Hiperplasia Suprarrenal Congénita

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Défice de 21-hidroxilase (CYP21A2) nas formas clássica perdedora de sal, virilizante simples e não clássica; formas raras por défice de 11β-hidroxilase, 3β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, 17α-hidroxilase/17,20-liase, P450 oxidorredutase, proteína StAR e P450scc; rastreio neonatal, diferença do desenvolvimento sexual 46,XX e terapêuticas recentes

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A hiperplasia suprarrenal congénita é a causa mais frequente de genitais atípicos num recém-nascido com cariótipo 46,XX e uma das causas evitáveis de morte neonatal por crise de perda de sal, o que a coloca no cruzamento da endocrinologia pediátrica, da genética médica, da medicina fetal e da medicina da diferença do desenvolvimento sexual (DSD, differences/disorders of sex development). O défice de uma das cinco etapas enzimáticas da síntese de cortisol reduz a retroação negativa sobre o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, aumenta a secreção de ACTH e provoca hiperplasia do córtex suprarrenal com acumulação dos precursores situados antes do bloqueio [1, 2, 5].

A primeira descrição anatomopatológica é atribuída ao patologista napolitano Luigi De Crecchio, que em 1865 publicou a autópsia de Giuseppe Marzo, uma pessoa que viveu como homem, com genitais externos de aspeto quase masculino (fusão labioescrotal e falo de 10 cm com hipospádias), útero, trompas e ovários hipoplásicos e suprarrenais de grandes dimensões. A tradução integral e o comentário publicados em 2015 mostram que o relato já continha as questões que acompanham estes doentes até hoje: incerteza familiar perante os genitais ao nascimento, mudança da atribuição de sexo na infância, constrangimento na vida adulta e dificuldades com o registo civil [21]. A era terapêutica começou em 1950, quando Lawson Wilkins e colaboradores, no Johns Hopkins Hospital, demonstraram que a cortisona suprimia a secreção de androgénios suprarrenais [22]. Em 1954, Andrea Prader descreveu a morfologia e a frequência das diferentes formas genitais do «pseudo-hermafroditismo feminino» da síndrome adrenogenital, dando origem à escala de estadiamento que ainda hoje se utiliza [23].

A genética molecular desenvolveu-se nas décadas seguintes. Em 1977, Pang, New e colaboradores descreveram o doseamento de 17-OHP por radioimunoensaio em papel de filtro e a sua aplicação ao rastreio neonatal [24]; em 1985, White, New, Dupont e colaboradores localizaram dois genes da 21-hidroxilase junto aos genes do quarto componente do complemento (C4), no complexo HLA do cromossoma 6, identificando o par gene funcional/pseudogene que explica a maioria das variantes patogénicas [25]. No mesmo ano, estudos de associação ao HLA estimaram que a forma não clássica seria uma das doenças autossómicas recessivas mais frequentes do ser humano [26]. A Endocrine Society publicou diretrizes em 2010 e 2018 [3, 27]; a FDA aprovou em dezembro de 2024 o primeiro fármaco poupador de glucocorticoides, o crinecerfont, após dois ensaios de fase 3 [11, 28, 29].

Este artigo trata o défice de 21-hidroxilase nas três formas clínicas (clássica perdedora de sal, clássica virilizante simples e não clássica) e as formas raras, o rastreio neonatal pela 17-OHP, a vertente de DSD 46,XX virilizante (estadiamento de Prader e decisões de atribuição de sexo e de cirurgia), o tratamento substitutivo com doses de rótulo e da diretriz de 2018, a controvérsia da dexametasona pré-natal e o estado regulatório das terapêuticas recentes.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Esteroidogénese suprarrenal e lógica dos bloqueios

A síntese de cortisol na zona fasciculada decorre em cinco passos mediados por enzimas; o défice de qualquer um deles reduz o cortisol, eleva a ACTH e desvia os precursores acumulados para as vias que permanecem abertas [1]. A combinação de precursores retidos e produtos deficitários é própria de cada enzima e define o fenótipo: excesso ou défice de androgénios (virilização da criança 46,XX ou subvirilização da criança 46,XY) e excesso ou défice de mineralocorticoides (hipertensão ou perda de sal) [1, 6].

Fontes: GeneReviews (tabela 5), GeneReviews da P450 oxidorredutase e Bone Dysplasias [1, 6, 30].

A figura 1 da diretriz de 2018 representa a esteroidogénese suprarrenal fetal normal e as três vias que conduzem aos androgénios na ausência de 21-hidroxilase (via clássica a partir da DHEA, conversão direta da 17-OHP em androstenediona e via «alternativa» ou backdoor da 17-OH-alopregnanolona até à di-hidrotestosterona), bem como a via dos 11-oxiandrogénios (11β-hidroxiandrostenediona e 11-cetotestosterona): https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/aa6a/6456929/cb6d01628409/jc.2018-01865f1.jpg (em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6456929/figure/F1/) [3].

2.2 Défice de 21-hidroxilase: o locus CYP21A2

A 21-hidroxilase é uma monoxigenase do citocromo P450 do retículo endoplasmático que hidroxila o carbono 21 da progesterona e da 17-OHP, originando 11-desoxicorticosterona e 11-desoxicortisol, precursores imediatos da aldosterona e do cortisol; a proteína tem 494 aminoácidos e cerca de 55 kDa, com homologia máxima de 28% com outros citocromos P450 [1]. O gene funcional e o pseudogene CYP21A1P têm ambos 10 exões e partilham 98% de identidade nos exões e 96% nos intrões; estão em tandem com os genes do complemento C4 e com TNXB (tenascina-X), num arranjo de segmentos repetidos que favorece recombinação desigual na meiose e conversão génica [1, 25].

Os mecanismos mutacionais são três. O primeiro é a deleção de cerca de 30 kb por recombinação desigual, que remove a extremidade 3′ de CYP21A1P, todo o gene C4B e a extremidade 5′ de CYP21A2, gerando um pseudogene quimérico não funcional; corresponde a cerca de 20% a 30% dos alelos mutados e, nos doentes com forma clássica, a 20% a 25% [1, 2]. O segundo é a microconversão génica, em que um segmento do gene funcional é substituído por sequência do pseudogene: nove variantes patogénicas transferidas a partir de CYP21A1P, somadas à deleção e às grandes conversões, explicam cerca de 95% dos alelos causais [1]. A variante de splicing do intrão 2, c.293-13A>G ou c.293-13C>G (designação antiga «IVS2-13A/C>G» ou «I2G»), surge em 20% a 30% dos alelos e, com as grandes deleções, ocupa cerca de 50% dos alelos clássicos [1, 3]; o Oxford Desk Reference indica cerca de 30% de doentes clássicos com esta variante [2]. O terceiro mecanismo são variantes raras não derivadas do pseudogene; estão descritas mais de 100 segundo a GeneReviews e quase 300 segundo a diretriz de 2018 [1, 3].

Existem armadilhas que o geneticista deve conhecer. Uma grande conversão pode colocar várias variantes do pseudogene no mesmo alelo; sem o estudo dos pais não se distingue cis de trans [1, 3]. A duplicação de CYP21A2 ocorre em cerca de 7% dos alelos de uma população estudada; o haplótipo de duplicação mais comum transporta p.Gln319Ter num dos genes e um gene normal no mesmo cromossoma, de modo que a deteção isolada de p.Gln319Ter pode classificar erradamente uma pessoa como portadora e induzir diagnósticos pré-natais errados [1]. Cerca de 1% das variantes patogénicas surge de novo, e por isso cerca de 1% dos probandos tem apenas um progenitor heterozigoto [1, 2].

Fontes: GeneReviews (tabelas 4 e 6), Oxford Desk Reference (tabela 3.6) e diretriz de 2018 [1–3, 31].

2.3 Correlação genótipo-fenótipo

O fenótipo é, em geral, determinado pelo alelo menos grave. No maior estudo de genótipo-fenótipo (1 507 famílias), a correlação direta só se verificou em cerca de 50% dos genótipos; a previsão foi menos fiável na forma virilizante simples, onde o mesmo genótipo produziu fenótipos diversos, e mais fiável nos genótipos exclusivos das formas perdedora de sal e não clássica (por exemplo, p.Val282Leu associou-se apenas à forma não clássica) [1, 32]. Entre os heterozigotos compostos para p.Ile173Asn e um segundo alelo grave, 76% tinham a forma virilizante simples e 23% a perdedora de sal; em menos de 3% dos portadores de p.Val282Leu ou p.Pro31Leu com um alelo grave observou-se fenótipo clássico [1]. Cerca de dois terços das pessoas com forma não clássica, e quase 70% segundo a diretriz, são heterozigotas compostas com um alelo clássico e um alelo ligeiro, o que tem consequências no aconselhamento reprodutivo [1, 3]. Mesmo dentro de uma família com o mesmo genótipo há variabilidade, atribuída a genes modificadores [2]. O genótipo não permite prever a perda de sal com segurança: todos os doentes com défice de 21-hidroxilase têm algum grau de défice de aldosterona, avaliado pela razão aldosterona/atividade de renina plasmática [3, 33].

2.4 Síndrome de genes contíguos CAH-X

Como TNXB se sobrepõe a CYP21A2, deleções que se estendem ao gene da tenascina-X originam quimeras TNXA/TNXB e haploinsuficiência de tenascina-X, com fenótipo de síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermobilidade (CAH-X). A diretriz de 2018 estima que 5% a 10% dos doentes com forma perdedora de sal tenham esta associação [1, 3]. Num rastreio de 246 doentes com HSC, a prevalência de CAH-X foi de 8,5% (14 probandos com quimeras já descritas e 7 com a nova variante c.12174C>G, p.Cys4058Trp) [34]. Numa série portuguesa de quatro doentes heterozigotos para o alelo CAH-X CH-1, nenhum apresentava manifestações de Ehlers-Danlos, mas os autores recomendam avaliação dirigida da hipermobilidade articular, das anomalias cardíacas e de hérnias em todos os portadores destas quimeras [35].

2.5 Fisiopatologia do défice de 21-hidroxilase

Quando a atividade da 21-hidroxilase é insuficiente, a 17-OHP acumula-se e é desviada pela 17,20-liase para androstenediona, que no fígado e nos tecidos periféricos se converte em testosterona [1, 2]. Como a via mineralocorticoide necessita de atividade mínima da enzima, a perda de sal só surge nos défices mais graves [1]. O feto 46,XX fica exposto a androgénios suprarrenais a partir das 8 semanas de gestação, período em que os genitais externos se diferenciam: o tubérculo genital aumenta, as pregas labioescrotais fundem-se e forma-se um seio urogenital, enquanto os derivados müllerianos (útero e trompas) se desenvolvem normalmente porque não há hormona antimülleriana [1, 2, 36]. Durante a gravidez de uma mulher com HSC, a aromatase placentária converte a testosterona materna em estrogénios e protege o feto feminino da virilização [2, 3].

O défice de cortisol afeta também o desenvolvimento da medula suprarrenal, com concentrações de adrenalina e metanefrinas inferiores às de controlos, o que contribui para a hipoglicemia e para a instabilidade hemodinâmica durante as crises [1]. A estimulação crónica pela ACTH explica a hiperplasia suprarrenal, os tumores de restos suprarrenais nos testículos (TART, testicular adrenal rest tumors) e, mais raramente, nos ovários, e os mielolipomas suprarrenais do adulto [3]. A 21-desoxicortisol, produzida pela 11β-hidroxilação da 17-OHP, não é secretada em quantidade significativa em condições normais, o que a torna um marcador específico do défice de 21-hidroxilase [3].

2.6 Formas raras

Défice de 11β-hidroxilase (CYP11B1, 8q24.3). Representa cerca de 5% das HSC. O bloqueio impede a conversão de 11-desoxicortisol em cortisol e de desoxicorticosterona em corticosterona; o excesso de desoxicorticosterona, com atividade mineralocorticoide, causa hipertensão hiporreninémica com hipocaliemia, e o desvio para androgénios causa virilização da criança 46,XX, avanço da maturação óssea, baixa estatura final e puberdade precoce periférica em ambos os sexos. A gravidade acompanha a atividade residual in vivo, existem formas não clássicas e estão descritas mais de 100 variantes [1, 37]. O mesmo locus participa num fenótipo autossómico dominante distinto, o hiperaldosteronismo familiar de tipo 1 ou aldosteronismo corrigível por glucocorticoides, causado por um gene quimérico em que a região reguladora 5′ de CYP11B1 comanda a sequência codificante de CYP11B2 (aldosterona sintase), colocando a síntese de aldosterona sob controlo da ACTH [38]. A identidade de sequência de cerca de 95% entre CYP11B1 e CYP11B2, separados por cerca de 45 kb em 8q24, obriga a métodos de sequenciação capazes de distinguir os parálogos e de detetar alelos quiméricos [37, 38].

Défice de 3β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (HSD3B2, 1p12). A enzima converte os esteroides Δ5 (pregnenolona, 17-OH-pregnenolona, DHEA) nos correspondentes Δ4; o seu défice reduz em simultâneo mineralocorticoides, glucocorticoides e esteroides sexuais gonádicos. A forma clássica manifesta-se no período neonatal com crise de perda de sal; numa coorte argelina geneticamente confirmada, a mediana de idade de apresentação foi de 20 dias, com perda de sal em 14 de 14 doentes e anomalia genital em 10 [39]. O fenótipo genital é o inverso do défice de 21-hidroxilase: o recém-nascido 46,XY é subvirilizado, enquanto a criança 46,XX apresenta virilização ligeira (mediana de Prader 2), atribuída à conversão periférica, pela isoenzima tipo 1 (HSD3B1), do excesso de DHEA [1, 39]. Numa revisão sistemática de 128 probandos, todos os probandos 46,XY tinham genitais atípicos e a criptorquidia ocorreu em 14% a 24% [40].

Défice de 17α-hidroxilase/17,20-liase (CYP17A1, 10q24.32). O bloqueio desvia a esteroidogénese para a via 17-desoxi, com acumulação de desoxicorticosterona e corticosterona (hipertensão com renina baixa e hipocaliemia), e a falência da 17,20-liase suprime a síntese de esteroides sexuais (infantilismo sexual). Numa coorte pediátrica turca de 97 doentes, a idade média de apresentação foi de 13,5 anos, o atraso pubertário foi a queixa mais frequente, 65% eram hipertensos e 34% tinham hipocaliemia [41]; numa série chinesa de 68 adultos, 95,6% eram hipertensos e 32 tinham lesão de órgão-alvo [42]. As pessoas 46,XY têm genitais externos femininos ou subvirilizados com testículos intra-abdominais; as 46,XX apresentam amenorreia primária e ausência de desenvolvimento mamário. Variantes que poupam a atividade de hidroxilase causam défice isolado de 17,20-liase, sem hipertensão [43].

