Hipercolesterolemia Familiar

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026. Integração do PNDS francês sobre a forma homozigótica: 6 de novembro de 2026.

Hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH) e homozigótica (HoFH) · Familial Hypercholesterolaemia · Hiperlipoproteinemia tipo IIa · Apolipoproteína B-100 familiar defeituosa (FDB) · Hipercolesterolemia autossómica recessiva (ARH, LDLRAP1)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A hipercolesterolemia familiar (HF) é a doença monogénica do metabolismo mais frequente na espécie humana e o modelo clássico de doença por defeito de um recetor celular [16, 17]. Caracteriza-se por concentrações plasmáticas elevadas de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (C-LDL, do inglês low-density lipoprotein cholesterol) desde o nascimento, com deposição acelerada de colesterol na parede arterial e noutros tecidos, que se traduz em aterosclerose prematura, xantomas tendinosos, xantelasma e arco corneano [16]. A importância da HF ultrapassa a sua frequência: trata-se da demonstração genética mais robusta da relação causal entre o colesterol plasmático e a doença coronária, e foi o estudo da forma homozigótica que permitiu compreender a regulação celular do metabolismo do colesterol [17].

A primeira ligação clínica entre hipercolesterolemia, xantomas e doença coronária prematura foi estabelecida pelo médico norueguês Carl Müller (1886–1983), cujo trabalho de 1938–1939 forneceu a evidência inicial de uma componente hereditária da doença coronária associada ao colesterol [18]. Em 1964, Avedis Khachadurian, estudando famílias libanesas com elevada consanguinidade e um número invulgar de homozigóticos, demonstrou que a variação num único locus produzia três fenótipos distintos — homozigótico afetado, heterozigótico e homozigótico normal —, estabelecendo o carácter codominante (hoje designado semidominante) da doença [17, 19]. A relação entre a doença e a fração LDL foi estabelecida pelos trabalhos de Gofman e de Fredrickson, que deram origem à designação de hiperlipoproteinemia tipo IIa [17].

O passo decisivo foi dado por Michael Brown e Joseph Goldstein, que em 1974 demonstraram, em fibroblastos cultivados de um doente homozigótico, a ausência de ligação de alta afinidade das LDL à superfície celular e a perda da regulação da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) [20, 21]. Esta descoberta conduziu à caracterização do recetor das LDL, da endocitose mediada por recetor em fossetas revestidas de clatrina e das cinco classes de defeitos do recetor [17]; o conjunto deste trabalho valeu a Brown e Goldstein o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1985. Seguiu-se a identificação de outros genes: a apolipoproteína B-100 familiar defeituosa, descrita por Innerarity e colaboradores em 1987 [22]; a hipercolesterolemia autossómica recessiva por variantes em LDLRAP1, descrita por Garcia e colaboradores em 2001 [23]; e as variantes de ganho de função em PCSK9, identificadas por Abifadel e colaboradores em 2003 como terceira causa de hipercolesterolemia autossómica dominante [24]. A observação de que variantes de perda de função em PCSK9 reduzem o C-LDL em 15%–28% e o risco coronário em 47%–88% [25] fundamentou o desenvolvimento dos inibidores de PCSK9, uma das demonstrações mais claras da tradução de achados de genética humana em terapêutica.

Do ponto de vista epidemiológico, a prevalência da HeFH foi durante décadas estimada em 1:500, valor que estudos moleculares e populacionais recentes reviram para cerca de 1:250 [1, 26]; uma meta-análise de 11 milhões de pessoas estimou 1:313 [3]. A HoFH tem uma prevalência de 1:250 000 a 1:360 000, o que corresponde a cerca de 30 000 pessoas em todo o mundo, das quais menos de 5% estão identificadas [2]. Apesar de ser uma doença tratável, a HF permanece subdiagnosticada e subtratada: no registo global da EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC), com 42 167 adultos de 56 países, a mediana da idade ao diagnóstico foi de 44,4 anos e apenas 2,7% dos doentes tratados tinham C-LDL inferior a 1,8 mmol/L [27]. A Orphanet classifica a forma heterozigótica como entidade «não rara na Europa» (ORPHA:406) e mantém uma entrada própria para a forma homozigótica (ORPHA:391665) [4, 5].

Este artigo trata em conjunto a forma heterozigótica e a forma homozigótica (incluindo a ARH), porque partilham mecanismo, genes, critérios e grande parte do arsenal terapêutico, mas apresenta subsecções próprias sempre que a clínica, o prognóstico ou a terapêutica divergem.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Metabolismo das LDL e papel do recetor

As LDL resultam da hidrólise das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) pela lipoproteína lipase, com passagem pelas lipoproteínas de densidade intermédia (IDL); cerca de metade dos remanescentes de VLDL é captada diretamente pelo fígado através do recetor das LDL (LDLR) e a outra metade converte-se em LDL [16]. As LDL transportam mais de 75% do colesterol plasmático e a sua remoção depende, em 70%–80%, do LDLR hepático, que reconhece a apolipoproteína B-100 (apoB-100) — cada partícula LDL contém uma única molécula de apoB-100 [16]. Após a ligação, o complexo recetor-LDL é internalizado em fossetas revestidas de clatrina; no endossoma, a queda do pH liberta a LDL, que segue para o lisossoma, enquanto o recetor é reciclado para a superfície [16, 17]. O colesterol libertado no lisossoma exerce três efeitos reguladores: suprime a HMG-CoA redutase (passo limitante da síntese endógena), ativa a acil-CoA:colesterol aciltransferase (ACAT, que esterifica o excesso de colesterol) e reprime a síntese de novos recetores LDL [17].

A proteína PCSK9, secretada sobretudo pelo fígado, liga-se ao LDLR e desvia-o para degradação lisossómica, impedindo a sua reciclagem; a sua expressão é regulada pelo colesterol intracelular, pelo que as estatinas aumentam a PCSK9 e contrariam parcialmente o seu próprio efeito, o que explica o sinergismo entre estatinas e inibidores de PCSK9 [16]. A proteína adaptadora LDLRAP1 (ARH) liga-se, através do seu domínio de ligação a fosfotirosina, à cauda citoplasmática do LDLR e é necessária para a endocitose eficiente do complexo recetor-LDL em células polarizadas como o hepatócito, mas não em fibroblastos — razão pela qual um ensaio funcional em fibroblastos pode ser normal na ARH [1, 16].

2.2 Consequência fisiopatológica

Na HF, a redução do número ou da função dos recetores LDL hepáticos prolonga o tempo de residência das LDL no plasma e eleva o C-LDL acima do percentil 95 para a idade e o sexo [16]. A diminuição do pool hepático de colesterol estimula adicionalmente a síntese endógena e a produção de VLDL, o que agrava a elevação das LDL [16]. As LDL em excesso infiltram a íntima arterial, onde sofrem modificação oxidativa e são captadas pelos recetores scavenger dos macrófagos, que não têm retrocontrolo negativo e se transformam em células espumosas, núcleo da placa aterosclerótica [16]. O mesmo mecanismo explica os depósitos extra-arteriais: xantomas tendinosos, tuberosos e cutâneos, xantelasma e arco corneano [17]. Na HoFH, a deposição atinge também o endocárdio e as válvulas, sobretudo a raiz aórtica, os óstios coronários e a válvula aórtica, com estenose valvular e supravalvular [2, 17].

O conceito de carga cumulativa de C-LDL (concentração × anos de exposição) é central para compreender a história natural. O risco de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) sintomática duplica quando a exposição cumulativa ultrapassa cerca de 175 mmol/L × ano (6800 mg/dL × ano); este limiar é atingido depois dos 60 anos numa pessoa sem HF, antes dos 33 anos numa pessoa com HeFH não tratada e por volta dos 12 anos numa criança com HoFH não tratada [9].

2.3 LDLR

O gene LDLR, em 19p13.2, tem 18 exões distribuídos por cerca de 45 kb e codifica um ARNm de 5,3 kb e uma glicoproteína de 860 aminoácidos, sintetizada como precursor de 120 kDa no retículo endoplasmático e convertida em forma madura de aparente 160 kDa no aparelho de Golgi [1, 17]. Estão descritas mais de 3000 variantes causais [2, 16]. O exão 4, que codifica as repetições de tipo A 3, 4 e 5 do domínio de ligação ao ligando, é o hotspot com maior número de variantes patogénicas por nucleótido, e os exões 2 a 8 e 14 contêm 60 resíduos de cisteína conservados essenciais ao enrolamento da proteína; a sequenciação deve incluir a região reguladora (200 pb a montante do codão de iniciação) [1]. Numa série francesa de 1358 probandos com hipercolesterolemia autossómica dominante, as variantes LDLR foram 46% missense, 13,6% de deslocamento da grelha de leitura, 11,3% nonsense e 9,7% grandes rearranjos; APOB explicou 6,6%, PCSK9 0,7% e em 19% não se encontrou variante [17]. Variantes sinónimas que afetam o splicing foram identificadas em doentes negativos para os três genes [17]; o Atlas transcreve-as como «R85R e C186G», mas as variantes sinónimas de splicing de LDLR registadas no ClinVar com estas designações históricas são NM_000527.5:c.621C>T, p.(Gly207=) (histórica G186G), e c.1216C>A, p.(Arg406=) (histórica R385R), classificadas como patogénica/provavelmente patogénica e provavelmente patogénica, respetivamente [28]. A numeração histórica do LDLR subtrai os 21 aminoácidos do péptido sinal (por exemplo, o alelo «libanês» C660X corresponde a p.Cys681Ter e a deleção G197del dos judeus lituanos a p.Gly219del), pelo que as duas numerações não devem ser misturadas no mesmo relatório [29].

As variantes LDLR distribuem-se por cinco classes funcionais, descritas por Brown e Goldstein a partir de linhas de fibroblastos [17]:

Do ponto de vista clínico, as variantes são agrupadas em «nulas» (atividade residual do recetor igual ou inferior a 2%) e «defeituosas» (2%–70%) [2]. Os portadores de dois alelos nulos têm o C-LDL mais elevado, a doença mais precoce e a pior resposta às terapêuticas que dependem da sobre-expressão de recetores (estatinas, inibidores de PCSK9) [1, 2]. Na era anterior às terapêuticas atuais, homozigóticos sem função do recetor tinham uma idade média de morte de 11 anos, ao passo que entre 26 doentes com recetores defeituosos apenas um tinha falecido, aos 23 anos [17].

2.4 APOB

O gene APOB, em 2p24.1, codifica a apoB-100 (hepática) e, por edição do ARN, a apoB-48 (intestinal) [1]. A distribuição dos intrões é invulgar: 24 dos 29 intrões situam-se na extremidade 5′, e mais de metade da proteína é codificada pelo exão 26, de 7572 pb, um dos maiores do genoma humano [1]. As variantes associadas à HF localizam-se no domínio de ligação ao recetor da apoB-100 e reduzem a afinidade da partícula LDL para o LDLR; a mais frequente é NM_000384.3:c.10580G>A, p.(Arg3527Gln), conhecida pela nomenclatura histórica R3500Q, presente em cerca de 1:1000 europeus e com efeito fundador na comunidade Amish; NM_000384.3:c.10579C>T, p.(Arg3527Trp) (histórica R3500W), é mais comum em populações asiáticas [1, 16, 26]. Em contraste, variantes truncantes de APOB noutras regiões do gene reduzem a secreção de lipoproteínas e causam hipobetalipoproteinemia familiar, fenótipo oposto [1].

2.5 PCSK9

O gene PCSK9, em 1p32.3, codifica um zimogénio da família das subtilases que sofre processamento autocatalítico no retículo endoplasmático e é secretado [26]. As variantes de ganho de função aumentam a degradação do LDLR e causam HF (cerca de 1%–3% dos casos; no Reino Unido, cerca de 2% dos doentes têm a variante NM_174936.4:c.1120G>T, p.(Asp374Tyr)) [2, 26]. A penetrância é de cerca de 90% para NM_174936.4:c.381T>A, p.(Ser127Arg) e elevada, com início precoce, para p.(Asp374Tyr); está descrita duplicação completa do gene em duas famílias com HF grave [1]. A direção do efeito é determinante para a interpretação: as variantes de perda de função diminuem o C-LDL e protegem contra a doença coronária, pelo que uma variante PCSK9 só pode ser considerada causal se for demonstrado ganho de função [1, 25].

2.6 LDLRAP1 e hipercolesterolemia autossómica recessiva

O gene LDLRAP1, em 1p36.11, é a única causa conhecida de hipercolesterolemia de transmissão autossómica recessiva clássica [1, 16]. Estão descritas cerca de 30 variantes patogénicas, na sua maioria truncantes e bialélicas de perda de função [1]. Na ARH, o recetor é sintetizado, chega à superfície e liga a LDL, mas o complexo não é internalizado de forma eficiente no hepatócito; a atividade residual do LDLR demonstrada em fibroblastos ajuda a explicar a resposta relativamente melhor às estatinas [16]. Os heterozigóticos são portadores verdadeiros, com C-LDL dentro dos valores de referência ou ligeiramente aumentado [2, 16]. Na Sardenha, as variantes fundadoras NM_015627.3:c.431dup, p.(His144GlnfsTer27), e NM_015627.3:c.65G>A, p.(Trp22Ter), originam uma frequência de portadores de 1:143 e de afetados de cerca de 1:40 000 [1, 16].

2.7 Nomenclatura genética da forma homozigótica

O termo «HoFH» é hoje usado como designação clínica abrangente para qualquer combinação bialélica de variantes patogénicas que comprometa a via do LDLR [2]. O consenso da European Atherosclerosis Society (EAS) de 2023 propõe uma nomenclatura genética precisa, que substitui os termos «homozigótico verdadeiro», «heterozigótico composto» e «duplo heterozigótico» [2]:

Em caso de discordância entre genótipo e fenótipo — por exemplo, doentes com duas variantes patogénicas que se comportam como heterozigóticos e respondem às estatinas, ou doentes com fenótipo homozigótico e uma só variante identificada —, o diagnóstico fenotípico prevalece sobre o genético [2].

O PNDS francês de 2026 segue esta nomenclatura e acrescenta três precisões [11]. Reserva a designação «HoFH fenotípica» para a forma grave que cumpre os critérios clínico-bioquímicos da EAS sem caracterização genética. Inclui a APOE (perda de função, sobretudo NM_000041.4:c.500_502del p.(Leu167del)) entre os genes semidominantes que podem compor uma forma bialélica digénica com uma variante LDLR, com penetrância incompleta; estas formas, excecionais, ficam fora da tabela de frequências. E descreve a transmissão das formas digénicas: em regra cada progenitor transmite uma variante e ambos têm fenótipo heterozigótico, mas excecionalmente as duas variantes, em cromossomas diferentes, vêm do mesmo progenitor, que tem então fenótipo grave, enquanto o outro progenitor é normolipidémico [11]. Na ARH, a homozigotia é a regra, em geral em contexto de consanguinidade, e a heterozigotia composta é rara [11]. O termo semidominante designa uma relação de dose-efeito: os portadores bialélicos têm doença mais grave do que os monoalélicos [11].

