Higroma Cístico Fetal e Translucência da Nuca Aumentada de Causa Genética

Coleções líquidas da nuca fetal no primeiro trimestre, da translucência da nuca acima do percentil 95 ao higroma cístico septado: marcadores ecográficos de aneuploidias, de variações do número de cópias, de RASopatias, de anomalias linfáticas congénitas e de outras doenças monogénicas, com avaliação que vai do teste invasivo com microarray cromossómico à sequenciação do exoma ou do genoma fetal.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Entidades causais principais

1. Introdução

1.1. Das primeiras descrições ao conceito de translucência da nuca

A associação entre edema do pescoço, baixa estatura e alterações sexuais antecede a ecografia. Em 1922, Rossle registou a associação entre baixa estatura e defeito ovárico («nanismo sexual»), e em 1949 Otto Ullrich descreveu doentes cuja aparência lembrava uma estirpe de ratinhos criada por Bonnevie, com pescoço alado e linfedema; a designação «síndrome de Bonnevie-Ullrich» difundiu-se sobretudo na Europa e cobriu, durante décadas, doentes que hoje se classificam como síndrome de Turner ou síndrome de Noonan, enquanto o termo «Turner masculino» sugeria, erradamente, que a segunda condição não ocorria em mulheres [8, 51]. O pterígio do pescoço (pterygium colli), a implantação baixa do cabelo, a ptose e o excesso de pele na nuca passaram depois a ser interpretados como sequelas de edema e hidropisia fetais [36, 51].

A série fundadora da era ecográfica foi publicada por Chervenak e colaboradores em 1983 no New England Journal of Medicine: os autores definiram o HC como malformação congénita do sistema linfático, com cavidades únicas ou multiloculadas sobretudo cervicais, atribuída à falta de comunicação entre o sistema linfático e o venoso no pescoço, e descreveram 15 casos consecutivos detetados por ecografia no segundo trimestre, dos quais nenhum sobreviveu, 13 eram hidrópicos ao diagnóstico e 11 (73%) tinham cariótipo compatível com síndrome de Turner [52]. Em 1991, Bernstein e colaboradores (São Francisco, 55 fetos) observaram aneuploidia em cerca de dois terços e uma associação forte entre septação e aneuploidia; só cinco fetos chegaram a termo e nasceram vivos [53]. Estas séries, de segundo trimestre e com viés para os casos graves, definiram o prognóstico do HC durante uma década.

O conceito de TN surgiu em 1992, quando Nicolaides e colaboradores (King's College, Londres) estudaram 827 fetos com cariotipagem às 10–14 semanas: em 51 fetos (6%) com TN de 3–8 mm, 35% tinham anomalias cromossómicas, contra 1% nos restantes 776, e a TN ≥3 mm foi proposta como marcador [54]. Em 1993, Bronshtein e colaboradores, em Haifa, separaram o HC septado do não septado em ecografias transvaginais do primeiro e início do segundo trimestre, mostrando que as duas formas diferem em localização, morfologia, histologia, frequência de aneuploidia e prognóstico [20]. Em 2005, o ensaio FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk), nos Estados Unidos, deu a primeira estimativa de prevalência do HC septado numa população obstétrica geral e o desfecho pediátrico dos sobreviventes [18]. Na mesma época, a revisão de Souka e colaboradores para a Fetal Medicine Foundation (FMF) sistematizou o significado da TN aumentada com cariótipo normal [5].

1.2. Da citogenética à genómica

Até ao final da década de 2000 a avaliação limitava-se ao cariótipo, e as séries europeias de Oxford (1996), Londres (2004) e Reims (2007) descreviam cerca de metade dos HC como euploides, sem distinguir causas submicroscópicas ou monogénicas [37, 55, 56]. A CMA acrescentou deteção de variações do número de cópias, e a partir de 2013 estudos neerlandeses e italianos mostraram que uma fração dos fetos euploides com TN aumentada ou HC tinha variantes em genes da via RAS/MAPK [57–59]. Em 2019 os estudos PAGE (Prenatal Assessment of Genomes and Exomes, Inglaterra e Escócia) e de Columbia (Nova Iorque) estabeleceram o rendimento do exoma em anomalias estruturais fetais e mostraram que a TN isolada é o fenótipo com menor rendimento [60, 61]. Em 2020, o estudo de São Francisco de Sparks e colaboradores incluiu o HC e a TN aumentada no espetro da HFNI e encontrou variantes diagnósticas em 29% dos casos inexplicados, com as RASopatias como grupo mais frequente [62]. Em 2026, a SMFM Consult Series #75 e as recomendações globais da ESHG e da ISPD consolidaram a sequenciação genómica na avaliação das efusões fetais, com divergência quanto à TN isolada [25, 26].

1.3. Nomenclatura e definições

A TN é a região ecolucente na nuca fetal visível às 11–14 semanas e medida em corte médio-sagital segundo a técnica padronizada da FMF; a lista de verificação da ISUOG considera normal a TN abaixo do percentil 95 para o CCC [1]. O antigo Practice Bulletin 226 do ACOG, hoje retirado, definia a TN aumentada como ≥3,0 mm ou acima do percentil 99 para o CCC [3]. A revisão de Souka mostrou que, em fetos euploides, o risco de desfecho perinatal adverso só aumenta de forma estatisticamente significativa a partir de 3,5 mm (acima do percentil 99) [5]. O limiar de 3,5 mm é o que as coortes americanas e britânicas de sequenciação usam como coleção líquida elegível [62, 63]. Um manual brasileiro refere a normalidade abaixo de 2,5 mm e uma sensibilidade isolada de 70% para a trissomia 21, valores que correspondem a convenções antigas de corte fixo e não às diretrizes atuais [28, 64].

O HC é uma anomalia do sistema linfático vascular, septada ou não septada, e ambas as formas se associam a aneuploidia [65]. O Practice Bulletin 226 descrevia o HC como TN aumentada que se estende ao longo do feto, com septações visíveis, ou como cavidades líquidas únicas ou multiloculares volumosas na região nucal que podem estender-se ao comprimento do feto [3]. Na coorte de Duke (2013–2023), a distinção operacional entre HC e TN aumentada foi feita pela presença de septações ou de extensão da coleção para lá da região nucal posterior, superiormente até ao crânio ou inferiormente ao longo do dorso [4]. As definições variam entre estudos, mas as análises restritas aos estudos que exigiam septações e aos HC do primeiro trimestre deram resultados consistentes com a análise global na meta-análise de Wang e colaboradores [22].

A separação entre TN aumentada e HC no primeiro trimestre foi questionada: Bilardo e colaboradores consideraram-na de relevância clínica limitada, porque a conduta é idêntica, e Mastromoro e colaboradores trataram as duas como apresentações do mesmo espetro fenotípico [2, 28]. O HC «não septado» das séries israelitas de 14–16 semanas (coleções cervicais laterais, uni ou bilaterais) não equivale à TN aumentada medida às 11–14 semanas e tem prognóstico próprio [20, 66]. No segundo trimestre, a prega da nuca espessada mede ≥6 mm do bordo externo do osso occipital à pele, na linha média, às 15–20 semanas [3]. Outras coleções líquidas discretas nos lados do pescoço correspondem a sacos linfáticos jugulares dilatados [1]. A SMFM define HFNI como líquido anómalo em pelo menos dois compartimentos fetais e chama «espetro de HFNI» à efusão única atribuída a um processo sistémico; os estudos de São Francisco que fundamentam a diretriz incluíram a TN ≥3,5 mm e o HC entre as coleções elegíveis [25, 67].

1.4. Âmbito

O HC e a TN aumentada não são doenças; são achados ecográficos com etiologia heterogénea. As aneuploidias, as RASopatias e a HFNI, incluindo as displasias linfáticas relacionadas com PIEZO1 e EPHB4, entram no diagnóstico diferencial. A abordagem de anomalias congénitas múltiplas aplica-se quando o HC se associa a outras malformações. Os conteúdos seguintes centram-se no achado nucal do primeiro trimestre, na sua interpretação, na estratégia de testes, no prognóstico e no aconselhamento. A malformação linfática cervical persistente da criança, geralmente associada a variantes somáticas de PIK3CA, é uma entidade pós-natal distinta e só é referida como diferencial [68].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Desenvolvimento linfático jugular e formação das coleções nucais

O sistema linfático do pescoço desenvolve-se a partir dos sacos linfáticos jugulares, que drenam para o sistema venoso; a falha desta comunicação foi a explicação proposta por Chervenak para o HC, que progride com frequência para hidropisia e morte fetal [52]. O Oxford Desk Reference considera que a razão pela qual os fetos com anomalias cromossómicas desenvolvem edema nucal, HC ou hidropisia continua mal compreendida, e que o HC parece resultar de displasia linfática e se associa em particular à monossomia X [65]. A acumulação de líquido entre as 11 e as 14 semanas pode também ocorrer antes de o desenvolvimento linfático estar completo, antes de se estabelecer a circulação intervilosa e antes da maturação da função renal, o que explica que a TN aumentada normalize antes das 14 semanas em cerca de um em cada cinco fetos [28].

Os mecanismos descritos no espetro das efusões fetais são o desequilíbrio do movimento de líquido entre os compartimentos vascular e intersticial, o aumento da produção de líquido intersticial, a displasia linfática com redução do retorno linfático, a insuficiência cardíaca direita ou a sobrecarga de volume, a anemia e a visceromegalia com obstrução do retorno venoso nas doenças metabólicas [25, 62, 69]. Bellini e Hennekam agruparam os mecanismos da hidropisia em hipomobilidade fetal, insuficiência cardíaca congestiva e obstrução do fluxo linfático, três vias que se reconhecem também nas causas de TN aumentada: doenças neuromusculares e de acinesia, cardiopatias e displasias linfáticas [65].

A comparação imuno-histoquímica de Bekker e colaboradores mostrou que o edema nucal da trissomia 21 e o da síndrome de Turner têm aspeto semelhante mas resultam de anomalias linfáticas diferentes: na trissomia 21, o saco linfático jugular está presente e aumentado e a pele tem numerosos linfáticos dilatados; na síndrome de Turner, o saco linfático jugular está ausente, os linfáticos cutâneos são escassos e pequenos e as cavidades nucais, negativas para marcadores endoteliais, são muito grandes [70]. A SMFM atribui as efusões da trissomia 21 e da monossomia X a comunicações aberrantes entre os sistemas linfático e venoso, e acrescenta que a mielopoiese anómala transitória, presente em cerca de 10% dos lactentes com trissomia 21, pode causar anemia fetal e efusões [25].