Défice de P450 oxidorredutase (POR, 7q11.23). A POR é o dador obrigatório de eletrões de todos os citocromos P450 microssomais, incluindo CYP17A1, CYP21A2, CYP19A1 (aromatase), CYP51A1 (síntese de colesterol) e CYP26A1/B1 (catabolismo do ácido retinoico); o fenótipo combina défice aparente de 17α-hidroxilase e de 21-hidroxilase, DSD em ambos os sexos e, em cerca de 85% dos casos, malformações esqueléticas do fenótipo de Antley-Bixler [6, 30]. O défice de cortisol é habitualmente parcial: numa coorte com prova de ACTH, 43% necessitavam de hidrocortisona permanente, 40% apenas de cobertura em situações de stress e 10% de nenhuma substituição [6, 44]. A ocorrência de DSD em ambos os sexos (virilização da criança 46,XX e subvirilização da criança 46,XY) foi atribuída à existência de uma via alternativa de síntese de di-hidrotestosterona; durante a gravidez de um feto afetado pode surgir virilização materna [6, 45]. Homozigotos para p.Arg457His (mais frequente em doentes de ascendência japonesa) têm alterações esqueléticas menos graves; p.Ala287Pro é a variante mais frequente em doentes de origem europeia [6, 30]. Estas designações seguem a numeração histórica (NM_000941); no transcrito MANE Select NM_001395413.1 correspondem a c.850G>C p.(Ala284Pro) (NM_000941.3:c.859G>C, p.(Ala287Pro)) e c.1361G>A p.(Arg454His) (NM_000941.3:c.1370G>A, p.(Arg457His)), e ambas as numerações devem constar do relatório [4, 46, 47]. A POR participa também no metabolismo hepático de fármacos: p.Ala287Pro reduz a atividade de CYP3A4 em mais de 75% [6].

HSC lipoide (STAR, 8p11.23) e défice de P450scc (CYP11A1). A proteína StAR transporta o colesterol para a membrana mitocondrial interna, onde o P450scc o converte em pregnenolona. Na HSC lipoide, a perda de função de StAR é seguida de um segundo dano, independente de StAR, causado pela acumulação de ésteres de colesterol nas células esteroidogénicas («modelo de dois golpes»); por isso, os ovários, quiescentes até à puberdade, podem produzir estrogénios e permitir telarca espontânea, enquanto o testículo fetal é lesado precocemente e o recém-nascido 46,XY tem genitais femininos [7]. Numa série de 15 doentes de 10 países, p.Gln258Ter ocupou 80% dos alelos de doentes japoneses e coreanos e p.Arg182Leu 78% dos alelos de doentes palestinianos [7]. Variantes com cerca de 20% de atividade residual causam a forma não clássica, com insuficiência glucocorticoide isolada de início tardio e genitais masculinos normais [48]. O défice de CYP11A1 produz um quadro hormonal sobreponível, mas com suprarrenais pequenas e não aumentadas, e o diagnóstico exige sequenciação [49, 50].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Formas do défice de 21-hidroxilase

Fontes: GeneReviews (tabela 3), Oxford Desk Reference, Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar e diretriz de 2018 [1–3, 5, 10].

O PNDS francês atribui a perda de sal a cerca de dois terços das formas clássicas e situa a sua revelação clínica entre o 5.º e o 15.º dia de vida (8.º a 15.º dia na síntese para o médico assistente), com ausência de recuperação ou perda de peso, vómitos e desidratação; a proporção é inferior à de pelo menos 75% indicada pela GeneReviews, diferença que pode refletir as populações e os critérios de classificação de cada série [1, 18].

3.2 Forma clássica perdedora de sal

Quando a perda de função é grave, a secreção de aldosterona é insuficiente para a reabsorção de sódio no túbulo distal. O lactente apresenta má progressão alimentar, perda de peso, vómitos, desidratação, hipotensão, hiponatremia e acidose metabólica hipercaliémica, que pode progredir para crise suprarrenal com azotemia, colapso vascular, choque e morte entre a primeira e a quarta semana de vida [1]. O Oxford Desk Reference situa a apresentação típica dos rapazes aos 7 a 10 dias, com recusa alimentar, ausência de recuperação do peso de nascimento, desidratação e colapso, por vezes com hipoglicemia [2]. Os rapazes afetados, sem genitais atípicos que alertem a equipa, têm alta da maternidade sem diagnóstico e sofrem a crise no domicílio; esta é a principal justificação do rastreio neonatal [1, 3]. Na ausência de rastreio, alguns autores referem mortalidade de cerca de 10% entre os lactentes com perda de sal, e a menor proporção de rapazes em séries diagnosticadas clinicamente é interpretada como indício de mortes não reconhecidas; com o rastreio, esse desequilíbrio entre sexos desaparece [3]. A hiperpigmentação escrotal pode estar presente [2]. Episódios de perda de sal associam-se a dificuldades de aprendizagem [3].

3.3 Forma clássica virilizante simples e evolução sem tratamento

A exposição pré-natal a androgénios virilisa os genitais externos das crianças 46,XX em grau variável: aumento do clítoris, fusão labioescrotal e seio urogenital, com a abertura vaginal em posição normal, mais anterior junto à uretra posterior ou mesmo dentro da uretra a nível mais alto [1, 2]. O grau de virilização ao nascimento não distingue a forma virilizante simples da perdedora de sal [1]. No recém-nascido 46,XX com virilização completa, os genitais podem ser confundidos com os de um rapaz com criptorquidia bilateral; por isso, a diretriz recomenda considerar a HSC em qualquer recém-nascido com gónadas impalpáveis bilateralmente [3].

Sem glucocorticoides, ambos os sexos desenvolvem sinais de excesso de androgénios: pubarca e axilarca precoces, acne, crescimento linear acelerado e avanço da idade óssea, com crescimento inicial rápido e baixa estatura final por encerramento epifisário precoce [1]. Os rapazes têm aumento progressivo do pénis com testículos pequenos e as raparigas têm clitoromegalia, hirsutismo, calvície de padrão masculino, alterações menstruais e fertilidade reduzida [1]. Mesmo com tratamento precoce, a estatura final fica, em média, abaixo da esperada [1]. O início do tratamento glucocorticoide numa criança até então não tratada pode desencadear puberdade precoce central, porque liberta o eixo hipotálamo-hipofisário da inibição exercida pelos estrogénios derivados dos androgénios suprarrenais [1].

Fontes: Oxford Desk Reference (tabela 3.5, adaptada de Hughes, 1998) e Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar (quadro 12.2.2) [2, 5].

3.4 Forma não clássica

A forma não clássica pode surgir em qualquer idade após o nascimento, com acne, pubarca precoce, aceleração do crescimento e avanço da idade óssea; o défice ligeiro de cortisol não tem relevância clínica e as crises suprarrenais não ocorrem [1, 3]. As raparigas nascem com genitais normais. Cerca de 60% das mulheres adultas têm apenas hirsutismo, cerca de 10% hirsutismo e alteração menstrual e cerca de 10% apenas alteração menstrual; muitas têm ovários poliquísticos, e a forma não clássica foi identificada em 2,2% a 10% das mulheres avaliadas por hiperandrogenismo [1]. A taxa de fertilidade das mulheres não tratadas foi estimada em 50% [1], e duas séries retrospetivas descrevem cerca de 25% de abortos espontâneos sem glucocorticoides contra 6% com glucocorticoides [3]. Os homens podem ter crescimento precoce da barba e falo aumentado com testículos relativamente pequenos, mas mantêm geralmente espermogramas normais; os TART são raros [1, 3]. A forma não clássica pode ser causa de subfertilidade na idade adulta e entra no diagnóstico diferencial da amenorreia e da infertilidade feminina [51].

3.5 Manifestações por sistema e complicações a longo prazo

Sistema reprodutor feminino. A maioria das mulheres adequadamente tratadas tem ciclos regulares e pode engravidar, mas a fecundidade global é baixa: apesar de uma taxa de gravidez de cerca de 90% entre as que tentam conceber, o número de nados-vivos é de 0,25 por mulher contra 1,8 na população geral [1, 3]. Contribuem a introdução vaginal inadequada, a dor na penetração, o excesso de androgénios e de progesterona (anovulação, alteração da implantação), a menor procura de gravidez e fatores psicossexuais [1]. Os tumores de restos suprarrenais ováricos são raros [3].

Sistema reprodutor masculino. A causa principal de subfertilidade são os TART, presentes em 21% a 28% dos rapazes com forma clássica entre os 2 e os 18 anos e, conforme a série, em 0% a 94% dos homens; são habitualmente bilaterais, impalpáveis e detetáveis por ecografia, sem características malignas, e podem causar azoospermia obstrutiva [3]. A supressão das gonadotrofinas pelos androgénios suprarrenais e pelos seus produtos de aromatização causa hipogonadismo hipogonadotrófico funcional [1, 3]. Homens nascidos depois da introdução do rastreio neonatal tiveram fertilidade normal num estudo [3].

Crescimento, metabolismo e osso. Num estudo transversal britânico de adultos, os doentes eram mais baixos e tinham índice de massa corporal mais elevado; foram frequentes a obesidade (41%), a hipercolesterolemia (46%), a insulinorresistência (29%), a osteopenia (40%) e a osteoporose (7%) [1]. A meta-análise encomendada pela diretriz encontrou aumentos ligeiros da pressão arterial sistólica (+4,4 mmHg) e diastólica (+2,4 mmHg), do índice HOMA de insulinorresistência (+0,5) e da espessura íntima-média carotídea (+0,08 mm), com evidência de baixa qualidade; cerca de metade das crianças tem excesso de peso e 16% a 25% obesidade, e a diabetes gestacional atingiu 20% numa série [3]. A perda óssea relaciona-se com a dose cumulativa de glucocorticoides e não com o genótipo [3].

Suprarrenal. As massas suprarrenais benignas são mais frequentes nos doentes mal controlados; os carcinomas são raros e há relatos de mielolipomas volumosos com efeito de massa [3].

Comportamento, identidade de género e saúde mental. A exposição pré-natal a androgénios associa-se, nas mulheres com formas clássicas, a comportamento lúdico infantil tipicamente masculino, menor satisfação com o género feminino e maior frequência de orientação bissexual ou homossexual, correlacionada com o grau de androgenização pré-natal; os homens afetados não mostram alteração geral do comportamento lúdico, da identidade de género ou da orientação sexual [1]. Entre 250 pessoas 46,XX com HSC criadas no sexo feminino, apenas 5,2% tinham problemas graves de identidade de género [3]. Em registos nacionais suecos, as pessoas com HSC tinham risco aumentado de qualquer diagnóstico psiquiátrico (OR 1,5), as mulheres de reações a stress extremo e perturbações de adaptação (OR 2,1) e de abuso de álcool (OR 2,8), e os homens de suicídio ou tentativas de suicídio (OR 2,3) [3]. Na ausência de crises de perda de sal, a HSC não causa défice neurológico, mas são frequentes as dificuldades psicológicas [5].

3.6 Espectro clínico das formas raras

Fontes: [6, 7, 30, 37, 39, 41, 49, 52].

No défice de P450 oxidorredutase, a escala de gravidade esquelética de Krone (0 a 16 pontos; 1–4 ligeiro, 5–8 moderado, ≥9 grave) avalia hipoplasia do andar médio da face, craniossinostose, malformações das mãos e pés, sinostoses de grandes articulações, encurvamento femoral e malformações adicionais; a hidrocefalia pode exigir derivação ventriculoperitoneal e a perda auditiva de condução é frequente [6, 44]. A obstrução da via aérea por estenose ou atresia das coanas pode exigir entubação nos primeiros minutos de vida [6]. Mesmo nas formas ligeiras, o rastreio neonatal pode detetar elevação moderada da 17-OHP, embora sem sensibilidade suficiente para todos os casos [6, 30]. Na HSC lipoide coreana, a mediana de idade de diagnóstico foi de 36,5 dias, com perda de sal em 58,6% e hiperpigmentação em 71% [52].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende da idade e do sexo. No recém-nascido com genitais atípicos e gónadas impalpáveis, a primeira hipótese é a HSC até prova em contrário, porque a causa mais frequente de genitais atípicos num lactente 46,XX é a deficiência de 21-hidroxilase [3, 36]. No rapaz, os sinais são metabólicos e surgem depois da alta: recusa alimentar, vómitos, perda ponderal, desidratação, hiponatremia, hipercaliemia e acidose nas primeiras semanas [1, 2]. Qualquer lactente com crise de perda de sal nas primeiras quatro semanas de vida, ou com 17-OHP elevada no rastreio, deve ser avaliado para HSC [1].

Um aspeto que deve ser lembrado é que a virilização da criança 46,XX com HSC não altera os órgãos internos: útero e trompas estão presentes, o que, com o cariótipo 46,XX e a ausência de SRY, orienta o diagnóstico mesmo antes dos resultados hormonais [1].

O PNDS francês insiste em dois pontos práticos. Qualquer anomalia dos genitais externos de um recém-nascido deve ser tratada como possível HSC, pela frequência e pelo risco vital imediato; e, perante suspeita, a criança ou o adulto devem ser referenciados rapidamente a consulta hospitalar de endocrinologia (pediátrica ou de adultos), sobretudo nas idades mais jovens, para confirmação, início do tratamento e acesso à equipa especializada. Na criança, a suspeita de forma não clássica surge com pelos púbicos antes dos 8 anos na rapariga e dos 9 anos no rapaz, acompanhados de aceleração do crescimento e da maturação óssea; na rapariga ou mulher jovem, com hirsutismo, acne, alteração menstrual ou hipofertilidade. O exame inicial do recém-nascido avalia a hidratação e a hemodinâmica (frequência cardíaca, tempo de recoloração capilar, pressão arterial), o peso, a melanodermia e o estado neurológico, e descreve os genitais (comprimento e largura do clítoris ou do pénis, número e posição dos orifícios, fusão labial, seio urogenital, gónadas palpáveis) com o estádio de Prader [18].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Rastreio neonatal

O rastreio neonatal da HSC tem dois objetivos: identificar os lactentes, sobretudo do sexo masculino, com forma clássica e risco de crise de perda de sal, e acelerar o diagnóstico e a atribuição de sexo das crianças 46,XX com genitais atípicos [1, 3]. A diretriz de 2018 recomenda que todos os programas de rastreio incluam a HSC por défice de 21-hidroxilase (recomendação 1.1); à data, rastreavam a doença os 50 estados norte-americanos, 35 outros países e regiões de 17 países adicionais [3]. O rastreio reduz o tempo até ao diagnóstico, a gravidade da hiponatremia e a duração do internamento, e encurta o período de incerteza sobre o sexo das crianças com virilização grave [3].

