Hiperinsulinismo Congénito

Hiperinsulinismo neonatal persistente, hipoglicemia hiperinsulinémica persistente da infância (PHHI) — formas difusas, focais e atípicas; genes ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, HNF4A, HNF1A, HK1, SLC16A1 e outros.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026; integração do Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O hiperinsulinismo congénito é a causa mais frequente e mais grave de hipoglicemia persistente no recém-nascido e na criança pequena [1, 5]. O seu traço distintivo é paradoxal: a insulina continua a ser libertada quando a glicemia já é baixa, inibindo a produção hepática de glicose a partir do glicogénio e da gliconeogénese e, ao mesmo tempo, aumentando a captação periférica de glicose pelo músculo e pelo tecido adiposo [6]. Como a insulina também suprime a lipólise e a cetogénese, o cérebro fica privado tanto da glicose como dos corpos cetónicos que poderiam servir de combustível alternativo, o que explica a gravidade neurológica da hipoglicemia hipocetótica [6, 9]. No capítulo de Saudubray, o atraso no diagnóstico ou uma gestão inadequada associam-se a lesão cerebral em mais de 30% dos recém-nascidos com formas graves [6].

A descrição clínica moderna remonta a 1954, quando McQuarrie publicou uma série sobre hipoglicemia espontânea idiopática do lactente e o seu significado clínico; a diretriz internacional de 2024 refere precisamente os cerca de 65 anos decorridos desde a primeira descrição do hiperinsulinismo na criança [5, 11]. Durante décadas, a entidade foi designada «nesidioblastose»; o termo hiperinsulinismo congénito é hoje preferido, e as formas histológicas atualmente reconhecidas (difusa e focal) não correspondem à nesidioblastose [2, 12]. A era molecular começou em 1995, com a identificação de variantes de splicing no gene do recetor das sulfonilureias (SUR, atual ABCC8), mapeado em 11p15.1, em famílias com PHHI de transmissão recessiva [13]. Em 1996, uma variante homozigótica no gene vizinho que codifica o canal retificador Kir6.2 (KCNJ11), situado a menos de 5 kb de ABCC8, demonstrou que a outra subunidade do canal KATP também causa a doença [14].

Seguiram-se as formas metabólicas e dominantes: em 1998 foram descritas a variante ativadora da glicocinase (GCK) e as variantes da glutamato desidrogenase (GLUD1) responsáveis pela síndrome hiperinsulinismo-hiperamoniemia (HIHA) [15, 16]; em 2000, a primeira variante dominante de SUR1 (NM_000352.6:c.4516G>A p.(Glu1506Lys)), numa família finlandesa com doença ligeira e diabetes materna posterior [17]; e em 2001, o primeiro defeito da β-oxidação associado a hiperinsulinismo, o défice de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD, gene HADH) [18]. Em paralelo, a equipa do Hospital Necker-Enfants Malades demonstrou em 1997 que as lesões focais apresentam perda somática dos alelos maternos da região impressa 11p15, ausente no pâncreas normal adjacente, o que fundamentou a pancreatectomia parcial dirigida e permitiu evitar a diabetes iatrogénica nas formas focais [19].

A descoberta de que a forma focal resulta de dois acontecimentos — uma variante recessiva herdada do pai em ABCC8 ou KCNJ11 e uma isodissomia paterna somática de 11p15 numa célula progenitora pancreática — transformou a abordagem dos doentes não responsivos ao diazóxido: a genética rápida e a PET com 18F-DOPA permitem identificar e localizar lesões curáveis por ressecção limitada [5, 6]. Em contrapartida, a terapêutica farmacológica pouco mudou desde a introdução do diazóxido; a diretriz internacional de 2024 sublinha que quase não surgiram novas modalidades terapêuticas, que o diazóxido é o único fármaco aprovado para o hiperinsulinismo e que, apesar de incluído pela Organização Mundial da Saúde na lista de medicamentos essenciais, estava aprovado em apenas 16% dos países da América Latina [5]. Os ensaios recentes com análogos do glucagom e com um anticorpo dirigido ao recetor da insulina são analisados na secção 7, com distinção entre resultados publicados, comunicados do promotor e decisões regulamentares.

Este artigo trata o hiperinsulinismo congénito isolado (não sindrómico), com as suas formas difusa, focal e atípica, e descreve as formas sindrómicas e adquiridas como diagnóstico diferencial. As doenças alélicas de ganho de função dos mesmos genes — diabetes neonatal e MODY (maturity-onset diabetes of the young) — são referidas quando esclarecem a história natural, o aconselhamento ou a vigilância.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Secreção de insulina estimulada pela glicose

Quando a glicose entra na célula β pancreática, é fosforilada pela glicocinase, enzima com constante de Michaelis próxima da concentração plasmática de glicose e que funciona como sensor glicémico: qualquer aumento da glicemia aumenta proporcionalmente a glicólise e a produção de ATP pela via glicolítica e pela cadeia respiratória mitocondrial [6]. O aumento da razão ATP/ADP é detetado pelo canal KATP da membrana plasmática, que fecha; a despolarização resultante abre canais de cálcio dependentes da voltagem, e a entrada de Ca²⁺ desencadeia a exocitose dos grânulos de insulina [6]. A secreção é modulada por fatores de transcrição (HNF1A e HNF4A), por fatores metabólicos que alteram a produção de ATP — a leucina através da ativação da glutamato desidrogenase (GDH, GLUD1), a SCHAD (HADH), o transportador de monocarboxilatos MCT1 (SLC16A1) e a proteína desacopladora mitocondrial UCP2 — e por recetores de hormonas e neuropéptidos como somatostatina, insulina, GLP-1 e GIP [6].

O canal KATP é formado pela subunidade Kir6.2, que constitui o poro, e pela subunidade reguladora SUR1, membro da superfamília de transportadores ABC, necessária para a ativação e a modulação do canal e local de ligação das sulfonilureias e do diazóxido [2, 4]. A farmacologia decorre desta arquitetura: as sulfonilureias ligam-se a SUR1 e fecham o canal; o diazóxido liga-se a SUR1 e aumenta a probabilidade de abertura, hiperpolarizando a membrana e inibindo a secreção de insulina [1, 4]. Por isso, as variantes recessivas graves de ABCC8 e KCNJ11, que impedem a expressão ou a função do canal, causam habitualmente formas não responsivas ao diazóxido [1]. No músculo liso vascular, o canal KATP é formado por Kir6.1 e SUR2, e o ganho de função de KCNJ8 ou ABCC9 causa a síndrome de Cantú, cuja hipertricose, edema e derrame pericárdico reproduzem efeitos adversos do diazóxido.

2.2. Classificação mecanística

O capítulo de Saudubray agrupa os defeitos primários da célula β em três classes: canalopatias do KATP (ABCC8, KCNJ11); defeitos metabólicos enzimáticos (GCK, GLUD1, HADH) ou de transportadores (SLC16A1, UCP2); e alterações de fatores de transcrição (HNF1A, HNF4A) [6]. A estas acrescentam-se a expressão inapropriada de hexocinase 1 (HK1), um «gene proibido» na célula β, e as variantes do recetor da insulina (INSR) que reduzem a depuração de insulina [1, 20]. Fora da célula β, defeitos do recetor da insulina ou da sua via de sinalização (PIK3CA, AKT2, AKT3) promovem captação de glicose e crescimento celular; nas síndromes de resistência à insulina a insulinemia durante a hipoglicemia está elevada, ao passo que nos defeitos de sinalização está suprimida, o que os torna «mimetizadores» bioquímicos do hiperinsulinismo [5, 6].

2.3. Genes, proporções e herança

A Tabela 2.1 resume, por gene, a proporção atribuída no GeneReviews, o modo de herança e os traços distintivos. As percentagens provêm de séries diferentes e não devem ser somadas.

Os dados de coortes ilustram a relação entre resposta ao diazóxido e rendimento genético. Na série de Filadélfia de 417 crianças, foram encontradas variantes em 91% (272/298) dos probandos não responsivos (ABCC8, KCNJ11, GCK) e em 47% (56/118) dos responsivos; entre os não responsivos com doença difusa, 89% (109/122) tinham variantes KATP e 2% (2/122) variantes GCK; entre os responsivos com variante, 42% eram GLUD1, 41% variantes KATP dominantes e 16% genes raros (HADH, UCP2, HNF4A, HNF1A) [22]. Na série britânica de 300 doentes, o diagnóstico genético foi estabelecido em 45,3%, com ABCC8/KCNJ11 em 36,3% do total e em 87,6% (92/105) dos não responsivos; entre os responsivos, apenas 22,4% (41/183) tiveram variante identificada [23]. O capítulo de Saudubray resume que o estudo de leucócitos identifica a causa em cerca de 50% dos responsivos e 90% dos não responsivos, que a forma difusa corresponde a 47% e a focal a 53% dos não responsivos, e que 10–20% ficam sem explicação no sangue, fração que pode diminuir com estudo do tecido pancreático [6].

2.4. Formas KATP: recessiva, dominante e focal

Nas variantes recessivas de ABCC8 e KCNJ11 o canal não se expressa ou não abre, a célula β mantém-se despolarizada e secreta insulina independentemente da glicemia [4]. Nas variantes dominantes, o canal chega habitualmente à membrana mas responde mal ao MgADP e ao diazóxido: numa série francesa de 25 probandos com doença difusa não responsiva e uma única variante ABCC8, sete de oito variantes missense testadas atingiam a membrana e tinham resposta inferior a 10% da normal; as variantes dominantes explicavam 22% das crianças com forma difusa não responsiva [24]. Daqui decorre a principal dificuldade interpretativa: uma variante paterna única num gene KATP sugere forma focal, mas pode também ser uma variante dominante responsável por doença difusa. As variantes que truncam a proteína são recessivas; as missense só são seguramente recessivas se já tiverem sido observadas numa forma focal, e os estudos de eletrofisiologia e de imunomarcação ajudam a definir o efeito [6].

A forma focal resulta da isodissomia paterna de 11p15 numa célula β ou progenitora, com perda do alelo materno, de forma esporádica e provavelmente durante o período fetal [6]. Esta perda tem duas consequências: torna hemizigótica a variante recessiva paterna de ABCC8 (88%) ou KCNJ11 (11%) em 11p15.1 e desequilibra a expressão dos genes impressos de 11p15.5, com predomínio do fator de crescimento paterno IGF2 e perda dos genes maternos H19 e CDKN1C (p57^KIP2^), conferindo vantagem proliferativa ao clone [6, 12]. A ausência de p57 na imunomarcação da lesão traduz a perda materna de heterozigotia [5, 12]. Em cerca de 1% das formas focais não há variante paterna KATP, compatível com síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) [6]. Na série de Filadélfia, a forma focal correspondeu a 53% (149/282) dos não responsivos, com variante KATP recessiva monoalélica em 97% (145/149), nunca de transmissão materna nos casos testados; a presença dessa variante previu a forma focal com sensibilidade de 97% e especificidade de 90% [22]. A diretriz de 2024 atribui-lhe um valor preditivo positivo até 94% [5].

2.5. Formas atípicas, mosaico e LINE

A forma atípica — também designada mosaico ou LINE (localized islet nuclear enlargement) — corresponde a até 10% dos casos e caracteriza-se por um ou alguns lóbulos com células β hiperativas num pâncreas de resto normal, sem envolvimento de 11p15 nem variantes nos leucócitos [6]. As causas incluem variantes dominantes somáticas em mosaico de ABCC8, GCK ou GLUD1, isodissomia paterna de 11p15 em mosaico, outras alterações cromossómicas e expressão inapropriada de HK1 [1, 6]. Numa série de 12 crianças com LINE, foram encontradas variantes de baixo nível de mosaicismo no pâncreas em seis (três ABCC8, três GCK); estas crianças tinham pesos ao nascimento mais baixos e apresentação mais tardia, e a pancreatectomia parcial resultou em euglicemia em 75%, sem diabetes subsequente [25]. Num caso britânico, o ADN da lesão revelou simultaneamente uma variante ABCC8 de novo em mosaico e isodissomia paterna em mosaico, ausentes nos leucócitos e no tecido adjacente [26].

2.6. Formas metabólicas e de fatores de transcrição

Na síndrome HIHA, as variantes heterozigóticas de GLUD1 localizam-se no domínio alostérico de ligação do GTP e reduzem a inibição da GDH por este nucleótido; no estudo original, a sensibilidade ao GTP era um quarto do normal nos casos esporádicos e metade nos familiares, com correlação com a gravidade da hipoglicemia [16]. O aumento da oxidação do glutamato a α-cetoglutarato eleva a razão ATP/ADP na célula β e, no hepatócito, gera a hiperamoniemia [4]. Na SCHAD, a hipoglicemia não resulta de défice energético: a SCHAD normalmente inibe a GDH, e a sua perda liberta a secreção de insulina estimulada pelos aminoácidos, em particular pela leucina, como demonstraram os estudos em ratinhos hadh^−/−^ [4, 27]. O primeiro caso descrito, uma lactente filha de pais indianos não consanguíneos, apresentou convulsão hipoglicémica aos 4 meses, 3-hidroxibutirilcarnitina persistentemente elevada e homozigotia para a variante publicada como C773T (p.Pro258Leu), que corresponde a NM_005327.7:c.773C>T p.(Pro258Leu) no transcrito MANE [28], sem atividade catalítica; o hiperinsulinismo foi controlado com diazóxido e clorotiazida [18]. Uma família consanguínea norueguesa com hipoglicemia neonatal grave confirmou a herança recessiva e a excreção de ácido 3-hidroxiglutárico [29].

