Hipertensão Arterial Pulmonar Hereditária (Familiar)

Vasculopatia pulmonar pré-capilar de transmissão mendeliana, sobretudo autossómica dominante com penetrância incompleta e dependente do sexo; BMPR2 como gene principal, doze genes com evidência definitiva e doença veno-oclusiva pulmonar autossómica recessiva por EIF2AK4 como forma com envolvimento venoso/capilar.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença rara e grave caracterizada pela obliteração de microvasos pulmonares remodelados, com aumento da RVP, elevação progressiva da pressão arterial pulmonar, hipertrofia e falência do ventrículo direito e morte se não for tratada [14]. A primeira descrição da doença vascular pulmonar como entidade distinta é atribuída a Ernst von Romberg, que em 1891 descreveu em autópsia uma «esclerose vascular pulmonar»; a partir de meados do século XX, com a introdução do cateterismo cardíaco direito, a então designada hipertensão pulmonar primária passou a ser reconhecida em vida [14]. A possibilidade de uma origem genética foi levantada em 1954 por Dresdale e colaboradores, que observaram casos familiares; nos anos 1980 foi descrita transmissão autossómica dominante em 14 famílias, e no fim dos anos 1990 o locus PPH1 foi mapeado em 2q31–32 e depois em 2q33 [14]. O OMIM reúne as descrições familiares clássicas: Melmon e Braunwald documentaram em 1963 dois casos comprovados e três presumíveis em três gerações; Loyd e colaboradores (1984) descreveram seis mortes em duas gerações, uma predominância feminina de 2:1 e transmissão de homem para homem, que exclui herança ligada ao X, incluindo a passagem de um homem afetado, através de duas gerações de mulheres não afetadas, para um rapaz que morreu aos 6 anos; e, no registo do National Institutes of Health, 6% de 187 casos eram familiares [4]. Em 1997, Morse e colaboradores e Nichols e colaboradores mapearam o locus em 2q31–32, este último com uma pontuação lod multipontual máxima de 7,86 [4].

Em 2000, dois grupos independentes identificaram o gene responsável. Deng e colaboradores genotiparam 35 famílias multiplex, construíram haplótipos da doença e, ao estudar três genes candidatos, encontraram em BMPR2 cinco variantes que preveem terminação prematura da proteína e duas variantes missense, ausentes em 196 cromossomas de controlo [22]. O Consórcio Internacional de HP Primária (Lane e colaboradores) mostrou no mesmo ano que a HP primária familiar, presente em pelo menos 6% dos casos e de transmissão autossómica dominante com penetrância reduzida, é causada por variantes heterozigóticas germinais em BMPR2, que codifica um recetor de tipo II da superfamília do fator de crescimento transformante beta (TGF-β), com defeitos previstos na ligação do ligando, na atividade de cinase e na formação de heterodímeros [23]. As variantes de BMPR2 foram encontradas em 7 de 8 famílias com ligação ao locus pelo Consórcio e em 9 de 19 famílias com ligação ou partilha de haplótipo por Deng e colaboradores; no mesmo ano, Thomson e colaboradores encontraram variantes em 13 de 50 doentes com HP primária esporádica, duas delas de novo entre as cinco em que foi possível estudar os pais [4]. Em 2001, Trembath e colaboradores estudaram cinco famílias e um doente isolado com telangiectasia hemorrágica hereditária (THH) e dez casos de HP, encontrando ligação a 12q13 e variantes no recetor de tipo I ACVRL1 (ALK1) em doentes com doença indistinguível, clínica e histologicamente, da HP primária [24].

A partir daí a arquitetura genética alargou-se: SMAD8/SMAD9 em 2009 [25], CAV1 por sequenciação do exoma em 2012 [26], KCNK3 como primeira canalopatia em 2013 [27], TBX4 em crianças com HAP e síndrome da patela pequena em 2013 [28] e EIF2AK4 como causa recessiva da DVOP em 2014 [29]. A sequenciação do genoma de 1 038 casos índice e 6 385 controlos acrescentou ATP13A3, AQP1 e SOX17 e validou GDF2 [30]. No 4.º WSPH, em 2008, a HAP hereditária passou a constituir uma subcategoria distinta do grupo 1, e a classificação de 2022 mantém-na como subgrupo 1.2; cerca de 3% de todos os doentes com HAP são classificados como HAPh e cerca de 40% como HAP idiopática [14].

Três mudanças conceptuais estruturam este artigo. A primeira é hemodinâmica: o limiar diagnóstico da HP desceu de PAPm ≥25 mmHg para >20 mmHg, e a RVP que define o componente pré-capilar passou de >3 para >2 UW [2, 3]. A segunda é de validade génica: um painel internacional aplicou a metodologia do Clinical Genome Resource (ClinGen) e reconheceu 12 genes com evidência definitiva, 3 com evidência moderada, 6 com evidência limitada e 5 disputados, que não devem constar dos painéis diagnósticos [12]. A terceira é terapêutica: o sotatercept, um captador de ligandos da via das activinas, foi o primeiro fármaco a atuar numa via nova em quase duas décadas e tornou possível a terapêutica de quatro vias [16]. As manifestações não pulmonares das variantes de ACVRL1, ENG e SMAD4 (epistaxe, telangiectasias, malformações arteriovenosas) pertencem à THH; aqui trata-se a HAP associada a esses genes, a sua deteção e as implicações terapêuticas específicas [21].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via das proteínas morfogenéticas ósseas e a lesão vascular

O gene BMPR2 (2q33.1–q33.2) codifica o recetor de tipo II das proteínas morfogenéticas ósseas (BMPR-II), uma cinase transmembranar de serina/treonina da superfamília do TGF-β. Após ligação de BMP2, BMP4, BMP7 ou GDF6, forma-se um complexo com dois recetores de tipo II e dois de tipo I; o recetor de tipo II fosforila e ativa o de tipo I, que por sua vez ativa os fatores de transcrição SMAD, com sinalização alternativa por p38 MAPK [31]. No endotélio pulmonar, o recetor de tipo I ACVRL1 (ALK1) e o correcetor endoglina (ENG) respondem aos ligandos circulantes BMP9 (codificado por GDF2) e BMP10, e o efetor intracelular SMAD9 (SMAD8) transmite o sinal ao núcleo; esta arquitetura explica que variantes em vários componentes do mesmo eixo se sobreponham clinicamente [31, 32]. Na circulação pulmonar, esta sinalização restringe a proliferação endotelial e do músculo liso; a sua perda favorece proliferação celular e resistência à apoptose, com proliferação de células musculares lisas e fibroblastos, lesões neoíntimas e lesões plexiformes formadas por ninhos de células endoteliais em proliferação, que estreitam as pequenas artérias pulmonares [14, 22]. A remodelação atinge todas as camadas da parede — espessamento da íntima, hipertrofia ou hiperplasia do músculo liso, fibrose da adventícia e oclusão por trombose in situ —, e as lesões plexiformes, presentes em 20–80% dos casos de HP primária, mostraram proliferação endotelial monoclonal em 17 de 22 lesões (77%), contra lesões policlonais na HP secundária [4].

A consequência hemodinâmica é a elevação da RVP e da pressão arterial pulmonar, a hipertrofia e, por fim, a falência do ventrículo direito [14, 22]. Os tratamentos atuais atuam em quatro vias: os antagonistas dos recetores da endotelina bloqueiam o efeito vasoconstritor e proliferativo da endotelina-1; os iPDE5 e o estimulador da guanilato ciclase solúvel (sGC) aumentam o monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) na via do óxido nítrico; os prostanoides e o agonista do recetor da prostaciclina (recetor IP) aumentam o monofosfato cíclico de adenosina (cAMP); e o sotatercept, proteína de fusão que capta activinas e fatores de diferenciação do crescimento, procura reequilibrar a sinalização favorável e desfavorável ao crescimento celular dentro da superfamília do TGF-β [2, 16]. Num estudo-piloto com nove doentes tratados, um painel transcriptómico de marcadores da via BMPR-II em sangue periférico sugeriu que o sotatercept não aumentou a sinalização BMPR-II, mas a reduziu, possivelmente por depleção de BMP9 e BMP10 circulantes; trata-se de um resultado mecanístico preliminar e não de um dado de eficácia clínica [33].

2.2. Arquitetura genética e validade gene–doença

Um painel internacional de peritos aplicou o sistema semiquantitativo do ClinGen à evidência genética e experimental dos genes descritos na HAP. Doze genes foram classificados com evidência definitiva, três com evidência moderada, seis com evidência limitada (AQP1, BMP10, FBLN2, KLF2, KLK1, PDGFD), TOPBP1 sem relação conhecida e cinco como disputados (BMPR1A, BMPR1B, NOTCH3, SMAD1, SMAD4); os autores recomendam que os testes incluam todos os genes definitivos, que as variantes em genes de evidência moderada ou limitada sejam interpretadas com cautela e que os genes disputados ou sem relação não sejam incluídos [12]. O OMIM numera sete formas de HP primária: PPH1 (BMPR2), PPH2 (SMAD9), PPH3 (CAV1), PPH4 (KCNK3), PPH5 (ATP13A3), PPH6 (CAPNS1) e PPH7 (SOX17), e associa a HAP à THH de tipos 1 e 2 e à síndrome ísquio-coxo-podo-patelar; CAPNS1 não figura na curadoria ClinGen de 2023 e não deve ser interpretado com o mesmo grau de evidência [4, 12]. O 7.º WSPH adotou esta classificação, prevê reavaliação de cada gene a cada 3 anos e sublinha que os genes disputados provêm da era dos genes candidatos, com evidência sobretudo experimental [15].

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; DLCO, capacidade de difusão do monóxido de carbono; MAV, malformações arteriovenosas. Fontes: classificação, mecanismo e ano do 7.º WSPH e do ClinGen; fenótipos e proporções do GeneReviews, baseados no PAH Biobank; citobandas do NCBI Gene [1, 12, 13, 15, 34].

A proporção atribuída a cada gene depende do denominador. Entre os doentes com HAP familiar, 70–87% têm uma causa identificável nos genes conhecidos, contra 12–20% dos doentes com HAP idiopática [14]. O PNDS francês, baseado na experiência do centro de referência nacional, dá valores da mesma ordem: causa genética identificada em cerca de 20% da HAP esporádica, 85% da HAP familiar e na totalidade das famílias com DVOP [19]. O valor de cerca de 10% que o PNDS atribui à DVOP esporádica fica abaixo das séries primárias do mesmo centro: variantes bialélicas de EIF2AK4 em 5 de 20 casos esporádicos com confirmação histológica (25%) no estudo original e em 27 de 94 doentes com DVOP/HCP esporádica ou hereditária (29%) no registo francês de 2003–2016 [29, 35]. No PAH Biobank norte-americano, que incluiu 2 572 doentes do grupo 1 (1 211 com diagnóstico clínico prévio de HAP familiar ou idiopática), BMPR2 foi identificado em 8% da coorte inteira, mas representa cerca de 75% dos portadores de variantes nos genes da HAP [1]. O mesmo estudo identificou KLK1 e GGCX como novos genes candidatos para a HAP idiopática, com cerca de 0,4% e 0,9% dos casos, idade de início média mais tardia e fenótipos mais moderados do que os portadores de BMPR2 [34]. A análise de 4 241 casos de um consórcio internacional associou à HAP idiopática BMPR2, GDF2, TBX4, SOX17, KDR e, como novos candidatos, FBLN2 e PDGFD, e estimou que cerca de 15% da HAP idiopática pediátrica possa ser explicada por variantes de novo [36].

2.3. BMPR2

Mais de 800 variantes patogénicas independentes de BMPR2 foram descritas [14]. A maioria provoca perda de função com penetrância reduzida, mas também há alelos com efeito dominante negativo; deleções e duplicações de grandes dimensões e variantes não codificantes estão documentadas, o que torna obrigatória a análise de variações do número de cópias (CNV) [1, 14]. Em doentes negativos por sequenciação (25 famílias e 106 casos esporádicos), a MLPA identificou deleções de BMPR2 em 7 famílias e 6 casos esporádicos, incluindo deleções nulas que apoiam a haploinsuficiência como mecanismo predominante [4]. Variantes de perda de função de BMPR2 foram também associadas a cardiopatia congénita, e o gene está ligado a três entradas OMIM: HP primária familiar 1 com ou sem THH, HP primária associada à fenfluramina ou dexfenfluramina (ambas sob 178600) e DVOP 1 (265450) [1, 31]. Num estudo retrospetivo de doentes com HAP associada à fenfluramina avaliados entre 1986 e 2004, com exposição mediana de seis meses e intervalo mediano de 4,5 anos entre a exposição e os sintomas, 9 dos 40 doentes testados (22,5%) tinham uma variante patogénica de BMPR2 [1]. Noutra série, de 33 doentes não aparentados expostos a derivados da fenfluramina, 3 (9%) tinham variantes de BMPR2, tal como duas irmãs afetadas; os portadores adoeceram após exposição mais curta (mediana de 1 mês contra 4 meses), o que sugere interação entre a variante e o fármaco [4]. O GeneReviews regista ainda oito doentes com variantes de BMPR2 e MAV pulmonares, cinco com MAV múltiplas, três com epistaxe e três sem HAP, pelo que BMPR2 entra também no diagnóstico diferencial genético da THH [21]. O primeiro relato foi o de uma mulher com HAP aos 24 anos, hemoptise maciça aos 35 por MAV pulmonares múltiplas, epistaxe e telangiectasias nasais, portadora da variante sem sentido p.Gln433Ter de BMPR2 (designação do OMIM, = NM_001204.7:c.1297C>T p.(Gln433Ter)) e sem variantes em ACVRL1, ENG ou SMAD4 [4].