O teste de primeiro nível é o doseamento de 17-OHP na gota de sangue seco colhida por punção do calcanhar, habitualmente por imunoensaio fluorimétrico de lantanídeos [1, 3]. Os fatores que limitam a exatidão são conhecidos: a 17-OHP é fisiologicamente elevada ao nascimento e desce nos primeiros dias nos recém-nascidos saudáveis, enquanto sobe nos afetados, pelo que amostras colhidas nas primeiras 24 a 48 horas originam falsos positivos; os prematuros e os recém-nascidos doentes ou em stress têm valores mais altos; o sexo feminino tem valores médios mais baixos; e os imunoensaios sofrem reações cruzadas (por exemplo com sulfato de 17-OH-pregnenolona) [1, 3]. Os corticosteroides pré-natais administrados à mãe e a dexametasona dada ao recém-nascido podem suprimir a 17-OHP e originar falsos negativos [1, 3, 5]. No programa sueco, o valor preditivo positivo foi de 25% nos recém-nascidos de termo e de 1,4% nos pré-termo; nos Países Baixos, a estratificação pela idade gestacional em vez do peso de nascimento elevou o valor preditivo positivo de 4,5% para 16% [3]. A segunda amostra colhida dias depois aumenta a sensibilidade e o valor preditivo positivo, e uma comparação entre estados norte-americanos encontrou incidência de 1:17 500 com uma amostra e de 1:9 500 com duas [3].

A diretriz recomenda que os testes de primeiro nível usem 17-OHP padronizada com valores de referência estratificados pela idade gestacional (recomendação 1.2) e que os laboratórios usem um segundo nível por LC-MS/MS em preferência a outros métodos, incluindo a genotipagem (recomendação 1.3) [3]. Cerca de 40% das amostras positivas por imunoensaio têm 17-OHP normal por LC-MS/MS; a razão (17-OHP + 21-desoxicortisol)/cortisol identificou todos os afetados sem falsos positivos numa série, com valor preditivo positivo de 100% [3]. Quando não existe LC-MS/MS, deve realizar-se prova de estimulação com cosintropina antes de iniciar corticoides, salvo instabilidade clínica [3]. Limiares que identificavam todos os doentes perdedores de sal mas apenas cerca de 80% dos virilizantes simples obtiveram valor preditivo positivo de 25% nos recém-nascidos de termo [3]. O rastreio raramente deteta a forma não clássica [1], e não deteta os défices proximais (StAR, P450scc), que não elevam a 17-OHP [49].

No Brasil, o rastreio da HSC integra o programa público de triagem neonatal. No estado de Minas Gerais, ao longo de 10 anos, foram rastreados cerca de 2 094 588 recém-nascidos, com incidência de 1:14 647 e valor preditivo positivo de 10,5%; a maioria das amostras foi colhida ao 5.º dia (intervalo interquartil 4 a 6 dias), 1 352 bebés foram referenciados, 1 210 eram falsos positivos (0,06%), 142 tinham a forma clássica e 22% foram internados por perda de sal antes ou na primeira consulta [54]. No Rio Grande do Sul, nos primeiros 24 meses do programa, foram diagnosticados 15 casos clássicos em 217 965 recém-nascidos (1:14 531); a segunda amostra e a genotipagem dos casos suspeitos ajudaram a separar as formas clássicas, não clássicas e os heterozigotos dos falsos positivos [55].

Em França, o rastreio neonatal sistemático da HSC existe desde 1995, organizado inicialmente pela Associação Francesa para o Rastreio e a Prevenção das Deficiências da Criança (AFDPHE), com doseamento da 17-OHP em papel de filtro entre o 3.º e o 5.º dia de vida; permite diagnosticar as formas clássicas no início da segunda semana, antes da crise de perda de sal, e corrigir precocemente um sexo mal atribuído a raparigas muito virilizadas [18]. A França contribuiu com cerca de 6 milhões de recém-nascidos rastreados para as estimativas de incidência citadas na secção 9 [3]. O PNDS reproduz a árvore de decisão então em vigor, com imunoensaio AutoDELFIA e valores de corte de abril de 2009, estratificada pela idade gestacional:

Fonte: PNDS da HAS, anexo 2 [18]. Os valores de corte dependem do método e do laboratório e não são transponíveis para outros programas; a diretriz de 2018 recomenda também valores de referência estratificados pela idade gestacional, como no algoritmo francês, mas prefere um segundo nível por LC-MS/MS à simples repetição do imunoensaio [3].

5.2 Confirmação diagnóstica no recém-nascido

O diagnóstico de forma clássica estabelece-se num recém-nascido com 17-OHP sérica muito elevada e androgénios suprarrenais aumentados (androstenediona, 21-desoxicortisol, progesterona; testosterona e DHEA elevadas nas raparigas e nos rapazes pré-púberes) [1]. A atividade de renina plasmática está muito aumentada na forma perdedora de sal, com aldosterona inapropriadamente baixa; após o período neonatal, a razão aldosterona/renina baixa distingue a forma perdedora de sal da virilizante simples [1, 33]. O livro brasileiro de referência indica, para a forma clássica neonatal, valores de 17-OHP entre 15 000 e 80 000 ng/dL (100 a 500 vezes o normal), dependentes da idade gestacional, da idade de colheita e do peso de nascimento, e valores inferiores a 1 000 ng/dL na forma não clássica, em que o cortisol basal pode ser normal mas não responde adequadamente à estimulação [5].

A prova de estimulação com cosintropina (ACTH 1–24) usa 0,25 mg por via intravenosa (0,125 mg nos recém-nascidos de muito baixo peso) com colheitas basal e aos 60 minutos, e deve ser adiada para depois das primeiras 24 a 48 horas de vida [3]. Como a 17-OHP também sobe no défice de 11β-hidroxilase e, mais raramente, nos défices de 3β-HSD2 e de P450 oxidorredutase, o perfil completo por LC-MS/MS num laboratório de referência deve incluir 17-OHP, cortisol, 11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol, 17-OH-pregnenolona, DHEA e androstenediona; em lactentes com acesso venoso difícil basta uma colheita aos 60 minutos, e o perfil de esteroides urinários por cromatografia gasosa-espetrometria de massa é alternativa em centros especializados [3].

No recém-nascido com genitais atípicos, o Oxford Desk Reference recomenda: cariótipo (inicialmente por FISH em interfase ou QF-PCR, seguido de cariótipo completo com pesquisa de mosaicismo), microarray genómico na ausência de diagnóstico endócrino definitivo, ecografia pélvica para pesquisa de útero e gónadas, sódio, potássio e glicemia, 17-OHP com caráter urgente e testosterona; se o cariótipo for 46,XX, a hipótese mais provável é a HSC e deve determinar-se rapidamente se há perda de sal, acrescentando 11-desoxicortisol, androstenediona, testosterona, renina, aldosterona, perfil urinário de esteroides de 24 horas e ADN [36]. Para DSD que permaneçam sem diagnóstico, estão indicados painéis multigénicos, exoma ou genoma [36].

O PNDS francês define a perda de sal pela associação de hiponatremia com natriurese conservada, hipercaliemia com caliurese baixa e acidose, e considera que, na forma clássica, a 17-OHP basal elevada basta para o diagnóstico, sem prova com ACTH; a androstenediona e a testosterona elevam-se em paralelo, a renina (ou a atividade de renina plasmática) é mais informativa do que a aldosterona como marcador da depleção de sódio, e a ecografia suprarrenal não é necessária. A ecografia pélvica e o cariótipo (ou a pesquisa de SRY) são pedidos em primeira linha perante genitais atípicos, a genitografia ajuda a definir a gravidade da malformação, e o estudo de CYP21A2 do doente e dos pais e irmãos deve ser iniciado logo após o começo do tratamento [18]. Os exames iniciais recomendados variam com a idade ao diagnóstico:

Fonte: PNDS da HAS, anexo 7 [18].

5.3 Estadiamento de Prader

A escala de Prader descreve a virilização dos genitais externos de crianças 46,XX com HSC, de 1 a 5 [23]. Os estádios orientam o aconselhamento e a decisão cirúrgica: o consenso de 2006 e a GeneReviews reservam a consideração de cirurgia para virilização grave (Prader III a V) [1, 19], e a diretriz de 2018 distingue a confluência baixa da uretra e da vagina (próxima da pele) da confluência alta (próxima do colo vesical) [3].

Fontes: Prader (1954) e diretriz de 2018 (descrição do estádio 5) [3, 23]. A figura 3 da diretriz ilustra a anatomia urogenital das formas ligeira e grave: https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/aa6a/6456929/f6378ea76716/jc.2018-01865f3.jpg (em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6456929/figure/F3/) [3].

5.4 Diagnóstico após o período neonatal e forma não clássica

Nas pessoas sintomáticas após a infância, a diretriz recomenda o rastreio com 17-OHP sérica basal colhida antes das 8 horas, por LC-MS/MS, e, nas mulheres com ciclos, na fase folicular precoce; valores aleatórios podem ser normais na forma não clássica [1, 3]. Valores limítrofes exigem prova com cosintropina e perfil adrenocortical completo [3]. A figura 2 da diretriz apresenta o algoritmo diagnóstico: https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/aa6a/6456929/bba8b57c2d7e/jc.2018-01865f2.jpg (em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6456929/figure/F2/) [3].

Fonte: GeneReviews (tabela 1), modificada da diretriz de 2010; os intervalos de referência variam com o método, o sexo, o estádio pubertário e a fase do ciclo [1, 27]. A GeneReviews reproduz o nomograma de 17-OHP aos 60 minutos do Hospital de Nova Iorque–Cornell (dados de 1982–1991) [1]. Os heterozigotos podem ter 17-OHP estimulada ligeiramente acima dos não portadores, com sobreposição, pelo que o teste molecular é o método preferido para detetar portadores [1, 3]. A diretriz assinala que o doseamento de 21-desoxicortisol, entretanto disponível comercialmente, pode simplificar a identificação de portadores, embora ainda não validado [3].

O PNDS francês adota os limiares do consenso de 2010, expressos em ng/mL (1 ng/mL = 3,03 nmol/L = 100 ng/dL), apresentados como indicativos porque o diagnóstico combina a 17-OHP com a androstenediona, a testosterona e a clínica, e porque os intervalos variam com a técnica e o laboratório:

Fonte: PNDS da HAS, anexo 6 [18]. Na prova francesa, administram-se 0,25 mg de tetracosactido (Synacthène®) e as colheitas fazem-se antes e 30 minutos depois da injeção intravenosa, ou 60 minutos depois da injeção intramuscular ou intravenosa, para 17-OHP, cortisol e 21-desoxicortisol; o sulfato de DHEA, a ACTH e a testosterona doseiam-se apenas antes da injeção. A 17-OHP basal está habitualmente acima do normal para a idade na forma não clássica, mas pode ser normal numa minoria, e a prova confirma o diagnóstico quando necessário [18]. A diretriz de 2018 usa a colheita aos 60 minutos e um limiar estimulado de cerca de 1 000 ng/dL (10 ng/mL) para a forma não clássica, inferior aos 12 ng/mL do PNDS, e a GeneReviews situa o limite superior do não afetado abaixo de 1 000 ng/dL; os valores intermédios devem ser interpretados com o genótipo [1, 3, 18].

Nas formas raras, os marcadores discriminantes diferem. No défice de 11β-hidroxilase sobem o 11-desoxicortisol e a 11-desoxicorticosterona, com androgénios elevados, hipertensão e hipocaliemia [37]. No défice de 3β-HSD2, o analito confirmatório é a 17-OH-pregnenolona estimulada e a razão 17-OH-pregnenolona/cortisol, não a 17-OHP; os limiares propostos com prova genotípica foram, para a 17-OH-pregnenolona estimulada, ≥378 nmol/L em recém-nascidos com genitais atípicos, ≥165 nmol/L em crianças Tanner I com genitais atípicos, ≥294 nmol/L na pubarca precoce e ≥289 nmol/L em adultos [56]. No défice de 17α-hidroxilase, a corticosterona, a 11-desoxicorticosterona e as 18-hidroxiladas estão elevadas, com cortisol, 17-OHP e androgénios baixos [43]. No défice de P450 oxidorredutase, o perfil urinário de esteroides por cromatografia gasosa-espetrometria de massa mostra aumento dos metabolitos da pregnenolona (pregnenediol) e da progesterona (pregnanediol) e das razões indicativas de défice de 17α-hidroxilase e de 21-hidroxilase, e estabelece o diagnóstico [6].

5.5 Diagnóstico molecular

A identificação de variantes patogénicas bialélicas em CYP21A2 confirma o diagnóstico e permite o estudo familiar; a sequenciação deteta 70% a 80% e a análise dirigida de deleções/duplicações (PCR quantitativa, PCR de longo alcance, MLPA ou microarray dirigido) 20% a 30% dos alelos [1]. A diretriz sugere genotipar quando o perfil após cosintropina é equívoco, quando a prova não pode ser interpretada (doente já sob glucocorticoides) ou para aconselhamento genético, e recomenda genotipar pelo menos um progenitor para estabelecer a fase das variantes (recomendação 3.4) [3]. As estratégias moleculares evoluíram da PCR alelo-específica para a combinação de sequenciação de Sanger com MLPA, que constituiu o padrão de referência; a sequenciação de nova geração de leitura curta permite analisar vários genes suprarrenais em simultâneo mas tem desempenho limitado na região RCCX por erros de alinhamento, e a sequenciação de leitura longa resolve o módulo CYP21A2-CYP21A1P, deteta todas as classes de variantes e determina diretamente a fase cis/trans, com concordância completa com os métodos padrão nos estudos comparativos [57]. Para o défice de P450 oxidorredutase, a sequenciação deteta 92% e as deleções/duplicações 2,5% dos alelos; o teste molecular é desejável em todos os casos e obrigatório se a clínica e a bioquímica forem inconclusivas [6].

5.6 Algoritmo prático

Fontes: [1–3, 36, 37, 43].

5.7 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

CYP21A2 é um dos genes mais difíceis de analisar em diagnóstico: o pseudogene CYP21A1P, com 98% de identidade exónica, faz com que a sequenciação de leitura curta (painéis, exoma, genoma) alinhe mal as leituras, chame falsamente variantes do pseudogene ou não as veja no gene, e não detete com fiabilidade as quimeras de 30 kb, as conversões extensas e as duplicações [1, 57]. Um relatório de exoma ou de painel sem método específico para o módulo RCCX não exclui o diagnóstico; a análise deve combinar amplificação seletiva do gene (PCR de longo alcance) com sequenciação e MLPA ou outra técnica de número de cópias, ou recorrer à sequenciação de leitura longa, que resolve a fase e as quimeras [1, 57]. Os pontos de quebra das quimeras CYP21A1P/CYP21A2 variam e determinam se a quimera inclui ou não variantes de perda de função [1, 57]; as quimeras que se estendem a TNXB (TNXA/TNXB) devem ser descritas, porque definem o CAH-X [34, 35]. A duplicação de CYP21A2 com p.Gln319Ter num dos genes é a armadilha clássica da deteção de portadores e do diagnóstico pré-natal, e só é resolvida pela análise de número de cópias e pela fase [1]. Nas formas raras, a identidade de cerca de 95% entre CYP11B1 e CYP11B2 exige métodos que distingam os parálogos [37, 38].

