Hidropisia Fetal Não Imune

Acumulação anómala de líquido em dois ou mais compartimentos fetais sem aloimunização eritrocitária: via final comum de doenças cromossómicas, monogénicas, cardiovasculares, linfáticas, hematológicas, metabólicas, infeciosas, estruturais e placentares, com avaliação diagnóstica que inclui hoje a sequenciação do exoma ou do genoma fetal.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da eritroblastose fetal à hidropisia não imune

O termo «hidropisia» deriva do grego ὕδωρ (água) e designa a acumulação generalizada de líquido no feto [1]. A primeira caracterização sistemática da hidropisia fetal surgiu no contexto da doença hemolítica: em 1932, Louis Diamond, Kenneth Blackfan e James Baty descreveram no Journal of Pediatrics o edema universal do feto como uma das formas da eritroblastose fetal, ao lado da icterícia grave do recém-nascido e da anemia do recém-nascido [31]. Onze anos depois, Edith Potter publicou no American Journal of Obstetrics and Gynecology a descrição clássica do «edema universal do feto não associado a eritroblastose», que separou pela primeira vez as hidropisias sem doença hemolítica do quadro descrito por Diamond [32]. Em 1970, Macafee, Fortune e Beischer reuniram uma série de casos sob a designação «hidropisia fetal não imunológica», que fixou a terminologia usada desde então [33].

A introdução da imunoglobulina anti-D reduziu de forma acentuada a hidropisia de causa imune e inverteu a proporção entre os dois grupos: no mundo ocidental, a forma não imune corresponde hoje a cerca de 90% das hidropisias [1, 3]. No Reino Unido, com cerca de 620 000 nados-vivos por ano, a doença hemolítica grave por RhD afeta menos de 100 casos anuais [34]. As revisões sistemáticas de Bellini e colaboradores estimaram a fração não imune em 76%–87% (225 artigos, 6361 indivíduos, publicações até 2007) e em mais de 85% na atualização de 2007–2013 (24 publicações, 1338 indivíduos) [35, 36].

1.2. Da classificação etiológica à genómica

Em 1984, Holzgreve e colaboradores, em São Francisco, estudaram 50 gestações com ascite fetal e edema generalizado e identificaram uma causa em 84%, com 16% de casos idiopáticos; as causas mais frequentes foram as cardiopatias, as cromossomopatias, as malformações congénitas, a alfa-talassemia e a síndrome de transfusão feto-fetal. O grupo propôs uma investigação escalonada do menos para o mais invasivo — ecografia, ecocardiografia, hemograma, teste de Kleihauer-Betke, serologias do grupo TORCH (toxoplasmose, outras, rubéola, citomegalovírus e herpes), amniocentese e fetoscopia — e registou que só as arritmias e casos selecionados de obstrução urinária eram tratáveis in utero [37]. A revisão sistemática de Bellini de 2009 organizou a etiologia em 14 categorias e atribuiu 17,8% dos casos a causa desconhecida [35]. Em 2015, a Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) publicou a Clinical Guideline #7, que recomendava cariótipo e/ou CMA mesmo sem anomalia estrutural, Doppler da artéria cerebral média (ACM) e ecocardiografia fetal, e assinalava que, mesmo em fetos euploides, a sobrevivência neonatal era muitas vezes inferior a 50% [26].

A década seguinte deslocou o centro da investigação para a sequenciação. Em 2020, Sparks e colaboradores publicaram no New England Journal of Medicine a sequenciação do exoma em 127 casos consecutivos de HFNI inexplicada, com diagnóstico em 29% e predomínio de RASopatias [12]. A International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD), a SMFM e a Perinatal Quality Foundation (PQF) tinham emitido em 2018 uma declaração conjunta que restringia a sequenciação pré-natal a protocolos de investigação ou a casos selecionados [38]; o American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) publicou em 2020 os seus pontos a considerar sobre o exoma fetal [28]; e a ISPD atualizou a sua posição em 2022, já com dados de rendimento por fenótipo, entre eles a hidropisia isolada [27]. Em março de 2026, o SMFM Consult Series #75, de Sparks, Norton e da Comissão de Publicações da SMFM, substituiu a diretriz de 2015 e passou a recomendar o exoma ou o genoma após CMA não diagnóstica (GRADE 1C) [1].

1.3. Nomenclatura e definições

A hidropisia fetal define-se pela presença de líquido anómalo em pelo menos dois compartimentos fetais: ascite, derrame pleural, derrame pericárdico superior a 2–3 mm e edema cutâneo generalizado com espessura cutânea superior a 5 mm [1]. O Oxford Desk Reference descreve a mesma definição ecográfica, com o edema cutâneo medido sobre o crânio, e associa-lhe o polidrâmnio e o aumento da espessura placentar (mais de 6 cm) [3]. A placentomegalia (espessura ≥4 cm no 2.º trimestre ou ≥6 cm no 3.º) e o polidrâmnio (maior bolsa vertical ≥8 cm ou índice de líquido amniótico ≥24 cm) são frequentes mas não integram os critérios [1].

A HFNI é a hidropisia que não resulta de aloimunização eritrocitária [1]. O documento de 2026 introduz o conceito de «espetro de HFNI» para uma efusão única — derrame pleural, derrame pericárdico, ascite ou edema cutâneo — atribuída a um processo sistémico; excluem-se as coleções de causa local, como a ascite por urinoma roto ou rotura vesical e o edema cutâneo por bridas amnióticas. A gestão e o prognóstico de uma efusão isolada não equivalem aos da hidropisia com duas ou mais efusões, e as recomendações de gestão assentam na literatura de duas ou mais efusões; a avaliação diagnóstica, porém, é a mesma [1]. Algumas séries genómicas usam definições ainda mais amplas, que incluem higroma quístico e translucência da nuca aumentada (TN ≥3,5 mm), o que tem de ser tido em conta quando se comparam rendimentos [12, 39]. Na literatura de erros inatos do metabolismo, a definição usada por Saudubray (adaptada de Collardeau e Guibaud) inclui igualmente o higroma e a TN aumentada, e trata a hidropisia como um «sinal funcional» pré-natal, distinto das malformações e das displasias [40].

A classificação do Orphanet separa o grupo «hidropisia fetal» (ORPHA:1041) nas formas imune (ORPHA:364013) e não imune (ORPHA:363999); a entrada «hidropisia fetal idiopática» (ORPHA:89845) foi tornada obsoleta [4, 5]. Entidades monogénicas com hidropisia como apresentação principal têm códigos próprios: a síndrome de hidropisia fetal por hemoglobina de Bart (ORPHA:163596), a displasia linfática generalizada com HFNI relacionada com PIEZO1 (ORPHA:568062) e a hidropisia fetal de causa linfática relacionada com EPHB4 (ORPHA:568065) [6–8]. A «vilosidade hidrópica» das molas parciais na triploidia diândrica é uma alteração placentar e não deve confundir-se com hidropisia fetal [41].

O âmbito clínico deste artigo compreende a definição, as etiologias por grupo (cardiovascular, cromossómica, RASopatias, displasias linfáticas, hematológicas, erros inatos do metabolismo e doenças lisossomais, infeciosas, displasias esqueléticas, torácicas, placentares e gemelares), a avaliação diagnóstica com exoma e genoma pré-natais, a terapêutica fetal e neonatal e o prognóstico. A síndrome de Noonan e as restantes RASopatias, a síndrome de Turner, as displasias esqueléticas letais e as cardiopatias congénitas são aqui descritas nos aspetos que interessam à hidropisia. A insuficiência hepática neonatal (TRMU, NBAS, hemocromatose neonatal) entra apenas como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Mecanismos de formação das efusões

O mecanismo comum a todas as causas é o desequilíbrio entre a passagem de líquido do espaço vascular para o interstício e o seu retorno pela circulação linfática: ou aumenta a produção de líquido intersticial, ou a displasia linfática reduz a drenagem [1]. A partir desta base, o SMFM Consult Series #75 agrupa os mecanismos em oito vias. A insuficiência cardíaca direita e a sobrecarga de volume elevam a pressão venosa central e provocam disfunção hepática secundária (cardiopatias estruturais); as massas torácicas obstruem o fluxo venoso ou arterial; as taquiarritmias encurtam o enchimento diastólico ventricular; a insuficiência hepática ou a congestão venosa hepática causam hipoalbuminemia (erros inatos do metabolismo); as infeções aumentam a permeabilidade capilar; a anemia fetal provoca insuficiência cardíaca de alto débito e hematopoiese extramedular, muitas vezes com disfunção hepática (anemias hereditárias e adquiridas); e a nefrose congénita reduz a pressão oncótica por perda proteica [1]. O documento reconhece que a fisiopatologia não está esclarecida para todas as causas [1].

O Oxford Desk Reference, a partir de Bellini e Hennekam, resume os mecanismos em três vias: hipomobilidade fetal, insuficiência cardíaca congestiva e obstrução do fluxo linfático [3]. A hipomobilidade explica a hidropisia nas sequências de acinesia fetal, em que a ausência de movimentos compromete a propulsão linfática; a obstrução linfática explica o higroma quístico, particularmente associado à monossomia X [3, 42]. Na trissomia 21 e na monossomia X, as efusões atribuem-se a comunicações anómalas entre os sistemas linfático e venoso [1]. A distensão tecidular pelo linfedema fetal pode deixar marcas permanentes mesmo quando o edema regride: pescoço alado, pregas nucais redundantes, hipertelorismo, epicanto, orelhas de implantação baixa e mamilos afastados; algumas cardiopatias, como a coarctação da aorta e o coração esquerdo hipoplásico, foram interpretadas como sequela do linfedema fetal [3].

Nos erros inatos do metabolismo, os mecanismos propostos são a visceromegalia com obstrução do retorno venoso, a diminuição da eritropoiese com anemia e a hipoproteinemia [1]. Nas doenças lisossomais junta-se o armazenamento na placenta e no fígado: na doença de Niemann-Pick tipo A, o armazenamento lipídico no fígado, cérebro, rim e placenta começa antes do nascimento, a placenta aumentada é visível na ecografia e admite-se que o armazenamento placentar contribua para a perda fetal [43]. Nas displasias esqueléticas o mecanismo não está esclarecido; uma das hipóteses é a hepatomegalia por proliferação intra-hepática de precursores hematopoiéticos, que compensaria uma cavidade medular pequena, com compressão dos grandes vasos [1]. Os corioangiomas placentares de grande dimensão comportam-se como shunts arteriovenosos de alto volume e causam insuficiência cardíaca de alto débito, com risco maior a partir de 4–5 cm [1]. As malformações arteriovenosas (RASA1, EPHB4) e o teratoma sacrococcígeo atuam pelo mesmo mecanismo de alto débito [44, 45].

2.2. Arquitetura etiológica

A distribuição etiológica depende da época, do método de investigação e da população. A tabela reúne as duas revisões sistemáticas de Bellini e a estimativa do SMFM de 2026; as categorias não coincidem totalmente e sobrepõem-se.

Fontes: [1, 35, 36]. O Oxford Desk Reference reproduz a revisão de 2009 com 5437 casos agrupados em dez categorias (cardiovascular 1181, 21,7%; cromossómica 727, 13,4%; hematológica 564, 10,4%; infeções 366, 6,7%; torácica 327, 6,0%; displasia linfática 310, 5,7%; gemelaridade 304, 5,6%; sindrómica incluindo erros inatos 297, 5,5%; miscelânea 395, 7,2%; desconhecida 966, 17,8%), denominador que difere dos 6361 indivíduos do resumo original sem que as fontes consultadas expliquem a diferença [3, 35]. Os autores da atualização de 2015 avisam que os números pequenos por categoria tornam arriscadas conclusões firmes [36].

O SMFM estima também a contribuição das doenças genéticas no espetro de HFNI, com valores extrapolados em grande parte de estudos de sequenciação feitos depois de cariótipo e CMA não diagnósticos [1]:

Fonte: [1].

Uma revisão sistemática de 2021 identificou 131 genes com evidência forte e 46 com evidência emergente de associação a HFNI; vários genes antes atribuídos à hidropisia não tinham casos com diagnóstico molecular, e muitos genes com evidência forte não estavam incluídos nos painéis comerciais da época [13]. Nas séries de exoma, a herança dos diagnósticos varia com a seleção: na coorte de Sparks, 68% (25/37) foram autossómicos dominantes (88% de novo e 12% herdados), 27% (10/37) autossómicos recessivos (95% herdados), um ligado ao X recessivo herdado e um de herança incerta [12]; na meta-análise de Mone (89 diagnósticos), 57,3% foram autossómicos dominantes, 86,3% dos quais de novo [14]; na meta-análise de Al-Kouatly de 2023, que pesa mais as populações consanguíneas, a herança recessiva correspondeu a 55%, a dominante a 41% e a ligada ao X a 4% [11].

2.3. RASopatias

As RASopatias resultam de variantes que ativam a via RAS–MAPK (proteína cinase ativada por mitogénios) e constituem o grupo monogénico mais frequente nas séries de exoma da HFNI: 30% dos diagnósticos na coorte de Sparks, 30,3% (27/89) na meta-análise de Mone, com PTPN11 em 44,4% destes, e 24% na meta-análise de 2023 [11, 12, 14]. O SMFM, citando estes estudos, estima as RASopatias em cerca de um terço das gestações euploides com HFNI que chegam à sequenciação [1]. Os genes descritos em fetos hidrópicos incluem PTPN11, RAF1, RIT1, RRAS2, SOS1, BRAF e HRAS [15, 16, 46]. A anomalia linfática da síndrome de Noonan manifesta-se pré-natalmente por TN aumentada ou higroma, quilotórax e hidropisia, e após o nascimento por edema do dorso das mãos e pés; na compilação de Brouillard, Boon e Vikkula reproduzida pelo Oxford Desk Reference, 54% dos casos com variante em PTPN11 e 63% com variante em SOS1 tinham linfedema, enquanto o quilotórax e a ascite quilosa eram pouco penetrantes nas variantes de KRAS, RAF1 e HRAS [47, 48]. O espessamento nucal com anomalia linfática é mais frequente com variantes de PTPN11 [49]. Na síndrome de Costello (HRAS, variantes nos codões 12 e 13, NM_005343.4, como c.34G>A p.(Gly12Ser)), o peso ao nascer aumentado reflete a hidropisia e não macrossomia verdadeira; os casos graves associam hidropisia, derrames pulmonares pós-natais e miocardiopatia hipertrófica progressiva [49, 50].

2.4. Displasias linfáticas

As anomalias linfáticas congénitas não-RAS correspondem a 2%–4% das gestações com efusões, e a linfedema-distiquíase, a doença de Milroy e a displasia linfática generalizada podem manifestar-se in utero com uma ou mais efusões, TN aumentada ou higroma no início da gestação [1].

O gene PIEZO1 (16q24.3) codifica um canal catiónico mecanossensível e está na origem de dois quadros com mecanismos opostos. Na estomatocitose desidratada hereditária tipo 1 (xerocitose), de herança autossómica dominante, as variantes de ganho de função atrasam a inativação do canal, prolongam o efluxo de potássio e água e desidratam o eritrócito, com anemia hemolítica não imune, concentração de hemoglobina corpuscular média elevada e fragilidade osmótica diminuída; o edema perinatal, a ascite e as efusões podem ocorrer e não se relacionam com o valor de hemoglobina fetal [9]. Na displasia linfática generalizada com HFNI (malformação linfática 6, OMIM 616843), de herança autossómica recessiva, as variantes bialélicas de perda de função retiram ao endotélio o mecanossensor que responde à tensão de cisalhamento e orienta a formação dos vasos, e as estruturas linfáticas não se desenvolvem normalmente; o resultado é um linfedema uniforme de todos os segmentos, com linfangiectasia intestinal e pulmonar, derrames pleurais, quilotórax e derrames pericárdicos, apresentação pré-natal como HFNI numa proporção elevada dos casos e linfedema facial e dos quatro membros nos sobreviventes (Fotiou e colaboradores, 2015) [7, 9]. O mesmo canal transporta o sistema de grupo sanguíneo Er [9].

