Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar e Distúrbios do CASR

Doenças do eixo de deteção do cálcio extracelular: hipercalcemia hipocalciúrica familiar tipos 1 a 3 (CASR, GNA11, AP2S1), hiperparatiroidismo neonatal grave, hiperparatiroidismo neonatal transitório por défice placentário de cálcio (TRPV6) e, como doenças alélicas por ganho de função, hipocalcemia autossómica dominante tipos 1 e 2.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Um recetor, três fenótipos

O recetor sensor de cálcio (CaSR) é o termóstato do cálcio extracelular. Nas células principais das paratiroides e no túbulo renal, este recetor acoplado a proteínas G lê a concentração de cálcio ionizado e define o ponto de regulação (set-point) a partir do qual a secreção de hormona paratiroideia (PTH) é travada e a excreção urinária de cálcio aumenta [5, 41]. As doenças tratadas neste artigo resultam de desvios desse ponto de regulação. Quando a via de sinalização do CaSR perde sensibilidade, o organismo passa a «defender» uma calcemia mais alta e a reter cálcio no rim: é a hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH), nas suas formas heterozigóticas, e o hiperparatiroidismo neonatal grave (NSHPT), quando a perda de função é profunda. Quando a via está hiperativa, o ponto de regulação desce e surge a hipocalcemia autossómica dominante (ADH), com PTH suprimida e perda renal de cálcio [5, 8]. A mesma lógica aplica-se aos três genes conhecidos: CASR, que codifica o próprio recetor; GNA11, que codifica a subunidade Gα11, principal transdutor intracelular do CaSR; e AP2S1, que codifica a subunidade σ2 do complexo adaptador AP-2, responsável pela endocitose e pela sinalização do recetor [8, 9].

A importância clínica deste grupo reside menos na gravidade das formas comuns, que na maioria dos portadores são assintomáticas, do que nos erros que a sua confusão provoca. Uma FHH tomada por hiperparatiroidismo primário (HPTP) leva a paratiroidectomias que não corrigem a hipercalcemia; uma ADH tratada como hipoparatiroidismo comum, com o objetivo de normalizar o cálcio, conduz a hipercalciúria, nefrocalcinose e insuficiência renal iatrogénica; e um diagnóstico familiar de FHH considerado «benigno» esconde um risco reprodutivo de NSHPT quando ambos os progenitores são portadores [4, 5, 30].

1.2. Marcos históricos e da descoberta molecular

As observações clínicas que fundaram este campo vieram do grupo de Stephen Marx, nos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos. Em 1982, Marx e colaboradores associaram o NSHPT à FHH em três famílias e, em 1985, propuseram que o mesmo gene se exprimia de forma ligeira nos heterozigóticos e grave nos homozigóticos, uma interpretação citada pelo atlas de displasias ósseas de Spranger e colaboradores [10]. A base molecular foi estabelecida em 1993, quando Pollak e colaboradores demonstraram que variantes missense no gene do recetor sensor de cálcio humano causavam FHH e NSHPT; os recetores mutados, expressos em oócitos de Xenopus, respondiam de modo muito atenuado aos catiões polivalentes, e os autores concluíram que o recetor «fixa» o nível de cálcio extracelular nos mamíferos [14]. Um ano depois, o mesmo grupo descreveu a primeira variante de ganho de função, Glu128Ala (nomenclatura original), numa família com hipocalcemia autossómica dominante, demonstrando que o recetor mutado ativava a via do inositol trifosfato a concentrações de cálcio mais baixas [15].

Durante duas décadas permaneceram por explicar as famílias com FHH ou ADH sem variante em CASR. Em 2013, Nesbit e colaboradores identificaram variantes missense no codão Arg15 de AP2S1 em mais de 20% das famílias com FHH sem variante CASR, definindo a FHH tipo 3 [42]. No mesmo ano, dois grupos relacionaram GNA11 com o fenótipo: Nesbit e colaboradores descreveram uma deleção em fase de leitura (Ile200del) numa família com FHH e variantes de perda de função noutro doente (FHH2), bem como variantes de ganho de função em dois doentes com ADH2, e situaram o locus da FHH2 em 19p13.3 [43]; Mannstadt e colaboradores relataram de forma independente variantes germinativas de Gα11 no hipoparatiroidismo [44]. Também foram descritas fenocópias adquiridas: Kifor e colaboradores (2003) caracterizaram uma hipercalcemia hipocalciúrica causada por autoanticorpos contra o CaSR, e Suzuki e colaboradores (2018) atribuíram uma forma de hiperparatiroidismo neonatal transitório a variantes de TRPV6, que codifica um canal de cálcio envolvido no transporte placentário [10].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A designação «hipercalcemia hipocalciúrica familiar» é hoje preferida a «hipercalcemia benigna familiar», mas ambas persistem como sinónimos no Orphanet [1]. A palavra «hipocalciúrica» é, ela própria, objeto de revisão: uma série cirúrgica norte-americana publicada em 2026 intitula a FHH como «designação imprópria», porque doentes com variantes patogénicas podem ter calciúria e razão de depuração cálcio/creatinina acima dos limiares clássicos, e um editorial da mesma revista propôs repensar o diagnóstico para além da hipocalciúria [45, 46]. A hipocalcemia autossómica dominante tipo 1 é também designada hipercalciúria hipocalcémica familiar [4]. O subgrupo de ADH1 com alcalose hipocaliémica, perda renal de sal e hiperaldosteronismo foi chamado «síndrome de Bartter tipo 5»; esse número pertence hoje ao Bartter pré-natal transitório por MAGED2, e a forma ligada a CASR é tratada neste artigo, devendo ler-se «tipo 5» como CASR na literatura anterior à reclassificação [4, 5]. Algumas fontes atribuem números OMIM de forma inconsistente: a nota de rodapé de uma tabela do GeneReviews sobre MEN1 associa à FHH o número 601198, que corresponde à ADH1; a FHH1 tem o número 145980 [1, 3, 18].

1.4. Definições de cada entidade

A FHH é definida pelo Orphanet como uma doença genética do metabolismo fosfocálcico, geralmente assintomática, caracterizada por hipercalcemia moderada vitalícia com normocalciúria ou hipocalciúria e concentração plasmática de PTH elevada [1]. Esta formulação diverge das restantes fontes quanto à PTH: o GeneReviews e a curadoria do GeneGuidance descrevem uma PTH normal ou apenas ligeiramente elevada, e o grupo de genética do 5.º Workshop Internacional sobre HPTP fala de PTH «inapropriadamente normal ou ligeiramente elevada» [5, 11, 17]. A leitura coerente com a fisiologia é a de uma PTH não suprimida perante a hipercalcemia, habitualmente dentro do intervalo de referência ou pouco acima dele, e não a de uma PTH francamente elevada como no HPTP. O GeneReviews acrescenta que, na forma ligada a CASR, a FHH não é um processo patológico, mas sim uma concentração basal de cálcio mais alta e estável [17]. Subdivide-se em FHH1 (CASR), FHH2 (GNA11) e FHH3 (AP2S1) [1].

O NSHPT é definido como hipercalcemia grave, acima de 3,5 mmol/L, desde o nascimento, associada a hiperparatiroidismo marcado [2]. A hipocalcemia autossómica dominante é definida como uma perturbação da homeostase do cálcio com graus variáveis de hipocalcemia, PTH desproporcionadamente baixa ou normal e excreção renal de cálcio normal ou elevada; subdivide-se em ADH1 (CASR) e ADH2 (GNA11) [3]. No diagnóstico diferencial entram o hiperparatiroidismo neonatal transitório (NHPT), de causa materna, por origem paterna de uma variante CASR ou por variantes de TRPV6, e os hiperparatiroidismos primários hereditários, nomeadamente a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) e as doenças relacionadas com CDC73 [10, 17, 47]. O hiperparatiroidismo neonatal transitório por TRPV6 (OMIM 618188) é um hiperparatiroidismo fetal e neonatal secundário a um défice do transporte placentário de cálcio, com PTH elevada, cálcio plasmático normal ou baixo e doença óssea que regride depois do nascimento; foi descrito por Suzuki e colaboradores em 2018, em seis crianças com variantes bialélicas de TRPV6, e, por a PTH elevada ser uma resposta e não a causa, foi proposta em 2026 a designação «raquitismo calciopénico intrauterino relacionado com TRPV6» (secções 2.10 e 3.9) [6, 7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O recetor sensor de cálcio e as suas funções por órgão

O CaSR é um recetor dimérico acoplado a proteínas G da família C, expresso nas células principais das paratiroides e ao longo do túbulo renal, que sinaliza através de proteínas G e de β-arrestina [5, 41]. Além das funções calciotrópicas, tem papéis descritos no pulmão, nos neurónios, no tónus vascular, na deteção de nutrientes no tubo digestivo e na secreção de insulina [41]. A revisão de Leuven sobre a ADH1 resume as funções do recetor por órgão, que explicam por que razão o mesmo defeito molecular produz hipercalcemia e hipocalciúria, ou hipocalcemia e hipercalciúria, consoante o sentido da alteração (Tabela 2.1) [4].

Tabela 2.1. Ações da ativação do CaSR por órgão e consequências na homeostase do cálcio

Fonte: De Coster e colaboradores, 2025, Tabela 1 [4]. PTHrP, proteína relacionada com a PTH; PMCA2, bomba de cálcio da membrana plasmática tipo 2.

No ducto coletor, a ativação do CaSR acidifica a urina e reduz a reabsorção de água, o que protege contra a nefrocalcinose quando a calciúria aumenta [5]; na ADH1, esta mesma via contribui para uma resistência relativa à vasopressina e para a poliúria [48].

2.2. Mecanismo: o deslocamento do ponto de regulação

Nas variantes de perda de função, o recetor perde sensibilidade e o «calciostato» paratiroideu passa a operar num ponto mais alto: a secreção de PTH não é suprimida a uma calcemia que normalmente a suprimiria, e o rim reabsorve cálcio de forma inapropriada, o que produz hipercalcemia com hipocalciúria relativa [5, 10]. A reabsorção de magnésio está igualmente aumentada, o que explica a hipermagnesemia ligeira [10]. Na representação clássica, a curva que relaciona o cálcio com a PTH está desviada para a direita, e as paratiroides são normais ou ligeiramente hipercelulares [11]. Nas variantes de ganho de função sucede o inverso: a PTH é suprimida com calcemias normais e o rim perde cálcio [5]. A hipercalciúria da ADH1 resulta, assim, de dois mecanismos somados, a supressão da PTH e o efeito renal direto do recetor ativado, de modo que para qualquer calcemia a calciúria é maior do que num hipoparatiroidismo de outra causa [4]. Nas variantes com ativação mais intensa, a inibição do cotransportador NKCC2 no ramo ascendente espesso causa perda renal de sódio, cloro e magnésio, com hiper-reninemia, hiperaldosteronismo normotensivo, hipocaliemia e alcalose metabólica: é a ADH com síndrome de tipo Bartter [4].

Este modelo tem uma consequência terapêutica central. Na ADH, a administração de cálcio e de vitamina D ativa é «percebida» pelo recetor hiperativo como hipercalcemia, o que suprime ainda mais a PTH residual e aumenta a calciúria [4]. Na FHH, a paratiroidectomia não corrige a hipercalcemia porque o defeito está na deteção do cálcio e não na massa de tecido paratiroideu [5, 11]. A perda e o ganho de função do CASR são, assim, mecanismos opostos no mesmo gene, e o mesmo vale para o GNA11: a FHH1 e a FHH2 ficam de um lado, com hipercalcemia e hipocalciúria, e a ADH1 e a ADH2 do outro, com hipocalcemia e hipercalciúria. O lado do ganho de função integra também as restantes causas de défice de paratormona, com o diferencial da ADH com as formas isoladas por GCM2 e por PTH e com as formas sindrómicas por GATA3, TBX1, AIRE, FAM111A e TBCE, os alvos bioquímicos comuns ao hipoparatiroidismo genético e o papel da substituição com paratormona e dos calcilíticos.

2.3. CASR: estrutura do espetro de variantes

Estão catalogadas mais de 150 variantes de perda de função, das quais mais de 85% são missense, e mais de 70 variantes de ganho de função, cerca de 95% missense [5, 41]. Uma revisão de 2023 refere mais de 130 variantes CASR na FHH1 [49], e a revisão de Leuven contabiliza mais de 100 variantes de ganho de função na ADH1 [4]. Na ADH1, mais de 95% das variantes são missense heterozigóticas [48]. Nem todas as variantes se distribuem de forma homogénea: na série de 51 289 exomas do sistema de saúde Geisinger (Pensilvânia, EUA), foram identificados 38 indivíduos não aparentados com variantes heterozigóticas previstas como de perda de função, das quais seis eram nonsense ou de deslocamento da grelha de leitura e doze missense, e dois indivíduos com ADH1 por variantes missense cujo ganho de função foi confirmado em estudos funcionais [20].

No NSHPT, o genótipo é habitualmente bialélico, em homozigotia (frequentemente em contexto de consanguinidade) ou em heterozigotia composta [11]. Existe, porém, NSHPT com uma única variante heterozigótica, de novo ou herdada do pai. Duas explicações não exclusivas são propostas: um efeito dominante-negativo da proteína mutada sobre o dímero do recetor, e um hiperparatiroidismo secundário sobreposto num feto afetado, com ponto de regulação alto, gerado por uma mãe normocalcémica [10, 47]. A variante NM_000388.4:c.554G>A p.(Arg185Gln) é o exemplo mais documentado: foi descrita de novo em dois doentes não aparentados com NSHPT e, herdada do pai, em recém-nascidos com evolução grave [35, 47, 50].

A correlação entre genótipo e gravidade é imperfeita. Na análise de Marx e Sinaii, citada por Meira e colaboradores, os homozigóticos para variantes patogénicas tinham hipercalcemia neonatal mais grave e PTH mais elevada, enquanto os heterozigóticos compostos tinham, com mais frequência, quadros mais ligeiros e maior atividade residual do recetor [31]. Uma série de 57 casos, citada por Rosettenstein e colaboradores, só encontrou calcemias acima de 4,5 mmol/L em homozigóticos; o recém-nascido australiano que descreveram, heterozigótico composto para c.190A>G p.(Asn64Asp) e c.101T>C p.(Leu34Pro), atingiu 5,4 mmol/L, o que contraria essa expectativa [25]. Em sentido oposto, uma mulher de cerca de 40 anos, filha de pais consanguíneos e homozigótica para uma inserção com deslocamento da grelha de leitura (c.2603_2604insTT, transcrito não indicado no resumo), teve FHH1 complicada por adenoma paratiroideu, sem história de NSHPT [51]. A resposta ao cinacalcet depende da função residual do recetor: em dois casos de NSHPT com variantes truncantes, que produzem proteína não funcional, o fármaco falhou [35].

As variantes de perda de função de CASR também foram descritas, em heterozigotia ou homozigotia, em adultos com HPTP típico, com PTH elevada, litíase hipercalciúrica e osteoporose, na maioria com adenoma ou hiperplasia e com descida ou normalização do cálcio após a resseção [11]. Variantes heterozigóticas de CASR foram encontradas em 14–18% das famílias com hiperparatiroidismo primário familiar isolado (FIHP) [17, 18]. Não foram detetadas variantes somáticas de CASR em tumores paratiroideus, e polimorfismos comuns do gene associam-se, em estudos de associação genómica, à calcemia e à PTH na população geral [11].

2.4. GNA11: a subunidade Gα11

A Gα11 é a subunidade α de uma proteína G heterotrimérica que acopla o CaSR à fosfolipase C-β, com produção de inositol trifosfato e diacilglicerol [8]. As variantes germinativas de perda de função reduzem a sensibilidade da via ao cálcio e causam FHH2; as de ganho de função causam ADH2 [8, 43]. Num serviço de referência de Oxford, ao longo de dez anos e mais de 1200 probandos referenciados por hipercalcemia ou hipocalcemia, foram encontradas 37 variantes germinativas de GNA11 (14 sinónimas, 12 não codificantes e 11 não sinónimas); nove das não sinónimas já tinham sido descritas como causa de FHH2 ou ADH2 em 13 probandos (p.Thr54Met, p.Arg60His, p.Arg60Leu, p.Gly66Ser, p.Arg149His, p.Arg181Gln, p.Phe220Ser, p.Val340Met e p.Phe341Leu), e p.Ala65Thr e p.Met87Val foram classificadas como benignas, a segunda com base em estudos funcionais [52]. Até 2023 estavam publicados quatro probandos com FHH2 e oito com ADH2 [52], e uma família italiana descrita em 2026 foi apresentada como a oitava família com FHH2 [24].