A meta-análise de dados individuais de 1 550 doentes com HAP idiopática, hereditária ou associada a anorexígenos, de oito coortes testadas sistematicamente, encontrou variantes de BMPR2 em 448 (29%). Os portadores eram mais jovens ao diagnóstico (35,4 ± 14,8 versus 42,0 ± 17,8 anos), tinham PAPm mais elevada (60,5 ± 13,8 versus 56,4 ± 15,3 mmHg), RVP mais alta (16,6 ± 8,3 versus 12,9 ± 8,3 UW) e índice cardíaco mais baixo (2,11 ± 0,69 versus 2,51 ± 0,92 L/min/m²), e respondiam menos ao teste de vasorreatividade aguda (3% versus 16%) [37]. Uma meta-análise de 17 estudos não aleatorizados (2 190 doentes) confirmou diferenças na PAPm (diferença média ponderada de 6,41 mmHg), na RVP (3,66 UW), no índice cardíaco (−0,38 L/min/m²) e no débito cardíaco (−0,60 L/min) ao diagnóstico entre portadores e não portadores [38].

2.4. Restantes genes da via BMP: ACVRL1, ENG, GDF2 e SMAD9

As variantes de ACVRL1 e ENG encontram-se predominantemente em doentes com THH, dos quais cerca de 2% desenvolvem HAP [14]. O GeneReviews da THH estima a HAP em cerca de 1–2% dos doentes, indica que a HP do grupo 2 é muito mais frequente nessa população e distingue duas situações: a HP por débito cardíaco elevado devido a shunt arteriovenoso sistémico através de MAV hepáticas (ou, menos frequentemente, por anemia grave) e a HP clínica e histologicamente indistinguível da HAP idiopática; esta última, na ausência de shunt significativo, ocorre sobretudo com variantes de ACVRL1 [21]. A HAP associada a ACVRL1 tem uma idade mediana de início de 20 anos e pode ser o primeiro sinal evidente de uma THH que se manifestará depois [14]. O Oxford Desk Reference já registava a HP primária como complicação rara em algumas famílias com variantes de ALK1 e lembrava que ENG, ACVRL1 e BMPR2 pertencem à mesma superfamília de recetores [39].

O gene GDF2 codifica a BMP9, sintetizada como pró-proteína que dimeriza e sofre clivagem pela furina; variantes missense raras de doentes com HAP perturbam essa clivagem e reduzem a proteína madura, e os portadores têm BMP9 plasmática reduzida [15]. Dois doentes pediátricos homozigóticos para variantes sem sentido de GDF2, um com HAP, NM_016204.4:c.76C>T p.(Gln26Ter) em homozigotia, e outro com MAV pulmonares, p.(Glu279Ter) em homozigotia, ambos com telangiectasias faciais, tinham BMP9 e BMP10 plasmáticas indetetáveis; nenhum cumpria os critérios de Curaçao [32]. No GeneReviews da THH, a síndrome de anomalia vascular relacionada com GDF2 figura no diagnóstico diferencial: a apresentação mais frequente é a HAP isolada, as telangiectasias, quando descritas, são em regra atípicas e só dois doentes cumpriram os critérios clínicos de THH [21]. O primeiro caso de variante de SMAD8 (SMAD9) foi uma variante sem sentido, NM_001127217.3:c.606C>A p.(Cys202Ter), encontrada num doente com HAP idiopática e no pai; a proteína truncada não era fosforilada pelos recetores de tipo I nem interagia com SMAD4 [25, 40]. O probando era um rapaz diagnosticado aos 8 anos, com dois irmãos falecidos por doença pulmonar aos 13 anos e antes dos 2 anos, e o pai portador não estava afetado, o que indica penetrância reduzida; o OMIM regista ainda uma variante missense (p.Lys43Glu) numa menina japonesa de 7 anos que precisou de transplante pulmonar e uma variante truncante (p.Arg294Ter) numa mulher, cujas células endoteliais não induziam o miR-21 em resposta à BMP9 [5].

2.5. Genes fora da via BMP

CAV1. A caveolina-1 é uma proteína das cavéolas, abundante no endotélio pulmonar. Uma variante com deslocação do quadro de leitura foi identificada por sequenciação do exoma numa família de três gerações, e outra variante de novo numa criança com HAP idiopática; a densidade de caveolina-1 endotelial nas pequenas artérias estava reduzida [26]. Na família, seis membros tiveram HP primária diagnosticada entre os 4 e os 67 anos, um morreu aos 4 anos e vários portadores não estavam afetados; a variante de novo foi encontrada numa menina diagnosticada aos 15 meses, a única positiva entre 260 doentes adicionais, o que faz de CAV1 uma causa rara [6]. As fontes divergem quanto ao mecanismo: o GeneReviews descreve perda de função com penetrância reduzida, a tabela da ESC refere ganho de função e efeito dominante negativo, e a curadoria do 7.º WSPH regista efeito dominante negativo [1, 2, 15]. A perda de função bialélica causa lipodistrofia congénita generalizada de tipo 3 e variantes de novo heterozigóticas causam uma lipodistrofia neonatal progeroide, na qual a HAP e a catarata foram descritas; a tabela da ESC sugere procurar défice de tecido adiposo subcutâneo e doseamento de triglicerídeos e leptina em jejum [2, 31].

KCNK3. O gene codifica o canal de potássio TASK-1, que mantém o potencial de membrana em repouso das células musculares lisas da artéria pulmonar. Ma e colaboradores identificaram numa família a variante NM_002246.3:c.608G>A p.(Gly203Asp) e outras cinco variantes missense em 92 doentes com HAP familiar e 230 com HAP idiopática; todas reduziam a corrente de potássio, que foi restaurada in vitro pelo inibidor da fosfolipase A2 ONO-RS-082 [27, 40]. Segundo o OMIM, as variantes estavam presentes em 3 (3,2%) dos probandos com HAP familiar e em 3 (1,3%) dos 230 doentes com HAP idiopática; a idade ao diagnóstico variou entre 8 e 44 anos, alguns doentes tiveram arritmias, nenhum respondeu ao teste de vasorreatividade aguda, três precisaram de transplante e três morreram na quarta década; 2 de 9 portadores não tinham doença [7]. Variantes de novo com ganho de função, agrupadas em torno da «porta X» do canal, causam uma doença distinta, o atraso do desenvolvimento com apneia do sono, sem implicação de HAP; a interpretação de uma variante de KCNK3 exige, portanto, conhecer o seu efeito funcional [31, 41].

ATP13A3. Codifica uma ATPase do tipo P que transporta poliaminas a partir dos endossomas. Em três famílias, variantes bialélicas causaram HAP de início entre o nascimento e os 2,5 anos, refratária ao tratamento, com quatro mortes na primeira infância, enquanto os pais heterozigóticos eram assintomáticos; os autores propõem uma herança semidominante dependente da dose [42].

KDR. O recetor 2 do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR2) foi associado, por inferência bayesiana em 13 037 participantes do NIHR BioResource, a variantes de perda de função com coeficiente de transferência do monóxido de carbono (KCO) reduzido e idade mais avançada ao diagnóstico, com alterações parenquimatosas na tomografia computorizada (TC); quatro casos adicionais com fenótipo semelhante foram identificados no PAH Biobank [43]. Em duas famílias francesas, as variantes de perda de função de KDR associaram-se a DLCO corrigida reduzida e a doença pulmonar intersticial ou enfisema; alguns portadores apresentavam apenas a DLCO diminuída [44].

TBX4. O fator de transcrição T-box 4 regula o desenvolvimento dos membros inferiores, da bacia e do pulmão. Kerstjens-Frederikse e colaboradores encontraram variantes de TBX4 ou deleções em 17q23.2 que o incluíam em 6 de 20 crianças com HAP (30%), todas com síndrome da patela pequena até então não reconhecida, contra 1 de 49 adultos (2%), e não encontraram HAP em 23 doentes com síndrome da patela pequena [28]; num dos doentes pediátricos com variante de TBX4, a autópsia revelou características de DVOP [10]. Numa coorte de 40 crianças com HAP idiopática ou familiar, 3 (7,5%) tinham variantes de TBX4, todas herdadas de progenitores com a síndrome esquelética e sem HAP; numa série de 19 doentes com variantes ou deleções de TBX4, 10 tinham tido insuficiência respiratória hipoxémica neonatal com HP persistente do recém-nascido, receberam alta e desenvolveram HP na infância, e metade morreu ou foi transplantada [10]. A displasia ísquio-púbico-patelar (MIM 147891), que inclui a síndrome da patela pequena, é autossómica dominante, causada por TBX4 ou SOX9, e caracteriza-se por hipoplasia ou aplasia da patela com luxação recorrente, hipoplasia dos ramos isquiáticos, alterações dos pés e, por vezes, braquimesofalangia; o atlas de displasias ósseas descreve um curso benigno nos casos com TBX4, sem menção à HAP, o que reflete a data da sua edição [45]. A entrada OMIM 147891, «síndrome ísquio-coxo-podo-patelar com ou sem HAP», adota os critérios mínimos de Bongers e colaboradores (2001) — aplasia ou hipoplasia das patelas e ossificação ausente, tardia ou irregular da junção ísquio-púbica ou entalhes infra-acetabulares «em machado» — e, como sinais major, o afastamento entre o primeiro e o segundo dedos dos pés e o encurtamento do quarto e quinto raios com pé plano; a causa por TBX4 foi demonstrada em 2004 em seis famílias [10]. Variantes bialélicas causam a síndrome de amelia posterior com hipoplasia pélvica e pulmonar (OMIM 601360), descrita em fetos homozigóticos de casais consanguíneos heterozigóticos com a síndrome esquelética, no Irão e na Índia [1, 10]. Estudos funcionais com repórteres de luciferase identificaram variantes de TBX4 com ganho de função, associadas a idade de início da HAP mais tardia do que as de perda de função [15].

SOX17. Em 256 doentes com HAP associada a cardiopatia congénita, as variantes deletérias raras deste fator de transcrição, que participa nas vias Wnt/β-catenina e Notch, contribuíram para cerca de 3,2% dos casos, com variantes missense concentradas no domínio HMG (high mobility group); numa coorte de 413 doentes com HAP idiopática ou familiar sem cardiopatia, a proporção foi de 0,7% [46]. Para além das variantes raras, alelos comuns de risco num potenciador a montante de SOX17 conferem um risco pequeno mas significativo (odds ratio de 1,8) [15].

ABCC8, GGCX e TET2. São genes de evidência moderada: ABCC8 codifica a subunidade SUR1 do canal de potássio sensível ao ATP; GGCX, a γ-glutamil carboxilase dependente da vitamina K; e TET2, um regulador epigenético [1, 12].

2.6. EIF2AK4 e a doença veno-oclusiva pulmonar

O gene EIF2AK4 codifica a cinase GCN2, que fosforila o fator eIF-2α em resposta à privação de aminoácidos, reduz a tradução dependente de cap e favorece a tradução de mensageiros de resposta ao stress, como ATF4 [31]. Por sequenciação do exoma, Eyries e colaboradores encontraram variantes bialélicas de EIF2AK4 que segregavam com a doença em todas as 13 famílias com DVOP estudadas e em 5 de 20 casos esporádicos confirmados histologicamente; todas perturbavam a função do gene [29]. Estas famílias, seguidas num centro de referência francês e muitas de origem norte-africana, tinham pelo menos dois irmãos afetados com pais não afetados; foram identificadas 22 variantes diferentes, a idade ao diagnóstico variou entre os 11 e os 50 anos (a maioria na terceira década), praticamente todos os doentes foram transplantados ou morreram, e não se identificaram correlações genótipo–fenótipo que expliquem a variação da idade de início [9]. A hemangiomatose capilar pulmonar familiar já tinha sido descrita em 1988 em três irmãos franco-canadianos que morreram com HP [9]. No mesmo ano, Best e colaboradores descreveram variantes de EIF2AK4 na HCP [47]. A DVOP e a HCP partilham fatores de risco, substrato genético e apresentação clínica, e são consideradas uma única doença do grupo 1: lesões pós-capilares das veias septais e vénulas pré-septais, com remodelação fibrosa laxa da íntima que pode ocluir o lúmen, frequentemente associadas a proliferação capilar com duplicação ou triplicação das camadas capilares dos septos alveolares [2]. As variantes bialélicas de EIF2AK4 representam pelo menos 25% de todos os casos de DVOP/HCP; a forma hereditária tem idade de início mais precoce do que a DVOP sem variantes bialélicas [14]. O mecanismo pelo qual a perda da GCN2 produz remodelação venosa e capilar confinada ao pulmão não está estabelecido [31]. Há também um fenótipo semelhante à DVOP em portadores de variantes de BMPR2 (entrada OMIM 265450, anterior à descoberta de EIF2AK4), o que levou alguns autores a admitir que DVOP e HAP sejam partes de um espetro [14]. Nessa entrada, a DVOP associada a BMPR2 inclui uma doente com DVOP em biópsia cuja mãe morrera de HP grave, um doente com deleção do exão 2 de BMPR2 e características histológicas de DVOP (a mesma deleção existia numa família sem DVOP conhecida) e, numa série de 48 doentes, variantes de BMPR2 em 2 dos 24 com DVOP comprovada e em 4 dos 24 sem DVOP [8].

2.7. Penetrância, modificadores e segundos golpes

A penetrância de BMPR2 ao longo da vida é de cerca de 14% nos homens e 42% nas mulheres [1]. A ESC refere um risco global de cerca de 20% e o consenso PAH-ICON estima cerca de 30%, em ambos os casos com penetrância nas mulheres pelo menos dupla da dos homens; por isso a doença pode «saltar» uma geração [2, 14]. A análise de 355 portadores de 53 famílias do registo de Vanderbilt, com pelo menos 57 anos de observação, mostrou que a aparente antecipação genética (início mais precoce em gerações sucessivas) desaparece quando se corrige o viés de truncagem temporal [48]. A entrada OMIM 178600 ainda descreve a antecipação com base em trabalhos de 1995 e 2000, e indica uma penetrância de 10–20% e uma razão mulheres:homens de 1,7:1; a análise longitudinal posterior e as estimativas por sexo do GeneReviews devem prevalecer [1, 4, 48]. Polimorfismos de TGFB1 modularam a idade ao diagnóstico (média de 39,5 e 43,2 anos com os genótipos menos ativos, contra 31,6 e 33,1 anos) e a penetrância (33%, 72% e 80% conforme a atividade do genótipo) em portadores de BMPR2, num exemplo de heterozigotia sinérgica que aguarda confirmação [4]. Foram descritos casos raros oligogénicos, como uma família com uma variante de BMPR2 e uma variante de EIF2AK4, mas a contribuição desta herança não está estabelecida [14].

