Hipomagnesemias Genéticas

Hipomagnesemia primária com hipocalcemia secundária, hipomagnesemias renais isoladas, hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose e hipomagnesemias sindrómicas

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O quadro seguinte reúne as entidades da classe. As hipomagnesemias que fazem parte de síndromes (síndrome de Gitelman e Bartter tipo 3, doença relacionada com o HNF1B, hipocalcemia autossómica dominante por CASR, síndrome de Kenny-Caffey) aparecem de forma resumida, para que a classe fique completa [1, 2].

1. Introdução

1.1. O magnésio como catião regulado pelo rim

O magnésio é o segundo catião intracelular mais abundante do organismo e intervém na atividade de centenas de enzimas, na estabilização do ATP e dos ácidos nucleicos e na excitabilidade neuromuscular [1, 15]. Um adulto contém cerca de 24 g de magnésio, mas apenas cerca de 60 mg circulam no soro, de modo que o magnésio sérico total, usado na prática corrente, reflete de forma imperfeita as reservas corporais [1]. A concentração sérica mantém-se por ajuste da excreção urinária à absorção intestinal, e é a reabsorção ativa no túbulo contornado distal (TCD) que define o balanço final [15]. Esta organização explica por que razão quase todos os genes cuja disfunção causa hipomagnesemia hereditária codificam proteínas expressas no ramo ascendente espesso da ansa de Henle (RAE) ou no TCD [1].

1.2. Descrições fundadoras

As primeiras descrições de hipomagnesemia congénita grave datam dos anos 1960. Em 1966, Salet e colaboradores descreveram tetania hipocalcémica recidivante por hipomagnesemia congénita como uma nova doença metabólica, e Skyberg e colaboradores relataram, em 1967 e 1969, casos de «má absorção seletiva de magnésio», todos em rapazes [16]. Em 1970, Vainsel e colaboradores descreveram um rapaz de 5 meses com convulsões e tetania persistente, hipomagnesemia e hipocalcemia; a vitamina D corrigiu a hipocalcemia sem melhorar o quadro clínico e a autópsia mostrou calcinose do miocárdio, dos rins e de uma artéria cerebral, numa fratria com dois irmãos falecidos de forma semelhante [16]. O predomínio masculino inicial, de cerca de 10:1, e uma doente com translocação equilibrada t(X;9) levaram a propor herança ligada ao X; Pronicka e Gruszczynska reuniram, em 1991, 30 crianças de 28 famílias e sugeriram herança autossómica recessiva, e Walder e colaboradores demonstraram em 1997, em três famílias beduínas consanguíneas de Israel, a ligação ao cromossoma 9q [16, 17].

A hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose (FHHNC) foi reconhecida a partir do relato de Michelis e colaboradores, em 1972, de dois irmãos com hipomagnesemia, acidose tubular distal, nefrocalcinose, poliúria e convulsões; Rodríguez-Soriano propôs depois que o defeito residia na reabsorção paracelular de cálcio e magnésio no RAE [18].

1.3. Marcos da descoberta molecular

A identificação dos genes seguiu sobretudo a clonagem posicional em famílias. Em 1999, Simon e colaboradores identificaram a paracelina-1 (PCLN1, hoje CLDN16) em 12 famílias com FHHNC [18]. Em 2000, Meij e colaboradores ligaram a hipomagnesemia renal dominante isolada a uma variante dominante negativa da subunidade γ da Na+/K+-ATPase codificada por FXYD2 [19]. Em 2002, dois grupos independentes identificaram TRPM6, um canal da família dos recetores de potencial transitório com domínio de cinase, como causa da HSH [20, 21]. Seguiram-se CLDN19 em doentes com FHHNC e alterações oculares graves (2006) [22], EGF numa família com hipomagnesemia recessiva isolada (2007), primeira hormona magnesiotrópica identificada [23], KCNA1 numa família brasileira com hipomagnesemia dominante (2009) [24], KCNJ10 nas síndromes EAST e SeSAME, descritas no mesmo ano por dois grupos [25, 26], e CNNM2 em famílias com hipomagnesemia dominante (2011) [27]. A herança recessiva de CNNM2, com malformações cerebrais, foi descrita em 2014 [28], tal como as complicações tardias do défice de PCBD1 [29, 30]. As variantes de novo de ATP1A1 (2018) [31] e as variantes ativadoras de RRAGD com miocardiopatia (2021) [32] alargaram a classe, que continua a crescer: em 2026, uma coorte europeia descreveu hipomagnesemia em 25 % dos doentes com síndrome HDR por GATA3 [33].

1.4. Nomenclatura e classificações

A nomenclatura do OMIM numera as hipomagnesemias primárias de HOMG1 a HOMG7 (602014, 154020, 248250, 611718, 248190, 613882 e 620152), por ordem de descoberta e não por mecanismo [16]. O Orphanet agrupa-as na categoria «Disorder of magnesium transport» (ORPHA:309848) e tornou obsoletos os antigos grupos baseados na calciúria (hipomagnesemia primária com hipocalciúria e com normocalciúria) [2]. A classificação clínica mais usada, proposta por Viering e colaboradores em 2017, organiza as causas genéticas em quatro grupos de acordo com as alterações eletrolíticas associadas e o segmento tubular afetado: hipomagnesemias hipercalciúricas (CLDN16, CLDN19, CASR, CLCNKB), hipomagnesemias tipo Gitelman (CLCNKB, SLC12A3, BSND, KCNJ10, FXYD2, HNF1B, PCBD1), hipomagnesemias mitocondriais (SARS2, MT-TI, deleções do DNA mitocondrial) e outras hipomagnesemias (TRPM6, CNNM2, EGF, EGFR, KCNA1, FAM111A) [1]. O SAUD usa uma divisão próxima, distinguindo a HSH, as formas dominantes isoladas, as formas recessivas isoladas e as hipomagnesemias acompanhadas de outras alterações eletrolíticas, malformações ou nefrocalcinose [15].

1.5. Definição das entidades do âmbito

A HSH (HOMG1) é uma doença autossómica recessiva por variantes bialélicas de TRPM6, com hipomagnesemia profunda por defeito primário da absorção intestinal e hipocalcemia secundária à falência e à resistência paratiroideias [15, 16]. As hipomagnesemias renais isoladas incluem as formas dominantes por FXYD2, CNNM2 e KCNA1 e a forma recessiva por EGF, em que a perda renal de magnésio é a alteração dominante [15]. A FHHNC, por CLDN16 (tipo 1) ou CLDN19 (tipo 2, com envolvimento ocular), associa perda renal de magnésio e cálcio, nefrocalcinose bilateral e progressão para doença renal crónica (DRC) [18]. As formas sindrómicas combinam hipomagnesemia com epilepsia e défice intelectual (CNNM2 bialélico, ATP1A1), com epilepsia, ataxia e surdez (KCNJ10), com miocardiopatia (RRAGD), com diabetes e anomalias renais (HNF1B, PCBD1) ou com doença mitocondrial [1]. A síndrome de Gitelman, a doença relacionada com o HNF1B, a hipocalcemia autossómica dominante por CASR e a síndrome de Kenny-Caffey entram aqui apenas como membros da classe e como diagnósticos diferenciais.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Fisiologia do transporte de magnésio

A ingestão recomendada de magnésio varia com a idade, de 80 mg/dia entre 1 e 3 anos a 400–420 mg/dia no homem adulto e 310–320 mg/dia na mulher, sendo ligeiramente superior na gravidez [1]. O intestino absorve 30 a 50 % do magnésio ingerido, proporção que pode subir a 80 % em situação de défice; a maior parte entra por via paracelular no jejuno e no íleo, e o restante é absorvido no cólon por via transcelular, com entrada apical pelo TRPM6 e saída basolateral provavelmente pelo trocador sódio-magnésio CNNM4 [1]. O osso contém 50 a 60 % do magnésio corporal e funciona como reservatório que amortece as variações séricas [1].

No rim, o túbulo proximal reabsorve 10 a 25 % do magnésio filtrado por via paracelular; o RAE reabsorve 50 a 70 %, também por via paracelular, através de poros seletivos para catiões formados por claudinas; e o TCD reabsorve os 5 a 10 % finais por via transcelular, com entrada apical pelo canal TRPM6 [1]. No final do TCD já foram reabsorvidos 95 a 99 % do magnésio filtrado e não há reabsorção a jusante, o que torna o TCD o local de ajuste fino do balanço [1]. A atividade e a inserção membranar do TRPM6 são estimuladas pelo fator de crescimento epidérmico (EGF) e moduladas pela insulina, pelos estrogénios, pelo pH extracelular, pelo ATP, pelo stress oxidativo e pelo próprio magnésio [1].

No RAE, a reabsorção paracelular de cálcio e magnésio depende da voltagem transepitelial positiva no lúmen, gerada pelo cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2), pelo canal de potássio apical ROMK e pelo refluxo paracelular de sódio [18]. A claudina-16 aumenta sobretudo a permeabilidade paracelular ao sódio e, assim, sustenta o gradiente de voltagem; a claudina-19 funciona sobretudo como barreira ao cloro; e as duas formam um complexo heteromérico necessário à seletividade catiónica do poro [18]. A claudina-14, induzida pela ativação do recetor sensível ao cálcio (CaSR) através da redução dos microRNA miR-9 e miR-374, liga-se à claudina-16 e inibe o complexo, aumentando a excreção de cálcio e magnésio [18]. No TCD, a reabsorção transcelular depende do potencial da membrana apical, e qualquer defeito do transporte de sódio, potássio ou cloro nesse segmento (NCC, Kir4.1/Kir5.1, ClC-Kb, Na+/K+-ATPase) reduz secundariamente a reabsorção de magnésio, aumenta a reabsorção de cálcio e produz hipocalciúria [1].

2.2. Consequências fisiopatológicas da hipomagnesemia

A hipomagnesemia aumenta a excitabilidade neuromuscular e, por ordem crescente de gravidade, causa sinais de Chvostek e Trousseau, fadiga, fraqueza, tremor, parestesias, palpitações, espasticidade, tetania, convulsões, alterações eletrocardiográficas com prolongamento do intervalo QT, arritmias (sobretudo com hipocaliemia concomitante), calcificações dos gânglios da base, coma, défice intelectual e morte [1]. O défice de magnésio agrava a hipocaliemia e torna-a refratária à reposição de potássio [34]. A hipomagnesemia grave bloqueia a síntese e a libertação da hormona paratiroideia (PTH) e induz resistência periférica à PTH, de modo que a hipocalcemia da HSH resulta de PTH baixa combinada com resistência de órgão-alvo [15]. O magnésio também aumenta a solubilidade dos cristais de pirofosfato de cálcio e ativa a fosfatase alcalina que hidrolisa o pirofosfato, o que explica a condrocalcinose na hipomagnesemia crónica [1, 34].

2.3. Genes e mecanismos, gene a gene

TRPM6 (HSH). O TRPM6 é uma «canal-cinase» bifuncional, homóloga do TRPM7, com um canal de catiões divalentes fundido a um domínio de cinase alfa, expressa no epitélio intestinal e no TCD [4, 20]. A perda de função bialélica compromete a absorção ativa no cólon e a reabsorção distal; o defeito intestinal é primário, mas um limiar renal diminuído contribui para a hipomagnesemia e impede a normalização completa durante a suplementação [15, 21]. O SAUD registava cerca de 40 variantes patogénicas à data da sua edição [15]. Em 2026, um modelo murino com eliminação induzível do TRPM6 restrita ao TCD mostrou magnésio plasmático mais baixo com dieta normal e com dieta pobre em magnésio, e localizou o TRPM6 no segmento inicial do TCD, confirmando o papel renal do canal em condições basais (estudo pré-clínico) [35].