O gene EPHB4 (7q22.1) codifica um recetor tirosina cinase da família dos recetores de efrinas, que se liga sobretudo à efrina-B2 e participa na definição da fronteira arteriovenosa e na angiogénese [10]. Variantes heterozigóticas que inativam a cinase causam a malformação linfática 7 (OMIM 617300, «hidropisia fetal não imune e/ou comunicação interauricular»), descrita por Martin-Almedina e colaboradores em 2016 em duas famílias: alguns portadores tiveram HFNI grave, letal no período perinatal ou com resolução após o período neonatal, e outros apenas comunicação interauricular ou varizes no adulto, o que traduz expressividade variável [8, 10]. As variantes de EPHB4 causam também a malformação capilar–malformação arteriovenosa tipo 2 (CM-AVM2), com penetrância de 93% (102/110), e foram descritas numa família de quatro gerações com anomalia linfática de condução central [10, 44]. A OMIM classifica a entrada 617300 como suscetibilidade [10].

A síndrome de Hennekam (displasia linfática generalizada com linfangiectasia) é autossómica recessiva e geneticamente heterogénea. CCBE1 explica cerca de um quarto dos casos segundo o atlas de Smith e 13 de 29 numa série de Alders (tipo 1), e não foi encontrado em 158 doentes com displasia linfática mais ligeira; FAT4 explica cerca de 20% (5 de 24 famílias; tipo 2, alélico com a síndrome de Van Maldergem 2); ADAMTS3 foi descrito em pelo menos duas famílias (tipo 3) [51–53]. A proteína CCBE1 é necessária para que a protease ADAMTS3 converta o pró-VEGF-C (fator de crescimento do endotélio vascular C) na forma madura que ativa o recetor VEGFR3, o que coloca os três genes na mesma via [51, 52]. Com CCBE1 o linfedema está sempre presente desde o nascimento; com FAT4 pode iniciar-se na infância. Connell e colaboradores concluíram que as variantes de CCBE1 podem causar formas ligeiras atípicas de displasia linfática generalizada, mas não são causa frequente de HFNI [51].

Na linfedema-distiquíase, de herança autossómica dominante por variantes em FOXC2 (16q24), a HFNI e o hidrotórax pré-natal são complicações raras; cerca de 75% dos doentes têm um progenitor afetado e 25% uma variante de novo [20]. Na doença de Milroy, autossómica dominante com penetrância de cerca de 90% e causada por variantes inativadoras de FLT4 (VEGFR3, 5q), a ecografia pode mostrar edema do dorso dos pés no 2.º ou 3.º trimestre e derrames pleurais ligeiros que regridem; a hidropisia é muito rara e as anomalias linfáticas generalizadas são raras [21, 48]. O quilotórax fetal isolado associa-se a variantes de ITGA9 (seis casos índice na compilação de Brouillard), e o Orphanet associa à HFNI os genes ANGPT2 (perda de função), CALCRL e THSD1 [4, 48]. As variantes recessivas truncantes de THSD1 causam hidropisia, polidrâmnio e ascite, por vezes com hemangiomas e aneurismas intracranianos (quatro doentes de uma família consanguínea descritos por Abdelrahman em 2018) [40].

2.5. Hemoglobinopatias e anemias hereditárias

A alfa-talassemia é a causa hereditária hematológica mais frequente de efusões fetais [1]. Os genes HBA1 e HBA2 (16p13.3) formam, em cada cromossoma 16, um par de genes de alfa-globina; o portador α⁰ tem os dois genes deletados no mesmo cromossoma (αα/−−, deleção em cis) e o portador α⁺ tem um só gene deletado ou inativado (αα/−α ou αα/αᵀα) [54]. Os portadores de deleções em cis são frequentes nas populações do Sudeste Asiático, das Filipinas e do Mediterrâneo [1]. A síndrome de hidropisia fetal por hemoglobina de Bart resulta da ausência funcional dos quatro genes alfa (−−/−−), geralmente por grandes deleções em ambos os cromossomas e, raramente, por uma variante não deleção (por exemplo, −−/αᵀ−) [17]. Sem cadeias α, as cadeias γ formam tetrâmeros γ4 (hemoglobina de Bart), com afinidade extremamente alta para o oxigénio e incapazes de o libertar nos tecidos; o feto sofre hipoxia grave, anemia, insuficiência cardíaca congestiva e efusões, com eritropoiese extramedular, hepatosplenomegalia e placenta maciça [1, 17]. O Oxford Desk Reference descreve a hemoglobina de Bart como tetrâmeros de β-globina; trata-se de um erro, porque a hemoglobina de Bart é γ4 e a hemoglobina H é β4 [17, 54].

A sobrevivência intrauterina depende da preservação do gene embrionário HBZ (zeta-globina). As deleções −−SEA poupam HBZ, e o feto −−SEA/−−SEA mantém 10%–20% de hemoglobina Portland (ζ2γ2), o que lhe permite chegar ao 3.º trimestre; as deleções que incluem HBZ, como a −−FIL, levam à morte por hipoxia e insuficiência cardíaca in utero ou pouco depois do nascimento [17]. No registo internacional da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF), os 11 doentes que sobreviveram sem transfusão intrauterina tinham genótipos com zeta-globina preservada [55]. As designações −−SEA, −−FIL, −−THAI e −α3.7 são nomenclatura histórica de deleções e não foram normalizadas em HGVS nas fontes consultadas. Erros de diagnóstico pré-natal por alelos α⁰ raros estão descritos: na Tailândia, um feto −−SA/−−SEA foi inicialmente interpretado como −−SEA/−−SEA porque o pai tinha o genótipo −−SA/−α e a mãe uma doença HbH-Queens Park (−−SEA/αα^QP), o que mostra que os painéis moleculares devem incluir os alelos raros de cada população [56].

Outras anemias hereditárias com hidropisia atuam pela mesma via de insuficiência cardíaca de alto débito. A anemia de Diamond-Blackfan, por defeitos de proteínas ribossómicas, tem um espetro que vai da anemia ligeira à anemia fetal grave com HFNI; a citopenia ligada ao X por variantes missense de GATA1 pode causar hidropisia com necessidade de transfusão intrauterina, hipospádias e criptorquidia; a anemia diseritropoiética congénita tipo I causa ocasionalmente anemia fetal grave com hidropisia [57–59]. No gene KLF1, a variante heterozigótica NM_006563.5:c.973G>A p.(Glu325Lys) causa a anemia diseritropoiética congénita tipo IVa, com gravidade desde anemia moderada até anemia fetal com hidropisia e dependência transfusional vitalícia; a forma recessiva (IVb) causa hemólise grave desde o primeiro dia, hemoglobina fetal de 18%–47% e pequenas quantidades de hemoglobina de Bart; os heterozigotos com perda de função têm apenas o fenótipo In(Lu) e persistência hereditária de hemoglobina fetal [60]. Numa revisão sistemática de 41 estudos de exoma, as anemias hereditárias explicaram 2,4% (5/207) das HFNI diagnosticadas, com genes SEC23B, SPTA1, KLF1, RPL11, UNC13D e RFWD3 [61]. A porfiria eritropoiética congénita (UROS) pode manifestar-se como HFNI quando a atividade da uroporfirinogénio III sintase é inferior a 1% [62].

2.6. Erros inatos do metabolismo e doenças lisossomais

A HFNI e a restrição grave do crescimento são frequentes nos erros inatos que perturbam a síntese ou o catabolismo de moléculas complexas — doenças lisossomais, peroxissomais e defeitos da biossíntese do colesterol — e nos defeitos de tráfego intracelular, entre eles a via RAS–MAPK; as doenças de «intoxicação», do catabolismo de aminoácidos e ácidos orgânicos, não interferem em regra com o desenvolvimento embriofetal [40]. A acumulação de glicosaminoglicanos (GAG) começa antes do nascimento, e na mucopolissacaridose tipo VII (MPS VII) a hidropisia é provavelmente a apresentação mais frequente [63].

A MPS VII (doença de Sly) resulta da deficiência de β-glucuronidase, codificada por GUSB (7q21–q22; 12 exões; polipéptido de 651 aminoácidos) [64]. As variantes nonsense e as deleções associam-se aos fenótipos graves, e uma atividade residual superior a 1,4% associa-se a início mais tardio e sobrevivência mais longa [18]. Num feto com HFNI do estudo de Sparks foi identificada uma deleção homozigótica do exão 9 [18]. O GeneReviews descreve um alelo de pseudodeficiência, c.454G>A p.(Asp152Asn), que reduz a atividade enzimática in vitro sem causar doença e complica o diagnóstico pré-natal enzimático e a deteção de heterozigotos; a mesma variante surge no Atlas de Nyhan na nomenclatura histórica D152N, descrita numa mãe com atividade muito reduzida e sem doença [18, 64]. Existem vários pseudogenes de GUSB, o que exige cuidado na análise de sequência [18].

A galactosialidose resulta da deficiência da proteína protetora/catepsina A (CTSA, 20q13.1), que estabiliza a β-galactosidase e a neuraminidase; a forma infantil precoce causa edema fetal e neonatal, hepatosplenomegalia, disostose múltipla, insuficiência cardíaca e proteinúria, com morte em média aos sete meses [65]. A doença infantil de armazenamento de ácido siálico livre (ISSD) e a doença de Salla são alélicas e resultam de variantes no transportador lisossomal de ácido siálico, a sialina, codificada por SLC17A5; a tabela de disostose múltipla do atlas de Spranger regista o gene como SLC7A5, erro tipográfico que não deve ser reproduzido [63, 66, 67]. A sialidose (NEU1), a gangliosidose GM1 (GLB1), a mucolipidose II (GNPTAB), a doença de Gaucher (GBA1), a doença de Niemann-Pick A (SMPD1) e C, a doença de Wolman (LIPA) e a doença de Farber (ASAH1) completam o grupo lisossomal [22, 63, 68]. Nas doenças congénitas da glicosilação (CDG), sobretudo PMM2-CDG, a hipoproteinemia e o envolvimento hepático explicam a hidropisia [69, 70].

Fora do grupo lisossomal, a deficiência de transaldolase (TALDO1, via das pentoses-fosfato) causa hidropisia com anemia grave e envolvimento hepático; a deficiência de S-adenosil-homocisteína hidrolase causa doença hepática com coagulopatia, provavelmente responsável pela hidropisia em dois irmãos; a deficiência de esfingosina-1-fosfato liase (SGPL1) causa síndrome nefrótico corticorresistente, que pode iniciar-se como HFNI, com insuficiência suprarrenal e calcificações suprarrenais; e os defeitos da cadeia respiratória (síndrome de Pearson, LARS2, AARS2), a deficiência intracelular de cobalamina C, a síndrome de Barth (TAZ) e a displasia de Greenberg (LBR, 1q42.1, 3β-hidroxiesterol Δ14-redutase; MIM 215140) completam a lista [71–80].

2.7. Nomenclatura das variantes citadas

As variantes seguintes aparecem nas fontes consultadas. Só a variante de PTPN11 foi verificada no VariantValidator e no ClinVar; as restantes reproduzem-se com o transcrito indicado pelo GeneReviews ou com a nomenclatura da fonte, sem conversão manual.

O Atlas de Nyhan descreve ainda, num feto com ascite e hidropisia por galactosialidose, uma variante designada «Q49G» na posição 146, notação incoerente que não foi possível normalizar e que não se reproduz como variante validada [65].

2.8. Doenças alélicas e modificadores

Vários genes da HFNI têm doenças alélicas com fenótipo pós-natal muito diferente. Em PIEZO1, o ganho de função dominante causa xerocitose e a perda de função bialélica causa displasia linfática generalizada [9]. Em LBR, a perda bialélica causa a displasia de Greenberg, letal com hidropisia, e a heterozigotia causa a anomalia de Pelger-Huët, benigna, com hipolobulação nuclear dos granulócitos [79]. Em GLB1, as variantes que causam a gangliosidose GM1 tipo I com hidropisia são distintas das que causam a doença de Morquio B [84]. Em SLC17A5, a ISSD (grave, infantil) e a doença de Salla (lentamente progressiva) são alélicas [63]. Em FAT4, a síndrome de Hennekam tipo 2 e a síndrome de Van Maldergem 2 são alélicas, e o ClinGen classificou em 20 de fevereiro de 2025 a «perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com FAT4» como definitiva para herança autossómica recessiva [53]. Em EPHB4, a malformação linfática com hidropisia e a CM-AVM2 coexistem nas mesmas famílias [10]. Na galactosialidose, a forma juvenil/adulta representa 70% dos doentes, e o espetro de fenótipos de GUSB, NEU1, GBA1 e PMM2 vai da hidropisia letal às formas ligeiras do adulto [18, 22, 63, 65, 70].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação fetal e história natural geral

A HFNI apresenta-se como um achado ecográfico em qualquer trimestre. No 1.º trimestre, a TN aumentada e o higroma quístico são as formas precoces do mesmo processo; no 2.º e 3.º trimestres surgem a ascite, os derrames pleurais e pericárdicos, o edema cutâneo, a placentomegalia e o polidrâmnio [1, 3]. A história natural sem intervenção é desfavorável: 15%–21% das gestações com HFNI terminam em aborto espontâneo ou morte fetal, e em séries com efusões ou higroma no 1.º e início do 2.º trimestre a perda espontânea chegou a 62%–86%, em parte pela maior prevalência de aneuploidia nesse grupo [1]. O polidrâmnio ocorre em até 59% e o parto pré-termo em até 86%, com idade gestacional mediana do parto de 32–36 semanas nas coortes contemporâneas [1]. Na coorte prospetiva da UCSF, com 56 casos estudados por exoma, a mediana do parto foi às 32,8 semanas (intervalo interquartil 30,3–35,0) e 86% (48/56) nasceram antes das 37 semanas: 38% por trabalho de parto espontâneo, 19% por indicação materna, sobretudo pré-eclâmpsia, e 44% por indicação fetal (testes não tranquilizadores ou agravamento das efusões); nem o diagnóstico genético nem o polidrâmnio se associaram ao parto pré-termo [24].

Os dados de recém-nascidos têm outro denominador. Na base nacional de unidades de cuidados intensivos neonatais (UCIN) da Pediatrix, nos Estados Unidos (162 UCIN, 253 651 altas), 598 recém-nascidos tinham hidropisia de qualquer causa; os diagnósticos associados foram cardiopatia congénita (13,7%), alterações do ritmo (10,4%), transfusão feto-fetal (9%), outras anomalias congénitas (8,7%), cromossomopatias (7,5%), infeções virais (6,7%), anemia congénita (5%) e quilotórax congénito (3,2%); 215 morreram antes da alta [85]. Estes números descrevem a HFNI que chega viva à UCIN e não a HFNI diagnosticada no feto.

3.2. Causas cromossómicas

As aneuploidias, sobretudo a monossomia X e a trissomia 21, correspondem a 13%–30% de todas as apresentações na gravidez; a trissomia 13, a trissomia 18 e a triploidia completam o grupo [1]. Na síndrome de Turner, muitos fetos são hoje identificados pelo edema ou pela hidropisia na ecografia das 12 semanas; quando a deteção se faz por hidropisia, a probabilidade de perda espontânea é elevada, e quando a monossomia X é detetada incidentalmente sem hidropisia a sobrevivência é mais longa e o fenótipo mais ligeiro; o pescoço alado, a ptose e a implantação baixa do cabelo são sequelas do edema fetal [86]. Na trissomia 21, a mielopoiese anormal transitória, que afeta cerca de 10% dos lactentes, pode causar anemia fetal e efusões [1]. O mosaicismo dos cromossomas sexuais pode ser detetado durante a investigação de uma hidropisia, e quando a investigação inicial foi feita por array o laboratório recomenda em geral cariótipo [87]. A tetrassomia 12p em mosaico (síndrome de Pallister-Killian) associa hérnia diafragmática, hidropisia e tamanho fetal relativamente grande; deteta-se em amniócitos e fibroblastos, raramente em sangue fetal [88]. Na triploidia diândrica predominam a restrição simétrica do crescimento com anomalias estruturais (82%), a placenta grande com alterações molares parciais e a hCG materna elevada (80%) [41].