A carga genética difere com a idade. As variantes raras explicam cerca de 42% da HAP de início pediátrico e cerca de 12,5% da HAP do adulto, e as variantes de novo contribuem para pelo menos 15% dos casos pediátricos [49]. Num estudo multinacional de 124 trios pediátricos, o excesso de variantes de novo foi de cerca de 2,5 vezes o esperado [15]. Entre os fatores ambientais, a exposição a anorexígenos é o exemplo mais bem caracterizado; num estudo de 47 famílias com HAPh, 39 tinham variante patogénica num painel, e em duas das restantes foram relatadas exposições a tricloroetileno, amianto, tramadol ou tóxicos ocupacionais [1, 50]. A gravidez foi descrita como possível desencadeante numa portadora de variante de BMPR2 que teve uma primeira gravidez sem complicações e HAP grave na segunda [51].

2.8. Variantes, nomenclatura e doenças alélicas

A conversão para o transcrito MANE e as coordenadas genómicas (GRCh38) foram obtidas no VariantValidator e confirmadas no ClinVar; nenhuma conversão foi calculada manualmente [40]. A variante de SMAD9 tem a mesma coordenada genómica (NC_000013.11:g.36872722G>T) no transcrito histórico NM_005905.6 e no MANE [40].

Várias doenças alélicas têm de ser conhecidas pelo geneticista. ACVRL1 e ENG causam a THH de tipo 2 e de tipo 1, respetivamente, e SMAD4 causa a síndrome combinada de polipose juvenil e THH; SMAD4 é, no entanto, um gene disputado para a HAP isolada [12, 21]. TBX4 causa a síndrome da patela pequena e, em homozigotia, a amelia posterior com hipoplasia pélvica e pulmonar; CAV1 causa lipodistrofias; KCNK3 com ganho de função causa o atraso do desenvolvimento com apneia do sono; e GDF2 bialélico associa-se a um quadro semelhante à THH [1, 31, 32, 41]. Para KDR, a literatura oncológica sobre mutações somáticas ativadoras e sobre o alvo terapêutico VEGFR2 não se aplica à interpretação de uma variante germinal de perda de função [31].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação e história natural

A HAPh pode manifestar-se da infância ao fim da idade adulta. Os sintomas iniciais são inespecíficos e instalam-se lentamente — dispneia, fadiga, dor torácica, palpitações — e os doentes atribuem-nos muitas vezes à idade, ao descondicionamento ou ao excesso de peso; o tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico é de 1,9 anos e a idade média ao diagnóstico de HAPh é de 34,9 ± 14,9 anos [1]. Alguns doentes não referem sintomas e a suspeita surge no exame físico: reforço do componente pulmonar do segundo ruído cardíaco; impulso do ventrículo direito, sopro de regurgitação tricúspide por dilatação ventricular ou sopro diastólico de regurgitação pulmonar; sinais de falência ventricular direita retrógrada (edema periférico, turgescência jugular, ascite, hepatomegalia, distensão abdominal); e sinais de falência anterógrada (cianose, palidez, extremidades frias, preenchimento capilar lento) [1]. O eletrocardiograma pode mostrar P pulmonar, desvio direito do eixo, hipertrofia ventricular direita, bloqueio de ramo direito e, na doença avançada, padrão de sobrecarga com infradesnivelamento de ST e inversão de T nas derivações precordiais direitas e inferiores; a radiografia é anormal na maioria dos doentes, mas uma radiografia normal não exclui HP [2]. Os dados franceses, que agrupam todas as formas do grupo 1, quantificam a gravidade à apresentação: a dispneia de esforço existe em mais de 95% dos doentes e cerca de 75% estão em classe funcional III ou IV da New York Heart Association (NYHA) adaptada à HP quando o diagnóstico é feito; a dilatação das cavidades direitas favorece arritmias supraventriculares (palpitações) e isquemia do ventrículo direito (dor torácica) [19].

A dilatação progressiva da artéria pulmonar origina complicações mecânicas próprias: aneurisma da artéria pulmonar, compressão do tronco comum da coronária esquerda (com síndrome coronária aguda), dos brônquios principais (com obstrução ventilatória progressiva) ou do nervo laríngeo recorrente, e rotura ou dissecção, provavelmente responsáveis por parte das mortes súbitas [19]. A hemoptise pode surgir no curso da doença, favorecida pela anticoagulação, sem significar necessariamente agravamento da HAP; o PNDS da HAS regista-a como mais frequente nos portadores de variantes de BMPR2 e na síndrome de Eisenmenger (secção 7.12) [19].

Sem tratamento, a deterioração é progressiva, com sobrevida média de 2,8 anos após o diagnóstico; a variabilidade é ampla, da morte súbita à sobrevida de décadas, que é rara [1]. A HAPh afeta o dobro de mulheres em relação a homens [2], mas, no registo norte-americano da Pulmonary Hypertension Association, as mulheres tiveram um risco de morte 48% inferior ao dos homens, o que se atribui a melhor função ventricular direita basal e melhor resposta aos ARE e aos prostanoides; não há predomínio feminino na doença de início pediátrico, e as crianças têm hemodinâmica pior ao diagnóstico mas sobrevida após o diagnóstico semelhante à dos adultos [1].

3.2. Correlações genótipo–fenótipo

Fontes: [1, 2, 14, 21, 37, 42–44, 49, 53].

A meta-análise de dados individuais mostrou que o excesso de risco associado a BMPR2 foi semelhante em homens e mulheres, mas maior nos doentes diagnosticados mais jovens, e que os riscos se atenuavam após ajuste para RVP, índice cardíaco e vasorreatividade, o que sugere que a gravidade hemodinâmica medeia parte do efeito do genótipo [37]. Na HAP associada a TBX4, o GeneReviews resume um início mais precoce, melhor desempenho na prova de marcha de seis minutos, provas funcionais respiratórias piores, mais anomalias das vias aéreas e sobrevida livre de eventos mais longa [1]. No registo espanhol de HAP, oito doentes de sete famílias com variantes de TBX4 (em 579 adultos e 45 crianças testados) tinham todos, na idade adulta, redução moderada a grave da capacidade de difusão, e o espetro incluía suspeita de DVOP, doença intersticial, anomalias vasculares pulmonares e cardiopatia congénita [53]. A classificação destes doentes depende da disponibilidade de teste genético: a HP com anomalias do desenvolvimento pulmonar pode ser classificada no grupo 1 (HAPh) ou no grupo 3 (doença do desenvolvimento pulmonar), com implicações de tratamento [3]. Em doentes inicialmente classificados como HAP associada a cardiopatia congénita, uma proporção significativa tem, na verdade, HAPh, sobretudo com variantes de SOX17, que foram encontradas em 3–7% destes doentes [3, 14].

3.3. Doença veno-oclusiva pulmonar e hemangiomatose capilar pulmonar

Cerca de 10% dos doentes com HAP idiopática cumprem critérios de DVOP/HCP, o que corresponde a uma incidência e prevalência mínimas inferiores a 1 caso por milhão; ao contrário da HAP idiopática, há predomínio masculino e o prognóstico é pior [2]. A forma familiar ocorre tipicamente em irmãos jovens de uma mesma geração, com pais não afetados e por vezes consanguíneos, o que indica herança recessiva [2]. A DVOP/HCP também pode complicar a esclerose sistémica ou associar-se a agentes alquilantes (ciclofosfamida, mitomicina C) e a solventes como o tricloroetileno [2]; o 7.º WSPH passou a mitomicina C para o grupo de associação definida com HAP [3]. Num estudo citado pelo consenso PAH-ICON, nenhum de 13 doentes com DVOP e exposição intermédia ou elevada ao tricloroetileno tinha variante patogénica, enquanto 5 de 12 sem exposição ou com exposição trivial tinham variantes bialélicas de EIF2AK4 [14]. Clinicamente, a maioria refere dispneia de esforço e fadiga inespecíficas; podem existir hipocratismo digital e crepitações bibasais; o perfil hemodinâmico é pré-capilar, porque as lesões atingem pequenas vénulas e capilares e a pressão auricular esquerda se mantém normal [2]. Os sinais sugestivos são a DLCO diminuída, frequentemente abaixo de 50% do previsto, a hipoxemia e, na TC sem contraste, as linhas septais subpleurais espessadas, as opacidades em vidro despolido centrolobulares e as adenopatias mediastínicas; o edema pulmonar induzido pelos fármacos da HAP também sugere o diagnóstico [2]. Numa série de 24 doentes com DVOP comprovada por biópsia comparados com 24 sem DVOP, a DVOP associou-se a mais homens, maior exposição ao tabaco, menor índice de massa corporal, PaO₂, DLCO por volume alveolar e saturação mínima na prova de marcha, e a maior frequência de opacidades nodulares em vidro despolido, linhas septais e adenopatias; 7 de 16 doentes (44%) tratados com fármacos da HAP desenvolveram edema pulmonar [8]. A DVOP pode também causar hemorragia alveolar oculta [9]. Na população cigana ibérica, uma variante fundadora em homozigotia determina uma forma agressiva, em que a maioria dos doentes precisou de transplante pulmonar precoce (secção 9) [54].

3.4. HAP na telangiectasia hemorrágica hereditária

Nas famílias com THH, a HP resulta mais frequentemente de débito cardíaco elevado por MAV hepáticas ou de doença cardíaca esquerda; a HAP pré-capilar indistinguível da idiopática é rara (cerca de 1–2%) e ocorre sobretudo com ACVRL1 [21]. Por isso, perante um doente com THH e pressão sistólica pulmonar estimada elevada, a confirmação por CCD e a medição do débito cardíaco e da PAWP são essenciais antes de classificar a HP. Nos doentes com HAP associada a ACVRL1, sobretudo jovens, a HAP pode ser a primeira manifestação reconhecida e o teste genético permite antecipar as complicações da THH no doente e nos familiares [14]. O tratamento das epistaxes, das hemorragias digestivas e das MAV segue as recomendações para a THH; aqui interessam as consequências para a terapêutica da HAP, nomeadamente o risco hemorrágico de alguns fármacos (secção 7) [16].

3.5. Idade pediátrica

A incidência anual de HP pediátrica é de 64 por milhão de crianças; 82% dos casos de HAP pediátrica são transitórios (HP persistente do recém-nascido ou shunts reparáveis), e as incidências da HAP idiopática/hereditária e da HAP associada a cardiopatia congénita não transitória são de 0,7 e 2,2 por milhão de crianças, com prevalências de 4,4 e 15,6 por milhão [2]. Entre 11% e 52% das crianças com HP têm anomalias cromossómicas, genéticas ou sindrómicas; as variantes dos genes da HAPh encontram-se em 20–30% dos casos esporádicos, com enriquecimento em TBX4 e ACVRL1, 17% têm outras doenças associadas à HAP, como a trissomia 21, e 23% têm variações do número de cópias não associadas previamente à HP [2]. Num centro terciário chinês, 110 de 170 crianças (64%) com HAP idiopática ou hereditária tinham variantes patogénicas, sobretudo em BMPR2, ACVRL1 e TBX4; os portadores tinham mais frequentemente risco clínico elevado na avaliação inicial (54% versus 30%) e pior prognóstico, com sobrevidas globais de 93,4%, 86,7% e 68,6% aos 1, 3 e 5 anos [55]. Estes dados de um centro único não equivalem a uma estimativa populacional.

3.6. Portadores assintomáticos

No estudo DELPHI-2, 55 portadores assintomáticos de variantes de BMPR2 (26 homens; idade mediana de 37 anos) foram avaliados anualmente durante pelo menos 2 anos. Nenhum tinha suspeita de HAP no ecocardiograma ou na fração N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) basal, mas o CCD opcional, aceite por todos, identificou dois casos de HAP ligeira (3,6%) e 12 indivíduos com HP de esforço (21,8%); no seguimento (118,8 doentes-ano) surgiram mais três casos, o que corresponde a uma incidência de 2,3% por ano (0,99% nos homens e 3,5% nas mulheres), e todos os casos se mantinham em risco baixo sob terapêutica oral na última avaliação [56]. A ESC sublinha que nenhum destes casos teria sido detetado apenas pelo ecocardiograma [2], enquanto o consenso PAH-ICON nota que, nos casos já ligeiramente sintomáticos, o ecocardiograma e o NT-proBNP foram úteis [14]. Uma elevação da pressão sistólica pulmonar acima de 40 mmHg em exercício ligeiro foi observada em 30% dos familiares de doentes com HAPh e em 10% dos controlos, e só os familiares com esta resposta e com variante patogénica de BMPR2 evoluíram depois para HAP manifesta [14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento da HAPh exige duas atitudes simultâneas: suspeitar de HP perante dispneia de esforço inexplicada e, uma vez confirmada a HAP, perguntar se ela é hereditária. A ESC propõe uma estratégia em três frentes para antecipar o diagnóstico: rastrear grupos assintomáticos de alto risco (incluindo portadores de variantes de BMPR2, com penetrância de 14–42%, e familiares em primeiro grau de doentes com HAPh), detetar precocemente doentes sintomáticos em grupos de risco e aplicar estratégias populacionais em consultas de dispneia ou de seguimento de embolia pulmonar [2]. O PNDS da HAS enumera os grupos em que o ecocardiograma de rastreio deve ser repetido a intervalos regulares, mesmo sem sintomas: esclerose sistémica, familiares em primeiro grau de um doente com HAP familiar, portadores de uma variante num gene de predisposição, cardiopatias congénitas e hipertensão portal na avaliação para transplante hepático; e exige que a anamnese familiar seja recolhida de forma sistemática na avaliação inicial de qualquer HAP [19].

