Hipercalcemia Infantil Idiopática Tipos 1 e 2 (CYP24A1 e SLC34A1)

Hipercalcemia dependente da 1,25-di-hidroxivitamina D e independente da hormona paratiroide: défice de 24-hidroxilase (tipo 1, CYP24A1) e perda renal primária de fosfato por défice do cotransportador NaPi-IIa (tipo 2, SLC34A1), com as formas do adulto, os heterozigóticos e a classe da hipersensibilidade à vitamina D

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Uma doença descrita antes de ter gene

A hipercalcemia infantil idiopática (IIH, do inglês idiopathic infantile hypercalcemia) foi reconhecida no Reino Unido no início da década de 1950. Lightwood descreveu então uma vaga de lactentes com hipercalcemia, má progressão ponderal e vómitos que coincidiu com o aumento da vitamina D nas fórmulas infantis e nos alimentos fortificados destinados a prevenir o raquitismo [11, 13]. Os estudos metabólicos da mesma década mostraram que a hipercalcemia resultava de absorção intestinal excessiva de cálcio mediada pela vitamina D e se acompanhava de hipercalciúria [11]. Como a grande maioria das crianças expostas às mesmas doses não adoeceu, formulou-se a hipótese de uma hipersensibilidade intrínseca à vitamina D, que só seria esclarecida seis décadas depois [1].

As primeiras observações familiares reforçaram a ideia de uma predisposição hereditária. Smith e colaboradores (1959), e depois Kenny e colaboradores (1963), descreveram duas irmãs afetadas, sugeriram um defeito na inativação da vitamina D e observaram que a mãe, normocalcémica, ficava hipercalcémica com pequenas doses suplementares de vitamina D, ao contrário do pai [1]. Hooft e colaboradores (1961) relataram um lactente com hipercalcemia idiopática cujo pai tinha sarcoidose com hipercalcemia, e Mehes e colaboradores (1975) uma família com pai e dois filhos afetados, interpretada na época como dominante [1]. Weisman e colaboradores (1979) propuseram como mecanismo um défice da esterificação da 1,25-di-hidroxivitamina D, hipótese que não se confirmou [1]. Pronicka e colaboradores postularam mais tarde dois mecanismos alternativos, catabolismo diminuído ou síntese aumentada dos metabolitos ativos, e ambos vieram a ser demonstrados [13].

A forma grave descrita por Joseph e Parrott em 1958, com fácies particular, foi integrada depois na síndrome de Williams-Beuren, em que a hipercalcemia infantil é uma manifestação possível [21, 22]. Esta sobreposição histórica explica por que razão nefrologistas e endocrinologistas falavam de «hipercalcemia infantil idiopática» enquanto os cardiologistas descreviam a «síndrome de estenose aórtica supravalvular» nos mesmos doentes [22]. Hoje, a designação IIH reserva-se para a hipercalcemia de causa monogénica na via da vitamina D e do fosfato, e a síndrome de Williams-Beuren é um diagnóstico diferencial.

Houve uma segunda vaga endémica na década de 1980 na Polónia e na antiga Alemanha de Leste, associada à profilaxia do raquitismo com doses elevadas de vitamina D, incluindo bólus orais de 600 000 UI [1, 13]. Os doentes dessas coortes viriam a ser essenciais para a identificação dos genes e para o conhecimento da evolução a longo prazo.

1.2 Marcos da descoberta molecular

Em 2011, Schlingmann e colaboradores estudaram quatro lactentes de quatro famílias não aparentadas, uma das quais turca e consanguínea, que se apresentaram entre os 6 e os 8 meses com hipercalcemia sintomática sob profilaxia diária de 500 UI de vitamina D, e dois irmãos assintomáticos [1, 23]. A análise de quatro genes candidatos do metabolismo da vitamina D revelou variantes de CYP24A1 em homozigotia ou heterozigotia composta, todas com perda completa ou quase completa da atividade da 24-hidroxilase in vitro [4]. Nos mesmos trabalhos, três de quatro doentes alemães que tinham desenvolvido hipercalcemia após um ou mais bólus de 600 000 UI de vitamina D2 tinham também variantes bialélicas [1]. A entidade passou a designar-se hipercalcemia infantil tipo 1 (HCINF1, OMIM #143880). Ainda em 2011, Streeten e colaboradores descreveram um homem de 47 anos, com nefrolitíase aos 19 anos e hipercalcemia assintomática descoberta aos 39, homozigótico para a mesma deleção p.(Glu143del) encontrada em lactentes, o que alargou o espectro à idade adulta [1, 24].

Em 2016, o mesmo grupo identificou um segundo mecanismo. Em quatro doentes de três famílias turcas consanguíneas sem variantes de CYP24A1, o mapeamento de homozigotia localizou o locus em 5q35, com LOD multiponto de 6,79, e a sequenciação do gene candidato SLC34A1 mostrou variantes homozigóticas nos quatro [8]. O rastreio de 126 doentes esporádicos com IIH sem variantes de CYP24A1 encontrou variantes bialélicas em mais 11 [8]. A entidade passou a ser a hipercalcemia infantil tipo 2 (HCINF2, OMIM #616963), em que a perda renal primária de fosfato suprime o fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23) e liberta a síntese de calcitriol [3, 8]. Uma das doentes, com rins hiperecogénicos na ecografia fetal e nefrocalcinose extensa aos 2 meses, tinha sido publicada em 2010 por Lameris e colaboradores [3, 25].

O conceito unificador de hipersensibilidade à vitamina D foi consolidado pela coorte francesa de Molin e colaboradores (2021), que estudou 185 doentes com PTH baixa e hipercalcemia ou hipercalciúria e mostrou a sobreposição fenotípica entre CYP24A1, SLC34A1 e SLC34A3 [15]. Em 2026 foi publicado o primeiro protocolo nacional de diagnóstico e cuidados dedicado à IIH, elaborado pelo centro de referência francês das doenças raras do metabolismo do cálcio e do fosfato e pela rede OSCAR, segundo o método da Haute Autorité de Santé [11].

1.3 Nomenclatura e classificação

O OMIM numera a série fenotípica como hipercalcemia infantil 1 (CYP24A1) e 2 (SLC34A1) [1, 3]. O Orphanet agrupa os dois tipos numa única entidade, ORPHA:300547, «hipercalcemia infantil autossómica recessiva», classificada como doença rara do metabolismo fosfocálcico e definida por hipercalcemia de início precoce, hipofosfatemia, hipercalciúria, PTH intacta diminuída e nefrocalcinose medular [10]. O termo «idiopática» é histórico e mantém-se por uso, embora a maioria dos doentes graves tenha hoje causa genética identificada [11]. Um grupo de Toronto propôs designar por «HCINF3» os doentes com fenótipo de IIH sem variantes patogénicas nos dois genes e com variantes de significado incerto noutros genes; trata-se de uma proposta dos autores, sem número OMIM nem mecanismo estabelecido [26].

Em sentido mais lato, a IIH pertence à classe das hipercalcemias e hipercalciúrias mediadas pela 1,25-di-hidroxivitamina D e independentes da PTH. Esta classe inclui o raquitismo hipofosfatémico hereditário com hipercalciúria por SLC34A3 (HHRH, OMIM #241530), em que a perda renal de fosfato produz o mesmo perfil hormonal mas o cálcio sérico é em regra normal [11, 15]. Inclui também as formas transitórias do recém-nascido, que o PNDS designa «hipersensibilidade à vitamina D» e atribui a imaturidade enzimática, sem causa genética [11].

1.4 Definição das entidades do artigo

A HCINF1 é a doença autossómica recessiva por variantes bialélicas de perda de função de CYP24A1, que impedem a degradação da 25-hidroxivitamina D e da 1,25-di-hidroxivitamina D e causam hipercalcemia, hipercalciúria e nefrocalcinose dependentes da vitamina D, com expressão máxima no lactente e no adulto jovem [1, 7]. A HCINF2 é a doença autossómica recessiva por variantes bialélicas de perda de função de SLC34A1, em que a perda renal de fosfato é o defeito primário e a hipercalcemia é consequência da ativação inapropriada da vitamina D [8]. O artigo trata também os heterozigóticos de ambos os genes, as formas do adulto por CYP24A1, a forma autossómica dominante associada a SLC34A1 (nefrolitíase ou osteoporose hipofosfatémica tipo 1, OMIM #612286) e a relação com a síndrome de Fanconi renotubular tipo 2 (OMIM #613388) [2, 6].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O equilíbrio entre ativação e inativação da vitamina D

A 1,25-di-hidroxivitamina D (calcitriol) resulta da 1α-hidroxilação renal da 25-hidroxivitamina D pela CYP27B1, estimulada pela PTH e inibida pelo FGF23. A sua inativação começa pela 24-hidroxilação mitocondrial pela CYP24A1, que o próprio calcitriol induz através de dois elementos de resposta à vitamina D no promotor do gene e que a PTH suprime em situação de hipocalcemia [4]. O FGF23, por seu lado, inibe a CYP27B1 e ativa a CYP24A1, ao mesmo tempo que internaliza os cotransportadores renais de fosfato [8]. A homeostasia normal depende, portanto, de um equilíbrio entre produção e inativação, em que a CYP24A1 é a principal defesa contra o excesso de calcitriol [17]. Uma via secundária de inativação é a CYP3A4 hepática e intestinal, que oxida a 25(OH)D em 4β,25(OH)2D e a 1,25(OH)2D em 1,23,25-tri-hidroxivitamina D; a sua indução farmacológica é a base do uso experimental da rifampicina [17].

Nos dois tipos de IIH o resultado final é o mesmo: excesso de 1,25(OH)2D independente da PTH, aumento da absorção intestinal de cálcio, hipercalcemia com PTH suprimida, hipercalciúria e depósito de cálcio no parênquima renal [2, 11]. A hipercalciúria tem componente absortivo e de reabsorção óssea, porque o calcitriol estimula ambos [11]. O mecanismo a montante é diferente, e essa diferença determina o tratamento.

2.2 CYP24A1 e a hipercalcemia infantil tipo 1

O CYP24A1 localiza-se em 20q13.2 (GRCh38 20:54 143 538–54 173 986) e codifica a 1,25-di-hidroxivitamina D3 24-hidroxilase, uma monoxigenase do citocromo P450 mitocondrial [4]. O mapeamento inicial em 20q13.1 e em 20q13.2–q13.3, nos anos 1990, resultou das técnicas citogenéticas da época [4]. A enzima degrada a 25(OH)D e a 1,25(OH)2D por oxidação em C24 e C23, produzindo 24,25(OH)2D e 1,24,25(OH)3D e, no fim da via, ácido calcitróico [2, 11]. O transcrito MANE é o NM_000782.5 (proteína NP_000773.2) [5].

A perda bialélica de função impede a depuração da 1,25(OH)2D e da 25(OH)D, que se acumulam sobretudo quando há aporte exógeno ou cutâneo de vitamina D [2]. A assinatura bioquímica é uma razão 25(OH)D3:24,25(OH)2D3 muito elevada, reflexo direto do défice do produto da enzima [15]. Todas as variantes estudadas nas séries iniciais mostraram perda completa ou quase completa da atividade catabólica em linhas celulares [4]. Modelos moleculares sugerem que p.(Arg159Gln) e p.(Arg396Trp) desfazem pontes de hidrogénio entre o grupo propionato do heme e a arginina, e que p.(Leu409Ser) enfraquece a ligação do substrato [4]. A variante p.(Leu148Pro) reduz a atividade em 30 a 50% [17].

O ratinho com défice de Cyp24 tem mineralização deficiente do osso intramembranoso, e admite-se que a 1,25(OH)2D cronicamente alta possa mobilizar cálcio do esqueleto e manter a hipercalcemia [26]. Na série de Molin, 27 a 28% dos doentes com variantes bialélicas de CYP24A1 tinham hipofosfatemia; os autores propõem que a menor depuração do calcitriol estimule o FGF23 e cause perda renal secundária de fosfato, o que diminui a capacidade discriminativa do fosfato sérico entre os dois tipos [15].

2.3 SLC34A1 e a hipercalcemia infantil tipo 2

O SLC34A1 (antigo NPT2 ou SLC17A2) localiza-se em 5q35.3 (GRCh38 5:177 384 434–177 398 848), tem cerca de 16 kb e 13 exões, com início da tradução no exão 2 [6]. O transcrito MANE é o NM_003052.5 (proteína NP_003043.3) [5]. Codifica o NaPi-IIa, cotransportador eletrogénico de sódio e fosfato na estequiometria 3:1, situado na bordadura em escova do túbulo proximal e principal determinante da reabsorção renal de fosfato [2]. Nos estudos em ratinho, o NaPi-IIa responde por cerca de 70% da reabsorção renal de fosfato e o NaPi-IIc (SLC34A3) por menos de 30%; o NaPi-IIc é mais expresso no rim em crescimento e perde importância no adulto [27].