Nas formas por GCK ativadora, a secreção de insulina responde qualitativamente à glicose mas o limiar de desligamento é anormalmente baixo; com jejum prolongado, quando a glicemia cai abaixo desse limiar alterado, pode surgir hipoglicemia cetótica, ao contrário do padrão hipocetótico habitual [1, 5]. No hiperinsulinismo induzido pelo exercício, variantes do promotor de SLC16A1 impedem o silenciamento do MCT1 na célula β: o piruvato gerado durante o exercício anaeróbio entra na célula e estimula a secreção de insulina apesar da hipoglicemia; nas duas famílias estudadas, as variantes aumentaram 3 a 10 vezes a atividade do promotor em células β [30]. Variantes não codificantes de novo numa região conservada de 42 pb do intrão 2 de HK1 abolem a repressão desta hexocinase na célula β, onde normalmente é «proibida», e foram identificadas em 14 doentes [20].

Os genes HNF4A e HNF1A ilustram um fenótipo bifásico. Em 108 doentes de famílias com variantes HNF4A, o peso ao nascer foi superior em 790 g (mediana) ao dos familiares não portadores, 56% (30/54) dos portadores eram macrossómicos contra 13% (7/54) e houve hipoglicemia transitória em 8/54 portadores e em nenhum dos 54 não portadores; nos portadores de HNF1A não houve aumento do peso nem da hipoglicemia neonatal [31]. A secreção excessiva de insulina in utero evolui para secreção diminuída e diabetes na adolescência ou idade adulta [31, 32]. No HNF1A-MODY, o GeneGuidance, com base no GeneReviews, regista diabetes em 63% dos portadores aos 25 anos, 78,6% aos 35 anos e 95,5% aos 55 anos [4]. A variante HNF4A p.Arg76Trp (numeração histórica, = NM_175914.5:c.187C>T p.(Arg63Trp) no transcrito MANE [28]) associa-se a síndrome de Fanconi renotubular, e as variantes HNF1A/HNF4A podem reduzir a expressão de GLUT2 com traços semelhantes aos da síndrome de Fanconi-Bickel; as variantes HNF1A associam-se também a adenomatose hepática [5, 6].

O papel de UCP2 é discutível: depois da descrição de variantes em 2,4% de uma série de crianças responsivas ao diazóxido, a análise de grandes coortes de sequenciação não mostrou excesso de variantes raras em doentes, e algumas variantes publicadas são demasiado frequentes no gnomAD para uma doença com cerca de 1:50 000 casos [1, 4, 21].

2.7. Doenças alélicas e espetro de função do canal KATP

As variantes ativadoras de ABCC8 e KCNJ11 mantêm o canal aberto e causam o fenótipo oposto: diabetes neonatal permanente ou transitória e formas de MODY (MODY12 e MODY13, cada uma com menos de 1% dos MODY) [4, 33]. O GeneGuidance, com base no GeneReviews de diabetes neonatal, atribui cerca de 25% da diabetes neonatal permanente a KCNJ11 (com síndrome DEND — atraso do desenvolvimento, epilepsia e diabetes neonatal — em 20–23%) e 10–15% a ABCC8, em que o tratamento dirigido é a transferência para sulfonilureias em dose elevada [4]. ABCC8 tem ainda evidência clínica moderada como causa de hipertensão arterial pulmonar hereditária isolada com penetrância reduzida [4]. O mesmo gene pode, portanto, causar hipoglicemia na infância e diabetes mais tarde: na família finlandesa com p.Glu1506Lys, cinco das seis mães portadoras desenvolveram diabetes gestacional ou permanente [17], e o capítulo de Saudubray recomenda vigilância glicémica vitalícia dos doentes curados de forma difusa quando o gene causal é também gene de diabetes monogénica (HNF1A, HNF4A, GCK, ABCC8, KCNJ11) [6].

2.8. Nomenclatura das variantes

O transcrito MANE Select de ABCC8 é NM_000352.6 (proteína NP_000343.2), confirmado no VariantValidator; a literatura usa também o transcrito alternativo NM_001287174.3 (NP_001274103.1), cuja numeração proteica difere em uma unidade na região C-terminal — por exemplo, NM_001287174.3:c.4480C>T p.(Arg1494Trp) corresponde a NM_000352.6:c.4477C>T p.(Arg1493Trp), ambas NC_000011.10:g.17394334G>A, segundo o VariantValidator [28]. As variantes fundadoras referidas no GeneReviews são, em judeus asquenazes, NP_000343.2:p.Phe1387del (o GeneReviews indica apenas a designação proteica) e NM_000352.6:c.3989-9G>A (variante intrónica, consequência proteica p.? no VariantValidator, NC_000011.10:g.17397055C>T); em finlandeses, p.Val187Asp e p.Glu1506Lys, que o VariantValidator confirma como NM_000352.6:c.560T>A p.(Val187Asp) e NM_000352.6:c.4516G>A p.(Glu1506Lys) no transcrito MANE [1, 28]. Para KCNJ11, os relatórios devem igualmente indicar o transcrito com versão; o artigo de Ismail e colaboradores, por exemplo, refere NM_000525 sem versão [12]. Os nomes históricos de proteína sem prefixo p. e sem transcrito, frequentes até 2010, devem ser convertidos antes da comparação com bases de dados, como se exemplifica no caso clínico da secção 10.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Espetro de gravidade e idade de apresentação

O hiperinsulinismo genético não sindrómico vai de hipoglicemia grave com início nas primeiras horas de vida a formas da infância com sintomas ligeiros, e algumas pessoas permanecem assintomáticas; mesmo dentro da mesma família, a gravidade e a idade de início podem variar desde o nascimento até ao fim da infância [1]. No recém-nascido, os sinais são inespecíficos — convulsões, hipotonia, má progressão alimentar ou apneia —, e a doença da infância pode revelar-se por uma convulsão não provocada ou por hipoglicemia durante uma doença intercorrente que reduz a ingestão [1]. Nas crianças mais velhas e nos adultos, a hipoglicemia produz sintomas neuroglicopénicos (sonolência, síncope, convulsões, alucinações ou outros sinais neurológicos) e adrenérgicos (palidez, sudação, taquicardia); estes últimos podem ser inespecíficos no recém-nascido e no lactente pequeno e atenuar-se em quem tem hipoglicemias diárias, o que atrasa o diagnóstico [6]. A hipoglicemia pode ocorrer após as refeições, depois de um jejum, várias vezes por dia ou excecionalmente [6].

O capítulo de Saudubray salienta que cerca de metade dos doentes se apresenta com convulsão ou coma hipoglicémico, porque a maioria não preenche os critérios de rastreio glicémico neonatal — o peso médio ao nascer numa série foi de 3,7 kg — e que nos casos mais graves a hipoglicemia é quase permanente, exigindo em média 16 mg/kg/min de glicose para normalizar a glicemia [6]. No Oxford Desk Reference, o peso ao nascer é superior ao percentil 90 em pelo menos 45% dos casos, a maioria apresenta-se nas primeiras 72 h e o hiperinsulinismo congénito é a causa mais frequente de hipoglicemia recorrente no início da vida [2]. A idade média de apresentação difere por gene: 1 dia nas variantes HNF4A, de 1 dia a 1 ano (média 27,4 dias) nas variantes KATP e mais tardia nas variantes GLUD1 (157 dias) e HADH (125 dias) [6].

3.2. Três quadros clínicos na infância

O capítulo de Saudubray distingue três quadros [6]. O hiperinsulinismo transitório associado a stresse perinatal ocorre em filhos de mães diabéticas, recém-nascidos pequenos para a idade gestacional ou após sofrimento fetal e asfixia; pode ser grave, mas resolve-se habitualmente em dias e, no máximo, até aos 4 meses, sendo sempre responsivo ao diazóxido; os genes de hiperinsulinismo são normais [6]. A diretriz de 2024 estima o hiperinsulinismo induzido por stresse perinatal (PSHI) em cerca de 1:1 200–1:1 700 recém-nascidos, com resolução frequente aos 10–14 dias; uma forma mais grave, que persiste além das 2 semanas e pode exigir diazóxido, ocorre em cerca de 1:12 000–1:13 600 [5]. Numa coorte finlandesa nacional, não foram encontradas variantes patogénicas em nenhum dos 58 doentes com forma transitória, contra 68% dos 95 com forma persistente [34].

O hiperinsulinismo «isolado» é hereditário e manifesta-se como anomalia aparentemente única, em qualquer idade; a história familiar pode revelar hipoglicemia, diabetes neonatal ou MODY (ABCC8, KCNJ11, HNF1A, HNF4A, GCK), ou deficiência intelectual e epilepsia (GLUD1); a macrossomia não é constante [6]. Apesar da designação de não sindrómico, existem manifestações associadas: na síndrome HIHA, cerca de metade dos doentes tem sintomas neurológicos, incluindo deficiência intelectual ligeira a moderada, epilepsia (crises atípicas, ausências e mioclónicas), síndrome piramidal ou distonia [6]. A diretriz de 2024 confirma que o atraso do desenvolvimento e as convulsões são particularmente frequentes nas variantes GLUD1 [5]. O hiperinsulinismo sindrómico corresponde a até 10% dos casos e é descrito na secção 6 [6].

3.3. Manifestações por sistema

3.4. SCHAD: fenótipo metabólico mais amplo

A deficiência de SCHAD foi primeiro descrita como defeito da oxidação dos ácidos gordos, numa jovem de 16 anos com mioglobinúria recorrente, hipoglicemia hipocetótica, encefalopatia e miocardiopatia [27]. O Atlas reúne apresentações de morte súbita do lactente, insuficiência hepática fulminante tratada por transplante, hipoglicemia hipercetótica e hiperinsulinismo, incluindo uma família paquistanesa em que dois de quatro filhos afetados morreram [27]. Na prática atual, o fenótipo hiperinsulinémico domina a literatura, e o GeneReviews descreve-o como hipoglicemia ligeira responsiva ao diazóxido, com casos graves descritos [1, 4].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O hiperinsulinismo deve ser considerado em qualquer lactente com hipoglicemia inexplicada, porque é a causa mais frequente de hipoglicemia neonatal persistente [1]. A PES recomenda que, nas crianças capazes de comunicar sintomas, só se avalie quem tenha a tríade de Whipple documentada e que os recém-nascidos com suspeita elevada de doença persistente sejam avaliados a partir das 48 h de vida, depois de passado o período de regulação glicémica transicional e antes da alta [9]. A diretriz de 2024 acrescenta que os recém-nascidos testados antes das 72 h, ainda durante a hipoglicemia transicional, devem ser reavaliados depois desse período se a hipoglicemia persistir [5].

O PNDS francês enumera as situações neonatais que justificam vigilância glicémica: peso ao nascer abaixo do percentil 10 ou acima do percentil 90 para a idade gestacional, prematuridade, pós-maturidade, diabetes gestacional, β-bloqueantes tomados na gravidez, asfixia perinatal, anomalias clínicas compatíveis com doença hipoglicemiante (por exemplo, defeitos da linha média) e história familiar de doença com hipoglicemia [8]. O mesmo texto sublinha dois pontos práticos. Primeiro, as hipoglicemias graves do hiperinsulinismo congénito e da maioria das doenças hereditárias hipoglicemiantes surgem muitas vezes fora destas situações; e, quando surgem num recém-nascido prematuro ou macrossómico, a situação de risco não exclui uma doença hereditária subjacente, que se suspeita pela evolução e pelas comorbilidades [8]. Segundo, a tríade de Whipple não é um critério adequado no recém-nascido, porque as hipoglicemias podem parecer assintomáticas e os primeiros sinais neuroglicopénicos (fadiga, fome, fraqueza) passam despercebidos; no recém-nascido sintomático, a correção dos sinais após o aporte de açúcar confirma a relação causal, e qualquer sinal clínico inesperado (clonias, convulsões, apneias, episódios de mal-estar, letargia, dificuldade alimentar ou hipotermia) deve levar à medição da glicemia [8]. Mais tarde na vida, a tríade também falha com frequência, pelo que não se devem ignorar hipoglicemias bioquímicas sem sinais neuroglicopénicos, nem sinais mínimos referidos na anamnese, como alterações do humor ou do comportamento, dificuldades de concentração ou de articulação verbal e visão turva [8].

Os sinais que aumentam a probabilidade de hiperinsulinismo são de três tipos. Na história, conta a hipoglicemia imprevisível pós-prandial ou após jejum muito curto, sem cetose — que no esquema de Saudubray sugere hiperinsulinismo ou síndrome de Munchausen por procuração —, a história familiar de hipoglicemia, diabetes neonatal ou MODY, a hipoglicemia após refeições proteicas ou após exercício anaeróbio e a consanguinidade ou origem asquenaze ou finlandesa [1, 6, 35]. No exame, contam a macrossomia, a hepatomegalia moderada e os traços sindrómicos (hemi-hipertrofia, sobrecrescimento, almofadas adiposas, cardiomiopatia, malformações cardíacas ou vertebrais), sendo que os traços dismórficos podem estar ausentes ou ser discretos ao nascimento [2, 6]. No laboratório, conta sobretudo a necessidade elevada de glicose: mais de 8 mg/kg/min é, para o Oxford Desk Reference, praticamente diagnóstica de hiperinsulinismo [2].

A hipoglicemia que persiste para lá da primeira semana de vida aumenta a preocupação com uma doença subjacente, como o hiperinsulinismo neonatal prolongado ou uma causa genética [9]. A vigilância deve estender-se aos casos ligeiros: hipoglicemias subtis não diagnosticadas podem causar lesão cerebral permanente, e uma doença viral intercorrente pode precipitar hipoglicemia grave mesmo em doentes em remissão [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico bioquímico

A diretriz de 2024 recomenda estabelecer o diagnóstico com medições, no momento da hipoglicemia, dos combustíveis metabólicos (β-hidroxibutirato e ácidos gordos livres) e das hormonas (insulina, hormona de crescimento, cortisol), juntamente com a resposta glicémica a uma dose farmacológica de glucagom (recomendação 1 ⊕⊕⊕○) [5]. A insulina deve ser doseada por método de alta sensibilidade; a supressão do β-hidroxibutirato e a resposta glicémica ampla ao glucagom são os marcadores mais sensíveis da ação inapropriada da insulina, e, na ausência de défice hipofisário múltiplo no recém-nascido, uma resposta ao glucagom inapropriadamente ampla pode considerar-se diagnóstica mesmo com insulina baixa [5]. Quando há discordância — insulina elevada com cetonas altas e sem resposta ao glucagom —, deve privilegiar-se os marcadores de ação da insulina, porque o ensaio de insulina pode não ser suficientemente sensível [5]. Os testes provocatórios com glicose, leucina ou proteína não estabelecem o diagnóstico, mas podem ajudar a definir o subtipo [5].

