nesta passagem; os dados descritos (gonadotrofinas baixas, resposta diminuída à LHRH) correspondem a hipogonadismo central, e o defeito testicular primário associado expressa-se sobretudo na espermatogénese [1, 50]. A FSH endógena elevada indica falência testicular primária e prevê ausência de resposta à corifolitropina com hCG, segundo o resumo das características do medicamento Elonva® [130].

5.5. Défice de glicerol-cinase

O défice de glicerol-cinase suspeita-se no laboratório pela excreção urinária elevada de glicerol no estudo de ácidos orgânicos por cromatografia gasosa-espectrometria de massa e pelos triglicerídeos falsamente elevados, porque os métodos enzimáticos medem o glicerol livre como se fosse glicerol dos triglicerídeos [1, 31]. A discordância entre triglicerídeos muito elevados e soro não lipémico ou índice lipémico negativo é a pista laboratorial mais útil, e Fernández-Prendes e colaboradores propõem um algoritmo laboratorial baseado nela [111, 113]. O glicerol urinário é rápido e simples; os casos de hiperglicerolemia sem défice são raros e, na dúvida, procura-se a variante de GK, o que permite também identificar portadoras e homens assintomáticos [31]. Os ensaios de atividade em fibroblastos detetam o défice completo (atividade inferior a 1–5%) [31]. As provas de provocação com dieta cetogénica, jejum ou exercício são inúteis e perigosas [31]. Num rapaz com défice de glicerol-cinase recém-diagnosticado, tem de se estabelecer a presença ou ausência de deleção contígua: um achado isolado de GK num painel de sequenciação não a exclui, é necessária análise de número de cópias, e a ISP tem de ser ativamente excluída antes de chamar ao défice «isolado» [125].

5.6. Teste genético: estratégia e rendimento

O GeneReviews propõe três abordagens: sequenciação de NR0B1 primeiro quando a clínica é de AHC ligada ao X, seguida de análise dirigida de deleções e duplicações ou de CMA se for negativa; CMA primeiro quando a clínica sugere deleção Xp21; ou um painel multigénico com NR0B1 e os genes do diferencial, que deve incluir análise de deleções e duplicações [1]. Na série brasileira, a estratégia foi Sanger de NR0B1 e, quando não houve amplificação, amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA, SALSA P185 Intersex), com classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [42]. Num rapaz com suspeita de HSC, os testes de CYP21A2, POR e a análise dirigida de número de cópias de NR0B1 foram negativos, e só o exoma com análise de CNV identificou uma deleção de cerca de 4,44 Mb de Xp21.3–p21.1; os autores recomendam estudar o número de cópias de Xp21 em rapazes com suspeita de HSC e testes de rotina negativos [131]. No Japão, o array-CGH é comparticipado pelo seguro desde 2021 [30]. Uma revisão de 2025 do European Journal of Endocrinology defende uma abordagem diagnóstica por etapas e personalizada da ISP pediátrica, em que a HSC é a causa mais frequente e várias causas não-HSC foram identificadas recentemente [132]. Na sequenciação de NR0B1 em 106 doentes com HH idiopático ou atraso constitucional da puberdade, esporádicos ou familiares, não se encontraram variantes patogénicas, o que torna improvável uma causa NR0B1 no HH sem história pessoal ou familiar de insuficiência suprarrenal [6].

A proporção de variantes detetáveis por um método não é a sensibilidade clínica do teste. O rendimento depende da seleção: o GeneReviews estima 20–40% de variante de NR0B1 em rapazes com ISP com perda de sal, sem história familiar nem outros traços, excluídas a HSC e outras causas, enquanto o Oxford Desk Reference refere 50–70% nos casos isolados sem história familiar [1, 32]. Nas coortes, Lin e colaboradores encontraram variantes de DAX1 em 58% (37/64) dos rapazes 46,XY referenciados por hipoplasia suprarrenal e em 8/8 rapazes com HH e história familiar sugestiva [65]. O GeneGuidance sublinha que o rendimento de 20–40% não é uma prevalência [33].

O valor de cerca de 40% de variantes de NR0B1 nas ISP pediátricas citado pela série brasileira não corresponde ao denominador do estudo britânico que cita, onde a proporção foi de 7,7% na coorte de investigação [42, 133].

5.7. Conteúdo do relatório e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000475.5), a variante em HGVS, a zigosidade (hemizigótica no homem, heterozigótica na mulher), a classe ACMG/AMP e, para as deleções, as coordenadas genómicas com a versão do genoma de referência e a lista de genes incluídos [9, 42]. As coordenadas publicadas em GRCh37 e GRCh38 não são intermutáveis, e a série brasileira usa sistemas diferentes entre famílias [30, 42]. Na série brasileira, a variante c.497G>A p.(Arg166Gln) ficou classificada como VUS (PM2 e BS2) apesar de uma clínica grave; a segregação em familiares afetados e não afetados e o estudo funcional são as vias para a reclassificação [42]. No MIRAGE, a perda de heterozigotia somática no tecido hematopoiético (monossomia 7, del(7q), dissomia uniparental 7), com perda preferencial do cromossoma portador da variante, pode dar falsos negativos no ADN de leucócitos ou de medula; preferem-se fibroblastos ou raízes de cabelo, e, se a suspeita persistir, SNP-array e sequenciação profunda (mais de 1000 leituras por posição) [4]. No MIRAGE, o cariótipo é obrigatório mesmo com genitais externos femininos [4].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante ou a deleção familiar, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis; em regra determina-se primeiro o sexo fetal e testa-se apenas se o cariótipo for 46,XY [1]. Na duplicação Xp21 e no IMAGe, o teste pré-natal e o PGT são possíveis quando a variante do progenitor portador é conhecida; no MIRAGE, também, com a ressalva dos falsos negativos parentais por perda somática do cromossoma 7 [3, 4, 28]. Antes do teste molecular, o diagnóstico pré-natal de um feto masculino com deleção Xp21 fez-se pelo glicerol muito elevado no líquido amniótico e pela atividade muito baixa de glicerol-cinase em amniócitos cultivados, confirmados depois por sondas de ADN [13].

5.9. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela de tipos e diferenciais da classe

A tabela reúne as entidades da classe AHC e os diferenciais principais da ISP de início neonatal e infantil num rapaz, com o traço que as distingue e o teste que as discrimina.

6.2. AHC ligada ao X e hiperplasia suprarrenal congénita

A HSC com perda de sal por défice de 21-hidroxilase é o diferencial mais comum e o primeiro a excluir [1]. Ambas se apresentam com crise de perda de sal no primeiro mês, mas na AHC os genitais do rapaz são típicos (ou com macrofalia), a 17-OHP é normal ou baixa, os androgénios suprarrenais estão suprimidos apesar da ACTH elevada e as suprarrenais são pequenas [1, 32, 67]. O erro inverso é frequente: na série israelita, o diagnóstico inicial foi errado em 4 de 12 doentes, e o rapaz português, o irmão mais velho de uma fratria da Geórgia e um rapaz com deleção Xp21 de 4,44 Mb foram primeiro considerados portadores de HSC [67, 97, 131, 140].

6.3. AHC e défice familiar de glicocorticoide

O défice familiar de glicocorticoide por MC2R, MRAP ou NNT poupa habitualmente a zona glomerulosa, pelo que a renina e a aldosterona são normais e a hiponatremia, quando existe, é transitória e própria de casos graves [1, 96]. A AHC compromete as duas linhas, embora o défice mineralocorticoide possa preceder o glicocorticoide ou vice-versa [1, 97].

6.4. AHC e adrenoleucodistrofia ligada ao X

Num rapaz com ISP entre os 2 anos e a adolescência, a adrenoleucodistrofia, também ligada ao X, tem de ser excluída por ácidos gordos de cadeia muito longa; a forma cerebral infantil surge sobretudo entre os 4 e os 8 anos, e a adrenomieloneuropatia no fim da terceira década, com paraparesia, disfunção de esfíncteres e frequentemente ISP [1, 34]. Numa série de 8 rapazes com doença de Addison de início na infância, 5 tinham ácido hexacosanoico plasmático elevado e todos estes tinham envolvimento cerebral na ressonância magnética; a revisão das histórias familiares encontrou outros casos não diagnosticados [5]. A AHC compromete os mineralocorticoides desde cedo e associa-se a HH; a adrenoleucodistrofia, não [1].

6.5. Formas sindrómicas: IMAGe, IMAGe-I e MIRAGE

No período neonatal, um rapaz com ISP, suprarrenais pequenas e criptorquidia pode ter AHC ligada ao X ou IMAGe; a RCIU, a displasia metafisária e a face do IMAGe não pertencem à AHC ligada ao X [3]. O MIRAGE pode ser inicialmente indistinguível do IMAGe; as infeções recorrentes, a diarreia crónica e as alterações hematológicas surgem com a idade [4, 47]. O IMAGe-I junta imunodeficiência ao quadro do IMAGe e tem herança recessiva [49]. O IMAGe e a síndrome de Beckwith-Wiedemann por CDKN1C têm planos de gestão opostos, o que torna crítica a correta interpretação do efeito funcional da variante [91]. A síndrome de Silver-Russell partilha a RCIU e a bossa frontal, mas tem assimetria, clinodactilia e crescimento pós-natal diferente, e as variantes de CDKN1C que a causam não produzem ISP [3].

