Hipoplasia e Aplasia Renal e Anomalias Congénitas do Rim e Vias Urinárias (CAKUT)

Espetro de malformações do parênquima renal e do trato urinário, de causa monogénica, genómica ou multifatorial, com refluxo vesicoureteral e infeções urinárias recorrentes.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Tabela 0.2. Entidades do âmbito, genes, identificadores e fontes de referência.

1. Introdução

1.1. Panorama e importância clínica

As anomalias congénitas do rim e do trato urinário constituem o grupo de malformações mais frequentemente identificado na ecografia pré-natal, com estimativas de 15% de todas as anomalias congénitas detetadas antes do nascimento no Oxford Desk Reference e de cerca de 20% nas recomendações do Grupo de Trabalho de Doenças Genéticas Renais da European Renal Association (ERA) [1, 2]. A sua frequência global situa-se entre 3 e 6 por 1000 nados-vivos, e o espetro vai da anomalia sem consequência funcional, como o rim ectópico, à condição letal, como a agenesia renal bilateral ou a displasia multiquística bilateral [1]. O conjunto é a principal causa de doença renal crónica na criança e a causa mais prevalente de doença renal nas três primeiras décadas de vida, e uma parte provavelmente subestimada da DRC de causa desconhecida no adulto resulta de CAKUT não reconhecida [1, 79, 80]. Num estudo norte-americano citado por Kohl et al., a CAKUT explicava cerca de 40% das crianças em falência renal [81]. As anomalias do trato renal surgem em 250 a 300 síndromes e em cerca de 35% das anomalias cromossómicas, e um quarto dos casos associa-se a outras malformações [2].

O artigo trata como entidade principal a hipoplasia e a aplasia (agenesia) renal, sobretudo bilaterais, e o espetro de hipodisplasia renal de causa monogénica ou genómica. Integra, como subsecções próprias, o refluxo vesicoureteral familiar e a predisposição a infeções urinárias recorrentes no contexto de CAKUT. Algumas entidades são aqui resumidas apenas no que distingue o diagnóstico de CAKUT: a deleção 17q12 e a doença relacionada com o HNF1B, o espetro branquio-oto-renal, a doença renal tubulointersticial autossómica dominante, as doenças renais poliquísticas autossómicas dominante e recessiva e a associação MURCS (anomalias müllerianas, aplasia renal e displasia dos sómitos cervicotorácicos) com as aplasias müllerianas.

1.2. Marcos históricos

A descrição clássica da agenesia renal bilateral e do fenótipo de compressão fetal que lhe está associado deve-se a Edith Potter, em 1946 [82]. A designação «sequência de Potter» ou «sequência do oligoâmnio» passou a abranger todas as causas de oligoâmnio grave e precoce, e Bain e Scott (1960, 50 casos) e Thomas e Smith (1974) consolidaram a descrição clínica [83]. Em 1984, Roodhooft, Birnholz e Holmes mostraram, por ecografia de 71 pais e 40 irmãos de 41 casos-índice com agenesia ou disgenesia grave de ambos os rins, que 9% (10/111) dos familiares de primeiro grau tinham malformações renais assintomáticas, sobretudo agenesia unilateral (4,5% contra 0,3% em 682 adultos de comparação), o que estabeleceu a natureza familiar de parte destas malformações e a recomendação de ecografia dos familiares [84].

A era molecular começou com a identificação, em 1995, da primeira variante patogénica humana em PAX2 numa família com colobomas do nervo ótico, hipoplasia renal, proteinúria ligeira e RVU, numa deleção de um nucleótido no exão 5 com desvio da grelha de leitura no domínio octapeptídico, fenótipo análogo ao do ratinho Krd [85]. Seguiram-se a caracterização das síndromes branquio-oto-renal (descrita clinicamente por Melnick em 1975 e Fraser em 1978, com EYA1 e SIX1 identificados depois), de Townes-Brocks (descrita em 1972, com variantes truncantes em SALL1) e da doença renal relacionada com o HNF1B [21, 86, 87]. Em 2007, Mefford et al. descreveram, num feto com RMD identificado entre 155 autópsias fetais, a deleção recorrente 17q12 mediada por duplicações segmentares, então medida em cerca de 1,5 Mb, e a duplicação recíproca associada a epilepsia [88]. Em 2010 identificaram-se as variantes bialélicas de HPSE2 na síndrome urofacial descrita por Ochoa, com uma variante fundadora na Colômbia, e em 2013 as de LRIG2 [7]. A partir de 2012, a sequenciação de nova geração e os arrays genómicos transformaram o campo. Sanna-Cherchi et al. demonstraram em 2012 que as CNV patogénicas explicam cerca de 10% da hipodisplasia renal [89]; em 2012 descreveu-se a perda de função de FGF20 em fetos com agenesia renal bilateral [90]; em 2013, DSTYK em famílias com CAKUT dominante [91]; em 2014, ITGA8 como primeiro gene recessivo inequívoco de agenesia renal bilateral [17]; em 2015, TBX18 em famílias com obstrução da junção pieloureteral [92]; em 2017, GREB1L, por três grupos independentes [93–95]; em 2021, GFRA1 em agenesia renal bilateral recessiva [18]; e em 2022 uma variante fundadora nula em NPNT, ligando da integrina α8, em famílias sauditas [96]. Em 2019, Verbitsky et al. descreveram a paisagem das CNV em 2824 casos de CAKUT [1, 97]. Em 2022, o consenso da European Rare Kidney Disease Reference Network (ERKNet) sobre a displasia renal não obstrutiva fixou definições ecográficas, critérios de teste genético e de seguimento [12], e em 2026 a sequenciação do genoma de 1052 doentes do projeto britânico 100 000 Genomes quantificou o contributo monogénico e poligénico [80].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura deste grupo mudou com a definição de cada entidade. O GeneReviews prefere «doença relacionada com o PAX2» (PAX2-related disorder) a «síndrome rim-coloboma» ou «papilo-renal», porque uma fração crescente dos portadores tem envolvimento renal isolado; as designações antigas incluem coloboma-ureteral-renal syndrome e optic coloboma–vesicoureteral reflux–renal anomalies [20]. Parsa et al. (2001) descreveram uma família com fenótipo semelhante e sem variante em PAX2, à qual chamaram «síndrome papilo-renal», e a relação entre as duas designações continua por esclarecer no GeneReviews [20]. O gene SIX5, antes associado ao espetro branquio-oto-renal, foi classificado como «Disputed» pelo grupo de curadoria de surdez da Clinical Genome Resource (ClinGen), embora o Orphanet ainda o liste [20, 22]. As recomendações da ERA consideram hoje questionável a causalidade de várias associações publicadas, por frequência alélica elevada na Genome Aggregation Database (gnomAD), ausência de segregação ou herança de progenitor saudável: CDC5L, CRIM1, FOXF1, ROBO2, SOX17, SRGAP1, TRAP1, UPK3A e até DSTYK [1]. Martino et al. (2023) reclassificaram a perda de função de DSTYK como fator de risco de baixa penetrância e expressividade variável (43,8% na reanálise da família original) [10, 98]. Na curadoria de validade clínica da ClinGen, consultada em outubro de 2026, o UPK3A é «Disputed» para CAKUT, o PAX2 só tem curadoria para a glomerulosclerose segmentar e focal autossómica dominante, e não existe curadoria para RET, WNT9B, GFRA1, SIX2, BMP4, GREB1L, ITGA8, FGF20, NPNT, TBX18, NRIP1, ROBO2 nem para o SOX17 e o TNXB no RVU; a ausência de curadoria não equivale a refutação, mas obriga a reportar estas associações com a incerteza explícita [19]. No RVU familiar, o OMIM numera oito entradas (RVU1–RVU8), das quais quatro (RVU4–RVU7) são apenas loci de ligação sem gene identificado e duas (RVU3–SOX17 e RVU8–TNXB) assentam em duas famílias e numa família, respetivamente [62, 63, 66, 67]. A antiga sigla REAR (renal, ear, anal, radial; Kurnit 1978) designava a síndrome de Townes-Brocks [23].

1.4. Definição das entidades

A agenesia renal é a ausência de rim e de ureter por falha da indução recíproca entre o botão ureteral e o blastema metanéfrico, um processo que tem de falhar antes dos 31 dias de desenvolvimento [83]. A aplasia renal é a presença de um rim rudimentar, suspeitado na ecografia das 18–22 semanas, com função relativa inferior a 5% na cintigrafia com ácido dimercaptossuccínico (DMSA); no rim solitário congénito, o consenso da Sociedade Italiana de Nefrologia Pediátrica (SINePe) distingue ainda o RMD e o rim solitário «indefinido», quando a fossa renal está vazia no 3.º trimestre ou após o nascimento e não se consegue distinguir entre agenesia, aplasia e RMD involuído [99]. Os rins displásicos podem involuir antes ou depois do nascimento, pelo que muitos diagnósticos de agenesia correspondem a uma displasia na origem [2].

A hipoplasia renal é, segundo o consenso ERKNet, um comprimento renal inferior a −2 desvios-padrão para a idade, com diferenciação corticomedular normal e sem outras anomalias do parênquima; usam-se as normas de Obrycki et al. (percentis 2,5 e 97,5 como aproximação de ±2 desvios-padrão) ou o volume renal relativo à superfície corporal, com valores inferiores a 36 mL/m² considerados hipotróficos e superiores a 96 mL/m² hipertróficos [12]. A displasia renal é, em sentido estrito, um diagnóstico histológico, mas o consenso aceita como equivalente ecográfico a diferenciação corticomedular reduzida e/ou o adelgaçamento cortical difuso sem dilatação do trato urinário, independentemente do tamanho e com ou sem quistos [12]. Hipoplasia e displasia devem ser descritas separadamente, embora os registos da European Society for Paediatric Nephrology (ESPN) com a ERA e do North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies (NAPRTCS) as agrupem, e coexistem frequentemente como hipodisplasia [12]. O RMD é um rim substituído por múltiplos quistos não comunicantes num contorno lobulado, sem bacinete nem parênquima visíveis [99]. A oligomeganefronia é uma forma histológica de hipoplasia com poucos glomérulos aumentados de volume, não patognomónica, descrita sobretudo em PAX2 e HNF1B [12, 20].

O refluxo vesicoureteral é a passagem retrógrada de urina da bexiga para o ureter e o rim, graduado de I a V pela classificação do International Reflux Study Committee na cistouretrografia miccional seriada (CUMS) [28]. O RVU familiar (ORPHA:289365) designa a agregação familiar de RVU primário com transmissão dominante de penetrância variável ou poligénica [2, 6]. A ITU recorrente, segundo o National Institute for Health and Care Excellence (NICE), corresponde a dois ou mais episódios de pielonefrite, a um episódio de pielonefrite e um ou mais de cistite, ou a três ou mais cistites [100]. A síndrome urofacial (síndrome de Ochoa) é uma doença AR da inervação vesical com disfunção miccional de início pré-natal ou na infância e expressão facial anómala ao sorrir [2, 7]. A síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistaltismo intestinal (síndrome de Berdon) associa megabexiga sem obstrução mecânica, microcólon e hipoperistaltismo, por miopatia visceral [8]. A sequência de obstrução uretral precoce (prune belly) designa o conjunto de distensão vesical, hidroureter, displasia renal, deficiência da musculatura abdominal e criptorquidia que resulta de uma obstrução uretral precoce ou de uma distensão vesical não mecânica [101]. A LUTO congénita é a obstrução infravesical fetal, sobretudo por válvulas da uretra posterior (VUP) no sexo masculino, atresia ou estenose uretral, e é um diferencial obrigatório da megabexiga e do oligoâmnio [28, 102].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Desenvolvimento renal e vias moleculares

O rim definitivo forma-se a partir do metanefro, no mesoderme intermédio, por interações recíprocas entre o botão ureteral, que emerge do ducto mesonéfrico (ducto de Wolff), e o mesênquima metanéfrico, que o induz a ramificar-se e que é por ele induzido a formar nefrónios [11, 28]. A falha completa da indução do botão ureteral produz agenesia renal uni ou bilateral; a migração anómala entre as semanas 6 e 9 produz ectopia e anomalias de fusão como o rim em ferradura [28]. A nefrogénese continua até cerca das 36 semanas, o que permite a hipertrofia compensadora do rim único por hiperplasia (mais nefrónios) e hipertrofia [103]. O ducto mesonéfrico origina também o canal deferente e as vesículas seminais, e o ducto paramesonéfrico (de Müller) depende dele para se formar, razão pela qual a agenesia renal se associa a ausência de canal deferente no homem e a malformações uterinas na mulher [99, 104].

As vias implicadas incluem fatores de transcrição (PAX2, EYA1, SIX1, SIX2, SALL1, HNF1B, PBX1, GATA3, WT1, LHX1), a via GDNF/RET (RET, GDNF, o correcetor GFRA1 e a integrina α8 com o seu ligando nefronectina), a via WNT (WNT4, WNT9B, LRP4) e as vias BMP/FGF (BMP4, BMP7, FGF20, FGFR2) [11]. O RET é um recetor tirosina-cinase que necessita de um ligando da família GDNF e de um correcetor GFRA para ser ativado e é indispensável à organogénese renal e do sistema nervoso entérico [10]. O GFRA1 regula a emergência do botão ureteral a partir do ducto de Wolff [18]. O FGF20 e o FGF9 mantêm a capacidade de autorrenovação dos progenitores nefrónicos, e a perda de Fgf20 com Fgf9 no ratinho, ou de FGF20 no ser humano, causa agenesia renal [90]. O GREB1L, coativador do recetor do ácido retinoico, expressa-se na zona nefrogénica e nos tecidos óticos e craniofaciais precoces; o ratinho Greb1l−/− não tem rins e tem anomalias do trato genital em ambos os sexos, e o heterozigoto tem ligeira redução da ramificação do botão ureteral [10, 94]. A DSTYK, cinase de especificidade dupla, atua a jusante dos recetores FGF e colocaliza com eles no botão ureteral e no mesênquima metanéfrico [10, 91]. Como estas vias são pleiotrópicas, as variantes produzem frequentemente CAKUT sindrómica, e a forma isolada pode resultar de alelos mais ligeiros ou da localização da variante no gene [11, 81].

A hipótese mais aceite para o prognóstico liga-o à redução do número de nefrónios (dotação nefrónica) e às anomalias extrarrenais [1]. Depois do nascimento, a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) sobe nos primeiros meses até uma linha de base individual, ligada à massa nefrónica, e declina depois lentamente, com influência de ITU, hipertensão, proteinúria e fatores do desenvolvimento [12]. A proteinúria e a glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) secundárias à hiperfiltração dos nefrónios restantes explicam a progressão observada, por exemplo, em portadores de variantes PAX2 [1].

2.2. Fisiopatologia do oligoâmnio e da sequência de Potter

Até às 14 semanas, o líquido amniótico é sobretudo um transudado da pele fetal e das membranas; a partir daí, com a queratinização da pele, a urina fetal passa a ser a principal fonte, com volumes de cerca de 250 mL às 16 semanas e 800 mL no 3.º trimestre [30]. Na agenesia renal bilateral, o oligoâmnio grave instala-se a partir das 14 semanas, e a restrição torácica e a ausência de líquido entre as 16 e as 24 semanas, na fase canalicular do desenvolvimento pulmonar, causam hipoplasia pulmonar letal [28, 30]. A compressão fetal produz o fenótipo de Potter: pavilhões auriculares grandes e achatados (mais de 97% dos casos), pele laxa, fácies característica com prega infraorbitária e micrognatia, posição anómala das mãos e dos pés com pé boto, apresentação pélvica, âmnio nodoso e défice de crescimento [83]. A morte ocorre por insuficiência respiratória, por falta do desenvolvimento alveolar tardio [83]. O compromisso renal unilateral não reduz significativamente o líquido, porque o rim contralateral compensa [30].

2.3. Arquitetura genética e rendimento diagnóstico

A CAKUT resulta de variantes raras monogénicas, de CNV e de uma carga poligénica de alelos do desenvolvimento, com contributo ambiental e epigenético [11]. Estão descritas mais de 50 causas monogénicas, e a base genética só se resolve em menos de 20% dos casos de coortes não selecionadas [11, 80]. O rendimento depende muito do fenótipo e do método, como mostra a Tabela 2.1.

As diferenças refletem critérios de inclusão: o rendimento é maior quando ambos os parênquimas estão envolvidos, quando há história familiar ou anomalias extrarrenais, e é baixo na CAKUT unilateral ou de baixo risco (RMD unilateral com contralateral normal, RVU de baixo grau, OJPU unilateral) e nas VUP, essencialmente esporádicas [1]. No estudo britânico, a história familiar (odds ratio, OR, 2,2; intervalo de confiança a 95%, IC95%, 1,1–4,4), a consanguinidade (OR 3,0; IC95% 1,2–6,9) e as manifestações extrarrenais (OR 3,1; IC95% 1,7–5,7) foram preditores independentes de diagnóstico monogénico [80]. No mesmo estudo, a comparação de 813 doentes com 25 205 controlos de ancestralidade emparelhada identificou um sinal genómico em 6q16.3 (rs117473527; OR 3,13; IC95% 2,08–4,72; P = 4,8 × 10⁻⁸; frequência do alelo menor 0,01), ainda sem replicação, e estimou que variantes comuns e de baixa frequência explicariam 23% da variância fenotípica, com IC95% largo (1–45%); foi também construída uma pontuação poligénica para VUP, validada numa coorte europeia de 77 casos e 2746 controlos [80]. Estudos de associação genómica do RVU apontaram loci em WDPCP, VANGL1 e WNT5A (via da polaridade celular planar), e estudos das VUP nomearam TBX5 e PTK7, segundo a revisão de Hilger et al. [11].

Os genes PAX2, HNF1B e EYA1 são os três mais frequentes, com 23% dos casos de causa conhecida na série de Verbitsky, e mais de metade dos defeitos HNF1B corresponde à microdeleção 17q12 recorrente; cada um dos restantes genes explica uma pequena percentagem, e cada gene novo menos de 0,1% das coortes [1, 12]. O Oxford Desk Reference (2017) estimava um diagnóstico molecular em 15–20% dos doentes com agenesia, hipoplasia ou displasia: 5–10% com variante em PAX2, HNF1B, DSTYK, SALL1, SIX1 ou EYA1 e cerca de 10% com desequilíbrio genómico [2]. O intervalo de 5–10% fica abaixo do estudo ESCAPE em que o livro se apoia, no qual 17 de 99 crianças com hipodisplasia (17%) tinham variantes nestes genes [106]. Os rendimentos mais altos surgem nas coortes selecionadas por anomalias extrarrenais (27,4% por exoma na CAKUT+), o que levou os autores a preferir o exoma ao painel na CAKUT sindrómica, e nas coortes fetais a CMA identifica uma fração de anomalias cromossómicas que um painel não deteta [31, 109]. Na revisão de Hewitt e Montini (2026), a causa genética identifica-se em cerca de um quinto dos doentes, sobretudo HNF1B e PAX2 e CNV, mais nas formas sindrómicas [24]. Em séries pequenas publicadas entre 2025 e 2026 (47 crianças gregas com anomalias parenquimatosas isoladas, com variantes candidatas em 10,6%, incluindo KCTD1 e GREB1L; 10 doentes egípcios com variantes em RIT1, WNT9B e FRAS1; FREM2 como gene candidato nas VUP), surgiram sinais de alargamento do espetro sem impacto clínico estabelecido [115–117].

2.4. Genes de CAKUT com evidência estabelecida

A Tabela 2.2 reproduz os genes cuja variante produz fenótipo de displasia renal segundo o consenso ERKNet, completada pelas categorias da revisão de Hilger et al. de 2026.

Fonte: consenso ERKNet [12]. SNV: variante de nucleótido único; indel: pequena inserção ou deleção; HDR: hipoparatiroidismo, surdez e displasia renal; MODY: maturity-onset diabetes of the young.

Hilger et al. acrescentam às categorias estabelecidas SIX1, SIX2, WT1 e LHX1 (fatores de transcrição), RET, GDNF, GFRA1, ITGA8, BMP4, BMP7, FGF20, FGFR2, WNT4, WNT9B e LRP4 (sinalização), FRAS1, FREM1, FREM2, GRIP1 e COL4A1–A5 (matriz extracelular), NPHP1, NPHP3, CEP290, VANGL1, VANGL2 e WDPCP (ciliopatias e polaridade) e TBX18, FOXC1 e NR6A1 [11].

2.4.1. PAX2

O PAX2 (10q24.31; OMIM gene 167409) codifica um fator de transcrição com domínio paired N-terminal, octapéptido, homeodomínio truncado e domínio C-terminal rico em prolina, serina e treonina [20]. Tem 12 exões codificantes, nenhum transcrito os contém todos, e o splicing alternativo dos exões 6, 10 e 12 gera várias isoformas; o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_000278.5 [20, 118]. O mecanismo é a haploinsuficiência: a expressão bialélica normal é necessária para impedir a apoptose durante o desenvolvimento (modelos de Porteous 2000 e Torban 2000), o gene é intolerante à perda de função e a missense, e a ClinGen atribui-lhe pontuação de haploinsuficiência 3 e de triplossensibilidade 0, pelo que a deleção do gene inteiro causa o fenótipo [10, 20]. No ratinho e no peixe-zebra, a perda de função homozigótica impede o encerramento da fissura ótica, o que explica o coloboma [20]. O GeneReviews estima que as variantes patogénicas PAX2 explicam cerca de 8% dos indivíduos com hipodisplasia renal aparentemente não sindrómica e cerca de 4% das famílias com GESF isolada autossómica dominante [20]. A ClinGen classifica como Definitive a relação do PAX2 com a GESF 7, mas não curou o fenótipo papilo-renal nem a CAKUT, cuja causalidade assenta na literatura e no OMIM (síndrome papilo-renal, OMIM 120330), que admite CAKUT sem anomalia ocular evidente (Negrisolo 2011) [19, 42]. A entrada génica do OMIM (167409) reúne os dados que sustentam o teste do PAX2 na CAKUT aparentemente isolada [119]. Na revisão de Bower et al., quatro séries de doença renal sem sinal ocular conhecido (Nishimoto 2001, Salomon 2001, Weber 2006 e Martinovic-Bouriel 2010) somaram 13 portadores em 148 doentes (9%), e o exame oftalmológico dirigido encontrou depois anomalias do nervo ótico em 10 desses 13 [119]. Em 20 crianças e jovens transplantados por CAKUT sem alteração ocular aparente, Negrisolo et al. identificaram duas variantes de novo, e a reavaliação revelou escavação bilateral do disco ótico num doente e miopia no outro, o que indica subdiagnóstico do envolvimento ocular [119]. Em sentido oposto, Martinovic-Bouriel et al. não encontraram variantes em 18 fetos com doença renal isolada (10 com agenesia renoureteral uni ou bilateral, 6 com rins displásicos aumentados e 2 com rins displásicos pequenos), mas encontraram-nas nos dois fetos com coloboma associado [119]. Barua et al. (2014) detetaram variantes missense em 7 de 85 doentes com CAKUT (8%), uma delas em heterozigotia composta num doente com fenótipo mais grave e anomalias extrarrenais, e variantes heterozigóticas em 7 famílias com GESF (4% da coorte); os ensaios funcionais indicaram que umas atuam por haploinsuficiência e outras por efeito dominante negativo, com reforço da atividade repressora da proteína [119]. A série de sete guaninas onde ocorre a c.76dup também sofre contrações de uma guanina (Schimmenti 1999), e uma doente com a duplicação teve hidrocefalia com platibasia e malformação de Chiari tipo 1, o que acrescenta as malformações cerebrais ao espetro [119]. A pesquisa de PAX2 em 34 doentes com critérios de associação CHARGE foi negativa (Tellier 2000) [119].

Estão descritas cerca de 90 variantes patogénicas (Bower 2012), sobretudo frameshift, mas também nonsense, missense, de splicing e duplicações em grelha, agrupadas no domínio paired (exões 2–4), no homeodomínio (exão 7) e na porção 5' do domínio de transativação (exão 8) [20]. Todas as variantes em grelha de patogenicidade estabelecida estão no domínio paired; seis missense fora dele foram descritas cada uma num só indivíduo, com evidência fraca, e as missense dos exões 9–12 não têm patogenicidade estabelecida [20]. A variante recorrente mais comum é a duplicação de uma guanina numa série de sete, NM_000278.5(PAX2):c.76dup p.(Val26GlyfsTer28) (NC_000010.11:g.100749778dup, GRCh38), identificada em mais de 25 famílias independentes e designada na literatura antiga como 619insG; o GeneReviews descreve-a no transcrito NM_003987.3 como c.76dupG, e a notação é idêntica no NM_003987.5 após normalização no VariantValidator [20, 118, 120]. A ClinVar classifica-a como patogénica, com critérios fornecidos por vários submissores sem conflito [118]. Numa revisão de 166 afetados publicada em 2026, a c.76dup estava presente em 27% dos doentes, e na base de dados locus-específica (277 indivíduos, 153 variantes diferentes, até janeiro de 2023) correspondia a 17% das variantes [121]. Em 2026, um ensaio de minigene demonstrou que variantes no último nucleótido de exões, antes interpretadas como missense, causam salto do exão in vitro: NM_000278.5:c.212G>A p.(Arg71Lys), c.212G>T p.(Arg71Met), c.212G>C p.(Arg71Thr), c.919G>A p.(Gly307Ser) e c.427G>C p.(Val143Leu), o que as reclassifica como variantes de splicing [122].

O GeneReviews não encontrou correlação genótipo-fenótipo consistente, nem pela localização nem pelo tipo de variante [20]. A série de Greipel et al. (2025), que reuniu 104 crianças com CAKUT e perda de função PAX2 (7 próprias e 97 de 12 publicações) e as comparou com 294 sem variante, descreveu hipo/displasia, frequentemente quística, em 97% contra 59% (P < 0,0001), albuminúria mais grave e anomalias graves (rim displásico quístico ou agenesia) mais frequentes com a c.76dup no exão 2, para a qual os autores propõem um possível efeito dominante negativo, do que com as variantes nonsense ou frameshift dos exões 3 a 7; esta associação provém de uma análise retrospetiva com dados da literatura e não foi replicada prospetivamente [108]. A penetrância global é superior a 99%, com um único portador documentado com exames renal e oftalmológico normais, e nos 10 portadores familiares da série de Greipel a penetrância renal foi completa, com progenitores com só albuminúria ou GESF; a penetrância ocular é de pelo menos 77% (21% dos portadores não tinham fundoscopia com midríase) e a renal de pelo menos 92% [20]. Como fenótipo alélico, PAX2 causa GESF autossómica dominante isolada do adulto (FSGS7, OMIM 616002): Barua et al. encontraram uma variante segregante numa família, substituições raras heterozigóticas em 4% de uma coorte de GESF familiar e missense privadas em 8% de uma coorte de CAKUT, sem manifestações extrarrenais evidentes [10, 123]. Na entrada do OMIM, os 24 doentes de 7 famílias descritos por Barua tiveram início entre os 8 e os 68 anos, sobretudo na 2.ª a 4.ª década, sem achados oculares nem auditivos, nove evoluíram para DRC terminal, e a ecografia mostrava alterações subtis (ecogenicidade aumentada, bacinete dilatado, rins pequenos, divertículo calicial) [29]. As deleções do gene inteiro, frequentemente com genes vizinhos, alargam o fenótipo [20].

2.4.2. HNF1B e deleção 17q12

O HNF1B (17q12) codifica um fator de transcrição do desenvolvimento renal, pancreático, hepático e genital; as variantes intragénicas e a deleção recorrente 17q12 causam a síndrome de quistos renais e diabetes (RCAD, OMIM 137920), e a deleção constitui a síndrome de deleção 17q12 (OMIM 614527) [10, 21]. A deleção recorrente tem cerca de 1,4 Mb no GeneReviews de 2025 (coordenadas mínimas GRCh38 chr17:36 458 167–37 854 616; região ClinGen ISCA-37432), foi medida em cerca de 1,5 Mb na descrição original de Mefford et al. (2007) e surge como «1,2 Mb» no GeneReviews de MODY e no GeneGuidance; a diferença reflete convenções de mapeamento e versões do genoma de referência, e o valor de 1,2 Mb não é sustentado pelas fontes primárias [10, 21, 88, 124]. Resulta de recombinação homóloga não alélica entre duplicações segmentares e inclui 15 genes (entre eles HNF1B, LHX1 e ACACA); nenhum gene isolado explica o fenótipo global, e variantes provavelmente patogénicas de LHX1 foram descritas em mulheres com síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser [21]. A deleção do gene inteiro num teste dirigido corresponde quase sempre à deleção 17q12 recorrente, enquanto uma variante intragénica estabelece a doença relacionada com o HNF1B e exclui a síndrome de deleção [21]. As variantes HNF1B explicam 3–5% das hipoplasias, aplasias e displasias, e cerca de 80% dos portadores apresentam-se ao nascimento com defeito parenquimatoso (rins quísticos, agenesia) [2]. A deleção é de novo em 75% (82/109) e herdada em 25%, com penetrância alta para o fenótipo renal [21]; o Oxford Desk Reference, que considera em conjunto todas as alterações HNF1B, refere grandes deleções superiores a 1 Mb em cerca de 50% e variantes de novo em cerca de 50% [125]. Na tabela de penetrância de CNV recorrentes reproduzida pelo Oxford Desk Reference (Rosenfeld et al. 2013, com o fenótipo que motivou o microarray pós-natal, sobretudo do neurodesenvolvimento, como desfecho), a deleção 17q12 surgiu em 29 de 33 226 casos (0,09%) contra 2 de 22 246 controlos (0,01%), com penetrância estimada de 34,4% (IC95% 13,7–70,0), e a duplicação recíproca em 0,11% contra 0,02%, com penetrância de 21,1% (IC95% 10,6–39,5); esta penetrância não se refere ao fenótipo renal [126].