As fontes usam limiares diferentes, que convém conhecer em conjunto:

O GeneReviews nota que a definição de «insulina inapropriadamente elevada» depende da sensibilidade e especificidade de cada ensaio comercial e que os valores não devem ser interpretados como definitivos; a urina é negativa para corpos cetónicos durante a hipoglicemia, o lactato, a carnitina e a função tiroideia são normais e a hormona de crescimento e o cortisol sobem como resposta contrarreguladora (o cortisol pode ser normal se a hipoglicemia for curta) [1]. O capítulo 3 de Saudubray lembra que a insulinemia é frequentemente errática e exige doseamentos repetidos, que a secreção pulsátil pode escapar a uma amostra única e que, no teste de jejum, a hipoglicemia por insulina se define por glicose <2,8 mmol/L com insulina >3 mU/L e ácidos gordos livres <0,6 mmol/L em simultâneo, com corpos cetónicos muito baixos durante todo o jejum [6, 37]. O teste de glucagom foi abandonado na investigação da hipoglicemia de jejum por ser perigoso nesse contexto, mas continua útil e é simultaneamente teste terapêutico na hipoglicemia espontânea em estado alimentado com suspeita de hiperinsulinismo [37].

O PNDS francês justifica a repetição das colheitas pela secreção pulsátil da insulina: uma amostra única pode ser obtida entre dois picos, e o protocolo exige pelo menos dois balanços em hipoglicemia [8]. O teste do glucagom só se faz numa hipoglicemia bem tolerada, sem convulsão nem alteração da consciência, e sem aporte prévio de açúcar; se a glicemia continuar a descer ou se mantiver baixa e a criança ficar mais sintomática, o teste é interrompido e corrige-se a glicemia de imediato; na maioria dos doentes a glicemia normaliza nos 15 min seguintes à injeção [8]. Antes das 48 h de vida a distinção bioquímica entre causa hiperinsulinémica e não hiperinsulinémica não é possível, mas um recém-nascido que precisa de mais de 8–10 mg/kg/min de glicose para manter a glicemia tem, com elevada probabilidade, hiperinsulinismo [8].

5.2. Teste de jejum diagnóstico

Na ausência de uma «amostra crítica» espontânea, o teste de jejum é o método mais informativo, e só deve ser realizado em unidade com pessoal experiente [5, 9]. A diretriz de 2024 descreve o protocolo: acesso venoso e dextrose a 10% (2–5 mL/kg) disponíveis; glicemia capilar a cada 2–3 h até <70 mg/dL, depois a cada 2 h até <60 mg/dL e de hora a hora até ≤50 mg/dL, com confirmação laboratorial abaixo de 60 mg/dL; β-hidroxibutirato a cada 2–3 h; amostra crítica com glicose, insulina, β-hidroxibutirato e ácidos gordos livres, mais amónia, cortisol, hormona de crescimento, lactato, perfil de acilcarnitinas e ácidos orgânicos urinários, e, em situações especiais, peptídeo C, proinsulina, pesquisa de sulfonilureias, toxicologia e aminoácidos; depois, glucagom 30 µg/kg ou 0,5–1 mg IM ou IV com glicemia a cada 10 min durante 40 min, terminando se a glicemia continuar abaixo de 50 mg/dL aos 30 min [5]. O capítulo 3 de Saudubray, mais restritivo, reserva o jejum para hipoglicemias inexplicadas depois de excluídos defeitos da β-oxidação e insuficiência suprarrenal, propõe durações de 12 h (<6 meses), 20 h (6–12 meses) e 24 h (≥1 ano) e manda interromper com glicose <2,6 mmol/L, bicarbonato <15 mmol/L ou sinais neurológicos [37].

5.3. Estudo etiológico e teste genético

A diretriz de 2024 recomenda teste genético em todas as crianças, exceto nas que provavelmente têm forma adquirida (recomendação 1 ⊕⊕⊕○), e avaliação de síndromes multissistémicas associadas (1 ⊕⊕○○) [5]. O teste está indicado nos não responsivos ao diazóxido e nos responsivos cujo hiperinsulinismo persiste para lá dos 3 meses; o PSHI não justifica teste porque não há evidência de etiologia genética [5]. A coorte finlandesa apoia esta seleção: não foram identificadas variantes patogénicas nos doentes que responderam ao diazóxido e o puderam suspender nos primeiros 4 meses [34]. Perante história familiar sugestiva de MODY, deve testar-se HNF1A e HNF4A [5].

O PNDS francês formula a indicação a partir da exclusão de uma causa transitória neonatal (diabetes gestacional, asfixia perinatal, aporte iatrogénico excessivo de glicose) e recomenda colher de imediato amostras do doente e dos pais [8]. O tipo de análise depende da resposta ao diazóxido, de sinais sindrómicos (hipertrofia de mucosas ou de um membro, onfalocelo e outros traços dismórficos, com ecocardiograma, eletrocardiograma, ecografia abdominal e radiografias do esqueleto), da bioquímica — amónia entre 50 e 200 µmol/L orienta para GLUD1; C4-OH-carnitina plasmática e 3-hidroxiglutarato urinário elevados orientam para HADH — e da história familiar (hipoglicemia, macrossomia, diabetes monogénica, hipoglicemia só em esforços prolongados, epilepsia ou atraso psicomotor) [8]. O PNDS cita dez genes de hiperinsulinismo aparentemente isolado de início neonatal (ABCC8, KCNJ11, GCK, SLC16A1, UCP2, HNF1A, HNF4A, HADH, GLUD1 e INSR), com ABCC8 como o mais frequente [8]. Nos responsivos ao diazóxido, encontra causa genética em menos de 50%, com ABCC8 e GLUD1 em 10–20% cada e os restantes genes em cerca de 1% cada; nos não responsivos, encontra causa em cerca de 95%, e só ABCC8, KCNJ11 e GCK entram em causa [8]. O PNDS não indica a série de origem destas proporções; na ordem de grandeza, coincidem com as coortes de Filadélfia e britânica descritas na secção 2.

Nos lactentes não responsivos, o PNDS trata o estudo genético como urgente e propõe uma leitura do resultado nos leucócitos que decide entre forma difusa e forma focal possível [8]:

O PNDS admite que, à exceção das variantes truncantes, a maioria das variantes só pode ser classificada como dominante ou recessiva por estudos funcionais ou por ocorrências anteriores publicadas, informação que falta para muitas delas [8]. Quando a genética no sangue é negativa e a PET mostra uma anomalia localizada, recomenda, se o doente for operado, congelar a −80 °C tecido da lesão e tecido são, para procurar perda de heterozigotia de 11p15 (deleção somática do alelo materno) se a histologia for focal, ou variantes somáticas de ABCC8, KCNJ11 e GCK se for atípica [8].

Nos não responsivos, o teste rápido de ABCC8 e KCNJ11 é prioritário porque uma variante paterna recessiva prediz lesão focal com sensibilidade de 97%; nos centros sem PET, este resultado identifica os doentes a transferir para centros com imagiologia e cirurgia adequadas, e existem laboratórios internacionais que oferecem o teste, por vezes a custo reduzido [5]. Sem variante KATP, ou se o hiperinsulinismo persistir mais de 3 meses, deve estudar-se todos os genes conhecidos por painel de sequenciação de nova geração ou exoma/genoma [5]. O GeneReviews propõe sequenciação de ABCC8 em primeiro lugar em pessoas de ascendência asquenaze ou finlandesa e de GLUD1 (exões 6, 7, 10, 11 e 12, que contêm praticamente todas as variantes conhecidas) quando a amónia está elevada [1].

Nenhum método deteta todas as formas de variação [5, 39]. A sequenciação de Sanger não deteta grandes variantes do número de cópias; o exoma e os painéis que não incluem regiões intrónicas profundas falham variantes como as de ABCC8, HADH e HK1; a síndrome de Beckwith-Wiedemann exige teste de metilação de 11p15; e as formas focais e LINE envolvem alterações somáticas confinadas ao pâncreas, não detetáveis nos leucócitos [5, 6, 25]. O estudo dos pais é parte da interpretação: uma variante única de origem materna sugere doença difusa com segunda variante não detetada, ao passo que uma variante única paterna é compatível com forma focal mas não a demonstra [1]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para ABCC8, o MANE Select NM_000352.6 [28]), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a origem parental quando estudada, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e as limitações técnicas. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica pela resposta terapêutica ou por segregação parcial, e a distinção entre efeito dominante e recessivo de uma variante missense KATP pode exigir estudos funcionais de eletrofisiologia ou de tráfego do canal [6, 24].

Na avaliação etiológica sindrómica e adquirida, a diretriz recomenda rastrear insulinoma em toda a criança cujo hiperinsulinismo surja após os 2 anos, com orientação genética para neoplasia endócrina múltipla tipo 1 quando pertinente [5]. O capítulo de Saudubray inclui na avaliação a focagem isoelétrica da transferrina (defeitos congénitos da glicosilação tipo I) [6].

5.4. Imagem: PET com 18F-DOPA e alternativas

A diretriz recomenda PET com 18F-DOPA associada a TC ou RM para localizar uma lesão focal ressecável nos lactentes não responsivos ao diazóxido, exceto quando há evidência genética de doença difusa (variantes dominantes, bialélicas KATP ou GCK) (recomendação 1 ⊕⊕⊕○) [5]. Em estudos com 286 casos com confirmação histológica, a sensibilidade variou entre 75% e 100% e a especificidade entre 88% e 100% para a forma focal; detetada a lesão, a exatidão de localização é superior a 90%, mas depende muito da experiência do leitor, e lesões muito pequenas podem não ser visíveis, pelo que um exame negativo não exclui forma focal [5]. A meta-análise de 2012 (sete estudos, 195 doentes) estimou sensibilidade de 89% (IC 95% 81–95%), especificidade de 98% (IC 95% 89–100%) e exatidão de localização de 80% (IC 95% 71–88%) [6, 40]. A ecografia, a TC e a RM convencionais não ajudam a detetar lesões focais na criança com hiperinsulinismo congénito e devem reservar-se para a suspeita de insulinoma em crianças mais velhas [5].

O PNDS francês, que cita a mesma sensibilidade de 89% e especificidade de 98% em equipas especializadas, considera a forma focal muito provável quando a PET mostra um foco com extinção da captação fisiológica do resto da glândula, ou um foco que se destaca com intensidade pelo menos 1,5–1,7 vezes superior à do restante parênquima [8]. A ressecção será tanto mais limitada quanto mais precisa for a localização em relação ao parênquima e aos vasos (tronco porta, vasos esplénicos), e algumas equipas associam TC com contraste iodado para mostrar os eixos vasculares peripancreáticos [8]. A interpretação pode ser incerta numa captação da cabeça indistinguível da eliminação biliar do traçador, em variantes anatómicas, pâncreas ectópico, lesões focais extensas e formas atípicas; nesses casos, o exame pode repetir-se mais tarde [8]. As técnicas invasivas de localização por cateterismo (colheita venosa portal escalonada ou estimulação arterial com cálcio sob anestesia geral) deixaram de ser usadas [8]. Do ponto de vista prático, o exame faz-se em jejum, com sedação e sem anestesia geral, mantendo a glicemia por perfusão de glicose (por vezes num cateter central nos lactentes mais graves); os outros fármacos não precisam de ser suspensos, mas o glucagom está contraindicado nas horas que precedem o exame e durante este, pelo risco de falso negativo [8].

A PET/TC com ⁶⁸Ga-NODAGA-exendina-4, que marca o recetor do GLP-1 da célula β, teve sensibilidade de 100% (IC 95% 77–100%) contra 71% (IC 95% 42–92%) para a 18F-DOPA em 19 doentes, com maior concordância entre observadores [41]. O GeneReviews e a diretriz consideram que este traçador precisa de mais estudos antes de ser recomendado [1, 5]. Na sala operatória, a ecografia intraoperatória após localização por PET atingiu sensibilidade de 0,80 e especificidade de 1,0 numa série dinamarquesa [42].

5.5. Histologia

A histologia confirma o diagnóstico durante a cirurgia, mas não é necessária para as decisões iniciais quando há genética e imagem disponíveis [1, 6]. Na forma difusa a arquitetura pancreática e o padrão dos ilhéus estão preservados, mas as células β são muito ativas, com citoplasma abundante e núcleos três a quatro vezes maiores do que os acinares [6]. A lesão focal mede habitualmente 2–7 mm (0,5–1 cm na diretriz), é uma hiperplasia adenomatosa de ilhéus grandes e confluentes, muitas vezes sem cápsula, multilobular e com satélites, e os ilhéus fora da lesão são pequenos, com núcleos reduzidos — sinal de supressão funcional [1, 5, 6]. Ao contrário dos verdadeiros adenomas, as lesões focais não são habitualmente visíveis macroscopicamente [1]. Na cirurgia de suspeita de forma focal devem colher-se biópsias da cabeça, do corpo e da cauda; nas peças definitivas, a cromogranina e a sinaptofisina delimitam o tecido endócrino e as margens, e a perda de p57 nuclear demonstra a perda materna de 11p15 [5].