A cadeia patogénica foi demonstrada no doente e no ratinho. A perda de função do NaPi-IIa causa perda renal de fosfato e depleção de fosfato; a hipofosfatemia suprime o FGF23; sem o travão do FGF23, a CYP27B1 aumenta e a CYP24A1 diminui; a 1,25(OH)2D sobe de forma inapropriada, aumenta a absorção intestinal de cálcio e de fosfato e produz hipercalcemia com PTH suprimida e hipercalciúria [8, 11]. Nos ratinhos Slc34a1-/- alimentados com dieta pobre em fosfato e rica em vitamina D, que simula o leite materno com profilaxia de 500 UI/dia, o mRNA de CYP27B1 foi 0,110 contra 0,005 no selvagem (p = 0,001), o de CYP24A1 0,34 contra 7,78 (p < 0,001), a 1,25(OH)2D3 16,5 contra 7,4 ng/mL (p = 0,01) e o FGF23 14 contra 571 pg/mL (p < 0,05) [8]. Restringir a vitamina D atenuou pouco estas alterações, ao passo que a dieta rica em fosfato normalizou o fosfato, o FGF23, a 1,25(OH)2D3 e o cálcio [8]. É este achado que fundamenta o tratamento com fosfato e explica por que a simples suspensão da vitamina D não basta no tipo 2 [2, 8]. O primeiro modelo, o ratinho Npt2-/- obtido por mutagénese dirigida por Beck e colaboradores (1998), já reunia perda urinária de fosfato, hipofosfatemia, 1,25(OH)2D elevada com hipercalcemia, hipercalciúria, PTH diminuída e fosfatase alcalina aumentada, isto é, a bioquímica que viria a definir a HCINF2 [9]. Ao desmame, estes ratinhos tinham osso trabecular pouco desenvolvido e atraso da ossificação secundária, mas com a idade o fenótipo esquelético inverteu-se e chegou a ultrapassar o do selvagem; ao contrário dos doentes com HHRH, nunca tiveram raquitismo nem osteomalacia [9, 28].

As variantes missense estudadas causam retenção intracelular completa da proteína em células renais de gambá e ausência de captação de fosfato em oócitos de Xenopus, o que aponta para um defeito de tráfego para a membrana [8]. A deleção in-frame p.(Val91_Ala97del) é diferente: em oócitos a captação é semelhante à do selvagem, mas em células renais a proteína fica parcialmente retida [8]. Na série turca de Turan, as variantes agrupam-se no domínio de cotransporte, sobretudo entre os resíduos 109–205 e 375–487, e os codões Gly153 e Gly194 surgem como possíveis pontos quentes [14].

2.4 Padrões de herança

As duas doenças são autossómicas recessivas nas formas graves, causadas por variantes homozigóticas ou em heterozigotia composta [1, 3, 11]. A herança dominante sugerida em famílias antigas é hoje explicada pela expressão em heterozigóticos com fatores desencadeantes, por pseudodominância em famílias com portadores frequentes ou por uma segunda variante não detetada [1, 15]. Os heterozigóticos não costumam ter hipercalcemia, mas podem ter hipercalciúria e perda renal de fosfato, e alguns doentes com forma ligeira têm uma única variante identificada [11].

Para CYP24A1, a evidência sobre heterozigóticos é contraditória. Na revisão sistemática de 221 portadores, os monoalélicos tinham nefrolitíase em 19,4%, nefrocalcinose em 4,9% e hipercalcemia sintomática em 5,6% [7]. Em contrapartida, os estudos franceses mostraram atividade normal da 24-hidroxilase nos heterozigóticos, avaliada pela razão de metabolitos, e numa grande família os heterozigóticos tinham cálcio e 25(OH)D ligeiramente superiores aos dos parentes sem a variante, sem diferença na frequência de litíase [2, 15, 29, 30]. A curadoria de dosagem do ClinGen atribui ao gene a pontuação «associado a fenótipo autossómico recessivo», o que significa que uma deleção heterozigótica isolada não é, por si só, patogénica para uma doença dominante [2]. Um estudo prospetivo dos Hospices Civils de Lyon (NCT07201701) foi desenhado para medir a prevalência de nefrolitíase em heterozigóticos e homozigóticos [31].

Para SLC34A1, a herança tem duas faces. As variantes bialélicas causam a HCINF2, associação classificada como definitiva [2]. As variantes heterozigóticas foram associadas por Prié e colaboradores (2002) a nefrolitíase ou desmineralização óssea com hipofosfatemia e diminuição da reabsorção máxima de fosfato, encontradas em 2 de 20 doentes estudados, o que deu origem à entidade OMIM nefrolitíase/osteoporose hipofosfatémica tipo 1 (NPHLOP1, #612286, autossómica dominante) [6, 32]. O primeiro probando era um homem de 34 anos com urolitíase recorrente e reabsorção tubular máxima de fosfato normalizada para a taxa de filtração glomerular (TmP/TFG) de 0,47 mmol/L; a segunda era uma mulher de 64 anos com desmineralização óssea, cuja única filha tinha deformidade da coluna e fraturas do antebraço, com TmP/TFG de 0,58 e 0,67 mmol/L, respetivamente, e a transmissão de mãe para filha sustentou a herança dominante [9]. O OMIM distingue uma segunda forma, NPHLOP2 (#612287), por variantes de SLC9A3R1, que codifica a proteína de ancoragem NHERF1 [9]. Os estudos funcionais iniciais sugeriam um efeito dominante-negativo, mas trabalhos posteriores não o confirmaram, o ClinGen não emitiu assertiva de validade e dois submissores do GenCC classificam a associação como limitada [2, 8]. Na série de 2016, 3 de 26 familiares de primeiro grau heterozigóticos tinham nefrolitíase, o que sugere predisposição dependente de fatores adicionais [8].

2.5 Espectro de variantes

A tabela seguinte apresenta as variantes com papel histórico ou recorrente, normalizadas no VariantValidator para os transcritos MANE; a nomenclatura entre parênteses é a usada na literatura original.

A deleção recorrente p.(Val91_Ala97del) merece atenção. Na coorte francesa a sua frequência alélica (2,7%) não diferiu da população geral, e os autores consideraram-na provavelmente benigna ou hipomórfica [15]. Na série de 2016, três doentes heterozigóticos compostos com um alelo não funcional tinham fenótipo indistinguível dos restantes, e uma doente homozigótica tinha uma forma ligeira, com hipercalcemia limítrofe e hipercalciúria [8]. Um lactente com síndrome de Sotos, por deleção 5q35 que incluía SLC34A1, e esta deleção no outro alelo teve IIH clínica [8]. A interpretação mais coerente é a de um alelo hipomórfico, patogénico apenas em trans com um alelo nulo, cuja classificação deve ser feita no contexto do genótipo completo.

Para CYP24A1, a revisão sistemática de Cappellani e colaboradores reúne numa tabela suplementar os genótipos dos portadores publicados até ao fim de 2020, em nomenclatura proteica: 58 homozigóticos (três com variantes não especificadas), 76 heterozigóticos compostos e 85 monoalélicos [7]. Os genótipos homozigóticos mais frequentes foram p.(Glu143del) (21 doentes), p.(Arg396Trp) (16) e p.(Leu409Ser) (5); entre os heterozigóticos compostos predominaram p.(Glu143del)/p.(Arg396Trp) (13), p.(Leu148Pro)/p.(Arg396Trp) (6), p.(Arg396Trp)/p.(Leu409Ser) (6) e p.(Glu143del)/p.(Leu409Ser) (5); entre os monoalélicos, p.(Arg396Trp) (22), p.(Glu143del) (18) e NM_000782.5:c.667A>T p.(Arg223Ter) (8) [7, 33]. A mesma tabela regista dois homozigóticos para uma deleção dos exões 9 a 11 e um homozigótico para uma grande deleção, variações no número de cópias que a sequenciação isolada não deteta [7].

2.6 Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida para CYP24A1. A mesma variante, p.(Glu143del), surge em lactentes com hipercalcemia grave e em adultos com litíase ou hipercalcemia ligeira, e o mesmo genótipo pode ter expressão diferente dentro de uma família [1, 11, 24]. A penetrância depende fortemente de fatores externos: profilaxia com vitamina D, exposição solar e solários, leite fortificado e gravidez [7, 17, 34]. Os gémeos monozigóticos da série de 2011 tinham ambos alterações bioquímicas e nefrocalcinose, e o irmão que não recebeu profilaxia tinha aos 18 meses cálcio normal com PTH suprimida e hiperecogenicidade medular [1]. Hawkes e colaboradores sugerem que alelos de CYP3A4 de metabolização rápida possam atenuar a gravidade, por reforçarem a via alternativa de inativação [17].

Para SLC34A1, os doentes com variantes bialélicas apresentam-se mais cedo do que os heterozigóticos, com idade mediana ao diagnóstico de 4 meses contra 16 meses na série de Turan [14]. Mecanismos digénicos foram propostos: dois irmãos com hipercalcemia neonatal sintomática herdaram uma variante de significado incerto de SLC34A3 do pai e a variante p.(Leu409Ser) de CYP24A1 da mãe, ambos os pais com perfil de hipersensibilidade ligeira à vitamina D [15]. Uma lactente homozigótica para p.(Thr454Met) em SLC34A1 tinha também uma deleção heterozigótica de 101 pb em SLC34A3, que os autores admitem ter agravado as calcificações renais [27].

2.7 Doenças alélicas e entidades da mesma classe

A síndrome de Fanconi renotubular tipo 2 assenta numa só família, descrita por Tieder e colaboradores em 1988 e resolvida por Magen e colaboradores em 2010, com dois irmãos homozigóticos para uma duplicação in-frame de 21 pb que impede o NaPi-IIa de chegar à membrana [6, 35]. O OMIM regista-a com ponto de interrogação e o ClinGen classifica a associação como contestada; o painel separa-a da hipercalcemia infantil tipo 2, que é uma associação definitiva do mesmo gene [2]. No adulto, variantes heterozigóticas de SLC34A3, SLC9A3R1 e SLC34A1 causam perda renal primária de fosfato com calcitriol elevado e hipercalciúria, sem hipercalcemia [11]. Na coorte francesa não se encontraram variantes de SLC9A3R1 nos doentes com PTH inferior a 20 pg/mL, o que é coerente com a PTH mais alta descrita nesses doentes [15].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Um fenótipo dependente da idade e dos desencadeantes

A expressão clínica da IIH depende da idade, do aporte de vitamina D e de fatores que aumentam a produção de calcitriol. A revisão sistemática de Cappellani e colaboradores, que reuniu 221 portadores de variantes de CYP24A1 de 50 estudos publicados até ao fim de 2020, mostrou que a hipercalcemia aguda é a apresentação típica no primeiro ano de vida (76%, p = 0,0005) e que a nefrocalcinose é mais frequente na infância (p < 0,0001) [7]. A literatura russa descreve dois picos de manifestações, o primeiro no lactente e o segundo por volta dos 20 anos [12]. O PNDS francês resume o padrão: apresentação aguda no lactente e na criança pequena, doença renal dominante a partir da adolescência [11].

A tabela suplementar da mesma revisão compara, por grupo etário, os portadores bialélicos com os monoalélicos. Nos adultos bialélicos (idade mediana de 31 anos), havia nefrolitíase em 52 de 61 (85,3%), nefrocalcinose em 26 de 60 (43,3%) e hipercalcemia sintomática em 22 de 70 (31,4%), com cálcio total mediano de 10,9 mg/dL, PTH mediana de 6,3 pg/mL e razão 25(OH)D:24,25(OH)2D mediana de 152,4 [7]. Nos bialélicos com menos de 18 anos (idade mediana de 0,8 anos), havia nefrolitíase em 44 de 47 (93,6%), nefrocalcinose em 42 de 47 (89,4%) e hipercalcemia sintomática em 28 de 49 (57,1%), com cálcio total mediano de 13,5 mg/dL e razão mediana de 134,4 [7]. Os denominadores variam porque os relatos publicados não descrevem todos os desfechos, e uma amostra feita de casos publicados sobrerrepresenta as formas sintomáticas; estas proporções não são estimativas de penetrância.

Os doentes podem alternar entre fases crónicas, com cálcio normal, 1,25(OH)2D inapropriadamente alta e PTH baixa, e fases agudas com hipercalcemia e PTH suprimida, desencadeadas por suplementos de vitamina D ou exposição solar [15]. A suscetibilidade é vitalícia [15].

3.2 O lactente: hipercalcemia sintomática

No recém-nascido e no lactente os sinais de hipercalcemia são inespecíficos: fadiga, atraso de crescimento, irritabilidade, obstipação, perda ponderal, anorexia, vómitos, dor abdominal e hipotonia [11]. Nas formas graves surgem poliúria, por perda renal de sódio e água, desidratação com lesão renal aguda, alteração do estado de consciência e perturbações do ritmo cardíaco, com encurtamento do intervalo QT e prolongamento do segmento PR [11]. Outros relatos acrescentam hipertensão arterial, febre inexplicada e um quadro sugestivo de infeção urinária com leucocitúria e eritrocitúria [13]. A nefrocalcinose pode existir já no período pré-natal e ser assintomática [11].