Numa coorte retrospetiva de adultos, a progressão para falência renal foi de 51% com deleção 17q12 e de 78% com variantes intragénicas, e o GeneReviews resume vários estudos em que as variantes intragénicas se associam a pior função renal e a maior risco de DRC terminal do que a deleção, por possível efeito dominante negativo de algumas variantes ou efeito protetor da perda de outros genes da região [21]. A ClinGen classifica a ação clínica (actionability) da RCAD como forte no adulto e moderada na criança [10]. Nas séries pediátricas de CAKUT resumidas pelo OMIM, Nakayama et al. (2010) encontraram variantes patogénicas HNF1B em 5 de 50 crianças japonesas (10%; duas com rins hipodisplásicos e três com RMD unilateral) e Thomas et al. (2011) em 4 de 73 crianças com DRC por hipodisplasia; na coorte de 86 crianças com rins quísticos e alteração HNF1B de Loirat et al. (2010), 61% tinham deleção do gene inteiro e 39% variantes pontuais [43, 44]. Entre 160 doentes com doença renal de causa desconhecida, Edghill et al. (2006) identificaram 23 (14%) com variante HNF1B: os quistos renais surgiram em 83% e a diabetes em 48%, mas só 26% cumpriam os critérios mínimos de MODY, pelo que a ausência de história familiar de diabetes não afasta a doença [43]. O GeneGuidance e o OMIM associam o gene também a entradas sem relação mendeliana com a CAKUT: a da diabetes tipo 2 (125853), em que um polimorfismo comum de HNF1B (rs4430796) se associou a efeito protetor em estudos caso-controlo islandeses e multiétnicos e uma variante foi descrita em dois doentes japoneses com diabetes tipo 2 tardia, e a do carcinoma de células renais não papilar (144700), em que o OMIM regista a suscetibilidade conferida pelo HNF1B com base na inativação bialélica em 2 de 12 carcinomas cromófobos, numa delas com variante germinativa (Rebouissou 2005) [10, 127, 128].

2.4.3. EYA1, SIX1 e espetro branquio-oto-renal

EYA1 (8q13.3; OMIM 601653) e SIX1 (14q23.1; OMIM 601205) codificam um coativador transcricional com atividade de fosfatase de tirosina e o fator de transcrição a que se liga; o EYA1 converte o complexo SIX1 de repressor em ativador, ambos se expressam na placa ótica, nos arcos branquiais e no mesênquima metanéfrico, e o mecanismo é a perda de função [10, 22]. A Tabela 2.4 reproduz a contribuição de cada gene segundo o GeneReviews de 2025.

Fonte: GeneReviews, Tabela 1 [22].

Entre os doentes com diagnóstico molecular, cerca de 90% têm variantes em EYA1 ou SIX1 (Cho 2024, com integração de genoma completo), e as CNV ou variantes estruturais de 8q13.2–q13.3 que incluem EYA1 representam 10%; este valor de 90% não é a proporção de todos os doentes com o espetro explicados por estes genes [22]. O EYA1 tem uma frequência elevada de deleções multiexónicas, inversões crípticas, inserções Alu e rearranjos complexos que escapam à sequenciação, aos painéis e ao exoma, e as inversões pericêntricas do cromossoma 8 podem exigir cariótipo de alta resolução ou hibridação in situ por fluorescência (FISH) [22, 129]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation refere percentagens mais baixas, com variante identificada em só 50% dos doentes, EYA1 em cerca de 40% (20% destes por rearranjos intragénicos), SIX1 em 2% e SIX5 em 2,5%, este último hoje classificado como «Disputed» pela ClinGen [19, 86]. As deleções submicroscópicas que incluem EYA1 produzem um fenótipo alargado de genes contíguos, como a síndrome otofaciocervical [22, 86]. A penetrância aproxima-se de 100% nas grandes genealogias, com expressividade muito variável entre lados, entre famílias e dentro da mesma família, e o espetro abrange a forma com rim (BOR1, OMIM 113650) e as formas sem rim (BOS1, OMIM 602588; BOS3, OMIM 608389), que coexistem na mesma família [22]. No OMIM, o EYA1 tem como fenótipos alélicos a BOR1 (com ou sem cataratas), a BOS1, as anomalias do segmento anterior com ou sem catarata (variantes missense, Azuma 2000) e, de forma provisória, a síndrome otofaciocervical; o SIX1 está associado só à BOS3 e à surdez autossómica dominante 23 (DFNA23, OMIM 605192), sem entrada fenotípica renal própria, embora o doente da família DFNA23 em que Ruf et al. (2004) identificaram uma deleção de 3 pb em SIX1 tivesse rim único hipodisplásico com RVU e insuficiência renal progressiva [50, 130–132]. A distinção histórica entre BOR e BOS (Melnick 1978) foi contestada desde 1980 (Cremers e Fikkers-van Noord), e as famílias com BOS3 descritas na Austrália (mais de 40 afetados) e na Dinamarca (5 gerações) não tinham anomalias renais nos membros estudados [49, 51]. O rendimento do EYA1 depende do rigor clínico: Orten et al. (2008) encontraram variantes em 76 de 248 famílias (31%) que cumpriam os critérios clínicos e em 13 de 187 (7%) com fenótipo duvidoso, quase todas privadas e sem correlação genótipo-fenótipo, Stockley et al. (2009) em 14 de 17 probandos (82%), com 45% de novo, e Vervoort et al. (2002) mostraram que inversões e grandes deleções detetadas por Southern blot explicavam parte dos casos negativos na sequenciação [49]. As deleções não recorrentes de 8q13 com 2,7 a 8,7 Mb que incluem o EYA1 (Sanchez-Valle 2010) associaram BOR, baixa estatura e atraso do desenvolvimento, mais grave na maior deleção [49]. A CAKUT ocorre em 67% dos doentes [22].

2.4.4. SALL1, GATA3, PBX1 e outros fatores de transcrição

O SALL1 (16q12.1) causa a síndrome de Townes-Brocks, autossómica dominante, por variantes truncantes em 64–83% dos doentes e por algumas deleções de 16q12.1; a proteína truncada interage com reguladores negativos da ciliogénese [87]. Numa grande coorte de doença renal monogénica, as variantes patogénicas SALL1 surgiram em 1 de cada 1592 doentes (Stein 2024), e em 1 de cada 2952 indivíduos com surdez (Yan 2024) [23]. A sequenciação deteta mais de 90% das variantes e a pesquisa de deleções e duplicações menos de 10%; o pseudogene SALL1P1, muito homólogo, pode impedir os painéis por captura e o exoma de distinguir variantes [23]. A variante NM_002968.3(SALL1):c.826C>T p.(Arg276Ter) associou-se à tríade completa em 15 de 16 doentes (94%) e a cardiopatia em 50%, escapa ao decaimento mediado por nonsense e atua de forma dominante negativa; as variantes da região 5' do exão 2 são mais graves do que as da região 3', e as deleções só de SALL1 produzem fenótipos mais ligeiros (9 doentes de 5 famílias) [10, 23]. Numa série de 49 doentes franceses e 207 da literatura, as variantes a jusante da região rica em glutamina associaram-se a mais surdez e anomalias das orelhas e dos polegares e a menos falência renal, numa série de doentes mais novos [133]. No Japão, entre 1108 famílias estudadas, 14 tinham variante SALL1, e 7 dos 20 indivíduos tinham CAKUT não sindrómica, o que mostra que o SALL1 pode surgir num painel de CAKUT isolada [134]. O DACT1 causa a síndrome de Townes-Brocks 2 (OMIM 617466), com variantes em famílias com CAKUT dominante de penetrância reduzida e uma família com perda de função e CAKUT, anomalias anais e/ou auriculares, sem anomalias do polegar [23]. Na família original de três gerações (Webb 2017), negativa para SALL1, uma variante nonsense (W419X na notação do OMIM, sem transcrito indicado) segregava em seis membros: a probanda tinha ânus imperfurado com fístula retovaginal, ectopia renal cruzada com fusão e RVU, o irmão o mesmo padrão renal com hipospádias, e outros familiares só orelhas em concha, microtia ou útero bífido [53]. Christians et al. (2023) descreveram 11 doentes de 8 famílias, 10 com CAKUT, e encontraram variantes DACT1 heterozigóticas em 8 de 209 famílias com CAKUT (3,8%), várias herdadas de um progenitor não afetado, com penetrância incompleta do fenótipo renal e expressividade variável dos traços extrarrenais (anomalias neurológicas e esqueléticas, um caso de regressão caudal) [53]. O GATA3 (10p14) causa, por haploinsuficiência, a síndrome HDR (hipoparatiroidismo, surdez neurossensorial e displasia renal, ou síndrome de Barakat; OMIM 146255), com espetro renal que vai do normal à displasia ligeira e à aplasia, e a ClinGen classifica a relação como Definitive [10, 19, 129]. A haploinsuficiência foi demonstrada por Van Esch et al. (2000), que delimitaram uma região crítica de 200 kb em doentes com monossomia parcial de 10p e encontraram variantes nonsense e deleções intragénicas noutros probandos; as deleções terminais de 10p explicam a sobreposição com o fenótipo DiGeorge 2, porque a perda de uma região mais proximal causa cardiopatia e défice de linfócitos T e a de uma região mais distal causa a tríade HDR (Lichtner 2000) [54]. A duplicação que inclui o GATA3 foi associada a um fenótipo semelhante num caso isolado (Bernardini 2009) [54]. Numa coorte japonesa de DRC (1254 famílias com alterações urinárias ausentes ou ligeiras), 10 doentes de 7 famílias tinham variantes GATA3, com surdez em todos, anomalias renais em 90%, hipoparatiroidismo em 45% e a tríade completa só em 40%, o que levou os autores a recomendar a análise de CNV [135]. O PBX1 (1q23.3) causa CAKUT com ou sem surdez, orelhas anómalas ou atraso do desenvolvimento (CAKUTHED, OMIM 617641), com relação Definitive na ClinGen e pontuação de haploinsuficiência 3: numa série de oito doentes com microdeleção 1q23.3q24.1 a delimitar o gene (Le Tanno 2017), todos tinham CAKUT sindrómica e 75% hipoplasia renal bilateral, a maioria tem atraso global, e variantes de novo são frequentes [10, 19, 48]. Os genes WT1 e SIX2 integram as listas de genes estabelecidos [11]; na coorte de Wuhan, WT1 surgiu entre as causas mais prevalentes de hipodisplasia [114].

2.4.5. Genes de agenesia renal bilateral

A agenesia renal bilateral tem uma componente recessiva relevante. Humbert et al. identificaram, por exoma, variantes recessivas em ITGA8 em duas famílias com vários fetos afetados: uma família consanguínea de etnia roma, originária da Sérvia e de Espanha, com três casais com uma a quatro interrupções de gravidez por agenesia bilateral, homozigótica para uma variante de splicing, e outra família, heterozigótica composta para duas variantes com perda de função demonstrada; o ratinho Itga8−/− não desenvolve rins; até então, só algumas variantes RET se associavam a esta malformação [17, 37]. O fenótipo ITGA8 (OMIM 191830) inclui um extremo ligeiro com dois adultos homozigóticos para perda de função com hipodisplasia bilateral e DRC lentamente progressiva (Gómez-Conde 2023) e um extremo intermédio com agenesia unilateral, hipoplasia, displasia quística ou uropatia obstrutiva, com variabilidade intra e interfamiliar [10]. A forma FGF20 (OMIM 615721, provisória) assenta numa família consanguínea com três fetos com agenesia reno-ureteral bilateral isolada e sequência de Potter, homozigóticos para c.337delG, com desvio da grelha de leitura no codão 113 e codão de terminação no 121, normalizada no VariantValidator como NM_019851.3(FGF20):c.337del p.(Val113TrpfsTer9) (NC_000008.11:g.16995708del, GRCh38); os heterozigotos eram não afetados [10, 90, 120]. Em 2021, GFRA1 foi acrescentado como causa recessiva de agenesia bilateral não sindrómica em dois doentes de pais consanguíneos com irmãos afetados falecidos, ambos homozigóticos, e num repositório de 184 doentes com agenesia renal (36 isolada) dois tinham perda de função GFRA1 [18]. As variantes, descritas no artigo no transcrito NM_001348097.1, normalizam-se no transcrito MANE Select como NM_005264.8(GFRA1):c.676C>T p.(Arg226Ter) (NC_000010.11:g.116125315G>A) e NM_005264.8(GFRA1):c.1294del p.(Thr432ProfsTer13) (NC_000010.11:g.116064503del) [18, 120]. Em 2022, Al-Shamsi et al. descreveram outras famílias com perda de função bialélica e agenesia bilateral letal, e o OMIM criou a entrada RHDA4 (619887), com agenesia, oligoâmnio ou anidrâmnio e sequência de Potter [13]. A evidência assenta em poucas famílias e não tem curadoria ClinGen [19]. Em 2022, uma variante nonsense fundadora em NPNT (nefronectina, ligando da integrina α8), com decaimento completo mediado por nonsense, foi identificada por linkage autozigótico em 4q24 em duas famílias sauditas; pelo menos um membro tinha agenesia unilateral, o que mostra que a perda completa de função é compatível com a formação de um rim [96].

O GREB1L (OMIM 617805) tem herança dominante com penetrância muito reduzida. De Tomasi et al. encontraram 16 variantes heterozigóticas (4 de perda de função e 12 missense, 14 ausentes do gnomAD) em 183 casos familiares ou graves de CAKUT que incluíam 54 fetos com agenesia bilateral; 12 variantes estavam em casos de agenesia bilateral, e os fetos femininos tinham também agenesia uterina [94]. Sanna-Cherchi et al. obtiveram, em 195 casos de hipodisplasia não resolvidos contra 6905 controlos, um sinal de associação à escala do exoma com p conjunto de 2,3 × 10⁻⁷ incluindo segregação e variantes de novo; o knockdown de greb1l no peixe-zebra causou defeitos pronéfricos resgatados pelo mRNA humano normal, mas não pelos alelos dos doentes [93]. Boissel et al. encontraram, de forma independente, variantes de novo em dois fetos com agenesia bilateral numa coorte de 101 fetos e nados-mortos do Quebeque [95]. No mesmo ano, Brophy et al. descreveram duas famílias não aparentadas, uma do Iowa (EUA) e outra dinamarquesa, com agenesia uni ou bilateral e variantes heterozigóticas segregantes com penetrância incompleta, uma frameshift e outra missense [39]. No total da série de Sanna-Cherchi et al., 17 de 604 doentes com hipodisplasia/aplasia (2,8%) tinham variantes GREB1L: 4 de perda de função e 13 missense, uma comprovadamente de novo e 4 herdadas de um progenitor aparentemente não afetado [39]. Na série de De Tomasi et al., 12 dos 54 casos de agenesia bilateral tinham variante GREB1L, e em 11 das 12 famílias com ADN parental a variante era de origem materna, na maioria de mães com anomalias renais ou uterinas, o que levou os autores a propor um viés de transmissão materna (imprinting ou efeito na fertilidade masculina) [39]. Herlin et al. (2019) descreveram uma família de três gerações com agenesia uterovaginal e agenesia renal unilateral em duas primas 46,XX (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser tipo 2) e agenesia renal bilateral num irmão, com a variante missense W235C (designação publicada; registada na ClinVar como NM_001142966.3(GREB1L):c.705G>T p.(Trp235Cys), VCV001064690, submissão única sem critérios de avaliação) [136] penetrante só quando herdada da mãe; Jacquinet et al. (2020) encontraram variantes GREB1L em 4 de 9 famílias multiplex com malformações uterinas e renais, sem dependência da penetrância em relação ao sexo do progenitor transmissor [39]. A associação ao espetro de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser carece de validação funcional [39]. Variantes GREB1L causam também um fenótipo distinto de surdez profunda com aplasia coclear e do nervo coclear (DFNA80) [10]. Schrauwen et al. (2020) reviram 49 variantes GREB1L e encontraram penetrância reduzida em 50% das variantes com familiares testados, origem materna em 71% das herdadas e anomalias do ouvido em 14%, e Fan et al. (2024) descreveram uma variante nonsense transmitida de um avô não afetado a uma mãe não afetada e a dois fetos com agenesia bilateral; um progenitor saudável portador é, por isso, frequente e não afasta a patogenicidade [10]. O GenCC classifica a relação GREB1L–RHDA3 de Definitive a Limited conforme o curador, sem curadoria ClinGen [10, 19]. O Orphanet associa ainda à agenesia bilateral RET e WNT9B por perda de função, e à agenesia unilateral RET, FRAS1, FREM1, FREM2, BMP4, UPK3A, DSTYK e GREB1L [4, 40]. A evidência humana para estas associações é desigual. Skinner et al. (2008) encontraram variantes RET em 7 de 19 fetos nados-mortos com agenesia bilateral (37%) e em 2 de 10 com agenesia unilateral (20%), e nenhuma em GFRA1 [137]; Jeanpierre et al. (2011), em 105 fetos com defeitos bilaterais graves, encontraram variantes potenciais codificantes de RET em menos de 7%, quatro herdadas de um pai saudável, nenhuma em GDNF e nenhuma CNV, e concluíram que a via RET/GDNF não é um mecanismo major [138]; Chatterjee et al. (2012), em 122 doentes vivos norte-americanos, descreveram variantes raras deletérias na via GDNF–GFRA1–RET em cerca de 5%, incluindo combinações de variantes raras e comuns herdadas de progenitores não afetados [139]. As primeiras variantes em SIX2 e BMP4 foram descritas em 2008 em cinco doentes cada com hipodisplasia, com ensaios em peixe-zebra, sem replicação robusta nas fontes consultadas [140]. O WNT9B é essencial ao desenvolvimento renal em modelos animais, mas a evidência humana mendeliana de CAKUT não está estabelecida nas fontes consultadas, para lá de variantes em séries pequenas [116, 141]. Nenhuma destas associações tem curadoria ClinGen [19]. Missense bialélicas nos genes do complexo FRAS/FREM (FRAS1, FREM1, FREM2, GRIP1) causam CAKUT isolada, enquanto as truncantes causam a síndrome de Fraser multiorgânica [81].

2.4.6. Genes com evidência limitada ou questionada

O DSTYK foi associado a CAKUT dominante (OMIM 610805) numa família com sete afetados portadores de uma variante de splicing e em 7 de 311 doentes não aparentados (2,3%) com variantes nonsense ou de splicing [91]. A reanálise de Martino et al. (2023) estimou penetrância de 43,8% na família original e de cerca de 20–25% de uropatia obstrutiva em ratinhos Dstyk−/− nas estirpes C57BL/6J e FVB/NJ, que subiu para cerca de 40%, com gravidade ligeira a moderada, na estirpe C3H/HeJ [10, 98]. No ser humano, o espetro descrito inclui agenesia, hipodisplasia, RMD, duplicação, VUP e anomalias ureterais [10]. A ERA considera hoje a causalidade questionável, a ClinGen só curou a paraplegia espástica recessiva, e o GeneGuidance trata a perda de função heterozigótica como fator de risco de penetrância incompleta, sem base para teste preditivo dos familiares [1, 10, 19]. Uma entidade recessiva distinta, a paraplegia espástica 23 ou síndrome de Lison (OMIM 270750), associa-se a uma deleção-inserção intragénica homozigótica de DSTYK, com efeito fundador, identificada por Lee et al. (2017) em três famílias consanguíneas do Médio Oriente (uma kuwaitiano-jordana, uma israelita e a família árabe de Israel descrita por Mukamel em 1985); o GeneGuidance refere famílias israelitas e palestinianas-jordanas [10, 142]. O quadro é de paraplegia espástica de início na infância com encanecimento precoce e lesões cutâneas tipo vitiligo ou hiperpigmentadas, às vezes com neuropatia periférica; um dos probandos de Lee et al. tinha rim em ferradura, o único achado renal registado na entrada [142]. O TBX18 (CAKUT2, OMIM 143400) assenta essencialmente num estudo: numa família dominante com predomínio de OJPU, sete afetados tinham uma variante truncante, e três outras famílias tinham missense, com efeito dominante negativo; no transcrito MANE NM_001080508.3, as variantes normalizam-se como c.1010del p.(Gly337ValfsTer19), c.487A>G p.(Lys163Glu), que altera a ligação ao ADN, e c.1570C>T p.(His524Tyr) [92]. As proteínas mutantes dimerizam, têm semivida prolongada e menor capacidade de repressão; não há curadoria ClinGen, e o GenCC é divergente (de Strong a Limited), pelo que o resultado deve ser reportado com incerteza explícita [10, 19, 46]. O NRIP1 (CAKUT3, OMIM 618270, entrada provisória) assenta numa família judia iemenita de três gerações com sete afetados (seis com hipodisplasia e quatro com RVU, sem manifestações extrarrenais), portadores de c.279delG, e numa segunda família descrita em 2022 com um pai com hipoplasia renal unilateral [10, 47, 143]. A notação histórica «p.Trp93fs» corresponde, após normalização no VariantValidator, a NM_003489.4(NRIP1):c.279del p.(Trp93Ter) (NC_000021.9:g.14967915del), porque a deleção cria um codão de terminação imediato; a classificação na Gene Curation Coalition (GenCC) é «Limited» e a variante da segunda família está presente duas vezes no gnomAD [10, 120]. O ROBO2 (RVU2) comporta-se mais como alelo de risco raro do que como gene mendeliano completo: Lu et al. (2007) descreveram uma translocação t(Y;3) de novo com produtos dominantes negativos e ratinhos com dose reduzida de Robo2 com CAKUT e RVU, Bertoli-Avella et al. (2008) encontraram quatro missense cossegregantes em 5,1% dos casos familiares, e um varrimento genómico do RVU primário (Cordell 2010) não encontrou associação com o gene [10]. A entrada OMIM do RVU2 (610878; 3p12.3, AD) assenta nas duas famílias de Lu et al. com missense no domínio intracelular: numa família britânica, a filha tinha RVU bilateral, rins hipoplásicos e nefropatia, e a mãe tinha precisado de reimplantação ureteral por RVU grave; numa família neerlandesa, a probanda tinha RVU bilateral com duplicação do sistema coletor direito, a mãe e duas tias tinham sintomas urinários e CAKUT na ecografia e a avó um rim pequeno unilateral [61]. Num registo chinês de 379 crianças com RVU primário, a causa monogénica foi identificada em 7,39%, duas delas em ROBO2 (Liu 2021) [10]. O SOX17 (RVU3, OMIM 613674) assenta em duas famílias (Gimelli 2010), e o seu fenótipo estabelecido, com curadoria ClinGen Definitive de outubro de 2025, é a hipertensão arterial pulmonar; o TNXB (RVU8, OMIM 615963) assenta numa família de cinco gerações com nove afetados com RVU e/ou duplicação (Gbadegesin 2013), e o GeneReviews considera a evidência insuficiente para suportar causalidade [10, 19, 62, 67]. Ambos devem ser tratados como associações de evidência fraca e não como causas diagnósticas [1, 10]. O RVU1 (OMIM 193000) é um locus em 1p13 sem gene identificado, e os RVU4–RVU7 são loci de ligação em 5q14.2, 13q33.2, 18q12.3 e 12p11–q13 obtidos em famílias caucasianas e judias hassídicas [60, 63–66]. O BICC1 (10q21.1) confere suscetibilidade a displasia renal quística (CYSRD, OMIM 601331): Kraus et al. (2012) estudaram o gene por analogia com o ratinho knockout e encontraram variantes heterozigóticas de perda de função ou hipomórficas em 2 de 92 crianças (2%) com anomalias renais isoladas e sem variante HNF1B, ambas herdadas de um progenitor não afetado, e nenhuma em 45 adultos com doença renal e diabetes de início precoce; um dos rapazes tinha displasia quística unilateral com hipertensão como única manifestação, e o outro um rim displásico não funcionante com RVU de baixo grau e rim contralateral normalizado [144]. A entrada reúne também irmandades mais antigas com displasia quística difusa não sindrómica de pais sem anomalia renal (Cole 1976; Sase 1996), em que se propôs herança recessiva, sem estudo molecular [144]. A revisão de Hilger et al. lista genes candidatos emergentes, resumidos na Tabela 2.3 [11].

Fonte: Hilger et al. 2026, Tabela 2 [11]. O GeneGuidance indica 19q12 como citobanda de TSHZ3 [10], e o OMIM situa o GFRA1 em 10q25.3 [13].

2.4.7. Genes da bexiga e da musculatura lisa: disfunção vesical, megabexiga e ITU

Um grupo de doenças genéticas da inervação ou da musculatura lisa vesical apresenta-se, no feto, como megabexiga e hidroureteronefrose, mimetizando a LUTO, e depois do nascimento como disfunção miccional com RVU, ITU e risco de lesão renal; pertencem ao âmbito da ITU recorrente no contexto de CAKUT. A síndrome urofacial é AR: variantes bialélicas em HPSE2 (10q24.2; OMIM 613469) explicam cerca de 64% dos casos, com a sequenciação a detetar menos de 85% e a pesquisa de deleções e duplicações mais de 15% das variantes, e variantes em LRIG2 (1p13.2; OMIM 608869) cerca de 20%, com causa desconhecida em até 16% [7]. As duas proteínas padronizam os nervos periféricos da bexiga fetal, e as variantes missense bialélicas de LRIG2 podem causar doença limitada ao trato urinário, sem a expressão facial típica [7, 10]. No transcrito MANE NM_021828.5 de HPSE2 (numeração idêntica à do NM_021828.4 usado no GeneReviews), a variante c.1465_1466del p.(Asn489ProfsTer126) é comum em doentes de ascendência irlandesa e a c.1516C>T p.(Arg506Ter) é fundadora na Colômbia [7, 120]. Os testes de HPSE2 em séries não selecionadas de bexiga «neurogénica não neurogénica» sem sinal facial foram em grande parte negativos (Bulum 2015), pelo que o esgar facial é o sinal discriminante para o teste [10]. As entradas OMIM da síndrome urofacial 1 (236730; HPSE2, 10q24.2) e 2 (615112; LRIG2, 1p13.2), ambas AR, documentam a base da fração detetada por pesquisa de deleções: numa família britânica de origem paquistanesa, a causa foi uma deleção intragénica homozigótica de cerca de 11 kb, com os exões 8 e 9 do HPSE2 (Daly 2010) [70]. A homozigotia para a mesma variante nonsense em seis famílias colombianas e para a mesma deleção de 2 pb em duas famílias dos EUA (Pang 2010) reflete efeitos fundadores, e os haplótipos de famílias colombianas, norte-americanas de ascendência irlandesa e francesas apontaram para um único locus em 10q23–q24 [70]. Daly et al. não encontraram variantes HPSE2 em oito famílias, três delas consanguíneas e heterozigóticas no locus, o que antecipou a heterogeneidade depois explicada pelo LRIG2 [70]. Stuart et al. (2013) identificaram variantes LRIG2 bialélicas em duas famílias turcas consanguíneas e numa criança espanhola, e, entre 23 doentes com bexiga «neurogénica não neurogénica» (síndrome de Hinman), um homem com disfunção vesical sem o esgar facial, heterozigótico composto para duas missense; não houve diferenças clínicas consistentes entre as formas HPSE2 e LRIG2 [71].

A síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistaltismo intestinal resulta de miopatia visceral: ACTG2 (AD, mais grave quando de novo, com mosaicismo parental somático e gonadal descrito) explica 44,1% dos casos, e há formas AR raras por MYH11 (7 doentes), MYL9 (4, com midríase), MYLK (2 famílias), LMOD1 (1), PDCL3 (2) e uma forma AD ligeira por ATP2B4 (1), com causa desconhecida em cerca de 55% [8]. O OMIM numera as formas pelo gene: tipo 1 (MYLK, 3q21.1, AR), tipo 2 (MYH11, 16p13.11, AR), tipo 3 (LMOD1, 1q32.1, AR, assente num só doente), tipo 4 (MYL9, 20q11.23, AR, com relação ainda provisória) e tipo 5 (ACTG2, 2p13.1, AD) [72–76]. Numa coorte de 53 famílias (Assia Batzir 2020), as variantes ACTG2 surgiram em 33 (62%); a diferença face aos 44,1% do GeneReviews decorre dos denominadores, porque esta coorte reuniu famílias estudadas num único programa de investigação, incluindo as 15 famílias positivas de Wangler et al. (2014) [8, 76]. Os portadores ACTG2 tinham doença mais grave do que os doentes sem variante, e a dependência de nutrição parentérica, o transplante multiorgânico e a morte associaram-se sempre a missense em resíduos de arginina, com gravidade decrescente de Arg178 para Arg257 e Arg40 (numeração proteica do OMIM, sem transcrito indicado) [76]. A maioria das variantes ACTG2 surge de novo (10 de 15 probandos em Wangler 2014), mas há transmissão em várias gerações: nas quatro famílias de Milunsky et al. (2017), os sete doentes tinham pseudo-obstrução intestinal crónica e megabexiga pré-natal, nenhum tinha microcólon, seis precisaram de cateterismo vesical para toda a vida e um fez transplante multiorgânico aos 38 anos, após 35 anos de nutrição parentérica [76]. A miopatia visceral 1, alélica do ACTG2, ocupa a extremidade menos grave do mesmo espetro [76]. Nas formas recessivas, a heterozigotia nos progenitores tem uma implicação própria, porque as variantes heterozigóticas de MYH11 e de MYLK causam aneurisma familiar da aorta torácica; nos pais estudados não se documentou doença vascular, e Kloth et al. (2019) sugeriram seguimento cardiovascular regular de um pai portador de uma missense MYH11 [72, 73]. O ACTA2, pela variante de novo p.Arg179His, causa a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso (OMIM 613834), com bexiga hipotónica e sequência tipo prune belly possível, além de doença aórtica e cerebrovascular [7, 101]. Todas as variantes descritas atingem o codão 179: NM_001613.4(ACTA2):c.536G>A p.(Arg179His) (NC_000010.11:g.88941309C>T, GRCh38), a mais frequente, e, com menor frequência, c.535C>T p.(Arg179Cys) (NC_000010.11:g.88941310G>A), p.Arg179Leu e p.Arg179Ser [16, 120]. Na revisão de 33 doentes de Regalado et al. (2018), do recém-nascido aos 37 anos e quase todos com variante de novo, todos tinham midríase congénita e canal arterial persistente ou janela aortopulmonar no lactente, a doença cerebrovascular de pequenos vasos surgiu em 95%, a estenose de artérias intracranianas em 77%, os acidentes vasculares isquémicos em 27%, a má rotação intestinal em 30%, a doença aórtica torácica era completamente penetrante aos 25 anos e nove doentes morreram entre os 6 meses e os 32 anos [16]. A apresentação urológica pode ser a primeira: Brodsky et al. (2014) descreveram um rapaz com midríase congénita e sequência prune belly (megabexiga, hidroureter e hidronefrose bilaterais) com dilatação grave da raiz da aorta aos 9 anos, e Moreno et al. (2016), numa série brasileira de sete crianças com miopatia visceral, uma menina com megabexiga, hidroureter e hidronefrose pré-natais, midríase, má rotação e hipoperistaltismo, portadora de p.(Arg179Cys) [16]. O MYOCD causa megabexiga congénita (OMIM 618719) com herança limitada ao sexo: a variante monoalélica afeta o sexo masculino, frequentemente de forma letal, e as mulheres só têm doença com variantes bialélicas, que podem associar doença cardiovascular [7, 10]. A entrada OMIM codifica só a forma heterozigótica (Houweling 2019): em três famílias, sete rapazes afetados eram heterozigóticos, cinco mulheres portadoras eram saudáveis e um portador masculino não tinha doença, o que sugere penetrância incompleta; numa família de quatro gerações, oito fetos masculinos morreram antes do nascimento, noutra um rapaz nasceu com megabexiga e agenesia renal direita e chegou ao transplante renal, e o predomínio masculino é de 95% [14]. Numa série multicêntrica de fetos com suspeita inicial de LUTO e diagnóstico molecular, nenhum tinha obstrução uretral e 5 de 7 tinham defeito do músculo liso vesical (dois MYOCD, os outros ACTG2 e MYH11) [10]. O CHRM3 (recetor muscarínico M3) causa uma síndrome tipo prune belly AR descrita só em duas famílias, com bexiga distendida arreflexa e midríase, e o CHRNA3 uma disfunção vesical autonómica AR com reflexo pupilar alterado, RVU neurogénico e CAKUT secundária (OMIM 191800) [7, 10]. O CHRNA3 (15q25.1) codifica a subunidade α3 do recetor nicotínico da acetilcolina dos gânglios autonómicos; Mann et al. (2019) identificaram variantes homozigóticas de perda de função completa (corrente abolida em células HEK293) em cinco doentes de três famílias (árabe, paquistanesa e macedónia, duas consanguíneas), com início in utero ou na infância, hidronefrose, RVU, parede vesical espessa com resíduo pós-miccional, rins pequenos e ITU recorrentes; a maioria tinha também miose ou reflexo pupilar à luz alterado e, nalguns, hipotensão ortostática [15]. A doente macedónia teve recidiva do RVU após cirurgia, e o OMIM regista que a correção cirúrgica do RVU não é eficaz nesta forma neurogénica; o ratinho Chrna3−/− reproduz a megabexiga com ITU, litíase e midríase arreativa [15]. A entrada conserva, como nota histórica, a família de Gundrum (1922) com atonia vesical em nove membros de três gerações e transmissão compatível com herança dominante, sem estudo molecular [15]. Na perturbação do neurodesenvolvimento por EBF3, cerca de 30% dos doentes têm achados urinários baixos sobreponíveis aos da síndrome urofacial [7].

2.5. Variações do número de cópias

As CNV recorrentes explicam cerca de 3–6% da CAKUT em séries populacionais e sinalizam comorbilidade neurocognitiva ou cardíaca; até 16% dos indivíduos com hipodisplasia têm diagnóstico atribuível a CNV [1, 11]. Na série de Sanna-Cherchi, as deleções 17q12 (HNF1B) e 22q11.2 foram as mais frequentes, a maioria das doenças genómicas surgiu num único indivíduo, metade das CNV foi herdada de um progenitor aparentemente não afetado e a maioria associa-se a atraso do desenvolvimento ou doença neuropsiquiátrica, o que faz da malformação renal uma manifestação-sentinela de desequilíbrio genómico [2, 89]. A deleção 22q11.2 associa-se a defeitos do desenvolvimento renal em até um terço dos doentes (hidronefrose, agenesia, duplicações), e o gene CRKL foi proposto como responsável pelo fenótipo renal [2, 11]. As CNV 16p11.2 (TBX6/MAZ) e 1q21.1 associam-se a RVU, agenesia e perturbações do neurodesenvolvimento [11]. Na série de Verbitsky, as CNV novas grandes ou intermédias eram mais frequentes no RVU e na uropatia obstrutiva, e havia excesso de duplicações na LUTO e na duplicação do sistema coletor [1]. Em 419 crianças norte-americanas com DRC de qualquer causa (coorte CKiD), 31 (7,4%) tinham uma doença genómica diagnóstica por CNV, incluindo a deleção 17q12, com reclassificação diagnóstica; o Oxford Desk Reference arredonda o valor para 8% [2, 145]. A frequência de anomalias renais na deleção 22q11.2 difere entre fontes: o Oxford Desk Reference refere anomalias estruturais do trato renal em 36% (agenesia, RMD, hidronefrose, RVU) no capítulo da síndrome e «até um terço» no capítulo de CAKUT, enquanto o Smith refere anomalias geniturinárias em 15%; as definições e as séries diferem [2, 146, 147]. As deleções 16p11.2 e 17q12 surgiram em 4 de 38 mulheres (10,5%) com aplasia mülleriana isolada e, com a 22q11.2 distal, em 5 de 25 (20%) das formas sindrómicas (Nik-Zainal 2011, segundo o Oxford Desk Reference) [148]. Nos fetos com agenesia renal, as CNV recorrentes mais referidas são 16p11.2 e 22q11.21 [31].

2.6. Penetrância, expressividade e modificadores

A expressividade variável e a penetrância incompleta são regra: familiares com a mesma variante podem ter subfenótipos diferentes de CAKUT ou nenhum, e o diagnóstico molecular não distingue displasia de hipoplasia, que coexistem na mesma família [12]. Em PAX2, progenitores com doença renal ligeira tiveram fetos com insuficiência renal grave [20]. Na maioria das crianças com CAKUT não se identifica causa monogénica, e as explicações propostas incluem genes não identificados, oligogenia, mosaicismo, eventos somáticos, epigenética e fatores ambientais [1, 12]. Entre os fatores ambientais e teratogénicos citados estão a diabetes materna, o álcool, a rubéola e a exposição a inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou a antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA) no 2.º e 3.º trimestres [2, 83]. As variantes não codificantes ou reguladoras são um mecanismo possível sem evidência humana até à data [11]. Num estudo-piloto de 195 doentes com CAKUT de ancestralidade africana (Países Baixos, EUA, Itália e Brasil), os 20 (10,3%) com genótipo APOL1 de alto risco não tiveram mais proteinúria, hipertensão, DRC nem progressão mais rápida para falência renal [149].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação pré-natal

A ecografia fetal reconhece quatro apresentações de CAKUT: defeitos do parênquima (agenesia, hipoplasia), rins quísticos ou hiperecogénicos («brilhantes»), oligoâmnio e dilatação do trato urinário [2]. Os defeitos parenquimatosos têm maior prevalência de doença genética e pior sobrevida renal e global do que a hidronefrose isolada, e a presença de defeitos extrarrenais prediz pior sobrevida renal, o que se interpreta como maior carga genética, segundo o Oxford Desk Reference, que cita Quirino 2012 e Sanna-Cherchi 2009 [2]. O estudo de Sanna-Cherchi et al. (312 doentes italianos com anomalias de número ou tamanho) sustenta a primeira parte, mas não testou os defeitos extrarrenais: o risco de diálise foi maior no rim único (HR 2,43) e na hipodisplasia com VUP (HR 5,1) do que na hipodisplasia uni ou bilateral, no RMD ou no rim em ferradura, com incidência anual de diálise de 0,023 e 58 doentes em diálise aos 30 anos [150]. A maioria das hidronefroses congénitas (pielectasia, OJPU, obstrução ureterovesical) pode gerir-se de forma expectante com imagiologia pós-natal adequada [2]. O RMD apresenta-se sobretudo como achado incidental na ecografia pré-natal, como rim grande, irregularmente brilhante, com grandes áreas quísticas que substituem quase todo o parênquima, e a forte associação entre displasia e obstrução obriga a avaliar sempre o trato urinário inferior [2]. Os rins e a bexiga são visualizáveis a partir das 12–14 semanas e facilmente a partir das 16, mas alguns achados renais só surgem mais tarde [151]. A bexiga fetal é visível a partir das 9–10 semanas e deve estar sempre presente a partir das 12 semanas, com diâmetro longitudinal inferior a 7 mm; a sua visualização confirma a existência de pelo menos um rim funcionante [28]. A não visualização persistente no 1.º trimestre sugere agenesia renal bilateral ou extrofia vesical ou cloacal [28]. Na ecografia das 18–22 semanas, os rins devem ter forma reniforme e diferenciação corticomedular, com ecogenicidade igual ou inferior à do fígado; a hiperecogenicidade difusa sugere displasia [28]. A agenesia unilateral apresenta bexiga com ciclos de enchimento e líquido normal; a bilateral apresenta ausência de bexiga e de rins e anidrâmnio progressivo depois das 20 semanas, com prognóstico universalmente mau sem intervenção [28].

Segundo a revisão de Hewitt e Montini (2026), a CAKUT representa 20–30% das anomalias pré-natais, com prevalência ao nascer agregada de 3,83 por 1000 [24]. A dilatação do trato urinário pré-natal ocorre em 1–2% das gestações, com predomínio masculino de cerca de 3:1, e até 80% dos casos são transitórios; a pielectasia ligeira, em 0,5–1% das gestações, é quase sempre incidental [2, 28]. O relatório clínico da American Academy of Pediatrics (AAP) de 2025 coloca a dilatação perinatal do trato urinário em cerca de 1% das gestações, como a segunda anomalia congénita pré-natal mais comum depois das cardíacas, com causas que incluem dilatação transitória, RVU e obstrução, e a maioria dos casos nunca precisa de cirurgia [152]. Segundo as recomendações de imagem renal pediátrica da European Society of Paediatric Radiology (ESPR) de 2026, só até 30% das dilatações do trato urinário precisam de avaliação adicional para obstrução ou RVU [153].

3.2. Agenesia renal bilateral e sequência de Potter

Na história natural, a agenesia renal bilateral é letal no período perinatal por hipoplasia pulmonar [30, 83]. O oligoâmnio surge a partir das 14 semanas; a maior bolsa vertical (MBV) de líquido amniótico inferior a 1 cm associa-se a mortalidade perinatal superior a 95%, sobretudo entre as 16 e as 24 semanas [30]. Quanto mais precoce o oligoâmnio, pior o efeito pulmonar; na LUTO, o anidrâmnio antes das 20 semanas associa-se a sobrevivência de apenas 15–24%, segundo as diretrizes da European Association of Urology (EAU) e da European Society for Paediatric Urology (ESPU) [28, 30]. A frequência de anomalias associadas é alta, e a agenesia pode ser um defeito primário isolado ou parte de uma anomalia do eixo caudal [2, 83]. No oligoâmnio por perda crónica de líquido, e não por agenesia, a hipoplasia pulmonar surge em apenas 50%, as contraturas respondem à fisioterapia e os sobreviventes sem lesão do sistema nervoso central evoluem bem, o que sublinha a importância do diagnóstico etiológico [83]. A sobrevivência após amnioinfusões seriadas, obtida apenas em ensaio, está descrita na secção 7.

Entre as causas sindrómicas, a síndrome de Fraser apresenta agenesia renal bilateral em 50% e unilateral em 17% no estudo epidemiológico europeu EUROCAT de Barisic et al. (2013), que é a fonte dos valores do Smith; o Oxford Desk Reference refere agenesia renal em 40% numa série global, sem distinguir a lateralidade [10, 55, 154]. Nessa série europeia, a criptoftalmia surgiu em 83%, a sindactilia em 58%, as anomalias anorretais em 42%, as laríngeas em 21% e os genitais ambíguos em 13% [10]. O OMIM distingue três formas AR por gene, a síndrome de Fraser 1 (FRAS1, 4q21.21), 2 (FREM2, 13q13.3) e 3 (GRIP1, 12q14.3); as proteínas FRAS1, FREM1 e FREM2 formam um complexo na membrana basal epidérmica que se estabiliza de forma recíproca, o GRIP1 é necessário à sua localização, e os ratinhos blebbed, myelencephalic blebs e eye-blebs reproduzem a doença [56–58]. A agenesia renal domina os casos fatais: nas quatro famílias de Lurie e Cherstvoy (1984), a autópsia de 6 dos 9 afetados com morte perinatal mostrou agenesia bilateral em 3 e unilateral em 3; Burn e Marwood (1982) descreveram três irmãos que se apresentaram como agenesia renal bilateral, só um com criptoftalmia, unilateral; e há gémeos monozigóticos concordantes [56]. Nos fetos com variantes GRIP1 (Vogel 2012) e FREM2 (família iraniana, Shafeghati 2008), a agenesia renal bilateral acompanhou-se de bexiga hipoplásica, e um feto tinha agenesia ureteral bilateral; inversamente, uma criança chinesa com variantes FREM2 tinha apenas criptoftalmia unilateral e agenesia renal esquerda (Yu 2018) [57, 58]. Na série de 59 doentes de 40 famílias de van Haelst et al. (2007), 25 famílias eram consanguíneas, e as anomalias do crânio, da laringe, do umbigo, do trato urinário e do ânus foram mais frequentes do que nas revisões anteriores [56]. Está descrita atresia da uretra anterior, e Andiran et al. (1999) recomendaram confirmar a permeabilidade uretral nos recém-nascidos com descarga umbilical ou hidroureteronefrose grave [56]. A obstrução laríngea ou traqueal retém o líquido pulmonar fetal e dá pulmões aumentados e hiperecogénicos, visíveis às 16–17 semanas (Stevens 1994), um achado que, perante oligoâmnio e ausência de rins, difere da hipoplasia pulmonar habitual da sequência de Potter [56, 58]. Os fetos femininos com agenesia bilateral e variante GREB1L podem não ter útero [94]. Numa coorte brasileira aninhada do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (857 recém-nascidos com CAKUT entre 1996 e 2021 e 1755 controlos emparelhados), a mortalidade precoce global foi de 7,2%, com HR de 25,1 (IC95% 14,0–45,2) para a mortalidade perinatal e neonatal face aos controlos; foram fatores independentes a agenesia ou hipodisplasia (HR 5,1; IC95% 2,9–8,7), a LUTO (HR 5,1; IC95% 3,0–8,5), a doença quística (HR 3,8; IC95% 2,3–6,4), o oligoâmnio (HR 3,2; IC95% 2,2–4,8), as malformações extrarrenais (HR 2,6; IC95% 1,7–3,9), a prematuridade (HR 1,7) e o baixo peso (HR 2,4) [155].

3.3. Agenesia unilateral, RMD e rim solitário congénito

O rim solitário congénito ocorre em cerca de 1 em 2000 nascimentos e associa-se a outras CAKUT em cerca de um terço dos casos; no pré-natal é isolado em cerca de dois terços [99]. A revisão sistemática de Westland et al. (43 estudos, 2684 doentes, 63% do sexo masculino) estimou na agenesia unilateral CAKUT associada em 32% (RVU em 24%), anomalias extrarrenais em 31%, hipertensão em 16%, microalbuminúria em 21% e TFG inferior a 60 mL/min/1,73 m² em 10%, e concluiu que a agenesia unilateral não é inócua [26]. A meta-análise de Schreuder et al. sobre o RMD unilateral (67 coortes, mais de 3500 doentes, 59% do sexo masculino, lado esquerdo em 53,1%) encontrou anomalias do rim funcionante em um terço (RVU em 19,7%, dos quais 40% de grau III–V) e hipertrofia contralateral em 77% após pelo menos 10 anos de seguimento [27]. O RMD involui na maioria dos casos antes ou depois do nascimento, pode coexistir com agenesia e, quando unilateral e isolado, tem cariótipo normal e bom prognóstico (série de Lazebnik, 1999, com 102 casos pré-natais: anomalia contralateral em 33%, anomalias não renais em 26% dos unilaterais e 67% dos bilaterais) [2]. Na série de Aubertin (2002), entre 73 RMD aparentemente isolados, um feto tinha trissomia 21 e surgiram depois defeitos geniturinários em 33% e não renais em 16% [2]. Numa série alemã de 103 fetos com RMD (Charité, Berlim, 2005–2022), 8 (7,8%) eram bilaterais e, dos 95 unilaterais, 43 (45,3%) tinham anomalias adicionais, que se associaram a menos nados-vivos, mais prematuridade e índices de Apgar e idade gestacional mais baixos; os autores recomendam oferecer aconselhamento genético e teste invasivo [156].

Fonte: consenso SINePe, Tabela 1 [99].

As malformações extrarrenais surgem em 6–31% das séries hospitalares (cerca de 15% de 1340 doentes com RMD e 31% de 709 com agenesia unilateral nas revisões sistemáticas), e o rim solitário integra uma síndrome multiorgânica em até 10%; as mais frequentes são cardíacas, gastrointestinais, musculoesqueléticas e genitais [99]. As malformações do trato genital feminino surgem em 11% de 502 doentes com agenesia unilateral, incluindo a síndrome de hemivagina obstruída com anomalia renal ipsilateral (OHVIRA ou Herlyn-Werner-Wunderlich), e no homem há hipoplasia das vesículas seminais e ausência de canal deferente [99, 103]. A ausência bilateral congénita do canal deferente com agenesia renal unilateral não se associa a variantes CFTR e resulta de uma anomalia precoce (antes das 9 semanas) de todo o ducto mesonéfrico [104].

A hipertensão e a proteinúria são as manifestações tardias principais. Nas coortes reunidas por Groen in 't Woud et al. (301 crianças com rim único avaliadas por monitorização ambulatória da pressão arterial, MAPA), 65% tinham pressão arterial (PA) de consultório e MAPA normais, 18% hipertensão mascarada, 4% hipertensão de bata branca e 14% hipertensão confirmada [103]. A Tabela 3.2 detalha os estudos.

Fonte: Groen in 't Woud et al. 2021, Tabela 2 [103].

As taxas de lesão renal no rim solitário funcionante congénito variam entre 6% e 60% aos 15 anos, com poucos estudos em adultos; a descida isolada da TFGe surge em 0,3–8% das coortes, sobretudo na puberdade [103]. Numa série retrospetiva turca de 490 adultos com rim único (337 por agenesia unilateral congénita e 153 após nefrectomia), a perda anual de TFGe foi de 3 contra 2,2 mL/min/1,73 m², a creatinina duplicou em 10,4%, 2,9% iniciaram TSFR e 1,8% morreram, com sobrevivência renal menor na agenesia congénita (P = 0,043) e a proteinúria e a creatinina basais como preditores [157]. No estudo KIMONO, o rim único com CAKUT ipsilateral teve tempo mediano até sinais de lesão renal significativamente menor [12].

3.4. Hipodisplasia renal bilateral

A displasia bilateral tem pior prognóstico renal do que a unilateral, e a unilateral, mesmo grave, com rim contralateral normal tem geralmente bom prognóstico [12]. A maioria das crianças com displasia bilateral não precisa de terapêutica de substituição da função renal (TSFR) no primeiro ano de vida; no registo norte-americano NAPRTCS de DRC, cerca de 50% progrediram para falência renal em 5 anos, um dado que reflete a população de um registo de DRC e não toda a hipodisplasia [12]. Fatores modificadores incluem a hipertrofia contralateral (favorável), a displasia de rim único, os quistos, o RVU e o estado pós-obstrutivo [12]. Numa coorte retrospetiva de dois centros terciários alemães com 229 adultos com CAKUT e falência renal, a idade mediana à falência renal foi de 22,0 anos (intervalo interquartil, IIQ, 14–31; n = 81) nas formas sindrómicas e de 28,0 anos (IIQ 21–38; n = 145) nas isoladas, de 22,0 anos (IIQ 15,5–30,0; n = 143) nas formas bilaterais e de 37,0 anos (IIQ 28–47; n = 71) nas unilaterais, e de 18,0 anos (IIQ 5–23; n = 9) no RMD; por incluir apenas doentes já em falência renal, a coorte não estima o risco de progressão de todas as CAKUT [110]. Na revisão de Hewitt e Montini, a necessidade de TSFR atinge o pico na adolescência, com início médio de TSFR por volta dos 31 anos, e os adultos com CAKUT têm risco aumentado de doença cardiovascular e metabólica, alteração neurocognitiva e um pequeno aumento do risco de neoplasia [24].

Na coorte unicêntrica de Wuhan (China), com 322 crianças com hipodisplasia primária diagnosticada por ecografia ao longo de 10 anos, 87,3% tinham doença unilateral e 12,7% bilateral; a forma bilateral teve pior função e estádio de DRC, e a unilateral associou-se mais a outras CAKUT [114]. Com seguimento mediano de 4,5 anos, 22,4% (72/322) atingiram DRC precoce (TFGe inferior a 75 mL/min/1,73 m²), com fatores independentes de risco o envolvimento bilateral (hazard ratio, HR, 4,40; IC95% 2,31–8,39), a razão albumina/creatinina (ACR) urinária de 3–30 mg/mmol (HR 2,24; IC95% 1,02–4,92) e superior a 30 mg/mmol (HR 2,55; IC95% 1,32–4,93) e as malformações extraurogenitais (HR 2,28; IC95% 1,26–4,10) [114]. Trata-se de uma coorte hospitalar e não de uma estimativa populacional.

Na coorte brasileira de Belo Horizonte, 822 crianças com nefrouropatias de diagnóstico pré-natal seguidas durante uma mediana de 43 meses tiveram ITU em 29,8%, com maior risco no sexo feminino (HR 1,30; IC95% 1,02–1,70), hipertensão em 2,7%, DRC em 6%, com risco maior quando a hidronefrose se associava a outra anomalia (HR 5,20; IC95% 2,90–9,30), e 12 mortes (1,5%) [158].

3.5. Manifestações por entidade genética

3.5.1. Doença relacionada com o PAX2

Na revisão e série de Bower et al. (173 indivíduos de 86 famílias dos EUA, França e Nova Zelândia), 92% (159/173) tinham anomalia renal estrutural ou funcional, sendo a hipodisplasia a mais comum (65%, 114/173), geralmente bilateral mas assimétrica [20, 159]. O RMD surge em 6–10%, o RVU em 14% (25/173), e há casos de oligomeganefronia, OJPU, rim esponja medular, rim em ferradura, duplicação pieloureteral e má rotação [20]. Na ecografia, a hipoplasia apresenta-se como rins pequenos para a idade e hiperecogénicos, e na histologia a hipodisplasia corresponde a número reduzido de nefrónios e tecido desorganizado; estão descritas nefrolitíase de ácido úrico e um teratoma intrarrenal [20]. A maioria dos indivíduos tem insuficiência renal clinicamente significativa, a DRC terminal com transplante não é incomum e, em raros portadores, as anomalias renais são clinicamente silenciosas [20]. A idade média ao diagnóstico de falência renal foi de 19,5 anos, num intervalo do nascimento aos 79 anos [20]. Algumas famílias têm GESF isolada do adulto [20, 123]. No pré-natal, 18 indivíduos tinham oligoâmnio ou anidrâmnio, displasia quística, RMD ou hipoplasia, e sete fetos tinham insuficiência renal grave com sequência de Potter [20].

As anomalias do nervo ótico ocorrem em 72% (125/173), da forma grave (disco aparentemente aumentado, vasos a sair da periferia, escavação profunda com tecido fibroglial) à ligeira (vasos periféricos sem malformação do disco), e a terminologia de «coloboma do nervo ótico» ou «anomalia morning glory» é discutida [20]. Os achados retinianos ocorrem em 13% (coloboma retiniano em seis doentes), e o coloboma da íris não foi observado [20]. A acuidade visual está diminuída num ou em ambos os olhos em 75% dos afetados, da perceção luminosa ao normal, com nistagmo, miopia, estrabismo e risco de descolamento de retina [20]. A surdez neurossensorial bilateral de altas frequências surge em 7% na base de Bower, e há relatos raros de malformações do sistema nervoso central, atraso do desenvolvimento, hiperuricemia, gota, laxidez articular e pele macia sem causalidade estabelecida [20, 159]. A variabilidade intrafamiliar é ampla: só renal, só ocular ou ambos, de assintomático a insuficiência renal fetal [20]. O consenso da ERA alerta que a proteinúria intensa por GESF secundária à redução nefrónica pode mimetizar a síndrome nefrótica corticorresistente [1].

