Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Doença clonal adquirida da célula estaminal hematopoética por variante somática de PIGA, com perda das proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol, hemólise intravascular mediada pelo complemento, trombofilia e falência medular; inclui as formas relacionadas por PIGT (germinal e somática) e a deficiência congénita de CD59.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Os defeitos germinais da biossíntese da âncora GPI (PIGA-CDG, síndromes de anomalias congénitas múltiplas-hipotonia-convulsões, síndrome de hiperfosfatasia com défice intelectual ou síndrome de Mabry, síndrome CHIME) entram neste artigo só como contexto molecular e diagnóstico diferencial; não causam hemólise nem são tratados com inibidores do complemento [7, 25]. A predisposição hereditária às neoplasias mieloides e as síndromes hereditárias de falência medular, como a anemia de Fanconi e a anemia de Diamond-Blackfan, entram no diferencial.

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença hematológica adquirida em que a progénie de uma ou várias células estaminais hematopoéticas portadoras de uma variante somática do gene PIGA perde todas as proteínas que se fixam à membrana por uma âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI). A primeira descrição clínica é atribuída a Paul Strübing, em 1882, numa citação histórica reproduzida pela diretriz Onkopedia [18]. O nome da doença traduz a observação de urina escura ao acordar, mas esta é uma característica inconstante: numa série clássica de 80 doentes reunida por Dacie e Lewis, só 26% referiam hemoglobinúria na apresentação, enquanto 35% se apresentavam com sintomas de anemia e 13% com anemia aplástica [1]. Durante décadas o diagnóstico assentou em testes funcionais de lise, o teste de lise em soro acidificado (teste de Ham) e o teste de lise em sacarose, hoje abandonados por serem menos sensíveis e menos quantitativos do que a citometria de fluxo [1].

A natureza clonal da doença foi sugerida pela origem monoclonal dos eritrócitos anormais, descrita por Oni e colaboradores em 1970, e a deficiência do fator acelerador do decaimento (DAF, CD55) nos granulócitos, monócitos e plaquetas foi demonstrada por Nicholson-Weller em 1985, ambas em citações históricas da Onkopedia [18]. Em 1990, Yamashina e colaboradores descreveram um doente japonês com deficiência herdada completa do fator de restrição homóloga de 20 kDa (HRF20, depois designado CD59) e um quadro de HPN, o que demonstrou que a ausência isolada deste regulador terminal do complemento basta para reproduzir quase toda a clínica da doença [3, 18]. Em 1993, o grupo de Kinoshita clonou o cDNA de PIG-A (phosphatidylinositol glycan class A), necessário à síntese de N-acetilglucosaminil-fosfatidilinositol, o primeiro intermediário da biossíntese da âncora GPI [26], e mostrou que granulócitos e linfócitos B de doentes partilham a mesma variante somática de PIG-A, situado no cromossoma X, o que explica que uma única variante somática baste para expressar um fenótipo recessivo e que o mesmo passo biossintético esteja afetado em todos os doentes [27].

O seguimento de 80 doentes consecutivos referenciados ao Hammersmith Hospital, em Londres, entre 1940 e 1970, publicado por Hillmen e colaboradores em 1995, definiu a história natural sem terapêutica dirigida: mediana de idade ao diagnóstico de 42 anos, sobrevivência mediana de 10 anos, 28% de sobreviventes aos 25 anos, trombose venosa em 39% e remissão clínica espontânea em 12 dos 35 doentes que sobreviveram 10 ou mais anos [28]. Em 2005, o IPIG publicou a primeira diretriz internacional de diagnóstico e tratamento, que introduziu a classificação em HPN clássica, HPN no contexto de outra doença medular e HPN subclínica, recomendou a citometria de fluxo como teste diagnóstico e lançou o Registo Internacional de HPN [1]. A aprovação do anticorpo monoclonal anti-C5 eculizumab pela FDA (Food and Drug Administration) em março de 2007 e pela Comissão Europeia em junho de 2007 alterou a história natural: a sobrevivência mediana, que antes se situava entre 15 e 20 anos, aproxima-se, com tratamento adequado, da de controlos emparelhados por idade e sexo [20, 21, 29, 30].

A partir de 2013 foram descritas formas raras com componente germinal. Krawitz e colaboradores identificaram um doente com HPN sem variante somática de PIGA, portador de uma variante germinal heterozigótica de splicing em PIGT e de uma deleção somática de 8 Mb em 20q que removia o outro alelo nos granulócitos [31]. Em 2019, Höchsmann e colaboradores reuniram quatro doentes com o mesmo mecanismo e propuseram a entidade «PIGT-PNH», caracterizada por sintomas autoinflamatórios dependentes da ativação do complemento e do inflamassoma [2]. Em 2013, Nevo e colaboradores descreveram a variante fundadora p.(Cys89Tyr) de CD59 em quatro famílias judias de origem norte-africana com hemólise crónica e polineuropatia desmielinizante recidivante na infância [12]. A segunda década de inibição do complemento trouxe o ravulizumab (2018–2019), o pegcetacoplan (2021), o iptacopan (2023–2024), o danicopan (2024), o crovalimab (2024) e dois biossimilares de eculizumab (2023–2024) [32–38].

1.2. Nomenclatura e classificação

A classificação do IPIG de 2005 continua a ser a linguagem comum e é adotada pelo consenso brasileiro de 2021, pela Onkopedia de 2024, pelas diretrizes de citometria ICCS/ESCCA (International Clinical Cytometry Society/European Society for Clinical Cell Analysis) de 2018 e pelo consenso italiano de 2026 [1, 17, 19, 20]. A HPN clássica define-se por evidência clínica e laboratorial de hemólise intravascular (reticulocitose, desidrogenase do lactato [LDH] e bilirrubina indireta elevadas, haptoglobina baixa) sem outra doença medular definida; a medula é celular, com hiperplasia eritroide e morfologia normal ou quase normal, sem alterações cariotípicas não aleatórias [1]. A HPN no contexto de outra doença medular especificada (por exemplo, HPN/anemia aplástica ou HPN/anemia refratária-síndrome mielodisplásica) exige hemólise clínica ou laboratorial e uma doença medular concomitante ou prévia diagnosticada pelos critérios próprios [1]. A HPN subclínica (HPN-sc) designa populações pequenas de células deficientes em proteínas GPI, detetadas por citometria muito sensível, sem evidência clínica nem laboratorial de hemólise, observadas sobretudo na anemia aplástica e na síndrome mielodisplásica (SMD) de baixo risco [1]. A ICCS/ESCCA sublinha que a distinção entre categorias pode ser difícil, porque todos os doentes com HPN têm algum grau de défice de progenitores, e que a classificação, útil no momento do diagnóstico, não dita por si só a terapêutica [19].

O consenso italiano de 2026 acrescenta uma definição operacional de atividade da doença: atividade elevada (HDA, high disease activity) quando a LDH é superior a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) na presença de pelo menos um sinal ou sintoma de HPN [20]. Esta definição foi usada como critério de inclusão em vários ensaios e na indicação europeia do ravulizumab e do crovalimab («hemólise com sintomas clínicos indicativos de atividade elevada») [22, 39]. No OMIM, a forma por PIGA somático é a PNH1 (300818) e a forma por PIGT é a PNH2 (615399); a entrada da PNH1 descreve a HPN como uma doença genética adquirida, não herdada, e a da PNH2 apresenta a relação entre fenótipo e gene como provisória, porque à data da última edição se baseava num único doente publicado [8, 10, 11, 14].

1.3. Entidades do âmbito e fronteiras

A HPN clássica por PIGA somático corresponde à quase totalidade dos casos, é uma doença adquirida e não transmissível à descendência [7, 10]. A HPN associada a PIGT é uma forma rara que exige dois acontecimentos (um germinal e um somático) num gene autossómico, partilha a hemólise e a trombose com a HPN clássica e distingue-se pelo componente autoinflamatório [2, 31]. A deficiência congénita de CD59 é uma doença autossómica recessiva constitucional, em que todas as células do organismo carecem de CD59 funcional mas mantêm as restantes proteínas GPI, e que associa hemólise crónica a doença neurológica imunomediada [9, 12]. A deficiência germinal de PIGA e de outros genes da via GPI (defeitos congénitos da glicosilação da âncora GPI) partilha a lesão bioquímica mas não o tecido nem o momento: o defeito está presente em todas as células desde a conceção, manifesta-se por encefalopatia epilética e malformações, e um achado germinal de PIGA numa criança com convulsões não significa HPN, não a prediz e não indica inibidores do complemento [7]. Esta distinção atravessa todo o artigo.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A âncora GPI e o gene PIGA

A âncora GPI é um glicolípido que fixa à superfície celular mais de 150 proteínas diferentes, entre enzimas, moléculas de adesão, recetores e reguladores do complemento; pelo menos 27 genes participam na biossíntese da âncora e no transporte das proteínas ancoradas [40, 41]. A síntese decorre no retículo endoplasmático por adição sequencial de açúcares ao fosfatidilinositol; a âncora completa é depois transferida para o terminal carboxílico das proteínas nascentes pelo complexo GPI-transamidase, e as proteínas ancoradas seguem para a membrana plasmática [2]. PIGA codifica a subunidade catalítica do complexo GPI-N-acetilglucosaminiltransferase, uma de sete proteínas necessárias ao primeiro passo comprometido, a transferência de N-acetilglucosamina da UDP-GlcNAc para o fosfatidilinositol [7, 25]. Todo o restante da via depende deste passo: sem atividade de PIGA nenhuma âncora é sintetizada e nenhuma proteína GPI chega à superfície [7].

PIGA situa-se em Xp22.2 (transcrito MANE Select NM_002641.4) [6]. Como os homens têm um só cromossoma X e nas mulheres um dos X é inativado em cada célula, uma única variante somática de perda de função basta para abolir a função do gene numa célula estaminal, o que explica que a HPN seja quase sempre causada por PIGA e não pelos outros genes da via, todos autossómicos, que exigiriam dois acontecimentos [27, 31]. As variantes somáticas são privadas e sem pontos quentes; a identificação da variante não é necessária para o diagnóstico nem para o tratamento [7, 18]. Num mesmo doente podem coexistir vários clones com variantes diferentes, e a progénie de cada clone define populações celulares com défice completo ou parcial de proteínas GPI [1, 20].

2.2. CD55, CD59 e os mecanismos de hemólise

Entre as proteínas perdidas, duas determinam a clínica. O CD55 (DAF) acelera o decaimento das convertases de C3 e de C5 à superfície da célula; o CD59 (inibidor de membrana da lise reativa, MIRL) liga-se aos grampos beta das cadeias C8α e C8β no complexo de ataque à membrana (MAC, C5b-9) em montagem e impede a incorporação das múltiplas cópias de C9 que formam o poro lítico [9, 17]. A via alternativa do complemento está permanentemente ativa em baixo nível («tick-over»); nos eritrócitos sem CD55 e CD59 a convertase de C3 amplifica-se sem travão e o MAC forma-se livremente, o que causa hemólise intravascular crónica com exacerbações [17, 29]. Quase todos os sintomas específicos da HPN foram descritos no doente com defeito isolado de CD59, o que coloca este regulador no centro da hemólise intravascular [3, 18].

Os eritrócitos de um doente formam um mosaico. Os de tipo I têm expressão normal; os de tipo II, expressão parcial (habitualmente cerca de 10% do normal), com hipersensibilidade moderada à lise (3 a 5 vezes o normal); os de tipo III, ausência completa, com hipersensibilidade de 15 a 25 vezes o normal e semivida de 10 a 15 dias, contra cerca de 120 dias dos eritrócitos normais [1, 19, 42]. A expressão parcial de CD55 e CD59 protege os eritrócitos de tipo II da lise espontânea, pelo que um doente com predomínio de células de tipo II pode ter clone grande com hemólise ligeira, mas sofrer hemólise intensa quando a ativação do complemento aumenta (infeção, traumatismo, cirurgia, gravidez) [1]. Os granulócitos e monócitos com défice de GPI não são lisados de forma significativa e têm semivida normal, pelo que a percentagem de neutrófilos deficientes é a melhor estimativa do tamanho do clone [1, 19].

A inibição de C5 bloqueia a formação do MAC mas não a deposição de fragmentos de C3, que continua nos eritrócitos sem CD55. Os eritrócitos HPN que sobrevivem sob anti-C5 acumulam C3b, iC3b e C3dg e são opsonizados e removidos por macrófagos do baço e do fígado (sobretudo células de Kupffer); esta hemólise extravascular manifesta-se por anemia persistente, reticulocitose, bilirrubina não conjugada elevada e teste de antiglobulina direto (TAD) positivo só para C3d [18, 29]. A hemólise extravascular é clinicamente significativa em cerca de um terço dos doentes sob anti-C5 e é uma diferença quantitativa, porque a deposição de C3 é detetável por citometria mesmo em doentes pouco sintomáticos [18]. Variantes de CR1 e de C3 modulam a sua intensidade [17, 18]. Os inibidores proximais (de C3, do fator B ou do fator D) atuam a montante e controlam a hemólise intravascular e a extravascular [20].

2.3. Expansão clonal

A variante de PIGA não basta para que o clone se expanda. Células com défice de GPI encontram-se em número muito baixo em indivíduos saudáveis, detetáveis por métodos de alta resolução [18, 19]. Em controlos saudáveis, a taxa de mutação de PIG-A em ensaios de colónias é de cerca de 1 em 50 000 (aproximadamente 0,002%), e a frequência de fenótipos eritrocitários HPN no sangue periférico fresco é de 2 a 6 por milhão de eritrócitos; o limiar diagnóstico de 0,01% situa-se 5 a 10 vezes acima do valor máximo observado em controlos saudáveis [19]. Nas pessoas saudáveis e nos doentes com SMD estas células derivam de células formadoras de colónias, as variantes são transitórias, não clonais e não envolvem linfócitos T; na anemia aplástica e na HPN derivam de uma célula estaminal multipotente e são clonais em todas as linhagens [19]. A hipótese dominante é a de uma vantagem de sobrevivência condicional: o ataque autoimune que caracteriza a anemia aplástica atinge de preferência as células estaminais normais, poupando as células sem GPI, que passam a sustentar a hematopoese [19, 29].

Os estudos reunidos no OMIM mostram que a variante de PIGA, por si só, não basta. Araten e colaboradores (1999) encontraram granulócitos com fenótipo HPN em 9 indivíduos saudáveis, com frequência média de 22 por milhão, e eritrócitos com esse fenótipo em 8 por milhão; nas células separadas por citometria foram identificadas variantes de PIGA em 6 casos, e a mesma variante Tyr98Ter (designação publicada; corresponde ao codão 98, tirosina, de NM_002641.4, sem alteração nucleotídica indicada) já descrita num doente com HPN foi encontrada, confirmada em duas amostras com 8 semanas de intervalo, num homem de 61 anos sem HPN submetido a flebotomias por hemocromatose [14]. Hu e colaboradores (2005) mostraram que estas variantes da hematopoese normal surgem em progenitores diferenciados e não em células estaminais [14]. Luzzatto e colaboradores formularam a hipótese da dupla patogénese: o fenótipo clínico exige a variante somática de PIGA (fator A) e uma forma particular de falência medular (fator B); A isolado daria clones sem significado clínico, e B isolado o quadro de anemia aplástica [14]. Como explicação alternativa ou complementar, Brodsky e colaboradores (1997) observaram que granulócitos e células CD34+ de doentes com HPN sobrevivem mais tempo em meio sem soro e resistem à apoptose induzida por radiação ionizante, e que a reposição de PIGA normal reverte essa resistência [14]. Nas células de doentes com HPN, Horikawa e colaboradores (2002) encontraram colónias de linfócitos T resistentes à 6-tioguanina, marcador de variantes de HPRT, em 8 de 12 doentes contra 3 de 17 controlos emparelhados por idade, com frequência média de 149 contra 7 por 10⁷ células, o que sugere um ambiente favorável a variantes somáticas diversas [14].

A sequenciação de nova geração (NGS) revelou hierarquias clonais complexas, com variantes somáticas mieloides adicionais e variantes de escape imune nos genes HLA [18]. Por sequenciação do exoma em células com e sem variante de PIGA de 12 doentes e sequenciação dirigida profunda em 36 outros, Shen e colaboradores (2014) identificaram nas células com variante de PIGA variantes somáticas adicionais em genes de neoplasias mieloides (TET2, SUZ12, U2AF1, JAK2), algumas anteriores à própria variante de PIGA, o que aponta para uma evolução clonal por etapas a partir de uma única célula estaminal e pode explicar parte da variabilidade do curso clínico [14]. Variantes de hematopoese clonal como JAK2 V617F (NM_004972.4:c.1849G>T p.(Val617Phe)) e CALR foram encontradas em doentes com HPN e podem explicar casos sem anemia aplástica prévia [29, 43]. Cerca de 20% dos doentes com HPN têm alterações citogenéticas ao diagnóstico, sem evolução leucémica nesses doentes na série citada pela Onkopedia [18]. Quando há evolução para SMD ou leucemia mieloide aguda, a monossomia 7 é a alteração mais frequente, e o clone com monossomia 7 parece substituir o clone HPN em vez de surgir dentro dele [44]. PIGA integra a lista de genes dos painéis mieloides de sequenciação de nova geração (NGS) recomendados pela ESMO, pelo que variantes somáticas de PIGA podem surgir como achado em painéis pedidos por outros motivos [45].

2.4. Trombose, óxido nítrico e músculo liso

A hemoglobina livre libertada pela hemólise intravascular atinge na HPN concentrações cerca de 10 vezes superiores às das hemoglobinopatias e sequestra óxido nítrico (NO), ao ser oxidada a meta-hemoglobina; a arginase libertada dos eritrócitos reduz a arginina, substrato da síntese de NO [18, 29]. A depleção de NO causa distonia do músculo liso (espasmo esofágico com disfagia e odinofagia, dor abdominal e lombar, disfunção erétil), vasoconstrição, disfunção endotelial e ativação plaquetar [1, 29]. Estes sintomas resolvem em horas após o início de eculizumab ou ravulizumab, e a cefaleia que surge após a primeira dose atribui-se à vasodilatação cerebral pela recuperação de NO [29]. Na trombofilia participam ainda microvesículas eritrocitárias e plaquetares pró-coagulantes, a inibição da ADAMTS13 e a ativação do complemento nas plaquetas sem CD59; nenhum mecanismo explica isoladamente o fenómeno [18]. A trombina ativa C3 e C5 e a plasmina ativa C5, o que fecha um ciclo entre coagulação e complemento e fundamenta a interrupção imediata da hemólise intravascular quando a trombose é a primeira manifestação [18]. A propensão para trombose é aproximadamente proporcional ao tamanho do clone granulocitário [1].

2.5. HPN associada a PIGT

PIGT (20q13.12; MANE NM_015937.6) codifica uma subunidade essencial do complexo GPI-transamidase, que cliva o sinal carboxílico da proteína nascente e lhe liga a âncora já montada [8, 31]. Na deficiência de PIGT a âncora é sintetizada mas não é transferida, e a GPI livre, não ligada a proteína, chega à membrana; na deficiência de PIGA nenhuma âncora é produzida [2]. Nos quatro doentes da série de 2019 (um japonês, J1, e três alemães, G1, G2 e G3) havia uma variante germinal de perda de função num alelo de PIGT, sempre no alelo materno, e uma deleção somática de 8 a 18 Mb em 20q no alelo paterno, que incluía todo o PIGT e a região comum deletada mieloide (CDR, cerca de 1,9 Mb entre PTPRT e OSER1) [2]. Esta CDR contém os genes de imprinting materno L3MBTL1 e SGK2, expressos só a partir do alelo paterno; a deleção paterna abole a sua expressão, um mecanismo de expansão clonal semelhante ao das neoplasias mieloproliferativas com 20q−, ao contrário da vantagem condicional imunológica da HPN por PIGA [2]. Não havia falência medular documentada nestes doentes [2]. No primeiro caso publicado (G1), a deleção somática de 8 Mb abrangia 20q11.23-q13.12 numa grande proporção dos granulócitos, e a variante germinal de splicing, transfetada em células CHO (ovário de hamster chinês) sem Pigt, aumentava apenas de forma mínima a expressão de CD55 e quase não restaurava a de CD59, o que confirmou a perda de função [11].

A GPI livre à superfície das células sem PIGT tem efeito próprio. Em células monocíticas THP-1 com PIGT inativado, a GPI livre ativava a via das lectinas do complemento, a formação de C5b-9 era muito superior à das células sem PIGA e havia secreção de interleucina 1β (IL-1β) dependente do inflamassoma e mediada pelo MAC, e não pelo C5a [2]. Este mecanismo explica o quadro autoinflamatório (urticária, artralgia, febre, meningite assética com predomínio de neutrófilos no líquor), comparável ao das criopirinopatias por variantes de ganho de função de NLRP3, e explica que o eculizumab previna tanto a hemólise como as crises inflamatórias [2]. A interleucina 18 permaneceu 4 a 5 vezes acima do LSN em J1 apesar do eculizumab, o que indica uma via independente da ativação terminal do complemento [2]. O gene PIGU, outro componente da transamidase, situa-se cerca de 7,4 Mb centromérico à CDR e estava incluído na deleção de J1 e G2, o que levou os autores a admitir a possibilidade de HPN autoinflamatória por PIGU [2].

As variantes germinais de PIGT encontradas na doença hereditária da GPI (IGD; síndrome de anomalias congénitas múltiplas-hipotonia-convulsões tipo 3, MCAHS3) são hipomórficas em homozigotia ou heterozigotia composta e não causam hemólise nem inflamação, enquanto na PIGT-PNH o alelo germinal e o somático são nulos ou quase nulos [2]. A mesma variante c.250G>T, p.(Glu84Ter), de J1 foi encontrada em heterozigotia nas mães saudáveis de dois doentes japoneses com IGD, sem sintomas inflamatórios, o que indica que a haploinsuficiência não basta e que a doença só começa após a perda somática do segundo alelo [2]. Na MCAHS3, o mesmo alelo (E84X na notação da publicação) foi descrito em heterozigotia composta com variantes missense hipomórficas, R488W (designação publicada; a variante descrita, c.1342C>T, corresponde em NM_015937.6 a p.(Arg448Trp)) numa menina japonesa [43, 46] e G366W (NM_015937.6:c.1096G>T p.(Gly366Trp)) num lactente japonês com apneia epilética responsiva à acetazolamida e fosfatase alcalina muito baixa; em células CHO deficientes em PIGT, E84X não teve atividade e p.(Arg448Trp) restaurou parcialmente a expressão das proteínas GPI [47].

2.6. Deficiência congénita de CD59

Na deficiência primária de CD59 (11p13; MANE NM_000611.6), o C5b-9 deposita-se sem oposição nos eritrócitos, causando hemólise intravascular, e nos nódulos de Ranvier e no endotélio, causando neuropatia desmielinizante e acidentes vasculares cerebrais [9]. Ao contrário da HPN, todas as células carecem de CD59 funcional e todas as outras proteínas GPI (incluindo CD55) estão presentes [9]. A variante fundadora p.(Cys89Tyr) produz proteína em quantidade reduzida, com falha de localização à superfície [12]. Nos estudos funcionais das quatro variantes descritas, todas produziam proteína não funcional, sem inibição do MAC e com lise aumentada; os dois produtos missense chegavam à superfície e os dois produtos com deslocamento da grelha de leitura ficavam retidos no interior da célula, e nenhum era reconhecido pelos anticorpos anti-CD59 disponíveis [9]. O doente japonês original era homozigótico para deleções de uma base que, na numeração da proteína madura usada pelos autores, afetavam os aminoácidos 16 e 96 [48]. Numa menina com deficiência de CD59 tratada com eculizumab, Höchsmann e colaboradores (2014) identificaram uma variante truncante homozigótica [5]. Em contraste com o fenótipo humano, ratinhos Cd59-/- obtidos por recombinação homóloga eram saudáveis e férteis e não tinham anemia, mas tinham reticulocitose, hemoglobina livre aumentada no plasma e na urina e eritrócitos sensíveis ao complemento e positivos no teste de lise em soro acidificado, com agravamento da hemólise intravascular após ativação do complemento pelo fator de veneno de cobra [5].