5.6. Algoritmo de decisão

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Hiperinsulinismo adquirido e mimetizadores

A diretriz de 2024 classifica o hiperinsulinismo em formas adquiridas neonatais (diabetes materna, incluindo gestacional; PSHI associado a restrição do crescimento, hipertensão materna, pré-eclâmpsia ou eclâmpsia; fármacos maternos como ritodrina, sulfonilureias ou débitos elevados de glicose durante o parto), adquiridas não neonatais (insulinoma esporádico ou na neoplasia endócrina múltipla tipo 1; hipoglicemia pós-bypass gástrico ou pós-fundoplicatura, ou síndrome de hipoglicemia pancreatogénica não insulinoma; antidiabéticos; hiperinsulinismo autoimune por anticorpos anti-insulina, como na doença de Hirata após fármacos sulfidrílicos ou infeções virais, ou por anticorpos ativadores do recetor), formas genéticas isoladas e sindrómicas, e mimetizadores com hipoglicemia hipocetótica hipoinsulinémica [5]. Entre os mimetizadores contam-se a resistência à insulina tipo B por anticorpos anti-recetor, a secreção paraneoplásica de pró-IGF2 (hipoglicemia por tumor não insular, síndrome de Doege-Potter), os defeitos genéticos da sinalização da insulina (AKT2, AKT3, PIK3CA, PIK3R2, CCND2, INSR) e as doenças da oxidação dos ácidos gordos [5]. A síndrome de Munchausen por procuração (doença fabricada ou induzida) deve ser considerada [6, 35]. O PNDS francês acrescenta, na criança mais velha e no adulto, o hiperinsulinismo de renutrição após desnutrição e o síndrome de dumping após cirurgia de atresia do esófago ou fundoplicatura de Nissen, e, entre os mimetizadores, a hiperproinsulinemia; considera o insulinoma excecional antes dos 4 anos, ao passo que a diretriz de 2024 manda rastreá-lo a partir dos 2 anos [5, 8].

6.2. Formas sindrómicas

O hiperinsulinismo sindrómico corresponde a até 10% dos casos; a hipoglicemia pode ser a primeira manifestação, é habitualmente responsiva ao diazóxido e os traços dismórficos podem faltar ou ser discretos ao nascimento [6]. A duração varia: resolve-se no período neonatal na síndrome de Sotos, no primeiro ano na síndrome de Beckwith-Wiedemann e em alguns anos nos defeitos congénitos da glicosilação, na síndrome de Kabuki e na síndrome de Turner [6]. O PNDS francês, que também estima as formas sindrómicas em 10%, manda rastreá-las de forma sistemática em todos os lactentes com hiperinsulinismo, com exame clínico dirigido, ecocardiograma, eletrocardiograma e ecografia abdominal, e, conforme a orientação, radiografias do esqueleto e RM cerebral, pedindo o estudo genético com o apoio de um geneticista [8]. Considera mais frequentes as síndromes de Beckwith-Wiedemann, Kabuki e Turner e vários CDG tipo I (PMM2-CDG, MPI-CDG e PGM1-CDG); como raras, as síndromes de Ondine (hipoventilação central congénita), Costello, Moebius, Sotos, Perlman, Simpson-Golabi-Behmel e Timothy, o défice de adenosina cinase e as variantes de EIF2S3 [8]. Nos defeitos de AKT2, AKT3 e PIK3CA a hipoglicemia é hipoinsulinémica e hipocetótica, por ativação da via de sinalização do recetor da insulina [8]. As síndromes com hiperinsulinismo associam o risco da própria síndrome sobre o desenvolvimento ao risco de lesão cerebral pela hipoglicemia [8].

6.3. Outras causas de hipoglicemia

O Oxford Desk Reference propõe uma abordagem baseada na história de três gerações, na diabetes gestacional, no peso ao nascer, nos índices de Apgar, na idade de início e relação com o jejum e no exame (hepatomegalia, cardiomiopatia e arritmia nos defeitos da β-oxidação, micropénis e defeitos da linha média nos défices hipofisários) [2]. O capítulo 1 de Saudubray usa o tamanho do fígado, o horário da hipoglicemia, a acidose láctica e a presença de hipercetose ou hipocetose: hipoglicemia só pós-prandial (<2,5 h) sugere hiperinsulinismo; após jejum curto (2,5–8 h), glicogenoses I, III ou 0; após jejum moderado a longo, defeitos da gliconeogénese ou da β-oxidação e cetogénese [35]. No teste de jejum, os defeitos da β-oxidação apresentam ácidos gordos livres elevados com razão ácidos gordos/corpos cetónicos >2, os defeitos da gliconeogénese lactato >3,0 mmol/L e a insuficiência suprarrenal cortisol <250 nmol/L [37].

O PNDS francês organiza o diferencial das hipoglicemias aparentemente isoladas, sem insuficiência hepatocelular nem hepatomegalia, pelo horário: as de jejum curto na criança, ou repetidas várias vezes por dia no período neonatal, fazem pensar em glicogenose, défice hipofisário (múltiplo ou isolado de GH ou de ACTH) ou insuficiência suprarrenal primária; as de jejum longo (a partir de 1 ano, mais de 12 h de jejum; no recém-nascido, uma hipoglicemia única mas grave e sintomática) fazem pensar em défice hormonal, defeito da gliconeogénese ou defeito da β-oxidação mitocondrial [8]. Nos défices hipofisários, o diagnóstico bioquímico pode enganar, porque a GH e o cortisol em hipoglicemia têm baixa especificidade e o cortisol não tem ritmo circadiano no período neonatal; uma RM normal não exclui défice somatotrópico ou corticotrópico [8]. O PNDS contraindica o glucagom na hipoglicemia de jejum longo de causa não determinada [8].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos glicémicos

A diretriz de 2024 recomenda manter a glicose plasmática no intervalo normal de 70–100 mg/dL (3,9–5,6 mmol/L) (1 ⊕⊕○○), em linha com o alvo >70 mg/dL da PES para doenças congénitas da regulação glicémica (1 ⊕⊕○○), com o duplo objetivo de evitar a insensibilidade à hipoglicemia e de manter uma margem de segurança acima do limiar de lesão cerebral [5, 9]. Como nas formas graves 15–20% das medições ficam abaixo desse intervalo apesar do tratamento, pode ser necessário aceitar em doentes individuais um limiar inferior de 63 mg/dL (3,5 mmol/L), conforme a gravidade, a frequência das hipoglicemias e as alternativas disponíveis [5]. Para recém-nascidos de risco sem suspeita de doença congénita, a PES sugere alvos >50 mg/dL antes das 48 h e >60 mg/dL depois (2 ⊕○○○) [9]. O PNDS francês adota alvos mais baixos: nas primeiras 48 h, glicemia >2,5 mmol/L (45 mg/dL) sem argumento para hiperinsulinismo ou outra doença hereditária hipoglicemiante e >3,3 mmol/L (60 mg/dL) quando há hiperinsulinismo ou outra dessas doenças; depois das 48 h e para toda a vida, o alvo terapêutico no hiperinsulinismo é >3,3 mmol/L (60 mg/dL), e as correções agudas procuram valores entre 3,3 e 5,5 mmol/L (60–100 mg/dL) [8]. O próprio PNDS reconhece que não existe consenso internacional sobre um limiar único e que outros países propõem valores mais altos; o alvo de 70 mg/dL da diretriz de 2024 e da PES é o mais exigente e o de 60 mg/dL do PNDS fica próximo do limiar individual de 63 mg/dL que a diretriz aceita nas formas graves [5, 8]. A monitorização por glucómetro deve ajustar-se a cada doente (habitualmente antes das refeições e ao deitar); a diretriz não encontrou evidência suficiente para recomendar a monitorização contínua da glicose (CGM), ao passo que o GeneReviews, citando a mesma diretriz, refere a CGM nos primeiros anos para crianças com glicemias muito instáveis — divergência que deve ser lida à luz da disponibilidade local [1, 5].

7.2. Tratamento agudo

Antes de corrigir a hipoglicemia deve colher-se, sempre que possível, a amostra crítica (acilcarnitinas, glicose, insulina, ácidos gordos livres, amónia e corpos cetónicos), porque o tratamento normaliza rapidamente os metabolitos [9, 38]. A diretriz recomenda glicose IV como tratamento inicial (1 ⊕⊕⊕○): bólus de 200 mg/kg (2 mL/kg de dextrose a 10%), seguido de perfusão suficiente para manter a glicemia acima de 70 mg/dL (tipicamente ≥8 mg/kg/min); com bólus e 8 mg/kg/min atinge-se um estado estável em cerca de 10 min [5]. Como o consumo de glicose pode atingir 20–30 mg/kg/min, a diretriz sugere aumentos rápidos de pelo menos 4 mg/kg/min, com atenção à sobrecarga de volume e sem débito máximo definido na fonte; frequentemente é necessário um cateter venoso central para administrar soluções concentradas [1, 5]. O GeneReviews aconselha manter, durante a fase inicial, uma segunda via venosa e glucagom sempre disponível [1].

Se a via IV não estiver imediatamente disponível numa criança com hiperinsulinismo conhecido, o glucagom em dose farmacológica (0,5–1 mg ou 20–30 µg/kg, IM ou SC) tem efeito durante 40–60 min [5]. A PES refere doses de 0,5–1,0 mg independentes do peso por via IV, IM ou SC e nota que doses menores (0,03 mg/kg) podem causar menos náuseas mas ser ineficazes [9]. O rótulo americano do glucagom (indicado na hipoglicemia grave da diabetes) indica 0,5 mg ou 20–30 µg/kg abaixo de 20 kg e 1 mg a partir de 20 kg [47]. O capítulo 6 de Saudubray apresenta «0,3 mg/kg (máximo 1 mg)», valor dez vezes superior ao das outras fontes e que não foi adotado neste artigo [6]. O PNDS francês, de autoria em parte comum, repete «0,3 mg/kg» para o recém-nascido, no texto e no quadro dos exames, e 1 mg para as restantes idades [8]; como a diretriz de 2024, a PES, o GeneReviews e o rótulo convergem em 20–30 µg/kg (ou 0,5–1 mg), essa é a dose de referência para o recém-nascido, e a dose do PNDS fica registada como divergência na secção 7.12 [1, 5, 9, 47].

O PNDS acrescenta regras de uso do glucagom em bólus que as outras fontes não explicitam: controlar a glicemia capilar 5 min depois; se não houver resposta, não repetir a dose — é inútil e perigoso, só o aporte de açúcar faz subir a glicemia — e pôr em causa o diagnóstico de hiperinsulinismo; e não administrar glucagom numa hipoglicemia de jejum longo de causa não determinada [8]. A hidrocortisona não tem lugar no tratamento do hiperinsulinismo, mas discute-se perante hipoglicemia grave com instabilidade hemodinâmica ou alterações iónicas sugestivas de insuficiência suprarrenal [8].

O tratamento de urgência proposto pelo PNDS, por idade e estado de consciência, resume-se na tabela seguinte; os volumes de glicose a 30% e os débitos de manutenção são os do protocolo francês e servem de comparação com o bólus de 2 mL/kg de dextrose a 10% e com o débito ≥8 mg/kg/min da diretriz de 2024 [5, 8].

No recém-nascido, a necessidade de mais de 14 g/kg/dia (10 mg/kg/min) confirma o hiperinsulinismo; em média, os recém-nascidos hiperinsulinémicos precisam de 16,6 mg/kg/min (24 g/kg/dia, ou 1 g/kg/h), o que corresponderia a 10 mL/kg/h de glicose a 10% — volume intolerável nos primeiros dias e, por via entérica, com risco de enteropatia e enterocolite —, pelo que se recorre a soluções concentradas por cateter central [8]. Acima de 16 mg/kg/min, o PNDS recomenda acrescentar perfusão contínua de glucagom, IV ou SC, de 1–2 mg/24 h: uma ampola de 1 mg (1 mL) diluída com 11 mL de cloreto de sódio a 0,9% (1 mg = 12 mL), a iniciar a 0,5 mL/h (1 mg/24 h) e a subir até 1 mL/h (2 mg/24 h); o PNDS lembra que não há consenso internacional sobre a dose neonatal [8]. Num recém-nascido de 3 kg, 1 mg/24 h corresponde a cerca de 14 µg/kg/h, dentro do intervalo de 2,5–20 µg/kg/h da diretriz, mas 2 mg/24 h corresponde a cerca de 28 µg/kg/h, acima do máximo desta; por ser fixa, a dose francesa é, por quilograma, mais alta nos recém-nascidos de menor peso [5, 8].

Fora do período neonatal, o protocolo de urgência anexo ao PNDS, destinado aos serviços de urgência, trata o doente como prioritário e define hipoglicemia, neste contexto, como glicemia capilar <60 mg/dL (3,3 mmol/L) [8]. No coma hipoglicémico: acesso venoso periférico urgente, glucagom 1 mg SC, IM ou IV se estiver disponível de imediato, glicose a 30% 0,5 mL/kg IV direta (10 mL/20 kg), glicemia capilar 5 min depois e segunda dose igual de glicose a 30% se a hipoglicemia persistir [8]. Normalizada a glicemia, inicia-se glicose a 10% com eletrólitos, com débito por idade, e, se a perfusão for impossível, os mesmos débitos por sonda nasogástrica; a glicemia mede-se 1 h depois e a seguir de 3 em 3 h, o débito ajusta-se em ±5 mL/h para manter 60–100 mg/dL e, se a hipoglicemia persistir apesar de aportes aumentados em 50%, acrescenta-se glucagom SC ou IV contínuo de 1–2 mg/24 h [8]. A criança consciente recebe açúcar oral, repetido aos 5 min se necessário, seguido de hidratos de carbono de absorção lenta, e é perfundida se houver risco de recidiva (vómitos, anorexia) ou se a hipoglicemia persistir após duas correções orais [8].

O mesmo protocolo lista as circunstâncias de risco (suspensão voluntária ou involuntária do tratamento, vómitos, diarreia com má absorção dos fármacos, esforço físico intenso, stresse e exposição ao frio), os efeitos adversos que obrigam a suspender um fármaco (hipertensão pulmonar e pericardite aguda com o diazóxido; enterocolite antes dos 2 meses e esteatorreia com os análogos da somatostatina; pneumopatia não infeciosa com o sirolímus) e as contraindicações: nenhuma específica do hiperinsulinismo, além dos antidiabéticos orais; nenhuma associação contraindicada com o diazóxido ou os análogos; e, com o sirolímus, outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 [8].