3.5.2. Deleção 17q12 e doença HNF1B

Com métodos que evitam o viés de averiguação, o GeneReviews estima anomalias renais estruturais ou funcionais em 85–90% dos portadores da deleção 17q12, diabetes MODY5 em cerca de 40% e algum grau de atraso ou dificuldade de aprendizagem em cerca de 50% [21]. Numa revisão de 282 indivíduos com deleção 17q12, a displasia quística e outras anomalias estruturais renais surgiram em 87% (167/193) dos não averiguados por doença renal, e em 35% dos casos os achados só apareceram na infância ou depois [21]. A hipomagnesemia (43%), a diabetes de tipo MODY5, as malformações genitais (cerca de um terço das mulheres, incluindo aplasia mülleriana; um quarto dos homens), o envolvimento hepático (43%), o hiperparatiroidismo (44%), a insuficiência pancreática exócrina (55%) e as perturbações do neurodesenvolvimento completam o fenótipo [21]. A hipomagnesemia pode atingir 59% das crianças quando se usam normas pediátricas (Kołbuc 2024), e as perturbações do neurodesenvolvimento surgem em cerca de 25% dos portadores da deleção contra 6,8% dos portadores de variante intragénica HNF1B (Nittel 2023) [21]. Num estudo populacional de fenótipo primeiro (Vaez 2024), a deleção 17q12 teve, entre as deleções recorrentes estudadas, a associação mais forte com a perturbação do espetro do autismo (HR 7,79; IC95% 2,71–22,43) e com a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (HR 4,24; IC95% 1,29–13,92) [21]. Outros achados incluem cardiopatia congénita (19%, 10/52), baixa estatura (23%, 11/47), convulsões (12%, 10/84), anomalias cerebrais estruturais inespecíficas (27%, 10/37), colestase neonatal com escassez de ductos biliares e hiperparatiroidismo independente da insuficiência renal; na diabetes MODY5, a resposta inicial aos antidiabéticos orais é comum, mas cerca de 80% acabam por precisar de insulina [21]. No GeneReviews de MODY, o envolvimento renal é mais frequente do que a diabetes, que surge geralmente depois da doença renal da infância, com idade média de início de 24 anos, e a sensibilidade às sulfonilureias é inferior à do MODY por HNF1A [124]. Numa coorte multicêntrica grega de 20 crianças com doença HNF1B (CNV em 60%), os quistos surgiram em 95%, a hipomagnesemia em 25% e a TFGe manteve-se estável em 5 anos (84,5 para 84,0 mL/min/1,73 m²), com grande variabilidade individual [160]. A deleção 17q12 é causa frequente de rins fetais hiperecogénicos de tamanho normal [1].

3.5.3. Espetro branquio-oto-renal

A CAKUT surge em 67% dos doentes, com agenesia em 29%, hipoplasia em 19%, displasia em 14%, OJPU em 10%, quisto ou divertículo calicial em 10% e calicectasia, pielectasia, hidronefrose ou RVU em 5% cada, em qualquer combinação uni ou bilateral [22]. A agenesia bilateral leva a aborto ou morte neonatal, e as formas menos graves evoluem para disfunção progressiva; a GESF, a proteinúria e a hematúria podem contribuir para a falência renal independentemente da CAKUT [22]. A surdez está presente em mais de 90% e as fossetas pré-auriculares em 82%, a orelha caída em 36%, os apêndices pré-auriculares em 13%, as anomalias do 2.º arco branquial em cerca de 50% e a atresia ou estenose do canal auditivo externo em 29%, entre mais de 400 doentes descritos [22]. A cóclea desenrolada (razão de ângulos das voltas, TAR, inferior a 0,476 na tomografia) surgiu em todos os portadores EYA1 estudados por Juliano et al. (2022), e os portadores SIX1 têm sempre surdez [22]. Numa família com 18 portadores SIX1, todos tinham surdez e só três tinham quistos branquiais, e numa família tunisina cinco portadores não tinham anomalias renais [22]. O Smith estima DRC em cerca de 6% [86]. O OMIM, citando Izzedine et al. (2004), estima também em 6% a proporção de doentes com defeito renal grave, e Fraser et al. (1980) chegaram ao mesmo valor para os heterozigotos com displasia renal grave [49]. A variabilidade intrafamiliar do fenótipo renal tem consequência reprodutiva direta: Carmi et al. (1983) descreveram um homem com BOR e ectopia renal cruzada com três filhos com agenesia renal bilateral e sequência de Potter, e Chitayat et al. (1992) uma mulher com ecografia renal normal, hipoplasia renal só na urografia e surdez desde a infância, com duas gravidezes com oligoâmnio por hipoplasia e agenesia renais e morte neonatal por hipoplasia pulmonar [49]. Os traços otológicos e cervicais menos conhecidos incluem a estenose ou aplasia dos canais lacrimais, a lacrimação gustativa, a hipoplasia coclear com duas voltas, o aqueduto vestibular dilatado e o colesteatoma congénito [49].

3.5.4. Síndrome de Townes-Brocks, síndrome HDR e PBX1

Em 165 doentes de 101 famílias com variante SALL1, as orelhas displásicas surgiram em 87%, as anomalias do polegar em 76%, o ânus imperfurado ou a estenose anal em 70%, a surdez em 62%, as anomalias dos pés em 43%, as anomalias renais e/ou a função renal reduzida em 40% e as malformações geniturinárias em 22% [10]. O rim pode mostrar má rotação, ectopia, ferradura, agenesia, hipoplasia, rins quísticos ou RVU, e a disfunção renal é frequente com ou sem anomalia estrutural e possivelmente subestimada pelo início tardio [23, 87]. Cerca de 80% dos doentes têm os três sinais major (ânus imperfurado ou estenose anal, orelhas displásicas, polegares típicos sem hipoplasia radial) ou dois major e um minor, a cardiopatia congénita surge em 15% e o atraso ou as dificuldades de aprendizagem em cerca de 15% [23]. A falência renal surgiu em 39,6% da série francesa de Leduc et al. e em 29,3% dos doentes da literatura [133]. Duas apresentações podem chegar à nefrologia sem a tríade: uma forma semelhante ao espetro branquio-oto-renal, com orelhas displásicas, rins hipoplásicos e função renal reduzida, sem malformações anais nem das mãos, num pai e duas filhas (Engels 2000) e noutra família alemã com apêndices pré-auriculares, hipospádias e função renal reduzida (Albrecht 2004); e a sobreposição com a microssomia hemifacial (síndrome de Goldenhar), com dermoides epibulbares e hipoplasia mandibular, que justifica estudar o SALL1 quando estes sinais coexistem com anomalias anais (Keegan 2001; Kosaki 2007) [52]. A falência renal pode ser a forma de diagnóstico no adulto, como num homem de 23 anos com hipertensão grave e rins pequenos bilaterais, operado à nascença por estenose anal (Newman 1997) [52]. A cardiopatia pode ser letal (tronco arterial comum e atresia pulmonar numa família de três gerações, Surka 2001), o que fundamentou a recomendação de avaliação cardíaca em todos os doentes; algumas famílias mostram agravamento do fenótipo de geração em geração, sobretudo na transmissão materna (Sudo 2010) [52]. As variantes que escapam ao decaimento mediado por nonsense associaram-se a fenótipo mais grave do que as que o sofrem (Furniss 2007), em concordância com o mecanismo dominante negativo [52]. Na síndrome HDR, a tríade é frequentemente incompleta, o hipoparatiroidismo (hipocalcemia neonatal ou tardia) é o componente metabolicamente perigoso, e o envolvimento renal é estrutural e variável (displasia, quistos, doença nefrótica com progressão) [10]. Na revisão de Barakat et al. (2018), com 173 casos publicados e 7 novos, 123 tinham variante GATA3; entre estes, 77 tinham a tríade completa, 34 hipoparatiroidismo e surdez, 6 surdez e doença renal, 3 hipoparatiroidismo e doença renal, 2 só doença renal e 1 só surdez [54]. No conjunto, a surdez neurossensorial, precoce, moderada a grave e em geral bilateral, afetou 96,7%, o hipoparatiroidismo 93,3% e a doença renal 72,2%, e só 40% destes últimos tinham CAKUT, sendo o restante síndrome nefrótica, hematúria, proteinúria, acidose tubular, nefrocalcinose ou DRC [54]. Estão descritas malformações genitais femininas: uma mãe com rim direito não funcionante e útero septado e a filha com agenesia renal direita e útero didelfo com vagina septada (Hernandez 2007), e uma mulher portuguesa de 29 anos com hipoparatiroidismo grave, surdez ligeira e agenesia do útero e da vagina, sem anomalia renal, portadora de uma variante missense (Moldovan 2011) [54]. A suspeita de mosaicismo germinativo num par de irmãos chineses com variante ausente nos pais (Sun 2009) e a glomerulopatia proliferativa num homem japonês com proteinúria desde os 18 anos, surdez diagnosticada aos 40, hipoparatiroidismo aos 47 e biópsia renal aos 52 (Kamezaki 2017) alargam o espetro para lá da displasia [54]. Na CAKUT relacionada com o PBX1, o atraso do desenvolvimento e as malformações do ouvido são as manifestações extrarrenais mais comuns [10].

3.5.5. Síndrome urofacial e megabexiga-microcólon

Na síndrome urofacial (mais de 150 doentes descritos), a disfunção urinária surge em mais de 98% e a expressão facial anómala em mais de 99%: ao sorrir ou rir, os cantos da boca e dos olhos contraem-se em simultâneo, num esgar, por paresia facial parcial simétrica [7]. A bexiga tem hiperatividade do detrusor e dissinergia detrusor-esfíncter («bexiga neurogénica não neurogénica»), pode estar espessada e trabeculada e esvazia de forma incompleta, com uretra patente; numa série de 50 doentes (Ochoa 1992, 2004) havia hidroureteronefrose em 58% e RVU em 64%, bilateral em 36% [7]. A obstipação afeta cerca de 66% e a encoprese cerca de 33% [7]. As complicações incluem urossépsis recorrente, incontinência, rotura vesical e sépsis no lactente e lesão parenquimatosa com insuficiência renal grave, provavelmente significativa quando as ITU graves ou recorrentes não são tratadas de forma pronta e completa; o lagoftalmo noturno pode causar queratite, úlcera e perda do olho, e o sistema nervoso central e a medula são normais [7]. No pré-natal (2.º e 3.º trimestres), a doença apresenta-se como megabexiga e hidronefrose [7]. A designação «síndrome de Ochoa» foi proposta por Elejalde (1979), que descreveu sete crianças de três famílias com hidronefrose, hidroureter e a expressão facial típica, em referência ao médico que as tinha encaminhado; Ochoa e Gorlin reuniram depois 36 crianças observadas entre 1965 e 1986, todas com bexiga neurogénica ligeira e a maioria com lesão grave do trato urinário, com igual distribuição pelos sexos e cerca de dois terços com obstipação moderada a grave [70]. A expressividade varia na mesma família: em famílias turcas, um primo tinha só o esgar, com ecografia, DMSA, urofluxometria e videourodinâmica normais, e outro tinha ITU febris desde o nascimento, incontinência grave, bexiga de pequena capacidade e RVU bilateral de grau 3 sem alteração facial (Aydogdu 2010); na família LRIG2 de Stuart et al., o irmão de 5 anos de uma doente que evoluiu para diálise apesar de cateterismo, antimuscarínicos e ampliação vesical tinha o esgar e trato urinário normal [70, 71]. O diagnóstico pode ser tardio: na família irlandesa de García-Miñaur et al. (2001), uma irmã chegou a TFG de 40 mL/min sob autocateterismo e profilaxia, e a outra, com o mesmo esgar, foi diagnosticada aos 25 anos com função renal normal [70]. Nos irmãos de Daly et al., o probando apresentou-se aos 2 anos com insuficiência renal aguda e urossépsis, precisou de derivação urinária e aos 11 anos tinha TFG no limite inferior do normal, proteinúria ligeira e hipertensão [70].

Na síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistaltismo intestinal, o recém-nascido tem distensão abdominal pela bexiga maciça, vómito bilioso, ausência de mecónio e retenção urinária com necessidade de cateterismo, e depois ITU febril, RVU, hidronefrose, cicatrizes renais e bexiga acontráctil, com risco de insuficiência renal [8]. A sobrevivência subiu de 12,6% (1976–2004) para 55,6% (2004–2011) em centros especializados, foi de 63% aos 5 anos e 57% aos 10 anos num inquérito nacional japonês, e de 100%, 100% e 86% aos 5, 10 e 20 anos num centro único com e sem transplante intestinal [8]. A descrição original de Berdon et al. (1976) incluiu cinco lactentes do sexo feminino, duas delas irmãs, e as séries seguintes mantiveram um predomínio feminino de cerca de 4:1; os gânglios do plexo mioentérico são em regra normais [72]. As formas recessivas são frequentemente letais cedo: na família norte-africana de Halim et al. (2017), com MYLK, um irmão morreu in utero às 30 semanas, uma gravidez foi interrompida às 15 semanas e o terceiro morreu de insuficiência respiratória após parto às 31 semanas; a doente neerlandesa com LMOD1 morreu aos 5 dias com sépsis; e os doentes com MYH11 morreram por falência multiorgânica, um deles aos 18 meses, com midríase, surdez neurossensorial, hipertensão pulmonar e dilatação aórtica ligeira (Yetman 2018) [72–74]. A midríase congénita surge também na forma MYL9, a par de litíase renal recorrente numa doente (Kandler 2020) [75]. O volume de líquido amniótico não exclui a doença: houve oligoâmnio grave nas formas MYH11, MYLK e MYL9, com fenótipo prune belly nas formas MYH11 e MYL9, e na mesma fratria MYL9 um feto teve oligoâmnio às 19 semanas e o outro polidrâmnio depois das 25 semanas (Moreno 2016) [72, 73, 75]. Na série de um único centro de Prathapan et al. (2021), 13 de 25 doentes fizeram transplante (8 multiviscerais), todos os 11 não transplantados dependiam de nutrição parentérica e quase todos os transplantados tinham alimentação entérica completa, com bilirrubina, coagulação, albumina e creatinina médias dentro dos valores de referência e mediana de idade de 9,2 anos na análise [72]. Está descrita a associação com trissomia 18 num feto sem células ganglionares no cólon e na bexiga [72].

3.5.6. Aplasia mülleriana e síndromes com CAKUT

Na síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (prevalência de 1/4000–1/5000 mulheres; 16,2% das amenorreias primárias), há malformações renais em 30% (agenesia unilateral ou ectopia) e anomalias esqueléticas em 11–12%, e a associação MURCS é considerada um subconjunto esporádico [148]. Embora a maioria dos casos seja esporádica, cerca de 4% são familiares, com irmãs afetadas, e foram identificadas variantes pontuais raras em WNT4 e HNF1B e CNV em 17q12, 16p11 e 1q21 [161]. Na RCAD, cerca de 20% das mulheres têm defeitos do trato genital (útero bicórneo, aplasia vaginal, útero rudimentar) [148]. Nas associações e síndromes polimalformativas, a anomalia renal surge em 53% da associação VACTERL na série de Temtamy e Miller (34 casos) reproduzida pelo Smith, contra 80% na caixa VATER do Oxford Desk Reference (de Quan e Smith 1973), com litíase renal e ITU como sequelas frequentes [162, 163]. Na atresia anal, as anomalias geniturinárias constituem 49% das anomalias associadas [164]. A síndrome branquio-óculo-facial (TFAP2A) tem anomalias renais em 37%, com casos de agenesia e de oligoâmnio fetal grave [165]. A síndrome de Okihiro (SALL4) associa ectopia renal cruzada e duplicação do sistema coletor, com agenesia renal e RVU ocasionais e hipertensão e ITU recorrentes comuns [166]. A síndrome lacrimo-aurículo-dento-digital (FGFR2, FGFR3, FGF10) pode associar agenesia renal, raramente bilateral e letal [167]. A displasia caudal associa uma incidência alta de agenesia renal unilateral com RVU, com associação à diabetes materna, e a sequência de sirenomelia agenesia renal e ausência de bexiga [168, 169]. Na síndrome de Bardet-Biedl, há malformação renal ou declínio da função em mais de 50%, cerca de 8% evoluem para DRC terminal, sobretudo antes dos 5 anos, e a hipertensão surge em 60% [170]. Na síndrome de Alagille (JAG1), as anomalias renais estruturais surgem em 39% e as funcionais em 74% [171].

3.6. Refluxo vesicoureteral e infeções urinárias no contexto de CAKUT

O RVU ocorre em cerca de 1% dos nados-vivos e é geralmente assintomático e autolimitado; a prevalência em crianças sem sintomas estima-se em 0,4–1,8% [2, 28]. Entre os lactentes com hidronefrose pré-natal rastreados, a prevalência foi de 16,2% (7–35%), e entre as crianças com ITU sobe a 30–50%, conforme a idade [28]; a diretriz da American Urological Association (AUA) refere RVU em cerca de 16% dos recém-nascidos com hidronefrose pré-natal, mais frequente nas raparigas, de grau III ou superior em dois terços, com anomalias renais em cerca de metade dos graus IV–V [172]. O OMIM, na entrada do RVU1, cita a nefropatia de refluxo como causa de até 15% da DRC terminal em crianças e adultos jovens (Kincaid-Smith 1984) e uma prevalência em irmãos e descendência que pode chegar a 50% [60]. Os rapazes com ITU têm RVU com mais frequência do que as raparigas (29% contra 14%), com graus mais altos e diagnóstico mais precoce, mas também com maior probabilidade de resolução [28]. A resolução espontânea é de quase 80% nos graus I–II e de 30–50% nos graus III–V em quatro a cinco anos, é mais provável com idade inferior a um ano à apresentação e baixa no refluxo bilateral de alto grau; nos estudos escandinavos, a resolução completa do RVU congénito de alto grau ultrapassa 25% [28]. A disfunção do trato urinário inferior e a disfunção vesical e intestinal (BBD, bladder and bowel dysfunction) coexistem com o RVU em 40–60% das crianças com disfunção miccional, e a obstipação funcional afeta quase uma em cada três crianças com ITU [28].

As cicatrizes renais estão presentes em 10–40% das crianças com RVU sintomático e resultam de displasia congénita, de lesão pós-infecciosa ou de ambas; surgem em 10% dos doentes com hidronefrose pré-natal e até 30% dos que têm disfunção miccional [28]. O risco de cicatriz aumenta com o número de ITU febris: 2,8% após a primeira, 25,7% após duas e 28,6% após três ou mais [28]. A nefropatia de refluxo é apontada como causa frequente de hipertensão na infância, e 10–20% das crianças com nefropatia de refluxo desenvolvem hipertensão ou falência renal [28]. O Oxford Desk Reference inclui a pielonefrite crónica e a nefropatia de refluxo entre as causas de falência renal no adulto e associa o mau prognóstico ao refluxo de alto grau com cicatrizes já presentes ao nascimento [2]. No ensaio PREDICT, 28,4% dos lactentes com RVU de grau III–V tinham defeitos congénitos focais na DMSA basal antes de qualquer ITU, e 52,7% tinham alguma anomalia na DMSA (hipocaptação difusa ou função desequilibrada) [173].

A ITU é a infeção bacteriana mais comum na criança. A Escherichia coli é o agente principal, mas em menos de metade das uroculturas num estudo europeu, com aumento de Klebsiella, Enterobacter, Enterococcus, Pseudomonas e Proteus e de E. coli resistente aos betalactâmicos [28]. Nos primeiros três meses de vida, com febre, a ITU surge em 7,5% das raparigas, 2,4% dos rapazes circuncidados e 20,1% dos não circuncidados [28]. Em 30% das crianças com anomalias do trato urinário, a ITU pode ser o primeiro sinal da malformação [174]. Os fatores de risco de ITU recorrente incluem a obesidade, a disfunção do trato urinário inferior, a BBD e as condições urológicas subjacentes, sobretudo o RVU de alto grau [28]. Na história natural observada no braço sem tratamento do ensaio PREDICT, 35,6% dos lactentes com RVU de grau III–V sem ITU prévia tiveram uma primeira ITU sintomática em 24 meses e 64,4% não tiveram nenhuma [173]. A revisão de Standish et al. de 2026 situa as VUP no grupo de maior risco de lesão renal e ITU febril, e o risco na obstrução vesicoureteral e nas duplicações depende da dilatação ureteral e da presença de ureterocelo [175].

A predisposição genética a ITU fora do RVU está menos caracterizada. As diretrizes da EAU/ESPU referem diferenças em genes da imunidade inata e da função epitelial em crianças com RVU e ITU, e o desenvolvimento anómalo da microbiota intestinal no lactente como fator de risco [28]. Uma revisão sistemática com meta-análise de 22 estudos (15 pediátricos) encontrou associações agregadas da ITU pediátrica com variantes de CXCR1, IL8, TGF, TLR4 e VDR, com credibilidade epidemiológica global fraca [176]. Um estudo de associação genómica (GWAS) da ITU alta na Noruega e no UK Biobank identificou um locus perto de TSN só no sexo feminino [177]; numa análise de aleatorização mendeliana, a uromodulina urinária geneticamente prevista mais alta associou-se a menor risco de ITU alta (OR 0,80 por desvio-padrão; IC95% 0,67–0,95) [178]; nas coortes RIVUR e CUTIE, um GWAS da abundância bacteriana urinária apontou associações em ou perto de CXCL12, ABCC1 e ROBO1, e as crianças com RVU tinham menor diversidade da microbiota urinária [179]. Uma pré-publicação de agosto de 2026, ainda sem revisão por pares, descreve 36 loci de ITU recorrente em mais de 1,8 milhões de indivíduos [180]. Estes dados indicam uma predisposição poligénica sem teste clínico indicado. Algumas síndromes com CAKUT incluem a ITU recorrente entre as manifestações: a deleção 22q11.2 distal, a associação VACTERL (com nefrolitíase), a síndrome urofacial, a megabexiga-microcólon, a sequência tipo prune belly relacionada com o CHRM3 e a megabexiga relacionada com o MYOCD [7, 8, 10, 162]. Nas variantes missense bialélicas de LRIG2, a doença pode limitar-se ao trato urinário, sem sinal facial, o que a torna um diferencial genético raro do RVU e das ITU «isolados» [7]. As fontes consultadas não descrevem uma síndrome monogénica de predisposição isolada a ITU sem anomalia estrutural ou funcional do trato urinário.

3.7. Obstrução uretral precoce e sequência de prune belly

A obstrução uretral precoce resulta, na maioria dos casos, de válvulas formadas durante o desenvolvimento da uretra prostática, e menos frequentemente de atresia uretral, obstrução do colo vesical ou obstrução uretral distal; como a urina se forma a partir das 7–8 semanas, a retenção é progressiva, com razão masculino/feminino de 20:1 [101]. A contrapressão limita a morfogénese renal e produz dilatação tubular com alterações quísticas e displásicas, a bexiga distendida causa criptorquidia secundária, pode impedir a rotação do cólon e comprimir os vasos ilíacos, e o oligoâmnio acrescenta a sequência de deformação [101]. A obstrução grave e precoce é frequentemente letal a meio ou no fim da gestação, salvo quando a rotura vesical (por úraco patente, parede vesical ou ureter) descomprime o trato e deixa o abdómen em «ameixa seca»; a maioria dos que chegam ao termo tem lesão renal grave, e os sobreviventes beneficiam de drenagem urológica, controlo das ITU e faixa abdominal, com melhoria da musculatura abdominal com a idade [101]. No sexo feminino, a obstrução do colo vesical é rara e pode resultar de anomalias da placa cloacal, com anomalias do trato genital e do intestino [2]. A bexiga distendida é visível na ecografia a partir das 10 semanas após a conceção [101].

A designação síndrome de Eagle-Barrett foi proposta em 1982 como alternativa a prune belly; Eagle e Barrett (1950) tinham reunido nove casos, todos menos um do sexo masculino, e defendido a pesquisa e a correção precoces da obstrução, mesmo sem sintomas urinários [77]. A hipótese patogénica prevalente considera a deficiência da musculatura abdominal secundária à distensão fetal, sobretudo por VUP, o que explica o predomínio masculino, e a ausência de expressão de CHRM3 no músculo abdominal maduro foi interpretada por Weber et al. (2011) no mesmo sentido [77]. Na Colúmbia Britânica, a incidência entre 1964 e 1978 foi de 1 em 29 231 nados-vivos (Baird e MacDonald 1981) [77]. As formas familiares sugerem herança AR influenciada pelo sexo: na revisão de Ramasamy et al. (2005), 28% dos casos familiares com a tríade completa eram do sexo feminino, contra 5% dos casos não familiares [77]. A única causa monogénica codificada é o CHRM3 (1q43, recetor muscarínico M3, AR): numa família turca consanguínea, cinco irmãos tinham VUP, dois deles com fenótipo prune belly, bexiga disfuncional ou arreflexa, RVU e TFG variavelmente reduzida, e a reavaliação mostrou constrição pupilar deficiente à luz e boca seca, com uma variante frameshift homozigótica (Weber 2011); numa família malaia consanguínea, duas irmãs com bexiga hipocontráctil, hidronefrose, ITU recorrentes, obstipação e pupilas de 5 mm sem reação à luz eram homozigóticas para uma missense (Beaman 2019) [77]. A alteração pupilar, partilhada com as formas ACTA2 e MYL9, aponta para uma causa muscular lisa ou autonómica e não para obstrução mecânica [16, 75, 77].

A obstrução congénita do trato urinário inferior tem uma forma monogénica AD codificada no OMIM (618612; BNC2, 9p22.3–p22.2) [78]. Kolvenbach et al. (2019) descreveram uma família de quatro gerações com uma variante nonsense e expressividade variável: o probando fez shunt vesicoamniótico às 13 semanas e, depois do nascimento, foi diagnosticado com estenose uretral distal e RVU bilateral de grau 5; a mãe teve estenose uretral diagnosticada aos 16 anos, a avó materna estenose do meato aos 47 anos e uma prima da mãe estenose do meato aos 42 anos [78]. Na ressequenciação de 697 doentes com LUTO, uma missense surgiu num pai e num filho com VUP (o filho com RVU de grau 5 e hipodisplasia bilateral; o pai com polaquiúria diurna e noturna, diagnosticado aos 38 anos, com ecografia e função renal normais) e na avó paterna, portadora sem sintomas; em três doentes esporádicos com VUP, as variantes eram benignas ou de significado incerto [78]. As VUP, embora quase sempre esporádicas, podem assim ter base AD com penetrância incompleta e transmissão por mulheres sem a lesão, que é exclusiva do sexo masculino [78].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético para a CAKUT; o rastreio populacional é ecográfico, e as diretrizes da EAU/ESPU recomendam (recomendação forte) uma ecografia de rastreio no 1.º trimestre (11–14 semanas) e outra no 2.º trimestre (17–22 semanas) para avaliar malformações do trato urinário [28]. Os achados que devem levar à suspeita de CAKUT grave são a bexiga não visível de forma persistente a partir das 12 semanas, a ausência dos rins na fossa renal e em posição ectópica, o oligoâmnio ou anidrâmnio a partir do 2.º trimestre, os rins hiperecogénicos ou sem diferenciação corticomedular, os quistos renais e a megabexiga (diâmetro longitudinal igual ou superior a 7 mm entre as 11 e as 14 semanas, ou igual ou superior a 15 mm no 2.º trimestre) [12, 28]. O ureter visível é sempre patológico [28]. A artéria umbilical única, embora inespecífica, associa-se a anomalias complexas [28]. No consenso Delphi internacional sobre LUTO, um diâmetro vesical longitudinal igual ou superior a 15 mm no 1.º trimestre, com bexiga que não esvazia, foi considerado fortemente sugestivo e com resolução improvável (90,3% de concordância) [181]. A megabexiga com líquido amniótico normal ou aumentado no 2.º trimestre orienta para megabexiga-microcólon e não para LUTO, embora o oligoâmnio não exclua as formas recessivas [73, 75], e a megabexiga com hidronefrose no 2.º e 3.º trimestres é a apresentação pré-natal da síndrome urofacial [7, 8]. Os rins fetais hiperecogénicos de causa desconhecida justificam, segundo vários autores citados pelo GeneReviews, a pesquisa da deleção 17q12 [21].

Alguns achados extrarrenais orientam para uma síndrome. A obstrução laríngea congénita (CHAOS, congenital high airway obstruction syndrome) com oligoâmnio deve fazer suspeitar da síndrome de Fraser [55]. Os defeitos de ossificação do crânio com anúria fetal precoce sugerem disgenesia tubular renal ou exposição materna a IECA [30]. O encefalocelo occipital com rins multiquísticos aumentados e polidactilia pós-axial sugere a síndrome de Meckel-Gruber [30]. A anamnese deve incluir árvore genealógica de três gerações (problemas renais, outras anomalias, doença neuropsiquiátrica, nados-mortos e mortes neonatais), consanguinidade, teratogénios (álcool, diabetes, rubéola, IECA), hemorragia nas primeiras semanas e rotura precoce das membranas [2, 30].