2.7. Espetro de variantes e nomenclatura

A variante G2 foi publicada como c.761_764delGAAA; a regra HGVS de alinhamento à extremidade 3′ desloca-a para c.766_769del, que é a forma a usar em relatórios, citando a notação original [2, 6]. O artigo de 2019 refere o transcrito NM_015937 sem versão; a correspondência com NM_015937.6 resulta da normalização no VariantValidator [6]. Para CD59, a forma normalizada é p.(Cys89Tyr); a curadoria GeneGuidance usa noutro passo a designação p.Cys64Tyr para a mesma variante, e as fontes primárias e o ClinVar usam p.(Cys89Tyr), que se adota [9, 49]. As variantes germinais de PIGA da doença do neurodesenvolvimento, como a recorrente NM_002641.4:c.1234C>T p.(Arg412Ter) (R412X no OMIM), encontrada em famílias com MCAHS2 letal, incluindo a família publicada em 1995 como forma grave de síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, e o alelo recorrente NM_015937.6:c.1582G>A p.(Val528Met) de PIGT na MCAHS3 são publicados sem transcrito; a correspondência com os transcritos MANE é a do ClinVar [7, 8, 43, 51, 52]. Em células sem PIGA, a proteína R412X conservava alguma atividade e restaurava parcialmente as proteínas GPI, pelo que não é um alelo nulo, o que é coerente com a regra de que só alelos germinais hipomórficos são compatíveis com a vida [52].

2.8. Farmacogenética do C5 e outros modificadores

Em 345 doentes japoneses tratados com eculizumab, 11 tinham má resposta, todos heterozigóticos para C5 c.2654G>A, p.(Arg885His); a prevalência da variante foi de 3,2% nos doentes e 3,5% em japoneses saudáveis, e foi também encontrada em chineses Han; um doente argentino de ascendência asiática tinha a variante p.(Arg885Cys) [50]. O C5 mutante é funcional e causa hemólise in vitro, mas não se liga ao eculizumab; foi bloqueado por um anticorpo que se liga a outro epítopo [50]. O ravulizumab partilha o epítopo do eculizumab e é igualmente ineficaz nestes doentes; o crovalimab liga-se a um epítopo diferente de C5 e é eficaz nas variantes de Arg885 [18]. A propriedade de reciclagem do crovalimab resulta de uma ligação dependente do pH ao C5 e ao recetor Fc neonatal (FcRn), com ponto isoelétrico elevado do imunocomplexo, e a do ravulizumab de substituições de aminoácidos na região de ligação ao C5 e no domínio CH3, o que eleva a semivida terminal de 11,3 dias (eculizumab) para 49,7 dias (ravulizumab) [18]. Um polimorfismo de CR1 associa-se a menor eficácia do eculizumab, e variantes de CR1 e C3 modulam a hemólise extravascular; a genotipagem destas variantes não está disponível em rotina para prever a resposta [17, 18].

2.9. Defeitos germinais da âncora GPI: contexto e doenças alélicas

A lesão bioquímica da HPN existe também como doença germinal, mas com consequências distintas, porque está presente em todas as células desde a conceção e só os alelos hipomórficos com atividade residual são compatíveis com a vida [7]. Estas doenças resumem-se aqui pela sua relação alélica com a PNH1 e a PNH2 e pela sua utilidade no diagnóstico diferencial.

Na avaliação destas doenças, a fosfatase alcalina plasmática pode estar elevada (por não ser ancorada à membrana, como nas HPMRS) ou baixa (na maioria dos casos de PIGT-CDG), e a citometria de CD16, CD24, CD55, CD59 e FLAER em granulócitos, a mesma técnica usada para a HPN, demonstra o defeito de ancoragem mas não distingue o gene; o diagnóstico é feito por sequenciação do exoma ou do genoma [7, 8, 41, 77]. A restauração da expressão de CD59, CD55 e da ligação de FLAER em células deficientes transfetadas é usada como ensaio funcional para classificar variantes de genes da via GPI, por exemplo de PIGN [60].

A nomenclatura destas doenças está em transição. O OMIM mantém nomes clínicos (MCAHS1 a MCAHS4, sendo a MCAHS4 causada por PIGQ, OMIM 618548; HPMRS1 a HPMRS6; encefalopatias epiléticas e do desenvolvimento numeradas) e atribui em paralelo a cada entidade um número da série dos defeitos da biossíntese da GPI (GPIBD, com a discussão da heterogeneidade em GPIBD1, OMIM 610293) [62, 65, 75]. Na edição consultada, essa série vai de GPIBD1 (PIGM) a GPIBD25 (C18orf32) e inclui, além dos genes da tabela, PGAP1, PIGG, PIGP, GPAA1, PIGC, PIGH, PIGU, PIGK, ARV1 e PIGF [72, 73]. A análise funcional das variantes de PGAP2 sugeriu que os defeitos dos passos iniciais da via tendem a causar fenótipos mais graves, com dismorfia e malformações, do que os dos passos tardios de remodelação, como os de PGAP2 e PGAP3, embora a variabilidade dentro de cada gene seja ampla [68]. A revisão de Knaus e colaboradores (2018) concluiu que a separação entre MCAHS e HPMRS pode ser artificial, porque não encontrou correlação clara entre o nível de fosfatase alcalina ou o grau de défice das proteínas GPI na citometria e a gravidade neurológica, a classe da variante ou o gene, e propôs classificar todas estas doenças em conjunto como defeitos da biossíntese da GPI; a mesma revisão descreveu padrões faciais distintos, detetáveis por comparação assistida por computador, nos doentes com variantes de PIGN, PIGA, PIGT, PIGV e PGAP3 [62, 65].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação e história natural sem inibidores do complemento

A HPN apresenta-se como anemia hemolítica, como forma de falência medular, como trombofilia ou como qualquer combinação destas três vertentes, e a proporção de cada uma varia de doente para doente e ao longo do tempo no mesmo doente [18, 29]. A classificação do IPIG (International PNH Interest Group) organiza esta heterogeneidade em três subcategorias: HPN clássica, com hemólise intravascular clínica e laboratorial (reticulocitose, LDH e bilirrubina indireta elevadas, haptoglobina baixa) e medula celular com hiperplasia eritroide, morfologia normal ou quase normal e sem alterações cariotípicas não aleatórias; HPN no contexto de outra doença medular especificada, como anemia aplástica, síndrome mielodisplásica (SMD) ou mielofibrose, com hemólise; e HPN subclínica, com pequenas populações de células deficientes em proteínas ancoradas por GPI detetadas por citometria de alta sensibilidade, sem evidência clínica ou laboratorial de hemólise, observada sobretudo na anemia aplástica e na anemia refratária-SMD [1, 17].

A apresentação inicial raramente corresponde ao quadro que o nome descreve. Numa série de 80 doentes reunida por Dacie e Lewis e reproduzida na diretriz do IPIG, os motivos de apresentação distribuíram-se conforme a tabela seguinte; a trombose como primeira manifestação foi rara, cerca de 5%, e as queixas gastrointestinais (dor abdominal episódica, disfagia ou odinofagia) inauguraram a doença em cerca de 10% [1].

Fonte: diretriz do IPIG, Tabela 4, modificada de Dacie e Lewis [1].

Ao longo da doença, o espetro de queixas alarga-se. As séries citadas pelo consenso italiano de 2026 registam astenia em 80% dos doentes, dispneia em 64%, hemoglobinúria em 62%, dor abdominal em 44%, disfunção erétil em 38%, dor torácica em 33% e disfagia em mais de 10%, sinais que, por serem inespecíficos, atrasam o diagnóstico e o tratamento [20]. A anotação fenotípica do Orphanet, expressa por classes de frequência, considera muito frequentes (80% a 99%) a anemia hemolítica, a hemoglobinúria e a astenia; frequentes (30% a 79%) o tromboembolismo, a trombose venosa profunda, a reticulocitose, a dispneia, a cefaleia, a dor abdominal episódica, a dor torácica, a hemossiderinúria, a hiperbilirrubinemia não conjugada, a icterícia conjuntival, a haptoglobina reduzida, a LDH elevada, o ferro sérico diminuído, a ureia elevada e a doença renal crónica; ocasionais (5% a 29%) a lesão renal aguda e a insuficiência renal, a proteinúria, a disfunção erétil, a hipertensão, o acidente vascular cerebral (AVC), o enfarte do miocárdio, a embolia pulmonar, a síndrome de Budd-Chiari, a trombose venosa mesentérica, a trombose arterial, a odinofagia, a trombocitopenia, a leucopenia e a pancitopenia; e muito raros (1% a 4%) a disfagia, os espasmos esofágicos, a glicosúria e a síndrome de Fanconi renal [10]. As duas fontes não são diretamente comparáveis: a primeira resume coortes clínicas e a segunda classes de frequência de curadoria, o que explica, por exemplo, a disfagia em mais de 10% num caso e na classe de 1% a 4% no outro.

A história natural sem terapêutica dirigida foi descrita em duas coortes europeias. No Hammersmith Hospital, em Londres, 80 doentes consecutivos referenciados entre 1940 e 1970 e tratados apenas com medidas de suporte (transfusões e anticoagulação oral após trombose estabelecida) tinham mediana de idade ao diagnóstico de 42 anos (intervalo 16 a 75); a sobrevivência mediana após o diagnóstico foi de 10 anos, 22 doentes (28%) sobreviveram 25 anos, 60 morreram e, dos 48 com causa de morte conhecida, 28 morreram de trombose venosa ou de hemorragia; 31 doentes (39%) tiveram pelo menos um episódio de trombose venosa, 12 dos 35 que sobreviveram 10 ou mais anos tiveram recuperação clínica espontânea e nenhum desenvolveu leucemia [28]. No registo da Sociedade Francesa de Hematologia, com 220 doentes, a maior coorte de história natural disponível à data da diretriz do IPIG, a sobrevivência mediana foi de 12 anos, e associaram-se a pior sobrevivência a transformação em SMD ou leucemia aguda (risco relativo, RR, 19,1), a trombose em qualquer localização (RR 10,2), a progressão para pancitopenia (RR 5,5), a idade superior a 55 anos (RR 4,0) e a trombocitopenia ao diagnóstico (RR 2,2) [1]. Os dados agregados citados pelo consenso brasileiro situam a mediana de idade ao diagnóstico no início a meados dos 30 anos, sem diferença entre sexos, e a mortalidade com o melhor tratamento de suporte em 35% aos 5 anos e cerca de 50% aos 10 anos; a sobrevivência mediana antes de 2007 situava-se entre 15 e 20 anos, com a trombose como principal causa de morte [17, 29]. Estas cifras provêm de doentes referenciados a centros hospitalares em épocas sem citometria de alta sensibilidade nem inibidores do complemento, e não descrevem o prognóstico atual.

A gravidade clínica correlaciona-se em geral com o tamanho do clone nos doentes não tratados, mas a correlação é imperfeita: há doentes pouco sintomáticos com clones grandes [17]. Parte da discrepância explica-se pelo mosaicismo fenotípico. Os eritrócitos de tipo III (ausência completa de proteínas GPI) são lisados espontaneamente, enquanto a expressão parcial de CD55 e CD59 nos de tipo II basta para os proteger da lise espontânea in vivo; um doente com predomínio de células de tipo II pode ter um clone grande com hemólise discreta, que se torna intensa quando a ativação do complemento aumenta (infeção, traumatismo, cirurgia, gravidez ou outra situação de stress) [1]. A ascendência modula também o fenótipo: as manifestações de falência medular predominam em doentes asiáticos, das ilhas do Pacífico e hispânicos, e a trombose e as infeções em doentes americanos e europeus, por razões desconhecidas [1].

3.2. Hemólise intravascular e anemia

A anemia hemolítica Coombs-negativa é a marca clínica da HPN [1]. A ausência de CD59 deixa os eritrócitos do clone indefesos perante a formação do complexo de ataque à membrana, e a ausência de CD55 acelera a deposição de fragmentos de C3; a hemólise é intravascular, mediada pelo complemento e não imune, com teste de antiglobulina direto negativo [17, 29]. Como consequência, todos os doentes com hemólise clinicamente significativa têm LDH sérica elevada, pelo que uma LDH normal torna improvável uma forma clínica de HPN, embora não exclua a forma subclínica, que por definição não tem hemólise [1]. O perfil laboratorial completo inclui anemia, reticulocitose, LDH e bilirrubina indireta elevadas, haptoglobina diminuída, hemoglobina livre no plasma (soro rosado ou vermelho), hemoglobinúria com tira reativa positiva para heme e sedimento sem eritrócitos, e hemossiderinúria [10, 17]. A hemoglobina livre atinge no plasma níveis muitas vezes 10 vezes superiores aos das hemoglobinopatias [29].

A hemoglobinúria, que dá nome à doença, é inconstante e raramente noturna. Só cerca de 26% dos doentes referem urina castanho-escura matinal na altura do diagnóstico; muitos não têm hemoglobinúria aparente ou têm episódios intermitentes sem relação com o ritmo dia-noite, e a sua ocorrência correlaciona-se com o tamanho do clone [1, 18]. Praticamente todos os doentes com HPN clássica referem hemoglobinúria macroscópica em algum momento da doença, mas este sinal pode faltar na HPN associada a anemia aplástica ou a anemia refratária-SMD, em que o clone é muitas vezes pequeno [1]. O peso relativo da hemólise na anemia depende da proporção e do tipo das células afetadas: num exemplo hipotético da diretriz do IPIG, um doente com 15% de eritrócitos deficientes teria uma contribuição hemolítica modesta, e outro com 75% teria uma componente hemolítica significativa [1].

A anemia da HPN é multifatorial. Resulta da combinação de destruição eritrocitária, produção insuficiente por falência medular subjacente, défice de ferro e outras agressões medulares [1, 17]. O défice de ferro é frequente porque a hemólise intravascular crónica provoca perda urinária elevada de ferro, sob a forma de hemoglobinúria e hemossiderinúria [1]. A gravidade varia de mínima a muito grave [17]. Os sintomas da anemia hemolítica crónica são fraqueza, fadiga e dispneia de esforço, mas a intensidade da fadiga não é linearmente proporcional ao grau de anemia, correlacionando-se antes com a atividade hemolítica e com o tamanho do clone [18].

As crises hemolíticas sobrepõem-se à hemólise crónica. Acompanham-se de fadiga, dor lombar e abdominal, cefaleia e febre, por vezes de mialgias intensas, e são precipitadas por infeções, cirurgia, traumatismo, transfusões, gravidez ou outras situações que amplificam a ativação do complemento [1, 17, 18]. A depleção de óxido nítrico (NO) pela hemoglobina livre, que o metaboliza a meta-hemoglobina, e pela arginase libertada dos eritrócitos, que reduz a arginina disponível para a sua síntese, liga a hemólise à disfunção endotelial, à ativação plaquetar, à distonia do músculo liso e à fadiga [18]. Um exemplo publicado do quadro hemolítico florido é o de um homem de 44 anos com hemoglobinúria vermelho-viva, fadiga, dor torácica, dispneia de esforço e dificuldade em deglutir líquidos e sólidos depois de cortar a relva num dia de calor, com urina escura matinal na maioria dos dias, lombalgia surda e impotência transitória; tinha hemoglobina de 6,7 g/dL, leucócitos 3,8 × 10⁹/L, plaquetas 98 × 10⁹/L, reticulócitos 287 000/mm³ e LDH de 2800 UI/L, com teste de antiglobulina direto negativo, tinha recebido 6 unidades de concentrado eritrocitário no mês anterior e o clone era de 18% nos eritrócitos, 85% nos granulócitos e 87% nos monócitos [29]. A discrepância entre o clone eritrocitário e o granulocitário é característica: os granulócitos HPN têm sobrevida normal e refletem o tamanho real do clone, ao passo que os eritrócitos HPN são destruídos e diluídos pelas transfusões [1].

3.3. Trombose

O tromboembolismo é a complicação clinicamente mais relevante da HPN e a principal causa da morbilidade e da mortalidade aumentadas [18]. Antes de 2007, ano da aprovação do eculizumab, a trombose era a principal causa de morte, responsável por 40% a 67% dos óbitos; o primeiro evento trombótico pode ser fatal e aumenta o risco de morte 5 a 10 vezes [17, 29]. Na coorte do Hammersmith, 39% dos doentes tiveram pelo menos um episódio de trombose venosa, e no registo francês a trombose em qualquer localização associou-se a um risco relativo de morte de 10,2 [1, 28].

A trombose da HPN é predominantemente venosa e ocorre com frequência em locais atípicos. As veias abdominais (hepáticas, com síndrome de Budd-Chiari, porta, esplénica e mesentéricas) são os locais mais comuns, seguidas das veias cerebrais e das veias dérmicas [1, 29]. A trombose arterial é menos frequente do que a venosa, mas está descrita nos territórios cerebral, coronário, visceral e retiniano, com enfarte do miocárdio e AVC; numa coorte coreana as oclusões arteriais representaram 39% de todos os eventos tromboembólicos, valor que a Onkopedia considera invulgarmente alto face às restantes coortes, e a HPN deve ser considerada perante um evento arterial sem doença vascular prévia [17, 18]. A trombose mesentérica pode causar enfarte intestinal com necessidade de cirurgia, e parte das crises de dor abdominal em cólica atribui-se a trombose de vasos mesentéricos e a espasmo vascular [1]. Dor abdominal e torácica, dispneia e hemoglobinúria são indicadores precoces de um evento tromboembólico iminente [18].

A probabilidade de trombose relaciona-se com o tamanho do clone medido nos granulócitos. No estudo de Hall e colaboradores, o risco de trombose a 10 anos foi de 44% nos doentes com mais de 50% de granulócitos deficientes em proteínas GPI, contra 5,8% nos doentes com menos de 50%; num modelo de regressão logística, Moyo e colaboradores calcularam uma razão de probabilidades de 1,64 por cada 10% de aumento da percentagem de granulócitos deficientes, o que corresponde a um risco 11,8 vezes superior com um clone acima de 70% face a um clone de 20% [1]. A trombose é mais frequente com clones grandes, mas também ocorre com clones menores [29]. Os doentes com trombose têm em geral clones grandes e hemólise clinicamente aparente, com a exceção dos doentes com predomínio de células de tipo II, que podem ter um clone grande com hemólise espontânea discreta [1]. Estas estimativas provêm de análises retrospetivas da era anterior aos inibidores do complemento [1].

A ascendência modifica o risco independentemente do tamanho do clone. Mesmo com ajuste para o clone, a prevalência de tromboembolismo em doentes do Japão, da China e do México é de cerca de 2%, inferior à observada nos Estados Unidos e na Europa, e o risco é mais elevado em doentes brancos e afro-americanos do que em doentes de ascendência asiática, das ilhas do Pacífico ou hispânica [1]. Esta diferença contrasta com a proporção elevada de oclusões arteriais na coorte coreana, o que mostra que a distribuição entre território venoso e arterial e a frequência global de trombose não variam necessariamente no mesmo sentido [18].

O mecanismo é multifatorial e nenhum fator isolado o explica. Foram identificados a disfunção endotelial por depleção de NO, a vasoconstrição com possível expressão de fator tecidular, as micropartículas pró-coagulantes libertadas por plaquetas e eritrócitos sob ataque do complemento, a inibição da ADAMTS13, a deficiência de proteínas envolvidas na fibrinólise e o aumento de citocinas pró-inflamatórias e pró-trombóticas [17, 18]. A observação de que a inibição do C5 reduz de forma substancial os eventos trombóticos, com a evidência laboratorial e clínica acumulada, estabelece o complemento como o principal motor da trombose na HPN [17, 29]. Um caso publicado ilustra a apresentação trombótica sem hemoglobinúria: uma mulher de 45 anos, sem antecedentes, com três semanas de dor abdominal intermitente em cólica no hipocôndrio direito, fadiga, dispneia e dor pleurítica, inicialmente avaliada por suspeita de colecistite alitiásica, tinha embolia pulmonar direita e trombose das veias hepática e esplénica com colaterais; a hemoglobina era de 7,7 g/dL, os leucócitos 3,7 × 10⁹/L, as plaquetas 102 × 10⁹/L, os reticulócitos 181 000/mm³ e a LDH 647 UI/L (referência 119 a 226), e o clone era de 60% nos eritrócitos, 88% nos monócitos e 94% nos granulócitos [29]. A conduta antitrombótica e as indicações de profilaxia estão na secção 7.3.

3.4. Rim, pulmão, músculo liso e fadiga

O rim é lesado de forma aguda e crónica. A disfunção renal encontra-se em dois terços dos doentes com HPN e, em 21%, já em estádio avançado [18]. Distinguem-se dois componentes: uma disfunção reversível, expressão de vasoespasmo das arteríolas aferentes ligado ao catabolismo aumentado do NO na hemólise intravascular, e uma lesão parenquimatosa com dano tubular, cujos correlatos são a deposição de hemossiderina nos túbulos proximais e a trombose microvascular; clinicamente predominam a disfunção tubular e a diminuição gradual da depuração da creatinina [18]. As crises hemolíticas agudas graves podem causar insuficiência renal aguda por toxicidade direta do heme, e a hemólise crónica pode levar a hemossiderose renal com disfunção do túbulo proximal, cicatrizes intersticiais e enfartes corticais [17, 20]. Na anotação do Orphanet, a doença renal crónica e a ureia elevada são frequentes, a lesão renal aguda, a insuficiência renal e a proteinúria ocasionais, e a glicosúria e a síndrome de Fanconi renal muito raras [10].

A dispneia é frequente na HPN hemolítica e não depende só da anemia [18]. O consumo de NO pela hemólise intravascular pode levar a hipertensão pulmonar, detetada por elevação do peptídeo natriurético tipo B (pro-BNP), usado como marcador de disfunção ventricular direita; num estudo do mesmo grupo, a ecocardiografia ou a ressonância magnética cardíaca mostraram disfunção ventricular direita em 8 de 10 doentes, e a cintigrafia de perfusão mostrou defeitos de tipo tromboembólico em 4 destes 8, sem evidência de eventos tromboembólicos nos outros 4 [18]. A hipertensão pulmonar resulta assim de duas vias, a embolia recorrente e o efeito direto do consumo de NO [18]. O consenso brasileiro sublinha que a hipertensão pulmonar clinicamente significativa é rara e, quando ocorre, se associa muitas vezes a embolia pulmonar [17].

A distonia do músculo liso é comum e liga-se à depleção de NO pela hemoglobina livre [17, 29]. Traduz-se por dor abdominal e lombar, espasmo esofágico com disfagia e odinofagia, sobretudo durante as exacerbações hemolíticas, dor torácica, náuseas e disfunção erétil ou priapismo, e alguns doentes descrevem sintomas semelhantes a um acidente isquémico transitório durante crises hemolíticas graves, atribuídos a vasoconstrição de vasos do sistema nervoso central [1, 17, 18, 29]. Estes sintomas vasculares resolvem-se muitas vezes em poucas horas após a administração de eculizumab ou de ravulizumab, e o mesmo mecanismo explica a frequência da cefaleia após a primeira dose destes fármacos, atribuída a vasodilatação cerebral, que não se repete nas doses seguintes nem é proeminente quando a inibição do complemento é usada noutras doenças [29]. A dor abdominal recorrente em cólica pode ser incapacitante e, nalguns doentes, corresponde a trombose mesentérica [1].

A fadiga é uma das manifestações centrais para o doente, referida por mais de 80% em várias coortes [18]. A sua intensidade não é proporcional ao grau de anemia; os doentes com contagens absolutas de reticulócitos elevadas queixam-se mais, o que aponta para a atividade hemolítica, e a própria ativação do complemento é outra explicação proposta, sem que o mecanismo esteja esclarecido [18]. A fadiga manifesta-se como limitação física e cognitiva, com um estado descrito pelos doentes como de «desligar», compromete a capacidade de trabalho, o projeto familiar e a vida social, e pode instalar-se de forma gradual, com habituação do doente à menor capacidade; por isso recomenda-se registá-la desde o início do tratamento com o questionário FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) e o AA/PNH QLQ-54, este último ainda não validado pelo IPIG [18]. O consenso italiano inclui na avaliação inicial da atividade da doença a hemoglobinúria, a dor abdominal, a disfagia, a disfunção erétil e a fadiga medida por FACIT, pelo questionário da EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) ou pela escala PNH/HMPRO [20].