O relatório deve indicar o transcrito de referência com versão — CYP21A2 NM_000500.9, CYP11B1 NM_000497.4, HSD3B2 NM_000198.4, CYP17A1 NM_000102.4, POR NM_001395413.1, STAR NM_000349.3, CYP11A1 NM_000781.3 e TNXB NM_001365276.2, todos MANE Select na versão 1.5 —, a nomenclatura HGVS normalizada ao lado da designação histórica, a zigosidade, o número de cópias, a fase quando estabelecida (estudo parental, recomendação 3.4 da diretriz) e a classificação ACMG/AMP [3, 4, 58]. A literatura usa uma numeração proteica antiga, desfasada de um codão, que não deve ser misturada com a atual:

Fonte: ClinVar, consultada em 6 de outubro de 2026 [46]. No transcrito MANE, a base de referência da posição c.293-13 é C, pelo que a variante do intrão 2 se escreve c.293-13C>G; a forma «A/C>G» da literatura reflete o polimorfismo nessa posição [1, 46].

Uma variante de significado incerto não passa a patogénica porque a 17-OHP está elevada (o fenótipo hormonal confirma o défice, não a causalidade de cada alelo) nem porque segrega numa família pequena; a reclassificação exige estudos funcionais de atividade enzimática, como os realizados para variantes raras de doentes brasileiros e portugueses, ou segregação suficiente [58, 59]. A deteção de portadores na população e nos parceiros deve ser molecular e com análise de número de cópias, porque a 17-OHP estimulada se sobrepõe entre heterozigotos e não portadores [1, 3]. Por fim, a correlação genótipo-fenótipo só se verifica em cerca de metade dos genótipos, e o relatório não deve prever a perda de sal com base apenas no genótipo [3, 32].

6. Diagnóstico Diferencial

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Objetivos e organização dos cuidados

O tratamento visa substituir os esteroides em falta, prevenir as crises suprarrenais, suprimir o excesso de androgénios suprarrenais sem induzir síndrome de Cushing iatrogénica, otimizar o crescimento e a puberdade e preservar a fertilidade [1, 3]. Deve ser conduzido por equipa multidisciplinar (endocrinologia pediátrica, urologia ou cirurgia pediátrica, genética clínica, psicologia e serviço social) [1, 5]. O livro brasileiro sistematiza as funções de cada profissional: o endocrinologista e o pediatra asseguram a reposição continuada de glucocorticoides e mineralocorticoides, previnem as crises e corrigem os distúrbios hidroeletrolíticos; o cirurgião infantil trata a anatomia urogenital; o geneticista faz o aconselhamento; o psicólogo dá apoio continuado [5].

O PNDS francês organiza os cuidados em torno de uma equipa multidisciplinar coordenada por um centro de referência ou de competência — endocrinologista pediátrico e depois de adultos, ginecologista, geneticista clínico, cirurgião pediátrico e de adultos formado na cirurgia dos genitais externos, biologistas especializados, psicólogo, enfermeiro, dietista e assistente social, com o pessoal dos centros de proteção materno-infantil e o médico escolar no seguimento — e acrescenta como objetivos explícitos melhorar o anúncio do diagnóstico, evitar erros de atribuição de sexo, otimizar a estatura e a fertilidade, prevenir a virilização das doentes, assegurar a transição e melhorar a qualidade de vida. O médico assistente (pediatra ou médico de família) vigia o crescimento, o índice de massa corporal, a pressão arterial e os sinais de hiperandrogenismo, controla a adesão, trata as infeções intercorrentes comuns, verifica que as doses de hidrocortisona são duplicadas na febre e na infeção, reconhece a descompensação, administra a hidrocortisona injetável inscrita no cartão de urgência antes de qualquer transporte hospitalar e encaminha com urgência para um centro de referência os casais em risco com projeto ou início de gravidez [18].

7.2 Glucocorticoides

Nas pessoas em crescimento, a diretriz recomenda hidrocortisona (recomendação 4.1), desaconselha a suspensão oral de hidrocortisona e o uso crónico de glucocorticoides potentes de longa ação (recomendação 4.2), porque a semivida curta da hidrocortisona reduz a supressão do crescimento: o efeito supressor da prednisolona foi estimado em cerca de 15 vezes o da hidrocortisona e o da dexametasona em 70 a 80 vezes [3]. Os comprimidos esmagados e pesados, misturados com pequeno volume de líquido imediatamente antes da toma, permitem bom controlo; as preparações manipuladas mostraram imprecisão de dose [3].

Na infância, pode exceder-se temporariamente a dose recomendada para reduzir valores hormonais muito elevados, mas a dose deve ser reduzida logo que os alvos sejam atingidos; tentativas de normalizar completamente a 17-OHP conduzem a sobretratamento com sinais de Cushing [1, 3]. A GeneReviews considera aceitável, no doente tratado, uma 17-OHP sérica de 100 a 1 000 ng/dL, desde que os androgénios estejam adequados ao sexo e ao estádio pubertário [1]. Na puberdade, o aumento da depuração do cortisol pode piorar o controlo; doentes tratados com menos de 20 mg/m²/dia no início da puberdade atingem estatura final mais alta [3]. Não há dados suficientes para recomendar uma distribuição fracionada específica ou doses empíricas de madrugada [3].

O PNDS francês parte de uma secreção fisiológica de cortisol de cerca de 6 a 9 mg/m²/dia na criança, admitindo que a dose necessária para frenar os androgénios suprarrenais é muitas vezes superior, e propõe doses próprias por idade:

Fonte: PNDS da HAS, secções 4.3.1 a 4.3.6 [18]. As diferenças em relação à diretriz de 2018 (dose neonatal inicial, limite superior de 18 mg/m²/dia, 2 ou 3 tomas, cálculo das alternativas por superfície corporal) estão reunidas na secção 7.17.

7.3 Mineralocorticoides e cloreto de sódio

A diretriz recomenda fludrocortisona e suplementos de cloreto de sódio no recém-nascido e no lactente (recomendação 4.3); como todas as formas de défice de 21-hidroxilase têm algum défice de aldosterona, todos os doentes com forma clássica beneficiam de fludrocortisona e de sódio adequado desde a infância, o que reduz a vasopressina e a ACTH e permite doses menores de glucocorticoide [1, 3].

O lactente saudável necessita de cerca de 1 mmol/kg/dia de sódio, fornecido pelo leite materno, o que é insuficiente na forma perdedora de sal; idealmente usa-se uma solução salina padronizada preparada pela farmácia ou comprimidos padronizados [3]. A suplementação de sal pode deixar de ser necessária depois da infância, e a necessidade de mineralocorticoide diminui com a idade porque a sensibilidade renal aumenta durante o primeiro ano [1, 3]. Num estudo prospetivo de 33 crianças diagnosticadas por rastreio, mais de metade teve hipertensão nos primeiros 18 meses, o que impõe medição regular da pressão arterial e ajuste pela renina, pelo sódio e pelo potássio [3]. A maioria dos adultos não hipertensos com forma clássica beneficia de manter a fludrocortisona; a espironolactona está relativamente contraindicada como antiandrogénio na forma perdedora de sal [3].

7.4 Doses de stress, crise suprarrenal e educação

Os doentes com formas graves não produzem cortisol suficiente em situações de stress e precisam de doses maiores durante doença febril (>38,5 °C), gastroenterite com desidratação, cirurgia sob anestesia geral e traumatismo major (recomendação 4.7); o stress emocional quotidiano, as doenças ligeiras e o exercício de rotina não justificam aumento (recomendação 4.8) [3]. A GeneReviews indica tipicamente duas a três vezes a dose habitual, por via oral ou intramuscular se a via oral não for tolerada [1]; o resumo das características do Alkindi® prevê duplicar ou triplicar a dose diária nas situações menos graves e passar à via parentérica em infeções graves (sobretudo gastroenterite com vómitos ou diarreia), febre alta, acidentes graves ou cirurgia sob anestesia geral [61]. Ao contrário da manutenção em três tomas, a diretriz sugere doses de stress a cada 6 horas [3].

Fonte: diretriz de 2018 (tabela 4) [3]. O succinato sódico de hidrocortisona (Solu-Cortef®) está indicado por via intravenosa ou intramuscular na insuficiência adrenocortical e na HSC quando a via oral não é possível; a via intravenosa é a preferida para a emergência inicial, e doses elevadas mantidas por mais de 48 a 72 horas podem causar hipernatremia [64]. Durante as doses de stress de hidrocortisona não é necessário mineralocorticoide; as crianças pequenas devem receber glicose e eletrólitos orais, evitar o jejum e, se não tolerarem a via oral, receber de imediato hidrocortisona parentérica e soros isotónicos [3].

O PNDS francês define como stress a febre a partir de 38 °C, a infeção, os vómitos repetidos, a diarreia, os acidentes (fratura), a cirurgia, o parto, a extração dentária e, na criança, a vacinação; nestas situações a hidrocortisona oral é duplicada ou triplicada e repartida por 2 a 3 tomas, sem aumento da fludrocortisona na ausência de descompensação hidroeletrolítica, e não é necessário aumentá-la no esforço intelectual nem no desporto habitual. A descompensação anuncia-se por fadiga, anorexia, náuseas, dor abdominal, palidez e sudação; se não houver melhoria em poucas horas com a dose oral duplicada ou triplicada, ou se surgirem sinais de gravidade (fadiga intensa ao menor esforço, vómitos incoercíveis, impossibilidade da via oral, perda de peso brusca, mal-estar com hipoglicemia), o doente deve ser observado com urgência (em França, o número 15) e receber hidrocortisona parentérica: na criança, 2 mg/kg a cada 6 a 8 horas por via intramuscular ou a cada 4 a 6 horas por via intravenosa; no adulto, 100 mg por via intramuscular e depois 50 mg a cada 6 horas por via intramuscular ou a cada 4 horas por via intravenosa. A primeira injeção deve ser feita sem demora, pelo médico presente, pelos pais ou no serviço de urgência mais próximo, e o doente consciente deve receber açúcar por via oral [18]. O protocolo hospitalar da crise suprarrenal aguda do PNDS é o seguinte:

Fonte: PNDS da HAS, anexo 8 [18]. As doses do anexo são por administração; o PNDS não fixa dose máxima diária para a hidrocortisona parentérica calculada por peso nem para os fármacos da hipercaliemia, e a diretriz de 2018 usa, na criança, doses iniciais fixas por escalão etário (25 mg no lactente e pré-escolar, 50 mg na idade escolar), inferiores à dose do adulto [3, 18]. Em março de 2011, a agência francesa do medicamento comunicou dificuldades de abastecimento do acetato de desoxicortona, cuja distribuição ficou restrita aos hospitais, e o PNDS assinala essa limitação; a diretriz de 2018, pelo contrário, considera desnecessário o mineralocorticoide durante as doses de stress de hidrocortisona, porque doses elevadas de hidrocortisona têm atividade mineralocorticoide suficiente [3, 18].

Para a cirurgia e a anestesia, o PNDS propõe um protocolo escalonado, que a equipa perioperatória pode ajustar com o médico do centro de referência ou de competência:

Fonte: PNDS da HAS, anexo 9 [18]. Nas formas não clássicas tratadas, o PNDS regista a ausência de consenso sobre a duplicação das doses numa cirurgia, enquanto a diretriz de 2018 condiciona a cobertura à resposta do cortisol à cosintropina (secção 7.6) [3, 18].

Todos os doentes devem usar identificação médica de insuficiência suprarrenal (recomendação 4.9), receber educação, tal como os cuidadores, sobre prevenção da crise e aumento do glucocorticoide (mas não do mineralocorticoide) na doença intercorrente (recomendação 4.10), e dispor de um kit de injeção de glucocorticoide com treino de autoadministração ou de administração por leigos (recomendação 4.11) [3]. Num estudo bávaro de 102 crianças, 27,5% tiveram crise suprarrenal ou hipoglicemia, sobretudo nos primeiros 4 anos e na forma perdedora de sal; 20% das crises ocorrem na idade adulta, sobretudo durante gastroenterites, e um registo de 588 doentes estimou um hazard ratio de morte de 2,3, equivalente a 6,5 anos de redução média da esperança de vida, atribuída às crises [3].

Em França, cada doente recebe o cartão de cuidados e de urgência de insuficiência suprarrenal, distribuído pelos centros de referência e pela associação Surrénales, com as doses de substituição, as regras de ajuste e o contacto do endocrinologista responsável; os pais são treinados na injeção intramuscular de hidrocortisona e o cartão deve acompanhar a criança. Para a creche e a escola elabora-se um projeto de acolhimento individualizado (PAI), que indica as doses habituais (comprimidos de hidrocortisona de 10 mg; fludrocortisona de 10 ou 50 µg), manda duplicar a hidrocortisona e avisar os pais em caso de febre, diarreia, infeção sem perturbação digestiva ou vómitos repetidos com bom estado geral, e, perante mal-estar ou alteração do estado geral, chamar o serviço de emergência médica, dar açúcar à criança consciente (cerca de um cubo por cada 20 kg de peso ou um pouco de sumo de fruta) e administrar a dose prescrita de hidrocortisona intramuscular. A informação sobre a doença, a transmissão, o tratamento e as complicações é repetida nas consultas seguintes, dada à criança quando tiver idade para a compreender e retomada na puberdade e na idade adulta [18].

7.5 Monitorização

A diretriz recomenda avaliação frequente nos primeiros 3 meses e trimestral até aos 18 meses, depois a cada 4 meses (recomendação 4.12); idade óssea anual a partir dos 2 anos até à estatura quase final (4.14); exame anual no adulto com pressão arterial, índice de massa corporal e sinais de Cushing (4.15); hormonas colhidas sempre à mesma hora em relação à toma (4.16); e evitar a supressão completa da secreção suprarrenal (4.17) [3]. A 17-OHP e a androstenediona são os indicadores tradicionais; a 21-desoxicortisol e os 11-oxiesteroides podem refletir mais diretamente a produção de precursores, e as amostras podem ser de soro, saliva, urina ou gota de sangue seco [3]. A ACTH não é útil para monitorizar [3].

Fonte: diretriz de 2018 (tabela 5 e texto) [3]. A GeneReviews acrescenta crescimento linear, peso, desenvolvimento pubertário e sinais clínicos de excesso de cortisol ou de androgénios, e pressão arterial e renina matinal em posição controlada para o mineralocorticoide [1].