CLDN16 e CLDN19 (FHHNC). As variantes de CLDN16 e CLDN19 alteram o tráfego intracelular das claudinas (retenção no retículo endoplasmático ou no complexo de Golgi, desvio para os lisossomas) ou a sua função no poro, e algumas impedem a interação entre claudina-16 e claudina-19 [18]. Foram descritas mais de 50 variantes de CLDN16, sobretudo missense, distribuídas pelos cinco exões, e 17 de CLDN19 nos exões 1 a 4 [18]. Em 2021, a contagem subira para pelo menos 70 variantes de CLDN16 e 24 de CLDN19, na maioria missense em homozigotia ou heterozigotia composta, concentradas nas duas alças extracelulares (sobretudo na primeira) e mais raramente nos domínios transmembranares e citoplasmáticos, com poucas deleções de grande dimensão [36]. Os estudos funcionais mostram perda parcial ou completa de função; muitas proteínas mutantes chegam à membrana, mas mesmo as corretamente localizadas na junção apertada transportam mal o magnésio [36]. Na porção espessa ascendente da ansa de Henle, onde se reabsorvem cerca de 60 % do magnésio e 25 % do cálcio filtrados, a diferença de potencial transepitelial positiva no lúmen sobe de cerca de +8 mV na porção medular, onde impulsiona a reabsorção paracelular de sódio pela claudina-10b, para cerca de +30 mV na porção cortical, por retrodifusão de sódio; este potencial é a força motriz da passagem de cálcio e magnésio pelo complexo claudina-3/16/19, no qual a claudina-16 funciona como poro catiónico e a claudina-19 como bloqueador aniónico [36]. A claudina-14, induzida pela ativação do CaSR por cálcio extracelular elevado, reduz a permeabilidade desse complexo [36]. A claudina-19 expressa-se também no epitélio pigmentado da retina e nas células de Schwann, o que explica as manifestações oculares e neuromusculares da FHHNC tipo 2 [18]. As duas claudinas existem ainda nas junções apertadas dos ameloblastos, o que explica a amelogénese imperfeita, e a claudina-16 foi detetada nas glândulas salivares [36–38]. O mecanismo da DRC progressiva não está esclarecido: a correlação direta com o grau de hipercalciúria ou de nefrocalcinose não foi demonstrada, a lesão observada é uma nefrite tubulointersticial progressiva e foram propostas uma função da claudina-16 na integridade das junções e a ativação do inflamassoma NLRP3 por cristais [18].

FXYD2. O FXYD2 codifica a subunidade γ da Na+/K+-ATPase no túbulo proximal e distal; a variante dominante negativa p.(Gly41Arg) provoca encaminhamento intracelular anómalo da subunidade e, por oligomerização, também da proteína normal, impedindo a isoforma FXYD2b de se associar às subunidades α e β [1, 4, 19]. O HNF1B regula a transcrição da isoforma FXYD2a, o que liga mecanisticamente a hipomagnesemia da doença relacionada com o HNF1B e do défice de PCBD1 ao mesmo alvo [1, 29, 39].

EGF e EGFR. A única variante de EGF descrita altera o encaminhamento basolateral do pró-EGF nas células do RAE e do TCD; o recetor EGFR renal fica insuficientemente estimulado, a via EGFR–Akt–Rac1 deixa de promover o tráfego do TRPM6 para a membrana apical e o magnésio perde-se na urina [1, 23]. Os doentes com cancro colorretal tratados com cetuximab, anticorpo que bloqueia o EGFR, desenvolvem a mesma perda renal de magnésio [23]. A perda de função bialélica de EGFR foi descrita num doente com inflamação grave da pele, do intestino e do pulmão desde o nascimento e hipomagnesemia [1, 15].

CNNM2. A ciclina M2 é uma proteína basolateral do RAE e do TCD, também expressa no cérebro, que medeia correntes de sódio sensíveis ao magnésio e aumenta a captação celular de magnésio através do canal TRPM7 [27, 28]. Atualmente é interpretada como sensor intracelular de magnésio que muda de conformação ao ligar Mg-ATP [1]. Em ensaios de captação de magnésio com isótopo estável, sete de nove variantes testadas tiveram perda de função e menor expressão na membrana plasmática [40]. O silenciamento de cnnm2 em peixe-zebra perturba o desenvolvimento cerebral, com contrações espontâneas embrionárias aumentadas e resposta de fuga fraca, e reduz o magnésio corporal, o que indica que o componente neurológico não é apenas consequência da hipomagnesemia [28].

KCNA1. O KCNA1 codifica o canal de potássio dependente da voltagem Kv1.1. A variante p.(Asn255Asp), identificada numa família brasileira com hipomagnesemia dominante, produz um canal não funcional com efeito dominante negativo; o canal foi descrito na membrana luminal do TCD junto ao TRPM6 e propôs-se que estabelecesse o potencial apical favorável à entrada de magnésio [24]. O modelo tinha limitações reconhecidas, porque as restantes variantes de KCNA1 causam ataxia episódica sem hipomagnesemia e porque o canal estaria fechado ao potencial apical normal [1]. Em 2026, ratinhos com eliminação tubular do Kv1.1 mantiveram magnésio plasmático normal mesmo com dietas pobres em magnésio, e o Kv1.1 foi localizado no glomérulo e no segmento S3 do túbulo proximal, não no TCD, em rim de ratinho e humano; o mecanismo da hipomagnesemia associada a p.(Asn255Asp) fica, por isso, por esclarecer (estudo pré-clínico) [35].

KCNJ10 e KCNJ16. O Kir4.1 (KCNJ10) forma, com o Kir5.1 (KCNJ16), o principal canal de potássio basolateral do TCD, que recicla o potássio importado pela Na+/K+-ATPase e permite o funcionamento da bomba [25, 41]. A perda de função bialélica produz uma tubulopatia perdedora de sal tipo Gitelman; no cérebro, a ausência de tamponamento glial do potássio aumenta a excitabilidade neuronal e, na cóclea, o Kir4.1 participa na produção da endolinfa [4, 25]. As variantes p.(Arg65Pro) e p.(Gly77Arg) reduziram as correntes a cerca de 25 % e 5 % do normal, e o ratinho sem Kcnj10 tem perda renal de sal [25]. A perda de função bialélica de KCNJ16 causa uma tubulopatia proximal e distal com surdez, mas sem envolvimento do sistema nervoso central e com acidose de gravidade variável em vez de alcalose [41, 42].

ATP1A1. As variantes heterozigóticas de novo da subunidade catalítica α1 da Na+/K+-ATPase causam perda de função da bomba e permeabilidades catiónicas anómalas que despolarizam a membrana [31]. Em 2026, as quatro variantes conhecidas com este fenótipo (L302R, G303R, M859R e W931R) mostraram função reduzida, menor expressão na membrana plasmática e correntes passivas de fuga; a estrutura de crio-microscopia eletrónica da variante W931R, a 3 Å, mostrou distorção do segmento transmembranar M9, compatível com uma via de fuga na interface entre a proteína e os lípidos (estudo pré-clínico) [43]. O mesmo gene causa, por outras variantes, doença de Charcot-Marie-Tooth axonal tipo 2DD, e variantes somáticas causam adenomas produtores de aldosterona [4].

RRAGD. A RagD é uma GTPase que medeia a sinalização dos aminoácidos para o complexo 1 do alvo mecanístico da rapamicina (mTORC1); as variantes de RRAGD associadas à doença ativam de forma constitutiva a sinalização mTOR, sobretudo a via não canónica (fator de transcrição EB) [32, 44]. A RagD expressa-se no RAE e no TCD, o que explica a tubulopatia [32].

HNF1B e PCBD1. O HNF1B é um fator de transcrição sensível à dosagem; a haploinsuficiência por variantes intragénicas ou pela deleção recorrente 17q12 de 1,2 Mb reduz a transcrição de FXYD2 no TCD [4, 39]. O PCBD1 é uma proteína bifuncional: como enzima, regenera a tetra-hidrobiopterina, e o seu défice causa hiperfenilalaninemia neonatal com excreção de primapterina; como cofator de dimerização do HNF1A e do HNF1B, coestimula com o HNF1B o promotor de FXYD2 e é induzido no TCD por dieta pobre em magnésio [29, 45]. Das sete variantes de PCBD1 então conhecidas, cinco causaram instabilidade proteolítica com redução da atividade do promotor de FXYD2 [29].

GATA3. Em 2026, o fator de transcrição GATA3, cujo défice causa a síndrome de hipoparatiroidismo, surdez neurossensorial e displasia renal (HDR), mostrou ligar-se aos promotores de Trpm6 e de Slc12a3 numa linha celular de TCD de ratinho e aumentar a atividade dos promotores de TRPM6 23 vezes e de SLC12A3 10 vezes, efeito ausente com as variantes patogénicas [33].

Formas mitocondriais. As deleções do DNA mitocondrial da síndrome de Kearns-Sayre, as variantes bialélicas de SARS2 e a variante do tRNA mitocondrial da isoleucina (MT-TI) que causa hipertensão, hipercolesterolemia e hipomagnesemia acompanham-se de perda renal de magnésio, provavelmente por défice energético do TCD, o segmento com maior densidade mitocondrial; o mecanismo preciso não foi demonstrado [1].

2.4. Padrões de herança

A HSH, a FHHNC, a hipomagnesemia por EGF ou EGFR, a síndrome EAST, o défice de PCBD1, a forma por SARS2 e a tubulopatia por KCNJ16 são autossómicas recessivas [1, 42]. As formas por FXYD2, KCNA1, HNF1B, CASR e FAM111A são autossómicas dominantes [1]. A doença por CNNM2 tem dois padrões: variantes heterozigóticas, frequentemente de novo, com hipomagnesemia isolada (HOMG6) ou com convulsões e défice intelectual moderado, e variantes bialélicas com malformações cerebrais e défice intelectual grave [28, 40]. As variantes de ATP1A1 com este fenótipo surgiram de novo [31]. As de RRAGD são sobretudo de novo, mas uma variante segregou com o fenótipo em oito membros de uma família, o que confirma a herança dominante [32]. A forma por MT-TI tem transmissão materna [1].

2.5. Espectro de variantes e nomenclatura

As variantes com interesse clínico ou histórico foram normalizadas no ClinVar e no VariantValidator, com o transcrito MANE Select e a respetiva versão [46, 47].

A nomenclatura de CLDN16 exige atenção. O ARN mensageiro tem dois codões de iniciação em fase, que produziriam isoformas que diferem em 70 aminoácidos na extremidade N-terminal; a literatura antiga numerou os resíduos a partir do primeiro codão, enquanto o transcrito de referência atual começa no segundo [18]. Por isso, a variante fundadora conhecida como L151F corresponde, no transcrito MANE, a p.(Leu81Phe), e A139V corresponde a p.(Ala69Val) [46, 47]. O ClinVar mantém um segundo registo com o alias L151F e a descrição c.453G>T p.(Leu151Phe), sem critérios de classificação, o que pode induzir em erro na interpretação de relatórios antigos [46]. No caso de TRPM6, a variante c.2513C>T p.(Pro838Leu), descrita num adulto com HSH, foi classificada como variante de significado incerto (VUS) pelos próprios autores, sem estudo de segregação [50].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo e modificadores

Na FHHNC por CLDN16, uma coorte internacional de 71 doentes com estudos funcionais de cada variante mostrou que os 23 doentes com perda completa de função nos dois alelos iniciaram sintomas mais cedo (2,2 versus 5,6 anos) e perderam taxa de filtração glomerular (TFG) mais depressa (7,3 versus 2,9 mL/min/1,72 m² por ano) do que os 46 doentes com pelo menos um alelo com função parcial, e que 54 % versus 20 % necessitaram de substituição renal até aos 15 anos [51]. Doentes com a mesma variante, incluindo irmãos, podem ter evolução diferente, o que sugere modificadores genéticos ou epigenéticos [18, 36]. Entre irmãos, as diferenças descritas incluem a idade de apresentação, a recorrência de infeções urinárias ou de litíase, a idade da insuficiência renal e a presença e o tipo de alterações oculares [36]. Na série francesa de 32 doentes de 26 famílias, as alterações oculares só existiam com variantes de CLDN19 e o risco de DRC terminal foi o dobro do observado com CLDN16, mas o pequeno número de doentes com CLDN16 nessa série limita a conclusão [36, 38]. Para CLDN19 não se estabeleceu correlação genótipo-fenótipo, em parte porque a frequência da variante p.(Gly20Asp) reduz a diversidade de genótipos estudados, e a variabilidade é grande mesmo entre homozigóticos para ela [36]. Em CNNM2, as variantes bialélicas associam-se a malformações cerebrais e défice intelectual grave, e as heterozigóticas de novo a défice moderado [28]. Em KCNA1, só a variante p.(Asn255Asp) se associou a hipomagnesemia; as restantes variantes causam ataxia episódica tipo 1 com variabilidade intra e interfamiliar, mesmo entre gémeos monozigóticos, e penetrância incompleta [1, 3]. Na doença relacionada com o HNF1B, a hipomagnesemia acentua-se com a idade e pode faltar na criança pequena [1]. Na síndrome EAST, a tubulopatia surge e agrava-se com a idade [4].