A observação cuidadosa importa porque os diagnósticos sindrómicos podem passar despercebidos: num dos maiores estudos, variantes de TBX4, ACVRL1 e ENG figuravam entre as seis alterações mais frequentes em adultos previamente diagnosticados com HAP idiopática [2]. Até 20% dos doentes com HAP associada a TBX4 não têm anomalias esqueléticas evidentes, e nas crianças os núcleos de ossificação da patela só aparecem entre os 3 e os 6 anos, o que torna o exame do joelho pouco informativo na primeira infância [57].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de HAPh

O diagnóstico de HAPh exige três elementos: confirmação de HAP por CCD em repouso (PAPm >20 mmHg com componente pré-capilar), exclusão das outras causas de HP e identificação de uma variante heterozigótica P/LP num gene da HAPh (ou bialélica nos genes recessivos) e/ou confirmação de HAP num ou mais familiares [1]. Uma variante de significado incerto (VUS) num gene da HAP não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. O componente genético e o componente hemodinâmico são complementares: uma variante não diagnostica HAP sem CCD, e o CCD não identifica a variante que define o risco dos familiares [31].

Fonte: diretrizes ESC/ERS 2022, Tabela 5 e secção 7.8.2; definição mantida no 7.º WSPH [2, 3].

O PNDS francês, anterior às diretrizes de 2022, segue as definições do 6.º WSPH (2018): a mesma PAPm >20 mmHg, que corresponde ao valor normal em repouso (14 ± 3,3 mmHg) acrescido de dois desvios-padrão, mas com o componente pré-capilar definido por RVP ≥3 UW, e não >2 UW [19]. O mesmo documento sublinha que as terapêuticas dirigidas só foram estudadas, e só estão indicadas, com PAPm ≥25 mmHg, PAWP ≤15 mmHg e RVP ≥3 UW; os doentes com PAPm de 21–24 mmHg ou RVP entre 2 e 3 UW cumprem a definição atual de HAP sem que haja ensaios que sustentem o tratamento, posição concordante com a do 7.º WSPH (secções 7.13 e 10.2) [16, 19]. Na classificação de 2018 usada pelo PNDS, a HAP com resposta prolongada aos BCC era o subgrupo 1.5 e a DVOP/HCP o subgrupo 1.6; em 2022 a DVOP/HCP passou a 1.5 [2, 19].

5.2. Avaliação diagnóstica

A abordagem do doente com suspeita de HAP segue as diretrizes internacionais e deve, sempre que possível, decorrer num centro especializado [1]. A ESC recomenda o ecocardiograma como primeiro exame não invasivo (classe I, nível B), com atribuição de uma probabilidade ecocardiográfica de HP baseada na velocidade de regurgitação tricúspide (limiar >2,8 m/s, classe I, nível C) e noutros sinais [2]. Recomenda ainda cintigrafia de ventilação/perfusão para excluir HP tromboembólica crónica (I, C), angiografia pulmonar por TC na suspeita desta (I, C), bioquímica, hematologia, imunologia, serologia do vírus da imunodeficiência humana (VIH) e função tiroideia em todos os doentes com HAP (I, C), ecografia abdominal para rastreio de hipertensão portal (I, C), provas funcionais respiratórias com DLCO (I, C) e TC torácica em todos os doentes com HP (IIa, C); a biópsia pulmonar aberta ou toracoscópica não é recomendada (III, C) [2]. O CCD é recomendado para confirmar o diagnóstico e apoiar decisões terapêuticas (I, B), em centros experientes (I, C) e com protocolos normalizados (I, C) [2].

Sinais indiretos considerados: relação ventrículo direito/ventrículo esquerdo >1, índice de excentricidade do ventrículo esquerdo >1,1, diâmetro da artéria pulmonar >25 mm, área da aurícula direita >18 cm², veia cava inferior >21 mm com colapso inspiratório <50%, velocidade telediastólica da regurgitação pulmonar >2,2 m/s e tempo de aceleração pulmonar <105 ms. Fonte: Tabela I do PNDS, adaptada das diretrizes ESC/ERS de 2015 [19]; as diretrizes de 2022 mantêm as três classes de velocidade e acrescentam aos sinais indiretos a relação TAPSE/pressão sistólica pulmonar <0,55 mm/mmHg [2].

O PNDS organiza a investigação etiológica em três etapas: procurar primeiro doença cardíaca esquerda ou doença respiratória (grupos 2 e 3, as causas mais frequentes); depois excluir a HP tromboembólica crónica por cintigrafia de ventilação/perfusão, cuja normalidade da perfusão a exclui; e, por fim, distinguir o grupo 1 do grupo 5 e definir a forma de HAP [19]. A lista de exames inclui, além dos já referidos, as serologias do VIH e das hepatites B e C em todos os doentes, os anticorpos antinucleares e, se o título for elevado, os anticorpos anticentrómero, anti-Scl-70, anti-ADN nativo e anti-RNP, a ecografia hepática com Doppler do tronco porta e, quando indicado, a medição do gradiente de pressão venosa hepática durante o CCD (um gradiente >5 mmHg sugere hipertensão portal), e a ressonância magnética cardíaca quando se suspeita de cardiopatia congénita e o ecocardiograma não é conclusivo; na HAP, os volumes e débitos pulmonares são habitualmente normais e a DLCO pode estar diminuída [19]. Na TC, a angiografia procura lesões tromboembólicas crónicas, doença parenquimatosa, sinais de DVOP e malformações vasculares como o retorno venoso pulmonar anómalo ou o canal arterial persistente [19].

O teste de vasorreatividade é recomendado na HAP idiopática, hereditária ou associada a fármacos para detetar os doentes que podem ser tratados com doses elevadas de bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) (I, B), com óxido nítrico inalado, iloprost inalado ou epoprostenol intravenoso (I, C); a resposta positiva define-se por uma descida da PAPm ≥10 mmHg até um valor absoluto ≤40 mmHg com débito cardíaco aumentado ou inalterado (I, C) [2]. A resposta positiva é observada em cerca de 12% dos doentes com HAP idiopática ou associada a fármacos e em menos de 5% na HAPh [3]; o PNDS francês, que usa o óxido nítrico inalado como agente do teste, estima-a em cerca de 7% da HAP idiopática [19]; na meta-análise de dados individuais, respondeu 3% dos portadores de BMPR2 contra 16% dos não portadores [37]. A gravidade avalia-se pela classe funcional da Organização Mundial da Saúde (OMS), pela distância percorrida na prova de marcha de seis minutos, pelos parâmetros da prova de esforço cardiopulmonar, pelo peptídeo natriurético tipo B (BNP) ou pela sua fração N-terminal (NT-proBNP), pelo ecocardiograma, pela ressonância magnética cardíaca e pela hemodinâmica [1].

5.3. Teste genético: indicações

O teste deve começar, sempre que possível, num familiar afetado; um resultado normal num familiar não afetado, sem variante conhecida na família, não exclui risco aumentado [15]. Na DVOP/HCP, a ESC recomenda combinar dados clínicos, radiológicos, gasométricos, funcionais e o teste genético (I, A) e considera que a identificação de variantes bialélicas de EIF2AK4 confirma a DVOP/HCP hereditária (I, A), dispensando a biópsia pulmonar, que não é recomendada (III, C) [2].

5.4. Método, cobertura e limites do teste

O consenso PAH-ICON recomenda sequenciação de nova geração de um painel que inclua pelo menos os 12 genes com evidência definitiva, revisto à medida que surgem novos dados; os doentes testados no passado para poucos genes devem ser reavaliados; e o teste deve incluir a pesquisa de rearranjos e CNV por amplificação multiplex dependente de ligação (MLPA), PCR quantitativa, PCR digital ou microarrays, ou por contagem de leituras, sobretudo para BMPR2, ACVRL1, ENG e TBX4 [14]. O GeneReviews acrescenta que a sensibilidade da sequenciação do exoma ou do genoma para deleções e duplicações pode ser inferior à dos métodos dirigidos, que o genoma pode detetar variantes intrónicas profundas, variantes em regiões não traduzidas e CNV não detetadas pelo exoma, e que o microarray cromossómico deteta grandes deleções que incluem BMPR2 ou ENG [1]. A composição dos painéis comerciais varia: no caso descrito na secção 10.1, o gene TBX4 teve de ser acrescentado a pedido a um painel que não o incluía [57].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, NM_001204.7 para BMPR2), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS; c. e p.), a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e as limitações do método; as variantes devem ser submetidas ao ClinVar pelo laboratório [13, 14]. A classificação considera a frequência na população geral (gnomAD), o efeito previsto, o domínio proteico, os estudos funcionais, a cossegregação, a ocorrência de novo, as previsões in silico e o modo de herança [14]. Pelos critérios ACMG/AMP, as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas têm o mesmo valor para decisão clínica [1].

5.5. Algoritmo prático

1. Suspeita clínica (dispneia, sinais de sobrecarga direita, familiar afetado) → ecocardiograma e probabilidade ecocardiográfica de HP [2].
2. Probabilidade intermédia ou alta, ou grupo de risco → referenciação a centro de HP; investigação das causas dos grupos 2 a 5 (provas funcionais com DLCO, gasometria, cintigrafia de ventilação/perfusão, TC, laboratório) [2].
3. CCD com teste de vasorreatividade nas formas idiopática, hereditária ou associada a fármacos [2].
4. HAP do grupo 1 confirmada → anamnese familiar de três gerações e exame dirigido (telangiectasias, patelas, lipodistrofia, cardiopatia congénita); TC sem contraste e DLCO para sinais de DVOP [1, 2].
5. Aconselhamento genético pré-teste → painel com os 12 genes definitivos e CNV; exoma/genoma em trio nas crianças e nos casos familiares ou sindrómicos negativos [14, 15].
6. Variante P/LP → aconselhamento pós-teste, teste em cascata e vigilância dos portadores; variante bialélica de EIF2AK4 → DVOP/HCP hereditária e avaliação para transplante [2, 14].
7. VUS ou resultado negativo → não usar para teste preditivo; reavaliação periódica; estudo de segregação como investigação [14].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Outras causas de hipertensão pulmonar

As causas cardiopulmonares de HP são muito mais frequentes do que a HAP e têm de ser excluídas antes de a estabelecer: doenças do tecido conjuntivo e autoimunes, cirrose, infeção por VIH, anorexígenos e as doenças dos grupos 2 a 5 [1]. A doença cardíaca (grupo 2) — disfunção ventricular esquerda, cardiopatia congénita, valvulopatia e cardiomiopatias, incluindo a cardiomiopatia hipertrófica e a amiloidose hereditária por transtirretina — deteta-se pelo exame, eletrocardiograma, ecocardiograma e cateterismo; a doença pulmonar e a hipoxia (grupo 3), pelo exame, provas funcionais e TC de alta resolução; a embolia pulmonar e a doença dos grandes vasos (grupo 4), pela cintigrafia de perfusão e angiografia, sendo importante identificar a HP tromboembólica crónica pela eficácia da endarterectomia pulmonar [1]. No grupo 5 incluem-se doenças hematológicas, sistémicas e metabólicas; a ESC menciona as doenças de armazenamento do glicogénio, com casos descritos sobretudo no tipo 1 [2].

6.2. Doenças genéticas com hipertensão pulmonar ou com sobreposição fenotípica

As cardiomiopatias e as valvulopatias hereditárias causam HP pós-capilar, e o GeneReviews lembra a cardiomiopatia hipertrófica e a amiloidose por transtirretina no diferencial da insuficiência cardíaca hereditária com HP [1]. Nas doenças neuromusculares, a HP resulta sobretudo de hipoventilação, deformidades da parede torácica e hipoxia crónica, e não de vasculopatia pulmonar primária [60].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

O tratamento da HAPh segue o da HAP idiopática e da associada a fármacos: as diretrizes agrupam estas três formas (idiopática, hereditária e associada a fármacos) nas mesmas recomendações, e a maioria dos ensaios incluiu-as em conjunto [2, 16]. Não existe, até à data, terapêutica autorizada dirigida especificamente a um genótipo; o GeneReviews considera «dirigidas» as terapêuticas autorizadas pela Food and Drug Administration (FDA) para a HAP do adulto, cuja escolha depende da via de administração e dos efeitos adversos aceitáveis para cada doente [1]. A comparação com o passado recente mostra a mudança: uma revisão de 1998 resumida no OMIM referia que só uma pequena percentagem de doentes beneficiava de BCC, que a anticoagulação oral era então a prática padrão e que o epoprostenol contínuo prolongava a vida mas era complexo e caro; esta descrição é histórica e não corresponde à prática atual, em que a anticoagulação não é recomendada por rotina (IIb, C) e a terapêutica combinada inicial é a regra [2, 4]. O genótipo modifica, contudo, várias decisões: a probabilidade de vasorreatividade, a referenciação precoce para transplante na DVOP, o risco hemorrágico na THH e o cuidado de comorbilidades ortopédicas, cardíacas ou metabólicas [2, 15, 16, 37].