6.6. Outras causas e armadilhas

Outras síndromes e anomalias com hipoplasia suprarrenal ou quadro semelhante incluem a sequência de acinesia fetal de Pena-Shokeir tipo 1, a holoprosencefalia alobar, a síndrome de Meckel, a síndrome SeRKAL (reversão sexual 46,XX com disgenesia de rins, suprarrenais e pulmões, por WNT4 bialélico), a triploidia, a tetraploidia, as trissomias 19 e 21, a duplicação 5p e a síndrome 11q− [1]. Entre as causas metabólicas estão a doença de Wolman, as doenças mitocondriais e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz; entre as autoimunes, a poliendocrinopatia autoimune tipo 1 (AIRE); e há ainda causas extrínsecas, infeciosas e medicamentosas [1]. Os relatos familiares antigos de ISP com aldosterona preservada podem corresponder, à luz atual, a resistência à ACTH (défice familiar de glicocorticoide, secção 6.3), como o próprio OMIM admite [17]. A doença de Addison autoimune é, na maioria dos casos, componente de uma síndrome poliendócrina autoimune; os anticorpos anti-21-hidroxilase são o marcador sensível e específico, e a suscetibilidade é poligénica, com associação ao alelo microssatélite MICA5.1 e ao haplótipo HLA-DR3/DQ2 numa série italiana (28 doentes, 75 controlos) e ao alelo T de PTPN22 (rs2476601) numa metanálise de 563 doentes europeus (OR 1,36), o que não tem valor diagnóstico individual [17]. O hipoadrenocorticismo congénito não diagnosticado pode ser confundido com morte súbita do lactente, o que justifica incluir a histologia suprarrenal e o estudo genético na investigação post mortem de lactentes com morte inexplicada e irmãos afetados [17]. O pseudo-hipoaldosteronismo imita a HSC com perda de sal neonatal, mas a glicose, a 17-OHP e a testosterona são normais e o doente precisa de sal e não de hidrocortisona [32]. No adulto, o défice de glicerol-cinase deve distinguir-se da hipertrigliceridemia verdadeira, e a falta de resposta a hipolipemiantes é uma pista [31, 112]. No diagnóstico pré-natal por estriol materno baixo, o Oxford Desk Reference não inclui a AHC ligada ao X entre as causas listadas, e a extrapolação não se justifica [141].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e diretrizes de referência

Não há terapêutica dirigida à causa da AHC ligada ao X nem ensaios clínicos específicos; o tratamento é a substituição hormonal da ISP e do hipogonadismo, a prevenção das crises e, na deleção Xp21, a gestão da distrofinopatia, do défice de glicerol-cinase e do neurodesenvolvimento [1, 142]. As doses de referência vêm da diretriz da Endocrine Society de 2016 para a ISP em adultos e crianças, do consenso da British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes (BSPED) de 2023 para a emergência e o perioperatório pediátricos, da diretriz Endo-ERN de 2022 para a indução pubertária e das recomendações do consórcio OPTIMIZE DMD de 2026 para a interface com a corticoterapia da distrofinopatia [34, 35, 126, 143, 144]. Quando a dose do rótulo difere da dose da diretriz, a dose da diretriz é a referência e a do rótulo é dada como comparação.

7.2. Substituição glicocorticoide de manutenção

Na criança, a diretriz sugere hidrocortisona em três ou quatro tomas diárias, com dose total inicial de cerca de 8 mg/m² de superfície corporal, ajustada à necessidade individual, e desaconselha os glicocorticoides sintéticos de longa ação (prednisolona, dexametasona) [34]. A hidrocortisona é preferida por ter semivida curta e ser mais fácil de titular; doses acima de 8 mg/m²/dia podem exceder a faixa fisiológica, e na HSC doses superiores a 20 mg/m²/dia em lactentes e a 15–17 mg/m²/dia em adolescentes reduziram a estatura final, pelo que o crescimento e o peso são os principais guias de ajuste [34]. A diretriz nota que a ACTH plasmática fica tipicamente acima da referência e não serve para a monitorização de rotina; o ganho ponderal insuficiente, a fadiga, a anorexia e a hiperpigmentação indicam necessidade de aumento, e o ganho ponderal excessivo com velocidade de crescimento reduzida indica excesso [34]. O consenso BSPED considera cerca de 8 mg/m²/dia a substituição fisiológica e reserva 10–15 mg/m²/dia para a HSC [126]. A diretriz da Endocrine Society não define dose máxima de manutenção, e o consenso BSPED nota que não há dose diária máxima sugerida na criança, ao contrário do adulto (200 mg/24 h), máximo que harmoniza com os adolescentes mais velhos [34, 126]. No adulto, a diretriz sugere hidrocortisona 15–25 mg/dia ou acetato de cortisona 20–35 mg/dia em duas ou três tomas, a maior ao acordar; a prednisolona 3–5 mg/dia é alternativa nos doentes com adesão reduzida, e a dexametasona deve evitar-se; a monitorização é clínica (peso, tensão arterial postural, energia, sinais de excesso), e não por doseamentos hormonais [34]. Os indutores de CYP3A4 (carbamazepina, mitotano, hipericão) aumentam a depuração do cortisol e exigem dose maior, e o início de levotiroxina pode precipitar crise [34]. No caso de Coimbra, a mudança de prednisolona para hidrocortisona 10 mg/m²/dia exigiu ajuste até 13 e 12,5 mg/m²/dia por ACTH persistentemente elevada e cortisol baixo [67].

7.3. Substituição mineralocorticoide e cloreto de sódio

Todas as crianças com défice de aldosterona confirmado devem receber fludrocortisona, com dose inicial de 100 µg/dia; esta dose não se ajusta à superfície corporal e muitas vezes mantém-se ao longo da vida [34]. Os lactentes precisam de suplemento de cloreto de sódio desde o período neonatal até aos 12 meses; nos primeiros 6 meses, a diretriz indica 1–2 g/dia (17–34 mmol/dia), repartidos pelas refeições, por resistência mineralocorticoide do rim imaturo e baixo teor de sódio do leite materno e das fórmulas [34]. A sensibilidade aos mineralocorticoides aumenta nos primeiros meses de vida, e a tensão arterial deve vigiar-se em especial no primeiro ano [34]. No adulto, a dose inicial é de 50–100 µg/dia, sem restrição de sal; a diretriz não define dose máxima de fludrocortisona, e o PCDT brasileiro indica intervalos de 0,05–0,3 mg/dia na criança e de 0,05–0,4 mg/dia no adulto [34, 129]; se surgir hipertensão, reduz-se primeiro a fludrocortisona e, se persistir, associa-se anti-hipertensor sem suspender a fludrocortisona [34]. Os sinais de défice são o ganho ponderal insuficiente, o apetite por sal, a desidratação, a hiponatremia com hipercaliemia e a renina elevada; os de excesso, a hipertensão e a renina suprimida, e a renina deve situar-se no limite superior da referência ou ligeiramente acima [34]. Por equivalência tradicional, 40 mg de hidrocortisona correspondem a 100 µg de fludrocortisona, e a substituição mineralocorticoide não é necessária quando a hidrocortisona excede 50 mg/24 h [34]. O RCM português do Inocort® indica, na população pediátrica, meio a um comprimido (0,05–0,1 mg) por dia, ajustado à idade, ao peso e à gravidade, e o rótulo FDA da fludrocortisona indica a dose habitual de 0,1 mg/dia no adulto (de 0,1 mg três vezes por semana a 0,2 mg/dia) e declara não estabelecidas a segurança e a eficácia pediátricas; a dose de referência pediátrica é a da diretriz, e o rótulo norte-americano não a contempla [34, 150, 151].

7.4. Doses de stress e dias de doença

A diretriz da Endocrine Society recomenda, na doença febril em casa, duplicar (febre acima de 38 °C) ou triplicar (acima de 39 °C) a dose oral de hidrocortisona até à recuperação, habitualmente 2–3 dias, com aumento da ingestão de líquidos com eletrólitos; se o doente não tolerar a via oral, hidrocortisona IM ou subcutânea 100 mg no adulto e 50 mg/m² IM na criança (ou, por estimativa, 25 mg no lactente, 50 mg na idade escolar e 100 mg no adolescente) [34]. O consenso BSPED de 2023 adota um esquema diferente para a criança: na doença moderada ou grave (febre, gripe, infeção, doença que impede a ida à escola, vómitos ou diarreia com a dose retida pelo menos 30 minutos), hidrocortisona oral cerca de 30 mg/m²/dia em quatro doses iguais enquanto durar a doença, sem dose máxima definida na fonte para a criança; na doença ligeira (constipação sem febre, pequenos traumatismos), sem alteração; perante dose não tolerada, sonolência, ausência de resposta, trauma major ou choque, hidrocortisona IM e chamada de emergência [126]. O RCM europeu do Alkindi® indica duplicar ou triplicar a dose habitual nas situações menos graves (infeção ligeira, febre moderada, cirurgia menor) e a via parentérica em meio hospitalar nas situações graves (gastroenterite com vómitos ou diarreia, febre alta, trauma, cirurgia com anestesia geral) [152]. O BSPED sugere também considerar uma ou duas doses de dia de doença após vacinas e, em voos longos, repetir a dose matinal habitual a cada 6–8 horas [126]. O exercício intenso de 20 minutos não exigiu hidrocortisona adicional em doentes com HSC, e não há evidência para uma recomendação geral de suplemento no treino prolongado [34].