3.5. Falência medular, síndrome anemia aplástica-HPN e evolução clonal

A HPN e a anemia aplástica adquirida estão ligadas na fisiopatologia e na clínica, porque a falência medular imune favorece a sobrevivência das células estaminais deficientes em GPI [18, 29]. Clones HPN pequenos e clinicamente silenciosos encontram-se em até 70% dos adultos e 10% das crianças com anemia aplástica adquirida, mas não na anemia aplástica hereditária; a Onkopedia refere que mais de 50% dos doentes com anemia aplástica têm, já ao diagnóstico, uma população GPI-deficiente pequena ou moderada detetável por citometria de alta sensibilidade, que se considera indicador de falência medular de mecanismo imunológico [18, 19, 29]. Como a HPN quase nunca se associa a falência medular hereditária (anemia de Fanconi, disqueratose congénita), a deteção de um clone ajuda também a afastar estas formas [29].

A transição da anemia aplástica para a HPN clínica é frequente e tardia. O risco de HPN clínica num doente com anemia aplástica adquirida situa-se em 15% a 25%, conforme o tamanho do clone inicial, e 10% a 20% dos doentes com anemia aplástica desenvolvem HPN hemolítica manifesta, muitas vezes muitos anos depois de terminada a imunossupressão [18]. O consenso italiano descreve clones sobretudo de tamanho médio que podem crescer e evoluir para HPN clássica em mais de 40% dos casos, e numa série de 131 doentes com anemia aplástica e clone HPN não houve diferença de resposta hematológica à imunossupressão entre os padrões de clone em expansão e estável [20]. Na perspetiva inversa, até 40% dos casos de HPN evoluem a partir de anemia aplástica [19]. O transplante alogénico de progenitores hematopoéticos (TCH) na anemia aplástica previne a HPN secundária [18]. Segundo o OMIM, 10% a 57% dos doentes com anemia aplástica grave em remissão após globulina antitimocítica e ciclosporina desenvolvem HPN; nos quatro doentes estudados por Nagarajan e colaboradores (1995), o teste de Ham era negativo no diagnóstico da anemia aplástica e tornou-se positivo até 3 meses após a imunossupressão em dois, aos 6 meses num e aos 18 meses noutro, todos tinham variante de PIGA, e todos se mantiveram independentes de transfusões e sem trombose num seguimento médio de 30 meses, o que levou os autores a atribuir o curso aparentemente indolente desta HPN secundária sobretudo à deteção precoce [14]. No estudo populacional do Reino Unido, 12 dos 175 doentes com anemia aplástica e clone HPN (6,8%) tiveram evolução da doença: 7 para HPN hemolítica sintomática, 1 para doença trombótica associada ao aumento das células de tipo II, 3 para SMD e 1 para leucemia mieloide aguda; a evolução concentrou-se nos doentes com 40 ou mais anos (10 de 120, 8,3%, contra 2 de 55, 3,6%, abaixo dos 40 anos), e nenhum dos doentes que se apresentaram com HPN hemolítica clássica desenvolveu neoplasia hematológica [16].

O tamanho do clone diferencia as subcategorias. No Registo Internacional de HPN, a mediana do clone granulocitário nos primeiros 1600 doentes foi de 68,1%, com 83% na HPN clássica contra 35% na anemia aplástica; entre os doentes com HPN no contexto de falência medular, 34% tinham clones iguais ou superiores a 50% e 40% clones inferiores a 10%, enquanto nos doentes sem falência medular 76% tinham clones acima de 50% e apenas 8% abaixo de 10% [19]. Os doentes com clones pequenos, abaixo de 10% de granulócitos deficientes, têm pouca ou nenhuma evidência clínica de hemólise e, na maioria, anemia aplástica ou anemia refratária-SMD [1]. No estudo populacional do Reino Unido, 88% dos 197 doentes com clones detetáveis acima de 0,01% em pelo menos duas linhagens tinham anemia aplástica, 8% HPN clássica e 3% SMD [16]. A falência medular manifesta-se por citopenias e hemorragia (sinais hemorrágicos em 18% da série de Dacie e Lewis), e o agravamento da anemia com reticulocitopenia ou uma nova citopenia apontam para falência medular e não para hemólise [1, 20].

A evolução para neoplasia mieloide é possível mas não é a regra. Na coorte do Hammersmith nenhum doente desenvolveu leucemia, mas no registo francês a transformação em SMD ou leucemia aguda foi o fator de pior prognóstico (RR 19,1), seguida da progressão para pancitopenia (RR 5,5) e da trombocitopenia ao diagnóstico (RR 2,2) [1, 28]. Cerca de 20% dos doentes com HPN têm alterações citogenéticas já ao diagnóstico, sem que isso leve a evolução leucémica nesses doentes, numa série retrospetiva [18]. A distinção entre HPN com regeneração medular limitada e HPN no contexto de SMD não é fiável só pela morfologia, pelo que a SMD numa HPN hemolítica se diagnostica sobretudo pela citogenética; as alterações dos cromossomas 5q, 7 e 20q associam-se a SMD, e na HPN associada a SMD o consenso italiano exige painel de NGS de genes mieloides para classificar e estratificar o risco [1, 18, 20]. A monossomia 7 é a alteração citogenética somática mais frequente na SMD ou leucemia mieloide aguda secundárias a anemia aplástica adquirida ou a HPN, e ocorre com frequência em doentes que começaram por um clone HPN predominante [44].

Fora da anemia aplástica, os clones HPN surgem noutras doenças medulares. As mutações de hematopoese clonal, como JAK2 p.(Val617Phe) ou CALR, foram encontradas em doentes com HPN e explicam casos sem anemia aplástica prévia, e clones HPN foram identificados em 4,8% de uma pequena série de 21 doentes com neoplasias mieloproliferativas crónicas [20, 29]. No doente idoso, a SMD é muito mais frequente do que a anemia aplástica, e um clone de alguns por cento é invulgarmente grande para SMD: num caso publicado, uma mulher de 68 anos tratada com azacitidina por SMD refratária, com clone de 5,3% nos neutrófilos, trissomia 8 e medula sempre hipocelular, normalizou quase por completo as contagens após mudança para imunossupressão, e a trissomia 8, alteração inespecífica, não excluía um mecanismo imunológico [19].

3.6. A doença sob inibição do complemento

A inibição do complemento alterou a história natural, e as séries de história natural já não representam o curso esperado num doente tratado. A inibição terminal no C5 é muito eficaz contra a hemólise intravascular e praticamente elimina o risco de trombose, mas não trata a falência medular [29]. Com inibição adequada, a sobrevivência aproxima-se da de controlos emparelhados por idade e sexo [20, 29]. Os sintomas de distonia do músculo liso resolvem-se muitas vezes em horas após a primeira administração, a LDH e a fadiga descem na primeira semana, a qualidade de vida e a dispneia melhoram em 2 a 3 semanas e as transfusões diminuem em 2 a 6 meses [17, 29]. Os dados comparativos dos ensaios pivotais estão na secção 7.8.

A doença tratada tem manifestações próprias. A falta de CD55, que atua a montante do C5, deixa acumular fragmentos de C3 (C3b, iC3b, C3dg) nos eritrócitos HPN protegidos da lise intravascular, que são opsonizados e removidos no baço e no fígado; esta hemólise extravascular ocorre em praticamente todos os doentes sob eculizumab ou ravulizumab, em grau variável, e traduz-se por anemia ligeira a moderada persistente, reticulocitose, subida da bilirrubina não conjugada e teste de antiglobulina direto positivo só para C3d [17, 20, 29]. Mais de metade dos doentes sob inibidores de C5 mantém sintomas ligeiros a moderados, até 20% ainda precisa de transfusões ocasionais e cerca de um quarto permanece dependente de transfusões, sendo a hemólise extravascular a causa mais comum da anemia persistente [17, 29]. A fadiga persiste em parte dos doentes sob inibidores de C5, sobretudo nos que desenvolvem hemólise extravascular clinicamente significativa, e os dados com inibidores proximais mostram melhores pontuações de fadiga quando a hemoglobina normaliza [18].

A hemólise de rotura (breakthrough) é a outra manifestação característica da doença tratada: regresso dos sintomas de HPN (hemoglobinúria, dor abdominal ou outros) com subida da LDH para 2 ou mais vezes o limite superior do normal, depois de uma descida prévia abaixo de 1,5 vezes sob terapêutica [29]. Pode ser farmacocinética, por concentrações insuficientes do fármaco com C5 livre detetável, que surge de forma regular no fim do intervalo entre doses, ou farmacodinâmica, por condições que amplificam o complemento (infeção, traumatismo, cirurgia, gravidez avançada) apesar de níveis adequados; vai de ligeira, com hemoglobinúria como único sinal, a grave, com necessidade de transfusão e de ajuste do inibidor [20, 29]. O doente de 44 anos descrito na secção 3.2, mantido com eculizumab 900 mg de 2 em 2 semanas, continuava a precisar de 1 a 2 unidades de concentrado eritrocitário a cada 4 a 6 semanas, tinha urina escura e regresso da impotência e da fadiga um ou dois dias antes de cada perfusão, com LDH de 302 UI/L após a indução e de 732 UI/L antes da última perfusão; com ravulizumab, as crises cessaram e tornou-se independente de transfusões, mas manteve fadiga ligeira, hemoglobina de 9,4 g/dL, reticulócitos 265 000/mm³ e teste de antiglobulina direto positivo para C3d, expressão da hemólise extravascular residual [29]. Em doentes de ascendência do Leste Asiático, a má resposta pode dever-se à variante de C5 p.(Arg885His), que impede a ligação do eculizumab e do ravulizumab [50].

Sob tratamento, o clone eritrocitário cresce, porque os eritrócitos HPN deixam de ser destruídos por via intravascular; o aumento e a estabilização do clone eritrocitário são compatíveis com controlo da doença, e a percentagem de neutrófilos e monócitos HPN é habitualmente muito superior à dos eritrócitos, diferença que acompanha o grau de hemólise e a LDH [20]. A normalização da hemoglobina parece prever a diminuição do clone eritrocitário [19]. A inibição do C5 introduz ainda um risco infeccioso específico: mesmo com vacinação, o risco de infeção por Neisseria é mais de 1000 vezes o de controlos saudáveis, com risco absoluto até 0,5% por ano [29]. O inibidor do complemento não modifica o defeito da célula estaminal, não é curativo, e só o TCH alogénico erradica o clone [17, 18].

3.7. Idade pediátrica e gravidez

A HPN pode surgir em idade jovem: cerca de 10% dos doentes têm menos de 21 anos, e a doença é nesta idade frequentemente mal diagnosticada e mal conduzida [1]. Na coorte do Hammersmith, o doente mais novo tinha 16 anos ao diagnóstico [28]. Uma análise retrospetiva de 26 casos com início na infância e na adolescência, publicada por Ware e colaboradores em 1991 e resumida na diretriz do IPIG, mostrou as semelhanças com a doença do adulto: o quadro era dominado pelos sinais e sintomas de hemólise, de falência medular e de trombose, embora a hemoglobinúria pudesse ser menos frequente; a resposta à imunossupressão foi boa em 6 de 9 doentes, mas não houve remissões espontâneas e a sobrevivência a longo prazo foi baixa, de 80% aos 5 anos, 60% aos 10 anos e apenas 28% aos 20 anos [1]. Um estudo neerlandês de 11 crianças confirmou a apresentação frequente por falência medular; 5 foram submetidas a transplante de medula (3 de dadores não aparentados compatíveis e 2 de dadores familiares compatíveis) e 4 estavam vivas [1]; a mediana de idade era de 12 anos, e a HPN associava-se a anemia aplástica em 7 crianças e a SMD em 4 [14]. A predominância da falência medular na criança corresponde à baixa frequência de clones na anemia aplástica pediátrica, de cerca de 10% contra até 70% no adulto, e à exigência de afastar uma falência medular hereditária [29]. Estes dados são anteriores aos inibidores do complemento e descrevem a história natural, não o prognóstico de uma criança tratada hoje; as indicações pediátricas autorizadas estão na secção 7.7.

A gravidez é um período de risco por amplificação fisiológica do complemento, que aumenta sobretudo depois das 20 semanas [29]. Antes dos inibidores do complemento, a mortalidade materna aproximava-se de 20%, sobretudo por tromboembolismo, e a mortalidade fetal de 9%, sobretudo por prematuridade, e a diretriz do IPIG previa complicações em pelo menos metade das mães e em parte dos recém-nascidos, embora o desfecho favorável fosse a regra [1, 29]. Na gravidez, a hemólise de rotura farmacodinâmica é frequente a partir do segundo trimestre mesmo sob tratamento, e um caso publicado ilustra a apresentação: uma mulher de 25 anos, segunda gravidez, às 33 semanas, com fadiga e um episódio de hemoglobinúria «cor de cola», com hemoglobina a descer de 9,9 para 7,8 g/dL e LDH a subir de 820 para 1740 UI/L, haptoglobina inferior a 10 mg/dL e clone de 56% nos granulócitos, 55% nos monócitos e 13% nos eritrócitos [29]. Os desfechos sob eculizumab e ravulizumab e a conduta estão descritos na secção 7.11.

3.8. HPN associada a PIGT

A HPN associada a PIGT partilha com a HPN por PIGA a hemólise intravascular e a trombose, mas distingue-se por manifestações autoinflamatórias: urticária recorrente, artralgia, febre e meningite assética [2, 8]. Na série que a definiu como entidade, quatro doentes (um japonês, J1, e três alemães, G1, G2 e G3) foram diagnosticados com HPN aos 68, 49, 65 e 66 anos; J1, G1 e G3 tinham sintomas inflamatórios desde os 30, 26 e 48 anos, respetivamente, ou seja, 18 a 38 anos antes do diagnóstico hematológico [2]. O primeiro caso (G1), publicado em 2013, era uma mulher caucasiana com anemia hemolítica com teste de antiglobulina direto negativo diagnosticada aos 44 anos, seguida durante vários anos de crises hemolíticas frequentes, dor abdominal, diarreia, cefaleia, artralgia, dispneia e fadiga, e com défice de proteínas GPI demonstrado por citometria aos 49 anos; na história pregressa tinha urticária induzida pelo frio na infância e, mais tarde, urticária episódica sem exposição ao frio, por vezes com sintomas sistémicos, e o eculizumab melhorou o quadro [11]. A idade de 26 anos indicada para o início dos sintomas inflamatórios de G1 na série de 2019 não coincide com a urticária ao frio na infância descrita no relato original, e as fontes consultadas não esclarecem a diferença [2, 11]. A urticária associava-se a infiltrado neutrofílico em J1 e a infiltrado inflamatório misto em G3, e J1 e G3 tiveram meningite assética recorrente com predomínio de neutrófilos no líquor: 121 episódios em J1 entre os 53 e os 69 anos e 19 episódios em G3 entre os 62 e os 65 anos [2]. G2 tinha aterosclerose grave, que os autores admitem poder relacionar-se com a autoinflamação, mas faleceu sem que fosse possível confirmar sintomas autoinflamatórios [2].

A cronologia sugere uma relação entre o tamanho do clone e o fenótipo. A doença começou sempre por autoinflamação isolada, e a HPN só se tornou aparente muitos anos depois; em ADN de J1 obtido antes do início da hemólise recorrente, apenas cerca de 3% dos leucócitos eram deficientes em PIGT, o que apoia a hipótese de que um clone pequeno basta para a autoinflamação e de que a hemólise exige um clone grande [2]. O quadro inflamatório assemelha-se ao das criopirinopatias, causadas por variantes de ganho de função em NLRP3, em que também clones mosaicos pequenos bastam para produzir sintomas [2]. Em J1, a interleucina 18 sérica estava elevada antes e depois do eculizumab, e a amiloide A sérica estava elevada antes e normalizou depois, o que indica uma componente dependente e outra independente da ativação do C5 [2]. Ao contrário da HPN por PIGA, nenhum dos doentes tinha falência medular documentada, e a expansão clonal associa-se à deleção somática de 20q, por um mecanismo semelhante ao das neoplasias mieloides com 20q− [2].

O eculizumab controlou a hemólise intravascular e preveniu as manifestações autoinflamatórias: depois do seu início, 3 a 5 anos antes da publicação, J1 e G3 não tiveram novos episódios de meningite, e a urticária e as artralgias melhoraram nos três doentes com sintomas inflamatórios [2]. A doença tratada mostrou duas particularidades. Como na HPN por PIGA, surgiu hemólise extravascular, com teste de antiglobulina direto positivo em G1 e hemólise residual em G2 [2]. Diferentemente da HPN por PIGA, a percentagem de células HPN subiu rapidamente não só nos eritrócitos mas também nos granulócitos de G1, G3 e J1, o que os autores atribuem à prevenção da lise dos granulócitos deficientes em PIGT pelo complexo de ataque à membrana, sem excluir a coincidência com uma fase ativa de expansão clonal [2]. Os autores recomendam considerar uma deficiência de proteínas GPI perante sintomas autoinflamatórios recorrentes, como a meningite assética, mesmo sem sintomas de HPN [2]. O caso de G3 está descrito em pormenor na secção 10.1.

3.9. Deficiência congénita de CD59

A deficiência congénita de CD59 reproduz a vertente hemolítica da HPN desde a infância e acrescenta-lhe uma doença neurológica que a HPN adquirida não tem. O primeiro caso, descrito em 1990, foi o de um doente japonês com deficiência completa de CD59 e quadro de HPN, filho de pais primos com expressão reduzida da proteína [3, 48]. A série que definiu o fenótipo atual reuniu lactentes de quatro famílias judias não aparentadas de origem norte-africana, todos homozigóticos para p.(Cys89Tyr), com hemólise crónica Coombs-negativa e polineuropatia recidivante com apresentação de polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP) desde a primeira infância [12]. A definição do Orphanet descreve hemólise crónica Coombs-negativa, polineuropatia periférica sensitivo-motora imunomediada, inflamatória, axonal ou desmielinizante, de início precoce e recidivante, e eventos cerebrovasculares isolados ou recorrentes na circulação anterior ou posterior, com início neonatal ou na infância [4].

Os relatos originais, resumidos no OMIM, precisam o quadro. O doente de 1990 era um homem japonês de 22 anos com palidez e hematúria intermitentes desde há 9 anos; a HPN fora diagnosticada aos 13 anos, num episódio de anemia hemolítica com hemoglobinúria, os testes de Ham e da sacarose foram sempre positivos, e nos 9 anos seguintes teve 9 episódios hemolíticos, com enfarte cerebral no terceiro e no nono; os pais, primos e sem antecedentes de hemólise, tinham eritrócitos com défice parcial de CD59, compatível com heterozigotia, e não foi descrita polineuropatia neste doente [5]. A série de 2013 incluía 5 crianças de 4 famílias (uma consanguínea), com início entre os 3 e os 7 meses, habitualmente após uma infeção viral ligeira, e fraqueza simétrica, hipotonia e hiporreflexia mais acentuadas nos membros inferiores; a imunoglobulina intravenosa e os corticoides restauravam a força nos membros superiores, mas o curso foi de surtos e remissões desencadeados por infeções, com atrofia progressiva das mãos e dos pés e paralisia persistente dos membros inferiores com arreflexia [5]. Algumas exacerbações exigiram ventilação mecânica, um doente teve um episódio de síndrome hemolítica urémica durante plasmaférese, que resolveu, o desenvolvimento cognitivo foi normal, nos episódios havia hemólise aguda com proteína C reativa e proteínas do líquor elevadas, os estudos de condução nervosa mostraram desmielinização com lesão axonal em 2 de 3 doentes e a ressonância magnética da coluna mostrou captação de contraste nas raízes em 2 de 3; a imunossupressão alongou os intervalos entre recidivas e reduziu a sua gravidade sem as prevenir, e um doente morreu de insuficiência respiratória aguda aos 3,5 anos [5].

A neuropatia é habitualmente o primeiro diagnóstico, rotulado de síndrome de Guillain-Barré recorrente ou de CIDP, e as recidivas são desencadeadas por infeções intercorrentes, com hipotonia, fraqueza dos membros e hiporreflexia [9]. No estudo de tratamento de quatro doentes pediátricos homozigóticos para p.(Cys89Tyr), a neuropatia foi caracterizada como aguda recorrente, predominantemente motora e desmielinizante, com bloqueio de condução e lesão axonal secundária [23]. Nos 13 indivíduos caracterizados para as quatro variantes conhecidas à data da curadoria, a tríade recorrente foi polineuropatia de tipo Guillain-Barré ou CIDP recorrente, AVC recorrentes e hemólise crónica; estão descritos ainda enfartes cerebrais isquémicos recorrentes com doença retiniana, alterações de pequenos vasos cerebrais de padrão moyamoya, nevrite ótica e tendência protrombótica [9]. O mecanismo proposto é a deposição sem oposição de C5b-9 nos eritrócitos, nos nódulos de Ranvier e no endotélio [9].

A revisão sistemática de 2026, com 20 relatos de casos e pequenas séries, descreve um fenótipo grave e heterogéneo com predomínio do envolvimento neuromuscular, frequentemente associado a manifestações hematológicas e cerebrovasculares, diagnóstico muitas vezes tardio por sobreposição com doenças neurológicas e hematológicas mais comuns, e casos provenientes sobretudo de regiões com consanguinidade elevada do Médio Oriente e da Ásia; a relação entre o impacto funcional previsto da variante e a gravidade clínica foi apenas exploratória [13]. As respostas aos imunomoduladores convencionais (corticoides e imunoglobulina intravenosa) são variáveis e muitas vezes transitórias [9, 13].

A doença tratada com eculizumab, fora de indicação, tem um único estudo prospetivo. No estudo aberto de fase IIa de 24 meses, os quatro doentes tiveram melhoria neurológica marcada nos membros superiores e no tronco e mais modesta nos membros inferiores, os corticoides e a imunoglobulina intravenosa foram suspensos por completo, não houve recidivas em 104 semanas apesar de infeções intercorrentes nem internamentos, e a deposição de C3bi e de C5b-9 nos eritrócitos e nos neutrófilos diminuiu [23]. Fora deste estudo, uma menina com variante truncante homozigótica de CD59, que se apresentou aos 7 meses com sintomas bulbares, hipotonia grave e arreflexia e desenvolveu mais tarde, em intercorrências febris, anemia hemolítica aguda com deterioração neurológica progressiva, lesões hiperintensas em T2 na ressonância cerebral, convulsões e défice visual, teve melhoria neurológica cerca de 6 meses após o início do eculizumab; aos 5,5 anos comia e deglutia normalmente, andava curtas distâncias com apoio e tinha melhorado a cognição e a produção de linguagem [5]. Na revisão sistemática, o benefício do eculizumab foi observado em alguns doentes, mas de forma inconsistente [13]. A tabela seguinte resume as diferenças clínicas entre as três entidades que partilham a perda de CD59.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando pedir a pesquisa de clone HPN

A citometria de fluxo para HPN é o teste mais sensível e específico disponível, mas não é um teste de rastreio de anemia; as causas comuns de anemia devem ser excluídas primeiro, e a avaliação inicial inclui hemograma, reticulócitos, teste de Coombs e LDH [19]. As indicações das principais diretrizes coincidem no essencial e diferem em pormenores de limiar e de população.

O consenso italiano recomenda maior grau de suspeição em pessoas com menos de 45 anos com qualquer destes quadros e lembra que a combinação de sinais aumenta a probabilidade de encontrar um clone clinicamente significativo [20]. Em séries de doentes de alto risco testados em Espanha e no Brasil, 563 de 3938 casos (14%) tinham clone HPN, dos quais 34% com falência medular, 24% com hemólise, 8,8% com citopenia e 1,5% com trombose [20]. Num laboratório de referência dos EUA, 633 de 10 236 doentes testados em 9 anos (6,2%) tinham clone, e 42% desses clones eram inferiores a 1% [42]. A trombose como manifestação de apresentação é rara (cerca de 5%) e a dor abdominal ou a disfagia são a primeira manifestação em cerca de 10% dos doentes [1].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Num doente com HPN conhecida ou suspeita, dor abdominal, dor torácica, dispneia e hemoglobinúria são indicadores precoces de um evento trombótico iminente [18]. A trombose das veias hepáticas (síndrome de Budd-Chiari), da veia porta, das veias mesentéricas ou dos seios venosos cerebrais é uma emergência que exige anticoagulação imediata, ponderação de trombólise local ou sistémica em centro especializado e interrupção da hemólise intravascular com um inibidor terminal eficaz [1, 18]. A exacerbação hemolítica aguda com queda da hemoglobina, subida da LDH e hemoglobinúria obriga a hidratação, controlo da dor, avaliação transfusional e identificação da condição amplificadora do complemento que a precipitou [1, 78].