7.1. Medidas gerais

O PNDS da HAS desenvolve as mesmas medidas com algumas diferenças de pormenor e uma divergência de fundo [19]. Pede a evicção do tabaco, do álcool e de outros comportamentos aditivos; recomenda atividade física regular, como a marcha, adaptada aos sintomas, e desaconselha os esforços intensos; reserva a reabilitação supervisionada a doentes estáveis selecionados pelo centro e realizada em centros especializados, pelo risco de síncope de esforço; desaconselha fortemente a permanência prolongada acima de 1 500 m; e indica evitar as viagens de avião, ou fazê-las com oxigénio, nos doentes em classe III ou IV ou com PaO₂ <60 mmHg, critério mais amplo do que o da ESC, que se baseia na PaO₂ ou na saturação e no uso prévio de oxigénio [2, 19]. Prefere a cirurgia programada e a anestesia locorregional sempre que possível, porque a anestesia geral é um fator de morbimortalidade, e exige gestão multidisciplinar com o centro de HP quando não pode ser evitada [19]. Recomenda a vacinação contra a gripe e o pneumococo e o calendário vacinal completo nas crianças; os diuréticos associam-se a dieta hipossódica, com dose ajustada ao peso, aos edemas e às pressões de enchimento direitas; o oxigénio de longa duração indica-se com PaO₂ <60 mmHg em repouso, com objetivo sobretudo sintomático, sem esperar normalizar a saturação quando há shunt direito-esquerdo, e o oxigénio de deambulação pode ser usado se corrigir a dessaturação de esforço com benefício sintomático [19]. No plano social, aconselha o reconhecimento da incapacidade junto da Maison départementale des personnes handicapées (MDPH), o estatuto de trabalhador com deficiência (RQTH) e a adaptação do posto ou o tempo parcial terapêutico [19].

A divergência de fundo é a anticoagulação. O PNDS recomenda iniciar anticoagulação eficaz com antagonista da vitamina K (varfarina em primeira linha), com razão normalizada internacional (INR) alvo de 1,5–2,5, nos doentes sem doença associada, isto é, com HAP idiopática, hereditária ou associada a anorexígenos; considera insuficientes os dados sobre os anticoagulantes orais diretos e desaconselha a anticoagulação nas formas associadas, sobretudo na esclerose sistémica, salvo outra indicação ou cateter tunelizado para prostaciclina intravenosa [19]. As diretrizes ESC/ERS de 2022, posteriores, notam que não há ensaios aleatorizados, que os dados de registo são contraditórios (o maior sugeriu benefício na HAP idiopática, não confirmado por outros) e que nenhuma meta-análise incluiu estudos metodologicamente robustos, e por isso não recomendam a anticoagulação por rotina e deixam a decisão ao caso individual (IIb, C) [2]. Na HAPh, a escolha deve ponderar o risco hemorrágico próprio do genótipo: a hemoptise associada a BMPR2 e as telangiectasias e MAV dos portadores de ACVRL1, ENG ou GDF2 são argumentos contra a anticoagulação sistemática [19, 21]. A dose de varfarina é individual e titulada pelo INR; o bosentano pode reduzir os níveis de varfarina e obrigar a ajuste [2].

7.2. Doentes vasorreativos

Menos de 10% dos doentes com HAP idiopática, hereditária ou associada a fármacos são respondedores ao teste de vasorreatividade, e a proporção é ainda menor nos portadores de BMPR2 [2, 3, 37]. Nos respondedores, a ESC recomenda doses elevadas de BCC (I, C), reavaliação completa com CCD aos 3–4 meses (I, C), manutenção se o doente estiver em classe funcional I ou II com melhoria hemodinâmica marcada (PAPm <30 mmHg e RVP <4 UW) (I, C), e início de terapêutica específica da HAP se se mantiver em classe III ou IV ou sem melhoria marcada (I, C); os BCC não são recomendados sem estudo de vasorreatividade ou nos não respondedores (III, C) [2]. O PNDS francês limita o teste às formas idiopática, hereditária e associada a anorexígenos, usa o óxido nítrico inalado, manda introduzir o BCC até à dose máxima tolerada, ajustada à resposta clínica e hemodinâmica e eventualmente superior à usada na hipertensão sistémica, e define a resposta prolongada como classe funcional I ou II com melhoria hemodinâmica mantida, pelo menos igual à obtida no teste agudo, após um ano ou mais de BCC; a eficácia é confirmada por CCD, com repetição do teste se necessário, e os BCC não devem ser usados nas formas associadas [19]. Em França, este uso faz-se fora da autorização de introdução no mercado (AMM), sob responsabilidade do prescritor e com informação específica do doente [19]. As doses utilizadas na prática (Tabela 19 da ESC) são, para a amlodipina e a felodipina, início com 5 mg/dia e alvo de 15–30 mg/dia; para o diltiazem, 60 mg duas vezes/dia até 120–360 mg duas vezes/dia; para a nifedipina, 10 mg três vezes/dia até 20–60 mg duas ou três vezes/dia, atingidas progressivamente; os efeitos adversos mais frequentes são hipotensão e edema periférico [2]. Estas doses de BCC na HAP correspondem a uso fora das indicações dos rótulos, que se referem à hipertensão arterial sistémica e à angina. Os rótulos norte-americanos fixam, nessas indicações e em adultos, para a amlodipina 5 mg/dia com máximo de 10 mg/dia (2,5–5 mg/dia dos 6 aos 17 anos, sem doses superiores a 5 mg/dia estudadas em idade pediátrica) [61]; para a felodipina de libertação prolongada 2,5–10 mg/dia [62]; para o diltiazem de libertação prolongada (Cardizem CD®) 120–240 mg/dia iniciais, até 480 mg/dia, com experiência limitada acima de 360 mg/dia e doses até 540 mg/dia estudadas em ensaios [63]; e para a nifedipina de libertação prolongada 30–60 mg/dia, sem titulação acima de 90 mg/dia ou de 120 mg/dia, consoante a formulação; a segurança e a eficácia da felodipina, do diltiazem e da nifedipina não estão estabelecidas em idade pediátrica [64, 65]. As doses recomendadas na HAP são as da ESC; os alvos (amlodipina e felodipina 15–30 mg/dia, diltiazem até 720 mg/dia, nifedipina até 180 mg/dia) excedem os máximos destes rótulos e ficam, por isso, fora das suas condições, além de se tratar de indicação não rotulada [2].

7.3. Estratégia nos doentes não vasorreativos

A decisão inicial baseia-se numa avaliação multiparamétrica do risco com o modelo de três estratos; no seguimento, usa-se o modelo simplificado de quatro estratos (classe funcional, distância na prova de marcha e BNP ou NT-proBNP), cujas mortalidades observadas a 1 ano foram de 0–3%, 2–7%, 9–19% e >20% nos estratos baixo, intermédio-baixo, intermédio-alto e alto [2]. Nos doentes sem comorbilidades cardiopulmonares e de risco baixo ou intermédio, a ESC recomenda terapêutica combinada inicial com iPDE5 e ARE (I, B; pelo sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation [GRADE], evidência de qualidade baixa e recomendação condicional), especificamente ambrisentano com tadalafil (I, B) ou macitentano com tadalafil (I, B), e desaconselha a tripla oral inicial com macitentano, tadalafil e selexipag (III, B); no risco alto, deve ser considerada a combinação inicial de iPDE5, ARE e prostanoide intravenoso ou subcutâneo (IIa, C) [2]. No ensaio AMBITION, a combinação inicial de ambrisentano e tadalafil reduziu o risco de falência clínica em relação à monoterapia agrupada (HR 0,50; intervalo de confiança [IC] de 95% 0,35–0,72; p<0,001) [2, 66].

No seguimento, em risco intermédio-baixo sob ARE e iPDE5, deve ser considerada a adição de selexipag (IIa, B) e pode ser considerada a substituição do iPDE5 por riociguat (IIb, B); em risco intermédio-alto ou alto, deve ser considerada a adição de prostanoide intravenoso ou subcutâneo e a referenciação para transplante (IIa, C) [2]. Entre as recomendações de terapêutica sequencial com desfecho de morbimortalidade, a ESC recomenda acrescentar macitentano a um iPDE5 ou a um prostanoide oral ou inalado (I, B), selexipag a ARE e/ou iPDE5 (I, B) e treprostinil oral a ARE ou a iPDE5/riociguat em monoterapia (I, B), e desaconselha acrescentar bosentano ao sildenafil (III, B) [2]. O algoritmo do 7.º WSPH (2024) mantém a combinação inicial ARE–iPDE5 nos doentes que não são de risco alto, preferindo o tadalafil com macitentano ou ambrisentano, mantém a tripla inicial com prostanoide parentérico no risco alto, desaconselha a tripla oral inicial e introduz o sotatercept como opção de escalada no risco intermédio-baixo e intermédio-alto, a par dos agentes da via da prostaciclina; a terapêutica máxima passou a ser de quatro fármacos [16]. O mesmo documento sugere preferir, nos doentes com risco hemorrágico aumentado, como os que têm THH, o selexipag ou o treprostinil oral ao sotatercept [16].

O algoritmo do PNDS da HAS (2020) é anterior ao sotatercept e ao modelo de quatro estratos. No risco alto (classe IV, ou classe III com índice cardíaco baixo ou pressão auricular direita elevada), recomenda combinação inicial com epoprostenol intravenoso e ARE e/ou iPDE5 (dupla ou tripla); no risco intermédio, dupla oral inicial (ARE com iPDE5); no risco baixo, deixa a escolha entre monoterapia e dupla oral [19]. A reavaliação faz-se 3 a 6 meses depois; se o risco se mantiver intermédio ou alto, procede-se a combinação sequencial e à referenciação para avaliação pré-transplante [19]. Nos doentes idosos com comorbilidades cardiovasculares ou disfunção diastólica ventricular esquerda, o PNDS prefere a monoterapia oral inicial, o que coincide com a exceção prevista pela ESC para doentes com comorbilidades cardiopulmonares [2, 19]. A diferença no risco baixo (monoterapia admitida pelo PNDS; combinação dupla recomendada pela ESC, I, B) está registada na secção 7.13 [2, 19]. Na HAPh, o PNDS não prevê estratégia própria: a abordagem diagnóstica e terapêutica é a da HAP idiopática, acrescida de consulta de genética [19].

7.4. Fármacos, posologia e efeitos adversos no adulto

As doses de ARE, iPDE5, riociguat e selexipag provêm dos rótulos norte-americanos indicados; as doses de prostanoides, que dependem do dispositivo e da tolerância, são as da Tabela 19 da ESC, que indica doses de uso clínico corrente sem excluir alternativas, e os esquemas de titulação dos rótulos (FDA; RCM europeu para o iloprost inalado, cujo rótulo norte-americano não foi obtido) figuram como comparação; as doses ao fim de 1 ano dos prostanoides parentéricos são valores observados [2, 76, 77, 80]. Na UE, o RCM do sildenafil fixa 20 mg 3×/dia sem titulação superior; a titulação até 80 mg 3×/dia é exclusiva do rótulo norte-americano [72, 82]. O RCM europeu do bosentano admite, perante deterioração tardia com 125 mg 2×/dia, aumento para 250 mg 2×/dia após avaliação do risco hepático [83]. Os ARE e o riociguat estão contraindicados na gravidez [2].

O PNDS francês acrescenta pormenores de vigilância e de acesso. Com o bosentano, refere citólise hepática em cerca de 7% dos doentes, reversível com redução ou suspensão, transaminases mensais, contraindicação com transaminases acima de três vezes o limite superior do normal e controlo da hemoglobina um mês após o início, pelo risco de anemia; com o ambrisentano, a citólise é menos frequente e não há interações relevantes, mas mantêm-se a contraindicação com transaminases basais acima de três vezes o normal e o controlo da hemoglobina ao primeiro mês [19]. O sildenafil e o tadalafil não têm toxicidade hepática, mas estão contraindicados na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), após acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio recentes e na perda de visão por neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica [19]. O epoprostenol, com semivida de cerca de 3 minutos, exige perfusão contínua por bomba ligada a cateter tunelizado subclávio ou jugular, iniciada no hospital, sem dose ótima definida; o treprostinil subcutâneo usa uma minibomba semelhante à da insulina; o selexipag, tomado duas vezes por dia, reduziu em 40% o primeiro evento de morbimortalidade no ensaio de fase 3 contra placebo (GRIPHON) [19]. O iloprost inalado exige um nebulizador que produza partículas de 0,5–3 µm; em 2020 o PNDS registava que deixara de ser comercializado em França e que não era iniciado em novos doentes, o que mostra que a disponibilidade de cada prostanoide varia entre países europeus [19]. A prescrição das terapêuticas dirigidas fora das indicações aprovadas só se faz em França após parecer do centro de referência ou de competência [19].

7.5. Estado regulamentar comparado

Uma autorização não garante comercialização nem comparticipação em cada país. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou fármacos das quatro vias (ambrisentano, bosentano, sildenafil, riociguat, iloprost, selexipag e sotatercept), mas apenas o ambrisentano, o bosentano, o iloprost, o selexipag e o sildenafil estão disponíveis no Sistema Único de Saúde [18]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de acesso em Portugal.

7.6. Sotatercept: ensaios pivotais e implicações genéticas

Estes ensaios têm limites que condicionam a sua leitura. Todos acrescentaram o sotatercept a terapêutica de base, excluíram a DVOP/HCP e incluíram uma minoria de doentes com HAPh, pelo que a eficácia na HAPh é inferida de subgrupos ou de análises pequenas; a análise genética do PULSAR incluiu apenas 25 portadores de variantes patogénicas [17, 90]. O ZENITH e o HYPERION foram interrompidos precocemente, o que tende a sobrestimar a magnitude do efeito; no HYPERION a redução de eventos deveu-se sobretudo à deterioração no esforço, e o número de mortes foi semelhante nos dois braços [88, 89]. As razões de risco de ensaios com populações, durações e desfechos diferentes não permitem ordenar o sotatercept face a outras terapêuticas por comparação indireta, e uma redução relativa de 76% deve ser lida à luz da taxa absoluta de eventos de cada população: 54,7% no ZENITH e 36,9% no HYPERION com placebo [16, 88, 89]. Não existem dados de ensaios aleatorizados em crianças: o estudo MOONBEAM (NCT05587712), de fase 2 e sem grupo de controlo, avalia farmacocinética e segurança dos 1 aos <18 anos e tem conclusão primária prevista para 2028 [91].