7.5. Crise suprarrenal

As doses de crise são empíricas: não há estudos sistemáticos de dose-resposta, e as diretrizes dão mais peso à prevenção da subdosagem do que aos efeitos de uma sobredosagem breve [34]. As fontes divergem nos fluidos (20 mL/kg na diretriz norte-americana, 10 mL/kg repetíveis no consenso britânico) e na forma de calcular a dose pediátrica (superfície corporal, idade ou peso); na prática, o protocolo local deve adotar um esquema único e escrito [34, 126]. O consenso BSPED adota no adolescente mais velho o máximo de 200 mg/24 h de hidrocortisona do adulto e não define máximo diário na criança, cujas doses de stress cirúrgico são de 50–100 mg/m²/dia [126]. O consenso BSPED recomenda usar as doses neonatais em lactentes muito pequenos para a idade gestacional ou com atraso de crescimento [126]. Os rótulos do succinato sódico de hidrocortisona (Solu-Cortef® nos EUA; Hidrocortisona Generis 100 mg pó para solução injetável em Portugal) indicam doses iniciais de adulto de 100–500 mg, repetíveis a cada 2, 4 ou 6 horas, e o RCM português refere, na população pediátrica, que a posologia não deve ser inferior a 25 mg/dia; o rótulo FDA adverte para hipernatremia e o RCM português para hiponatremia com doses altas mantidas mais de 48–72 horas [153, 154]. A dose de crise de referência é a da diretriz.

7.6. Perioperatório

Para a cirurgia menor a moderada, a diretriz sugere hidrocortisona 25–75 mg/24 h no adulto, habitualmente durante 1–2 dias, e na criança 50 mg/m² IM ou o dobro ou o triplo da dose habitual; para a cirurgia major com anestesia geral, o trauma, o parto ou a doença que exige cuidados intensivos, 100 mg IV seguidos de 200 mg/24 h em perfusão contínua (ou 50 mg de 6/6 h), e na criança 50 mg/m² IV seguidos de 50–100 mg/m²/dia de 6/6 h, com fluidos IV com glicose a 5% e NaCl a 0,2 ou 0,45% ajustados ao peso e redução rápida com passagem à via oral conforme a evolução [34]. O BSPED recomenda, na cirurgia menor, a dose de dia de doença antes do procedimento e o regresso ao habitual depois (até 24 h se houver dor ou mal-estar); na cirurgia major (mais de 90 minutos), 2 mg/kg IV na indução (máx. 100 mg; recém-nascidos e prematuros 4 mg/kg), 2 mg/kg de 6/6 h no intraoperatório e 1 mg/kg (máx. 50 mg) de 6/6 h no pós-operatório, ou perfusão contínua [126].

7.7. Educação, cartão e kit de emergência

A diretriz recomenda que todos os doentes tenham cartão de emergência de esteroides, identificação médica e um kit de injeção de hidrocortisona, com formação para a autoadministração [34]. O documento resume duas «regras de dia de doença»: duplicar a dose oral na febre ou doença que obriga a repouso, na infeção que exige antibiótico ou antes de um pequeno procedimento ambulatório; e injetar glicocorticoide IM ou IV na doença grave, no trauma, nos vómitos persistentes, no jejum para um procedimento ou na cirurgia [34]. As razões são quantitativas: numa análise de 444 doentes, a frequência de crises na ISP do adulto foi de 6,6 por 100 doentes-ano; num estudo prospetivo, de 8,3 por 100 doentes-ano, com mortalidade por crise de 0,5 por 100 doentes-ano, o que significa que cerca de 1 em 12 doentes terá uma crise potencialmente fatal no ano seguinte; e, num inquérito internacional, só 12% dos doentes com crise no ano anterior se autoinjetaram [34]. Numa coorte prospetiva japonesa de 349 doentes com ISP diagnosticada até aos 15 anos (961 pessoas-ano), a incidência de crise foi de 4,27 por 100 pessoas-ano (IC 95% 3,15–5,75), com maior risco em idade mais jovem e com maior número de infeções [155]. O GeneReviews recomenda um plano de emergência do hospital local, critérios claros de internamento, acesso rápido a aconselhamento médico e pulseira de alerta médico [1]. Entre setembro de 2019 e agosto de 2022, o NHS England registou 83 notificações de incidentes em doentes com ISP, sobretudo glicocorticoides não administrados no perioperatório ou como prescritos [126].

7.8. Formulações de hidrocortisona

O Alkindi® (hidrocortisona em granulado oral, cápsulas para abrir de 0,5, 1, 2 e 5 mg) tem autorização europeia desde 9 de fevereiro de 2018 para a substituição na insuficiência suprarrenal do nascimento aos 18 anos, com dose recomendada de 8–10 mg/m²/dia na ISP isolada (10–15 mg/m²/dia na HSC), em três ou quatro tomas [152]. Nos EUA, o Alkindi Sprinkle® foi aprovado em 29 de setembro de 2020 para doentes pediátricos com insuficiência adrenocortical, com dose inicial de 8–10 mg/m²/dia em três tomas (duas nas crianças mais velhas), arredondada a 0,5 ou 1 mg [156]. Os grânulos não se mastigam, a cápsula não se engole, e o rótulo norte-americano proíbe a administração por sonda nasogástrica ou gástrica por risco de obstrução; o RCM europeu adverte que a passagem de hidrocortisona manipulada ou esmagada para Alkindi® pode baixar a exposição relativa e causar sintomas de ISP, apesar de dose total idêntica [152, 156]. Os dados pediátricos de farmacocinética e segurança do rótulo norte-americano vêm de 24 doentes [156]. Em Portugal, a Hidrocortisona Generis 10 mg comprimidos tem indicação de RCM na HSC a partir dos 12 anos e remete os doentes mais novos para outros medicamentos com hidrocortisona; o uso na AHC ligada ao X é fora da indicação literal desse RCM, e a dose de substituição de referência é a da diretriz [34, 157]. O Plenadren® (libertação modificada) está autorizado na UE desde 3 de novembro de 2011 para a ISP do adulto, e o Efmody® (libertação modificada, 2021) apenas para a HSC a partir dos 12 anos [158].

7.9. Indução pubertária

O GeneReviews recomenda testosterona em doses crescentes para induzir a puberdade, iniciada perto ou logo após a idade esperada (12 anos nos rapazes), com aumentos graduais durante 2–3 anos até doses de adulto e substituição vitalícia, necessária também ao crescimento e à mineralização óssea; se a puberdade não tiver começado aos 14 anos e os testes indicarem HH provável, a indução pode antecipar-se para acompanhar os pares [1]. A diretriz Endo-ERN de 2022 recomenda que, nos rapazes com diagnóstico de alto risco de hipogonadismo, a indução comece aos 12 anos se não houver sinais pubertários (R3.4, qualidade de evidência muito baixa) e que se faça com testosterona (R3.5) [35]. A revisão sistemática da diretriz encontrou apenas quatro estudos em rapazes com HH e não permitiu concluir qual o tratamento ótimo [35]. Na deleção Xp21 com défice intelectual, a diretriz recomenda indução cuidadosa, com acompanhamento de saúde mental e educação sexual adaptada [35]. As Care Considerations da distrofinopatia indicam referenciação à endocrinologia se não houver puberdade aos 14 anos e permitem considerar testosterona a partir dos 12 anos nos rapazes sob glicocorticoides sem desenvolvimento pubertário [146].

A diretriz desaconselha associar DHEA-S, recomenda avaliação estruturada basal e a cada 3–6 meses (estádio pubertário, maturação óssea, velocidade de crescimento, reações locais, ginecomastia, priapismo, hematócrito, função hepática e comportamento) e, no diagnóstico tardio em adultos jovens, admite doses iniciais maiores (enantato 200–250 mg/mês, depois a cada 2–3 semanas) [35]. A ginecomastia ocorre em até um terço dos rapazes tratados com gonadotrofinas ou testosterona [35]. A indução com 25–50 mg/mês de enantato é uso fora das condições do RCM português do Testoviron Depot®, sustentado pela diretriz [35, 161]. No caso de Coimbra, testosterona IM 25 mg/mês aos 15 anos levou ao estádio II de Tanner em 6 meses (testículos de 5–6 mL), e a dose subiu para 50 mg/mês [67]. O rótulo FDA da testosterona sublinha que, no HH, a substituição suprarrenal e tiroideia continua necessária e é de importância primária [159]. O resumo de um caso publicado em 2025 refere uma dose de testosterona de «100–240 mg/dia», valor implausível que não se reproduz como dose [70].