2.2. Sequelas do edema fetal

Mesmo quando o linfedema fetal regride, a distensão e a deslocação dos tecidos podem deixar dismorfias: pescoço alado, pregas cutâneas nucais, hipertelorismo, pregas epicânticas, orelhas de implantação baixa e mamilos afastados [65]. Na síndrome de Turner, o pescoço curto, largo e alado, a ptose e a implantação baixa do cabelo são secundários ao edema ou à hidropisia fetais; o linfedema congénito costuma regredir na primeira infância, a pele é laxa ao nascer, sobretudo na nuca, e o excesso cutâneo pode persistir como pterígio do pescoço, enquanto o edema residual do dorso dos dedos das mãos e dos pés ocorre em mais de 80% [36, 51]. Algumas cardiopatias estruturais, como a coartação da aorta e a hipoplasia do coração esquerdo, foram interpretadas como possíveis sequelas do linfedema fetal [65]. O peso ao nascer de crianças com síndrome de Noonan é normal ou aumentado pelo edema, e na síndrome de Costello o edema pré-natal resulta em perda de peso depois do nascimento [71, 72].

2.3. Arquitetura etiológica

A distribuição das causas depende do fenótipo de entrada (TN aumentada, HC, efusão única ou HFNI), da idade gestacional e dos testes aplicados. A tabela seguinte reúne as estimativas das fontes consultadas, sem as somar, porque cada uma mede um denominador diferente.

2.4. Aneuploidias e variações do número de cópias

A síndrome de Turner afeta 1/2500 nados-vivos do sexo feminino; até 99% das conceções 45,X perdem-se como abortos espontâneos e a letalidade intrauterina entre as 12 e as 40 semanas é de cerca de 65% [36]. Em 80% dos casos 45,X o cromossoma X conservado é materno, pelo que o erro ocorre sobretudo na meiose paterna, e a frequência de 45,X tem relação inversa com a idade materna [36]. O mosaicismo não garante a sobrevivência até ao termo, mas é mais frequente nos nados-vivos do que nos fetos 45,X abortados [51]. Nos mosaicos 45,X/46,XY diagnosticados no líquido amniótico, 95% (72/76) tinham genitais masculinos normais e um dos fetos masculinos normais tinha HC [73]. Na série de Chervenak, um feto com HC tinha genitais femininos e cariótipo 46,XY [52].

A trissomia 21 é a aneuploidia mais frequente em várias coortes de HC e de TN aumentada: na série croata de 405 HC foi a anomalia cromossómica mais comum (p<0,001), na série chinesa de 180 TN ≥2,5 mm representou 76,2% das aneuploidias, e na série de Reims correspondeu a 36,8% das 38 anomalias cromossómicas [21, 39, 56]. Entre as 11 semanas e o termo perdem-se espontaneamente 43% das gravidezes com trissomia 21 [74]. A trissomia 18 tem incidência de 1/7900 nados-vivos numa população definida do Reino Unido, excesso feminino e origem materna em 85%; a perda espontânea a partir do segundo trimestre é de 36% [75]. A maioria das conceções com trissomia 13 termina em aborto espontâneo [76].

A CMA deteta variações do número de cópias submicroscópicas: numa meta-análise com série própria de 96 fetos, o incremento da CMA sobre o cariótipo na TN isolada foi de 2,35% para TN ≥2,5 mm, 3,89% para ≥3 mm e 4,1% para ≥3,5 mm [2]. As translocações recíprocas equilibradas podem ser encontradas num cariótipo feito por TN aumentada, mas não são detetadas pelos microarrays nem pelo rastreio por DNA livre circulante no plasma materno (cfDNA, cell-free DNA), e o cariótipo continua a ser necessário para demonstrar o rearranjo estrutural que origina um desequilíbrio, com implicações no risco de recorrência [25, 77].

2.5. RASopatias

As RASopatias resultam de variantes de ganho de função em genes da via RAS/MAPK. Na síndrome de Noonan, as proporções por gene são: PTPN11 50%, SOS1 10–13%, LZTR1 cerca de 8% (AD ou AR), RAF1 5%, RIT1 5%, SOS2 cerca de 4%, KRAS <5%, BRAF <2%, MAP2K1 <2%, e MRAS, NRAS e RRAS2 <1% cada; as deleções e duplicações intragénicas quase não estão descritas, pelo que a pesquisa de CNV intragénicas raramente é diagnóstica [8]. A anomalia linfática com edema nucal aumentado é mais comum com PTPN11 [71]. A tabela de Brouillard e colaboradores atribui linfedema a 54% dos doentes com PTPN11 e a 63% dos doentes com SOS1 [78, 79]. Foi observada idade paterna avançada em coortes de Noonan esporádica [8].

A distribuição pré-natal difere da pós-natal. Numa série italiana e canadiana de 352 fetos com CMA normal testados para RASopatias, os genes envolvidos foram PTPN11 (30%), RIT1 (16%), RAF1 (14%) e HRAS (12%); HRAS, LZTR1 e RAF1 correlacionaram-se com hidropisia e efusões e RIT1 com miocardiopatia hipertrófica de início pré-natal [59]. Em 71 fetos chineses com RASopatia confirmada foram envolvidos 16 genes, com PTPN11 em 43,7% e RAF1 em 8,5% [80]. Numa série americana de seis instituições (46 gravidezes com RASopatia e coleção líquida), a TN aumentada ou o HC foram mais frequentes com SOS1 (100% contra 44%, p=0,049) e as contraturas mais frequentes com HRAS (63% contra 24%, p=0,044) [81]. Na meta-análise do estudo FIND (Fetal hydrops and the Incremental yield of Next-generation sequencing over standard prenatal Diagnostic testing), PTPN11 representou 44,4% das RASopatias diagnosticadas em HFNI [82].

A síndrome de Costello resulta de variantes em HRAS e a síndrome cardiofaciocutânea de variantes em BRAF, MAP2K1 ou KRAS; ambas partilham com a síndrome de Noonan os achados perinatais de displasia linfática [12, 13, 83]. Nos diagnósticos de exoma em HFNI de São Francisco, 68% das variantes eram AD e, destas, 88% eram de novo [62]. A relação do SHP2 (tirosina-fosfatase codificada por PTPN11) com a função das células da crista neural foi apontada como base das anomalias cardíacas e cranianas da síndrome de Noonan [28].

2.6. Anomalias linfáticas congénitas

As anomalias linfáticas primárias são, em geral, AD com penetrância reduzida, expressividade variável e idade de início variável [78]. A tabela de Brouillard, Boon e Vikkula (2014), reproduzida no Oxford Desk Reference, resume os genes conhecidos até essa data:

Fonte: [78, 79]. A tabela é de 2014 e não inclui PIEZO1, EPHB4, FAT4 nem ADAMTS3.

Na displasia linfática generalizada relacionada com PIEZO1, as variantes bialélicas de perda de função privam o endotélio do mecanossensor da tensão de cisalhamento que orienta o desenvolvimento linfático; as variantes de ganho de função do mesmo gene causam estomatocitose hereditária desidratada AD, uma doença alélica [44, 84]. As variantes EPHB4 sem atividade de tirosina-cinase causam hidropisia fetal de causa linfática AD, com mortalidade elevada nas duas famílias descritas; Ephb4 é necessário para as válvulas linfovenosas no ratinho [45, 46].

CCBE1 e ADAMTS3 participam na ativação proteolítica do fator de crescimento do endotélio vascular C (VEGF-C); na síndrome de Hennekam, CCBE1 explica cerca de 25% dos casos (13/29 numa série de doentes com Hennekam clássico), FAT4 foi identificado em cinco famílias negativas para CCBE1 e ADAMTS3 define a forma 3 [49, 78, 85]. Numa coorte prospetiva de São Francisco de 303 gravidezes com pelo menos uma efusão estudadas por exoma ou genoma, 8 (3%) tinham linfedema AD ou displasia linfática generalizada, detetáveis do primeiro ao terceiro trimestre; quatro fetos herdaram a variante de um progenitor (um assintomático, três com sintomas mais ligeiros), e as variantes PIEZO1 heterozigóticas associaram-se a desfechos perinatais mais favoráveis [10]. Numa análise dirigida a genes de anomalias linfáticas em 71 casos de edema fetal sem diagnóstico, foram encontradas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 7% (RASA1, SOS1, PTPN11 e uma variante nova de PIEZO1) e variantes de significado incerto (VUS) em 45% (CELSR1, EPHB4, TIE1, PIEZO1, ITGA9, SOS1, SOS2, RAF1) [86]. Numa revisão de sequenciação do genoma, uma deleção intragénica patogénica de 1,3 kb em MED13L foi identificada num feto com malformação linfática [87].

2.7. Outras doenças monogénicas com TN aumentada ou HC

A lista de síndromes descritas com TN aumentada cresce de forma contínua; a maioria é esporádica e tem prevalência de 1:10 000 ou inferior, o que impede demonstrar associações específicas, mas a relação com a TN aumentada está estabelecida para a síndrome de Noonan, a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, a atrofia muscular espinhal e outras doenças musculoesqueléticas [28]. A TN aumentada é um indicador inespecífico de desenvolvimento anómalo, comum a várias vias patológicas [28].

A revisão de Bilardo acrescentou, entre 2005 e 2009, descrições de TN aumentada nas síndromes de Pallister-Killian, Apert, Walker-Warburg, Coffin-Siris, Fryns, Ritscher-Schinzel, cardiofaciocutânea, pterígio múltiplo, orofaciodigital tipo IV, artrogripose-disfunção renal-colestase, insensibilidade aos androgénios e trombocitopenia com ausência de rádio, na ectrodactilia, na displasia diastrófica, na displasia espondiloepifisária congénita, na displasia condroectodérmica de Ellis-van Creveld e na displasia tanatofórica, e em translocações desequilibradas, deleções e cromossomas marcadores [28]. A revisão de Souka cobre também a hérnia diafragmática, o onfalocelo, a atrofia muscular espinhal, a síndrome de Zellweger, a mucopolissacaridose tipo VII, as anemias de Blackfan-Diamond e de Fanconi, a alfa-talassemia homozigótica e a infeção por parvovírus [5].

Os erros inatos do metabolismo associados a hidropisia e TN aumentada incluem as doenças congénitas da glicosilação (CDG; PMM2, ALG1, ALG8, ALG12), as doenças de Farber, Gaucher e Niemann-Pick A e C, a galactosialidose, a glicogenose IV, a gangliosidose GM1, a mucolipidose II, as mucopolissacaridoses I, IV e VII, o défice múltiplo de sulfatases, a doença de Salla e a doença de armazenamento do ácido siálico, a sialidose, a doença de Wolman, o défice de transaldolase (TALDO), o défice de SGPL1 e a síndrome de Pearson [65, 117].

2.8. Nomenclatura das variantes citadas

O artigo de Zhen e Li não indica o transcrito; a correspondência com o MANE foi inferida pela concordância das proteínas preditas, e as coordenadas genómicas GRCh38 são NC_000001.11:g.42757831A>T e NC_000001.11:g.42747397_42747400delinsAAGC (P3H1) e NC_000004.12:g.122250439del e NC_000004.12:g.122229943C>T (BLTP1) [119]. As duas deleções de PTPN11 foram descritas apenas ao nível proteico nos artigos originais (Yoshida 2004; Lee 2005) [8].