A segurança tem relevância genética particular. No STELLAR, a epistaxe ocorreu em 22,1% com sotatercept e 1,9% com placebo, as telangiectasias em 16,6% e 4,4% (tempo mediano até ao aparecimento de 36,1 semanas), e a elevação da hemoglobina e a trombocitopenia foram geridas com adiamentos ou reduções de dose; a hemorragia grave ocorreu em 4% versus 1% (STELLAR), 7% versus 5% (ZENITH) e 4% versus 2% (HYPERION) e foi mais frequente com prostanoides, antitrombóticos ou plaquetas baixas [17]. O rótulo de setembro de 2026 acrescenta casos pós-comercialização de hemorragia digestiva associada a angiodisplasias, com indicação para considerar endoscopia nas hemorragias digestivas recorrentes ou inexplicadas [17]. Estes efeitos sobrepõem-se às manifestações da THH, razão pela qual o 7.º WSPH sugere outras opções de escalada nos doentes com risco hemorrágico, como os portadores de variantes de ACVRL1 ou ENG com THH [16]. Há também relatos isolados: uma doente com HAPh por variante de TBX4, imobilizada, dependente de oxigénio e em lista de transplante, foi retirada da lista após o início do sotatercept, com efeito mantido a 1 ano [92]; e um doente com HAPh e uma VUS em GDF2 não teve efeito positivo nem negativo [93]. Relatos de caso não permitem inferir eficácia por genótipo, e a VUS de GDF2 não pode ser tratada como causal; o estudo de biomarcadores que sugeriu redução da sinalização BMP com sotatercept tem nove doentes [33].

7.7. Doença veno-oclusiva pulmonar e hemangiomatose capilar pulmonar

Não há terapêutica médica estabelecida para a DVOP/HCP. A resposta aos fármacos da HAP é limitada e há risco de edema pulmonar por obstrução venosa; foram descritas melhorias incompletas e transitórias em doentes individuais, pelo que a terapêutica deve ser usada com grande cautela, em centros experientes, com titulação lenta, diuréticos e oxigénio, e com informação completa ao doente [2]. A ESC recomenda a referenciação dos doentes elegíveis para avaliação num centro de transplante logo que o diagnóstico é estabelecido (I, C) e admite os fármacos aprovados para a HAP com monitorização apertada dos sintomas e das trocas gasosas (IIb, C); o transplante pulmonar é a única terapêutica curativa e o exame do pulmão explantado confirma o diagnóstico [2]. Na forma associada à variante fundadora ibérica de EIF2AK4, a maioria dos doentes precisou de transplante precoce [54]. O PNDS da HAS baseia a suspeita na presença de pelo menos dois dos três sinais tomográficos (espessamento dos septos interlobulares, nódulos centrolobulares em vidro despolido, adenopatias mediastínicas), numa DLCO muito reduzida (frequentemente <50%) e numa hipoxemia profunda, que pode faltar; recomenda que a decisão de iniciar uma monoterapia seja tomada caso a caso no centro, com vigilância muito apertada da tolerância, e que a elegibilidade para transplante seja avaliada ao mesmo tempo, por ser a única terapêutica curativa [19]. Como a forma hereditária é recessiva, o PNDS dirige a informação genética sobretudo aos irmãos do doente e, havendo consanguinidade, a toda a família [19].

7.8. Transplante pulmonar e outras intervenções

A ESC recomenda referenciar para avaliação de transplante os candidatos com resposta inadequada à terapêutica oral combinada, definida por risco intermédio-alto ou alto ou por pontuação REVEAL >7 (I, C), e inscrever em lista os doentes com risco alto ou REVEAL ≥10 apesar de terapêutica otimizada incluindo prostanoides subcutâneos ou intravenosos (I, C) [2]. Na criança com resposta insuficiente ou sem acesso aos fármacos, podem ser considerados o shunt de Potts, a septostomia auricular com balão ou o transplante; a experiência com o shunt de Potts limita-se a pouco mais de 100 doentes, com mortalidade de 12–25% [2].

O PNDS da HAS considera o transplante bipulmonar a técnica de escolha e reserva o cardiopulmonar à HAP associada a cardiopatia congénita não corrigível; como a avaliação de elegibilidade é demorada, pede que seja antecipada e que o doente seja referenciado a um centro de transplante logo que a resposta à primeira linha seja insuficiente [19].

Fonte: Tabela IX do PNDS da HAS [19]. Em França, perante falência ventricular direita grave e persistente com risco vital a curto prazo, pode pedir-se à Agence de la biomédecine acesso nacional prioritário ao enxerto, avaliado por um perito externo ao centro e válido por 8 dias, renovável uma vez [19].

7.9. Idade pediátrica

O tratamento das crianças com HAP é extrapolado do adulto e ajustado à idade, com base na estratificação do risco e em dados observacionais que suportam a terapêutica combinada (I, C), e deve decorrer em centros com experiência pediátrica (I, C) [2, 49].

O PNDS da HAS lembra que, na criança, a HP se deve sobretudo a cardiopatias congénitas e, em segundo lugar, às formas idiopática e hereditária, com o mesmo algoritmo diagnóstico e a mesma distribuição de causas genéticas do adulto; distingue a HP persistente do recém-nascido, quase sempre reversível, tratada com óxido nítrico inalado ou, nas formas graves e prolongadas, com oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) [19]. A estratégia terapêutica sobrepõe-se à do adulto, com recurso mais frequente à via subcutânea para os prostanoides, e a anastomose de Potts é proposta como alternativa ou ponte para o transplante nas formas que escapam à terapêutica tripla; a referenciação a centros de competência de HP pediátrica ou a centros de referência de cardiopatias congénitas (rede M3C) é considerada indispensável [19]. Quando o PNDS foi redigido, só o sildenafil e o bosentano tinham autorização pediátrica entre os fármacos orais; a informação europeia atual inclui também o tadalafil, o ambrisentano, o macitentano e o riociguat (tabela acima e secção 7.5) [19, 71].

7.10. Implicações terapêuticas do genótipo

7.11. Novidades dos últimos 12 meses e terapêuticas em investigação

Outros programas tiveram desfechos desfavoráveis ou estão em fases iniciais: o KER-012, outro modulador da via das activinas, teve o ensaio TROPOS terminado após a observação de derrames pericárdicos; o ensaio de fase 3 SERANATA do seralutinib na HP associada a doença intersticial foi suspenso por decisão do promotor; e o ensaio de fase 3 TRANSCEND do tacrolimus de libertação prolongada na HAP com limitação funcional apesar de terapêutica otimizada aguardava início de recrutamento [91]. O tacrolimus tinha sido avaliado num ensaio de fase 2 com 23 doentes (TransformPAH, NCT01647945) [91]. As abordagens de terapêutica génica são, para já, uma perspetiva: o 7.º WSPH considera essencial catalogar os genes, o mecanismo, o tipo celular e a história natural, e criar registos por gene que permitam ensaios geneticamente informados [15]. Nenhum destes programas tem, nas fontes consultadas, resultados específicos para a HAPh.

7.12. Situações de urgência e complicações agudas

A falência ventricular direita é a primeira causa de morte na HAP, e a descompensação aguda tem prognóstico muito desfavorável a curto prazo; o PNDS da HAS pede que seja tratada numa unidade de cuidados intensivos situada no centro de HP ou próxima dele [19]. O médico assistente deve contactar rapidamente o centro perante síncope, agravamento persistente da dispneia, agravamento dos sinais de insuficiência cardíaca direita ou insuficiência renal [19].

7.13. Divergências entre o PNDS da HAS e as restantes diretrizes

O PNDS francês foi publicado em 2020 e precede as diretrizes ESC/ERS de 2022, o 7.º WSPH (2024) e a autorização do sotatercept; a maior parte das divergências resulta dessa cronologia, e onde as recomendações diferem as diretrizes mais recentes são a referência [2, 16, 19].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência na herança autossómica dominante

A HAPh é habitualmente autossómica dominante [1]. Alguns doentes têm um progenitor afetado; outros têm uma variante de novo, cuja proporção não é conhecida [1]. Um probando pode parecer o único afetado por falta de reconhecimento da doença nos familiares, penetrância reduzida, morte precoce de um progenitor antes dos sintomas ou início tardio num progenitor, pelo que a ocorrência de novo só pode ser afirmada depois de o teste molecular excluir a variante nos dois progenitores com parentalidade biológica confirmada [1]. Se a variante não for encontrada em nenhum dos progenitores, deve considerar-se uma variante de novo ou mosaicismo gonadal (ou somático e gonadal) parental; o ADN leucocitário não deteta todos os casos de mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente gonadal [1].

8.2. Herança autossómica recessiva (EIF2AK4, ATP13A3)

Os pais de um doente com variantes bialélicas presumem-se heterozigóticos, e o teste parental é recomendado para confirmar a fase e permitir uma avaliação fiável do risco; se só um progenitor for portador, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou um mosaicismo pós-zigótico parental, e uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção não detetada pela sequenciação ou a isodissomia uniparental [1]. Cada irmão tem, à conceção, 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma variante [1]. Os heterozigóticos para EIF2AK4 não estão em risco de DVOP relacionada com EIF2AK4; os heterozigóticos para variantes recessivas de ATP13A3 podem estar em risco de HAP, o que ainda precisa de confirmação [1]. O aconselhamento deve abordar o risco das uniões consanguíneas nas famílias com variantes de EIF2AK4 [14]. Raciocínio semelhante aplica-se a TBX4: quando os dois membros de um casal são heterozigóticos (situação descrita em uniões consanguíneas), cada gravidez tem 25% de risco de amelia posterior com hipoplasia pélvica e pulmonar por homozigotia, além do risco dominante de síndrome esquelética e de HAP nos heterozigóticos [1, 10].

8.3. Aconselhamento genético e teste preditivo

A ESC recomenda que o aconselhamento genético seja feito por profissionais de HP com formação adequada ou por geneticistas antes do teste, para abordar a penetrância, os familiares em risco, a reprodução, a discriminação genética e os aspetos psicossociais, e considera crítico o aconselhamento por geneticistas ou conselheiros genéticos antes do teste em familiares assintomáticos [2]. O consenso PAH-ICON acrescenta que, uma vez identificada uma variante P/LP num probando, informar o doente das implicações familiares e oferecer aconselhamento aos familiares interessados é uma responsabilidade médico-legal; que se devem discutir as desvantagens de conhecer a predisposição, incluindo seguros de vida, de saúde privados, de incapacidade ou de cuidados prolongados não cobertos por todas as leis antidiscriminação; e que, após o resultado, os portadores podem sentir preocupação ou culpa e os não portadores «culpa do sobrevivente» [14]. Num centro de referência francês, entre 2003 e 2014, o aconselhamento genético foi oferecido a 529 doentes com HAP e 100 com DVOP; o diagnóstico pré-sintomático, oferecido a 272 familiares de doentes com HAPh, identificou a variante em 36,4% deles [99].

O PNDS da HAS descreve o circuito francês. O diagnóstico é anunciado no centro de referência ou de competência, no fim da avaliação inicial, pelo especialista com o enfermeiro e o psicólogo do centro, e as consequências psicológicas no doente e na família são avaliadas sistematicamente [19]. Recomenda-se uma consulta de genética nas formas idiopática, familiar e associada a anorexígenos e na DVOP; na primeira consulta constrói-se o heredograma e explica-se o risco de ser portador, o modo de transmissão (dominante com penetrância incompleta na HAP, recessivo na DVOP) e o risco de recorrência; o doente que aceita o teste assina consentimento informado; a análise é feita num laboratório de genética especializado; e qualquer resultado positivo é comunicado numa nova consulta de aconselhamento [19]. Desde o decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013, o doente informado de que é portador de uma alteração genética causal tem em França a obrigação legal de transmitir a informação à família; o geneticista ou o conselheiro em genética define que familiares devem ser informados e de que risco, e o doente é convidado a propor-lhes uma consulta de genética [19]. Na HAPh dominante, a informação diz respeito a toda a família; na DVOP recessiva, sobretudo aos irmãos, e a toda a família se houver consanguinidade [19]. Trata-se de uma obrigação do direito francês; o consenso internacional PAH-ICON trata a informação dos familiares como responsabilidade médico-legal do clínico [14].

O teste pré-sintomático em menores deve ser ponderado para preservar o direito a um futuro aberto, porque não há método comprovado de prevenção e a penetrância é incompleta; o benefício mais imediato para a criança é dispensar a vigilância quando o resultado é negativo, e nem todos os países permitem testar menores para estas doenças [14]. O GeneReviews recomenda que o teste de familiares assintomáticos seja realizado por um conselheiro genético ou médico geneticista e inclua a discussão da vigilância, das opções de tratamento e do prognóstico com tratamento [1]. No Brasil, a diretriz da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) de 2026 regista que o teste e o aconselhamento genéticos não são realizados por rotina e que a tecnologia não está disponível na prática clínica do país [18].

8.4. Opções reprodutivas

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o teste pré-natal ou pré-implantação é antes da gravidez, e é apropriado oferecer aconselhamento a jovens adultos afetados ou em risco [1]. Uma vez identificada a variante familiar, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e famílias [1]. O 7.º WSPH enumera como opções não testar a gravidez, o teste pré-natal (raramente feito), o diagnóstico genético pré-implantação após fertilização in vitro, o recurso a gâmetas de dador, a adoção e a decisão de não ter filhos, e sublinha que estas decisões dependem de estimativas de risco por idade e sexo e da tratabilidade [15]. No centro francês, o rastreio de BMPR2 permitiu oferecer diagnóstico pré-implantação a dois casais [99]. Uma VUS não deve ser usada em diagnóstico pré-implantação [14]. A conservação de ADN dos probandos sem diagnóstico molecular deve ser considerada [1].