7.10. Fertilidade

A AHC ligada ao X combina HH com um defeito testicular primário, e a regra na forma clássica é a azoospermia apesar de gonadotrofinas ou GnRH pulsátil [1, 50]. Frapsauce e colaboradores descreveram a primeira paternidade: um homem com c.1210C>T p.(Gln404Ter), testosterona 1,2 nmol/L, FSH 2,1 UI/L e LH 0,1 UI/L, tratado com menotropina 150 UI três vezes por semana e gonadotropina coriónica humana (hCG) 1500 UI duas vezes por semana, manteve azoospermia aos 20 meses; biópsias testiculares bilaterais múltiplas mostraram hipoespermatogénese grave com espermatozoides raros num fragmento, a microinjeção intracitoplasmática (ICSI) originou quatro embriões, e a transferência de um embrião criopreservado resultou no nascimento de um rapaz saudável [36]. O GeneReviews nota que se desconhece se o resultado é generalizável, e recomenda, quando o diagnóstico é feito depois da idade da puberdade com produção de testosterona adequada, discutir espermograma e criopreservação de esperma, dado o declínio progressivo da espermatogénese [1, 56]. Os textos de genética clínica resumem a regra geral do HH (indução pubertária e substituição com testosterona; fertilidade por gonadotrofinas exógenas ou GnRH pulsátil), em que DAX-1 e SF-1 figuram entre os recetores nucleares órfãos implicados [164, 165]. Na série chinesa, seis doentes tratados com hCG tiveram aumento ligeiro do volume testicular e da testosterona, e os autores propõem GnRH pulsátil quando a resposta à hCG for insatisfatória [99].

A diretriz Endo-ERN (R4.1) recomenda discutir, no hipogonadismo secundário, duas opções: testosterona, que não estimula o crescimento testicular nem a espermatogénese, ou gonadotrofinas; a associação de FSH recombinante e hCG é mais eficaz do que a hCG isolada, e o pré-tratamento com FSH pode otimizar a maturação das células de Sertoli [35]. Os exemplos da Tabela 5 da diretriz são FSH recombinante 1,5 U/kg três vezes por semana, ou 75–150 UI três vezes por semana com hCG 250–500 UI duas vezes por semana, com aumentos semestrais até ao máximo de 2500 UI três vezes por semana, ou hCG 1500 UI duas vezes por semana SC; após a indução com gonadotrofinas, considera-se a passagem a testosterona depois de espermograma, com criopreservação se houver espermatozoides (R4.2) [35]. Estes resultados vêm do HH congénito em geral: numa meta-análise de 103 estudos e 5328 doentes, a espermatogénese foi de 86% (IC 95% 82–91) com hCG e FSH contra 40% (IC 95% 25–56) com hCG isolada; numa coorte londrina de 35 jovens tratados com FSH recombinante e hCG, 15 de 18 com espermograma tiveram espermatogénese [166, 167]. Estes valores não se aplicam à AHC ligada ao X, em que o defeito testicular limita a resposta; o uso de gonadotrofinas nesta doença é uma extrapolação [36, 50]. O rótulo FDA do Gonal-f® (folitropina alfa) indica a indução da espermatogénese no HH quando a infertilidade não se deve a falência testicular primária: pré-tratamento com hCG 1000–2250 UI duas a três vezes por semana até testosterona normal (3–6 meses) e depois folitropina alfa 150 UI SC três vezes por semana com hCG; os ensaios incluíram 76–78 homens de 16–48 anos [168]. O rótulo FDA da hCG (Novarel®) indica, no HH masculino, 500–1000 UI três vezes por semana durante três semanas e depois duas vezes por semana durante três semanas, ou 4000 UI três vezes por semana durante 6–9 meses seguidas de 2000 UI três vezes por semana durante mais 3 meses [169]. Na UE, o Elonva® (corifolitropina alfa) tem extensão a adolescentes do sexo masculino a partir dos 14 anos com HH, com hCG: 100 µg SC de 2 em 2 semanas durante 12 semanas se ≤60 kg (150 µg se >60 kg), seguidos de Elonva® de 2 em 2 semanas com hCG duas vezes por semana (500–5000 UI), sem dados após 52 semanas nem após os 17 anos, e não recomendado em quem já recebeu GnRH, gonadotrofinas ou testosterona [130]. A posição conjunta brasileira de 2026 (SBEM/SBU/ABEMSS) prevê estratégias de preservação da fertilidade no hipogonadismo masculino adulto, com hCG, moduladores seletivos do recetor de estrogénio ou inibidores da aromatase quando indicados [149].

7.11. Deleção Xp21 com distrofinopatia: interface entre a corticoterapia e a substituição

Os rapazes com deleção que inclui DMD recebem glicocorticoides em doses farmacológicas para a distrofinopatia: prednisona ou prednisolona 0,75 mg/kg/dia (máx. 30–40 mg), deflazacorte 0,9 mg/kg/dia (máx. 36 mg) ou vamorolona 6 mg/kg/dia (máx. 300 mg nos EUA; 240 mg na UE, no Reino Unido, na China e no Canadá) [143]. Na deleção Xp21, estes doentes têm além disso ISP primária permanente, com défice mineralocorticoide próprio; não há «recuperação do eixo» a testar, e a substituição fisiológica e o plano de stress mantêm-se por toda a vida [1, 148]. A vamorolona é antagonista do recetor mineralocorticoide, pode causar hiponatremia e hipercaliemia (sobretudo com espironolactona ou eplerenona) e não serve para cobertura de stress; o RCM europeu exige suplementação temporária com hidrocortisona sistémica em situações de stress [143, 144, 170]. As fontes sobre a distrofinopatia não tratam especificamente o doente com deleção Xp21 e ISP primária; por dedução a partir do mecanismo, a vamorolona acrescenta antagonismo mineralocorticoide a um doente que já depende de fludrocortisona, o que torna a vigilância de sódio, potássio e renina mais importante se este fármaco for escolhido. Para o stress moderado sob corticoterapia da distrofinopatia, a Tabela 4 de Weber e colaboradores indica hidrocortisona 30–50 mg/m²/dia em tomas de 6/6–8/8 h (ou prednisona/prednisolona 9–12 mg/m²/dia de 12/12 h), somada à dose habitual sob deflazacorte ou vamorolona, iniciada com os sintomas e mantida 24 h após a resolução; para o stress grave, hidrocortisona IM ou IV 100 mg/m² (máx. 100 mg; alguns protocolos 200 mg) e manutenção IV de 50–100 mg/m²/dia (máx. típico 100 mg/dia) [144]. As Care Considerations de 2018 recomendam prescrever hidrocortisona IM de emergência a todos os doentes sob glicocorticoides diários (50 mg abaixo dos 2 anos; 100 mg a partir dos 2 anos) e hidrocortisona 50–100 mg/m²/dia na doença grave, no trauma major ou na cirurgia com prednisona ou deflazacorte acima de 12 mg/m²/dia [146]. A dose IM de emergência diverge entre fontes (por idade no BSPED e nas Care Considerations; 100 mg/m² até 100 mg em Weber e colaboradores) [126, 144, 146]. O deflazacorte tem atividade mineralocorticoide mínima e semivida de 1,1–1,9 h, e não há dados para recomendar o seu uso como cobertura de stress [143, 144]. No caso português de deleção Xp21 sem NR0B1, o deflazacorte 0,9 mg/kg/dia iniciou-se aos 5 anos e 11 meses depois de excluída a ISP [78]. Num lactente com deleção Xp21 completa, doses mais altas de glicocorticoides para a distrofinopatia causaram síndrome de Cushing exógena e complicações [108]. As estatinas podem agravar a fraqueza e causar rabdomiólise, e a succinilcolina pode desencadear hipertermia maligna [29]. As terapêuticas dirigidas à distrofinopatia incluem o givinostate, os oligonucleótidos antisense e a terapia génica [29].

7.12. Défice de glicerol-cinase

O tratamento é sintomático e preventivo: evitar o jejum e o catabolismo, garantir líquidos, calorias e glicose nas doenças intercorrentes e, na descompensação aguda, administrar glicose IV em quantidade suficiente para bloquear a lipólise, evitando lípidos e soluções com glicerol (incluindo alguns anestésicos) [31]. Nas crianças pequenas, recomendam-se refeições frequentes com hidratos de carbono complexos, alimento ou glicose extra nas infeções e antes de atividade física intensa, e pesquisa domiciliária de cetonúria como sinal precoce [31]. A dieta pobre em gordura foi relatada como útil, e o álcool deve evitar-se [31, 78]. A intervenção mais importante no défice isolado é reconhecer a pseudo-hipertrigliceridemia e suspender os hipolipemiantes, que não têm efeito; houve doentes tratados durante anos (num caso 13 anos), e nas séries publicadas a suspensão não teve consequências adversas [111, 113, 125]. No défice complexo, a prioridade é reconhecer e tratar a ISP [31].

7.13. IMAGe e IMAGe-I

A ISP trata-se como nas outras causas, com glicocorticoide, mineralocorticoide, cloreto de sódio oral e doses de stress [3]. A hipercalcemia e a nefrocalcinose podem ser secundárias à suplementação de cloreto de sódio, o que justifica vigiar o cálcio [3]. A resposta à GH é variável: uma criança teve resposta fraca de GH à glucagina e outras, com GH normal, responderam ao tratamento; a criptorquidia e as hipospádias tratam-se cirurgicamente; o HH masculino com testosterona em doses crescentes; e a escoliose e a displasia da anca por ortopedia [3]. No IMAGe-I, as fontes consultadas não descrevem gestão específica além da da ISP; a imunodeficiência variável com défice linfocitário faz parte do fenótipo descrito e deve ser caracterizada [49].