4.2. Recém-nascido, lactente e criança

No recém-nascido, o fenótipo de Potter (fácies, pavilhões achatados, posição anómala dos membros, dificuldade respiratória) obriga a excluir agenesia ou displasia bilateral [83]. Vários achados justificam ecografia renal. As anomalias do pavilhão auricular, as fossetas ou apêndices pré-auriculares e os seios branquiais levantam a hipótese de espetro branquio-oto-renal, embora a síndrome de Treacher-Collins confirmada não tenha anomalias renais e estas sejam raras no espetro óculo-aurículo-vertebral [129, 182]. A criança com surdez precisa de ecografia renal se tiver anomalias do ouvido externo, anomalias congénitas múltiplas ou cálcio sérico baixo, e a criança averiguada por surdez com suspeita de síndrome HDR precisa de doseamento de cálcio e ecografia renal [10, 129]. Também a justificam a hipoplasia do nervo ótico, a displasia do disco ótico ou a anomalia morning glory (doença PAX2), a malformação anorretal com anomalia do polegar ou das orelhas (Townes-Brocks), a doença de Hirschsprung (displasia ou agenesia renal em 4% dos casos isolados) e a associação VACTERL, com anomalia renal em 53% [23, 162, 183, 184]. Na avaliação de um coloboma do nervo ótico deve perguntar-se por insuficiência renal na família e considerar a creatinina plasmática [185]. Na síndrome couro cabeludo–orelha–mamilo (Finlay-Marks), a frequência dos defeitos urinários justifica a investigação para prevenir a insuficiência renal [186]. O espetro branquio-oto-renal afeta cerca de 2% das crianças com surdez profunda, e o Oxford Desk Reference acrescenta, na criança surda, a tira-teste urinária para glicose e sangue [129]. Também justificam ecografia renal a atresia anal, em que as anomalias geniturinárias são as mais frequentes entre as associadas, a deleção 22q11.2 na avaliação inicial e qualquer componente da associação VACTERL, que obriga a procurar os restantes [146, 162, 164]. Na criança com disfunção miccional grave, RVU, hidronefrose ou ITU recorrentes, o esgar facial ao sorrir sugere síndrome urofacial, e a obstipação acompanha-o com frequência [7, 10].

Na adolescente com amenorreia primária, a síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser exige ecografia renal, pelas malformações renais em 30% [148]. Numa rapariga com rim solitário congénito, a ecografia dos órgãos genitais internos nos primeiros meses de vida (sob estímulo estrogénico materno) ou entre a telarca e a menarca permite detetar malformações müllerianas; a dor abdominal cíclica intensa após a menarca, ou o atraso da menarca, sugere OHVIRA ou síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser [99, 103].

4.3. Adolescente e adulto

No adulto, a CAKUT apresenta-se como DRC ou hipertensão de causa não esclarecida, com rins pequenos e hiperecogénicos sem proteinúria nem sedimento ativo, um quadro cujo diferencial inclui ciliopatias e doenças tubulointersticiais [1]. A associação de diabetes de início juvenil ou de adulto jovem com quistos renais, hipoplasia renal, hipomagnesemia, hiperuricemia ou malformação genital sugere doença HNF1B [11, 21]. A GESF do adulto com história familiar pode corresponder a PAX2 [123]. No homem com azoospermia e cariótipo normal, a ecografia deve procurar agenesia renal associada à ausência dos canais deferentes [104].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios ecográficos

Não existem critérios clínicos formais para a doença PAX2, para a síndrome urofacial nem para a CAKUT em geral; o diagnóstico assenta na morfologia renal e, quando indicado, no teste genético, e na síndrome urofacial na associação de disfunção urinária com a expressão facial típica ou em variantes bialélicas de HPSE2 ou LRIG2 [7, 12, 20]. A ecografia é a modalidade de primeira escolha antes e depois do nascimento, e a ressonância magnética (RM) decide-se caso a caso [12]. O consenso ERKNet define um protocolo mínimo. No pré-natal deve registar-se o comprimento renal em desvios-padrão para a idade gestacional, a espessura cortical, a diferenciação corticomedular, os quistos, a dilatação (pelo menos o diâmetro anteroposterior do bacinete, DAP), o volume vesical e o líquido amniótico. No pós-natal regista-se o comprimento em desvios-padrão para o comprimento ou a altura, a espessura cortical, a diferenciação corticomedular, os quistos, a dilatação e a permeabilidade vascular por Doppler [12]. O consenso inclui um fluxograma de «sonotipos» com risco de progressão para TSFR baseado na experiência dos peritos [12]. A hipoplasia define-se por comprimento inferior a −2 desvios-padrão com diferenciação normal, e a displasia por diferenciação corticomedular reduzida e/ou adelgaçamento cortical difuso sem dilatação, com ou sem quistos [12]. A biópsia renal não está habitualmente indicada, porque não tem consequência terapêutica [12].

No espetro branquio-oto-renal, os critérios clínicos de Chang et al. (2004) são os da Tabela 5.1; o diagnóstico molecular é possível sem que os critérios estejam completos [22].

Fonte: GeneReviews, critérios de Chang 2004 [22].

Na síndrome de Townes-Brocks, os achados sugestivos major são o ânus imperfurado ou a estenose anal, as orelhas displásicas e as malformações típicas do polegar sem hipoplasia radial, e os minor a surdez, as anomalias dos pés, a função renal reduzida com ou sem malformação, as malformações geniturinárias e a cardiopatia [23].

Na síndrome de Fraser, os critérios de Thomas et al. (1986), revistos por van Haelst et al. (2007), passaram a contar as anomalias urinárias e das vias aéreas como critérios major e deixaram de incluir a deficiência intelectual e as fendas: são major a sindactilia, o espetro da criptoftalmia, as anomalias do trato urinário, os genitais ambíguos, as anomalias laríngeas e traqueais e a história familiar positiva, e minor as anomalias anorretais, as orelhas displásicas, os defeitos de ossificação do crânio e as anomalias umbilicais e nasais; o diagnóstico exige três critérios major, dois major e dois minor, ou um major e três minor [56]. A criptoftalmia não é obrigatória, e a combinação de malformações acrofaciais e urogenitais deve evocar o diagnóstico mesmo sem ela [56]. No pré-natal, Serville et al. (1989) propuseram o diagnóstico ecográfico a partir das 18 semanas perante dois de quatro sinais: uropatia obstrutiva, microftalmia, sindactilia e oligoâmnio [56].

Na dilatação do trato urinário pré-natal, o consenso suíço de 2024 (Sociedade Suíça de Nefrologia Pediátrica, Urologia Pediátrica e Medicina Materno-Fetal, metodologia GRADE) fixa os limiares da Tabela 5.2 [187].

Fonte: consenso suíço, 2024 [187]. O consenso recomenda pelo menos duas ecografias pré-natais (2.º e 3.º trimestres) e discussão com a equipa uro-nefrológica de todos os casos com anomalia vesical, ureterocelo ou rim único [187].

No rim solitário congénito, a suspeita pré-natal deve ser confirmada por ecografia neonatal (grau B), que, feita por radiologista pediátrico experiente, basta na maioria dos casos (grau B) [99]. A ecografia deve ser feita 1–2 semanas após o nascimento, porque a oligúria neonatal precoce reduz a sensibilidade, e a ausência de hidronefrose no pós-natal exclui obstrução significativa mas não exclui RVU [28, 103]. O rim único sem outras anomalias deve ter crescimento compensador (grau B), o comprimento deve ser medido em cada ecografia com nomogramas relativos à altura (grau C), e só aos 2 anos se pode afirmar a ausência de aumento compensador (grau C); um comprimento superior a 2 desvios-padrão acima da referência identifica um prognóstico mais favorável [99, 103].

5.2. Imagiologia complementar

A CUMS e a cintigrafia não são exames de rotina na displasia sem dilatação do trato urinário, porque o RVU de alto grau sem dilatação ou a estenose infravesical são incomuns nesse contexto; a CUMS reserva-se para a ITU febril e/ou a dilatação, e a função diferencial só se mede se mudar a conduta (dose de radiação da cintigrafia inferior a 1 mSv) [12]. No rim solitário, o risco de RVU isolado não é indicação suficiente para CUMS: a sensibilidade da ecografia para o RVU de alto grau é de 60–100%, e são precisas 14 CUMS para diagnosticar um RVU dilatante e 43 para identificar um doente que acabe por ser submetido a reimplantação ureteral [103]. O consenso SINePe não recomenda imagem de rotina para excluir RVU quando o rim e o trato são normais na ecografia (grau B) e recomenda CUMS se houver anomalias (grau C) [99]. A cintigrafia com DMSA ou com mercaptoacetiltriglicina (MAG3) não é rotina na suspeita de agenesia ou RMD, cujo diagnóstico ecográfico é exato em mais de 95%; a DMSA serve para a suspeita de rim rudimentar, e a MAG3 ou a uro-RM para a dúvida entre RMD e hidronefrose grave (grau C) [99, 103].

A CUMS é o exame de referência para o diagnóstico e a graduação do RVU, e a ecocistografia miccional com contraste (ceVUS) é uma alternativa sem radiação ionizante com resultados comparáveis (recomendação fraca da EAU/ESPU) [28]. A atualização de 2024 da ESPR sobre a CUMS considera ambas padrão de referência e recomenda fortemente a ceVUS sempre que indicada e possível; o consenso suíço nota que a ceVUS é menos fiável para a uretra masculina e que os contrastes estão fora de indicação pediátrica na Suíça [187, 190]. As recomendações de imagem renal pediátrica da ESPR de 2026 colocam a ecografia como primeira linha, a RM nas CAKUT complexas em que a ecografia não basta e a tomografia computorizada nas urgências e na litíase [153]. A graduação é a seguinte.

Fonte: EAU/ESPU 2026, Tabela 2 [28].

Na hidronefrose pré-natal, a EAU/ESPU recomenda CUMS quando a ecografia mostra hidronefrose bilateral de alto grau, rim duplo com hidronefrose, ureterocelo, dilatação ureteral ou bexiga anómala, e considera-a opcional nas restantes situações; dois exames ecográficos normais sucessivos nos primeiros um a dois meses tornam o RVU raro e de baixo grau [28]. As anomalias corticais na ecografia (adelgaçamento, irregularidade, ecogenicidade aumentada) justificam CUMS [28]. A AUA recomenda CUMS na hidronefrose pré-natal de grau 3–4 da Society for Fetal Urology (SFU), com hidroureter, bexiga anómala ou ITU durante a observação, e admite a observação sem rastreio nos graus SFU 1–2 [172]. A diretriz da AAP de 2026 (8 dias a 5 anos) recomenda ecografia renal e vesical após a primeira ITU febril em todas as crianças com menos de 5 anos (recomendação forte, certeza baixa), para detetar anomalias estruturais ou achados associados ao RVU e não o RVU em si; desaconselha a CUMS de rotina após a primeira ITU febril com ecografia normal e oferece-a perante anomalias relevantes na ecografia, a todas as crianças com menos de 2 anos com segunda ITU febril e às de 2 anos ou mais com segunda ITU febril sem outra explicação (recomendações condicionais), com opção de CUMS após a primeira ITU em subgrupos (menos de 1 mês, agente não E. coli, rapazes circuncidados, curso complicado, seguimento pouco fiável) [188]. Segundo o consenso suíço, a MAG3 não deve fazer-se antes das 4–6 semanas de vida [187]. A RM fetal é complementar e não um exame de rastreio; o seu desempenho é limitado antes das 18–20 semanas, a janela ótima é entre as 26 e as 32 semanas, permite avaliar o volume pulmonar e distinguir RMD de hidronefrose grave, e o gadolínio está contraindicado [28].

5.3. Avaliação laboratorial

Na displasia bilateral, a avaliação bioquímica glomerular e tubular é obrigatória (creatinina e/ou cistatina C, eletrólitos, equilíbrio ácido-base, bioquímica urinária), com a primeira avaliação entre as 24 e as 96 horas de vida, quando a influência da função renal materna e placentária se dissipou [12]. No rim solitário com anomalias na ecografia pré ou pós-natal, a primeira creatinina faz-se 1–2 semanas após o nascimento; sem anomalias, aos 2–3 meses [103]. O consenso SINePe dispensa análises de sangue no diagnóstico se a ecografia for normal e recomenda urinálise para proteinúria em todos (grau C) [99]. A estimativa da TFG pela combinação de creatinina e cistatina C é a mais exata e deve usar-se quando a TFGe desce [103]. Na suspeita de doença HNF1B, uma fração de excreção de magnésio superior a 2% com função renal normal confirma a perda tubular de magnésio [21]. Após diagnóstico de doença PAX2, o GeneReviews recomenda ecografia renal, função renal (eletrólitos, ureia, creatinina), análise de urina para sangue e proteína, pesquisa de RVU por CUMS, exame oftalmológico com midríase e avaliação audiológica [20]. Nos recém-nascidos com dilatação de alto risco ou bilateral e nos rapazes com DAP bilateral igual ou superior a 7 mm, o consenso suíço recomenda doseamento de cistatina C no sangue do cordão (forte, certeza baixa) ou, na sua falta, creatinina seriada, porque a creatinina reflete a materna nos primeiros 5–7 dias, e considera normal uma diurese neonatal mais alta, de 1,5–2 mL/kg/h, pela poliúria tubular [187]. A Tabela 5.3 reúne a avaliação inicial recomendada pelos GeneReviews nas formas sindrómicas.

5.4. Indicações do teste genético

O KDIGO estima que as doenças monogénicas conhecidas explicam até 50% da DRC não diabética em coortes pediátricas e 30% em adultos, com mais de 600 genes implicados [191]. O diagnóstico molecular orienta a pesquisa de manifestações extrarrenais e o seguimento específico (diabetes no HNF1B, risco de descolamento de retina no PAX2, audição no EYA1, neurodesenvolvimento na deleção 17q12), é útil antes da doação renal por dador vivo aparentado e tranquiliza os pais quando a variante é de novo [1, 12]. Os aspetos não médicos, como as convicções religiosas, os seguros e o direito a não saber, devem ser respeitados [12]. No adulto com doença renal crónica de causa indeterminada, incluindo a CAKUT reconhecida apenas na idade adulta, as indicações do teste genético e os seus limites técnicos têm critérios específicos.

5.5. Estratégia de teste

Pela heterogeneidade, os painéis dirigidos ao fenótipo, o exoma ou o genoma são mais eficientes do que a análise sequencial de genes isolados, e testar primeiro os genes mais frequentes não é necessariamente mais fácil ou barato [1, 191]. O consenso ERKNet propõe como primeira linha a sequenciação de nova geração (NGS) por painel ou exoma com filtro, priorizando os genes da Tabela 2.2; se o resultado for negativo, alarga-se o filtro a genes de fenótipos renais humanos e animais, porque as fenocópias são frequentes; perante suspeita alta com painel negativo, avança-se para exoma ou genoma em trio [12]. As CNV pesquisam-se por array de hibridação genómica comparativa (CGH) ou de polimorfismos de nucleótido único (SNP), ou por amplificação multiplex dependente de sonda (MLPA), quando se suspeitam CNV grandes [1]. A ERA prefere o exoma dirigido com opção de exoma completo como primeira linha na falência renal inexplicada, e o genoma era ainda pouco usado em 2022 por custos e interpretação; a revisão de 2026 antecipa que a sequenciação do genoma venha a substituir o exoma e os painéis como método-padrão na CAKUT [1, 11]. Os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) aplicam-se à interpretação, e muitas variantes antes reportadas como causais foram reclassificadas como provavelmente benignas [12].

O Oxford Desk Reference recomenda o microarray como teste genético de primeira linha na criança com hipoplasia ou displasia renal, pela taxa diagnóstica de 10%, e a análise genómica (array, painel ou exoma/genoma) nos defeitos do parênquima, sobretudo com defeitos extrarrenais [2]. Entre as CNV que associam CAKUT a défice intelectual e a anomalias genitais conta-se a deleção terminal 10q26, com refluxo vesicoureteral, hipoplasia renal, rim em ferradura ou válvulas da uretra posterior. Na CAKUT sindrómica, o rendimento do exoma clínico (27,4%) e a baixa proporção de diagnósticos captados pelos painéis comerciais (3,5–14,6%) favorecem o exoma, e no feto com agenesia renal a CMA é o primeiro teste, com exoma na forma bilateral ou não isolada [31, 109]. Para a deleção 17q12, a CMA e o exoma ou genoma com chamada de CNV têm sensibilidade de 100%, enquanto a FISH, a PCR quantitativa e a MLPA servem para testar familiares, mas não o probando sem CMA [21]. No espetro branquio-oto-renal, o GeneReviews recomenda um painel com pesquisa de deleções e duplicações, MLPA, CMA ou genoma, pela frequência de CNV e variantes estruturais de EYA1 [22]. Na síndrome de Townes-Brocks, deve testar-se primeiro o SALL4 se houver envolvimento do rádio ou síndrome de Duane [23]. Na síndrome urofacial, a estratégia é sequenciar HPSE2, pesquisar deleções e duplicações de HPSE2 se só houver uma ou nenhuma variante e depois estudar LRIG2 [7].

Para a doença PAX2, o GeneReviews descreve os rendimentos por método: a sequenciação deteta cerca de 95% das variantes (136/144 probandos da base locus-específica); a pesquisa dirigida de deleções e duplicações identificou duas deleções intragénicas e seis deleções do gene inteiro; o microarray cromossómico (CMA) detetou seis deleções do gene inteiro, a maioria com genes adicionais e fenótipo alargado; e um cariótipo revelou uma translocação t(10;13) de novo aparentemente equilibrada com ponto de quebra no PAX2, pelo que se justifica cariótipo se o fenótipo for muito sugestivo e os outros testes forem negativos [20]. Estas proporções referem-se a variantes detetáveis por método em doentes com diagnóstico molecular, e não à sensibilidade clínica do teste num doente com CAKUT, que é muito mais baixa (Tabela 2.1).

5.6. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui causa genética. A ERA enumera as causas de resultado negativo de painel ou exoma [1]. Os genes de fenocópias podem não estar no painel (por exemplo, HNF1B a mimetizar doença renal poliquística ou doença tubulointersticial). Muitos genes são ainda desconhecidos ou foram identificados recentemente. As CNV grandes são difíceis de detetar sem algoritmos específicos, e as deleções completas de HNF1B e de NPHP1 podem escapar. As regiões ricas em GC ou com homologia (exão 1 de COL4A3; PKD1 com seis pseudogenes) têm cobertura deficiente. A inserção de citosina no VNTR de MUC1 não é detetável por NGS. As variantes não codificantes ou intrónicas profundas e os defeitos de imprinting também não são detetados [1]. O mosaicismo de baixo nível, os eventos somáticos e a oligogenia podem explicar casos sem diagnóstico [1, 12]. Há também limites específicos por gene: a deleção 17q12 não é visível no cariótipo de bandas G e podia não estar coberta nas plataformas de CMA anteriores a 2007 [21]; as inversões, as inserções Alu e os rearranjos complexos de EYA1 escapam à sequenciação e podem exigir cariótipo de alta resolução ou FISH [22, 129]; o pseudogene SALL1P1 compromete a análise de SALL1 por captura [23]; e mais de 15% das variantes de HPSE2 são deleções ou duplicações [7]. A reanálise periódica dos casos não resolvidos é uma prioridade [191]. O estado de portador AR incidental não é habitualmente reportado, e os achados acionáveis não relacionados surgiram em 1,6% (34/2187) dos doentes com DRC estudados por exoma [105, 191].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, NM_000278.5 para PAX2), a variante em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, para CNV, as coordenadas genómicas e os genes incluídos [12, 118]. As variantes de significado incerto (VUS) não confirmam nem excluem o diagnóstico; o estudo dos pais (trio) é especialmente útil pela frequência de variantes de novo e pela expressividade variável, que tornam a segregação difícil de interpretar, e a ecografia renal dos pais ajuda a reconhecer portadores com CAKUT ligeira [1, 20].

5.7. Diagnóstico pré-natal

O rastreio por ADN fetal livre no sangue materno deteta aneuploidias comuns, mas não as anomalias urológicas estruturais; perante um achado ecográfico significativo, o diagnóstico genético exige um teste invasivo (amniocentese a partir das 15 semanas ou biópsia das vilosidades coriónicas, BVC, após as 10 semanas) com CMA e, se indicado, exoma [28]. O consenso SINePe recomenda ecografia especializada de todo o feto perante rim solitário (grau B), apenas seguimento obstétrico habitual no rim solitário isolado (grau C), e BVC ou amniocentese com CMA ou cariótipo quando há malformações extrarrenais (grau B) [99]. O consenso ERKNet não recomenda a pesquisa pré-natal de rotina de variantes em genes de displasia, porque o diagnóstico molecular não prediz a função renal, mas admite estudar desequilíbrios cromossómicos ou ciliopatias em fetos com traços sindrómicos e/ou rins hiperecogénicos com oligoâmnio, após consulta com nefrologista pediátrico e geneticista [12]. A ecografia pré-natal não distingue de forma fiável displasia de ciliopatia [12]. O Oxford Desk Reference recomenda cariótipo fetal se o envolvimento renal for bilateral ou houver outro achado, array se houver anomalias adicionais, armazenamento de ADN do feto e dos pais para estudo em trio e ecografia renal parental antes do aconselhamento sobre recorrência; perante perda ou interrupção com rins parenquimatosos anómalos, deve arquivar-se ADN e obter biópsia renal ou autópsia completa [2, 30]. O cariótipo não é habitual no RMD unilateral, e as deleções ou duplicações podem escapar-lhe; perante cardiopatia associada, deve pesquisar-se a deleção 22q11 [2]. O RMD unilateral isolado, após ecografia detalhada, não justifica cariótipo [151]. A CMA pré-natal por anomalia renal fetal pode detetar a deleção 17q12, mas o resultado não prevê o fenótipo [21]. Em fetos de risco para o espetro branquio-oto-renal, o GeneReviews sugere ecografia às 16–17 semanas para malformações renais graves e oligoâmnio, e na síndrome de Townes-Brocks a ecografia de alta resolução com 3D pode reconhecer a forma clássica a partir das 16 semanas [22, 23]. Na megabexiga-microcólon, o diagnóstico pré-natal foi suspeitado em 26% numa revisão sistemática, e a megabexiga com ou sem hidroureteronefrose e líquido normal ou aumentado no 2.º trimestre foi o achado inicial em 88% [8].

A capacidade da ecografia pré-natal para prever a função renal pós-natal é limitada, sobretudo nos casos bilaterais [192]. Os biomarcadores da urina fetal obtidos por vesicocenteses seriadas incluem sódio (favorável abaixo de 100 mEq/L), cloreto (abaixo de 90 mEq/L), cálcio (abaixo de 8 mg/dL), proteína (abaixo de 20 mg/dL), osmolalidade (abaixo de 200 mOsm/L) e β2-microglobulina (abaixo de 6 mg/dL); a β2-microglobulina sérica fetal tem sensibilidade de 80–100% e especificidade de 66–99% para prever a função pós-natal, com valores acima de 5 mg/L preditivos de compromisso renal [28]. Uma assinatura de 12 péptidos da urina fetal identifica os fetos com VUP que evoluem para falência renal antes dos 2 anos e está em validação, e as assinaturas peptídicas do líquido amniótico têm bom desempenho prognóstico sem validação prospetiva multicêntrica [28, 192]. Na LUTO, o consenso ERKNet considera o DAP o parâmetro mais fiável perante megabexiga, e o risco de morte fetal ou neonatal depende do oligoâmnio ou anidrâmnio antes das 20 semanas; o risco de TSFR não pode ser previsto com fiabilidade antes do nascimento [102]. O consenso Delphi internacional de 2024 (168 peritos convidados, 80 dos quais completaram as três rondas, de 13 países, com predomínio europeu e norte-americano; nível de evidência de opinião de peritos) define a suspeita de LUTO no 1.º trimestre por diâmetro vesical longitudinal igual ou superior a 7 mm e, no 2.º trimestre, por bexiga aumentada, sinal do buraco de fechadura, espessamento da parede, hidronefrose ou hidroureteronefrose bilateral e sexo masculino; o diagnóstico faz-se idealmente a partir das 16 semanas, o oligoâmnio define-se por MBV inferior a 2 cm e não pelo índice de líquido amniótico, e as fórmulas objetivas de tamanho vesical não devem usar-se clinicamente [181]. O consenso recomenda oferecer avaliação genética a todos (100%), por BVC ou amniocentese e não por vesicocentese ou cordocentese, com FISH ou PCR e microarray em primeira linha e exoma ou painéis sindrómicos em segunda; a RM fetal é encorajada, mas não obrigatória [181]. Os quistos corticais, a perda da diferenciação corticomedular e os rins ecogénicos sugerem displasia; na bioquímica de uma segunda vesicocentese, consideram-se normais um sódio inferior a 100 mmol/L e uma β2-microglobulina inferior a 6 mg/dL, sem consenso para a osmolalidade, o cálcio, o cloreto, as proteínas e o peptidoma; sem imagem de displasia, a necessidade de TSFR não se prevê no pré-natal, as pontuações de Nassr, Fontanella e Ruano não devem ser adotadas (79,0%) e o melhor preditor de sobrevivência é o volume de líquido antes das 24 semanas [181]. Uma meta-análise de 23 estudos citada no consenso encontrou baixa sensibilidade e especificidade do cálcio, do sódio e da β2-microglobulina urinários [181].

5.8. Diagnóstico da ITU

As diretrizes da EAU/ESPU recomendam colher urina por cateterismo vesical ou punção suprapúbica na criança sem controlo esfincteriano para análise e cultura (forte), admitem a colheita por micção espontânea limpa para rastreio (fraca), desaconselham os sacos coletores (forte) e recomendam urina de jato médio na criança com controlo esfincteriano (forte) [28]. A diretriz da AAP de 2026 define ITU de alta probabilidade, entre os 2 meses e os 5 anos, por piúria (pelo menos 5 leucócitos por campo ou esterase leucocitária igual ou superior a +1) com pelo menos 10 000 unidades formadoras de colónias (UFC)/mL de um único agente em urina por cateterismo, ou pelo menos 100 000 UFC/mL em jato médio limpo, baixando de 50 000 para 10 000 UFC/mL o limiar do cateterismo da diretriz de 2011; antes dos 2 meses basta piúria com pelo menos 10 000 UFC/mL por cateterismo ou punção suprapúbica, e admite-se a colheita sequencial (saco para triagem, cateterismo para confirmação) [188]. A diretriz indiana de 2024 considera significativa uma urocultura acima de 10⁴ UFC/mL no lactente com suspeita forte e não recomenda DMSA de fase aguda [193]. As diretrizes da EAU/ESPU recomendam ecografia renal e vesical nas 24 horas no lactente com ITU febril ou na criança gravemente doente (forte), consideram a CUMS no seguimento de ITU febril antes de 1 ano, de infeções atípicas ou recorrentes ou de anomalias ecográficas (fraca), e a DMSA pelo menos seis meses após uma ITU febril para avaliar cicatrizes (fraca) [28]. A abordagem «de cima para baixo», com DMSA na fase aguda e CUMS só se houver envolvimento renal, falha 5–27% dos RVU (presumivelmente menos significativos) e evita CUMS em mais de 50% [28]. A NICE NG224 não recomenda imagem de rotina para localizar a ITU nem para identificar RVU, e estratifica a imagem pela idade e pelo tipo de ITU, conforme a tabela seguinte [100].

Fonte: NICE NG224, Tabelas 4–6 [100]. Entre os 6 meses e os 3 anos, a CUMS não é de rotina, mas considera-se perante dilatação na ecografia, jato fraco, agente não E. coli ou história familiar de RVU; quando se faz CUMS, administra-se profilaxia oral durante 3 dias com o exame no 2.º dia [100].

5.9. Algoritmo prático

Perante um feto com rins ausentes, pequenos ou displásicos, o primeiro passo é a ecografia morfológica completa em centro de referência, com quantificação do líquido amniótico e procura de anomalias extrarrenais; se a anomalia for bilateral ou houver anomalias extrarrenais, oferece-se teste invasivo com CMA e, se indicado, exoma, com armazenamento de ADN do feto e dos pais [12, 30, 99]. No recém-nascido, confirma-se por ecografia na primeira ou segunda semana (ou entre as 24 e as 96 horas para a bioquímica na doença bilateral), classifica-se a anomalia (agenesia, aplasia, RMD, hipoplasia, displasia, dilatação), e decide-se a CUMS apenas perante dilatação, anomalias do rim único ou ITU febril [12, 103]. O teste genético, de preferência em trio, faz-se na doença bilateral, familiar ou sindrómica, começando por painel ou exoma com análise de CNV, e alarga-se ao exoma ou genoma em trio se o painel for negativo com suspeita alta [1, 12]. A ecografia renal dos pais e irmãos completa a avaliação da família, conforme a secção 8 [12, 84].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

VNTR: repetição em tandem de número variável.

Perante rins quísticos ou hiperecogénicos sem dilatação, o GeneReviews da deleção 17q12 propõe o diferencial genético da Tabela 6.2, que se acrescenta às entidades acima.

Fonte: GeneReviews da deleção 17q12, Tabela 3, adaptada [21]; linhas BICC1 e CRB2 completadas com o OMIM [144, 195]. Também entram no diferencial a displasia quística idiopática e a obstrutiva na criança e os quistos adquiridos ou corticais simples no adulto [21].