8.5. Gravidez na mulher com HAP e na portadora

Historicamente, a gravidez em mulheres com HAP associou-se a mortalidade materna até 56% e neonatal até 13%; com a terapêutica atual, a mortalidade materna desceu mas mantém-se entre 11% e 25% [2]. A ESC recomenda aconselhamento contracetivo claro (I, C), aconselhamento imediato num centro experiente às mulheres que considerem engravidar ou que engravidem, incluindo aconselhamento genético (I, C), realização das interrupções de gravidez em centros de HP com apoio psicológico (I, C), e admite a adoção ou a gestação de substituição com aconselhamento genético pré-conceção (IIb, C); os ARE e o riociguat não são recomendados na gravidez pelo potencial teratogénico (III, B) [2]. Se a gravidez prosseguir, devem suspender-se os ARE, o riociguat e o selexipag; os BCC, os iPDE5 e os prostanoides inalados, intravenosos ou subcutâneos são considerados seguros, apesar da evidência limitada; o bosentano reduz a eficácia dos contracetivos hormonais, e o implante hormonal ou o dispositivo intrauterino são alternativas com baixa taxa de falha [2]. O sotatercept pode causar dano fetal e exige contraceção eficaz até 4 meses após a última dose; o aleitamento não é recomendado durante o tratamento [17]. Na mulher com doença controlada, de risco baixo e hemodinâmica normal ou quase normal, a decisão deve ser individual e partilhada, e o aconselhamento genético pré-conceção deve ser considerado na HAPh [2]. A gravidez é debatida como possível desencadeante em portadoras assintomáticas, com base em observações isoladas [14, 51].

O PNDS da HAS mantém a posição anterior às diretrizes de 2022: a gravidez está formalmente contraindicada, salvo casos excecionais, pelo risco de agravamento com perigo de vida para a mãe e para o filho; se prosseguir, a gestão é multidisciplinar, com o centro de HP, uma maternidade de nível 3 e uma equipa de cirurgia torácica disponível para assistência circulatória em caso de falência ventricular direita no periparto [19]. As suas indicações de contraceção são mais pormenorizadas do que as da ESC [19]:

Fonte: secção 4.3.1 do PNDS [19]. A ESC acrescenta que a contraceção hormonal de emergência é segura na HP e que a esterilização cirúrgica pode ser considerada, com risco perioperatório [2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

As estimativas variam cerca de dez vezes entre registos, o que reflete sobretudo diferenças de verificação de casos e de acesso ao teste genético; a prevalência de doença diagnosticada é muito inferior à frequência de portadores, dada a penetrância incompleta [31]. As frequências de um grupo não devem ser transferidas para um gene isolado: a proporção atribuída a BMPR2 (cerca de 75% das variantes identificadas) não é uma prevalência populacional [1]. As séries hospitalares, como a coorte pediátrica chinesa com 64% de variantes patogénicas, medem o rendimento diagnóstico num centro e não a prevalência [55]. Os números do registo francês dizem respeito à totalidade do grupo 1 e a doentes diagnosticados; a idade média de cerca de 55 anos reflete o peso das formas associadas e dos doentes idosos, e não se aplica à HAPh, diagnosticada em média aos 35 anos [1, 19].

9.2. Sexo e idade

A HAPh afeta o dobro de mulheres em relação aos homens, enquanto os dados recentes dos EUA e da Europa mostram, na HAP em geral, um número crescente de diagnósticos em doentes com 65 anos ou mais, com comorbilidades cardiovasculares e distribuição mais equilibrada entre sexos [2]. Antes da puberdade, a razão entre sexos aproxima-se de 1:1 [15]. A penetrância de BMPR2 nas mulheres é pelo menos o dobro da dos homens, e a incidência anual de HAP nas portadoras do DELPHI-2 foi de 3,5% contra 0,99% nos portadores [14, 56].

9.3. Ascendência, populações fundadoras e coortes

As grandes coortes genómicas — o PAH Biobank norte-americano, o NIHR BioResource do Reino Unido, a coorte britânica de HAP idiopática e hereditária e o PVDomics — são maioritariamente de origem europeia, e o 7.º WSPH considera a diversidade de ascendências essencial para caracterizar a variação genómica e a resposta ao tratamento [15]. As análises de associação do PAH Biobank e do consórcio internacional de 4 241 casos foram restringidas a participantes de ascendência europeia para controlar a estrutura populacional [34, 36]. Uma meta-análise de 17 estudos não encontrou diferenças na PAPm e na RVP associadas a BMPR2 entre doentes asiáticos e caucasianos, mas encontrou uma redução maior do índice e do débito cardíacos nos caucasianos; trata-se de estudos não aleatorizados com heterogeneidade metodológica [38].

O exemplo mais claro de efeito fundador é a população cigana ibérica. Em cinco famílias de etnia cigana de Espanha, com HAP grave e frequentemente vários afetados, sem variantes nos genes então conhecidos, o mapeamento de homozigotia identificou a variante NM_001013703.4:c.3344C>T p.(Pro1115Leu) de EIF2AK4 em homozigotia em todas as famílias; a maioria dos doentes precisou de transplante pulmonar precoce, e os autores sublinham a importância desta variante para o aconselhamento e o cálculo de riscos de recorrência na população [40, 54]. Na THH, condição alélica de ACVRL1 e ENG, foram descritas variantes com potencial efeito fundador, incluindo variantes de ACVRL1 nos departamentos franceses de Ain, Jura e Deux-Sèvres; estas frequências referem-se à THH e não à HAP [21]. Na população finlandesa, geneticamente homogénea, a prevalência de HP primária foi de 5,8 casos por milhão e a incidência anual de 0,2–1,3 por milhão, sem uma variante fundadora comum de BMPR2 entre 26 casos esporádicos e 4 familiares; os autores admitiram que as variantes patogénicas de BMPR2 são relativamente recentes [4]. As famílias com DVOP por EIF2AK4 do centro francês eram, em grande parte, de origem norte-africana [9].

Os dados americanos e europeus de referência para a HAPh provêm do registo de famílias de Vanderbilt (355 portadores de BMPR2 de 53 famílias) [48], do PAH Biobank [34], do centro de referência francês [56, 99] e do registo espanhol, onde o teste genético é oferecido desde 2011 a todos os doentes com HAP idiopática, hereditária ou associada e DVOP [53]. Num estudo de 47 famílias com HAPh, um painel identificou variante patogénica em 39 [50].

9.4. Brasil e Portugal

No Brasil, a diretriz da SBPT de 2026, elaborada pela metodologia GRADE, regista que o teste e o aconselhamento genéticos não são realizados por rotina e que a deteção de variantes de BMPR2 não está disponível na prática clínica do país, e descreve desigualdades de acesso: dos fármacos aprovados pela ANVISA, apenas o ambrisentano, o bosentano, o iloprost, o selexipag e o sildenafil estão disponíveis no Sistema Único de Saúde [18]. A mesma diretriz posiciona o sotatercept como alternativa à terapêutica tripla sequencial com prostanoides nos doentes que não estão em risco baixo [18]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos, genéticos ou de acesso de Portugal; esta ausência não demonstra a inexistência de estudos publicados.

9.5. Populações especiais

As crianças têm maior carga genética, com variantes de novo em pelo menos 15% dos casos, e beneficiam de exoma ou genoma em trio [15, 49]. As mulheres em idade fértil exigem aconselhamento contracetivo e pré-conceção (secção 8.5) [2]. Os doentes expostos a anorexígenos devem ser testados, porque cerca de um quinto dos testados com HAP associada à fenfluramina tinha variante de BMPR2 [1]. Os doentes com THH e HAP requerem coordenação com os centros de THH e atenção ao risco hemorrágico [16, 21].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a ERN-LUNG, lançada em 2017, inclui uma rede central de HP com mais de 20 membros de pleno direito, que contribuem anualmente com cerca de 1 500 novos doentes com HAP ou HP tromboembólica crónica, e exige e monitoriza padrões de qualidade dos centros [2, 20]. A ESC recomenda que os centros de HP informem os doentes sobre as associações de doentes e colaborem com elas [2]. Entre os recursos disponíveis contam-se a PHA Europe [100], a PHAware e a Pulmonary Hypertension Association norte-americana, que mantém uma lista de centros de HP nos EUA [1, 101]. O consórcio internacional PAH-ICON reúne centros grandes e pequenos para estudar genótipos raros, herança oligogénica e respostas terapêuticas [14].

Em França, o PNDS de 2020 descreve uma organização em rede: um centro de referência da HP (PulmoTension), com sítio coordenador no Hospital Bicêtre (AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre), sítios colaboradores nos hospitais Cochin e Europeu Georges-Pompidou, sítio constitutivo no Hospital Marie Lannelongue (Le Plessis-Robinson; cirurgia torácica e transplante cardiopulmonar) e centros de competência regionais, incluindo os pediátricos (por exemplo, o Hospital Necker–Enfants malades) e os ultramarinos (Reunião e Martinica), num total de 27 centros [19]. O centro coordenador inclui uma conselheira em genética [19]. A avaliação inicial, o anúncio do diagnóstico, o início e a renovação das terapêuticas dirigidas são feitos nestes centros, que reavaliam a eficácia pelo menos uma vez por ano [19]. O centro integra a filière de saúde das doenças respiratórias raras RespiFiL, criada em 2014 e financiada pelo Ministério da Saúde, e o Réseau HTAP; a associação de doentes HTaPFrance, fundada em 1996, representa doentes com HP de todas as causas e participa nos programas de educação terapêutica; a France Assos Santé e o portal Maladies Rares Info Services (percurso de saúde e de vida com uma doença rara) completam os recursos [19]. A HAP é reconhecida como afeção de longa duração «fora da lista», com isenção da taxa moderadora mediante protocolo de cuidados estabelecido pelo médico assistente com o médico-conselheiro [19].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. HAP associada a TBX4 num adulto com patelas ausentes

Shrivastava e colaboradores, da Mayo Clinic, descreveram em 2021 um homem caucasiano, de ascendência paterna bávara, que se apresentou com tosse e dispneia de esforço e foi diagnosticado com HAP do grupo 1 aos 54 anos [57]. O heredograma (Figura 1 do artigo original: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8446047/figure/fig1/) mostrava que o pai tinha patelas congenitamente ausentes e HAP e morreu aos 64 anos; entre os nove irmãos, uma irmã teve HAP e morreu aos 3 anos, um irmão de 58 anos tinha patelas ausentes e dispneia, outro de 55 anos tinha patelas ausentes sem queixas cardiovasculares, e na geração seguinte a filha de 36 anos, o filho de 32 anos e um sobrinho tinham patelas ausentes e eram assintomáticos [57]. Não havia doença pulmonar, doença do tecido conjuntivo, cardiopatia isquémica, infeção por VIH nem tabagismo. O exame mostrava um cateter venoso central, componente pulmonar do segundo ruído reforçado, sopro sistólico suave no bordo esternal esquerdo e ausência bilateral das patelas [57].

A avaliação revelou hemoglobina de 17 g/dL, anticorpos antinucleares negativos, TC sem doença pulmonar subjacente, obstrução ligeira com volumes normais e difusão ligeiramente reduzida, e ecocardiograma com ligeiro aumento e espessamento do ventrículo direito e pressão sistólica estimada de 43 mmHg [57]. O CCD, realizado sob epoprostenol e sitaxentano, mostrou pressão arterial pulmonar de 48/24 mmHg (média de 37 mmHg), pressão auricular direita média de 2 mmHg, RVP de 4,58 UW, pressão capilar pulmonar de 7 mmHg e índice cardíaco de 3,51 L/min/m²; a radiografia dos joelhos confirmou a ausência bilateral das patelas (Figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8446047/figure/fig4/) [57]. A sequenciação de BMPR2 aos 58 anos foi negativa; aos 71 anos, um painel de genes da HAP a que se acrescentou TBX4 identificou em heterozigotia a variante do local dador de splicing NM_001321120.2:c.1021+1G>A (descrita pelos autores como c.1021+1G>A, IVS7+1G>A), classificada como patogénica; a filha assintomática e dois netos de 5 e 3 anos eram portadores [40, 57]. O epoprostenol e o sitaxentano foram suspensos por desconforto abdominal e dispneia persistente; a associação de sildenafil, iloprost e ambrisentano foi bem tolerada, o iloprost foi depois suspenso por melhoria para a classe funcional II e o ambrisentano foi substituído por macitentano por prurido; aos 72 anos, sob macitentano e sildenafil, mantinha classe funcional II, pressão sistólica estimada de 42 mmHg e nenhuma hospitalização [57].

O caso ilustra vários pontos deste artigo. A HAP associada a TBX4, mais típica da infância, pode manifestar-se na idade adulta, e as alterações esqueléticas, quando presentes, só são reconhecidas se o exame for dirigido [28, 57]. Na família, a síndrome da patela pequena e a HAP segregaram de forma independente — portadores com patelas ausentes sem HAP e, na irmã falecida aos 3 anos, HAP numa idade em que as patelas ainda não teriam ossificado —, o que mostra penetrância incompleta e expressividade variável e justifica que o rastreio familiar se baseie no teste genético e não no fenótipo esquelético [57]. O caso mostra também a importância de verificar a composição dos painéis e de repetir o teste em doentes estudados no passado apenas para BMPR2, como recomendam o consenso PAH-ICON e a ESC [2, 14]. O sitaxentano (Thelin®) usado no início do tratamento teve a autorização europeia retirada em janeiro de 2011, e as condutas do relato refletem uma evolução de cerca de duas décadas, não um esquema recomendado [71]. A vigilância dos netos portadores e da filha deve seguir os princípios da secção 11, com o aconselhamento sobre teste de menores descrito na secção 8.3 [14].

10.2. Portadores assintomáticos de uma variante de KCNK3 com hemodinâmica abaixo dos critérios de HAP

Rodighiero e colaboradores descreveram em 2026 uma família em que o probando, uma lactente, se apresentou aos 5 meses com HAP sintomática e comunicação interauricular ostium secundum, que foi encerrada, e foi tratada com sildenafil; o painel identificou a variante NM_002246.3:c.289G>A p.(Gly97Arg) de KCNK3, inicialmente classificada como VUS e depois reclassificada pelo laboratório como provavelmente patogénica com base em estudos funcionais de perda de função [40, 102]. Uma tia paterna morrera de HAP aos 2 anos sem teste genético. O estudo de segregação identificou a variante no pai e num tio do probando, ambos assintomáticos (classe funcional I) [102].