2.8 Modificadores e causas não monogénicas

Em 20%–40% dos adultos com diagnóstico clínico de HF não se identifica variante causal [1]. Nestes casos, a hipercolesterolemia é frequentemente poligénica, explicável por um score de risco poligénico baseado em 12 alelos comuns que elevam o C-LDL, ou devida a lipoproteína(a) [Lp(a)] elevada [9, 26]. No Estudo Português de HF, entre os indivíduos com fenótipo clínico sem variante causal, 30% tinham Lp(a) superior a 50 mg/dL e 16% um score poligénico elevado [30]. A expressão fenotípica é modulada por fatores genéticos e ambientais: irmãos com a mesma variante LDLR podem diferir de forma marcada (um faleceu aos três anos e o outro estava assintomático aos 14) [17], heterozigóticos que herdaram a variante da mãe têm níveis ligeiramente superiores de colesterol total, C-LDL e apoB em idade adulta do que os que a herdaram do pai, sugerindo programação materna durante a gestação [17], e variantes de perda de função em genes de hipocolesterolemia (APOB truncante, ANGPTL3, PCSK9, MTTP, SAR1B) podem mascarar a HF numa família [9]. A doença coronária na HF é também um paradigma da arquitetura genética da aterosclerose: genes de formas monogénicas (LDLR, PCSK9, APOB, LPA) originam igualmente sinais em estudos de associação genómica, formando uma série alélica que vai de variantes raras de grande efeito a variantes comuns de efeito ligeiro [18].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH)

A HeFH é assintomática durante décadas: o doente sente-se bem enquanto a lesão arterial se acumula, pelo que o diagnóstico depende da medição dos lípidos, da história familiar e do rastreio [1]. O colesterol está elevado desde o nascimento, em geral cerca do dobro dos valores normais, e no adulto o colesterol total situa-se tipicamente entre 9,0 e 14,0 mmol/L (cerca de 350–540 mg/dL) [26]. Em séries clássicas, o C-LDL médio foi de 241 ± 60 mg/dL na HeFH e de 625 ± 160 mg/dL na HoFH, para um valor normal de 110 ± 25 mg/dL; os triglicéridos são habitualmente normais e o colesterol das lipoproteínas de alta densidade (C-HDL) tende a ser ligeiramente inferior ao da população [17]. Nos portadores de variantes em APOB (FDB) e em PCSK9, o C-LDL tende a ser mais baixo e o quadro menos grave do que na HeFH por LDLR [1, 16].

Sistema cardiovascular. Sem tratamento, cerca de 50% dos homens e 30% das mulheres com HeFH têm doença cardiovascular sintomática antes dos 50 anos [16]; dados da era pré-estatina indicam risco de evento coronário fatal ou não fatal de 50% aos 50 anos nos homens e de 30% aos 60 anos nas mulheres [1, 26], pelo que as fontes divergem quanto à idade de referência nas mulheres (50 ou 60 anos). Numa série clássica, a probabilidade de evento coronário foi de 16% aos 40 anos e 52% aos 60 anos nos homens, e de 33% aos 60 anos nas mulheres; a idade média de morte foi de 55 anos nos homens e 64 nas mulheres [17]. Pessoas com C-LDL superior a 190 mg/dL e variante patogénica têm risco de doença coronária 22 vezes superior ao da população geral, enquanto as que têm o mesmo C-LDL sem variante têm risco 6 vezes superior [1, 31]. Cerca de 1 em cada 10 pessoas com enfarte do miocárdio precoce tem HF [1]. O sobrerrisco de acidente vascular cerebral é menos claro [1]. Na FHSC, a prevalência de doença coronária foi de 17,4%, de acidente vascular cerebral 2,1% e de doença arterial periférica 5,2%, cerca de duas vezes inferior nas mulheres [27]. A ecocardiografia pode revelar estenose aórtica proximal e valvular, e a ecografia abdominal calcificação da aorta [17]. Em crianças com HeFH, já se demonstram disfunção endotelial e aumento da espessura íntima-média carotídea (EIMc) em relação aos irmãos não afetados, com diferenças detetáveis antes dos 10 anos [9, 16], e calcificação coronária em cerca de 25% dos jovens de 11 a 23 anos com fenótipo de HeFH [32].

Pele, tendões e olhos. Os xantomas tendinosos localizam-se sobretudo nos tendões de Aquiles e nos extensores dos dedos e agravam-se com a idade; historicamente descritos em 30%–50% dos doentes, são hoje menos frequentes pelo uso generalizado de estatinas, e são raros em crianças heterozigóticas [1]. Frequentemente há tumefação fibrosa sobre o depósito, pelo que o xantoma do tendão de Aquiles pode ser duro à palpação [26]. O xantelasma é frequente nos heterozigóticos, embora também ocorra em pessoas normolipidémicas [17]. O arco corneano tem valor diagnóstico quando surge antes dos 45 anos; está presente em 10% dos heterozigóticos aos 30 anos e em 50% acima dessa idade em séries antigas, e em 7%–30% em séries recentes; não regride com o tratamento [1, 17].

Sistema musculoesquelético. Episódios de «tenossinovite» do tendão de Aquiles e poliartrite migratória com velocidade de sedimentação elevada, que podem simular febre reumática, estão descritos, sobretudo na forma homozigótica [17, 26].

3.2 Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH)

Perfil lipídico. Os homozigóticos têm colesterol total entre 600 e 1200 mg/dL (15–30 mmol/L) e C-LDL habitualmente superior a 500 mg/dL (13 mmol/L) [1, 17]. No registo internacional HICC (HoFH International Clinical Collaborators), com 751 doentes de 38 países, a mediana do C-LDL antes do tratamento foi de 14,7 mmol/L e a mediana da idade ao diagnóstico de 12 anos [33].

Segundo o PNDS francês, o C-LDL situa-se habitualmente entre 4 e 12 g/L (cerca de 10 a 31 mmol/L) desde o nascimento, com colesterol total de 6–12 g/L e C-LDL próximo de 6 g/L (cerca de 15,5 mmol/L); valores inferiores a 4 g/L, sobretudo na criança, não excluem o diagnóstico [11]. Nos doentes diagnosticados em idade adulta, o C-LDL não tratado raramente ultrapassa 6 g/L, o que pode refletir viés de sobrevivência, variantes menos graves ou formas digénicas; com C-LDL muito elevado, os triglicéridos podem estar discretamente aumentados e o C-HDL ligeiramente diminuído, no adulto e na criança [11].

Idade ao diagnóstico. A mediana da idade ao diagnóstico varia entre 12 e 24 anos nas coortes publicadas e é de 17,5 anos no registo francês REFERCHOL (dados não publicados referidos pelo PNDS); depende da gravidade do genótipo, com medianas de 10 anos nos portadores de dois alelos LDLR nulos e de até 37 anos nos portadores de variantes não nulas na coorte espanhola SAFEHEART [11]. No adulto, o diagnóstico é feito em geral antes dos 40 anos; dada a prevalência da HeFH, é provável que muitos doentes com HoFH de fenótipo atenuado estejam classificados como HeFH grave, o que justifica o teste genético nessas formas [11]. Na coorte francesa de 53 doentes seguidos num centro entre 1976 e 2015, 94% tinham história familiar de eventos cardiovasculares, 91% tinham xantomas, todos surgidos antes dos 10 anos, o primeiro evento cardiovascular ocorreu em média aos 19,0 ± 8,2 anos e a idade mais tardia ao diagnóstico foi de 36 anos; no HICC, 68,7% dos doentes tinham xantomas ao diagnóstico [11]. Trata-se de doentes referenciados a centros especializados, e não de uma amostra populacional.

Pele. A primeira manifestação é habitualmente o aparecimento de xantomas antes dos 10 anos: planos, tuberosos ou tendinosos, sobre o tendão de Aquiles, os extensores das mãos, cotovelos, joelhos, nádegas e fossas poplítea e antecubital; os xantomas interdigitais, sobretudo na comissura entre o primeiro e o segundo dedos, são característicos da forma bialélica [1, 17, 26]. Podem ocorrer xantomas subperiósticos na tuberosidade tibial e no cotovelo e, raramente, na língua e na mucosa oral; o trauma parece influenciar a sua localização [17]. O arco corneano surge regularmente antes dos 10 anos [17].

O PNDS francês descreve os xantomas planos como lesões amarelo-camurça (raramente vermelho-alaranjadas), formadas por macrófagos carregados de lípidos e visíveis desde os primeiros anos nas pregas dos cotovelos e punhos, nos espaços interdigitais, joelhos, tornozelos, pés, tronco, sulco interglúteo e nádegas; os tuberosos como nódulos subcutâneos indolores, primeiro moles e depois firmes, de alguns milímetros a vários centímetros, nas faces de extensão dos cotovelos e joelhos; e os tendinosos (tendão de Aquiles, extensores dos dedos, tendões rotulianos) como mais tardios na criança e menos específicos, porque também surgem na HeFH grave, embora menores e mais tardios [11]. Ao contrário da descrição clássica de arco corneano regular antes dos 10 anos [17], o PNDS considera-o inconstante na criança, com prevalência crescente com a idade, tal como o xantelasma, raro na primeira infância [11]. No adulto, distinguem a forma homozigótica da heterozigótica a intensidade e a precocidade dos xantomas tendinosos e a presença de xantomas tuberosos nos cotovelos e joelhos [11].

Coração e grandes vasos. A aterosclerose afeta de modo preferencial a raiz aórtica, os óstios coronários e a válvula aórtica; a estenose aórtica valvular e supravalvular é frequente e pode progredir mesmo com redução do C-LDL, por stress hemodinâmico e fibrose [2, 9]. Estão descritos angina aos cinco anos e enfarte do miocárdio aos 18 meses e aos três anos de idade [17]. A hemodinâmica valvular pode ser indistinguível da estenose aórtica reumática ou calcificada [17]. A maioria dos doentes não tratados desenvolve doença coronária grave até meados da segunda década e morre antes dos 20–30 anos [1, 16, 26]. No HICC, 9% dos doentes já tinham DCVA ou estenose aórtica ao diagnóstico, e o primeiro evento cardiovascular major ocorreu numa mediana de 24,5 anos nos países de rendimento não elevado contra 37 anos nos países de rendimento elevado [33].

Coortes e evolução das complicações cardiovasculares. A doença coronária da HoFH caracteriza-se pela precocidade e pelo carácter ostial das lesões; estão descritos angina aos 4 anos e enfarte aos 10 anos tratados por reimplantação coronária, síndromes coronárias agudas fatais desde os 3 anos e morte súbita aos 3–4 anos [11]. Antes das terapêuticas eficazes, o primeiro evento coronário ocorria com frequência antes dos 10 anos, cerca de 10 anos mais tarde com as estatinas e depois dos 20 anos com a aférese; à mediana de 12 anos, 10% dos doentes do HICC tinham já lesões coronárias graves e atingimento da válvula aórtica [11]. As manifestações coronárias não são, contudo, sistemáticas no adulto: numa coorte neerlandesa, 29% dos doentes tinham tido um evento cardiovascular (idade média de 34 anos) e, numa série com C-LDL médio pré-tratamento de 6,5 g/L (cerca de 16,8 mmol/L), 38,3% tinham manifestações cardiovasculares (idade média de 26 anos), com eventos coronários em média aos 28 anos, substituição valvular aórtica aos 26 e pontagem aortocoronária aos 29, o que sugere relação entre o C-LDL e a gravidade [11]. A coorte neerlandesa corresponde aos 49 doentes com diagnóstico molecular identificados entre 104 682 pessoas testadas no centro nacional de diagnóstico [34]. O PNDS descreve a segunda série como italiana, mas o trabalho que cita é uma análise agregada de três estudos internacionais com 167 doentes, de 1 a 75 anos, cujo resumo não apresenta estes números e cuja conclusão é a diversidade de idades e de C-LDL na HoFH [35]. Numa meta-análise de 94 estudos publicada em 2022, a prevalência agregada foi de 15,1% para o enfarte (IC 95% 10,7–20,0) e de 28,3% para a revascularização coronária (22,5–34,3), com idade média de início de 24,5 anos (IC 95% 19,2–29,8) e de 32,2 anos (26,6–37,8), respetivamente; a idade do primeiro enfarte recuou mais de uma década entre as publicações anteriores e posteriores a 1990, o que os autores atribuem às estatinas e às outras terapêuticas [36]. Estes valores são médias com intervalo de confiança, e não medianas com intervalo interquartil, como os apresenta uma das passagens do PNDS [11, 36]. Num estudo do HICC sobre diferenças entre sexos (389 mulheres e 362 homens vivos em 2010 ou depois), a prevalência de enfarte foi de 8% nas mulheres (31/389) e de 16,3% nos homens (59/362), com idade média do primeiro enfarte semelhante (39 e 38 anos) [11, 37]. Numa série canadiana de 48 doentes com seguimento médio de 10 anos, os eventos cardiovasculares major ocorreram em 11,1% das mulheres (3/27) e em 19,1% dos homens (4/21), diferença sem significado estatístico (p = 0,2) que os autores interpretam como perda, na HoFH, da proteção cardiovascular habitual da mulher antes da menopausa [38].

Válvula aórtica, aorta e outros territórios. O atingimento aórtico pode envolver os folhetos valvulares, os seios de Valsalva e a junção sinotubular. Numa revisão sistemática que cobre nove décadas de publicações (19 estudos e 108 casos individuais, 424 doentes), a estenose aórtica (valvular ou supravalvular) foi identificada em 57% dos doentes da era pré-estatinas e em 35% dos descritos depois de 2000, e a razão entre as formas supravalvular e valvular passou de 47:53 para 10:90, com deslocação para uma estenose valvular calcificada semelhante à da aterosclerose comum [39]; o PNDS indica 59% e 39% para as mesmas fases [11]. A estenose supravalvular continua a ser fator de mau prognóstico, associado a morte súbita, e leva com frequência a substituição valvular precoce, em geral na idade adulta, mas descrita desde os 5 anos [11]. A doença arterial periférica sintomática é menos frequente e mais tardia: na coorte neerlandesa, um único doente a desenvolveu, aos 69 anos, e no HICC a prevalência foi de 6,6%, com mediana de início antes dos 40 anos; a doença cerebrovascular teve prevalência de 1,7%, com primeiro evento numa mediana inferior a 45 anos, o que justifica a vigilância dos troncos supra-aórticos e a pesquisa de acidentes isquémicos transitórios [11]. Na criança, estão descritas disfunção diastólica e remodelação precoce da aorta ascendente [11].

Outras manifestações. Artrite recorrente ou tenossinovite dos tornozelos, punhos e interfalângicas proximais, com duração de 3 a 12 dias e resolução espontânea, velocidade de sedimentação persistentemente elevada, fibrinogénio aumentado até ao dobro e neuropatia ótica isquémica não arterítica antes dos 49 anos estão descritos [17].

3.3 Apolipoproteína B-100 familiar defeituosa (FDB) e HF por PCSK9

A FDB é clinicamente indistinguível da HF por LDLR, embora com C-LDL ligeiramente mais baixo e menos xantomas; os critérios clínicos de HF subdiagnosticam os portadores de R3500Q [16, 26]. Nos homozigóticos para FDB, o C-LDL é comparável ao dos heterozigóticos para LDLR e não ao dos homozigóticos [26]. Na comunidade Amish, os heterozigóticos para p.(Arg3527Gln) têm C-LDL médio abaixo dos limiares diagnósticos, mas desenvolvem calcificação coronária e aterosclerose [1]. A penetrância em heterozigóticos APOB pode ser reduzida; no caso de LDLR, apenas 73% dos portadores têm C-LDL superior a 130 mg/dL [1]. As formas bialélicas de APOB e de PCSK9 são raras e assemelham-se mais à HeFH por LDLR do que à HoFH por LDLR [1].