3.3. RASopatias

A síndrome de Noonan, a síndrome cardiofaciocutânea (CFC) e a síndrome de Costello manifestam-se in utero por TN aumentada, higroma, derrame pleural, quilotórax, edema cutâneo, polidrâmnio, anomalias renais, cardiopatia e arritmias, até à HFNI generalizada [1, 19]. O higroma com edema do couro cabeludo, polidrâmnio, derrames, ascite ou hidropisia franca deve sugerir síndrome de Noonan; a cardiopatia é diagnosticada no período pré-natal em cerca de 20% dos casos, e a estenose pulmonar é difícil de detetar na ecocardiografia fetal [19, 49]. O peso ao nascer pode ser normal ou aumentado pelo edema [49]. Na síndrome CFC, o polidrâmnio, o edema fetal e o quilotórax são característicos, e no pré-natal são frequentes a macrocefalia, a macrossomia com fémures relativamente curtos e a prega nucal aumentada [49, 89]. Nas síndromes de Costello e CFC, a taquicardia supraventricular ou auricular caótica acompanha-se geralmente de hidropisia [90]. A diátese hemorrágica da síndrome de Noonan (défices parciais dos fatores XI, XII e VIII, doença de von Willebrand, disfunção plaquetária e trombocitopenia), presente em 50%–89%, tem relevância no parto e nas drenagens neonatais [47]. Em populações de baixo risco, o estudo de 309 gestações com TN isolada acima do percentil 99 identificou quatro casos de Noonan, e no estudo HYDROPS a síndrome de Noonan foi diagnosticada por exoma trio em quatro de 44 gestações com HFNI [19].

3.4. Displasias linfáticas

Na displasia linfática generalizada por PIEZO1, a HFNI é a apresentação pré-natal numa proporção elevada dos casos; os sobreviventes desenvolvem linfedema facial e dos quatro membros, linfangiectasia intestinal e pulmonar, derrames pleurais e pericárdicos e quilotórax [9]. O Orphanet regista cerca de 10 casos publicados, com início entre o período pré-natal e a infância [7]. Na hidropisia relacionada com EPHB4 (duas famílias), a HFNI pode ser letal no período perinatal ou resolver após o período neonatal, e outros portadores da mesma família têm apenas comunicação interauricular ou varizes [8, 10].

A síndrome de Hennekam associa linfedema distal, facial e genital, linfangiectasias intestinais e de outros órgãos (pleura, pericárdio, tiroide, pele, rim), com quilotórax, ascite e derrame pericárdico; a hidropisia grave in utero pode causar morte pré-natal ou pós-natal precoce, e o desenvolvimento varia de normal a défice grave, mesmo dentro da mesma família [51]. A gravidade da doença por CCBE1 vai da HFNI a uma forma ligeira com linfangiectasia intestinal segmentar [52]. Na linfedema-distiquíase, a HFNI e o hidrotórax pré-natal são raros; se o feto ou o recém-nascido sobrevive, a hidropisia pode resolver por completo, e propôs-se que a hidropisia e a insuficiência respiratória resultem de linfangiectasia pulmonar grave; está descrita uma família de cinco gerações com linfedema em que a geração mais nova evoluiu para hidropisia [20]. O linfedema desta síndrome surge geralmente entre os 5 e os 20 anos (80% aos 30), com distiquíase em 95%, ptose em 31%, cardiopatia congénita em 6,8% (10% noutra compilação), fenda palatina em 4% e varizes precoces em 49% [48, 91]. Na doença de Milroy, o edema do dorso dos pés pode ser visível no 2.º ou 3.º trimestre, os derrames pleurais ligeiros regridem com frequência e a hidropisia é muito rara [21]. Na síndrome de Parkes Weber e na CM-AVM por RASA1, a HFNI resulta de malformação arteriovenosa e é uma manifestação ocasional [44, 92].

O exame do recém-nascido sobrevivente pode mostrar os marcadores do edema intrauterino — epicanto, orelhas baixas, pescoço largo ou alado, pregas nucais redundantes, mamilos afastados — e o sinal de Stemmer (impossibilidade de pregar a pele na base do segundo dedo do pé), patognomónico de linfedema [48].

3.5. Causas cardiovasculares

As anomalias cardiovasculares explicam até 20% das HFNI [1]. As mais frequentes são as cardiopatias do coração direito, a miocardiopatia e a síndrome do coração esquerdo hipoplásico; seguem-se as arritmias e os tumores cardíacos de grande dimensão [1]. Na síndrome do coração esquerdo hipoplásico, pelo menos 21% dos fetos têm anomalias extracardíacas, incluindo hidropisia, contra 10%–15% nas séries pós-natais, e 12% têm anomalia cromossómica (6% quando o defeito é isolado) [93]. As taquiarritmias mais associadas são a taquicardia supraventricular (TSV) e o flutter auricular; raramente, o QT longo causa taquicardia ventricular ou torsades de pointes; a heterotaxia pode causar taqui- ou bradiarritmias; a bradiarritmia mais frequente é o bloqueio auriculoventricular congénito por anticorpos maternos anti-Ro/La (SSA/SSB); e genes de condução (SCN5A, GATA4) e RASopatias (HRAS) podem estar subjacentes [1]. Algumas pistas apontam para uma causa unificadora: a estenose pulmonar sugere RASopatia, os rabdomiomas sugerem esclerose tuberosa e a miocardite sugere parvovírus [1]. Nos rabdomiomas, a série de Toronto mostrou crescimento rápido entre as 20 e as 28 semanas (2,58 mm/semana) e lento depois (0,44 mm/semana); nos quatro casos com hidropisia, o diâmetro tumoral médio era de 31,7 ± 6,2 mm, a razão tumor/fémur de 0,68 ± 0,15 e o crescimento de 4,3 ± 1,7 mm/semana [94]. Na síndrome de Barth, as complicações pré-natais incluem restrição do crescimento, oligoâmnio, disfunção ventricular e hidropisia [78]; na doença relacionada com AARS2, a hidropisia ocorre em 11% e a miocardiopatia hipertrófica domina o quadro [76]; na deficiência intracelular de cobalamina C, a apresentação in utero inclui hidropisia, miocardiopatia (incluindo não compactação) e restrição do crescimento [77]; e na calcificação arterial generalizada da infância (GACI) de início precoce, 28% dos doentes tiveram hidropisia fetal, 44% insuficiência cardíaca e 38% polidrâmnio [95].

3.6. Causas hematológicas

A alfa-talassemia corresponde a 28%–55% das HFNI no Sudeste Asiático, segundo séries do sul da China e do sul da Tailândia [1]. A síndrome de hidropisia fetal por hemoglobina de Bart é a forma mais grave: sem tratamento, termina em nado-morto entre as 30 e as 40 semanas ou em morte pouco após o nascimento, com edema generalizado, derrames pleurais e pericárdicos por insuficiência cardíaca induzida pela anemia, hepatosplenomegalia, eritropoiese extramedular e placenta maciça [17]. Às 13–14 semanas, o feto em risco pode mostrar espessura nucal aumentada, placenta espessada, velocidade aumentada na ACM e índice cardiotorácico aumentado; às 22–28 semanas, edema generalizado, ascite e derrames [17]. Estão descritos crescimento cerebral deficiente, hidrocefalia, malformações cardiovasculares e urogenitais, e o hipospádias é frequente nos fetos masculinos [17, 30]. A gravidez com feto afetado associa-se a risco materno elevado de pré-eclâmpsia e de outras complicações obstétricas por causa da placenta aumentada [54].

A anemia de Diamond-Blackfan pode causar anemia fetal grave com HFNI e associa-se a anomalias dos membros e fendas orofaciais; as complicações hematológicas surgem em 90% no 1.º ano e as malformações em até 50%, com expressão imprevisível dentro da mesma família [1, 57]. A estomatocitose desidratada (PIEZO1, ganho de função) e as anemias diseritropoiéticas congénitas completam o grupo das anemias hereditárias [1, 9, 59]. A citopenia relacionada com GATA1 associa hidropisia, hipospádias, criptorquidia e hemólise crónica, achados descritos só com variantes missense [58]. A hemorragia feto-materna aguda isolada ou crónica causa hipovolemia, efusões e morte fetal; o diagnóstico tem consequências porque o parto ou, em casos selecionados, a transfusão intrauterina podem estar indicados [1]. A deficiência de transaldolase e a síndrome de Pearson associam hidropisia e anemia [40, 80].

3.7. Erros inatos do metabolismo e doenças lisossomais

Os erros inatos do metabolismo correspondem a 1%–5% das HFNI, com apresentação como efusão isolada, sobretudo ascite, ou como hidropisia generalizada; os achados associados incluem hepatomegalia, esplenomegalia, miocardiopatia, ponteado epifisário e restrição do crescimento [1]. Na maioria dos casos há outros sinais: dismorfia facial, malformações, manifestações viscerais ou neurológicas, acidose láctica ou hemossiderose hepática [40]. Numa revisão sistemática de 22 séries com 2678 HFNI (1979–2020), a frequência de doenças lisossomais foi de 6,6% (177/2663) nos casos testados para qualquer doença lisossomal e de 8,2% (177/2151) nas HFNI idiopáticas; as mais frequentes foram a MPS VII, a galactosialidose, a ISSD, a doença de Gaucher, a gangliosidose GM1 e a sialidose, e mais de 40% das doenças lisossomais mais comuns tinham tratamento pós-natal potencial [96]. Na meta-análise de exoma pré-natal de Makhamreh (41 estudos, 2000–2024), as doenças lisossomais representaram 5% (27/558) de todas as HFNI sequenciadas e 13% (27/207) das diagnosticadas; a MPS VII foi a mais frequente (14/27, 52%), 68% das HFNI lisossomais eram isoladas, a consanguinidade estava presente em 57% (12/21) e a recorrência de hidropisia foi de 75% (15/20) quando relatada [97]. Whybra e colaboradores descreveram formas transitórias de HFNI na MPS IVA, na MPS VII e na doença de Niemann-Pick C, muitas vezes com história de HFNI num irmão não estudado [98].

O Atlas de Nyhan ilustra as duas apresentações lisossomais mais frequentes: a Figura 82.4 mostra, segundo a legenda, um lactente de seis semanas com MPS VII, ascite fetal e neonatal, macrocefalia, hepatosplenomegalia, hérnias inguinais bilaterais e gibosidade, e as Figuras 97.1 e 97.2 um recém-nascido com galactosialidose e HFNI, com edema extremo da vulva, portador da variante histórica V132M de CTSA [64, 65]. As doenças de armazenamento podem simular-se entre si e com as CDG: a síndrome de Pearson e as CDG podem apresentar-se como hidropisia com hepatosplenomegalia e imitar uma doença lisossomal [40]. A deficiência do transportador de carnitina e a hemocromatose neonatal constam também da lista de diagnóstico diferencial da hidropisia do Atlas de Nyhan [103]. A deficiência múltipla de sulfatases foi diagnosticada por exoma no estudo HYDROPS [15]. Outras pistas da tabela de Saudubray são a hemossiderose hepática (hemocromatose neonatal, defeitos da cadeia respiratória, deficiência de transaldolase, síndrome de Zellweger), a fácies grosseira ao nascer (galactosialidose, doença das células I, GM1, sialidose tipo 2, MPS VII) e as variantes em PLVAP (hidropisia com dismorfia facial e anomalias cardíacas e renais) e em GDF2 [40].

3.8. Acinesia fetal e doenças neuromusculares

A sequência de deformação por acinesia fetal (Pena-Shokeir I) associa TN aumentada ou hidropisia, ausência de movimentos, artrogripose, pterígios, hipoplasia pulmonar, fenda palatina, micrognatia, restrição do crescimento, polidrâmnio e apresentação pélvica [42]. A síndrome de contratura congénita letal 1 e a síndrome de artrogripose letal com doença do corno anterior, alélicas e causadas por variantes recessivas em GLE1 na Finlândia, associam hidropisia grave, micrognatia, hipoplasia pulmonar e perda de neurónios do corno anterior [42]. Na síndrome de pterígio múltiplo letal, todos os casos terminam em nado-morto ou morte neonatal imediata por hipoplasia pulmonar; a hidropisia ocorre em mais de metade e o polidrâmnio em cerca de um terço; a forma «precoce» causa morte intrauterina no 2.º trimestre com hidropisia ou higroma, e CHRNG explica cerca de 8% dos casos recessivos [111]. No exoma, as doenças neuromusculares corresponderam a 21% dos diagnósticos da meta-análise de 2023, e no estudo HYDROPS foram identificadas variantes em RYR1, AMER1 e BICD2; as contraturas dos membros foram a anomalia adicional mais prevalente (17,3%, 19/110) na meta-análise de Mone [11, 14, 15]. Quando há suspeita de miopatia, a biópsia muscular deve ser feita o mais cedo possível após o parto e processada com urgência [3].

3.9. Displasias esqueléticas

As displasias esqueléticas associadas a hidropisia incluem a acondrogénese, a osteogénese imperfeita, a osteopetrose, a displasia tanatofórica, as síndromes de costelas curtas-polidactilia, a displasia torácica asfixiante e, raramente, a acondroplasia [1]. O edema grave dificulta a medição dos membros, pelo que a radiografia esquelética após o parto ou a interrupção é parte da investigação [3]. Nas displasias com membros curtos, a hidropisia e o polidrâmnio são achados a pesquisar, e a placenta deve ser avaliada pela possibilidade de triploidia [112]. A associação de osteopenia, dentição anómala, hidropisia fetal e hidrocefalia comunicante foi descrita por Macdermot em 1995, a propósito do diferencial da síndrome de Cole-Carpenter [113].

O apêndice do atlas de Smith indica hidropisia frequente na acondrogénese IA e IB, na fibrocondrogénese, na monossomia X, na gemelaridade monozigótica com defeitos estruturais e na osteogénese imperfeita tipo II, e ocasional na síndrome de Down, no pterígio múltiplo letal, na doença de Morquio, na MPS VII, na síndrome de Noonan, nas costelas curtas-polidactilia tipo II e na acondrogénese II [130].

3.10. Outras síndromes

A síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tipo 2 (Xp22; OFD1; também a variante recorrente NM_002641.4:c.1234C>T p.(Arg412Ter) de PIGA) tem uma forma neonatal grave com morte in utero ou neonatal por hidropisia, cardiopatia, hérnia diafragmática, sépsis e hipoglicemia [131, 132]. A síndrome IPEX (FOXP3, ligada ao X) pode apresentar-se no feto com hidropisia, intestino hiperecogénico, descamação cutânea, restrição do crescimento e acinesia, e associa-se a perdas recorrentes de fetos masculinos hidrópicos [133]. Na incontinência pigmentar, os fetos masculinos afetados perdem-se em geral no 1.º ou início do 2.º trimestre, e pode observar-se hidropisia às 8–13 semanas [134]. A hidropisia é ocasional nas síndromes Mulibrey, Desbuquois e Yunis-Varón [135–137]. No exoma, as síndromes de Kabuki (KMT2D) e as associadas a PUF60 foram identificadas em fetos com HFNI [15, 16].

