GRACILE e Outras Doenças do BCS1L, Défice de Transaldolase, Síndrome de Aagenaes e Outras Causas Raras de Colestase Neonatal

Défice do complexo III por BCS1L (GRACILE, défice de complexo III tipo nuclear 1, síndrome de Björnstad), défice de transaldolase (TALDO1), síndrome colestase-linfedema 1 (Aagenaes, UNC45A) e síndrome osteo-oto-hepato-entérica, com secções breves sobre a síndrome de Donnai-Barrow (LRP2), a síndrome de Nance-Horan (NHS) e as anomalias linfáticas complexas

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

Definição e âmbito

A colestase do lactente, definida pela elevação da bilirrubina conjugada (direta) acima de 1,0 mg/dL (17 μmol/L), é sempre patológica e afeta cerca de 1 em cada 2500 recém-nascidos de termo; a atresia biliar explica 25 a 40% dos casos e um conjunto de doenças monogénicas individualmente raras cerca de 25% [55]. Este artigo reúne três dessas doenças monogénicas, de mecanismo distinto, que têm em comum a apresentação como colestase ou insuficiência hepática no período neonatal e a ausência de terapêutica dirigida: as doenças do gene BCS1L, com a síndrome GRACILE no extremo grave, o défice de transaldolase, erro inato da via das pentoses fosfato, e a síndrome de Aagenaes, ou síndrome colestase-linfedema 1 (LCS1), causada por uma variante reguladora do gene UNC45A [1, 5, 7]. O artigo trata ainda, em secções breves, três entidades sem relação mecanística com estas: a síndrome de Donnai-Barrow, causada pelo gene LRP2, que partilha a disfunção tubular proximal; a síndrome de Nance-Horan, causada pelo gene NHS, que entra no diferencial das cataratas congénitas; e as anomalias linfáticas complexas, que entram no diferencial do linfedema e dos derrames quilosos da síndrome de Aagenaes [35, 36, 38]. As encefalomiopatias mitocondriais de início precoce, a insuficiência hepática aguda recorrente e neonatal de causa monogénica, as colestases intra-hepáticas familiares progressivas, os linfedemas primários hereditários e as diarreias congénitas monogénicas, onde se inclui a síndrome osteo-oto-hepato-entérica, são os grupos vizinhos do diagnóstico diferencial.

Panorama histórico

Em 1998, Fellman e colaboradores, do Hospital Pediátrico de Helsínquia, descreveram 17 recém-nascidos de 12 famílias finlandesas com restrição grave do crescimento fetal, acidose lática, aminoacidúria e sobrecarga de ferro com hemossiderose hepática, todos mortos no período neonatal ou nos primeiros quatro meses, e propuseram os critérios de uma doença autossómica recessiva até então não reconhecida [29]. O acrónimo GRACILE resume esses critérios. Foi proposto por Fellman em 2001, a partir dos achados cardinais [16]. Em 2002, Visapää e colaboradores, a partir de um intervalo de 1,5 cM em 2q33-37, identificaram nos doentes finlandeses a variante missense homozigótica S78G do BCS1L, que codifica uma chaperona necessária à montagem do complexo III da cadeia respiratória, e descreveram cinco outras variantes em três lactentes britânicos [56]. O mesmo gene tinha sido associado um ano antes, por de Lonlay e colaboradores, a um défice de complexo III com tubulopatia proximal neonatal, hepatopatia e encefalopatia em seis doentes de quatro famílias [57]. Em 2007, Hinson e colaboradores mostraram que a síndrome de Björnstad, com hipoacusia neurossensorial e pili torti, é também uma doença do BCS1L [58]. A associação entre pili torti e surdez neurossensorial tinha sido assinalada por Björnstad em 1965, que a encontrou em 5 de 8 casos de pili torti [18]. A coorte multinacional de Hikmat e colaboradores (2021), com 33 doentes de 10 países, levou a descrever as doenças do BCS1L como um contínuo de manifestações, ordenado sobretudo pela idade de início, e não como síndromes separadas [26].