3.4 Hipercolesterolemia autossómica recessiva (ARH)

A ARH tem um fenótipo semelhante ao da HoFH por LDLR — hipercolesterolemia grave, xantomas volumosos e DCVA prematura —, mas em geral mais ligeiro: o C-LDL é intermédio entre o da HeFH e o da HoFH, o C-HDL é mais alto, a resposta à terapêutica hipolipemiante é melhor e a sobrevida livre de eventos é mais longa [16, 26]. Paradoxalmente, os xantomas são frequentemente grandes e volumosos [26]. Na infância, 97% desenvolvem xantomas planos, tuberosos e tendinosos e quase 50% têm doença coronária; a doença da válvula aórtica e da raiz aórtica é possível, e a aterosclerose da aorta ascendente é rara e mais tardia [32]. Em geral não há sintomas antes dos 20 anos, e os pais têm perfil lipídico normal [16, 32].

3.5 Quadro-resumo por gene

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Como a HeFH é silenciosa até ao primeiro evento, o reconhecimento assenta em sinais laboratoriais, familiares e físicos que devem ser procurados ativamente. A abordagem clínica inicia-se por uma árvore genealógica de três gerações, com registo dos familiares com hipercolesterolemia, enfarte do miocárdio (com idade), angina (com idade de início) e causa e idade de morte, e pela pesquisa de antecedentes de «tenossinovite» do tendão de Aquiles [26]. O exame físico deve incluir a palpação cuidadosa dos tendões de Aquiles e dos extensores dos dedos com os dedos em extensão, e a pesquisa de arco corneano [26].

A elevação isolada do colesterol deve sempre motivar a exclusão de causas secundárias — obesidade, diabetes, doença hepática obstrutiva, hipotiroidismo, doença renal (síndrome nefrótica) e fármacos como os corticosteroides — antes de se atribuir o fenótipo à HF [1, 16]. Note-se que os sistemas de cálculo de risco populacional, como o SCORE europeu ou o score de Framingham, não se aplicam à HF, porque subestimam o risco conferido pela exposição vitalícia ao C-LDL elevado [1, 8]. Uma história familiar aparentemente negativa não exclui o diagnóstico: os familiares podem não ter sido testados, a doença pode não ter sido reconhecida ou os familiares afetados podem estar sob estatinas há muitos anos sem eventos [1].

Suspeita de HoFH. O PNDS francês recomenda referenciar sem demora a um centro especializado qualquer criança com depósitos de colesterol tendinosos, cutâneos ou oculares e C-LDL próximo de 4 g/L (cerca de 10 mmol/L) ou superior, e pedir perfil lipídico perante dor torácica, dispneia, lipotimia ou síncope de esforço, sopro sistólico ou evento isquémico numa criança ou num adulto jovem; a descoberta de estenose aórtica numa criança ou num adulto jovem obriga a pesquisar hipercolesterolemia no doente e nos familiares em 1.º grau [11]. Quando ambos os progenitores têm HeFH ou C-LDL igual ou superior a 1,9 g/L (cerca de 4,9 mmol/L), deve pesquisar-se HoFH nos filhos [11]. Na criança, a dor isquémica pode manifestar-se como dor abdominal mal caracterizada, pelo que deve ser procurada ativamente em cada consulta, com palpação de todos os pulsos periféricos [11]. A HoFH não altera o crescimento estaturoponderal nem a puberdade; hepatoesplenomegalia, icterícia, atraso do desenvolvimento ou edemas dos membros inferiores ou das pálpebras orientam para um diagnóstico diferencial [11]. A avaliação inclui os fatores de risco associados: hipertensão arterial, tabagismo desde a adolescência e outras adições, diabetes, idade dos primeiros eventos nos familiares, Lp(a) e curvas de crescimento e de índice de massa corporal [11]. A doença pode ainda ser descoberta fortuitamente no adulto jovem, nas formas menos graves, ou em migrantes sem acesso prévio a cuidados de saúde [11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Avaliação laboratorial

O perfil lipídico (colesterol total, C-LDL, C-HDL, triglicéridos) é o exame de primeira linha, idealmente antes de qualquer tratamento; a Lp(a) deve ser medida na avaliação inicial [1, 2]. Na HF, o colesterol total é habitualmente igual ou superior a 8 mmol/L no adulto (6 mmol/L na criança), com triglicéridos e C-HDL sem alterações relevantes; a presença de hipertrigliceridemia não exclui a HF [8]. A apoB pode ser útil para separar a HF de outras dislipidemias [16]. Os limiares devem ser interpretados à luz dos percentis para idade, sexo e país [1].

5.2 Critérios clínicos

Existem três sistemas formais amplamente usados nos países ocidentais — Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), Simon Broome e MEDPED (Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths) —, todos baseados no C-LDL ou colesterol total, complementados por história pessoal e familiar, exame físico e, nos dois primeiros, genética [1, 40]. Para países não ocidentais existem critérios próprios, como os japoneses [1].

Critérios DLCN. É o sistema de pontuação mais usado na Europa e no registo FHSC (75,4% dos diagnósticos) [27]. Em cada grupo pontua-se apenas o item mais elevado aplicável [8, 16]:

Critérios de Simon Broome. Desenvolvidos pelo registo britânico, distinguem HF definitiva e possível [26, 40]. O critério lipídico é colesterol total superior a 7,5 mmol/L (290 mg/dL) ou C-LDL superior a 4,9 mmol/L no adulto, e colesterol total superior a 6,7 mmol/L (259 mg/dL) ou C-LDL superior a 4,0 mmol/L na criança com menos de 16 anos. A HF é definitiva se, além do critério lipídico, existirem xantomas tendinosos no doente ou num familiar em 1.º ou 2.º grau, ou se for identificada variante causal em LDLR, APOB ou PCSK9; é possível se, além do critério lipídico, houver história familiar de enfarte do miocárdio antes dos 50 anos num familiar em 2.º grau ou antes dos 60 anos num familiar em 1.º grau, ou história familiar de colesterol total superior a 7,5 mmol/L num familiar em 1.º ou 2.º grau [40]. Alguns peritos preferem os critérios de Simon Broome aos DLCN em probandos pediátricos [1].

Critérios MEDPED. Usados nos Estados Unidos, baseiam-se em pontos de corte de colesterol total ajustados à idade e ao grau de parentesco com um caso confirmado; na ausência de HF conhecida na família, aplicam-se os valores da coluna «população geral» [40]:

Apesar das diferenças de estrutura e de pontos de corte, os três sistemas têm valores preditivos comparáveis [40]. Uma abordagem baseada apenas na concentração de C-LDL pode ter exatidão diagnóstica semelhante à do score DLCN [7].

Critérios pediátricos. Os sistemas concebidos para adultos falham uma proporção relevante de crianças com variante causal; com os critérios da EAS de 2015 perder-se-ia o diagnóstico precoce em quase metade das crianças portadoras [9]. O consenso EAS de 2026 propõe critérios revistos de «HF clínica» na criança: C-LDL superior a 4,5 mmol/L (175 mg/dL) num rastreio universal ou oportunista; superior a 3,5 mmol/L (135 mg/dL) se houver avô, avó ou progenitor com DCVA prematura e/ou progenitor com colesterol elevado; ou superior a 3,0 mmol/L (115 mg/dL) se um progenitor tiver diagnóstico genético e a criança não for testada [9]. A criança com variante causal tem «HF definitiva» e deve ser orientada para tratamento se o C-LDL for superior a 3,5 mmol/L antes dos 10 anos ou superior a 3,0 mmol/L a partir dos 10 anos [9]. Foi desenvolvido um novo score pediátrico (FH-PeDS), derivado da coorte de rastreio universal da Eslovénia e validado no Estudo Português de HF, que ainda requer validação noutras populações [9].

Critérios de HoFH. O consenso EAS de 2023 substituiu o limiar anterior (C-LDL não tratado superior a 13 mmol/L ou tratado superior a 8 mmol/L) por um limiar de suspeição de C-LDL não tratado superior a 10 mmol/L (cerca de 400 mg/dL), complementado por xantomas cutâneos ou tendinosos antes dos 10 anos e/ou C-LDL compatível com HeFH em ambos os progenitores (na forma digénica, um progenitor pode ter C-LDL normal); o critério genético é a confirmação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em LDLR, APOB, PCSK9 ou LDLRAP1, ou de duas ou mais variantes em loci diferentes [2].

O PNDS francês adota estes critérios, sublinha que concentrações inferiores a 10 mmol/L, sobretudo na criança, não afastam o diagnóstico, e explicita os genes da forma digénica (dois de LDLR, APOB, PCSK9 e APOE); na forma recessiva, ambos os progenitores têm C-LDL normal [11].

5.3 Teste genético

O teste genético confirma o diagnóstico, distingue as formas monogénica e poligénica, permite um rastreio em cascata definitivo, prevê a gravidade e a resposta terapêutica na forma homozigótica e pode aumentar a adesão ao tratamento [2, 10]. Na HeFH, contudo, o tratamento nunca deve ser adiado à espera do resultado genético [8]. A abordagem recomendada é um painel de sequenciação de nova geração (NGS) com análise de deleções e duplicações; um painel restrito inclui APOB, LDLR, LDLRAP1 e PCSK9, e um painel alargado de dislipidemias acrescenta ABCG5, ABCG8, APOE e LIPA [1]. O painel de oito genes proposto pelo painel de peritos inclui os três genes causais principais, APOE (variante NM_000041.4:c.500_502del, p.(Leu167del)) e LDLRAP1, e os genes de fenocópias ABCG5, ABCG8 e LIPA [9, 10]. A interpretação deve seguir os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) adaptados à HF pelo painel de peritos da ClinGen; apenas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas são diagnósticas, e as variantes de significado incerto não confirmam nem excluem o diagnóstico [1, 2].

Fonte: GeneReviews, Tabela 1 [1].

O rendimento do teste depende da probabilidade pré-teste: identificam-se variantes em 60%–80% dos adultos com diagnóstico clínico, em 60%–95% das crianças com forte suspeita clínica [1], em 70%–80% dos doentes com HF definitiva pelos critérios de Simon Broome e apenas em 25%–30% dos que têm HF «possível» [26]. Globalmente, o rendimento atual do teste em doentes referenciados situa-se entre 54% e 70% [16]. No Estudo Português de HF, 42% dos 1005 casos índice tiveram confirmação genética (408 heterozigóticos e 9 homozigóticos) e o rastreio em cascata elevou o número de doentes identificados para 1000, incluindo 11 homozigóticos [30]. Quando o teste é negativo e o C-LDL é elevado, um score poligénico de 12 alelos acima do percentil 80 fornece uma explicação para a hipercolesterolemia e aumenta a taxa de diagnóstico em adultos, sem evidência ainda de benefício em crianças [9]. Deve ponderar-se o armazenamento de ADN de probandos sem diagnóstico molecular [1]. Quando a variante familiar é conhecida, basta o teste dirigido, que pode ser feito em sangue do cordão, saliva ou esfregaço bucal [9].

Em França, o teste é feito em laboratórios autorizados, sob a responsabilidade de biólogos acreditados pela Agence de la biomédecine, a partir de sangue total colhido em meio hospitalar; exige consentimento escrito do doente maior ou de ambos os progenitores no menor, e o resultado demora em geral 4 a 9 meses [11]. É entregue numa consulta dedicada por um médico competente em genética, com relatório escrito que explique a natureza do teste, as suas limitações e a interpretação; o resultado está sujeito a sigilo médico e só pode ser comunicado a terceiros com o acordo expresso do doente [11]. Na HoFH, o PNDS atribui ao teste um papel de orientação terapêutica, por identificar os genótipos LDLR nulos que não respondem às terapêuticas dependentes do recetor [11].

5.4 Testes funcionais e diagnóstico pré-natal

A função do LDLR pode ser documentada em fibroblastos ou linfócitos cultivados, mas estes ensaios estão hoje reservados à investigação [17]. Na ARH, o ensaio em fibroblastos pode ser normal, pelo que não exclui o diagnóstico [1]. A medição do colesterol no sangue do cordão permite diagnosticar heterozigotia mas não é um método fiável de rastreio populacional; mesmo ao ano de idade, o estudo familiar é necessário para atribuir a elevação do C-LDL à HF [17].

5.5 Avaliação inicial após o diagnóstico

Primeira consulta na HoFH (PNDS francês). A anamnese regista consanguinidade, hipercolesterolemia familiar, uso de hipolipemiantes antes dos 45 anos, eventos cardiovasculares precoces (homens antes dos 55 anos, mulheres antes dos 60) e mortes cardíacas precoces ou súbitas inexplicadas, sintomas de esforço, hábitos alimentares, atividade física e fatores de risco; o exame procura arco corneano, xantelasma e xantomas planos, tuberosos e tendinosos, pulsos periféricos, sopro de estenose aórtica e sopros carotídeos, femorais e renais, e na criança regista a curva de crescimento e o índice de massa corporal [11]. A avaliação biológica inclui perfil lipídico completo, Lp(a), transaminases e creatinacinase (valores de referência antes do tratamento), TSH, GGT, bilirrubina total e conjugada, tira-teste urinária para proteinúria e o teste genético [11]. Mesmo no doente assintomático, a avaliação cardiovascular inicial compreende eletrocardiograma, ecocardiograma, angiotomografia coronária e eco-Doppler dos troncos supra-aórticos, da aorta e dos membros inferiores [11].

5.6 Algoritmo diagnóstico

O diagnóstico de dislipidemias genéticas segue quatro passos: excluir causas secundárias; avaliar a probabilidade de causa genética (C-LDL ou triglicéridos muito elevados, C-HDL muito baixo, sinais clínicos característicos, história familiar de dislipidemia ou de aterosclerose prematura); realizar testes bioquímicos especializados e/ou sequenciação dirigida; e iniciar estudos familiares [16]. Na prática:

1. Adulto com C-LDL superior a 190 mg/dL (ou criança acima dos limiares pediátricos) → excluir causas secundárias e repetir a medição.
2. Aplicar o score DLCN (ou Simon Broome em idade pediátrica) e registar a árvore genealógica de três gerações [1, 8].
3. Pontuação DLCN superior a 5 ou HF provável ou definitiva → teste genético (painel NGS com análise de número de cópias) e início imediato de tratamento [8, 16].
4. Variante patogénica identificada → rastreio em cascata genético dos familiares em 1.º grau e, depois, 2.º grau [1, 8].
5. Teste negativo → considerar hipercolesterolemia poligénica, Lp(a) elevada e fenocópias; manter tratamento e rastreio familiar com base no C-LDL [9, 30].
6. C-LDL não tratado superior a 10 mmol/L ou xantomas antes dos 10 anos → suspeitar de HoFH, referenciar a centro especializado e efetuar rastreio em cascata «inverso» dos pais e irmãos [2].