A variante finlandesa p.Phe220Ser, situada na fenda hidrofóbica de ligação à fosfolipase C, reduz a sinalização; in vitro, a sua correção exigiu concentrações de cinacalcet mais altas do que as eficazes nas variantes de AP2S1 [53]. A variante italiana NM_002067.5:c.980_981del p.(His327LeufsTer150) desloca a grelha de leitura no domínio GTPase e produz uma proteína alongada em 116 aminoácidos [24]. Em 2026, duas famílias não aparentadas com deleção completa de GNA11 ou com p.(Ser18Argfs*2), ambas heterozigóticas e de perda de função, mostraram cossegregação entre hipercalcemia e hipomineralização do esmalte dentário; o ratinho Gna11+/− reproduz os defeitos, e a Gα11 está expressa em ameloblastos e odontoblastos [40]. Na ADH2, uma família com p.Arg60Leu não tinha a hipercalciúria nem a hipomagnesemia típicas da ADH1 e apresentava baixa estatura [8].

As variantes somáticas ativadoras no codão Gln209 de GNA11 são outra categoria. Estão presentes em 32% dos melanomas uveais primários, em 57% das metástases e em 7% dos nevos azuis, e o mosaicismo pós-zigótico causa a cútis marmorata telangiectásica congénita, a facomatose pigmentovascular, a malformação capilar difusa com sobrecrescimento e o hemangioma anastomosante [8]. O mosaicismo GNAQ/GNA11 foi associado a índices séricos de cálcio anormais e a calcificação cerebral [8]. Uma variante germinativa de FHH2 ou ADH2 não implica risco de melanoma uveal, e uma variante Gln209 encontrada num tumor nada informa sobre doenças do cálcio [8].

2.5. AP2S1: endocitose e sinalização do recetor

O complexo AP-2 medeia a endocitose dependente de clatrina, reconhecendo motivos de tirosina e de dileucina nas proteínas a internalizar; a sua subunidade σ2 controla a endocitose e a sinalização do CaSR através do motivo dileucina C-terminal do recetor [9, 42]. As variantes da FHH3 são missense heterozigóticas no codão Arg15 (p.Arg15Cys, p.Arg15His e p.Arg15Leu), atuam de modo dominante-negativo e reduzem a endocitose e a sinalização do CaSR, elevando o ponto de regulação [13, 42]. Em 65 probandos com FHH sem variante noutro gene, a equipa de Oxford encontrou variantes de AP2σ2 em 17 (cinco p.Arg15Cys, quatro p.Arg15His e oito p.Arg15Leu) [13]. As substituições Arg15Gly, Arg15Pro e Arg15Ser, possíveis por uma única troca de base, não foram encontradas; em estudos celulares, estas substituições reduziam o número de células que exprimem o CaSR, o que os autores relacionaram com o viés de codão observado [13]. A p.Arg15Leu enfraquece também a ligação da σ2 às outras subunidades do AP-2 e ao CaSR [9]. Uma segunda classe de variantes raras, na interface entre as subunidades σ e α (p.Thr112Met, p.Met117Ile e p.Glu142Lys), foi identificada em bases de exomas e compromete a sinalização do recetor; a perda de função foi corrigida pelo cinacalcet in vitro [23].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo entre os três genes

A FHH1 representa cerca de 65% dos casos de FHH [5]. A FHH3 é a forma clinicamente mais marcada: na comparação de 51 doentes com FHH3 com 43 com FHH1, o cálcio ajustado foi de 2,87 ± 0,02 versus 2,76 ± 0,02 mmol/L (p<0,001), o magnésio foi mais alto e a CCCR mais baixa; mais de 20% dos doentes com FHH3 tinham hipercalcemia sintomática, e, em 27 probandos com FHH3, o cálcio ajustado foi de 3,06 ± 0,04 mmol/L com p.Arg15Leu, 2,83 ± 0,03 mmol/L com p.Arg15Cys e 2,74 ± 0,03 mmol/L com p.Arg15His (p<0,01), sem diferenças nos outros índices do metabolismo mineral [13]. Na mesma série, a taxa de deteção de variantes AP2S1 nos probandos sem variante CASR ou GNA11 foi superior a 25% [13]. Os probandos com FHH3 apresentaram ainda disfunção cognitiva [13], e foram relatadas densidade mineral óssea baixa, osteomalacia e hipofosfatemia ocasionais [9, 11]. Uma rapariga de 11 anos com p.Arg15Leu de novo tinha dificuldades persistentes do neurodesenvolvimento [54]. O registo G2P (Gene2Phenotype) classifica a «perturbação do desenvolvimento relacionada com AP2S1» com confiança moderada, a partir de dados do estudo DDD (Deciphering Developmental Disorders), e o PanelApp australiano dá-lhe evidência forte para perturbação do neurodesenvolvimento; não está resolvido se se trata de uma entidade distinta ou de parte do espetro da FHH3 [9]. A FHH2 tende a ser a mais ligeira, com cálcio ajustado habitualmente inferior a 2,80 mmol/L [11]. Na ADH, a correlação é menos útil: numa série inglesa de nove adultos com ADH1 não houve relação clara entre o cálcio médio e a gravidade das complicações, e dois doentes de uma mesma família com p.Asn118Lys evoluíram para falência renal e morte [48].

2.7. Penetrância e expressividade

As estimativas de penetrância dependem do modo de determinação. Na coorte Geisinger, 21 dos 38 portadores de variantes de perda de função previstas eram hipercalcémicos [20]. No UK Biobank, o cálcio sérico médio dos 162 portadores de variantes de FHH1 foi de 10,4 ± 0,6 mg/dL, contra 9,5 ± 0,4 mg/dL na restante população, mas as distribuições sobrepunham-se a partir de cerca de 9,2–9,4 mg/dL, o que significa que uma fração dos portadores tem calcemia dentro do intervalo de referência [21]. Na família italiana com FHH2, a mãe do probando tinha o mesmo perfil bioquímico e a filha de 15 meses, portadora, era normocalcémica; a calcemia do probando normalizou após tiroidectomia total, pelo que a normalização no seguimento não exclui a doença [24]. Na ADH, a gravidade vai de formas assintomáticas a hipocalcemias graves com convulsões [4, 8].

2.8. Variantes de referência normalizadas

A Tabela 2.2 reúne as variantes citadas neste artigo, descritas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e normalizadas com o VariantValidator para os transcritos MANE Select. A numeração de algumas publicações usa o transcrito alternativo NM_001178065.2 de CASR, que codifica uma isoforma mais longa com dez aminoácidos adicionais; uma variante descrita nesse transcrito como p.Ala845Asp corresponde, no transcrito MANE, a p.(Ala835Asp) [12, 55]. A variante Glu128Ala do primeiro relato de ADH não pôde ser normalizada, porque a base de referência na posição esperada não coincide; deve citar-se na nomenclatura original [12, 15].

Tabela 2.2. Variantes citadas, normalizadas para os transcritos MANE Select (GRCh38)

Notas: o artigo de Höppner e colaboradores escreve «p.Arg185Glu», mas c.554G>A codifica glutamina (p.Arg185Gln) [12, 47]. As coordenadas genómicas de AP2S1 aparecem em sentido inverso ao do transcrito porque o gene está na cadeia negativa.

2.9. Validade gene-doença, doenças alélicas e modificadores

A relação de GNA11 com a FHH2 e a ADH2 está classificada como forte no GenCC (Gene Curation Coalition) por vários curadores (Labcorp, Genomics England, PanelApp Australia), com classificações mais baixas da Ambry (moderada para ADH2, limitada para FHH2); AP2S1 tem classificação forte para a FHH3 em quatro curadores; nenhum dos três genes tem curadoria de validade do ClinGen (Clinical Genome Resource), e CASR não tem asserção de actionability do ClinGen, o que significa curadoria não realizada e não ausência de ação clínica [5, 8, 9]. O GeneGuidance liga ainda CASR à hipercalcemia hipercalciúrica e à suscetibilidade à epilepsia idiopática generalizada tipo 8 (OMIM 612899), e o Orphanet lista-o como gene candidato testado na pancreatite crónica hereditária [5]. O Saudubray inclui AP2S1 na lista de genes do tráfego vesicular associados a anomalias ósseas estruturais, sem descrição clínica [59]. O estado de vitamina D materno é um modificador do fenótipo neonatal: foi descrito NHPT num filho de mãe portadora com défice grave de vitamina D, situação em que normalmente não se esperaria doença fetal [47].

2.10. TRPV6 e o transporte placentário de cálcio

TRPV6 (7q34; OMIM gene 606680) codifica um canal catiónico da família TRP (transient receptor potential) vaniloide com elevada seletividade para o cálcio, formado por quatro subunidades idênticas, cada uma com seis segmentos transmembranares (S1–S6) e repetições de anquirina no domínio N-terminal [6, 60]. O gene tem 15 exões e cerca de 15,7 kb, e o canal participa na entrada apical de cálcio no intestino, no epidídimo e na placenta [6]. Na placenta, o transporte transcelular de cálcio tem três passos: a entrada pelo TRPV6 na membrana microvilositária do sinciciotrofoblasto, voltada para o sangue materno; o tamponamento e o transporte citoplasmático pela calbindina-D9k; e a saída ativa pela membrana basal, voltada para o feto, através da ATPase de cálcio da membrana plasmática [16]. O feto acumula 25–30 g de cálcio durante a gestação, cerca de 80% no 3.º trimestre, contra um gradiente de concentração, porque o cálcio fetal é 0,3–0,5 mmol/L superior ao materno [6, 27]. No ratinho sem Trpv6, o transporte de cálcio radioativo da mãe para o feto foi cerca de 40% inferior ao do tipo selvagem, com hipocalcemia fetal e menor peso mineral ósseo [6, 61]. Em 2026, o grupo japonês que descreveu a doença registou, em sinciciotrofoblastos diferenciados a partir de células estaminais de trofoblasto humano, um influxo de cálcio dependente do TRPV6 na fase de maturação funcional, a primeira prova direta da atividade do canal no trofoblasto humano (estudo celular, sem dados clínicos) [62].

A perda de função do TRPV6 fetal reduz a transferência de cálcio; o feto torna-se calciopénico e as suas paratiroides respondem com um hiperparatiroidismo secundário que mobiliza cálcio do esqueleto e produz desmineralização e fraturas intrauterinas [6, 27]. O mecanismo é o inverso do do NSHPT: neste, o defeito está no sensor e a hipercalcemia é primária; no défice de TRPV6 o sensor está intacto e a PTH sobe para defender uma calcemia que tende a ser normal ou baixa [6, 10]. Depois do nascimento, o cálcio chega pelo intestino, onde predomina a absorção paracelular passiva, independente do TRPV6, o que explicaria a recuperação com aporte entérico adequado apesar de o canal intestinal também estar afetado [7, 61]. Esta explicação não está demonstrada: os autores franceses que descreveram o caso fetal de 2026 consideram o mecanismo da recuperação pós-natal ainda sem explicação e admitem a absorção paracelular compensadora apenas como hipótese [28].

O transcrito MANE Select é NM_018646.6, cuja sequência codificante tem o mesmo comprimento e codifica a mesma proteína (NP_061116.5) que o NM_018646.5 usado pela maioria dos relatos, pelo que a numeração c. das variantes publicadas se mantém [12]. A proteína inicia-se num codão ACG, descodificado como metionina, 40 codões a montante do AUG canónico; a versão antiga do transcrito (NM_018646.4) começava nesse AUG e numera os nucleótidos 120 posições e os aminoácidos 40 posições abaixo [12, 16]. Assim, a variante publicada em 2026 como NM_018646.4:c.1474C>T p.(Arg492*) corresponde a NM_018646.6:c.1594C>T p.(Arg532Ter) (GRCh37 NC_000007.13:g.142571874G>A), e a variante c.593C>G p.(Thr198Arg) de um relato saudita de 2020, publicada sem transcrito, só é coerente com a sequência de referência na numeração antiga e corresponde a NM_018646.6:c.713C>G p.(Thr238Arg) [12, 27, 63]. A Tabela 2.3 reúne as variantes descritas nos relatos consultados.

Tabela 2.3. Variantes de TRPV6 descritas no hiperparatiroidismo neonatal transitório (NM_018646.6; validação no VariantValidator, GRCh38)

A herança é autossómica recessiva na quase totalidade dos casos. Na revisão de 14 casos publicada em 2026, 10 (71%) eram heterozigóticos compostos, 3 (21%) homozigóticos e 1 heterozigótico simples; das 19 variantes, 13 eram missense, 4 de desvio do quadro de leitura, 1 de splicing e 1 sem sentido, e a mais recorrente era p.(Gly451Glu), em três doentes [7]. Cada um dos seis doentes da série fundadora tinha pelo menos um alelo de perda completa, e o segundo alelo alterava o splicing, a localização na membrana ou a estabilidade da proteína [6]. A heterogeneidade das variantes impede correlações genótipo-fenótipo robustas; a combinação de um alelo nulo com c.607+5G>A deu o fenótipo mais grave da série fundadora [6, 7]. Em 2026 foi descrito o primeiro caso monoalélico: uma variante paterna, p.(Val625Glu), sem segunda variante na sequenciação do genoma em trio (incluindo variantes estruturais, de número de cópias e intrónicas profundas), que nos ensaios funcionais se associa à subunidade normal e reduz a atividade do canal [16]. A mãe dessa criança tinha défice grave de vitamina D (inferior a 7 ng/mL) e hiperparatiroidismo secundário, e os autores consideraram que a carência materna, sozinha, não explicava a gravidade [16].

A penetrância é incompleta e a expressividade variável. Um doente japonês tinha uma irmã mais nova com o mesmo genótipo bialélico e sem complicações nem alterações esqueléticas [64]. O estado de vitamina D funciona como modificador provável: na revisão de 2026, 8 dos 9 recém-nascidos com défice de vitamina D tinham hipocalcemia, e nenhum dos que não tinham défice a apresentava; a 1,25-di-hidroxivitamina D estimula a expressão do TRPV6 [7]. O défice materno de vitamina D não basta, contudo, para produzir a doença: no par de gémeos dizigóticos japoneses, o irmão sem variantes, exposto ao mesmo défice materno, teve apenas elevação ligeira da PTH, sem alterações esqueléticas [61].

TRPV6 tem uma segunda associação, de natureza diferente. Num estudo japonês, variantes que comprometem a função do canal surgiram em 13 de 300 doentes com pancreatite crónica não alcoólica (4,3%) e em 1 de 1070 controlos (0,1%; odds ratio 48,4; IC 95% 6,3–371,7), e em 12 de 124 doentes com início precoce (9,7%); na replicação europeia (França e Alemanha), em 18 doentes (2,0%) e em nenhum controlo [67]. O GeneReviews inclui o TRPV6 entre os genes de risco de pancreatite crónica de início precoce [19]. Trata-se de uma suscetibilidade e não de uma doença mendeliana de penetrância completa [37]. A variante p.(Ile223Thr), presente em dois doentes com hiperparatiroidismo neonatal, estava sobrerrepresentada nos doentes japoneses com pancreatite, embora não tenha alterado a função no ensaio desse estudo [6, 67]. As fontes consultadas não descrevem pancreatite nos doentes com hiperparatiroidismo neonatal nem nos seus progenitores portadores.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. FHH1: hipercalcemia vitalícia, em regra assintomática

A FHH1 manifesta-se por hipercalcemia ligeira a moderada, presente ao longo de toda a vida, com hipermagnesemia ligeira, PTH normal ou ligeiramente elevada e excreção urinária de cálcio inapropriadamente baixa; a maioria dos portadores não tem sintomas, e a doença é em geral benigna e não progressiva [5, 11]. Segundo o grupo de Oxford, a calcemia na FHH mantém-se em geral até 10% acima do limite superior do normal [13]. A presença de hipercalcemia na primeira década de vida é um traço distintivo, porque é rara nas outras síndromes de hiperparatiroidismo hereditário [11]. A revisão dinamarquesa de Christensen e colaboradores descreve 25-hidroxivitamina D normal, 1,25-di-hidroxivitamina D ligeiramente aumentada e Z-score da densidade mineral óssea normal apesar de uma remodelação óssea ligeiramente aumentada [68]. O grupo de genética do 5.º Workshop resume o fenótipo como de sintomas mínimos ou ausentes, massa óssea normal e sem aumento da nefrocalcinose ou da litíase, e regista descrições pontuais de condrocalcinose, osteoporose e nefrolitíase, cuja composição e patogénese não estão esclarecidas [11]. A curadoria do GeneGuidance refere condrocalcinose mais frequente com a idade e pancreatite recorrente nalguns adultos [5].

A associação com a pancreatite e com outras doenças depende do desenho do estudo. Na coorte genómica Geisinger, um teste de associação por conjunto de variantes encontrou associação entre variantes de perda de função e doenças cardiovasculares, neurológicas e outras [20]. No UK Biobank, com 454 787 exomas, a análise de associação à escala do fenoma dos 162 portadores de variantes de FHH1 foi dominada por traços do cálcio e da paratiroide, e a pancreatite e a diabetes perderam significado após correção para comparações múltiplas; o fosfato sérico foi mais baixo nos portadores (3,3 ± 0,5 versus 3,6 ± 0,5 mg/dL) [21]. Os dois estudos medem portadores de variante numa população não selecionada pela clínica, e o UK Biobank não dispõe de calciúria nem de PTH, pelo que os resultados não devem ser lidos como risco individual de complicações em doentes diagnosticados [21].