3.11. Causas torácicas, tumorais, placentares, gemelares e de outros órgãos

A HFNI ocorre em cerca de 6%–7% dos fetos com malformação congénita das vias aéreas pulmonares (CPAM), e o prognóstico é pior com lesões maiores, sobretudo com razão de volume CPAM (CVR) ≥1,6 [1]. A CPAM é diagnosticada em cerca de 1/10 000 gestações, cresce com frequência entre as 20 e as 28 semanas e depois melhora espontaneamente em muitos casos; com hidropisia o prognóstico é pior [45]. O sequestro broncopulmonar e a síndrome de obstrução congénita das vias aéreas superiores (CHAOS) são outras causas torácicas [1]. A HFNI complica 4%–9% das hérnias diafragmáticas congénitas [1]. Entre os tumores, o teratoma sacrococcígeo é dos mais frequentes: incidência de 1/35 000–1/40 000 nados-vivos, relação feminino/masculino de 4:1, vascularização intensa, crescimento rápido e insuficiência cardíaca de alto débito com hidropisia, de mau prognóstico quando presente antes das 28 semanas [1, 45]. Os tumores da face e do pescoço, os rabdomiomas, o hepatoblastoma, o aneurisma da veia de Galeno e o neuroblastoma completam o grupo [1].

As lesões placentares e do cordão incluem o corioangioma, que é a mais relatada (único ou múltiplo; risco maior a partir de 4–5 cm), o coriocarcinoma, o angiomixoma, o aneurisma da veia umbilical e a trombose da veia umbilical [1]. Nas gestações monocoriónicas, a síndrome de transfusão feto-fetal em estádio IV define-se pela HFNI num ou em ambos os gémeos, mais no recetor, por hipervolemia e pressão venosa central elevada; na sequência de perfusão arterial reversa (TRAP), presente em cerca de 1/35 000 nascimentos, o gémeo normal perfunde o acárdico e corre risco de insuficiência cardíaca e hidropisia [1, 138, 139].

A nefrose congénita causa efusões por hipoproteinemia, e os sobreviventes têm proteinúria maciça e insuficiência renal; os rins hiperecogénicos são uma pista ecográfica [1, 140]. As causas gastrointestinais incluem o volvo, a peritonite meconial, a atresia intestinal, a má rotação, a eventração e a síndrome de prune belly; a fibrose ou cirrose hepática ocorre, por exemplo, na doença de Gaucher e na trissomia 21 [1].

3.12. Causas infeciosas

As infeções correspondem a cerca de 7%–8% das HFNI, e o parvovírus B19 é a causa infeciosa mais frequente [1]. O vírus tem tropismo pelos progenitores eritroides, inibe a eritropoiese e causa anemia, muitas vezes transitória; o resultado é pior quando a infeção ocorre antes das 20–24 semanas, e nos fetos infetados o risco de HFNI chega a 12% e o de morte fetal a 5%–11% [1]. O Oxford Desk Reference considera o parvovírus B19 provavelmente a causa infeciosa mais frequente na Europa e a sífilis a mais frequente a nível mundial, sobretudo quando há hidropisia [90]. O citomegalovírus (CMV), a sífilis e a toxoplasmose são as outras causas clássicas; as infeções menos frequentes incluem varicela-zóster, enterovírus, vírus herpes simplex tipo 1, herpesvírus humano 6, vírus sincicial respiratório, tripanossomíase e vírus da coriomeningite linfocítica; os mecanismos são a anemia, a anoxia, a lesão endotelial, o aumento da permeabilidade capilar e a miocardite [1].

3.13. Complicações maternas

A síndrome em espelho é uma forma de pré-eclâmpsia, com ou sem edema, em que a grávida desenvolve um quadro que «espelha» o do feto; ocorre em 8%–38% das HFNI nas séries pequenas, com edema em cerca de 90%, hipertensão em 36%–60% e proteinúria em 40%–64%, além de cefaleia, alterações visuais, oligúria e alterações laboratoriais da função hepática, da creatinina e das plaquetas, e pode evoluir para pré-eclâmpsia grave, eclâmpsia ou síndrome HELLP [1]. Nas séries pequenas, a morbilidade incluiu edema pulmonar em 8%–36%, hemorragia pós-parto em 44%–50%, transfusão em 19% e internamento em cuidados intensivos em 13%, enquanto uma série estadual de grande dimensão registou edema pulmonar em 1,5%, hemorragia pós-parto em 8% e transfusão em 4% [1]. A síndrome resolve com o parto; há casos de resolução após intervenção fetal (arritmia, hidrotórax, parvovírus, obstrução vesical) ou após morte fetal espontânea ou induzida, e o desequilíbrio de fatores angiogénicos e antiangiogénicos é semelhante ao da pré-eclâmpsia e corrige-se após o tratamento [1]. Na coorte prospetiva da UCSF com 116 gestações com efusões após as 20 semanas, a doença hipertensiva ocorreu em 22% (19/85) das HFNI e em 10% (3/31) das efusões únicas (p=0,12); das 22 grávidas afetadas, 36% tiveram pré-eclâmpsia com critérios de gravidade, 18% pré-eclâmpsia sem critérios, 9% pré-eclâmpsia atípica e 36% hipertensão gestacional; 82% foram diagnosticadas antes do parto e a doença genética fetal não aumentou o risco [141]. Na alfa-talassemia major e na triploidia, a placenta aumentada eleva o risco de pré-eclâmpsia [41, 54], e na deficiência de LCHAD duas gestações foram complicadas por síndrome HELLP [110].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Primeiro trimestre: translucência da nuca e higroma

A TN avalia-se idealmente às 11–13+6 semanas; o valor de 3 mm corresponde ao percentil 95 [142]. No rastreio combinado (fração β livre da gonadotrofina coriónica humana, β-hCG; proteína plasmática A associada à gravidez, PAPP-A; e TN às 12 semanas), a deteção de trissomia 21 é de 88% para uma taxa de rastreio positivo de 2% [3]. A ecocardiografia fetal está recomendada em todos os casos com TN ≥3,5 mm: em seis estudos, a prevalência média de cardiopatia major em fetos euploides com TN ≥3,5 mm foi de 6,27% (3,1%–12,2%), e noutros oito estudos de 5,88% (2,3%–9,7%); numa série, 11% dos fetos com TN superior a 3,5 mm, cariótipo normal e ecografia negativa tiveram anomalias diagnosticadas após o nascimento [3]. A série de Bilardo (451 fetos euploides com TN aumentada, publicada em 2007 e reapresentada na revisão de 2010) mostra que a proporção de desfechos adversos cresce com a espessura; a tabela original separa os abortos espontâneos e mortes intrauterinas das interrupções da gravidez por hidropisia grave, categorias que o Oxford Desk Reference reproduz numa única coluna [3, 143]:

Fonte: Tabela 4 de Bilardo et al. 2010, modificada de Bilardo et al. 2007 [143]. A ausência de mortes fetais na classe de 5,5–6,4 mm (0/19) reflete um denominador pequeno e não significa risco nulo; as interrupções por hidropisia grave concentram-se a ≥6,5 mm, onde a mortalidade espontânea observada (17%) subestima a letalidade porque parte das gestações com hidropisia em agravamento foi interrompida antes da morte fetal. Nos dados combinados de três estudos com 4991 fetos euploides com TN aumentada, a prevalência de aborto ou morte fetal subiu de 1,6% entre os percentis 95 e 99 para cerca de 20% a ≥6,5 mm, e até 30% dos casais com hidropisia fetal em agravamento optaram pela interrupção antes da morte intrauterina [143].

Se a ecografia das 20 semanas for completamente normal e a TN tiver regredido, a probabilidade de desfecho sem intercorrências é semelhante à da população geral, conclusão que os autores e o Oxford Desk Reference consideram ainda dependente de séries maiores, dado o número pequeno de sobreviventes com TN muito aumentada [3, 143]. Na série de 451 fetos, os desfechos adversos com ecografia normal ocorreram em 4% dos casos (mortes intrauterinas, cardiopatias não detetadas e síndromes genéticas em proporções iguais), e 7 dos 50 fetos (14%) com achados ecográficos suspeitos tiveram desfecho sem intercorrências [143]. No higroma quístico, septado ou não, a aneuploidia é frequente: numa série de 72 casos, 52,7% tinham anomalia cromossómica (37% trissomia 21) e, dos euploides, 52,9% nasceram vivos, com um caso de síndrome de Noonan; noutra série de 42 casos, 47,6% eram aneuploides (55% síndrome de Turner e 20% trissomia 21), 29,4% dos euploides tinham cardiopatia major e a regressão do higroma (10% dos aneuploides e 17,6% dos euploides) não teve valor diagnóstico; numa terceira série de 92 casos, 53% tinham cariótipo normal, as anomalias adicionais e a progressão para hidropisia ou derrames foram os fatores de alto risco, e 89% das gestações continuadas, euploides e sem esses fatores tiveram crianças normais entre 1 e 5 anos [3]. Na síndrome de Noonan, a TN isolada acima do percentil 99 deve levar a considerar a doença mesmo em populações de baixo risco [19]. A Dinamarca adotou como indicação nacional de genoma pré-natal a TN ≥6,0 mm [144].

4.2. Segundo e terceiro trimestres: quando suspeitar de uma causa específica

Uma única efusão — derrame pleural, ascite, derrame pericárdico ou edema cutâneo — deve ser avaliada como possível espetro de HFNI, com a mesma investigação da hidropisia completa [1]. A combinação de achados é mais informativa que cada um isolado [40]. As pistas que orientam para uma causa estão resumidas na tabela.

4.3. Anamnese dirigida

A história deve incluir um heredograma de três gerações com perdas fetais prévias, antecedentes familiares de anemia, consanguinidade e origem dos pais, porque esta informa sobre o risco de alfa-talassemia ou de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase; inclui também exposições infeciosas, traumatismos e o exame dos pais à procura de sinais de síndrome de Noonan [1, 3]. Uma história familiar de linfedema pode identificar uma linfedema-distiquíase ou uma doença de Milroy; a família de cinco gerações descrita no GeneReviews ilustra esta situação [20].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

A gravidez com HFNI tem sinais de alerta maternos e fetais que exigem reavaliação imediata. Do lado materno, o edema, a hipertensão, a proteinúria, a cefaleia, as alterações visuais, a oligúria e as alterações laboratoriais (função hepática, creatinina, plaquetas) sugerem síndrome em espelho ou pré-eclâmpsia [1]. Do lado fetal, a HFNI nova ou em agravamento, os testes de bem-estar não tranquilizadores, o polidrâmnio sintomático e a rotura de membranas são motivos para discutir o parto [1, 24]. Uma taquiarritmia sustentada ou uma anemia fetal confirmada são situações em que o tratamento fetal pode alterar o prognóstico e justificam referenciação rápida a um centro de medicina fetal [1].

4.5. Período neonatal

O edema generalizado do recém-nascido muito doente geralmente não tem base genética; no grande prematuro, as causas confundem-se com as da hidropisia fetal, e a anemia grave e a hipoalbuminemia são as primeiras a excluir [48]. O edema do dorso das mãos e pés, o quilotórax congénito e os marcadores de edema intrauterino orientam para uma displasia linfática ou uma RASopatia [47, 48]. A hepatosplenomegalia, a fácies grosseira, as hérnias inguinais, a mancha vermelho-cereja e os linfócitos vacuolizados sugerem doença lisossomal [40, 64]. O peso ao nascer elevado com edema, a miocardiopatia hipertrófica e as arritmias sugerem síndrome de Costello [50].

4.6. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal da HFNI. Na alfa-talassemia, a hemoglobina de Bart em sangue seco por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) ou focagem isoelétrica superior a 15% ao nascer sugere doença HbH e valores de 1%–8% indicam estados de portador; na Califórnia, o rastreio neonatal estimou a prevalência de alfa-talassemia clinicamente significativa em 9,6/100 000 nascimentos [17, 30].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

O diagnóstico de HFNI é ecográfico e exige líquido anómalo em pelo menos dois compartimentos (ascite, derrame pleural, derrame pericárdico >2–3 mm, edema cutâneo >5 mm) com exclusão de aloimunização eritrocitária; o espetro de HFNI admite uma só efusão quando o processo é presumivelmente sistémico [1]. A avaliação é a mesma nas duas situações, e mesmo uma coleção de causa local, como um urinoma, justifica considerar avaliação genética [1]. A identificação de uma anomalia estrutural não encerra a investigação, porque uma doença genética pode explicar ao mesmo tempo a anomalia e as efusões [1]. O aconselhamento genético faz parte integrante da avaliação [1].

5.2. Algoritmo de avaliação

O SMFM Consult Series #75 organiza a avaliação na Figura 2 do documento. A tabela segue a ordem dessa figura e da secção de avaliação do texto.

Se o diagnóstico invasivo for recusado, pode oferecer-se o rastreio de aneuploidias em DNA livre circulante (cfDNA) e as serologias maternas de parvovírus, CMV e toxoplasmose, sabendo que o desempenho é variável e que um cfDNA positivo exige confirmação [1]. Se existir história familiar de uma doença genética que aumente o risco de efusões, a estratégia deve dirigir-se a essa doença; se os pais forem portadores conhecidos, testa-se a doença específica [1].

A Clinical Guideline #7 de 2015 recomendava uma sequência semelhante — pesquisa de anticorpos, ecografia detalhada com ecocardiografia e pesquisa de arritmia, Doppler da ACM, cariótipo e/ou CMA mesmo sem anomalia estrutural — mas não incluía a sequenciação [26]. O Oxford Desk Reference acrescenta a análise bioquímica do líquido amniótico e dos amniócitos cultivados para doenças lisossomais (o «rastreio de hidropisia» lisossomal oferecido por alguns centros) e, em famílias consanguíneas ou na hidropisia recorrente, a sequenciação do exoma, do genoma ou de painéis [3].

5.3. Avaliação materna de alfa-talassemia: limiares de VCM

O SMFM Consult Series #75 é internamente incoerente quanto ao limiar de VCM. O texto do documento diz: «If the red blood cell mean corpuscular volume is near or above 80 fL and hemoglobin electrophoresis results are normal, targeted testing with sequencing and deletion/duplication analysis for alpha thalassemia is indicated» (VCM «próximo ou acima de 80 fL»). A Figura 2 do mesmo documento, na caixa de revisão das análises, diz: «Testing for alpha thalassemia carrier status if MCV is near or ≤80 fL and hemoglobin electrophoresis is normal» (VCM «próximo ou igual ou inferior a 80 fL») [1]. A versão da Figura 2 é a coerente com a fisiologia do traço alfa-talassémico, que causa microcitose com eletroforese normal, porque a eletroforese e a HPLC identificam os portadores de beta-talassemia mas não os de alfa-talassemia [30]. As fontes consultadas não incluem uma errata do SMFM. Na prática, a leitura do texto (VCM ≥80 fL) não identifica a população microcítica em que a análise molecular tem maior rendimento, e a decisão deve apoiar-se na Figura 2 e nos dados fisiológicos, com a divergência registada.

O consenso internacional de 2021 sobre a alfa-talassemia major usa outro limiar, com outra finalidade: no rastreio pré-concecional ou do início da gravidez com hemograma, um VCM inferior a 70 fL identifica as mulheres em risco de serem portadoras de uma deleção de dois genes em cis (−−/αα), o genótipo que permite a hemoglobina de Bart na descendência [30]. O mesmo consenso adverte que os índices eritrocitários podem falhar portadores e que, em populações de risco, o teste molecular deve ser oferecido [30]. Os dois limiares não se contradizem quando se lê ≤80 fL: o de 80 fL do SMFM serve para decidir a análise molecular de portadora numa grávida com feto hidrópico e eletroforese normal; o de 70 fL do consenso estratifica o risco de deleção em cis no rastreio populacional.

5.4. Ecografia, ecocardiografia e Doppler

A ecografia morfológica detalhada às 18–22 semanas (19–21 semanas no Oxford Desk Reference) avalia anomalias estruturais e displasias esqueléticas; a ecocardiografia fetal detalhada é obrigatória em todas as HFNI [1, 3, 142]. O Doppler da ACM deve fazer-se mesmo com anomalias anatómicas, porque doenças como a anemia de Diamond-Blackfan associam anemia a anomalias dos membros ou a fendas [1]. Uma velocidade elevada justifica cordocentese para confirmar a anemia e obter esfregaço sanguíneo, útil quando se suspeita de anemia hereditária rara [1]. Na alfa-talassemia major, porém, o Doppler da ACM esteve frequentemente normal ou apenas ligeiramente elevado apesar de anemia grave nos fetos do ensaio de transplante in utero da UCSF, o que limita o seu valor para vigiar a anemia nesta doença [145].