2.7. Doenças alélicas

As ataxias episódicas formam um grupo de pelo menos oito loci, quase todos em genes de canais iónicos, com resposta potencial a tratamento [52]. O KCNA1 causa sobretudo ataxia episódica tipo 1 (mioquimia constante com crises de ataxia), com formas alélicas de neuromiotonia isolada, cataplexia, enxaqueca com tremor e encefalopatia epilética de início precoce [3]. O ATP1A1 causa também doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2DD [4]. O KCNJ10 associa-se, em heterozigotia, a aqueduto vestibular alargado digénico e, segundo um estudo de 2024 citado pelo GeneGuidance, a discinesia paroxística cinesigénica em 16 de 522 probandos (3,07 %), fenótipos distintos da síndrome EAST [4]. O PCBD1 é a causa da hiperfenilalaninemia por défice de BH4 do tipo D [45]. O FAM111A causa, além da síndrome de Kenny-Caffey tipo 2, a displasia óssea grácil perinatal letal [1]. O SARS2 associa-se, para além da síndrome HUPRA, a paraparesia espástica progressiva e a anemia sideroblástica congénita [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações comuns da hipomagnesemia crónica

Independentemente do gene, a hipomagnesemia produz um conjunto comum de sinais neuromusculares (cãibras, parestesias, tremor, tetania, espasmo carpopedal, convulsões), cardíacos (palpitações, prolongamento do QT, arritmias, sobretudo com hipocaliemia), metabólicos (hipocaliemia refratária, hipocalcemia por hipoparatiroidismo funcional), osteoarticulares (condrocalcinose) e de crescimento (atraso de crescimento na criança) [1, 53]. A intensidade depende da profundidade e da duração do défice e do contexto eletrolítico; doentes com magnésio moderadamente baixo e sem outras alterações podem ser assintomáticos [1, 15]. Para além destas manifestações comuns, cada entidade tem traços próprios que orientam o diagnóstico.

3.2. Comparação das entidades principais

Fontes: [1, 15, 18, 25, 32, 40, 44].

3.3. Hipomagnesemia com hipocalcemia secundária (TRPM6)

A HSH manifesta-se habitualmente nos primeiros meses de vida com irritabilidade, choro excessivo, espasmos musculares, tetania e convulsões generalizadas [15, 16]. Na série de Walder e colaboradores, 13 doentes de três famílias beduínas apresentaram-se entre as 2 e as 8 semanas com agitação, tremor, hiperexcitabilidade neuromuscular e convulsões, sem problemas alimentares nem sinais de má absorção, com magnésio entre 0,8 e 1,2 mg/dL e cálcio entre 2,7 e 7,6 mg/dL; os dois doentes tratados tardiamente tiveram convulsões prolongadas e refratárias aos anticonvulsivantes e ficaram com epilepsia crónica e défice intelectual [16]. A bioquímica de apresentação descrita no SAUD é magnésio de 0,24 ± 0,11 mmol/L e cálcio de 1,64 ± 0,41 mmol/L [15].

As coortes recentes confirmam este perfil. Numa série de Lahore, no Paquistão, com 11 crianças homozigóticas de 10 famílias, seis (de cinco famílias) tinham história de morte de um irmão por convulsões hipocalcémicas; a irritabilidade e o choro excessivo foram os primeiros sintomas, aos 20 dias em média, seguidos de convulsões refratárias aos 2,07 meses em média; oito apresentaram-se antes dos 6 meses, duas entre os 6 e os 12 meses e uma aos 3 anos; todas tinham magnésio e cálcio baixos, fosfato normal ou alto, fosfatase alcalina normal, PTH baixa ou inapropriadamente normal, 25-hidroxivitamina D normal ou alta e FEMg baixa [54]. Numa revisão de 30 doentes chineses (21 rapazes e 9 raparigas), a mediana de início foi de 5,5 meses (intervalo interquartil 2,0–10,25), as convulsões, sobretudo afebris, ocorreram em 90 %, o atraso do desenvolvimento em 23,3 % e o eletroencefalograma e a ressonância magnética foram normais em 36,7 % [55]. Estão descritas apresentações invulgares: um recém-nascido de 26 dias com apneia, cianose e epistaxe (secção 10) [48], uma mulher de 18 anos com crise de enxaqueca grave, parestesias e cãibras [56] e um homem no fim da quinta década com cãibras e magnésio de 0,15 mmol/L [50]. Uma infância aparentemente normal não exclui, por isso, o diagnóstico [4].

Sem tratamento, a doença pode ser fatal ou deixar lesão neurológica permanente; com suplementação adequada, o crescimento e o desenvolvimento são normais, mas as crianças com convulsões frequentes antes ou depois do diagnóstico têm risco de atraso psicomotor [15]. Na série paquistanesa, todas as crianças mantinham perfil ósseo normal e estavam sem convulsões com magnésio oral diário [54].

3.4. Hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose (CLDN16 e CLDN19)

A FHHNC apresenta-se habitualmente na primeira infância ou antes da adolescência com infeções urinárias recorrentes, litíase, poliúria, polidipsia e atraso de crescimento; a nefrocalcinose medular bilateral é o achado imagiológico característico [18]. Ao contrário das outras hipomagnesemias hereditárias, as convulsões e a tetania são pouco frequentes [18]. A PTH está elevada antes da instalação da insuficiência renal, o que contrasta com a PTH normal ou baixa habitual na hipomagnesemia; associam-se acidose tubular distal incompleta, hiperuricemia e hipocitratúria [18]. Muitos doentes já têm TFG reduzida ao diagnóstico e cerca de um terço progride para insuficiência renal crónica na adolescência; a diálise e o transplante são necessários sobretudo na segunda e terceira décadas [18, 36]. Com a queda da TFG, a hipomagnesemia pode desaparecer por redução do magnésio filtrado, de modo que um magnésio normal não exclui a doença [18]. Mesmo nessa situação, a FEMg mantém-se inapropriadamente elevada (acima de 4 %) e acompanha-se de hipercalciúria [36].

O início é variável, mas ocorre com frequência nos primeiros 5 anos de vida; alguns doentes só são identificados na segunda década por terem poucos sintomas precoces [36]. Ao diagnóstico, para além da poliúria, da polidipsia, do atraso de crescimento e das infeções urinárias, descrevem-se dor abdominal, vómitos, dificuldades alimentares, enurese, litíase e raquitismo; metade dos doentes tem hiperuricemia e leucocitúria persistente com urina estéril, e podem existir quistos renais [36]. Os valores descritos nas séries são um magnésio sérico de 0,6 ± 0,3 mmol/L, uma FEMg de 6 % a 26 % e uma calciúria de 0,25 ± 0,15 mmol/kg/dia (10 ± 6 mg/kg/dia), para valores normais inferiores a 4 % e a 0,1 mmol/kg/dia, respetivamente [36]. A hipomagnesemia raramente é grave, sobretudo quando já há DRC, mas pode causar cãibras, intolerância ao esforço e, por vezes, convulsões; o potássio é normal ou normal-alto, e o equilíbrio ácido-base é habitualmente normal, embora se descreva acidose tubular distal incompleta sem hipocaliemia e sem relação com a função renal [36]. A poliúria resulta de um defeito de concentração com resposta fraca à desmopressina [36]. A nefrocalcinose medular bilateral está presente em quase todos os doentes ao diagnóstico, independentemente da função renal, e as biópsias históricas mostraram depósitos de cálcio, esclerose glomerular, atrofia tubular e fibrose intersticial [36]. O hiperparatiroidismo precoce é mais acentuado do que na DRC de outras causas e pode acompanhar-se de raquitismo e de epifisiólise femoral proximal bilateral; a condrocalcinose é rara [36]. Na série histórica espanhola de oito doentes de cinco famílias, a idade média ao diagnóstico foi de 15 anos (5 a 25), todos tinham poliúria-polidipsia e nefrocalcinose bilateral, cinco tinham alterações oculares e cinco infeções urinárias recorrentes; 11 de 26 familiares (42 %) tinham hipercalciúria isolada, quatro com litíase recorrente, o que levou a propor uma expressão parcial em heterozigotia [37].

A amelogénese imperfeita ocorre nos dois tipos de FHHNC. Em cinco doentes com variantes de CLDN16, entre os 6 e os 45 anos, havia opacidades demarcadas e difusas, esmalte reduzido com depressões e sulcos horizontais, e em dois falha de erupção de dentes permanentes com anquilose dentária [37]. Em nove doentes de seis famílias (três brasileiras e três francesas) com variantes de CLDN19, todos tinham amelogénese imperfeita com esmalte hipomaturo, opacidades, hipoplasia e áreas sem esmalte [38]. Foram também descritos instabilidade da marcha, tremor, dificuldade na motricidade fina e convulsões, independentemente do grau de hipomagnesemia [36].

Na FHHNC tipo 2, a maioria dos doentes tem sintomas nos primeiros dois anos, mas alguns permanecem assintomáticos até à segunda década [18]. Numa coorte espanhola de 31 doentes de 27 famílias, 87 % tinham envolvimento ocular, 61 % tinham função renal alterada e 22 % já tinham sido transplantados [4, 57]. As alterações oculares incluem miopia grave, nistagmo, colobomas maculares e cicatrizes coriorretinianas, e podem ser subtis e sem perda visual [18, 49]. Estão presentes em cerca de 90 % dos doentes com variantes de CLDN19, e a lista inclui também degenerescência macular, retinite pigmentar, estrabismo e astigmatismo; a expressão da claudina-19 no epitélio retiniano embrionário relaciona-se com a neurogénese da retina [36]. Três doentes brasileiros com variantes de CLDN19 tinham visão normal, o que indica penetrância incompleta do envolvimento ocular [38]. Os doentes com variantes de CLDN16 podem ter alterações oculares com a frequência da população geral, mas não as lesões características do tipo 2 [36]. Alguns doentes com CLDN19 necessitam de substituição renal já na primeira década [36]. Numa série francesa de três doentes, todos tinham envolvimento ocular (dois sem perda de visão), o magnésio ficou abaixo de 0,65 mmol/L apesar da suplementação, a hipercalciúria foi parcialmente sensível às tiazidas, a doença renal crónica terminal (DRCT) surgiu aos 16 e aos 22 anos em dois doentes e dois de três tinham intolerância ao esforço com dor, fraqueza e alterações eletromiográficas semelhantes às de uma canalopatia de cálcio ou potássio, que persistiram depois de o transplante normalizar o potássio e o magnésio [49].

3.5. Hipomagnesemias renais isoladas dominantes e recessivas

Na forma por FXYD2, quase todos os doentes têm cãibras e podem ocorrer condrocalcinose e epilepsia; a hipomagnesemia acompanha-se de FEMg elevada, hipocalciúria e restantes eletrólitos normais [1, 4]. Nas famílias neerlandesa e belga com a variante p.(Gly41Arg), houve hipocaliemia em vários doentes; o probando belga teve tetania aos 44 anos e, aos 67, hipertensão, condrocalcinose e insuficiência renal, e uma neta teve duas convulsões aos 16 anos, enquanto noutros afetados os sintomas eram fadiga crónica, fraqueza, disestesias da face e das mãos e cãibras dos membros inferiores [58]. As infusões de magnésio mostraram limiar renal e capacidade tubular máxima de reabsorção reduzidos, e dois portadores de deleção 11q23.3-qter que inclui FXYD2 tinham magnésio normal, o que exclui haploinsuficiência e apoia um efeito dominante negativo da subunidade γ mal encaminhada [58]. Na forma por KCNA1, a família brasileira descrita tinha cãibras recorrentes, episódios tetânicos, tremor e fraqueza muscular dos membros [3]. Nessa família de cinco gerações, 21 de 46 membros eram afetados; o probando referia episódios em que não conseguia andar em linha reta, sem sinais cerebelosos objetivos e com atrofia ligeira do vérmis na ressonância, um irmão morreu no primeiro ano de vida numa crise de cãibras e tetania com magnésio de 0,28 mmol/L, e as crises cursavam com cálcio, potássio, magnésio urinário e calciúria normais [59]. Um internamento por mioquimia facial, tremor, espasmos, dor e fraqueza musculares e tetania intermitente melhorou pouco depois do magnésio intravenoso, e o eletromiograma mostrou descargas mioquímicas em alguns familiares [59]. Na hipomagnesemia dominante por CNNM2 (HOMG6), o magnésio é muito baixo, os outros eletrólitos são normais e a excreção urinária de magnésio é inapropriadamente normal; a idade de apresentação varia e alguns heterozigóticos são assintomáticos [4, 15]. Nas duas famílias da descrição original, uma neerlandesa e uma checa, a probando neerlandesa teve aos 2 anos três perdas de consciência breves com olhar fixo e alternância de hipertonia e hipotonia, o pai teve episódios aos 15 e aos 34 anos (rigidez dos membros e da face, cefaleia, tremor, parafasias e palpitações), o probando checo apresentou-se aos 16 anos com fraqueza dos membros, vertigem e cefaleias, e a mãe afetada era assintomática, apesar de magnésios séricos semelhantes entre todos [60]. Na forma recessiva por EGF, as duas crianças descritas tinham hipomagnesemia isolada com calciúria normal, convulsões, atraso psicomotor ligeiro a moderado e reflexos vivos [4, 15]. Eram irmãs neerlandesas filhas de primos em segundo grau, com cálcio sérico normal; os pais e dois irmãos saudáveis eram heterozigóticos para a variante, e o OMIM mantém a relação gene-fenótipo como provisória por se basear numa única família [61].