O PNDS francês recomenda colher o controlo hormonal de manhã, entre as 8 e as 9 horas, antes da toma do tratamento e longe de uma infeção, com renina de preferência em decúbito; no adulto, as colheitas fazem-se sob o tratamento habitual e, na mulher, no início do ciclo, porque a progesterona e a 17-OHP sobem na fase lútea. A 17-OHP isolada é considerada um marcador pouco fiável, por variar com a idade, a hora e o intervalo desde a toma, e o controlo assenta no conjunto 17-OHP, androstenediona, testosterona e, na perda de sal, renina. Por experiência dos peritos, uma criança pré-púbere com 17-OHP > 20 ng/mL (60,6 nmol/L) e androstenediona > 1 ng/mL está subtratada; na criança púbere e no adulto, a androstenediona e a testosterona devem ficar dentro do intervalo do laboratório, de preferência perto do limite superior, com 17-OHP moderadamente elevada, e valores abaixo do normal indicam sobredosagem de hidrocortisona. A renina deve situar-se entre a média e o limite superior para a idade; a renina suprimida indica excesso de fludrocortisona e obriga a reduzi-la. Quando o equilíbrio é difícil, pode fazer-se um ciclo de 17-OHP de 24 horas com colheitas a cada 4 horas, e por vezes um internamento para ajustar o tratamento e retomar a educação. Na consulta pesquisam-se sinais de sobredosagem glucocorticoide (estrias, eritrose, aumento ponderal, abrandamento do crescimento), de excesso de fludrocortisona (hipertensão) e de hiperandrogenismo [18].

7.6 Forma não clássica

A diretriz sugere glucocorticoide nas crianças e adolescentes com pubarca de início precoce e progressão rápida, avanço rápido da idade óssea ou virilização franca (5.1); desaconselha tratar as pessoas assintomáticas não grávidas (5.2); sugere oferecer a suspensão quando a estatura final é atingida ou os sintomas se resolvem (5.3); sugere tratar as mulheres adultas com hiperandrogenismo relevante ou infertilidade (5.4); e não tratar diariamente a maioria dos homens adultos, exceto infertilidade, TART, tumores suprarrenais ou fenótipos intermédios (5.5) [3]. A cobertura com hidrocortisona em cirurgia major, traumatismo ou parto só é sugerida se o cortisol após cosintropina for inferior a 14–18 µg/dL (400–500 nmol/L) ou se houver supressão iatrogénica (5.6) [3]. Nas mulheres com infertilidade ou abortos prévios recomenda-se um glucocorticoide que não atravesse a placenta (6.5) [3]. Os contracetivos orais com drospirenona reduzem a síntese de androgénios suprarrenais e ováricos e podem ser preferidos por algumas mulheres com forma não clássica, mas não substituem os glucocorticoides na forma clássica [3].

O PNDS francês considera que a forma não clássica não deve ser tratada por rotina e que o tratamento se adapta aos sintomas: pubarca precoce, aceleração rápida do crescimento e da maturação óssea, puberdade precoce ou avançada, hiperandrogenismo, alteração menstrual ou infertilidade. A hidrocortisona é dada em 2 tomas diárias, ajustada para aproximar a testosterona e a androstenediona do normal, sem mineralocorticoide, e é aconselhada durante o primeiro trimestre da gravidez pelo maior risco de aborto espontâneo [18]:

Fonte: PNDS da HAS, anexo 12 e secção 6.7 [18]. No hirsutismo, que domina na forma não clássica e aumenta a partir da puberdade, o PNDS recomenda quantificar a pilosidade pela escala de Ferriman-Gallwey em cada consulta, avaliar o incómodo da doente e o grau de hiperandrogenismo biológico, e recorrer, se a terapêutica farmacológica falhar, a métodos cosméticos (descoloração, eletrólise, laser) após consulta de dermatologia; a acne trata-se com hidrocortisona, contracetivo estroprogestativo ou acetato de ciproterona conforme a gravidade, e a alopecia, própria dos hiperandrogenismos acentuados e por vezes acompanhada de hiperseborreia, com hidrocortisona e acetato de ciproterona, ponderando o dermatologista minoxidil ou outros tratamentos [18]. Estas propostas são anteriores à reavaliação europeia de 2020 do risco de meningioma com a ciproterona: os medicamentos com 10 mg/dia ou mais passaram a reservar-se, no hirsutismo, na alopecia, na acne e na seborreia, a doentes em que outras opções (incluindo as formulações de baixa dose) falharam, na menor dose eficaz, com suspensão definitiva se surgir meningioma; as associações de 1 ou 2 mg com estrogénio ficaram contraindicadas em pessoas com meningioma atual ou prévio [65].

7.7 Crinecerfont (Crenessity®)

Mecanismo. O crinecerfont é um antagonista seletivo do recetor tipo 1 do fator libertador de corticotropina (CRF1) hipofisário, sem ação sobre o recetor tipo 2; reduz a secreção de ACTH e, com ela, a produção suprarrenal de androgénios dependente da ACTH. Não substitui o cortisol: é um adjuvante que permite aproximar a dose de glucocorticoide da substituição fisiológica, numa estratégia de «bloquear e substituir» [11, 66].

Estado regulatório. A FDA aprovou as cápsulas (NDA 218808) e a solução oral (NDA 218820) em 13 de dezembro de 2024, com revisão prioritária e designação de nova entidade molecular, como tratamento adjuvante à substituição glucocorticoide para controlo dos androgénios em adultos e crianças com 4 ou mais anos com HSC clássica [11]. No ficheiro de dados de medicamentos da Agência Europeia do Medicamento de 6 de outubro de 2026 não figura qualquer medicamento com crinecerfont autorizado ou com parecer emitido, e os relatórios do promotor à SEC até julho de 2026 não anunciam um pedido europeu; a ausência de anúncio não prova que não exista pedido [13, 67, 68]. Os registos da FDA não mostram, até à mesma data, suplementos que alterem a indicação aprovada em 2024 [14]. Estão em curso estudos de fase 2 abertos em crianças de 3 meses a menos de 4 anos (NCT07536269, a recrutar, 20 participantes previstos) e dos 0 aos 2 anos (NCT07187375, ativo sem recrutamento, 7 participantes) [69].

Apresentações e posologia (rótulo da FDA). Cápsulas moles de 25, 50 e 100 mg e solução oral de 50 mg/mL. Adultos: 100 mg por via oral duas vezes por dia, com uma refeição de manhã e à noite. Crianças com 4 ou mais anos, por peso: 10 a <20 kg, 25 mg duas vezes por dia; 20 a <55 kg, 50 mg duas vezes por dia; ≥55 kg, 100 mg duas vezes por dia. Com indutores fortes de CYP3A4, duplicar as doses da manhã e da noite (adultos 200 mg duas vezes por dia); com indutores moderados, duplicar apenas a dose da noite. A toma com alimentos é obrigatória: uma refeição rica em gordura aumentou a Cmax 4,9 vezes e a AUC 3,3 vezes com as cápsulas. A semivida efetiva é de cerca de 14 horas e o estado estacionário atinge-se em cerca de 7 dias [11].

Regras de utilização. O glucocorticoide deve ser mantido; a androstenediona pode ser avaliada a partir das 4 semanas para orientar a redução do glucocorticoide, que nunca deve descer abaixo da dose de substituição e deve ser supervisionada; as doses de stress continuam necessárias. Em 2026, dois painéis de 11 endocrinologistas, com participação de investigadores dos ensaios, publicaram propostas práticas para reduzir o glucocorticoide depois de iniciar o crinecerfont em adultos e em crianças dos 4 aos 17 anos: redução gradual e individualizada, guiada pelos androgénios, nunca abaixo da dose de substituição do cortisol, com troca de glucocorticoides de longa ação por hidrocortisona e redistribuição circadiana; trata-se de opinião de peritos e não de diretriz baseada em ensaios [70, 71]. No ensaio de adultos, a incidência de crise suprarrenal foi de 1,6% com crinecerfont e 0% com placebo; no ensaio pediátrico não houve crises [11].

Ensaios pivotais (CAHtalyst). No ensaio de adultos (182 doentes de 18 a 58 anos; 122 crinecerfont, 60 placebo; 24 semanas), com dose basal média de 17,6 mg/m²/dia de equivalentes de hidrocortisona e androstenediona média de 620 ng/dL, a variação da dose de glucocorticoide com controlo da androstenediona foi de −27,3% contra −10,3% (diferença −17,0 pontos percentuais; p<0,001); 63% contra 18% atingiram dose fisiológica (≤11 mg/m²/dia) com controlo androgénico; à semana 4, a androstenediona variou −299 ng/dL contra +45,5 ng/dL [11, 28]. No ensaio pediátrico (103 participantes dos 4 aos 17 anos; 69 crinecerfont, 34 placebo; 28 semanas), com dose basal de 16,4 mg/m²/dia e androstenediona de 431 ng/dL, a androstenediona variou −197 ng/dL contra +71 ng/dL à semana 4 (diferença −268 ng/dL; p<0,001), a 17-OHP −5 865 contra +556 ng/dL, e a dose de glucocorticoide −18% contra +6% à semana 28 [11, 29]. A ACTH desceu, em mediana, 65% (adultos) e 72% (crianças) às 4 semanas [11].

Efeitos adversos. Adultos (≥4% e acima do placebo): fadiga 25% contra 15%, cefaleia 16% contra 15%, tonturas 8% contra 3%, artralgia 7% contra 0%, lombalgia 6% contra 3%, diminuição do apetite 4% contra 2%, mialgia 4% contra 3%; 3% suspenderam por inquietação, apatia, dispepsia, náuseas e vómitos. Crianças: cefaleia 25% contra 6%, dor abdominal 13% contra 0%, fadiga 7% contra 0%, congestão nasal 7% contra 3%, epistaxe 4% contra 0%. Houve uma reação de hipersensibilidade (aperto da garganta, angioedema, exantema generalizado) ao 3.º dia, e ideação suicida sem plano em 2,5% dos adultos tratados contra 1,7% com placebo. Os dados na gravidez são insuficientes (malformações craniofaciais em coelhos com exposição duas vezes superior à humana) e existe registo de exposição na gravidez; o lactente amamentado deve ser vigiado quanto a sinais de insuficiência suprarrenal [11].

7.8 Hidrocortisona de libertação modificada e outras terapêuticas em desenvolvimento

A hidrocortisona de libertação modificada em cápsulas multiparticuladas (Efmody®) procura reproduzir o ritmo circadiano do cortisol com uma toma ao deitar e outra ao acordar. No ensaio de fase 3 em 122 adultos, o objetivo primário (desvio-padrão da 17-OHP de 24 horas aos 6 meses) não foi atingido, mas a 17-OHP foi menor às 4 e 12 semanas e entre as 7 e as 15 horas aos 6 meses; a proporção com 17-OHP às 9 horas <1 200 ng/dL foi de 91% contra 71% (p=0,002), a dose mediana caiu para 20 mg/dia aos 18 meses de extensão e houve restauração menstrual em 8 doentes e gravidezes [72]. A Comissão Europeia autorizou o Efmody® em 27 de maio de 2021 para a HSC e para a insuficiência suprarrenal a partir dos 12 anos [12, 67]. A titularidade europeia do Efmody® e do Alkindi® passou para a Immedica Pharma, que adquiriu a antiga Diurnal à Neurocrine em 21 de janeiro de 2026 [13, 68]. Nos Estados Unidos, a mesma formulação (Chronocort) foi comparada com hidrocortisona de libertação imediata (Cortef®) num ensaio de fase 3 aleatorizado e em dupla ocultação em 55 doentes com 16 ou mais anos (NCT05063994), concluído em fevereiro de 2024; segundo os resultados depositados no registo, e não num artigo revisto por pares, 40,0% (de 25) contra 14,3% (de 28) foram respondedores bioquímicos à semana 28 — 17-OHP ≤ 1 200 ng/dL e androstenediona no intervalo de referência às 8 horas com dose total ≤ 25–30 mg/dia —, diferença de 25,7 pontos percentuais (IC 95% 2,5 a 48,9), o que cumpriu o critério de não inferioridade pré-especificado [73]. Não foi identificada aprovação americana [14]. O Plenadren®, outra hidrocortisona de libertação modificada autorizada na UE desde 2011, está indicado na insuficiência suprarrenal do adulto e não especificamente na HSC [67]. A infusão subcutânea contínua de hidrocortisona é outra forma de administração circadiana [66].

Entre os fármacos poupadores de glucocorticoides em investigação, o atumelnant, antagonista oral do recetor tipo 2 da melanocortina (recetor da ACTH, MC2R), está em fase 3 em adultos (CALM-CAH, NCT07144163, 150 participantes previstos, início em dezembro de 2025) e em fase 2/3 pediátrica (Balance-CAH, NCT07159841, 153 previstos, início em janeiro de 2026) [66, 74, 75]. Em comunicado de 5 de janeiro de 2026 (resultados preliminares, não revistos por pares), o promotor reportou na coorte 4 do ensaio aberto de fase 2 TouCAHn (10 adultos com forma clássica, 8 completaram 12 semanas com 80 mg/dia) uma variação média da androstenediona de −866 ng/dL a partir de 1 195 ng/dL (−67%); 88% dos 8 doentes reduziram o glucocorticoide para dose fisiológica (< 11 mg/m²/dia de equivalentes de hidrocortisona) e 7 mantiveram a androstenediona mais baixa depois dessa redução [76]. A Lundbeck registou em 2026 um estudo de extensão do anticorpo anti-ACTH asedebart (Lu AG13909; NCT07859293, ainda sem recrutamento), a Neurocrine um ensaio de fase 2 de um novo composto, NBIP-01435, em adultos com forma clássica (NCT07850739, sem recrutamento), e a OMass um ensaio de fase 1 em voluntários saudáveis de um antagonista oral do MC2R (OMS1620; NCT07811089) [77]. O anticorpo monoclonal anti-ACTH Lu AG13909 está em fase 1/2 (NCT05669950), e a revisão de 2026 refere ainda ensaios com o anticorpo anti-ACTH asedebart [66, 75, 78]. O tildacerfont, outro antagonista CRF1, é o exemplo de um ensaio negativo nesta classe: depois de dois estudos abertos de fase 2 com reduções de ACTH e androstenediona em poucos doentes [79], o ensaio de fase 2b CAHmelia-203 (96 adultos, 12 semanas) não atingiu o objetivo primário de redução da androstenediona e o CAHmelia-204 (100 adultos, 24 semanas) não atingiu o objetivo primário de redução da dose de glucocorticoide (−5,0 mg contra −4,3 mg com placebo); ambos foram terminados, tal como o ensaio pediátrico [80]. A terapêutica génica com vetor viral adeno-associado portador de CYP21A2 (BBP-631) está num ensaio de fase 1/2 ativo, sem recrutamento (NCT04783181); a edição génica e as terapêuticas celulares enfrentam o problema da persistência da expressão no córtex suprarrenal, que se renova continuamente [3, 75, 81]. O acetato de abiraterona (inibidor de CYP17A1) normalizou a androstenediona em 6 mulheres adultas com 250 mg/dia num estudo de fase 1, mas inibe também os esteroides gonádicos; o regime de quatro fármacos com flutamida, testolactona, hidrocortisona 8 mg/m²/dia e fludrocortisona teve resultados mistos; o mitotano não é recomendado fora de estudos. A diretriz de 2018 desaconselha terapêuticas experimentais fora de ensaios aprovados (8.1), incluindo hormona de crescimento, análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas para melhorar a estatura e inibidores da aromatase [1, 3].