5.7 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

Cobertura. Um painel por sequenciação de nova geração deteta variantes pontuais e pequenas inserções ou deleções nas regiões codificantes e nas junções exão-intrão, mas cerca de 10% a 15% das variantes LDLR causais são grandes deleções ou duplicações que exigem análise de número de cópias (por MLPA ou por algoritmo validado sobre os dados do painel), e a região promotora do LDLR deve estar incluída [1, 17]. Variantes intrónicas profundas e variantes sinónimas que alteram o splicing podem escapar à interpretação automática, e a interpretação dos alelos PCSK9 exige demonstração de ganho de função [1, 2]. A proporção de variantes detetáveis por cada método (tabela de 5.3) não é a sensibilidade clínica do teste: entre adultos com fenótipo de HF, 20%–40% não têm variante identificável, sobretudo por hipercolesterolemia poligénica ou Lp(a) elevada, e esse resultado negativo não anula o risco nem a indicação terapêutica, que dependem do C-LDL [1, 9, 30]. O mosaicismo parental é raro, mas deve ser considerado quando a variante do probando não é encontrada em nenhum dos pais [1].

Conteúdo mínimo do relatório. O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão — transcritos MANE Select: LDLR NM_000527.5, APOB NM_000384.3, PCSK9 NM_174936.4, LDLRAP1 NM_015627.3 e APOE NM_000041.4 [41] —, a designação HGVS normalizada ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade (e, na forma bialélica, se as variantes estão em trans, o que exige estudo parental), a classificação segundo o ACMG/AMP com as especificações do painel de peritos da ClinGen para o LDLR, e as limitações técnicas do teste [29, 42]. Quando a literatura usa nomenclatura histórica, ambas devem constar: APOB R3500Q corresponde a NM_000384.3:c.10580G>A, p.(Arg3527Gln); PCSK9 D374Y a NM_174936.4:c.1120G>T, p.(Asp374Tyr); e as variantes sardas de LDLRAP1 a NM_015627.3:c.431dup, p.(His144GlnfsTer27), e NM_015627.3:c.65G>A, p.(Trp22Ter), todas registadas no ClinVar como patogénicas ou patogénicas/provavelmente patogénicas [28]. A designação APOE p.Leu167del, usada na literatura das fenocópias, coincide com a do registo ClinVar sobre o transcrito MANE (NM_000041.4:c.500_502del; descrição de repetição c.497_502TCC[1]) [28].

Variantes de significado incerto. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica por o doente responder à estatina ou a um inibidor de PCSK9, nem por segregação parcial numa família pequena com hipercolesterolemia, que é frequente e poligénica na população; o estudo de segregação e os ensaios funcionais em linhas celulares são investigação que pode, mais tarde, fundamentar a reclassificação pelas regras ACMG/AMP [29, 42]. Enquanto a variante permanecer incerta, o rastreio em cascata faz-se pelo C-LDL e não pelo teste dirigido [1].

Requisitos do PNDS francês para a HoFH. Só as variantes das classes 4 e 5 do ACMG (com as especificações da ClinGen para o LDLR) entram na nomenclatura genética; os métodos devem estar acreditados pela norma ISO 15189, cobrir no mínimo os exões codificantes e as junções exão-intrão e detetar grandes rearranjos, que o PNDS estima em 6% a 10% das variantes deletérias do LDLR a partir da experiência francesa, valor inferior aos 10%–15% do GeneReviews [1, 11]. Classifica como nulas (atividade inferior a 2%) os grandes rearranjos de um ou mais exões, as variantes que criam codões de terminação prematuros (nonsense e pequenas inserções, deleções ou duplicações com deslocamento da grelha), as variantes de splicing e as missense com ausência de atividade demonstrada in vitro ou ex vivo; como defeituosas, as missense, as pequenas inserções ou deleções sem deslocamento da grelha e as variantes da região reguladora 5′; e lembra que a atividade residual só foi medida em menos de 10% das variantes LDLR descritas [11]. O texto do PNDS atribui às variantes defeituosas 2%–25% de atividade residual e o seu quadro-resumo 2%–70%, valor coincidente com o da EAS [2, 11]. Os estudos de segregação são indispensáveis para confirmar a forma bialélica monogénica (variantes em trans) e servem o rastreio em cascata; perante uma variante de significado incerto, o PNDS pede estudo de segregação e pesquisa dirigida da variante nos familiares, seja qual for o seu perfil lipídico, enquanto a orientação clínica depende do C-LDL [11]. Entre as limitações técnicas, enumera os painéis restritos, os elementos móveis, as inversões e outros rearranjos complexos, as variantes intrónicas profundas e as variantes das regiões 5′ e 3′ não traduzidas; em caso de discordância entre genótipo e fenótipo, a EAS e a Nouvelle Société Francophone d'Athérosclérose (NSFA) recomendam orientar o tratamento pelo fenótipo [11].

6. Diagnóstico Diferencial

Na criança com fenótipo de HoFH, a sitosterolemia é o diagnóstico diferencial mais importante, porque o tratamento difere radicalmente (restrição de esteróis vegetais e ezetimiba em vez de estatinas e aférese) [2]. O diagnóstico diferencial entre HoFH e ARH baseia-se na avaliação dos pais: se ambos tiverem perfil lipídico normal, deve considerar-se a forma recessiva [16].

O PNDS francês considera os diagnósticos diferenciais da HoFH excecionais: entre as causas secundárias, só a colestase grave produz hipercolesterolemia de intensidade comparável, e perante xantomas sem hipercolesterolemia major devem procurar-se a sitosterolemia e a xantomatose cerebrotendinosa [11].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais e alvos terapêuticos

A HF é tratada como condição de risco cardiovascular elevado desde o diagnóstico, sem recurso a calculadoras de risco populacional [1, 8]. O objetivo é reduzir a carga cumulativa de C-LDL tão cedo e tão intensamente quanto possível: cada redução de 1 mmol/L no C-LDL associa-se a uma redução proporcional da mortalidade cardiovascular e total, e a relação inversa entre C-LDL e risco persiste mesmo em valores muito baixos sem efeitos adversos aparentes [8, 16]. O tratamento inclui sempre modificação do estilo de vida — abstenção tabágica, dieta pobre em gorduras saturadas e trans, atividade física regular e controlo do peso, da pressão arterial e da glicemia —, mas o C-LDL raramente atinge o alvo apenas com medidas não farmacológicas [1, 8].

Os alvos de C-LDL seguem as diretrizes europeias de dislipidemias da European Society of Cardiology (ESC) e da EAS. Na diretriz de 2019, os doentes com HF e DCVA estabelecida ou outro fator de risco major são classificados como de muito alto risco e os restantes doentes com HF como de alto risco [6]. A atualização focada de 2025 manteve os alvos de 2019 e reforçou a categoria de risco extremo [7, 44]:

A atualização de 2025 considera ainda a Lp(a) superior a 50 mg/dL um fator de agravamento do risco, e recomenda o ácido bempedoico em doentes intolerantes às estatinas ou fora do alvo e o evinacumab na HoFH (recomendação de classe IIa) [44]. Nas diretrizes norte-americanas resumidas no GeneReviews, o objetivo é uma redução do C-LDL de pelo menos 50% ou para menos de 100 mg/dL (2,6 mmol/L), e para menos de 70 mg/dL na presença de doença coronária ou acidente vascular cerebral; recomenda-se referenciar a um especialista em lípidos se, ao fim de seis meses de terapêutica máxima, não se atingir o objetivo, e considerar aspirina em dose baixa (75–81 mg/dia) nos doentes com doença coronária, acidente vascular cerebral prévio ou risco elevado [1]. O consenso EAS de 2013 propunha alvos de <3,5 mmol/L na criança, <2,5 mmol/L no adulto e <1,8 mmol/L no adulto com doença coronária ou diabetes [8]; estes alvos foram progressivamente reduzidos.

Alvos na HoFH segundo o PNDS francês. O PNDS de 2026 propõe alvos indicativos, por não existirem ensaios com desfechos clínicos nesta população, a modular pela intensidade da hipercolesterolemia, pelo atraso no início do tratamento, pela carga ateromatosa e pelos fatores de risco associados; estes alvos não se aplicam à HeFH nem à hipercolesterolemia poligénica [11]:

Os alvos franceses são menos exigentes em prevenção primária (cerca de 2,6 contra 1,8 mmol/L no adulto e 3,4 contra 3,0 mmol/L na criança) e mais exigentes na criança com ateroma (1,4 contra 1,8 mmol/L). O PNDS admite ainda alvos menos ambiciosos quando o controlo lipídico é precoce e eficaz num doente sem complicações [11].

7.2 Estilo de vida e dieta

A dieta deve ser pobre em gorduras saturadas e trans e rica em fibra solúvel (10–20 g/dia no adulto) [1]. Na criança, o consenso EAS de 2026 recomenda limitar o colesterol alimentar a 200–300 mg/dia, as gorduras saturadas e trans a menos de 7% do aporte energético e os açúcares simples a menos de 10%, privilegiar ácidos gordos poli-insaturados (5%–10%) e monoinsaturados (10%–15%), peixe gordo duas vezes por semana e 25–40 g/dia de fibra; a dieta pobre em gorduras é segura a partir dos 7 meses de idade (estudo STRIP) e deve ser dirigida a toda a família [9]. Os fitosteróis e estanóis reduzem o C-LDL, mas não há estudos de eventos, pelo que não existe recomendação firme [9]. Devem evitar-se a desnutrição energética, a carência de ácidos gordos essenciais e de vitamina E e o aparecimento de perturbações do comportamento alimentar [9]. O tabaco e os cigarros eletrónicos devem ser fortemente desencorajados desde a primeira consulta [9].

Dieta na HoFH (PNDS francês). As medidas nutricionais reduzem o C-LDL em cerca de 10% e complementam o tratamento. O PNDS recomenda alimentação de tipo mediterrânico, variada e não restritiva, adaptada aos hábitos do doente para evitar rigidez e perturbações do comportamento alimentar, e propõe referências práticas: carne vermelha 2–3 porções por semana; charcutaria até 50 g por semana; queijo até 30–40 g/dia; manteiga até 10 g/dia; azeite (com óleo de colza, noz ou linhaça para tempero) 1–2 colheres de sopa por refeição; peixe duas vezes por semana, uma delas gordo; uma mão-cheia diária de oleaginosas não salgadas e não torradas; abacate 1–2 vezes por semana; cerca de 7 ovos por semana; 5 porções diárias de fruta e legumes; leguminosas pelo menos duas vezes por semana; cereais integrais e 30 g/dia de aveia; sal até 5–6 g/dia; e álcool até 10 bebidas-padrão por semana, sem ultrapassar 2 por dia [11]. A avaliação nutricional procura exclusões injustificadas (ovos, carne vermelha, queijo, manteiga) e carências de ferro, cálcio e ómega-3 [11]. Na criança, sobretudo antes dos 3 anos, quando as necessidades lipídicas são elevadas, a dieta deve ser acompanhada por nutricionista; o objetivo é melhorar a qualidade das gorduras e não reduzir a sua quantidade, e os lacticínios devem manter-se durante o crescimento [11]. Sob lomitapida, as gorduras devem ficar abaixo de 20% do aporte energético ou de 30 g/dia, com acompanhamento dietético especializado [11]. A atividade física é aconselhada depois de uma avaliação cardiológica completa, que permita ajustar o esforço às lesões existentes (estenose aórtica, doença coronária, insuficiência cardíaca) [11].

7.3 Estatinas

As estatinas (inibidores da HMG-CoA redutase) são o tratamento de primeira linha e a estratégia mais eficaz para reduzir o risco cardiovascular na HF [16]. Reduzem a síntese hepática de colesterol e aumentam a expressão do LDLR, com redução média do C-LDL de cerca de 50% nas doses de alta intensidade [1]. A história do grupo começa com a mevastatina (compactina), isolada de Penicillium, e a lovastatina (mevinolina), isolada de Aspergillus [17]. O seu impacto na HF está bem documentado: no registo britânico Simon Broome, o risco relativo de mortalidade coronária entre os 20 e os 59 anos caiu de 8 vezes antes de 1992 para 3,7 vezes após a introdução das estatinas [26]; no Japão, a idade de início da doença coronária foi de 58,8 ± 12,5 anos nos doentes tratados com estatinas contra 47,6 ± 10,5 anos nos não tratados [17]. Nas crianças, o seguimento a 20 anos de 214 doentes tratados com pravastatina mostrou incidência cumulativa de eventos cardiovasculares aos 39 anos de 1% contra 26% nos progenitores afetados, e de morte cardiovascular de 0% contra 7%, com progressão da EIMc semelhante à dos irmãos não afetados [45].

Efeitos adversos e monitorização. Os efeitos adversos mais relevantes são a miopatia e, raramente, a rabdomiólise e a miopatia necrotizante imunomediada, a disfunção hepática e o aumento da hemoglobina A1c e da glicemia em jejum [17, 46]. Uma meta-análise de grandes ensaios em adultos concluiu que a maioria dos sintomas musculares referidos não é causada pela estatina [9]. Nas crianças, as elevações de creatinacinase e de transaminases são raras e não se observaram alterações da sensibilidade à insulina após sete meses de tratamento [9]. A creatinacinase, as transaminases e a creatinina devem ser medidas antes do início e periodicamente [32]; na criança, recomenda-se repetir o perfil lipídico, a creatinacinase e as transaminases 8–12 semanas após cada ajuste e depois anualmente [9]. Uma meta-análise de oito ensaios aleatorizados em 897 doentes com menos de 18 anos mostrou reduções do C-LDL de 23%–40% sem diferenças nas transaminases ou na creatinacinase [17]. Na intolerância, deve reduzir-se a dose ou mudar de estatina antes de abandonar a classe [9]. Em adultos com insuficiência renal grave (ClCr <30 mL/min/1,73 m²) não dialisados, a rosuvastatina deve iniciar-se com 5 mg uma vez por dia, com dose máxima de 10 mg uma vez por dia [46]. Os homozigóticos com dois alelos nulos respondem pouco às estatinas, ao passo que os que mantêm alguma função residual do recetor respondem [1, 17].

Estatinas na HoFH (PNDS francês). Antes do início, avaliam-se as transaminases e a creatinacinase [11]. O PNDS recomenda iniciar ao diagnóstico uma estatina de alta potência em dose elevada, por via oral — rosuvastatina 10–20 mg/dia ou atorvastatina 40–80 mg/dia; na criança pequena, doses moderadas, a partir de 5–10 mg de rosuvastatina —, associar ezetimiba 10 mg/dia após um mês de boa tolerância e aumentar depois a estatina conforme a idade, o peso e a tolerância, até 80 mg de atorvastatina ou 20–40 mg de rosuvastatina (máximo de 20 mg na criança e nos doentes asiáticos); a sinvastatina, a fluvastatina e a pravastatina ficam para segunda linha, por serem menos eficazes [11]. A redução do C-LDL na HoFH é de 15%–25% numa série pediátrica de rosuvastatina, de 30%–35% quando há atividade residual do recetor e inferior a 10% sem ela; mesmo assim, a introdução das estatinas duplicou a esperança de vida, com a idade da morte cardiovascular a passar de 17 para 32 anos numa coorte sul-africana [11]. Na autorização francesa, a rosuvastatina está indicada a partir dos 6 anos, com máximo de 20 mg até aos 17 anos (40 mg só por indicação de especialista; os comprimidos de 40 mg não são comercializados em França), e a atorvastatina a partir dos 10 anos; em situações particulares, após validação pela RCP da rede CEDRA, as estatinas e a ezetimiba podem ser prescritas fora da autorização desde o diagnóstico, em qualquer idade [11].