6.2. Diferencial principal

O primeiro diferencial é morfológico e separa a agenesia (fossa vazia sem tecido) da aplasia (rim rudimentar com função inferior a 5%) e do RMD involuído, uma distinção que a ecografia neonatal, completada pela DMSA na suspeita de rim rudimentar, resolve na maioria dos casos [99]. O segundo separa a displasia não obstrutiva da displasia secundária a obstrução: a presença de megabexiga, espessamento da parede vesical, uretra posterior dilatada e hidroureteronefrose bilateral aponta para LUTO, cujo prognóstico e tratamento fetal são diferentes [28, 102]. A distinção entre obstrução e não obstrução na ecografia pré-natal é difícil, porque ambas podem ter o mesmo aspeto [28]. A megabexiga também pode ser não obstrutiva (bexiga neurogénica, síndrome de megabexiga-microcólon), o que obriga a ecografia medular no lactente [2, 28]. Na megabexiga isolada do 1.º trimestre totalmente resolvida, as anomalias cromossómicas surgiram em 2,4% numa série multicêntrica [28]. No diferencial da megabexiga fetal, a obstrução baixa (VUP, atresia ou estenose uretral) reconhece-se na imagem ou na cistoscopia; a sequência prune belly isolada não tem microcólon; a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso associa midríase e anomalias vasculares sem microcólon; e a megabexiga-microcólon distingue-se pelo líquido amniótico normal ou aumentado [8]. Na síndrome urofacial, a uretra patente na CUMS ou na cistoscopia distingue-a das VUP [7]. Nas famílias com mais de um afetado por uma sequência tipo prune belly, a distensão vesical é provavelmente não mecânica, com causas genéticas como ACTA2, ACTG2, MYH11, CHRM3 e HPSE2, ao passo que a obstrução uretral mecânica isolada tem recorrência desprezável [101].

Perante rins hiperecogénicos, o diferencial inclui a deleção 17q12 e a doença HNF1B (frequentemente rins de tamanho normal), as doenças poliquísticas (rins muito aumentados na forma recessiva), as ciliopatias (Meckel-Gruber, Bardet-Biedl com polidactilia), a síndrome de Beckwith-Wiedemann e a disgenesia tubular renal [1, 2]. A ecografia pré-natal não distingue de forma fiável a displasia das ciliopatias [12]. Perante agenesia renal, o Oxford Desk Reference recomenda considerar o espetro branquio-oto-renal em todos os bebés, procurando fístulas branquiais, perguntando por surdez e fazendo ecografia renal aos pais, e considerar também as síndromes de Fraser e MURCS, as variantes de RET e de HNF1B e a exposição a IECA [2, 30]. Na criança, as síndromes de Fraser, a associação MURCS e o espetro branquio-oto-renal são as causas sindrómicas de agenesia que o Oxford Desk Reference remete para os capítulos de pálpebras, infertilidade feminina e anomalias do ouvido, e a associação VACTERL para o capítulo dos defeitos do raio radial; o livro diverge do Smith na frequência renal da associação VACTERL (80% contra 53%) e na prevalência e frequência de agenesia da síndrome de Fraser (cerca de 1/250 000 e agenesia em 40%, contra 1/495 633 e 50% de agenesia bilateral na série EUROCAT), por usarem séries e denominadores diferentes [2, 55, 154, 162, 163]. O GeneReviews da doença PAX2 lembra que a CAKUT isolada (mais de 20 genes, AD ou AR) se distingue por anomalias limitadas ao rim e ao trato urinário, sem achados oculares, e que dois doentes depois diagnosticados com síndrome de Townes-Brocks foram inicialmente considerados como tendo espetro branquio-oto-renal pela associação de orelhas displásicas e malformação renal [20, 23]. A síndrome branquio-óculo-facial sobrepõe-se ao espetro branquio-oto-renal, mas não é alélica [185]. Outras entidades com agenesia renal incluem a síndrome aniridia–agenesia renal–atraso psicomotor (ORPHA:1064) e a síndrome de útero duplo, hemivagina e agenesia renal (ORPHA:3411) [196, 197]. Os fenótipos FREM1 vão do hipertelorismo aparentemente isolado a um quadro semelhante à síndrome de Fraser, com ponta nasal bífida e uma configuração das sobrancelhas que orienta o diagnóstico, e justificam ecografia renal para pesquisa de agenesia [198]. Entre as causas teratogénicas, a síndrome do valproato fetal inclui ocasionalmente hipoplasia renal, anomalias do sistema coletor, hidronefrose e hipospadias, a par do padrão craniofacial, das cardiopatias e das alterações do desenvolvimento cognitivo [199].

Na criança com RVU e ITU recorrente, deve distinguir-se o RVU primário do secundário a obstrução infravesical (VUP), a bexiga neurogénica (espinha bífida) e a disfunção vesical e intestinal, porque o tratamento inicial difere [28]. A síndrome urofacial, com o seu sinal facial característico, e a megabexiga relacionada com o MYOCD são causas genéticas raras de disfunção vesical com ITU e risco de insuficiência renal progressiva [10].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento dirigido à causa da hipoplasia, da aplasia ou da displasia renal [12]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não identificou ensaios farmacológicos dirigidos a estas condições, apenas um estudo de fase 1 de terapia celular autóloga, descrito na secção 7.9, o que não prova a inexistência de outros [200]. O objetivo é preservar a massa nefrónica remanescente, controlar a hipertensão e a proteinúria, prevenir as ITU febris e a lesão pós-infecciosa, corrigir as complicações metabólicas da DRC e preparar a diálise e o transplante quando necessários [12, 28, 103]. As diretrizes da EAU/ESPU recomendam (forte) que os doentes com malformações do trato urinário sejam acompanhados por uma equipa multidisciplinar que inclua medicina materno-fetal, genética clínica, urologia e nefrologia pediátricas, neonatologia e psicologia [28]. Na doença PAX2, a equipa inclui oftalmologia, nefrologia, audiologia e genética, com o objetivo de prevenir as complicações da falência renal e a perda visual por descolamento de retina [20].

7.2. Proteção renal na hipodisplasia e no rim solitário congénito

7.2.1. Pressão arterial e proteinúria

Na DRC pediátrica, o consenso ERKNet remete para as recomendações gerais: MAPA anual e alvo de PA igual ou inferior ao percentil 50, com IECA ou ARA, inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como primeira linha [12]. A diretriz KDIGO de 2021 sobre a PA na DRC sugere baixar a pressão arterial média (PAM) de 24 horas por MAPA para o percentil 50 ou abaixo para a idade, o sexo e a altura (recomendação 2C), fazer MAPA uma vez por ano e PA de consultório auscultatória padronizada de 3 em 3 a 6 em 6 meses, visar, sem MAPA, uma PA sistólica de consultório abaixo do percentil 90, e usar IECA ou ARA como primeira linha na PA elevada [32]. A recomendação é fraca, entre outros motivos, porque o risco de desidratação, hipotensão e lesão renal aguda pode ser maior nas crianças com doença urológica e diurese fixa durante uma gastroenterite, o que o KDIGO considera especialmente relevante na CAKUT com incapacidade de concentrar a urina e nefropatia perdedora de sal; as famílias devem saber reconhecer estes sinais [32]. A base é o ensaio europeu ESCAPE (385 crianças de 3 a 18 anos com TFG de 15–80 mL/min/1,73 m², com um centro português), em que todos receberam ramipril na dose fixa de 6 mg/m² de superfície corporal por dia e foram aleatorizados para PAM de 24 horas abaixo do percentil 50 ou entre os percentis 50 e 95: em 5 anos, o declínio de 50% da TFG ou a DRC terminal ocorreu em 29,9% contra 41,7% (HR 0,65; IC95% 0,44–0,94), sem diferença de eventos adversos, e a proteinúria recuperou gradualmente apesar da IECA [201]. O benefício foi maior nas doenças glomerulares, com TFG inferior a 45 e com razão proteína/creatinina acima de 1,5 g/g, e numa subanálise não foi significativo com proteinúria inferior a 0,5 g/g; a proporção de CAKUT na coorte não consta do resumo do ensaio [32, 201]. A European Society of Hypertension (2016) propõe alvos abaixo do percentil 75 sem proteinúria e do percentil 50 com proteinúria, segundo o KDIGO [32]. Para o rim solitário funcionante congénito, Groen in 't Woud et al. recomendam o alvo entre os percentis 50 e 75 e, se tolerado, abaixo do percentil 50 na PAM de 24 horas, conforme a Tabela 7.1 [103].

Fonte: Groen in 't Woud et al. 2021, Tabela 3 [103]. SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Os IECA e os ARA são de primeira linha no rim único com hipertensão ou albuminúria, pelo efeito anti-hipertensor e antiproteinúrico; os bloqueadores dos canais de cálcio reduzem a PA de forma semelhante [103]. A TFGe diminuída não é razão para suspender o inibidor do SRAA, e os dados pediátricos mostram declínio acelerado da TFGe após a suspensão [103]. O consenso SINePe recomenda precaução com os inibidores do SRAA no lactente com rim solitário (grau C), admite o seu uso depois da lactância para hipertensão e/ou proteinúria (grau C) e contraindica-os perante estenose da artéria do rim único (grau C); refere ainda um estudo retrospetivo em crianças com hipodisplasia bilateral em que tratar ou não com IECA não alterou a progressão [99]. Os rótulos da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA indicam as doses pediátricas da Tabela 7.2, todas para a hipertensão; o uso antiproteinúrico ou nefroprotetor na CAKUT sem hipertensão é um uso fora da indicação, sustentado pelas recomendações do KDIGO e do ERKNet [12, 32, 202–206].

Fonte: rótulos FDA consultados em outubro de 2026 [202–206] e ensaio ESCAPE [201]. DCI: denominação comum internacional.

Todos os rótulos têm advertência em caixa de toxicidade fetal: a exposição no 2.º e 3.º trimestres causa redução da função renal fetal com anúria, oligoâmnio, hipoplasia pulmonar, deformações esqueléticas com hipoplasia do crânio, hipotensão e morte, e o fármaco deve suspender-se logo que se deteta a gravidez; os recém-nascidos expostos devem ser vigiados para hipotensão, oligúria e hipercaliemia [202, 204]. Na União Europeia, os IECA e os ARA em monoterapia para a hipertensão são de autorização nacional; o único IECA pediátrico de autorização centralizada, Aqumeldi® (enalapril, Proveca Pharma), está indicado na insuficiência cardíaca e não na hipertensão nem na CAKUT [207]. Os resumos das características do medicamento nacionais (INFARMED, Agência Nacional de Vigilância Sanitária) não foram consultados, pelo que os nomes comerciais e as doses aprovadas em Portugal e no Brasil não constam deste artigo. Na doença PAX2, o GeneReviews considera que o tratamento da hipertensão e do RVU pode preservar a função renal [20]. No espetro branquio-oto-renal, o tratamento renal assenta na monitorização da função, no controlo da hipertensão e no tratamento da proteinúria em nefrologia, com pieloplastia na OJPU e profilaxia antibiótica e/ou correção cirúrgica no RVU; no ouvido, incluem-se a canaloplastia, a excisão completa das fístulas ou quistos infetados, sintomáticos ou por razões estéticas, as próteses auditivas e o implante coclear na surdez bilateral grave ou profunda (contraindicado apenas na aplasia do nervo coclear) [22].

7.2.2. Fármacos nefrotóxicos

Deve evitar-se a combinação de inibidor do SRAA com anti-inflamatório não esteroide (AINE), preferindo o paracetamol para a febre e a dor; os AINE prolongados devem evitar-se com TFGe inferior a 60 mL/min/1,73 m² e qualquer AINE com TFGe inferior a 30 mL/min/1,73 m², e a gentamicina exige doseamento sérico [103]. O consenso SINePe recomenda paracetamol, evicção de AINE e minimização de nefrotóxicos (grau C) [99]. A mesma regra aplica-se à doença PAX2 (evitar fármacos que afetem a função renal, com nefrologista), à deleção 17q12 com anomalias renais, ao espetro branquio-oto-renal (cautela com antibióticos e analgésicos nefrotóxicos) e à síndrome de Townes-Brocks, em que se evitam também os ototóxicos [20–23].

7.2.3. Estilo de vida e desporto

O consenso SINePe recomenda aporte proteico e de sal segundo as recomendações para a idade e o sexo, evitando o excesso ocidental (grau B), e evitar a desidratação, sobretudo no desporto (grau C) [99]. A restrição proteica não mostrou benefício na meta-análise de ensaios em crianças com DRC, e as crianças podem precisar de aporte proteico elevado [103]. O desporto não deve ser restringido no rim solitário (grau B): a lesão renal catastrófica desportiva estima-se em 0,4 por milhão de crianças por ano (literatura de 1966 a 2005), e a maioria das lesões renais graves resulta de acidentes de viação ou quedas; deve informar-se que o ciclismo, o trenó, o esqui e o snowboard, os patins em linha, a equitação e alguns desportos de contacto têm maior risco (grau B), e os protetores de flanco são debatidos (grau C) [99]. No futebol americano, a lesão renal desportiva ocorreu em 9 casos por milhão de atividades, sem nenhuma perda renal [103]. A AAP não impõe restrições nos desportos sem contacto e recomenda avaliação individual nos de contacto limitado ou colisão [99]. Na doença PAX2, o GeneReviews recomenda evitar desportos de contacto e usar óculos de proteção para prevenir o descolamento de retina [20].

7.3. Diálise, transplante e tratamento das complicações metabólicas

Na falência renal, o tratamento é a diálise e/ou o transplante [20]. Na doença HNF1B, o transplante é uma boa opção porque a doença não recorre no enxerto; com diabetes, considera-se o transplante simultâneo de rim e pâncreas, e o risco aumentado de diabetes pós-transplante leva o GeneReviews a sugerir imunossupressão que evite o tacrolímus e os inibidores de mTOR e reduza os corticosteroides, uma formulação de opinião [21]. A hipomagnesemia trata-se com sais orgânicos de magnésio (aspartato, citrato, gluconato), possivelmente mais biodisponíveis do que os inorgânicos (óxido, sulfato, glicerofosfato), com diuréticos poupadores de potássio e inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) como adjuvantes na doença refratária; o GeneReviews não indica doses [21]. Nenhum sal de magnésio tem indicação aprovada para a hipomagnesemia por HNF1B, e a única fonte de dose consultada é o consenso KDIGO sobre a síndrome de Gitelman, cuja aplicação à doença HNF1B é uma extrapolação fora da indicação: dose inicial de 300 mg/dia de magnésio elemento (12,24 mmol) no adulto e 5 mg/kg/dia (0,2 mmol/kg) na criança, de preferência em comprimidos de libertação prolongada, repartida em 2 a 4 tomas com as refeições e titulada pelos níveis e pela tolerância intestinal, com um alvo de magnésio sérico de 0,6 mmol/L (1,46 mg/dL) e sem dose máxima definida na fonte; a via intravenosa (cloreto de magnésio a 20%, 0,1 mmol/kg por dose, repetível de 6 em 6 horas) reserva-se para a tetania, as arritmias ou a intolerância digestiva [189]. A diarreia persistente pode obrigar a reduzir a dose, e a espironolactona tem efeitos antiandrogénicos [189]. A página de informação clínica da UK Kidney Association sobre o HNF1B considera a hipomagnesemia habitualmente assintomática e raramente necessitada de tratamento, o que diverge da suplementação proposta noutras fontes [208]. O teste genético antes do transplante de dador vivo aparentado garante que o dador não é portador da variante, e o KDIGO recomenda testar cedo os dadores vivos aparentados de recetores com doença genética conhecida [1, 191]; na doença PAX2, em que os progenitores portadores podem ter só albuminúria, Greipel et al. recomendam explicitamente o teste PAX2 dos dadores vivos aparentados [108]. Na deleção 17q12, foi descrito transplante simultâneo de rim e pâncreas com sucesso; na aplasia mülleriana, a dilatação vaginal primária é eficaz em mais de 90–96%, o transplante uterino pode restaurar a fertilidade e a gestação de substituição é uma alternativa; a insuficiência pancreática exócrina trata-se com enzimas pancreáticas [21]. Nos doentes com VUP, o transplante é seguro e eficaz se a função vesical for tratada, porque a deterioração do enxerto se relaciona sobretudo com a disfunção do trato urinário inferior [28].

7.4. Terapêutica fetal do anidrâmnio de causa renal

7.4.1. Amnioinfusões seriadas

O ensaio RAFT (Renal Anhydramnios Fetal Therapy; NCT03101891), prospetivo e não aleatorizado, decorreu em centros de terapêutica fetal dos EUA [33, 209]. Na coorte de agenesia renal bilateral isolada (nove centros, dezembro de 2018 a julho de 2022; 21 pares materno-fetais), as amnioinfusões percutâneas ecoguiadas de líquido isotónico iniciaram-se antes das 26 semanas, com frequência individualizada para manter o volume de líquido normal para a idade gestacional [33]. O desfecho primário foi a sobrevivência pós-natal igual ou superior a 14 dias com colocação de acesso para diálise. O recrutamento foi interrompido após a análise interina de 18 pares, por preocupação com a morbimortalidade neonatal para além do desfecho primário, apesar da eficácia [33]. Nasceram vivos 17 (94%), com idade gestacional mediana de 32 semanas e 4 dias, todos antes das 37 semanas, e 14/17 (82%; IC95% 44–99%) atingiram o desfecho primário; associaram-se à sobrevivência um maior número de amnioinfusões, a idade gestacional superior a 32 semanas e o maior peso ao nascer [33]. Apenas 6/17 (35%) tiveram alta hospitalar, em diálise peritoneal, com idade mediana de 24 semanas de vida [33].

O braço de falência renal fetal sem agenesia bilateral (13 centros, dezembro de 2018 a fevereiro de 2025, seguimento dos sobreviventes até 13 de fevereiro de 2026), publicado em julho de 2026, incluiu 32 participantes com anidrâmnio antes das 22 semanas tratados com amnioinfusões iniciadas antes das 26 semanas [34]. Nasceram vivos 29 (91%), com idade gestacional mediana de 34 semanas e 1 dia, todos antes das 37 semanas [34]. Não ocorreram eventos adversos maternos graves inesperados; as complicações maternas mais comuns foram a rotura prematura de membranas pré-termo (RPMPT) em 19 (56%) e a separação corioamniótica em 10 (29%) [34]. O desfecho primário ocorreu em 19/29 nados-vivos (65,5%; IC95% 45,7–82,1%) [34]. Associaram-se à sobrevivência mais amnioinfusões (mediana de 14 contra 7; P = 0,01), um intervalo mais longo entre a primeira amnioinfusão e a RPMPT (63,5 contra 29,0 dias; P = 0,01), a idade gestacional superior a 32 semanas (79% contra 38%; P = 0,03) e o maior peso ao nascer (2029 contra 1635 g; P = 0,01) [34]. Catorze (48%) tiveram alta hospitalar a uma idade mediana de 4,7 meses, e dos 11 vivos à data da publicação, 7 (64%) tinham sido transplantados entre os 2 e os 5 anos [34]. Os autores concluem que as amnioinfusões mitigam a hipoplasia pulmonar letal, mas persiste morbimortalidade neonatal significativa independente da função pulmonar precoce [34]. Os registos na PubMed Central dos dois artigos só disponibilizam o resumo, pelo que os resultados por etiologia e os eventos adversos neonatais em detalhe não foram consultados. Num subestudo de 20 gestações do braço de agenesia bilateral (17 com amnioinfusões e 3 com conduta expectante), a ecocardiografia fetal com hiperoxia materna mostrou diminuição do índice de pulsatilidade da artéria pulmonar só nos fetos tratados, e todos os que tinham reatividade clara tiveram estado respiratório favorável aos 30 dias, um sinal pré-natal de fenótipo pulmonar «resgatado» [210].

O consenso Delphi internacional sobre LUTO e as diretrizes da EAU/ESPU consideram as amnioinfusões seriadas um procedimento experimental, a realizar apenas em protocolos de investigação, porque o benefício não está provado [28, 181]. Estão em recrutamento pelo menos dois estudos norte-americanos: o NCT06728228 (Dallas; anidrâmnio antes das 22 semanas e primeira amnioinfusão antes das 28 semanas e 6 dias; 35 participantes estimados; desfechos de sobrevivência até à diálise e até ao transplante com 2 ou mais anos) e o NCT03723564 (Mayo Clinic; lactato de Ringer; LUTO grave com falência renal e agenesia bilateral; 40 participantes estimados; desfecho de eventos adversos) [211, 212]. Esta intervenção implica decisões partilhadas sobre um percurso neonatal com diálise peritoneal desde o primeiro mês e transplante na primeira infância, e a discussão deve incluir a interrupção da gravidez e os cuidados paliativos perinatais quando enquadrados pela lei nacional [28, 34].

7.4.2. Intervenção fetal na LUTO

Na LUTO, a intervenção fetal visa melhorar a sobrevivência e a função renal e vesical; antes de a considerar devem excluir-se anomalias genéticas ou estruturais limitantes (recomendação fraca), e pode considerar-se perante sinais ecográficos de obstrução com líquido reduzido no 2.º trimestre (fraca) [28]. O consenso Delphi define como critérios a imagem sugestiva de LUTO, a ausência de anomalias estruturais ou genéticas limitantes, a idade gestacional igual ou superior a 16 semanas e o oligoâmnio (MBV inferior a 2 cm), com o shunt vesicoamniótico como intervenção primária (91,9%); o shunt peritoneoamniótico, a fulguração cistoscópica das válvulas, a amnioinfusão seriada, o stent transuretral e o cateter-balão não são primeira linha, e com suspeita de falência renal fetal a amnioinfusão seriada só se faz em protocolos de investigação aprovados, como o RAFT [181]. Não houve consenso sobre o reenchimento vesical, a bioquímica renal ou a displasia ecográfica como critérios de candidatura, sobre o shunt em fetos femininos nem sobre a idade gestacional máxima (28 semanas para 64,5%); a recolocação de um shunt deslocado foi aceite mesmo em idade gestacional avançada, o objetivo declarado é melhorar a sobrevivência perinatal, a via e o momento do parto seguem as indicações obstétricas, e o consenso definiu um conjunto mínimo de desfechos (sobrevivência fetal, perinatal, neonatal e a 1 ano, complicações do procedimento, TSFR, hipoplasia pulmonar, função renal neonatal, transplante, DRC e neurodesenvolvimento) [181]. Segundo o consenso, a intervenção demonstrou melhorar a sobrevivência perinatal, mas não a função renal, com base no ensaio PLUTO, pequeno e com mais de dez anos [181]. Numa meta-análise de 10 estudos de intervenção «tardia» (16–28 semanas), a sobrevivência perinatal foi de 57% com shunt contra 38,8% sem ele, com benefício nos fetos com bioquímica urinária desfavorável; as complicações do procedimento atingem 40% (deslocação ou obstrução do shunt, ascite fetal, RPMPT) [28]. O shunt precoce (antes das 16–17 semanas) associou-se em séries retrospetivas a sobrevivência global de 74% e a preservação da função renal perinatal em 51%, mas com mais patologia uretral complexa e remoção cirúrgica do shunt em mais de metade dos recém-nascidos; o estudo prospetivo IUS1st (DRKS00017779; Alemanha e Países Baixos) está em curso [28, 213]. A cistoscopia fetal com ablação laser das VUP tem evidência limitada a séries de casos, com fístulas urológicas em até 10% [28]. A ERKNet recomenda referenciação para centro obstétrico terciário multidisciplinar e oferece o shunt em casos selecionados [102].

7.4.3. Tratamento pós-natal das VUP

O consenso suíço recomenda algaliação urgente ao nascer na suspeita alta de LUTO (forte, certeza alta) [187]. As recomendações fortes da EAU/ESPU para as VUP incluem drenar a bexiga e iniciar profilaxia antibiótica no recém-nascido com suspeita de obstrução infravesical, fazer CUMS, tentar a ablação endoscópica das válvulas após drenagem e estabilização, oferecer derivação prolongada se a criança for demasiado pequena, usar o nadir da creatinina sérica como marcador prognóstico (acima de 0,85 mg/dL associa-se a mau prognóstico), avaliar a função renal diferencial por DMSA ou MAG3 e monitorizar a função vesical e renal toda a vida [28]. A circuncisão neonatal, associada à profilaxia antibiótica, reduz o risco de ITU febril nos primeiros dois anos (recomendação forte) [28]. A DRC desenvolve-se em até 65% dos doentes com VUP, e cerca de 20% destes progridem para falência renal [28].

7.5. Infeções urinárias no contexto de CAKUT

7.5.1. Tratamento da ITU febril

As diretrizes da EAU/ESPU recomendam tratar a ITU febril com cursos de 4 a 7 dias por via oral ou parentérica (forte), escolher a via parentérica na criança gravemente doente ou que não tolere a via oral (forte), iniciar antibioterapia empírica na ITU febril complicada (forte) e considerar a drenagem urinária quando não há resposta ao antibiótico (fraca) [28]. A escolha do antibiótico deve seguir os padrões locais de resistência, as uroculturas prévias e o quadro clínico [28]. O tratamento precoce da ITU febril reduz o risco de cicatriz renal [28, 174]. A NICE desaconselha repetir a urocultura em crianças assintomáticas e não recomenda profilaxia na bacteriúria assintomática [100]. A diretriz da AAP de 2026 recomenda avaliação médica nas 72 horas após o início dos sintomas, acelerada nas crianças com anomalias geniturinárias estruturais conhecidas, ITU febril prévia ou dor lombar (numa meta-análise de 6 estudos, a avaliação antes das 72 horas associou-se a menos cicatrizes, RR 0,68; IC95% 0,57–0,82), e cursos curtos de 5–7 dias na pielonefrite sem anomalia anatómica, admitindo cursos de mais de 7 dias nos lactentes de 8 dias a 2 meses e nas crianças com anomalias geniturinárias anatómicas, bacteriemia ou ausência de resposta (condicionais, certeza baixa) [188]. Depois dos 28 dias, recomenda o antibiótico oral em vez do parentérico com internamento (forte, certeza muito baixa), com cicatrizes e recorrências equivalentes, e entre os 8 e os 28 dias o parentérico com passagem precoce à via oral [188]. A diretriz indiana de 2024 admite tratar a pielonefrite do lactente não tóxico por via oral durante 7–10 dias [193].

7.5.2. Profilaxia antibiótica contínua

A profilaxia antibiótica contínua (PAC) reduz as ITU sintomáticas recorrentes, mas não reduziu a lesão renal nova nas crianças após a primeira ou segunda ITU e associa-se a aumento da resistência bacteriana [28]. No ensaio RIVUR (19 centros dos EUA, 2007–2013; 607 crianças, 91,9% do sexo feminino, idade mediana de 12 meses, 2 a 71 meses, RVU de grau I–IV, 80,4% de grau II–III, após primeira ou segunda ITU febril ou sintomática, 85,8% com ITU índice febril), a suspensão diária de sulfametoxazol + trimetoprim (cotrimoxazol) na dose de 3 mg/kg de trimetoprim mais 15 mg/kg de sulfametoxazol, contra placebo durante 2 anos, reduziu a ITU recorrente febril ou sintomática: no resumo, 39/302 contra 72/305 (risco relativo, RR, 0,55; IC95% 0,38–0,78), valor que corresponde à análise de sensibilidade em que os dados em falta contam como ausência de evento; na análise primária por intenção de tratar, que conta os dados em falta como evento, 25,5% contra 37,4% (RR 0,68; IC95% 0,53–0,87), e o HR foi de 0,50 (IC95% 0,34–0,74), com número necessário tratar (NNT) de 8 (IC95% 5–16) durante 2 anos [214]. O efeito foi maior quando a ITU índice era febril (HR 0,41; IC95% 0,26–0,64, contra 1,28 na não febril) e na presença de BBD basal (HR 0,21; IC95% 0,08–0,58, contra 1,40 sem BBD), sem diferença nas cicatrizes renais (11,9% contra 10,2%) nem nas cicatrizes novas (8,2% contra 8,4%) [214]. Entre as primeiras recorrências por E. coli, a resistência ao cotrimoxazol foi de 63,3% no grupo profilaxia e de 19,3% no grupo placebo, sem diferença nos eventos adversos; aos 2 anos, o RVU tinha resolvido em 50,9% e agravado em 7,2% das 428 crianças reavaliadas [214]. Os autores declaram aplicabilidade limitada a rapazes, a crianças com mais de 6 anos e a locais com resistência alta ao cotrimoxazol [214]. Uma análise posterior do RIVUR definiu um grupo de alto risco (rapazes não circuncidados, BBD e refluxo de alto grau) que beneficia significativamente da profilaxia, e a EAU/ESPU defende uma abordagem seletiva baseada no risco, mais do que a profilaxia «absoluta» no RVU dilatante [28].