7.9 Suprarrenalectomia bilateral

A diretriz sugere que não seja realizada (8.2). Em 18 doentes submetidos a suprarrenalectomia bilateral, 5 tiveram uma ou mais crises suprarrenais e 8 (44%) mantiveram precursores elevados por restos suprarrenais; em 5 mulheres adultas, todas tiveram pigmentação e crises durante o seguimento, apesar de duas terem engravidado [3]. A GeneReviews admite-a apenas em doentes selecionados, homozigotos para alelos nulos, com falência do tratamento médico e boa adesão [1].

7.10 Puberdade precoce central e TART

A puberdade precoce verdadeira desencadeada pelo tratamento pode ser tratada com análogos da hormona libertadora da hormona luteinizante [1]. Os TART em fase inicial podem regredir com intensificação do glucocorticoide; quando não respondem, a cirurgia conservadora do testículo tem resultados pouco favoráveis e pode recorrer-se à extração testicular de espermatozoides e a técnicas de reprodução medicamente assistida [1, 3].

O PNDS francês associa a perda estatural ao subtratamento — estatura adulta cerca de 1,4 DP abaixo da população geral e 1,2 DP abaixo da estatura-alvo parental — e o abrandamento do crescimento com aumento ponderal à sobredosagem, e propõe medir peso e estatura em todas as consultas e vigiar a idade óssea por radiografia da mão e do punho. Perante puberdade precoce, faz-se prova com LHRH, doseamento de estradiol e testosterona, idade óssea e, na rapariga, ecografia pélvica, e a puberdade precoce central trata-se com análogos da LHRH; a hormona de crescimento, fora da autorização de introdução no mercado, é apresentada como opção a discutir no centro de referência, ao passo que a diretriz de 2018 desaconselha a hormona de crescimento e os análogos da GnRH para melhorar a estatura fora de ensaios (8.1). Na puberdade, o PNDS prevê consulta com ginecologista experiente em adolescentes (aspeto e função dos genitais, alterações menstruais, contraceção), com cirurgião pediátrico (qualidade da reconstrução e do introito, clitoromegalia persistente, clítoris mal posicionado, estenose vaginal) e com psicólogo, e nova educação sobre a doença, a cirurgia neonatal, a normalidade dos órgãos internos, a adesão, os TART e a fertilidade. Nas alterações menstruais doseiam-se FSH, LH, estradiol, progesterona, 17-OHP, androstenediona, testosterona, sulfato de DHEA e prolactina, com ecografia pélvica [3, 18].

Nos rapazes, o PNDS descreve TART em 40% a 95% dos homens com forma clássica, relacionados sobretudo, mas não exclusivamente, com o mau controlo; recomenda palpação testicular em todas as consultas, ecografia testicular no início e no fim da puberdade e sempre que haja inclusões palpáveis, avaliação da função testicular no fim da puberdade (inibina B, FSH, LH, testosterona e, se indicado, espermograma), intensificação do glucocorticoide como primeira linha, cirurgia apenas em casos refratários discutidos com o centro de referência, e criopreservação de esperma proposta a todos os homens com forma clássica pela frequência de oligozoospermia [18].

7.11 Diferença do desenvolvimento sexual 46,XX: atribuição de sexo e cirurgia

Atribuição de sexo. A maioria das pessoas 46,XX com HSC criadas no sexo feminino desenvolve identidade de género feminina (só 5,2% com problemas graves de identidade de género entre 250), conservam útero e ovários e têm potencial de fertilidade, pelo que a atribuição ao sexo feminino é a regra [3]. Nos casos raros de virilização completa (Prader 5), a atribuição é controversa: alguns peritos consideram a educação no sexo masculino, dada a boa adaptação descrita nestas pessoas e os riscos da cirurgia feminizante, à custa da perda de fertilidade e da necessidade de testosterona e, se criados no sexo masculino, de remoção do útero e dos ovários ou de supressão pubertária antes da puberdade; as vantagens e desvantagens e as implicações para a fertilidade devem ser discutidas de forma completa com a família, incluindo, se for escolhida a ovariectomia, a preservação de tecido ovárico [3]. Em sociedades com preferência pelo sexo masculino, recém-nascidos com virilização grave podem ser atribuídos ao sexo masculino de forma inadvertida, decisão depois difícil de reverter; a reatribuição para o sexo feminino nos primeiros meses de vida não exige avaliação psicológica de género, porque a criança só começa a usar rótulos de género entre os 17 e os 24 meses [3]. O consenso de Chicago de 2006 e a sua atualização de 2016 recomendam avaliação por equipa multidisciplinar especializada em DSD, comunicação aberta com a família e decisões partilhadas [19, 20].

Cirurgia. A diretriz de 2018 recomenda informar os pais de todas as opções, incluindo adiar a cirurgia ou apenas observar, sobretudo nas raparigas com virilização mínima (7.1); discutir a cirurgia precoce do seio urogenital nas raparigas com virilização grave e abertura urogenital única (7.2); deixar as decisões à família, com assentimento das crianças mais velhas (7.3); e, se for escolhida a cirurgia, usar vaginoplastia por mobilização urogenital e, se escolhida, clitoroplastia com preservação neurovascular para clitoromegalia grave (7.4) [3]. A cirurgia só deve ser feita em centros com experiência (uma definição proposta é pelo menos 10 genitoplastias nos 8 anos anteriores) [3]. A revisão sistemática encomendada (29 estudos observacionais, idade média de 3 anos na cirurgia) não encontrou evidência rigorosa de benefício-risco favorável à cirurgia precoce ou tardia [3]. Na confluência baixa, a reparação completa precoce é sugerida; na confluência alta, o momento é menos claro [3]. As complicações incluem estenose vaginal, cicatrizes, perda de função sexual, fístulas uretrovaginais e incontinência urinária; a técnica de mobilização urogenital parcial evita a dissecção acima da uretra sob o púbis e reduz a incontinência, mas uma minoria necessita de nova cirurgia vaginal após a puberdade [3]. A figura 4 da diretriz ilustra a mobilização urogenital parcial: https://cdn.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/blobs/aa6a/6456929/e151a3c2fa6b/jc.2018-01865f4.jpg [3]. A vaginoplastia, quando necessária, é habitualmente feita no fim da adolescência, porque a dilatação regular é indispensável para manter a permeabilidade [1]. Nas raparigas com virilização grave não operadas, é preciso vigiar infeções urinárias e obstrução do fluxo menstrual [3]. Na adolescência recomenda-se avaliação ginecológica para garantir anatomia funcional sem estenose vaginal (6.2), evitando exames ginecológicos desnecessários na infância [3].

Saúde mental. A diretriz recomenda consulta e avaliação de saúde mental para os doentes e os pais (9.1), com profissionais experientes em DSD e limiar baixo de referenciação psiquiátrica [3].

Prática cirúrgica descrita no PNDS francês. O PNDS reserva a cirurgia a estruturas com endocrinologia pediátrica, anestesia-reanimação pediátrica e cirurgia urogenital pediátrica, com indicação posta por um cirurgião formado nas diferenças do desenvolvimento sexual, e descreve a prática francesa de operar as raparigas virilizadas nos primeiros meses de vida, depois de estabilizado o equilíbrio metabólico, justificada pela disponibilidade dos tecidos numa reparação completa precoce e pela intenção de reduzir as consequências psicológicas. A gravidade depende do nível da confluência entre a vagina e a parede posterior da uretra, avaliado por genitografia ou genitoscopia sob anestesia geral imediatamente antes do ato, com ecografia pélvica e, eventualmente, ressonância. A intervenção comporta vaginoplastia (abertura da vagina no períneo, a fase mais difícil nas confluências altas), redução do clítoris se necessária, com preservação da vascularização e da inervação, e perineoplastia (pequenos lábios, margens do introito, descida dos grandes lábios); exige preparação hormonal perioperatória, cerca de uma semana de internamento com cuidados perineais e acompanhamento psicológico, e as dilatações vaginais pós-operatórias são desaconselhadas na criança. O controlo local faz-se 1 e 3 meses depois e na puberdade, com avaliação do introito, habitualmente sob anestesia geral, e eventual plastia ou dilatações se houver estenose [18]. Esta orientação de 2011 é anterior à diretriz de 2018, que exige informar os pais da opção de adiar a cirurgia ou de apenas observar e deixa a decisão à família com assentimento da criança, e à atualização de 2016 do consenso sobre DSD; a revisão sistemática da diretriz não demonstrou vantagem da cirurgia precoce sobre a tardia [3, 20].

Avaliação ginecológica da adulta. Nas primeiras consultas de adulto, o PNDS propõe rever a história pediátrica (número e tipo de cirurgias, crescimento, idade da puberdade, regularidade dos ciclos, descompensações, tratamentos e efeitos adversos), a estatura final, o peso e a pressão arterial, e, na mulher, examinar o clítoris (volume, posição em relação à vagina, vascularização, sensibilidade, cobertura pelo prepúcio), a uretra (canal comum persistente, micção dirigida para a frente, incontinência de esforço ou pós-coital, distância uretrovaginal), a vagina (largura, elasticidade do orifício, esporões musculares, comprimento) e o útero (prolapso ou vagina curta com colo baixo); no homem, palpar os testículos e pedir ecografia. Incluem-se ainda a árvore genealógica, o aconselhamento genético, o estudo de CYP21A2 se não tiver sido feito na infância, a vida sexual e a inserção profissional e o projeto parental [18].

7.12 Tratamento das formas raras

A POR participa no metabolismo hepático de fármacos, pelo que as doses de medicamentos metabolizados por CYP3A4 e outros citocromos podem ter de ser ajustadas nos doentes com p.Ala287Pro [6].

7.13 Efeitos adversos e sua gestão

7.14 Ensaios pivotais e limites da comparação entre terapêuticas

As comparações entre estes ensaios não permitem ordenar os fármacos. Os objetivos primários são diferentes — redução da dose de glucocorticoide condicionada ao controlo androgénico (adultos), variação da androstenediona às 4 semanas (crianças), variabilidade da 17-OHP, proporção de respondedores ou farmacocinética —, as populações diferem na dose basal e no controlo prévio, e os comparadores vão do placebo à hidrocortisona padrão [28, 29, 72, 73]. No CAHtalyst de adultos, o efeito relativo deve ler-se com o valor absoluto: a redução adicional de 17 pontos percentuais partiu de uma dose média de 17,6 mg/m²/dia, e 18% dos doentes com placebo também atingiram dose fisiológica com controlo androgénico, porque o protocolo obrigava a reduzir o glucocorticoide em ambos os braços [28]. O efeito pediátrico foi medido num biomarcador às 4 semanas; não há ainda dados de estatura final, de fertilidade, de TART ou de densidade óssea, e não há ensaios diretos entre crinecerfont, atumelnant ou hidrocortisona de libertação modificada [29, 66]. Os resultados preliminares do atumelnant provêm de 8 doentes num estudo aberto, comunicados pelo promotor, e não são comparáveis com ensaios controlados [76]. Os ensaios negativos do tildacerfont e o objetivo primário falhado do Efmody® no ensaio europeu lembram que reduções de biomarcadores em estudos abertos pequenos nem sempre se confirmam em ensaios controlados [72, 79, 80].

7.15 Situação regulamentar, hierarquia da evidência e uso fora de indicação

Neste artigo distinguem-se quatro níveis de evidência: artigo revisto por pares (CAHtalyst, ensaio europeu do Efmody®), resultados depositados num registo (Chronocort americano, tildacerfont), comunicado do promotor (atumelnant) e decisão regulamentar. Uma decisão da FDA ou da Comissão Europeia autoriza indicações, idades e doses definidas; um parecer do CHMP ainda não é autorização; e nenhuma autorização garante comercialização, comparticipação ou acesso em cada país, o que no Brasil depende da ANVISA e da incorporação no SUS e em Portugal do INFARMED [13, 14].

A extrapolação de evidência não se confunde com uso fora de indicação. A dose de crinecerfont em crianças com menos de 4 anos não está estabelecida e o seu uso, mesmo nos Estados Unidos, é fora de indicação até aos resultados dos ensaios em curso; na União Europeia qualquer uso é fora de autorização [11, 69]. O Efmody® tem indicação europeia na HSC a partir dos 12 anos, e o seu uso em crianças mais novas é extrapolação dos dados de adolescentes e adultos [12]. A hidrocortisona em grânulos tem indicação na insuficiência suprarrenal pediátrica, que abrange a HSC, mas a dose inicial do rótulo americano (8–10 mg/m²/dia) é inferior à da diretriz para a HSC (10–15 mg/m²/dia), pelo que a dose de manutenção depende do rótulo local e da titulação clínica [3, 61, 62]. Na gravidez, a diretriz recomenda manter hidrocortisona ou prednisolona e evitar a dexametasona; os dados do crinecerfont na gravidez são insuficientes e o rótulo prevê um registo de exposição [3, 11]. A dexametasona pré-natal para prevenir a virilização não tem indicação aprovada em nenhuma jurisdição e é experimental [3].

7.16 Fertilidade, osso e metabolismo

Fertilidade feminina. O PNDS francês descreve, nas formas clássicas, taxas de fertilidade entre 6% e 60% nas séries publicadas, menores na forma perdedora de sal, por fatores mecânicos, hormonais, psicológicos e sexuais, e taxas de gravidez normais na maioria das mulheres com forma não clássica tratada, com risco de aborto espontâneo significativamente maior sem hidrocortisona. A abordagem proposta inclui consulta conjunta de endocrinologia de adultos e de ginecologia do centro de referência, consulta de cirurgia nas mulheres operadas, aconselhamento genético antes do tratamento da infertilidade (com estudo do parceiro se a doente tiver uma variante grave), doseamentos no 2.º a 4.º dia do ciclo, ou em qualquer momento se houver amenorreia e longe de estroprogestativos (estradiol, testosterona, androstenediona, progesterona, 17-OHP, FSH, LH, prolactina), ecografia pélvica para pesquisa de ovários poliquísticos, hormona antimülleriana, controlo pré-concecional da progesterona e da 17-OHP na fase folicular com aumento do glucocorticoide se necessário, citrato de clomifeno se a hidrocortisona isolada falhar e procriação medicamente assistida em centro autorizado se o clomifeno falhar [18].