2.9. Penetrância, expressividade, mosaicismo e doenças alélicas

Nas RASopatias, os achados pré-natais variam com o gene e com a idade gestacional, e uma variante herdada de um progenitor pouco sintomático em genes de penetrância reduzida pode ser mal interpretada como não causal [26, 81]. Nas anomalias linfáticas AD, a variante é frequentemente herdada de um progenitor assintomático ou com doença ligeira [10]. Na sequenciação em trio, o mosaicismo somático parental de baixo nível foi identificado em cerca de 5% (4,4% e 5,7% em dois estudos) das variantes aparentemente de novo, e eleva o risco de recorrência até 50% [26]. O mosaicismo confinado à placenta afeta cerca de 1% das BVC [121]. Nas aneuploidias dos cromossomas sexuais, o mosaicismo materno pode explicar resultados discordantes do rastreio por cfDNA [73, 122]. PIEZO1 é o exemplo de alelismo mais relevante: perda de função bialélica na displasia linfática generalizada, ganho de função na estomatocitose desidratada [44, 84].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. TN aumentada com cariótipo normal: história natural por espessura

Dos fetos com TN acima do percentil 95, cerca de 20–30% têm aberração cromossómica; nos euploides persiste um risco aumentado de perda fetal espontânea, anomalias isoladas e síndromes genéticas [28]. Na coorte de Amesterdão (1994–2005), de 675 fetos com TN aumentada, cariótipo e desfecho conhecidos, 224 (33%) tinham anomalia cromossómica; nos 451 euploides o desfecho adverso global foi de 19% e cresceu com a TN de 8% para 80% [29]. A distribuição por classe de espessura, na versão original da Tabela 4 de Bilardo e colaboradores (2010), é a seguinte:

Fonte: [28], modificada de [29]. A reprodução no Oxford Desk Reference junta numa só coluna de «morte fetal» o aborto ou morte intrauterina e a interrupção por hidropisia grave (2%, 5%, 9%, 0% e 50%), e deixa em branco a célula da classe 5,5–6,4 mm, que no original corresponde a 0/19 [28, 65]. A ausência de mortes nessa classe resulta de 19 fetos e não significa risco nulo: nos dados combinados de três estudos com 4991 fetos euploides, a prevalência de aborto ou morte fetal subiu de 1,6% entre os percentis 95 e 99 para cerca de 20% com TN ≥6,5 mm, valor provavelmente subestimado porque até 30% dos casais com hidropisia em agravamento optam pela interrupção antes da morte fetal [28].

A prevalência de anomalias major em euploides cresce de forma exponencial com a TN, de 2,5% entre os percentis 95 e 99 para cerca de 45% com TN ≥6,5 mm [28]. As cardiopatias predominam, seguidas da fenda labiopalatina, da hérnia diafragmática, das displasias esqueléticas e das anomalias renais [28]. A prevalência de cardiopatia é cerca de seis vezes superior com TN ≥percentil 99 do que numa população não selecionada e sobe de 0,6–5% (TN 2,5–3,5 mm) para 64% (TN >8,5 mm), sem associação com um tipo específico de cardiopatia [28]. Em seis estudos, a prevalência média de cardiopatia major em fetos euploides com TN ≥3,5 mm foi de 6,27% (intervalo 3,1–12,2%) e, noutros oito estudos de rastreio de cardiopatia, de 5,88% (2,3–9,7%) [65]. A ISUOG estima que a TN está aumentada em até 40% dos fetos com cardiopatia major [1]. Numa análise agrupada de quatro centros, a TN ≥2,5 mm e ≥3,5 mm estava presente em 35,5% e 23% de 397 fetos euploides com cardiopatia major; o fluxo ausente ou invertido na onda a do ducto venoso triplica a probabilidade de cardiopatia major e a regurgitação tricúspide às 11–13+6 semanas multiplica-a por oito [28].

Nos cinco maiores estudos publicados depois de 2000 (2271 fetos euploides com TN aumentada), a frequência média foi de 10,6% (2,1–25,8%) para anomalias estruturais, de 4,4% (0,5–6,4%) para doenças genéticas detetadas antes do nascimento e de 2,5% (2,2–6,5%) para anomalias detetadas só após o nascimento [28]. Em coortes não selecionadas de rastreio do primeiro trimestre, o desfecho adverso nos fetos com TN aumentada varia entre 3% e 6%; em coortes selecionadas de referenciação é cerca de 3–6 vezes superior (aproximadamente 20%) [28]. O sexo influencia o prognóstico nos graus marginais: os fetos masculinos com TN entre os percentis 95 e 99 têm maior probabilidade de desfecho sem complicações do que os femininos [28].

Nove estudos de seguimento de fetos cromossómica e anatomicamente normais com TN aumentada relataram atraso do desenvolvimento entre 0% e 8,7%, com coortes, limiares, duração e métodos heterogéneos [28]:

Fonte: [28]. ASQ: Ages and Stages Questionnaire.

No estudo prospetivo francês de Senat e colaboradores, as 162 crianças nascidas após TN ≥percentil 99 com cariótipo normal foram avaliadas aos 2 anos por exame clínico e ASQ (160 com avaliação) e não tiveram mais atraso do desenvolvimento do que 370 controlos externos [123]. Na série de Amesterdão, os sete casos de atraso do desenvolvimento (1,6%) ocorreram com TN >4 mm, e só em dois (0,5%) a ecografia do segundo trimestre tinha sido completamente normal [28, 29].

Em cerca de 3% dos fetos com TN aumentada, o edema nucal persiste na ecografia das 20 semanas, isolado ou com outras coleções; nesse cenário, os pais devem ser informados de um risco de cerca de 10% de evolução para hidropisia e morte perinatal ou de nascimento com uma síndrome genética, como a síndrome de Noonan [28].

3.2. HC: coortes e história natural

Na coorte de Scholl e colaboradores, cada milímetro adicional de TN associou-se a um odds ratio (OR) ajustado de 1,44 (IC 95% 1,29–1,60) para cariótipo anómalo, de 1,26 (1,08–1,47) para anomalia major, de 1,47 (1,07–2,02) para perda perinatal e de 1,77 (1,15–2,74) para desfecho composto anómalo [23]. No FASTER, em comparação com a TN aumentada simples, o HC septado associou-se a um risco cinco vezes maior de aneuploidia, doze vezes maior de malformação cardíaca e seis vezes maior de morte perinatal; nos 65 fetos sem anomalia cromossómica, houve cinco mortes fetais (8%) e 15 interrupções sem evidência de anomalia, e um dos 23 sobreviventes normais ao nascer (4%) teve paralisia cerebral e atraso do desenvolvimento; com seguimento mediano de 25 meses (12–50), a maioria das gravidezes com avaliação normal no fim do segundo trimestre resultou em lactentes saudáveis [18]. Na série belga, a TN >10 mm e a hidropisia associaram-se a pior desfecho [124]. Na série de Oxford, o prognóstico foi favorável quando o cariótipo era normal, não havia outra anomalia e as lesões eram pequenas e não septadas [55].

3.3. HC septado e não septado

Na série de Haifa, os HC não septados (125, 1,6% dos exames) foram transitórios em 98%, aneuploides em 5,7% (6/106 cariotipados), hidrópicos em 1,7% e associados a outras anomalias em 15% (17/115), com 94% (108/115) de nados-vivos; os septados (25) foram transitórios em 44%, aneuploides em 72% (18/25), hidrópicos em 40% e associados a anomalias em 52%, com 12% de nados-vivos [20]. Numa série italiana de 11 HC às 9,1–13,4 semanas, os quatro septados tinham volume significativamente maior (p<0,01) e três terminaram em morte fetal com cariótipo anómalo; cinco HC regrediram até às 19 semanas [126]. Na série croata, os HC septados foram significativamente mais frequentes no grupo com cariótipo anómalo (71,4%) [21]. Em 24 000 ecografias transvaginais às 14–16 semanas numa população predominantemente de baixo risco, 1254 fetos (5,2%) tinham prega da nuca ou HC não septado; 140 (11,1%) tinham anomalias estruturais adicionais, sobretudo cardiovasculares, e 43 (3,4%) eram aneuploides (27 com trissomia 21), com aneuploidia mais frequente quando havia anomalia estrutural associada [127]. Rotmensch e colaboradores descreveram, em sete anos, 18 famílias com HC não septado recorrente em duas gravidezes sucessivas (36 irmãos), todos com cariótipo, ecocardiografia e exame neonatal normais e resolução às 22–24 semanas, o que sugere uma forma hereditária transitória do desenvolvimento linfático sem sequelas [66].

3.4. Resolução do HC

A regressão não é sinónimo de normalidade. Na série londrina, a regressão ocorreu em 10% dos aneuploides e 17,6% dos euploides e não teve valor diagnóstico; os três sobreviventes normais eram fetos masculinos euploides [37]. Na coorte de Duke, dos 284 HC, 59 (21%) resolveram e terminaram em nado-vivo; a idade gestacional mediana ao diagnóstico foi de 12,0 semanas (intervalo interquartil, IIQ, 11,1–12,3) e a latência até à resolução de 5,6 semanas (IIQ 4,6–8,0); dos 46 com teste diagnóstico (45 cariótipos, 30 CMA, 20 painéis), 15 (33%) tinham anomalia genética (10 aneuploidias, 2 deleções patogénicas, 3 doenças monogénicas) [4]. Os fetos com anomalia genética tiveram diagnóstico mais tardio do HC (12,3 contra 11,6 semanas, p=0,007), resolução mais tardia (20,1 contra 17,3 semanas, p=0,006), mais anomalias estruturais (67% contra 13%, p=0,001), mais restrição do crescimento fetal, parto mais precoce e internamento neonatal mais longo [4]. Na coorte de Boston, dos 31 HC em conduta expectante que resolveram no segundo trimestre, 4 (13%) tinham anomalia genética [125].

3.5. Apresentação por etiologia

Síndrome de Turner. Muitos fetos são hoje identificados por edema ou hidropisia na ecografia das 12 semanas; quando a síndrome é detetada por edema fetal ou hidropisia, a probabilidade de perda espontânea é alta, ao passo que a deteção incidental sem hidropisia se associa a sobrevida mais longa e fenótipo mais ligeiro; nos mosaicos, o prognóstico depende da proporção de células anómalas e da linha celular envolvida [36]. Os sinais ecográficos incluem HC, hidropisia, edema subcutâneo, encurtamento do fémur, TN aumentada e malformações cardíacas e renais [128]. As anomalias cardiovasculares (coartação, válvula aórtica bicúspide, comunicações interauricular e interventricular) ocorrem em 15–50% e as renais (rim em ferradura, agenesia, outras) em cerca de um terço; na síndrome de Turner, os defeitos cardíacos esquerdos são a regra [8, 36]. Nos mosaicos 45,X/46,XY sem anomalia ecográfica o desfecho é geralmente favorável [73].