O défice de transaldolase foi descrito em 2001 por Verhoeven e colaboradores num lactente com cirrose e hepatoesplenomegalia, com ribitol, D-arabitol e eritritol elevados na urina e no plasma e uma deleção homozigótica de três pares de bases que remove a serina 171 da enzima [59]. A doente, primeira filha de pais turcos consanguíneos, tinha sido operada a uma coartação da aorta logo após o nascimento e mantinha aos 10 anos telangiectasias cutâneas, hepatoesplenomegalia, aumento do clítoris e trombocitopenia persistente [20]. Em 2006, Valayannopoulos e colaboradores reconheceram-no como causa de hidropisia fetal e de doença multiorgânica neonatal numa fratria de quatro [60]. A revisão sistemática de 2026 reúne 51 doentes confirmados [25].

A síndrome de Aagenaes foi descrita em 1968 por Aagenaes, van der Hagen e Refsum como colestase intra-hepática recorrente hereditária desde o nascimento, em 16 doentes noruegueses que desenvolveram mais tarde edema dos membros inferiores [7, 61]. O mesmo autor publicou em 1998 novos casos e o seguimento desde a infância até à idade adulta [62]. Bull e colaboradores localizaram o locus num intervalo de 6,6 cM em 15q em 2000, com um haplótipo partilhado em 30 de 36 cromossomas de afetados [63]. Em 2023, Almaas e colaboradores identificaram em todos os 26 doentes estudados a variante c.-98G>T da região 5' não traduzida (5'UTR) do UNC45A [7]. Cinco anos antes, Esteve e colaboradores tinham associado variantes bialélicas codificantes de perda de função do mesmo gene a uma síndrome com colestase, diarreia congénita, hipoacusia e fragilidade óssea, hoje designada síndrome osteo-oto-hepato-entérica (O2HE) [8].

A síndrome de Donnai-Barrow foi descrita em irmãos em 1993 e reconhecida como alélica da síndrome facio-oculo-acústico-renal (FOAR) de Holmes e Schepens (1972) quando Kantarci e colaboradores identificaram variantes de LRP2 em ambas, em 2007 [64, 65]. A síndrome de Nance-Horan foi descrita em 1974 por Horan e Billson e por Nance e colaboradores; o gene NHS foi identificado em 2003 por Burdon e colaboradores [36, 39].

Nomenclatura e classificações em vigor

O OMIM distingue três fenótipos do BCS1L: GRACILE (603358), défice de complexo III mitocondrial tipo nuclear 1 (MC3DN1, 124000) e síndrome de Björnstad (262000) [16–18]. A Orphanet classifica a GRACILE como ORPHA:53693, a síndrome tubulopatia-encefalopatia-insuficiência hepática (equivalente ao MC3DN1) como ORPHA:254902 e a Björnstad como ORPHA:123, todas dentro do défice isolado de complexo III (ORPHA:1460) [1–3, 23]. A revisão de Čunátová e Fernández-Vizarra (2024) acrescenta a designação «mitopatia BCS1L» para o contínuo de formas intermédias e a cardiomiopatia hipertrófica isolada como quinta apresentação [4]. O défice de complexo III integra-se, por sua vez, na classe dos défices da fosforilação oxidativa (OXPHOS), classificados por mecanismo [66].

O OMIM designa a síndrome de Aagenaes como «lymphedema-cholestasis syndrome 1» (%214900); a designação LCS1 deixa implícita a existência de outras formas de linfedema com colestase, como a descrita numa família sérvia cigana sem ligação ao locus 15q e as fenocópias por CCBE1 [14, 67, 68]. A entrada do OMIM, consultada em outubro de 2026, ainda localiza a doença em 15q sem gene associado, apesar da identificação da variante do UNC45A em 2023 [7, 14]. A O2HE tem a entrada 619377 [22].

A classificação da International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), revista em 2025, divide as malformações linfáticas em isoladas, anomalias linfáticas complexas e linfedemas; as anomalias linfáticas complexas incluem a GLA, a KLA, a GSD e a CCLA, isolada ou sindrómica [38].

A expressão «gracile bone dysplasia» designa a osteocraniostenose (ORPHA:2763; OMIM 602361), displasia óssea letal sem relação com o BCS1L [69, 70].