3.6. Hipomagnesemia com convulsões e défice intelectual (CNNM2, ATP1A1)

Na maior coorte de doentes com variantes de CNNM2 (16 doentes: 11 novos e 5 já publicados), todos tinham hipomagnesemia entre 0,44 e 0,72 mmol/L que não foi totalmente corrigida pela suplementação; 77 % tinham convulsões generalizadas, a maioria tinha défice intelectual ligeiro a moderado com atraso da fala e 89 % tinham obesidade grave, o que levou os autores a propor a tétrade hipomagnesemia, convulsões, défice intelectual e obesidade como marca clínica [40]. O Orphanet acrescenta defeitos de motricidade e hipercinesia e refere que a maioria não tem anomalias cerebrais estruturais [10]. Os doentes com variantes bialélicas têm malformações cerebrais e défice intelectual grave [28]. Na descrição inicial, três doentes alemães com variantes heterozigóticas de novo tinham convulsões no primeiro ano, défice intelectual moderado, fala limitada, ressonância normal e magnésio que a suplementação oral não corrigiu; dois eram obesos e um tinha traços autistas e agressividade [62]. Dois irmãos sérvios homozigóticos, filhos de pais consanguíneos, tiveram convulsões neonatais, microcefalia, ausência de fala e motricidade muito limitada, com defeitos de mielinização e de operculização na ressonância; o magnésio oral ou intravenoso não normalizou o magnésio sérico, e um deles manteve mioclonias generalizadas apesar dos antiepiléticos [62]. Foram descritos casos isolados com espasmos infantis e com doença por deposição de pirofosfato de cálcio de início precoce [4].

Nas variantes de novo de ATP1A1, três lactentes de famílias não consanguíneas apresentaram convulsões generalizadas na infância, hipomagnesemia grave e perda renal de magnésio; as convulsões persistiram apesar da suplementação e associaram-se a défice intelectual significativo [31]. O início situou-se entre os 6 dias e os 6 meses; a ressonância mostrou perda de volume cerebral em dois, as três crianças só diziam palavras isoladas aos 4, 6 e 10 anos e duas tinham traços do espetro do autismo [63]. Todas eram normotensas, com avaliação cardíaca normal, sem perda de sal nem ativação do sistema renina-aldosterona, mas com episódios intermitentes de hipocaliemia por perda renal de potássio; duas tinham poliúria com osmolalidade urinária superior a 400 mOsm/kg, e os pais eram saudáveis com magnésio normal [63]. Estas três crianças foram identificadas num grupo de sete com hipomagnesemia, convulsões intratáveis e défice intelectual grave sem variantes em CNNM2 nem em TRPM6 [63]. O Orphanet contabiliza três casos para esta entidade [4].

3.7. Síndrome EAST/SeSAME (KCNJ10)

Na descrição original, cinco crianças de duas famílias consanguíneas apresentaram-se aos 3 a 5 meses com convulsões tónico-clónicas generalizadas, controladas com um antiepilético (valproato, lamotrigina ou fenobarbital; uma criança sem fármaco), seguidas de atraso da fala e motor, ataxia marcada e não progressiva (duas crianças sem marcha autónoma), tremor de intenção, disdiadococinesia e surdez neurossensorial [25]. Todas tinham alcalose metabólica hipocaliémica normotensiva com renina elevada, hipomagnesemia (médias de 0,57 a 0,67 mmol/L) e hipocalciúria, rins ecograficamente normais e pressão arterial perto do percentil 25 [25]. A designação SeSAME descreve a mesma doença em quatro famílias com convulsões, surdez, ataxia, défice intelectual e desequilíbrio eletrolítico [26]. Na doente descrita em pormenor nessa série, as convulsões começaram aos 3 meses, não andava nem falava aos 5 anos e meio, tinha força muito reduzida nos membros inferiores, ataxia grave e neuropatia axonal progressiva com hipomielinização confirmada por biópsia do nervo sural, e a surdez neurossensorial só se tornou evidente aos 18 anos; dois irmãos presumivelmente afetados morreram aos 7 anos e aos 18 meses, de doença diarreica e de infeção [64]. Nesses doentes, a renina e a aldosterona estavam elevadas sem hipertensão, havia perda urinária de potássio, magnésio e sódio, e descreveram-se avidez por sal, enurese e poliúria-polidipsia; alguns tinham tremor de intenção e atrofia cerebelosa [64]. A tubulopatia não está presente ao nascer: numa família estudada, os eletrólitos eram normais nos primeiros anos e só se tornaram clinicamente relevantes por volta dos 5 a 8 anos [4]. A doença foi considerada estática, mas uma família letã com quatro doentes teve agravamento progressivo da surdez e do défice neurológico [65]. Até 2018 estavam descritos pelo menos 28 doentes e 16 variantes [65]. A ressonância magnética pode mostrar alterações subtis nos núcleos dentados do cerebelo [1].

3.8. Hipomagnesemia renal com ou sem miocardiopatia dilatada (RRAGD)

A descrição inicial reuniu oito crianças de famílias não relacionadas com hipomagnesemia, hipocaliemia, perda de sal e nefrocalcinose; seis tinham miocardiopatia dilatada e três receberam transplante cardíaco [32]. O início renal situou-se entre os 6 meses e os 6 anos (um doente aos 14), com poliúria, hipocloremia, hipocalcemia, hipercalciúria, nefrocalcinose medular e alcalose metabólica variáveis, polidrâmnios em duas gestações e função renal em geral preservada; a miocardiopatia surgiu entre os 6 meses e os 14 anos e manifestou-se por dificuldades alimentares, atraso de crescimento, vómitos, sudorese, taquicardia e taquipneia [66]. Na mesma série, uma família com oito afetados em três gerações tinha fenótipo mais ligeiro, com início entre os 10 e os 24 anos e função renal e cardíaca preservadas; noutra, uma irmã do probando morreu no primeiro ano por miocardiopatia e a mãe, sem cardiopatia, era mosaico para a variante (17 %) [66]. Uma série de 2025 acrescentou 13 doentes, cinco com miocardiopatia dilatada, e contabilizou 37 doentes descritos até então; a tubulopatia é o traço mais constante [44]. Segundo o GeneGuidance, 17 dos 37 doentes tinham apenas tubulopatia na última avaliação e a miocardiopatia dilatada foi mais frequente nas mulheres (43 %) do que nos homens (21 %); a progressão para insuficiência renal foi relatada [4].

3.9. Hipomagnesemias associadas a síndromes

Na doença relacionada com o HNF1B, um centro pediátrico encontrou variantes heterozigóticas em 21 de 91 crianças com malformação renal (23 %), todas com ecografia renal fetal anómala, e hipomagnesemia em 8 de 18 portadores com DRC estádios 1 a 3 (44 %), contra 1 de 48 não portadores (2 %), acompanhada de hipermagnesúria e hipocalciúria [39]. A hipomagnesemia ocorre em 50 a 60 % dos doentes com doença renal tubulointersticial autossómica dominante por HNF1B e pode ser a primeira manifestação: três adultos com perda renal de magnésio e hipocalciúria tinham deleção 17q12, dois com diabetes por HbA1c elevada e apenas um com quistos renais [67]. No contexto das anomalias congénitas do rim e do trato urinário, 5 a 10 % dos doentes com agenesia, hipoplasia ou displasia renal têm variante em PAX2, HNF1B, DSTYK, SALL1, SIX1 ou EYA1, e cerca de 80 % dos doentes com RCAD apresentam-se ao nascer com defeito do parênquima renal [68]. A síndrome de quistos renais e diabetes (RCAD) associa ainda malformações do trato genital, hiperuricemia, alterações das enzimas hepáticas e atrofia pancreática [69].

No défice de PCBD1, a hiperfenilalaninemia neonatal é ligeira e, na maioria dos doentes registados, assintomática [70]. As complicações tardias são renais e pancreáticas: em três adultos homozigóticos, dois tinham hipomagnesemia com perda renal e dois tinham diabetes com características de MODY, independentemente do magnésio [29], e três doentes da base de dados BIODEF desenvolveram diabetes do tipo HNF1A na puberdade, com resposta a antidiabéticos orais [30].

Na síndrome HDR por GATA3, uma coorte europeia de 66 doentes (mediana de 16 anos, intervalo 0–74) teve hipomagnesemia, definida por escore Z inferior a −2, em 25 %, sem correlação com a PTH, a TFG, o genótipo ou outros traços [33]. Na síndrome de Gitelman, a hipomagnesemia com hipocalciúria e alcalose hipocaliémica é a regra e a condrocalcinose surge em idade mais avançada [1]. Na hipocalcemia autossómica dominante por ganho de função do CASR, a hipomagnesemia é ocasional, e as formas mais graves perdem também sódio, potássio e água (fenótipo designado Bartter tipo 5) [1].

3.10. Formas mitocondriais

A variante MT-TI descrita numa família com 38 afetados associa hipomagnesemia, hipertensão e hipercolesterolemia, e a síndrome HUPRA por SARS2 associa hiperuricemia, hipertensão pulmonar, insuficiência renal e alcalose, com magnésio médio de 0,37 mmol/L em quatro doentes de duas famílias [1]. A síndrome de Kearns-Sayre (oftalmoplegia externa, retinopatia e defeitos de condução cardíaca) pode também cursar com hipomagnesemia (magnésio médio de 0,51 mmol/L) [1]. A frequência real de hipomagnesemia nas doenças mitocondriais é desconhecida, porque o magnésio não é doseado de rotina [1].

3.11. Doença tratada e história natural

A maioria dos dados disponíveis descreve doentes já tratados. Na HSH, a suplementação corrige os sintomas e normaliza o cálcio, mas o magnésio fica habitualmente pouco abaixo do normal; os dados de história natural sem tratamento provêm de relatos antigos e de irmãos falecidos [15, 16]. Na FHHNC, a progressão da DRC ocorre apesar do tratamento de suporte, porque nem o magnésio nem as tiazidas mostraram alterar de forma consistente a evolução [18]. Nas formas por CNNM2 e ATP1A1, o componente neurológico não responde à correção do magnésio [31, 40].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período neonatal e lactente

A hipomagnesemia deve ser doseada em qualquer recém-nascido ou lactente com convulsões, porque a má absorção congénita de magnésio é uma causa infrequente mas tratável de convulsões neonatais hipocalcémicas [71, 72]. O SAUD inclui a hipomagnesemia familiar com hipocalcemia secundária na lista de doenças tratáveis que se apresentam com convulsões neonatais intratáveis, ao lado das epilepsias dependentes de piridoxina, de fosfato de piridoxal, de biotina e de ácido folínico [53, 72]. A suspeita de HSH aumenta perante convulsões ou tetania entre as 2 semanas e os 6 meses, hipocalcemia que não corrige com cálcio ou vitamina D, PTH baixa ou inapropriadamente normal, consanguinidade ou morte de um irmão por convulsões [16, 54]. A apresentação pode imitar sépsis neonatal, com apneia, cianose e má perfusão [48].

Uma criança com convulsões no primeiro semestre, ataxia e surdez deve fazer pensar em síndrome EAST, mesmo com eletrólitos normais, porque a tubulopatia só se torna evidente por volta dos 5 a 8 anos; os eletrólitos devem ser repetidos [4, 25]. Convulsões refratárias com hipomagnesemia que não corrige apontam para ATP1A1 ou CNNM2 [31, 40].