Nos doentes sob inibidores do complemento, febre súbita, cefaleia com náuseas ou vómitos, rigidez da nuca, exantema ou confusão exigem avaliação médica imediata por suspeita de doença meningocócica; o doente deve ter cartão de emergência e medicação de reserva [18, 21]. O agravamento da anemia com reticulocitopenia ou o aparecimento de nova citopenia obriga a reavaliação medular, por traduzir falência medular e não hemólise [20].

4.3. Reconhecimento das formas com componente germinal

Na HPN associada a PIGT, os sintomas autoinflamatórios precedem a hemólise em anos ou décadas: urticária, artralgia e febre recorrentes desde a terceira a quinta décadas e episódios repetidos de meningite assética com predomínio de neutrófilos no líquor, enquanto o clone é pequeno; a hemólise torna-se aparente quando o clone cresce [2]. Um adulto com meningite assética recorrente inexplicada, urticária e artralgia, sobretudo se surgir hemólise Coombs-negativa, justifica citometria para clone HPN e, se esta for positiva sem variante somática de PIGA, sequenciação dos genes da via GPI e pesquisa de deleção de 20q [2, 31].

Na deficiência congénita de CD59, o reconhecimento faz-se na infância: lactente ou criança pequena com hemólise crónica Coombs-negativa e episódios recorrentes de fraqueza com hipotonia e hiporreflexia, desencadeados por infeções intercorrentes, habitualmente rotulados de síndrome de Guillain-Barré recorrente ou de polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica, com ou sem enfartes cerebrais [4, 9, 12]. A tríade de polineuropatia recidivante, acidentes vasculares cerebrais recorrentes e hemólise crónica foi a apresentação dominante nos 13 indivíduos caracterizados para as quatro variantes conhecidas, e o diagnóstico é frequentemente tardio [9, 13]. A origem familiar em regiões com consanguinidade elevada e a ascendência judaica norte-africana aumentam a suspeição [12, 13].

4.4. Rastreio neonatal

A HPN é adquirida e não é objeto de rastreio neonatal em nenhuma das fontes consultadas. Para a deficiência congénita de CD59 e para os defeitos germinais da âncora GPI, as fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal; nas segundas, a fosfatase alcalina elevada em lactentes com epilepsia pode ser o primeiro sinal bioquímico [41, 79].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios mínimos e classificação

Os critérios mínimos essenciais do IPIG são três: demonstração, por citometria de fluxo de eritrócitos, granulócitos ou de preferência ambos, de uma população parcial ou completamente deficiente em todas as proteínas GPI, com anticorpos contra proteínas GPI ou com FLAER; hemograma com reticulócitos, LDH, bilirrubina fracionada e haptoglobina; e aspirado, biópsia e citogenética da medula óssea, necessários para a classificação [1]. Os estudos auxiliares recomendados incluem a história clínica dirigida (hemoglobinúria, doença tromboembólica, disfagia, odinofagia, dor abdominal, disfunção erétil), a proporção de eritrócitos de tipo I, II e III, a proporção de granulócitos deficientes, o estudo do ferro (ferro, capacidade total de fixação, ferritina), creatinina e ureia, eritropoietina sérica, hemossiderina urinária e tipagem HLA [1]. O resultado da citometria não estabelece por si o diagnóstico clínico de HPN: a conjugação com os dados clínicos e laboratoriais é que define a doença e a sua subcategoria [42].

O consenso brasileiro resume o padrão laboratorial da hemólise intravascular não imune: anemia, reticulócitos elevados, LDH elevada, bilirrubina elevada, haptoglobina baixa, hemoglobina livre no soro (soro rosado), hemoglobinúria (tira positiva para heme com sedimento sem eritrócitos) e TAD negativo [17]. A avaliação inicial inclui ainda D-dímeros, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada e razão normalizada internacional (INR), mielograma com citogenética e biópsia (sobretudo com citopenia moderada a grave), ecodoppler abdominal superior, ecocardiograma, angiotomografia pulmonar se houver suspeita de hipertensão pulmonar, folato e vitamina B12, função renal, ferritina e saturação da transferrina, peptídeo natriurético e tipagem HLA do doente e dos irmãos nos candidatos jovens a transplante [17]. A Onkopedia acrescenta a exclusão de membranopatias e enzimopatias congénitas pela história, a pesquisa de esquizócitos para excluir microangiopatia trombótica, a hemopexina, a hemossiderina urinária, a ecografia abdominal com Doppler das veias hepáticas, porta, esplénica e mesentéricas, e, se a ferritina exceder 1000 ng/mL, a avaliação de lesão de órgão com ecocardiograma, glicemia, função tiroideia e ressonância magnética multiparamétrica hepática e renal [18].

5.2. Citometria de fluxo: método e sensibilidade

A citometria de fluxo de alta sensibilidade em sangue periférico substituiu os testes de lise. As diretrizes ICCS/ESCCA de 2018 recomendam, para os eritrócitos, a identificação da população por CD235a (glicoforina A) e a deteção das células deficientes por CD59, com separação e quantificação das populações de tipo I, II e III; sem anticorpo de seleção da população, os ensaios baseados apenas em CD55 e CD59 ficam sujeitos a erros de pipetagem e de mistura e não são exatos nem sensíveis abaixo de clones de 1% a 4% [42, 80]. Para os leucócitos recomendam o FLAER (aerolisina fluorescente, que se liga diretamente à parte glicídica da âncora GPI e não pode ser usada nos eritrócitos), com marcadores de seleção CD45 para os leucócitos, CD15 para os neutrófilos e CD64 para os monócitos, e marcadores GPI como CD24 e CD14 ou, em alternativa, o CD157, que permite avaliar neutrófilos e monócitos num único tubo de cinco cores [20, 42, 80]. A designação histórica «granulócitos» é substituída por «neutrófilos», porque a seleção moderna por dispersão de luz, CD45 e CD15 exclui os basófilos e a maioria dos eosinófilos [42].

A amostra é sangue periférico anticoagulado, de preferência com EDTA (a heparina e o ACD são aceitáveis), fresco, com menos de 48 horas; conservado a 4 °C, a estabilidade foi validada para além das 48 horas para eritrócitos e leucócitos [42, 80]. A medula óssea não se usa, porque as células mono-mieloides imaturas expressam níveis baixos de proteínas GPI, incluindo CD14, e a expressão varia com a diferenciação [18, 80]. A Onkopedia descreve a regra prática «2×2»: duas linhagens, cada uma com dois reagentes, e considera fiável um clone com expressão ausente ou reduzida de pelo menos dois marcadores GPI em pelo menos duas linhagens [18]. O relatório deve ser quantitativo e separar o tipo III (ausência completa) do tipo II (expressão parcial) [18, 42].

A sensibilidade depende do número de eventos adquiridos. O consenso italiano explicita o cálculo: assumindo 20 a 30 eventos como mínimo para deteção e 50 para quantificação, o limite de deteção é 20 (ou 30) dividido pelo total de eventos da população, e o limite de quantificação é 50 dividido por esse total; são necessários 5000 eventos para 1%, 50 000 para 0,1% e 500 000 para 0,01% [20]. Os limites de deteção e de quantificação devem constar do relatório para cada população [20]. Num estudo de validação com um milhão de eritrócitos contados em dez doadores saudáveis, a média de eventos de tipo III foi de 2 com desvio padrão de 1, o que deu limites calculados de 4 e 6 eventos, correspondentes a 0,0006% e 0,0009% [81]. Na prática, o limite de quantificação alcançável é de 0,01% nos eritrócitos e de 0,05% a 0,1% nos neutrófilos [42]; em monócitos, em amostras hipocelulares ou em neutropenia grave pode descer a 0,1% a 0,5%, e esse limite deve ser declarado [20]. Para o diagnóstico de HPN hemolítica clássica em rotina, uma sensibilidade de 0,1% é geralmente aceitável; para detetar clones pequenos na anemia aplástica e na SMD é necessária uma sensibilidade de 0,01% [18, 20].

O tamanho do clone determina-se de preferência nos neutrófilos, que é a população de referência, porque a sua semivida é normal e não é afetada pela transfusão de eritrócitos [1, 20]. O clone eritrocitário subestima a doença por causa da hemólise e das transfusões; a análise dos eritrócitos deve ser feita antes de transfundir ou após um mês de abstinência transfusional, quando for clinicamente seguro [1]. A inclusão do CD71 (recetor da transferrina) no painel permite distinguir eritrócitos imaturos, que não são hemolisados nem diluídos pelas transfusões, e melhora a estimativa do clone eritrocitário real de tipo II e III [20]. Os clones de neutrófilos e de monócitos costumam ser concordantes; as discrepâncias raramente alteram a conduta [42]. A participação em ensaios interlaboratoriais e a validação analítica formal (exatidão, especificidade, sensibilidade, imprecisão, linearidade, arrastamento, intervalo mensurável, estabilidade e intervalo de referência), com procedimento operativo escrito e fixado antes da validação, são exigidas pelas diretrizes ICCS/ESCCA e pelas normas ICSH/ICCS para testes desenvolvidos no laboratório [18, 81].

5.3. Interpretação, limites do teste e armadilhas

Um resultado negativo em eritrócitos e leucócitos exclui a HPN clínica mesmo com um ensaio de sensibilidade de apenas 1%, mas não dá informação sobre a anemia aplástica; para esse fim, só um resultado negativo obtido com um ensaio de alta sensibilidade (limite de quantificação de 0,01%) é informativo [19]. Em sentido inverso, um limiar demasiado baixo perde especificidade: populações de neutrófilos deficientes tão baixas como 0,003% foram consideradas anormais por alguns autores, mas a taxa de variantes de PIG-A em células formadoras de colónias de pessoas saudáveis e a frequência de fenótipos eritrocitários HPN em sangue normal situam-se nessa ordem de grandeza, pelo que o limiar de 0,01% é o razoável para definir um clone relacionado com doença [19]. Os falsos resultados, positivos e negativos, decorrem de configuração deficiente do instrumento, de clones e conjugados de anticorpos com relação sinal-ruído insuficiente, de titulação inadequada, de meios de lavagem contaminados e de estratégias de seleção mal desenhadas [80]. Alguns conjugados de CD235a perdem fluorescência depois da lavagem, pelo que a aquisição deve ser feita em poucos minutos com esses reagentes [42]. Uma diminuição simultânea de CD235a e de CD59 traduz habitualmente artefacto de marcação e não eritrócitos de tipo II verdadeiros [42].

A quantificação de pelo menos duas proteínas GPI é recomendada desde a diretriz de 2005 precisamente para excluir que o quadro resulte de uma deficiência hereditária isolada de uma única proteína GPI, como a deficiência congénita de CD59 ou a de CD55 [1]. Nesta última situação o CD59 está ausente e o CD55 e outros marcadores GPI, como o CD14, estão preservados; nenhuma das quatro proteínas CD59 mutantes conhecidas é detetada pelos anticorpos anti-CD59 disponíveis, mesmo as duas que chegam à membrana, pelo que a citometria reporta CD59 ausente sem distinguir proteína ausente de proteína presente mas não funcional, e a confirmação exige sequenciação de CD59 [9]. A regra das duas proteínas não exclui os defeitos germinais da biossíntese da âncora, em que várias proteínas GPI estão reduzidas em simultâneo nas células sanguíneas; na deficiência hereditária de GPI por variante do promotor de PIGM, com trombose portal e cerebral na infância, o CD59 e o CD24 estavam diminuídos de forma variável nas células hematopoéticas, sem hemólise nem falência medular, e o diagnóstico fez-se pela sequenciação de PIGM [72]. O estudo da deficiência congénita de CD59 completa-se com TAD negativo, marcadores de hemólise intravascular, estudos de condução nervosa (desmielinização com bloqueio de condução) e ressonância magnética cerebral [9].

5.4. Diagnóstico molecular e limites da genética

Na HPN, a identificação da variante somática de PIGA confirmaria o diagnóstico, mas esteve historicamente limitada à investigação por dificuldades técnicas, e a Onkopedia afirma explicitamente que a análise genética de PIGA não é necessária para confirmar o diagnóstico em rotina nas constelações típicas de achados [1, 18]. Em manifestações ou citometria atípicas, o diagnóstico molecular alargado pode ser útil: é esse o caminho que levou à descoberta da HPN associada a PIGT, por sequenciação profunda dos genes da via GPI num doente sem variante somática de PIGA, seguida de hibridação genómica comparativa em microarray que demonstrou a deleção de 20q [2, 31]. A análise por NGS deve ser feita em granulócitos com fenótipo HPN separados por citometria, porque a variante somática está confinada ao clone [2]. Na HPN associada a SMD, o painel mieloide de NGS é necessário para a classificação e a estratificação de risco; na HPN clássica e na associada a anemia aplástica, a utilidade do painel mieloide continua em investigação, porque o significado prognóstico das variantes somáticas na anemia aplástica não está esclarecido [20].

As limitações próprias das tecnologias de sequenciação aplicam-se às formas germinais. Nas deficiências de CD59 e de PIGT e nos defeitos germinais da âncora GPI, a sequenciação do exoma ou do genoma é o método de diagnóstico, mas não deteta de forma fiável variantes profundamente intrónicas nem rearranjos equilibrados, e a deteção de variantes do número de cópias exige análise dirigida; nos defeitos germinais de PIGA, todos os casos publicados foram identificados por exoma ou genoma, porque a fosfatase alcalina elevada e a expressão reduzida de proteínas GPI apoiam o diagnóstico mas não identificam o gene, dado que a assinatura é comum a vários genes da via [7, 77]. Um resultado negativo não exclui estas doenças. Nas formas de herança ligada ao X, um desvio da inativação do cromossoma X na mãe apoia o estado de portadora mas a sua ausência não o exclui; está documentada penetrância incompleta numa família com variante germinal de PIGA, com CNTN2 proposto como modificador [7]. No caso particular da HPN associada a PIGT, a demonstração do mecanismo exige mostrar que a variante germinal e a deleção somática estão em alelos diferentes, o que no estudo original se fez por análise de imprinting e metilação dos genes L3MBTL1 e SGK2 [2].

5.5. Conteúdo do relatório e classificação de variantes

Um relatório de citometria para HPN deve indicar as populações analisadas, os marcadores de seleção e de deteção usados, o tamanho do clone em cada linhagem (neutrófilos, monócitos e eritrócitos), a separação entre tipo II e tipo III nos eritrócitos, os limites de deteção e de quantificação alcançados em cada população e, nas análises sequenciais, a diferença relativa face ao exame anterior [19, 20, 42]. Um relatório de genética deve indicar o gene, o transcrito com versão, a notação HGVS ao nível do ADN e da proteína, a posição genómica com a versão do genoma de referência, a zigosidade ou, no caso somático, a fração alélica e o tecido analisado, e a classificação da variante pelos critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) [6, 49]. As variantes de significado incerto não devem orientar decisões terapêuticas; exigem estudo de segregação familiar, quando aplicável, e podem beneficiar de ensaios funcionais, como a restauração da expressão de CD59, CD55 e da ligação de FLAER em células deficientes, usada para classificar variantes de genes da via GPI [60].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A HPN por PIGA somático é adquirida e não é objeto de diagnóstico pré-natal nem pré-implantação [7, 10]. Na deficiência congénita de CD59, doença autossómica recessiva com variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, como em qualquer doença monogénica com variantes identificadas, e aplicam-se os mesmos princípios descritos para os defeitos germinais da âncora GPI com variantes familiares conhecidas [60]. Na HPN associada a PIGT, a variante germinal em heterozigotia não causa doença por si, pelo que o diagnóstico pré-natal não tem indicação [2].

5.7. Algoritmo prático

Perante hemólise Coombs-negativa, trombose em local atípico, citopenia inexplicada ou os sintomas de músculo liso descritos na secção 4, confirma-se primeiro a hemólise intravascular (LDH, bilirrubina fracionada, haptoglobina, reticulócitos, hemoglobinúria) e exclui-se a hemólise imune (TAD) e a microangiopatia trombótica (esquizócitos) [17, 18]. Em seguida pede-se citometria de alta sensibilidade em sangue periférico, em duas linhagens com dois reagentes cada [18, 20]. Se existir clone, quantifica-se nos neutrófilos, nos monócitos e nos eritrócitos, com separação dos tipos II e III, e classifica-se o doente nas três subcategorias do IPIG com o apoio do estudo medular (citologia, citogenética, histologia e, se indicado, painel mieloide) [1, 20]. Avalia-se então a atividade da doença (LDH superior a 1,5×LSN com pelo menos um sinal ou sintoma), o risco tromboembólico (história e fatores de risco), a lesão de órgão (função renal, hipertensão pulmonar) e a imagem vascular (Doppler, tomografia ou ressonância) [20]. Se a citometria for compatível com HPN mas o quadro for atípico, nomeadamente com autoinflamação, procede-se à sequenciação dos genes da via GPI e à pesquisa de deleção de 20q; se o défice se restringir ao CD59, sequencia-se CD59 [1, 2].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Hemólise Coombs-negativa e microangiopatias

O diferencial da HPN organiza-se em três eixos clínicos: hemólise, trombose e citopenia [17]. No eixo da hemólise, o passo decisivo é o TAD, que separa a hemólise imune da não imune; depois, o padrão intravascular (LDH muito elevada, haptoglobina indetetável, hemoglobinúria, hemossiderinúria) separa a HPN das causas predominantemente extravasculares [17, 18]. A presença de esquizócitos no esfregaço aponta para microangiopatia trombótica e obriga a avaliar a atividade de ADAMTS13 e a função renal antes de atribuir a hemólise à HPN [18]. O consenso italiano insiste num ponto de prática: incluir todos os marcadores de hemólise na investigação de qualquer anemia é o passo que permite diagnosticar tanto as causas comuns como as ultrarraras, entre as quais a HPN [20]. Nas anemias hemolíticas autoimunes, com TAD positivo, foram descritos clones HPN raros, e o rastreio justifica-se quando a elevação da LDH é desproporcionada ao grau de anemia ou quando há trombose atípica [20].

6.2. Trombose em local atípico

Um doente jovem com trombose das veias hepáticas, da porta, mesentéricas, esplénica, dos seios venosos cerebrais ou das veias dérmicas deve ser avaliado para HPN, sobretudo se houver hemólise, mesmo ligeira, ou citopenia [1, 19]. Os diferenciais nesse eixo são as neoplasias mieloproliferativas, os tumores sólidos com hipercoagulabilidade, a compressão vascular extrínseca e as trombofilias hereditárias e adquiridas [17]. Nos GeneReviews sobre fator V Leiden e protrombina, a HPN figura entre as trombofilias adquiridas, ao lado da síndrome antifosfolipídica e das doenças mieloproliferativas, e o efeito destas condições adquiridas sobre o risco trombótico conferido pelo fator V Leiden não está bem definido [83, 84]. A pesquisa de trombofilia hereditária na HPN reserva-se, segundo a Onkopedia, aos doentes com história familiar de trombose [18]. Na idade pediátrica, a deficiência hereditária de GPI por PIGM acrescenta-se a este diferencial: as crianças descritas tiveram trombose portal antes dos 2 anos ou trombose venosa cerebral, com macrocefalia, veias superficiais dilatadas e crises de ausência atípicas, sem hemólise; num dos irmãos, a anticoagulação oral profilática evitou a trombose mas não as crises [72]. A citometria mostra redução de proteínas GPI nas células hematopoéticas, pelo que a ausência de hemólise, a consanguinidade, a epilepsia e a macrocefalia orientam para a sequenciação de PIGM, cuja variante causal se situa no promotor e pode escapar a análises restritas às regiões codificantes [72].

6.3. Citopenias e falência medular

No eixo da citopenia, a questão prática é distinguir a anemia aplástica adquirida das síndromes hereditárias de falência medular e da SMD hipoplásica. A deteção de um clone HPN é informativa nos dois sentidos: ocorre em até 70% dos adultos e 10% das crianças com anemia aplástica adquirida, e a sua presença ajuda a excluir falência medular hereditária, porque a HPN quase nunca se associa à anemia de Fanconi ou à disqueratose congénita, o que pode evitar estudos genéticos extensos num jovem com medula aplásica [19, 29]. Nas pessoas saudáveis e nos doentes com SMD, as células com défice de GPI que se detetam derivam de células formadoras de colónias e não de uma célula estaminal multipotente, o que ajuda a explicar por que a HPN surge a partir da anemia aplástica mas não da SMD [19]. Em doentes mais velhos, um clone de alguns por cento é invulgarmente grande para SMD e deve levantar a suspeita de componente imune tratável por imunossupressão [19]. O seguimento seriado do clone tem utilidade na anemia aplástica, mas não há papel para a monitorização seriada do tamanho do clone nos doentes com SMD [19]. A SMD associada à HPN diagnostica-se sobretudo pela citogenética, porque a morfologia é insuficiente num contexto de hematopoese displásica por hemólise [18].

6.4. Germinal contra somático

A distinção mais importante do ponto de vista genético é entre o defeito somático restrito à hematopoese e os defeitos germinais da mesma via. Nos defeitos germinais, o doente é tipicamente um lactente ou uma criança com encefalopatia epilética, hipotonia, dismorfia e malformações, sem hemólise nem trombose, e a fosfatase alcalina está elevada na maioria das síndromes de hiperfosfatasia e normal ou baixa na deficiência de PIGT [8, 25, 63]. A exceção à ausência de trombose é a deficiência hereditária de GPI por PIGM, em que a trombose portal e cerebral domina o quadro, também sem hemólise [72]. A citometria de proteínas GPI, com CD16 e CD24 reduzidos, demonstra o defeito de ancoragem mas não distingue o gene responsável, pelo que o diagnóstico é molecular [8, 25]. Os inibidores do complemento não têm papel nestas doenças, porque não corrigem um defeito de biossíntese da âncora expresso no cérebro [7]. A HPN associada a PIGT é a única entidade em que coexistem componente germinal e somático com fenótipo hemolítico, e a sua autoinflamação aproxima-a clinicamente das criopirinopatias, que se distinguem pela ausência de hemólise e de clone com défice de GPI [2]. A deficiência congénita de CD59 ocupa uma posição intermédia: é constitucional e hereditária, mas o seu fenótipo hematológico e a resposta à inibição de C5 aproximam-na da HPN [9, 23].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Quem tratar e com que objetivo

A deteção de um clone não indica, por si, inibição do complemento; a decisão baseia-se na hemólise clinicamente relevante, avaliada pelo conjunto clínico e laboratorial, sem um parâmetro único fixo, e associa-se tipicamente a clones maiores [18]. O consenso brasileiro de 2021 formulou critérios de início: hemólise com LDH igual ou superior a 1,5×LSN, sintomática, mais pelo menos um de hemoglobina inferior a 7 g/dL ou inferior a 10 g/dL em duas medições com sintomas cardíacos, trombose relacionada com a HPN, complicações da hemólise (disfunção renal, hipertensão pulmonar), dor abdominal, disfagia ou disfunção erétil, ou gravidez, sobretudo com complicações gestacionais prévias, independentemente da necessidade transfusional e do tamanho do clone [17]. O mesmo consenso considera não indicado tratar sintomas ligeiros ou ausentes, clone granulocitário inferior a 30% sem hemólise e com hemograma normal, ou anemia aplástica e SMD sem hemólise nem trombose, porque o inibidor não corrige o defeito da célula estaminal [17]. Por categoria: na forma subclínica não há terapêutica específica, com atenção à falência medular; na HPN com falência medular o foco é a doença medular, podendo os clones muito grandes beneficiar; na HPN clássica indica-se o inibidor [17]. A Onkopedia acrescenta como indicações a necessidade transfusional por hemólise (distinta da anemia por citopenia), o estado após tromboembolismo, a insuficiência renal associada e as crises de dor abdominal ou outros sintomas graves, e nos doentes assintomáticos propõe vigilância, podendo considerar-se anticoagulação profilática [18]. O consenso italiano considera suficientes, para ponderar anti-C5, a atividade elevada da doença ou as complicações relacionadas com a HPN, independentemente das transfusões e do tamanho do clone [20].