Quando a necessidade de glicose é elevada, a diretriz recomenda perfusão IV contínua de glucagom (1 ⊕⊕○○), na dose de 2,5–20 µg/kg/h, que estimula a glicogenólise hepática e reduz a perfusão de dextrose e o risco de sobrecarga hídrica [5]. Numa série de 40 lactentes de Filadélfia, a dose mediana foi de 205 µg/kg/dia durante 5 dias e a necessidade de glicose desceu de 18,5 para 11 mg/kg/min em 24 h; os efeitos adversos foram vómitos (13%), exantema (2%) e dificuldade respiratória (19%) [48]. O GeneReviews e o capítulo de Saudubray descrevem doses fixas de 1–2 mg/24 h, com redução de cerca de 40% da glicose necessária, e o eritema necrolítico migratório é um efeito raro mas relevante [1, 5, 6]. A perfusão SC prolongada de glucagom convencional é pouco fiável pela formação de fibrilhas e cristais que obstruem as linhas [5]. Todas estas utilizações contínuas do glucagom em hiperinsulinismo são fora das indicações dos rótulos, que se referem à hipoglicemia grave da diabetes [47].

7.3. Diazóxido (Proglycem® e genéricos)

O diazóxido é uma benzotiadiazina relacionada com as tiazidas, sem efeito diurético, que abre os canais KATP e suprime a secreção de insulina; tem também um efeito extrapancreático, começa a atuar na primeira hora e dura até cerca de 8 h com função renal normal [5, 7]. Foi aprovado pela FDA em 1976 e é o único fármaco aprovado especificamente para o hiperinsulinismo; a diretriz recomenda-o como primeira linha (1 ⊕⊕⊕○) [5, 49, 50]. Como atua sobre o canal que está mutado nas formas KATP, teoricamente não seria eficaz nelas, mas pode sê-lo em doses altas, sobretudo nas formas focais, razão pela qual deve ser sempre o primeiro fármaco ensaiado [1].

A resposta demonstra-se pela reversão da hipoglicemia hipocetótica: a criança deve conseguir jejuar e gerar hipercetonemia (β-hidroxibutirato >1,8 mmol/L) antes de a glicose cair para 50–60 mg/dL [5]. A falta de resposta sugere defeito KATP, mas também ocorre nas formas GCK e HK1 [5]. A classificação pela resposta pressupõe acesso ao fármaco; quando não há diazóxido, ou há intolerância, a decisão sobre teste genético deve ser individual [5].

Os efeitos adversos agudos incluem retenção de sódio e água com edema, hiponatremia, taquipneia e insuficiência respiratória, sobretudo em recém-nascidos, e reabertura do canal arterial em prematuros ou de baixo peso [5, 6]. Na coorte de Filadélfia de 295 crianças, 2,4% foram diagnosticadas com hipertensão pulmonar após o início do diazóxido, habitualmente antes dos 4 meses; tinham nascido com menor idade gestacional e tinham mais frequentemente fatores de risco (insuficiência respiratória, cardiopatia estrutural); observou-se ainda neutropenia em 15,6%, trombocitopenia em 4,7% e hiperuricemia em 5,0% [50]. A diretriz cita hipertricose em 84,1%, embrutecimento das feições em 24% e eventos graves que obrigam a suspender o fármaco em 9,7%, mais frequentes no PSHI e nos prematuros [5]. O rótulo americano acrescenta advertências sobre insuficiência cardíaca por retenção hídrica, cetoacidose e coma hiperosmolar não cetótico (sobretudo em doença intercorrente, com vigilância prolongada por semivida longa), cataratas transitórias, alterações faciais em tratamentos superiores a 4 anos, hipertensão pulmonar reversível em recém-nascidos e lactentes, derrame pericárdico e enterocolite necrosante em notificações pós-comercialização, deslocamento da bilirrubina da albumina e necessidade de redução da dose na insuficiência renal [7]. Numa coorte de 545 065 recém-nascidos de 345 unidades de cuidados intensivos neonatais americanas (2017–2022), 0,16% receberam diazóxido; destes, 13% iniciaram diurético, 10% oxigénio suplementar e 3% ventilação [53].

A diretriz recomenda ecocardiograma uma semana após o início e vigilância de sintomas de hipertensão pulmonar, hemograma antes de iniciar e hemograma com contagem diferencial e ácido úrico a cada 6 meses [5]. O capítulo de Saudubray propõe ecocardiograma antes do início e no seguimento, e tiazida no arranque nos prematuros ou de baixo peso [6]. A hipertricose regride após a suspensão [6, 7].

O PNDS francês pede ecocardiograma antes do início e no mês seguinte (entre uma semana e um mês), porque a hipertensão pulmonar surge sobretudo antes dos 4 meses e com mais frequência nos prematuros, nas cardiopatias prévias e na dificuldade respiratória; recomenda vigilância clínica várias vezes por dia no início, à procura de sinais de hipertensão pulmonar ou de retenção hidrossalina, e suspensão do diazóxido com ecocardiograma à menor suspeita [8]. Mais tarde, qualquer episódio cardíaco ou respiratório agudo justifica ecocardiograma urgente [8]. Entre os efeitos adversos, o PNDS lista também a pericardite e a hipocaliemia [8]. O hirsutismo é muito frequente, em parte dependente da dose e não hormonal: quando incapacitante, discutem-se em consulta de dermatologia a descoloração, a eletrólise ou o laser, e um doente tratado só com diazóxido e com resposta aos análogos da somatostatina pode trocar de fármaco [8]. A dose não se reajusta sistematicamente ao peso durante o crescimento: a dose por quilograma diminui à medida que a doença melhora, e os ajustes decidem-se pela resposta glicémica [8].

O PNDS define o desmame do diazóxido nos responsivos, ponto que a diretriz de 2024 não descreve com este detalhe [8]:

As remissões, totais ou parciais, surgem em idades variáveis, em geral depois dos 2 anos e ao fim de vários anos; as séries de coortes não identificaram uma idade preferencial [8]. Na gravidez, o PNDS contraindica o diazóxido, por efeito hipotensor materno e teratogenicidade no início da gestação [8].

7.4. Análogos da somatostatina

A diretriz sugere os análogos da somatostatina como segunda linha nos não responsivos ao diazóxido, nos que têm efeitos adversos inaceitáveis ou nos que não conseguem obter o fármaco (2 ⊕⊕○○), lembrando que esta indicação não está aprovada pela FDA [5]. Os rótulos americanos do octreótido (Sandostatin®, Sandostatin LAR® Depot) e do lanreótido (Somatuline® Depot) não incluem hiperinsulinismo; os do octreótido referem que a segurança e eficácia pediátricas não estão demonstradas e que, em notificações pós-comercialização, houve hipoxia, enterocolite necrosante e morte em crianças, sobretudo abaixo dos 2 anos, com relação causal não estabelecida [54–56]. Trata-se, portanto, de uso fora de indicação em todas as idades pediátricas.

Num estudo de três hospitais pediátricos americanos (103 lactentes tratados com octreótido, 2007–2010), houve duas mortes — uma por enterocolite necrosante e outra por cardiomiopatia e sépsis — e 11 outros eventos graves; os autores sugerem usar octreótido em recém-nascidos apenas na ausência de outros fatores de risco de enterocolite necrosante [57]. Numa série europeia de 27 doentes tratados com análogos de longa ação, o controlo glicémico melhorou em 89%, 48% tiveram efeitos adversos, 11% suspenderam por esse motivo e 37% tiveram elevação das enzimas hepáticas [58]. Alguns centros usam duas doses diurnas de octreótido com dextrose noturna por gastrostomia para reduzir a taquifilaxia [5].

O PNDS francês acrescenta regras de utilização. Os análogos usam-se na contraindicação ao diazóxido ou em segunda linha, também com o objetivo de reduzir o suporte nutricional, causa de perturbações da oralidade; a resposta define-se como para o diazóxido, e o diazóxido bem tolerado não se suspende ao introduzir o análogo, porque a prioridade é o equilíbrio glicémico e o efeito da suspensão só se avalia ao fim de uma semana [8]. Antes de iniciar, avaliam-se os outros fatores de risco de enterocolite (enteropatia, instabilidade hemodinâmica, canal arterial patente, alimentação hiperosmolar, sépsis, prematuridade) e pesquisam-se QT longo e hipotiroidismo, repetindo a pesquisa depois; no recém-nascido, procura-se enteropatia várias vezes por dia no início, e à menor dúvida suspende-se o octreótido, que pode ser reintroduzido em dose menor quando o exame normalizar [8]. Com resistência total ao diazóxido e ao octreótido, ambos podem ser suspensos e o tratamento passa a ser só nutricional; com resposta parcial, mantêm-se e associa-se tratamento dietético [8]. O PNDS lembra que estes fármacos são usados há mais de 25 anos nesta indicação sem autorização de introdução no mercado, com as regras francesas de prescrição fora de indicação: informação ao doente sobre a ausência de alternativa, os riscos e os benefícios esperados, menção «prescrição fora da autorização de introdução no mercado» na receita, fundamentação no processo clínico e, quando existe, recomendação temporária de utilização (RTU) da agência nacional do medicamento (ANSM) [8].

Nas formas difusas não responsivas ao diazóxido, as formas de libertação prolongada diferem na farmacocinética: o lanreótido atinge o pico plasmático em 2 h e a concentração desce ao longo de semanas, com risco de hipoglicemias de fim de dose, enquanto o octreótido de libertação prolongada sobe lentamente e só atinge o patamar ao fim de 2 meses [8]. Por isso, nos doentes mais graves, mantém-se o octreótido SC durante 1 mês após a primeira injeção de lanreótido ou durante 2 meses após a de octreótido de libertação prolongada [8]. As injeções são dolorosas, e o PNDS recomenda pré-medicação sistemática (creme de lidocaína, mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto, ou lidocaína SC no local); podem surgir nódulos e placas inflamatórias nos locais de injeção [8]. A redução faz-se espaçando as injeções em mais uma semana a cada 6 meses, enquanto a vigilância domiciliária for satisfatória; com intervalos de 7–8 semanas, a concentração residual torna-se muito baixa e pode discutir-se a suspensão, mantendo a vigilância glicémica nos 6 meses seguintes à última injeção [8]. Os análogos na gravidez só se consideram com vigilância fetal estrita: a maioria das gestações expostas, sobretudo em mulheres com acromegalia, decorreu sem problemas, mas há relatos raros de restrição do crescimento fetal e de enterocolite necrosante no recém-nascido [8].

7.5. Fármacos sem eficácia comprovada

A diretriz sugere não usar fármacos sem prova de eficácia, como nifedipina e sirolímus, fora de protocolos de investigação aprovados (2 ⊕⊕○○) [5]. Em 11 crianças com variantes ABCC8 não responsivas ao diazóxido, a nifedipina até 2,5 mg/kg/dia durante uma mediana de 6,5 dias não melhorou o controlo glicémico [59]. A exceção discutida é a síndrome PASNA por variantes CACNA1D, em que a nifedipina poderá melhorar a hipoglicemia e as manifestações neuromusculares [5]. O sirolímus foi associado a infeções graves, hepatite, diabetes e insuficiência pancreática, e a diretriz não o recomenda para uso de rotina; os glucocorticoides também não são eficazes e devem ser evitados [1, 5]. O PNDS francês de 2020, anterior à diretriz, admite os inibidores de mTOR (sirolímus, everolímus) nos doentes mais graves, resistentes ao diazóxido e ao octreótido, sob vigilância médica estrita, reconhecendo eficácia aleatória e efeitos adversos frequentes (hiperlipidemia, hiperglicemia, infeções, pneumopatia não infeciosa, citopenias, aftas, má cicatrização, com contraindicação no mês anterior a uma cirurgia) [8]. Para esses casos, define a vigilância de 3 em 3 meses (hemograma, proteína C-reativa, colesterol HDL e LDL, triglicéridos) e o doseamento do sirolímus em vale, antes da toma diária, uma semana após cada mudança de dose e depois mensalmente, com alvo de 5–15 ng/mL; o médico assistente trata prontamente as infeções intercorrentes e a febre motiva avaliação infeciosa [8]. A divergência com a diretriz de 2024, que exclui o sirolímus fora de protocolos de investigação, é tratada na secção 7.12.

7.6. Intervenção nutricional

A diretriz sugere suplementação de hidratos de carbono quando o tratamento farmacológico não basta (2 ⊕⊕○○): perfusão gástrica contínua de glicose (dextrose ou polímeros de maltodextrina até 20%) por sonda nasogástrica ou, de preferência, gastrostomia com bomba portátil; enriquecimento das fórmulas até 15% de hidratos de carbono; atenção ao apetite, ao comportamento alimentar e à obesidade [5]. O amido de milho cru (1–2 g/kg) só pode ser usado a partir dos 9 meses, e a diretriz não emitiu recomendação de consenso por falta de estudos controlados [5, 6]. O GeneReviews salienta que comer passa a ser uma obrigação e que a motilidade gástrica reduzida e os vómitos favorecem a aversão alimentar; nas formas graves, a gastrostomia simplifica a alimentação e permite tratamento de emergência em casa [1]. A diretriz sugere promover a alimentação oral em vez da sonda, mesmo durante o suporte IV, e explicar aos pais o risco de dependência da sonda [5]. A suplementação dietética é reavaliada regularmente e reduzida à medida que a doença remite [6].