Definição das entidades do âmbito

A síndrome GRACILE é a forma neonatal letal do défice de complexo III por BCS1L, definida por restrição do crescimento fetal, aminoacidúria, colestase, sobrecarga de ferro, acidose lática e morte precoce [1]. O MC3DN1 abrange as formas com tubulopatia, encefalopatia e insuficiência hepática mais variáveis e menos graves [2]. A síndrome de Björnstad é a forma limitada a hipoacusia neurossensorial congénita e pili torti [3]. O défice de transaldolase é um erro inato da parte não oxidativa da via das pentoses fosfato, de apresentação pré-natal ou neonatal com hidropisia, hepatoesplenomegalia, disfunção hepática, trombocitopenia, anemia e alterações renais e cardíacas [5]. A síndrome de Aagenaes associa colestase intra-hepática neonatal, que se torna intermitente com a idade, a linfedema crónico grave, sobretudo dos membros inferiores [6]. A síndrome de Donnai-Barrow é uma síndrome malformativa com dismorfia facial típica, miopia, hipoacusia, agenesia do corpo caloso, proteinúria de baixo peso molecular e défice intelectual variável [47]. A síndrome de Nance-Horan é uma síndrome ligada ao X com cataratas congénitas e microcórnea, anomalias dentárias e dismorfia facial [48].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

BCS1L e o complexo III

O complexo III (ubiquinol-citocromo c redutase ou complexo bc1) transfere eletrões da coenzima Q10 reduzida para o citocromo c e bombeia protões da matriz para o espaço intermembranar; das suas 11 subunidades, 10 são codificadas no núcleo e o citocromo b no DNA mitocondrial [26]. O BCS1L (2q35) codifica uma ATPase da família AAA da membrana mitocondrial interna que forma um homo-heptâmero e transloca, dependente de ATP, a proteína ferro-enxofre de Rieske (UQCRFS1) da matriz para o complexo quase completo, no último passo da montagem [4, 9]. Fernandez-Vizarra e colaboradores demonstraram em células de doentes que a falta de BCS1L produz um complexo III cataliticamente inativo e instável, sem a proteína de Rieske [71]. Todas as variantes estudadas por Hinson e colaboradores perturbaram a montagem dos respirassomas, reduziram a atividade da cadeia de transporte de eletrões e aumentaram a produção de espécies reativas de oxigénio; só as do défice de complexo III aumentaram o conteúdo mitocondrial, e a gravidade clínica acompanhou a produção de espécies reativas de oxigénio [58]. Os fatores de montagem do complexo III com doença humana são BCS1L, LYRM7, TTC19, UQCC2 e UQCC3; as subunidades estruturais são CYC1, UQCRB, UQCRC2, UQCRFS1, UQCRQ e UQCRH, além do MT-CYB mitocondrial [4, 66]. O BCS1L é a causa mais frequente de défice de complexo III [4].

Nos doentes finlandeses com GRACILE, a atividade do complexo III no músculo estava dentro da normalidade, ao contrário dos doentes britânicos e turcos, o que levou Visapää e colaboradores a propor uma função adicional do BCS1L no metabolismo do ferro [56]. No fígado, rim e coração de doentes GRACILE, Kotarsky e colaboradores encontraram depois BCS1L, proteína de Rieske e quantidade e atividade do complexo III diminuídas, com cirrose e depósito de ferro; das proteínas do ferro, só a ferritina estava elevada, e na placenta de um feto afetado a ceruloplasmina e a hefaestina estavam aumentadas, o que associa a sobrecarga de ferro à disfunção placentária [72]. O ratinho com a variante c.232A>G reproduz, a partir das três semanas, a doença humana: atraso de crescimento, depleção de glicogénio hepático, esteatose, fibrose e cirrose, tubulopatia e acidose lática, com atividade de complexo III de 20% no fígado e de 40% no coração e no rim; nos animais jovens o complexo está corretamente montado, sinal de outro fator de montagem na ontogénese precoce [73].