7.4 Ezetimiba

A ezetimiba (Ezetrol®/Zetia®) inibe a proteína NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) e reduz a absorção intestinal de colesterol; foi o primeiro fármaco não estatínico a demonstrar melhoria de eventos clínicos quando associado a uma estatina [16]. Reduz o C-LDL em cerca de 15% em associação, ou 20% em algumas séries; a associação estatina-ezetimiba reduz o C-LDL em 60%–70% [1, 8, 17]. A dose é de 10 mg por via oral uma vez por dia, com ou sem alimentos [50]. Está aprovada pela FDA, em associação a estatina, a partir dos 10 anos na HeFH e na HoFH, e pela EMA a partir dos 6 anos; em monoterapia, reduziu o C-LDL em 27% em crianças de 6 a 10 anos [9, 50]. Os efeitos adversos mais comuns são infeção respiratória alta, diarreia, artralgia, sinusite, dor nas extremidades e fadiga [50]. É também o tratamento de eleição da sitosterolemia [2].

Na HoFH, a ezetimiba conserva eficácia, com redução de cerca de 15%–20% do C-LDL; a autorização francesa abrange crianças a partir dos 6 anos, e o PNDS indica precaução na gravidez e controlo das transaminases quando associada a estatina [11].

7.5 Sequestradores de ácidos biliares

Os sequestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) interrompem a circulação entero-hepática dos ácidos biliares, aumentam a conversão hepática de colesterol e a expressão do LDLR, e reduzem o C-LDL em 15%–20%; um estudo prospetivo de 10 anos mostrou redução de 20% dos enfartes [1, 17]. Numa série pediátrica, 8 g de colestiramina reduziram o C-LDL em 16,9%, com efeitos adversos frequentes e um caso de obstrução intestinal [17]. O colesevelam (Cholestagel®/Welchol®) tem melhor tolerância; a dose recomendada no adulto e em rapazes e raparigas pós-menarca dos 10 aos 17 anos é de 3,75 g/dia, preferindo-se a suspensão oral em idade pediátrica [16, 51]. Os efeitos adversos incluem hipertrigliceridemia e pancreatite, obstrução gastrointestinal, carência de vitamina K e de vitaminas lipossolúveis e redução da absorção de outros fármacos, que devem ser tomados mais de 4 horas antes [16, 51]. Com a disponibilidade de terapêuticas mais recentes, o consenso pediátrico de 2026 reserva-os para situações em que estas não estejam disponíveis ou não sejam toleradas [9].

7.6 Ácido bempedoico

O ácido bempedoico inibe a adenosina trifosfato-citrato liase (ACL), a montante da HMG-CoA redutase, e reduz o C-LDL em cerca de 20% em monoterapia e 48% em associação com ezetimiba [16]. No ensaio CLEAR Outcomes, em 13 970 doentes intolerantes às estatinas, reduziu os eventos cardiovasculares major (11,7% contra 13,3%; hazard ratio 0,87) [52]. A dose é de 180 mg por via oral uma vez por dia, com reavaliação lipídica às 8–12 semanas; existe associação fixa com ezetimiba (180 mg/10 mg; Nustendi®/Nexlizet®) [53, 54]. Na União Europeia, o Nilemdo® está aprovado desde abril de 2020 em adultos com hipercolesterolemia primária, incluindo a HeFH; ao coadministrar sinvastatina, esta deve limitar-se a 20 mg/dia (40 mg em casos selecionados) [54]. Os efeitos adversos incluem hiperuricemia e gota, rotura tendinosa, espasmos musculares, anemia, elevação das enzimas hepáticas, disfunção renal e colelitíase [53]. Não há dados em crianças; um ensaio de fase 2 em crianças dos 6 aos 17 anos com HeFH foi concluído (NCT05694260) [9].

7.7 Inibidores de PCSK9

Ao impedirem a degradação lisossómica do LDLR, os inibidores de PCSK9 aumentam o pool de recetores hepáticos e atuam de forma sinérgica com as estatinas [16]. Meta-análises com mais de 10 000 doentes mostraram redução média do C-LDL de 50%, aumento do C-HDL de 6% e redução da Lp(a) de 26%, com redução de 17% dos eventos cardiovasculares [16]. Em 2026, o ensaio VESALIUS-CV estendeu o benefício do evolocumab à prevenção de primeiros eventos em doentes com aterosclerose ou diabetes sem enfarte ou acidente vascular cerebral prévios (hazard ratio 0,75 para o composto de três componentes) [55]; o RCM europeu atual do Repatha® (última decisão da Comissão Europeia em 21/08/2026) indica a redução do risco cardiovascular em adultos com doença aterosclerótica estabelecida ou de alto risco, e o rótulo americano refere a redução de eventos cardiovasculares major em adultos com risco aumentado [15, 56, 57]. Na HoFH, a resposta depende da atividade residual do LDLR: no ensaio TESLA Part B, o evolocumab 420 mg mensal reduziu o C-LDL em 30,9% contra placebo [58], mas doentes com dois alelos LDLR nulos praticamente não respondem [1]. A previsão individual pelo genótipo é, contudo, imperfeita: no ensaio cruzado LIBerate-HoFH (66 doentes com HoFH geneticamente confirmada, 30% em idade pediátrica, C-LDL basal médio de 10,6 mmol/L), a redução do C-LDL à semana 24 foi de apenas 4,9% com lerodalcibep e 10,3% com evolocumab, com grande variabilidade entre doentes, a não inferioridade do lerodalcibep não foi demonstrada, e nem o genótipo nem a supressão da PCSK9 livre previram a resposta [59]. Na HeFH, uma análise agregada não aleatorizada de 703 doentes tratados com lerodalcibep durante 72 semanas mostrou redução média do C-LDL de cerca de 50%, independente da atividade residual da variante LDLR [60]. O tratamento deve manter-se se a redução adicional do C-LDL for superior a 15% após uma a duas administrações [2, 9].

Evolocumab (Repatha®) — anticorpo monoclonal humano, solução de 140 mg/mL em caneta, autoinjetor ou seringa pré-cheia, por via subcutânea no abdómen, coxa ou braço [56]. Na HeFH em adultos e crianças com 10 ou mais anos: 140 mg de 2 em 2 semanas ou 420 mg uma vez por mês. Na HoFH em adultos e crianças com 10 ou mais anos: início com 420 mg mensais, podendo aumentar para 420 mg de 2 em 2 semanas se não houver resposta clinicamente relevante às 12 semanas; doentes em aférese podem iniciar 420 mg de 2 em 2 semanas, administrados após a sessão [56, 57]. Na União Europeia, a indicação abrange a HeFH em adultos e crianças com 10 ou mais anos e a HoFH em adultos e crianças com 10 ou mais anos [57]. No ensaio HAUSER-RCT (157 doentes dos 10 aos 17 anos), o evolocumab 420 mg mensal reduziu o C-LDL em 44,5% contra 6,2% com placebo [61]. Efeitos adversos: nasofaringite, infeção respiratória alta, gripe, lombalgia e reações no local de injeção; contraindicado em caso de hipersensibilidade grave prévia, incluindo angioedema [56].

Alirocumab (Praluent®) — anticorpo monoclonal humano, canetas pré-cheias de 75 mg/mL e 150 mg/mL [62]. Nos adultos com HeFH: início com 75 mg de 2 em 2 semanas ou 300 mg de 4 em 4 semanas, podendo ajustar-se para 150 mg de 2 em 2 semanas (dose máxima); nos adultos com HeFH em aférese e nos adultos com HoFH (indicação FDA): 150 mg de 2 em 2 semanas, sem necessidade de coordenação com a aférese [62, 63]. Nas crianças com HeFH a partir dos 8 anos: peso inferior a 50 kg, 150 mg de 4 em 4 semanas (ou 75 mg de 2 em 2 semanas se a resposta for insuficiente); peso igual ou superior a 50 kg, 300 mg de 4 em 4 semanas (ou 150 mg de 2 em 2 semanas) [62, 63]. No ensaio pediátrico de fase 3 (153 doentes dos 8 aos 17 anos), a redução do C-LDL face a placebo foi de 43,3% no regime quinzenal e 33,8% no regime mensal [64]. Na União Europeia, a indicação de HoFH não consta do resumo das características do medicamento [63]. Efeitos adversos: reações no local de injeção, gripe e mialgia; contraindicado após hipersensibilidade grave [62].

Inclisirano (Leqvio®) — pequeno ARN de interferência (siRNA) cuja cadeia antissentido se liga ao complexo de silenciamento induzido por ARN e degrada o ARNm de PCSK9 no hepatócito [16]. A dose é de 284 mg de inclisirano (equivalente a 300 mg de inclisirano sódico) numa injeção subcutânea, repetida aos 3 meses e depois de 6 em 6 meses, administrada por profissional de saúde [65, 66]. Se uma dose for omitida por menos de 3 meses, administra-se e mantém-se o calendário; se o atraso exceder 3 meses, reinicia-se o esquema [65]. A FDA aprova-o em adultos com hipercolesterolemia, em adultos e crianças com 12 ou mais anos com HeFH e em crianças com 12 ou mais anos com HoFH [65]; na União Europeia, está aprovado em adultos e em crianças com 12 ou mais anos com HeFH [66]. No ensaio ORION-9 (482 adultos com HeFH), reduziu o C-LDL em 47,9 pontos percentuais face a placebo ao dia 510 [67]; no ORION-16 (141 adolescentes com HeFH), a diferença foi de −28,5% ao dia 330, mantida aos 2 anos [68]; no ORION-13 (13 adolescentes com HoFH, excluindo genótipos LDLR nulo/nulo), a redução ajustada para placebo foi de 33,3% [69]. Efeitos adversos: reações no local de injeção, artralgia e bronquite; contraindicado após hipersensibilidade grave [65].

Posição do PNDS francês na HoFH. O anticorpo anti-PCSK9 é a terceira linha, depois da estatina e da ezetimiba; nos portadores de dois alelos LDLR nulos a redução é inferior a 15% e o tratamento não está indicado, devendo passar-se diretamente à etapa seguinte, ao passo que com atividade residual a redução ronda 30% [11]. Em França, só o evolocumab é comparticipado na HoFH, a partir dos 10 anos, na dose de 420 mg por mês (três canetas de 140 mg por via subcutânea); nas formas mais graves já em aférese, pode duplicar-se para três injeções de 2 em 2 semanas, regime raramente usado [11]. A resposta reavalia-se às 8–12 semanas e o tratamento suspende-se se a redução adicional for inferior a 15%; após validação pela RCP CEDRA, o evolocumab e o alirocumab podem ser usados fora da autorização em qualquer idade [11]. O critério de 15% coincide com o da EAS, mas o PNDS fixa a reavaliação às 8–12 semanas, ao passo que os rótulos do evolocumab preveem a subida de dose se não houver resposta às 12 semanas; o PNDS não refere o inclisirano na HoFH [2, 11, 56, 57].

7.8 Terapêuticas independentes do recetor LDL (HoFH)

Evinacumab (Evkeeza®) — anticorpo monoclonal contra a proteína angiopoietin-like 3 (ANGPTL3), inibidor da lipoproteína lipase e da lipase endotelial; reduz o C-LDL independentemente da presença de recetor, ao promover o processamento e a depuração das VLDL a montante da formação de LDL [2, 16]. No ensaio ELIPSE HoFH (65 doentes), reduziu o C-LDL em 47,1% contra aumento de 1,9% com placebo, com eficácia semelhante em genótipos nulo/nulo (−43,4%) e não nulos (−49,1%) [70]. Em crianças dos 5 aos 11 anos, a redução foi de 45% às 48 semanas, e em adolescentes de 48% [71]. A dose é de 15 mg/kg por perfusão intravenosa durante 60 minutos de 4 em 4 semanas (sem dose máxima definida na fonte), através de filtro de 0,2–5 μm, sem necessidade de ajuste na insuficiência renal ou hepática ou em idade pediátrica e sem coordenação com a aférese [72, 73]. Está aprovado pela FDA a partir de 1 ano de idade e pela EMA a partir dos 6 meses, sempre como adjuvante de outras terapêuticas [72, 73]. Efeitos adversos: nasofaringite, síndrome gripal, tonturas, rinorreia, náuseas e fadiga; risco de reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, e de toxicidade embriofetal (recomenda-se contraceção durante o tratamento e nos 5 meses seguintes à última dose) [72].

O PNDS francês usa a mesma dose de 15 mg/kg por mês na criança e no adulto, em hospitalização de curta duração, mas propõe a primeira perfusão em 2 horas e as seguintes em 1 hora, com vigilância de 30 minutos após cada perfusão, e, nos doentes em aférese, a administração no fim da sessão; os rótulos indicam perfusão de 60 minutos sem necessidade de coordenação com a aférese [11, 72, 73]. Em França, o evinacumab está disponível em acesso precoce a partir dos 6 meses, e a sua introdução deve ser discutida na RCP nacional da rede CEDRA [11]. Segundo o PNDS, a redução adicional do C-LDL chega a 55% mesmo sem LDLR funcional, os efeitos adversos mais frequentes nos ensaios foram nasofaringite (16% contra 24% com placebo) e síndrome gripal (11% contra 0%), e a gravidez é contraindicação [11].

Lomitapida (Lojuxta®/Juxtapid®) — inibidor oral da proteína microssomal de transferência de triglicéridos (MTP), que reduz a montagem e secreção hepática das lipoproteínas com apoB [16]. No ensaio de fase 3 em 29 adultos, reduziu o C-LDL em 50% às 26 semanas (mediana da dose 40 mg/dia) [74]; no ensaio pediátrico APH-19 (43 doentes dos 5 aos 17 anos), a redução foi de 53,5% às 24 semanas [75]. O registo LOWER (pelo menos 300 doentes seguidos 10 anos) confirmou o perfil de benefício-risco aos 3 anos [16]. Antes do início, medem-se transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina total, obtém-se teste de gravidez negativo e institui-se dieta com menos de 20% da energia proveniente de gorduras [76]. A posologia é tomada uma vez por dia, em jejum, pelo menos 2 horas após o jantar, com titulação progressiva [76, 77]:

São obrigatórios suplementos diários de vitamina E (400 UI a partir dos 9 anos; 200 UI dos 2 aos 8 anos) e de ácidos gordos essenciais (ácido linoleico 200 mg, ácido alfa-linolénico 210 mg, ácido eicosapentaenoico 110 mg e ácido docosa-hexaenoico 80 mg) [76]. A lomitapida tem aviso em caixa por hepatotoxicidade: 34% dos adultos e 14% das crianças tiveram transaminases ≥3 vezes o limite superior do normal, e a gordura hepática aumenta (mediana absoluta de 6% nos adultos); nos Estados Unidos só está disponível através de um programa restrito de gestão de risco (REMS) [76]. Está contraindicada na gravidez, na insuficiência hepática moderada ou grave e com inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 [76]. Os efeitos adversos mais frequentes são diarreia, náuseas, dispepsia, vómitos e dor abdominal [76]. A FDA aprova-a a partir dos 2 anos e a EMA a partir dos 5 anos na HoFH, devendo obter-se confirmação genética sempre que possível [76, 77].