7.14. MIRAGE

A gestão inclui transfusões, profilaxia antibiótica nas neutropenias graves, imunoglobulina IV profilática se as imunoglobulinas forem baixas, hidrocortisona e fludrocortisona, dieta elementar na diarreia, alimentação duodenal nas pneumonias de aspiração recorrentes, lágrimas artificiais, controlo da temperatura ambiente e seguimento nefrológico; a remoção de gónadas disgenéticas e a cirurgia genital decidem-se com equipa interdisciplinar [4]. O transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) é curativo para a mielodisplasia, a neutropenia crónica grave ou a dependência transfusional, mas a hipoplasia suprarrenal complica-o: dos 8 doentes com MIRAGE transplantados nos dois relatos disponíveis, todos tiveram complicações graves (crise suprarrenal com instabilidade tensional e eletrolítica, infeções sistémicas, doença venoclusiva hepática, insuficiência respiratória) e 3 morreram; por vezes são preferíveis cuidados de suporte não curativos [4]. O sobrevivente de 22 anos descrito em 2026 recebeu imunoglobulina IV profilática e um transplante renal de dador vivo aos 21 anos [118].

7.15. NR5A1 e duplicação DSS

Nos portadores de variantes de NR5A1, a gestão é a das DSD 46,XY, por equipa interdisciplinar, com o algoritmo diagnóstico de 2019 e a revisão da gestão ao longo da vida da Endocrine Reviews [171–173]. Os indivíduos 46,XY com variante heterozigótica de NR5A1 podem precisar de gestão da ISP, e as gónadas disgenéticas têm risco aumentado de gonadoblastoma [28, 174]. Na revisão sistemática de 312 indivíduos, 10% (IC 95% 5–21) mudaram de género, sempre do feminino para o masculino [122]. Os autores da coorte francesa consideram obrigatória a avaliação da função esplénica, dado o hipoesplenismo em 61,7% [123]. Na duplicação DSS, o gonadoblastoma em 17% (idade mediana de 11 anos) fundamenta a avaliação das gónadas disgenéticas no âmbito da equipa de DSD [83, 172].

7.16. Situação regulamentar comparada

A data brasileira do givinostate é a «data de finalização do processo» do conjunto de dados abertos da ANVISA, que não corresponde necessariamente à data de aprovação publicada em Diário Oficial [163]. As bulas brasileiras não foram lidas. O protocolo clínico e diretrizes terapêuticas (PCDT) brasileiro está descrito na secção 7.22.

7.17. Ensaios clínicos e estudos de tratamento

Nenhum destes estudos incluiu doentes com AHC ligada ao X identificados como tal, e as proporções de espermatogénese não se transpõem para uma doença com defeito testicular primário [50, 166]. A supressão suprarrenal do VISION-DMD descreve o eixo de rapazes com distrofinopatia isolada e não se aplica ao doente com deleção Xp21 e ISP primária, que já tem insuficiência permanente; a sua relevância está na recomendação dos autores de usar hidrocortisona como dose de stress nos doentes sob vamorolona [177]. Não se fazem comparações indiretas entre os estudos da tabela. A pesquisa no ClinicalTrials.gov (NR0B1, DAX1, adrenal hypoplasia congenita, glycerol kinase deficiency, Xp21 deletion, MIRAGE e IMAGe) não identificou ensaios terapêuticos dirigidos a estas entidades, o que não prova a sua inexistência [142].

7.18. Novidades dos últimos 6–12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as publicações clínicas foram séries e casos (nível de evidência: estudo observacional humano): a série brasileira de 12 famílias, com novos rearranjos e variantes de NR0B1 [42]; a série japonesa de deleções Xp21 com défice do neurodesenvolvimento e revisão da literatura [30]; o primeiro caso de puberdade normal com azoospermia e testosterona normal, de Belo Horizonte [57]; casos de deleção Xp21 da Polónia e de outros centros e uma revisão da síndrome de deleção contígua [108, 109, 131, 178]; casos de défice de glicerol-cinase identificado por discordância laboratorial em adultos [113, 115]; e a revisão sistemática das duplicações de NR0B1 [83]. No campo das diretrizes, o consórcio OPTIMIZE DMD publicou o protocolo PJ Nicholoff revisto e uma revisão sobre ISP na distrofinopatia, ambos baseados em consenso de peritos sem processo Delphi nem graduação formal, limitação declarada pelos autores [143, 144]. No campo regulamentar, o processo do givinostate foi finalizado no Brasil em agosto de 2026, e a revisão do RCM do Inocort® data de abril de 2026 [150, 163]. Uma revisão da Endocrine Reviews de 2026 sobre DAX-1 sintetiza dados mecanísticos (nível pré-clínico e revisão) [51]. Uma revisão de 2026 sobre o tratamento do hipogonadismo refere que a kisspeptina permanece em investigação e que a administração de gonadotrofinas na lactância para reproduzir a minipuberdade tem benefício reprodutivo a longo prazo incerto [179].

7.19. Agentes e situações a evitar

Na ISP, deve evitar-se a dexametasona na substituição (risco de efeitos cushingoides e ausência de atividade mineralocorticoide, que pode precipitar crise) e, na criança, os glicocorticoides sintéticos de longa ação [34]. No caso de Coimbra, a prednisolona prévia suprimiu a ACTH e pode ter comprometido o crescimento [67]. A suspensão abrupta de glicocorticoides, a omissão de doses no perioperatório e a troca de formulação sem vigilância são causas evitáveis de crise [29, 126, 156]. No défice de glicerol-cinase, devem evitar-se os hipolipemiantes na pseudo-hipertrigliceridemia, as soluções IV com glicerol ou lípidos, o jejum prolongado, o álcool e as provas de jejum ou de dieta cetogénica [31, 125]. Na deleção que inclui DMD, as estatinas e a succinilcolina devem evitar-se [29]. A vamorolona associada a antagonistas mineralocorticoides aumenta o risco de hipercaliemia e exige potássio um mês após a associação [170].

7.20. Gravidez e lactação

A AHC ligada ao X raramente afeta mulheres, mas as recomendações de gravidez aplicam-se às portadoras sintomáticas, às mulheres com IMAGe e às mulheres com ISP de outra causa na família. A diretriz sugere pelo menos uma revisão por trimestre, aumento da hidrocortisona conforme a evolução, sobretudo no terceiro trimestre, preferência pela hidrocortisona e evicção da dexametasona, que não é inativada pela placenta, e dose de stress no trabalho de parto ativo, semelhante à da cirurgia major [34]. A Society for Endocrinology sublinha que a hidrocortisona é inativada na placenta e não afeta o feto, e que doses altas não devem ser recusadas a uma grávida em crise [127]. Nas mulheres com IMAGe, há risco aumentado de ISP e de desproporção cefalopélvica no parto, e o seguimento deve ser endocrinológico [3]. As portadoras de DMD devem ter avaliação cardiológica [78]. As fontes consultadas não descrevem dados de lactação específicos destas entidades; o PCDT brasileiro desaconselha a fludrocortisona durante a amamentação (secção 7.22) [129].

7.21. Transição para a idade adulta

O GeneReviews não tem secção de transição. A diretriz Endo-ERN trata a passagem da indução pubertária à substituição adulta e recomenda discutir as opções de testosterona e de gonadotrofinas e a criopreservação de esperma antes de fixar o regime adulto [35]. A substituição glicocorticoide e mineralocorticoide é vitalícia e passa da dose por superfície corporal para a dose fixa do adulto; a educação sobre doses de stress, o cartão de emergência e o kit de injeção devem ser revistos com o jovem, e não apenas com os pais [34]. O seguimento da distrofinopatia, nas deleções que incluem DMD, segue as Care Considerations para a transição (parte 3) [147].

7.22. Brasil: protocolo clínico e diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde

O PCDT da insuficiência adrenal foi aprovado pela Portaria Conjunta SAES/SCTIE n.º 20, de 24 de novembro de 2020, com base no Relatório de Recomendação CONITEC n.º 562, e revogou a Portaria n.º 1170/SAS/MS de 2015; o texto consultado é a cópia integral da portaria alojada pela Sociedade Brasileira de Pediatria, e uma atualização pela Portaria n.º 415, de 13 de abril de 2021, referida por uma página estadual, não foi confirmada [129]. O protocolo não trata a AHC em particular e abrange a ISP de todas as causas, a insuficiência central e a crise addisoniana (CID-10 E27.1, E27.2) [129]. A diferença principal em relação à diretriz da Endocrine Society é o glicocorticoide de manutenção: o PCDT afirma que a hidrocortisona oral, preferida, não está disponível no Brasil, e preconiza prednisona ou fosfato sódico de prednisolona, ao passo que a diretriz norte-americana sugere hidrocortisona em três ou quatro tomas na criança e desaconselha nela os glicocorticoides sintéticos de longa ação [34, 129]. O CSV de dados abertos da ANVISA lista registos de hidrocortisona sem indicar a forma farmacêutica, pelo que não permite verificar a afirmação de indisponibilidade de 2020 [163].