O PNDS francês acrescenta pormenores práticos. No recém-nascido, evita-se alimentação entérica volumosa ou hiperosmolar, sobretudo com um análogo da somatostatina, pelo risco de enterocolite; os triglicéridos de cadeia média não têm utilidade; o aleitamento materno é permitido, embora a necessidade de aumentar os hidratos de carbono por vezes o limite [8]. Para limitar o ganho de peso, a fórmula infantil deve corresponder à idade e as necessidades adicionais de glicose cobrem-se com dextrina-maltose (ou glicose em água), em vez de volumes suprafisiológicos de fórmula, que acrescentariam também lípidos e proteínas [8]. Do mais ao menos grave, as intervenções são: nutrição entérica por sonda nasogástrica ou gastrostomia, contínua ou descontínua; refeições principais a horas fixas enriquecidas em hidratos de carbono (amiláceos e, a partir dos 9–12 meses, amido de milho cru); lanches entre refeições para evitar as hipoglicemias do fim da manhã ou da tarde; e um lanche antes e depois do desporto [8]. O amido de milho cru tem, no PNDS, um máximo de 1–2 g/kg por toma, sem ultrapassar 60 g em 4 h durante o dia e 120 g à noite [8]. A dieta pode ser o único tratamento nas formas ligeiras, de início ou depois de anos de evolução favorável [8]. A nutrição entérica das formas mais graves é habitualmente suspensa antes dos 5 anos, de forma progressiva; a reabilitação da oralidade desde o início e a gastrostomia aceleram a recuperação de uma alimentação oral autónoma, e o excesso de peso dos primeiros meses, devido à alimentação enriquecida, regride em geral com a melhoria da doença [8].

7.7. Cirurgia

A diretriz recomenda considerar cirurgia sempre que se suspeite de lesão focal ressecável (1 ⊕⊕⊕○), porque a remoção cura a criança e evita tanto a hipoglicemia persistente como a diabetes [5]. A cirurgia começa por biópsias intraoperatórias, interpretadas por patologista experiente; a área correspondente à captação na PET é removida, e podem ser necessárias ressecções adicionais se as margens tiverem células β anómalas [5, 6]. Nas lesões da cabeça do pâncreas pode ser necessária uma pancreatojejunostomia em Y de Roux que preserve a drenagem do corpo e da cauda, com risco limitado de insuficiência exócrina [5, 6]. No pós-operatório recomenda-se ecografia Doppler para confirmar a integridade da artéria e veia esplénicas [6].

Na forma difusa, o tratamento médico prolongado é a primeira escolha; a pancreatectomia (90–98% segundo a diretriz, 95–98% segundo Saudubray, 80–95% segundo o GeneReviews) só se justifica perante controlo inadequado apesar de tratamento máximo (2 ⊕⊕○○), porque a hipoglicemia pode recorrer em 50–60%, cerca de 25% têm diabetes permanente no pós-operatório imediato e até 91% aos 14 anos [1, 5, 6]. A cirurgia não demonstrou melhorar o prognóstico neurológico a longo prazo [6]. No pós-operatório, as flutuações glicémicas são frequentes; inicia-se insulina se a hiperglicemia persistir acima de 250 mg/dL sem resposta à hidratação ou se houver hiperglicemia com β-hidroxibutirato >2 mmol/L, e as crianças desmamadas da glicose IV fazem teste de jejum para demonstrar a cura — hipercetonemia (>1,8 mmol/L) antes de hipoglicemia (<50 mg/dL) [5]. A forma focal e a difusa podem coexistir no mesmo doente: em três crianças de Filadélfia com lesões focais ressecadas, biópsias fora das lesões mostraram nucleomegalia dispersa e o hiperinsulinismo persistente foi controlado com diazóxido [64]. Em focais pouco graves e controláveis, o tratamento médico continua a ser opção, porque a gravidade tende a diminuir com o tempo [1, 61].

O PNDS francês decide a cirurgia caso a caso em reunião de concertação multidisciplinar do centro de referência, com os pais, e não a indica nos responsivos ao diazóxido [8]. Na forma focal, a ressecção limitada é habitualmente proposta, mas discute-se com mais cuidado quando a criança responde bem ao tratamento médico ou dietético e quando a lesão está na cabeça do pâncreas (cirurgia mais pesada e risco de insuficiência exócrina); as lesões focais manifestam-se nos primeiros dias ou semanas e melhoram com o tempo, e nunca foram observadas em adultos [8]. Na forma difusa, só a pancreatectomia quase total (95–98%), e não a parcial, melhora o controlo; preserva parte da cabeça ao longo do colédoco e uma lingueta junto ao duodeno, e a duodenopancreatectomia não está indicada fora de complicações intraoperatórias [8]. Na forma atípica, a extensão da ressecção é decidida por biópsias extemporâneas, ponderando o risco de diabetes, e mesmo uma exérese parcial pode atenuar o fenótipo [8].

Os pais devem ser informados de que a genética e a PET têm falsos positivos e de que o cirurgião só identifica macroscopicamente a lesão focal em cerca de 60% dos casos; a conduta perante uma forma difusa ou atípica descoberta na operação é combinada antes [8]. Se a suspeita era de forma difusa mas as biópsias não a confirmam (células β de núcleo pequeno, e não grande), a pancreatectomia é anulada e pode repetir-se a PET ao fim de pelo menos 1 mês [8]. A preparação e o seguimento perioperatório resumem-se na tabela seguinte.

Os resultados descritos no PNDS aproximam-se dos das séries publicadas. Na forma focal, cerca de 90% ficam curados; com ressecções de cerca de um terço do pâncreas em média, não foi observada diabetes, e o PNDS não a observou com ressecções inferiores a 70%, dispensando então a vigilância glicémica [8]. A persistência de hipoglicemia, que a perfusão de glicose e o octreótido pós-operatórios podem mascarar, resulta de lesão não encontrada, exérese incompleta ou, excecionalmente, várias lesões; nos dois últimos casos pode fazer-se segunda cirurgia, por vezes após nova PET [8]. Na forma difusa operada, 60% mantêm hipoglicemia, muitas vezes tão grave como antes, 20% normalizam e 20% têm diabetes insulinodependente imediata; a diabetes surge em todos antes da idade adulta, com mais de 90% sob insulina antes dos 15 anos, e os pais devem saber que as hipoglicemias podem persistir dias, meses ou anos antes da diabetes [8]. Na forma atípica, a melhoria do controlo é a regra, proporcional à fração ressecada [8].

7.8. Alta hospitalar e prevenção

A diretriz sugere um teste de jejum antes da alta em todas as crianças, com duração predefinida para garantir segurança em casa e orientar sono, alimentação e monitorização; o teste de segurança termina com β-hidroxibutirato >2 mmol/L em duas amostras com 1 h de intervalo, glicose <50 mg/dL ou duração superior a 18 h (<1 ano), 36 h (1–10 anos) ou 72 h (>10 anos) [5]. Recomenda gastrostomia antes da alta quando a tolerância ao jejum é curta, planos para desconexão acidental das perfusões noturnas (CGM e alarme de humidade), glucagom de resgate, planos escritos de emergência na língua da família e do país, apoio psicológico e contacto com associações de doentes [5]. O jejum prolongado deve ser evitado e, durante doenças intercorrentes, a glicemia deve ser vigiada de perto mesmo sem sintomas [1].

O PNDS francês concretiza a educação terapêutica: o doente e a família aprendem a reconhecer os sinais de hipoglicemia, a medir a glicemia capilar, a usar, em alguns centros, sensores de leitura contínua e a tratar a hipoglicemia, e recebem informação sobre a transmissão genética, os riscos para irmãos e futuras gravidezes, os efeitos adversos, a prevenção do excesso de peso e das perturbações da oralidade e o certificado de urgência, informação repetida nas consultas e explicada à criança logo que a possa compreender [8]. Na creche e na escola elabora-se um projeto de acolhimento individualizado, com duas versões anexas ao PNDS (com e sem nutrição entérica): glicemia capilar perante fadiga inexplicada, vómitos, mal-estar, tremores ou alteração do comportamento; na criança consciente com glicemia <60 mg/dL, 10 mL de glicose a 30% por via oral ou 1 cubo de açúcar por 20 kg, controlo 5 min depois, repetição se necessário e lanche quando a glicemia normaliza; na criança inconsciente (ou se não for possível medir), glucagom 1 mg SC ou IM, chamada da emergência médica e dos pais [8]. O estojo de urgência contém glucómetro com tiras e lancetas, ampolas de 10 mL de glicose a 30% ou cubos de açúcar, hidratos de carbono de absorção lenta, o diazóxido e um kit de glucagom de 1 mg [8]. As duas versões do projeto escolar diferem no limiar de normalização (>60 mg/dL sem nutrição entérica e >55 mg/dL com nutrição entérica), incongruência interna do PNDS; o limiar de 60 mg/dL é o coerente com o resto do protocolo [8].

O médico assistente vigia o crescimento, o índice de massa corporal e a pressão arterial, a adesão e as glicemias, trata as infeções intercorrentes e reconhece as situações de risco: as gastroenterites virais expõem ao risco de hipoglicemia grave e, depois da correção inicial segundo o certificado de urgência, justificam envio ao serviço de urgência mais próximo [8]. Pode pedir-se o reconhecimento de deficiência (em França, junto da MDPH) quando a carga dos cuidados ou as sequelas neurológicas exigem reabilitação não comparticipada ou têm consequências sociais e financeiras para a família [8].

7.9. Terapêuticas em investigação e situação regulamentar

Estão em avaliação inibidores de mTOR, formulações solúveis de glucagom, o antagonista do recetor do GLP-1 exendina-(9-39), inibidores do recetor da insulina e outros agonistas da somatostatina [6]. A diretriz de 2024 lembra que as novas terapêuticas aguardam a conclusão de ensaios de segurança e eficácia antes de uso clínico [5].

Dasiglucagom. Análogo do glucagom, autorizado como Zegalogue® para a hipoglicemia grave da diabetes. Num ensaio aberto de fase 3 em 32 crianças (0,6–10,9 anos) com hipoglicemia persistente sob tratamento padrão, a adição de dasiglucagom em perfusão SC (10–70 µg/h) durante 4 semanas não reduziu de forma significativa o desfecho primário, as hipoglicemias detetadas por glicemia capilar nas semanas 2–4 (razão de taxas 0,85; IC 95% 0,54–1,36; p = 0,50); em análise post hoc, as hipoglicemias detetadas por CGM ocultada diminuíram 43% (razão 0,57; IC 95% 0,39–0,83), e os eventos cutâneos e gastrointestinais foram mais frequentes [66, 67]. Num ensaio cruzado, duplamente cego, em 12 lactentes de 7 dias a 12 meses dependentes de glicose IV, o débito de glicose nas últimas 12 h de cada período de 48 h foi de 4,3 mg/kg/min com dasiglucagom contra 9,5 mg/kg/min com placebo (diferença −5,21; IC 95% −8,29 a −2,13; p = 0,004) [68, 69]. O estudo de extensão a longo prazo (NCT03941236), com doses de 10–70 µg/h, terminou em maio de 2026 sem resultados publicados no registo à data da consulta [70]. Foi descrito um recém-nascido com eritema necrolítico migratório, desnutrição, défices de zinco e aminoácidos e sépsis após perfusão SC prolongada, que acabou por necessitar de pancreatectomia subtotal [71].

O pedido de autorização americano para o hiperinsulinismo congénito foi submetido em junho de 2023 e recebeu revisão prioritária; a FDA emitiu cartas de resposta completa em dezembro de 2023 e em outubro de 2024, relacionadas com a inspeção de um fabricante terceiro e não com os dados clínicos, abrangendo a parte 1 do pedido (até 3 semanas de tratamento em crianças a partir dos 7 dias) [72–75]. Os comunicados, lidos na íntegra, precisam o processo. O pedido visava a prevenção e o tratamento da hipoglicemia em doentes pediátricos com pelo menos 7 dias, com dasiglucagom em perfusão subcutânea contínua por uma bomba portátil desenvolvida com a DEKA, e assentava nos dois ensaios de fase 3 e em resultados intercalares da extensão, para a qual passaram 42 dos 44 participantes; o promotor destacava que, no ensaio domiciliário, a CGM mostrou redução de cerca de 50% do tempo abaixo de 70 mg/dL e de cerca de 40% dos eventos, dados secundários que não substituem o desfecho primário negativo [72]. A FDA concedeu revisão prioritária com data-alvo de 30 de dezembro de 2023 e dividiu a avaliação em duas partes do mesmo pedido: a parte 1, até 3 semanas, e a parte 2, para uso prolongado, para a qual pediu análises adicionais dos dados de CGM já existentes [73]. A primeira carta de resposta completa (23 de dezembro de 2023) decorreu de deficiências detetadas na inspeção de um fabricante terceiro, não específicas do dasiglucagom; a segunda (comunicado datado de 9 de outubro de 2024) deveu-se ao momento da reinspeção desse fabricante, concluída em agosto e setembro de 2024 e ainda sem classificação, depois de as deficiências anteriores terem sido resolvidas; segundo o promotor, nenhuma das cartas levantou objeções aos dados clínicos ou à segurança [74, 75]. No relatório do primeiro semestre de 2026, o promotor anunciou que pretende ressubmeter o pedido no segundo semestre de 2026, incluindo a utilização até 3 semanas e para além desse período [76]. Na base Drugs@FDA, a única aprovação de dasiglucagom continua a ser a da hipoglicemia grave da diabetes; o suplemento aprovado em junho de 2026 alargou essa indicação a doentes com pelo menos 20 kg, e as apresentações de Zegalogue® figuram como descontinuadas no mercado americano [77]. Na União Europeia, Zegalogue® está autorizado desde 24 de julho de 2024 para a hipoglicemia grave em diabéticos a partir dos 6 anos, sem indicação no hiperinsulinismo [78].