Trissomias 21, 18 e 13. A trissomia 18 apresenta-se às 11–13 semanas com TN aumentada e/ou onfalocelo e, às 19–22 semanas, com restrição do crescimento, quistos dos plexos coroideus, cardiopatia (comunicação interventricular ampla), anomalias renais, onfalocelo, dedos sobrepostos e pés em mata-borrão; o polidrâmnio ocorre em 30–60% [75]. Na trissomia 13, a ecografia morfológica deteta cerca de 90% dos casos, com TN aumentada, restrição do crescimento, holoprosencefalia, órbitas pequenas, fenda labial, cardiopatia e polidactilia [76, 129]. Só cerca de 27% dos fetos com trissomia 21 têm anomalia estrutural major reconhecível no segundo trimestre [3].

RASopatias. Os achados pré-natais da síndrome de Noonan não são específicos: polidrâmnio, hidronefrose, derrame pleural, edema, cardiopatia, sacos linfáticos jugulares distendidos, HC e TN aumentada; o HC pode acompanhar-se de edema do couro cabeludo, derrames pleurais e pericárdicos, ascite e hidropisia franca, e a cardiopatia é diagnosticada no pré-natal em cerca de 20% [8, 83]. Na série chinesa de 71 RASopatias, a idade gestacional mediana do primeiro achado foi de 13 semanas (11–34), 40 fetos (56,3%) tiveram anomalia no primeiro trimestre (TN ≥3,0 mm em 28, HC em 12), a TN mediana foi de 5,0 mm (3,1–11,4) e 18 (25,4%) e 13 (18,3%) foram identificados só no segundo e no terceiro trimestres [80]. Na série americana de 46 gravidezes, o HC e os sacos jugulares surgiram no primeiro trimestre e persistiram no segundo; derrame pleural, edema cutâneo, ascite e cardiopatias ocorreram ao longo da gestação, e hepatomegalia, polidrâmnio, estômago pequeno ou ausente e contraturas foram mais frequentes no segundo e terceiro trimestres [81]. A estenose pulmonar é difícil de detetar na ecocardiografia fetal [71]. Na síndrome de Costello, a espessura nucal aumentada acompanha-se de polidrâmnio (>90%), desvio ulnar dos punhos, úmeros e fémures curtos, taquicardia fetal (várias formas de taquicardia auricular) e parto pré-termo; raramente há hidropisia, derrames pós-natais e miocardiopatia hipertrófica grave de letalidade precoce, e os casos diagnosticados no pré-natal têm fenótipo mais grave e risco elevado de morte intrauterina [12, 72]. Na síndrome cardiofaciocutânea predominam no segundo e terceiro trimestres o polidrâmnio, a macrocefalia, a macrossomia, os fémures relativamente curtos e a prega da nuca aumentada; o quilotórax neonatal e o linfedema são menos frequentes [13, 130]. Arritmia fetal e hipoglicemia neonatal são relativamente específicas da síndrome de Costello [83].

Anomalias linfáticas congénitas. Na doença de Milroy, a ecografia pode mostrar edema do dorso dos pés, derrames pleurais ligeiros que muitas vezes resolvem e, muito raramente, hidropisia [9]. Na displasia linfática generalizada por PIEZO1, a hidropisia é frequente e pode levar à morte fetal ou resolver por completo após o nascimento, com linfedema generalizado, linfangiectasia intestinal e pulmonar, quilotórax e inteligência normal [43]. Na síndrome de Hennekam por CCBE1, o espetro vai da HFNI a formas ligeiras com linfangiectasia intestinal segmentar [49].

3.6. Complicações maternas e obstétricas

A síndrome em espelho (edema materno que reproduz a hidropisia fetal) ocorre em 8–38% das HFNI [25]. Na síndrome cardiofaciocutânea fetal descreveram-se hiperémese, diabetes e hipertensão gestacionais, pré-eclâmpsia materna e diminuição subjetiva dos movimentos fetais [13]. O edema fetal clinicamente significativo associou-se a parto pré-termo, morte e pré-eclâmpsia materna na coorte de Columbia [86].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. A ecografia das 11–14 semanas e a medição da TN

A ISUOG recomenda que a avaliação e a medição da TN façam parte do protocolo da ecografia das 11–14 semanas, quer a TN seja usada ou não para cálculo de risco, porque uma TN aumentada pode assinalar aneuploidias raras que o rastreio por cfDNA, centrado num conjunto limitado de aneuploidias comuns, não identifica [1]. A medição faz-se em corte médio-sagital, com imagem ampliada que inclua só a cabeça e o tórax, cursores com incrementos de 0,1 mm colocados sobre os bordos ecogénicos, feto em posição neutra (a extensão e a flexão alteram a medida) e separado do âmnio; obtêm-se três medições em imagens separadas e regista-se a maior, com garantia de qualidade contínua segundo a técnica da FMF [1, 131]. O Practice Bulletin 226 do ACOG notava que uma submedição de apenas 0,5 mm pode reduzir a sensibilidade do teste em 18% e exigia credenciação independente e garantia de qualidade [3]. A medição tem melhor desempenho às 11–12 semanas quando feita por ecografistas qualificados com avaliação regular [28]. A datação ideal faz-se pelo CCC às 8–12 semanas [132].

Outras coleções líquidas discretas nos lados do pescoço, separadas da TN, correspondem a sacos linfáticos jugulares dilatados e ao HC [1]. A identificação de uma anomalia estrutural favorece a abordagem diagnóstica invasiva em vez do rastreio não invasivo, porque o cfDNA não identifica defeitos estruturais [1].

4.2. Quando suspeitar de cada grupo etiológico

4.3. Sinais de alerta

Associam-se a pior prognóstico e a maior probabilidade de doença genética: a septação do HC, a TN de grande espessura (cada milímetro aumenta o risco de cariótipo anómalo, anomalia major e perda perinatal), a progressão para hidropisia ou outros derrames, a presença de anomalias estruturais adicionais, a persistência do edema nucal no segundo trimestre, o fluxo anómalo no ducto venoso, a restrição do crescimento e o diagnóstico ou resolução tardios do HC [4, 20, 23, 28, 55]. A síndrome em espelho materna é uma situação de urgência que obriga a decidir sobre o parto ou a interrupção [25].

4.4. Anamnese e exame dos progenitores

A história deve incluir a árvore genealógica de três gerações, perdas fetais prévias, história familiar de anemia, consanguinidade e origem étnica (alfa-talassemia, défice de glicose-6-fosfato desidrogenase, G6PD); os progenitores devem ser examinados à procura de traços de Noonan [65]. A história pessoal ou familiar de linfedema, de edema neonatal ou de quilotórax orienta para uma anomalia linfática AD com expressão parental ligeira [10]. A infeção materna recente, sobretudo em mulheres com filhos pequenos, justifica rastreio infecioso quando a TN aumentada evolui no segundo trimestre para prega da nuca espessada, edema generalizado ou hidropisia; o rastreio infecioso não deve ser feito de rotina perante TN aumentada isolada [28].

4.5. Período neonatal

Ao nascer, o edema das mãos e dos pés é frequente na síndrome de Turner e o edema do dorso das mãos e dos pés é descrito como manifestação da displasia linfática na síndrome de Noonan [36, 133]. Na doença de Milroy, o edema do dorso dos pés está presente desde o nascimento, com pregas interfalângicas profundas e unhas displásicas em «salto de esqui» [78]. O recém-nascido que teve TN aumentada ou HC deve ter exame clínico dirigido, com ecocardiografia e ecografia renal quando o cariótipo é 45,X, e confirmação pós-natal do cariótipo nos mosaicos dos cromossomas sexuais [36, 73]. Não existe rastreio neonatal específico para as causas de HC.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios ecográficos e limiares

Não há um limiar único de TN aumentada. A tabela reúne as definições das fontes consultadas e a consequência prática que cada uma lhes atribui.

A ISUOG e a FMF usam o percentil 95 dependente do CCC, enquanto os cortes fixos (2,5 mm ou 3 mm) foram usados em estudos antigos; Bilardo e colaboradores registaram que a TN aumentada se define na literatura por corte fixo (2,5 ou 3 mm), por percentil (95 ou 99) ou por múltiplos da mediana [1, 28]. O valor preditivo positivo de cortes baixos (2,5 mm, percentil 95) para cardiopatia é de 2–3% [28]. Rendimento genético existe também entre 3,0 e 3,4 mm: numa coorte italiana de 97 fetos com seguimento completo, 28,9% tinham anomalia genética e cinco anomalias raras não seriam detetáveis por QF-PCR nem por cfDNA (duas por cariótipo, duas só por CMA, uma só por painel de RASopatias) [134].

5.2. Algoritmo de avaliação

O algoritmo seguinte combina as recomendações da ISUOG, da SMFM, da ESHG/ISPD e do ACMG com o rendimento das coortes; os passos aplicam-se ao HC e à TN ≥3,5 mm, e, de forma individualizada, à TN entre o percentil 95 e 3,4 mm.

1. Ecografia de primeiro trimestre por operador certificado: confirmar a medição, descrever septações, extensão, outras coleções, hidropisia e anatomia precoce (coração, membros, parede abdominal, sistema nervoso central) [1, 28].
2. Aconselhamento genético pré-teste e oferta de teste diagnóstico invasivo (BVC a partir das 11 semanas ou amniocentese a partir das 15 semanas), com as alternativas e a possibilidade de recusa [1, 3, 25, 121].
3. Teste rápido de aneuploidias por QF-PCR ou FISH na amostra fetal, antes de qualquer sequenciação [26].
4. CMA com ou sem cariótipo em todas as gravidezes com efusão (GRADE 1C); cariótipo quando importa demonstrar um rearranjo estrutural ou quando o QF-PCR sugere aneuploidia que convém caracterizar [25].
5. Se a CMA não for diagnóstica: painel de RASopatias como padrão no HC ou na TN aumentada (posição de uma coorte populacional canadiana), ou exoma/genoma no espetro de HFNI (SMFM, GRADE 1C); se o risco de aneuploidia for baixo ou houver forte suspeita monogénica, é razoável oferecer exoma/genoma em simultâneo com a CMA [25, 27].
6. Na TN verdadeiramente isolada, a ESHG/ISPD não recomenda sequenciação genómica, pelo que o passo seguinte é a vigilância ecográfica seriada (14–16 semanas, 18–22 semanas e ecocardiografia), e a sequenciação reserva-se para quando surgem anomalias [26, 63, 135].
7. Sequenciação preferencialmente em trio, não dirigida, com exclusão de contaminação por células maternas e informação fenotípica detalhada ao laboratório [25, 26, 32].
8. Investigação dirigida conforme o contexto: rastreio infecioso se a TN evolui para edema generalizado ou hidropisia; bioquímica do líquido amniótico e de amniócitos cultivados para doenças lisossomais; exclusão de aloimunização e anemia fetal; examinar os progenitores [28, 65].
9. Em caso de morte fetal ou interrupção: fotografia, radiografia do esqueleto, armazenamento de DNA e de uma linha de fibroblastos, autópsia com placenta, biópsia muscular urgente se acinesia; reanálise dos dados de sequenciação se o fenótipo evoluir [26, 32, 65].