A dose de ataque do PCDT para o recém-nascido (20 mg) é inferior às de 25 mg (Society for Endocrinology e BSPED para menores de 1 ano) e de 4 mg/kg (BSPED, recém-nascidos) [126, 127, 129]. A prednisolona na AHC ligada ao X tem os inconvenientes ilustrados pelo caso de Coimbra (supressão da ACTH e possível compromisso do crescimento), pelo que, onde a hidrocortisona oral estiver acessível, a referência continua a ser a diretriz [34, 67]. O PCDT desaconselha a fludrocortisona durante a amamentação, por passagem de pequenas quantidades para o leite materno; a diretriz norte-americana não aborda a lactação [34, 129]. O protocolo recomenda ainda identificação (pulseira, corrente ou cartão) com contactos de emergência e educação do doente para prevenir crises [129].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. AHC ligada ao X: riscos de recorrência

A herança é recessiva ligada ao X. O pai de um rapaz afetado não é afetado nem hemizigoto. Numa família com mais de um afetado, a mãe é heterozigota obrigatória; se uma mulher tem mais de um filho afetado sem outros familiares afetados e a variante não se deteta no ADN leucocitário, o mosaicismo germinal é muito provável [1]. Quando o rapaz é o único afetado, a mãe pode ser portadora ou a variante pode ter surgido de novo; a proporção de casos de novo é desconhecida, provavelmente baixa, e a série japonesa de 2026 descreveu uma deleção completa de NR0B1 de novo, e uma revisão pediátrica de 2026 partiu de um rapaz com variante de novo [1, 30, 180]. Uma mãe heterozigota transmite a variante em 50% das gestações: os rapazes que a herdam são afetados e as raparigas são portadoras, raramente com ISP ou HH. Se a mãe é negativa no ADN leucocitário, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população (menos de 1%) pelo mosaicismo germinal teórico [1]. A maioria dos homens afetados é infértil; com procriação medicamente assistida (PMA), todas as filhas seriam heterozigotas (raramente sintomáticas) e nenhum filho herdaria a variante [1]. As tias maternas e a sua descendência estão em risco [1]. O GeneGuidance adverte que uma mãe portadora não pode ser declarada não afetada sem avaliação, dado o caso de ISP com distrofinopatia por inativação enviesada do X [33, 106].

8.2. Deleção Xp21

A maioria das mães é portadora; a deleção de novo é possível, em proporção desconhecida [1]. Na mãe de uma criança com deleção Xp21 sem história familiar, faz-se CMA [1]. Com mãe heterozigota, o risco é de 50% por gestação, com rapazes afetados e raparigas heterozigotas raramente sintomáticas; com mãe sem deleção, o risco é baixo (menos de 1%) mas superior ao da população [1]. As portadoras de deleções que incluem DMD e IL1RAPL1 podem ter sintomas musculares ligeiros, CK elevada ou atraso do desenvolvimento por inativação enviesada do X, e devem ter avaliação cardiológica pelo risco de cardiomiopatia [30, 78, 107]. Os homens com deleção que inclui DMD não se reproduzem [1]. Numa família, os afetados partilham em regra a mesma deleção, o que permite antecipar o fenótipo de um novo rapaz afetado [1]. A série sérvia mostra o valor do rastreio familiar: o diagnóstico precoce do segundo lactente permitiu identificar a mãe e a irmã portadoras, depois de o primeiro, com diagnóstico tardio, ter morrido subitamente aos 7 meses [110].

8.3. Défice isolado de glicerol-cinase

O défice isolado também é recessivo ligado ao X; a identificação da variante de GK permite reconhecer portadoras e homens assintomáticos [31]. No homem espanhol de 78 anos, o diagnóstico levou à identificação de um sobrinho materno afetado [113].

8.4. Duplicação Xp21 (DSS)

A mãe de mais de um afetado é heterozigota obrigatória; num caso simplex, a mãe pode ser portadora, a duplicação pode ser de novo ou pode haver mosaicismo, e a maioria dos doentes com duplicação pequena herdou-a de mãe portadora não afetada [28]. Com mãe portadora, o risco é de 50% por gestação: os irmãos 46,XY que a herdam são afetados e as irmãs 46,XX heterozigotas são em geral não afetadas; o pai não precisa de ser testado [28]. Na revisão sistemática, a herança materna verificou-se em 63,3%, com portadoras assintomáticas exceto uma [83]. A descendência dos afetados é improvável; com PMA, a duplicação seria transmitida a todas as filhas 46,XX e a nenhum filho 46,XY [28].

8.5. IMAGe, IMAGe-I, MIRAGE e NR5A1

O IMAGe é autossómico dominante com imprinting materno: só a transmissão materna causa doença. Numa família de 24 indivíduos, os 7 afetados herdaram a variante da mãe, e os não afetados herdaram-na do pai (n = 9) ou não a tinham (n = 8) [3, 46, 181]. Os filhos de uma mulher heterozigota têm 50% de probabilidade de herdar e ser afetados; os de um homem heterozigoto, 50% de herdar sem ser afetados, mas as filhas portadoras transmitirão a doença à geração seguinte. Com mãe negativa e maternidade confirmada, a variante é de novo ou há mosaicismo materno, e o risco para irmãos é inferior a 1% [3]. O IMAGe-I é autossómico recessivo (variantes bialélicas de POLE), o que implica um risco de 25% para cada irmão quando ambos os progenitores são portadores [49]. O MIRAGE é autossómico dominante e quase sempre de novo, e o GeneGuidance remete para a revisão GeneReviews das síndromes de predisposição à monossomia 7 como fonte complementar [182]; raramente é herdado de um progenitor heterozigoto sem traços por resgate somático, como a mãe assintomática que tinha também uma variante somática de perda de função no mesmo alelo [4]. Os progenitores devem testar-se, idealmente em ADN não hematopoiético; um resultado parental negativo deixa um risco ligeiramente superior ao da população, por mosaicismo germinal e por falso negativo devido à perda do cromossoma 7 portador da variante [4]. Os familiares portadores devem ser avaliados para mielodisplasia precoce [4]. Na série fundadora, as variantes surgiram de novo em todas as famílias com ADN parental disponível, exceto numa família com dois irmãos afetados, em que se suspeitou de mosaicismo germinal parental [120]. Nas famílias com NR5A1, a mesma variante pode ter apresentações muito diferentes, e as mulheres 46,XX heterozigotas são geralmente assintomáticas, algumas com insuficiência ovárica prematura [28, 174]. Algumas variantes permitem desenvolvimento testicular e fertilidade, eventualmente com PMA [28]. Uma mulher com insuficiência ovárica prematura e variante de NR5A1 (incluindo microdeleção) pode transmiti-la a um filho 46,XY com DSD, pelo que o achado tem implicações para a descendência antes da conceção; a penetrância incompleta de p.(Arg92Trp) e de p.(Arg92Gln) heterozigótica, com portadores saudáveis de ambos os sexos, impede prever o fenótipo a partir do genótipo [7, 19].

8.6. Teste em cascata e diagnóstico pré-sintomático

Identificada a variante familiar de NR0B1, os rapazes de linhagem materna assintomáticos devem testar-se, porque cerca de 40% só se manifestam na infância ou depois e o diagnóstico pré-sintomático permite iniciar a substituição antes de uma crise [1, 73]. Os autores da família japonesa recomendam confirmar geneticamente todos os rapazes da família, dada a variabilidade de início com a mesma variante [72]. Um recém-nascido masculino em risco, sem diagnóstico pré-natal, deve ter avaliação bioquímica nos primeiros dias: os eletrólitos e o cortisol podem ser inicialmente normais e alterar-se progressivamente, a ACTH basal é útil se o resultado for rápido, e a prova de corticotropina mostra resposta diminuída nos afetados [1]. A identificação de heterozigotas exige a variante ou deleção familiar ou, sem afetado disponível, sequenciação de NR0B1 seguida de CMA [1]. A série brasileira sublinha que o diagnóstico molecular permite detetar familiares afetados antes dos sintomas, num contexto em que duas famílias tinham irmãos mortos precocemente sem causa conhecida [42].

8.7. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e planeamento

O teste pré-natal e o PGT são possíveis quando a variante familiar é conhecida; habitualmente determina-se primeiro o sexo fetal [1]. O aconselhamento deve fazer-se antes da gravidez e ser oferecido aos jovens adultos portadores, em risco ou afetados; o armazenamento de ADN é útil quando o diagnóstico molecular não foi confirmado [1]. Na família japonesa de 2025, o casal optou por não fazer diagnóstico pré-natal invasivo e a ecografia fetal sugeriu a diferença entre o feto afetado e o saudável [128]. Num rapaz recém-nascido em risco não testado no pré-natal, o plano de parto deve prever a avaliação bioquímica precoce e o acesso a hidrocortisona [1].

8.8. Aconselhamento de menores

O teste dos rapazes menores em risco tem benefício médico direto, porque a doença é tratável e letal sem tratamento, e o GeneGuidance nota que a ausência de uma asserção de actionability do ClinGen não reflete a urgência clínica [1, 33]. As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de portadora em raparigas assintomáticas; a avaliação clínica das portadoras de deleções que incluem DMD tem indicação própria pelo risco cardíaco [78]. O apoio psicológico é recomendado para as questões da substituição hormonal e da fertilidade [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A incidência da AHC ligada ao X por NR0B1 é desconhecida; o GeneReviews estima menos de 1 por 70 000 rapazes, com base em Lin e colaboradores (2006) e Guran e colaboradores (2016), e não conhece populações com risco aumentado ou diminuído [1]. O Orphanet atribui-lhe uma classe de prevalência de 1–9/100 000 (valor médio 8/100 000), mas cita como fonte o próprio GeneReviews, o que torna a classe inconsistente com a estimativa de origem (menos de 1,4/100 000 rapazes); o GeneGuidance usa 1,4/100 000 como limite superior em rapazes, e a população global corresponde a cerca de metade [8, 33]. Gau e colaboradores referem um intervalo de 1/70 000 a 1/600 000 nascimentos masculinos, por atribuição indireta aos artigos fundadores e a Lin e colaboradores [30]. Não foi identificada nenhuma fonte primária populacional. A síndrome de deleção Xp21 tem prevalência inferior a 1/1 000 000, com cerca de 100 casos publicados; o défice de glicerol-cinase, em todas as formas, tem mais de 100 doentes do sexo masculino publicados [23, 31, 178]. Para o IMAGe, o GeneReviews conta 31 indivíduos de 19 famílias e o Orphanet 28 casos (fonte de 2014); para o MIRAGE, o GeneReviews conta 44 doentes (2020) e o Orphanet 19 (fontes de 2016–2017); os números diferem pela data da fonte e não medem prevalência [3, 4, 25, 26]. As distrofinopatias afetam cerca de 1 em 3600 rapazes nados-vivos no mundo [29].