5.5. Testes citogenéticos e infeciosos

A CMA deteta variações do número de cópias (CNV) não visíveis no cariótipo e é o padrão na anomalia fetal; o cariótipo continua necessário para demonstrar um rearranjo estrutural na origem de material desequilibrado, com consequências no risco de recorrência [1]. Duas pequenas séries retrospetivas de HFNI não mostraram rendimento incremental significativo da CMA sobre o cariótipo [1]. A CMA deteta as microdeleções que causam alfa-talassemia, exceção ao princípio de que as doenças monogénicas exigem sequenciação [1]. O mosaicismo dos cromossomas sexuais pode escapar ao array, e quando a investigação inicial foi feita por array o laboratório recomenda em geral cariótipo [87]. A PCR para parvovírus, CMV, toxoplasmose e outros agentes deve integrar o estudo do líquido amniótico quando a infeção faz parte do diferencial [1].

5.6. Sequenciação do exoma e do genoma

O rendimento da sequenciação depende da definição de HFNI, do pré-rastreio citogenético, do desenho (trio ou probando isolado), da consanguinidade e do tamanho da amostra.

Fontes: [11, 12, 14–16, 27, 39, 46, 146–148].

A coorte de Sparks foi reanalisada por Norton e colaboradores para comparar o exoma com painéis: os dez painéis comerciais de sete laboratórios (seis de RASopatias, três de HFNI e um metabólico; mediana de 22 genes, 11–148) teriam sequenciado só 13–15 dos 29 genes diagnósticos (45%–52%) e detetado 19–24 das variantes patogénicas (51%–62%); o maior painel de HFNI teria um rendimento de 18%, contra 29% do exoma, mesmo assumindo sensibilidade analítica de 100% [149]. O SMFM resume que os painéis falham 38%–89% dos diagnósticos identificáveis por exoma [1]. Quando a sequenciação não é exequível, os painéis disponíveis incluem painéis de hidropisia, de RASopatias, de anemias hereditárias e metabólicos, como o painel de «hidropisia fetal não imune metabólica» referido no GeneReviews da doença de Niemann-Pick C [1, 150]. A biblioteca de diagnóstico do GeneGuidance sobre HFNI remete para o estudo de Sparks como a investigação original de referência sobre o rendimento do exoma e não contém uma diretriz dedicada [151]. Num modelo de decisão com dez estratégias e limiar de 100 000 dólares por ano de vida ajustado pela qualidade (QALY), o exoma isolado foi dominante antes das 18 semanas e entre as 18 e as 22 semanas, e após as 22 semanas, sem opção de interrupção, teve custos menores e mais QALY; manteve-se custo-efetivo até 50 451 dólares por teste antes das 18 semanas, 50 423 entre as 18 e as 22 e 9530 depois das 22 [152]. Os dados são norte-americanos e não se transpõem diretamente para os sistemas de saúde europeus.

O genoma tem rendimento incremental pequeno sobre o exoma, com dados limitados: 7% (1/14) no HYDROPS alargado e 2,5% (3/118) na série da UCSF, onde os novos diagnósticos se deveram sobretudo a ferramentas e literatura atualizadas e não à tecnologia do genoma em si [16, 39]. Numa meta-análise de anomalias congénitas em geral (18 estudos, 902 casos), o rendimento do genoma sobre a reação em cadeia da polimerase quantitativa fluorescente (QF-PCR) e a CMA foi de 26% (16% no pré-natal), mas apenas 1% (IC 95% 0%–4%) depois de exoma; a taxa de VUS foi de 18%, o tempo mediano de resposta de 18 dias e a quantidade de DNA necessária de 100 ng, contra 350 ± 50 ng para QF-PCR, CMA e exoma [153]. O SMFM considera aceitável escolher exoma ou genoma conforme a disponibilidade e a preferência; o genoma tem muitas vezes tempo de resposta mais curto e exige menos DNA [1]. Na Dinamarca, a Danish Fetal Medicine Society incluiu a HFNI entre as indicações do genoma pré-natal de rotina a nível nacional [144].

5.7. Limites dos testes

Um resultado negativo de exoma pré-natal não exclui uma causa genética nem deve ser usado como garantia de evolução normal [28]. O exoma pré-natal não está validado para todas as CNV, razão pela qual a CMA se faz antes ou em paralelo [27, 29]. O exoma limita-se às regiões codificantes de mais de 20 000 genes, cerca de 1%–2% do genoma, pelo que as variantes intrónicas e reguladoras fora das junções exão-intrão ficam por analisar; mesmo o genoma tem regiões de sequenciação e análise difíceis [28]. Nas regiões com pseudogenes, como em GUSB, a análise de sequência exige confirmação cuidadosa [18]. O mosaicismo é outra limitação: a tetrassomia 12p em mosaico deteta-se em amniócitos e fibroblastos mas raramente em sangue fetal, e o mosaicismo dos cromossomas sexuais pode exigir cariótipo [87, 88]. O ensaio enzimático em vilosidades coriónicas ou amniócitos cultivados demora em geral 14–21 dias, e a biópsia placentar e a amniocentese no 3.º trimestre têm maior taxa de falha de cultura [154]. Os alelos de pseudodeficiência, como GUSB c.454G>A p.(Asp152Asn), produzem atividade enzimática baixa sem doença e podem gerar falsos positivos no diagnóstico enzimático [18, 64]. A urina pode ser normal na MPS VII apesar da doença [64]. Os painéis de alfa-talassemia que não incluem os alelos α⁰ raros de uma população podem classificar mal o genótipo fetal [56]. A contaminação por células maternas deve ser excluída em todos os estudos genéticos pré-natais [28]. A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste em HFNI, que depende sobretudo do conjunto de genes analisados, da qualidade do fenótipo enviado e da estratégia de análise [27, 149].

5.8. Pedido, relatório e interpretação

O pedido de sequenciação deve acompanhar-se do fenótipo fetal detalhado (biometria, imagens, de preferência em termos da Human Phenotype Ontology), dos resultados prévios e da história familiar, incluindo consanguinidade e origem, porque a interpretação do exoma é guiada pelo fenótipo [1, 27, 28, 38]. A análise em trio (feto e os dois progenitores) é preferível: permite identificar de imediato as variantes de novo, determinar a fase das variantes bialélicas e confirmar o estado de portador dos pais; se só o probando for sequenciado, a herança das variantes candidatas deve confirmar-se por estudo dirigido dos pais [27, 28, 38]. Quando o filtro por modelo de herança não produz candidatos, deve analisar-se sem assumir herança [27].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a herança e a classe segundo os critérios ACMG/AMP (Association for Molecular Pathology). O ACMG recomenda reportar as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas em genes de doença compatíveis com o fenótipo fetal; os laboratórios podem reportar VUS em genes que se ajustem ao fenótipo, sobretudo em doenças autossómicas recessivas quando a VUS está em trans com uma variante patogénica; uma variante num gene candidato não deve ser classificada acima de VUS [28]. Os achados incidentais fetais em genes de doença da infância moderada a grave com penetrância alta devem ser reportados; o estado de portador fetal para doenças recessivas não relacionadas com a indicação não deve ser reportado [28]. O Colégio Canadiano de Geneticistas Médicos (CCMG) reporta apenas variantes patogénicas e provavelmente patogénicas com alta probabilidade de relação com o fenótipo, não reporta achados secundários por defeito e só reporta achados incidentais quando há risco significativo de doença mendeliana na infância [29]. As abordagens divergem, e a política do laboratório deve ser explicada antes do teste.

Os estudos complementares ajudam a interpretar as VUS: na meta-análise de doenças lisossomais, os estudos enzimáticos associados ao exoma permitiram interpretar variantes de significado incerto, e as quatro VUS adicionais estavam todas em GUSB [97]. A reclassificação de VUS deu dois diagnósticos adicionais no HYDROPS alargado [16]. A reanálise dos dados do exoma deve considerar-se se surgir um fenótipo novo após o nascimento, se for planeada uma nova gravidez ou se tiverem passado pelo menos 12 meses [28].

5.9. Aconselhamento pré e pós-teste

O aconselhamento pré-teste deve ser feito por profissional com formação em genética e discutir os tipos de resultado (patogénicos, provavelmente patogénicos, VUS), a probabilidade realista de um resultado útil, o prazo esperado, a possibilidade de não haver resultado antes do parto, os achados incidentais e secundários, os achados de início no adulto, a descoberta de não paternidade ou de consanguinidade, a partilha de dados e a reanálise [27, 38]. Cada progenitor dá consentimento separado para a sua própria amostra; só a grávida consente o procedimento invasivo [27, 38]. O ACMG acrescenta a opção de recusar a análise dos genes de achados secundários e lembra que o tempo de resposta tem de ser compatível com as decisões reprodutivas [28]. O aconselhamento pós-teste é recomendado em todos os casos, incluindo os negativos, e deve ser acompanhado de informação escrita em linguagem acessível sobre os resultados e as opções reprodutivas [28, 38].

A declaração conjunta ISPD/SMFM/PQF de 2018 considerava que o uso rotineiro da sequenciação pré-natal não podia ser apoiado por falta de dados de validação e que, idealmente, se faria em protocolo de investigação ou caso a caso sob orientação de equipas multidisciplinares [38]. A posição da ISPD de 2022 substituiu-a e passou a considerar a sequenciação indicada na anomalia major única ou multissistémica sem diagnóstico após CMA, nos padrões fortemente sugestivos de doença monogénica e nas recorrências; mantém que não há evidência para a usar sem anomalia fetal [27]. O ACMG (2020) considerava que não havia dados que apoiassem o exoma na perda gestacional recorrente inexplicada sem anomalia [28]. O SMFM de 2026 recomenda o exoma ou o genoma na HFNI e no espetro de HFNI com GRADE 1C [1].

5.10. Diagnóstico da síndrome de hidropisia fetal por hemoglobina de Bart

Num casal de portadores conhecidos, a hidropisia fetal deve considerar-se alfa-talassemia major até prova em contrário [30]. O diagnóstico fetal apoia-se na anemia macrocítica hipocrómica grave sem incompatibilidade ABO ou Rh, com reticulocitose que pode ultrapassar 60%, esfregaço com eritrócitos grandes e hipocrómicos, anisopoiquilocitose grave e numerosos eritroblastos, HbA ausente e hemoglobina de Bart aumentada; o VCM fetal descrito é de 136 ± 5,1 fL [17]. O sangue fetal contém sobretudo hemoglobina de Bart (γ4) e 10%–15% de hemoglobina Portland (ζ2γ2) segundo o GeneReviews; o Oxford Desk Reference indica 80% de hemoglobina de Bart e 20% de hemoglobinas embrionárias [17, 54]. A confirmação faz-se por demonstração molecular da deleção ou inativação dos quatro alelos α [17]. O consenso de 2021 recomenda confirmar rapidamente por cordocentese com eletroforese de hemoglobinas e admite fazer a primeira transfusão intrauterina no mesmo procedimento, enquanto se aguarda o resultado [30]. A combinação de hidropisia com proporção muito elevada de hemoglobina de Bart não ocorre em nenhuma outra condição [17].

5.11. Avaliação perinatal e patologia

Se o feto ou o recém-nascido morrer, a investigação inclui fotografia clínica, radiografia esquelética, armazenamento de tecido (linha de fibroblastos) e de DNA, e autópsia com exame da placenta [3]. Na hidropisia recorrente sem diagnóstico deve estabelecer-se uma linha de fibroblastos e congelar líquido amniótico enquanto se aguardam a autópsia e as radiografias [3]. A autópsia é essencial quando se suspeita de erro inato do metabolismo e permite colher líquidos e tecidos para confirmação bioquímica, conceito designado «autópsia metabólica» [40]. A histologia da placenta, do fígado, do baço, do coração, do sangue e da medula óssea e a morfologia óssea orientam o diagnóstico, mas o diagnóstico definitivo exige teste de DNA [1]. O líquido da toracocentese com linfócitos aumentados indica quilotórax, e a patologia placentar confirma infeções e corioangiomas [1]. O guia para patologistas perinatais publicado em 2026 organiza a autópsia por fenótipos — HFNI com higromas quísticos bilaterais, «bebé hidrópico pálido» (anemia), HFNI com anomalias cardiovasculares, sem anomalia estrutural evidente e com ascite proeminente — e insiste no exame placentar [155]. Os estudos sobre o rendimento incremental da patologia são limitados e anteriores à genética atual [1].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

O diagnóstico diferencial tem dois níveis: distinguir a HFNI das situações que a imitam (hidropisia imune, coleções locais, edema neonatal adquirido, insuficiência hepática neonatal) e, dentro da HFNI, distinguir os grupos etiológicos entre si.

6.2. Hidropisia imune

Cerca de 15% das mulheres caucasianas são RhD-negativas, mas a imunização anti-D tornou-se rara com a profilaxia; outros aloantigénios, como o Kell, são raros mas podem causar doença grave [34]. A anemia hemolítica por IgG anti-D leva a insuficiência cardíaca e a hidropisia nos casos graves sem transfusão fetal [34]. O rastreio de rotina de aloanticorpos e a genotipagem RhD fetal em DNA livre no plasma materno, a partir do fim do 1.º trimestre quando o parceiro é heterozigoto, permitem identificar as gestações em risco; a espectrofotometria da bilirrubina no líquido amniótico (índice de Liley) caiu em desuso [34]. O SMFM insiste em repetir o teste de Coombs indireto mesmo quando foi negativo antes, porque a hidropisia imune é tratável e muda toda a abordagem [1]. Na doença hemolítica imune decorre um ensaio de fase 3 com nipocalimab (NCT05912517, cerca de 120 participantes, conclusão primária prevista para agosto de 2027), fora do âmbito da HFNI [157].

6.3. Diferencial dentro da HFNI

A distinção entre os grupos etiológicos depende dos achados associados. A combinação de hidropisia com hemoglobina de Bart em proporção muito alta é específica da alfa-talassemia major [17]. A anemia fetal com hemoglobinopatias comuns excluídas e causas não genéticas negativas aponta para as anemias hereditárias raras, em que o exoma tem rendimento [61]. A ascite proeminente com hepatosplenomegalia sugere doença lisossomal, mas a síndrome de Pearson e as CDG podem simular uma doença de armazenamento [40]. Entre as doenças lisossomais com fenótipo de disostose múltipla, a mucolipidose II, a sialidose, a gangliosidose GM1 e a galactosialidose são morfologicamente semelhantes e distinguem-se por análise enzimática [101]. Os sinais de síndrome de Noonan nos pais orientam para uma RASopatia herdada [3]. As contraturas aumentam a probabilidade de um diagnóstico monogénico por exoma [14].