Na série de 2011, os quatro probandos com variantes de CYP24A1 apresentaram-se entre os 6 e os 8 meses com perda ponderal ou atraso de crescimento, poliúria ou desidratação e hipotonia ou letargia; todos recebiam 500 UI/dia de vitamina D desde o nascimento; tinham hipercalcemia profunda, PTH suprimida, hipercalciúria e nefrocalcinose medular [1]. Mesmo depois de suspensa a vitamina D e instituída dieta pobre em cálcio, o cálcio sérico manteve-se ligeiramente elevado e a PTH suprimida no seguimento [1].

Na coorte russa de 44 doentes com défice de 24-hidroxilase (3 meses a 32 anos; 41 crianças), as queixas principais foram inapetência, atraso do crescimento físico e psicomotor, sinais de pielonefrite aguda ou leucocitúria abacteriana persistente e nefrocalcinose; 70,5% das crianças tomavam colecalciferol profilático no início da doença, durante uma mediana de 6 meses; havia hipercalcemia em 88,6% (cálcio total mediano 2,9 mmol/L, intervalo 2,65–4,03), hipercalciúria em 45,5% e nefrocalcinose ou nefrolitíase em 95% [12]. Os 16 lactentes com menos de 1 ano tiveram as manifestações mais marcadas [12].

Na HCINF2, os 16 doentes da série de 2016 receberam vitamina D desde o nascimento segundo as recomendações nacionais (200 a 2000 UI/dia), apresentaram-se entre os 20 dias e os 10 meses, sobretudo com atraso de crescimento e poliúria, e todos tinham nefrocalcinose medular [8]. Havia hipercalcemia e PTH suprimida na apresentação; a 1,25(OH)2D, doseada em 11 doentes durante a hipercalcemia, estava elevada em 6 (mediana 82 pg/mL); o fosfato sérico mediano era de 1,1 mmol/L, −5,0 desvios-padrão para a idade, e a perda renal de fosfato foi demonstrada em 4 de 7 doentes com dados [8]. Não havia sinais de raquitismo, apesar da hipofosfatemia, e as alterações do cálcio sobrepunham-se ao defeito primário do fosfato [8]. Na série turca de Turan (11 doentes com variantes de SLC34A1), a apresentação mais frequente foi a má progressão ponderal, seguida de nefrocalcinose achada em ecografia pedida por outro motivo, irritabilidade, hipercalcemia detetada num internamento por pneumonia e, num rapaz de 14 anos, genu valgum; nenhum tinha raquitismo radiológico e todos tinham hipercalciúria e/ou nefrocalcinose [14].

3.3 Apresentação pré-natal

A ecogenicidade renal aumentada na ecografia fetal é uma forma de apresentação descrita sobretudo na HCINF2. A doente de Lameris tinha rins hiperecogénicos bilaterais no período fetal, apresentou-se aos 2 meses com atraso de crescimento e nefrocalcinose extensa, cálcio total e ionizado elevados, razão cálcio/creatinina urinária quatro vezes acima do normal e PTH baixa; o cálcio desceu com maior ingestão hídrica e o crescimento normalizou, mas teve infeções urinárias recorrentes desde os 2 anos e, aos 8 anos, uma depuração de creatinina ligeiramente reduzida [3]. Verjans e colaboradores descreveram um recém-nascido com rins ecogénicos de tamanho normal às 23 semanas, hipercalcémico na primeira semana, tratado com fosfato e evicção de vitamina D, com normalização bioquímica e nefrocalcinose como única sequela [2, 36]. Na coorte francesa, dois doentes com variantes bialélicas de SLC34A1 tinham rins hiperecogénicos in utero, e os autores consideram este achado uma pista para o tipo 2 [15].

3.4 A criança e o adolescente

Depois do primeiro ano, a hipercalcemia tende a atenuar-se e a doença renal passa a dominar. Cerca de metade das crianças normaliza a calciúria aos 6 meses de idade [11]. Uma doente polaca homozigótica para a deleção p.(Val91_Ala97del) de SLC34A1 teve apenas poliúria e uma nefrocalcinose descoberta por acaso aos 18 meses, com cálcio normal-alto e PTH no limite inferior [8]. Está descrito um doente de 11 anos com hipertensão, hipercalciúria e nefrocalcinose com cálcio normal [2]. Nos adolescentes, a hipercalcemia pode manifestar-se por alterações do humor, sintomas psicóticos, confusão e episódios alucinatórios [11].

3.5 O adulto: litíase, nefrocalcinose e hipercalcemia ligeira

No adulto predominam a cólica renal por cálculos e a nefrocalcinose secundária à hipercalciúria, com hipercalcemia de grau variável [11]. A hipercalcemia pode ser sazonal, agravada pela exposição solar no verão, e os doentes podem ter 25(OH)D elevada para o aporte estimado [13, 34]. Na coorte francesa, as variantes bialélicas foram mais frequentes nos adultos (45 a 51% dos 35 adultos) do que nas crianças (8 a 12% das 150 crianças); entre os doentes com litíase, 21% tinham variantes bialélicas de CYP24A1, sobretudo adultos, e quatro adultos com variantes bialélicas tinham apenas hipercalcemia, sem nefrocalcinose nem litíase [15]. Num rastreio genético de 256 doentes com litíase, um (0,4%) tinha variante homozigótica de CYP24A1 [34].

Os relatos de adultos ilustram o espectro. Um homem inglês com cólica renal aos 10 anos e litíase recorrente apresentou aos 45 anos hipercalcemia sintomática (cálcio corrigido 3,27 mmol/L), lesão renal aguda e, depois, doença renal crónica com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de cerca de 33 mL/min/1,73 m² [34]. Um homem de 53 anos com cálculos recorrentes de fosfato de cálcio desde os 24 anos, 12 litotrícias e uma nefrolitotomia percutânea desenvolveu hipercalcemia de 2,84 mmol/L sob hidroclorotiazida, sinal de incapacidade de compensar o aumento da reabsorção tubular de cálcio [37]. Duas mulheres croatas de 46 e 49 anos com litíase desde a adolescência tinham nefrocalcinose grave, acidose tubular distal incompleta secundária com cálculos de fosfato de cálcio e, numa delas, TFGe de 35 mL/min/1,73 m² [38]. Em doentes com variantes de CYP24A1 estão descritos quistos renais parenquimatosos, atribuídos a obstrução de pequenos ductos coletores por microcalcificações [17]. Outros relatos descrevem diabetes insípida nefrogénica, microalbuminúria, hipertensão ligeira, depósitos cálcicos na córnea e osteoporose [13].

3.6 Gravidez

A gravidez é o principal desencadeante na mulher adulta, pelo aumento fisiológico da produção placentária e renal de 1,25(OH)2D [11]. Na revisão sistemática, a gravidez associou-se a hipercalcemia sintomática em 81,8% das portadoras de variantes de CYP24A1 e a taxas elevadas de complicações obstétricas [7]. Uma mulher assintomática até à gravidez pode, assim, ter a primeira manifestação da doença no terceiro trimestre ou no puerpério.

3.7 Manifestações renais a longo prazo e doença tratada

Os dados de seguimento distinguem a doença tratada da história natural apenas parcialmente, porque quase todos os doentes publicados receberam medidas de evicção. Na coorte de Varsóvia, 18 sobreviventes de IIH com variantes de CYP24A1 (16) ou SLC34A1 (4), diagnosticados entre os 2 e os 14 meses de vida com TFGe entre 23 e 100 mL/min/1,73 m² nessa altura, seguidos até uma idade média de 23,8 anos (2 a 34) sob recomendação de evicção do sol, da vitamina D e do cálcio, tinham TFGe média de 72 mL/min/1,73 m² (15 a 105); 14 (77%) tinham TFGe inferior a 90 e 5 (28%) inferior a 60; dois doentes com CYP24A1 evoluíram para doença renal crónica terminal aos 27 e aos 34 anos e foram transplantados; 16 (88%) tinham nefrocalcinose; 3 mantinham cálcio superior a 2,6 mmol/L e 10 (55%) PTH baixa, mas só um tinha hipercalciúria ligeira [13]. A TFGe no momento do diagnóstico não previu a função renal final (r = 0,419, p = 0,09), e a gravidade ecográfica da nefrocalcinose não se relacionou diretamente com a perda de função: os dois doentes que chegaram ao transplante tinham pirâmides hiperecogénicas e, desde a puberdade, perda da diferenciação corticomedular [13]. Os autores atribuem a progressão a inflamação e fibrose tubulointersticial; uma biópsia mostrou fibrose tubulointersticial difusa com focos de microlitíase [13].

Esta coorte tem limites que importa dizer. Catorze dos 18 doentes tinham sido expostos à profilaxia de doses muito elevadas dos anos 1970 e 1980, o que pode explicar parte da doença renal; mas dois dos quatro expostos a menos de 2000 UI/dia também tiveram doença renal crónica na adolescência [13]. Na coorte francesa, quatro adultos com variantes bialélicas de CYP24A1 tinham TFG inferior a 60 mL/min/1,73 m² [15]. O PNDS considera a progressão da nefrocalcinose o principal risco evolutivo, por vezes já em idade pediátrica, e os outros riscos quase inexistentes [11].

3.8 Heterozigóticos

A maioria dos heterozigóticos de SLC34A1 não tem doença renal; na série de 2016 ambos os pais de um doente tinham litíase, a mãe de outro tinha sido nefrectomizada na adolescência por pielonefrites recorrentes e cálculo coraliforme, um pai tinha hipofosfatemia (0,6 mmol/L) com PTH suprimida e quatro de seis portadores tinham TmP/TFG no limite inferior [8]. Na coorte francesa, familiares heterozigóticos de SLC34A3 tinham hipercalciúria em 8 de 11, PTH baixa em 6 de 11 e 1,25(OH)2D alta em 9 de 11, e dois de quatro familiares com variantes de SLC34A1 tinham hipercalciúria ou hipofosfatemia [15]. Nos heterozigóticos de CYP24A1, a revisão sistemática encontrou nefrolitíase em 19,4%, nefrocalcinose em 4,9% e hipercalcemia sintomática em 5,6%, numa amostra composta por doentes e familiares publicados [7]. Estratificados por idade, os monoalélicos adultos (idade mediana de 45 anos) tinham nefrolitíase em 7 de 37, nenhuma nefrocalcinose (0 de 37) e hipercalcemia sintomática em 1 de 39, com PTH mediana de 31,6 pg/mL e razão 25(OH)D:24,25(OH)2D mediana de 15,2; os monoalélicos com menos de 18 anos tinham nefrolitíase em 3 de 16, nefrocalcinose em 3 de 15 e hipercalcemia sintomática em 3 de 16 [7]. Em todas estas comparações, os monoalélicos tinham cálcio e 25(OH)D mais baixos e PTH mais alta do que os bialélicos da mesma faixa etária [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar, por idade e contexto

No período fetal, a suspeita nasce de rins hiperecogénicos de tamanho normal, sobretudo em famílias com história de IIH ou de litíase precoce [2, 15]. No recém-nascido e no lactente, deve pensar-se em IIH perante má progressão ponderal, vómitos, obstipação, irritabilidade, hipotonia, poliúria ou desidratação, em particular quando surgem semanas ou meses após o início da profilaxia com vitamina D [1, 11]. Também perante uma nefrocalcinose medular encontrada em ecografia pedida por infeção urinária ou por outro motivo, ou uma hipercalcemia detetada por acaso durante um internamento [14]. A combinação de hipercalcemia com PTH suprimida e fosfatase alcalina normal ou alta, sem fármacos nem doença granulomatosa, é o ponto de partida do raciocínio [11].

Na criança mais velha e no adolescente, a suspeita surge perante nefrocalcinose, litíase precoce, hipercalciúria persistente com PTH baixa, poliúria, hipertensão ou sintomas neuropsiquiátricos inexplicados com hipercalcemia [2, 11]. No adulto, deve considerar-se a IIH na litíase cálcica recorrente desde a adolescência, sobretudo de fosfato de cálcio, na nefrocalcinose, na hipercalcemia ligeira ou sazonal com PTH suprimida e 1,25(OH)2D inapropriadamente normal ou alta, e na hipercalcemia desproporcionada sob tiazidas, suplementos de vitamina D, solários ou exposição solar intensa [34, 37, 38]. Na grávida, a hipercalcemia com PTH suprimida no segundo ou terceiro trimestre deve fazer pensar no défice de 24-hidroxilase [7, 11].

4.2 Pistas que orientam o tipo

A apresentação nos primeiros dias ou semanas de vida, a nefrocalcinose pré-natal, a hipofosfatemia marcada com TmP/TFG baixa e a persistência da hipercalcemia depois de suspensa a vitamina D apontam para SLC34A1 [8, 15]. A 25(OH)D alta para o aporte, a 24,25(OH)2D baixa ou indetetável e a apresentação no adulto ou na gravidez apontam para CYP24A1 [15, 17]. Estas pistas são orientadoras e não substituem o teste genético: um terço dos doentes com variantes de SLC34A1 da série de 2016 não tinha hipofosfatemia e 27 a 28% dos doentes com CYP24A1 da coorte francesa tinham [15].