4.2. Criança e adolescente

Na criança, os sinais de alerta são poliúria, polidipsia, infeções urinárias recorrentes, litíase e nefrocalcinose bilateral na ecografia, que sugerem FHHNC, sobretudo se coexistirem miopia grave, nistagmo ou coloboma macular (FHHNC tipo 2) [18]. A combinação de hipomagnesemia, convulsões, défice intelectual com atraso da fala e obesidade grave sugere CNNM2 [40]. Hipomagnesemia com hipocaliemia, nefrocalcinose e miocardiopatia dilatada sugere RRAGD [32]. Hipomagnesemia com quistos ou malformações renais, diabetes de início precoce, hiperuricemia ou alteração das enzimas hepáticas sugere HNF1B [39, 69]. Uma criança com hiperfenilalaninemia neonatal ligeira por défice de PCBD1 deve ser vigiada para hipomagnesemia e diabetes na puberdade [70].

4.3. Adulto

No adulto, a hipomagnesemia é frequentemente secundária a inibidores da bomba de protões, diuréticos, inibidores da calcineurina, derivados da platina, inibidores do EGFR, aminoglicosídeos, anfotericina B, foscarnet, álcool ou diarreia crónica, que devem ser excluídos antes de se considerar uma causa genética [1, 50]. Os sinais que sugerem causa hereditária são hipomagnesemia persistente desde a infância, história familiar, consanguinidade, condrocalcinose precoce, hipocalciúria com FEMg alta sem fármacos, hipercalciúria com nefrocalcinose, diabetes com anomalias renais e hipomagnesemia refratária com FEMg baixa sem doença intestinal [1, 50, 67]. A HSH pode ser diagnosticada na idade adulta [50, 56].

4.4. Sinais de urgência

São sinais de urgência as convulsões, a tetania, as arritmias e o prolongamento do QT, sobretudo com hipocaliemia associada, e a apneia no recém-nascido; a terapêutica intravenosa está reservada às complicações agudas graves, como a tetania e as arritmias [1, 34, 48]. A hipocalcemia sintomática que não responde ao cálcio deve levar a dosear de imediato o magnésio [15]. Não existe rastreio neonatal das hipomagnesemias; a única exceção indireta é o défice de PCBD1, detetado pelo rastreio da fenilcetonúria [30].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Confirmação bioquímica

A hipomagnesemia define-se por magnésio sérico total inferior a 0,70 mmol/L (1,7 mg/dL); a concentração normal situa-se entre 0,70 e 1,1 mmol/L, embora os intervalos laboratoriais variem (o SAUD usa 0,75–1,4 mmol/L) [1, 15]. O RCM do sulfato de magnésio em Portugal classifica a magnesemia de 12 a 17 mg/L como carência moderada e a inferior a 12 mg/L como carência grave [73]. A avaliação inicial inclui cálcio total e ionizado, fosfato, potássio, bicarbonato, creatinina, PTH, 25-hidroxivitamina D, fosfatase alcalina, renina e aldosterona, calciúria e magnésio urinário com creatinina [4, 54].

5.2. Fração de excreção de magnésio

O instrumento mais útil para distinguir a origem renal da intestinal é a FEMg, calculada como (magnésio urinário × creatinina plasmática) / (0,7 × magnésio plasmático × creatinina urinária) × 100, em que o fator 0,7 corrige para a fração ultrafiltrável [1]. Num doente com hipomagnesemia, uma FEMg superior a 4 % indica perda renal e uma FEMg inferior a 2 % indica origem extrarrenal [1]. Uma FEMg inferior a 4 % não exclui perda renal, porque uma TFG baixa ou uma hipomagnesemia muito grave reduzem a carga filtrada; por isso recomenda-se elevar o magnésio sérico com magnésio intravenoso antes de medir a FEMg [1]. Na HSH, a FEMg é baixa na hipomagnesemia profunda e a perda renal só se torna aparente depois de iniciada a suplementação [15, 16]. Uma revisão chinesa propôs considerar HSH como primeira hipótese quando a FEMg é igual ou inferior a 2 % em doentes com convulsões ou tetania inexplicadas [55]. A excreção urinária de magnésio pode ser falsamente baixa quando as reservas estão muito depletadas e varia com o tempo decorrido desde a última dose, pelo que deve ser repetida antes e depois da suplementação [50].

5.3. Algoritmo diagnóstico

Fontes: fluxograma e Tabela 4 de [1], com [18, 32, 33].

5.4. Teste genético

O teste genético confirma o diagnóstico e distingue entidades com prognóstico e risco de recorrência diferentes [1, 4]. A abordagem habitual é um painel de tubulopatias ou de hipomagnesemias que inclua TRPM6, CLDN16, CLDN19, FXYD2, CNNM2, EGF, KCNA1, KCNJ10, SLC12A3, CLCNKB, HNF1B, PCBD1, CASR, ATP1A1, RRAGD e FAM111A, ou um exoma com análise dirigida; nos quadros com epilepsia, um painel de epilepsia que inclua CNNM2, ATP1A1 e KCNJ10 é alternativa [1, 40]. Na FHHNC, a confirmação exige variante patogénica nos dois alelos de CLDN16 ou CLDN19, com sequenciação dos exões e das regiões intrónicas flanqueantes e pesquisa de deleções exónicas por PCR quantitativa; em populações com variantes recorrentes, pode começar-se por elas (L151F e A139V de CLDN16, G20D de CLDN19) [18]. A origem geográfica e o fenótipo ocular permitem começar pela sequenciação de Sanger do gene mais provável, mas muitos laboratórios passaram a usar diretamente a sequenciação de nova geração, que analisa os dois genes em simultâneo e as restantes causas genéticas de perda renal de magnésio; quando só se encontra uma variante heterozigótica, a PCR quantitativa multiplex procura deleções parciais ou completas de exões [36]. Os sinais que mais sugerem FHHNC são o hiperparatiroidismo sem relação com o estádio da DRC, a FEMg elevada com hipercalciúria e nefrocalcinose, a DRC precoce e, no tipo 2, colobomas maculares e nistagmo horizontal [36].

Os limites dos testes têm de ser conhecidos. A doença relacionada com o HNF1B resulta em grande parte de deleções de todo o gene, pelo que só se exclui depois de analisadas as variantes pontuais e as alterações do número de cópias; no relato de três adultos com hipomagnesemia, a deleção 17q12 só foi detetada por amplificação múltipla de sondas dependente de ligação (MLPA) após exoma [1, 67]. As formas mitocondriais exigem sequenciação do DNA mitocondrial e podem ter heteroplasmia variável entre tecidos [1]. As variantes intrónicas profundas, as alterações de splicing de variantes aparentemente missense (descritas em CLDN16) e o mosaicismo podem escapar à sequenciação de rotina [18]. A interpretação de variantes de CLDN16 em relatórios antigos deve ter em conta a numeração histórica (secção 2.5) [18, 46]. Um resultado negativo não exclui doença genética: cerca de 20 % dos doentes com tubulopatia continuavam sem diagnóstico genético em 2021 [32].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a descrição HGVS, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e, para variantes recessivas, a confirmação de que estão em trans [46]. As VUS, como a variante TRPM6 c.2513C>T p.(Pro838Leu) num adulto com HSH, exigem estudo de segregação e não devem fundamentar sozinhas o diagnóstico pré-natal [50]. Os ensaios funcionais (captação de 25Mg2+ para CNNM2, atividade de mTORC1 para RRAGD, correntes em oócitos para KCNJ10) são instrumentos de investigação que apoiam a classificação, não testes clínicos de rotina [4, 40, 44].

5.5. Outros exames

A ecografia renal deteta nefrocalcinose (FHHNC, RRAGD) e anomalias estruturais (HNF1B) [18, 39]. O exame oftalmológico formal é necessário em todos os doentes com FHHNC, porque o envolvimento ocular pode ser subtil [49]. O ecocardiograma está indicado nas variantes de RRAGD e o eletrocardiograma em qualquer hipomagnesemia sintomática, sobretudo com hipocaliemia [1, 32]. A audiometria e a ressonância magnética cerebral orientam a síndrome EAST, e a ressonância mostra malformações nas variantes bialélicas de CNNM2 [1, 28]. A análise de pterinas (primapterina) e a atividade da di-hidropteridina redutase orientam o défice de PCBD1 [45].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares estão identificadas e classificadas como patogénicas, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação [3, 18]. As fontes consultadas não descrevem marcadores ecográficos fetais específicos das hipomagnesemias isoladas; na doença relacionada com o HNF1B, as anomalias renais são frequentemente detetadas in utero [39, 69].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em três níveis: separar a hipomagnesemia genética das causas adquiridas, distinguir a perda renal da intestinal e identificar, entre as causas genéticas, a entidade pelo padrão eletrolítico e pelos sinais acompanhantes [1].

O diferencial mais importante no lactente com convulsões hipocalcémicas é entre HSH e hipoparatiroidismo primário: na HSH, a hipocalcemia não corrige de forma sustentada com cálcio nem com vitamina D e corrige com magnésio, e o magnésio é muito baixo [15, 16]. No polo oposto, a perda de função do CASR (hipercalcemia hipocalciúrica familiar e hiperparatiroidismo neonatal grave) altera também a reabsorção de cálcio e magnésio, mas com magnésio normal ou ligeiramente elevado [4, 74]. A hipocalcemia autossómica dominante por CASR também cursa com PTH baixa, mas com hipercalciúria e magnésio apenas ocasionalmente baixo; o tratamento com vitamina D pode causar nefrocalcinose [1].

Na criança com nefrocalcinose, a FHHNC distingue-se da hipercalciúria idiopática, da acidose tubular distal, da doença de Dent, das hiperoxalúrias primárias e da forma RRAGD pela combinação de hipomagnesemia com FEMg alta, PTH elevada antes da DRC e, no tipo 2, alterações oculares [18, 32, 53]. Quando o magnésio não é doseado ou não está baixo, a FHHNC pode ser confundida com acidose tubular distal; nesta, a perda urinária de cálcio e de magnésio normaliza depois de corrigida a acidose, o que orienta o diagnóstico [36]. As hipomagnesemias por TRPM6, FXYD2, EGF, CNNM2 e KCNA1 têm em regra hipomagnesemia mais grave e manifestações neurológicas precoces, mas raramente nefrocalcinose [36]. Entre as formas com alcalose hipocaliémica, a síndrome de Gitelman é muito mais frequente; a síndrome EAST distingue-se pelos sinais neurológicos e auditivos e a tubulopatia por KCNJ16 pela surdez sem envolvimento do sistema nervoso central e pela acidose frequente [1, 41]. A síndrome HELIX entra no diferencial das tubulopatias perdedoras de sal, mas com magnésio normal-alto ou elevado [4].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e base de evidência

A suplementação de magnésio, oral ou intravenosa, é o único tratamento disponível para as hipomagnesemias de origem genética, e a identificação dos genes ainda não alterou esta abordagem [1]. Não existe diretriz clínica nem ensaio clínico dirigido às hipomagnesemias genéticas, à FHHNC, à HSH ou à síndrome EAST; as recomendações assentam em revisões, séries de casos e, para a dose de magnésio, na conferência de consenso do KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) sobre a síndrome de Gitelman, aplicada aqui por analogia, porque trata da reposição crónica de magnésio numa tubulopatia hereditária com perda renal [18, 34, 65]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 1 de novembro de 2026 não identificou ensaios dirigidos a estas entidades; os ensaios registados com tubulopatias perdedoras de magnésio referem-se à síndrome de Gitelman. O objetivo terapêutico é controlar os sintomas e evitar tetania, convulsões e arritmias, e não necessariamente normalizar o magnésio, que em muitas formas raramente se alcança [1, 40]. Quando coexistem hipomagnesemia e hipocaliemia, o magnésio deve ser corrigido primeiro, porque o seu défice torna a hipocaliemia refratária [34].

7.2. Tratamento agudo da hipomagnesemia sintomática

A via intravenosa está reservada às complicações agudas graves (tetania, convulsões, arritmias) ou à intolerância digestiva aos suplementos orais [34]. Na criança, o consenso KDIGO recomenda, na tetania aguda, cloreto de magnésio a 20 % por via intravenosa na dose de 0,1 mmol de magnésio/kg por dose, repetível de 6 em 6 horas [34]. No adulto com hipomagnesemia sintomática grave, Viering e colaboradores indicam 8 a 12 g de sulfato de magnésio (0,8 a 1,2 g de magnésio elementar) nas primeiras 24 horas, seguidos de 4 a 6 g/dia durante 3 a 4 dias [1]. Na HSH, a fase inicial faz-se por via intravenosa com suplementação parentérica concomitante de cálcio, passando depois à via oral [15]. O RCM português do sulfato de magnésio desaconselha, no entanto, a administração parentérica simultânea de cálcio e magnésio, o que obriga a separar as perfusões quando ambos são necessários [73]. No recém-nascido do caso da secção 10 usaram-se bólus intermitentes de sulfato de magnésio de 50 mg/kg com gluconato de cálcio a 10 % de 100 mg/kg, doses de um relato isolado e não de uma recomendação [48].