Uma manifestação descrita mais recentemente é o intervalo QT curto. Numa família de Marselha com a variante p.(Ile555Thr), a filha de 20 anos teve uma síncope de esforço aos 16 anos e palpitações, e o irmão de 19 anos, assintomático, tinha extrassístoles auriculares e QT de 340 ms; a mãe tinha QT de 360 ms [56]. Na ADH, pelo contrário, foi descrito QT longo, acima de 440 ms, atribuído à ativação do CaSR [56].

Duas séries clínicas de 2026 ilustram o fenótipo em consulta. Em Pequim, 11 doentes com FHH1 confirmada foram comparados com 55 doentes com HPTP esporádico: 63,6% eram mulheres, 63,6% tinham história familiar e 72,7% foram diagnosticados por achado casual; eram mais jovens (38,1 ± 17,4 versus 53,6 ± 14,0 anos), com PTH mais baixa (mediana 41,8 versus 233,9 pg/mL), fosfato mais alto (1,06 versus 0,77 mmol/L), calciúria e marcadores ósseos mais baixos, menos massa óssea baixa e imagem paratiroideia muitas vezes negativa, com calcemia semelhante à do HPTP [29]. Numa consulta de endocrinologia de Milwaukee (EUA), 25 casos prováveis de FHH distribuíram-se por 20 FHH1, uma FHH2 e quatro FHH3; a calciúria de 24 horas foi muitas vezes superior a 100 mg e por vezes a 200 mg, e alguns doentes, sobretudo com FHH3, tiveram hipercalcemia que justificou cinacalcet [69].

3.2. FHH2: a forma mais rara e, em regra, a mais ligeira

A FHH2 cursa com hipercalcemia vitalícia em geral ligeira, calciúria normal ou baixa e PTH normal ou ligeiramente elevada; a maioria dos doentes é assintomática, e alguns adultos têm condrocalcinose ou pancreatite [8, 11]. O probando finlandês com p.Phe220Ser tinha cefaleias, obstipação e prurido [53]. Na família italiana de 2026, o probando de 39 anos, com bócio multinodular, tinha hipercalcemia ligeira, PTH normal, CCCR inferior a 0,01, densidade mineral óssea normal e nenhuma litíase [24]. A hipomineralização do esmalte dentário descrita em duas famílias com perda de função de GNA11 é um traço novo que leva os autores a sugerir a inclusão do médico dentista na equipa [40].

3.3. FHH3: a forma mais expressiva

A FHH3 é descrita como a variante clinicamente mais grave: a hipercalcemia pode ser sintomática, e foram relatadas hipofosfatemia, osteomalacia, densidade mineral óssea baixa, disfunção cognitiva e perturbações do neurodesenvolvimento [9, 11, 13, 34]. Os três probandos da série de Howles e colaboradores, do Reino Unido e da Irlanda, ilustram o padrão sintomático: uma mulher de 34 anos com 12 anos de hipercalcemia, fadiga, cefaleias e dores generalizadas que não resolveram após paratiroidectomia; um homem de 22 anos com fadiga e dor costal; e uma mulher de 52 anos com cerca de 20 anos de hipercalcemia, cefaleias, dor abdominal, vómitos, fadiga e dor musculoesquelética, sem melhoria com pamidronato nem com paratiroidectomia [34]. Um adolescente finlandês de 16 anos com deleção 22q11.2 e FHH3 por p.(Arg15Leu) de novo tinha hipercalcemia desde a infância com PTH inapropriadamente alta e hipocalciúria, e a exploração cirúrgica do pescoço não localizou tecido paratiroideu a remover [58]. Em FHH3 foi ainda relatada uma localização paratiroideia enganadora por tomografia por emissão de positrões com 18F-fluorocolina [9].

3.4. NSHPT: a forma neonatal grave

O NSHPT apresenta-se ao nascimento ou nas primeiras semanas, com diagnóstico típico no primeiro mês e até cerca dos três meses [17]. O atlas de Spranger e colaboradores enumera como achados clínicos major a dificuldade respiratória de gravidade variável e os sintomas de hipercalcemia: atraso de crescimento, vómitos e anorexia, obstipação e dor abdominal, sonolência ou irritabilidade, poliúria e desidratação, letargia e convulsões, alterações da condução cardíaca e hipertensão [10]. Os achados radiológicos major são fraturas múltiplas, sobretudo costais, encurvamento dos ossos longos, reabsorção subperióstea das metáfises (em particular do úmero proximal e do fémur distal) com fragmentação submetafisária, e trabeculação óssea grosseira; laboratorialmente há PTH aumentada, fosfatase alcalina elevada, hipercalcemia marcada com fosfato normal ou baixo e excreção urinária de cálcio normal ou baixa nos doentes com variantes CASR [10]. A calcemia situa-se tipicamente entre 3,5 e 5,0 mmol/L (14–20 mg/dL), com desmineralização, fraturas e dificuldade respiratória, e a doença é letal sem tratamento; o OMIM e o UniProt, citados pelo GeneGuidance, descrevem uma perturbação neurodesenvolvimental grave, por vezes letal sem paratiroidectomia, em geral nos primeiros seis meses [5]. O grupo de genética do 5.º Workshop acrescenta hipotonia, aumento acentuado e hiperplasia de todas as paratiroides e défice do neurodesenvolvimento nos sobreviventes não tratados precocemente [11].

O atlas ilustra a evolução radiológica com dois recém-nascidos, sem genótipo indicado no texto. Na tomografia computorizada fetal às 30 semanas, o primeiro doente já tinha costelas finas e onduladas, ossos longos estreitados e osteopenia metafisária; ao nascer, apresentava fraturas costais múltiplas, reabsorção subperióstea nos úmeros e fémures proximais, fémures encurvados e irregularidades metafisárias de tipo raquítico no rádio e cúbito distais; aos três meses a mineralização estava restaurada, e entre um ano e 14 meses as deformidades costais e o encurvamento femoral remodelaram gradualmente. O segundo doente, com fraturas costais múltiplas, metáfises umerais desfiadas e fragmentação submetafisária femoral, tinha ao ano de idade fraturas costais remodeladas com aspeto torcido e encurvamento femoral ligeiro persistente (Figuras 15.2.1–15.2.3 do atlas) [10]. O mesmo texto nota que alguns lactentes tiveram um curso benigno, com adaptação a um ponto de regulação elevado e normalização óssea em poucos meses, e que o NSHPT por CASR, ao contrário de outros hiperparatiroidismos, não se associa a nefrocalcinose nem a litíase [10]. Esta última afirmação deve ser lida como tendência: um dos lactentes de Fisher e colaboradores tinha nefrocalcinose ligeira estável ao diagnóstico [35].

3.5. Hiperparatiroidismo neonatal transitório de origem paterna ou de novo

Um recém-nascido heterozigótico para uma variante de perda de função de CASR, filho de mãe normocalcémica, percebe o ambiente materno como hipocalcémico; o resultado pode ser um hiperparatiroidismo fetal e neonatal com reabsorção óssea e fraturas intrauterinas, que tende a regredir após o nascimento se o aporte de cálcio for suficiente [11, 47]. A maioria dos casos neonatais de FHH publicados é de origem paterna ou de novo, mas a origem paterna nem sempre causa doença neonatal, como mostram os dois irmãos descritos por Höppner e colaboradores, apenas um dos quais teve fraturas (secção 10) [47]. Prematuros com FHH de origem paterna foram descritos em gravidezes complicadas por hemorragia anteparto às 27 semanas e por pré-eclâmpsia progressiva às 34 semanas [47].

3.6. ADH1: hipocalcemia com hipercalciúria

A ADH1 é a forma genética mais frequente de hipoparatiroidismo isolado [4]. A bioquímica combina hipocalcemia, PTH inapropriadamente baixa mas detetável ou normal, fosfato normal-alto ou alto e magnésio normal ou baixo; cerca de metade dos doentes tem hipercalciúria [4]. A gravidade vai da ausência de sintomas a parestesias, espasmo carpopedal e convulsões; mais de 50% têm hipocalcemia sintomática e mais de 30% calcificações renais ou intracerebrais [5]. Segundo a revisão sistemática de Roszko e colaboradores, citada na revisão de Leuven, 39% dos doentes tiveram convulsões, sobretudo em idade jovem e frequentemente durante episódios febris, e 32% tinham calcificações do sistema nervoso central, sobretudo nos gânglios da base, mas também na junção entre substância cinzenta e branca, no tálamo, no núcleo denteado e no cerebelo [4]. As complicações crónicas incluem nefrocalcinose, litíase, insuficiência renal, disfunção cognitiva e catarata subcapsular posterior [4].

A série do nordeste de Inglaterra (Newcastle, 2005–2024) dá uma imagem de adultos seguidos ao longo do tempo: nove doentes com ADH1 confirmada, com 24–57 anos, todos britânicos de origem europeia e 89% com história familiar, tinham hipocalcemia persistente (cálcio ajustado médio de 1,26–2,10 mmol/L), hipomagnesemia em 66% e envolvimento renal em 78% (nefrocalcinose 56%, nefrolitíase 67%, doença renal crónica); dois doentes da família com p.Asn118Lys evoluíram para falência renal e morte; foram ainda registadas convulsões, calcificações intracranianas, anomalias dentárias (hipoplasia, hipodontia, cáries), sintomas neuropsiquiátricos (depressão, ansiedade e, num caso, demência precoce) e baixa estatura [48]. Um doente tratado na infância por hipocalcemia sintomática com o objetivo de normalizar o cálcio progrediu para doença renal terminal por nefrocalcinose e nefrolitíase, o que ilustra que parte do dano renal é iatrogénico [5].

No registo nacional dinamarquês (1977–2012), que inclui a ADH entre outras causas de hipoparatiroidismo não cirúrgico, 180 doentes foram identificados e 123 estavam vivos (prevalência de 2,3/100 000); a mortalidade não estava aumentada, mas o risco era maior para insuficiência renal (razão de riscos 6,01), doença cardiovascular (1,91), doença neuropsiquiátrica (2,45), infeções (1,94), convulsões (10,05), catarata (4,21) e fraturas do membro superior (1,93), e menor para neoplasias (0,44) [70]. Estes números não são específicos da ADH. No hipoparatiroidismo crónico em geral, as medianas dos estudos observacionais reunidos pelo 2.º Workshop foram de 17% para catarata, 11% para infeção, 15% para nefrocalcinose ou nefrolitíase, 12% para insuficiência renal, 11% para convulsões, 12% para depressão e 7% para cardiopatia isquémica e para arritmias [32].

A ADH com síndrome de tipo Bartter acrescenta alcalose metabólica hipocaliémica, perda renal de sal, hiper-reninemia e hiperaldosteronismo com pressão arterial normal [4, 5]. Esta forma integra também a classificação das síndromes de Bartter.

3.7. ADH2

A ADH2 manifesta-se por hipocalcemia com PTH baixa ou inapropriadamente normal, parestesias, espasmo carpopedal, convulsões e calcificação dos gânglios da base, com gravidade variável [8]. A ausência de hipercalciúria e de hipomagnesemia e a baixa estatura numa família com p.Arg60Leu sugerem um perfil renal diferente do da ADH1, mas o número de famílias descritas é pequeno [8, 52].

3.8. Síntese comparativa

Tabela 3.1. Comparação clínica e bioquímica das entidades do artigo

Fontes: [4, 5, 8, 9, 11, 13, 21, 30, 40, 56].

3.9. Hiperparatiroidismo neonatal transitório por TRPV6

A doença começa no útero. Na série fundadora de seis crianças (Canadá, EUA e Japão), cinco tinham alterações esqueléticas detetadas no 3.º trimestre (polidrâmnio, tórax curto em forma de sino, costelas curtas, fémures curtos e encurvados) e ecografias do 2.º trimestre normais, coerentes com a transferência de cerca de 80% do cálcio fetal no último trimestre [6]. O início pode ser mais precoce: tórax estreito às 19 semanas no caso malaio, tórax em sino e ossos longos curtos às 20 semanas no caso neerlandês e no britânico, e fémures e úmeros abaixo do percentil 1 com perónio encurvado às 23 semanas no feto francês [16, 27, 28, 65].

Ao nascimento, o quadro é o de uma doença óssea metabólica com hiperparatiroidismo. A revisão de 14 casos publicada em 2026 dá a frequência de cada achado: idade gestacional de 32 a 40 semanas, 8 raparigas e 6 rapazes, leve para a idade gestacional em 79% (11/14), alterações na ecografia pré-natal em 79% (11/14), dificuldade respiratória por deformidade torácica em 92% (12/13), com ventilação com pressão positiva transitória ou prolongada e traqueostomia em dois, e fraturas, sobretudo costais e de ossos longos, em 67% (8/12), muitas vezes já presentes antes do nascimento [7]. A PTH estava elevada em todos (14/14), a fosfatase alcalina em 86% (12/14), e havia hipocalcemia em 64% (9/14), hipofosfatemia em 21% (3/14) e défice de vitamina D em 75% (9/12) [7]. Os valores de PTH vão de 75 pmol/L no sangue do cordão, com cálcio total de 2,06 mmol/L, a mais de 263 pmol/L com cálcio ajustado de 2,09 mmol/L, ou 2700 pg/mL com cálcio de 7,7 mg/dL, o que ilustra o hiperparatiroidismo com cálcio normal ou baixo que distingue esta forma do NSHPT [7, 27, 61]. Os autores da revisão notam que cerca de 14% dos dados estavam omissos e que os casos graves tendem a ser mais publicados [7].

As radiografias mostram costelas finas, deformadas e fraturadas, tórax estreito, constrição metafisária e tunelização diafisária por reabsorção subperióstea, e encurvamento ligeiro dos fémures; podem imitar a osteogénese imperfeita, diagnóstico inicial em vários casos [6, 63]. No feto francês, interrompido às 26 semanas, a autópsia revelou ainda cataratas bilaterais com opacidade corneana, uma comunicação interauricular de 5 mm, hipertrofia ventricular direita e placenta moderadamente hipotrófica; foi a primeira descrição de envolvimento ocular, e a ligação entre a hipocalcemia fetal e as cataratas não está esclarecida [28].

A evolução é de recuperação. Na série fundadora, cinco crianças tinham normalizado o esqueleto aos 2 anos e tinham marcos de desenvolvimento normais; a sexta, com o genótipo mais grave, teve hidrocefalia, precisou de expansores torácicos aos 7 meses e teve atraso do desenvolvimento, atribuído às complicações cerebrais, embora as alterações esqueléticas também tenham melhorado [6]. Na revisão de 2026, as alterações esqueléticas resolveram entre os 6 meses e os 2 anos, a PTH normalizou entre 1 e 3 meses e a fosfatase alcalina entre 3 e 17 meses, e sete de oito crianças com seguimento tinham desenvolvimento adequado aos 2 anos [7]. A lactente britânica, dependente de ventilador desde o nascimento, melhorou a densidade óssea mas morreu aos 4 meses após paragem cardíaca; a autópsia não encontrou patologia placentária e mostrou trabéculas diafisárias reduzidas com metáfises já bem mineralizadas, sinal histológico de recuperação pós-natal [65]. Todos os doentes descritos receberam aporte mineral, pelo que não existe uma história natural sem tratamento; a regressão com aporte entérico adequado é a regra [7, 10].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. No adulto com hipercalcemia

O cenário mais frequente é a hipercalcemia descoberta em análises de rotina, com PTH não suprimida, num adulto encaminhado para avaliação de HPTP. A diretriz do 5.º Workshop Internacional recomenda suspeitar de FHH em pessoas mais jovens com CCCR inferior a 0,01 e/ou com história familiar de hipercalcemia, e considerá-la sempre que a hipercalcemia é antiga ou vitalícia, a idade é inferior a 30 anos ou há familiares afetados [30]. Outras pistas são a PTH no intervalo de referência ou pouco acima dele, o magnésio sérico no limite superior, o fosfato menos baixo do que no HPTP e a imagem paratiroideia negativa [11, 29]. Uma história pessoal ou familiar de hipercalcemia que persistiu ou recidivou após paratiroidectomia sugere fortemente que o diagnóstico era FHH [5, 11]: na família de Marselha, a mãe foi operada por presumido HPTP, com remoção de duas glândulas hiperplásicas, e a hipercalcemia persistiu [56]. A coexistência de doença multiglandular, de hipercalcemia em vários membros da família ou de um quadro sindrómico obriga também a considerar as formas hereditárias de HPTP, tratadas no diagnóstico diferencial [30].

4.2. Na criança

A hipercalcemia na primeira década de vida é rara nas síndromes de HPTP hereditário e é, por isso, um sinal a favor de FHH [11]. Numa criança com hipercalcemia, PTH inapropriada e dificuldades do neurodesenvolvimento ou densidade mineral óssea baixa, deve pensar-se em FHH3, incluindo a hipótese de variante de novo com pais normocalcémicos [54, 58].