7.2. Tratamento de suporte

O ácido fólico é recomendado para compensar o consumo aumentado pela eritropoese acelerada, na dose de 5 mg por dia na diretriz do IPIG e de 1 a 5 mg por dia na Onkopedia, com vitamina B12 se houver défice [1, 17, 18]. O défice de ferro é frequente, por perda urinária de hemoglobina e hemossiderina, e pode ocorrer mesmo sem hemoglobinúria macroscópica; a reposição pode exacerbar a hemólise por qualquer via, mas a preocupação com essa exacerbação não deve impedir a reposição, porque o défice de ferro limita a eritropoese e agrava a própria hemólise, e a exacerbação, se ocorrer, controla-se com corticoide, androgénio ou supressão da eritropoese por transfusão [1]. A via oral associa-se a exacerbações menos intensas, mas a perda urinária pode ser tão grande que impeça a reposição; a via parenteral é geralmente segura [1]. Sob inibição eficaz do complemento, a perda urinária cessa, pelo que a Onkopedia alerta para não administrar ferro sem monitorização e para ponderar depleção se houver sobrecarga, sobretudo em doentes com transfusões residuais [18].

A transfusão de concentrado eritrocitário faz-se por necessidade clínica e também reduz a hemólise ao suprimir a eritropoese; as preocupações com a indução de exacerbação por pequenas quantidades de plasma do dador não se confirmaram, mas recomenda-se a filtragem para evitar reações entre leucócitos do dador e anticorpos do recetor [1]. Não são necessários concentrados lavados [18]. A hemocromatose iatrogénica por transfusão é tardia nestes doentes por causa da perda urinária de ferro, e a sobrecarga de ferro na HPN clássica é rara, mas mantém-se como preocupação nos doentes cronicamente transfundidos cuja anemia é sobretudo medular [1]. As infeções bacterianas devem ser tratadas precocemente porque amplificam o complemento e precipitam crises, e nas crises recomenda-se hidratação [17, 18].

Os glicocorticoides são uma terapêutica empírica sem ensaios aleatorizados: a diretriz do IPIG registou que alguns membros do grupo não defendem o seu uso em circunstância alguma, enquanto outros observam resposta rápida, muitas vezes nas primeiras 24 horas, com prednisona de 0,25 a 1,0 mg/kg por dia; o valor principal estará em atenuar exacerbações agudas com pulsos breves, e o uso prolongado é limitado pela toxicidade (miopatia, osteopenia, síndrome de Cushing iatrogénica), com profilaxia antibacteriana e da osteopenia recomendadas se for mantido [1]. O consenso brasileiro mantém a mesma posição: terapêutica empírica, sem benefício claro, só em situações específicas e por poucos dias nas crises [17]. Os androgénios, isolados ou com corticoide, foram usados com êxito na anemia da HPN; o danazol, androgénio sintético atenuado, tem perfil de toxicidade mais favorável, com dose inicial recomendada de 400 mg duas vezes por dia e manutenção possível com 200 a 400 mg por dia, sob monitorização obrigatória da função hepática, dados os riscos de icterícia colestática e peliose hepática, hipertrofia prostática e virilização [1]. Não se sabe se o androgénio aumenta o risco de síndrome de Budd-Chiari na HPN [1]. A eritropoietina recombinante pode ser usada se houver défice absoluto ou relativo, com vigilância, porque pode agravar a hemólise ao aumentar a produção de eritrócitos deficientes em GPI [1]. O papel da esplenectomia é indefinido, com relatos anedóticos de melhoria e risco de complicações pós-operatórias, nomeadamente trombose, e alguns membros do IPIG consideram que não tem lugar no tratamento da HPN [1]. A imunossupressão não está indicada para a hemólise isolada; indica-se na HPN com anemia aplástica e falência medular [17, 18].

7.3. Anticoagulação

Após um evento tromboembólico, a anticoagulação deve ser indefinida, com varfarina de intensidade padrão (INR 2,0 a 3,0) na diretriz de 2005, e reavaliada se houver remissão espontânea ou se o clone descer abaixo de 50% [1]. Na trombose aguda, inicia-se heparina ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) e considera-se trombólise ou intervenção radiológica na síndrome de Budd-Chiari de instalação aguda; a trombocitopenia é contraindicação relativa, e a conduta é transfundir plaquetas para as manter em intervalo seguro em vez de suspender a anticoagulação [1]. A profilaxia primária foi e continua a ser objeto de divergência. Hall e colaboradores propuseram profilaxia com varfarina para doentes com mais de 50% de granulócitos deficientes sem contraindicação, com base num risco de trombose a 10 anos de 44% nesse grupo contra 5,8% nos doentes com menos de 50%, e na ausência de eventos em 39 doentes anticoagulados contra 36,5% de risco a 10 anos em 56 não anticoagulados, ao custo de duas hemorragias graves em cerca de 100 doentes-ano [1]. Moyo e colaboradores calcularam uma razão de probabilidades de 1,64 por cada 10% de aumento da percentagem de granulócitos deficientes, com risco 11,8 vezes superior num doente com mais de 70% face a um clone de 20% [1]. A prevalência de tromboembolismo em doentes do Japão, da China e do México, cerca de 2%, é inferior à dos doentes dos Estados Unidos e da Europa mesmo após ajuste para o tamanho do clone, o que torna difícil justificar a profilaxia nesses grupos [1]. O consenso brasileiro recomenda profilaxia primária nos doentes sem eculizumab com clone granulocitário superior a 50%, D-dímeros elevados, gravidez, período perioperatório ou outros fatores trombofílicos, sem contraindicação e com plaquetas estáveis acima de 100×10⁹/L [17].

Com inibição do complemento em curso, a divergência é sobre a suspensão. O rótulo da FDA do eculizumab afirma que o efeito da suspensão da anticoagulação durante o tratamento não está estabelecido e que o tratamento com eculizumab não deve alterar a gestão da anticoagulação [21]. A Onkopedia considera que, sob inibição eficaz, a anticoagulação pode ser suspensa segundo as regras gerais do tromboembolismo, e recomenda iniciar inibidor do complemento em situações de imobilização prolongada [18]. Brodsky sobrepõe anticoagulação e inibição do complemento durante 3 a 6 meses e suspende a anticoagulação se os sintomas trombóticos resolveram e a LDH estiver abaixo de 1,5×LSN, assinalando que outros hematologistas recomendam anticoagulação indefinida [29]. Os cumarínicos e as heparinas são utilizáveis; os anticoagulantes orais diretos têm dados em grupos muito pequenos, aparentemente comparáveis sob inibidores, e Brodsky considera-os provavelmente equivalentes mas pouco estudados na HPN [18, 29]. A anticoagulação isolada é insuficiente a longo prazo após trombose na HPN, pelo que se inicia o inibidor o mais cedo possível [29].

7.4. Transplante alogénico de progenitores hematopoéticos

O transplante alogénico é a única terapêutica potencialmente curativa [7, 18]. As indicações, segundo a diretriz do IPIG, são a falência medular (caso em que a decisão se rege pelas normas da doença medular subjacente, por exemplo a anemia aplástica) e as complicações maiores da HPN: doença tromboembólica recorrente e ameaçadora da vida e anemia hemolítica refratária e dependente de transfusões, ponderando idade, comorbilidades, disponibilidade de irmão compatível e tempo desde o diagnóstico [1]. Quanto ao condicionamento, recomenda-se ciclofosfamida com globulina antitimocítica na HPN com anemia aplástica e um regime mais mieloablativo (com radiação ou bussulfano) na HPN clássica, e nos transplantes singénicos um regime mieloablativo para evitar a recorrência; o papel dos regimes não mieloablativos exige mais investigação [1]. Não há acontecimentos adversos específicos da HPN; a doença do enxerto contra o hospedeiro aguda grave ocorre em mais de um terço dos doentes e a crónica em cerca de 35%; a sobrevivência global em doentes não selecionados transplantados com irmão compatível situa-se entre 50% e 60% [1], valor coincidente com a sobrevivência a longo prazo de cerca de 50% a 60% referida pela Onkopedia [18]. O consenso brasileiro reserva-o aos casos graves: anemia aplástica grave com dador compatível, SMD de alto risco e complicações refratárias ao eculizumab ou indisponibilidade deste, com decisão partilhada com um especialista em HPN [17]. A Onkopedia acrescenta a falência medular secundária, a evolução para SMD ou leucemia mieloide aguda e o tromboembolismo recorrente apesar de profilaxia e inibição [18]. O transplante alogénico na anemia aplástica previne a HPN secundária [18]. A inibição de C5 não prejudica o transplante e pode servir de ponte: num caso descrito, o eculizumab foi suspenso no condicionamento com globulina antitimocítica e ciclofosfamida, com quimerismo do dador de 100% aos 30 dias e remissão completa sem doença do enxerto contra o hospedeiro a um ano; em dados de registo de 1978 a 2007, o tromboembolismo em doentes com anemia aplástica e clone HPN previu maior mortalidade relacionada com o transplante [29]. Na HPN clássica, a possibilidade de remissão espontânea e a heterogeneidade do curso obrigam a ponderar caso a caso o momento do transplante [1, 28].

7.5. Inibidores do complemento: fármacos, doses e posologia

Oito produtos têm indicação para HPN nos Estados Unidos e na União Europeia: três produtos de eculizumab (o original e dois biossimilares), ravulizumab e crovalimab como anti-C5, pegcetacoplan como anti-C3, iptacopan como inibidor do fator B e danicopan como inibidor do fator D de uso adicional [21, 32–36, 85, 86].

Eculizumab (Soliris®; biossimilares Bkemv®/Bekemv®, eculizumab-aeeb, e Epysqli®, eculizumab-aagh) é um anticorpo monoclonal humanizado anti-C5 de administração intravenosa. A dose aprovada para a HPN no adulto é de 600 mg por semana nas primeiras quatro semanas, 900 mg na quinta dose uma semana depois e 900 mg a cada duas semanas em manutenção, nos pontos temporais recomendados ou até dois dias de desvio no rótulo da FDA, e a cada 14 ± 2 dias no resumo das características do medicamento (RCM) europeu [21, 30]. A perfusão faz-se em 35 minutos no adulto (25 a 45 minutos no RCM europeu), com vigilância de pelo menos uma hora; se for abrandada, o total não deve exceder duas horas no adulto [18, 21, 30]. O RCM europeu permite perfusão domiciliária por profissional qualificado depois de boa tolerância e considera o tratamento vitalício salvo indicação clínica contrária [30]. Com agravamento da hemólise, o consenso brasileiro e o RCM europeu admitem encurtar o intervalo até 12 dias ou aumentar a dose para 1200 mg [17, 30]. A semivida terminal é de 11,3 dias e a plasmaferese reduz-a para 90,2 horas, pelo que o rótulo prevê doses suplementares após procedimentos de troca plasmática nas outras indicações [18, 21]. Na HPN, a FDA declara que a segurança e a eficácia em idade pediátrica não foram estabelecidas, e o rótulo tem doses pediátricas por peso só para a síndrome hemolítica urémica atípica e a miastenia gravis generalizada; a dose de 900 mg semanal nas quatro primeiras semanas, 1200 mg na quinta e 1200 mg a cada duas semanas acima de 40 kg, e os esquemas decrescentes até 300 mg a cada três semanas nos 5 a menos de 10 kg, servem de base declarada de extrapolação quando é necessário tratar uma criança com HPN nos Estados Unidos [21]. Na União Europeia a indicação abrange adultos e crianças: acima de 40 kg usa-se a dose de adulto e abaixo aplicam-se as mesmas tabelas por peso, com a ressalva explícita de que o medicamento não foi estudado em doentes com HPN com menos de 40 kg, pelo que a posologia resulta de extrapolação farmacocinética e farmacodinâmica [30].

Ravulizumab (Ultomiris®) é um anti-C5 derivado do eculizumab por substituições que lhe conferem dissociação do C5 dependente do pH no endossoma e reciclagem pelo FcRn, com semivida terminal de 49,6 ± 9,08 dias na HPN [18, 32]. A dose é intravenosa e ajustada ao peso, com uma dose de carga seguida de manutenção iniciada duas semanas depois: 600 mg seguidos de 300 mg a cada quatro semanas nos 5 a menos de 10 kg; 600 e 600 mg a cada quatro semanas nos 10 a menos de 20 kg; 900 e 2100 mg a cada oito semanas nos 20 a menos de 30 kg; 1200 e 2700 mg a cada oito semanas nos 30 a menos de 40 kg; 2400 e 3000 mg nos 40 a menos de 60 kg; 2700 e 3300 mg nos 60 a menos de 100 kg; 3000 e 3600 mg a partir de 100 kg [22, 32]. A tolerância é de ±7 dias, exceto na primeira manutenção; nos doentes que vêm de eculizumab, a carga administra-se na data prevista para a dose seguinte de eculizumab (ou duas semanas após a última perfusão, nas crianças, segundo o RCM europeu) [22, 32]. Estão previstas doses suplementares após plasmaferese, troca plasmática ou imunoglobulina intravenosa: por exemplo, num doente de 60 a menos de 100 kg, 1500 mg após cada procedimento se a última dose foi de 2700 mg, 1800 mg se foi de 3300 mg, e 600 mg após um ciclo de imunoglobulina, administrados até quatro horas depois [32]. A diluição faz-se a 1:1 em cloreto de sódio a 0,9%, com filtro de 0,2 µm e lavagem final com 100 mL, perfusão em 25 a 45 minutos; a solução é estável 24 horas no frigorífico e 5 horas à temperatura ambiente [18]. O RCM europeu consultado contém apenas as formulações intravenosas de 300 mg/3 mL e 1100 mg/11 mL, e o texto do rótulo da FDA obtido descreve apenas a via intravenosa [22, 32].

Crovalimab (PiaSky®) é um anti-C5 reciclável que se liga a um epítopo distinto do eculizumab, com semivida de 53,1 dias (intervalo de confiança de 90%: 47,7 a 58,6) e biodisponibilidade subcutânea de 83,0%; a concentração sérica alvo para inibição completa de C5 é de 100 µg/mL [18, 36]. O esquema combina uma carga intravenosa no dia 1 (1000 mg entre 40 e menos de 100 kg; 1500 mg a partir de 100 kg) com 340 mg subcutâneos nos dias 2, 8, 15 e 22 e manutenção subcutânea a cada quatro semanas a partir do dia 29 (680 mg entre 40 e menos de 100 kg; 1020 mg a partir de 100 kg), com tolerância de ±2 dias exceto nos dias 1 e 2 e ajuste se o peso se mantiver de forma consistente acima ou abaixo de 100 kg [36, 39]. A dose intravenosa do dia 1 administra-se em 60 minutos, diluída em 100 a 200 mL de cloreto de sódio, a 500 mg por 30 minutos e com filtro; 680 mg correspondem a dois frascos de 340 mg e 1020 mg a três [18]. Na mudança de outro anti-C5, a primeira carga não se administra antes da data prevista para a administração seguinte do inibidor anterior [36].

Pegcetacoplan (Empaveli® nos Estados Unidos e no Brasil; Aspaveli® na União Europeia) é um péptido cíclico peguilado que se liga ao C3 e ao C3b, com semivida efetiva de 8,0 a 8,6 dias, estado estacionário em 4 a 6 semanas e biodisponibilidade de 77% [18, 33]. A dose é de 1080 mg por via subcutânea duas vezes por semana (nos dias 1 e 4 de cada semana no RCM europeu), administrados em cerca de 20 mL por bomba de perfusão comercial com reservatório de pelo menos 20 mL ou por injetor corporal descartável, em cerca de 30 minutos em dois locais ou 60 minutos num só, até duas horas depois de preparada a seringa, com autoadministração possível após treino [18, 33, 87]. Se a LDH exceder 2×LSN, o esquema passa a 1080 mg a cada três dias, com LDH duas vezes por semana durante pelo menos quatro semanas [33, 87]. Na transição a partir de eculizumab, inicia-se o pegcetacoplan mantendo o eculizumab na dose atual durante quatro semanas e suspendendo-o depois; a partir de ravulizumab, o rótulo da FDA indica iniciar no máximo quatro semanas após a última dose, enquanto o RCM europeu descreve quatro semanas de sobreposição com o inibidor de C5 em uso e a Onkopedia recomenda iniciar na segunda metade do intervalo, quatro semanas antes da dose seguinte [18, 33, 87]. O frasco contém 820 mg de sorbitol e não é necessário ajuste na insuficiência renal grave, sem dados em diálise [18].

Iptacopan (Fabhalta®) é um inibidor oral do fator B, em cápsulas de 200 mg, na dose de 200 mg duas vezes por dia com ou sem alimentos, engolidas inteiras, com intervalo de 12 horas [18, 34]. O tempo até à concentração máxima é de cerca de 2 horas, o estado estacionário atinge-se em cerca de 5 dias e a semivida é de cerca de 25 horas [18]. Na transição, inicia-se no máximo uma semana após a última dose de eculizumab e no máximo seis semanas após a última dose de ravulizumab, de preferência quatro semanas (meio do intervalo) [18, 34, 88]. Em caso de dose omitida, toma-se uma dose assim que possível e retoma-se o esquema; a adesão é crítica, pela grande expansão do clone eritrocitário sob inibição proximal, e deve vigiar-se a hemólise após várias doses falhadas [18, 34, 88]. Não se recomenda na insuficiência hepática grave (classe C de Child-Pugh), sem necessidade de ajuste nas classes A e B nem na insuficiência renal ligeira a moderada, e sem dados na insuficiência renal grave ou em diálise [34, 88]. Os indutores de CYP2C8 como a rifampicina reduzem a exposição e os inibidores fortes como o gemfibrozil não são recomendados; não se recomendam indutores fortes de CYP2C8, UGT1A1, glicoproteína P, BCRP e OATP1B1/3; o clopidogrel aumenta a área sob a curva em 36% e a ciclosporina aumenta a concentração máxima em 41% e a área sob a curva em 50% [18, 34].

Danicopan (Voydeya®) é um inibidor oral do fator D autorizado apenas como terapêutica adicional ao ravulizumab ou ao eculizumab para a hemólise extravascular em adultos com HPN, com a limitação explícita de que não demonstrou eficácia em monoterapia [35]. Está disponível em comprimidos de 50 e 100 mg; a dose é de 150 mg três vezes por dia, com ou sem alimentos, com intervalos de cerca de 8 horas (±2 horas), aumentando para 200 mg três vezes por dia se a hemoglobina não subiu mais de 2 g/dL após quatro semanas, se houve transfusão nas quatro semanas anteriores ou por juízo clínico; cerca de 70% dos doentes do ensaio ALPHA necessitaram do aumento [18, 35, 89]. Se faltarem mais de três horas para a dose seguinte, a dose esquecida pode ser tomada; caso contrário, salta-se [35]. Na insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada inferior a 30 mL/min/1,73 m²), o RCM europeu indica iniciar com 100 mg três vezes por dia, até um máximo de 150 mg três vezes por dia; na insuficiência hepática grave não é recomendado [35, 89]. O RCM europeu prevê suspensão com redução gradual ao longo de 6 dias, pelo risco de elevação da alanina aminotransferase após a cessação: de 150 mg para 100 mg três vezes por dia durante 3 dias e depois 50 mg três vezes por dia durante 3 dias; de 200 mg para 100 mg três vezes por dia durante 3 dias e depois 100 mg duas vezes por dia durante 3 dias; de 100 mg para 100 mg duas vezes por dia durante 3 dias e depois 100 mg uma vez por dia durante 3 dias — esquema que o rótulo da FDA não descreve [35, 89]. As enzimas hepáticas avaliam-se antes e periodicamente, com interrupção se houver elevação clinicamente significativa, e vigiam-se os lípidos [35]. É inibidor da BCRP (rosuvastatina limitada a 10 mg por dia; sulfassalazina) e da glicoproteína P (fexofenadina, edoxabano, digoxina, dabigatrano) [18, 35]. Por manter o anti-C5 de base, tomas irregulares não devem provocar rotura grave, e a reticulocitose e a deposição de C3d não normalizam por completo [18].

Na deficiência congénita de CD59, o eculizumab é usado fora de indicação. No estudo aberto de fase IIa de 24 meses (NCT01579838), quatro crianças homozigóticas para p.(Cys89Tyr) receberam eculizumab intravenoso repetido, com avaliação a cada 2 a 4 semanas durante 104 semanas [23]. O esquema posológico não consta do resumo nem do texto acessível, pelo que a dose para esta indicação não está documentada nas fontes consultadas; na prática, a referência disponível é a posologia pediátrica por peso do rótulo do eculizumab, explicitamente aplicada por extrapolação, e a decisão deve ser tomada em centro com experiência [21, 23, 30]. Na HPN associada a PIGT, o eculizumab foi usado na posologia habitual da HPN e aboliu a hemólise intravascular e as crises autoinflamatórias [2].

7.6. Risco infeccioso, vacinação e profilaxia antibiótica

Todos os inibidores do complemento têm aviso em caixa para infeções graves por bactérias capsuladas [21, 32–36]. Segundo o ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices), o uso de inibidores do complemento associa-se a uma incidência de doença meningocócica cerca de 2000 vezes superior, e os doentes continuam em risco mesmo vacinados, porque a atividade opsonofagocítica é insuficiente na presença de eculizumab: após vacina MenB-4C, só 17% dos indivíduos com deficiência terminal ou sob inibidor tinham atividade bactericida com complemento endógeno [90]. Brodsky estima o risco de infeção por Neisseria sob inibição terminal em mais de 1000 vezes o de controlos saudáveis, com risco absoluto até 0,5% por ano [29].

O esquema do ACIP para pessoas com deficiência do complemento ou sob inibidor é, para a MenACWY (conjugada, qualquer das formulações) a partir dos 2 anos, duas doses com pelo menos 8 semanas de intervalo, com reforços 3 anos depois e a cada 5 anos nos menores de 7 anos e a cada 5 anos nos maiores de 7 anos, e esquemas próprios por idade e produto entre os 2 e os 23 meses; para a MenB a partir dos 10 anos, três doses de MenB-FHbp aos 0, 1 a 2 e 6 meses ou duas doses de MenB-4C com pelo menos 1 mês de intervalo, não intercambiáveis, com reforço um ano após a série primária e depois a cada 2 a 3 anos enquanto o risco persistir [90]. A atualização de 2025, publicada em janeiro de 2026, permite usar a vacina pentavalente MenACWY-CRM/MenB-4C (Penmenvy®) quando ambas as vacinas estão indicadas na mesma consulta em pessoas com 10 anos ou mais com risco aumentado, incluindo o uso de inibidores do complemento, sem alterar as indicações de 2020 [91]. Os rótulos exigem vacinação completa ou atualizada contra os serogrupos A, C, W, Y e B pelo menos duas semanas antes da primeira dose, salvo se o risco de atrasar o tratamento superar o risco de infeção; se o início for urgente, administra-se profilaxia antibacteriana e vacina-se assim que possível, reconhecendo o rótulo que a duração e os esquemas ótimos de profilaxia e a sua eficácia não foram estudados [21, 30]. Com os inibidores proximais (pegcetacoplan, iptacopan, danicopan), a vacinação contra Streptococcus pneumoniae é também obrigatória e a vacinação contra Haemophilus influenzae tipo b é recomendada [18, 33, 34].