O PNDS francês exige, antes do início da lomitapida, avaliação hepática com análises (incluindo o índice FIB-4), ecografia ou ressonância magnética para quantificar a esteatose e elastografia hepática para a fibrose, e desaconselha iniciá-la se houver esteatose moderada ou hepatopatia [11]. Propõe início com 5 mg/dia e aumentos de 5–10 mg por mês, até 60 mg/dia no adulto e 20 mg/dia na criança, com suplementação diária de vitamina E (500 mg, um comprimido) e de ácidos gordos ómega-3 de cadeia longa (1000 mg três vezes por dia); a vigilância inclui transaminases mensais nos primeiros 6 meses e após cada ajuste, elastografia e imagem hepática anuais, controlo do consumo de álcool e atenção às interações mediadas pelo CYP3A4 (atorvastatina, anticoagulantes) [11]. A partir dos 5 anos, e excecionalmente após validação pela RCP CEDRA, admite doses de 2 a 20 mg/dia com titulação lenta, que trata como uso fora da autorização [11]. Estas indicações divergem dos rótulos: no RCM e no rótulo da FDA, a escalada faz-se por patamares fixos (no adulto, 10 mg às 2 semanas e depois intervalos mínimos de 4 semanas), o máximo dos 11 aos 17 anos é de 40 mg e a vitamina E recomendada é de 400 UI; além disso, o RCM europeu atual autoriza a lomitapida a partir dos 5 anos, ao passo que o quadro do PNDS indica autorização apenas a partir dos 18 anos [11, 76, 77].

7.9 Aférese de lipoproteínas

A aférese de lipoproteínas (ou, na sua ausência, a plasmaferese) é um pilar do tratamento da HoFH, sobretudo onde as terapêuticas recentes não estão disponíveis [2]. Realiza-se semanal ou quinzenalmente; reduz agudamente o C-LDL em cerca de 55%–80%, com redução crónica de cerca de 30%, e reduz a Lp(a) em mais de 50% [1, 2]. Deve iniciar-se idealmente até aos 3 anos e nunca depois dos 8, consoante o acesso venoso [2]. A aférese iniciada na infância associa-se a redução do risco de DCVA e de morte a longo prazo [78]. Leva à regressão de xantomas e de lesões coronárias limitantes do fluxo [17]. Os inconvenientes incluem custo, acesso limitado, impacto na qualidade de vida e, com o tempo, redução da ferritina, da transferrina e da vitamina B12, com anemia ligeira em alguns doentes [2, 17]. Na HeFH, a aférese reserva-se a doentes com doença coronária e C-LDL muito elevado apesar do tratamento ou intolerância às estatinas [8].

Aférese segundo o PNDS francês. Com os fármacos que atuam sem LDLR, o PNDS passou a tratar a aférese como recurso para quando o tratamento medicamentoso é insuficiente, embora continue muitas vezes indispensável, por vezes de imediato, nos genótipos LDLR nulo/nulo com C-LDL muito elevado; a indicação decide-se caso a caso em equipa multidisciplinar [11]. Cada sessão, de 2–3 horas, reduz o C-LDL em 60%–75% consoante a técnica, mas o valor regressa ao basal em 3–4 dias, com redução média de cerca de 30%, o que obriga a sessões de 7 em 7 a 10 em 10 dias, ou duas vezes por semana nos casos mais graves [11]. As técnicas dividem-se em plasmáticas — troca plasmática não seletiva com albumina a 4%–5%, que depleta fatores de coagulação; dupla filtração em cascata, semisseletiva; adsorção em sulfato de dextrano com colunas regeneráveis (Liposorber LA15), a mais longa e complexa; e imunoadsorção anti-apoB (TheraSorb), muito seletiva, com pequeno volume extracorporal, muito usada em pediatria e a mais dispendiosa — e de sangue total — DALI (poliacrilato) e Liposorber D (sulfato de dextrano) —, com volumes extracorporais entre cerca de 130 e 705 mL; todas exigem anticoagulação do circuito, e as técnicas de adsorção em sangue total ativam a bradicinina e são incompatíveis com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) [11]. Prefere-se o acesso venoso periférico; a fístula arteriovenosa (débito elevado e baixo risco infecioso, mas cirurgia e maturação lenta na criança pequena) e o cateter venoso central (indolor e utilizável na criança pequena, mas com risco de infeção, trombose e deslocação) são alternativas; com fístula, devem evitar-se cargas pesadas, dormir sobre o braço e desportos violentos [11]. Os efeitos adversos ocorrem em menos de 4% no registo da Société française d'hémaphérèse: hipotensão, dor torácica, parestesias por hipocalcemia ou hipomagnesemia, hemorragia, anemia multifatorial (ferropenia, hemólise mecânica, perdas) e, no fim da sessão, astenia e turgescência da face e das extremidades, reversíveis; recomenda-se substituir os IECA por antagonistas dos recetores da angiotensina antes de iniciar ou usar a dupla filtração [11]. Na criança, prefere-se um acesso vascular de longa duração; com técnicas seletivas (LA15, dupla filtração) obtêm-se reduções agudas superiores a 70%, com volumes de plasma tratado de 40–60 mL/kg (técnicas plasmáticas) ou de 1,3–1,5 vezes a volemia (sangue total); as técnicas plasmáticas foram usadas com êxito a partir dos 2 anos, o sistema LA15 tem volume extracorporal equivalente a cerca de 130 mL de sangue e dispensa priming com sangue acima dos 13 kg, e recomenda-se começar com débitos de 15–30 mL/min e priming com soro fisiológico heparinizado ou, se houver hipotensão, albumina a 4%–5% [11]. Como o C-LDL recupera sobretudo nas primeiras 48 horas, a frequência das sessões pesa mais do que prolongar cada sessão para ganhar 3%–5% de remoção [11]. Esta posição difere da do consenso EAS de 2023, que recomenda iniciar a aférese idealmente até aos 3 anos e o mais tardar aos 8 [2].

7.10 Transplante hepático e terapêuticas em investigação

O transplante hepático corrige o defeito, ao fornecer um fígado com recetores normais; o primeiro foi realizado em 1984 numa criança de 6 anos com HoFH [79]. É uma opção de último recurso em doentes selecionados, sobretudo crianças com dois alelos nulos, com progressão da doença coronária e C-LDL superior a 1,8 mmol/L, ou com C-LDL superior a 13 mmol/L apesar do tratamento máximo; o transplante combinado fígado-coração pode estar indicado na doença rapidamente progressiva [2]. A normalização do C-LDL ocorre em semanas e mantém-se até 28 anos, mas o efeito sobre a estenose aórtica é incerto [2]. Entre as terapêuticas em investigação contam-se a terapia génica com vetores de vírus adenoassociados (AAV8) portadores de LDLR humano, a edição génica de PCSK9 e de ANGPTL3 por CRISPR, siRNA dirigidos a ANGPTL3, o inibidor oral de PCSK9 enlicitide e o lerodalcibep, estes últimos em ensaios pediátricos [2, 9, 16]. O mipomersen, oligonucleótido antissentido contra a apoB aprovado pela FDA em 2013 para a HoFH, deixou de ser comercializado [16].

O PNDS francês considera o transplante hepático um recurso de último nível, hoje raro e excecional em França, a discutir em RCP nacional nas formas nulo/nulo com progressão coronária e valvular sem acesso à aférese ou às terapêuticas independentes do LDLR; a eficácia lipídica está demonstrada, mas não o benefício sobre a doença coronária ou valvular — a estenose aórtica pode progredir após o transplante pediátrico, embora esteja descrita regressão de lesões coronárias —, e a imunossupressão vitalícia coloca um problema de adesão; pode associar-se a cirurgia cardíaca ou, na cardiomiopatia isquémica avançada com insuficiência cardíaca terminal, a transplante cardíaco [11]. Entre as prioridades de investigação, o PNDS enumera a relação entre a carga cumulativa de colesterol e as complicações, o efeito da Lp(a), o risco das formas digénicas face às monogénicas, os fatores genéticos modificadores (projeto SAFIR), o rastreio neonatal pelo colesterol, a continuação dos hipolipemiantes na gravidez, as diferenças entre sexos, a qualidade de vida e a edição génica [11].

Novidades dos últimos 12 meses (hierarquia da evidência explícita). (a) Autorizações nos Estados Unidos. O lerodalcibep (Lerochol®), proteína de fusão anti-PCSK9 (adnectina ligada a albumina) administrada por via subcutânea na dose de 300 mg uma vez por mês, foi aprovado pela FDA em 12/12/2025 para adultos com hipercolesterolemia, incluindo a HeFH; no ensaio LIBerate-HeFH (478 adultos), a diferença face a placebo foi de −58,6% à semana 24 [80, 81]. O enlicitide (Lipfendra®), péptido macrocíclico oral inibidor da PCSK9, foi aprovado em 15/07/2026 para adultos com hipercolesterolemia, incluindo a HeFH, na dose de 20 mg uma vez por dia, em jejum, de manhã, com água, café ou chá simples, aguardando pelo menos 30 minutos antes de comer; no CORALreef HeFH (303 adultos sob estatina), a diferença face a placebo foi de −59,4% à semana 24 (IC 95% −65,6% a −53,2%) e −61,5% à semana 52 [82, 83]. Nenhum dos dois tem ainda demonstração de redução de eventos cardiovasculares: o ensaio CORALreef Outcomes (NCT06008756; 14 550 participantes) está em curso, e os ensaios pediátricos de enlicitide (NCT07058077) e de lerodalcibep dos 6 aos 17 anos (NCT07102511) também [82, 84]. (b) Pareceres na União Europeia. Em 23/07/2026, o CHMP emitiu parecer favorável ao lerodalcibep (Lyrokaul®) e ao obicetrapib, inibidor da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP), em monoterapia (Ubeslo®) e em associação fixa com ezetimiba (Evlarco®); um parecer favorável não é uma autorização, e o ficheiro de dados da EMA consultado em 06/10/2026 ainda não registava a decisão da Comissão Europeia [15]. No ensaio BROOKLYN (354 doentes com HeFH e C-LDL ≥70 mg/dL sob terapêutica máxima tolerada), o obicetrapib 10 mg/dia reduziu o C-LDL em 36,3% face a placebo ao dia 84 e a Lp(a) em 45,9% [85]; não foi identificada autorização da FDA no Drugs@FDA, e o ensaio de eventos PREVAIL (NCT05202509) continua em curso [14, 84]. (c) Estudos humanos de fase inicial ou intermédia, sem autorização. No GATEWAY, ensaio aberto de fase 2 em 18 doentes com HoFH, o siRNA anti-ANGPTL3 zodasiran (200 ou 300 mg por via subcutânea trimestral) reduziu o C-LDL em 35,7% e 39,9% ao mês 6, e um ensaio de fase 3 em adolescentes e adultos com HoFH (YOSEMITE, NCT07037771) está ativo [84, 86]. A edição de bases dirigida à PCSK9 com VERVE-102 (dose única intravenosa, 35 adultos com HeFH ou doença coronária prematura) reduziu o C-LDL até 62% na dose mais elevada, com efeito mantido até pelo menos 1 ano em 15 participantes [87], e a edição de ANGPTL3 por CRISPR-Cas9 com CTX310 (15 participantes) reduziu a ANGPTL3 até cerca de 80%, com uma morte súbita aos 179 dias na dose mais baixa [88]; tratam-se de estudos de fase 1, sem dados de segurança a longo prazo nem de eventos.

7.11 Algoritmos terapêuticos

HeFH no adulto. Estatina de alta intensidade desde o início; se o C-LDL não atingir o alvo, acrescentar ezetimiba; persistindo fora do alvo, acrescentar inibidor de PCSK9 (anticorpo ou inclisirano) e/ou ácido bempedoico; na intolerância às estatinas, ezetimiba, ácido bempedoico e inibidores de PCSK9 isoladamente ou em associação [1, 6, 44].

HeFH na criança. Medidas de estilo de vida desde o diagnóstico; início do tratamento farmacológico idealmente a partir dos 6 anos e nunca depois dos 10, de igual modo em raparigas e rapazes (as mulheres acumulam em média 2,3 anos sem tratamento por gravidez e amamentação); estatina de alta potência (rosuvastatina ou atorvastatina) como primeira linha; acrescentar ezetimiba se o C-LDL estiver perto do alvo (inferior a 4,0 mmol/L) ou um inibidor de PCSK9 se estiver longe (igual ou superior a 4,0 mmol/L em duas medições); evitar três fármacos sempre que possível [9]. A partir dos 16 anos, os adolescentes com fatores de risco major devem aproximar-se dos alvos do adulto [9].

HoFH. Início ao diagnóstico de estatina de alta intensidade com ezetimiba; acrescentar inibidor de PCSK9 nas 8 semanas seguintes se não houver dois alelos nulos e mantê-lo se a redução adicional for superior a 15%; considerar aférese se o C-LDL for superior a 8 mmol/L (300 mg/dL) e terapêuticas independentes do recetor (evinacumab, lomitapida) se o C-LDL permanecer superior a 3 mmol/L; transplante hepático se estas opções não estiverem disponíveis [2]. O fenótipo (C-LDL), e não o genótipo, orienta as decisões [2]. No HICC, mais de metade dos poucos doentes com cinco terapêuticas atingiu o alvo de C-LDL [2].

ARH. Os doentes respondem à dieta e às estatinas; foram descritas associações com ezetimiba e lomitapida, e a combinação de uma estatina (com ou sem ezetimiba) com lomitapida produziu as maiores reduções; a maioria dos doentes descritos faz aférese, isoladamente ou com fármacos [16].

7.12 Gravidez e contraceção

Na gravidez, o colesterol total e o C-LDL aumentam 25%–50%, com subida absoluta muito maior na HF, sobretudo na HoFH [2, 40]. Classicamente, todos os hipolipemiantes eram considerados contraindicados na gravidez [17], e o GeneReviews recomenda suspender as estatinas antes da conceção e não as usar durante a amamentação [1]. Após revisão da evidência, a FDA alterou a rotulagem das estatinas na gravidez: o rótulo atual da rosuvastatina recomenda suspender o fármaco quando a gravidez é reconhecida ou, em alternativa, ponderar as necessidades terapêuticas de cada doente [2, 46]. Os sequestradores de ácidos biliares não se associam a malformações, mas a colestiramina pode depletar vitaminas lipossolúveis, incluindo a vitamina K [1]. A segurança dos inibidores de PCSK9, ezetimiba, lomitapida e ácido bempedoico na gravidez não está estabelecida; a lomitapida está contraindicada e o evinacumab tem risco de toxicidade fetal [1, 72, 76]. Na mulher com HoFH, recomenda-se avaliação cardiovascular pré-concecional (gradiente valvular e da raiz aórtica, idealmente angiotomografia coronária), aférese semanal ou quinzenal durante a gestação e, se esta não estiver disponível, manutenção ou reintrodução de estatina com outros hipolipemiantes a partir do segundo trimestre; a reintrodução deve ser adiada durante a amamentação [2]. As mulheres com HeFH com bom controlo prévio não devem ser desencorajadas de engravidar [40].