Ersodetug (RZ358). Anticorpo monoclonal humano que se liga alostericamente ao recetor da insulina e reduz a sua ativação excessiva, atuando a jusante do pâncreas [79, 80]. No estudo de fase 2b RIZE (23 doentes ≥2 anos com hipoglicemia persistente sob tratamento padrão; 3–9 mg/kg IV quinzenal durante 8 semanas), os eventos de hipoglicemia <70 mg/dL por glicemia capilar diminuíram em mediana 59% e o tempo em hipoglicemia por CGM 54% face ao basal, sem mortes nem toxicidade limitante [79, 81]. O ensaio de fase 3 sunRIZE (NCT06208215), aleatorizado e controlado por placebo, em doentes dos 3 meses aos 45 anos, com 5 ou 10 mg/kg em adição ao tratamento padrão durante 24 semanas, não atingiu o desfecho primário (eventos de hipoglicemia por glicemia capilar) nem o secundário principal (tempo em hipoglicemia por CGM à semana 24), segundo o promotor em dezembro de 2025 [82, 83]. Análises adicionais apresentadas em maio de 2026 — pré-especificadas e post hoc, com significância apenas nominal — descreveram reduções do tempo em hipoglicemia por CGM superiores a 50% (conjunto de análise completo) face ao placebo em vários momentos [84]. Numa reunião em março de 2026, a FDA reconheceu as limitações das medidas por glicemia capilar neste contexto, mas reiterou a exigência de estudos adequados e bem controlados [85]. Em 5 de outubro de 2026, o promotor comunicou que a FDA recomendou uma reunião prévia ao pedido de licença biológica (pré-BLA), sem se pronunciar sobre a aprovabilidade [80]. O ersodetug tem designação órfã europeia para insulinoma (EU/3/23/2879); no hiperinsulinismo de origem tumoral, um ensaio de fase 3 aberto (upLIFT) e uma série de uso compassivo estão fora do âmbito deste artigo [86, 87].

Outros. Está ativo, sem recrutamento, um estudo de fase 2 de prova de conceito do análogo de glucagom de longa ação efpegerglucagom (HM15136) em doentes ≥2 anos, com desfechos primários de segurança e farmacocinética [88]. O registo europeu de designações órfãs inclui, para o hiperinsulinismo congénito, glucagom (EU/3/12/960 e EU/3/14/1342), um análogo sintético do glucagom com sete substituições de aminoácidos (EU/3/17/1887), um análogo do glucagom ligado a um fragmento Fc (EU/3/18/2022), exendina-(9-39) (EU/3/19/2223) e um anticorpo monoclonal humano recombinante contra o recetor da insulina (EU/3/16/1702); uma designação para uma pequena molécula (EU/3/20/2376) foi retirada [86]. Uma designação órfã não é uma autorização de introdução no mercado.

7.10. Comparação regulamentar EUA/UE

Na pesquisa realizada não foram identificadas autorizações nem decisões de comparticipação específicas para Portugal ou para o Brasil nas fontes consultadas; isto não equivale a ausência de acesso nesses países.

7.11. Ensaios clínicos e limites da interpretação

Estes ensaios não permitem ordenar os fármacos: as populações (lactentes dependentes de glicose IV versus crianças em ambulatório), os desfechos (débito de glicose, hipoglicemias capilares, CGM) e as durações diferem. Dois ensaios controlados falharam o desfecho primário baseado em glicemia capilar, e em ambos os efeitos favoráveis surgiram em medidas de CGM ou em análises post hoc e de significância nominal, que geram hipóteses mas não substituem o desfecho pré-especificado. No sunRIZE, o promotor atribui a ausência de diferença a um efeito do estudo no grupo placebo e a comportamentos diferentes entre grupos; esta interpretação provém de comunicados à SEC e não de publicação revista por pares. O estudo RIZE não tinha grupo de controlo, e as variações face ao basal podem incluir regressão à média e efeitos da monitorização intensiva.

7.12. Divergências entre o PNDS francês e as outras diretrizes

O PNDS de 2020 é anterior à diretriz internacional de 2024 e reflete sobretudo a prática dos centros franceses. A tabela reúne as divergências com impacto clínico; a diretriz de 2024 é a referência para as doses, e os rótulos servem de comparação.

O PNDS tem também duas incongruências internas: o texto situa o risco de hipertensão pulmonar pelo diazóxido antes dos 4 meses, e o protocolo de urgência antes dos 6 meses; e os projetos escolares usam limiares de normalização de 60 e de 55 mg/dL [8].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípio: o risco depende do mecanismo identificado

A avaliação do risco de recorrência exige a identificação da causa genética no probando; entre 21% e 55% das pessoas com hiperinsulinismo não têm variante identificável e, nessas famílias, o risco é desconhecido [1]. O Oxford Desk Reference lembra que, numa criança falecida subitamente em que se suspeitou de hipoglicemia, deve considerar-se uma doença genética com risco de recorrência até 25% [2].

O risco de 1:540 provém do genotipagem de 21 122 judeus asquenazes para duas variantes fundadoras ABCC8 e de uma base de 61 doentes: a frequência combinada de portadores foi de 1:52, a frequência estimada de homozigotia ou heterozigotia composta de 1:10 816 e o risco de forma focal de 1:540 por gravidez nos filhos de pais portadores; como o acontecimento somático não deverá depender da variante, o valor aplica-se ao aconselhamento de qualquer família em que o pai seja portador de variante recessiva KATP [1, 90]. Ismail e colaboradores, partindo de pressupostos diferentes (incidência de 1:40 000–50 000, frequência de portadores de 1:150), estimaram um risco de cerca de 1:600 para o acontecimento somático e de 1:1 200 para um irmão de um doente com forma focal, depois de descreverem o primeiro par de irmãos com formas focais [12]. A forma focal num irmão não exclui doença difusa noutro: numa família consanguínea com ambos os pais portadores de variante ABCC8, um filho herdou só a variante paterna e teve forma focal e outro herdou as duas e teve forma difusa [1]. O PNDS francês resume o risco de recorrência por forma: cerca de 1/1 200 na forma focal (valor que coincide com o de Ismail e colaboradores e é inferior ao de 1:540 do GeneReviews, calculado por gravidez de pai portador), 1/4 na forma difusa autossómica recessiva, 1/2 na autossómica dominante herdada, imprevisível na variante dominante de novo pela possibilidade de mosaicismo germinal, e desprezável na forma atípica, em que a variante surgiu de novo numa parte do pâncreas [1, 8, 12]. O PNDS sublinha que o risco só pode ser estimado quando a variante foi identificada e que o aconselhamento deve ser feito com um especialista de hiperinsulinismo [8].

8.2. Testes de portadores, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste de portadores em familiares exige a identificação prévia das variantes familiares e deve ser considerado nos parceiros de portadores ou de pessoas afetadas, sobretudo se partilharem ascendência; existem fundadores ABCC8 em judeus asquenazes e finlandeses [1]. Os autores do estudo asquenaze recomendaram a inclusão das duas variantes fundadoras no rastreio genético dessa população [90]. O momento ideal para estes testes e para discutir o diagnóstico pré-natal é antes da gravidez [1].

Identificadas as variantes, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis nas formas difusas; continuar a gravidez com um feto afetado permite iniciar o tratamento imediatamente após o nascimento [1, 2]. Nas famílias com forma focal, o teste pré-natal não é informativo: a variante paterna pode ser detetada, mas nenhum teste prevê o acontecimento somático [1]. Quando o mecanismo não é conhecido, os recém-nascidos de risco devem ser vigiados de perto desde o nascimento e os pais informados dos sinais de hipoglicemia [1]. Nas famílias sem diagnóstico molecular, o armazenamento de ADN do probando permite novos testes no futuro [1]. O PNDS admite o diagnóstico pré-natal conforme a gravidade do caso índice e só se a causa genética estiver identificada com segurança, e recomenda, em todas as famílias, vigilância da glicemia capilar de cada novo filho durante os primeiros 3–5 dias de vida, segundo um protocolo escrito pelo centro especializado e em contacto com ele [8].

8.3. Gravidez

As mulheres submetidas a pancreatectomia quase total ou subtotal têm habitualmente diabetes insulinodependente quando engravidam e são tratadas como qualquer diabetes pré-existente; há pouca experiência publicada com gravidez após tratamento conservador ou ressecção limitada, e nessas situações recomenda-se vigiar a glicose para detetar tanto hipoglicemia recorrente como hiperglicemia, tratando a hiperglicemia como diabetes gestacional [1]. O feto em risco deve ser vigiado quanto ao tamanho e peso, porque o crescimento excessivo no terceiro trimestre aumenta as complicações obstétricas e a cesariana [1]. Nas famílias com MODY, um feto que herde uma variante HNF4A (de qualquer progenitor) pesa em média mais 800 g e pode ter hipoglicemia neonatal; um feto que não herde a variante GCK materna tem em média mais 700 g, porque responde com insulina à glicemia materna regulada num nível mais alto, e a ecografia seriada orienta a decisão sobre o parto [32]. O rótulo do diazóxido não dispõe de informação sobre a passagem para o leite materno e manda ponderar entre suspender a amamentação ou o fármaco [7]. O PNDS francês pede seguimento especializado na gravidez de todas as mulheres que têm ou tiveram hiperinsulinismo, mesmo em remissão, pelo risco de hipo e de hiperglicemia; perante hipoglicemias, privilegia o tratamento nutricional, contraindica o diazóxido (efeito hipotensor materno e teratogenicidade no início da gestação) e só admite os análogos da somatostatina com vigilância fetal estrita; como a intensidade do hiperinsulinismo varia durante a gravidez e no pós-parto, as glicemias controlam-se com regularidade, e a diabetes trata-se como uma diabetes não genética, num centro especializado [8].

8.4. Um exemplo das armadilhas do aconselhamento

O caso de Telehuz e colaboradores, descrito na secção 10.2, mostra que o risco baixo atribuído à descendência de uma mulher com forma focal pressupõe que o parceiro não seja portador; sem estudo do parceiro, a probabilidade de doença difusa por heterozigotia composta não pode ser excluída, mesmo sem consanguinidade [91].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência

As estimativas divergem conforme a definição de caso e o método. A diretriz de 2024 estima o hiperinsulinismo genético não sindrómico em cerca de 1:25 000–1:45 000 recém-nascidos [5]; o capítulo de Saudubray refere 1:27 000–1:50 000 nascidos vivos em populações ocidentais não consanguíneas e até 1:2 500 em países com consanguinidade elevada [6, 92]; o Oxford Desk Reference indica cerca de 1:40 000–1:50 000, até 1:10 000 em algumas regiões consanguíneas, e que cerca de 95% dos casos são esporádicos [2]. A incidência mínima no Reino Unido, calculada a partir das referências para teste genético a um laboratório central (278 casos com hiperinsulinismo persistente além dos 6 meses, 2007–2016), foi de 1:28 389 nascidos vivos [93]. Na Austrália Ocidental (2005–2024), excluídos o PSHI e os insulinomas, a prevalência ao nascimento foi de 1:17 394, com 40 casos, etiologia identificada em 80% e 11 casos sindrómicos; os autores atribuem o valor mais alto à avaliação genética precoce [94]. O PNDS francês não apresenta incidência nacional: estima as formas graves, resistentes ao diazóxido, em cerca de 1:30 000 nascimentos nos países ocidentais e assinala que não há estatísticas para as formas responsivas, que considera frequentes [8]. Lembra também que as hipoglicemias neonatais transitórias atingem cerca de 8% dos recém-nascidos macrossómicos e 14,7% dos nascidos com restrição do crescimento intrauterino, além dos filhos de mães com diabetes mal controlada, dos prematuros e de recém-nascidos com asfixia, o que faz do hiperinsulinismo a primeira causa de hipoglicemia ao nascimento [8].

Estas taxas aplicam-se ao grupo do hiperinsulinismo isolado congénito e não devem ser transferidas para genes isolados: para a síndrome HIHA, o Orphanet não dispõe de estimativa validada, e para o hiperinsulinismo por SCHAD regista apenas uma classe inferior a 1/1 000 000 [3, 4]. As séries hospitalares descritas na secção 2 medem proporções entre doentes referenciados e não prevalências populacionais.

9.2. Populações fundadoras e consanguinidade

Em judeus asquenazes, as variantes ABCC8 p.Phe1387del e c.3989-9G>A têm frequência combinada de portadores de 1:52; o GeneReviews estima a frequência de portadores de c.3989-9G>A em 1:83 [1, 90]. Na Finlândia, p.Val187Asp (NM_000352.6:c.560T>A) e p.Glu1506Lys (NM_000352.6:c.4516G>A) são fundadoras, sem frequência de portadores conhecida; a primeira foi associada às formas mais graves e a segunda a uma forma dominante ligeira com diabetes materna posterior [1, 17]. Numa coorte nacional finlandesa de 153 doentes (1972–2015), as variantes KATP explicaram 82% dos casos com diagnóstico molecular [34]. As estimativas mais elevadas provêm de populações com consanguinidade frequente, como a Arábia Saudita [3, 6].

9.3. América Latina, Portugal e Brasil

A diretriz de 2024 assinala que o diazóxido estava aprovado em apenas 16% dos países latino-americanos e que a genética rápida e a PET com 18F-DOPA só existem em alguns centros de países desenvolvidos; propõe, por isso, adaptações para regiões com recursos limitados, como o envio de amostras para laboratórios internacionais [5]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; esta ausência nas fontes não demonstra ausência de estudos publicados.