4.3 Sinais de alerta e de urgência

Qualquer hipercalcemia sintomática exige tratamento urgente [11]. Considera-se grave a hipercalcemia a partir de 3,4 mmol/L, limiar em que quase todos os doentes têm sintomas [11]. São sinais de gravidade a desidratação com lesão renal aguda, a alteração do estado de consciência, as convulsões, a hipertensão e as alterações do eletrocardiograma, com encurtamento do intervalo QT, ondas T planas ou ausentes, perturbações da condução auriculoventricular e arritmias ventriculares [11, 39]. Está descrito um lactente com cálcio sérico de 5,98 mmol/L aos 5 meses [38]. Na evolução, são sinais de alarme a descida da TFGe, a perda da diferenciação corticomedular na ecografia, a recidiva da hipercalcemia ao suspender um tratamento e a hipercalcemia na gravidez [7, 13, 17].

Há ainda circunstâncias iatrogénicas que devem alertar: hipercalcemia grave após prescrição de fluconazol a um lactente com variantes bialélicas de CYP24A1, que normalizou ao suspender o fármaco, e hipercalcemia acentuada sob hidroclorotiazida num adulto com litíase [17, 37].

4.4 Rastreio neonatal e rastreio familiar

Não existe rastreio neonatal para a IIH. O PNDS recomenda o rastreio biológico das crianças nascidas em famílias afetadas e, no período neonatal, admite que o estudo bioquímico seja feito também nos pais [11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Definições bioquímicas

Não existem critérios diagnósticos formais validados. O diagnóstico assenta em três passos: demonstrar a hipercalcemia ou a hipercalciúria dependente da 1,25(OH)2D e independente da PTH, excluir as causas adquiridas e as outras doenças da mesma classe, e confirmar as variantes bialélicas [11, 15].

O diagnóstico de hipercalcemia só se estabelece com uma medição rigorosa do cálcio ionizado, colhido, transportado e analisado de imediato [11]. Os estudos usam como limiares 2,8 mmol/L de cálcio total no primeiro ano de vida, 2,7 mmol/L até aos 17 anos e 2,6 mmol/L depois dos 17 [11]. Os valores de referência por idade constam da tabela seguinte.

Fonte: PNDS francês [11].

Na criança, define-se hipercalciúria como excreção urinária de cálcio superior a 0,1 mmol/kg/dia; no adulto, como mais de 6,25 mmol/24 h na mulher e mais de 7,5 mmol/24 h no homem [11]. Na criança pequena usa-se a razão cálcio/creatinina numa urina matinal, com valores de referência de 1,5–2,2 mmol/mmol antes dos 2 anos, 0,7–1,4 dos 2 aos 4 anos, 0,2–0,8 dos 5 aos 10, 0,1–0,7 dos 10 aos 18 e 0,05–0,5 no adulto [11]. A coorte francesa usou como limites superiores 2,4 antes dos 6 meses, 1,7 dos 7 aos 12 meses, 1,1 dos 1 aos 5 anos, 0,7 depois dos 5 anos e 0,33 no adulto [15]. A diferença entre as duas tabelas reflete métodos e populações de referência diferentes e deve ser tida em conta na interpretação. A calciúria interpreta-se à luz da ingestão de sódio e de proteína animal, a creatinina urinária confirma a adequação da colheita de 24 horas e, na insuficiência renal, a calciúria pode ser normal ou baixa apesar da doença [11].

5.2 Estudo inicial

O PNDS recomenda, de preferência em jejum matinal, cálcio total e ionizado, fosfato, magnésio, fosfatase alcalina, creatinina, PTH intacta, 25(OH)D e 1,25(OH)2D; na urina, uma amostra ocasional na criança pequena (cálcio, fosfato, creatinina, para calcular a razão cálcio/creatinina e a TmP/TFG) e uma colheita de 24 horas no adolescente e no adulto (cálcio, sódio, creatinina, ureia e fosfato) [11]. A TmP/TFG calcula-se como fosfato plasmático menos o produto do fosfato urinário pela razão creatinina plasmática/creatinina urinária, e a reabsorção tubular de fosfato (TRP) como 1 menos a razão entre as depurações de fosfato e de creatinina [8, 14]. A fosfatase alcalina deve ser pedida em todas as hipercalcemias pediátricas, para não falhar uma hipofosfatasia [11]. O eletrocardiograma avalia a repercussão cardíaca [11].

A ecografia renal é a modalidade de referência na criança para procurar nefrocalcinose e cálculos; no adulto, a tomografia computorizada renal complementa a avaliação por ser mais sensível [11].

O perfil típico é hipercalcemia e hipercalciúria com PTH suprimida e 1,25(OH)2D alta ou inapropriadamente normal [11]. Uma 1,25(OH)2D apenas «normal» não exclui a doença: no segundo caso de Hawkes era de 49 pg/mL com cálcio corrigido de 12,8 mg/dL e PTH de 4 pg/mL [17]. Na série de 2016, só 6 de 11 doentes com HCINF2 tinham 1,25(OH)2D elevada durante a hipercalcemia [8]. Na coorte francesa, os doentes com variantes bialélicas de CYP24A1 tinham, em média, cálcio de 2,95 mmol/L, PTH de 6,8 pg/mL, 25(OH)D de 114 nmol/L e 1,25(OH)2D de 195 pmol/L, e os doentes com SLC34A3 tinham cálcio mais baixo (2,43 mmol/L; p = 0,0123) e 25(OH)D mais baixa (52 nmol/L; p = 0,0139) [15]. A razão 1,25(OH)2D/PTH foi proposta como índice de produção de calcitriol independente da PTH, elevada em todas as formas de IIH [26].

5.3 O perfil de metabolitos da vitamina D

A medição da 24,25(OH)2D por cromatografia líquida acoplada a espetrometria de massa em tandem permite calcular a razão 25(OH)D3:24,25(OH)2D3, cuja elevação sugere variantes de CYP24A1 [11]. Na coorte francesa de 2015, a razão era geralmente superior a 80 nos doentes com variantes bialélicas e inferior a 25 nos não portadores e nos heterozigóticos [2, 16]. Na coorte russa, a razão mediana foi de 340,65 (132,2–630,75) em 10 doentes, e no adulto de Davidson Peiris de 132 [12, 37]. Na revisão sistemática de casos publicados, a razão mediana foi de 152,4 (intervalo interquartil 88,6–208,6) nos adultos bialélicos contra 15,2 (12,7–22,9) nos adultos monoalélicos, e de 134,4 (89,8–195,7) contra 22 (18,2–132,1) nos menores de 18 anos [7]. Nos doentes com variantes bialélicas de SLC34A1 a razão é normal, o que separa os dois tipos com facilidade [15]. Um perfil mais alargado, com 23,25,26-(OH)3D3, 25-OH-D3-26,23-lactona e 1,24,25-(OH)3D3, acentua a diferença em relação a outras hipercalcemias mediadas pela vitamina D [15]. Estes doseamentos só se fazem em laboratórios especializados [11].

5.4 Teste genético

O estudo genético deve cobrir as regiões codificantes e as junções intrão-exão de CYP24A1 e SLC34A1, por sequenciação de Sanger, painel, exoma ou genoma, consoante o contexto [11]. Como nenhum padrão bioquímico separa com segurança CYP24A1, SLC34A1 e SLC34A3, a coorte francesa recomenda que um doente com suspeita de défice de CYP24A1 seja também estudado para SLC34A1 e SLC34A3 [2, 15]. Nas séries de litíase e nefrocalcinose, os painéis de doenças renais hereditárias incluem habitualmente estes genes, a par de CLDN16, CLDN19, CLCN5, CASR, ALPL, SLC9A3R1, VDR e outros [38].

O rendimento depende dos critérios de inclusão. Na coorte francesa de 185 doentes com PTH inferior a 20 pg/mL, encontraram-se variantes bialélicas em 15 a 19% (14% em CYP24A1), variantes monoalélicas em 8 a 14% e nenhuma variante em 66 a 77%; o rendimento foi de 45 a 51% nos adultos e de apenas 8 a 12% nas crianças, a maioria com menos de 2 anos [15]. Na coorte francesa anterior de 72 doentes hipercalcémicos com PTH baixa, 20 (28%) tinham variantes bialélicas de CYP24A1 e 19 destes tinham nefrocalcinose ou litíase [2, 16]. Na série de 2016, 11 de 126 doentes esporádicos com IIH sem variantes de CYP24A1 (8,7%) tinham variantes bialélicas de SLC34A1 [8]. O baixo rendimento nas crianças pequenas reflete, segundo os autores, a mistura com a hipersensibilidade transitória do recém-nascido, atribuída a imaturidade renal da 24-hidroxilase [15].

5.5 Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a doença. Os painéis que analisam só as regiões codificantes não detetam variantes intrónicas profundas nem reguladoras, e os métodos sem análise de número de cópias falham deleções como a dos exões 10–12 de CYP24A1 descrita em França [15]. Num recém-nascido com HCINF2, a deleção patogénica de 21 pb de SLC34A1 foi filtrada da análise do exoma por ter frequência populacional elevada e só foi encontrada na reanálise dirigida [2, 36]. Os filtros automáticos que excluem variantes com frequência superior a 1% eliminam p.(Val91_Ala97del), que tem frequência de 1,7 a 2,7% conforme a população [13, 15]. Na coorte de Varsóvia, três doentes com quadro clínico típico tinham apenas uma variante, e só tinha sido analisada a região codificante de um dos genes [13]. Num doente com variante heterozigótica de CYP24A1 e razão 25(OH)D3:24,25(OH)2D3 elevada, deve procurar-se uma segunda variante não codificante ou um rearranjo [15].

5.6 Relatório e interpretação das variantes

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000782.5 ou NM_003052.5), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classe segundo os critérios da ACMG/AMP e, sempre que possível, a fase das variantes confirmada por segregação [5, 14]. As variantes de significado incerto são frequentes em SLC34A1 e SLC34A3: na coorte francesa, 17 de 24 variantes destes genes eram de significado incerto, e o gnomAD regista mais de 700 variantes de SLC34A3 em heterozigotia [15]. Os estudos funcionais não são exequíveis no diagnóstico de rotina, e a razão de metabolitos e a perda renal de fosfato funcionam como evidência funcional indireta [15]. Após a identificação de variantes num doente, o estudo de segregação familiar é essencial [11].

5.7 Algoritmo

O algoritmo resume as orientações do PNDS e da coorte francesa [11, 15]. Nas crianças sem variante, a reavaliação da PTH depois de suspensa a vitamina D ajuda a distinguir uma forma transitória (normalização da PTH) de um defeito genético (PTH persistentemente baixa) [15].

5.8 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O PNDS considera que não há indicação para diagnóstico pré-natal e recomenda, em vez disso, o rastreio biológico das crianças nascidas em famílias afetadas; o mesmo documento descreve a doença como relativamente benigna e de evolução favorável na maioria dos casos, e o aconselhamento genético apoia os projetos de gravidez [11]. A literatura consultada não descreve casos de diagnóstico pré-implantação para esta doença.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 A hipersensibilidade transitória do recém-nascido

É o diferencial principal no período neonatal. O PNDS descreve-a como uma condição fisiológica transitória e não uma doença, achada muitas vezes em análises feitas na maternidade ou nas primeiras semanas por sinais inespecíficos; partilha com a IIH o perfil hormonal e a gestão, mas não tem causa genética, o cálcio médio ao diagnóstico é inferior a 3,4 mmol/L e a tolerância clínica é boa [11]. A explicação proposta é uma imaturidade transitória da CYP24A1 renal, que atrasa a adaptação do metabolismo mineral do período pré-natal ao pós-natal [11, 15]. Na coorte francesa, 78% das 150 crianças tinham menos de 2 anos e o rendimento genético foi baixo nesse grupo, o que é coerente com uma proporção elevada de formas transitórias [15]. A distinção faz-se pela evolução: a PTH normaliza depois da suspensão da vitamina D nas formas transitórias e mantém-se baixa nos defeitos genéticos [15].

6.3 Raquitismo hipofosfatémico hereditário com hipercalciúria e outras perdas de fosfato

O HHRH, por variantes bialélicas de SLC34A3, tem as mesmas consequências funcionais da HCINF2 sobre o FGF23 e a 1,25(OH)2D, mas manifesta-se sobretudo por hipofosfatemia com raquitismo ou osteomalacia e hipercalciúria, com cálcio sérico normal [2, 11]. A sobreposição é real: na coorte francesa, dois doentes com variantes bialélicas patogénicas de SLC34A3 tinham fosfato normal, e um rapaz homozigótico foi referenciado aos 5 anos por hipercalciúria e nefrocalcinose e só aos 10 anos teve encurvamento dos membros inferiores [15]. O tratamento do HHRH com fosfato isolado e a contraindicação dos análogos ativos da vitamina D, que agravam a hipercalciúria, são comuns à HCINF2 [2]. A síndrome de Fanconi renotubular tipo 2 associada a SLC34A1 distingue-se pela tubulopatia proximal generalizada, com glicosúria e aminoacidúria [2, 6].