6.4. Insuficiência hepática neonatal

A insuficiência hepática neonatal entra no diferencial porque algumas das suas causas se apresentam com ascite fetal ou hidropisia. A hemocromatose neonatal consta ao mesmo tempo das listas de hidropisia fetal e de insuficiência hepática aguda do Atlas de Nyhan e caracteriza-se por transaminases normais ou desproporcionadamente baixas [40, 103]. A deficiência de transaldolase apresenta-se com hidropisia e evolui para insuficiência hepática neonatal, cirrose e, em alguns doentes, transplante hepático [72, 107]. A deficiência de TRMU, pelo contrário, manifesta-se tipicamente entre os 2 e os 4 meses com disfunção hepática aguda transitória, acidose láctica grave, hipoglicemia e hiperamonemia, e melhora com suporte; não é uma causa típica de HFNI [156]. As doenças por NBAS, IARS, LARS e SCYL1 causam insuficiência hepática aguda recorrente desencadeada por febre no início da infância, em geral fora do período neonatal [40]. A lista de insuficiência hepática aguda do Atlas de Nyhan inclui ainda a deficiência de alfa-1-antitripsina, os defeitos dos ácidos biliares, a MPI-CDG, a citrulinemia, as doenças da oxidação dos ácidos gordos, a galactosemia, a tirosinemia hepatorrenal, a intolerância hereditária à frutose, as doenças mitocondriais com depleção do DNA mitocondrial (POLG, DGUOK, MPV17), a doença de Niemann-Pick B e C, a doença de Wilson e a síndrome de Wolcott-Rallison [103].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e aconselhamento

As decisões de gestão dependem das preferências da grávida, das complicações maternas, da idade gestacional de início, da etiologia e da disponibilidade de intervenções; quando há terapêutica fetal possível, a grávida deve ser referenciada a um centro especializado [1]. O aconselhamento é multidisciplinar (medicina materno-fetal, neonatologia, genética) e aborda a via de parto, a idade gestacional a partir da qual se oferece reanimação, o grau de reanimação, as intervenções neonatais e os cuidados paliativos [1]. Pelos riscos maternos associados, o SMFM recomenda aconselhamento individualizado e a oferta de todas as opções de gestão, incluindo a interrupção da gravidez (recomendação 4, GRADE 1C) [1]. Quando a gravidez continua com HFNI persistente, a grávida deve ter avaliações seriadas da tensão arterial, vigilância de sintomas de pré-eclâmpsia e análises periódicas, e ser informada do risco de parto pré-termo e de cesariana [1]. Na alfa-talassemia major, o consenso de 2021 pede aconselhamento não diretivo sobre gestão expectante, interrupção ou transfusão intrauterina, e desencoraja a gestão expectante pelo risco materno de síndrome em espelho; o GeneReviews sugere que a consulta de ética clínica pode ser útil [17, 30].

7.2. Terapêutica fetal por etiologia

A terapêutica fetal só existe para uma fração das causas, e a evidência de eficácia varia muito entre intervenções [1]. A tabela reproduz os exemplos do SMFM.

Fonte: [1]. As terapias emergentes decorrem em ensaios em centros selecionados, e quando o feto tem uma doença genética conhecida a decisão sobre a intervenção é partilhada, por falta de evidência [1].

7.3. Transfusão intrauterina

A transfusão intrauterina (TIU) trata a anemia fetal confirmada por colheita de sangue fetal [1]. No parvovírus B19, os resultados após TIU são em geral favoráveis, com sobrevivência de 85% nos fetos transfundidos e pior evolução sem transfusão; uma pequena série levantou a preocupação de atraso do neurodesenvolvimento a longo prazo, atribuível à hidropisia, à própria infeção, à anemia grave ou às transfusões [1]. Numa coorte retrospetiva europeia de nove centros (França, Bélgica e Chéquia; janeiro de 2014 a maio de 2024) com 78 fetos hidrópicos por parvovírus B19 e pelo menos uma TIU, a sobrevivência perinatal sem lesão cerebral grave foi de 59,0% (46/78); o desfecho desfavorável (41,0%) incluiu morte fetal em 25,6%, interrupção em 11,5%, continuação apesar de achados neurológicos graves em 1,3% e morte neonatal em 2,6% [158]. Uma hemoglobina fetal superior a 9,3 g/dL após a 1.ª ou 2.ª TIU associou-se a menor risco de desfecho desfavorável (OR ajustado 0,6; IC 95% 0,4–0,8) e um comprimento do fémur com Z inferior a −2 a pior desfecho (OR ajustado 5,4; IC 95% 1,3–27,0); a punção transplacentária e a transamniótica não diferiram [158]. A diferença entre os 85% do SMFM e os 59% da coorte europeia reflete denominadores diferentes (sobrevivência global contra sobrevivência sem lesão cerebral grave em fetos já hidrópicos) e não deve ler-se como uma comparação direta.

Na alfa-talassemia major, a TIU deve iniciar-se logo que tecnicamente possível, às 18 semanas na maioria dos centros de terapêutica fetal, com protocolo semelhante ao da aloimunização [17, 30]. No registo internacional da UCSF (49 diagnósticos pré-natais e 11 pós-natais), o grupo com diagnóstico pré-natal vivo à alta (n=14) teve melhor resolução da hidropisia, parto mais próximo do termo, internamentos mais curtos e neurodesenvolvimento médio ou superior com maior frequência; a TIU mais precoce correlacionou-se com melhores pontuações na escala Vineland-3 (r=−0,72; P=0,02), e o parto pré-termo após TIU ocorreu em 19% (3/16) [55]. Nos dados combinados com duas séries, duas ou mais TIU associaram-se a melhor resolução da hidropisia, parto às ≥34 semanas e Apgar aos 5 minutos ≥7, com neurodesenvolvimento normal em 17/18 contra 5/13 com zero ou uma TIU (OR 2,74; P=0,01) [55]. A TIU melhorou os resultados do parto e reduziu as complicações maternas, mas não alterou a incidência de anomalias estruturais [17]. No ensaio de transplante in utero da UCSF, os fetos recebiam TIU seriadas a cada 2–3 semanas e o parto era planeado até três semanas após a última TIU [145]. Na anemia diseritropoiética congénita tipo I, a gestão pré-natal inclui a monitorização da hemoglobina fetal por Doppler e transfusões fetais para prevenir a hidropisia quando a anemia é grave; a citopenia por GATA1 e a anemia diseritropoiética por KLF1 podem também exigir TIU [58–60].

7.4. Antiarrítmicos por via materna

O tratamento das taquiarritmias fetais faz-se por administração materna de antiarrítmicos que atravessam a placenta. Nenhum dos fármacos usados tem indicação fetal no rótulo da Food and Drug Administration (FDA): a digoxina (Lanoxin®) está autorizada para insuficiência cardíaca e controlo da frequência na fibrilhação auricular, a flecainida para a prevenção da TSV paroxística e da fibrilhação ou flutter paroxísticos sem cardiopatia estrutural, e o sotalol (Betapace®) para arritmias ventriculares graves e manutenção do ritmo sinusal na fibrilhação ou flutter auricular [159–161]. O uso fetal é, por isso, fora de indicação. A declaração científica da American Heart Association (AHA) de 2014 sobre doença cardíaca fetal não pôde ser consultada além do resumo, e não se usaram doses dessa fonte [162]. As doses seguintes são as do protocolo do ensaio aleatorizado FAST (NCT02624765), registadas no ClinicalTrials.gov.

Os resultados disponíveis vêm de estudos sem grupo de controlo aleatorizado. No ensaio multicêntrico japonês de braço único (15 instituições, 2010–2017; 22 a <37 semanas; TSV ou flutter ≥180 batimentos por minuto), o protocolo de digoxina, sotalol e flecainida resolveu a taquiarritmia em 89,8% (44/49) globalmente e em 75,0% (3/4) dos fetos hidrópicos; os efeitos adversos maternos ocorreram em 78,0% (39/50), com efeitos graves numa mãe e em quatro fetos, duas mortes fetais sobretudo por insuficiência cardíaca e taquiarritmia neonatal em 31,9% (15/47) nas primeiras duas semanas [167]. No seguimento a três anos, a mortalidade foi de 2,2% (1/45) e o compromisso do neurodesenvolvimento de 9,3% (4/43), mas de 66,7% (2/3) nos fetos com hidropisia e edema subcutâneo, com paralisia cerebral em dois casos com edema ou ascite graves em idade gestacional precoce; a taquiarritmia desceu de 31,9% no período neonatal para 8,9% aos 18 meses e 4,5% aos 36 meses [168]. Em Roterdão (2007–2023), na taquicardia fetal sem hidropisia, a digoxina oral isolada converteu 32% (9/28) em mediana de 4,5 dias, e a adição de flecainida oral elevou a conversão total para 93% (26/28) [164]. Na meta-análise de amiodarona (107 gestações, 27 estudos), a cardioversão foi de 69,9% (IC 95% 57,6%–81,2%) e, nos fetos hidrópicos, de 53,8%–87,5% (mediana 63,4%) [166]. O ensaio aleatorizado FAST (fase 3, 105 participantes) comparou digoxina com sotalol no flutter sem hidropisia, digoxina com flecainida na TSV sem hidropisia e, no braço C, digoxina mais sotalol contra digoxina mais flecainida na TSV com hidropisia, com o nado-vivo de termo (≥37+0 semanas) em ritmo normal como desfecho primário; terminou em 31 de março de 2024 e não foram encontrados resultados no registo nem publicação até outubro de 2026 [163]. O registo observacional associado (330 participantes, 14 países, incluindo Brasil, França, Países Baixos, Reino Unido e Espanha) terminou em março de 2025, também sem resultados publicados encontrados [169].

Na União Europeia, a digoxina, a flecainida e o sotalol são medicamentos de autorização nacional, sem relatório público europeu de avaliação (EPAR); os resumos das características do medicamento nacionais e os nomes comerciais em Portugal não foram consultados, e o uso fetal é igualmente fora de indicação.

7.5. Derrames pleurais e shunts

A drenagem por agulha ou o shunt toracoamniótico consideram-se quando o objetivo é prolongar a gravidez ou quando a drenagem pode beneficiar antes do parto [1]. A toracocentese no quilotórax primário é um dos exemplos em que a intervenção in utero pode melhorar os resultados [1]. Antes do parto, a drenagem de derrames pleurais ou ascite volumosos pode evitar a distocia ou facilitar a reanimação [1]. No King's College Hospital, em Londres (2014–2023), 20 recém-nascidos com HFNI foram internados na UCIN; os oito com shunt pré-natal (seis pleuroamnióticos e dois abdomino-amnióticos) nasceram mais tarde (mediana de 36 contra 32,5 semanas; p=0,025) e tiveram internamento mais curto (23 contra 95 dias; p=0,019), sem maior dependência de oxigénio às 36 semanas de idade pós-menstrual, apesar de uma apresentação mais grave [170]. Os critérios de shunt foram a hidropisia, o polidrâmnio por compressão esofágica por derrame pleural e o derrame pleural volumoso com provável compressão da veia cava inferior [170]. A série é pequena e retrospetiva.

7.6. CPAM, sequência TRAP e tumores

Nas CPAM maiores, sobretudo microquísticas, o SMFM indica corticoides maternos, com possibilidade de repetir o ciclo; nos quistos grandes, aspiração ou shunt toracoamniótico [1]. O documento não especifica fármaco nem dose. Um ensaio de fase 1/2 de corticoides pré-natais na CPAM (NCT00670956) foi terminado por recrutamento insuficiente, com uma participante, porque o fármaco já era oferecido como tratamento padrão [171]. Na sequência TRAP, oferece-se a ablação percutânea do cordão do gémeo acárdico por radiofrequência ou micro-ondas [1].

Nos rabdomiomas cardíacos com obstrução ou hidropisia, o sirolímus materno é um uso fora de indicação descrito em séries pequenas. Na série de Toronto (27 gestações, sete tratadas), o tratamento durante mais de sete dias (n=3) produziu regressão tumoral ou resolução da obstrução, a suspensão pré-natal levou a crescimento de ressalto (n=2) e o tratamento durante sete dias ou menos (n=4) não teve efeito; os túberes cerebrais pareceram inalterados [94]. Um relato descreveu a reversão de uma hidropisia por rabdomioma maciço numa gestação gemelar com esclerose tuberosa [172]. As fontes consultadas não indicam dose de sirolímus, e não se apresenta posologia.

7.7. Vigilância anteparto, momento e via do parto

A vigilância anteparto não demonstrou melhorar os resultados na HFNI, e não há ensaios nem séries que a avaliem; é razoável iniciá-la a partir da idade gestacional em que se desejem intervenções neonatais, e a deterioração ou o agravamento ecográfico podem motivar o parto [1]. Não existem ensaios sobre o momento do parto; até 86% dos partos são pré-termo, o parto pré-termo eletivo não demonstrou benefício e a prematuridade agrava o prognóstico [1]. Por opinião de peritos, com HFNI nova ou em agravamento, o parto às 34 semanas é razoável, e em situações estáveis pode prolongar-se a gravidez [1]. O SMFM recomenda individualizar o momento do parto e reservar o parto pré-termo para indicações obstétricas — pré-eclâmpsia ou síndrome em espelho, trabalho de parto pré-termo, rotura prematura de membranas, HFNI nova ou em agravamento, ou riscos de continuar superiores aos do parto (recomendação 5, GRADE 1C); quando o prognóstico é mau e a grávida opta por interrupção ou cuidados paliativos, deve oferecer-se a indução pré-termo [1].

Não há estudos dedicados aos corticoides antenatais na HFNI; uma série retrospetiva mostrou redução da mortalidade neonatal e várias outras não mostraram benefício [1]. O SMFM recomenda corticoides antenatais nas gestações que continuam quando se prevê o parto pré-termo nos sete dias seguintes, se a reanimação neonatal for desejada e oferecida (recomendação 6, GRADE 1C), sem especificar fármaco nem dose [1]. O rótulo FDA da betametasona (Celestone Soluspan®) não inclui a indicação de maturação pulmonar fetal, pelo que esse uso é fora de indicação nos Estados Unidos e segue os protocolos obstétricos de maturação pulmonar [173]. Os tocolíticos não foram estudados na HFNI e o seu uso limita-se a completar o ciclo de corticoides ou ao período periprocedimento, quando o objetivo é prolongar a gravidez [1].

Até 85% das HFNI nascem por cesariana [1]. O parto vaginal é apropriado sem deterioração aguda ou quando se optou por cuidados paliativos, e um grande estudo retrospetivo californiano não encontrou diferença de mortalidade neonatal pela via de parto [1, 23]. O SMFM recomenda a cesariana pelas indicações obstétricas habituais quando estão planeados reanimação e suporte de vida (recomendação 7, GRADE 1C) [1]. O parto deve ocorrer num centro com UCIN de nível III ou IV se a causa for tratável após o nascimento ou desconhecida, com transferência pré-parto quando necessário; a transferência é dispensável se se optou por interrupção ou cuidados paliativos e os serviços locais o permitirem [1]. Na alfa-talassemia major, o parto deve ocorrer num centro terciário com perinatologia, hematologia pediátrica e neonatologia; na síndrome de Barth, as gestações de fetos masculinos são geridas em medicina materno-fetal de alto risco e o parto ocorre num centro terciário com cuidados intensivos [30, 78].

7.8. Síndrome em espelho

O SMFM recomenda que todas as grávidas que desenvolvam síndrome em espelho no contexto de HFNI recebam aconselhamento individualizado sobre o parto ou a interrupção da gravidez; a gestão expectante deve reservar-se para circunstâncias raras, após aconselhamento sobre os riscos maternos e decisão partilhada (recomendação 3, GRADE 1C) [1]. A diretriz de 2015 já considerava a síndrome em espelho uma forma de pré-eclâmpsia grave que, na maioria dos casos, obriga ao parto [26]. A síndrome resolve com o parto e, em casos descritos, após tratamento fetal eficaz (arritmia, hidrotórax, parvovírus, obstrução vesical) ou após morte fetal [1].

7.9. Cuidados neonatais

A estabilização do recém-nascido hidrópico exige uma equipa preparada para ventilação imediata, drenagem das cavidades pleurais e peritoneal e correção da anemia e da coagulopatia; o caso da secção 10 ilustra a drenagem imediata de efusões hemáticas, a ventilação mecânica prolongada e os drenos torácicos repetidos por quilotórax [83]. A oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) foi usada em 171 recém-nascidos com HFNI registados na Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) entre 2000 e 2024, com sobrevivência até à alta de 52% (88/171) [174]. A sobrevivência foi maior com peso superior a 2,5 kg, idade gestacional ≥35 semanas e sexo feminino, e não diferiu entre ECMO venoarterial e venovenosa nem mudou ao longo dos 25 anos [174]. Os cuidados intensivos neonatais são o tratamento de suporte da HFNI por MPS VII [18]. Na displasia linfática por PIEZO1 e na síndrome de Hennekam por CCBE1 não há terapêutica dirigida aprovada; o tratamento é de suporte, com nutrição parentérica e fórmula especial na enteropatia perdedora de proteínas [9, 52]. Uma série de 2026 descreve o uso de sirolímus em prematuros com HFNI por anomalias vasculares ou linfáticas, mas só o título foi acessível e os seus dados não se utilizam [175]. Na síndrome de Noonan, a diátese hemorrágica deve ser considerada antes das drenagens e da cirurgia, e o tratamento das complicações é igual ao da população geral [19, 47].