4.3. No recém-nascido e no lactente

São sinais de urgência a hipercalcemia acentuada (acima de 3,5 mmol/L), a dificuldade respiratória, a hipotonia, a recusa alimentar, a perda de peso e as fraturas costais ou a desmineralização difusa num recém-nascido [2, 10, 31]. O diagnóstico pode atrasar-se quando a hipercalcemia não é investigada: um dos lactentes de Fisher e colaboradores teve hipercalcemia neonatal de 11,7–12,9 mg/dL não estudada até aos 11 meses, com atraso motor e da linguagem, disfagia com necessidade de gastrostomia, tórax em sino e reações periósteas, e recebeu inicialmente o diagnóstico de síndrome de Jeune [35]. Fraturas metafisárias em diferentes fases de consolidação, ossos wormianos e suturas largas num recém-nascido com PTH elevada devem levar a pesquisar a calcemia dos pais antes de se considerar outra causa de fraturas [47]. A bioquímica dos progenitores (cálcio, PTH e excreção fracionada de cálcio) é um passo rápido e informativo: no caso português, ambos os pais tinham perfil de FHH [25, 31]. No recém-nascido com desmineralização, fraturas costais, tórax estreito e PTH elevada, mas com cálcio normal ou baixo e pais normocalcémicos, deve considerar-se o défice de TRPV6, sobretudo se a ecografia do 3.º trimestre mostrou ossos longos curtos, tórax em sino ou polidrâmnio e se o défice materno de vitamina D não explica a gravidade (secção 3.9) [7, 16, 61].

4.4. Na gravidez e no período perinatal

Uma hipocalcemia neonatal, com tetania ou convulsões, num filho de mãe com hipercalcemia não diagnosticada pode ser a primeira manifestação de FHH materna ou de HPTP materno, por supressão das paratiroides fetais [49, 71]. Mais de 90% das hipercalcemias gestacionais devem-se a HPTP, e a FHH é a outra causa dependente de PTH; só a FHH se associa habitualmente a calciúria baixa [71].

4.5. Na hipocalcemia

A ADH deve ser considerada em qualquer hipoparatiroidismo não cirúrgico, sobretudo antes dos 40 anos, com história familiar ou com hipercalciúria desproporcionada à calcemia; o 2.º Workshop Internacional sobre hipoparatiroidismo recomenda teste genético nestes cenários [32]. Num programa de teste genético norte-americano e canadiano com 327 pessoas com hipoparatiroidismo não cirúrgico, a ADH1 representou 18,4% de todos os testados [26]. São sinais de alerta as convulsões, sobretudo durante episódios febris, as calcificações dos gânglios da base, a nefrocalcinose que surge ou progride sob terapêutica com cálcio e vitamina D ativa, e a associação com hipocaliemia, alcalose metabólica e hiperaldosteronismo (ADH com síndrome de tipo Bartter) [4, 5]. A hipocalcemia aguda grave, com sintomas neurológicos, cardíacos ou respiratórios significativos, ou com cálcio inferior a 1,75 mmol/L, é uma emergência [4].

4.6. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal para estas doenças. O reconhecimento neonatal depende da suspeita clínica e do conhecimento prévio de FHH num ou em ambos os progenitores [11, 47].

Tabela 4.1. Sinais de alerta por contexto

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Avaliação bioquímica e condições pré-analíticas

A avaliação inclui cálcio total corrigido para a albumina ou, de preferência, cálcio ionizado, magnésio, fosfato, PTH intacta, 25-hidroxivitamina D e creatinina, e, como teste discriminante, a razão de depuração cálcio/creatinina (CCCR), calculada a partir de cálcio e creatinina urinários e séricos colhidos em simultâneo, e não a partir de uma concentração urinária isolada [5, 30]. A fórmula é CCCR = (cálcio urinário × creatinina sérica) ÷ (cálcio sérico × creatinina urinária), com todas as grandezas nas mesmas unidades; é a mesma expressão usada para a excreção fracionada de cálcio [25]. O HPTP hipercalcémico define-se por cálcio ajustado elevado com PTH intacta elevada ou inapropriadamente normal, medida por ensaio de segunda ou terceira geração, em duas ocasiões separadas por pelo menos duas semanas [30]. A correção do cálcio soma 0,8 mg/dL por cada g/dL de albumina abaixo de 4 g/dL, e o cálcio ionizado é preferível quando disponível [30]. A biotina pode baixar falsamente a PTH em alguns imunoensaios e deve ser suspensa pelo menos 48 horas antes da colheita [30].

A calciúria perde fiabilidade em várias circunstâncias que devem ser excluídas antes de interpretar uma CCCR baixa: tratamento com lítio ou tiazidas, défice de vitamina D, doença renal crónica e gravidez [13, 30, 49]. Na gravidez, a hipercalciúria absortiva fisiológica torna a CCCR pouco interpretável, e devem usar-se valores anteriores à gestação, o estudo familiar e o teste genético [49]. Um doente com HPTP e défice de vitamina D pode ter calciúria baixa [49]. No inquérito de 2024 a 266 endocrinologistas e cirurgiões do Reino Unido, 71,4% consideravam adequada uma 25-hidroxivitamina D de pelo menos 50 nmol/L para medir a calciúria [72].

5.2. Desempenho e limites da CCCR

A CCCR é um discriminador probabilístico, não um teste confirmatório. A diretriz do 5.º Workshop sintetiza que uma razão inferior a 0,01 favorece a FHH e está presente em 70–80% dos doentes com FHH, que até 20% dos doentes com HPTP têm razão inferior a 0,01, que até 10% dos doentes com FHH têm razão superior a 0,02 e que cerca de 40% dos doentes com qualquer das duas doenças se situam entre 0,01 e 0,02 [30]. A Tabela 5.1 resume os principais estudos.

Tabela 5.1. Estudos sobre índices de excreção urinária de cálcio na distinção entre FHH e HPTP

A heterogeneidade destes resultados reflete populações diferentes, proporções distintas de FHH na amostra e o facto de os valores preditivos dependerem da prevalência. Christensen e colaboradores propuseram um procedimento em dois passos, com triagem por CCCR inferior a 0,020 e estudo de CASR em todos os que ficam abaixo desse valor, com sensibilidade diagnóstica de 98% [68, 73]. A série de Taylor e colaboradores mostra o limite oposto: com os limiares convencionais, nenhum dos três doentes com variante patogénica teria sido identificado, e os autores recomendam teste germinativo antes da paratiroidectomia nos doentes sem normocalcemia prévia documentada ou sem outra explicação para uma hipercalcemia adquirida [45]. Na prática do Reino Unido, segundo o inquérito de 2024, o índice preferido para distinguir HPTP de FHH é a CCCR em urina de 24 horas (43,6%), seguida da CCCR em amostra ocasional (24,8%); dos que usam a CCCR, 55,6% consideram que um valor superior a 0,01 exclui FHH e 26,7% usam 0,02, e 70,3% calculam-na com o cálcio ajustado à albumina [72]. A diretriz NICE NG132, segundo o mesmo inquérito, recomenda calciúria de 24 horas, CCCR ou razão cálcio/creatinina ocasional sem definir limiares [72]. Uma CCCR baixa apoia a FHH e deve suspender a via cirúrgica até haver resultado genético; uma CCCR normal ou alta não exclui a doença [5, 45].

5.3. Índice para distinguir FHH3 de FHH1

Hannan e colaboradores propuseram o índice CMCR, que combina cálcio, magnésio e CCCR, todos em mmol/L, e que é escrito no artigo como «sCa × sMg/100 × CCCR» [13]. A leitura aritmeticamente coerente com o limiar publicado é cálcio × magnésio ÷ (100 × CCCR): com cálcio de 2,87 mmol/L, magnésio de 0,9 mmol/L e CCCR de 0,005, obtém-se cerca de 5,2. Um valor igual ou superior a 5,0 identificou FHH3 entre doentes com FHH com sensibilidade de 83% e especificidade de 86% [9, 13]. O índice orienta a ordem do estudo genético, mas a confirmação exige a variante, na prática quase sempre no codão Arg15 [9].

5.4. Critérios e algoritmo diagnóstico na hipercalcemia

Não existem critérios formais específicos de FHH emitidos por uma sociedade. O algoritmo proposto pelo grupo de Oxford considera compatível com FHH a combinação de hipercalcemia, PTH normal ou elevada e CCCR inferior a 0,01, desde que excluídos o uso de tiazidas, o défice de vitamina D e a insuficiência renal [13]. A diretriz do 5.º Workshop considera o teste genético indicado sempre que a FHH é uma hipótese e recomenda considerar avaliação genética em doentes com menos de 30 anos, doença multiglandular por história ou imagem, história familiar de hipercalcemia ou doença sindrómica, e também perante adenoma atípico ou carcinoma paratiroideu; o diagnóstico de HPTP, em si, não requer teste genético, e mais de 10% dos doentes com HPTP têm uma variante num de dez genes [30]. Quando o teste revela FHH, a cirurgia está contraindicada na maioria dos casos [30].

Tabela 5.2. Algoritmo prático na hipercalcemia com PTH não suprimida

5.5. Diagnóstico do NSHPT e do hiperparatiroidismo neonatal

O NSHPT diagnostica-se pela combinação de hipercalcemia grave com PTH muito elevada, fosfatase alcalina alta, desmineralização e fraturas, com excreção urinária de cálcio baixa ou normal [10, 11]. No caso português, a calcemia aos 32 dias era de 6,15 mmol/L (24,6 mg/dL), com fosfato de 0,73 mmol/L, PTH de 89,26 pmol/L (842 ng/L), excreção fracionada de cálcio de 0,9% e reabsorção tubular de fosfato de 10% [31]. A bioquímica dos pais orienta o diagnóstico antes do resultado genético, e a sequenciação do genoma em trio pode dar resposta em dias: no caso australiano, confirmou a heterozigotia composta sete dias após a admissão [25]. Na ecografia cervical podem ver-se paratiroides aumentadas, mas a cintigrafia com sestamibi e a tomografia computorizada quadridimensional podem não as identificar [25].

5.6. Diagnóstico da ADH

A avaliação inicial proposta pela revisão de Leuven inclui cálcio, albumina, fosfato, magnésio, potássio, sódio, PTH, creatinina e 25-hidroxivitamina D; urina de 24 horas com cálcio, sódio e creatinina; ecografia renal, tomografia computorizada cerebral e exame oftalmológico ao diagnóstico [4]. Se houver suspeita de forma de tipo Bartter, acrescentam-se potássio, bicarbonato, renina e aldosterona [5]. A hipercalciúria define-se por excreção superior a 6,25 mmol/24 h na mulher e a 7,5 mmol/24 h no homem ou, sem colheita fiável, por razão cálcio/creatinina urinária superior a 0,6 mmol/mmol; não há definição específica para a ADH1 [4]. O 2.º Workshop recomenda teste genético no hipoparatiroidismo não cirúrgico com história familiar, características sindrómicas ou idade inferior a 40 anos, e desaconselha o rótulo de «autoimune» fora da poliendocrinopatia autoimune tipo 1 (APECED), porque não há teste definitivo e os anticorpos anti-CaSR não têm ensaio padronizado [32]. No programa de teste norte-americano e canadiano, 46% dos 327 indivíduos tinham uma variante patogénica, provavelmente patogénica ou de significado incerto num painel de 26 genes; CASR foi o gene mais frequente (35% dos positivos), seguido de AIRE (17%), GATA3 (10%), TBX1 (7%) e GNA11 (3%) [26]. Este programa foi patrocinado por uma empresa com interesse comercial na ADH1, o que deve ser considerado na leitura [26].

5.7. Teste genético: o que pedir e como ler o resultado

O teste confirmatório é a análise de CASR, GNA11 e AP2S1, idealmente num painel de hiperparatiroidismo ou de hipoparatiroidismo hereditário que inclua os diferenciais (MEN1, CDC73, CDKN1B, GCM2, RET na hipercalcemia; AIRE, GATA3, TBX1 e outros na hipocalcemia) [5, 17, 26]. O rendimento de cada gene é desigual: AP2S1 explica mais de 20–25% das FHH sem variante CASR nas séries de Oxford [13, 42], e GNA11 foi responsável por menos de 1% dos mais de 1200 probandos testados no mesmo centro [8, 52]. As fontes consultadas não fornecem a sensibilidade clínica global do painel, isto é, a proporção de FHH clínica sem variante identificada; a proporção de variantes detetáveis por sequenciação não equivale a essa sensibilidade.

Um resultado negativo no probando não exclui doença genética. Se o fenótipo for muito sugestivo, o grupo do 5.º Workshop recomenda considerar outra plataforma de sequenciação, manter vigilância e, perante uma variante de significado incerto (VUS), fazer fenotipagem cuidadosa e estudo de segregação familiar [11]. A deleção completa de GNA11 descrita numa família com FHH2 mostra que o painel deve incluir análise de número de cópias [40]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (CASR NM_000388.4, GNA11 NM_002067.5, AP2S1 NM_004069.6), a nomenclatura HGVS em cDNA e proteína, a zigosidade e a classe segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) [12]. Variantes descritas no transcrito alternativo de CASR têm numeração deslocada e devem ser convertidas (Tabela 2.2) [12, 55]. Como o mesmo gene causa doenças de sentido oposto, a interpretação de uma variante CASR ou GNA11 missense deve ser coerente com a bioquímica do doente: perda de função na hipercalcemia hipocalciúrica, ganho de função na hipocalcemia hipercalciúrica [5, 8]. Num ensaio de fase 3 em ADH1, variantes ativadoras de significado incerto eram aceites como critério de inclusão desde que houvesse bioquímica de hipoparatiroidismo e sintomas ou sinais compatíveis [78], o que ilustra o peso que a fenotipagem tem na leitura destas variantes.

5.8. Autoanticorpos anti-CaSR

A hipercalcemia hipocalciúrica adquirida por autoanticorpos contra o CaSR é clinicamente idêntica à FHH, não tem variante germinativa, é habitualmente não familiar e acompanha outras doenças autoimunes; pode responder a glicocorticoides [5, 11]. Deve ser considerada na hipercalcemia hipocalciúrica sem variante identificada, sobretudo com autoimunidade pessoal ou familiar [11]. Os ensaios destes anticorpos não estão padronizados [32].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste de ADN permite o diagnóstico pré-natal e pré-implantação depois de identificada a variante familiar, e o grupo do 5.º Workshop lista a prevenção por estas vias entre as utilidades do teste genético nos hiperparatiroidismos hereditários [11]. A sua indicação tem sentido sobretudo quando ambos os progenitores têm FHH1 e existe risco de NSHPT (secção 8) [11, 31].

5.10. Diagnóstico do hiperparatiroidismo neonatal por TRPV6

Não há critérios formais. O diagnóstico assenta na combinação de PTH elevada com cálcio normal ou baixo, fosfatase alcalina alta e fosfato normal ou baixo num recém-nascido com desmineralização e fraturas, completada pela bioquímica materna (cálcio, PTH e 25-hidroxivitamina D) e pela ausência de hipercalcemia nos pais, que afasta a FHH parental [6, 7, 37]. Nenhum teste bioquímico confirma a doença; a confirmação é molecular [37]. A atividade das enzimas lisossómicas normal afasta a mucolipidose II, uma causa de hiperparatiroidismo neonatal secundário com quadro radiológico sobreponível [6, 64].

O TRPV6 não faz parte de todos os painéis. No caso britânico, a pesquisa de CASR, GNA11 e AP2S1 e um painel de 336 genes de displasias esqueléticas foram negativos, e o diagnóstico veio do exoma em trio [33]. No feto francês, o exoma em trio foi inconclusivo e o genoma em trio identificou as duas variantes, sobretudo porque a variante materna foi reclassificada de significado incerto para provavelmente patogénica [28]. No caso malaio, um painel de hiperparatiroidismo com TRPV6 encontrou uma única variante, e o genoma em trio excluiu uma segunda variante intrónica profunda, estrutural ou de número de cópias [16]. Várias variantes foram relatadas como de significado incerto, o que reflete a escassez de dados funcionais e populacionais para o gene e não a falta de correlação clínica; os ensaios funcionais (correntes por patch-clamp, biotinilação da membrana, captação de cálcio radioativo) existem apenas em laboratórios de investigação [6, 7, 27]. Uma variante heterozigótica isolada não pode ser descartada sem mais estudo, dada a existência de um mecanismo dominante-negativo, mas também pode corresponder apenas ao estado de portador de uma doença recessiva [16, 37].

O diagnóstico pré-natal é possível: em dois casos, o exoma em trio sobre vilosidades coriónicas ou durante a gravidez identificou as variantes antes do nascimento [7, 63]. Os autores franceses recomendam incluir os genes do metabolismo do cálcio e do fosfato na investigação de qualquer displasia esquelética fetal sem explicação [28]. O relatório deve indicar o transcrito NM_018646.6, a numeração HGVS atual (convertendo as descrições antigas no NM_018646.4) e a fase das variantes, confirmada pelo estudo dos pais.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial das entidades do artigo

HPT-JT, hiperparatiroidismo com tumores da mandíbula; CNV, variação do número de cópias; FISH, hibridação in situ por fluorescência.