A história do HHRH ilumina a da IIH. Tieder e colaboradores (1985) descreveram uma família beduína consanguínea com seis afetados (cinco do sexo masculino), raquitismo de início na primeira infância, baixa estatura, TmP/TFG 2 a 4 desvios-padrão abaixo da média para a idade, calciúria de 8,6 mg/kg/24 h (limite superior de 4,0), cálcio sérico normal, absorção intestinal aumentada de cálcio e de fósforo, 1,25(OH)2D cerca de quatro vezes acima do normal e PTH diminuída; a suplementação prolongada de fosfato corrigiu todas as alterações exceto a TmP/TFG baixa, o que identificou a fuga renal de fosfato como defeito primário [28]. Em 1987, o mesmo grupo estudou 50 membros assintomáticos da tribo e encontrou em cerca de 40% hipercalciúria «idiopática» com o mesmo perfil, em grau intermédio: razão cálcio/creatinina urinária de 0,43 mg/mg nos doentes, 0,34 nos hipercalciúricos e 0,14 nos familiares normais, fosfato sérico e reabsorção tubular de fosfato 1,1 desvios-padrão abaixo da média (contra 4,3 e 3,0 no HHRH) e 1,25(OH)2D média de 303 pg/mL (limite superior de 110); os autores concluíram que a gravidade da hipofosfatemia decide se o portador presumido tem só hipercalciúria ou também doença óssea, um modelo paralelo ao dos heterozigóticos de SLC34A1 [28]. Proesmans e colaboradores (1987) descreveram uma família com o mesmo quadro e transmissão dominante [28]. Num rapaz turco com raquitismo grave desde os 2 anos e osteomalacia na biópsia, o tratamento com fosfato em dose alta associado a vitamina D foi seguido de nefrolitíase sintomática aos 10 anos, e numa família de judeus iemenitas com dois membros pouco sintomáticos Tieder e colaboradores (1992) sublinharam que o fosfato isolado é eficaz e que os metabolitos ativos da vitamina D podem agravar a doença [28]. A entidade corresponde provavelmente ao raquitismo hipercalciúrico descrito por Royer e colaboradores em 1962, também com consanguinidade parental [28]. O locus foi mapeado em 9q34 em 2006, por mapeamento de homozigotia na família beduína (região de 1,6 Mb) e em duas famílias árabes consanguíneas, e dois grupos identificaram em simultâneo variantes bialélicas de perda de função de SLC34A3, a primeira das quais uma deleção homozigótica de um nucleótido; antes disso, Jones e colaboradores (2001) tinham excluído SLC34A1 (NPT2) nessa família [28].

6.4 Intoxicação por vitamina D

A intoxicação pode resultar de erros de prescrição, de ingestão acidental ou de suplementos alimentares com vitamina D não regulados como medicamentos [11]. O perfil inclui hipercalcemia, hipercalciúria, PTH suprimida e 25(OH)D muito elevada [11]. Na IIH tipo 1 a 25(OH)D também pode estar alta, porque a CYP24A1 é a via de depuração deste metabolito; a história de aporte, a razão 25(OH)D3:24,25(OH)2D3 e o teste genético separam as duas situações [15, 17]. Nos episódios históricos de «intoxicação» por profilaxia de doses elevadas, uma parte dos lactentes tinha variantes de CYP24A1 [1, 13].

6.5 Síndrome de Williams-Beuren

A síndrome de Williams-Beuren, causada por uma deleção recorrente de 1,5 a 1,8 Mb em 7q11.23, tem prevalência de cerca de 1/7500 na Noruega [22]. A hipercalcemia ocorre em 20 a 40% dos doentes, é clinicamente significativa sobretudo antes dos 2 anos e associa-se a desidratação, hipercalciúria (30%) e nefrocalcinose (5%) [22]. O PNDS cita uma frequência de hipercalcemia com nefrocalcinose de 5 a 50% e uma prevalência da síndrome de 1/7500 a 1/10 000, e o Oxford Desk Reference refere hipercalcemia em cerca de 15% dos lactentes [11, 51]. A diferença entre estas proporções reflete definições, idades de observação e métodos de recolha distintos. A sua etiologia não está esclarecida; foram implicadas alterações do metabolismo da 1,25(OH)2D, menor produção de calcitonina e o gene BAZ1B, que interage com o recetor da vitamina D [11, 22]. A gestão da hipercalcemia é semelhante: evitar multivitamínicos pediátricos, que contêm sempre vitamina D, manter a ingestão de cálcio no máximo em 100% das necessidades, usar corticosteroides orais na hipercalcemia refratária e pamidronato intravenoso nos lactentes com hipercalcemia sintomática grave [22]. A fácies, a estenose aórtica supravalvular, o perfil cognitivo e comportamental e o microarray permitem o diagnóstico [21, 22, 41].

6.6 Citosteatonecrose, hipofosfatasia e condrodisplasia de Jansen

A citosteatonecrose do recém-nascido surge no contexto de anóxia-isquemia, sépsis ou hipotermia terapêutica, até às 6 semanas de vida, com placas e nódulos duros que podem calcificar; a hipercalcemia aparece depois das lesões cutâneas, é proporcional à sua extensão e resulta provavelmente da ativação macrofágica da 1α-hidroxilase, com gestão comparável à da IIH [11]. A hipofosfatasia pode apresentar-se no período neonatal com hipercalcemia, hipercalciúria e PTH baixa, e a forma infantil cursa com má progressão ponderal, vómitos e nefrocalcinose; distingue-se pela fosfatase alcalina baixa ou ausente e pelo piridoxal-5'-fosfato elevado, e os suplementos de vitamina D e minerais aumentam o risco de hipercalcemia e devem ser evitados [11, 42]. Na forma neonatal o cálcio sérico pode estar elevado e os vómitos foram atribuídos à hipercalcemia, com proteinúria e compromisso da função renal frequentes nos lactentes mais novos; nos sobreviventes da forma perinatal são comuns a má progressão ponderal, a hipotonia, a irritabilidade e, por vezes, hipercalcemia e nefrocalcinose [43, 44]. A condrodisplasia metafisária de Jansen, por variantes ativadoras do recetor da PTH e da PTHrP, causa hipercalcemia assintomática nos primeiros meses com PTH normal ou baixa e fosfato baixo, e nefrocalcinose no adulto; as alterações metafisárias raquitiformes e a baixa estatura de membros curtos tornam-na reconhecível [48].

6.7 Hiperparatiroidismos neonatais

No hiperparatiroidismo neonatal grave por CASR, a hipercalcemia acentuada acompanha-se de PTH elevada, fosfatase alcalina alta, fraturas múltiplas e reabsorção subperióstica; ao contrário de outros hiperparatiroidismos, não se associa a nefrocalcinose nem a litíase [39]. Os pais heterozigóticos podem ter hipercalcemia hipocalciúrica familiar [39]. No hiperparatiroidismo neonatal transitório por TRPV6, o cálcio é normal ou baixo e as alterações regridem em 6 a 12 meses, e o hiperparatiroidismo neonatal autolimitado hereditário (MIM 239199) associa hipercalciúria, nefrocalcinose e acidose tubular renal [39]. A PTH elevada distingue todas estas formas da IIH.

6.8 Síndromes com hipercalcemia, hipercalciúria ou nefrocalcinose

Algumas síndromes malformativas e tubulopatias entram no diferencial do lactente com hipercalcemia ou nefrocalcinose. Na síndrome IMAGE (restrição de crescimento intrauterino, displasia metafisária, hipoplasia suprarrenal congénita e anomalias genitais), causada por variantes heterozigóticas de CDKN1C herdadas da mãe, a hipercalcemia e a hipercalciúria podem levar a nefrocalcinose e a calcificações hepáticas e esplénicas pré-natais; as alterações metafisárias só surgem na infância, de modo que o diagnóstico precoce assenta nos achados clínicos e endócrinos, e a insuficiência suprarrenal não reconhecida pode ser fatal [45]. Na síndrome SHORT, por variantes dominantes de PIK3R1, está descrita nefrocalcinose com hipercalcemia e hipercalciúria, com vitamina D e PTH normais, a partir dos 2 meses, num contexto de restrição de crescimento, má progressão ponderal com internamentos frequentes nos primeiros 2 anos, lipoatrofia facial e anomalia de Rieger [46]. Na síndrome de Bartter, geneticamente heterogénea (SLC12A1, KCNJ1, SLC12A3), a hipercalciúria acompanha-se de alcalose hipocaliémica, história de polidrâmnio e de parto pré-termo e má progressão ponderal grave, e o potássio plasmático pode ser normal [47]. Nos três casos, o exame dismorfológico, a avaliação suprarrenal e o ionograma com gasimetria orientam o diagnóstico antes do estudo molecular.

6.9 No adulto: litíase e hipercalcemia com PTH suprimida

No adulto com hipercalcemia e PTH suprimida, o diferencial inclui a sarcoidose e outras doenças granulomatosas, as neoplasias e a intoxicação por vitamina D; as listas gerais de diagnóstico diferencial da hipercalcemia acrescentam a insuficiência renal aguda, a tirotoxicose, a insuficiência suprarrenal, o feocromocitoma, os tumores produtores de peptídeo intestinal vasoativo, a imobilização, a síndrome leite-alcalinos, a terapêutica com lítio e a intoxicação por vitamina A, a par das formas de hiperparatiroidismo primário, familiar e terciário e da hipercalcemia hipocalciúrica familiar [52]; nos relatos de défice de CYP24A1 em adultos, a enzima de conversão da angiotensina, a imagem torácica, a eletroforese das proteínas, os marcadores tumorais e a PTHrP foram normais [34, 37]. A coexistência de doença paratiroideia exige cuidado: numa das doentes croatas, a ecografia cervical, a cintigrafia com sestamibi e a tomografia por emissão de positrões com colina excluíram adenoma, e a PTH minimamente elevada foi interpretada como secundária à doença renal crónica [38]. Na litíase pediátrica de outras populações, as causas monogénicas mais frequentes podem ser outras: numa série saudita de 54 crianças com teste genético, as variantes causais mais frequentes foram de CLDN16, SLC2A2, AGXT e SLC12A1 [50]. As tabelas de doenças hereditárias do metabolismo com litíase ou nefrocalcinose incluem o hiperparatiroidismo hereditário, as hiperoxalúrias primárias, a cistinúria, a xantinúria, o défice de adenina fosforribosiltransferase e a acidose tubular renal, e não incluem as doenças da via da vitamina D [53].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Enquadramento e nível da evidência

Não existe tratamento aprovado para a IIH em nenhuma jurisdição consultada, nem ensaio aleatorizado concluído. A única orientação normativa específica é o PNDS francês, que assenta numa revisão crítica da literatura e num consenso multidisciplinar de peritos e descreve o padrão de cuidados de 2024 [11]. A revisão sistemática de 221 portadores de variantes de CYP24A1 concluiu que a variabilidade dos tratamentos testados não permite recomendar um regime preferível [7]. A evidência terapêutica é, portanto, de relatos de casos, séries retrospetivas e dois estudos abertos de pequena dimensão com rifampicina [17, 26]. Todos os fármacos usados na IIH são-no fora de indicação, e as doses do PNDS são a referência, com as doses dos rótulos citadas apenas para comparação.

A estratégia depende do mecanismo. No tipo 1, o objetivo é reduzir a produção ou acelerar a inativação da 1,25(OH)2D; no tipo 2, é corrigir a perda de fosfato que está na origem da produção excessiva de calcitriol [8, 11]. Em ambos, o objetivo a longo prazo é limitar a hipercalciúria, que conduz à nefrocalcinose e à perda de função renal [11, 14].

7.2 Tratamento da hipercalcemia aguda

A indicação para tratamento urgente depende da gravidade e sobretudo da repercussão clínica; nem todas as hipercalcemias o exigem, mas qualquer hipercalcemia sintomática exige [11]. O PNDS define as seguintes linhas de ação, sem impor um protocolo rígido [11]:

O pamidronato atua por apoptose dos osteoclastos e inibição da reabsorção óssea [11]. O rótulo norte-americano do pamidronato só contempla a hipercalcemia associada a neoplasia no adulto, com 60 a 90 mg em dose única por perfusão de 2 a 24 horas na hipercalcemia moderada, hidratação salina vigorosa com débito urinário de cerca de 2 L/dia e perfusões mais longas para reduzir a toxicidade renal; não tem indicação pediátrica nem na hipercalcemia de outras causas [54]. A dose do PNDS por quilograma é, por isso, uma utilização fora do rótulo. Em Portugal, o pamidronato de sódio está disponível como Pamidran® (concentrado para solução para perfusão de 3 mg/ml e 9 mg/ml) [55]. Na síndrome de Williams-Beuren, a mesma estratégia com pamidronato foi usada com êxito em lactentes com hipercalcemia sintomática grave [22].