O ensaio europeu PREDICT (39 centros, outubro de 2013 a janeiro de 2020) aleatorizou 292 lactentes de 1 a 5 meses (77,7% do sexo masculino; idade mediana de 3,4 meses) com RVU de grau III–V sem ITU prévia (80,5% de grau IV–V; 48,3% bilateral) para PAC ou nenhum tratamento durante 24 meses, com antibiótico escolhido pelo centro segundo os padrões locais de resistência [173]. A primeira ITU sintomática ocorreu em 21,2% (31/146) no grupo de profilaxia e em 35,6% (52/146) no grupo sem tratamento (HR 0,55; IC95% 0,35–0,86; P = 0,008), uma diferença absoluta de 14,4 pontos percentuais e um número necessário tratar (NNT) de 7 crianças durante 2 anos para evitar uma ITU (IC95% 4–29) [173]. Não houve diferença substancial nas cicatrizes novas na DMSA (21 contra 17 doentes; razão de taxas 1,22; IC95% 0,69–2,18), na TFGe aos 24 meses (112,3 contra 109,5 mL/min/1,73 m²) nem na proporção de ITU com internamento (27% contra 30%) [173]. As cicatrizes novas surgiram em 18,8% dos lactentes sem ITU e em 19% dos que tiveram pelo menos uma, o que sugere que parte das lesões renais destes doentes é independente da infeção [173]. As infeções por Pseudomonas e outros agentes não E. coli foram mais frequentes sob profilaxia, e a resistência a pelo menos dois antibióticos de primeira linha surgiu em 52% dos isolados do grupo de profilaxia contra 17% do grupo sem tratamento (razão de taxas 2,98; IC95% 1,50–5,92) [173]. Na análise por subgrupos, o benefício concentrou-se nas raparigas com refluxo de grau IV–V (53 doentes), e no maior subgrupo, os 99 rapazes com grau V, não houve benefício relevante [173]. Os autores concluem que a profilaxia de rotina não se justifica e deve considerar-se apenas nas raparigas com RVU de grau IV–V ou para prevenir reinfeções após uma primeira ITU [173]. Mais de 95% dos participantes eram de ascendência europeia branca, e os resultados não se aplicam às crianças com ITU prévia [173].

As recomendações da EAU/ESPU de 2026 para o RVU são as seguintes: tratar inicialmente com PAC todos os doentes sintomáticos diagnosticados no primeiro ano de vida, independentemente do grau ou das cicatrizes (fraca); oferecer antibioterapia parentérica imediata nas infeções febris de escape (forte); gerir de forma conservadora, inicialmente, as crianças que se apresentam entre 1 e 5 anos (forte); oferecer vigilância próxima sem profilaxia às crianças com refluxo de baixo grau sem sintomas (forte); e investigar a disfunção do trato urinário inferior em todas, sobretudo após o controlo esfincteriano, tratando-a primeiro se existir (forte) [28]. A PAC no RVU sintomático diagnosticado durante a investigação de hidronefrose pré-natal é recomendada no primeiro ano de vida, mas o benefício no RVU assintomático do mesmo contexto continua por esclarecer [28]. Não há dados fiáveis sobre a duração; uma abordagem prática é manter a PAC até ao controlo esfincteriano sem disfunção do trato urinário inferior, e a suspensão menos de um ano após a última ITU febril e o refluxo bilateral associam-se a mais recorrências [28, 215]. Na megaureter, a EAU/ESPU recomenda quimioprofilaxia no primeiro ano de vida, com base num estudo em que um diâmetro ureteral igual ou superior a 7 mm indicava maior risco de ITU [28]. A profilaxia com cotrimoxazol durante dois anos no RIVUR não alterou o hemograma, os eletrólitos nem a creatinina, pelo que estes exames de rotina não são obrigatórios [28].

A diretriz da AAP de 2026, que substitui a de 2011 e alarga o âmbito dos 8 dias aos 5 anos em crianças de baixa complexidade médica, desaconselha a PAC de rotina no RVU de baixo risco (graus I–II sem BBD), considera o grau III de risco incerto, com PAC como opção razoável conforme os valores da família, e admite a PAC no RVU de alto risco (grau IV–V, refluxo intrarrenal, cicatriz ou nefropatia, anomalias estruturais ou corticais renais ou ureterais, pielonefrite recorrente, bacteriemia com internamento em cuidados intensivos ou BBD), com referenciação a urologia ou nefrologia pediátrica (recomendação condicional, certeza baixa) [188]. A diretriz declara que nem todos os nefrologistas e urologistas do painel apoiaram todos os aspetos desta recomendação, e as boas práticas incluem a decisão partilhada sobre a PAC e a avaliação e tratamento da BBD, incluindo a obstipação, em todas as crianças com ITU [188]. A AUA (2010, emendada em 2017) recomenda PAC na criança com menos de 1 ano com RVU e ITU febril prévia e na criança com menos de 1 ano com RVU de grau III–V detetado por rastreio, admite a circuncisão do lactente masculino com RVU, recomenda tratar a BBD antes de qualquer cirurgia e manter PAC enquanto a trata, e na criança com mais de 1 ano sem BBD admite PAC ou observação com tratamento imediato das ITU [172]. Na meta-análise da AUA, a resolução sob PAC foi de 31% com BBD e 61% sem BBD [172]. No extremo oposto, a diretriz de Emília-Romanha (Itália, 2023, GRADE) não recomenda PAC após ITU, na ITU recorrente, no RVU de qualquer grau, na hidronefrose isolada nem na bexiga neurogénica, e sugere-a só nas uropatias obstrutivas significativas até à correção cirúrgica [216]; a diretriz indiana de 2024 recomenda profilaxia na BBD e no RVU de alto grau e a sua suspensão quando a criança tem controlo esfincteriano, sem BBD e sem ITU há 1 ano [193]; e o consenso suíço de 2021 considera a CAKUT e a BBD os fatores de risco major de sequelas e não recomenda profilaxia em geral [217]. A NICE recomenda não dar profilaxia antibiótica de rotina após a primeira ITU [100]. Para as crianças com menos de 16 anos e ITU recorrente, recomenda tratar a ITU atual e depois considerar uma prova de profilaxia diária, com aconselhamento especializado, se as medidas comportamentais e de higiene (ou a metenamina) não forem eficazes, tendo em conta a evidência incerta de benefício na recorrência e na deterioração de cicatrizes, revendo-a pelo menos de 6 em 6 meses e garantindo acesso rápido a tratamento se for suspensa [218]. No rim solitário funcionante congénito, frequentemente excluído dos ensaios, Groen in 't Woud et al. sugerem profilaxia e CUMS quando o ureter está dilatado na ecografia ou após a primeira ITU [103]. Na hidronefrose pré-natal, duas revisões sistemáticas não mostraram benefício da PAC no grupo heterogéneo, e a decisão deve estratificar-se pelo risco (dilatação ureteral, ausência de circuncisão, sexo feminino, hidronefrose de alto grau) [28]. A revisão de Standish et al. não recomenda profilaxia de rotina na hidronefrose unilateral isolada sem dilatação ureteral distal [175]. A AAP reafirmou em 2016 a sua diretriz de 2011 sobre a primeira ITU em lactentes febris de 2 a 24 meses, substituída pela diretriz de 2026, e o relatório de 2025 sobre dilatação perinatal do trato urinário revê as indicações de profilaxia por estratificação de risco com decisão partilhada [152, 188, 219]. Na dilatação do trato urinário, o consenso suíço não recomenda profilaxia no baixo risco (forte), pondera-a no alto risco e sugere-a com DAP acima de 20 mm, megaureter igual ou superior a 7 mm, RVU de grau 4–5 ou anomalia vesical (fraca) [187].

7.5.3. Fármacos e doses de profilaxia

DCI: denominação comum internacional. Abaixo dos 3 meses, a NICE recomenda referenciar a pediatra especialista [218]. O antibiótico deve escolher-se pelo antibiograma recente e ser diferente do usado no tratamento agudo, e o ajuste na insuficiência renal ou hepática deve seguir o formulário pediátrico [218]. A literatura sobre PAC usa geralmente um quarto a metade da dose terapêutica diária, numa toma única, e o cotrimoxazol, a amoxicilina e a nitrofurantoína são os agentes mais usados [28]. As fontes consultadas não indicam nomes comerciais para estes antibióticos, e o trimetoprim isolado não está disponível na Suíça [187].

7.5.4. Medidas não antibióticas

A disfunção vesical e intestinal deve ser pesquisada e tratada em todas as crianças com controlo esfincteriano e ITU febril ou recorrente (recomendação forte), e o tratamento da obstipação reduz a recorrência [28]. A hidratação adequada, a higiene e a otimização do esvaziamento vesical (incluindo a técnica do cateterismo intermitente limpo na bexiga neurogénica) completam a prevenção; na criança com cateterismo bem feito e ITU recorrente, a gentamicina intravesical mostrou-se eficaz [28]. Os produtos de arando e os probióticos reduziram a recorrência contra placebo em crianças com trato urinário normal numa meta-análise (evidência moderada para o arando), e a EAU/ESPU considera a suplementação alimentar uma alternativa ou complemento em casos selecionados (fraca), com os probióticos apenas como adjuvante da profilaxia; as vitaminas A, D e E não estão indicadas por rotina [28]. A NICE admite o arando com conselho especializado, com benefício incerto, e considera inconclusiva a evidência sobre os probióticos [218]. A circuncisão reduz as ITU nos rapazes com hidronefrose isolada, RVU ou VUP, e o creme de corticosteroide na fimose fisiológica reduz as ITU recorrentes, com número necessário tratar elevado na ausência de anomalia urinária [28].

7.5.5. Disfunção vesical de causa genética

Na síndrome urofacial, o GeneReviews recomenda antibioterapia rápida e completa nas ITU agudas, anticolinérgicos para baixar a pressão intravesical e bloqueadores alfa-1 para melhorar o esvaziamento, cateterismo intermitente por via uretral ou por vesicostomia para reduzir o resíduo, melhorar a continência e reduzir as infeções, nefrologia para a DRC e diálise ou transplante na insuficiência grave, lubrificante ocular de dia e pomada à noite para o lagoftalmo e evicção de nefrotóxicos; não há diretrizes baseadas em evidência nem doses no GeneReviews, e a toxina botulínica para a expressão facial foi descrita num só doente [7]. Na megabexiga-microcólon, o cateterismo intermitente limpo ou a vesicostomia descomprimem a bexiga e previnem cicatrizes e insuficiência renal, evitam-se os fármacos que reduzem a motilidade intestinal e vesical, e faz-se avaliação cardíaca nas formas por MYH11 ou ACTA2 [8]. Na síndrome de disfunção do músculo liso por ACTA2, Regalado et al. (2018) recomendam avaliação cardiovascular com ecocardiograma transtorácico de 6 em 6 a 12 em 12 meses, angio-RM torácica anual a partir dos 10 anos com angio-RM abdominopélvica, imagem anual das artérias dos membros superiores, avaliação oftalmológica, do crescimento, da nutrição e neurocognitiva anual na infância e adolescência, e avaliação urológica conforme a clínica; a gravidez exige aconselhamento prévio e seguimento por obstetrícia de alto risco e cardiologia, pelo risco de dissecção aórtica e acidente vascular e pela contractilidade uterina reduzida [16]. Na disfunção vesical autonómica por CHRNA3, o OMIM regista que a correção cirúrgica do RVU não é eficaz, porque o refluxo é secundário à disfunção da inervação vesical e ureteral [15]. Na sequência de prune belly, os sobreviventes beneficiam de drenagem urológica, controlo das ITU e faixa abdominal [101].

7.6. Tratamento do refluxo vesicoureteral

7.6.1. Estratificação do risco

A EAU/ESPU estratifica o RVU por risco e propõe a conduta da Tabela 7.3 [28].

Fonte: EAU/ESPU 2026, Tabela 3 [28].

A AUA recomenda, no seguimento do RVU, PA, altura, peso e urina para proteinúria e bacteriúria anuais, ecografia renal a cada 12 meses e cistografia (isotópica ou fluoroscópica de baixa dose) entre os 12 e os 24 meses, com intervalos maiores quando a resolução espontânea é menos provável (graus altos, BBD, idade mais velha), e DMSA se a ecografia for anormal, houver ITU de escape ou grau alto; uma cistografia normal pode estabelecer a resolução, e depois dela mantém-se avaliação anual até à adolescência se algum rim for anormal na ecografia ou na DMSA [172].

7.6.2. Tratamento endoscópico e cirúrgico

As recomendações cirúrgicas da EAU/ESPU são oferecer reimplantação ou correção endoscópica nas infeções de escape frequentes (fraca), reimplantação no refluxo persistente de alto grau e correção endoscópica nos graus inferiores (forte), reparação cirúrgica acima de 1 ano com refluxo de alto grau e parênquima anómalo (fraca) e correção cirúrgica quando os pais preferem terapêutica definitiva (forte); nos doentes de alto risco com compromisso renal, a abordagem deve ser multidisciplinar e mais intensiva (forte) [28]. A cirurgia reserva-se, segundo a atualização da EAU/ESPU de 2023, para a não adesão à PAC, a ITU febril de escape sob PAC e o RVU sintomático persistente [215]. A AUA recomenda mudar a terapêutica perante uma ITU de escape sintomática, considerar a reimplantação aberta ou a injeção endoscópica com intenção curativa na ITU febril de escape sob PAC e, com uma única ITU febril de escape sem anomalias corticais, admite trocar de antibiótico antes da cirurgia; por 100 crianças, a resolução foi de 98,1 (IC95% 95,1–99,1) com cirurgia aberta e de 83,0 (IC95% 69,1–91,4) após uma injeção endoscópica, com obstrução pós-operatória em 0,4 por 100 (IC95% 0,2–1,2), e a ecografia pós-operatória é norma para excluir obstrução [172]. A diretriz indiana reserva a cirurgia no RVU de alto grau para a preferência parental ou as ITU febris de escape recorrentes [193].

A injeção endoscópica subureteral de agentes de preenchimento eleva o orifício ureteral e alonga o túnel submucoso. O gel de dextranómero e ácido hialurónico (Deflux®, Dexell®) e o hidrogel de copolímero de poliacrilato-poliálcool (Vantris®) são os agentes atuais, e o politetrafluoroetileno não está aprovado em crianças por migração de partículas [28]. Numa meta-análise de 5527 doentes e 8101 unidades renais, a resolução por ureter após uma injeção foi de 78,5% nos graus I–II, 72% no grau III, 63% no grau IV e 51% no grau V, com taxa agregada de 85% após uma ou mais injeções; o sucesso foi menor nos sistemas duplicados (50% contra 73%) e nas bexigas neurogénicas (62% contra 74%) [28]. A obstrução tardia da junção vesicoureteral é mais frequente com o copolímero de poliacrilato-poliálcool, que torna a reimplantação posterior mais difícil [28]. No Swedish Reflux Trial (203 crianças de 1–2 anos com RVU de grau III–IV), a resolução foi de 71% com endoscopia, contra 39% com profilaxia e 47% com vigilância [28]. As técnicas abertas de reimplantação (Cohen, Politano-Leadbetter, Glenn-Anderson, Lich-Gregoir) têm sucesso de 92–98% com poucas complicações; a reimplantação laparoscópica extravesical e a transvesicoscópica são boas alternativas, e a robótica, sobretudo extravesical, tem resultados mais variáveis, custos e tempos operatórios maiores e menos dor, e só se recomenda em centros com experiência [28, 215]. Até 30% de hidronefrose de novo pode surgir após reimplantação robótica extravesical, com resolução espontânea na grande maioria [28].

7.7. Estado regulamentar

FDA: Food and Drug Administration; PMA: aprovação pré-comercialização.

7.8. Ensaios clínicos

Os ensaios não são comparáveis entre si: o RIVUR incluiu sobretudo raparigas mais velhas com refluxo de baixo grau após ITU e rins normais, o PREDICT lactentes sobretudo masculinos com refluxo de alto grau e lesão renal congénita frequente, sem ITU prévia, e as conclusões de um não se transferem para a população do outro [173]. As reduções relativas semelhantes correspondem a reduções absolutas de 11,9 pontos percentuais no RIVUR (análise primária por intenção de tratar) e de 14,4 no PREDICT em dois anos, com números necessários tratar de 8 e 7 [173, 214]. O ensaio ESCAPE não foi desenhado para a CAKUT, e a proporção de doentes com CAKUT não consta do resumo [201]. Nenhum dos ensaios mostrou efeito da profilaxia sobre as cicatrizes ou a função renal, e ambos documentaram mais resistência bacteriana [173, 214]. O PREDICT foi aberto, com antibiótico variável por centro e leitura central de apenas parte das DMSA [173]. Os ensaios RAFT não têm grupo de controlo aleatorizado, o primeiro foi interrompido precocemente, e o desfecho primário (sobrevivência aos 14 dias) não capta a mortalidade posterior nem a carga da diálise neonatal [33, 34]. A meta-análise do shunt reúne estudos pequenos e heterogéneos, com evidência de nível 4 segundo a EAU/ESPU [28].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses e investigação em curso

No registo ClinicalTrials.gov, o estudo de fase 1 da terapia celular renal autóloga REACT em DRC por CAKUT corrigida (NCT04115345; 6 participantes; concluído em janeiro de 2023) não tem resultados publicados no registo nem artigo localizado, e o estudo de seguimento NCT05694169 (1 participante) foi terminado [200, 225]. Estão registados estudos de imagem sem radiação: ecografia com contraste para cicatriz renal (RAFTERS, NCT03653702, ainda sem recrutamento, início previsto em julho de 2027), cistografia isotópica direta contra ecocistografia com contraste (NCT06138080, Turku, em recrutamento) e cistograma PIC contra CUMS (NCT07334821, Turquia) [226–228]. Um ensaio egípcio concluído comparou a injeção endoscópica de dextranómero/ácido hialurónico com a reimplantação ureteral (NCT04798443; 60 doentes) [229]. Entre os estudos observacionais registados estão o estudo francês de avaliação genética e familiar da hipodisplasia renal (NCT00925379; 342 participantes; concluído em 2014, sem resultados no registo), o seguimento endócrino e renal de crianças com variante HNF1B (NCT00760331; previsto até 2033), o estudo de cuidados pré-natais padronizados na LUTO (NCT02315521), a validação do classificador peptídico da urina fetal nas VUP (NCT03116217; 400 participantes; estado desconhecido, sem resultados no registo), o registo britânico de doenças renais raras RaDaR (NCT06065852; mais de 35 000 doentes), estudos italianos do rim solitário e do rim em ferradura (NCT01831141; NCT06728007) e um estudo filipino de 25 doentes com copolímero de poliacrilato-poliálcool (NCT01926353) [230]. A pesquisa na PubMed não localizou publicação dos resultados do REACT na CAKUT, o que não prova a sua inexistência [200]. A integração da ecografia pré-natal com o peptidoma do líquido amniótico para prever a função renal pós-natal está por validar prospetivamente [11, 192].

7.10. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

A exposição fetal a IECA ou ARA no 2.º e 3.º trimestres produz uma fenocópia da disgenesia tubular renal, com oligoâmnio e defeitos de ossificação do crânio, pelo que estes fármacos devem evitar-se nessa fase da gravidez [30, 83]. Os AINE e outros nefrotóxicos devem evitar-se nas crianças e adultos com CAKUT, e os ototóxicos nas síndromes com surdez [23, 103]. Na profilaxia de ITU, o trimetoprim tem risco teratogénico no 1.º trimestre e a nitrofurantoína deve evitar-se no termo da gravidez pelo risco de hemólise neonatal [218]. Na deleção 17q12, os antipsicóticos com ganho de peso usam-se com cautela, o lítio pondera-se pelo efeito renal a longo prazo, e os hepatotóxicos e o álcool evitam-se se houver envolvimento hepático; estas recomendações assentam em raciocínio clínico, sem estudos de eficácia [21]. Na síndrome urofacial e na megabexiga-microcólon evitam-se os nefrotóxicos e os fármacos que reduzem a motilidade vesical e intestinal [7, 8]. No espetro branquio-oto-renal, o GeneReviews recomenda evitar o ruído intenso (limite de 75 dB nos auscultadores) e considera a evidência insuficiente para proibir desportos de contacto no aqueduto vestibular dilatado [22].

Na síndrome de Townes-Brocks, a função renal pode agravar-se de forma significativa durante a gravidez, o que justifica avaliação nefrológica e, perante a possibilidade de cardiopatia fetal, avaliação cardíaca pré-natal [23]. Na grávida com espetro branquio-oto-renal e envolvimento renal, o seguimento faz-se em medicina materno-fetal [22]. A mulher com doença PAX2 deve ter avaliação renal completa antes da gravidez e, se tiver doença renal clínica, um plano conjunto com nefrologia e medicina materno-fetal [20]. A gravidez da mulher com DRC tem risco de descompensação e de desfechos adversos, e devem rastrear-se a hipertensão, a proteinúria e a dilatação do trato urinário [12]. O risco de hipertensão gestacional e pré-eclâmpsia é 2,5 vezes maior nas mulheres com rim único por agenesia unilateral ou após nefrectomia de dador [103]. As cicatrizes renais pequenas, mesmo bilaterais, não demonstraram causar problemas na gravidez, que surgem apenas com lesão renal bilateral grave [28]. As fontes consultadas não descrevem riscos específicos da CAKUT na lactação.

No contexto perioperatório e hospitalar, a gentamicina deve ser doseada, os nefrotóxicos minimizar-se e a desidratação evitar-se, sobretudo no rim único [99, 103]. Não existe ponto final de seguimento baseado em evidência; a puberdade é o período de maior risco de início ou progressão da lesão renal no registo ItalKid, o que justifica a transição planeada para cuidados de adultos [99, 103]. A ERN eUROGEN publicou diretrizes de transição para as condições uro-reto-genitais raras [36].

7.11. Recomendações das diretrizes e divergências

O Oxford Desk Reference de 2017 descrevia a profilaxia antibiótica e a cirurgia do RVU como «igualmente eficazes»; os ensaios posteriores e as diretrizes de 2023–2026 substituíram essa formulação por uma abordagem estratificada pelo risco [2, 28, 215].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

O aconselhamento depende de haver ou não diagnóstico molecular. Quando há variante AD identificada, o risco para a descendência é de 50%, mas a gravidade é imprevisível, porque a mesma variante produz fenótipos diferentes na mesma família e o prognóstico se correlaciona melhor com a morfologia renal do que com o genótipo, sobretudo no pré-natal [1, 12]. Quando a variante é de novo, o risco para os irmãos limita-se ao mosaicismo germinativo [1]. Sem diagnóstico molecular, o consenso ERKNet estima o risco de recorrência de displasia ou de outra CAKUT até 20% numa gravidez seguinte, contra menos de 0,1% na população geral [12]. Os riscos empíricos do Oxford Desk Reference e os dados específicos por entidade estão reunidos na Tabela 8.1.

A proporção de casos herdados varia por entidade. Na doença PAX2, cerca de 35% dos probandos têm um progenitor clinicamente afetado e 65% são casos simplex; entre estes, a variante foi confirmada de novo em 41% (23/56), e os restantes não tinham teste parental [20]. O mosaicismo germinativo materno e paterno está documentado, com duas famílias em que pais negativos tiveram mais de um filho afetado, e um progenitor com achados oftalmológicos compatíveis, mas sem variante em leucócitos, fibroblastos e mucosa oral, teve dois filhos portadores [20]. O progenitor em quem a variante PAX2 surgiu pela primeira vez pode ter mosaicismo somático e ser ligeira ou minimamente afetado, e quando a variante parece de novo devem explorar-se causas não médicas, como paternidade ou maternidade alternativas e adoção [20]. A deleção 17q12 é de novo em 75%; os pais devem ser testados, porque um progenitor ligeiramente afetado pode desconhecer as manifestações, e com um progenitor portador o risco para os irmãos é de 50%, sem previsão do fenótipo, dada a variabilidade intrafamiliar [21]. No espetro branquio-oto-renal, a variante surge de novo em cerca de 10–20%, a maioria dos doentes tem um progenitor afetado não reconhecido, e os pais devem ser avaliados por teste ou por exame dirigido (surdez, fossetas, estenose lacrimal, fístulas, rins) [22]. Na síndrome de Townes-Brocks, cerca de 50% têm um familiar afetado e 50% resultam de variante de novo, sobretudo no cromossoma 16 paterno (cerca de 87,5%), sem efeito da idade paterna, e quatro indivíduos com mosaicismo somático e gonadal tinham sinais mínimos [23]. No GREB1L, um progenitor saudável portador é frequente e não afasta a patogenicidade, e no DSTYK a perda de função heterozigótica não fundamenta o teste preditivo dos familiares [10]. Na síndrome urofacial, a variante NM_021828.5(HPSE2):c.1465_1466del p.(Asn489ProfsTer126) é comum em famílias de ascendência irlandesa e a NM_021828.5(HPSE2):c.1516C>T p.(Arg506Ter) é fundadora na Colômbia, o que justifica testar o parceiro em caso de consanguinidade ou da mesma origem [7]. As CNV associadas à hipodisplasia são herdadas de um progenitor aparentemente não afetado em metade dos casos [2].

8.2. Avaliação dos familiares

Os familiares aparentemente não afetados (pais e irmãos) de doentes com displasia uni ou bilateral podem fazer ecografia renal e do trato urinário, que pode revelar CAKUT não reconhecida, e devem ser rastreados para hipertensão e proteinúria [12]. Na agenesia ou disgenesia bilateral grave, ou na agenesia de um rim com disgenesia do outro, a ecografia de pais e irmãos justifica-se porque 9% dos familiares de primeiro grau têm malformações renais assintomáticas [83, 84]. Num estudo populacional do estado de Vitória, na Austrália (221 doentes com doença renal letal perinatal, 1961–1980), a frequência mais alta de recorrência em irmãos (8%) ocorreu quando o caso-índice tinha agenesia bilateral com outros defeitos urogenitais; quando a agenesia bilateral fazia parte de uma síndrome polimalformativa, nenhum irmão tinha agenesia bilateral, mas 5 de 40 (12,5%) tinham um padrão malformativo semelhante [37]. Os mesmos autores advertiram, em 1988, que uma ecografia renal parental normal não exclui um genótipo de recorrência [37]. A ERA recomenda a ecografia renal dos pais quando possível, a par da história familiar e do fenótipo detalhados [1]. Em contrapartida, no RMD unilateral, que é sobretudo esporádico, Belk et al. (2002) não encontraram anomalia renal significativa em 94 familiares de primeiro grau, pelo que o rastreio formal dos familiares não é recomendado; a ecografia parental também não se indica na pielectasia ligeira [2]. No RVU, a EAU/ESPU não recomenda rastrear todos os irmãos e filhos, por falta de ensaios sobre desfechos clínicos, mas recomenda informar os pais da prevalência elevada (forte); o RVU detetado por rastreio é de grau mais baixo e resolve mais cedo, enquanto o descoberto após ITU no irmão é geralmente de alto grau e com nefropatia de refluxo, sobretudo se for rapaz e o caso-índice tiver refluxo de alto grau [28]. As anomalias corticais renais surgem em 14,4% dos irmãos assintomáticos rastreados [28]. A AUA recomenda CUMS ou cistografia isotópica no irmão com anomalias corticais ou assimetria do tamanho renal na ecografia, ou com ITU, e admite como opções a observação sem rastreio com tratamento imediato das ITU, o rastreio de irmãos mais velhos com controlo esfincteriano e a ecografia renal do irmão, aplicando à descendência os mesmos critérios [172]. Na doença PAX2 sem variante identificada na família, os familiares em risco devem fazer exame oftalmológico com midríase, ecografia renal, função renal, ácido úrico, análise de urina e PA [20]. No espetro branquio-oto-renal, os familiares assintomáticos fazem teste molecular se a variante for conhecida ou, na sua falta, exame completo de audição, imagem e função renal, bastando um critério major num familiar de um afetado para o diagnóstico [22]. Na síndrome urofacial, os irmãos devem ser examinados logo após o nascimento (fácies e ecografia urinária, ou teste se as variantes forem conhecidas), e na megabexiga-microcólon os familiares em risco podem fazer teste ou ecografia vesical e clister opaco [7, 8]. O ADN dos probandos sem diagnóstico molecular deve ser guardado para estudos futuros [22].