Há uma divergência relevante sobre o momento da vacinação. Os rótulos da FDA e da EMA e o ACIP mantêm a vacinação pelo menos duas semanas antes do início [21, 30, 90]. A Onkopedia recomenda, em doentes novos, vacinar no dia da primeira perfusão e não antes, porque as vacinas podem aumentar a hemólise até à crise hemolítica e à trombose grave, com profilaxia com penicilina V 1 milhão de unidades duas vezes por dia até à vacinação [18]. O ACIP documenta a base desta preocupação: no Canadá observou-se aumento de anemia e hemólise com MenB-4C em doentes sob eculizumab, sobretudo quando a dose de eculizumab havia sido administrada nas duas semanas anteriores, e o rótulo canadiano passou a recomendar vacinar antes ou na mesma altura do início e, sob tratamento, só com doença controlada e concentração elevada de eculizumab [90]. Na mudança de inibidor terminal para proximal, a vacinação pode preceder a troca, porque a inibição terminal em curso impede a crise hemolítica; nos doentes sem tratamento prévio que iniciam inibidor proximal, a Onkopedia recomenda vacinar logo ou, de preferência, um dia após a primeira administração, e todas as vacinas exceto as meningocócicas podem ser coadministradas [18].

A profilaxia antibiótica continuada é objeto de divergência. O ACIP indica profilaxia antimicrobiana (por exemplo com penicilina) junto com a vacinação e durante duas semanas depois nos doentes que não podem esperar, e admite que os clínicos considerem profilaxia durante todo o tratamento [90]. O consenso brasileiro assume uma posição mais ampla: embora não formalmente estudada, todos os doentes sob eculizumab devem receber profilaxia com penicilina; em início urgente recomenda ciprofloxacina profilática durante 2 a 3 semanas até ao efeito vacinal, e revacinação habitualmente a cada 2,5 a 3 anos [17]. Brodsky recomenda penicilina 500 mg duas vezes por dia, além da vacinação, em todos os doentes com menos de 45 anos, assinalando que é opinião de perito e que diverge de outras práticas [29]. O GeneReviews da síndrome hemolítica urémica atípica registava, como princípio geral da inibição de C5, antibióticos profiláticos diários (penicilina oral ou macrólido) durante duas semanas após a vacinação nos doentes não vacinados com antecedência, e profilaxia contínua durante todo o tratamento em alguns países, com vacinação adicional contra pneumococo e H. influenzae tipo b nas crianças, antes de a vacina contra o serogrupo B constar dos rótulos atuais [82].

Todos os doentes devem ter medicação de reserva e cartão de emergência: a Onkopedia indica amoxicilina com ácido clavulânico 1000/250 mg ou, em caso de alergia, ciprofloxacina 750 mg, a tomar perante febre súbita, e avaliação médica imediata [18]. O consenso brasileiro indica ciprofloxacina 750 mg empírica e recurso ao serviço de urgência em caso de suspeita de infeção meningocócica [17]. Nos Estados Unidos, o eculizumab e o ravulizumab estão sujeitos a um programa conjunto de gestão de risco (REMS), e o pegcetacoplan, o iptacopan e o danicopan a programas próprios [21, 32–35]. Além do meningococo, os rótulos alertam para outras espécies de Neisseria, incluindo a doença gonocócica disseminada, para S. pneumoniae, H. influenzae e, em imunodeprimidos ou neutropénicos, Aspergillus [21]. O início está contraindicado na presença de infeção meningocócica grave não resolvida ou sem vacinação, salvo com antibioterapia profilática até duas semanas após a vacinação [21, 30].

7.7. Estado regulamentar comparado

As revisões mais recentes dos rótulos consultados da FDA datam de 2026 para Soliris (8 de julho), Empaveli (21 de agosto, com suplemento de eficácia aprovado em 20 de agosto), Fabhalta (16 de julho), Voydeya (12 de maio), Bkemv (2 de julho) e Epysqli (6 de julho), e de 2025 para Ultomiris (9 de outubro) e PiaSky (11 de novembro) [21, 32–36, 85, 86]. Na União Europeia, as últimas decisões registadas da Comissão Europeia são de 2026 para Bekemv (28 de agosto), Epysqli (7 de agosto), Aspaveli (20 de julho), Ultomiris (25 de junho) e Voydeya (12 de janeiro), e de 2025 para Fabhalta (19 de dezembro), Piasky (17 de outubro) e Soliris (17 de julho) [22, 30, 37–39, 87–89]. O âmbito de cada suplemento de eficácia da FDA e de cada decisão da Comissão Europeia não consta das bases consultadas, pelo que não é possível atribuir uma extensão de indicação concreta a cada data sem consultar as cartas de aprovação e os relatórios de variação; em particular, as datas de extensão pediátrica do ravulizumab não se podem imputar a um suplemento determinado [32].

Em Portugal, estes medicamentos têm autorização centralizada válida em todo o território da União Europeia, e o RCM português é a tradução oficial do RCM europeu [30, 93]. Na pesquisa do Infomed de 27 de outubro de 2026 devolveram resultado Soliris®, Ultomiris®, Aspaveli®, Piasky®, Bekemv® e Epysqli®; Fabhalta® e Voydeya® não devolveram resultado, o que não demonstra ausência de autorização, dado o regime centralizado, e o estado de comercialização nacional e as condições de comparticipação ficam como limitação de acesso desta recolha [93]. No Brasil, os dados abertos da ANVISA de 27 de outubro de 2026 mostram registos ativos de Soliris® (eculizumabe, AstraZeneca do Brasil, processo finalizado em 19 de agosto de 2024, com o registo original da Alexion de 13 de março de 2017 inativo por transferência de titularidade), Bekemv® (Amgen, 25 de novembro de 2024), Epysqli® (Samsung Bioepis, 2 de dezembro de 2024), Herculiz® (eculizumabe da empresa brasileira Bionovis, registo ativo de 22 de abril de 2026), Ultomiris® (ravulizumabe, AstraZeneca, 15 de julho de 2024), Empaveli® (pegcetacoplana, Pint Pharma, 24 de março de 2025), Fabhalta® (cloridrato de iptacopana mono-hidratado, Novartis, 27 de janeiro de 2025), Voydeya® (danicopana, AstraZeneca, 13 de janeiro de 2025) e Piasky® (crovalimabe, Roche, 10 de fevereiro de 2025) [92]. O ficheiro de dados abertos dá o registo, o titular e a situação, mas não a indicação aprovada nem a incorporação no Sistema Único de Saúde; o bulário eletrónico da ANVISA não é consultável, pelo que o texto das bulas brasileiras fica como limitação [92]. O consenso brasileiro situa a aprovação do eculizumab pela ANVISA em março de 2017, coerente com o registo original [17].

7.8. Ensaios pivotais

A leitura destes ensaios exige cautela. As populações diferem de forma determinante: TRIUMPH e PRINCE recrutaram doentes sem inibidor; os estudos 302, PEGASUS, APPLY-PNH e ALPHA recrutaram doentes já tratados, com desfechos centrados na anemia residual; o estudo 301 e o COMMODORE 2 compararam anti-C5 entre si em doentes sem tratamento prévio. Não é legítimo comparar indiretamente percentagens de independência transfusional ou de normalização da LDH entre ensaios com critérios de inclusão, comparadores e definições de desfecho distintos. As proporções de doentes asiáticos variaram muito (57,6% e 47,1% nos braços do estudo 301; 65,7% e 88,9% no PRINCE; 63,7% e 73,9% no COMMODORE 2), o que importa dada a variante farmacogenética de C5 e as diferenças geográficas de risco trombótico [1, 32, 33, 36, 50]. As diferenças relativas devem ser lidas com as taxas absolutas: no PEGASUS, a diferença de 3,84 g/dL na hemoglobina partiu de um valor basal médio de 8,7 g/dL em ambos os braços; no APPLY-PNH, a diferença de 81,5 pontos percentuais resulta de uma taxa de 0% no braço de comparação, por definição do desfecho composto [33, 34]. Os estudos de não inferioridade (301, 302 e COMMODORE 2) não demonstram superioridade e vários são abertos, o que afeta desfechos subjetivos: no estudo 301 não houve diferença na fadiga medida pela escala FACIT, num desenho sem ocultação [32]. O efeito sobre a trombose não é determinável pela dimensão e duração do TRIUMPH, embora não se tenha registado qualquer evento trombótico no braço de eculizumab e um no de placebo; na extensão E05-001, com 187 doentes e exposição de 10 a 54 meses, houve menos eventos trombóticos do que no mesmo período antes do tratamento, mas a maioria dos doentes estava sob anticoagulantes [21]. No PEGASUS, três doentes do braço de pegcetacoplan descontinuaram por hemólise durante o período aleatorizado e dois precisaram do esquema de cada três dias; entre as semanas 16 e 48, dez descontinuaram por reações adversas e treze ajustaram a dose [33]. O APPOINT-PNH é de braço único, e o PRINCE comparou com tratamento de suporte e não com um anti-C5, pelo que não há evidência suficiente para escolher entre inibição terminal e proximal em primeira linha [18].

Os programas negativos ou encerrados são parte da evidência. O BCX9930, inibidor oral do fator D, teve quatro ensaios terminados por decisão do promotor; o nomacopan (rVA576, antes Coversin) teve o ensaio de fase 3 terminado com o motivo registado de decisão empresarial de encerrar o programa global de fase 3 na HPN; dois ensaios NCT03588026 e NCT03427060 concluíram com 9 e 1 doentes; um ensaio de transplante foi terminado por análise de futilidade e outro substituído [94]. Um ensaio de fase 3 de pozelimab com cemdisiran foi terminado com 3 doentes, com o motivo registado de decisão do promotor não relacionada com eficácia ou segurança [94].

7.9. Hemólise de rotura e hemólise extravascular

A hemólise de rotura (breakthrough hemolysis) define-se, no rótulo e na prática de Brodsky, como o regresso dos sintomas com subida da LDH para pelo menos 2×LSN depois de uma descida prévia abaixo de 1,5×LSN sob terapêutica [29]. A definição de consenso de peritos exige queda da hemoglobina de pelo menos 1,5 g/dL com nova subida da LDH, previamente estável, acima de 1,5×LSN e sintomas novos ou agravados [18, 78]. Distinguem-se dois mecanismos: a rotura farmacocinética, com C5 livre igual ou superior a 0,5 µg/mL por níveis insuficientes do fármaco, regular e tipicamente a partir do décimo dia após a dose, e a rotura farmacodinâmica, com níveis adequados mas numa condição amplificadora do complemento (terceiro trimestre, infeção, cirurgia maior), em que os eritrócitos densamente revestidos de C3b levam o C5 a adotar uma conformação do tipo C5b que não é inibida pelo eculizumab nem pelo ravulizumab [29]. Numa análise de 182 doentes de Itália e do Reino Unido, a rotura foi descrita em 75% dos doentes, com as infeções como causa mais frequente [18].

O consenso de peritos de 2024, obtido por metodologia RAND/UCLA Delphi modificada com 13 peritos dos Estados Unidos e da Europa sobre mais de 400 cenários, com acordo em 77%, propõe uma classificação de gravidade e condutas correspondentes [78]. A gravidade define-se pela queda da hemoglobina e pelos sintomas, na presença de LDH de novo acima de 1,5×LSN causada por uma condição amplificadora conhecida: queda de 1,5 a menos de 2,5 g/dL em doente assintomático é ligeira; com sintomas que não dispneia, dor torácica ou dor abdominal, é ligeira se a condição amplificadora estiver a estabilizar ou a melhorar e moderada se estiver a agravar; com dispneia, dor torácica ou dor abdominal, é moderada; queda de 2,5 a 4 g/dL é moderada sem esses sintomas e grave com eles; queda igual ou superior a 4 g/dL é sempre grave [78]. A transfusão é recomendada na rotura grave, habitualmente não na ligeira e a considerar na moderada; as análises (hemoglobina, LDH, reticulócitos, bilirrubina, níveis de complemento) fazem-se com frequência crescente, diárias se a queda for de pelo menos 2,5 g/dL ou se houver internamento [78].

Quanto à dose, o consenso distingue inibidor terminal de proximal. Sob inibidor terminal, com queda de 1,5 a menos de 2,5 g/dL, mantém-se o esquema se o doente estiver na primeira metade do intervalo ou assintomático, e encurta-se o intervalo (a mesma dose mais cedo) se estiver na segunda metade com dispneia, dor torácica ou abdominal e condição amplificadora em agravamento; não se acrescenta inibidor proximal, por falta de dados [78]. Com quedas maiores, encurta-se o intervalo, salvo se o doente estiver no início do intervalo e a condição amplificadora estiver a melhorar [78]. Nos doentes sob ravulizumab, encurtar o intervalo mais de duas semanas é pouco viável por razões de custo e de formulário hospitalar, pelo que acrescentar uma dose de eculizumab integra a recomendação [78]. Sob inibidor proximal, a primeira medida é acrescentar uma dose do próprio inibidor proximal e, se for ineficaz (sem melhoria dos sinais ou sintomas em 24 a 48 horas), tratar com um inibidor terminal, reconhecendo a falta de dados de segurança para esta associação, sobretudo em uso repetido [78]. Não houve consenso sobre corticoides nem sobre anticoagulação profilática, mantendo-se a anticoagulação em quem já a fazia [78]. A classificação não foi validada com dados reais e baseia-se em opinião clínica, sem ensaios aleatorizados [78].

Para a mitigação, o consenso recomenda agendar a vacinação ou a cirurgia eletiva no início do intervalo de dose nos fármacos que não são diários, ou manter o esquema nos de toma pelo menos diária; na cirurgia não planeada ou no traumatismo, manter o esquema se o doente estiver sob inibidor proximal ou no início do intervalo de um terminal, e encurtar o intervalo se estiver na segunda metade; se o doente estiver sob inibidor oral e não puder absorver medicação por via digestiva durante mais de 24 horas, mudar para um anti-C5 não oral até tolerar a via oral, com análises diárias em internamento e a cada 2 a 3 dias em ambulatório [78]. O consenso brasileiro indica realizar a cirurgia eletiva no dia seguinte à última administração de eculizumab, considerar dose extra se houver rotura e fazer obrigatoriamente profilaxia perioperatória com HBPM [17]. A Onkopedia descreve a conduta na rotura sob pegcetacoplan (LDH acima de 2×LSN com queda da hemoglobina superior a 2 g/dL): tratar a condição amplificadora, intensificar com 1080 mg em três dias consecutivos ou uma dose intravenosa única seguida de três doses por semana, o que está fora das condições da autorização, transfundir concentrado eritrocitário para diluir o clone, vigiar LDH, hemoglobina, bilirrubina e reticulócitos, considerar anticoagulação terapêutica (obrigatória se houver tromboembolismo) e, nos casos maciços, associar um inibidor terminal, também fora da autorização, em contacto com um centro experiente [18]. Para o iptacopan não há normas padronizadas: trata-se a condição amplificadora, transfunde-se, hidrata-se e pode associar-se um inibidor terminal fora da autorização [18]. Sob danicopan associado a anti-C5, as roturas são poucas e autolimitadas [18]. A razão pela qual a rotura é mais intensa sob inibição proximal é tripla: a semivida curta amplifica o efeito de uma dose falhada, o clone eritrocitário é muito maior (pode exceder 90%) e cada convertase de C5 não inibida cliva várias moléculas de C5, gerando vários complexos de ataque à membrana, contra um complexo por molécula de C5 que escape ao anti-C5 [18, 78]. As imunoglobulinas em dose alta aumentam o catabolismo do eculizumab e do ravulizumab e podem precipitar rotura, pelo que exigem vigilância ou dose adicional [18].

A rotura farmacocinética sob eculizumab responde ao aumento da dose, ao encurtamento do intervalo ou à mudança para ravulizumab; nos dois maiores ensaios de ravulizumab não houve roturas associadas a subida do C5 livre, e não há diferença entre os dois fármacos na rotura farmacodinâmica [29]. Na hemólise extravascular, mais de metade dos doentes sob inibidores de C5 mantém sintomas ligeiros a moderados e até 20% ainda necessitam de transfusões ocasionais, sendo a causa principal a hemólise extravascular [29]. A Onkopedia define hemólise extravascular clinicamente relevante como anemia sintomática, com ou sem transfusões, por pelo menos três meses sob inibidor de C5, com reticulocitose significativa e sinais de hemólise, e exige distinguir este quadro da insuficiência medular e da rotura persistente [18]. As opções são a associação de danicopan ou a mudança para iptacopan ou pegcetacoplan [33–35]. O teste da deposição de C3 nos eritrócitos HPN por citometria pode apoiar a estimativa da hemólise extravascular mediada por C3 e está em investigação [20].

7.10. Critérios de resposta

A avaliação da resposta hematológica sob terapêutica anticomplemento segue os critérios do grupo de trabalho de anemia aplástica grave da EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation), baseados nas medianas de hemoglobina, LDH e reticulócitos em seis meses, com as categorias A (sem hemólise intravascular relevante) e B (com hemólise intravascular relevante): resposta completa sem transfusões, hemoglobina de 12 g/dL ou mais, LDH até 1,5×LSN e reticulócitos até 150/nL; resposta muito boa sem transfusões, hemoglobina de 12 g/dL ou mais, com LDH acima de 1,5×LSN ou reticulócitos acima de 150/nL; resposta boa sem transfusões com hemoglobina de 10 a menos de 12 g/dL, excluída falência medular; resposta parcial sem transfusões ou com transfusões ocasionais (até 2 unidades por semestre) e hemoglobina de 8 a menos de 10 g/dL; resposta menor sem transfusões ou com transfusões ocasionais e hemoglobina inferior a 8 g/dL, ou com transfusões regulares (3 a 4 unidades por semestre) e hemoglobina inferior a 10 g/dL, ou redução de pelo menos 50% das transfusões com hemoglobina inferior a 10 g/dL; ausência de resposta com transfusões regulares (mais de 6 unidades por semestre) e hemoglobina inferior a 10 g/dL [18]. Recomenda-se estudo medular se os reticulócitos forem inferiores a 60/nL, e nos doentes que recusam transfusões aplicam-se limiares próprios (resposta menor com hemoglobina de 6 a menos de 8 g/dL e ausência de resposta abaixo de 6 g/dL) [18]. O consenso brasileiro descreve a cronologia esperada da resposta ao eculizumab: redução da LDH e da fadiga na primeira semana, melhoria da qualidade de vida e da dispneia em 2 a 3 semanas e redução das transfusões em 2 a 6 meses, com boa resposta em mais de dois terços dos doentes e dependência transfusional persistente em cerca de um quarto [17].

7.11. Gravidez, lactação e populações especiais

A ativação do complemento aumenta na gravidez, sobretudo depois das 20 semanas, e a HPN na gravidez é uma situação de alto risco. Historicamente, a mortalidade materna aproximava-se de 20%, sobretudo por tromboembolismo, e a mortalidade fetal situava-se em cerca de 9%, por prematuridade; numa revisão retrospetiva citada pela diretriz do IPIG, 5 de 24 mulheres morreram (mortalidade por todas as causas de 20,8%; intervalo de confiança de 95%: 7,3 a 39,0), três por tromboembolismo venoso e duas por infeção, a incidência de tromboembolismo venoso clinicamente aparente na gravidez foi de cerca de 10%, e em 25% dos casos o diagnóstico de HPN foi feito durante a gravidez; entre 34 nascimentos houve 3 mortes infantis (mortalidade perinatal de 8,8%; IC 95% 1,9 a 23,7), com crescimento e desenvolvimento normais em todos os sobreviventes [1, 29]. Em 2005, sem experiência com inibidores do complemento, a transfusão era a base do tratamento e a profilaxia com heparina era recomendada desde o momento do diagnóstico da gravidez até pelo menos 6 semanas após o parto, com a varfarina contraindicada por teratogenicidade no primeiro trimestre e risco hemorrágico mais tarde, e com vigilância das plaquetas pelo menos a cada duas semanas [1].

O inquérito do IPIG e do Registo Internacional de HPN mudou esta prática: 75 gravidezes em 61 mulheres sob eculizumab, sem mortes maternas, com 3 mortes fetais (4%), 6 abortos no primeiro trimestre (8%), 22 partos prematuros (29%), aumento das transfusões de 0,14 para 0,92 unidades por mês, transfusão de plaquetas em 16 gravidezes, necessidade de aumentar a dose ou a frequência do eculizumab em 54% das gravidezes que passaram o primeiro trimestre, HBPM em 88%, 10 eventos hemorrágicos e 2 trombóticos (ambos no pós-parto); o eculizumab foi detetado em 7 de 20 amostras de sangue do cordão e não foi detetado em 10 de 10 amostras de leite, com 25 lactentes amamentados [95]. A Onkopedia, citando esta série, indica mortalidade materna e fetal de 11,6% e 7,2% [18]. Uma revisão sistemática com meta-análise de 190 gravidezes em 135 doentes, a maioria casos ou pequenas séries, com eculizumab em 131, registou uma única morte materna, numa mulher sem eculizumab, sobrevivência fetal de 82% com eculizumab contra 69% sem, abortos antes das 24 semanas duas vezes mais frequentes sem eculizumab, e morte intrauterina, trombose materna, hemorragia e pré-eclâmpsia sobre-representadas mas sem diferença significativa entre grupos, com prematuridade em 32% contra 44% [96].

O eculizumab é o fármaco de eleição na gravidez, por não atravessar a placenta em concentrações que afetem o complemento fetal e por não ser detetável no leite [29, 30]. O RCM europeu do eculizumab recomenda contraceção adequada durante e pelo menos 5 meses após a última dose, registou menos de 300 desfechos de gravidez expostos sem aumento de malformações, lembra que a imunoglobulina G atravessa a placenta e que o medicamento só deve ser administrado a uma grávida se for claramente necessário, e refere que os dados limitados sugerem que não é excretado no leite [30]. As grávidas sob eculizumab não devem suspendê-lo na gravidez nem na amamentação, e pode ser necessário aumentar a dose até 900 mg semanais por roturas [17, 18]. A profilaxia antitrombótica recomendada é a HBPM: enoxaparina 40 mg por via subcutânea por dia desde o início do segundo trimestre até pelo menos 8 semanas após o parto, na prática de Brodsky; o consenso brasileiro menciona varfarina como opção profilática, o que colide com a contraindicação da varfarina no primeiro trimestre afirmada pela diretriz do IPIG e com a prática publicada, pelo que a HBPM é a opção a seguir [1, 17, 29]. O consenso de 2024 recomenda co-gestão com um especialista em medicina materno-fetal, análises com frequência crescente (mensais no primeiro trimestre, a cada duas semanas ou semanais no terceiro), limiar baixo para aumentar a dose de eculizumab perante agravamento da hemólise e dose adicional de eculizumab se o parto ocorrer no fim do intervalo [78].

Os dados sobre os inibidores mais recentes na gravidez eram insuficientes em 2024, e a Onkopedia recomendava evitá-los na gravidez e no planeamento [18]. Uma coorte retrospetiva internacional de cinco centros dos Estados Unidos e da Europa, publicada em 2026, comparou 19 gravidezes sob ravulizumab em 16 doentes com 8 gravidezes anteriores das mesmas doentes sob eculizumab: nas gravidezes sob eculizumab houve 3 abortos e 1 parto pré-termo precoce por ameaça de morte fetal e restrição grave do crescimento (4 de 8 com aborto ou morte neonatal precoce); nas 19 gravidezes sob ravulizumab houve 19 nascimentos vivos, com idade gestacional mediana de 267 dias (intervalo interquartil 259 a 275) e peso mediano de 3115 g (intervalo interquartil 2458 a 3349); houve intensificação do inibidor em 10 gravidezes (9 com ravulizumab, por aumento de dose, encurtamento do intervalo até 7 semanas ou dose adicional), anticoagulação em 23 gravidezes (sobretudo HBPM profilática com aspirina), uma trombose da veia cava sob ravulizumab numa doente com HPN de tipo 2, policitemia vera com JAK2 positivo e síndrome de Budd-Chiari prévia com transplante hepático, durante uma suspensão da anticoagulação por hemoptise, e infeções em 9 gravidezes [97]. O ravulizumab foi detetado no sangue do cordão em concentrações de 179 e 135 µg/mL (2,3 a 3,8 vezes inferiores às maternas), com C5 livre no cordão de 0,159 e 0,199 µg/mL, e no leite materno em 1,9 µg/mL ao terceiro dia após o parto; 16 de 19 mães (80%) amamentaram sem efeitos adversos aparentes, e o seguimento mediano de 16,2 meses (intervalo interquartil 4,4 a 40,1) não revelou anomalias do desenvolvimento nem infeções graves [97]. Os autores praticam análises pelo menos mensais no início da gravidez, intensificação no fim do segundo e no terceiro trimestre e HBPM profilática durante toda a gravidez e 6 semanas após o parto, e consideram razoável manter o ravulizumab, posição que diverge da cautela da Onkopedia de 2024 e da recomendação de rótulo de suspender a amamentação [18, 32, 97].