Os glucocorticoides são uma opção documentada, mas com limites. No adulto de Sayers, a hidratação intravenosa e a prednisolona oral corrigiram só parcialmente o cálcio, e os autores notam que a hipercalcemia de alguns doentes com défice de CYP24A1 é resistente aos corticosteroides, que não são um tratamento dirigido [34]. Na série de 2016, as medidas agudas incluíram hidratação intravenosa, furosemida, corticosteroides e cetoconazol, e o cálcio desceu mas continuou elevado no seguimento em 6 de 16 doentes [8].

O PNDS não indica doses de furosemida nem de calcitonina, e os rótulos destes fármacos servem de referência, com a ressalva de que se trata de extrapolação [11]. O rótulo norte-americano da furosemida injetável, aprovado para edema e não para hipercalcemia, indica na criança 1 mg/kg por via intravenosa lenta ou intramuscular, com aumentos de 1 mg/kg não antes de 2 horas após a dose anterior, sem ultrapassar 6 mg/kg; no prematuro, a dose não deve exceder 1 mg/kg/dia, pelo risco de ototoxicidade [56]. O rótulo norte-americano da calcitonina de salmão injetável, que inclui a hipercalcemia entre as indicações do adulto, prevê 4 UI/kg a cada 12 horas por via subcutânea ou intramuscular, 8 UI/kg a cada 12 horas se a resposta for insuficiente ao fim de um a dois dias e, no máximo, 8 UI/kg a cada 6 horas; a segurança e a eficácia em idade pediátrica não estão estabelecidas [57]. Para a prednisona, o rótulo norte-americano inclui a hipercalcemia associada a neoplasia e indica doses iniciais de 5 a 60 mg/dia no adulto, ajustadas à doença; a dose de 0,5 a 2 mg/kg/dia do PNDS é a referência [11, 58]. Para o pamidronato, o PNDS não define dose máxima; o rótulo do adulto vai até 90 mg por perfusão [11, 54].

A revisão sistemática de Cappellani compilou, a partir dos casos publicados, a redução percentual do cálcio sérico total entre o último valor antes e o primeiro valor depois de cada intervenção: azóis 5 a 31,3%, bifosfonatos 12,8 a 20%, calcitonina 14,3 a 47,7%, glucocorticoides 20,2 a 38,1%, furosemida 22,4%, hidroclorotiazida 6,4%, rifampicina 6,5 a 8,6%, cinacalcet 10,3 a 18,2% e denosumab 14,7 a 24,1%; as associações de três ou quatro fármacos (furosemida, glucocorticoides ou calcitonina com bifosfonatos e fosfato de potássio) chegaram a 40 a 46,5% [7]. São valores de relatos isolados, sem comparação direta nem controlo do tempo de evolução, e num dos casos a associação de furosemida e glucocorticoides foi seguida de subida do cálcio; os autores concluem que estes dados não permitem escolher um regime preferível [7]. O cinacalcet e o denosumab não figuram no PNDS [11].

7.3 Medidas não específicas de longo prazo

O tratamento prolongado começa após a fase aguda ou, sem fase aguda, quando a hipercalcemia é bem tolerada mas há critérios de gravidade capazes de levar a complicações renais [11]. A nefrocalcinose na ecografia e a calciúria persistentemente elevada são os critérios de gravidade que justificam tratamento específico; nas formas ligeiras, sem sintomas nem critérios de gravidade, bastam as medidas não específicas e a vigilância [11].

As medidas não específicas visam reduzir o aporte de vitamina D e de cálcio e limitar a hipercalciúria: suspender a vitamina D nativa, assegurar hidratação oral adequada à idade, usar leite sem cálcio (por exemplo, LOCASOL) só nas formas graves em tratamento agudo, por tempo limitado e sob supervisão estreita, e manter uma dieta normal em proteína e em sódio [11]. No lactente alimentado com fórmula, uma fórmula pobre em cálcio e sem vitamina D (Calcilo-XD) torna a restrição praticável; nas crianças maiores e nos adultos, as restrições são difíceis de manter [26]. Os doentes seguidos em Varsóvia foram aconselhados a evitar a exposição solar, a vitamina D e os suplementos de cálcio e a beber muitos líquidos [13]. Nos adultos, a evicção de solários e de bebidas ou suplementos com vitamina D faz parte das instruções [34].

A restrição tem um custo que importa conhecer. A restrição de vitamina D e de cálcio pode aumentar a atividade da 1α-hidroxilase e manter ou agravar a 1,25(OH)2D, e não corrige o defeito subjacente; esta é uma das razões invocadas para procurar terapêuticas farmacológicas [26]. Na síndrome de Williams-Beuren, a recomendação é não restringir o cálcio sem supervisão médica e manter a ingestão no máximo em 100% das necessidades diárias [22]. O PNDS limita a dieta sem cálcio às formas graves e por tempo curto [11].

7.4 Tratamento específico do tipo 1: antifúngicos azólicos

Os azóis inibem de forma não específica as enzimas do citocromo P450 mitocondrial, incluindo a 1α-hidroxilase e a 25-hidroxilase, e reduzem a produção de 1,25(OH)2D [11, 34]. O PNDS sublinha que podem causar efeitos adversos graves, hepáticos e renais, que não estão aprovados para esta indicação e que faltam estudos de grande dimensão; recomenda que a indicação seja discutida e validada na rede de centros de referência, com vigilância clínica e laboratorial estreita, duração tão curta quanto possível e explicação dos efeitos adversos aos pais [11].

A experiência clínica publicada é de casos. No adulto inglês homozigótico p.(Glu143del), fluconazol 50 mg uma vez ao dia permitiu suspender a prednisolona, baixou a 1,25(OH)2D de 118 para 69 pmol/L em 98 dias e a calciúria de 8,8 para 5,2 mmol/24 h, sem efeitos adversos [34]. Nas três doentes croatas, a mesma dose de 50 mg/dia normalizou o cálcio e a calciúria em um a quatro meses, com estabilidade até 18 meses; uma doente referiu queda de cabelo [38]. No adulto de Davidson Peiris, o cetoconazol baixou a 1,25(OH)2D de 88 para 40 pg/mL e normalizou a calciúria em dois meses, mas causou fadiga com testosterona baixa, que exigiu reposição [37]. Tebben e colaboradores usaram cetoconazol 200 mg três vezes ao dia num adulto, e Nesterova e colaboradores até 800 mg/dia, com redução do cálcio sérico e urinário [34, 38]. No lactente, Nguyen e colaboradores trataram com cetoconazol 3–9 mg/kg/dia 10 de 20 lactentes com IIH: o cálcio normalizou mais cedo nos tratados, sem diferença no tempo até à normalização da calciúria, e um lactente teve queda acentuada do cortisol que obrigou a suspender [17].

Há um paradoxo que deve ser conhecido. Num lactente com variantes bialélicas de CYP24A1, o fluconazol prescrito para uma infeção desencadeou hipercalcemia grave, que normalizou após a suspensão; os autores explicam-no pela inibição da CYP3A4, a via alternativa de inativação da vitamina D, que os azóis também bloqueiam [17]. O efeito final de um azol depende assim do equilíbrio entre a inibição da CYP27B1 e a inibição da CYP3A4, o que reforça a necessidade de vigilância bioquímica estreita no início do tratamento.

7.5 Tratamento do tipo 1 em investigação: rifampicina

A rifampicina é um indutor potente da CYP3A4 e foi proposta para criar uma via alternativa de inativação da vitamina D nos doentes sem CYP24A1 funcional [17]. Hawkes e colaboradores trataram dois doentes por uso compassivo, com a dose antituberculosa padrão de 10 mg/kg/dia até 600 mg/dia, durante até 13 meses [17]. Num homem de 18 anos com nefrocalcinose extensa, quistos renais e creatinina de 1,4 mg/dL, a dose de 600 mg/dia baixou a 1,25(OH)2D3 e o cálcio, normalizou a PTH e reduziu a creatinina para 1,1 mg/dL em um mês [17]. Numa rapariga de 8 anos tratada antes com pamidronato, calcitonina e dieta, 300 mg/dia baixaram o cálcio corrigido de 10,7 para 9,8 mg/dL, subiram a PTH de 3 para 31 pg/mL e resolveram a poliúria; quando suspendeu aos 11 meses, a hipercalcemia e a hipercalciúria recidivaram num mês, com a 1,25(OH)2D3 a passar de 58 para 90 pg/mL [17]. No estudo piloto de Toronto, um doente de controlo com HCINF1 recebeu 5 mg/kg/dia (até 300 mg) e depois 10 mg/kg/dia (até 600 mg), dois meses cada, com redução da 1,25(OH)2D de 60,6% e 32,8% e da razão 1,25(OH)2D/PTH, sem alteração do cálcio sérico; não houve significância estatística, pela dimensão da amostra [26].

O rótulo norte-americano e o RCM português da rifampicina indicam, na tuberculose, 10 a 20 mg/kg/dia na criança até 600 mg/dia, em toma única com o estômago vazio, e o RCM acrescenta que os dados são insuficientes para estabelecer a dose de longo curso abaixo dos 5 anos e que, na insuficiência hepática, a dose deve ser reduzida, com máximo de 8 mg/kg [62, 63]. Em Portugal, a rifampicina isolada existe como Rifadin® em cápsulas de 300 mg e em suspensão oral de 20 mg/ml [63]. Os doentes de Filadélfia não tiveram disfunção hepática nem insuficiência suprarrenal, com ACTH e cortisol matinais normais; numa série de 157 adolescentes tratados com doses semelhantes, 2,5% suspenderam por ALT acima do dobro do limite superior, e há relatos de crise suprarrenal com doses mais altas em doentes com insuficiência suprarrenal prévia [17]. No estudo de Toronto, a tolerância foi boa, sem alterações hepáticas nem suprarrenais [26]. A rifampicina não figura no PNDS, e a segurança do seu uso prolongado não foi estudada [13]. Um ensaio de fase 2 aberto (NCT03301038) está a avaliar este esquema em doentes com pelo menos uma variante inativadora de CYP24A1 [18].

7.6 Tratamento específico do tipo 2: suplementação de fosfato

Na HCINF2 o defeito primário é a perda renal de fosfato, e corrigi-lo normaliza o FGF23, a 1,25(OH)2D e o cálcio, como se demonstrou no ratinho Slc34a1-/- [8]. Na criança, o PNDS recomenda como tratamento principal a suplementação de fosfato de 40 a 60 mg/kg/dia em quatro tomas, cada uma afastada dos biberões, com as medidas não específicas [11]. Na série de 2016, o doente diagnosticado em plena fase aguda não respondeu à hidratação oral nem à dieta pobre em cálcio e sem vitamina D, e o fosfato oral na dose de 0,5 a 1 mmol/kg/dia corrigiu rapidamente a hipofosfatemia, normalizou o metabolismo do cálcio, reduziu a calciúria e permitiu um ganho ponderal rápido; o FGF23 passou de normal-baixo a normal-alto [3, 8]. Seis dos 16 doentes dessa série receberam fosfato de sódio ou glicerofosfato de sódio [8]. A afirmação central do estudo é que, na HCINF2, as alterações persistem apesar da suspensão da profilaxia com vitamina D e respondem rapidamente ao fosfato, o que torna a distinção precoce entre os dois tipos essencial [2, 8].

Na série turca, o fosfato oral em doses de 5 a 20 mg/kg/dia normalizou a calciúria em 10 de 11 doentes, independentemente do fosfato sérico basal, melhorou o crescimento em todos menos um e acompanhou-se da resolução da nefrocalcinose em três; em vários doentes, a interrupção do tratamento pela família fez recidivar a hipercalciúria, que voltou a normalizar com a reintrodução [14]. O recém-nascido de diagnóstico pré-natal descrito por Verjans foi tratado com fosfato e evicção de vitamina D, com normalização bioquímica [2, 36]. As doses publicadas variam assim entre 5 e 60 mg/kg/dia, expressas em unidades diferentes; a dose de referência é a do PNDS. O PNDS não fixa dose máxima [11]. Na hipofosfatemia ligada ao X, doença com perda renal de fosfato tratada com os mesmos sais, a recomendação europeia de 2019 indica uma dose inicial de 20 a 60 mg/kg/dia de fósforo elementar (0,7 a 2,0 mmol/kg/dia) no lactente e na criança em idade pré-escolar, repartida em 4 a 6 tomas diárias na criança pequena, e desaconselha doses acima de 80 mg/kg/dia pelo risco de queixas gastrointestinais e de hiperparatiroidismo [64]. Este limite é uma extrapolação de uma condição análoga, com uma diferença importante: na hipofosfatemia ligada ao X o fosfato associa-se a calcitriol ou alfacalcidol, que na HCINF2 estão contraindicados [2, 64].