6.2. FHH e hiperparatiroidismo primário

O diferencial mais frequente e com maior consequência é o HPTP. A sobreposição bioquímica é extensa: em ambas as situações há hipercalcemia com PTH não suprimida, e a CCCR distingue os grupos apenas em termos de probabilidade (secção 5.2) [17, 30]. A FHH tende a apresentar-se em idades mais jovens, com hipercalcemia de longa duração, história familiar, PTH mais baixa, fosfato mais alto, marcadores ósseos e densidade mineral óssea normais e imagem paratiroideia negativa [11, 29, 68]. A importância da distinção é evidente quando se aplicam os critérios cirúrgicos do HPTP assintomático: um doente com FHH e cálcio mais de 1 mg/dL (0,25 mmol/L) acima do limite superior, ou com menos de 50 anos, preencheria critérios de paratiroidectomia se o diagnóstico de FHH não fosse considerado [30]. Os dois diagnósticos não se excluem: variantes de perda de função de CASR foram descritas em adultos com HPTP típico e hipercalciúria que beneficiaram da resseção, e uma doente homozigótica para uma variante CASR teve FHH1 complicada por adenoma paratiroideu [11, 51]. O 5.º Workshop inclui esta questão (se as variantes CASR do HPTP e da FHH são semelhantes ou diferentes) entre as lacunas de investigação [30].

6.3. Hiperparatiroidismos primários hereditários

A MEN1 é a causa hereditária mais comum de HPTP, presente em 2–4% dos doentes, e cerca de 10% dos doentes com HPTP operados segundo o Oxford Desk Reference; o HPTP é a primeira manifestação na maioria dos portadores, com início típico entre os 25 e os 35 anos, e a hiperplasia paratiroideia ocorre em 95% dos doentes com MEN1 e em 20–30% dos doentes com MEN2A [17, 79]. O rastreio de MEN1 é recomendado perante dois tumores do espetro, um tumor antes dos 30 anos ou um familiar em primeiro grau afetado [79]. Variantes de MEN1 estão presentes em cerca de 20% das famílias com FIHP [17]. A estimativa do Oxford Desk Reference de 2017 de que cerca de um terço dos casos clínicos de MEN1 sem variante MEN1 teriam MEN4 é contestada por outras fontes, que apontam para menos de 5% [79]. O mesmo livro chama a atenção para as fenocópias: doentes com quadro clínico de MEN1 sem variante MEN1 podem ter, numa investigação mais alargada, variantes de CDC73 ou de CASR [79]. A FIHP define-se por adenoma ou hiperplasia paratiroideia em pelo menos dois membros da mesma família sem outras endocrinopatias de MEN1; variantes de CASR, MEN1 ou CDC73 explicam cerca de 30% dos casos, e GCM2 é um gene candidato [11, 18].

As doenças relacionadas com CDC73 (anteriormente HRPT2, que codifica a parafibromina) merecem atenção particular por serem o oposto da FHH quanto ao risco [17]. No HPT-JT, o HPTP ocorre em até 95% dos portadores, com início no fim da adolescência ou no adulto jovem (o doente mais novo tinha 7 anos) e mediana ao diagnóstico entre 23 e 38 anos; numa coorte neerlandesa, a penetrância do HPTP foi de 8%, 53% e 75% aos 25, 50 e 70 anos [17]. A doença é uniglandular em 95% dos casos, frequentemente com adenoma quístico ou atípico, mas o carcinoma paratiroideu ocorre em pelo menos 10–15% (31% e 23,5% em séries recentes), com o caso mais precoce aos 8 anos; a recidiva metacrónica atinge 23,5–25% após 5–27 anos [17]. Os fibromas ossificantes da mandíbula e da maxila ocorrem em 11–40%, as lesões renais (quistos, hamartomas, tumor de Wilms) em 15–20% e os tumores uterinos benignos são frequentes (38% de 32 mulheres) [17, 79]. Variantes germinativas de CDC73 estão presentes em 18–29% dos carcinomas paratiroideus sem história familiar, em 7–26% das famílias com FIHP e em cerca de 1–2% dos doentes com HPTP antes dos 45 anos sem história familiar; variantes de alto impacto (grandes indels, splicing, deslocamento da grelha, nonsense, C-terminais) associam-se mais a carcinoma e a tumores mandibulares [17]. Um carcinoma deve ser suspeitado perante cálcio superior a 12 mg/dL, PTH intacta superior a três vezes o limite superior, massa cervical, litíase ou rouquidão [17]. Em pessoas de etnia cigana de Portugal, a variante fundadora NM_024529.5:c.766_767del p.(Val256LysfsTer10), na nomenclatura histórica 255/256delTG, pode ser testada em primeiro lugar [17].

A gestão de CDC73 difere radicalmente da da FHH: paratiroidectomia preferida, sem punção aspirativa pré-operatória por risco de disseminação, ressecção em bloco com o lobo tiroideu ipsilateral se houver suspeita de carcinoma e vigilância anual de cálcio, PTH e 25-hidroxivitamina D a partir dos 10 anos, com exame dentário semestral, ortopantomografia e ecografia renal pelo menos a cada cinco anos e avaliação ginecológica [17]. O ClinGen classifica a actionability de CDC73 como moderada no adulto [82]. Por isso, uma hipercalcemia familiar não deve ser rotulada de FHH sem confirmação genética, e um painel que inclua CDC73 evita os dois erros simétricos: operar uma FHH e vigiar sem operar um portador de CDC73 [17, 30].

6.4. Diferencial neonatal

No recém-nascido com hiperparatiroidismo, o NSHPT distingue-se do hiperparatiroidismo neonatal transitório pela gravidade e pela persistência. As formas transitórias incluem a de origem paterna ou de novo de uma variante heterozigótica de CASR com mãe normocalcémica [47], a secundária a hipocalcemia materna (hipoparatiroidismo, ADH) em feto não afetado, que causa desmineralização, fraturas intrauterinas e baixo peso [49, 83], e a forma por variantes bialélicas de TRPV6, um canal permeável ao cálcio cuja perda de função compromete o transporte placentário; nesta, o cálcio plasmático é normal ou baixo e as alterações ósseas regridem espontaneamente em seis meses a um ano [10]. O atlas de Spranger lista ainda a mucolipidose II, com dismorfia facial e epífises pontilhadas tarsais e lombossagradas, e o hiperparatiroidismo primário neonatal autolimitado hereditário (MIM 239199), com hipercalciúria, nefrocalcinose e acidose tubular renal [10]. Em crianças mais velhas, o hiperparatiroidismo primário ocorre na FHH, nas MEN, nos hiperparatiroidismos familiares e no HPT-JT, e a síndrome de McCune-Albright também se pode associar a hiperparatiroidismo [10]. A síndrome de Williams-Beuren entra no diferencial da hipercalcemia infantil, embora a hipercalcemia seja pouco frequente nesta síndrome [80]. No défice de TRPV6, o diferencial principal é a osteogénese imperfeita, diagnóstico inicial de vários casos, seguida da hipofosfatasia, das fraturas não acidentais, da mucolipidose II, da doença óssea metabólica da prematuridade e do hiperparatiroidismo secundário a défice materno de vitamina D; a PTH elevada com cálcio normal ou baixo, a fosfatase alcalina alta, a atividade lisossómica normal e a recuperação nos primeiros meses orientam a distinção, e o gémeo dizigótico sem variantes, exposto ao mesmo défice materno, mostra que este por si só não reproduz o quadro [37, 61, 63, 64, 84].

6.5. Diferencial da ADH

Na hipocalcemia com PTH baixa ou inapropriadamente normal, a deleção 22q11.2 é uma causa frequente na criança: 30–60% dos doentes têm hipocalcemia em algum momento, sobretudo neonatal, e a hipocalcemia fora do período neonatal foi encontrada em cerca de 30% e 42% das crianças em duas séries [81]. As restantes causas genéticas incluem AIRE, GATA3, TBX1, GCM2, o próprio PTH e outros genes do painel de hipoparatiroidismo congénito e hereditário [26], doenças da cadeia respiratória mitocondrial, défices de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD) e da proteína trifuncional mitocondrial e a síndrome de Kenny-Caffey, que o Saudubray menciona entre as causas metabólicas de hipoparatiroidismo [85]. O traço que mais aponta para a ADH é a hipercalciúria desproporcionada a uma calcemia baixa, que se agrava com o tratamento [4]. A hipercalciúria e a nefrocalcinose da ADH entram, por sua vez, no diferencial da hipercalciúria-hipomagnesemia-nefrocalcinose familiar e das síndromes de Bartter [4, 85].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Não existe diretriz de sociedade dedicada à FHH ou ao NSHPT. As recomendações deste artigo derivam da diretriz do 5.º Workshop Internacional sobre HPTP (2022) e do documento do seu grupo de genética, do 2.º Workshop Internacional sobre hipoparatiroidismo (2022), das recomendações de um centro de Leuven para a ADH1 (2025), dos rótulos dos medicamentos e de séries e relatos de casos [4, 11, 30, 32]. O nível de evidência é, por isso, sobretudo observacional, e todo o uso de cinacalcet na FHH e no NSHPT, e de PTH na ADH, é fora de indicação.

7.1. FHH: o tratamento é não operar

Na grande maioria dos doentes com FHH não está indicada qualquer intervenção; a tarefa clínica é reconhecer a doença e evitar a paratiroidectomia [5, 8]. A diretriz do 5.º Workshop considera a cirurgia contraindicada na maioria dos doentes cujo teste genético revela FHH [30]. A paratiroidectomia subtotal deixa hipercalcemia persistente e a total produz hipoparatiroidismo permanente, sem corrigir o defeito de deteção do cálcio [11]. A exceção são raros indivíduos ou famílias com variante CASR e fenótipo de HPTP típico, com hipercalciúria, que podem beneficiar da cirurgia [11]. Na FHH3, o diagnóstico genético evita intervenções desnecessárias: dois dos três probandos da série de Howles e colaboradores tinham sido operados sem melhoria dos sintomas [9, 34]. O doente e a família devem conhecer o diagnóstico e transmiti-lo a qualquer médico que avalie uma hipercalcemia, para evitar novas investigações e cirurgias.

7.2. Cinacalcet na FHH sintomática (fora de indicação)

O cinacalcet é um calcimimético que aumenta a sensibilidade do CaSR ao cálcio extracelular, suprimindo a PTH e aumentando a excreção renal de cálcio [5, 25]. Nenhum rótulo inclui a FHH: nos EUA, segundo a agência reguladora norte-americana (Food and Drug Administration, FDA), o Sensipar® está indicado no hiperparatiroidismo secundário de adultos com doença renal crónica em diálise, na hipercalcemia do carcinoma paratiroideu do adulto e na hipercalcemia do HPTP do adulto quando a paratiroidectomia estaria indicada pela calcemia mas não é possível [86]. A evidência na FHH limita-se a séries e relatos de casos, sem ensaio controlado, e as doses usadas vêm desses relatos (Tabela 7.1).

Tabela 7.1. Cinacalcet na FHH sintomática: evidência por genótipo

O rótulo do HPTP é a referência posológica mais próxima, sem extrapolação validada para a FHH: dose inicial de 30 mg duas vezes por dia, titulada a cada 2–4 semanas por 30 mg 2×/dia, 60 mg 2×/dia, 90 mg 2×/dia e 90 mg 3 a 4 vezes por dia, conforme necessário para normalizar o cálcio; o cálcio é medido na primeira semana após início ou ajuste e depois a cada dois meses segundo o rótulo norte-americano, ou a cada 2–3 meses segundo o rótulo da União Europeia (UE) aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA); os comprimidos (30, 60 e 90 mg) tomam-se inteiros e com alimentos [86, 88]. Não se deve iniciar o fármaco com cálcio abaixo do limite inferior do normal [86]. Os efeitos adversos mais frequentes são náuseas e vómitos (≥25%); as advertências incluem hipocalcemia, com eventos fatais descritos, inclusive em crianças, prolongamento do QT e arritmia ventricular, convulsões (1,4% versus 0,7% com placebo nos ensaios), hemorragia digestiva alta, hipotensão e agravamento de insuficiência cardíaca [86]. Os inibidores fortes do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol) aumentam a exposição ao cinacalcet, e o cinacalcet é um inibidor forte do CYP2D6, o que exige ajuste de fármacos como desipramina, metoprolol, carvedilol, flecainida e antidepressivos tricíclicos [86]. Na FHH ligeira, o benefício deve ser pesado contra estes efeitos e o custo, e a decisão deve ser individual e, idealmente, tomada em reunião multidisciplinar; Cuny e colaboradores propõem um teste agudo com 30 mg e medições horárias de cálcio, fosfato, PTH e eletrocardiograma durante 8 horas para selecionar doentes [56].

7.3. NSHPT: estabilização, cinacalcet e paratiroidectomia

O NSHPT é uma emergência. As medidas iniciais descritas nos relatos são a hiper-hidratação intravenosa com soro fisiológico, a furosemida, os bisfosfonatos intravenosos (pamidronato 0,5–1 mg/kg), a calcitonina, os glicocorticoides e a fórmula pobre em cálcio [25, 31, 35]. A hipercalcemia do NSHPT é, em regra, refratária a glicocorticoides e a outras medidas conservadoras, e a resposta aos bisfosfonatos é transitória [10, 35, 57]. O grupo de genética do 5.º Workshop considera que o NSHPT geralmente requer paratiroidectomia total urgente [11], enquanto o atlas de Spranger aconselha observar os lactentes e não precipitar a cirurgia salvo situação potencialmente fatal, por haver casos com adaptação espontânea [10]. As duas posições refletem a heterogeneidade do NSHPT: as formas heterozigóticas e as heterozigóticas compostas com função residual do recetor podem responder ao tratamento médico, e as homozigóticas para variantes graves raramente respondem [31, 35].

O cinacalcet passou a ser usado, fora de indicação, como ponte ou como monoterapia nas variantes com função residual (Tabela 7.2). O controlo a longo prazo, segundo o GeneGuidance, geralmente ainda requer paratiroidectomia [5].

Tabela 7.2. Cinacalcet no hiperparatiroidismo neonatal (relatos publicados, todos fora de indicação)

Fisher e colaboradores justificaram um alvo de cálcio inferior a 12 mg/dL, e não a normocalcemia, pelo facto de os doentes com FHH tolerarem calcemias semelhantes, e propuseram monitorizar cálcio, fosfato, PTH e fosfatase alcalina, com avaliação intermitente da função renal, da calciúria e da ecografia renal [35]. A falência do cinacalcet em dois casos com variantes truncantes indica que a escolha do tratamento médico deve considerar o tipo de variante [35], mas o caso australiano mostra que também heterozigóticos compostos missense podem ser refratários [25].

A paratiroidectomia total é preferida à subtotal pela maioria dos cirurgiões, por causa das recidivas [31]. A identificação de todas as glândulas pode ser difícil: no caso português, um dos espécimes era timo, e a recidiva ao 17.º dia pós-operatório só foi resolvida três meses depois com hemitiroidectomia direita, que removeu uma paratiroide no polo superior do lobo tiroideu [31]. O autotransplante de tecido paratiroideu tem riscos de hipercalcemia dependente do enxerto (cerca de 33%) e de falência do enxerto (cerca de 6%), segundo dados citados por Meira e colaboradores [31]. No pós-operatório pode ocorrer síndrome do osso faminto prolongada: o lactente australiano precisou de até 360 mg/kg/dia de cálcio e 720 ng/kg/dia de calcitriol, além de fosfato, durante cerca de 70 dias, e aos 3 anos estava com 28 ng/kg/dia de calcitriol, com crescimento e desenvolvimento normais [25]. Como a excreção renal de cálcio permanece baixa após a paratiroidectomia, os alvos de cálcio do hipoparatiroidismo comum (metade inferior do intervalo de referência) podem não se aplicar: os dois relatos sugerem aceitar valores no intervalo normal e titular com cautela, porque a suplementação excessiva provoca facilmente hipercalcemia [25, 31].

7.4. Hiperparatiroidismo neonatal de origem paterna

No NHPT de origem paterna, a evolução tende a ser favorável com aporte adequado de cálcio e vitamina D, mas as formas com fraturas foram tratadas com cinacalcet [47]. No irmão 2 descrito por Höppner e colaboradores, o cálcio suplementar foi suspenso, o cinacalcet foi iniciado ao 26.º dia e suspenso aos 6 meses, com vitamina D3 500 UI/dia; os autores reconhecem que a melhoria poderia ter sido espontânea [47].