O pai, de 32 anos, tinha componente pulmonar reforçado e hipocaliemia ligeira; o ecocardiograma não permitia estimar a pressão sistólica pulmonar por ausência de regurgitação tricúspide; o CCD mostrou PAPm de 25 mmHg, RVP de 1,66 UW e PAWP de 15 mmHg, sem resposta ao óxido nítrico inalado. O tio, de 28 anos, tinha ecocardiograma com pressão sistólica estimada de 28 mmHg mas tempo de aceleração pulmonar encurtado com entalhe mesossistólico; o CCD mostrou PAPm de 25 mmHg e RVP de 0,92 UW [102]. Os autores reconheceram que os critérios hemodinâmicos de terapêutica da HAP (PAPm >20 mmHg com RVP >2 UW) não estavam cumpridos e, com base na história familiar grave, iniciaram sildenafil 20 mg três vezes por dia nos dois irmãos (associado a diltiazem e a amlodipina, prescritos por hipertensão arterial sistémica); ambos se mantinham assintomáticos 2 anos depois, um deles após suspender o sildenafil por motivos financeiros [102].

Este caso deve ser lido com as diretrizes ao lado. Pela definição da ESC, uma PAPm >20 mmHg com RVP ≤2 UW e PAWP ≤15 mmHg corresponde a «HP não classificada», cujo seguimento clínico é recomendado, e não a HAP [2]. O 7.º WSPH lembra que não há terapêuticas aprovadas para doentes com PAPm entre 21 e 24 mmHg e que, se se decidir tratar sem dados robustos, a monoterapia inicial é preferível, com vigilância apertada [16]. No ClinVar, a variante tem classificações conflituosas, o que reforça que a decisão preditiva deve assentar numa classificação consolidada [40]. A conduta dos autores é uma opção individual, que eles próprios apresentam como ausente das diretrizes, e não uma recomendação de rotina [102].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, a sobrevida média após o diagnóstico de HAPh é de 2,8 anos [1]. Na meta-análise de dados individuais, a presença de variante de BMPR2 associou-se a maior risco de morte ou transplante (HR ajustado para idade e sexo de 1,42; IC 95% 1,15–1,75) e de morte (HR 1,27; IC 95% 1,00–1,60), com maior efeito nos doentes diagnosticados mais jovens [37]. Nas crianças chinesas com HAP idiopática ou hereditária, os portadores de variantes patogénicas tiveram pior resposta à terapêutica e pior sobrevida do que os não portadores [55], e numa coorte pediátrica os portadores de variantes de TBX4 tiveram melhor sobrevida do que os de BMPR2 [49]. A DVOP/HCP tem prognóstico pior do que a HAP idiopática [2]. No DELPHI-2, todos os casos de HAP detetados por rastreio permaneciam em risco baixo sob terapêutica oral na última avaliação, o que sugere, sem o demonstrar, benefício da deteção precoce [56].

A estratificação do risco orienta o prognóstico e as decisões. O modelo simplificado de quatro estratos atribui pontos à classe funcional da OMS (I–II, 1; III, 3; IV, 4), à distância na prova de marcha de seis minutos (>440 m, 1; 320–440 m, 2; 165–319 m, 3; <165 m, 4) e ao BNP (<50, 50–199, 200–800 e >800 ng/L) ou NT-proBNP (<300, 300–649, 650–1 100 e >1 100 ng/L), e classifica o risco pela média arredondada [2]. Atingir e manter um perfil de risco baixo é o objetivo terapêutico no adulto e deve ser considerado uma resposta adequada na criança (IIa, C) [2]. Contudo, numa análise combinada dos ensaios AMBITION, GRIPHON e SERAPHIN, mais de 20% dos doentes classificados como de risco baixo tiveram um evento de agravamento clínico em 3 anos, o que levou o 7.º WSPH a admitir objetivos adicionais, como RVP <5 UW, redução da RVP superior a 50–60% ou normalização da dimensão e função do ventrículo direito, ainda por validar [16].

Fonte: Tabela III do PNDS da HAS, que reproduz o modelo ESC/ERS de 2015 [19]. As diretrizes de 2022 mantiveram três estratos para a avaliação inicial e reviram os limiares do BNP e do NT-proBNP, que no modelo de quatro estratos do seguimento são os indicados acima [2]. O PNDS identifica como parâmetros mais discriminantes a classe funcional, a prova de marcha, o índice cardíaco, a pressão auricular direita e o BNP/NT-proBNP, e fixa como objetivos terapêuticos classe funcional I–II, prova de marcha ≥440 m, índice cardíaco ≥2,5 L/min/m² e pressão auricular direita <8 mmHg; um doente em classe I–II, com prova de marcha ≥440 m e BNP <50 ng/L ou NT-proBNP <300 ng/L, pode ser classificado em risco baixo sem avaliação invasiva [19]. Se o risco se mantiver intermédio ou alto, a terapêutica é reforçada; sob terapêutica máxima, considera-se a inscrição para transplante [19].

11.2. Seguimento do doente com HAP

Adaptado da Tabela 17 das diretrizes ESC/ERS 2022 (leitura visual da tabela; «indicado», «deve ser considerado» e «pode ser considerado» correspondem às cores verde, amarela e laranja), cujos intervalos se ajustam às necessidades, à etiologia, ao risco, à demografia e às comorbilidades; não há evidência de que o CCD de seguimento sistemático melhore os resultados em relação ao CCD clinicamente indicado [2]. A reavaliação completa aos 3–4 meses após o início ou a alteração da terapêutica é o ponto de decisão para escalada [16]. Nos doentes sob bosentano, as transaminases são vigiadas mensalmente; sob sotatercept, a hemoglobina e as plaquetas antes de cada uma das primeiras cinco doses e depois periodicamente [2, 17].

O PNDS da HAS fixa um calendário próprio, com avaliação invasiva mais frequente [19]:

Os intervalos adaptam-se ao caso; a ressonância magnética cardíaca pode acrescentar informação prognóstica no diagnóstico e no seguimento [19]. A primeira avaliação após uma terapêutica dirigida, aos 3–6 meses, inclui no mínimo classe funcional, prova de marcha se possível, BNP ou NT-proBNP e CCD, e cada visita regista acontecimentos, qualidade de vida, estado nutricional e ponderal, adesão ao tratamento e à dieta, e a vida escolar, profissional e social [19]. A ESC, mais recente, considera o CCD de seguimento opcional nos doentes estáveis e não encontrou evidência de que a sua repetição sistemática melhore os resultados (secção 7.13) [2]. A vigilância laboratorial específica dos fármacos (transaminases mensais e hemoglobina ao primeiro mês com o bosentano; hemoglobina ao primeiro mês com o ambrisentano) consta da secção 7.4 [19].

11.3. Vigilância dos portadores e dos familiares em risco

Fontes: [1, 2, 14, 19, 56].

Estas recomendações não são idênticas, e a diferença tem fundamento. O GeneReviews baseia a vigilância anual em documentos de consenso e não em ensaios [1]. A ESC recomenda o rastreio anual (I, B) mas sublinha que, no DELPHI-2, nenhum dos casos teria sido detetado apenas pelo ecocardiograma e que a melhor estratégia e o melhor intervalo continuam por definir [2]. O consenso PAH-ICON recomenda uma avaliação multimodal e admite intervalos mais curtos nos portadores com resposta hipertensiva ao esforço, que no DELPHI-2 pareciam ter maior risco [14]. Na prática, os portadores e os familiares devem conhecer os sintomas iniciais e, perante dispneia, fazer de imediato uma avaliação completa [14]. Os heterozigóticos para uma variante de EIF2AK4 não estão em risco de DVOP relacionada com EIF2AK4 e não precisam desta vigilância, ao contrário dos irmãos com o mesmo genótipo bialélico do probando [1]. Nos portadores de variantes de ACVRL1 ou ENG, a vigilância da THH segue as recomendações próprias desta doença; o GeneReviews da THH inclui na avaliação inicial dos adultos o ecocardiograma transtorácico com contraste salino agitado, com estimativa da pressão sistólica pulmonar [21]. Os portadores de variantes de TBX4 beneficiam de avaliação ortopédica, e os de SOX17, de avaliação de cardiopatia congénita [15].

11.4. Transição e cuidados de longo prazo

Para facilitar a transição dos cuidados pediátricos para os de adultos, a ESC recomenda adotar nas crianças a mesma definição de HP (PAPm >20 mmHg) [2]. O seguimento a longo prazo inclui a gestão da contraceção, do planeamento familiar e do aconselhamento genético dos jovens adultos afetados ou em risco, a reavaliação periódica das VUS (cerca de cada 3 anos) e a repetição do teste genético nos doentes estudados apenas para um número limitado de genes [1, 2, 14]. O cuidado paliativo especializado deve ser oferecido no momento adequado, e a adesão terapêutica deve ser monitorizada periodicamente pela equipa multidisciplinar [2].

O PNDS da HAS exige uma colaboração estreita entre os centros pediátricos e os centros de HAP do adulto para organizar a transição [19]. Atribui ao médico assistente a vigilância da tolerância clínica e laboratorial dos tratamentos, o ajuste da anticoagulação e das terapêuticas sintomáticas, a deteção dos sinais de agravamento e a avaliação regular do impacto psicológico, social e familiar, e ao enfermeiro de proximidade um papel central nos doentes sob perfusão contínua de epoprostenol ou treprostinil (preparação das perfusões e cuidados ao cateter) [19]. A educação terapêutica segue as quatro etapas definidas pela HAS — diagnóstico educativo partilhado, programa personalizado de competências, sessões e avaliação das competências adquiridas — e abrange a doença, os medicamentos, a dieta, a atividade física e, quando pertinente, a genética, com uma equipa que pode incluir o conselheiro em genética e em ligação com a associação de doentes ou com doentes peritos [19]. Esta educação ganha importância porque os profissionais de cuidados primários conhecem mal a doença e porque os medicamentos são dispensados por dois circuitos, hospitalar e de farmácia comunitária; o doente e os cuidadores passam a ser os portadores da informação de segurança junto desses profissionais [19].

12. Resumo e Considerações Finais

A HAPh é uma vasculopatia pulmonar pré-capilar definida por PAPm >20 mmHg, PAWP ≤15 mmHg e RVP >2 UW, que inclui a HAP familiar e a HAP aparentemente esporádica com variante P/LP num gene associado [1, 2]. Desde a identificação de BMPR2 em 2000, a curadoria ClinGen estabeleceu 12 genes com evidência definitiva — BMPR2, ACVRL1, ATP13A3, CAV1, EIF2AK4, ENG, GDF2, KCNK3, KDR, SMAD9, SOX17 e TBX4 — e 3 com evidência moderada, e desaconselhou a inclusão de genes disputados nos painéis [12, 22, 23]. BMPR2 explica cerca de três quartos das variantes identificadas, com penetrância incompleta e dependente do sexo (cerca de 14% nos homens e 42% nas mulheres), doença mais precoce e grave, vasorreatividade rara e maior risco de morte ou transplante [1, 37].

O genótipo acrescenta informação clínica que o fenótipo isolado não fornece: ACVRL1, ENG e GDF2 ligam a HAP à THH e ao risco hemorrágico; TBX4 associa a HAP de início pediátrico à síndrome da patela pequena e a alterações do desenvolvimento pulmonar; SOX17 à cardiopatia congénita; KDR à DLCO baixa e à doença parenquimatosa; CAV1 à lipodistrofia; e as variantes bialélicas de EIF2AK4 reclassificam o doente como DVOP/HCP, com cautela nos vasodilatadores e referenciação precoce para transplante [2, 14, 15]. O teste genético deve ser oferecido, após aconselhamento, aos doentes com HAP idiopática, familiar, associada a anorexígenos, associada a cardiopatia congénita ou com DVOP/HCP, com um painel que inclua os genes definitivos e a análise de CNV, e às crianças por exoma ou genoma em trio [14, 15].

O tratamento da HAPh segue o algoritmo da HAP idiopática, estratificado pelo risco, com combinação inicial ARE–iPDE5 na maioria dos doentes, prostanoides parentéricos no risco alto e, desde 2024, o sotatercept como quarta via, cujos ensaios reduziram eventos clínicos em doentes com terapêutica de base mas incluíram poucos doentes com HAPh e excluíram a DVOP [2, 16, 17]. Os últimos doze meses trouxeram a extensão das indicações do sotatercept nos EUA e na UE, a atualização do seu rótulo com o HYPERION, com a hemorragia digestiva por angiodisplasias e com a contraindicação por hipersensibilidade grave, a aprovação pediátrica do selexipag nos EUA e os resultados preliminares do ralinepag (positivo) e do seralutinib (sem significado no desfecho primário) [75, 81, 85, 97, 98].

Para a família, a identificação de uma variante P/LP permite o teste em cascata, a vigilância dos portadores — anual segundo a ESC e o GeneReviews, multimodal segundo o consenso PAH-ICON — e decisões reprodutivas informadas, incluindo o diagnóstico pré-implantação [1, 2, 14]. O DELPHI-2 mostrou uma incidência de HAP de 2,3% por ano nos portadores de BMPR2 e detetou casos em fase de risco baixo, mas a estratégia ótima de rastreio e o limiar para tratar portadores com alterações hemodinâmicas ligeiras continuam por definir [16, 56]. As coortes genómicas são maioritariamente europeias e norte-americanas; no Brasil, o teste genético não é rotineiro, e nas fontes consultadas não foram encontrados dados de Portugal [15, 18]. Em França, o PNDS de 2020 organiza o percurso em centros de referência e de competência, torna legalmente obrigatória a informação da parentela após um diagnóstico molecular e diverge das diretrizes posteriores sobretudo na anticoagulação, no limiar de RVP, na terapêutica inicial do risco baixo e na frequência do CCD de seguimento [2, 19].

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