Osso. Nos estudos que mostraram redução da densidade mineral óssea, o PNDS refere Z-score ou T-score inferior a −2,5 em 0% a 18% dos doentes e entre −2,5 e −1,0 em 13% a 52%, atribuídos à sobredosagem glucocorticoide, agravada pela supressão androgénica, e ao hipogonadismo (subtratamento ou ciproterona sem estrogénio suficiente); não há estudos de intervenção específicos da HSC, e as recomendações extrapolam da osteoporose induzida por corticoides: rever a dose de hidrocortisona e a terapêutica estroprogestativa, assegurar cálcio (de preferência alimentar) de 700–900 mg/dia na criança conforme a idade, 1 200–1 500 mg/dia no adolescente, 1 000–1 500 mg/dia no adulto e 1 500 mg/dia na prevenção da osteoporose cortisónica, sem hipercalciúria, e vitamina D 400–800 UI/dia ou uma ampola de 100 000 UI no inverno, com alvo de 25-OH-vitamina D perto de 30 ng/mL [18]. O calendário da densitometria consta da secção 11.

Metabolismo. O excesso ponderal, a hipertensão, a intolerância à glicose, a diabetes e a dislipidemia justificam, segundo o PNDS, prevenção e tratamento conforme as recomendações gerais, revisão da substituição hormonal (a sobredosagem glucocorticoide ou mineralocorticoide é causa frequente) e nova educação; o PNDS acrescenta vitamina D preventiva e contraceção entre os tratamentos não específicos da adolescência e da idade adulta [18].

7.17 Divergências entre o PNDS francês e as outras diretrizes

O PNDS da HAS data de 2011 e precede a diretriz da Endocrine Society de 2018; várias diferenças refletem essa cronologia, outras a prática francesa. A diretriz é a referência para as doses e os intervalos deste artigo, e o PNDS é apresentado como comparação e como fonte da organização francesa [3, 18].

Fonte das colunas do PNDS: Haute Autorité de Santé [18].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

A HSC por défice de 21-hidroxilase é autossómica recessiva. Quando ambos os pais são heterozigotos, cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; o risco de uma gravidez resultar numa criança do sexo feminino virilizada é de 1 em 8 [1, 2, 5]. Como cerca de 1% das variantes surge de novo, deve confirmar-se o estado dos dois progenitores; ao estudar os pais, pode descobrir-se que um deles tem a forma não clássica, situação em que o risco para cada irmão sobe para 50% se o outro progenitor for heterozigoto [1]. A diretriz recomenda aconselhamento genético por profissionais com experiência em HSC para as crianças afetadas, os adolescentes em transição, os adultos com forma não clássica no momento do diagnóstico e os parceiros dos doentes que planeiam gravidez (6.3) [3].

Uma pessoa com forma não clássica, que em quase 70% dos casos transporta um alelo grave, pode ter um filho com forma clássica se o parceiro for portador de um alelo grave; inversamente, uma pessoa com forma clássica pode ter um filho com forma não clássica se o parceiro transportar um alelo ligeiro [2, 3]. Dada a frequência de portadores, a GeneReviews recomenda oferecer o estudo molecular de CYP21A2 ao parceiro reprodutivo de todo o probando [1]. Os irmãos dos pais heterozigotos têm 50% de probabilidade de serem portadores [1]. A frequência de portadores na forma não clássica é mais elevada: num estudo de genotipagem, 15% dos judeus asquenazes e 9,5% dos caucasianos norte-americanos transportavam um alelo não clássico, o que justifica incluir a HSC não clássica no aconselhamento pré-concecional e na avaliação da infertilidade [10]. A deteção de portadores deve ser molecular, porque os valores de 17-OHP estimulada se sobrepõem entre heterozigotos e não portadores, e deve atender à duplicação de CYP21A2 com p.Gln319Ter [1, 85].

8.2 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal é possível por biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas ou por amniocentese; no passado, quando a mutação não era conhecida mas o diagnóstico era seguro, usavam-se marcadores ligados a CYP21A2 [1, 2]. O diagnóstico genético pré-implantação também está disponível [1]. Na gravidez seguinte, o Oxford Desk Reference sistematiza quatro opções: não investigar e aceitar o risco de 1 em 4, com avaliação especializada do recém-nascido; determinar o sexo fetal por DNA fetal livre no plasma materno; diagnóstico pré-natal invasivo com interrupção da gravidez de um feto feminino afetado; e terapêutica materna com dexametasona após a conceção para reduzir a virilização [2]. A sexagem fetal por pesquisa de sequências do cromossoma Y no DNA fetal livre tem exatidão de 99% em laboratórios especializados; a ausência de sinal Y não prova um feto feminino (falha de extração ou fração fetal baixa), pelo que a análise deve ser repetida, e a sexagem ecográfica pode ser enganadora num feto feminino virilizado [3, 86]. Por sequenciação dirigida de uma região de 6 Mb em torno de CYP21A2 no plasma materno e haplotipagem dos pais e do probando, New e colaboradores determinaram corretamente o estado de 14 fetos em 14 famílias a partir das 5 semanas e 6 dias, mas o método está restrito a centros de investigação [3, 87].

Ecografias de rotina detetaram genitais atípicos em 16 de 10 000 fetos, 3 dos quais tinham HSC; perante genitais atípicos, um cariótipo 46,XX com SRY negativo e útero visível sugerem HSC clássica [1]. No défice de P450 oxidorredutase, o perfil de esteroides na urina materna por cromatografia gasosa-espetrometria de massa (epialopregnanediol elevado e estriol baixo) indica feto afetado a partir das 12 semanas, e o estriol não conjugado materno baixo é um sinal de alerta [6].

O PNDS francês propõe genotipar os dois progenitores antes de qualquer gravidez com risco de forma clássica: o parceiro é estudado quando o outro progenitor é portador de uma variante grave (com forma clássica, ou com forma não clássica por heterozigotia composta com um alelo grave) e os casais com um filho afetado têm indicação direta para diagnóstico pré-natal (risco de 1 em 4). No algoritmo do anexo 16, o parceiro de um portador de variante grave pode ser rastreado pelo doseamento de 21-desoxicortisol na prova com ACTH; se o valor for elevado, procuram-se as variantes, e o diagnóstico pré-natal só se indica se ambos transportarem variantes graves compatíveis com forma clássica [18]. Este passo bioquímico é anterior à generalização da genotipagem com análise de número de cópias, que é hoje o método preferido para identificar portadores (secção 5.7) [1, 3]. Na prática descrita, o diagnóstico pré-natal é proposto no primeiro mês de gravidez num centro de referência ou de competência ligado a um centro de diagnóstico pré-natal: datação ecográfica precoce, sexagem fetal no sangue materno em laboratório especializado a partir das 6 semanas de amenorreia, biópsia das vilosidades às 11–12 semanas para cariótipo e estudo de CYP21A2 nos fetos femininos, e, nos fetos masculinos, amniocentese às 16 semanas para preparar os cuidados neonatais [18]. A sexagem às 6 semanas de amenorreia é precoce para o desempenho do teste: na meta-análise de 80 conjuntos de dados (3524 gravidezes de fetos masculinos e 3017 de femininos), a sensibilidade para sequências do cromossoma Y no sangue materno foi de 74,5% antes das 7 semanas, contra 94,8% entre as 7 e as 12 semanas, e os testes antes das 7 semanas foram considerados pouco fiáveis; um resultado sem sinal Y nessa idade expõe um feto masculino a dexametasona desnecessária, pelo que deve ser repetido depois das 7 semanas [88].

8.3 Dexametasona pré-natal: a controvérsia

A dexametasona, ao contrário do cortisol e da prednisolona, não é inativada pela 11β-HSD2 placentária e atinge o feto; quase todos os protocolos usaram 20 µg/kg de peso materno pré-gravídico por dia, até ao máximo de 1,5 mg/dia, em três tomas, iniciada antes das 6 a 7 semanas (o Oxford Desk Reference indica de preferência às 6 semanas e sempre antes das 8), porque a diferenciação genital começa cerca de 6 semanas após a conceção [2, 3]. No protocolo descrito, a dexametasona é suspensa de forma gradual em 2 semanas se o feto for masculino ou não afetado e mantida até ao termo, com vigilância pré-natal, se for feminino afetado [2]. Como a biópsia das vilosidades só é possível às 10 a 12 semanas, todos os fetos em risco seriam tratados para beneficiar um em cada oito; a sexagem por DNA fetal livre melhora esta proporção para um em quatro, mas num estudo de 258 fetos evitou o tratamento em apenas 68% dos fetos masculinos [3, 87].

O PNDS de 2011 admitia a dexametasona materna nas gravidezes com variante grave em ambos os progenitores, iniciada antes das 8 semanas de amenorreia e mantida, se o feto fosse feminino, até ao resultado da biópsia, com decisão de continuar discutida entre endocrinologista pediátrico, ginecologista e biologista molecular; a prescrição, fora da autorização de introdução no mercado na grávida não afetada, justificava a centralização nos centros de referência pelos efeitos maternos (aumento ponderal excessivo, estrias, desconforto, perturbações do sono, hipertensão), com informação aos pais sobre a incerteza dos efeitos a longo prazo e seguimento prolongado das crianças expostas, incluindo as não afetadas. Esta posição é anterior à diretriz de 2018, que considera a terapêutica experimental e só a admite em protocolos aprovados por comissões de ética (secção 7.17) [3, 18].

Quanto à eficácia, a meta-análise de 2010 identificou quatro estudos com grupo controlo e uma diferença média ponderada de −2,33 (IC 95% −3,38 a −1,27) na escala de Prader nas fetos femininos afetados tratados [3, 89]. Numa série de Nova Iorque, 15 de 63 fetos femininos com forma clássica tratados tinham genitais normais, 26 virilização ligeira e 17 virilização grave; numa série francesa, 12 de 17 raparigas afetadas tinham genitais normais e as duas tratadas tardiamente estavam gravemente virilizadas [3].

As preocupações de segurança acumularam-se: maior ganho de peso, estrias, edema e alterações de humor nas mães; aumento do risco de fendas orofaciais com glucocorticoides no primeiro trimestre; peso de nascimento cerca de 400 g inferior ao dos controlos; e efeitos cognitivos e comportamentais [3]. No estudo sueco de 40 crianças tratadas entre 1985 e 1995, as crianças não afetadas expostas a curto prazo tiveram pior memória de trabalho verbal, menor autoperceção de competência escolar e mais ansiedade social, sem diferença de inteligência; um seguimento posterior identificou efeitos cognitivos nas raparigas [3, 90]. O grupo sueco suspendeu o tratamento, a Sociedade Alemã de Endocrinologia e Diabetologia Pediátrica considerou-o experimental, a Sociedade Britânica de Endocrinologia e Diabetes Pediátrica emitiu uma declaração em 2015 e uma revisão australiana de 2016 descreveu a controvérsia ainda em aberto [2, 3]. A diretriz de 2018 considera a terapêutica pré-natal experimental, não recomenda protocolos específicos (2.1), recomenda que só seja feita em protocolos aprovados por comissões de ética em centros capazes de recolher resultados de muitos doentes (2.2) e que esses protocolos incluam a pesquisa de DNA do cromossoma Y no sangue materno para excluir fetos masculinos (2.3) [3]. A GeneReviews adota a mesma posição [1]. A decisão, onde for discutida, deve basear-se nos valores e preferências dos pais, informados da incerteza [2].

8.4 Gravidez em mulheres com HSC e cuidados com o recém-nascido em risco

As mulheres com HSC grávidas devem ser seguidas por endocrinologista com experiência na doença e por obstetra (6.6 e 6.9); mantêm as doses pré-gravídicas de hidrocortisona ou prednisolona e de fludrocortisona, com ajuste se surgirem sinais de insuficiência, avaliação da necessidade de aumento no segundo ou terceiro trimestre e doses de stress no trabalho de parto (6.7); a dexametasona e outros glucocorticoides que atravessam a placenta não devem ser usados (6.8) [3]. A 17-OHP materna sobe na gravidez normal e não serve para monitorizar [3]. Apesar do aumento dos androgénios maternos, os fetos femininos destas mulheres não são virilizados [1, 2].

O PNDS francês acrescenta aconselhamento genético antes da gravidez, com pesquisa de heterozigotia no parceiro se a doente tiver pelo menos uma variante grave, e seguimento por equipa multidisciplinar (endocrinologia de adultos e ginecologia) de um centro de referência ou de competência articulado com um centro de diagnóstico pré-natal. Nas formas clássicas, o parto deve ocorrer num hospital com centro de referência ou de competência próximo; o risco de cesariana está aumentado pelas plastias vulvovaginais prévias e pela desproporção fetopélvica; a doente deve ser instruída a ajustar as doses nas situações de stress da gravidez (vómitos do primeiro trimestre, infeção urinária); o tratamento ajusta-se para manter os androgénios no limite superior do normal sem sobredosagem glucocorticoide; e o trabalho de parto, até à dequitadura, segue o protocolo de prevenção da crise suprarrenal, com regresso à dose habitual após uma redução de 5 dias. O anexo 15 descreve duas estratégias: manter as doses e aumentá-las só perante sinais maternos de insuficiência (hipotensão ortostática, náuseas, apetência pelo sal, ganho ponderal insuficiente), ou aumentá-las e vigiar a 17-OHP e a testosterona plasmáticas ou salivares, por exemplo a cada 6 semanas no primeiro trimestre e a cada 6 a 8 semanas depois; a necessidade de grande aumento do glucocorticoide é rara, mas a renina, muitas vezes elevada no terceiro trimestre, leva com mais frequência a aumentar a fludrocortisona. Na forma não clássica, a hidrocortisona (15–25 mg/dia), muitas vezes iniciada para obter ciclos ovulatórios e reduzir o risco de aborto, pode subir progressivamente até 30 mg/dia (no máximo 40 mg) no último mês, e um ganho ponderal excessivo sugere sobredosagem [18]. Estas propostas de monitorização hormonal divergem da diretriz de 2018, para a qual a 17-OHP materna não serve para orientar a dose (secção 7.17) [3].

Os recém-nascidos destas mulheres são, na grande maioria, saudáveis, e as raparigas não afetadas não são virilizadas quando a gravidez é bem seguida, graças à aromatase placentária; o recém-nascido deve ser examinado e, se afetado, seguido por endocrinologia pediátrica, tenha ou não recebido dexametasona in utero. A amamentação não está contraindicada, embora o efeito no lactente de uma terapêutica materna prolongada com hidrocortisona ou fludrocortisona não tenha sido avaliado. No bilan inicial de um caso índice, o PNDS inclui ainda informar os pais sobre o rastreio dos irmãos e sobre o diagnóstico pré-natal nas gravidezes seguintes, e corrigir eventuais erros de atribuição de sexo [18].