5.3. Testes invasivos e risco do procedimento

A BVC às 11–12 semanas tem mosaicismo confinado à placenta em cerca de 1% dos casos, e a amniocentese faz-se às 15–18 semanas [121]. O valor histórico de «cerca de 1 em 400» para o risco de aborto após amniocentese foi substituído por meta-análises de estudos controlados [121, 136]. Na meta-análise atualizada de Salomon e colaboradores (perda antes das 24 semanas), a amniocentese teve 580 perdas em 63 723 procedimentos (0,91%; IC 95% 0,73–1,09) contra 0,58% nos controlos, com risco atribuível ao procedimento de 0,30% (IC 95% 0,11–0,49); a BVC teve 1,39% (IC 95% 0,76–2,02) contra 1,23%, com risco atribuível de 0,20% (IC 95% −0,13 a 0,52); nos estudos com perfis de risco cromossómico semelhantes entre grupos, o risco atribuível foi de 0,12% (IC 95% −0,05 a 0,30) para a amniocentese e de −0,11% (IC 95% −0,29 a 0,08) para a BVC [136]. A meta-análise anterior de Akolekar e colaboradores tinha estimado riscos atribuíveis de 0,11% (IC 95% −0,04 a 0,26) e 0,22% (IC 95% −0,71 a 1,16) [137]. Em ambos os casos os intervalos incluem ou se aproximam de zero, e o risco basal de perda num feto com HC é muito superior ao risco do procedimento.

Na BVC, o mosaicismo confinado à placenta exige dissecção do núcleo mesenquimatoso ou cultura, e o tecido coriónico tem limitações para doenças epigenéticas por metilação incompleta [26]. A exclusão da contaminação por células maternas é obrigatória antes da interpretação de qualquer teste fetal [26, 32].

5.4. QF-PCR, cariótipo e CMA

O teste rápido identifica a maioria das aneuploidias comuns: em 226 grávidas de Toronto com TN ≥3,5 mm e teste invasivo, o QF-PCR identificou aneuploidia em 116 (51,3%); nos 110 restantes, cariótipo ou CMA mostraram alteração patogénica em 9 (8,2%) e VUS em 5 [135]. Numa série chinesa de 180 grávidas com TN ≥2,5 mm estudadas por cariótipo e microarray de polimorfismos de nucleótido único (SNP-array), houve 24 anomalias cromossómicas (21 aneuploidias), e o SNP-array detetou CNV em 13 fetos com cariótipo normal, uma patogénica, uma provavelmente patogénica e as restantes VUS; no seguimento de 10 lactentes com VUS, dois tiveram atraso do crescimento ou da linguagem [39]. Na TN isolada, o incremento da CMA sobre o cariótipo foi de 2,35–4,1% conforme o limiar [2]. O ACMG estima que fetos com anomalias estruturais têm até 30% de probabilidade de cariótipo anómalo e que a CMA acrescenta 4–6% nos fetos com anomalia ecográfica e cariótipo normal [32]. A CMA tornou-se padrão nas anomalias fetais, mas as VUS são um desafio maior no pré-natal [25, 121].

5.5. Rastreio por DNA livre circulante e outros rastreios

O rastreio por cfDNA é o teste de rastreio mais sensível e específico para as trissomias 21, 18 e 13 em qualquer população (SMFM Consult Series #74, GRADE 1B, endossada pelo ACOG), mas um resultado positivo exige teste diagnóstico, e a SMFM não recomenda o cfDNA para CNV de todo o genoma nem o rastreio de microdeleções na população geral: quem deseja informação sobre CNV deve ter teste diagnóstico [30, 31]. O cfDNA não deteta defeitos estruturais, e o rastreio combinado ou a ecografia do primeiro trimestre podem revelar anomalias estruturais, diagnósticos genéticos inesperados ou risco de desfecho perinatal adverso que o cfDNA não identifica [1, 30].

No HC, um cfDNA de baixo risco não exclui doença genética: na coorte de Boston, associou-se a um risco residual de 19% (13/71) de aneuploidia, CNV ou outro achado patogénico [125]. Os testes invasivos continuam a ser o padrão no HC septado; o cfDNA alargado deteta CNV >7 Mb e algumas doenças monogénicas, sobretudo esqueléticas e neurológicas, e um caso de cfDNA após HC septado conduziu ao diagnóstico de síndrome de Noonan familiar desconhecida [19, 138]. O cfDNA para doenças monogénicas selecionadas, com indexação molecular única, rastreia num painel comercial 25 doenças AD ou dominantes ligadas ao X (30 genes, sobretudo de novo), mas continua a ser rastreio baseado em DNA placentar, e o teste diagnóstico confirmatório é obrigatório antes de decisões clínicas [139]. Se a grávida recusar teste diagnóstico, a SMFM admite o cfDNA, que requer confirmação [25].

O rastreio combinado (idade materna, idade gestacional, história, TN, β-hCG livre e PAPP-A) com o algoritmo da FMF rastreia as trissomias comuns, que representam cerca de 50% das anomalias genéticas identificáveis por microarray, e é eficaz para a síndrome de Turner [1]. Às 12 semanas, a deteção de trissomia 21 é de 88% para 2% de rastreio positivo [65]. A estratégia da ISUOG de ecografia com TN antes do cfDNA em todas as grávidas, BVC se TN >3,5 mm ou anomalias e cfDNA nas restantes, teve deteção de 100% para as trissomias 21, 18 e 13, com 0,1% de falsos positivos e mais 2,5% de procedimentos invasivos por TN >3,5 mm ou anomalias [1].

5.6. Painel de RASopatias

A meta-análise de Powel e colaboradores (14 estudos, 1800 fetos com TN aumentada e cariótipo ou CMA normais) estimou um rendimento global do painel de RASopatias de 8,1% (IC 95% 3,6–13,9%), de 3,3% (0,6–7,4%) na TN isolada, de 15,1% (1,1–38,1%) com anomalias ecográficas adicionais (sobretudo cardíacas) e de 18,4% (11,0–27,0%) com HC [24]. As séries que fundamentam os critérios de teste são as seguintes.

O rendimento cresce com a espessura e a persistência da TN e com o número de achados associados [58, 59]. A SMFM regista que os painéis falham 38–89% dos diagnósticos identificáveis por exoma nas efusões fetais e que o exoma foi mais custo-efetivo do que os painéis em todas as idades gestacionais num estudo citado; recomenda painéis quando o exoma ou o genoma não forem viáveis [25].

5.7. Sequenciação do exoma e do genoma

P/LP: variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas.

Dois padrões são consistentes. Primeiro, a TN que permanece isolada em ecografias seriadas tem rendimento baixo (0–4%), enquanto a TN ou o HC com anomalias associadas, presentes à apresentação ou surgidas mais tarde, têm rendimentos de 22–42% [63, 67, 140, 141]. Segundo, a seleção prévia por um geneticista clínico aumenta o rendimento (42% em pré-selecionados para etiologia monogénica contra 15% em não selecionados) [140]. Na série de Sparks, 68% dos diagnósticos eram AD (88% de novo e 12% herdados), 27% AR (95% herdados), um caso recessivo ligado ao X herdado e um de herança incerta [62]. Na meta-análise de Al-Kouatly, a herança foi recessiva em 55%, dominante em 41% e ligada ao X em 4% [69]. O tempo de resposta mais referido para a sequenciação pré-natal é de três semanas [26]. O genoma tem rendimento incremental pequeno sobre o exoma, mas tempo de resposta muitas vezes mais curto e menor necessidade de DNA; a SMFM considera ambos razoáveis conforme a disponibilidade [25, 145]. No estudo de Boutin, os novos diagnósticos resultaram sobretudo da atualização das ferramentas e da literatura, e não da tecnologia de genoma em si [145].

5.8. Ecocardiografia e ecografias seriadas

A ecocardiografia fetal está recomendada em todos os casos com TN ≥3,5 mm e deve ser considerada entre 3,0 e 3,4 mm, e no HC [3, 28, 65]. Inclui vistas das câmaras de saída ventriculares, Doppler valvular, aorta, artérias pulmonares e veias pulmonares, segundo o calendário 11–12 semanas (avaliação da nuca), 16 semanas (ecocardiografia fetal) e 20–22 semanas (revisão) [132]. Em Toronto, nos 92 fetos euploides com TN ≥3,5 mm e genética normal, a ecografia precoce às 14–16 semanas detetou anomalia estrutural em 24 (26,1%), a ecografia às 18–22 semanas em mais 15 (16,3%) e a ecocardiografia anomalia cardíaca em 9 (9,8%) [135]. Em mãos experientes e com equipamento de alta resolução, a maioria das malformações graves e das cardiopatias major pode ser detetada até ao fim do primeiro trimestre [28]. A deteção ecográfica global de malformações numa população não selecionada foi de cerca de 60% no estudo Eurofetus [121].

5.9. Limites dos testes

A CMA não deteta translocações equilibradas, inversões, mosaicismo de baixo nível nem variantes de sequência; o cariótipo não deteta CNV submicroscópicas; o rastreio por cfDNA não é diagnóstico e reflete o DNA placentar [25, 77, 139]. O exoma não está validado para todas as CNV, pelo que a CMA deve preceder ou acompanhar o exoma, salvo quando o laboratório valida a análise de CNV nos dados genómicos, caso em que a CMA paralela pode ser desnecessária [26, 146]. Nas RASopatias, as CNV intragénicas são raríssimas, e uma deleção intragénica de 1,3 kb em MED13L só foi detetada pelo genoma [8, 87]. O fenótipo fetal é incompleto e evolui, o que limita a interpretação baseada no fenótipo; a classificação das variantes deve considerar o fenótipo fetal e o dos progenitores e irmãos [26, 32]. Um exoma negativo não exclui um diagnóstico genético e não deve ser usado como garantia de desfecho normal [32]. Nos estudos de sequenciação, as VUS variaram entre 4% e 42%, com valores mais altos na análise só do probando [87].