9.4. Redes de referência e associações

Na União Europeia, o hiperinsulinismo integra a rede europeia de referência Endo-ERN, no grupo temático MTG3 (doenças genéticas da homeostasia da glicose e da insulina), com subgrupo dedicado ao hiperinsulinismo e outras formas de hipoglicemia [10]. A diretriz internacional foi endossada pelas sociedades do International Consortium of Pediatric Endocrinology, incluindo a Pediatric Endocrine Society, a European Society for Paediatric Endocrinology e a Sociedade Latino-Americana de Endocrinologia Pediátrica, e um dos autores recebeu financiamento da MetabERN [5]. A organização Congenital Hyperinsulinism International (congenitalhi.org) mantém uma lista de associações nacionais e internacionais de famílias, e o Oxford Desk Reference indica a associação britânica Climb [1, 2, 5]. Em França, o hiperinsulinismo congénito está incluído na doença de longa duração ALD 17 (doenças metabólicas hereditárias), com isenção da participação do doente nas despesas segundo um protocolo de cuidados estabelecido pelo médico assistente; o PNDS foi elaborado pelas filières G2M (doenças hereditárias do metabolismo) e FIRENDO (doenças endócrinas raras), com a Sociedade Francesa de Neonatologia, e lista centros de referência e de competência das duas redes, entre eles os centros de referência de doenças hereditárias do metabolismo de Lille, Necker-Enfants Malades (Paris), Tours e Nancy e o centro de referência das patologias raras da insulinossecreção e da insulinossensibilidade (PRISIS, Hospital Saint-Antoine, Paris) [8]. O seguimento dos doentes resistentes ao diazóxido faz-se em cooperação com um destes centros, e a PET com 18F-DOPA e a cirurgia especializada devem realizar-se em centros com experiência [8]. O PNDS indica a associação francesa Association des hyperinsulinismes (hyperinsulinisme.com), a Congenital Hyperinsulinism International, os sítios Orphanet e Tous à l'école (informação para o pessoal escolar) e o registo internacional de doentes HI Global Registry, apoiado pela Congenital Hyperinsulinism International e pela National Organization for Rare Disorders (NORD) [8].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Forma focal familiar em dois irmãos (Ismail e colaboradores, 2011)

O primeiro doente nasceu de termo com 3,76 kg; às 8 h de vida estava cianosado e o estudo confirmou hiperinsulinismo, com glicemia de 1,9 mmol/L e insulina simultânea de 32,4 mU/L [12]. Não respondeu ao diazóxido em dose de 20 mg/kg/dia nem ao octreótido. A colheita venosa portal trans-hepática e a PET com 18F-DOPA (com RM) localizaram uma lesão focal no istmo pancreático, removida cirurgicamente com cura, sem hipoglicemias posteriores [12]. As imagens correspondentes estão na Figura 1 do artigo original (painéis A e B: colheita venosa e PET com RM do primeiro irmão).

A irmã nasceu 8 anos depois, de termo, com 4,2 kg, e teve logo após o nascimento letargia e má progressão alimentar, com glicemia de 0,5 mmol/L e insulina de 10 mU/L [12]. Também não respondeu ao diazóxido (20 mg/kg/dia) nem ao octreótido. A PET/TC com 18F-DOPA mostrou uma lesão de 5 × 4 × 7 mm na porção posterior e superior da cabeça do pâncreas (Figura 1C), que na cirurgia estava mais inferior; foi excisada a cabeça do pâncreas, com pancreatojejunostomia distal, sem complicações e com normoglicemia [12]. A histologia (Figura 2) mostrou hiperplasia adenomatosa focal com núcleos endócrinos aumentados e ilhéus pequenos em repouso fora da lesão; a p57^KIP2^ estava expressa nos ilhéus em repouso e ausente na lesão, demonstrando perda de heterozigotia de 11p15 [12].

A sequenciação dos 39 exões de ABCC8 (comparada com NM_000352.2) identificou duas variantes em cis, ambas herdadas do pai não afetado, designadas no artigo A355T (c.1063G>A) e R1494W (c.4480C>T); não foi encontrada variante materna [12]. A R1494W era uma variante de perda de função já descrita em pelo menos seis probandos; a A355T era nova e de patogenicidade incerta [12]. No VariantValidator, c.1063G>A corresponde a NM_000352.6:c.1063G>A p.(Ala355Thr); a designação R1494W não é compatível com a sequência de NM_000352.6 na posição c.4480, mas coincide com NM_001287174.3:c.4480C>T p.(Arg1494Trp), equivalente no transcrito MANE a NM_000352.6:c.4477C>T p.(Arg1493Trp) (NC_000011.10:g.17394334G>A) [28]. Os autores interpretaram a localização das lesões (istmo num irmão, cabeça posterior no outro) como sugestiva de acontecimentos somáticos em botões pancreáticos diferentes, dorsal e ventral [12].

O caso ilustra quatro pontos: o fenótipo clínico da forma focal não se distingue do da difusa; a variante paterna única orienta para a PET; a ressecção limitada cura; e a recorrência familiar, embora rara, existe, pelo que o aconselhamento deve ser oferecido mesmo nas formas focais [1, 12]. A colheita venosa portal usada no primeiro irmão reflete a prática da época e não consta da diretriz atual, que recomenda a PET com 18F-DOPA [5].

10.2. Mãe com forma focal e gémeos com forma difusa (Telehuz e colaboradores, 2024)

Uma mulher francesa nascida em 1985, de pais não consanguíneos, teve hiperinsulinismo neonatal não responsivo ao diazóxido e foi submetida a pancreatectomia subtotal às 3 semanas, prática habitual antes do reconhecimento das formas focais [91]. A histologia, revista aos 2 anos em investigação, mostrou uma lesão focal. Desenvolveu insuficiência pancreática exócrina e diabetes insulinodependente aos 9 anos, tratada com bomba de insulina. Em 2016, antes de uma gravidez, foi identificada uma variante ABCC8 herdada do pai, NM_001287174.3:c.4716C>A p.(Ser1572Arg), classificada como recessiva pela histologia focal; o risco para a descendência foi estimado em cerca de 1:600 e o parceiro, sem consanguinidade, não foi testado [91]. Os gémeos dicoriónicos, nascidos às 28 semanas e 6 dias, tiveram hipoglicemia grave persistente, débitos de glicose até 13,9 mg/kg/min, glucagom contínuo desde o primeiro dia, diazóxido sem resposta, octreótido e depois pasireótido; ambos herdaram a variante materna e uma variante paterna, descrita como c.3550del (p.Val1184*), configurando forma difusa por heterozigotia composta [91]. No VariantValidator, assumindo o mesmo transcrito NM_001287174.3 indicado pelos autores para a outra variante, c.3550del corresponde a p.(Val1184TrpfsTer25); no transcrito MANE, as variantes são NM_000352.6:c.4713C>A p.(Ser1571Arg) e NM_000352.6:c.3547del p.(Val1183TrpfsTer25) [28]. O pasireótido foi utilizado no contexto deste relato e não figura nas recomendações das diretrizes consultadas; o caso não deve ser lido como indicação para esse fármaco.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural da hipoglicemia

Se o tratamento médico for mantido com segurança, o controlo glicémico torna-se habitualmente mais fácil com o tempo e a maioria entra em remissão clínica após meses ou anos [1]. Saudubray descreve a resolução lenta e espontânea da hipoglicemia na maioria dos doentes com formas focais e difusas não operados, permitindo suspender a maior parte ou a totalidade do tratamento durante a infância [6]. A diretriz associa a diminuição da gravidade às formas ABCC8, KCNJ11, HNF1A e HNF4A [5]. Na série britânica de formas focais tratadas sem cirurgia, a medicação foi suspensa em 8 de 9 crianças numa idade mediana de 2,4 anos [61]. O GeneReviews nota que alguns doentes tratados medicamente desenvolvem intolerância à glicose e, raramente, hipoglicemia cetótica [1]. O PNDS francês, com base na experiência dos seus centros, quantifica esta evolução: metade das crianças com hiperinsulinismo responsivo ao diazóxido de diagnóstico neonatal suspende o fármaco antes dos 2 anos sem recidiva, ao passo que outros, sobretudo os diagnosticados depois de alguns meses de vida, o mantêm durante muitos anos ou toda a vida; entre os resistentes ao diazóxido, três quartos ainda recebem análogos da somatostatina aos 10 anos, mas nenhum deveria então precisar de nutrição entérica [8]. A melhoria tem sido atribuída a apoptose progressiva das células β hiperfuncionantes [8]. A suspensão da totalidade do tratamento diário não equivale a cura: podem ainda ocorrer hipoglicemias moderadas durante vómitos, esforço extenuante ou infeções, e a frequência destes episódios decide se se retoma algum tratamento [8].

11.2. Prognóstico neurológico

A lesão cerebral grave resulta de hipoglicemias profundas e prolongadas com coma ou estado de mal epilético no período neonatal e manifesta-se tipicamente por lesões occipitais cavitárias bilaterais; a estratégia terapêutica posterior (médica ou cirúrgica) parece ter menos influência no prognóstico neurológico [6]. Fora das formas sindrómicas e da HIHA, o atraso do desenvolvimento atinge até 50% dos doentes, sem relação com o gene [6, 95].

A diretriz recomenda que todas as crianças sejam referenciadas para vigilância do desenvolvimento, avaliação alimentar e intervenção precoce (1 ⊕⊕⊕○), com testes formais na primeira infância e envolvimento de pediatria do desenvolvimento, fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala [5]. O PNDS identifica como fatores de risco o início neonatal, as hipoglicemias profundas e prolongadas com coma ou estado de mal epilético, sobretudo com necessidades energéticas elevadas (sépsis, asfixia perinatal), o diagnóstico tardio e uma correção insuficiente em quantidade, duração ou controlo, que prolonga o stresse energético cerebral; nas crianças mais velhas, as hipoglicemias e as lesões são menos graves [8]. Recomenda RM cerebral ao diagnóstico e antes de uma pancreatectomia, repetida conforme a evolução (sobretudo se as hipoglicemias continuarem frequentes), e eletroencefalograma perante crises não relacionadas com hipoglicemia [8].

11.3. Diabetes e função exócrina

Após pancreatectomia quase total por forma difusa, 59% dos doentes de Paris mantiveram hipoglicemia ligeira, a hiperglicemia subiu de 53% no pós-operatório imediato para 100% aos 13 anos e a incidência cumulativa de insulinoterapia foi de 42% aos 8 anos e 91% aos 14 anos; nas formas focais, as alterações foram raras, ligeiras e transitórias [36]. Na Austrália Ocidental, a diabetes pós-pancreatectomia (seis casos) surgiu numa idade média de 5,25 anos [94]. A diabetes pode também surgir sem cirurgia nos genes partilhados com a diabetes monogénica [6, 17, 31]. O PNDS acrescenta que, após pancreatectomia quase total, 20% iniciam diabetes logo no pós-operatório e os restantes 80% desenvolvem-na antes da idade adulta, com os mesmos critérios diagnósticos da população geral; a ressecção quase total associa-se muitas vezes a insuficiência exócrina, também possível após cirurgia de uma lesão focal da cabeça com secção do canal pancreático, com dor abdominal, diarreia, esteatorreia, má absorção, défice de vitaminas A, D, E e K ou atraso do crescimento, a pesquisar nas semanas seguintes à cirurgia e a longo prazo [8]. Sem cirurgia, foram observadas evoluções para diabetes não insulinodependente em algumas causas genéticas, cuja frequência os estudos de longo prazo ainda não estabeleceram [8].

11.4. Plano de seguimento

Os centros devem organizar equipas multidisciplinares com apoio social e psicológico às famílias, cujo sofrimento associado à gestão diária foi documentado, e oferecer apoio entre pares [5]. Na Europa, os centros da Endo-ERN prestam este tipo de cuidado multidisciplinar a crianças e adolescentes com hiperinsulinismo [10]. O PNDS francês descreve a mesma equipa — pediatra, metabolista, endocrinologista, neonatologista, urgentista, geneticistas molecular e clínico, cirurgião com formação em cirurgia pancreática, bioquímico de hormonologia, anatomopatologista, médico nuclear, cardiologista, psicólogo, dietista, enfermeiro, parteira, assistente social, terapeuta da oralidade e psicomotricista —, a que se juntam no seguimento o neurologista, o diabetologista, o médico assistente, os serviços de proteção materno-infantil, o médico escolar e o médico do trabalho [8]. Entre os objetivos do seguimento, inclui a discussão da participação em ensaios clínicos, a explicação dos resultados moleculares, a avaliação da qualidade de vida, da autoestima e das consequências escolares e profissionais, e a redação de um certificado de cuidados de urgência [8].

12. Resumo e Considerações Finais

O hiperinsulinismo congénito resulta da secreção de insulina desacoplada da glicemia e provoca hipoglicemia hipocetótica, privando o cérebro dos seus dois combustíveis; a lesão neurológica, presente em até metade dos doentes em algumas séries, é o principal determinante do prognóstico e depende sobretudo da rapidez do reconhecimento e do controlo inicial [5, 6]. O diagnóstico assenta na amostra crítica (β-hidroxibutirato e ácidos gordos suprimidos, resposta ao glucagom, necessidade de glicose elevada), com a insulina medida por método sensível e interpretada com cautela [5].

A resposta ao diazóxido divide os doentes em dois percursos. Nos responsivos com doença persistente além dos 3 meses, o painel de genes identifica sobretudo GLUD1, variantes KATP dominantes e genes raros, com tratamento médico e remissão frequente. Nos não responsivos, a genética rápida de ABCC8 e KCNJ11 com estudo parental e a PET com 18F-DOPA distinguem a forma focal — curável por ressecção limitada em mais de 90% — da forma difusa, que se trata médica e nutricionalmente e só excecionalmente com pancreatectomia extensa, à custa de diabetes quase universal na adolescência [5, 36, 60].

O arsenal farmacológico mantém-se limitado: o diazóxido é o único fármaco com indicação específica e exige vigilância de retenção hídrica, hipertensão pulmonar e citopenias; os análogos da somatostatina e o glucagom contínuo são usados fora de indicação [5, 7]. Os dois programas mais avançados tiveram ensaios controlados que não atingiram o desfecho primário baseado em glicemia capilar; à data deste artigo, nenhum está autorizado para o hiperinsulinismo, o dasiglucagom aguarda ressubmissão americana e o ersodetug foi encaminhado para uma reunião pré-BLA [66, 76, 80]. O PNDS francês de 2020 coincide com a diretriz de 2024 na arquitetura do percurso, mas adota alvos glicémicos mais baixos, doses máximas de octreótido mais altas, intervalos de vigilância mais longos e um lugar residual para o sirolímus [5, 8]. O aconselhamento depende do mecanismo: recorrência de 25% nas formas recessivas, 50% nas dominantes herdadas, risco de 1:540 de forma focal para filhos portadores de variante paterna e risco populacional nas formas somáticas [1, 90].

13. Referências Bibliográficas

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