A modelação estrutural da coorte de Hikmat mostrou que p.Ser78Gly afeta a interface entre cadeias do heptâmero (+2,6 kcal/mol) sem desestabilização global, o que sugere oligomerização mais fraca; p.Gly230Arg e p.Cys252Tyr (designações proteicas publicadas), com desestabilização prevista superior a +20 kcal/mol, só surgiram em heterozigotia composta com alelos menos graves, e a perda completa de função é provavelmente letal no embrião, como no ratinho knockout [26]. Segundo Čunátová, as variantes na região específica do BCS1, na interface dos protómeros, associam-se às formas mais graves (GRACILE e mitopatia), enquanto as da região AAA afetam a atividade sem desestabilizar o complexo [4]. Hinson e colaboradores tinham proposto que as variantes da Björnstad alteram resíduos de interação proteína-proteína e as do défice de complexo III resíduos de ligação ao ATP [58]. No espetro de Leigh de codificação nuclear, o BCS1L responde por menos de 1% dos casos, com hipoacusia neurossensorial, tubulopatia proximal, envolvimento hepático e pili torti [24].

TALDO1 e a via das pentoses fosfato

A transaldolase (EC 2.2.1.2), codificada pelo TALDO1 (11p15.5), catalisa na parte reversível, não oxidativa, da via das pentoses fosfato a transferência de três carbonos entre a sedo-heptulose-7-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato, formando eritrose-4-fosfato e frutose-6-fosfato; em conjunto com a transcetolase, recicla as pentoses fosfato para a glicólise [11, 13]. O défice acumula polióis (eritritol, arabitol, ribitol, sedo-heptitol, perseitol), ácido eritrónico e açúcares de sete carbonos [13]. A transaldolase não produz NADPH diretamente, mas o bloqueio da reciclagem de carbono restringe o regresso de substrato à fase oxidativa e reduz o NADPH disponível; no modelo murino Taldo1−/− há depleção de NADPH e glutationa, alterações do potencial de membrana mitocondrial, suscetibilidade à insuficiência hepática por paracetamol e hepatocarcinogénese, prevenida pela N-acetilcisteína [25]. Em modelos experimentais, a aldose redutase consome NADPH ao produzir polióis e contribui para o stress oxidativo e para a progressão de cirrose a carcinoma hepatocelular, e a ativação de mTOR reduz a secreção de paraoxonase-1 e gera anticorpos antifosfolípido e cirrose de mecanismo imune; estes mecanismos não foram validados em doentes [25]. O 2-oxoglutarato e o fumarato urinários elevados apontam para perturbação do metabolismo mitocondrial [11, 33]. O gene funcional situa-se em 11p15.5-p15.4, e existe no cromossoma 1 um locus de pseudogene (TALDOP1) com um segmento truncado do exão 5 [19].

UNC45A, miosina Vb e o tráfego canalicular

O UNC45A (15q26.1) codifica uma co-chaperona com domínio UCS que atua com HSP70 e HSP90 no enrolamento dos motores de miosina, entre eles a miosina não muscular II e a miosina Vb (MYO5B), responsável pelo tráfego apical nos enterócitos e canalicular nos hepatócitos [7, 12]. A proteína tem 944 aminoácidos, com um motivo TPR triplo N-terminal e um domínio UCS C-terminal, é expressa em muitos tecidos e liga também o recetor da progesterona e a HSP90 [21]. Na O2HE, as variantes bialélicas abolem a expressão ou alteram a conformação da proteína; a miosina Vb, cliente identificado por espectrometria de massa, fica mal enrolada, e as células intestinais desenvolvem inclusões de microvilosidades com Rab11 e transportadores apicais mal localizados, como na doença de inclusão das microvilosidades [74]. No fígado, a variante recorrente p.(Arg98Trp) (designação proteica publicada) enfraquece a interação com as chaperonas HSP70 e retém a bomba de exportação de sais biliares (BSEP, ABCB11) em endossomas MYO5B+/RAB11A+ que não alcançam a membrana canalicular [75].

Na síndrome de Aagenaes, a variante c.-98G>T reduz cerca de 50% o mRNA de UNC45A no sangue dos homozigóticos e a proteína para 57% do valor dos controlos; nos heterozigotos compostos com um alelo exónico de perda de função, o mRNA cai para 37% e a proteína para 17%, e o mesmo efeito reproduz-se em células HEK293T editadas por CRISPR/Cas9 [7]. Os portadores saudáveis de um alelo exónico têm menos proteína (39%) do que os doentes homozigóticos para a 5'UTR, pelo que o nível basal não explica a doença; Almaas e colaboradores propõem que os doentes se encontram num limiar de UNC45A, com incapacidade de responder a desencadeantes de colestase [7]. As biópsias mostram BSEP e proteína associada à multirresistência 2 (MRP2) mal localizadas, como na doença por MYO5B e na O2HE [7]. A Aagenaes é assim a terceira doença colestática do eixo UNC45A-miosina Vb, distinta pela presença de linfedema e pela ausência de diarreia; os doentes com dois alelos codificantes (O2HE) não têm linfedema [7]. O mecanismo do linfedema não está esclarecido nas fontes consultadas.