5.10. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a origem parental e a classe segundo os critérios ACMG/AMP. As variantes P/LP relacionadas com o fenótipo são relatadas como diagnósticas; as P/LP graves pediátricas não relacionadas com o fenótipo discutem-se em equipa multidisciplinar; as VUS «quentes» relatam-se só em cenários selecionados (gene alinhado com fenótipo muito específico, manifestação esperada mais tarde, teste confirmatório não genético disponível, doença tratável, segregação informativa) e após discussão multidisciplinar [26]. O ACMG recomenda relatar P/LP em genes de doença compatíveis com o fenótipo, considerar relatar VUS em genes que se ajustam ao fenótipo, sobretudo numa doença AR em trans com uma variante P/LP, classificar as variantes em genes candidatos no máximo como VUS, não relatar variantes sem fenótipo fetal ou infantil conhecido nem o estado de portador do feto para doenças AR ou ligadas ao X não relacionadas, e relatar as variantes de alta penetrância em genes não relacionados que causam doença moderada a grave na infância [32]. Os achados secundários da lista do ACMG exigem consentimento com opção de recusa [32]. A segregação nos progenitores e a inspeção manual das leituras parentais para mosaicismo são parte da interpretação [26].

5.11. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação em gravidezes subsequentes

Quando a variante familiar ou a anomalia cromossómica são conhecidas, o diagnóstico pré-natal por BVC ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis; nas anomalias linfáticas, o diagnóstico pré-natal só é possível se houver anomalia cromossómica ou variante definida no probando [8, 78]. Um resultado classificado como VUS pode restringir o diagnóstico pré-natal dirigido e o PGT, segundo a política do laboratório [32]. O ACOG lembra que o PGT não é uniformemente exato e que o rastreio e o diagnóstico pré-natais devem ser oferecidos independentemente de PGT prévio [3]. Em casais portadores de doenças com risco de recorrência elevado, a TN pode servir de sinal precoce de recorrência ou de tranquilização [28].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferencial das causas não genéticas e das coleções focais

A SMFM lista como causas não genéticas das coleções líquidas fetais as cardiopatias estruturais (8–20% das HFNI antes da sequenciação de nova geração, NGS), as arritmias (taquicardia supraventricular, flutter auricular, bradiarritmias), as infeções (7–8%; parvovírus B19, citomegalovírus, toxoplasmose, com PCR no líquido amniótico), as anomalias torácicas (5–6%; malformação congénita das vias aéreas pulmonares, quilotórax primário), a síndrome de transfusão feto-fetal (4–5%), o corioangioma placentar (2%), as anemias (alfa-talassemia major; hemorragia feto-materna, com teste de Kleihauer-Betke e pico sistólico da artéria cerebral média) e as anomalias urinárias, gastrointestinais e tumorais [25]. É necessário distinguir a efusão sistémica das coleções focais, como o urinoma, a rotura vesical ou o edema por bridas amnióticas [25]. A revisão sistemática de Bellini e colaboradores (225 artigos, 6361 HFNI) estimou as causas da hidropisia não imune:

Fonte: [147]. A versão reproduzida no Oxford Desk Reference refere 5437 casos e agrupa as síndromes com os erros inatos (5,5%) [65]. Estes dados são anteriores à sequenciação, e a categoria «idiopática» é hoje parcialmente explicada por RASopatias, anomalias linfáticas e doenças metabólicas.

6.3. Diferencial do linfedema congénito e da displasia linfática

Na criança com antecedente de TN aumentada ou HC e edema, o diagnóstico diferencial inclui a síndrome de Turner ou o mosaico de Turner (edema residual das mãos e pés, pregas nucais redundantes), a síndrome de Noonan (pálpebras espessas com ptose, pregas epicânticas, pescoço alado, orelhas baixas e rodadas, mamilos afastados), a doença de Milroy, a gangliosidose GM1 (AR; fácies grosseira, edema facial, das mãos e dos pés, macroglossia, hipotonia), a síndrome de Hennekam, a síndrome de Aagenaes (colestase-linfedema, locus 15q, muito rara fora da Escandinávia), a síndrome de Klippel-Trenaunay e a microcefalia-linfedema-coriorretinopatia (KIF11, AD) [78]. O algoritmo de Connell e colaboradores separa a displasia linfática generalizada ou Hennekam (considerar CCBE1), o edema congénito multissegmentar sem envolvimento sistémico, Milroy e tipo Milroy (FLT4, KIF11, VEGFC), Parkes-Weber (RASA1), as síndromes de hiperplasia fibroadiposa da via AKT/PIK3/mTOR, Proteus (AKT1) e o linfedema tardio (GJC2, Turner, GATA2, FOXC2) [78, 148]. O GeneReviews da doença de Milroy acrescenta a síndrome de Hennekam 3 (ADAMTS3; edema generalizado congénito, dismorfia facial, enteropatia perdedora de proteínas), a forma 2 (FAT4; edema na infância ou idade adulta, microtia, deficiência intelectual), a síndrome de hipotricose-linfedema-telangiectasia (SOX18; alopecia, telangiectasias palmares, defeito renal) e o linfedema por VEGFC, clinicamente indistinguível de Milroy mas com linfocintigrafia diferente [9]. A investigação inclui cariótipo (com pesquisa de mosaicismo se houver suspeita de Turner com cariótipo normal), análise genómica, ecocardiografia, proteinúria, enzimas leucocitárias se houver suspeita de GM1 ou de outra doença lisossomal, avaliação oftalmológica e FLT4 se Milroy [78].

6.4. Noonan, Turner e síndromes próximas

A síndrome de Turner distingue-se da de Noonan pela anomalia cromossómica sexual; na síndrome de Turner as anomalias renais são mais comuns, o atraso do desenvolvimento muito menos frequente e os defeitos cardíacos esquerdos são a regra [8]. A síndrome cardiofaciocutânea tem a maior sobreposição com a síndrome de Noonan, com achados cardíacos e linfáticos semelhantes, deficiência intelectual mais grave e anomalias estruturais do sistema nervoso central mais prováveis [8]. No diferencial da síndrome de Au-Kline, a síndrome de Noonan aparece com HC ou TN aumentada pré-natal, e a síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (GPC3/GPC4, ligada ao X) com polidrâmnio e sobrecrescimento [17]. A taquicardia supraventricular ou auricular e a miocardiopatia com hidropisia apontam para as síndromes de Costello e cardiofaciocutânea [149].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento dirigido ao HC fetal nem à TN aumentada. A conduta consiste em fazer todos os esforços para obter um diagnóstico e aconselhar segundo esse diagnóstico, vigiar a evolução para hidropisia, tratar as complicações obstétricas e planear o parto e os cuidados neonatais [25, 65]. Nas RASopatias, as complicações da gravidez (polidrâmnio, derrames, hidropisia) tratam-se como na população geral [8]. Quando há anomalias, a deteção no primeiro trimestre permite tempo para investigação adicional, aconselhamento e, se for essa a opção, uma decisão de interrupção sem pressa e mais precoce [28]. Bilardo e colaboradores alertaram também para o risco oposto: na sua série, 7 de 50 fetos (14%) com achados ecográficos suspeitos tiveram desfecho sem complicações, e a procura obsessiva de sinais subtis pode levar a ansiedade e a interrupções desnecessárias de fetos saudáveis [28].

7.2. Conduta obstétrica

A SMFM recomenda oferecer todas as opções, incluindo a interrupção da gravidez, nas gravidezes com HFNI (GRADE 1C) [25]. Recomenda o parto pré-termo só por indicação obstétrica habitual, por HFNI nova ou em agravamento ou quando os riscos de continuar superem os do parto (1C); corticosteroides antenatais se o parto pré-termo for previsível nos sete dias seguintes e se a reanimação neonatal for desejada ou oferecida (1C); cesariana pelas indicações obstétricas habituais quando há plano de reanimação (1C); e, na síndrome em espelho, aconselhamento individualizado sobre o parto ou a interrupção, com conduta expectante só em circunstâncias raras (1C) [25]. A drenagem por agulha ou o shunt toracoamniótico consideram-se quando o objetivo é prolongar a gravidez ou quando a drenagem pode beneficiar antes do parto, e a toracocentese no quilotórax primário melhora os desfechos [25]. Os procedimentos fetais por etiologia incluem a transfusão intrauterina, os antiarrítmicos por via materna e o tratamento de massas torácicas.

Algumas propostas sugeriram oferecer a interrupção diretamente perante TN aumentada com anomalias estruturais óbvias, poupando a cariotipagem; Bilardo e colaboradores defenderam o cariótipo, não só para definir o risco de recorrência mas também para apoiar a decisão dos pais [28]. A mesma lógica aplica-se hoje à CMA e à sequenciação, porque 59% dos diagnósticos monogénicos após CMA não diagnóstica implicaram risco de recorrência ≥25% [27].

7.3. Cuidados neonatais e pós-natais por etiologia

Na síndrome de Turner com gravidez em curso, rastreiam-se anomalias cardíacas e renais no pré-natal e fazem-se ecografia renal e avaliação cardiovascular no recém-nascido [36]. Na síndrome de Noonan, a avaliação cardíaca repete-se pelo menos anualmente até aos 5 anos se a avaliação inicial for normal e depois pelo menos a cada 5 anos, segundo o GeneReviews [8, 150]. No linfedema crónico, a referenciação a consulta especializada e a terapeuta de linfedema, a terapia descongestiva completa segundo o consenso da International Society of Lymphology de 2023, as meias de compressão e a prevenção da celulite (o principal dano evitável na doença de Milroy) são a base; na linfangiectasia intestinal usa-se dieta pobre em gordura com suplemento de triglicéridos de cadeia média [78, 85, 151]. Na síndrome de Hennekam, a enteropatia perdedora de proteínas do lactente foi tratada com nutrição parentérica e transição para fórmula especial num caso relatado [49]. Não há terapêutica aprovada para as doenças relacionadas com PIEZO1; na estomatocitose desidratada, a esplenectomia deve ser evitada, e para a displasia linfática generalizada não há dados específicos [84].

7.4. Terapêuticas em investigação

Inibição de MEK nas anomalias linfáticas das RASopatias. O trametinib, inibidor de MEK, foi usado fora de indicação. Dori e colaboradores (2020) descreveram um doente de 14 anos com síndrome de Noonan por SOS1 com resolução da linfangiectasia mesentérica e retroperitoneal e do quilotórax e remodelação completa do sistema linfático [8]. Numa série de Bona (Alemanha) de seis lactentes com síndrome de Noonan confirmada (idade média 0,5 ± 0,72 anos), anomalias linfáticas e efusões quilosas intratáveis, ao fim de um ano de trametinib todos melhoraram clinicamente, nenhum precisou de drenagem torácica, não houve quilotórax clínico, e a linfangiografia por ressonância magnética mostrou redução dos derrames em todos (sem líquido residual em três e mínimo em três) e menor perfusão linfática pulmonar e pleural patológica (mediana 3 contra 1), sem normalização das anomalias linfáticas [152]. A dose não é indicada nas fontes consultadas, e não foi consultado rótulo com indicação pediátrica para anomalias linfáticas, pelo que não se registam posologias.