A dose da diretriz é a referência; os rótulos servem de comparação. O rótulo norte-americano do sulfato de magnésio injetável a 50 % indica, no défice ligeiro do adulto, 1 g (8,12 mEq; 2 mL da solução a 50 %) por via intramuscular de 6 em 6 horas, quatro doses; no défice grave, até 250 mg/kg (cerca de 2 mEq/kg) por via intramuscular em 4 horas ou 5 g (cerca de 40 mEq) em 1 L de dextrose a 5 % ou cloreto de sódio a 0,9 % em perfusão lenta durante 3 horas; a velocidade intravenosa não deve exceder 150 mg/min, a solução deve ser diluída a 20 % ou menos para perfusão e para injeção intramuscular em crianças, o máximo é de 30 a 40 g/24 horas e, na insuficiência renal grave, de 20 g/48 horas com doseamentos frequentes [75]. O RCM português (Sulfato de Magnésio Labesfal, 1000 mg/10 mL a 5000 mg/20 mL) indica, no adulto, 6 a 8 mmol/dia (1500 a 2000 mg/dia) e, na criança, 0,3 a 0,4 mmol/kg/dia, com concentração até 20 %, velocidade que não ultrapasse 0,6 mmol/min (cerca de 150 mg/min) no adulto, máximo de 30 a 40 g/dia com função renal normal, monitorização da magnesemia, da pressão arterial, da frequência respiratória e do débito urinário na hipomagnesemia grave, e contraindicação em arritmias, enfarte do miocárdio e insuficiência renal grave (depuração inferior a 30 mL/min/1,73 m²) [73]. As doses agudas de Viering para o adulto excedem as do RCM português, que tem indicação geral de carência de magnésio quando a via oral é inapropriada; nenhum rótulo menciona as hipomagnesemias genéticas [1, 73, 75].

Os efeitos adversos da via parentérica resultam da intoxicação por magnésio: rubor, sudação, hipotensão, depressão dos reflexos osteotendinosos, paralisia flácida, hipotermia, colapso circulatório e depressão cardíaca e do sistema nervoso central até paralisia respiratória [75]. A vigilância dos reflexos, da frequência respiratória e da magnesemia durante a perfusão e a redução da dose na insuficiência renal são obrigatórias, e o gluconato de cálcio intravenoso é o antídoto descrito no RCM [73, 75].

7.3. Suplementação oral crónica

O consenso KDIGO recomenda uma dose inicial de 300 mg/dia de magnésio elementar (12,24 mmol) no adulto e de 5 mg/kg/dia (0,2 mmol/kg/dia) na criança, de preferência em comprimidos de libertação prolongada, repartida em 2 a 4 tomas, de preferência às refeições, e titulada pelos níveis séricos e pela tolerância digestiva; um alvo razoável é um magnésio de 0,6 mmol/L (1,46 mg/dL) [34]. Esta é uma extrapolação a partir da síndrome de Gitelman, explicitamente assumida para as restantes formas com perda renal [1, 34]. Na HSH, as necessidades são muito superiores, porque o defeito é de absorção: a dose individual varia entre 0,4 e 3,9 mmol/kg/dia de magnésio elementar, repartida em 3 a 5 tomas para reduzir as flutuações séricas e a diarreia; com este regime, o cálcio normaliza, mas o magnésio fica geralmente pouco abaixo do normal [15]. Walder e colaboradores corrigiram o defeito com doses até 20 vezes a necessidade diária normal [16]. Uma revisão citada no caso da secção 10 refere 0,6 mmol/kg/dia como dose inicial habitual na HSH, com variação de 0,41 a 3,90 mmol/kg/dia [48]. Na síndrome EAST, as cinco crianças da descrição original recebiam 0,9 a 2,0 mmol/kg/dia de magnésio e 5,2 a 8,5 mmol/kg/dia de potássio [25].

A escolha do sal importa. Todos os sais são eficazes, mas a biodisponibilidade varia muito; os sais orgânicos (aspartato, citrato, lactato) são mais biodisponíveis do que o óxido e o hidróxido, e o cloreto de magnésio compensa também a perda urinária de cloro nas tubulopatias tipo Gitelman [34]. Viering e colaboradores recomendam cloreto ou glicerofosfato de magnésio em vez de óxido ou sulfato [1]. Em Portugal, estão autorizados por via oral o aspartato de magnésio (Magnesiocard®, saqueta de 5 mmol, 121,5 mg de magnésio) e o cloreto de magnésio (Magnoral®, ampola de 10 mL com 123 mg de magnésio), ambos com indicação de prevenção e alívio de queixas sugestivas de falta de magnésio e contraindicados com depuração da creatinina inferior a 30 mL/min [76, 77]. As fontes consultadas não incluem a bula brasileira destes sais nem o seu registo na ANVISA.

O principal efeito adverso é a diarreia osmótica, que limita a dose e pode paradoxalmente agravar o balanço; doses altas podem causar também vómitos e úlceras gástricas [1, 34]. Fracionar a dose, administrá-la com as refeições e usar formulações de libertação prolongada melhora a tolerância [15, 34]. Na HSH do adulto com absorção insuficiente, um relato descreveu 22 visitas à urgência em 20 meses com regimes orais de gluconato e hidróxido de magnésio e controlo com sulfato de magnésio intravenoso (5 g, 20,5 mmol, em 5 horas, duas vezes por semana) durante mais de 3 anos por cateter totalmente implantado, até infeções e oclusões venosas; seguiu-se perfusão subcutânea noturna bissemanal de sulfato de magnésio com anestésico local durante 54 meses, sem novas idas à urgência por hipomagnesemia, complicada por reações alérgicas à lidocaína e à mepivacaína [50]. Estas vias são soluções de recurso descritas em casos isolados [50].

7.4. Tratamento específico por entidade

HSH. A suplementação corrige todos os sintomas; o tratamento é vitalício porque o defeito de absorção é permanente [4, 15]. O cálcio e a vitamina D isolados não controlam a doença, como mostrou o caso de Vainsel, em que a vitamina D corrigiu a hipocalcemia sem melhorar a clínica [16]. O caso da secção 10 refere, como adjuvantes descritos na literatura, o amiloride em casos refratários para reduzir a perda renal e a espironolactona; trata-se de atribuição indireta, sem dados controlados [48].

FHHNC. Não há tratamento específico nem ensaios clínicos; o tratamento de suporte inclui ingestão hídrica elevada, medidas dietéticas, sais de magnésio, tiazidas e citrato para a hipocitratúria, com o objetivo de reduzir a litíase e a progressão da DRC [18, 36]. Nem o magnésio oral nem as tiazidas mostraram efeito considerável sobre o magnésio sérico, a calciúria ou a perda de função renal, embora uma série polaca de 25 doentes tenha descrito redução da hipercalciúria com tiazidas na maioria [18]. Uma revisão de 2021 da nefrologia pediátrica espanhola especifica o esquema: ingestão hídrica elevada, restrição de sal e aporte de proteínas e de potássio ajustado à DRC; sais de magnésio na hipomagnesemia significativa, na criança 10 a 20 mg/kg/dia de magnésio elementar (0,41 a 0,83 mmol/kg/dia) repartidos em três tomas e titulados pelos sintomas, porque a maioria não normaliza o magnésio e as doses altas causam diarreia e dor abdominal; tiazida em dose baixa (0,5 a 1,5 mg/kg/dia), usada com cautela para reduzir a hipercalciúria e a progressão da nefrocalcinose sem provocar depleção de volume, com eficácia sobre a calciúria demonstrada em alguns estudos e impacto a longo prazo na função renal incerto; e citrato de potássio para a hipocitratúria, a prevenção da litíase e a correção da acidose, quando existe [36]. A indometacina pode reduzir a poliúria e melhorar o crescimento em doentes selecionados, mas é muito controversa, porque reduz o fluxo sanguíneo renal e pode precipitar insuficiência renal, sobretudo com contração de volume [36]. A vitamina D ativa é controversa, porque aumenta a absorção e a excreção de cálcio e pode favorecer a litíase [18]; a revisão de 2021 aconselha-a para tratar o hiperparatiroidismo secundário precoce e recomenda cautela com as formas nativas de vitamina D, pelo risco de hipercalciúria e de agravamento da nefrocalcinose [36]. Na insuficiência renal, a substituição faz-se por hemodiálise ou diálise peritoneal até ao transplante [36]. A miopia corrige-se com óculos, lentes de contacto, cirurgia refrativa ou lentes intraoculares; não há tratamento para o nistagmo nem para os colobomas maculares [18]. Na DRCT, o transplante renal é a única opção eficaz e cura o fenótipo renal, com normalização da excreção de cálcio e magnésio e sem recidiva no enxerto [18]. As alterações oculares e neuromusculares da FHHNC tipo 2 persistem após o transplante [49]. Em 2026, foi descrito o transplante renal de dadora viva heterozigótica (a mãe) num rapaz de 16 anos com FHHNC por CLDN19: aos 24 meses, a creatinina era de 1,22 mg/dL, a depuração de 94 mL/min/1,73 m², o magnésio de 1,89 mg/dL sem suplementos, a razão cálcio/creatinina urinária passou de 2,6 para 0,06 e a proteinúria de 2580 para 324 mg/dia, mantendo a dadora função estável (86 mL/min/1,73 m²); os autores limitam a conclusão a dadores cuidadosamente selecionados e com avaliação genética, bioquímica e imagiológica, e a segurança a longo prazo não está estabelecida [78].

Hipomagnesemias renais isoladas (FXYD2, KCNA1, CNNM2 heterozigótico, EGF). O tratamento é a suplementação oral de magnésio [1, 4]. Na doença por CNNM2, a hipomagnesemia não é totalmente corrigível e as doses são limitadas pela diarreia [40].

Formas com epilepsia (CNNM2, ATP1A1, KCNJ10). As convulsões são tratadas com antiepiléticos convencionais; Viering e colaboradores referem o valproato ou o fenobarbital como possivelmente benéficos [1]. Nas formas por ATP1A1, as convulsões persistem apesar da suplementação [31]. Na síndrome EAST, as convulsões foram controladas com um único fármaco nas cinco crianças descritas, e o tratamento inclui reposição de potássio e magnésio, próteses auditivas, ajudas de mobilidade, fisioterapia e apoio educativo [25, 65]. Como a tubulopatia surge com a idade, a reposição deve ser reavaliada ao longo do tempo [4]. Os bloqueadores do canal epitelial de sódio (ENaC) ou da aldosterona exigem cautela nas tubulopatias tipo Gitelman, sobretudo na criança pequena, porque comprometem a reabsorção compensatória de sal [1].

RRAGD. Os doentes com função cardíaca estável recebem magnésio e potássio orais; a insuficiência cardíaca é tratada com a terapêutica padrão (inibidores da enzima de conversão da angiotensina, eplerenona, diuréticos e inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2, iSGLT2) e, na doença terminal, com transplante cardíaco [4, 44]. Numa série de 2025, quatro doentes com a variante p.(Thr97Pro) mantiveram resposta à furosemida (40 mg) e à hidroclorotiazida (50 mg) em provas diuréticas, e seis tratados com dapagliflozina 10 mg/dia durante 15 dias aumentaram o magnésio em 0,04 mmol/L, com agravamento da hipocaliemia; trata-se de observação em contexto clínico, sem grupo de controlo, e não de recomendação [44].

HNF1B e PCBD1. Na doença relacionada com o HNF1B, a hipomagnesemia trata-se com magnésio oral, e o tratamento da diabetes, da doença renal e das restantes manifestações segue as recomendações próprias da doença [4]. No défice de PCBD1, o consenso internacional sobre os défices de BH4 recomenda controlar a fenilalanina com dieta ou com dicloridrato de sapropterina, que é o tratamento de escolha nesta forma, administrado uma vez por dia e titulado pela fenilalanina; como a fenilalanina está quase sempre só ligeiramente elevada, a dieta e a sapropterina podem ser aliviadas ou suspensas após o primeiro ano de vida com monitorização cuidadosa (recomendações R#30 e R#33, fortes) [70]. Segundo o GeneGuidance, que cita a tabela do consenso, a sapropterina inicia-se a 2–5 mg/kg/dia, com alvo de 5–10 mg/kg/dia e máximo de 20 mg/kg/dia [4]. A levodopa não está indicada nesta forma [4]. A diabetes do défice de PCBD1 respondeu a antidiabéticos orais [30].