9.2. Proporção nas coortes de ISP pediátrica

As proporções de NR0B1 nas coortes medem a frequência relativa entre doentes selecionados e não a prevalência populacional (secção 5.6). Os valores vão de 58% dos rapazes 46,XY referenciados por hipoplasia suprarrenal (Reino Unido e colaboração internacional, 2006) a 18 de 59 famílias no Japão, 12 de 95 crianças na Turquia e 7,7% de 155 crianças no Reino Unido [65, 96, 133, 134]. A deleção completa de NR0B1 representa cerca de 10–25% das AHC ligadas ao X e a deleção contígua cerca de 5–7% nas grandes coortes [30]. As diferenças refletem os critérios de inclusão: a coorte britânica de 2021 excluiu da contagem 51 rapazes diagnosticados por testes clínicos, e a japonesa incluiu doentes com ISP bioquimicamente não caracterizada [133, 134].

9.3. Estados Unidos, Europa e populações com efeito fundador

As fontes consultadas não descrevem estudos de incidência nos Estados Unidos; os dados americanos disponíveis são clínicos, como a família com défice de glicerol-cinase estudada por Shah e colaboradores [79]. Na Europa e na bacia mediterrânica, as séries do Reino Unido, da Turquia e de Israel são as maiores, e há relatos recentes da Polónia, da Sérvia, de Espanha e da Geórgia [65, 96, 97, 109, 110, 113, 133, 140]. Em NR5A1, o par de variantes em cis p.Gly123Ala/p.Pro129Leu, descrito numa lactente senegalesa com insuficiência ovárica e em homens do Congo e da Tunísia com azoospermia ou oligozoospermia grave, só foi encontrado em pessoas de origem africana, o que sugere um efeito fundador; p.(Arg92Trp) partilha um haplótipo de 1,5 Mb nos portadores afetados de famílias europeias não relacionadas [7]. Na Arábia Saudita, com consanguinidade de 70%, quatro variantes patogénicas recorrentes em ABCD1, NR0B1 e MC2R em 10 famílias sugerem efeitos fundadores, e a herança ligada ao X foi a mais comum [135]. No Quebeque, a região de Saguenay–Lac-Saint-Jean, com efeito fundador comprovado, concentra famílias com défice de glicerol-cinase por p.Asn288Asp num haplótipo partilhado; a frequência na população não foi estimada [10, 14]. Na Gronelândia, uma genealogia de cinco gerações com p.Asn440Ile de NR0B1 teve 11 mortes neonatais masculinas antes do diagnóstico [5, 6]. Nas coortes turcas, a consanguinidade elevada aumenta o peso das formas autossómicas recessivas no diferencial [96, 136].

9.4. Portugal e Brasil

Em Portugal, o Hospital Pediátrico de Coimbra descreveu em 2025 um caso de AHC ligada ao X de início tardio num rapaz migrante, e um grupo de Lisboa (Hospital Beatriz Ângelo e Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo do Hospital de Santa Maria) descreveu uma deleção Xp21 sem NR0B1, com distrofinopatia e défice de glicerol-cinase; os autores referem não haver casos de défice complexo de glicerol-cinase publicados antes na literatura portuguesa [67, 78]. No Brasil, a série da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) e de hospitais universitários do Sudeste e do Sul reuniu 13 rapazes de 12 famílias, e o Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais descreveu o caso com puberdade normal e azoospermia [42, 57]. Não foram encontrados dados de incidência em nenhum dos dois países, o que não demonstra que não existam.

9.5. Populações especiais

Os lactentes são o grupo de maior risco: a vigilância mineralocorticoide deve ser intensa nos primeiros 2 anos, com cuidado particular em restrição salina ou hídrica, perdas por vómitos ou diarreia e calor extremo [1]. A idade mais jovem é fator de risco de crise na coorte japonesa [155]. Os adultos com ISP de causa não esclarecida e HH ou infertilidade são uma população a testar [55]. Os doentes com deleção Xp21 e défice intelectual exigem planos de emergência adaptados e acompanhamento educativo [30, 35]. Nos doentes migrantes, a falta de registos prévios pode atrasar o diagnóstico, como no caso de Coimbra [67].

9.6. Rede europeia e associações de doentes

A Endo-ERN (https://endo-ern.eu/) cobre a doença através dos grupos MTG1 (Adrenal), MTG6 (doenças hipotalâmicas e hipofisárias) e MTG7 (desenvolvimento e maturação sexual), com diretório de centros de referência; a EURO-NMD (https://ern-euro-nmd.eu/) cobre a distrofinopatia, e a MetabERN (https://metab.ern-net.eu/) o défice de glicerol-cinase [37]. As associações com páginas verificadas são a National Adrenal Diseases Foundation (EUA, https://www.nadf.us/), a Addison's Disease Self-Help Group (Reino Unido, https://www.addisonsdisease.org.uk/), a Adrenal Insufficiency United (EUA, https://aiunited.org/), a Pituitary Foundation (Reino Unido, https://www.pituitary.org.uk/), a dsdfamilies (https://www.dsdfamilies.org/), a Parent Project Muscular Dystrophy (EUA, https://www.parentprojectmd.org/) e a Duchenne UK (https://www.duchenneuk.org/); em Portugal, a Associação Portuguesa de Neuromusculares (https://apn.pt/), e no Brasil a Associação Brasileira de Distrofia Muscular (https://abdim.org/) [1, 37]. A BSPED disponibiliza cartões e folhetos de ISP pediátrica (https://www.bsped.org.uk/adrenal-insufficiency), e a Society for Endocrinology o cartão de emergência de esteroides do NHS e as regras de dia de doença [126, 127]. Não foi identificada uma associação portuguesa ou brasileira específica de ISP, o que não demonstra a sua inexistência.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Deleção Xp21 complexa com IL1RAPL1, NR0B1, GK e DMD (Japão, 2026)

Gau e colaboradores descreveram um recém-nascido japonês, filho de pais não consanguíneos, nascido por cesariana às 37 semanas e 6 dias com 2386 g (−1,52 DP), 47 cm e índice de Apgar 8 aos 5 minutos [30]. No 1.º dia foi transferido por hiperpigmentação generalizada e suprarrenais difíceis de visualizar na ecografia abdominal (Figura 1A e 1B do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12996724/figure/F1/). Não tinha ambiguidade genital, micropénis nem criptorquidia, e não havia perda de sal inicial: sódio 143 mEq/L, potássio 3,7 mEq/L, pH 7,438 e glicose 96 mg/dL. A ACTH era de 6420 ng/L, o cortisol de 0,7 µg/dL, a aldosterona inferior a 0,4 pg/mL, a atividade da renina de 13,2 ng/mL/h e a 17-OHP de 1,2 ng/mL. Foi tratado com fluidos IV, eletrólitos, hidrocortisona e fludrocortisona, com bom ganho ponderal (Figura 1C) [30]. A CK persistentemente elevada levantou a suspeita de síndrome de genes contíguos; o estudo de ácidos orgânicos urinários por cromatografia gasosa-espectrometria de massa mostrou excreção excessiva de glicerol, e o array-CGH identificou arr Xp21.1p21.3(GRCh37:X:29,096,607–31,516,964)x0, com ganhos nas duas extremidades (X:28,611,286–28,829,824)x3 e (X:31,852,489–32,001,787)x3, que abrangia IL1RAPL1 (exões 3–11), NR0B1, GK e DMD (exões 57–79), um rearranjo duplicação–deleção–duplicação descrito como novo [30]. O desenvolvimento foi atrasado: controlo cefálico aos 8 meses, rolar aos 10 meses e, ao ano, 7835 g (−1,7 DP), sem sentar e com quociente de desenvolvimento de 57; a ressonância magnética aos 8 meses não mostrou lesões atribuíveis a crises. A irmã de 2 anos tinha atraso ligeiro, marcha anserina, sinal de Gowers positivo, CK elevada e a mesma deleção, e a mãe tinha CK elevada e a mesma deleção, com fenótipo mais ligeiro que os autores atribuíram à inativação do X [30].

O caso reúne os ensinamentos centrais da classe: a 17-OHP baixa com ACTH e renina elevadas distingue a AHC da HSC; a ausência inicial de perda de sal não exclui o défice mineralocorticoide (a aldosterona era indetetável); a CK e o glicerol urinário orientam para a deleção contígua; e o CMA define a extensão, incluindo IL1RAPL1, que explica o atraso do desenvolvimento independentemente das crises [30, 32]. Os autores recomendam avaliação completa do desenvolvimento e não atribuir o atraso prematuramente às crises; no segundo caso da mesma série, com deleção de NR0B1 e IL1RAPL1 sem GK nem DMD, o atraso foi atribuído às crises até aos 10 anos, quando o quociente de inteligência era de 48 [30]. A conduta descrita está de acordo com as diretrizes de substituição, e a avaliação das portadoras sintomáticas (irmã e mãe) ilustra a necessidade de avaliação clínica das mulheres da família [33, 34].