7.5. Hipercalcemia grave: medidas gerais

Para a hipercalcemia grave ou sintomática de causa paratiroideia, o GeneReviews sobre CDC73 descreve fluidos e bisfosfonato intravenosos, cinacalcet para controlo a longo prazo quando a paratiroidectomia não é possível e denosumab na hipercalcemia refratária aos bisfosfonatos [17]. Na FHH, estas medidas raramente são necessárias, porque a calcemia é estável e bem tolerada.

7.6. ADH: princípios e algoritmo

A regra na ADH é tratar o doente e não o número. A terapêutica convencional com cálcio e vitamina D ativa, eficaz no hipoparatiroidismo pós-cirúrgico, é percebida pelo recetor hiperativo como hipercalcemia, suprime a PTH residual e agrava a hipercalciúria, com risco de nefrocalcinose, litíase e insuficiência renal [4, 5]. Por isso, a curadoria do GeneGuidance limita o cálcio e a vitamina D ativa aos doentes sintomáticos [5], e a revisão de Leuven propõe um algoritmo com alvos de cálcio sérico de 1,8–2,1 mmol/L, abaixo do intervalo de referência (Tabela 7.3) [4]. Na coorte de 57 doentes com ADH1 de Roszko e colaboradores, citada nessa revisão, 59% recebiam apenas vitamina D ativa, 2% apenas cálcio e 39% ambos, 14% recebiam magnésio e 21% uma tiazida em associação [4]. A ADH2 não tem recomendações próprias; a hipocalcemia sintomática é tratada com cálcio e vitamina D ativa, e as recomendações da ADH1 só se lhe aplicam por analogia [8].

Tabela 7.3. Algoritmo de tratamento da ADH1 proposto pela revisão de Leuven (2025)

Fonte: De Coster e colaboradores, 2025, Figura 3 e texto [4]. As recomendações provêm de um centro, baseiam-se em séries pequenas e não abrangem a gravidez, os cuidados intensivos nem a doença renal crónica terminal. SGLT2, cotransportador sódio-glicose tipo 2.

7.7. ADH: fármacos convencionais e divergência entre fontes

As doses da terapêutica convencional diferem entre as fontes (Tabela 7.4). O 2.º Workshop Internacional, que se dirige ao hipoparatiroidismo em geral, recomenda como primeira linha cálcio e vitamina D ativa (recomendação fraca, evidência de baixa qualidade), com alvo de cálcio na metade inferior do intervalo de referência ou ligeiramente abaixo, calciúria de 24 horas inferior a 6,25 mmol (250 mg) na mulher e a 7,5 mmol (300 mg) no homem, prevenção da hiperfosfatemia, normalização do magnésio e 25-hidroxivitamina D entre 75 e 125 nmol/L [32]. O mesmo documento recomenda tiazida com dieta hipossódica para a hipercalciúria, com vigilância da pressão arterial, magnésio, potássio e função renal, mas adverte que as tiazidas devem ser usadas com cuidado na ADH, porque agravam as perdas urinárias de magnésio [32]. A revisão de Leuven sugere alvos mais baixos (1,8–2,1 mmol/L), 1000 mg de cálcio elementar em vez dos 800–2000 mg da diretriz europeia de 2015, e 25-hidroxivitamina D de 20 ng/mL (cerca de 50 nmol/L), e recomenda não tratar os assintomáticos sem hipercalciúria [4]. A diretriz da Sociedade Europeia de Endocrinologia (ESE) de 2015 é conhecida nesta recolha apenas por citação nas duas revisões.

Tabela 7.4. Terapêutica convencional na ADH: doses segundo as fontes

Fontes: [4, 32].

O 2.º Workshop recomenda considerar PTH quando o controlo é inadequado (hipocalcemia sintomática, hiperfosfatemia, insuficiência renal, hipercalciúria ou má qualidade de vida) ou quando são necessárias doses elevadas (cálcio superior a 2 g/dia ou vitamina D ativa superior a 2 µg/dia) [32].

7.8. ADH: PTH e análogos

Os estudos de PTH no hipoparatiroidismo incluíram poucos doentes com ADH1 (Tabela 7.5). A PTH1-34 (teriparatida) só está autorizada para a osteoporose, pelo que o seu uso na ADH1 é fora de indicação; a revisão de Leuven considera que pode ter lugar na prevenção das convulsões, mas que a evidência não justifica o uso em primeira linha [4].

Tabela 7.5. Estudos de PTH e análogos que incluíram doentes com ADH1

Fonte: De Coster e colaboradores, 2025, Tabela 2 e texto [4]; dados do PaTHway também do rótulo norte-americano [83].

A palopegteriparatida (Yorvipath®) é um pró-fármaco de PTH1-34 ligado de forma transitória a um transportador de polietilenoglicol, que prolonga a semivida para cerca de 60 horas [4]. Está aprovada para o hipoparatiroidismo do adulto, sem indicação específica para a ADH, e as doses diferem entre jurisdições: nos EUA, início com 18 µg uma vez por dia, ajustes de 3 µg e máximo de 30 µg por dia numa única injeção; na UE, início com 18 µg uma vez por dia, ajustes de 3 µg a cada 7 dias e intervalo de 6 a 60 µg por dia [83, 89]. Antes de iniciar, o rótulo norte-americano exige 25-hidroxivitamina D normal e cálcio corrigido de pelo menos 7,8 mg/dL nas duas semanas anteriores, e o europeu cálcio entre 1,95 e 2,64 mmol/L; no início, a vitamina D ativa é suspensa se o cálcio for de pelo menos 2,07 mmol/L e reduzida em 50% ou mais se for inferior [83, 89]. O cálcio é medido 7–10 dias após cada ajuste e depois pelo menos a cada 4–6 semanas [83]. A segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não estão estabelecidas [83, 89]. Num resumo de congresso, um rapaz polaco de 16 anos com ADH1 por p.(Ala835Asp), com nefrocalcinose, cataratas, calcificações dos gânglios da base, hipercalciúria e hiperfosfatemia de 8–11 mg/dL sob alfacalcidol 1,25 µg/dia, cálcio 600 mg/dia, hidroclorotiazida, magnésio e cloreto de potássio, recebeu palopegteriparatida 9 µg/dia, fora de indicação pela idade; aos 4 meses, o cálcio estava em 8,68 mg/dL e o fosfato em 5,46 mg/dL, a dose foi reduzida para 6 µg/dia com alfacalcidol 0,25 µg e sem cálcio, sem tetania, mas o fosfato não normalizou [55]. Trata-se de um caso isolado, relatado por um investigador de um ensaio com o fármaco [55].

A PTH 1-84 recombinante (Natpar®) teve autorização condicional na UE em 24 de abril de 2017 como adjuvante no hipoparatiroidismo crónico; a Comissão Europeia retirou a autorização em 1 de julho de 2026, a pedido do titular, por descontinuação permanente devida a problemas de fornecimento [90]. Segundo a revisão de Leuven, a rhPTH1-84 seria retirada do mercado global no fim de 2024 por problemas de fabrico [4].

7.9. Calcilíticos: a terapêutica dirigida ao mecanismo

Os calcilíticos são moduladores alostéricos negativos do CaSR que reduzem a sensibilidade do recetor e corrigem, assim, o defeito molecular da ADH [4, 5]. Nos modelos pré-clínicos, o NPS-2143 corrige in vitro a sinalização aumentada de recetores com ganho de função e eleva o cálcio e a PTH em ratinhos com ADH1 e ADH2, embora com eficácia limitada nas variantes graves de tipo Bartter, em que calcilíticos derivados da quinazolinona foram superiores [5, 8]. O JTT-305/MK-5442 oral, em ratinhos knock-in com ADH1, aumentou o cálcio, o magnésio e a 1,25-di-hidroxivitamina D, reduziu o fosfato e a calciúria e, ao contrário da PTH1-34, não causou calcificações renais [4]. O ronacaleret e o JTT-305/MK-5442 tinham falhado na osteoporose pós-menopáusica e foram reorientados para a ADH [5].

O primeiro estudo humano, com NPSP795 intravenoso (5–30 mg) em cinco adultos com quatro variantes diferentes, aumentou a PTH de forma dependente da dose, mas com resposta variável (dois doentes com a mesma variante responderam de modo diferente) e sem aumento significativo do cálcio nem redução da excreção fracionada de cálcio [4, 91]. O encaleret (CLTX-305), oral, foi estudado num ensaio de fase 2b aberto (NCT04581629) em 13 adultos com ADH1 e nove variantes CASR distintas, todos de origem europeia não hispânica: após um ou dois internamentos de 5 dias para ajuste e 24 semanas em ambulatório, com suspensão do calcitriol e do cálcio, corrigiu a hipocalcemia e reduziu a hipercalciúria, aumentou a PTH intacta, o magnésio e a 1,25-di-hidroxivitamina D e reduziu o fosfato e a reabsorção tubular de fosfato; as doses necessárias variaram entre 5 e 190 mg duas vezes por dia, mas eram estáveis em cada doente; não houve eventos adversos graves nem descontinuações, e os efeitos adversos relacionados foram hipofosfatemia ou hipercalcemia ligeiras, transitórias e assintomáticas [91]. No seguimento de extensão, com 42 meses de tratamento contínuo, apresentado em resumo de congresso, a PTH pré-dose passou de 6,3 ± 7,8 pg/mL para 23,7 ± 16,8 pg/mL, o cálcio corrigido de 7,1 ± 0,4 para 9,0 ± 0,3 mg/dL e a calciúria de 395 ± 216 para 162 ± 103 mg/dia; os marcadores de remodelação óssea, baixos à partida, subiram, e o Z-score da densidade mineral óssea desceu até aos 24 meses de extensão e estabilizou aos 36 meses (coluna 2,6 → 2,2; anca total 2,2 → 1,7) [92].

O ensaio de fase 3 CALIBRATE (NCT05680818) aleatorizou 67 adultos e adolescentes a partir dos 16 anos com cartilagens de crescimento fechadas, numa proporção de 2:1, para encaleret ou terapêutica convencional, em regime aberto; o desfecho primário combinava cálcio corrigido e calciúria de 24 horas no alvo à semana 24 [78, 93]. Segundo o comunicado de resultados preliminares de 29 de outubro de 2025, 76% (34/45) dos doentes atingiram o desfecho primário com encaleret, contra 4% (2/45) dos mesmos participantes durante a terapêutica convencional à semana 4 (p<0,0001), e 91% tinham PTH intacta acima do limite inferior, contra 7% [93]. Na apresentação ao congresso europeu de endocrinologia de 2026, a comparação entre braços à semana 24 foi de 76% com encaleret contra 19% com terapêutica convencional (p<0,0001), com restauração da PTH endógena em 91,1% versus 0%; não houve descontinuações no braço do encaleret, e os eventos adversos graves tiveram frequência semelhante entre braços [94]. Os resultados não estão publicados em revista com revisão por pares, os intervalos de confiança não foram divulgados e a dose usada no ensaio de fase 3 não consta das fontes consultadas.

7.10. Estado regulamentar comparado

Tabela 7.6. Estado regulamentar dos fármacos relevantes (EUA e UE), em 10 de outubro de 2026

Fontes: [4, 36, 83, 86, 88–90, 93–95]. A indicação do cinacalcet no HPTP consta do rótulo norte-americano atual; a correspondência com o suplemento de 2011 resulta da cronologia do registo da FDA. As fontes consultadas não descrevem o acesso nacional a estes fármacos em Portugal nem no Brasil.

7.11. Ensaios e estudos de intervenção

Tabela 7.7. Ensaios clínicos e estudos de intervenção nas doenças do CaSR

Estes dados têm limites que condicionam a sua leitura. O CALIBRATE compara o encaleret com uma terapêutica convencional que, na ADH1, é sabidamente desfavorável quanto à calciúria, e a comparação de 76% contra 4% usa os mesmos participantes numa fase anterior do ensaio, e não o braço de controlo; a comparação entre braços (76% contra 19%) é a mais informativa, mas os intervalos de confiança e a distribuição dos eventos adversos não estão publicados [93, 94]. Os desfechos são bioquímicos; não há dados sobre convulsões, função renal a longo prazo ou calcificações cerebrais. A descida inicial do Z-score da densidade mineral óssea na extensão da fase 2 merece seguimento [92]. O estudo com NPSP795, negativo para o cálcio, mostra que a resposta aos calcilíticos varia mesmo entre portadores da mesma variante [4]. Os estudos de PTH incluíram poucos doentes com ADH1, e não é legítima a comparação indireta entre o encaleret e a palopegteriparatida a partir de ensaios com populações e desfechos distintos. Na FHH e no NSHPT não existe qualquer ensaio controlado.

7.12. Novidades dos últimos doze meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, os desenvolvimentos com maior impacto foram regulamentares e epidemiológicos. Os resultados preliminares do CALIBRATE foram anunciados em comunicado em outubro de 2025, o pedido de autorização do encaleret foi submetido à FDA em maio de 2026 e aceite em julho, com decisão prevista para 8 de maio de 2027 e sem comité consultivo previsto; na UE, a submissão foi apenas anunciada (comunicados da empresa; nenhuma autorização) [36, 93, 94]. A Comissão Europeia retirou as autorizações do Mimpara® (dezembro de 2025) e do Natpar® (julho de 2026) (decisões regulamentares) [90, 95]. Um estudo de genótipo primeiro no UK Biobank estimou a frequência de portadores de FHH1 em 33,0/100 000 e não confirmou associação com pancreatite ou diabetes (estudo observacional publicado) [21]. Uma série cirúrgica de 1599 doentes mostrou que os limiares urinários clássicos falham doentes com variantes patogénicas, levando a recomendar teste germinativo antes da cirurgia em doentes selecionados (estudo observacional publicado, com editorial) [45, 46]. Foram ainda publicados uma série de 25 doentes com FHH numa consulta norte-americana [69], uma coorte chinesa de FHH1 [29], a associação entre perda de função de GNA11 e hipomineralização do esmalte (série humana e modelo murino) [40], uma nova família italiana com FHH2 [24], um caso de FHH3 pediátrica tratada com cinacalcet [54], o seguimento de nove anos de um NSHPT em monoterapia com cinacalcet [57], o seguimento de 25 anos de um NSHPT homozigótico em Portugal [31], uma série inglesa de complicações renais e sistémicas da ADH1 [48] e uma correção, publicada em setembro de 2026, ao artigo sobre reversão do QT curto com cinacalcet, cujo conteúdo não foi detalhado nas fontes consultadas [97].

7.13. Gravidez e lactação

Na gravidez, o cálcio total desce por expansão do volume plasmático e descida da albumina, enquanto o cálcio ionizado e o ajustado se mantêm; devem usar-se estes últimos [30, 49]. Numa grávida com FHH, a hipercalcemia ligeira não requer tratamento, e a principal questão é o recém-nascido (secção 8.3) [47, 49]. O cinacalcet não é considerado adequado na gravidez, mas pode ser usado como recurso em hipercalcemia grave (por exemplo, cálcio ajustado superior a 3,0 mmol/L) sem opção cirúrgica; atravessa a placenta em animais e, dado que a placenta exprime CaSR, pode suprimir a PTH fetal, tendo sido descrita hipocalcemia neonatal transitória [49]. O rótulo norte-americano refere dados humanos insuficientes e perda de crias com hipocalcemia materna em ratas expostas a 2–3 vezes a dose máxima humana; o rótulo europeu reserva o uso aos casos em que o benefício justifique o risco [86, 88]. Bisfosfonatos e denosumab só se justificam na hipercalcemia grave (superior a 3,5 mmol/L) e incontrolável [49]. A recomendação do 5.º Workshop para o HPTP na gravidez (hidratação e monitorização do cálcio; cirurgia no 2.º trimestre se o cálcio exceder 11,0 mg/dL; vigilância da hipocalcemia neonatal se a cirurgia for diferida) aplica-se ao HPTP e não à FHH, em que a cirurgia não está indicada [30]. O cinacalcet passa para o leite de rata com razão leite/plasma elevada; não há dados humanos, e o rótulo europeu pede que se decida entre suspender a amamentação ou o fármaco [86, 88].

Numa grávida com ADH ou outro hipoparatiroidismo, mantêm-se o cálcio e a vitamina D ativa, que são seguros, com cálcio na metade inferior a média do intervalo normal e fosfato, magnésio e 25-hidroxivitamina D normais; as tiazidas e a PTH ou os seus análogos devem ser evitados na gravidez [32, 49]. O cálcio é medido a cada 3–4 semanas, 1–2 semanas após cada alteração e semanalmente no último mês, com coordenação entre obstetrícia e pediatria para a hipocalcemia ou hipercalcemia neonatal transitória [32, 49]. No pós-parto e durante a lactação, as necessidades descem e há risco de hipercalcemia, o que exige cálcio semanal no primeiro mês e depois a cada 4 semanas; o desmame abrupto pode causar hipocalcemia [49]. O recém-nascido deve ter o cálcio medido em dias alternados na primeira semana [49]. Num registo sueco de 97 mulheres com hipoparatiroidismo, a indução do parto foi mais frequente (razão de probabilidades 1,87; IC 95% 1,13–2,94) e o peso ao nascer foi 188 g inferior (IC 95% −312 a −64), sem aumento de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, malformações ou morte perinatal [49]. A hipocalcemia materna mal controlada associa-se a aborto, trabalho de parto prematuro ou disfuncional e, possivelmente, pré-eclâmpsia, e a hiperparatiroidismo fetal e neonatal com desmineralização, reabsorção subperióstea, osteíte fibrosa quística e convulsões neonatais [83]. A palopegteriparatida tem dados insuficientes na gravidez, e o rótulo europeu não exclui risco [83, 89]. As fontes consultadas não descrevem especificamente a gravidez em que mãe e feto têm ADH.