Inibição de MEK na miocardiopatia hipertrófica das RASopatias. Dois lactentes com variantes RIT1 e miocardiopatia hipertrófica progressiva tiveram reversão com trametinib em uso compassivo [153]. Na análise retrospetiva internacional de Wolf e colaboradores (61 crianças com RASopatia e miocardiopatia hipertrófica grave), o grupo com inibição de MEK (n=30) teve menor mortalidade e morbilidade e melhoria cardíaca em comparação com o tratamento padrão (n=31), com efeitos adversos não ameaçadores da vida e controláveis [154]. Trata-se de evidência observacional pós-natal.

Malformações linfáticas pós-natais. O alpelisib está em ensaio de fase 2/3 em malformações linfáticas com variante PIK3CA; a escleroterapia com OK-432 (picibanil) e a bleomicina intralesional foram estudadas em malformações linfáticas macroquísticas pediátricas e em higromas císticos pós-natais [68, 155, 156]. Estas intervenções dirigem-se à lesão pós-natal persistente e não ao HC fetal.

Terapêutica fetal. A pesquisa no ClinicalTrials.gov (17 de outubro de 2026, termos «cystic hygroma», «nuchal translucency exome», «nonimmune hydrops sequencing», «fetal lymphatic malformation») não identificou ensaios de intervenção farmacológica fetal para o HC, as RASopatias ou as displasias linfáticas; uma pesquisa negativa num registo não demonstra a inexistência de estudos [157].

7.5. Estado regulamentar

As fontes consultadas não incluíram rótulos da FDA ou da EMA para estes fármacos, e o seu estado de autorização noutras indicações não foi verificado; a ausência de indicação registada nesta tabela refere-se apenas às indicações em causa.

7.6. Ensaios e estudos de intervenção e de diagnóstico

Não há ensaios aleatorizados de terapêutica no HC fetal ou na TN aumentada. Os dados de inibição de MEK resultam de séries de casos e de uma comparação retrospetiva não aleatorizada, com risco de viés de seleção e de indicação, e não autorizam extrapolação ao feto nem uma estimativa de efeito absoluto. Os estudos de diagnóstico em curso medem rendimento e utilidade clínica, não benefício de uma intervenção; os três estudos de intervenção pós-natal concluídos não têm resultados no registo, o que impede conhecer resultados negativos eventuais.

7.7. Novidades dos últimos 12 meses

7.8. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [1, 3, 25, 26, 30–32, 146].

A divergência principal diz respeito ao lugar do exoma. A SMFM inclui o HC e a TN ≥3,5 mm no espetro de HFNI e recomenda oferecer exoma ou genoma após CMA não diagnóstica, ao passo que a ESHG/ISPD não recomenda sequenciação perante TN aumentada isolada e a reserva para anomalias major, multissistémicas ou recorrentes [25, 26]. A divergência é menor do que parece, porque a SMFM se apoia em coortes onde a TN ou o HC isolados tiveram rendimento de 0% (0/17) e os casos com anomalias de 42% [67]; na prática, o HC septado persistente, a hidropisia ou a TN acompanhada de anomalias justificam sequenciação nas duas posições, e a TN isolada que permanece isolada não a justifica em nenhuma. Um segundo ponto de divergência é o painel de RASopatias: uma coorte canadiana propõe-no como padrão com a CMA no HC e na TN aumentada, enquanto a SMFM considera os painéis uma alternativa ao exoma quando este não está disponível, porque falham 38–89% dos diagnósticos [25, 27]. Quanto ao cfDNA, todas as fontes coincidem em que não substitui o teste diagnóstico perante TN aumentada, HC ou anomalia estrutural [1, 25, 30, 125].

7.9. Gravidez da mulher afetada, lactação e agentes a evitar

Na grávida com síndrome de Noonan, recomenda-se referenciação a um programa de cardiopatia congénita do adulto para avaliação periparto e a hematologia se houver história de hemorragia ou ausência de rastreio de coagulopatia [8]. Na síndrome de Turner, a fertilidade natural é rara e o diagnóstico pré-natal deve ser considerado, pelo risco possivelmente aumentado de trissomia 21 e de 45,X [36]. Na gravidez de um feto com síndrome cardiofaciocutânea recomendam-se cuidados obstétricos de alto risco pelo polidrâmnio e pela hipertensão materna [13]. As fontes consultadas não identificam fármacos a evitar especificamente por causa do HC fetal; os inibidores de MEK usados no período pós-natal não têm dados de segurança na gravidez ou na lactação nas fontes consultadas.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. O risco de recorrência depende do diagnóstico

O aconselhamento após um HC ou uma TN aumentada faz-se segundo o diagnóstico específico, e a obtenção desse diagnóstico é a principal medida de prevenção de recorrência [65]. Quando nenhuma modalidade laboratorial demonstra a etiologia, o risco de recorrência pode ser baixo (evento de novo), de 25% (doença AR) ou até 50% (doença AD com penetrância reduzida ou expressividade variável), e os pais devem ser informados desta incerteza [32].

Na série canadiana, 59% dos diagnósticos monogénicos obtidos após CMA não diagnóstica implicavam risco de recorrência ≥25% [27]. Na meta-análise de Al-Kouatly, a herança recessiva representou 55% dos diagnósticos por exoma em HFNI, e o rendimento foi mais alto com consanguinidade [69].

8.2. Avaliação e teste dos familiares

A identificação de uma variante P/LP no feto permite testar familiares em risco e planear gravidezes futuras [32]. Nas RASopatias e nas anomalias linfáticas AD, o exame e o teste dos progenitores são indispensáveis, porque a variante é muitas vezes herdada de um progenitor ligeiramente afetado ou assintomático [10, 71]. Variantes herdadas de um progenitor pouco sintomático em genes de penetrância reduzida não devem ser descartadas como não causais sem avaliação [26]. Quando falta amostra do probando, a ISPD recomenda oferecer sequenciação aos dois progenitores para identificar um estado de portador partilhado de doença AR [146]. A sequenciação em trio pode revelar paternidade não atribuída e consanguinidade não declarada, e os laboratórios devem ter políticas para a sua comunicação [32].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e vigilância em gravidezes futuras

O momento ideal para avaliar o risco e discutir o diagnóstico pré-natal e o PGT é antes da gravidez [8]. Na síndrome de Noonan, o diagnóstico pré-natal por BVC ou amniocentese é possível quando a variante familiar é conhecida, e na gravidez de risco a priori de 50% também se pode usar ecografia de alta resolução [8, 71]. Na ausência de diagnóstico molecular, a vigilância de uma gravidez seguinte baseia-se na ecografia precoce, incluindo a TN, que pode funcionar como sinal precoce de recorrência [28, 97]. Na síndrome de Turner, um estudo de 19 registos europeus fundamentou a ecografia da TN às 10–14 semanas seguida de pesquisa de hidropisia como alternativa ao diagnóstico invasivo [36]. O ACOG recomenda oferecer rastreio e diagnóstico pré-natais mesmo após PGT, porque este não é uniformemente exato [3].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento pré-teste deve ser feito, idealmente, por um profissional de genética e incluir os tipos de variantes que podem ser relatados, a possibilidade de resultado negativo, os achados incidentais e secundários (com opção de recusa) e o tempo de resposta; o consentimento deve envolver os dois progenitores e ser acompanhado de informação escrita [26, 32]. Antes do rastreio do primeiro trimestre, as grávidas devem saber que este não se limita à síndrome de Down e pode revelar outros fatores de risco que exigem investigação, com a ansiedade correspondente [28]. Na comunicação de uma aneuploidia dos cromossomas sexuais, deve desencorajar-se uma decisão apressada e limitar a divulgação do cariótipo a quem precisa de o conhecer [122]. O aconselhamento pós-teste é recomendado em todos os resultados, com a possibilidade de reclassificação das variantes ao longo do tempo [32].

Para a pergunta mais frequente após TN aumentada e cariótipo normal («qual a probabilidade de uma gravidez normal?»), os dados por classe de espessura (secção 3.1) podem ser usados com casais que compreendem o conceito de risco, e, perante TN muito grande, os pais devem saber que a letalidade espontânea é elevada e que nem todas as anomalias, sobretudo cardíacas, são detetáveis no pré-natal [28]. A síndrome de Noonan, uma das síndromes mais frequentes nesse contexto, tem em geral bom prognóstico na ausência de cardiopatia grave, com desenvolvimento intelectual normal na grande maioria [28]. No Japão, o HC associou-se de forma independente à escolha do teste invasivo (OR 3,10; IC 95% 1,09–9,15), enquanto a TN aumentada se associou negativamente (OR 0,35; 0,13–0,90), o que mostra que a forma como o achado é comunicado influencia a decisão [163].

8.5. Menores e familiares sem sintomas

O ACMG recomenda não relatar o estado de portador do feto para doenças AR e ligadas ao X não relacionadas com a indicação, nem variantes sem fenótipo fetal ou infantil conhecido [32]. Os irmãos e outros familiares sem sintomas de uma família com RASopatia ou anomalia linfática AD avaliam-se clinicamente, e o teste dirige-se a quem dele retira benefício clínico ou reprodutivo [10, 32]. Os recursos de apoio às famílias incluem a Antenatal Results and Choices (ARC, Reino Unido), que presta informação não diretiva antes, durante e depois do rastreio pré-natal [132].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada estimativa mede

As estimativas de frequência do HC dependem da idade gestacional do exame, da via (abdominal ou transvaginal), da definição (septação, extensão) e da população (rastreio geral ou referenciação). O Orphanet não tem dados epidemiológicos para o HC (ORPHA:79486) [6].

A frequência da TN acima do percentil 95 é, por definição, de cerca de 5% numa população de referência, mas a proporção observada depende da curva de referência e da qualidade da medição; as coortes de referenciação não estimam prevalência. As coortes de HC não são prevalências nacionais: medem a composição etiológica e o desfecho de casos detetados em centros de medicina fetal.

9.2. Estados Unidos e Canadá

Os dados americanos incluem o FASTER (multicêntrico, população geral), a coorte retrospetiva de 944 HC de Scholl e colaboradores, as coortes de Boston (294 HC) e de Duke (284 HC), as séries de São Francisco do estudo HYDROPS (Sparks, Gulrajani, Boutin, Vargo) e a série de RASopatias de seis instituições [4, 10, 18, 23, 62, 67, 81, 125, 145]. Os dados canadianos incluem a série de Toronto com TN ≥3,5 mm e a coorte de base populacional de um laboratório provincial (2014–2022) [27, 135]. A SMFM nota que o risco de perda espontânea nas apresentações precoces é influenciado pela prevalência de aneuploidia e deverá ser maior com menor acesso à interrupção da gravidez, o que torna os desfechos dependentes do enquadramento legal [25].

9.3. Europa

As séries europeias de HC vêm do Reino Unido (Oxford, Londres), de França (Reims), da Bélgica (Lovaina) e da Croácia (dois centros, 30 anos), e os estudos de TN euploide de Amesterdão e de França (Senat) [21, 29, 37, 55, 56, 123, 124]. Os estudos de RASopatias pré-natais são sobretudo neerlandeses e italianos, e o estudo PAGE recrutou 34 unidades de Inglaterra e Escócia [57–60, 134]. A síndrome de Aagenaes (colestase-linfedema, AR) é muito rara fora da Escandinávia, um exemplo de efeito fundador entre as anomalias linfáticas [78].