LRP2 e a megalina

O LRP2 (2q31.1; cerca de 236 kb, 79 exões codificantes) codifica a megalina, recetor endocítico de 4655 aminoácidos (600 kDa) da família do recetor das lipoproteínas de baixa densidade, expresso nos epitélios absortivos (túbulo proximal, cérebro, olho, pulmão, intestino, trato reprodutor, saco vitelino) e com mais de 50 ligandos [35]. No túbulo proximal, com a cubilina, recupera proteínas filtradas como a proteína de ligação do retinol (RBP) e a proteína de ligação da vitamina D (VDBP), e é necessária à ativação da 25-hidroxivitamina D pela CYP27B1 [35]. No neuroepitélio embrionário, a endocitose de sonic hedgehog e de BMP4 explica a agenesia do corpo caloso e as malformações oculares [76]. As variantes da DBS causam perda de função; a variante de splicing NM_004525.3:c.2639+1G>A anula a megalina no túbulo proximal [35].

As variantes de sentido trocado mostram que a perda de função nem sempre significa ausência de proteína. Em células derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas de uma família com a variante NM_004525.3:c.9575G>A p.(Arg3192Gln), a megalina mutante chegava à membrana mas não libertava o ligando no endossoma; o complexo recetor-ligando era encaminhado para os lisossomas e degradado, o que esgotava o recetor na presença de ligando [77]. A variante NM_004525.3:c.4198T>C p.(Cys1400Arg), estudada num modelo murino editado por CRISPR, produz uma megalina que dimeriza e se localiza na membrana apical do túbulo proximal, mas a endocitose de fase fluida e a mediada por recetor ficam ambas comprometidas, com compartimentos de reciclagem RAB11+ e TFR1+ mal localizados e lisossomas aumentados; a modelação estrutural sugere que a substituição é tolerada à superfície celular e cria conflitos estéricos ao pH endossómico [78]. Na proteómica urinária de 9 doentes com DBS, o perfil do doente com p.(Cys1400Arg) não se distinguia do dos doentes com variantes de splicing, sem sentido ou de deslocamento da grelha; este doente tinha a variante num único alelo detetado por exoma, e presume-se uma heterozigotia composta com o segundo alelo por identificar [78]. Num estudo de seis famílias com DBS/FOAR, as biópsias renais de duas famílias não mostravam megalina na bordadura em escova, enquanto os dois doentes de uma terceira família, com uma variante que altera uma repetição YWTD de um domínio LDL de classe B, tinham megalina reduzida e normalmente localizada, com captação residual de RBP e albumina e, ainda assim, proteinúria [79].

O espetro alélico estende-se para lá do quadro completo. Duas crianças apresentadas como doença de Dent, com proteinúria de baixo peso molecular, hipercalciúria e nefrocalcinose ou nefrolitíase, associadas a perda auditiva e visual, tinham variantes bialélicas do LRP2, o que levou os autores a propor que parte dos casos com fenótipo de Dent sem variante em CLCN5 ou OCRL corresponda a formas ligeiras de DBS/FOAR ou a um contínuo entre as duas condições [80]. Em três famílias com hipoacusia neurossensorial e distrofia retiniana, sem os outros sinais de DBS, o exoma identificou heterozigotias compostas do LRP2 (por exemplo, NM_004525.3:c.5005A>G p.(Asn1669Asp) com c.149C>G p.(Thr50Ser)); a expressão abundante do Lrp2 nas células marginais da estria vascular da cóclea murina sugere que a deficiência compromete o potencial endococlear [81]. Na miopia patológica não sindrómica, os níveis de LRP2 no vítreo e a sua expressão na retina neural e no epitélio pigmentado da retina estavam reduzidos em doentes com miopia elevada e estafiloma posterior; este estudo de expressão, com modelo murino e células humanas, não identificou variantes germinais e não estabelece o LRP2 como gene de miopia isolada [82].