A segurança a longo prazo do fosfato não está estabelecida [26]. No ratinho Npt2a-/- o grau de mineralização renal correlaciona-se com o fosfato sérico, e o fosfato pode subir a PTH, aumentar a perda renal de fosfato, estimular a síntese de 1,25(OH)2D e elevar o produto cálcio-fósforo no túbulo; na série turca não se observou esta evolução, e noutro estudo recente a subida da PTH não foi significativa [14]. Um doente israelita com o mesmo genótipo de um dos doentes turcos progrediu para insuficiência renal crónica aos 12 anos [14]. A eficácia relativa ao fosfato sérico basal também é discutida: o grupo de Toronto sugere-o sobretudo quando o fosfato é baixo ou limítrofe, enquanto a série turca documenta benefício também com fosfato normal [14, 26].

No adulto, o PNDS considera a suplementação de fosfato pouco frequente e decidida caso a caso, sobretudo perante fenótipo ósseo grave e progressivo, e só depois de controlada a hipercalciúria com um diurético tiazídico, para não agravar a litíase nem a nefrocalcinose [11]. Foi proposto o dipiridamol (Persantine®) para aumentar a expressão apical do NaPi-IIa, mas a tolerância é muitas vezes má e a eficácia inconstante [11]. No HHRH, a mesma lógica aplica-se: fosfato oral isolado, em doses divididas, normaliza o fosfato em mais de metade dos doentes numa análise agregada de 304 indivíduos de 145 famílias, e os análogos ativos da vitamina D estão contraindicados [2].

Em Portugal, o Infomed não regista nenhum medicamento de fosfato oral autorizado para suplementação na hipofosfatemia; estão autorizadas soluções de fosfato de sódio para preparação intestinal (Phospho-Soda®, Preclint®) e concentrados para perfusão de fosfato monopotássico e de glicerofosfato de sódio (Glycophos®), que não se destinam a este uso [65]. A suplementação oral faz-se, por isso, com preparações manipuladas ou importadas. As fontes consultadas não permitiram verificar a situação no Brasil.

7.7 Diuréticos tiazídicos: uma indicação com reservas

As tiazidas reduzem a calciúria e figuram entre os tratamentos personalizados descritos na hipersensibilidade à vitamina D, e o PNDS usa-as no adulto com HCINF2 antes de iniciar fosfato [11, 15]. O seu uso exige cautela no tipo 1: um adulto com variantes de CYP24A1 desenvolveu hipercalcemia de 2,84 mmol/L sob hidroclorotiazida, interpretada como incapacidade de compensar o aumento da reabsorção tubular de cálcio [37].

7.8 Agentes e circunstâncias a evitar

7.9 Quando e como retomar a vitamina D

Os critérios variam muito entre equipas, e faltam estudos de longo prazo [11]. O PNDS recomenda retomar a vitamina D quando surgirem sinais de carência no metabolismo ósseo, isto é, um balanço cálcico desfavorável com estímulo da reabsorção óssea; os indicadores são a subida da PTH e a calciúria indetetável ou muito baixa, e a retoma deve fazer-se logo que a PTH atinja o topo do intervalo normal, sem esperar que o ultrapasse [11]. Como o intervalo depende da técnica, o PNDS lista os limites de cada ensaio: Roche Cobas 15–65 ng/L, Liaison 1–84 da DiaSorin 6,5–36,8, Liaison XL 5–40, Access Intact da Beckman Coulter 10–50 e Centaur da Siemens 17–84 [11]. A retoma segue as recomendações para a idade: 400 a 800 UI/dia na criança, por exemplo duas gotas diárias (600 a 660 UI, conforme a formulação) dos 0 aos 18 anos ou, a partir dos 2 anos, uma ampola de 50 000 UI a cada três meses; no adulto preferem-se doses diárias para reduzir o risco de episódios hipercalciúricos; a reavaliação faz-se cerca de um mês depois da retoma [11].

7.10 Gravidez e lactação

A gravidez é um período de risco elevado para as mulheres com variantes bialélicas de CYP24A1, com hipercalcemia sintomática em 81,8% das gestações descritas e complicações obstétricas frequentes [7]. O PNDS atribui-o ao aumento fisiológico da produção de 1,25(OH)2D e recomenda que o aconselhamento genético apoie os projetos de gravidez [11]. As fontes consultadas não estabelecem um protocolo de vigilância obstétrica, nem dados de segurança dos azóis ou da rifampicina na gravidez ou na lactação nesta doença.

7.11 Doença intercorrente, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem riscos perioperatórios específicos da IIH, para além dos da hipercalcemia e da disfunção renal. A poliúria e a desidratação fazem parte do quadro agudo, e a reidratação é a primeira medida terapêutica [11]. A transição para a medicina de adultos deve assegurar o seguimento nefrológico contínuo, porque a perda de função renal pode manifestar-se na terceira e quarta décadas, e os autores da coorte de Varsóvia recomendam que todos os sobreviventes de IIH fiquem sob cuidados renais permanentes [13]. O PNDS recomenda, ao mesmo tempo, evitar a medicalização excessiva, com exames, internamentos ou terapêuticas desnecessários, dado o carácter relativamente benigno da doença na maioria dos casos [11].

7.12 Doença renal crónica, litíase e transplante

A nefrocalcinose e a litíase tratam-se com todas as medidas não específicas e específicas dirigidas ao mecanismo, que limitam a hipercalcemia e a hipercalciúria [11]. Os cálculos obstrutivos podem exigir litotrícia extracorporal, nefrolitotomia percutânea ou cateter ureteral [37, 38]. A acidose tubular distal incompleta secundária, com hipocitratúria e pH urinário alto, favorece cálculos de fosfato de cálcio [38]. Dois doentes da coorte polaca chegaram à doença renal crónica terminal e foram transplantados aos 27 e aos 34 anos; na última avaliação, depois do transplante, tinham TFGe de 50 e 55 mL/min/1,73 m² e cálcio de 2,49 e 2,59 mmol/L [13]. As fontes consultadas não descrevem recidiva da nefrocalcinose no enxerto.

7.13 Situação regulamentar

Não há autorizações iniciais, extensões pediátricas nem pedidos regulatórios dirigidos à IIH nas fontes consultadas.

7.14 Estudos clínicos e registos

Estes estudos não permitem comparações entre si. Os dois estudos com resultados têm um e dois doentes com HCINF1, sem grupo de controlo, com durações curtas e medidas bioquímicas como desfechos; a redução relativa da 1,25(OH)2D não se traduziu em alteração do cálcio sérico no doente de Toronto [26]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov não identificou ensaios de fosfato oral, de azóis ou de outras terapêuticas, nem ensaios interrompidos ou negativos.

7.15 Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados: o PNDS francês, primeira orientação normativa específica (consenso de peritos, 2026) [11]; a série turca de 11 crianças com variantes de SLC34A1 tratadas com fosfato oral (série retrospetiva, 2026) [14]; a série croata de três adultos com HCINF1 controlados com fluconazol 50 mg/dia (relato de casos, 2026) [38]; e o estudo russo de 44 doentes com défice de 24-hidroxilase, com a primeira estimativa populacional da frequência da doença na Rússia (coorte retrospetiva e cálculo a partir de bases de exomas, final de 2025) [12]. O estudo de Lyon sobre a heterozigotia de CYP24A1 foi registado em novembro de 2025 e o ensaio de rifampicina de Filadélfia mantinha-se em recrutamento em outubro de 2026 [18, 31]. Não foram identificados pedidos de autorização, pareceres regulatórios ou ensaios de terapias dirigidas, incluindo terapia génica.

7.16 Recomendações e divergências

O PNDS reserva o tratamento específico para as formas com nefrocalcinose ou calciúria persistentemente elevada e insiste em evitar a medicalização excessiva [11]. A coorte de Varsóvia defende uma posição mais ativa: como a doença renal progrediu apesar da evicção, propõe considerar precocemente, em todos os sobreviventes, inibidores da síntese ou indutores da degradação dos metabolitos ativos, reconhecendo que a segurança a longo prazo desses fármacos não foi estudada [13]. O grupo de Toronto lembra que a restrição dietética pode estimular a 1α-hidroxilase e não corrige o mecanismo [26]. Quanto ao fosfato, o PNDS limita-o no adulto e exige controlo prévio da calciúria, enquanto a série turca documenta benefício em crianças mesmo com fosfato normal [11, 14]. Quanto à rifampicina, os dados são promissores mas preliminares, e o fármaco não figura no PNDS [11, 17, 26].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

As duas formas graves são autossómicas recessivas [1, 3]. Quando ambos os progenitores são heterozigóticos, cada filho tem 25% de probabilidade de herdar as duas variantes, 50% de ser heterozigótico e 25% de não herdar nenhuma; os filhos de um doente com parceiro não portador são heterozigóticos obrigatórios. Como as variantes recorrentes são frequentes em algumas populações, a probabilidade de o parceiro de um doente ser portador não é desprezável: a frequência estimada de portadores é de 1 em 90 na Polónia e de 1 em 53 na Rússia, para as variantes mais comuns de CYP24A1 [12]. A deleção p.(Val91_Ala97del) de SLC34A1 tem frequência alélica de 1,7 a 2,7% conforme a população [15]. Nestas circunstâncias, um doente pode ter filhos afetados, e famílias com doentes em duas gerações podem parecer dominantes [1].

Os riscos para os heterozigóticos são diferentes dos riscos de recorrência da doença. Os heterozigóticos de CYP24A1 têm, na literatura reunida, nefrolitíase em 19,4% e hipercalcemia sintomática em 5,6%, mas atividade enzimática normal nos estudos franceses [7, 15]. Os heterozigóticos de SLC34A1 têm predisposição para litíase, com nefrolitíase em 3 de 26 familiares numa série [8]. O PNDS considera que os heterozigóticos podem ter uma forma ligeira ou assintomática [11].

8.2 Teste em cascata e rastreio familiar

Depois de identificadas as variantes num doente, o estudo de segregação familiar é essencial para confirmar a fase e identificar os heterozigóticos com forma ligeira ou assintomática [11]. Os irmãos devem ser estudados, mesmo assintomáticos: na série de 2011, um gémeo monozigótico assintomático tinha cálcio elevado, PTH suprimida, hipercalciúria e nefrocalcinose, e um irmão que não recebeu profilaxia tinha aos 18 meses PTH suprimida e hiperecogenicidade medular [1]. As crianças que nascem em famílias afetadas são rastreadas biologicamente, e no período neonatal pode ser útil estudar também os pais [11]. A identificação de um recém-nascido com variantes bialélicas permite evitar a profilaxia com vitamina D desde o nascimento e vigiar o cálcio e a calciúria, o que nas séries históricas se associou a ausência de hipercalcemia sintomática no irmão não exposto [1].

8.3 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O PNDS afirma que não há indicação para diagnóstico pré-natal [11]. A literatura consultada não descreve casos de diagnóstico pré-implantação nesta doença. O aconselhamento genético especializado informa sobre a doença e a transmissão, organiza o rastreio dos familiares e apoia os projetos de gravidez, incluindo o risco obstétrico da mulher com variantes bialélicas de CYP24A1 [7, 11].

8.4 Aconselhamento de menores e de familiares adultos

O teste de crianças em risco tem benefício direto, porque permite ajustar a profilaxia com vitamina D, vigiar a calciúria e prevenir a hipercalcemia [1, 11]. Nos familiares adultos, a identificação de uma variante bialélica ou heterozigótica tem consequências práticas: evitar suplementos de vitamina D e solários, informar sobre o risco na gravidez e sobre o risco de hipercalcemia com tiazidas ou com fármacos inibidores da CYP3A4 [7, 17, 34, 37].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 O que medem as estimativas disponíveis

As estimativas de frequência da IIH divergem várias ordens de grandeza, porque medem coisas diferentes. O Orphanet regista para a entidade ORPHA:300547 uma classe de prevalência pontual mundial inferior a 1/1 000 000, com 12 casos validados; trata-se de uma classe baseada em casos publicados, que abrange os dois tipos e é seguramente uma subestimativa [2, 10]. O PNDS francês estima a prevalência em 1/33 000, admitindo subdiagnóstico das formas ligeiras [11]. A literatura russa cita uma frequência estimada de 1/60 000 recém-nascidos, e o registo do estudo de Lyon refere 1 em 80 000 nascimentos [12, 31]. A coorte de Varsóvia cita uma frequência de variantes de CYP24A1 de 420 por 100 000 pessoas e uma contribuição de 4 a 20% para a litíase renal, números de um estudo anterior citado pelos autores [13]. Para a HCINF2 não há estimativa própria; os autores do estudo de seguimento a longo prazo sublinham que a incidência da IIH na criança continua desconhecida [13].