9.4. Outras regiões e populações com consanguinidade

Israel contribuiu com as séries de HC não septado transitório e com a descrição da forma familiar benigna [20, 66, 127]. As séries chinesas recentes descrevem RASopatias fetais, CNV em TN aumentada e exoma na TN isolada, e o Japão o efeito do achado na escolha do teste [11, 39, 80, 143, 163]. Na meta-análise de exoma em HFNI, o rendimento foi mais alto com consanguinidade, o que corresponde ao predomínio de doenças AR em populações com uniões consanguíneas frequentes [69].

9.5. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm séries portuguesas de HC ou de TN aumentada. Do Brasil, um manual de síndromes genéticas usa o corte de 2,5 mm para a TN e descreve o HC entre os sinais ecográficos da síndrome de Turner, e um caso brasileiro de nado-morto com síndrome de Neu-Laxova é citado num tratado de doenças metabólicas [64, 116, 128]. A ausência nas fontes consultadas não demonstra ausência de dados publicados.

9.6. Redes europeias e associações de doentes

A ERN ITHACA cobre as síndromes malformativas e a deficiência intelectual, e a VASCERN, através do grupo de anomalias vasculares (VASCA-WG), as anomalias linfáticas pós-natais [33, 34]. A FMF gere a certificação e a garantia de qualidade da TN [131]. As associações de doentes e famílias identificadas incluem a Antenatal Results and Choices (https://www.arc-uk.org/), a Turner Syndrome Support Society (Reino Unido, https://tss.org.uk/), a Turner Syndrome Society of the United States (https://www.turnersyndrome.org/), a Noonan Syndrome Association (Reino Unido, https://noonansyndrome.org.uk/), a Noonan Syndrome Foundation (EUA, https://teamnoonan.org/), a Lymphatic Education & Research Network (https://lymphaticnetwork.org/), a Lymphatic Malformations Alliance (https://www.lgdalliance.org/) e a Fetal Health Foundation (EUA, https://www.fetalhealthfoundation.org/) [36, 132, 165].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Zhen e Li (Guangzhou, China) descreveram duas famílias com HC recorrente do primeiro trimestre, cromossomas normais e doença AR identificada por exoma em trio [11].

No primeiro caso, uma mulher de 27 anos, segunda gestação com uma interrupção prévia, de um casal saudável e não consanguíneo, teve HC fetal às 12 semanas (Figura 1a do artigo); a BVC com CMA não mostrou desequilíbrio. Às 16 semanas, a morfologia era normal e a prega da nuca media 6,0 mm; às 21 semanas surgiram encurtamento e encurvamento graves dos ossos longos, fémur e tíbia (Figura 1b–c). O exoma em trio identificou, em P3H1 (NM_022356.4), as variantes c.1032T>A p.(Tyr344Ter), de origem materna, e c.1927_1930delinsGCTT p.(Pro643delinsAlaTer), de origem paterna, ambas classificadas como patogénicas, o que estabeleceu o diagnóstico de osteogénese imperfeita tipo VIII. O casal optou pela interrupção às 21 semanas, e o feto masculino tinha extremidades curtas. A gravidez anterior tinha sido interrompida às 13 semanas por HC com CMA normal, e o DNA arquivado desse feto confirmou as duas variantes [11, 119]. A figura está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11978256/figure/jmu_128_23-f001/ (HC do primeiro trimestre, fémur e tíbia curtos e encurvados, heredograma).

No segundo caso, uma mulher de 27 anos, terceira gestação com dois desfechos adversos prévios, teve HC às 12 semanas e CMA normal em BVC noutro centro. Às 20 semanas, o HC nucal persistia e havia face plana, ventriculomegalia bilateral (17,4 e 16,8 mm), micrognatia, fenda palatina, escoliose, mãos cerradas e pés botos (Figura 2). Após a interrupção, o feto feminino tinha dismorfia facial, HC, mãos cerradas, dedos sobrepostos, contraturas fixas difusas e pé boto. O exoma em trio (pele fetal e sangue dos progenitores) identificou em BLTP1 (KIAA1109; NM_001384125.1) as variantes c.5788del p.(Val1930CysfsTer2), materna, e c.3055C>T p.(Arg1019Ter), paterna, compatíveis com síndrome de Alkuraya-Kucinskas. A primeira gravidez terminara em aborto precoce sem cariótipo e a segunda fora interrompida às 13 semanas por HC com cariótipo normal; o DNA arquivado confirmou as variantes [11, 119]. A figura está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11978256/figure/jmu_128_23-f002/.

Os autores concluíram que o HC recorrente com cariótipo normal sugere fortemente uma doença AR e propuseram considerar o exoma precoce, antes do aparecimento das anomalias estruturais do segundo trimestre [11]. A recorrência de anomalias semelhantes após cariótipo ou CMA não diagnósticos é um dos critérios de sequenciação das recomendações ESHG/ISPD e da ISPD, de modo que a conduta do relato é compatível com as diretrizes; a sequenciação de um primeiro HC isolado, sem recorrência nem anomalias, não está recomendada pela ESHG/ISPD [26, 146]. O caso mostra também o valor do armazenamento de DNA fetal: em ambas as famílias, foi o DNA guardado da gravidez anterior que confirmou a recorrência do mesmo genótipo [11, 65]. A discussão do artigo atribui ao estudo FASTER uma série de 410 HC que não corresponde à publicação original, de 134 HC septados, e esse dado não foi usado [11, 18].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo da etiologia, da septação e espessura, da presença de anomalias estruturais e da progressão para hidropisia. No HC, 55% dos fetos têm diagnóstico genético e 42% anomalias estruturais major; o desfecho anómalo global foi de 86,6% na coorte de Scholl, com perda perinatal de 39% nas gravidezes não interrompidas, e a sobrevivência com desfecho pediátrico normal confirmada foi de 17% no FASTER [18, 22, 23]. Na HFNI, a perda espontânea ou a morte fetal atingem 15–21%, e chegam a 62–86% em algumas séries quando há efusões ou HC no primeiro e segundo trimestres; a sobrevivência dos nados-vivos com HFNI é de 36–68%, com compromisso neurológico até 48% e morbilidade major até 39%; o desfecho é mais favorável quando a causa é a displasia linfática, as taquiarritmias, o parvovírus ou as massas pulmonares, e pior com as trissomias 13 e 18, os erros inatos do metabolismo e as cardiopatias [25].

Nos fetos euploides com TN aumentada, a probabilidade de nado-vivo sem defeitos varia de 92% (percentil 95–3,4 mm) a 20% (≥6,5 mm) [28]. Na série de Amesterdão, o desfecho adverso nos fetos com ecografia normal às 20 semanas foi de 4%, repartido por mortes intrauterinas, cardiopatias não detetadas e síndromes genéticas, e a probabilidade de criança saudável com ecografia completamente normal foi de 98% [28, 29]. Souka e Bilardo concluíram que, se a ecografia das 20–22 semanas não mostrar qualquer sinal de desenvolvimento anómalo (incluindo persistência do edema nucal ou derrame pericárdico), o risco de desfecho adverso e de atraso do desenvolvimento não está aumentado em relação à população geral, independentemente da TN inicial; os próprios autores sublinham que os sobreviventes com TN muito grande são poucos, que são necessários seguimentos mais longos e que um caso de síndrome de Noonan com estenose pulmonar ligeira só foi diagnosticado aos 3 anos [5, 28]. Senat e colaboradores registaram anomalias pós-natais em 18/179 (11%) dos fetos com ecografia negativa [28, 65]. Nos euploides de Toronto com genética normal e desfecho conhecido, 83,1% (69/83) nasceram vivos, 8,4% tiveram morte fetal e 8,4% interrupção [135].

A síndrome de Turner detetada por edema ou hidropisia tem probabilidade elevada de perda espontânea, e a detetada sem hidropisia tem sobrevida mais longa e fenótipo mais ligeiro [36]. Na síndrome de Noonan, o prognóstico é em geral bom sem cardiopatia grave [28]. A síndrome de Costello diagnosticada no pré-natal tem fenótipo mais grave e risco elevado de morte intrauterina, e a síndrome de Fryns é letal no período pré ou neonatal em 17/17 casos [14, 72]. As variantes PIEZO1 heterozigóticas associaram-se a desfechos perinatais mais favoráveis do que outras anomalias linfáticas [10]. Na trissomia 13, a sobrevida mediana dos nados-vivos foi de 7–10 dias numa base populacional dos EUA, com 5–10% de sobreviventes além dos 12 meses [76].

11.2. Vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

O HC fetal e a TN aumentada são expressões ecográficas, no primeiro trimestre, de uma alteração do desenvolvimento linfático jugular ou do equilíbrio de líquidos, comum a muitas doenças. Cerca de metade dos HC tem diagnóstico genético, sobretudo síndrome de Turner e trissomias 21, 18 e 13; entre os euploides, as RASopatias são a causa monogénica mais frequente, seguidas de anomalias linfáticas congénitas, doenças neuromusculares e de acinesia, displasias esqueléticas e erros inatos do metabolismo. A septação, a espessura, a hidropisia, as anomalias associadas e a persistência no segundo trimestre aumentam a probabilidade de doença e de desfecho adverso, e a resolução do HC não exclui uma causa genética.

A avaliação começa por uma medição certificada e pelo aconselhamento, seguidos de teste invasivo com QF-PCR e CMA; o rastreio por cfDNA não substitui o diagnóstico. Após uma CMA não diagnóstica, o painel de RASopatias ou o exoma/genoma em trio têm rendimento elevado quando a coleção é septada, persistente ou acompanhada de outras anomalias, e baixo quando a TN permanece isolada, ponto em que divergem a SMFM e a ESHG/ISPD. A ecocardiografia fetal e as ecografias às 14–16 e às 18–22 semanas identificam as anomalias que mudam a indicação de sequenciação e o prognóstico.

No feto euploide cuja TN regride e cuja ecografia das 20–22 semanas e ecocardiografia são normais, a probabilidade de uma criança saudável aproxima-se da da população geral, com a ressalva de poucos sobreviventes com TN muito grande e de diagnósticos tardios, como a síndrome de Noonan ligeira. O risco de recorrência é determinado pelo diagnóstico, varia de muito baixo nas aneuploidias livres a 25% nas doenças AR e até 50% nas doenças AD herdadas ou com mosaicismo parental, e justifica o armazenamento de DNA fetal e a reanálise antes de uma nova gravidez. Não há terapêutica dirigida ao HC fetal; a inibição de MEK nas complicações linfáticas e cardíacas pós-natais das RASopatias permanece experimental.

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