Quando há variante identificada, o teste em cascata dos familiares em risco, incluindo crianças assintomáticas, permite iniciar a vigilância precoce na doença PAX2 e na síndrome de Townes-Brocks, e numa família com doença HNF1B permite rastrear precocemente a diabetes e a hipertensão [12, 20, 23]. O teste de menores justifica-se nestas entidades porque o resultado muda a vigilância na infância (função renal, PA, audição, oftalmologia), e o GeneReviews recomenda aconselhamento antes do teste em menores de 18 anos e considera benéfico testar as crianças assintomáticas na doença PAX2 [20]. O teste está também indicado antes da doação renal por um familiar [1].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT, preimplantation genetic testing) são possíveis, e a ecografia fetal tardia permite avaliar as malformações renais e o volume de líquido [20]. Nas famílias com variante AD de expressividade variável, os pais optam frequentemente por vigilância ecográfica fetal dirigida à morfologia renal em vez de diagnóstico molecular precoce por BVC, porque o genótipo não prediz a gravidade; a decisão é individual [1]. Nas formas AR, como a agenesia renal bilateral por ITGA8, a síndrome de Fraser, a síndrome de megabexiga-microcólon-hipoperistaltismo ou a disgenesia tubular renal, o aconselhamento apoia a decisão sobre diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [1]. Na série europeia EUROCAT da síndrome de Fraser, 54% das gestações terminaram em interrupção, 8% em nado-morto e 38% em nado-vivo, e 82% das gestações com deteção pré-natal foram interrompidas [10]. Na deleção 17q12, o diagnóstico pré-natal e o teste pré-implantação são possíveis, mas o resultado pré-natal não prevê o fenótipo [21]. Nas gestações de risco de síndrome urofacial, a ecografia no 2.º e 3.º trimestres pode orientar o parto para um centro terciário, embora a megabexiga e a hidroureteronefrose fetais não sejam específicas [7].

Sem diagnóstico molecular, o consenso ERKNet recomenda, na gravidez seguinte, referenciar a um centro de diagnóstico pré-natal às (16–)18–20 semanas para avaliar o líquido amniótico e a morfologia renal, e considerar avaliação mais precoce (por exemplo às 16 semanas ou antes) se o shunt vesicoamniótico for uma opção, porque o volume de líquido nessa fase depende sobretudo da diurese fetal e se correlaciona com o prognóstico pós-natal [12]. No casal em que o homem tem ausência congénita dos canais deferentes com agenesia renal (sem variantes CFTR), numa série de 11 gestações obtidas, citada pelo Oxford Desk Reference, uma resultou num feto masculino com agenesia renal bilateral e ausência dos canais deferentes, pelo que se deve oferecer ecografia fetal detalhada do trato renal [104].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O diagnóstico pré-natal de uma anomalia urológica impõe uma carga emocional considerável, e as famílias pedem informação prognóstica clara e realista; o aconselhamento deve ser estruturado, repetido em várias consultas, adaptado às circunstâncias da família, incluir as implicações reprodutivas e garantir acesso a apoio psicológico e a material escrito [28]. A família deve saber que o diagnóstico pré-natal pode não ser definitivo e será confirmado e refinado após o nascimento, e o aconselhamento deve respeitar o contexto cultural, ético e legal de cada país [28]. Deve explicar-se que a expressividade variável torna imprevisível a gravidade num filho afetado, que o diagnóstico molecular raramente prediz a função renal no pré-natal (exceto em CNV patogénicas recorrentes), e que a deleção 17q12 implica risco neurodesenvolvimental, considerado alto por alguns autores e menos penetrante na coorte averiguada por anomalias renais [1]. Os aspetos não médicos, como as convicções religiosas, as implicações para seguros e o direito a não saber, devem ser respeitados [12]. O recurso britânico ARC (Antenatal Results and Choices) apoia os pais perante o diagnóstico pré-natal [30].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de frequência das malformações renais dependem do método de averiguação (registo de anomalias congénitas, série ecográfica pré-natal, coorte hospitalar ou meta-análise), da inclusão ou não das interrupções da gravidez e da época, e por isso diferem entre fontes. A Tabela 9.1 reúne os valores disponíveis e o que cada um mede.

Os valores por país da agenesia renal bilateral nos registos EUROCAT de 2009–2010 variam entre 0,6 (Espanha) e 24,1 (Malta) por 100 000 nascimentos: França 4,5; Alemanha 5,8; Itália 1,4; Países Baixos 5,7; Irlanda 10,8; Noruega 3,2; Polónia 1,2; Hungria 2,2; Dinamarca 19,0; Áustria 9,7; Bélgica 3,0; Croácia 13,6; Reino Unido 1,2; Ucrânia 3,2 [25]. São prevalências ao nascimento em registos, e não prevalências populacionais; a amplitude da variação não é explicada nas fontes consultadas e pode refletir diferenças de averiguação e de registo, além de números absolutos pequenos [25]. Portugal não figura entre os países com valor validado nesse produto do Orphanet. O valor de 0,12 por 1000 do Oxford Desk Reference (12 por 100 000) é cerca de sete vezes superior ao valor médio europeu, e a fonte do livro não indica a série nem a época; a diferença não deve ser lida como diferença entre populações [2, 25]. Do mesmo modo, a agenesia unilateral passou de 0,15 por 1000 no texto de referência para cerca de 1 em 2000 na revisão sistemática, que reúne sobretudo séries ecográficas [2, 26]. A prevalência da hipoplasia renal bilateral não está estabelecida, em parte porque os registos (ESPN/ERA, NAPRTCS) agrupam aplasia, hipoplasia e displasia [12, 25].

9.2. Dados por região

Nos EUA, a CAKUT explicava cerca de 40% das crianças com falência renal num estudo citado por Kohl et al. [81]. O estudo de exoma de Groopman et al. (3315 doentes com DRC, 35,6% de ascendência não europeia) e o ensaio RIVUR são as maiores séries norte-americanas [105, 214]. No laboratório MORL (Iowa), até janeiro de 2025, 58 dos 8032 doentes com surdez rastreados (0,72%) tinham espetro branquio-oto-renal [22]. Na Europa, além dos registos EUROCAT, os dados vêm do projeto britânico 100 000 Genomes (1052 doentes com CAKUT), do ensaio PREDICT (39 centros, com recrutamento em Itália, Turquia, Polónia, Lituânia, Bélgica e outros países europeus; a lista de autores inclui um investigador português), das coortes neerlandesas de rim solitário, do registo italiano ItalKid e do centro de Leipzig [80, 103, 113, 173]. Na Alemanha, a coorte de 229 adultos com CAKUT e falência renal descreveu a idade à falência renal por subtipo, e a série da Charité de 103 fetos com RMD as anomalias associadas [110, 156]. O ensaio europeu ESCAPE de controlo tensional incluiu um centro português [201]. Em Espanha, a síndrome de Fraser teve 0,43 por 100 000 nados-vivos, com 4 dos 7 casos de etnia cigana (frequência 129 vezes superior) [10]. No Registo Global de TSFR da International Pediatric Nephrology Association (23 620 crianças de 80 países, incluindo os registos europeu ESPN/ERA, norte-americano USRDS e australiano ANZDATA), a CAKUT e as nefropatias hereditárias predominaram nas crianças mais novas, com causa desconhecida em 14% [224]. No Brasil, a coorte de Belo Horizonte (822 crianças com nefrouropatias de diagnóstico pré-natal) descreveu ITU em 29,8% e DRC em 6% [158]; uma coorte aninhada do mesmo hospital universitário (857 recém-nascidos com CAKUT, 1996–2021) quantificou a mortalidade precoce em 7,2% [155]; e o centro participou no estudo-piloto de APOL1 na CAKUT de ancestralidade africana [149]; e uma coorte de Campinas contribuiu para a descrição do espetro de miopatia visceral e megabexiga-microcólon (Moreno 2016, segundo o Oxford Desk Reference) [2]. No Japão, SALL1 surgiu em 14 de 1108 famílias com doença renal e GATA3 em 7 de 1254 famílias com DRC [134, 135], e um inquérito nacional de 2009–2010 estimou 250 doentes com espetro branquio-oto-renal (IC95% 170–320), uma prevalência aparentemente menor do que no Ocidente, e uma série de 66 doentes com CAKUT grave encontrou variantes em 30% (10/33) quando RMD ou aplasia coexistiam com malformação grave contralateral [22, 99]. Na China, a coorte de Wuhan identificou PAX2, WT1 e a deleção 17q12 como causas mais prevalentes [114]. No Quebeque (Canadá), o exoma de 101 fetos com anomalias graves deu um diagnóstico em 19% [95].

9.3. Populações fundadoras, consanguinidade e ascendência

As formas recessivas concentram-se em populações com consanguinidade: a variante nula fundadora em NPNT foi identificada em famílias sauditas, a forma FGF20 numa família consanguínea, a síndrome de Fraser associa-se frequentemente a consanguinidade e, no estudo britânico, a consanguinidade triplicou a probabilidade de diagnóstico monogénico (OR 3,0) [55, 80, 90, 96]. A síndrome urofacial tem prevalência maior em regiões com variantes fundadoras, como a Colômbia (NM_021828.5(HPSE2):c.1516C>T p.(Arg506Ter)), e uma variante frequente em doentes de ascendência irlandesa [7, 10]. A paraplegia espástica 23, alélica recessiva do DSTYK, deve-se a uma deleção-inserção fundadora partilhada por três famílias consanguíneas do Médio Oriente, e a disfunção vesical autonómica por CHRNA3 foi descrita em três famílias (árabe, paquistanesa e macedónia), duas delas consanguíneas [15, 142]. Dos dados de Portugal e do Brasil nas entradas OMIM consultadas constam só relatos de caso: uma mulher portuguesa com síndrome HDR e agenesia uterovaginal sem anomalia renal (Moldovan 2011) e uma menina brasileira com síndrome de disfunção do músculo liso por ACTA2 e megabexiga pré-natal, identificada numa série de sete crianças com miopatia visceral (Moreno 2016) [16, 54]. Da mesma série brasileira constam três crianças com megabexiga-microcólon por variantes ACTG2 de novo e uma fratria consanguínea com a forma MYL9, explicada depois por uma deleção de cerca de 7 kb do intrão 3 até jusante do gene (Moreno 2018) [75, 76]. Constam ainda uma grande família brasileira com doença PAX2 (Porteous 2000) e dois irmãos brasileiros natimortos com síndrome de Fraser, homozigóticos para uma variante de splicing de FRAS1, um deles com fenótipo próximo da síndrome ablefaria-macrostomia (Cavalcanti 2007) [56, 119]. Uma das famílias com a variante FREM2 recorrente da síndrome de Fraser 2 era de origem cigana espanhola (Jadeja 2005) [57]. Na análise do gnomAD, as variantes previstas patogénicas nos seis genes de CAKUT mais frequentes foram mais comuns em afro-americanos (1/149) e menos em judeus asquenazes (1/864), e mais de metade eram missense, muitas sem expressão clínica [223]. A síndrome de Fraser associa consanguinidade em 27% na série EUROCAT e em 41% numa revisão de 40 casos [10]. A paraplegia espástica 23 por DSTYK foi descrita em famílias israelitas e palestinianas-jordanas [10]. A doença PAX2 não tem efeito fundador conhecido em nenhuma população [20]. Mais de 95% dos participantes do PREDICT eram brancos, o que limita a aplicação a outras ascendências, e os autores referem menor incidência de RVU em pessoas negras [173]. A maioria dos estudos genéticos tem predomínio de ascendência europeia, e as fontes consultadas não fornecem estimativas de rendimento por ascendência.

9.4. Sexo e populações especiais

A agenesia renal bilateral e o RMD têm predomínio masculino (2,45:1 e 2,4:1), mas as mulheres têm o dobro da doença bilateral no RMD; as VUP são exclusivas do sexo masculino e o RVU do lactente é mais frequente e de grau mais alto no rapaz [2, 28]. Na rapariga com rim solitário, as malformações müllerianas exigem vigilância ginecológica entre a telarca e a menarca [99]. A prematuridade (menos de 36 semanas), a restrição de crescimento (abaixo do percentil 10) e o baixo peso ao nascer (menos de 2500 g) são fatores de risco considerados na vigilância tensional do rim único [103]. A gravidez na mulher com rim único ou DRC tem riscos próprios (secção 7.10). O adulto com CAKUT não diagnosticada na infância pode apresentar-se com DRC de causa desconhecida, e a proporção de CAKUT entre as DRC do adulto está provavelmente subestimada [1].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A ERKNet (European Rare Kidney Disease Reference Network), uma das 24 ERN, tem um grupo de trabalho de malformações congénitas e ciliopatias, publica consensos sobre displasia renal não obstrutiva, LUTO fetal, teste genético na DRC e disrafismo espinal, mantém o registo ERKReg e prepara, com a eUROGEN, recomendações sobre megaureter e RVU de alto grau previstas para o 4.º trimestre de 2026 [35]. A ERN eUROGEN cobre as malformações uro-reto-genitais não sindrómicas e as malformações anorretais, publicou diretrizes de transição e tem um grupo europeu de representantes de doentes (ePAG) [36]. O portal de doentes da ERKNet (https://www.erknet.org/patients) inclui representantes de doentes, organizações, percursos de doentes e o registo ERKReg, em parceria com a aliança europeia EURORDIS, e o registo britânico RaDaR, com mais de 35 000 doentes de 109 centros, tem grupos de doença rara que incluem o HNF1B [35, 208, 230]. Os recursos para doentes citados nas fontes incluem a ARC (Reino Unido), a Kidney Foundation of Canada, a National Kidney Foundation (EUA), o programa de baixa visão do National Eye Institute (EUA), a Unique e o Chromosome Disorder Outreach (CNV), a MMIHS Foundation e a Prune Belly Syndrome Network [8, 20–22, 30]. As fontes consultadas não identificam associações de doentes específicas de CAKUT em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Doença PAX2 diagnosticada na idade adulta (Zhi et al., 2026)

Zhi et al. descreveram uma mulher de 28 anos sem anomalias ao nascimento, em quem um exame de rotina revelou função renal anormal, com creatinina sérica de 239 µmol/L e, 20 dias depois, de 262,98 µmol/L, e proteinúria de 1,59 g/24 h [121]. Os anticorpos autoimunes e as serologias da hepatite B e da tuberculose eram negativos, e não havia história de DRC, de infeção aguda nem de exposição a fármacos [121]. A uro-RM mostrou múltiplos focos quísticos parapiélicos bilaterais, hipointensos em T1 e hiperintensos em T2, de contornos nítidos, sem dilatação pielocalicial (Figura 1 do artigo) [121]. As hipóteses iniciais foram glomerulonefrite e doença poliquística atípica [121].

O teste genético identificou a variante heterozigótica NM_000278.5(PAX2):c.76dup p.(Val26GlyfsTer28), a variante recorrente mais comum na doença PAX2, historicamente designada 619insG e classificada como patogénica na ClinVar [118, 121]. Os pais eram saudáveis e não tinham a variante, que foi considerada de novo [121]. Orientada pelo diagnóstico molecular, a oftalmoscopia laser de varrimento mostrou discos óticos pequenos e compactos e muitas fibras nervosas mielinizadas em ambos os olhos (Figura 2 do artigo), com tomografia de coerência ótica (OCT) e angiografia por OCT maculares sem alterações, campo visual 24-2 normal e acuidade corrigida de 1,0 em ambos os olhos, com miopia e astigmatismo (olho direito −6,25 dioptrias esféricas e −2,25 cilíndricas × 166°; olho esquerdo −5,50 esféricas e 2,75 cilíndricas × 178°) [121]. Foi seguida com avaliação da função renal mensal e exame ocular anual, e a função renal manteve-se estável sem deterioração ocular [121]. As figuras foram consultadas nas páginas do artigo na PubMed Central, pelas legendas, sem interpretação independente da imagem.

Na revisão da literatura dos autores (58 artigos, 166 afetados, 51 variantes PAX2 e 5 anomalias cromossómicas), a c.76dup estava presente em 27% dos doentes [121]. O caso ilustra três aspetos deste artigo: a doença PAX2 pode apresentar-se só na idade adulta, com DRC e proteinúria, e ser confundida com glomerulopatia ou doença quística; as manifestações oculares podem ser ligeiras e só reconhecidas depois do diagnóstico molecular; e a variante de novo reduz o risco de recorrência para os irmãos ao do mosaicismo germinativo, mantendo 50% para a descendência [20, 121]. A periodicidade mensal da função renal usada no relato não corresponde a uma recomendação do GeneReviews, que não define intervalos, e reflete a decisão clínica de um caso com TFGe reduzida [20].

10.2. Casos complementares de diagnóstico pela história familiar (Hilger et al., 2026)

A revisão de Hilger, Westland e Hoefele descreve dois casos que mostram o valor da observação dirigida dos familiares [11]. No primeiro, um homem de 30 anos com diabetes desde os 25 anos, rotulada como tipo 2 e insulinodependente cinco anos depois, teve hipoplasia renal bilateral numa ecografia de rotina; a suspeita inicial foi de doença tubulointersticial autossómica dominante, o aconselhamento genético levantou a hipótese de doença HNF1B e confirmou-se uma variante patogénica heterozigótica [11]. O pai era diabético desde os 24 anos, dois tios paternos insulinodependentes tinham sido transplantados renais e a avó paterna, diabética, faleceu aos 50 anos, sem estudo de segregação [11]. No segundo, uma menina de 6 anos com proteinúria e hipoplasia renal bilateral tinha um pai com DRC de causa desconhecida há mais de 10 anos; no aconselhamento detetaram-se no pai e na filha um apêndice pré-auricular operado e polegares trifalângicos bilaterais, e no pai surdez e estenose do canal anal operada na infância, e ambos tinham uma variante patogénica heterozigótica em SALL1 (síndrome de Townes-Brocks) [11]. Nos dois casos, o reconhecimento de sinais extrarrenais subtis no doente e no progenitor orientou o teste e mudou a vigilância (diabetes no primeiro; audição e função renal anual no segundo) [21, 23].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na história natural, a agenesia renal bilateral é letal no período perinatal por hipoplasia pulmonar [30, 83]. Com amnioinfusões seriadas em ensaio, 82% dos nados-vivos com agenesia bilateral e 65,5% dos nados-vivos com falência renal fetal de outra causa sobreviveram 14 dias ou mais com acesso de diálise, mas apenas 35% e 48% tiveram alta hospitalar, e entre os sobreviventes da segunda coorte 64% foram transplantados entre os 2 e os 5 anos [33, 34]. O anidrâmnio antes das 20 semanas associa-se a sobrevivência de 15–24% na LUTO [28]. Na coorte brasileira de 857 recém-nascidos com CAKUT, a mortalidade precoce foi de 7,2%, com risco cinco vezes maior na agenesia ou hipodisplasia e na LUTO [155].

Na hipodisplasia, o prognóstico renal depende sobretudo da bilateralidade, da massa nefrónica e das anomalias extrarrenais. A displasia unilateral com rim contralateral normal tem geralmente bom prognóstico, e a bilateral raramente precisa de TSFR no primeiro ano, mas cerca de 50% das crianças do registo NAPRTCS de DRC progrediram para falência renal em 5 anos [12]. Na coorte de Wuhan, 22,4% das crianças com hipodisplasia atingiram DRC precoce em 4,5 anos de seguimento mediano, com risco 4,4 vezes maior na doença bilateral [114]. Na agenesia unilateral, 16% têm hipertensão, 21% microalbuminúria e 10% TFG inferior a 60 mL/min/1,73 m² [26]; no rim solitário funcionante congénito, as taxas de lesão renal aos 15 anos variam entre 6% e 60%, e a hipertrofia compensadora precoce prediz um prognóstico mais favorável [103]. O rim único sem aumento compensador e/ou com CAKUT ipsilateral tem risco de redução da TFG e progressão (grau B), e a prevalência de proteinúria é maior do que na população pediátrica (grau B) [99]. O risco de malignidade no RMD não parece aumentado e não justifica rastreio ecográfico [103]. Na série italiana de Sanna-Cherchi et al., o risco de diálise foi maior no rim único (HR 2,43) e na hipodisplasia com VUP (HR 5,1), e nos adultos alemães que chegaram à falência renal a idade mediana foi de 22 anos nas formas bilaterais ou sindrómicas e de 37 anos nas unilaterais [110, 150]. Na idade adulta, o rim único congénito teve uma perda anual de TFGe de 3 mL/min/1,73 m² numa série turca [157], e a revisão de Hewitt e Montini situa o início médio de TSFR na CAKUT por volta dos 31 anos, com risco cardiovascular e metabólico aumentado [24].

Por entidade genética, a idade média ao diagnóstico de falência renal na doença PAX2 é de 19,5 anos (do nascimento aos 79) [20]; na doença HNF1B do adulto, a progressão para falência renal foi de 51% com deleção 17q12 e de 78% com variantes intragénicas numa coorte retrospetiva, e a falência renal na infância é incomum [21]; no espetro branquio-oto-renal, a DRC surge em cerca de 6% [86]; na síndrome de Townes-Brocks, a falência renal surgiu em 39,6% de uma série francesa e em 29,3% da literatura [133]; na síndrome urofacial, a proporção com insuficiência renal grave é desconhecida e depende do tratamento pronto das ITU [7]; e na megabexiga-microcólon, a sobrevivência a 5 e 10 anos foi de 63% e 57% num inquérito nacional japonês [8]. Nas VUP, a DRC surge em até 65% e a falência renal em cerca de 20% apesar do tratamento [28]. Na nefropatia de refluxo, 10–20% das crianças desenvolvem hipertensão ou falência renal [28]. A atualização de 2024 da guia de prática clínica espanhola considera a progressão para DRC muito improvável na maioria das crianças com ITU [231]. Na hidronefrose pré-natal isolada, um seguimento de nove anos não encontrou hipertensão, DRC nem lesão renal na classe P1 da classificação de dilatação do trato urinário (UTD, urinary tract dilation), com frequências mais altas nas classes P2 e P3 [28]. Na coorte brasileira de 822 crianças com nefrouropatias de diagnóstico pré-natal, a mortalidade foi de 1,5% e a DRC de 6% em 43 meses [158]. Não há ponto final de seguimento baseado em evidência, e o risco de hipertensão e de perda de função persiste na idade adulta, com a puberdade como período de maior risco [103].

11.2. Seguimento da displasia renal não obstrutiva

Fonte: consenso ERKNet [12]. Na DRC, aplicam-se a MAPA anual, a PA de consultório de 3 em 3 a 6 em 6 meses e o alvo de PAM igual ou inferior ao percentil 50 [12, 32].

11.3. Seguimento do rim solitário congénito

O consenso SINePe estratifica o seguimento pelo risco (opinião de peritos), como mostra a Tabela 11.2 [99]. O baixo risco corresponde a comprimento renal acima do percentil 50 nos dois primeiros anos e igual ou superior ao percentil 95 depois, sem CAKUT ipsilateral; o risco médio, à ausência de aumento compensador e/ou CAKUT ipsilateral; e o alto risco, a TFGe diminuída (abaixo de −1 desvio-padrão da média para a idade antes dos 2 anos; abaixo de 90 mL/min/1,73 m² depois), proteinúria e/ou hipertensão [99].

Fonte: SINePe 2022, Tabela 8 [99]. Se houver proteinúria, quantifica-se a razão proteína/creatinina na segunda urina da manhã, normal abaixo de 0,5 mg/mg até aos 2 anos e abaixo de 0,2 mg/mg depois; todas as crianças com rim solitário devem ser seguidas até à idade adulta segundo esta estratificação (grau B) [99].

A proposta neerlandesa de Groen in 't Woud et al. difere em vários intervalos: ecografia 1–2 semanas após o nascimento, ao 1 ano e em caso de ITU, e depois aos 5, 10 e 15 anos (podendo cessar após hipertrofia compensadora superior a 2 desvios-padrão); creatinina inicial às 1–2 semanas (com anomalias) ou aos 2–3 meses (sem anomalias) e depois de 5 em 5 anos até à puberdade e de 2 em 2 anos depois; ACR urinária anual; primeira PA aos cerca de 3 meses e depois pelo menos anual; e MAPA a considerar em todos a partir dos 5 anos, anual se houver hipertensão atual ou prévia ou DRC [103]. O consenso SINePe não recomenda MAPA de rotina com PA de consultório normal (grau C), recomenda-a acima dos 5 anos com PA de consultório acima do percentil 95 (grau C) e considera-a fortemente na DRC de grau II ou superior, na prematuridade ou na obesidade (grau C); em 10 estudos com 379 crianças avaliadas por MAPA, cerca de 22% tinham PA de consultório elevada antes da MAPA [99]. Ambas as propostas assentam em opinião de peritos, e a escolha deve ser consistente dentro de cada centro.

11.4. Tabela de vigilância

11.5. Transição para a idade adulta

O seguimento deve continuar pelo menos até à idade adulta em todas as formas de displasia e no rim solitário congénito, com transição planeada para nefrologia de adultos, porque o risco de hipertensão, proteinúria e perda de função persiste e a puberdade é o período de maior risco [12, 99, 103]. Na mulher, a vigilância antes e durante a gravidez segue a secção 7.10 [12, 20].

12. Resumo e Considerações Finais

As anomalias congénitas do rim e do trato urinário abrangem a agenesia, a aplasia, a hipoplasia e a displasia renal, as anomalias do sistema coletor, o refluxo vesicoureteral e a obstrução do trato inferior, e são a principal causa de doença renal crónica na criança e no adulto jovem [1, 79]. A hipoplasia (comprimento inferior a −2 desvios-padrão com diferenciação normal) e a displasia (diferenciação corticomedular reduzida ou córtex fino, com ou sem quistos) definem-se pela ecografia segundo o consenso ERKNet, e devem descrever-se separadamente, embora coexistam com frequência [12]. A agenesia renal bilateral, letal na história natural por hipoplasia pulmonar, passou a ter uma sobrevivência neonatal inicial em ensaio com amnioinfusões seriadas, com morbimortalidade neonatal significativa, diálise desde o primeiro mês e transplante na primeira infância, e a intervenção continua a ser considerada experimental fora de protocolos de investigação [28, 33, 34].

A arquitetura genética combina mais de 50 genes, sobretudo de herança dominante com penetrância incompleta e expressividade variável (PAX2, HNF1B, EYA1, SALL1, GATA3, GREB1L, PBX1), formas recessivas na agenesia bilateral (ITGA8, FGF20, GFRA1, NPNT), CNV (17q12, 22q11.2, 16p11.2, 1q21.1) e uma componente poligénica [11, 12, 80]. O rendimento diagnóstico varia entre cerca de 5% numa coorte não selecionada sequenciada por genoma e 15–20% nas formas bilaterais, familiares ou sindrómicas, e um resultado negativo não exclui causa genética nem reduz o risco de recorrência empírico, que pode chegar a 20% [1, 12, 80]. O teste genético recomenda-se na displasia familiar ou sindrómica e sugere-se na bilateral, de preferência por painel ou exoma com análise de CNV e em trio; o rim solitário isolado e esporádico não tem indicação de rotina [12, 99]. A evidência por gene é desigual: a ClinGen confirma como definitivas as relações de PBX1, EYA1, SIX1, GATA3, HNF1B e SALL1, mas não curou a maioria dos genes de agenesia bilateral nem os do RVU familiar, cujos loci SOX17 e TNXB assentam em uma ou duas famílias [19, 62, 67]. A variante identificada orienta a pesquisa de manifestações extrarrenais (nervo ótico e retina no PAX2, diabetes e magnésio no HNF1B, audição no espetro branquio-oto-renal e no SALL1, cálcio no GATA3, neurodesenvolvimento nas CNV), o aconselhamento e a escolha do dador vivo [1, 20].

A gestão é de suporte e multidisciplinar: controlo tensional com alvo no percentil 50 a 75, inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona perante hipertensão ou albuminúria, evicção de anti-inflamatórios e outros nefrotóxicos, ausência de restrição desportiva no rim solitário e seguimento até à idade adulta, com intervalos que diferem entre os consensos neerlandês e italiano [12, 99, 103]. No refluxo vesicoureteral, os ensaios RIVUR e PREDICT mostram que a profilaxia antibiótica reduz as infeções em cerca de 12–14 pontos percentuais em dois anos, sem efeito nas cicatrizes nem na função renal e com mais resistência bacteriana, o que levou a uma abordagem seletiva baseada no sexo, no grau, na disfunção vesical e intestinal e na circuncisão, com divergência entre a NICE, a AAP de 2026, a AUA e a EAU/ESPU no primeiro ano de vida [28, 100, 172, 173, 188, 214]. As doses pediátricas dos IECA e ARA rotuladas nos EUA referem-se à hipertensão, e o seu uso antiproteinúrico na CAKUT, tal como a suplementação de magnésio na doença HNF1B, é fora da indicação [32, 189, 202]. As doenças genéticas da bexiga (síndrome urofacial, megabexiga-microcólon, MYOCD) mimetizam a obstrução e exigem drenagem vesical e tratamento pronto das ITU para proteger o rim [7, 8]. A ecografia dos pais e irmãos na displasia e na agenesia bilateral, a informação sobre a prevalência elevada de refluxo em irmãos e filhos e a vigilância ecográfica fetal nas gravidezes seguintes completam o cuidado da família [12, 28, 84].

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