Contraceção e gravidez na HoFH (PNDS francês). A contraceção adapta-se ao risco cardiovascular: um progestativo isolado de nova geração pode considerar-se na mulher sem doença cardiovascular, a contraceção estroprogestativa está contraindicada quando há doença cardiovascular estabelecida e deve privilegiar-se um método não hormonal, em particular o dispositivo intrauterino de cobre; a doente deve comunicar o projeto de gravidez para que se planeie a suspensão dos fármacos [11]. Antes de qualquer gravidez, faz-se avaliação cardiovascular sistemática (ecocardiograma e imagem coronária), e uma estenose aórtica apertada pode contraindicar a gravidez pelo risco vital; propõe-se consulta de genética ao casal e perfil lipídico ao parceiro, e, se ambos tiverem HF, deve discutir-se o diagnóstico genético pré-implantação [11]. Durante a gravidez, sobretudo no primeiro trimestre, os hipolipemiantes devem ser suspensos, com exceção das estatinas, cuja continuação se pondera caso a caso em RCP, e a aférese deve iniciar-se, manter-se ou retomar-se [11]. O próprio PNDS é internamente divergente, pois o seu quadro de fármacos classifica a gravidez como contraindicação absoluta da rosuvastatina e relativa da atorvastatina; a EAS de 2023 privilegia a aférese durante a gestação e só reintroduz a estatina a partir do segundo trimestre se a aférese não estiver disponível, e o rótulo da FDA admite ponderar a continuação [2, 11, 46].

7.13 Vigilância

Tratamento das complicações cardiovasculares na HoFH. A doença coronária grave trata-se por angioplastia com stent ou por pontagem aortocoronária, e a estenose valvular aórtica grave por substituição valvular, mesmo em adultos jovens e, na criança, sobretudo na adolescência, por equipas médico-cirúrgicas cardiopediátricas articuladas com as de adultos na transição; após intervenção coronária, introduzem-se antiagregantes plaquetários (aspirina, clopidogrel) e bloqueadores beta segundo os protocolos de adultos [11].

7.14 Modelos de cuidados

Os doentes com HF devem ser seguidos numa consulta de lípidos [26], e os doentes com HoFH em centros especializados multidisciplinares que integrem pediatria, cardiologia, lipidologia e genética [2]. A experiência do HICC mostra que o acesso desigual às terapêuticas determina o prognóstico: o C-LDL sob tratamento foi de 3,93 mmol/L nos países de rendimento elevado contra 9,3 mmol/L nos restantes, e o primeiro evento cardiovascular ocorreu uma década mais cedo nos países de rendimento não elevado [33]. Não existe uma Rede Europeia de Referência (ERN) dedicada às dislipidemias genéticas; a MetabERN, rede das doenças metabólicas hereditárias, inclui uma subrede de doenças peroxissomais e relacionadas com lípidos, mas a HF não consta explicitamente do seu âmbito publicado, pelo que os doentes com HoFH são habitualmente orientados por centros nacionais de lípidos [12]. A FH Europe Foundation reúne associações europeias de doentes com HF, HoFH, Lp(a) elevada e síndrome de quilomicronemia familiar, e é um recurso de informação e de defesa do acesso ao diagnóstico e ao tratamento [13].

Organização em França. A HoFH é seguida na rede CEDRA (Centre d'expertise des dyslipidémies rares) da filière de saúde FIRENDO (doenças raras endócrinas), com centro de referência coordenador em Marselha (AP-HM, Hôpital de la Conception) e centros de competência em Dijon, Lille, Lyon, Nantes, Paris (Pitié-Salpêtrière e Trousseau, este exclusivamente pediátrico), La Réunion e Toulouse, a que se associa Estrasburgo, que dispõe de aférese; oito laboratórios hospitalares (Bordéus, Boulogne-Billancourt, Lille, Lyon, Marselha, Nantes, Nîmes e Paris Pitié-Salpêtrière) asseguram o diagnóstico molecular [11]. A rede organiza uma RCP nacional mensal, recomendada antes de introduzir evinacumab ou lomitapida, perante resistência terapêutica parcial e antes de transplante [11]. O centro de referência deve dispor de lipidologia de adultos e pediátrica, radiologia especializada e de intervenção, cardiologia, aférese e cirurgia cardiovascular; o seguimento partilha-se depois com o médico assistente, e a equipa inclui pediatras, lipidologistas, cardiologistas e cardiopediatras, especialistas de imagem, biólogos, geneticistas e conselheiros em genética, enfermeiros, nutricionistas, psicólogos e assistentes sociais [11]. A HoFH é coberta a 100% como afeção de longa duração (ALD 17, doenças metabólicas hereditárias que exigem tratamento prolongado especializado); em 2025 não existia programa de educação terapêutica dedicado, que estava em preparação [11]. Na primeira consulta entregam-se ao doente e ao médico assistente fichas de seguimento que verificam o acompanhamento num centro especializado, o teste genético e a comunicação do resultado, o rastreio familiar, a consulta anual, a avaliação cardiológica inicial e anual, a informação sobre novos tratamentos e sobre a gravidez e o aconselhamento genético [11]. A associação de doentes ANHET.f (Association nationale des hypercholestérolémies familiales et lipoprotéine(a)) e a Alliance maladies rares são os recursos de doentes indicados [11].

7.15 Ensaios pivotais e limites da comparação entre fármacos

Limites da comparação. Os valores da tabela não permitem ordenar os fármacos: as populações diferem no genótipo (proporção de alelos nulos), no C-LDL basal, na terapêutica de fundo e na idade; os desfechos são medidos em momentos diferentes (dia 84, semana 24, dia 510), com médias de mínimos quadrados ou diferenças em pontos percentuais e com regras distintas para dados em falta. Uma redução relativa de 50% tem consequência absoluta muito diferente com um C-LDL basal de 3 mmol/L ou de 10 mmol/L, e na HoFH a média de grupo oculta respostas individuais que vão da ausência de efeito a reduções superiores a 50% [59]. Os ensaios em HF usam o C-LDL como desfecho substituto; os dados de eventos vêm de ensaios em populações não selecionadas por HF ou de coortes observacionais, como o seguimento a 20 anos da pravastatina pediátrica [45, 52]. Ensaios abertos de braço único (lomitapida) não têm grupo de controlo, e o ensaio LIBerate-HoFH, que não demonstrou não inferioridade, deve ser lido ao lado dos ensaios positivos.

7.16 Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

A informação regulamentar distingue quatro níveis de evidência: publicação revista por pares (por exemplo, CORALreef HeFH, BROOKLYN), comunicado do promotor ou resultados preliminares, parecer do CHMP (recomendação científica, que não é autorização) e decisão de autorização da FDA ou da Comissão Europeia. Uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país; o acesso em Portugal (INFARMED) e no Brasil (ANVISA/CONITEC) não foi verificado para os medicamentos recentes.

Extrapolação de evidência e uso fora de indicação. São conceitos distintos. A extrapolação refere-se à evidência: os benefícios em eventos cardiovasculares dos inibidores de PCSK9, do ácido bempedoico ou do inclisirano são inferidos para a HF a partir de ensaios em populações não selecionadas por HF ou da redução do C-LDL, e a eficácia na HoFH de fármacos estudados sobretudo na HeFH não pode ser presumida. O uso fora de indicação depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição: o alirocumab e o inclisirano na HoFH são usos dentro da indicação nos EUA (respetivamente em adultos e a partir dos 12 anos), mas fora de indicação na UE; o evolocumab abaixo dos 10 anos, o inclisirano abaixo dos 12 anos e a lomitapida dos 2 aos 4 anos na UE são usos fora de indicação, ainda que possam ser defendidos por centros especializados perante HoFH grave [62, 63, 65, 66, 76, 77]. Na gravidez, a ausência de dados nos rótulos dos fármacos recentes não equivale a autorização: os rótulos americanos do enlicitide e do lerodalcibep recomendam suspender o tratamento quando a gravidez é reconhecida ou ponderar as necessidades terapêuticas da doente [80, 82].

Acesso e prescrição fora de indicação em França. Na HoFH, só o evolocumab é comparticipado entre os anticorpos anti-PCSK9 (a partir dos 10 anos), o evinacumab é disponibilizado em acesso precoce a partir dos 6 meses, e o PNDS admite, após validação pela RCP CEDRA, estatinas, ezetimiba e anticorpos anti-PCSK9 fora da autorização em qualquer idade e lomitapida a partir dos 5 anos [11]. A prescrição pediátrica fora da autorização deve ser assinalada na receita e fundamentada no processo clínico; os produtos não comparticipados podem ser cobertos pelo seguro de doença a título derrogatório e temporário, após parecer da HAS e consulta da agência do medicamento (ANSM), se não houver alternativa adequada, mediante processo submetido à caixa nacional (CNAM) pelo médico do centro [11].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Formas semidominantes (LDLR, APOB, PCSK9)

Quase todos os doentes com HeFH têm um progenitor afetado; a proporção de variantes de novo é desconhecida mas parece muito baixa [1]. Cada filho de um heterozigótico tem 50% de probabilidade de herdar a variante e a doença [1]. Se ambos os progenitores forem heterozigóticos, cada filho tem 25% de probabilidade de HoFH, 50% de HeFH e 25% de não herdar nenhuma variante; todos os filhos de um doente com HoFH têm HF, e os pais de um doente com HoFH são heterozigóticos obrigatórios [1]. Se a variante do probando não for detetada em nenhum dos pais, o risco de recorrência para os irmãos estima-se em cerca de 1% (possível mosaicismo germinal) [1]. Os familiares em 2.º grau do lado afetado têm 50% de risco de serem portadores [1]. Porque a HF é frequente e há populações com efeito fundador, o parceiro reprodutivo de um doente deve fazer um perfil lipídico, seguido de aconselhamento e teste genético se o perfil ou a história familiar forem sugestivos, idealmente antes da conceção [1]. O aconselhamento pré-concecional é especialmente importante quando ambos os membros do casal têm uma variante patogénica conhecida [9].

8.2 Forma recessiva (LDLRAP1)

Os pais de um doente com ARH são presumivelmente heterozigóticos, o que deve ser confirmado por teste molecular; perante aparente homozigotia com variante detetada num só progenitor, devem considerar-se deleção não detetada por sequenciação ou isodissomia uniparental [1]. Os irmãos têm 25% de risco de serem afetados, 50% de serem portadores (assintomáticos) e 25% de não herdarem nenhuma variante; todos os filhos de um doente são portadores obrigatórios [1]. O teste de portadores nos familiares requer a identificação prévia das duas variantes [1].

8.3 Rastreio em cascata

O rastreio em cascata é a abordagem mais custo-efetiva para identificar novos doentes; os Centers for Disease Control and Prevention (CDC) classificam a HF como condição de nível 1 (Tier 1) para rastreio familiar [1, 8]. Deve ser sistemático, coordenado centralmente e combinar perfil lipídico e teste genético, começando pelos familiares em 1.º grau (pais, irmãos, filhos) e estendendo-se ao 2.º grau [8]. Quando a variante familiar é conhecida, todos os familiares em 1.º grau devem ser testados; quando não é, o rastreio faz-se pelo C-LDL [1]. Nas crianças com história familiar de HF, o perfil lipídico deve ser obtido até aos 2 anos; um C-LDL superior a 130 mg/dL é suspeito e superior a 160 mg/dL é relativamente específico [1]. Como o tratamento pode iniciar-se entre os 6 e os 10 anos, não é apropriado adiar o teste genético das crianças até à adolescência [9, 26]. Na HoFH, a identificação de uma criança afetada obriga a rastreio «inverso» dos pais, irmãos e restantes familiares [2]. Na Holanda, o programa nacional de rastreio em cascata mostrou-se custo-efetivo, com retorno de mais de 8 euros por cada euro investido; programas semelhantes existem no País de Gales, Espanha, Noruega e República Checa [9, 16].

O PNDS francês indica rastreio em cascata quando há eventos cardiovasculares precoces na família (antes dos 55 anos nos homens e dos 60 nas mulheres), quando um progenitor tem forma homozigótica ou quando ambos têm HeFH, e recomenda perfil lipídico e teste genético ao parceiro de qualquer adulto com HeFH ou HoFH que deseje ter filhos, eventualmente com um conselheiro em genética, para estender o rastreio à família [11].

8.4 Rastreio universal pediátrico

O consenso EAS de 2026 incentiva todos os países a estabelecer um programa populacional de rastreio pediátrico da HF, adaptado ao sistema de saúde, com diagnóstico preferencialmente entre os 1 e os 10 anos — o período em que o colesterol melhor discrimina crianças com e sem HF [8, 9]. A Eslovénia foi o primeiro país com rastreio universal: o colesterol total é medido a todas as crianças aos 5–6 anos, seguindo-se teste genético nas crianças em risco e rastreio em cascata dos pais; no programa piloto de rastreio criança-progenitor, a variante foi confirmada num progenitor em 99,1% das famílias quando ambos foram testados [9, 89]. Na Baviera (estudo VRONI) foi também implementado rastreio universal [9]. No Reino Unido, o rastreio criança-progenitor durante a vacinação aos 1–2 anos, em 10 095 crianças, identificou uma prevalência de variantes causais de 1:273 e permitiu identificar os progenitores afetados [90]. A custo-efetividade do rastreio universal varia entre sistemas de saúde (favorável no Reino Unido e na Argentina, desfavorável num estudo norte-americano) [9]. A Declaração de Praga (2022) e o plano europeu Safe Hearts apelam à integração do rastreio pediátrico nas estratégias nacionais [9]. O rastreio neonatal, por medição de lípidos em sangue do cordão ou gotas secas ou por genotipagem, permanece em investigação, embora o consenso sobre HoFH recomende rastreio lipídico neonatal quando ambos os pais têm HeFH ou hipercolesterolemia e nas regiões com efeito fundador marcado [2, 9].

Em França não existe rastreio sistemático; o programa nacional experimental PERIGENOMED, de rastreio neonatal molecular de doenças raras às 48 horas de vida, inclui os genes da HoFH no seu painel, e o PNDS defende a medição sistemática do C-LDL em todas as crianças, o mais cedo possível [11].

8.5 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecidas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [1]. Historicamente, o diagnóstico pré-natal de HoFH foi feito por ensaio da atividade do recetor em amniócitos cultivados e por colheita de sangue fetal, e a variante «libanesa» foi detetada em vilosidades coriónicas [17]. O diagnóstico pré-natal pode ser considerado para a forma homozigótica, mas em geral não está indicado para a heterozigótica, que é tratável [26]. O momento ideal para discutir o risco genético e estas opções é antes da gravidez [1].

O PNDS francês recomenda discutir o diagnóstico genético pré-implantação quando ambos os membros do casal têm HeFH, e lembra que todos os filhos de um doente com HoFH herdam uma variante causal [11].