7.5. Fármacos a evitar ou a usar com cautela

Os fármacos que agravam a perda de magnésio devem ser evitados ou usados com vigilância: diuréticos de ansa e tiazidas (exceto quando indicados, como na FHHNC), inibidores da bomba de protões, inibidores do EGFR (cetuximab), inibidores da calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), derivados da platina, aminoglicosídeos, pentamidina, anfotericina B, foscarnet e rapamicina [1]. Nas formas com hipocaliemia e hipomagnesemia concomitantes (EAST, RRAGD, tipo Gitelman), o risco de prolongamento do QT e de arritmias justifica evitar fármacos que prolonguem o QT [1]. Na FHHNC, a vitamina D ativa deve ser ponderada pelo risco de agravar a hipercalciúria [18]. Na hipocalcemia autossómica dominante por CASR, o tratamento com vitamina D pode causar nefrocalcinose [1]. Nas formas alélicas de KCNA1 com ataxia episódica, a indução anestésica pode desencadear mioquimia generalizada [3].

7.6. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem séries de gravidezes em doentes com hipomagnesemias genéticas raras; a experiência da síndrome de Gitelman mostra agravamento da hipocaliemia e da hipomagnesemia na gravidez, com necessidade de ajuste da suplementação. O rótulo norte-americano adverte que a administração contínua de sulfato de magnésio por mais de 5 a 7 dias na gravidez pode causar hipocalcemia e alterações ósseas fetais (desmineralização, osteopenia e fraturas neonatais), pelo que a perfusão prolongada deve ser evitada salvo necessidade clara [75]. Os RCM portugueses do aspartato e do cloreto de magnésio orais admitem o seu uso na gravidez e na amamentação segundo indicação médica [76, 77]. Na ataxia episódica tipo 1, a gravidez pode desencadear crises e foi sugerido considerar a cesariana quando as crises comprometem a respiração [3].

No perioperatório, a hipocaliemia e a hipomagnesemia potenciam os anestésicos e o bloqueio neuromuscular; na síndrome de Gitelman, as normas citadas no consenso KDIGO sugerem potássio de pelo menos 3,0 mmol/L e magnésio de 0,5 mmol/L antes da cirurgia, valores que podem servir de referência nas outras formas com perda renal [34]. Na transição para a idade adulta, a manutenção da adesão aos suplementos, cuja tolerância digestiva é limitada, a vigilância renal na FHHNC e a vigilância cardíaca nas variantes de RRAGD devem ser transferidas para equipas de adultos com experiência em tubulopatias [18, 44].

7.7. Situação regulamentar

Nenhum medicamento está autorizado especificamente para uma hipomagnesemia genética; os sais de magnésio usam-se com indicações gerais de carência de magnésio [4, 73, 75].

O registo dos sais de magnésio no Brasil não foi consultado nas fontes deste artigo.

7.8. Estudos clínicos de referência

Não há ensaios clínicos aleatorizados nas hipomagnesemias genéticas. O quadro resume os estudos que sustentam as decisões terapêuticas e prognósticas.

Estes estudos são séries pequenas, sem grupo de controlo e com seleção pelos centros de referência; não permitem comparações entre si nem estimar efeitos de tratamento. A ausência de ensaios negativos registados reflete a ausência de ensaios, não a demonstração de eficácia das medidas de suporte [18].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre novembro de 2025 e novembro de 2026 surgiram os seguintes dados, com o nível de evidência indicado. Em estudo de coorte retrospetivo (ERKNet e Endo-ERN, 66 doentes de 10 países europeus), a hipomagnesemia foi descrita em 25 % dos doentes com síndrome HDR por GATA3, com dados funcionais de regulação transcricional de TRPM6 e SLC12A3; os autores propõem dosear o magnésio na avaliação padrão desta síndrome [33]. Em estudo pré-clínico murino, o TRPM6 renal mostrou-se necessário à homeostasia do magnésio, mas o Kv1.1 não se expressou no TCD nem foi necessário para essa homeostasia, o que desafia o mecanismo proposto para a forma por KCNA1 [35]. Em estudo pré-clínico estrutural e eletrofisiológico, as variantes de ATP1A1 associadas a hipomagnesemia com convulsões mostraram correntes de fuga aberrantes, propostas como base comum do fenótipo [43]. Em relatos e séries de casos, descreveram-se três doentes chineses com variantes novas de TRPM6 e revisão de 30 casos [55], uma família marroquina com variante de deslocamento de leitura de TRPM6 e enxaqueca grave [56], um adulto com HSH controlado com magnésio subcutâneo a longo prazo [50], a série paquistanesa de 11 doentes [54], três doentes sauditas com FHHNC tipo 2 por uma duplicação de CLDN19 classificada como VUS [80] e o transplante de dadora portadora na FHHNC tipo 2 [78]. Não foram identificados pedidos de autorização, pareceres regulamentares nem ensaios registados para estas doenças nesse período; esta pesquisa negativa não prova a sua inexistência.

As vias terapêuticas em investigação são pré-clínicas: chaperonas farmacológicas e inibição da endocitose melhoraram in vitro a expressão membranar de mutantes de claudina-16 retidos; os inibidores da desacetilase de histonas reduziram, em modelo animal, a excreção renal de cálcio por repressão da claudina-14; e a inibição do inflamassoma NLRP3 foi proposta para a nefropatia por cristais [18]. Em células renais de cão em cultura, a primaquina, um antimalárico, aumentou a estabilidade e a localização membranar do mutante p.D97S de claudina-16, e a inibição da internalização mediada por clatrina melhorou a presença na membrana do mutante p.Y207X; ambos os resultados são pré-clínicos e não foram testados em doentes [36]. A investigação futura proposta inclui o exoma e perfis de proteínas, de ARN mensageiro e de microARN renais para identificar modificadores e biomarcadores de progressão [36]. No modelo de peixe-zebra das variantes de RRAGD, a rapamicina reverteu a disfunção cardíaca, mas os clínicos têm evitado inibidores de mTOR vitalícios pelo efeito imunossupressor e pela falta de dados humanos [44, 81]. O modelo de perda de função de cnnm2 em peixe-zebra foi proposto como sistema de teste de fármacos [28]. As fontes consultadas não descrevem terapia génica, edição génica nem terapias com oligonucleótidos em desenvolvimento clínico ou pré-clínico para qualquer hipomagnesemia genética.

7.10. Divergências entre fontes

As fontes divergem em cinco pontos. Primeiro, a dose intravenosa do adulto: a revisão de Viering propõe 8 a 12 g de sulfato de magnésio nas primeiras 24 horas, acima dos 6 a 8 mmol/dia (1,5 a 2 g) do RCM português e dentro do máximo de 30 a 40 g/dia de ambos os rótulos [1, 73, 75]. Segundo, a administração de cálcio: o SAUD recomenda suplementação parentérica concomitante de cálcio na fase inicial da HSH, enquanto o RCM português desaconselha a administração parentérica simultânea de cálcio e magnésio, conflito que se resolve separando as perfusões [15, 73]. Terceiro, as tiazidas na FHHNC: a maioria das séries não mostra efeito sobre a calciúria nem sobre a progressão, enquanto a série polaca refere redução da hipercalciúria [18]. Quarto, a vitamina D ativa na FHHNC, usada por uns para prevenir o hiperparatiroidismo da DRC e evitada por outros pelo risco litogénico [18]; a revisão de 2021 aconselha-a no hiperparatiroidismo secundário precoce e reserva a cautela para as formas nativas [36]. Quinto, a dose pediátrica de magnésio na FHHNC (10 a 20 mg/kg/dia) é duas a quatro vezes a dose inicial do consenso KDIGO para a síndrome de Gitelman (5 mg/kg/dia), aplicada por analogia às restantes perdas renais; a escolha deve ser titulada pela tolerância digestiva e pelos sintomas [34, 36]. Os sais preferidos coincidem: cloreto ou sais orgânicos em vez de óxido [1, 34].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

Quando um progenitor de uma criança com variante aparentemente de novo não é portador, o risco de recorrência é baixo, mas não nulo, pela possibilidade de mosaicismo germinativo; as fontes consultadas não quantificam esse risco para estes genes. Nas formas recessivas, os portadores heterozigóticos de CLDN16 e CLDN19 não têm doença clinicamente relevante na maioria dos relatos, mas a utilização de portadores como dadores renais exige avaliação de função tubular, calciúria, nefrocalcinose e proteinúria [78].

8.2. Teste em cascata e diagnóstico de familiares

Identificada a variante, recomenda-se testar os pais (para confirmar a fase em trans e o caráter de novo) e oferecer o teste aos irmãos [4, 18]. Na HSH, os irmãos de uma criança afetada devem ter o magnésio doseado de imediato, mesmo assintomáticos, dada a frequência de mortes de irmãos por convulsões [48, 54]. Na FHHNC, o diagnóstico de irmãos permite vigilância renal e oftalmológica precoce [18]. Nas formas por RRAGD, a cardiopatia pode surgir separadamente da tubulopatia, o que justifica ecocardiograma nos familiares portadores [4]. No défice de PCBD1, os irmãos podem ser identificados pelo rastreio neonatal da fenilcetonúria [30].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares estão classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas [3, 18]. As VUS não devem fundamentar decisões reprodutivas [50]. A gravidade muito diferente das entidades (HSH tratável com bom prognóstico se diagnosticada cedo; FHHNC com DRC progressiva; formas por ATP1A1 e CNNM2 bialélico com défice intelectual grave) deve ser explicada às famílias de forma específica [15, 28, 31, 51]. Nas famílias com HSH, o diagnóstico pré-natal ou neonatal precoce permite iniciar a suplementação antes das convulsões [15].

8.4. Aconselhamento de menores e conteúdos da consulta

O teste de menores assintomáticos justifica-se quando há benefício médico direto, como na HSH, na FHHNC, na síndrome EAST e nas variantes de RRAGD, em que a vigilância e o tratamento precoces mudam a evolução [4, 18]. A consulta deve abordar a herança, o risco de recorrência, a evolução esperada da entidade concreta, a necessidade de suplementação vitalícia e as suas limitações, o acesso a redes de referência e a associações de doentes, e as opções reprodutivas [14, 18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existem estudos populacionais de prevalência das hipomagnesemias genéticas raras. O Orphanet classifica a HSH abaixo de 1/1 000 000 na Europa (classe não validada), com cerca de 100 casos validados no mundo; a FHHNC abaixo de 1/1 000 000, com cerca de 200 casos (cerca de 110 para CLDN16 e 72 para CLDN19); a síndrome EAST abaixo de 1/1 000 000, com 26 casos ou famílias; a forma por CNNM2 com 11 casos ou famílias; a forma por EGF com 11 casos; a forma por ATP1A1 com 3 casos; e a forma por FXYD2 com 28 casos [4]. Uma classe de prevalência e uma contagem cumulativa de casos não são taxas populacionais. A revisão de Claverie-Martin contava cerca de 70 famílias (cerca de 100 doentes) com variantes de CLDN16 e 60 famílias (cerca de 70 doentes) com variantes de CLDN19, e considerava provável o subdiagnóstico [18]. Uma revisão de 2021 estimou a incidência da FHHNC abaixo de 1 por 1 000 000 indivíduos, valor sem estudo populacional subjacente [36]. Para as formas por RRAGD, estavam descritos 37 doentes até 2025 [44].

Entre as causas genéticas mais frequentes, a síndrome de Gitelman tem prevalência estimada de 1:40 000 e é a causa genética mais comum de hipomagnesemia, e a doença relacionada com o HNF1B tem estimativa de 1:120 000 [1]. Para a nefrologia pediátrica, o HNF1B é a causa genética mais frequente de hipomagnesemia, porque se apresenta com anomalias renais detetadas precocemente [1]. A deleção 17q12 tem prevalência estimada de 1:6 250 numa população não selecionada, com estimativas entre 1:4 000 e 1:50 000 noutros estudos, valores que se referem à deleção e não à hipomagnesemia [4].