As recomendações de rótulo sobre gravidez e lactação divergem entre fármacos e entre jurisdições. O rótulo do ravulizumab declara ausência de dados em grávidas, remete para um registo de exposição e indica suspender a amamentação durante o tratamento e nos 8 meses seguintes à última dose, com contraceção eficaz durante e 8 meses após [22, 32]. Para o pegcetacoplan, o rótulo da FDA admite que o uso pode ser considerado após avaliação dos riscos e benefícios, enquanto o RCM europeu afirma que não é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não usem contraceção; exigem-se contraceção eficaz e teste de gravidez antes de iniciar, e suspensão da amamentação durante e 40 dias após a última dose; em macacos, 28 mg/kg por dia (2,9 vezes a exposição humana) aumentou abortos e nascimentos de nados-mortos, sem aumento a 7 mg/kg por dia, com exposição fetal inferior a 1% da materna [33, 87]. Para o iptacopan, o uso pode ser considerado após avaliação de riscos e benefícios, com exposições de 4 a 6 vezes a humana em ratos e coelhos; o rótulo da FDA indica suspender a amamentação durante e 5 dias após a última dose, e o RCM europeu deixa a decisão entre suspender a amamentação ou o fármaco [34, 88]. Para o danicopan, não se deve amamentar durante e nos 3 dias seguintes à suspensão [35, 89]. Para o crovalimab, os dados são insuficientes, a imunoglobulina G atravessa a placenta com máximo no terceiro trimestre, a amamentação não é recomendada durante e nos 9 meses seguintes à última dose no rótulo da FDA, e o RCM europeu admite que possa ser considerado se a condição clínica o exigir [36, 39].

Em idade pediátrica, as indicações diferem: ravulizumab desde um mês nos Estados Unidos e desde 10 kg na União Europeia; crovalimab a partir dos 13 anos e 40 kg nos Estados Unidos e dos 12 anos na União Europeia, com 12 doentes de 13 a 17 anos tratados com a dose de adulto nos ensaios COMMODORE; eculizumab com indicação pediátrica na União Europeia e sem eficácia estabelecida na HPN pediátrica nos Estados Unidos; pegcetacoplan, iptacopan e danicopan só em adultos [21, 22, 30, 32–36, 39]. Os três produtos de eculizumab disponíveis na Europa estão aprovados também em crianças e adolescentes [18]. Na transição do adolescente para o adulto, mantêm-se a vigilância do estado vacinal, a educação sobre o risco infeccioso e a adesão, crítica nos inibidores orais [18, 20].

Entre os agentes a evitar ou a usar com precaução contam-se o ferro sem monitorização sob inibição eficaz, os corticoides em uso prolongado, os androgénios sem vigilância hepática, a varfarina no primeiro trimestre da gravidez, os indutores e inibidores fortes das vias metabólicas do iptacopan e os substratos da BCRP e da glicoproteína P com o danicopan [1, 18, 34, 35]. O pegcetacoplan interfere com os reagentes de sílica usados em painéis de coagulação, prolongando artificialmente o tempo de tromboplastina parcial ativada, pelo que esses reagentes devem ser evitados [33]. Na mudança entre inibidores de C5 com epítopos diferentes surgem complexos fármaco-alvo-fármaco: ocorreram reações de hipersensibilidade de tipo III em 39 de 201 doentes (19%) que mudaram de eculizumab ou ravulizumab para crovalimab, 4 sem recuperação completa na última visita e 8 graves por hospitalização, e em 2 de 8 doentes (25%) que mudaram de crovalimab para eculizumab ou ravulizumab, um deles com neuropatia axonal de grau 3; os sintomas incluem artralgia, exantema, febre, mialgia, cefaleia, fadiga, petéquias e dor abdominal, com possíveis alterações renais [36]. A Onkopedia descreve que estas reações surgem no máximo cerca de uma semana após o início, regridem gradualmente, manifestam-se sobretudo como vasculite cutânea e mais raramente como artralgia, tratam-se com corticoide tópico nas formas ligeiras e com prednisolona 20 a 30 mg nas mais graves, e que a mudança a partir de ravulizumab pode dar reações mais graves e prolongadas [18].

As reações adversas mais frequentes diferem por classe. Com eculizumab, no ensaio controlado em 196 adultos (18 a 85 anos, 55% mulheres), registaram-se cefaleia em 44% contra 27% com placebo, nasofaringite em 23% contra 18%, dor lombar em 19% contra 9%, náuseas em 16% contra 11%, fadiga em 12% contra 2% e herpes simples em 7% contra 0%, com reações graves em 9% contra 21% no placebo e sem mortes [21]. Com pegcetacoplan, as reações com frequência igual ou superior a 10% foram reações no local de injeção, infeções, diarreia, dor abdominal, infeção respiratória, dor nas extremidades, hipocaliemia, fadiga, infeção viral, tosse, artralgia, tonturas, cefaleia e erupção, com reações graves em 17% no ensaio APL2-302 (infeções em 5%) [33]. Com iptacopan, foram cefaleia, nasofaringite, diarreia, dor abdominal, infeção bacteriana, infeção viral, náuseas e erupção, com hipercolesterolemia de grau 1 em 43% dos 54 doentes com colesterol total normal e trombocitopenia de qualquer grau em 43% dos 37 com plaquetas normais no APPLY-PNH, o que motiva vigilância de lípidos e de plaquetas [34]. Com danicopan, a reação com frequência igual ou superior a 10% foi a cefaleia, com vigilância das enzimas hepáticas e dos lípidos [35]. As reações à perfusão, incluindo anafilaxia, constam do rótulo do eculizumab, sem que nenhuma tenha obrigado a suspender o tratamento nos ensaios [21].

7.12. Novidades dos últimos doze meses

Em outubro de 2026, a consulta do ClinicalTrials.gov devolveu 79 registos de estudos de intervenção em HPN atualizados desde 2025 [94]. O programa mais avançado é o do pozelimab (anti-C5) com cemdisiran (ARN de interferência contra o C5): o ensaio de fase 3 ACCESS-1 (NCT05133531), com 202 doentes, estava ativo sem recrutamento, com conclusão primária prevista para 12 de outubro de 2026; estão a recrutar uma extensão de fase 3 (NCT05744921, 202 doentes) e um ensaio de fase 3 em doentes com resposta insuficiente ao tratamento atual (NCT07154745, 35 doentes, desde junho de 2026) [94]. Uma coorte exploratória do ACCESS-1 foi comunicada numa reunião científica em dezembro de 2024, com controlo adequado da LDH em 96% contra 80% com ravulizumab, dado obtido em fontes secundárias de imprensa especializada e não no resumo original; não se encontrou pedido de autorização para HPN na FDA nem na EMA na pesquisa realizada, o que não demonstra inexistência, e o pedido anunciado pelo promotor para o primeiro trimestre de 2026 refere-se ao cemdisiran na miastenia gravis e não à HPN [94]. O nível de evidência é, portanto, de comunicação em congresso e fonte secundária, sem publicação nem decisão regulatória.

O zaltenibart (OMS906), anticorpo contra a MASP-3 da via das lectinas, concluiu um ensaio de fase 1 (NCT05889299, 15 participantes, em novembro de 2025) e um de fase 2 (NCT05972967, 12 doentes), com uma extensão de fase 2 ativa sem recrutamento (NCT06298955, 25 doentes, conclusão prevista para dezembro de 2026), sem resultados publicados no registo [94]. Vários inibidores orais em desenvolvimento na China concluíram ensaios de fase 3 com eculizumab como comparador: o HRS-5965, inibidor do fator B (NCT06593938, 76 doentes, conclusão primária em julho de 2025; NCT06715943, 39 doentes com anemia persistente sob anti-C5, janeiro de 2026), com um resultado publicado para a fase 2 em monoterapia em doentes sem tratamento prévio [94, 98]; e o HSK39297, inibidor do fator D (NCT06799546, 73 doentes, novembro de 2025; NCT07052838, 36 doentes anémicos sob anti-C5, dezembro de 2025; fase 2 NCT06561841, 47 doentes), sem publicação localizada [94]. Estão em curso ou por iniciar ensaios de MY008211A, NTQ5082, FXS6837 e XH-S003 [94]. As terapêuticas por ácidos nucleicos estão em fases iniciais: ALN-CFB (ARN de interferência contra o fator B) em fase 1/2 de primeira administração no ser humano desde fevereiro de 2026, ADX-038 em fase 1/2, VSA012 em fase 1 com uma fase 3 por iniciar, SGB-9768 e SLN12140 em fase 2 por iniciar [94]. Um inibidor oral do fator B, o ciprocopan (NXP100), foi descrito como aprovado pela autoridade reguladora chinesa em julho de 2026 para doentes sem tratamento prévio com inibidores do complemento, informação obtida em imprensa financeira e sem confirmação em fonte regulatória primária [94]. No campo dos biossimilares, o BCD-148 concluiu uma extensão de fase 3 com 24 doentes, e dois ensaios com eculizumab e ravulizumab em população chinesa têm resultados publicados no registo mas não lidos [94].

Quanto ao plano regulatório, não houve, no período analisado, nenhuma nova classe autorizada na HPN nos Estados Unidos ou na União Europeia; as alterações registadas correspondem a revisões de rótulo e a decisões de variação cujo conteúdo exato não consta das bases consultadas [21, 37]. A inibição proximal em primeira linha continua sem evidência comparativa direta contra a inibição terminal, e a genotipagem germinal de CR1 e de C3 para prever a hemólise extravascular não está disponível em rotina, pelo que a Onkopedia recomenda cautela e a inclusão dos doentes no Registo Internacional de HPN [18].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. HPN clássica: uma doença adquirida

A HPN por variante somática de PIGA é uma doença adquirida de uma célula estaminal hematopoética. O Orphanet indica a herança como não aplicável, não há risco de recorrência familiar atribuível à variante somática e não está indicado testar familiares [7, 10]. O aconselhamento centra-se, por isso, noutros conteúdos: explicar que a doença não é hereditária e não se transmite aos filhos, que o risco para irmãos e para a descendência não está aumentado, e que o achado de uma variante somática de PIGA num painel mieloide não tem implicações familiares [7, 45]. A tipagem HLA do doente e dos irmãos faz-se por motivo terapêutico, para avaliar a disponibilidade de dador em candidatos a transplante, e não por motivo de aconselhamento genético [1, 17].

Na gravidez, a informação a transmitir é a do risco adquirido: risco materno aumentado, sobretudo tromboembólico, e risco fetal de prematuridade e de perda, com os números da secção 7 [1, 95, 96]. O aconselhamento pré-concecional inclui a avaliação da atividade da doença, da necessidade de inibidor, do estado vacinal, da anticoagulação planeada e da escolha do inibidor, dado que o eculizumab é o que tem mais dados na gravidez e que o ravulizumab passou a ter uma coorte favorável, enquanto os inibidores proximais têm dados insuficientes e recomendações de rótulo restritivas [18, 29, 87, 97]. A decisão de engravidar não está contraindicada, mas exige gestão conjunta por hematologia e obstetrícia de alto risco [1, 17, 78].

8.2. HPN associada a PIGT

A HPN associada a PIGT é a situação de aconselhamento mais complexa deste artigo, porque combina um alelo germinal com um acontecimento somático. Nos quatro doentes descritos, a variante germinal de perda de função estava no alelo materno em heterozigotia, e a doença surgiu só quando um clone perdeu somaticamente o alelo paterno por deleção de 20q [2]. A herança da variante germinal é provável mas não foi demonstrada formalmente, porque não havia ADN de familiares disponível; a frequência alélica de 0,0002316 da variante c.250G>T na população da Ásia Oriental, que corresponde a uma estimativa de cerca de 55 000 portadores no Japão, torna muito provável que o doente a tenha herdado [2]. Os portadores heterozigóticos conhecidos são saudáveis: a mesma variante foi encontrada em heterozigotia nas mães de dois doentes japoneses não relacionados com doença hereditária da GPI, sem hemólise nem sintomas inflamatórios, o que indica que a haploinsuficiência de PIGT não causa doença [2].

Deste quadro decorrem duas implicações distintas para a família. A primeira é o risco de HPN: exige um segundo acontecimento somático raro, não previsível nem mensurável com as fontes disponíveis, pelo que não é quantificável e não justifica vigilância hematológica sistemática de portadores assintomáticos; as fontes consultadas não estabelecem qualquer protocolo de seguimento para portadores. A segunda é o risco de doença hereditária da GPI na descendência: se o parceiro de um portador for também portador de uma variante de PIGT, o risco de MCAHS3 (doença autossómica recessiva) é de 25% em cada gravidez, e as variantes que causam esta doença são hipomórficas e não nulas, ao contrário das encontradas na HPN associada a PIGT [2, 8, 59]. O teste em cascata da variante germinal nos familiares de primeiro grau é, assim, informativo sobretudo para fins reprodutivos, e deve ser oferecido com explicação explícita de que ser portador não significa risco previsível de HPN. A entrada OMIM 615399 (PNH2) classifica a herança como autossómica dominante com mutação somática («AD, SMu»), assinala a relação entre fenótipo e gene como provisória e afirma que a mutação somática adicional parece necessária ao fenótipo; a designação «dominante» reflete a presença de um único alelo germinal e não deve ser transmitida à família como risco dominante de HPN, dado que a doença exige o segundo acontecimento somático [2, 8, 11].

8.3. Deficiência congénita de CD59

A deficiência congénita de CD59 é autossómica recessiva. Os progenitores de um afetado são obrigatoriamente portadores heterozigóticos, o risco para cada irmão é de 25% de ser afetado, 50% de ser portador saudável e 25% de não ser portador, e a descendência de um afetado será obrigatoriamente portadora, com risco de doença dependente do estado do parceiro [9, 12, 13]. A variante fundadora p.(Cys89Tyr) tem uma frequência de portadores de 1 em 66 em judeus de origem norte-africana e representa praticamente a totalidade das variantes patogénicas do gene nesta população, sem que tenham sido descritas outras variantes nestes indivíduos até à data da fonte [12, 15]. Esta frequência não deve ser convertida em prevalência da doença, porque a dimensão e a verificação da amostra não constam da fonte [9]. Numa união entre dois portadores desta população, o risco é de 25% por gravidez; o teste de portadores está disponível por sequenciação dirigida à variante, e o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares são conhecidas [12, 15]. A revisão sistemática de 2026 assinala que a maioria dos casos provém de regiões com consanguinidade elevada, no Médio Oriente e na Ásia, o que sugere efeitos fundadores adicionais e subdiagnóstico, e que o diagnóstico é frequentemente tardio, o que torna relevante o aconselhamento alargado à família quando um caso é identificado [13]. Nos irmãos de um afetado com hemólise ou episódios neurológicos, o teste diagnóstico é imediato e não um teste pré-sintomático.

8.4. Defeitos germinais da âncora GPI

Nos defeitos germinais de PIGA, de herança ligada ao X recessiva, uma mãe portadora tem 50% de risco de transmitir o alelo a cada filho; os filhos do sexo masculino que o recebam serão afetados e as filhas serão portadoras [7]. Um desvio da inativação do cromossoma X na mãe apoia o estado de portadora, mas a sua ausência não o exclui, e está documentada penetrância incompleta numa família, com CNTN2 proposto como modificador, pelo que o aconselhamento deve incluir a possibilidade de variabilidade de expressão [7]. As variantes germinais patogénicas de PIGA são esperadas hipomórficas, porque a perda completa de função é incompatível com a vida [7]. Nos defeitos autossómicos recessivos da via (PIGN, PIGV, PIGO, PIGL, PIGW, PIGT, PIGS, PIGB, PIGQ, PIGM, PGAP2, PGAP3, PIGY), o risco para irmãos é de 25%, com teste de portadores e diagnóstico pré-natal ou pré-implantação possíveis se as variantes familiares forem conhecidas [60, 72, 73]. Várias destas doenças concentram-se em famílias consanguíneas e em variantes fundadoras ou recorrentes, como a p.(Leu167Pro) de PIGL na síndrome CHIME, as variantes de His284 de PGAP3 na Península Arábica e a variante do promotor de PIGM partilhada por famílias do Médio Oriente, da Turquia e árabes [69, 71, 72]. O mosaicismo germinativo não está documentado nas fontes consultadas para estes genes. O ponto essencial do aconselhamento é que estas doenças não conferem risco de HPN e que a HPN não confere risco destas doenças, apesar de partilharem a via bioquímica [7].

8.5. Aconselhamento de menores e conteúdos da consulta

O teste genético de um menor assintomático justifica-se quando existe benefício clínico na infância. Na deficiência congénita de CD59, o diagnóstico precoce de um irmão permite reconhecer e tratar as recidivas neurológicas e a hemólise e evitar anos de tratamento inespecífico com corticoides e imunoglobulinas, pelo que o teste é apropriado [12, 23]. Na HPN associada a PIGT, o teste de um menor para o alelo germinal não tem benefício clínico imediato, dado que ser portador não prediz doença, e o seu valor é reprodutivo, pelo que pode ser diferido para a idade adulta. Na HPN clássica não há teste familiar a oferecer [7]. A consulta deve registar, em qualquer destas situações, a distinção entre doença adquirida e hereditária, a diferença entre ser portador e estar em risco, os limites dos testes descritos na secção 5, a existência de redes de referência e de associações de doentes, e a necessidade de reavaliação do aconselhamento quando surgirem novos dados, nomeadamente sobre a HPN associada a PIGT, cuja base genética foi estabelecida com um número muito pequeno de doentes [2, 20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e prevalência: o que cada estudo mede

A epidemiologia da HPN é dominada por um problema de definição de caso: contar clones detetados por citometria não é o mesmo que contar doentes com HPN clínica. O estudo de base populacional mais sólido é a análise retrospetiva da rede de investigação de neoplasias hematológicas do Reino Unido (HMRN), que cobre uma população de 3,8 milhões em Yorkshire e identificou todos os doentes por citometria num único laboratório de referência entre 2004 e 2018. Foram identificados 197 doentes com clones detetáveis acima de 0,01% em pelo menos duas linhagens celulares, dos quais 88% tinham anemia aplástica, 8% HPN clássica e 3% síndrome mielodisplásica; a incidência global foi de 0,35 casos por 100 000 pessoas por ano, o que corresponde a cerca de 220 casos novos por ano no Reino Unido, e a prevalência global foi de 3,81 por 100 000, equivalente a cerca de 2400 casos prevalentes; a sobrevivência global e relativa a 5 anos foi de 72% e 82,7% [16]. A conclusão explícita dos autores é que a HPN hemolítica clássica é rara e representa uma pequena proporção do total de doentes com células HPN detetáveis, a maioria dos quais tem anemia aplástica [16]. Estes números, incluídos no Orphanet como validados, referem-se portanto a clones e não a doença hemolítica [10].

O texto integral do estudo precisa a composição da coorte. Dos 197 doentes (mediana de idade de 59 anos, intervalo de 5 a 91; 54% homens), 175 (88,8%) tinham anemia aplástica, 12 (6,1%) HPN hemolítica, 7 (3,6%) SMD e 3 (1,5%) outras formas: uma HPN trombótica pura, uma hemolítica e trombótica e uma neoplasia mieloproliferativa com JAK2 p.(Val617Phe) e clone grande, falecida 4 meses após o diagnóstico [16]. O resumo indica 8% de HPN clássica, o texto refere 15 doentes classificáveis como HPN clássica e a tabela de evolução conta 14 doentes hemolíticos ao incluir a forma hemolítica e trombótica, uma diferença interna da publicação que não altera a conclusão [16]. A mediana do clone foi de 0,68% nos neutrófilos e 0,09% nos eritrócitos na anemia aplástica, contra 63,02% e 29,33% na HPN hemolítica, com LDH média de 492 contra 1156 UI/L; a mediana de idade foi de 59 anos na anemia aplástica, com distribuição bimodal, de 42 anos na HPN hemolítica e de 79 anos na SMD [16]. O número de casos hemolíticos foi insuficiente para calcular incidência e prevalência próprias da HPN clássica, e os autores advertem que os resultados podem não se aplicar a países asiáticos, onde a incidência de anemia aplástica é mais elevada [16]. A sobrevivência global a 5 anos foi de 100% na HPN hemolítica, tratada com eculizumab quando indicado, de 97,9% na anemia aplástica abaixo dos 40 anos, de 57,4% na anemia aplástica a partir dos 40 anos e de 63,6% na SMD; 29,9% do total teve recuperação (transplante bem-sucedido, perda ou redução sustentada do clone, ou melhoria sustentada das contagens), 67,3% abaixo dos 40 anos contra 16,6% a partir dessa idade, e dois doentes com HPN clássica tiveram redução lenta e sustentada do clone ao longo de 10 anos, um dos quais deixou de precisar de inibidor do complemento [16].

As estimativas de HPN clínica são mais baixas. O consenso brasileiro refere incidência de cerca de 1 a 2 casos por milhão e prevalência de 10 a 20 por milhão, com incidência na Grã-Bretanha e em França de cerca de 1,3 por milhão e 0,13 por 100 000 por ano em Yorkshire [17]. A Onkopedia estima prevalência até 16 por milhão e incidência de cerca de 1,3 por milhão, com base em dados do Reino Unido e de França, declara a ausência de dados fiáveis para a Alemanha e admite subdiagnóstico provável [18]. O Orphanet registou, para a Europa, uma prevalência pontual de 2,0 por 100 000 com origem num documento da EMA de 2016 [10]. A dispersão entre 2 e 16 por milhão e 3,81 por 100 000 explica-se pela definição de caso e pela sensibilidade do teste, não por diferenças biológicas: quanto mais sensível for o rastreio em doentes com anemia aplástica, maior a prevalência medida.

A probabilidade de encontrar um clone depende da população testada. Em séries de doentes de alto risco testados em Espanha e no Brasil, 563 de 3938 casos (14%) tinham clone, distribuídos por falência medular (34%), hemólise (24%), citopenia (8,8%) e trombose (1,5%) [20]. Num laboratório de referência dos Estados Unidos, a incidência de clones em grupos de risco foi de 6,2% (633 de 10 236 doentes testados em nove anos), valor que se manteve consistentemente entre 6% e 7%, com 42% dos clones abaixo de 1% [42]. No Registo Internacional de HPN, a mediana do clone granulocitário nos primeiros 1600 doentes inscritos foi de 68,1% (intervalo 0,01% a 100%), com 83% na HPN clássica contra 35% na anemia aplástica; 34% dos doentes com HPN no contexto de falência medular tinham clones iguais ou superiores a 50% e 40% tinham clones inferiores a 10%, enquanto nos doentes sem falência medular 76% tinham clones superiores a 50% e apenas 8% inferiores a 10% [19]. Em doentes com anemia aplástica, o clone pode crescer e evoluir para HPN clássica em mais de 40% dos casos, e 10% a 20% dos doentes com anemia aplástica desenvolvem HPN hemolítica manifesta, muitas vezes anos após a imunossupressão [18, 20].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A diretriz do IPIG descreve diferenças fenotípicas consistentes entre regiões: as manifestações de falência medular são mais frequentes em asiáticos, habitantes das ilhas do Pacífico e hispânicos, enquanto a trombose e as infeções são mais frequentes em doentes americanos e europeus; a base destas diferenças é desconhecida, mas deve ser tida em conta no plano de gestão [1]. Mesmo com ajuste para o tamanho do clone, a prevalência de tromboembolismo em doentes do Japão, da China e do México é de cerca de 2%, inferior à dos doentes dos Estados Unidos e da Europa, e o risco é mais elevado em doentes brancos e afro-americanos, o que levou a diretriz a restringir a proposta de profilaxia primária com varfarina a doentes brancos e afro-americanos com mais de 50% de granulócitos deficientes [1]. Em sentido contrário, numa coorte coreana as oclusões arteriais representaram 39% dos eventos tromboembólicos, valor considerado invulgarmente alto face a outras coortes [18]. A proporção de doentes asiáticos nos ensaios pivotais foi elevada (entre 47% e 89% nos diferentes braços), o que é relevante na interpretação dos resultados [32, 33, 36].