7.10. Terapêuticas pós-natais dirigidas à causa

Na alfa-talassemia major, o recém-nascido é gerido como uma talassemia dependente de transfusões, com transfusões mensais e quelação de ferro; o transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) é curativo e deve oferecer-se o mais cedo possível se houver dador, porque os resultados são melhores antes da disfunção orgânica por sobrecarga de ferro [17, 30]. Depois da troca da cadeia γ pela β, os eritrócitos passam a conter sobretudo HbH (β4), não funcional, o que obriga a um regime transfusional mais agressivo e leva a sobrecarga de ferro precoce e extensa [17]. No ensaio de transplante in utero da UCSF, todos os lactentes ficaram dependentes de transfusões pós-natais a cada 2–4 semanas, com alvo de hemoglobina funcional, corrigida para a hemoglobina de Bart, superior a 10 g/dL; a quelação iniciou-se em todos os transplantados in utero com mediana de 15 meses (14–23) e em 6/10 dos que só receberam TIU com mediana de 17 meses (9–24); o ferro hepático estava elevado na ressonância magnética aos 9–18 meses e o ferro cardíaco era normal; três crianças do grupo só com TIU fizeram transplante de medula com sucesso [145]. O hipospádias, frequente nos fetos masculinos com alfa-talassemia major, corrige-se cirurgicamente [30].

Na MPS VII, a vestronidase alfa (Mepsevii®), β-glucuronidase lisossomal humana recombinante, é a única terapêutica modificadora da doença [18, 25]. A dose recomendada, em doentes pediátricos e adultos, é de 4 mg/kg por perfusão intravenosa a cada duas semanas, sem dose máxima definida na fonte, administrada em cerca de 4 horas, com 2,5% do volume total na primeira hora e o restante nas três horas seguintes conforme a tolerância; o GeneReviews indica o arredondamento da dose para o frasco inteiro seguinte [18, 25]. Recomenda-se pré-medicação com anti-histamínico não sedativo, com ou sem antipirético, 30 a 60 minutos antes da perfusão [25]. O rótulo FDA tem um aviso em caixa de anafilaxia, que pode ocorrer desde a primeira dose: a administração exige suporte médico disponível, observação durante a perfusão e nos 60 minutos seguintes e suspensão imediata se houver anafilaxia [25]. No ensaio de fase III, com 12 doentes, a redução média do dermatano sulfato urinário foi de 64,8% e a do condroitino sulfato de 70,6% às 24 semanas em comparação com placebo (P <0,0001); 10 dos 12 doentes tiveram melhoria clinicamente relevante em pelo menos um domínio de um índice multidomínio de resposta; 0,9% (2/215) das perfusões causaram reações de hipersensibilidade e 7 dos 12 doentes desenvolveram anticorpos antifármaco sem impacto na redução dos GAG [18]. A extensão a longo prazo e um estudo aberto de fase II em oito crianças com menos de 5 anos mostraram reduções semelhantes [18]. A vestronidase não atravessa a barreira hematoencefálica, e o efeito sobre as manifestações do sistema nervoso central não foi determinado [18, 25]. Um cateter venoso central implantado facilita o tratamento prolongado [18]. O transplante de células estaminais hematopoiéticas teve resultados variáveis na MPS VII, e num doente brasileiro o transplante de medula teve complicações fatais [18, 64]. Mais de 40% das doenças lisossomais mais frequentes na HFNI têm tratamento pós-natal potencial, o que é um argumento para o diagnóstico etiológico mesmo quando a gravidez continua [96].

Na doença de Gaucher tipo 2 e nos doentes com hidropisia fetal, a terapêutica enzimática de substituição, a terapêutica de redução de substrato e o TCEH não estão indicados: podem prolongar a vida, mas não alteram as manifestações neurológicas graves [22]. Na estomatocitose desidratada por PIEZO1, a esplenectomia deve ser evitada porque agrava o risco de trombose, e a sobrecarga de ferro, quase universal mesmo sem transfusões, exige vigilância [9]. Na deficiência de transaldolase, o transplante hepático foi necessário em quatro de 16 doentes de uma coorte multicêntrica, e dois morreram com peso inferior a 4 kg sem acesso a transplante [107].

7.11. Estado regulamentar comparado

7.12. Ensaios e estudos de intervenção

Fontes: [18, 55, 145, 158, 163, 167, 168, 171, 177–181].

Os estudos de terapêutica fetal são, na quase totalidade, séries de casos, registos, coortes retrospetivas e ensaios de braço único; não há ensaios aleatorizados publicados em HFNI, e o único ensaio aleatorizado relevante (FAST) não publicou resultados. Comparar taxas entre estudos de desenho e população diferentes não é válido: a sobrevivência de 85% após TIU no parvovírus e a sobrevivência sem lesão grave de 59% na coorte europeia medem desfechos diferentes em fetos diferentes. O grupo de comparação do transplante in utero é contemporâneo mas não aleatorizado, e o número de TIU foi maior no grupo transplantado (6,8 contra 4,1; P=0,004), o que impede atribuir diferenças ao transplante [145]. A MPS VII e a galactosialidose apresentam-se com HFNI in utero e são alvos teóricos da terapêutica enzimática fetal, mas as enzimas de substituição atuais não atravessam a barreira hematoencefálica [182]. A redução relativa dos GAG com vestronidase é um desfecho bioquímico em 12 doentes e não um desfecho clínico de sobrevivência [18]. O ensaio de transplante in utero e o ensaio de espectrometria do líquido amniótico são resultados negativos, e a falta de publicação do FAST não prova ausência de resultados.

7.13. Novidades dos últimos 12 meses

O GeneReviews de alfa-talassemia descreve o luspatercept no contexto da doença HbH e da alfa-talassemia do adulto; o dado não foi confirmado numa fonte primária na preparação deste artigo e não se aplica ao feto hidrópico [17].

7.14. Gravidez, lactação e agentes a evitar

Os fármacos da terapêutica fetal são administrados à grávida, que é quem suporta os efeitos adversos: no ensaio japonês, 78,0% das mães tiveram efeitos adversos [167]. O sotalol exige atenção ao prolongamento do QT materno, e a modelação farmacocinética sugere que doses de 480 mg/dia excedem o limiar de toxicidade materna em 16% das grávidas modeladas, acima do máximo de 320 mg/dia do rótulo FDA para o adulto fora das arritmias ventriculares refratárias [161, 165]. A amiodarona associa-se a disfunção tiroideia, sobretudo neonatal transitória [166]. O rótulo FDA do sotalol desaconselha a amamentação, a flecainida passa para o leite em concentrações superiores às plasmáticas e a digoxina exige vigilância de toxicidade no recém-nascido [159–161]. Não existem dados humanos sobre a vestronidase alfa na gravidez; em ratos observou-se aumento de nados-mortos com exposições inferiores à dose humana, de relevância clínica incerta [25]. Na estomatocitose desidratada por PIEZO1, a esplenectomia é o procedimento a evitar [9].

7.15. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [1, 26–30, 38, 144].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípio: o risco de recorrência depende do diagnóstico

A HFNI não tem um risco de recorrência próprio; o risco é o da causa, e todo o esforço deve dirigir-se ao diagnóstico específico para que o aconselhamento se baseie nele [3]. Quando nenhuma modalidade laboratorial identifica a etiologia, os pais devem ser aconselhados de que o risco de recorrência pode ser baixo se a causa for um evento de novo, de 25% se for uma doença autossómica recessiva e de até 50% se for uma doença autossómica dominante com penetrância reduzida ou expressividade variável [28]. Nas séries de exoma, a maioria das variantes dominantes é de novo (88% na coorte de Sparks; 86,3% na meta-análise de Mone) e quase todas as recessivas são herdadas (95%) [12, 14]. Na meta-análise das doenças lisossomais em HFNI, todas as variantes eram herdadas, com risco de recorrência de 25%, e a recorrência de hidropisia foi de 75% (15/20) nas famílias em que foi relatada [97].

8.2. Testes em cascata e rastreio de portadores

A identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica no feto permite estudar outros familiares em risco e planear gravidezes futuras [28]. Na alfa-talassemia, o rastreio de casais de populações em risco deve fazer-se antes ou no início da gravidez, e o ACMG inclui a alfa-talassemia no rastreio de portadores a oferecer a todas as grávidas ou às que planeiam engravidar; a identificação de portadores silenciosos não está fortemente indicada [17]. Os portadores de alfa-talassemia representam cerca de 5% da população mundial e cerca de 40% nas regiões endémicas do Sudeste Asiático, da Índia e do Mediterrâneo; os índices eritrocitários podem falhar portadores, e nas populações de risco deve oferecer-se o teste molecular [30]. O risco é indeterminado quando um progenitor é −−/αα e o outro tem quadro hematológico talassémico sem variante identificada, ou quando o pai é desconhecido e pertence a uma população de alto risco; estas situações exigem aconselhamento formal [17]. Quando os pais de um feto anterior sem diagnóstico se apresentam para aconselhamento pré-concecional e não existe amostra do feto afetado, a sequenciação dos dois progenitores para procurar um estado de portador partilhado de doença recessiva é apropriada, embora o tecido do feto anterior seja preferível [27, 38]. Nos parentes de doentes com doenças dominantes de expressividade variável (FOXC2, FLT4, EPHB4, RASopatias), o exame clínico e o estudo dirigido identificam portadores com fenótipo mínimo [3, 10, 20].

8.3. Mosaicismo germinativo

Nas RASopatias de novo, o risco de recorrência é baixo mas não nulo, por causa da possibilidade teórica de mosaicismo gonadal [49]. As fontes consultadas não quantificam este risco para a HFNI em geral.

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com uma variante familiar conhecida, a genética molecular é o método de eleição para o diagnóstico pré-natal e a deteção de portadores; nas doenças lisossomais, o ensaio enzimático em vilosidades coriónicas ou amniócitos cultivados continua disponível, com a limitação dos alelos de pseudodeficiência [18, 64]. Na MPS VII, a pseudodeficiência p.(Asp152Asn) pode simular doença no ensaio enzimático e na deteção de heterozigotos [18, 64]. Na alfa-talassemia, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação para doença monogénica (PGT-M) são possíveis após identificação das variantes dos pais; o PGT-M tem limitações e exige confirmação pré-natal [17, 30]. Uma TN aumentada no 1.º trimestre numa gestação de risco deve motivar avaliação [17]. Na doença de Morquio com hidropisia, a análise enzimática em vilosidades coriónicas foi usada na gestação seguinte [104]. Na síndrome de Noonan, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades ou amniocentese quando a variante familiar está definida; sem ela, vigia-se o edema nucal e o polidrâmnio [49]. Nas displasias linfáticas, o diagnóstico pré-natal só é possível com variante ou anomalia definida no probando [48]. Na linfedema-distiquíase, recomenda-se ecocardiografia fetal e uma ecografia adicional no 3.º trimestre pelo risco de hidrotórax ou hidropisia [20]. Quando a variante do casal é uma VUS, o diagnóstico pré-natal dirigido e o teste pré-implantação podem ser recusados pela política do laboratório, o que deve ser explicado aos casais [28].

8.5. Conteúdos do aconselhamento após uma gravidez com HFNI

O aconselhamento após uma gravidez com HFNI deve incluir o diagnóstico (ou a sua ausência), o risco de recorrência segundo o mecanismo, a reanálise do exoma antes de uma nova gravidez, as opções reprodutivas (diagnóstico pré-natal, PGT-M, gâmetas de dador) e a informação escrita, em linguagem acessível, que os pais possam usar em decisões futuras [28, 38]. A reanálise de resultados inconclusivos de um feto ou de outro familiar deve fazer-se, com consentimento, quando se planeia uma gravidez e passou tempo suficiente desde o último relatório [38]. A conservação de DNA, de uma linha de fibroblastos e de líquido amniótico congelado é a condição para que uma investigação futura seja possível [3].

8.6. Menores e familiares sem sintomas

Os achados de início no adulto em amostras fetais, os achados incidentais dos pais e o estado de portador fetal para doenças recessivas não relacionadas com a indicação levantam questões sobre o direito de não saber da futura criança; o ACMG recomenda não reportar o estado de portador fetal não relacionado e reportar só os achados fetais de início na infância com penetrância alta, e a ISPD pede que a política sobre os achados de início no adulto seja discutida antes do teste [28, 38]. Nos irmãos menores de um doente com uma doença dominante de expressividade variável, o estudo justifica-se quando o diagnóstico altera a vigilância na infância, como na síndrome de Noonan ou na linfedema-distiquíase; as fontes consultadas não estabelecem regras específicas para outras situações.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de frequência da HFNI diferem porque medem coisas diferentes: gestações com diagnóstico ecográfico, nados-vivos com código de diagnóstico, internamentos em UCIN ou registos de prevalência ao nascer.

O SMFM assinala que há pouca informação sobre a prevalência atual da HFNI e sobre a variação entre populações [1]. A proporção de HFNI entre todas as hidropisias (cerca de 90% no Ocidente) é uma proporção relativa e não uma prevalência [1, 3].

9.2. Estados Unidos

Os dados norte-americanos dominam a literatura genómica: a coorte de Sparks e o Consórcio da Universidade da Califórnia, o estudo HYDROPS e a coorte prospetiva da UCSF são as principais fontes de rendimento do exoma, de tempos de parto e de complicações maternas [12, 15, 16, 24, 141, 148]. Na Califórnia, a mortalidade neonatal da HFNI foi de 35,1% (364/1037) e a mortalidade ao ano de 43,2% (448/1037) [23]. O registo internacional de alfa-talassemia major e os ensaios de terapêutica fetal in utero estão também centrados na UCSF [55, 145, 177].

9.3. Europa

Os dados europeus incluem a coorte FIND/PAGE do Reino Unido (rendimento do trio-exoma de 25%), a série de shunts do King's College Hospital em Londres, a coorte multicêntrica de parvovírus B19 de França, Bélgica e Chéquia e a série de taquicardia fetal de Roterdão [14, 158, 164, 170]. A Dinamarca é o primeiro país das fontes consultadas a incluir a HFNI entre as indicações nacionais de genoma pré-natal de rotina [144]. No Reino Unido, a doença hemolítica grave por RhD afeta menos de 100 casos por ano entre cerca de 620 000 nados-vivos [34]. No Mediterrâneo, o genótipo −−/αα é muito raro (frequência 0,002) e a hemoglobina de Bart é raramente descrita; o alelo −α3.7 atinge a frequência alélica máxima na Sardenha (0,18) e a mínima em Espanha, onde a prevalência de alfa-talassemia na revisão de Musallam foi de 0,03/100 000 [17]. A Grécia e Chipre são, no Oxford Desk Reference, outras regiões em que a alfa-talassemia homozigótica é causa de perda fetal [54].

9.4. Populações com efeito fundador ou consanguinidade elevada

No Sudeste Asiático, as deleções −−SEA, −−THAI e −−FIL são muito frequentes, a hemoglobina Constant Spring é comum e a incidência esperada de hemoglobina de Bart é de 0,5–5/1000 nascimentos, com doença HbH em 4–20/1000; a alfa-talassemia explica 28%–55% das HFNI nesta região [1, 17]. Na África equatorial, a frequência de −α3.7 é de 0,30–0,40, mas −−/αα é muito raro no Norte de África e nos afro-americanos; na Península Arábica, −α3.7 tem frequência de 0,01–0,67 (máxima em Omã); em tribos de Andhra Pradesh, na Índia, de 0,35–0,92; em Vanuatu foi descrita uma variante reguladora que cria um sítio de ligação GATA-1 [17]. Na MPS VII, as variantes fundadoras são c.1244C>T p.(Pro415Leu) e o alelo complexo c.[1244C>T;1222C>T] no México, c.1856C>T p.(Ala619Val) no Japão e c.526C>T p.(Leu176Phe) no Brasil [18]. Na Colúmbia Britânica, a incidência estimada de MPS VII foi de 1/300 000 nados-vivos, e o total mundial de doentes identificados é inferior a 200 [18, 64]. Na Finlândia, a síndrome de contratura congénita letal 1 (GLE1) causa hidropisia grave [42]. A síndrome de colestase-linfedema (Aagenaes) é muito rara fora da Escandinávia [48].