7.14. Perioperatório, agentes a evitar e transição

Na FHH, a regra perioperatória é não submeter o doente a paratiroidectomia por hipercalcemia sem confirmação de que não se trata de FHH [30, 45]. Os doentes com FHH devem conhecer as interações do cinacalcet, se o tomarem, e evitar a biotina antes de doseamentos de PTH [30, 86]. Na ADH devem evitar-se, sempre que possível, os fármacos que aumentam a calciúria (diuréticos de ansa, glicocorticoides, inibidores da anidrase carbónica e inibidores do SGLT2), as tiazidas na forma de tipo Bartter e na hipomagnesemia, o fosfato de cálcio e os quelantes de fósforo sem cálcio [4]. As tiazidas devem ser suspensas pelo menos 14 dias antes de iniciar um calcilítico em ensaio clínico [78]. Após paratiroidectomia por NSHPT, o hipoparatiroidismo permanente exige ajustes ao longo de décadas, e a passagem da pediatria para a medicina de adultos deve transmitir a fisiologia particular destes doentes, que excretam pouco cálcio e toleram mal a suplementação excessiva [31]. As fontes consultadas não descrevem um protocolo de transição específico para estas doenças.

7.15. Diretrizes e divergências

Tabela 7.8. Recomendações das fontes de orientação e divergências

Fontes: [4, 10, 11, 30–32, 35, 45, 72, 73]. TC, tomografia computorizada.

7.16. Hiperparatiroidismo neonatal por TRPV6: suporte e aporte mineral

Não existe terapêutica dirigida, ensaio clínico nem diretriz; o tratamento descrito nos relatos é de suporte, e a doença regride com aporte entérico de cálcio [10, 37]. As medidas incluem suporte respiratório (pressão positiva contínua, ventilação, traqueostomia nos casos prolongados), manuseamento cuidadoso de ossos frágeis, analgesia e imobilização das fraturas (num caso, com imobilização pelvipodálica), aporte de cálcio, fosfato e vitamina D e correção do défice materno de vitamina D [7, 16, 37, 63]. A PTH elevada é uma resposta adaptativa à falta de cálcio; nenhum dos doentes descritos foi operado nem recebeu calcimiméticos, ao contrário do NSHPT [7, 10].

Como não há doses publicadas para esta doença além das usadas em relatos isolados, a Tabela 7.9 apresenta-as ao lado das doses de uma condição análoga tratada com os mesmos produtos, a doença óssea metabólica da prematuridade, também resultante de défice de acreção mineral intrauterina e com hiperparatiroidismo secundário nas formas calciopénicas, segundo as recomendações práticas de 2025 de um grupo de endocrinologistas pediátricos norte-americanos, que retomam as recomendações de 2013 da Academia Americana de Pediatria (AAP) [84]. A transposição é uma extrapolação: as doses de referência foram definidas para prematuros de muito baixo peso e não foram estudadas no défice de TRPV6.

Tabela 7.9. Aporte mineral e vitamina D no hiperparatiroidismo neonatal por TRPV6 (relatos) e na doença óssea metabólica da prematuridade (condição análoga)

A duração depende da normalização da PTH e da fosfatase alcalina, e os suplementos foram retirados de forma gradual ao longo de meses; no caso de Hong Kong, a PTH normalizou aos 2 meses e a fosfatase alcalina aos 4 meses [7]. Na mãe, o défice de vitamina D deve ser corrigido, como no caso malaio, em que se iniciaram cálcio e vitamina D maternos após o parto [16]. A revisão de 2026 propõe reforçar a suplementação materna de vitamina D na gravidez para atenuar a gravidade, com base na associação observada entre défice de vitamina D e hipocalcemia neonatal; trata-se de uma hipótese, sem estudo de intervenção [7].

Não existem terapias génicas nem fármacos dirigidos ao TRPV6 em desenvolvimento clínico nas fontes consultadas. Os autores da série fundadora sugeriram, como possibilidades, chaperonas farmacológicas capazes de corrigir o enrolamento das variantes que não chegam à membrana, à semelhança do que se faz na fibrose quística, e a injeção intra-amniótica de cálcio para prevenir a doença óssea fetal; nenhuma das duas foi testada em modelos animais ou em humanos [6]. Nos últimos doze meses, a evidência nova consistiu em relatos de casos (o primeiro monoalélico dominante-negativo, um homozigótico com seguimento densitométrico e um fetal com cataratas), uma revisão de casos e um estudo celular em trofoblasto humano, sem ensaios clínicos nem processos regulamentares [7, 16, 27, 28, 62]. Os produtos usados (sais de cálcio e fosfato, colecalciferol, calcitriol e alfacalcidol) são medicamentos ou suplementos de uso geral, sem indicação aprovada específica para esta doença.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrões de herança e riscos de recorrência

A FHH1, a FHH2, a FHH3, a ADH1 e a ADH2 têm herança autossómica dominante: cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1, 3]. Estão descritos casos de novo, sobretudo de FHH3 por p.(Arg15Leu) [13, 54, 58] e de NSHPT por p.(Arg185Gln) [35]. As fontes consultadas não quantificam o risco de mosaicismo germinativo após um caso de novo, pelo que o risco de recorrência nos irmãos, embora baixo, não pode ser considerado nulo.

O NSHPT acrescenta um cenário recessivo. Quando ambos os progenitores têm FHH1, cada filho tem 25% de probabilidade de herdar duas variantes e desenvolver NSHPT, 50% de ser heterozigótico como os pais e 25% de não herdar nenhuma variante [11]. Os pais de crianças com NSHPT são tipicamente heterozigóticos com FHH muitas vezes não diagnosticada, e um diagnóstico familiar considerado benigno acarreta, assim, um risco reprodutivo que deve ser explicitado [5]. Nos casos português e australiano, a bioquímica de ambos os pais revelou FHH apenas depois do nascimento do filho afetado [25, 31]. A consanguinidade aumenta a probabilidade de homozigotia [11].

8.2. Risco perinatal segundo a combinação de genótipos

A expressão neonatal de uma variante CASR depende não só do genótipo do feto mas também do ambiente de cálcio materno, o que torna o aconselhamento mais complexo do que o simples cálculo mendeliano (Tabela 8.1).

Tabela 8.1. Risco fetal e neonatal segundo o genótipo materno e fetal

A gravidade do hiperparatiroidismo neonatal de origem paterna é variável, e o estado de vitamina D materno modifica o risco: foi descrito hiperparatiroidismo neonatal num filho de mãe portadora com défice grave de vitamina D [47]. A transferência placentária de cálcio passa de cerca de 60 mg/dia às 24 semanas para 300–350 mg/dia nas últimas seis semanas, e 80% do mineral fetal é depositado no 3.º trimestre, o que explica a vulnerabilidade óssea do feto com ponto de regulação alto [47]. Höppner e colaboradores estimaram que, com uma prevalência de 74/100 000, nasceriam na Alemanha cerca de 580 recém-nascidos afetados por ano, metade de herança paterna, um número que contrasta com a raridade dos casos neonatais relatados e sugere que a maioria evolui sem doença reconhecida [47]. Os mesmos autores citam a recomendação de oferecer aconselhamento genético a todas as grávidas com FHH confirmada ou com parceiro com FHH; não existe tratamento intrauterino além de assegurar vitamina D e cálcio maternos adequados [47].

8.3. Plano perinatal

Quando um dos progenitores tem FHH, o plano perinatal deve incluir a informação ao pediatra, o doseamento do cálcio e da PTH no recém-nascido, a pesquisa da variante familiar e, se o pai for o portador, a vigilância de sinais de hiperparatiroidismo e de fraturas [47]. Quando a mãe é a portadora e o recém-nascido não herdou a variante, a vigilância dirige-se à hipocalcemia neonatal [49]. Quando a mãe tem ADH ou outro hipoparatiroidismo, o recém-nascido deve ter o cálcio medido em dias alternados na primeira semana [49].

8.4. Teste em cascata, portadores e menores

Após a confirmação genética no probando, o teste em cascata dos familiares em primeiro grau permite identificar portadores assintomáticos, evitar investigações e cirurgias desnecessárias e excluir fenocópias [11, 77]. Na FHH, a identificação de um portador tem consequências práticas imediatas, incluindo em idade pediátrica, porque evita que uma hipercalcemia encontrada mais tarde seja interpretada como HPTP; nos casais em idade reprodutiva, identifica o risco de NSHPT [5, 11]. O teste de um recém-nascido de progenitor portador justifica-se pelo risco de doença neonatal [47]. A família italiana com FHH2 mostra que uma criança portadora pode ser normocalcémica nos primeiros meses, pelo que a bioquímica isolada não substitui o teste genético [24].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez conhecida a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, e o grupo de genética do 5.º Workshop inclui a prevenção por estas vias entre as utilidades do teste genético [11]. O cenário em que estas opções têm maior relevância é o de um casal em que ambos são portadores de FHH1, com 25% de risco de NSHPT [11]. Na FHH ou na ADH heterozigóticas, a indicação é discutível, dada a variabilidade e, na FHH, o carácter em regra benigno; a decisão cabe ao casal após aconselhamento [5, 11].

8.6. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar o mecanismo do ponto de regulação e a razão por que a cirurgia não está indicada na FHH; a natureza autossómica dominante e o risco de 50%; o risco de NSHPT quando ambos os parceiros são portadores; os cenários perinatais da Tabela 8.1; a necessidade de transmitir o diagnóstico a futuros médicos; e, na ADH, os riscos renais do tratamento e a existência de ensaios clínicos [4, 5, 30, 47]. A árvore genealógica de três gerações, com perguntas dirigidas a hipercalcemia, litíase, cirurgias paratiroideias, convulsões e tumores endócrinos, ajuda a distinguir a FHH dos hiperparatiroidismos hereditários [79].

8.7. Aconselhamento no défice de TRPV6

Na forma bialélica, os pais são portadores heterozigóticos sem doença conhecida e o risco de recorrência é de 25% em cada gravidez, maior em casais consanguíneos, como as famílias paquistanesa e marroquina descritas [6, 27]. A recorrência está documentada: na família saudita, uma gravidez anterior terminou com a morte de um recém-nascido aos 6 dias, com deformidades esqueléticas, tórax estreito, ossos longos curtos, hipoplasia pulmonar e polidrâmnio, então interpretados como osteogénese imperfeita, com painel desta doença negativo [63]. O risco genotípico não equivale ao risco de doença, porque um irmão com o mesmo genótipo bialélico pode não ter manifestações [64]. No único caso monoalélico, a variante foi herdada de um pai considerado não afetado, o que implica um risco de transmissão de 50% com penetrância desconhecida [16].

Conhecidas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é possível, e o exoma pré-natal em trio já foi usado sobre vilosidades coriónicas [7, 63]. A ecografia do 2.º trimestre pode ser normal, mas os casos de início às 19–23 semanas mostram que a vigilância ecográfica deve abranger o 2.º e o 3.º trimestres [6, 16, 28]. O plano perinatal inclui o parto num centro com cuidados intensivos neonatais e suporte respiratório, a bioquímica do recém-nascido logo após o nascimento e o estado de vitamina D materno [7, 27]. No aconselhamento sobre o prognóstico, a maioria dos nados-vivos recuperou, mas o início fetal precoce, as complicações novas descritas (cataratas) e o número reduzido de casos justificam prudência; no feto francês, os pais optaram pela interrupção da gravidez às 26 semanas [28]. O risco de pancreatite crónica dos portadores heterozigóticos não foi avaliado nas fontes consultadas, apesar de as variantes de perda de função do TRPV6 aumentarem o risco de pancreatite de início precoce (secção 2.10) [19, 67].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de prevalência da FHH variam mais de cinquenta vezes, e a variação explica-se sobretudo pelo que cada estudo mede (Tabela 9.1). As estimativas clínicas contam doentes diagnosticados e são, por natureza, mínimas numa doença em regra assintomática; as estimativas genómicas contam portadores de variantes classificadas como patogénicas em coortes sequenciadas, sem saber se todos têm o fenótipo, e dependem dos critérios de classificação [20–22].

Tabela 9.1. Estimativas de prevalência e o seu significado

O grupo de genética do 5.º Workshop e os autores da coorte Geisinger concluíram que a FHH1 seria uma causa comum de hipercalcemia, com prevalência semelhante à do HPTP [11, 20]. O estudo do UK Biobank sugere um valor menor, e ambos contrastam com a raridade da FHH diagnosticada [21, 22]. A estimativa de 7,8/100 000 para a FHH3 não é aritmeticamente compatível com a prevalência clínica total de cerca de 1,3/100 000 nem com a observação de que a FHH3 representa menos de 10% das FHH, o que reflete populações e métodos diferentes e não deve ser lido como prevalência real [9]. Os comunicados da empresa que desenvolve o encaleret referem mais de 2100 pessoas diagnosticadas com ADH nos EUA desde outubro de 2023, com base em dados de faturação; trata-se de uma estimativa comercial, não de uma medida epidemiológica [36].

9.2. Geografia, ascendência e populações fundadoras

Os dados disponíveis provêm sobretudo dos EUA e da Europa (Dinamarca, Reino Unido, Irlanda, Finlândia, França, Alemanha, Itália, Áustria, Polónia), com uma coorte chinesa recente [13, 24, 29, 47, 53, 56, 57, 73, 76]. As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras de CASR, GNA11 ou AP2S1. No gnomAD, a frequência estimada de FHH1 é mais alta na ascendência ameríndia/latina e mais baixa nos judeus asquenazes, mas os erros-padrão são largos [21]. Os participantes do ensaio de fase 2 do encaleret e da série inglesa de ADH1 eram todos de origem europeia, o que limita a generalização dos resultados [48, 91]. Em Portugal, está publicado o seguimento de 25 anos de uma doente com NSHPT homozigótico seguida na Unidade Local de Saúde de São João, no Porto, num artigo da revista brasileira Archives of Endocrinology and Metabolism [31]. No diagnóstico diferencial, a variante fundadora de CDC73 NM_024529.5:c.766_767del em famílias de etnia cigana de Portugal tem relevância nacional [17]. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos do Brasil sobre estas doenças. Os casos de hiperparatiroidismo neonatal por TRPV6 foram descritos no Japão, que concentra o maior número, na América do Norte (famílias de ascendência paquistanesa e africana), no Reino Unido, na Arábia Saudita, em Hong Kong, em Singapura (ascendência malaia), nos Países Baixos (ascendência marroquina) e em França; não há estimativas de prevalência nem variantes fundadoras descritas, e a variante recorrente p.(Gly451Glu) surgiu apenas em doentes japoneses [6, 7, 16, 27, 28, 33, 63, 64].

9.3. Populações especiais

Na criança, a FHH3 e o NSHPT concentram as manifestações graves, e o cinacalcet não tem segurança e eficácia estabelecidas na pediatria fora do hiperparatiroidismo secundário em diálise na UE [86, 88]. Na gravidez, a interpretação da calciúria e as decisões terapêuticas mudam (secção 7.13), e o risco neonatal depende da combinação de genótipos (secção 8.2) [47, 49]. Nos doentes com deleção 22q11.2, a coexistência com FHH3 foi descrita, com efeitos opostos sobre o cálcio, o que pode mascarar ambas as condições [58, 81].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência pertinente é a Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions), cujo grupo temático 2, das doenças da homeostase do cálcio e do fosfato, tem subgrupos para as doenças dependentes da PTH, incluindo os casos complexos de hipercalcemia hiperparatiroideia não tratáveis por paratiroidectomia simples e as síndromes genéticas de hiperparatiroidismo, e para a hipocalcemia, incluindo a ADH [38]. A ERKNet (European Rare Kidney Disease Reference Network) é pertinente para a nefrocalcinose e para a forma de tipo Bartter [39], e a rede ERN BOND, das doenças ósseas raras, que integra a rede francesa OSCAR, é citada no estudo das alterações do esmalte na FHH2 [40]. Não foi identificada uma associação de doentes específica da FHH; para a ADH e o hipoparatiroidismo existem a HypoPARAthyroidism Association, nos EUA, e a Hypopara UK, no Reino Unido [99, 100].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Dois irmãos com hiperparatiroidismo neonatal de origem paterna (Alemanha)

Höppner e colaboradores descreveram dois irmãos, filhos de pais não consanguíneos, que herdaram do pai, assintomático, a variante CASR NM_000388.4:c.554G>A p.(Arg185Gln), classificada como patogénica (classe V); o artigo escreve «p.Arg185Glu», uma gralha, porque c.554G>A codifica glutamina [12, 47]. A mãe era normocalcémica (no pós-parto, cálcio 2,36 mmol/L, PTH 18,4 pg/mL e 25-hidroxivitamina D 22 ng/mL) [47].