8.6 Aspetos psicossociais

O teste genético deve ser precedido de aconselhamento, com decisão partilhada e consentimento informado dos pais ou tutores [9]. Entre as desvantagens contam-se a possível confusão gerada por variantes de significado incerto, questões de seguros, estigmatização e sofrimento psicológico, incluindo culpa parental pela transmissão [9]. A identificação e o tratamento de um progenitor afetado beneficiam também a criança, que tem maior probabilidade de crescer com ambos os pais livres de DCVA [9].

Na HoFH, o PNDS francês descreve o impacto escolar e profissional das ausências para aférese e consultas, o isolamento e a estigmatização associados aos xantomas, à fístula arteriovenosa ou ao cateter central, e a limitação da atividade física pela doença coronária; recomenda apoio psicológico desde o anúncio do diagnóstico, um projeto de acolhimento individualizado na escola (dieta, nível de atividade física autorizado, precauções com o acesso vascular e adaptação do horário às ausências), o recurso a assistente social para apoios financeiros e para os direitos laborais dos pais, e, quando necessário, o reconhecimento de deficiência pela Maison départementale des personnes handicapées (MDPH), que permite adaptar a escolaridade, o ensino superior ou o posto de trabalho [11]. Para a transição, propõe um plano estruturado iniciado cedo, por exemplo aos 15 anos [11].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A prevalência da HeFH na população geral é de cerca de 1:250–1:300; a meta-análise de Beheshti e colaboradores (11 milhões de pessoas) estimou 1:313, e no Copenhaga General Population Study a prevalência de HF provável ou definitiva pelos critérios DLCN foi de cerca de 1:200 [3, 8]. A prevalência é desconhecida em cerca de 90% dos países, incluindo a maior parte de África, Ásia e América do Sul [1]. Estima-se que existam na Europa cerca de 500 000 crianças com HF, das quais menos de 10% estão identificadas [9].

O PNDS francês indica, para a HoFH, prevalências entre 1:1 000 000 e 1:300 000, e de cerca de 1:300 000 para a forma semidominante bialélica, mais elevada com efeito fundador ou consanguinidade; a forma recessiva representa menos de 1% das formas graves [11]. Estas estimativas, próximas das da EAS (1:250 000–1:360 000), não derivam de dados populacionais franceses [2, 11].

Nestas populações, a HoFH pode ser pelo menos 10 vezes mais frequente do que na população geral, também por consanguinidade [2, 16]. A FDB tem prevalência estimada de 1:1000 em europeus e norte-americanos de origem europeia, podendo chegar a 1:200 em certas regiões da Europa por efeito fundador [16]. A distribuição genética também varia: R3500W (NM_000384.3:c.10579C>T, p.(Arg3527Trp)) é mais comum na Ásia, e numa série de Taiwan foram descritas variantes LDLR e grandes rearranjos detetados por MLPA [1, 17].

Brasil. No estudo ELSA-Brasil (14 460 adultos), a prevalência de HF provável ou definitiva foi de 1:263, maior nas mulheres (1:244) do que nos homens (1:333) e maior em pessoas pardas (1:204) e pretas (1:156) do que em brancas (1:417) [91]. O programa HipercolBrasil, o maior programa brasileiro de rastreio em cascata, identificou mais de 2000 portadores de variantes causais e mostrou a exequibilidade do rastreio em pequenas cidades [92].

Portugal. O Estudo Português de HF, coordenado pelo Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, confirmou geneticamente 42% de 1005 casos índice e, pelo rastreio em cascata, identificou 1000 doentes, 11 dos quais homozigóticos [30]. Portugal utiliza rastreio seletivo combinado com rastreio em cascata [9].

Sexo e equidade. As mulheres com HF têm menor prevalência de doença coronária mas recebem tratamento menos intensivo [27], e acumulam maior carga de C-LDL em idade jovem pelos períodos sem tratamento ligados à gravidez [9]. Na HoFH, as desigualdades de acesso às terapêuticas antecipam em cerca de uma década o primeiro evento cardiovascular nos países de rendimento não elevado [33]. Nas fontes consultadas não se identificaram dados de prevalência representativos para a maioria dos países africanos, do Médio Oriente (exceto populações fundadoras) e da América Latina além do Brasil e da Argentina, o que não demonstra que não existam estudos publicados; as séries hospitalares e os registos de casos índice descrevem doentes referenciados e não estimam prevalência populacional.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 HoFH por deleção homozigótica de LDLR (caso publicado)

Uma rapariga do norte da Índia foi diagnosticada com HoFH aos 2 anos, após o aparecimento de xantomas cutâneos e do tendão de Aquiles [93]. O estudo genético revelou uma deleção patogénica homozigótica em LDLR. Apesar de medidas de estilo de vida, dieta pobre em gorduras e doses máximas de atorvastatina e ezetimiba, o C-LDL médio na década seguinte manteve-se em 320,3 mg/dL; a família não aceitou a aférese e não houve resposta ao evolocumab — achado esperado num genótipo sem atividade residual do recetor. A doente desenvolveu estenose aórtica calcificada progressiva e hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo, com necessidade de substituição valvular aórtica aos 16 anos. A introdução de evinacumab reduziu o C-LDL em 76,16%, para 82 mg/dL, valor mantido nos quatro meses seguintes [93].

Pontos de aprendizagem. O caso ilustra a apresentação típica da HoFH (xantomas antes dos 10 anos), a ausência de resposta às terapêuticas dependentes do recetor nos genótipos nulos, o atingimento preferencial da válvula aórtica e a eficácia das terapêuticas independentes do LDLR [2, 70]. Ilustra também o impacto do diagnóstico tardio e do acesso limitado à aférese e aos fármacos recentes, documentado no HICC [33]. O rastreio em cascata «inverso» dos pais, heterozigóticos obrigatórios, e dos irmãos é mandatório [2].

10.2 Síndrome coronária aguda numa criança de 7 anos (caso publicado)

Uma menina de 7 anos com HoFH apresentou-se com síndrome coronária aguda; a coronariografia mostrou estenose crítica ostial e do terço médio do tronco comum, tratada por angioplastia guiada por ecografia intravascular com implantação de stent farmacológico; tinha também estenose aórtica supravalvular ligeira [94]. Filha de casamento consanguíneo em terceiro grau, apresentava xantomas infraorbitários, palpebrais e nas faces de extensão dos cotovelos e joelhos (figura 1 do artigo), dor torácica de esforço com duas semanas de evolução, infradesnivelamento difuso de ST com supradesnivelamento em aVR, troponina I elevada, colesterol total de 883 mg/dL e C-LDL de 836 mg/dL; os pais e a irmã de 12 anos tinham perfil lipídico compatível com HeFH, sem aterosclerose clínica, e um tio paterno fora submetido a angioplastia coronária aos 35 anos [94]. O ecocardiograma mostrou crista aórtica supravalvular com gradiente de 38/17 mm Hg (figura 3), e a coronariografia lesões críticas ostial e do terço médio do tronco comum (figura 4); após discussão em equipa cardíaca, a cirurgia de revascularização foi preterida pela dimensão das artérias e pela previsível progressão da doença supravalvular [94]. Teve alta ao terceiro dia com aspirina, clopidogrel, atorvastatina 20 mg/dia, ezetimiba 10 mg/dia, bloqueador beta e evolocumab 140 mg de 2 em 2 semanas; a atorvastatina foi reduzida para 10 mg/dia por elevação das transaminases, e, sem atingir o alvo, o evolocumab foi substituído por inclisirano, com C-LDL de 414 mg/dL dois meses depois (redução de cerca de 50%) [94]. O estudo genético referiu apenas uma «variante homozigótica no intrão 3 do LDLR», sem nomenclatura HGVS nem classificação publicadas, pelo que a variante não pode ser normalizada nem confirmada como causal a partir do relato. As figuras estão disponíveis no artigo original em acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12802874/). O uso de evolocumab aos 7 anos e de inclisirano antes dos 12 anos é fora de indicação nas duas jurisdições, e o C-LDL residual de 414 mg/dL permanece muito acima dos alvos, cenário em que o consenso da EAS considera aférese, evinacumab ou lomitapida, que os autores referem apenas como opções futuras [2, 94]. O caso reforça a recomendação de avaliação imagiológica cardiovascular sistemática ao diagnóstico de HoFH, com angiotomografia coronária pelo menos uma vez após os 3 anos [2].

10.3 Vinheta didática: rastreio em cascata a partir de uma criança (caso construído para fins pedagógicos)

Vinheta composta, sem correspondência com um doente real. Uma criança de 5 anos, sem queixas, tem colesterol total de 290 mg/dL num rastreio universal pré-escolar; a repetição confirma C-LDL de 215 mg/dL (5,6 mmol/L), sem causas secundárias. O pai, de 38 anos e fumador, nunca fez análises; o avô paterno teve enfarte do miocárdio aos 49 anos. O painel NGS identifica uma variante LDLR patogénica em heterozigotia. O pai tem C-LDL de 265 mg/dL e a mesma variante (pontuação DLCN: 5 pontos pelo C-LDL de 6,9 mmol/L, 2 pela história familiar — filho com C-LDL acima do percentil 95 — e 8 pela genética, total 15 — HF definitiva); tratando-se de HF com um fator de risco major adicional (tabagismo), é classificado como de muito alto risco, com alvo de C-LDL inferior a 1,4 mmol/L e redução de pelo menos 50% [6, 8]. Inicia rosuvastatina de alta intensidade e ezetimiba e é incentivado a deixar de fumar. A criança inicia dieta familiar e, aos 6 anos, estatina em dose baixa, com alvo de C-LDL igual ou inferior a 3,5 mmol/L até aos 10 anos e igual ou inferior a 3,0 mmol/L a partir daí [9]. O rastreio prossegue para os tios e primos paternos.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico da HeFH foi transformado pelo tratamento. Na era pré-estatina, metade dos homens tinha um evento coronário até aos 50 anos e 30% das mulheres até aos 60 [1, 26]. No registo Simon Broome, o risco relativo de mortalidade coronária dos 20 aos 59 anos desceu de 8 vezes para 3,7 vezes após a introdução das estatinas [26]. A sobrevida livre de eventos depende mais do C-LDL efetivamente atingido do que do tipo de variante [16]. O diagnóstico precoce e o tratamento podem reduzir o risco cardiovascular para níveis equivalentes aos da população geral [18], e o tratamento iniciado na infância reduziu a incidência de eventos aos 39 anos de 26% (progenitores) para 1% (filhos tratados) [45]. Ainda assim, na FHSC apenas 2,7% dos doentes tratados atingem C-LDL inferior a 1,8 mmol/L, e a combinação de fármacos, sobretudo com inibidores de PCSK9, associa-se a maior probabilidade de atingir o alvo [27].

Na HoFH não tratada, a maioria dos doentes morre antes dos 20–30 anos [16, 26]. No HICC, o primeiro evento cardiovascular major ocorreu numa mediana de 31 anos, e antes dos 18 anos em 4% dos doentes [2]; nos países de rendimento elevado, com três ou mais terapêuticas em 66% dos doentes, a idade mediana do primeiro evento foi de 37 anos [33]. A aférese iniciada na infância associa-se a menor risco a longo prazo de DCVA e morte [78]. A doença valvular e supravalvular aórtica pode progredir mesmo com controlo lipídico e exige seguimento ecocardiográfico anual [2]. A qualidade de vida está globalmente diminuída, sobretudo nos doentes em aférese; num estudo neerlandês em que 90% dos doentes eram tratados apenas com fármacos, a qualidade de vida foi apenas ligeiramente inferior à média nacional [2]. Na ARH, a sobrevida livre de eventos é mais longa do que na HoFH por LDLR [16].

Vigilância da HoFH. A tabela resume o protocolo do PNDS francês, comparado com o consenso EAS de 2023:

Na criança, os exames com radiação repetem-se apenas quando o benefício o justifica, e o ecocardiograma permite espaçá-los; algumas equipas usam a ressonância magnética, que exige anestesia geral na criança pequena e é pouco praticada em França. O score de cálcio isolado não quantifica a aterosclerose em crianças e adultos jovens, cujas placas podem não estar calcificadas, e no adulto a ressonância magnética cardíaca não tem lugar na pesquisa de lesões coronárias fora da investigação [11]. A periodicidade anual da avaliação cardiovascular coincide com a da EAS, que recomenda ecocardiograma anual e angiotomografia coronária pelo menos uma vez após os 3 anos [2].

O seguimento a longo prazo deve incluir monitorização lipídica regular, avaliação de adesão, controlo de fatores de risco adicionais, educação da criança sobre a doença e uma transição estruturada para a consulta de adultos, período em que o abandono terapêutico é frequente [2, 9].

12. Resumo e Considerações Finais

A hipercolesterolemia familiar é a doença monogénica mais frequente do metabolismo, com prevalência de cerca de 1:250–1:300 na forma heterozigótica e de 1:250 000–1:360 000 na forma homozigótica. Resulta de variantes de perda de função em LDLR, de perda de ligação em APOB ou de ganho de função em PCSK9, com transmissão semidominante, ou, raramente, de variantes bialélicas em LDLRAP1, com transmissão recessiva. O mecanismo comum é a diminuição da depuração hepática das LDL, que expõe as artérias a concentrações elevadas de C-LDL desde o nascimento; a carga cumulativa determina a idade de início da DCVA.

O diagnóstico baseia-se no C-LDL, na história familiar e no exame físico, organizados nos critérios DLCN, Simon Broome e MEDPED, e confirma-se pelo teste genético, que identifica uma variante em 60%–80% dos adultos com diagnóstico clínico. Na criança, os critérios de adulto têm baixa sensibilidade e o consenso EAS de 2026 propõe limiares próprios. O rastreio em cascata, com teste genético, é a forma mais custo-efetiva de identificar doentes, e o rastreio universal pediátrico, já implementado na Eslovénia, permite diagnosticar a doença na primeira década e identificar os progenitores afetados.

O tratamento tem como alvo o C-LDL: na HeFH do adulto, inferior a 1,8 ou 1,4 mmol/L consoante o risco, com estatinas de alta intensidade, ezetimiba, ácido bempedoico e inibidores de PCSK9; na criança, tratamento farmacológico idealmente a partir dos 6 anos, com alvos de 3,5 e 3,0 mmol/L. Na HoFH, a combinação de estatina, ezetimiba, inibidores de PCSK9 (quando há atividade residual do recetor), terapêuticas independentes do recetor (evinacumab e lomitapida), aférese e, em último recurso, transplante hepático permite hoje alcançar alvos antes inatingíveis. Os desafios atuais são o subdiagnóstico, o início tardio do tratamento, o acesso desigual às terapêuticas e a manutenção da adesão ao longo da vida. Entre 2025 e 2026, a FDA aprovou dois novos inibidores de PCSK9 para adultos com HeFH (lerodalcibep mensal e enlicitide oral) e o CHMP emitiu parecer favorável ao lerodalcibep e ao obicetrapib, todos com evidência baseada na redução do C-LDL e sem resultados de ensaios de eventos à data desta atualização.

O PNDS francês de 2026 sobre a HoFH propõe alvos indicativos próprios (cerca de 1,0 g/L no adulto e 1,3 g/L na criança em prevenção primária; até 0,55 g/L na presença de aterosclerose), coloca a aférese como recurso depois dos fármacos independentes do recetor, define uma vigilância cardiovascular anual e organiza os cuidados na rede CEDRA, com RCP nacional para as terapêuticas de exceção [11].

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