A consanguinidade aumenta o rendimento do exoma e a fração de doenças recessivas: na meta-análise de 2023, o rendimento foi maior nas famílias consanguíneas, e no Rajastão Ocidental a consanguinidade estava presente em 69,2% dos casos com diagnóstico genético, contra 21,4% (OR 8,25; p=0,005) [11, 147]. Em Jerusalém, o exoma diagnosticou 47% dos casos com CMA negativa, incluindo quatro casais com recorrência [146]. Na China, a CNV-seq e o exoma deram uma positividade global de 51,2% [46].

9.5. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos da HFNI em Portugal. Para o Brasil, os dados disponíveis são a variante fundadora GUSB c.526C>T p.(Leu176Phe), que corresponde a 96% dos alelos numa coorte brasileira de MPS VII, quase todos em homozigotia, a descrição de um doente brasileiro com essa variante que frequentava uma escola especial aos 18 anos e de outro em que o transplante de medula teve complicações fatais, e a participação de centros brasileiros no registo observacional FAST [18, 64, 169]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de dados publicados.

9.6. Populações especiais

A grávida com HFNI é ela própria uma doente em risco, pela síndrome em espelho e pela pré-eclâmpsia [1, 141]. A desigualdade no acesso ao exoma e ao genoma, na cobertura pelos seguros e nos custos é reconhecida pelo SMFM, que admite os painéis quando a sequenciação não é exequível [1]. O SMFM prevê também que a perda espontânea registada aumente com o menor acesso à interrupção da gravidez [1]. As gestações monocoriónicas têm causas próprias (transfusão feto-fetal, sequência TRAP) [1].

9.7. Redes europeias de referência e associações de doentes

Não existe uma ERN dedicada à medicina fetal entre as consultadas. As redes pertinentes são a ERN ITHACA (anomalias congénitas, síndromes dismórficas e défice intelectual; https://ern-ithaca.eu/), a ERN-EuroBloodNet (doenças hematológicas raras, incluindo talassemias e anemias congénitas; https://eurobloodnet.eu/), a MetabERN (doenças metabólicas hereditárias, incluindo as lisossomais; https://metab.ern-net.eu/), a VASCERN (doenças vasculares raras e anomalias vasculares e linfáticas; https://vascern.eu/) e a ERN GUARD-Heart (doenças cardíacas raras e arritmias hereditárias; https://guardheart.ern-net.eu/). Entre as associações de doentes e organizações de apoio contam-se a Thalassaemia International Federation (https://thalassaemia.org.cy/) e a Cooley's Anemia Foundation nos Estados Unidos (https://www.thalassemia.org/), indicadas pelo consenso de 2021 [30], a Lymphatic Education & Research Network (https://lymphaticnetwork.org/), a RASopathies Network (https://rasopathiesnet.org/), a MPS Society do Reino Unido (https://www.mpssociety.org.uk/) e a Fetal Medicine Foundation (https://fetalmedicine.org/). O Oxford Desk Reference indica ainda, no Reino Unido, a Antenatal Results and Choices (arc-uk.org), para apoio após diagnóstico pré-natal, a Lymphoedema Support Network (lymphoedema.org), a British Lymphology Society (thebls.com) e a Turner Syndrome Support Society (tss.org.uk) [48, 86, 90].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Schönfeld e colaboradores, de Mainz, na Alemanha, publicaram em 2020 no Molecular Genetics & Genomic Medicine o caso de uma recém-nascida com HFNI em que um painel virtual de hidropisia identificou uma síndrome de Noonan [83]. A mãe era saudável e não havia consanguinidade. Durante a gravidez havia suspeita pré-natal de cardiopatia, sem TN aumentada, polidrâmnio nem fémur curto. A hidropisia instalou-se de forma rápida e foi diagnosticada às 30+0 semanas; no dia seguinte, às 30+1 semanas, fez-se uma cesariana emergente [83].

A recém-nascida pesava 1400 g (percentil 50), media 40 cm e tinha perímetro cefálico de 28,5 cm; os índices de Apgar foram 1, 3 e 4 e o pH arterial umbilical 7,33 [83]. Ao nascer apresentava HFNI, choque hipovolémico, anemia grave (hemoglobina 7,7 g/dL), trombocitopenia grave (8/nL) e coagulação intravascular disseminada; as cavidades pleurais e peritoneal foram drenadas de imediato e as efusões eram hemáticas [83]. Tinha hipotonia, pescoço curto e alado, e a ecografia mostrou um enfarte unilateral e hemorragia intraventricular bilateral de grau II. O ecocardiograma revelou dupla saída do ventrículo direito e comunicação interauricular com shunt da esquerda para a direita [83].

A evolução neonatal incluiu ventilação mecânica até ao dia 22, drenos torácicos bilaterais por quilotórax, recolocados repetidamente até aos 197 dias, miocardiopatia hipertrófica tratada com propranolol, colocação de stent no canal arterial e uma suboclusão intestinal causada por um divertículo de Meckel gigante [83]. Foram excluídas infeções, coagulopatias, trombocitopenia aloimune e trombocitopenia familiar. A análise de um painel virtual de hidropisia de 119 genes, aplicado sobre dados de exoma, identificou a variante de novo NM_002834.5(PTPN11):c.218C>T, NP_002825.3:p.(Thr73Ile), ausente nos pais [81, 83]. A variante está classificada no ClinVar como patogénica, com critérios fornecidos por múltiplos submissores e sem conflitos (VCV000013334) [82]. O painel incluía genes lisossomais (ARSA, ARSB, CTSA, GAA, GBA, GLB1, GUSB, GALNS, IDS, IDUA, NEU1, entre outros), de RASopatias (BRAF, CBL, HRAS, PTPN11 e outros), linfáticos (CALCRL, CCBE1, EPHB4, FAT4, FLT4, FOXC2, PIEZO1) e HBA1/HBA2, cada um com o transcrito de referência indicado na Tabela 1 do artigo [83].

A trombocitopenia manteve-se grave e exigiu transfusões semanais de plaquetas. A Figura 1 do artigo (contagem de plaquetas por nL em função do dia de vida) mostra um padrão em «dente de serra», com picos agudos após cada transfusão e queda rápida, em poucos dias, para valores frequentemente inferiores a 25/nL e próximos de zero, ao longo de cerca de 180 dias; os picos situam-se aproximadamente entre 170 e 225/nL e, entre os dias 71 e 127, são em geral mais baixos, com nadires mais profundos [83]. Os valores numéricos são leituras visuais aproximadas da figura e não dados tabelados pelos autores. Não foram encontrados blastos sugestivos de síndrome mieloproliferativa transitória ou de leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) no sangue periférico; os monócitos, que eram 37% ao nascer, desceram para 18%, com tendência ligeiramente progressiva [83]. Os pais recusaram o mielograma e a terapêutica com 6-mercaptopurina, mencionada na literatura citada pelos autores. A criança teve alta ao dia 264, sem oxigénio [83].

Os autores discutem que p.(Thr73Ile) se associa a cardiopatia, trombocitopenia persistente, risco de doença mieloproliferativa e LMMJ nos primeiros cinco anos, tumores sólidos como o neuroblastoma e amegacariocitose, e apresentam o caso como o primeiro desta variante com HFNI [83]. O caso ilustra vários pontos do artigo: a RASopatia como causa mais frequente de HFNI com diagnóstico monogénico, a instalação tardia e rápida da hidropisia, a natureza quilosa das efusões, a utilidade de um painel virtual sobre exoma para um diagnóstico rápido e a necessidade de vigilância hematológica na síndrome de Noonan com variantes de PTPN11 associadas a mieloproliferação. As condutas do relato (por exemplo, o propranolol na miocardiopatia e as transfusões semanais) são decisões individuais e não um protocolo de tratamento; a investigação por painel virtual, em vez de exoma completo, é uma das estratégias admitidas pelo SMFM quando se pretende rapidez, mas o documento de 2026 prefere o exoma ou o genoma aos painéis [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico global

O prognóstico da HFNI é o da sua causa, modulado pela gravidade da hidropisia e pela idade gestacional. No conjunto, 15%–21% das gestações terminam em aborto espontâneo ou morte fetal, e a sobrevivência dos nados-vivos varia entre 36% e 68% [1]. Nos nados-vivos, o risco de alteração neurológica chega a 48% e o de morbilidade major a 39% [1]. Na Califórnia, a mortalidade neonatal foi de 35,1% e a mortalidade ao primeiro ano de 43,2% [23]. Na base de UCIN da Pediatrix, 215 dos 598 recém-nascidos com hidropisia morreram antes da alta, 267 tiveram alta e 115 foram transferidos; a mortalidade foi máxima nas anomalias congénitas (57,7%) e mínima no quilotórax congénito (5,9%), e a menor idade gestacional, o Apgar baixo aos 5 minutos e o maior suporte no primeiro dia (fração de oxigénio inspirado, ventilação de alta frequência) foram fatores independentes de morte [85]. A diretriz de 2015 já registava que a aneuploidia tem mau prognóstico e que, mesmo nos euploides, a sobrevivência neonatal fica muitas vezes abaixo de 50% [26]. Estes números misturam épocas, definições e populações diferentes, e nenhum deles é uma estimativa individual para uma gravidez concreta.

11.2. Fatores prognósticos

Os fatores prognósticos descritos pelo SMFM são a etiologia, a presença de outras anomalias ou de um diagnóstico genético, o número e o tipo de efusões, a melhoria espontânea, a resposta à intervenção, a idade gestacional ao diagnóstico e ao parto, o peso ao nascer, a necessidade de reanimação, a albumina sérica baixa e a acidemia grave [1]. A displasia linfática, as taquiarritmias, o parvovírus e as massas pulmonares têm melhor prognóstico, incluindo no neurodesenvolvimento; as trissomias 13 e 18, os erros inatos do metabolismo e as cardiopatias têm pior [1]. A intervenção in utero pode melhorar os resultados, como na toracocentese do quilotórax primário e na TIU da alfa-talassemia major [1]. Na TSV fetal, a persistência da arritmia após o nascimento é mais provável com diagnóstico tardio e não com a hidropisia isolada [1]. No seguimento japonês, o compromisso do neurodesenvolvimento atingiu dois dos três fetos com hidropisia e edema subcutâneo [168]. Na série de Qin, o diagnóstico até às 13+6 semanas associou-se a maior positividade genética (61,4% contra 28,9%), em grande parte pela aneuploidia [46].

11.3. Prognóstico por etiologia

11.4. Vigilância

A vigilância anteparto não demonstrou melhorar os resultados, e os intervalos de avaliação na gravidez não estão fixados por ensaios; a tabela reúne as recomendações das fontes consultadas, com o limiar de ação de cada uma.

11.5. Prognóstico com tratamento e transição

O prognóstico mudou nas causas tratáveis: a alfa-talassemia major, antes universalmente fatal, tem hoje sobreviventes transfundidos sem défice de aprendizagem clinicamente significativo, e o TCEH pode ser curativo [17, 55]. Os sobreviventes de displasia linfática necessitam de seguimento do linfedema e das efusões quilosas; os de RASopatia, de seguimento cardiológico, hematológico e de desenvolvimento; e os de doença lisossomal, do seguimento metabólico com as terapêuticas disponíveis [9, 19, 96]. Na deficiência de transaldolase, o seguimento até 20 anos mostrou envolvimento hepático universal, doença renal crónica em 5 de 16, citopenia crónica em 12, hipogonadismo hipergonadotrófico em 7 e miocardiopatia ou disfunção ventricular em 5, com uma revisão de 2026 a reunir 47 casos publicados e três adultos [107]. A transição para os cuidados de adulto segue as regras de cada entidade.

12. Resumo e Considerações Finais

A hidropisia fetal não imune define-se pela presença de líquido anómalo em pelo menos dois compartimentos fetais sem aloimunização eritrocitária, e o conceito de espetro de HFNI estende a mesma avaliação a uma efusão única de causa presumivelmente sistémica. Não é uma doença, mas a via final comum de mecanismos diferentes: insuficiência cardíaca por cardiopatia, arritmia, anemia ou shunt de alto débito, obstrução ou displasia linfática, hipoproteinemia hepática ou renal, aumento da permeabilidade capilar e compressão por massas. A frequência relatada é de 1/1700–1/3000 gestações, a HFNI representa cerca de 90% das hidropisias no Ocidente e, nos nados-vivos da Califórnia, a incidência foi de 2,5/10 000, com mortalidade ao ano de 43,2%.

A investigação começa pela exclusão da hidropisia imune, com o teste de Coombs indireto repetido, e prossegue com o hemograma materno, a serologia da sífilis, o teste de Kleihauer-Betke quando a ACM está elevada, a ecografia detalhada, o Doppler da ACM e a ecocardiografia fetal. O diagnóstico invasivo com CMA, com ou sem cariótipo, e PCR para infeções é o primeiro teste genético; quando não é diagnóstico, o SMFM recomenda desde 2026 o exoma ou o genoma, que identificam uma doença monogénica em cerca de um terço dos casos inexplicados, com as RASopatias à cabeça, seguidas das doenças neuromusculares, metabólicas e linfáticas. Os painéis perdem uma parte substancial dos diagnósticos que o exoma alcança, e o genoma acrescenta pouco depois de um exoma negativo. A incoerência do SMFM no limiar de VCM para o estudo de alfa-talassemia (texto «próximo ou acima de 80 fL», Figura 2 «próximo ou ≤80 fL») deve ser lida à luz da fisiologia do traço alfa-talassémico e do consenso de 2021, que usa <70 fL para outra finalidade.

A etiologia determina o tratamento. A transfusão intrauterina trata a anemia do parvovírus B19 e da alfa-talassemia major, em que duas ou mais transfusões se associam a neurodesenvolvimento normal na maioria dos sobreviventes; os antiarrítmicos por via materna (digoxina, sotalol, flecainida, todos fora de indicação) tratam as taquiarritmias; a drenagem e os shunts toracoamnióticos tratam os derrames volumosos; os corticoides maternos tratam a CPAM microquística; e a ablação do cordão trata a sequência TRAP. A vestronidase alfa é a terapêutica enzimática pós-natal da MPS VII, a doença lisossomal mais frequente nas séries de HFNI, e mais de 40% das doenças lisossomais encontradas têm tratamento pós-natal potencial. O transplante hematopoiético in utero na alfa-talassemia major mostrou-se seguro mas foi terminado por falta de eficácia, e a terapêutica enzimática in utero está em ensaio de fase 1.

A grávida corre riscos próprios — síndrome em espelho, pré-eclâmpsia, parto pré-termo em até 86% e cesariana em até 85% — e deve receber aconselhamento individualizado com todas as opções, incluindo a interrupção. O parto pré-termo reserva-se às indicações obstétricas, os corticoides antenatais administram-se quando o parto é previsto em sete dias e se deseja reanimação, e o parto ocorre num centro com UCIN de nível III ou IV quando a causa é tratável ou desconhecida. O risco de recorrência é o da causa: baixo nas variantes de novo e nas causas não genéticas, 25% nas doenças recessivas, como a alfa-talassemia major e as doenças lisossomais, e até 50% nas dominantes herdadas. A conservação de DNA, fibroblastos e líquido amniótico, a autópsia com exame placentar e a reanálise do exoma antes de uma nova gravidez são as medidas que tornam possível o diagnóstico quando a investigação inicial não o alcança.

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