O irmão 1 nasceu em 2017 por cesariana às 25 semanas, após rutura prematura de membranas. Ao nascer, tinha cálcio de 3,04 mmol/L e cálcio ionizado de 1,41 mmol/L; ao 23.º dia, a PTH era de 85,9 pg/mL, a fosfatase alcalina de 518 U/L e a calciúria baixa. Recebeu vitamina D3 500 UI/dia desde o 42.º dia e cálcio 128 mg/kg/dia entre o 48.º dia e os 3 meses, como suplementação de prematuro, e o cálcio estabilizou em cerca de 3,42 mmol/L. Aos 24 meses de idade corrigida, a avaliação de Bayley-II era normal (índice de desenvolvimento mental 112, psicomotor 96), e aos 4 anos estava saudável, com cálcio de cerca de 3,6 mmol/L e sem nefrocalcinose [47].

O irmão 2 nasceu de termo, com trombocitopenia de 15 000/µL, que exigiu duas transfusões, e hiperbilirrubinemia. Tinha cálcio de 2,69 mmol/L, cálcio ionizado de 1,54 mmol/L, PTH de 196,5 pg/mL e, ao 21.º dia, calciúria indetetável, com hipotonia e atraso de crescimento. As radiografias às 3 semanas mostraram fraturas metafisárias múltiplas em diferentes fases de consolidação, o que indicava início intrauterino, desmineralização generalizada, suturas largas e ossos wormianos. A Figura 2 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8518617/figure/f2/) mostra, segundo a legenda, o crânio com limites corticomedulares esbatidos, suturas largas e ossos intrassuturais occipitais, a má mineralização do esqueleto, as fraturas metafisárias de ambos os membros superiores com desalinhamento do rádio e do cúbito e as fraturas distais da tíbia e do perónio direitos, com consolidação avançada à esquerda. O cálcio suplementar foi suspenso e o cinacalcet foi iniciado ao 26.º dia na dose de 20 mg/m²/dia (5 mg/dia, em duas tomas de 2,5 mg), aumentada para 6 mg/dia ao 137.º dia pelo aumento de peso e da calcemia. A PTH desceu, a calciúria tornou-se detetável e o estado clínico melhorou; o cinacalcet foi suspenso aos 6 meses, e com vitamina D3 500 UI/dia o cálcio era de 3,20 mmol/L, a PTH de 26,7 pg/mL e não havia nefrocalcinose. A Figura 1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8518617/figure/f1/) representa a evolução do cálcio, da PTH e da fosfatase alcalina e os tratamentos nos primeiros 150 dias (irmão 1) e 240 dias (irmão 2) [47].

O caso ensina três pontos. Primeiro, o mesmo genótipo de origem paterna produziu um curso ligeiro num irmão e fraturas intrauterinas no outro, o que mostra que a herança paterna é necessária mas não suficiente para a doença neonatal grave [47]. Segundo, o fenótipo do irmão 2 (fraturas em diferentes fases de consolidação) podia ter sido confundido com outras causas de fraturas, e o diagnóstico assentou na PTH elevada com calciúria indetetável e na história familiar [47]. Terceiro, o cinacalcet foi usado fora de indicação e os próprios autores admitem que a melhoria poderia ter sido espontânea; o relato não estabelece o cinacalcet como tratamento de rotina do hiperparatiroidismo neonatal transitório [47].

10.2. Vinte e cinco anos de seguimento de um NSHPT homozigótico (Porto, Portugal)

Meira e colaboradores, da Unidade Local de Saúde de São João, no Porto, descreveram uma mulher de 25 anos seguida desde o período neonatal [31]. Aos 32 dias de vida apresentou hipotonia grave, prostração, recusa alimentar e perda de peso, com cálcio de 6,15 mmol/L (24,6 mg/dL), fosfato de 0,73 mmol/L, PTH de 89,26 pmol/L (842 ng/L), excreção fracionada de cálcio de 0,9% e reabsorção tubular de fosfato de 10%. Os fluidos intravenosos, a furosemida (3 mg/kg/dia) e a calcitonina intramuscular (dose relatada no artigo como 8 mg/kg/dia, unidade atípica para este fármaco) produziram melhoria apenas parcial. Fez paratiroidectomia total com autotransplante de uma glândula no deltoide esquerdo; a histologia identificou duas paratiroides, e o espécime superior direito era timo. Ao 17.º dia pós-operatório o cálcio voltou a 3,16 mmol/L (12,5 mg/dL) e a PTH a 246 pg/mL; a tomografia computorizada localizou uma glândula adicional no polo superior do lobo direito da tiroide, e uma hemitiroidectomia direita, três meses depois, obteve a remissão. Os pais, de 27 e 26 anos, tinham bioquímica de FHH (pai: cálcio 10,4 mg/dL, PTH 46,8 pg/mL, excreção fracionada de cálcio 0,4%; mãe: 10,0 mg/dL, 33,7 pg/mL e 0,5%), e o estudo genético identificou na doente a variante CASR NM_000388.4:c.2039G>A p.(Arg680His) em homozigotia, provavelmente patogénica, com ambos os pais heterozigóticos [12, 31].

A falência do autoenxerto deixou hipoparatiroidismo permanente, tratado com cálcio e calcitriol. Na última década, as necessidades diminuíram progressivamente e surgiram hipercalcemias recorrentes apesar de PTH indetetável; num episódio, com cálcio de 12,6 mg/dL, a calciúria era de 256 mg/24 h, com excreção fracionada de cerca de 1,4%, inapropriadamente baixa. Com carbonato de cálcio 1500 mg/dia (600 mg de cálcio elementar), o cálcio estabilizou em 2,4 mmol/L (9,6 mg/dL). Quando o cálcio foi suspenso para cumprir o alvo das diretrizes de hipoparatiroidismo (metade inferior do intervalo de referência), mantendo só calcitriol em dose baixa, surgiram parestesias, e foi necessário reintroduzir o carbonato de cálcio. A Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13354032/figure/f1/) representa, segundo a legenda, a evolução do cálcio, do fosfato e da PTH nos últimos anos e o tratamento correspondente, com o intervalo normal do cálcio e o alvo terapêutico das diretrizes de hipoparatiroidismo assinalados [31].

Os autores interpretam a evolução como consequência da inativação renal do CaSR, que limita a calciurese e permite manter o equilíbrio com suplementação mínima, mas que também facilita a hipercalcemia quando a suplementação é excessiva; propõem que os alvos baixos das diretrizes de hipoparatiroidismo, derivadas de populações com hipoparatiroidismo adquirido, podem não se aplicar a estes doentes [31]. Esta posição diverge da recomendação geral do 2.º Workshop Internacional e baseia-se num único caso e em séries pequenas [31, 32]. A condução cirúrgica descrita (autotransplante) não é a regra recomendada, e os próprios autores citam os riscos de hipercalcemia dependente do enxerto e de falência do enxerto [31].

10.3. Gémeos dizigóticos discordantes para o défice de TRPV6 (Japão)

Yamashita e colaboradores descreveram uma rapariga nascida às 37 semanas, por cesariana, de uma gravidez gemelar dizigótica de uma mulher japonesa saudável de 29 anos, com peso de 2140 g (−1,6 DP), comprimento de 45,0 cm (−1,3 DP) e índices de Apgar de 4 e 8 [61]. Foi internada nos cuidados intensivos neonatais por dificuldade respiratória, com taquipneia e tiragem subcostal. As radiografias mostravam osteopenia generalizada, costelas finas e onduladas, tórax estreito em forma de sino, córtex fino e desmineralizado, reabsorção subperióstea, trabeculação grosseira, fémures ligeiramente encurvados e constrição metafisária por fratura (Figura 1A–B do artigo) [61]. No dia 0, a PTH intacta era de 2700 pg/mL (referência 14–72), o cálcio de 7,7 mg/dL, o fosfato de 5,6 mg/dL, a fosfatase alcalina de 998 U/L e a 25-hidroxivitamina D de 9 ng/mL; o irmão gémeo, com evolução perinatal sem intercorrências e peso de 2345 g, tinha PTH de 176 pg/mL e 25-hidroxivitamina D de 5 ng/mL, sem alterações esqueléticas, e a mãe tinha 25-hidroxivitamina D de 6 ng/mL com PTH de 56 pg/mL no 5.º dia pós-parto [61].

O diagnóstico inicial foi de hiperparatiroidismo secundário a défice materno de vitamina D, e a criança recebeu alfacalcidol e lactato de cálcio [61]. A PTH desceu para 1257 pg/mL às 2 semanas, 99 pg/mL às 4 semanas e 13 pg/mL aos 3 meses, com cálcio de 9,3 mg/dL às 2 semanas e normal desde então, e a fosfatase alcalina atingiu 2639 U/L às 2 semanas antes de descer para 1110 U/L aos 15 meses; aos 6 meses, as lesões esqueléticas estavam quase totalmente resolvidas (Figura 1C–D do artigo) [61]. A sequenciação de TRPV6 revelou heterozigotia composta para c.668T>C p.(Ile223Thr), de origem paterna, e c.1282G>A p.(Gly428Arg), de origem materna, duas variantes já descritas na série fundadora; o irmão gémeo não tinha nenhuma delas [6, 61].

O caso mostra que o défice materno de vitamina D, partilhado pelos dois gémeos, não explicava a doença de um só deles, e que a discordância só se esclareceu pelo genótipo fetal [61]. Mostra também que a calcemia baixa ao nascimento, associada a PTH muito elevada, corresponde a hiperparatiroidismo secundário, e não primário como no NSHPT, e que a recuperação ocorre com aporte de cálcio e vitamina D sem cirurgia. As figuras foram descritas a partir das legendas do artigo.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A FHH é, na grande maioria dos doentes, uma condição benigna e não progressiva, com calcemia estável ao longo da vida e sem aumento da nefrocalcinose nem da litíase [5, 11]. As complicações descritas (condrocalcinose, pancreatite, osteoporose, litíase) surgem em séries pequenas, e o estudo de genótipo primeiro no UK Biobank não confirmou a associação com pancreatite nem com diabetes, embora não tenha avaliado a calciúria nem a PTH [5, 21]. O principal risco para o doente com FHH é iatrogénico: a paratiroidectomia desnecessária, com hipercalcemia persistente ou hipoparatiroidismo permanente [11, 30]. A FHH3 tem pior prognóstico funcional, pela hipercalcemia sintomática, pelas alterações ósseas e pelas perturbações do neurodesenvolvimento [13, 54]. O intervalo QT curto na FHH1 é uma observação recente, numa família, cujo significado prognóstico populacional é desconhecido [56].

O NSHPT não tratado é potencialmente fatal, sobretudo nos primeiros seis meses, e os sobreviventes não tratados precocemente podem ter défice do neurodesenvolvimento [5, 11]. Com tratamento, os relatos descrevem crescimento e desenvolvimento normais: o lactente australiano operado ao 16.º dia estava bem aos 3 anos, a criança polaca em monoterapia com cinacalcet tinha crescimento e cognição normais aos 9 anos, e a doente portuguesa chegou aos 25 anos com hipoparatiroidismo permanente controlado com doses baixas [25, 31, 57]. Estes resultados provêm de relatos isolados e podem refletir viés de publicação. As alterações ósseas do hiperparatiroidismo neonatal podem remodelar em meses [10].

Na ADH1, o prognóstico é dominado pelo rim e pelo sistema nervoso. Na série inglesa, 78% dos doentes tinham envolvimento renal e dois morreram após falência renal [48]. O registo dinamarquês de hipoparatiroidismo não cirúrgico mostrou mortalidade não aumentada, mas risco muito aumentado de convulsões (razão de riscos 10,05) e de insuficiência renal (6,01) [70]. Parte deste dano é iatrogénico e evitável com alvos de cálcio mais baixos [4, 5]. A ADH2 tem dados de seguimento insuficientes [52].

No hiperparatiroidismo neonatal por TRPV6, o prognóstico dos nados-vivos é em geral favorável: na revisão de 14 casos, as alterações esqueléticas resolveram entre os 6 meses e os 2 anos, não surgiram fraturas novas depois do início da suplementação e sete de oito crianças com seguimento tinham desenvolvimento adequado aos 2 anos [7]. As exceções são a criança da série fundadora com complicações cerebrais e atraso do desenvolvimento e a lactente britânica que morreu aos 4 meses, dependente de ventilador desde o nascimento [6, 65]. Na lactente neerlandesa, a densidade mineral óssea do corpo inteiro por absorciometria (DXA) subiu de 0,279 g/cm² aos 4 meses para 0,388 g/cm² aos 10 meses e 0,437 g/cm² aos 17 meses (média de referência local aos 6 meses: 0,356 g/cm²), com atraso motor grosseiro ligeiro, tórax em sino ainda visível mas atenuado e sem fraturas novas [27]. A altura da lactente de Hong Kong aos 24 meses estava abaixo do percentil 0,4, com desenvolvimento adequado [7]. Faltam dados de seguimento depois da primeira infância.

11.2. Vigilância

Não há protocolo de vigilância validado para a FHH. Na FHH1 e na FHH2 assintomáticas, as fontes não definem intervalos; a vigilância recomendada abaixo aplica-se às formas sintomáticas, ao NSHPT, ao tratamento com cinacalcet e à ADH (Tabela 11.1).

Tabela 11.1. Vigilância a longo prazo

TFGe, taxa de filtração glomerular estimada. A revisão de Leuven nota que não existem estudos que orientem a vigilância na ADH1 e baseia as suas propostas em inquéritos a peritos e nas diretrizes de hipoparatiroidismo [4].

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças do eixo CaSR–Gα11–AP2σ2 resultam de um desvio do ponto de regulação do cálcio extracelular. A perda de função heterozigótica de CASR, GNA11 ou AP2S1 causa a FHH, com hipercalcemia vitalícia, PTH não suprimida e calciúria baixa; a perda de função bialélica de CASR, ou heterozigótica num feto com mãe normocalcémica, causa o hiperparatiroidismo neonatal grave ou transitório; o ganho de função de CASR ou GNA11 causa a ADH, com hipocalcemia e hipercalciúria [5, 8, 9, 47].

Na FHH, a decisão clínica central é não operar. A CCCR inferior a 0,01 favorece o diagnóstico, mas a sobreposição com o HPTP é extensa e doentes com variantes patogénicas podem ter calciúria normal; por isso, o teste genético está indicado sempre que a FHH é uma hipótese, em particular antes de uma paratiroidectomia em doentes jovens, com história familiar ou sem normocalcemia prévia documentada [30, 45]. A FHH3 é a forma mais expressiva, com hipercalcemia por vezes sintomática, alterações ósseas e do neurodesenvolvimento, e é a que mais vezes justificou cinacalcet fora de indicação [13, 34]. As estimativas genómicas sugerem que os portadores de variantes de FHH1 são muito mais frequentes do que os doentes diagnosticados, sem que se possa daí inferir uma prevalência clínica [20, 21].

O NSHPT é uma emergência neonatal. A estabilização médica e o cinacalcet podem bastar nas formas com função residual do recetor, mas as formas graves exigem paratiroidectomia total, seguida de um hipoparatiroidismo cujas necessidades de cálcio são menores e mais variáveis do que nas outras causas [11, 31, 35]. O risco de NSHPT quando ambos os progenitores têm FHH e o risco de hiperparatiroidismo neonatal quando o pai é portador justificam o aconselhamento genético dos casais e um plano perinatal [11, 47]. O hiperparatiroidismo neonatal por TRPV6 tem um mecanismo diferente, o défice do transporte placentário de cálcio: a PTH elevada é secundária, o cálcio é normal ou baixo, os pais são normocalcémicos, a herança é recessiva na quase totalidade dos casos e a doença óssea regride com aporte de cálcio, fosfato e vitamina D, sem cirurgia; a osteogénese imperfeita é o principal diagnóstico a distinguir, e o TRPV6 deve integrar a investigação genética das displasias esqueléticas fetais sem explicação [6, 7, 28].

Na ADH, a terapêutica convencional orientada para normalizar o cálcio agrava a hipercalciúria e o dano renal; os alvos devem ser baixos e o tratamento reservado aos doentes sintomáticos ou com hipocalcemia acentuada [4, 32]. O encaleret, um calcilítico que atua sobre o mecanismo da doença, normalizou o cálcio e a calciúria num ensaio de fase 2 e, segundo comunicados, num ensaio de fase 3 ainda não publicado, e aguarda decisão da FDA em maio de 2027; na UE, a submissão foi apenas anunciada [36, 91, 93]. Entretanto, a retirada europeia do Mimpara® e do Natpar® não alterou o acesso ao cinacalcet, disponível em genéricos, mas eliminou uma das opções de PTH de substituição [90, 95].

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