9.2. Populações fundadoras e diversidade

As variantes fundadoras conhecidas concentram-se em populações europeias, mediterrânicas e do Médio Oriente. A HSH foi mapeada em três famílias beduínas consanguíneas de Israel com haplótipo ancestral comum [16, 17]. A variante L151F de CLDN16 é fundadora na Alemanha e na Europa de Leste (Polónia, Chéquia), e A139V é frequente no Norte de África [18]. A variante G20D de CLDN19 é muito frequente em doentes espanhóis ou com ascendência espanhola e foi também descrita em famílias francesas e numa família mexicana de origem espanhola [18, 49]. Na distribuição geográfica, CLDN16 predomina nos doentes de ascendência norte-europeia e norte-africana e CLDN19 no Sul da Europa (sobretudo Espanha e França), e cerca de dois terços dos doentes com CLDN19 são homozigóticos para G20D [36]. Na descrição original, G20D estava em sete de oito famílias espanholas ou hispânicas, com haplótipo fundador; na série francesa, 15 doentes de 14 famílias de ascendência francesa ou espanhola tinham esta variante [38]. A variante p.(Gly41Arg) de FXYD2 foi encontrada apenas em três famílias neerlandesas ou belgas com provável fundador comum [1, 4]. A única família com hipomagnesemia por KCNA1 é brasileira, estudada em Curitiba, no Paraná [3, 24]. A variante p.(Asp390Gly) de SARS2 foi descrita numa aldeia palestiniana com frequência de portadores de 1:15 [4]. As séries recentes de HSH provêm do Paquistão, da China, de Marrocos, da Arábia Saudita e dos Países Baixos [48, 50, 54–56]. A coorte europeia de síndrome HDR incluiu doentes de 10 países [33]. As fontes consultadas não incluem dados específicos de Portugal; do Brasil, incluem a família com hipomagnesemia por KCNA1 e três famílias com FHHNC por CLDN19 e amelogénese imperfeita, em que três doentes tinham visão normal [24, 38]. A consanguinidade explica a concentração das formas recessivas em populações com casamentos consanguíneos frequentes [18].

9.3. Populações especiais

Nos recém-nascidos e lactentes, a HSH pode imitar sépsis e o atraso no diagnóstico associa-se a lesão neurológica [15, 48]. Nos adultos, as causas adquiridas são muito mais frequentes e a HSH ou as formas renais podem ser reconhecidas tardiamente [50, 67]. Os doentes com insuficiência renal têm risco de hipermagnesemia com a suplementação e os sais orais estão contraindicados com depuração inferior a 30 mL/min [76, 77]. Na FHHNC, a hipomagnesemia pode desaparecer com a perda de função renal, o que altera a interpretação do magnésio sérico [18].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência para doenças renais raras (ERKNet) acompanha as tubulopatias, incluindo as hipomagnesemias, e mapeou o acesso a suplementos minerais na Europa [14, 82]. A Endo-ERN cobre o hipoparatiroidismo e as alterações do metabolismo do cálcio e do magnésio, e colaborou com a ERKNet na coorte da síndrome HDR [33]. A EpiCARE, rede para epilepsias raras, é pertinente nas formas com epilepsia (CNNM2, ATP1A1, KCNJ10) [83]. A Hipofam, associação espanhola de doentes com hipomagnesemias hereditárias, organizou em outubro de 2025 a sétima conferência anual sobre hipomagnesemias hereditárias, com atualizações sobre investigação em FHHNC e sobre transplante renal [82]. O Orphanet reúne as entidades na categoria ORPHA:309848 [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Uddin e colaboradores descreveram, em 2024, um recém-nascido saudita do sexo masculino, nascido de termo por parto vaginal com 2,9 kg e índices de Apgar normais, filho de pais primos em primeiro grau [48]. Aos 26 dias foi encontrado pela mãe cianosado, em apneia e sem resposta, com epistaxe bilateral. Na urgência tinha frequência respiratória de 62/min com tiragem, frequência cardíaca de 210/min, pressão arterial média de 35 mmHg, tempo de preenchimento capilar de 4 a 5 segundos e pele marmoreada; recuperou a reatividade após aspiração e oxigénio, recebeu bólus de soro fisiológico (20 + 10 mL/kg), antibioterapia empírica e vitamina K e foi internado nos cuidados intensivos pediátricos [48].

As análises mostraram magnésio de 0,25 mmol/L e cálcio de 1,65 mmol/L, com proteína C reativa de 1 mg/L, procalcitonina de 0,07 ng/mL e leucócitos de 15 × 10⁹/L; o tempo de protrombina estava ligeiramente prolongado (14 segundos, referência 9,3–12,4) e o tempo de tromboplastina parcial ativada era normal [48]. Foram administrados bólus intermitentes de sulfato de magnésio de 50 mg/kg, seguidos de magnésio oral de 0,7 mmol/kg/dia de 8 em 8 horas, e bólus de gluconato de cálcio a 10 % de 100 mg/kg até o cálcio atingir 2,35 mmol/L; a epistaxe cessou com a normalização do magnésio e do cálcio, e o plasma fresco congelado não foi necessário [48]. As hemoculturas, a urocultura e a cultura do líquido cefalorraquidiano foram estéreis, o painel molecular de meningite foi negativo, e a ecografia transfontanelar e a ressonância magnética cerebral foram normais [48].

A investigação familiar revelou um episódio prévio de morte súbita do lactente na família e um irmão de 7 anos com hipomagnesemia crónica, sem diagnóstico etiológico, em suplementação oral com sulfato de magnésio e com dificuldade em manter níveis adequados [48]. O recém-nascido teve alta ao 10.º dia com magnésio oral de 0,6 mmol/kg/dia e controlo do magnésio às 2 semanas; a evolução do magnésio ao longo do internamento e das consultas está representada na figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10985420/figure/f1-amjcaserep-25-e942498/) [48]. A sequenciação do exoma identificou a variante homozigótica TRPM6 c.5281C>G p.(Arg1761Gly), não descrita, com previsões in silico deletérias, ilustrada na figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10985420/figure/f2-amjcaserep-25-e942498/) [48]. A normalização no VariantValidator confirma a descrição NM_017662.5:c.5281C>G, NP_060132.3:p.(Arg1761Gly), na posição genómica NC_000009.11:g.77354845G>C (GRCh37), e a variante não está registada no ClinVar, que apenas inclui uma substituição diferente no mesmo codão, c.5281C>T p.(Arg1761Cys), classificada como VUS [46, 47].

O caso ilustra três pontos. Primeiro, a HSH pode apresentar-se como evento com risco de vida ou como sépsis neonatal, e o magnésio deve ser doseado nestes contextos [48, 71]. Segundo, a história de morte de irmãos e de hipomagnesemia na fratria é uma pista frequente, também observada em seis de onze crianças da série paquistanesa [54]. Terceiro, a classificação da variante assentou em ausência das bases de dados, homozigotia num filho de pais consanguíneos e previsões computacionais, sem estudo funcional; em termos ACMG/AMP, a classificação definitiva exigiria segregação no irmão afetado e nos pais. Os autores levantaram a hipótese de ligação entre a hipomagnesemia e a hemorragia ou a morte súbita do lactente, sem demonstração causal [48]. A dose oral de alta (0,6 mmol/kg/dia) está dentro do intervalo descrito no SAUD (0,4–3,9 mmol/kg/dia), e as condutas do relato não constituem protocolo [15].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

Na HSH, o prognóstico é bom quando o diagnóstico é precoce: com suplementação, o crescimento e o desenvolvimento são normais, mas as convulsões frequentes antes ou depois do diagnóstico aumentam o risco de atraso psicomotor, e o atraso no tratamento associou-se a epilepsia crónica e défice intelectual [15, 16]. Na revisão chinesa, 23,3 % dos doentes tinham atraso do desenvolvimento [55]. O tratamento é vitalício [4].

Na FHHNC, o prognóstico renal é reservado. Cerca de um terço dos doentes progride para insuficiência renal crónica na adolescência e a substituição renal é necessária sobretudo na segunda e terceira décadas [18, 36]. Nas séries publicadas, a maioria dos doentes já tem DRC ao diagnóstico e metade atinge a insuficiência renal aos 20 anos [36]. Os fatores de risco propostos para a DRC precoce são a nefrocalcinose, a desidratação crónica pela poliúria, as infeções urinárias recorrentes e o sexo; continua por explicar por que razão a FHHNC evolui pior do que outras tubulopatias com fatores de risco semelhantes, como a acidose tubular distal ou a síndrome de Bartter tratadas, e os bovinos Japanese Black com défice de claudina-16 sugerem um defeito do desenvolvimento dos nefrónios [36]. Na forma por CLDN16, 54 % dos doentes com perda completa de função nos dois alelos necessitaram de substituição renal até aos 15 anos, contra 20 % dos que tinham função residual [51]. Na forma por CLDN19, 61 % dos doentes espanhóis tinham função renal alterada e 22 % estavam transplantados, e a DRCT foi atingida aos 16 e 22 anos em dois doentes franceses [49, 57]. O transplante cura o fenótipo renal, mas não as alterações oculares nem as neuromusculares [18, 49].

Nas formas renais isoladas por FXYD2, KCNA1 e EGF, as fontes não descrevem progressão renal; o prognóstico depende do controlo dos sintomas [1]. Nas formas por CNNM2 e ATP1A1, o prognóstico é determinado pelo défice intelectual e pela epilepsia, que não respondem à correção do magnésio; nas variantes de ATP1A1, as convulsões são refratárias [31, 40]. Na síndrome EAST, a ataxia foi considerada não progressiva nas famílias originais, mas uma família letã teve agravamento da surdez e do défice neurológico [25, 65]. Nas variantes de RRAGD, o prognóstico é dominado pela miocardiopatia dilatada, que levou a transplante cardíaco em três de oito crianças da série inicial, e pela possível progressão renal [4, 32]. No défice de PCBD1, as complicações relevantes são a diabetes tipo MODY na puberdade e a hipomagnesemia [29, 30].

11.2. Vigilância

Não existem protocolos de vigilância validados para estas entidades; o quadro reúne as recomendações das fontes e indica quando o intervalo é uma recomendação explícita e quando é prática derivada das revisões.

A coerência entre o tratamento e a vigilância é essencial: o alvo de magnésio de 0,6 mmol/L proposto pelo KDIGO para a reposição crónica corresponde ao limiar de ação do quadro, e as doses devem ser reajustadas com o crescimento e com a função renal [34, 76].

12. Resumo e Considerações Finais

As hipomagnesemias genéticas são uma classe de doenças raras em que quase todos os genes atuam no ramo ascendente espesso ou no túbulo contornado distal, os dois segmentos que determinam o balanço de magnésio. A classificação em formas hipercalciúricas, tipo Gitelman, mitocondriais e outras, combinada com a fração de excreção de magnésio, a calciúria, o potássio, o equilíbrio ácido-base e os sinais extrarrenais, orienta o teste genético. A hipomagnesemia com hipocalcemia secundária por TRPM6 manifesta-se nas primeiras semanas ou meses com convulsões e tetania, tem fração de excreção de magnésio baixa e responde à suplementação intravenosa seguida de doses orais altas e vitalícias; o diagnóstico precoce evita lesão neurológica. A hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose por CLDN16 ou CLDN19 cursa com nefrocalcinose e doença renal crónica progressiva, que o tratamento de suporte não impede e que o transplante renal corrige; a forma por CLDN19 acrescenta alterações oculares que persistem após o transplante. As formas renais isoladas por FXYD2, KCNA1, EGF e CNNM2 tratam-se com magnésio oral, e as formas sindrómicas por CNNM2, ATP1A1, KCNJ10 e RRAGD exigem, além do magnésio, tratamento da epilepsia, da surdez ou da miocardiopatia. O HNF1B, o PCBD1 e, desde 2026, o GATA3 lembram que a hipomagnesemia pode ser a primeira pista de doenças multissistémicas.

O tratamento continua a ser a reposição de magnésio, sem fármacos específicos nem ensaios clínicos; as doses assentam no consenso KDIGO para a síndrome de Gitelman, aplicado por analogia, em séries de casos e nos rótulos do sulfato de magnésio e dos sais orais, e a escolha de sais com melhor biodisponibilidade e o fracionamento das doses limitam a diarreia. As investigações recentes revêem mecanismos aceites, como o papel do canal Kv1.1 no túbulo distal, e esclarecem a base molecular das formas por ATP1A1, mas as abordagens terapêuticas dirigidas permanecem pré-clínicas. A interpretação dos testes genéticos exige atenção à análise de alterações do número de cópias, ao DNA mitocondrial e à numeração histórica das variantes de CLDN16.

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