As estimativas genéticas baseiam-se na frequência das variantes recorrentes. Na Polónia, a frequência alélica de p.(Arg396Trp) conduz a uma incidência calculada de 1/32 465 recém-nascidos e a uma frequência de portadores de 1/90 [12]. Na Rússia, a partir de p.(Arg396Trp) (66% dos alelos dos doentes) e p.(Glu143del) (27%) e de bases russas de exomas e genomas, a frequência calculada da doença é de 1/10 900 recém-nascidos e a de portadores de 1/53 [12]. Estes números estimam a frequência de genótipos bialélicos, não a de doença clínica, porque a penetrância depende do aporte de vitamina D e de outros desencadeantes.

9.2 Europa e populações fundadoras

A variante p.(Arg396Trp) de CYP24A1 é a mais frequente na Europa Central e de Leste: representou 15 de 29 alelos mutados na coorte polaca, com 12 dos 18 doentes portadores, e 66% dos alelos na coorte russa [12, 13]. No gnomAD, a sua frequência máxima é de 0,14% nos finlandeses; a de p.(Glu143del) é de 0,11% nos europeus não finlandeses e a de p.(Leu148Pro) de 0,18% nos judeus asquenazes [15]. Na coorte francesa, as variantes bialélicas de CYP24A1 explicaram 14% dos 185 doentes com hipersensibilidade à vitamina D, as de SLC34A3 2% e as de SLC34A1 nenhum com classe patogénica [15]. A HCINF2 foi descrita primeiro em famílias turcas consanguíneas, e a série turca de 2026 reuniu 11 doentes de famílias independentes [8, 14]. A deleção p.(Val91_Ala97del) de SLC34A1 é frequente nos europeus, com frequência alélica de 2,5% nos não finlandeses e de 2,7% nos finlandeses [15].

A história das epidemias ilustra a interação entre genética e ambiente: a hipercalcemia infantil tornou-se frequente no Reino Unido nos anos 1950 com a fortificação alimentar e na Polónia e na antiga Alemanha de Leste nos anos 1980 com a profilaxia de doses elevadas [11, 13].

9.3 Outras populações

Nos EUA, os dados vêm de relatos de casos e do registo da Mayo Clinic, aberto a 600 participantes [17, 68]. Numa série pediátrica de litíase e nefrocalcinose da Arábia Saudita, com 64,8% de diagnósticos genéticos em 54 crianças testadas, CYP24A1 e SLC34A1 não estavam entre as causas mais frequentes, dominadas por CLDN16, SLC2A2, AGXT e SLC12A1 [50]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil; o livro brasileiro de síndromes genéticas trata a hipercalcemia apenas no contexto da síndrome de Williams [41]. A falta de dados nestas fontes não demonstra a inexistência de doentes nesses países.

9.4 Populações especiais

O lactente sob profilaxia com vitamina D, a grávida com variantes de CYP24A1 e o adulto com litíase recorrente são as populações em que a doença se revela [7, 11, 15]. Nos doentes com doença renal crónica, a calciúria perde valor diagnóstico, porque pode ser normal ou baixa [11].

9.5 Redes europeias e recursos para doentes

A IIH enquadra-se no grupo temático das doenças do cálcio e do fosfato da Endo-ERN, rede europeia de referência para as doenças endócrinas raras, com mais de 100 centros em 27 Estados-membros e na Noruega [19]. A ERKNet, rede europeia de referência para as doenças renais raras, tem grupos de trabalho para tubulopatias e para doenças metabólicas e litíase [20]. Em França, o centro de referência CRMR CAP e a rede OSCAR coordenam o seguimento e publicaram o PNDS, também disponível na página da Haute Autorité de Santé [11]. O registo internacional da Mayo Clinic (NCT03478761) aceita doentes com suspeita ou confirmação de défice de 24-hidroxilase [68]. As fontes consultadas não identificaram associações de doentes dedicadas especificamente à IIH.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Da hipercalcemia do lactente à litíase do adulto: défice de CYP24A1

Vucenovic Basic e colaboradores descreveram em 2026, num hospital universitário croata, três doentes com HCINF1 tratados com fluconazol [38]. O terceiro doente resume a história natural da doença. Foi internado aos 5 meses com hipercalcemia grave, com cálcio sérico de 5,98 mmol/L, má progressão ponderal e osteopenia, e durante a infância teve vários internamentos por litíase renal e ureteral [38]. As análises mostraram de forma repetida hipercalcemia, hipofosfatemia, 25(OH)D muito elevada (157 nmol/L) com 1,25(OH)2D inapropriadamente normal a alta (78 pmol/L), fosfatase alcalina elevada, citrato urinário baixo, oxalúria elevada e hipercalciúria acentuada (13,3 mmol/24 h); a ecografia confirmou litíase persistente e a densitometria osteopenia [38]. Aos 8 anos foi submetido a litotrícia extracorporal por cálculos obstrutivos à esquerda [38].

Um painel de genes de litíase hereditária identificou a variante NM_000782.5:c.1186C>T p.(Arg396Trp) de CYP24A1 em homozigotia, e ambos os progenitores eram heterozigóticos [5, 38]. Apesar da evicção de suplementos de vitamina D e de exposição solar e do aumento da hidratação, manteve atividade bioquímica e episódios intermitentes de hipercalcemia na adolescência [38]. Aos 18 anos iniciou fluconazol 50 mg/dia; o cálcio normalizou ao fim de quatro meses e manteve-se em 2,52 mmol/L aos 16 meses de seguimento (referência 2,14–2,53 mmol/L), sem efeitos adversos [38].

A primeira doente da mesma série mostra a forma do adulto. Uma mulher de 46 anos com litíase e cólicas desde a adolescência foi referenciada por litíase recorrente; a tomografia computorizada de baixa dose mostrou nefrocalcinose bilateral grave (Figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13574611/figure/fig1/), e as análises revelaram TFGe de 35 mL/min/1,73 m², hipercalcemia até 2,74 mmol/L, hipercalciúria e PTH inapropriadamente suprimida [38]. A imagem paratiroideia foi negativa, e a hipocaliemia limítrofe, a hipocitratúria e o pH urinário persistentemente alto com bicarbonato normal indicaram acidose tubular distal incompleta, coerente com cálculos de fosfato de cálcio [38]. O painel encontrou p.(Leu148Pro) e p.(Leu409Ser) em CYP24A1, e um irmão heterozigótico para p.(Leu409Ser) confirmou a segregação; com evicção, hidratação e fluconazol 50 mg/dia, o cálcio e a calciúria normalizaram em um mês e mantiveram-se estáveis durante 18 meses [38].

Estes casos ilustram vários pontos do artigo: a apresentação grave no lactente, a persistência da atividade bioquímica apesar da evicção, a evolução para litíase e nefrocalcinose com perda de função renal, a acidose tubular distal secundária e a resposta a uma dose baixa de fluconazol. A dose de 50 mg/dia usada em adultos é inferior ao intervalo de 3 a 12 mg/kg/dia do PNDS, e o fluconazol continua a ser um tratamento fora de indicação, decidido caso a caso em centros de referência com vigilância hepática [11, 38].

10.2 Hipercalcemia que não cede à suspensão da vitamina D: défice de NaPi-IIa

Na série de 2016, o doente F9.1 foi diagnosticado ainda em fase aguda, com hipercalcemia e hipofosfatemia [8]. A hidratação oral e uma dieta pobre em cálcio e sem suplementos de vitamina D não corrigiram a hipercalcemia nem permitiram recuperação clínica; depois do diagnóstico genético de variantes bialélicas de SLC34A1, o fosfato oral (0,5–1 mmol/kg/dia) normalizou a fosfatemia e o metabolismo do cálcio, reduziu a calciúria e permitiu recuperação clínica rápida com ganho ponderal [8]. A ecografia mostrava nefrocalcinose medular grave (Figura 3 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4731111/figure/fig3/) [8]. A mãe desta criança tinha sido nefrectomizada na adolescência por pielonefrites recorrentes e cálculo coraliforme [8]. O caso documenta o mecanismo do tipo 2 e a razão pela qual a suspensão isolada da vitamina D não é tratamento suficiente nesta forma, em concordância com o PNDS [11].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

A hipercalcemia resolve-se, em regra, nos primeiros meses a anos de vida, e cerca de metade das crianças normaliza a calciúria aos 6 meses [11]. A suscetibilidade à hipercalcemia persiste ao longo da vida e manifesta-se com novos desencadeantes, sobretudo a exposição solar, os suplementos de vitamina D e a gravidez [7, 15]. O prognóstico é determinado pelo rim. Na coorte de Varsóvia, a uma idade média de 23,8 anos, 88% dos sobreviventes tinham nefrocalcinose, 77% TFGe inferior a 90 e 28% inferior a 60 mL/min/1,73 m², e dois chegaram ao transplante renal na terceira e quarta décadas [13]. A gravidade ecográfica da nefrocalcinose e a TFGe ao diagnóstico não previram a evolução, o que aponta para lesão tubulointersticial progressiva [13]. Nas coortes francesa e croata, adultos com variantes bialélicas de CYP24A1 tinham TFG inferior a 60 mL/min/1,73 m² [15, 38].

Para a HCINF2, a maioria dos doentes da série de 2016 normalizou a PTH durante um seguimento mediano de 3,5 anos, e o FGF23 estava normal com normofosfatemia; o seu efeito a longo prazo sobre a nefrocalcinose e a litíase ainda não foi determinado [8]. Na série turca, a nefrocalcinose resolveu em três doentes sob fosfato, mas um doente com o mesmo genótipo descrito em Israel teve insuficiência renal crónica aos 12 anos [14]. Os outros riscos, fora do rim, são considerados quase inexistentes pelo PNDS, embora relatos isolados descrevam osteopenia, osteoporose e depósitos cálcicos na córnea [11, 13, 38].

Os dados prognósticos têm limites claros. As coortes publicadas são pequenas, retrospetivas e expostas a profilaxias de doses muito diferentes, e as medições foram feitas, em geral, num único momento [13]. A informação sobre doença tratada com azóis, rifampicina ou fosfato provém de séries curtas, sem grupo de comparação [14, 17, 26].

11.2 Tabela de vigilância

O PNDS adverte contra a medicalização excessiva nas formas ligeiras, com exames, internamentos ou terapêuticas desnecessários [11]. Os autores de Varsóvia, perante a evolução renal da sua coorte, defendem cuidados renais permanentes para todos os sobreviventes [13].

12. Resumo e Considerações Finais

A hipercalcemia infantil idiopática é uma doença autossómica recessiva da regulação da vitamina D com dois mecanismos distintos e um desfecho comum. No tipo 1, variantes bialélicas de CYP24A1 abolem a 24-hidroxilase e impedem a inativação da 25(OH)D e da 1,25(OH)2D; no tipo 2, variantes bialélicas de SLC34A1 causam perda renal de fosfato, suprimem o FGF23 e libertam a síntese de calcitriol. Em ambos, a 1,25(OH)2D excessiva e independente da PTH aumenta a absorção intestinal de cálcio e produz hipercalcemia, hipercalciúria e nefrocalcinose. A doença foi reconhecida em epidemias desencadeadas pela vitamina D, no Reino Unido nos anos 1950 e na Europa de Leste nos anos 1980, e os genes foram identificados em 2011 e 2016.

O lactente apresenta-se com má progressão ponderal, vómitos, poliúria e desidratação, muitas vezes sob profilaxia com vitamina D; o adulto com litíase recorrente, nefrocalcinose e hipercalcemia ligeira ou sazonal; a grávida com hipercalcemia sintomática. O diagnóstico assenta no cálcio ionizado, na PTH suprimida, na 1,25(OH)2D alta ou inapropriadamente normal, na razão 25(OH)D3:24,25(OH)2D3 (elevada no tipo 1), na avaliação do fosfato e da TmP/TFG (baixos no tipo 2) e num painel que inclua CYP24A1, SLC34A1 e SLC34A3 com análise de número de cópias. A deleção frequente p.(Val91_Ala97del) de SLC34A1 e a filtragem por frequência nos exomas são armadilhas conhecidas. O diferencial inclui a hipersensibilidade transitória do recém-nascido, a intoxicação por vitamina D, o HHRH, a síndrome de Williams-Beuren, a citosteatonecrose, a hipofosfatasia, a condrodisplasia de Jansen, os hiperparatiroidismos neonatais e síndromes como IMAGE, SHORT e Bartter.

O tratamento agudo segue os princípios gerais da hipercalcemia, com hidratação, furosemida e pamidronato. A longo prazo, a suspensão da vitamina D e dos suplementos de cálcio e a hidratação bastam nas formas ligeiras; nas formas com nefrocalcinose ou calciúria persistente, o PNDS francês recomenda azóis no tipo 1 e fosfato oral no tipo 2, sempre fora de indicação e com vigilância. A rifampicina, indutora da CYP3A4, é uma opção em investigação no tipo 1. O prognóstico depende do rim: a nefrocalcinose é quase universal nos sobreviventes e uma parte evolui para doença renal crónica, por vezes terminal. O seguimento deve ser proporcional à gravidade, prolongar-se até à idade adulta e incluir o aconselhamento da família, o estudo dos irmãos e a preparação da gravidez.

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