O exemplo mais claro de variação populacional com consequência terapêutica é farmacogenético. A variante C5 c.2654G>A, p.(Arg885His), presente em 3,5% de japoneses saudáveis e também em chineses Han, impede a ligação do eculizumab e do ravulizumab e explicou a totalidade dos 11 casos de má resposta entre 345 doentes japoneses tratados; um doente argentino de ascendência asiática tinha a variante p.(Arg885Cys) [50]. Em doentes de ascendência do Leste Asiático com resposta insuficiente a um anti-C5, a genotipagem de C5 e a mudança para crovalimab, que se liga a um epítopo diferente, são a conduta fundamentada [18, 50].

Nas formas com componente germinal, a variação é de efeito fundador. A variante p.(Cys89Tyr) de CD59 tem frequência de portadores de 1 em 66 em judeus de origem norte-africana e representa praticamente todas as variantes patogénicas do gene nessa população [12, 15]. A revisão sistemática de 2026 conclui que a maioria dos casos publicados provém de regiões com consanguinidade elevada do Médio Oriente e da Ásia, o que sugere efeitos fundadores adicionais e subdiagnóstico [13]. Na HPN associada a PIGT, a variante c.250G>T tem frequência alélica de 0,0002316 na população da Ásia Oriental, estimando-se cerca de 55 000 portadores no Japão, e a mesma variante foi encontrada em duas famílias japonesas não relacionadas com doença hereditária da GPI [2]. As contagens do ClinVar para PIGA (184 variantes patogénicas, 33 provavelmente patogénicas e 193 de significado incerto) refletem o volume de sequenciação em painéis de epilepsia e não a frequência das doenças, e as cifras de prevalência da HPN não se aplicam à deficiência germinal de PIGA, que não tem prevalência estabelecida [7].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil para a HPN. A informação nacional obtida restringe-se ao registo de medicamentos: em Portugal, a presença no Infomed de Soliris®, Ultomiris®, Aspaveli®, Piasky®, Bekemv® e Epysqli®, com Fabhalta® e Voydeya® sem resultado na pesquisa, o que não demonstra ausência de autorização dado o regime centralizado europeu; no Brasil, nove registos ativos na ANVISA, incluindo um eculizumabe de fabricante nacional [92, 93]. O consenso brasileiro de 2021, elaborado por hematologistas brasileiros, é a referência nacional para o diagnóstico e o tratamento e situa a aprovação do eculizumab pela ANVISA em março de 2017, mas não apresenta dados de incidência ou prevalência próprios do Brasil, recorrendo a estimativas internacionais [17]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de dados publicados, e a lacuna fica declarada.

9.4. Populações especiais

Cerca de 10% dos doentes com HPN têm menos de 21 anos, e a doença é frequentemente mal diagnosticada e mal tratada nesta faixa de idade [1]. Numa análise retrospetiva de 26 casos pediátricos, o quadro clínico era dominado por hemólise, falência medular e trombose, com hemoglobinúria possivelmente menos frequente do que no adulto, boa resposta à imunossupressão em 6 de 9 doentes, mas ausência de remissões espontâneas e sobrevivência a longo prazo desfavorável (80% a 5 anos, 60% a 10 anos e apenas 28% a 20 anos), o que levou a recomendar o transplante com irmão compatível como tratamento da HPN da infância na época; num estudo neerlandês de 11 crianças, a apresentação por falência medular foi igualmente comum e 5 doentes foram transplantados, 4 dos quais sobreviveram [1]. Estes dados são anteriores aos inibidores do complemento, que hoje estão aprovados em idade pediátrica na União Europeia e, no caso do ravulizumab, desde um mês de idade nos Estados Unidos [30, 32]. A frequência de clones HPN na anemia aplástica adquirida é também distinta por idade: até 70% dos adultos têm clones pequenos, contra cerca de 10% das crianças [29].

Nos idosos, a HPN é menos frequente do que a SMD, e um clone de alguns por cento é invulgarmente grande para SMD, o que pode levar a reconsiderar o diagnóstico e a terapêutica [19]. A idade superior a 55 anos foi um fator de pior sobrevivência no registo francês [1]. Nas mulheres em idade fértil, a doença exige o planeamento descrito nas secções 7 e 8 [95, 97]. A doença atinge sobretudo pessoas em idade ativa, pelo que a Onkopedia recomenda apoio psicológico, grupos de autoajuda e reabilitação, e assinala que na Alemanha os doentes têm direito a cartão de deficiência grave [18]. A fadiga é referida por mais de 80% dos doentes em várias coortes, inclusive sob inibidores de C5 com hemólise extravascular, e correlaciona-se mais com a hemólise e o tamanho do clone do que com o grau de anemia; a carga de doença associa-se a clones iguais ou superiores a 10%, e usam-se os questionários FACIT-Fatigue e AA/PNH QLQ-54, este último ainda não validado pelo IPIG [18, 20].

9.5. Redes de referência, registos e associações

A rede europeia de referência para as doenças hematológicas raras é a ERN-EuroBloodNet, acessível em eurobloodnet.eu [24]. O IPIG criou o Registo Internacional de HPN, cuja inscrição começou no outono de 2004 e no qual a Onkopedia recomenda inscrever os doentes [1], sobretudo os que iniciam inibição proximal, por insuficiência de dados de longo prazo; a Alemanha tem ainda um registo nacional de anemia aplástica e falência medular e uma conferência virtual mensal para discussão de casos difíceis [18]. Os sítios do IPIG e do Registo Internacional não estavam acessíveis à data desta recolha: o primeiro devolve erro de acesso e o segundo redireciona para uma página estacionada sem conteúdo, pelo que a inscrição deve ser articulada através do centro de referência e não por essas páginas. Entre as associações de doentes, a Aplastic Anemia & MDS International Foundation, nos Estados Unidos, cobre também a HPN (aamds.org) [99]. No Brasil, a ABRALE (Associação Brasileira de Cancro do Sangue) mantém atividade em doenças hematológicas, embora o seu âmbito específico em HPN não tenha sido verificado nesta recolha [100]. O domínio da associação britânica de apoio à HPN não respondia à data desta recolha. A informação sobre a doença para doentes e profissionais está disponível na ficha do Orphanet ORPHA:447 [10].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. HPN associada a PIGT com autoinflamação

O caso do doente identificado como G3 na série de Höchsmann e colaboradores ilustra a forma com componente germinal e o longo intervalo entre a autoinflamação e a hemólise [2]. Trata-se de um homem alemão que começou, aos 48 anos, a ter urticária, artralgia e febre recorrentes; a biópsia das lesões cutâneas mostrou infiltrado inflamatório misto. Entre os 62 e os 65 anos teve 19 episódios de meningite assética, com líquor rico em neutrófilos e sem agente identificado. Aos 66 anos, após um episódio de hemólise grave, foi diagnosticada hemoglobinúria paroxística noturna. A citometria mostrou 60% de eritrócitos com fenótipo HPN, e uma fração elevada destes (87%) foi marcada por um anticorpo monoclonal que reconhece a GPI livre não ligada a proteína, achado que não ocorre na HPN por PIGA. O estudo molecular identificou uma variante germinal de PIGT, c.197delA, que causa deslocamento da grelha de leitura após o resíduo Tyr66 (normalizada como NM_015937.6:c.197del, p.(Tyr66SerfsTer11)), no alelo materno, e uma deleção somática de 20q no alelo paterno que removia todo o PIGT e a região comum deletada mieloide; o estudo de metilação mostrou que o alelo remanescente de L3MBTL1 no clone estava hipermetilado, confirmando que o alelo perdido era o paterno [2, 6].

Antes do diagnóstico de HPN, a inflamação havia sido tratada com prednisolona associada a anacinra (antagonista do recetor de interleucina 1) e, posteriormente, a canaquinumab (anticorpo anti-interleucina 1β); estas associações reduziram a urticária, mas não as artralgias nem os episódios de meningite [2]. A amiloide A sérica estava elevada, até 10,5 µg/mL (valor normal inferior a 5 µg/mL), e o recetor solúvel de interleucina 2 e a timidina quinase estavam aumentados antes, mas não depois, do início do eculizumab, o que apoiava a natureza autoinflamatória do quadro [2]. Com eculizumab, iniciado aos 66 anos, o doente não teve mais episódios de meningite e a urticária e as artralgias melhoraram; o clone eritrocitário e também o granulocitário aumentaram rapidamente, uma subida dos granulócitos que não está descrita na HPN por PIGA e que os autores atribuem à prevenção da lise mediada pelo complexo de ataque à membrana nestas células [2].

O doente japonês da mesma série, J1, teve 121 episódios de meningite entre os 53 e os 69 anos, até iniciar eculizumab, e o diagnóstico de HPN foi feito aos 68 anos; em ADN obtido antes do início da hemólise recorrente, apenas cerca de 3% dos leucócitos eram deficientes em PIGT, o que sustenta a hipótese de que um clone pequeno produz apenas autoinflamação e que a HPN se torna aparente quando o clone cresce [2]. Dos quatro doentes da série, G1 desenvolveu teste de antiglobulina direto positivo após o início do eculizumab, indicando hemólise extravascular, e G2, com aterosclerose grave, faleceu, sem que fosse possível confirmar se tinha sintomas autoinflamatórios [2].

A figura 1 do artigo, consultada na versão de acesso livre, reúne o esquema da biossíntese da âncora GPI nas células normais, nas células com defeito de PIGA (sem síntese de GPI) e nas células com defeito de PIGT (GPI sintetizada mas não transferida, com GPI livre na membrana); os gráficos da evolução temporal do tamanho do clone em monócitos, granulócitos, eritrócitos e reticulócitos nos doentes G1, G3 e J1, com a seta a marcar o início do eculizumab e a subida dos clones depois dessa data; fotografias das lesões urticariformes do tórax e do membro inferior esquerdo de G3 e da urina escura durante um episódio de hemoglobinúria; e as linhas temporais clínicas de G3 e de J1, com os episódios de meningite, de hemólise e de hemólise grave e os períodos de tratamento eficaz [2]. A figura 2 mostra o mapa da região 20q com a variante germinal no alelo materno, a deleção paterna de 8 a 18 Mb que abrange PIGT e a região comum deletada mieloide, a posição de PIGT cerca de 1,2 Mb telomérica e de PIGU cerca de 7,4 Mb centromérica a essa região, e a perda de expressão de L3MBTL1 e SGK2 nas células com fenótipo HPN [2].

Este caso não representa a prática habitual na HPN: trata-se de uma entidade descrita em quatro doentes, em que a sequenciação dos genes da via GPI e a pesquisa de deleção de 20q foram feitas em contexto de investigação, perante uma HPN sem variante somática de PIGA e com manifestações atípicas [2, 31]. O eculizumab foi usado na indicação aprovada de HPN, mas o efeito sobre as crises autoinflamatórias e sobre a meningite assética não é uma indicação autorizada e não foi estudado em ensaio controlado [2, 21]. As condutas descritas, incluindo o uso prévio de anacinra e de canaquinumab, correspondem a tentativas terapêuticas num doente sem diagnóstico estabelecido e não a um algoritmo recomendado.

10.2. Apresentação típica da HPN clássica

Como contraponto, a vinheta do primeiro doente descrito por Brodsky ilustra a apresentação trombótica da HPN clássica [29]. Uma mulher de 45 anos apresentou-se com dor no hipocôndrio direito, dispneia e dor pleurítica; a investigação mostrou tromboembolismo pulmonar direito e trombose das veias hepática e esplénica com circulação colateral. O hemograma revelou 3,7×10⁹/L leucócitos, hemoglobina de 7,7 g/dL, 102×10⁹/L plaquetas, 181 000 reticulócitos/mm³ e LDH de 647 UI/L (intervalo de referência 119 a 226). A citometria mostrou clone de 60% nos eritrócitos, 88% nos monócitos e 94% nos granulócitos, e a doente não tinha hemoglobinúria macroscópica. Foi tratada com eculizumab, 600 mg por via intravenosa por semana na indução e 900 mg a cada duas semanas depois, com subida da hemoglobina de 7,7 para 9,7 g/dL e descida da LDH de 647 para 271 UI/L; a varfarina foi suspensa aos três meses, segundo a prática do autor de sobrepor anticoagulação e inibição do complemento durante 3 a 6 meses, prática que diverge da recomendação de anticoagulação indefinida após trombose [1, 21, 29]. O caso ilustra três pontos: a trombose pode ser a primeira manifestação, a ausência de hemoglobinúria não exclui a doença e, embora a trombose seja mais frequente com clone granulocitário superior a 50%, ocorre também com clones menores [29].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem terapêutica dirigida, a HPN encurtava a vida: na coorte do Hammersmith, a sobrevivência mediana após o diagnóstico foi de 10 anos, com 28% de sobreviventes aos 25 anos, e dos 48 doentes com causa de morte conhecida, 28 morreram de trombose venosa ou hemorragia [28]. No registo francês de 220 doentes, a sobrevivência mediana foi de 12 anos, e os fatores associados a pior desfecho foram a transformação em SMD ou leucemia aguda (risco relativo 19,1), a trombose em qualquer local (10,2), a progressão para pancitopenia (5,5), a idade superior a 55 anos (4,0) e a trombocitopenia ao diagnóstico (2,2) [1]. A trombose é a principal causa de morte, responsável por 40% a 67% dos óbitos, o primeiro evento trombótico pode ser fatal e aumenta o risco de morte 5 a 10 vezes [7, 17]. A mortalidade com o melhor tratamento de suporte era de 35% aos 5 anos e cerca de 50% aos 10 anos [17]. A sobrevivência mediana antes de 2007 situava-se entre 15 e 20 anos [20, 29]. O resumo do OMIM descreve a série francesa com sobrevivência média de 15 anos e identifica, além dos fatores adversos já referidos e das tentativas terapêuticas múltiplas, um único fator protetor: a anemia aplástica anterior ao diagnóstico de HPN [14].

Com inibição do complemento adequada, a sobrevivência aproxima-se da de controlos emparelhados por idade e sexo, segundo dados de mundo real [18, 20, 29]. Este ganho não é uniforme: mais de metade dos doentes sob inibidores de C5 mantém sintomas ligeiros a moderados, até 20% continua a precisar de transfusões ocasionais e cerca de um quarto permanece dependente de transfusões, sobretudo por hemólise extravascular [17, 29]. A fadiga persiste em mais de 80% dos doentes em várias coortes, inclusive sob anti-C5 [18]. No estudo populacional do Reino Unido, que inclui sobretudo doentes com clones no contexto de anemia aplástica, a sobrevivência global a 5 anos foi de 72% e a relativa de 82,7%; por grupo, foi de 100% na HPN hemolítica, de 97,9% na anemia aplástica abaixo dos 40 anos e de 57,4% na anemia aplástica a partir dos 40 anos, com a maioria das mortes dos grupos mais velhos no primeiro ano após o diagnóstico [16].

A remissão espontânea existe e condiciona decisões: 12 de 35 doentes que sobreviveram 10 ou mais anos na coorte do Hammersmith tiveram recuperação clínica espontânea, sem células HPN detetáveis nos eritrócitos e nos neutrófilos, embora alguns linfócitos afetados permanecessem detetáveis em três de quatro doentes testados [28]. Esta possibilidade, com a heterogeneidade do curso, é uma das razões para ponderar caso a caso o momento do transplante [1]. A melhoria clínica ou a normalização da hemoglobina devem levar a reavaliar o clone, porque podem anteceder a sua redução ou o seu desaparecimento, e a redução abaixo de 50% dos granulócitos deficientes pode alterar a decisão sobre a anticoagulação profilática e a anticoagulação de longo prazo [1, 19]. Nenhum dos doentes da coorte do Hammersmith desenvolveu leucemia, mas a evolução para SMD ou leucemia mieloide aguda ocorre e associa-se frequentemente a monossomia 7 [28, 44]. Como referência de contexto, a monossomia 7 foi detetada em 3,5% de uma série pediátrica norte-americana de anemia aplástica tratada com imunossupressão e em até 5% a 10% da anemia aplástica adquirida do adulto [44].

Nas formas com componente germinal, os dados prognósticos são escassos. Na HPN associada a PIGT, dos quatro doentes descritos, dois mantiveram-se sem episódios de meningite durante 3 a 5 anos sob eculizumab, um desenvolveu hemólise extravascular e um faleceu com aterosclerose grave [2]. Na deficiência congénita de CD59, a história natural inclui recidivas neurológicas desencadeadas por infeções e enfartes cerebrais recorrentes, com diagnóstico frequentemente tardio e resposta variável e transitória aos imunomoduladores; sob eculizumab, os quatro doentes do estudo de fase IIa tiveram melhoria neurológica marcada nos membros superiores e no tronco e mais modesta nos inferiores, suspensão completa de corticoides e de imunoglobulina intravenosa, ausência de recidivas durante 104 semanas apesar de infeções intercorrentes, ausência de internamentos, redução da deposição de C3bi e de C5b-9 em eritrócitos e neutrófilos (p<0,0001) e melhoria significativa na escala de qualidade de vida SF-12 (p<0,003); a revisão sistemática de 2026 descreve, no conjunto dos relatos, benefício do eculizumab em alguns doentes de forma inconsistente [9, 13, 23].

11.2. Vigilância

11.3. Seguimento das formas com componente germinal

Na HPN associada a PIGT, o seguimento hematológico é o da HPN sob inibidor, com a particularidade de que o clone de granulócitos pode subir rapidamente após o início do eculizumab, o que não deve ser interpretado como falência terapêutica [2]. A resolução das crises inflamatórias e dos episódios de meningite é um desfecho clínico a monitorizar, e a persistência de interleucina 18 elevada mostra que parte da ativação inflamatória é independente da inibição terminal do complemento [2]. Na deficiência congénita de CD59, a vigilância combina os marcadores de hemólise com a avaliação neurológica periódica (exame motor, estudos de condução nervosa, ressonância magnética cerebral quando indicada) e a atenção às infeções intercorrentes como desencadeantes de recidiva; sob eculizumab usado fora de indicação, aplicam-se as mesmas exigências de vacinação e de profilaxia antibiótica da HPN [9, 23, 90]. Os intervalos de vigilância neurológica não constam das fontes consultadas e devem ser definidos pela equipa que acompanha o doente.

12. Resumo e Considerações Finais

A hemoglobinúria paroxística noturna é uma doença adquirida de uma célula estaminal hematopoética, causada por uma variante somática de PIGA que abole o primeiro passo da biossíntese da âncora GPI e priva a progénie desse clone de todas as proteínas ancoradas por GPI, entre as quais os reguladores do complemento CD55 e CD59. Da perda destes dois reguladores resultam a hemólise intravascular mediada pelo complemento, a trombofilia que é a principal causa de morte e os sintomas de músculo liso atribuíveis ao consumo de óxido nítrico pela hemoglobina livre. A variante somática não basta para a expansão clonal, que depende de uma vantagem de sobrevivência condicional num contexto autoimune, o que explica a continuidade clínica com a anemia aplástica adquirida e a razão pela qual clones pequenos aparecem em até 70% dos adultos com essa doença.

O diagnóstico é citométrico e não genético. Exige a demonstração, em sangue periférico fresco, de uma população deficiente em pelo menos dois marcadores GPI em pelo menos duas linhagens, com FLAER e marcadores de seleção adequados, e a quantificação separada dos tipos II e III nos eritrócitos, com o tamanho do clone determinado nos neutrófilos. A sensibilidade é uma propriedade declarada do ensaio e não um atributo abstrato: 0,1% basta para a HPN hemolítica, mas é necessário atingir 0,01% para detetar os clones pequenos da anemia aplástica, o que exige adquirir meio milhão de eventos por população. A pesquisa da variante de PIGA não é necessária em rotina; é necessária quando o fenótipo é atípico, e foi por essa via que se identificou a HPN associada a PIGT, forma rara em que uma variante germinal heterozigótica se combina com uma deleção somática de 20q, produz GPI livre na membrana e acrescenta à hemólise um quadro autoinflamatório com meningite assética recorrente. A deficiência congénita de CD59 é a terceira entidade do artigo: autossómica recessiva, constitucional, com CD59 ausente e as restantes proteínas GPI preservadas, e um fenótipo que combina hemólise crónica com polineuropatia desmielinizante recidivante e enfartes cerebrais na infância. Os defeitos germinais dos genes da via GPI partilham a lesão bioquímica mas não a doença: manifestam-se por encefalopatia epilética e malformações, não causam hemólise e não têm indicação para inibidores do complemento.

O tratamento mudou duas vezes em menos de vinte anos. A inibição terminal do complemento com eculizumab, e depois com ravulizumab e crovalimab, suprime a hemólise intravascular, reduz a trombose e aproxima a sobrevivência da da população geral, mas deixa a descoberto a hemólise extravascular mediada pela deposição de C3, que é hoje a principal causa de anemia residual. A inibição proximal com pegcetacoplan, iptacopan ou danicopan responde a esse problema, ao custo de uma dependência estrita da adesão, de um clone eritrocitário muito maior e de roturas potencialmente mais intensas, e de um espetro infeccioso mais largo que obriga a vacinar também contra o pneumococo e o Haemophilus influenzae tipo b. Não existe evidência comparativa direta que permita escolher entre inibição terminal e proximal em primeira linha. A decisão de tratar não se faz pelo tamanho do clone, mas pela hemólise clinicamente relevante e pelas complicações; a deteção de um clone, por si, não é indicação terapêutica, e nas formas subclínicas e associadas a falência medular o alvo principal é a doença medular. O transplante alogénico mantém-se como única opção curativa e reserva-se à falência medular que já o indicaria, à evolução clonal e às complicações refratárias.

Três exigências práticas atravessam o seguimento. A primeira é o risco infeccioso: a incidência de doença meningocócica sob inibidores é cerca de 2000 vezes superior, persiste apesar da vacinação, e a gestão combina vacinação contra os serogrupos A, C, W, Y e B, profilaxia antibiótica, medicação de reserva e cartão de emergência, com uma divergência documentada sobre vacinar duas semanas antes do início, como exigem os rótulos e o ACIP, ou no dia da primeira administração, como recomenda a Onkopedia pelo risco de crise hemolítica induzida pela vacina. A segunda é o reconhecimento e a classificação da hemólise de rotura, com a conduta a depender da classe de inibidor, do momento no intervalo de dose e da condição amplificadora subjacente. A terceira é a gravidez, situação de alto risco em que o eculizumab é o fármaco com mais dados, em que a dose precisa frequentemente de ser intensificada no segundo e terceiro trimestres, em que a profilaxia com heparina de baixo peso molecular é regra e em que uma coorte recente apoia a continuação do ravulizumab, contra a cautela das diretrizes anteriores e as restrições dos rótulos.

Do ponto de vista genético, o artigo exige manter separadas três mensagens que se confundem com facilidade. A HPN clássica é adquirida, não se transmite e não justifica teste familiar. A HPN associada a PIGT tem um alelo germinal transmissível, mas ser portador não prediz HPN, porque esta exige um segundo acontecimento somático raro; o valor do teste em cascata é reprodutivo, pelo risco autossómico recessivo de doença hereditária da GPI. A deficiência congénita de CD59 é uma doença recessiva clássica, com risco de 25% para irmãos, variante fundadora em judeus de origem norte-africana com frequência de portadores de 1 em 66, e teste de portadores, diagnóstico pré-natal e teste pré-implantação disponíveis. A variante C5 p.(Arg885His), presente em cerca de 3,5% de japoneses saudáveis, é o exemplo mais claro de como a genética populacional altera a escolha terapêutica, ao tornar ineficazes o eculizumab e o ravulizumab e indicar o crovalimab. Permanecem lacunas substanciais: a epidemiologia nacional em Portugal e no Brasil, a comparação direta entre classes de inibidores, o prognóstico a longo prazo da inibição proximal, os preditores clínicos da hemólise extravascular e a história natural das formas com componente germinal, descritas em números de doentes que se contam por unidades.

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