No recém-nascido em risco, o Oxford Desk Reference recomenda observação cuidada dos genitais nas raparigas e doseamento urgente de 17-OHP, ionograma e glicemia ao 3.º dia (após as primeiras 48 horas); a GeneReviews recomenda dosear a 17-OHP sérica nos irmãos recém-nascidos, além do rastreio, e o estudo molecular se as variantes familiares forem conhecidas [1, 2]. Irmãos mais velhos aparentemente não afetados podem ser avaliados com ionograma e 17-OHP, eventualmente após estimulação com Synacthen® [2]. No défice de P450 oxidorredutase, devem avaliar-se os irmãos assintomáticos mais velhos e mais novos [6].

8.5 Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a rede de referência pertinente é a Endo-ERN, cujo grupo temático suprarrenal abrange a HSC e cujo grupo de desenvolvimento e maturação sexual abrange as diferenças do desenvolvimento sexual, incluindo a vertente 46,XX virilizante [16]. A referenciação a centros desta rede é particularmente útil nas formas raras, nas decisões cirúrgicas e na transição para a idade adulta. Entre as associações de doentes e famílias contam-se a Living with CAH, no Reino Unido, a DSD Families, dirigida às famílias com diferenças do desenvolvimento sexual, e a CARES Foundation, nos Estados Unidos [17]. Estas organizações produzem material sobre doses de stress e cartões de emergência, que complementa a educação recomendada pela diretriz (recomendações 4.9 a 4.11) [3].

Em França, o PNDS da HAS foi elaborado pelo centro de referência das doenças endócrinas raras do crescimento (Hospital Robert-Debré, Paris) com o centro de referência das doenças do desenvolvimento sexual (Lyon) e o centro de referência das doenças raras da suprarrenal (Paris), que coordenam uma rede de centros de competência; a HSC é reconhecida como doença de longa duração «fora da lista» (ALD hors liste), o que permite a isenção da comparticipação do doente mediante protocolo de cuidados estabelecido com o médico assistente. A associação de doentes de referência é a Surrénales, que distribui com os centros o cartão de cuidados e de urgência de insuficiência suprarrenal e participou no grupo de leitura do protocolo [18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Forma clássica

A análise de quase 6,5 milhões de recém-nascidos rastreados em diferentes populações estimou uma incidência global de 1:15 000 nados-vivos para a forma clássica [1, 9], e a diretriz de 2018 situa a maioria das populações entre 1:14 000 e 1:18 000, com valores mais altos em grupos geneticamente isolados [3]. A prevalência ao nascimento indicada pelo Orphanet para a Europa é de 1–9/100 000 [8].

Em França, o PNDS estima cerca de 50 nascimentos por ano com forma clássica, de ambos os sexos, e atribui ao défice de 21-hidroxilase cerca de 95% das HSC; o rastreio neonatal nacional, iniciado em 1995, tornou excecional o diagnóstico clínico tardio das formas clássicas [18].

O livro brasileiro de referência refere uma incidência de 1:7 500 a 1:10 000 nados-vivos no Brasil e de 1:15 000 nos Estados Unidos [5]. O valor brasileiro de cerca de 1:7 533 não assentava em dados oficiais; o primeiro estudo baseado no rastreio público obrigatório (Goiás, 2005; 92,95% dos nados-vivos rastreados) estimou 1:10 325, e as séries posteriores de grande dimensão aproximam-se de 1:14 500 a 1:15 000 [54, 55, 91]. As variantes mais frequentes nas formas clássicas do Rio Grande do Sul foram a variante do intrão 2 e as deleções ou rearranjos, e na forma não clássica p.Val282Leu [55]. Variantes raras de CYP21A2 de doentes brasileiros e portugueses foram caracterizadas funcionalmente, mas nas fontes consultadas não foram identificados dados publicados de incidência populacional da HSC em Portugal obtidos por rastreio neonatal [59]; também não foram identificados dados de incidência por rastreio na maior parte de África. Estas lacunas referem-se às fontes consultadas e não demonstram que tais dados não existam.

9.2 Forma não clássica

As estimativas históricas, baseadas em associação ao HLA em 1985, indicavam 1:100 na população heterogénea de Nova Iorque, 1:27 nos judeus asquenazes, 1:40 nos hispânicos, 1:50 nos eslavos e 1:300 nos italianos [1, 26]; o Oxford Desk Reference refere cerca de 0,2% da população branca e 1% a 2% em alguns grupos, como os judeus da Europa de Leste [2]. A genotipagem de 200 judeus asquenazes e 200 caucasianos norte-americanos reviu estes valores: os portadores de alelos não clássicos foram 15% e 9,5%, a proporção de afetados nos asquenazes foi de 0,5% (e não 3,7%) e a prevalência estimada em caucasianos foi de 1:200 [3, 10]. A diretriz de 2018 refere ainda 1:500 a 1:1 000 na população branca e até 1:50 a 1:100 em populações com consanguinidade elevada, segundo estudos de haplótipos [3]. A forma não clássica é a única HSC classificada pelo Orphanet como «não rara na Europa» [8].

9.3 Efeitos fundadores nas formas raras

A consanguinidade e o isolamento genético aumentam a frequência das formas raras e das formas clássicas. A ausência de rastreio neonatal, frequente em países de rendimento baixo, associa-se a diagnósticos tardios e a mortes não reconhecidas por crise de perda de sal nos rapazes; em regiões onde a preferência pelo sexo masculino é marcada, recém-nascidos 46,XX com virilização grave podem ser registados no sexo masculino [3].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: HSC clássica com quatro rastreios neonatais negativos

Rizzuto e colaboradores descreveram um rapaz nascido às 35 semanas com 1 470 g, após sinais de insuficiência placentária [53]. Durante o internamento em cuidados intensivos neonatais, quatro amostras de rastreio colhidas entre o 2.º e o 38.º dia de vida foram normais, incluindo a repetição por fluoroimunoensaio totalmente integrado. Ao 26.º dia surgiram hiponatremia e hipercaliemia, que responderam ao cloreto de sódio. Depois do 50.º dia, numa tentativa de suspensão do suplemento, a hiponatremia recidivou; a 17-OHP medida por LC-MS/MS em dois laboratórios foi de 10 900 e 11 200 ng/dL (normal <2 ng/dL para a idade). O estudo molecular identificou deleção de um alelo de CYP21A2 e p.Ile173Asn (I172N) no outro [53]; em nomenclatura normalizada, NM_000500.9(CYP21A2):c.518T>A p.(Ile173Asn), classificada como patogénica na ClinVar [46]. O artigo está disponível em texto integral (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13197087/); a versão XML do PMC consultada não continha figuras, pelo que não se remete para nenhuma [53].

O caso ilustra vários pontos deste artigo. Um genótipo habitualmente associado à forma virilizante simples (alelo nulo e p.Ile173Asn) pode acompanhar-se de perda de sal clinicamente relevante, o que concorda com a observação de 23% de fenótipo perdedor de sal nestes genótipos e com o défice subclínico de aldosterona em todas as formas [1, 32]. Os falsos negativos ocorrem, sobretudo em prematuros doentes, e um rastreio negativo não exclui a doença perante alterações eletrolíticas persistentes; o doseamento por LC-MS/MS e o estudo genético resolvem a dúvida [3, 53]. Por fim, num rapaz sem genitais atípicos, o diagnóstico dependeu da vigilância eletrolítica.

10.2 Caso didático (composto, construído a partir das recomendações citadas)

Um recém-nascido de termo, primeiro filho de pais não consanguíneos, apresenta ao nascimento falo de 2,5 cm, fusão labioescrotal completa com abertura urogenital única na base do falo e gónadas impalpáveis (Prader 4). A equipa adia o registo do sexo e explica aos pais que a situação é urgente do ponto de vista metabólico e não do ponto de vista da atribuição de sexo. O QF-PCR revela 46,XX e a ecografia mostra útero. A 17-OHP sérica às 48 horas é de 18 000 ng/dL, com androstenediona elevada; ao 6.º dia, sódio 131 mmol/L, potássio 6,4 mmol/L e atividade de renina muito elevada. Inicia hidrocortisona (10–15 mg/m²/dia em 3 tomas), fludrocortisona e cloreto de sódio 1–2 g/dia nas refeições; os pais recebem identificação médica, instruções escritas para doses de stress e um kit de hidrocortisona injetável com treino [3, 36].

A genotipagem revela c.293-13C>G em homozigotia aparente; o estudo dos pais mostra que a mãe é heterozigota para c.293-13C>G e o pai portador de uma deleção de 30 kb, pelo que a criança é heterozigota composta (c.293-13C>G e deleção), genótipo compatível com a forma perdedora de sal [1, 3]. A equipa de DSD (endocrinologia pediátrica, urologia pediátrica, psicologia, genética) discute com os pais a atribuição ao sexo feminino, a probabilidade de identidade de género feminina e o potencial de fertilidade, e as opções cirúrgicas, incluindo adiar a cirurgia; a decisão é partilhada e documentada [3, 20]. No aconselhamento, explica-se o risco de 1 em 4 em cada gravidez, as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação, a natureza experimental da dexametasona pré-natal e a recomendação de testar os futuros parceiros dos irmãos não afetados [2, 3].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Com diagnóstico e tratamento adequados, o prognóstico vital é bom, sem redução da sobrevida e sem compromisso neurológico na ausência de crises [1, 5]. Ainda assim, as crises suprarrenais continuam a ser a principal ameaça: num registo de 588 doentes, o risco de morte foi 2,3 vezes superior, o que corresponde a 6,5 anos de redução média da esperança de vida [3]. A estatura final fica geralmente abaixo da população e do alvo parental, tanto por sobretratamento como por subtratamento [1]. Os adultos têm mais obesidade, dislipidemia, insulinorresistência, osteopenia, menor qualidade de vida subjetiva e fertilidade reduzida; a má adesão na idade adulta associa-se a depressão e a maior mortalidade [1, 3]. Os doentes do sexo masculino nascidos após a introdução do rastreio tiveram fertilidade normal num estudo, o que sugere que o controlo precoce melhora este desfecho [3].

A periodicidade da ecografia testicular difere entre as fontes: a diretriz de 2018 sugere, por opinião de peritos, cerca de 1 a 2 anos nos assintomáticos, enquanto a GeneReviews propõe ecografia ou ressonância a cada 3 a 5 anos após o início da puberdade [1, 3]. Nas formas raras, o prognóstico depende da hipertensão e das lesões de órgão-alvo (11β-hidroxilase e 17α-hidroxilase), do grau de insuficiência suprarrenal (3β-HSD2, StAR, P450scc) e, no défice de P450 oxidorredutase, da gravidade das malformações craniofaciais e da via aérea, com natimortalidade descrita nas formas graves e prognóstico que melhora com a idade nas formas ligeiras e moderadas [6, 39, 42]. Na série argelina de 3β-HSD2, seis irmãos adicionais só foram diagnosticados retrospetivamente, após a morte, e a mediana do quociente de inteligência foi de 90 [39].

O PNDS francês propõe um calendário próprio de seguimento, mais intensivo do que a diretriz de 2018 em alguns exames (comparação na secção 7.17):

Fonte: PNDS da HAS, secções 5.3–5.5 e 6.5 e anexo 11 [18]. A transição deve ser preparada para que o adolescente passe a um serviço de endocrinologia de adultos com equipa multidisciplinar, incluindo ginecologistas experientes; o PNDS considera-a tanto mais fácil quanto mais informado estiver o doente [18].

12. Resumo e Considerações Finais

A HSC por défice de 21-hidroxilase resulta de variantes bialélicas de CYP21A2, um gene situado num módulo RCCX do complexo HLA onde a homologia com o pseudogene CYP21A1P gera deleções de 30 kb, conversões génicas e duplicações; cerca de 95% dos alelos correspondem à deleção e a nove variantes derivadas do pseudogene. O fenótipo segue o alelo menos grave: alelos nulos e a variante do intrão 2 causam a forma perdedora de sal, p.Ile173Asn a virilizante simples e p.Val282Leu, p.Pro31Leu e p.Pro454Ser a não clássica, com correlação direta em cerca de metade dos genótipos e exceções clinicamente relevantes.

A forma clássica tem incidência próxima de 1:15 000 na maioria das populações, incluindo os programas brasileiros; a forma não clássica atinge cerca de 1:200 e é causa de hiperandrogenismo e subfertilidade. O rastreio neonatal com 17-OHP, estratificado pela idade gestacional e com segundo nível por LC-MS/MS, previne mortes por crise de perda de sal nos rapazes, mas tem falsos positivos nos prematuros e falsos negativos ocasionais. A confirmação usa 17-OHP sérica, prova com cosintropina e perfil esteroide completo; a genotipagem com estudo parental resolve casos equívocos e sustenta o aconselhamento.

O tratamento assenta na hidrocortisona (10–15 mg/m²/dia em 3 tomas na criança), na fludrocortisona (0,05–0,2 mg/dia) e no cloreto de sódio no lactente, com doses de stress, identificação médica e kit de injeção; o objetivo é controlar os androgénios sem normalizar a 17-OHP. O crinecerfont (Crenessity®), aprovado pela FDA em dezembro de 2024 a partir dos 4 anos, reduziu a androstenediona e permitiu baixar a dose de glucocorticoide nos ensaios CAHtalyst, mas não substitui o cortisol e não está autorizado na UE; a hidrocortisona de libertação modificada (Efmody®) está autorizada na UE desde 2021, e o atumelnant e os anticorpos anti-ACTH estão em ensaios. Nos últimos meses, o crinecerfont continuou sem autorização europeia, a titularidade europeia do Efmody® e do Alkindi® passou para a Immedica, o ensaio americano da hidrocortisona de libertação modificada depositou resultados de não inferioridade no registo, o atumelnant entrou em fase 3 com resultados preliminares de fase 2 apenas comunicados pelo promotor, e os ensaios de tildacerfont terminaram sem atingir os objetivos primários. A dexametasona pré-natal permanece experimental, restrita a protocolos aprovados por comissões de ética. Na DSD 46,XX, a atribuição ao sexo feminino é a regra, as decisões cirúrgicas são partilhadas com a família e incluem a opção de adiar, e o apoio psicológico é recomendado. As formas raras distinguem-se pela pressão arterial, pelo padrão de virilização ou subvirilização e por marcadores esteroides próprios, e o défice de P450 oxidorredutase associa-se a malformações esqueléticas.

O protocolo nacional francês de 2011 (HAS) acrescenta a organização em centros de referência e de competência, o cartão de urgência e o projeto de acolhimento escolar, protocolos detalhados de crise suprarrenal e de anestesia, e um calendário de vigilância óssea, metabólica, testicular e ginecológica; diverge da diretriz de 2018 em doses neonatais e pediátricas mais altas, no limiar febril das doses de stress, na dexametasona pré-natal e no momento da cirurgia genital, e a sua proposta de acetato de ciproterona deve ser lida à luz das restrições europeias de 2020.

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