10.2. AHC ligada ao X de início tardio com diagnóstico prévio de HSC (Portugal, 2025)

Nico e colaboradores, do Hospital Pediátrico de Coimbra, descreveram um rapaz migrante de 13 anos referenciado com «HSC» diagnosticada aos 4 anos por fadiga persistente, sem registos, tratado com prednisolona 3,9 mg/m²/dia e fludrocortisona 300 µg/dia, sem crises de perda de sal e com infeções ocasionais em que aumentava os glicocorticoides [67]. Não tinha hiperpigmentação, a tensão arterial era normal, pesava 28,4 kg e media 127 cm (z −4,34), era pré-púbere e a idade óssea era de 7 anos. A ACTH basal era inferior a 5,0 pg/mL (supressão pela prednisolona), o cortisol de 0,6 µg/dL, a aldosterona de 16,0 pg/mL e o DHEA-S inferior a 0,15 µg/mL [67]. Passou a hidrocortisona 10 mg/m²/dia em três tomas e fludrocortisona 50 µg/dia; a MLPA de CYP21A2 foi negativa no probando e num meio-irmão. Na evolução, a ACTH subiu para 731, 1099, 420 e 492 pg/mL, enquanto a 17-OHP (0,04 ng/mL), o DHEA-S e a androstenediona se mantiveram baixos; a hidrocortisona foi ajustada até 13 e 12,5 mg/m²/dia [67]. Aos 14 anos e 11 meses continuava pré-púbere, com testosterona inferior a 0,1 ng/mL, FSH 1,3 mUI/mL e LH 0,2 mUI/mL, compatíveis com HH. A combinação de ISP e HH levou à sequenciação de nova geração, que identificou a variante hemizigótica NM_000475.5:c.1292del p.(Ser431IlefsTer6) no exão 2, até então descrita só em doença de início precoce [9, 67]. Aos 15 anos iniciou testosterona IM 25 mg/mês, com estádio II de Tanner aos 6 meses (testículos de 5–6 mL) e subida para 50 mg/mês, com z de altura de −3,53 [67]. O heredograma (Figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12783928/figure/FIG1/) mostra a mãe como portadora obrigatória, um meio-irmão materno de 7 anos com perfil bioquímico semelhante e um meio-irmão materno de 21 meses assintomático, ambos a aguardar teste genético [67].

Este caso mostra o risco do rótulo de «HSC» sem confirmação: a fludrocortisona de 300 µg/dia triplicava a dose pediátrica inicial da diretriz (100 µg/dia), que também desaconselha a prednisolona e outros glicocorticoides de longa ação nas crianças, e a prednisolona suprimiu a ACTH, mascarando a pista bioquímica [34, 67]. A pista diagnóstica foram os androgénios suprarrenais persistentemente baixos apesar de ACTH elevada [67]. A mesma variante surgiu ao 1.º mês num rapaz brasileiro, o que ilustra a ausência de correlação genótipo-fenótipo [42].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural sem tratamento e com tratamento

Sem substituição, a ISP da AHC ligada ao X é rapidamente letal por hipercaliemia, acidose, hipoglicemia e choque, e, não reconhecida, pode deixar sequelas neurológicas [1]. A série brasileira ilustra o peso da mortalidade antes do diagnóstico: duas famílias tinham irmãos mortos precocemente sem causa conhecida (um aos 37 dias, com vómitos e desidratação) e duas tiveram paragem cardiorrespiratória [42]. Com tratamento, a sobrevivência depende da prevenção das crises: a morte por crise ainda pode ocorrer em doentes conhecidos se a substituição não acompanhar o stress ou as perdas hídricas [1]. Na ISP do adulto em geral, a frequência de crises é de 6,6–8,3 por 100 doentes-ano, com mortalidade de 0,5 por 100 doentes-ano num estudo prospetivo; na ISP pediátrica japonesa, de 4,27 por 100 pessoas-ano; estes números referem-se à ISP em geral e não especificamente à AHC [34, 155]. A família 10 da série brasileira suspendeu glicocorticoides e mineralocorticoides durante um ano, depois de 3–4 anos de tratamento, e retomou-os, o que mostra que a necessidade de substituição persiste [42]. Sem testosterona, os caracteres sexuais secundários ficam incompletos, e a infertilidade por azoospermia é a regra na forma clássica, com a única paternidade publicada obtida por extração testicular e ICSI [1, 36]. A estatura pode estar comprometida pelo diagnóstico tardio e pelo sobretratamento glicocorticoide, como no caso de Coimbra (z de altura −4,34 aos 13 anos) [34, 67].

11.2. Prognóstico das entidades agrupadas

Na deleção Xp21, o prognóstico é determinado pela distrofinopatia, quando DMD está incluído, e pelo défice intelectual, quando IL1RAPL1 está incluído; o GeneReviews de 2018 refere morte na adolescência ou no adulto jovem, a idade média de morte na distrofia de Duchenne com cuidados especializados é de cerca de 30 anos, e o GeneReviews de 2026 descreve aumento da longevidade [1, 29, 77]. No défice isolado de glicerol-cinase, o prognóstico a longo prazo é muito bom com gestão adequada, e as descompensações diminuem após a puberdade; no défice complexo, depende do reconhecimento precoce e do tratamento da ISP [31]. No IMAGe, o desenvolvimento foi normal em 15 de 16 indivíduos com informação, o mais velho com 26 anos, e a morte inesperada por ISP não reconhecida é o principal risco evitável [3, 47]. No MIRAGE, a idade mediana de morte é de 3 anos, cerca de 60% das mortes devem-se a infeção, e o doente mais velho conhecido em 2020 tinha 20 anos; em 2026 foi descrito um sobrevivente de 22 anos [4, 118]. Na duplicação DSS, o risco de gonadoblastoma (17%) e de tumor de células germinativas (2,1%) condiciona o seguimento [83].

11.3. Tabela de vigilância

As recomendações de vigilância do MIRAGE não derivam de diretrizes formais, mas da experiência dos autores do GeneReviews [4]. O rastreio de autoimunidade da diretriz da Endocrine Society aplica-se à ISP de causa autoimune e não à AHC de causa genética confirmada [34]. O doseamento de ACTH não serve para a monitorização de rotina da hidrocortisona, porque fica tipicamente acima da referência mesmo com substituição adequada; uma subida súbita sob tratamento estável deve, no entanto, ser investigada, dado o adenoma corticotrófico descrito [34, 104].

12. Resumo e Considerações Finais

A AHC ligada ao X por NR0B1 é uma causa de ISP primária em rapazes, com crise de perda de sal no primeiro mês em cerca de 60% e início na infância em cerca de 40%, e associa HH com defeito testicular primário. A 17-OHP normal ou baixa com ACTH e renina elevadas e androgénios suprarrenais suprimidos distingue-a da HSC, que é o primeiro diagnóstico a excluir e o rótulo errado mais frequente. A CK elevada, a pseudo-hipertrigliceridemia, o glicerol urinário e o atraso do desenvolvimento indicam uma deleção contígua Xp21 com GK, DMD ou IL1RAPL1, cuja extensão só o CMA ou uma análise de número de cópias equivalente define; a sequenciação isolada falha as deleções, que explicam cerca de um quarto dos casos.

O tratamento é a substituição com hidrocortisona (cerca de 8 mg/m²/dia na criança), fludrocortisona (100 µg/dia) e cloreto de sódio até aos 12 meses, com doses de stress, cartão e kit de emergência; as diretrizes norte-americana e britânica divergem na forma de calcular as doses de dia de doença e de crise, e cada centro deve adotar um esquema escrito único. A indução pubertária com testosterona começa por volta dos 12 anos com doses baixas, fora das condições dos RCM europeus de testosterona, e a fertilidade, limitada pelo defeito testicular, justifica discutir precocemente o espermograma e a criopreservação. Na deleção que inclui DMD, a corticoterapia da distrofinopatia sobrepõe-se a uma ISP primária permanente, e a vamorolona, antagonista mineralocorticoide, não substitui a hidrocortisona no stress. No défice isolado de glicerol-cinase, reconhecer a pseudo-hipertrigliceridemia evita anos de hipolipemiantes inúteis. Os diferenciais de classe (NR5A1, IMAGe, IMAGe-I, MIRAGE) diferem na herança, nos traços extrassuprarrenais e no prognóstico, e o MIRAGE exige ADN não hematopoiético para evitar falsos negativos.

O aconselhamento segue a herança ligada ao X: a mãe é portadora na maioria dos casos, os rapazes de linhagem materna devem testar-se antes dos sintomas, e as portadoras de deleções com DMD têm indicação de avaliação clínica e cardiológica. As estimativas de prevalência disponíveis (menos de 1 por 70 000 rapazes) não derivam de estudos populacionais, e os dados de Portugal e do Brasil vêm de casos e séries publicados em 2025–2026, sem ensaios clínicos dirigidos a estas entidades.

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