NHS

O NHS (Xp22.13; cerca de 650 kb) codifica uma proteína de 1630 aminoácidos com quatro sinais de localização nuclear, regulador da actina com domínio de homologia WAVE, necessário ao desenvolvimento do cristalino, dos dentes, do cérebro e da face [36, 39]. As variantes da síndrome de Nance-Horan são truncantes ou deleções com perda de função, distribuídas por todo o gene, mais frequentes no exão 1/intrão 1 e no exão 6; a CTRCT40, alélica, resulta de rearranjos que alteram a transcrição [36, 37].

O espetro de mecanismos inclui translocações X-autossoma equilibradas que interrompem o gene em Xp22.13 e, mais recentemente, ganhos de cópias: numa família com translocação t(X;19)(p22.13;q13.1), a mãe e a meia-irmã da probanda, portadoras da forma equilibrada, tinham catarata congénita e o diagnóstico clínico de Nance-Horan, enquanto a probanda, com a forma desequilibrada (monossomia parcial Xp e trissomia parcial 19q), tinha défice intelectual, baixa estatura, amenorreia primária, fenda palatina e rim em ferradura, sem o fenótipo ocular [83]. Em 2026 foi descrito o primeiro caso atribuído a uma duplicação parcial restrita ao NHS, num rapaz de 10 anos com catarata sutural, microcórnea bilateral e dificuldades de aprendizagem; até então só tinham sido publicadas duas duplicações envolvendo o locus, sem fenótipo conclusivo [84]. A distribuição dos casos aponta para um efeito de dose: a perda de função completa nos homens hemizigóticos produz a síndrome, as variantes que alteram a regulação produzem catarata isolada, e nas mulheres a gravidade depende da proporção de células que expressam o alelo mutante após a inativação do X [83, 85]. Os estudos funcionais em linhas celulares sugerem mecanismos celulares diferentes entre variantes (perturbação da matriz extracelular e stress oxidativo numa, disfunção mitocondrial noutra), sem correlação clínica estabelecida [86].

Herança

As doenças do BCS1L, o défice de transaldolase, a síndrome de Aagenaes, a O2HE e a DBS são autossómicas recessivas [7, 9, 13, 35]. Na Aagenaes, a combinação de alelos determina o fenótipo: dois alelos 5'UTR ou um alelo 5'UTR com um alelo exónico de perda de função causam LCS1, e dois alelos codificantes causam O2HE [7]. A DBS pode resultar de isodissomia uniparental paterna do cromossoma 2 [35]. Na síndrome colestase-linfedema, o OMIM refere ainda uma mãe e uma filha afetadas numa família britânica não consanguínea, interpretadas como possível variante dominante de novo no mesmo ou noutro locus; a base molecular desta família não está esclarecida nas fontes consultadas, e a herança autossómica recessiva é a demonstrada para a variante do UNC45A [7, 14]. A síndrome de Nance-Horan é ligada ao X semidominante, com penetrância elevada nos homens e expressão variável nas mulheres, que pode ser grave quando a inativação do X é muito enviesada [36].

Variantes recorrentes e fundadoras

A variante c.-98G>T do UNC45A fica a montante do início do transcrito MANE no sistema de referência do VariantValidator, que recomenda a descrição genómica; o ClinVar regista-a como NM_018671.5:c.-98G>T [10, 87]. A frequência do alelo é 0,000014 no gnomAD v3.1.2 e 0,0011 a 0,002 nas bases escandinavas, 50 a 100 vezes superior [7]. No gnomAD v3.1.1, a soma das frequências das variantes patogénicas confirmadas do BCS1L é cerca de 1:750, com risco estimado de doença de 1:561 890 [26].

Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e doenças alélicas

Na coorte de Hikmat, todos os 9 homozigóticos para p.Ser78Gly se apresentaram ao nascimento e morreram no primeiro ano (mediana de 4 dias, de 1 dia a 3 meses); os 4 heterozigotos compostos para esta variante iniciaram sintomas no primeiro mês, e os 20 doentes com outras variantes iniciaram-nos entre o nascimento e os 7 anos; a sobrevivência foi significativamente pior com p.Ser78Gly (p<0,001) [26]. Uma variante 5'UTR do BCS1L (c.-122G>T, designação publicada, a montante do transcrito NM_001079866.2) que mantém expressão residual do alelo normal, em trans com p.(Leu280Phe) (designação proteica publicada), atenuou o fenótipo para doença do sistema nervoso central e neuropatia axonal [93]. No défice de transaldolase não há genótipo preditivo: na família homozigótica p.Ser171Phe (designação proteica publicada), os irmãos variaram de assintomático a cirrose com carcinoma hepatocelular, e o genótipo serve sobretudo como marcador etiológico e familiar [25, 94]. Na Aagenaes, os heterozigotos compostos (5'UTR com alelo exónico) precisaram mais vezes de cirurgia hepática (4/7 transplantes e 1 derivação) do que os homozigóticos 5'UTR (3/19 transplantes e 1 derivação; p=0,03), sem diferença no linfedema dos membros superiores (6/7 vs 13/19) [7]. Na DBS não há correlações genótipo-fenótipo clinicamente relevantes [35]. Na síndrome de Nance-Horan não há correlação clara; especula-se maior frequência de défice intelectual com variantes dos exões 2, 6 ou 8 [36]. As doenças alélicas relevantes são a Björnstad e o MC3DN1 (BCS1L), a O2HE (UNC45A) e a CTRCT40 (NHS) [7, 9, 37]. A heterozigotia para TALDO1 foi associada a maior suscetibilidade à lesão hepática por paracetamol, o que sugere um efeito de haploinsuficiência ainda sem confirmação clínica [13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Descrição comum: colestase ou insuficiência hepática neonatal multissistémica

As três doenças centrais deste artigo apresentam-se, na forma mais frequente, no primeiro mês de vida, com icterícia colestática ou insuficiência hepática num recém-nascido que muitas vezes já tinha restrição do crescimento intrauterino. Distinguem-se pelo acompanhamento extra-hepático: acidose lática, tubulopatia proximal e sobrecarga de ferro no BCS1L; hidropisia, citopenias, cútis laxa, cardiopatia e, mais tarde, hipogonadismo no défice de transaldolase; linfedema e prurido recorrente na síndrome de Aagenaes [7, 26, 30]. Uma criança com restrição do crescimento fetal, acidose lática após o nascimento, hipoglicemia, coagulopatia e colestase, sobretudo com sinais neurológicos ou tubulopatia, deve orientar para doença mitocondrial, e um lactato normal não exclui um defeito da cadeia respiratória [95].

GRACILE e outras doenças do BCS1L

Na série original de Fellman, os 17 recém-nascidos nasceram perto do termo (média de 37,8 semanas) mas com peso de 1690 g em média, −3,8 desvios-padrão para a idade gestacional; às 24 horas, o pH médio era 7,00, o lactato 12,2 mmol/L e o piruvato 121 μmol/L; todos tinham aminoacidúria e má progressão ponderal, nove morreram entre os 2 e os 12 dias e oito entre 1 e 4 meses [29]. Apesar de cuidados intensivos, cerca de metade dos doentes morre nos primeiros dias e os restantes até aos 4 meses; os doentes britânicos descritos têm, além do quadro finlandês, défice de complexo III e sinais neurológicos [16]. Nos quatro estudados, havia hemossiderose hepática com 2,8 a 5,5 mg de ferro por grama de peso seco, ferritina de 1260 a 2700 μg/L, saturação da transferrina de 61 a 100% e transferrina baixa (0,54 a 0,76 g/L) [29]. Hipoglicemia, ferritina e bilirrubina conjugada elevadas e aminoacidúria refletem a hepatopatia mitocondrial e a tubulopatia; a acidose desenvolve-se no primeiro dia [96]. A bicarbonatúria maciça pode tornar a acidose refratária [97].

A coorte de Hikmat (33 doentes de 15 centros em 10 países, dados até dezembro de 2020) descreve a história natural para lá da GRACILE clássica [26]. Vinte e quatro doentes (73%) iniciaram sintomas ao nascimento ou no primeiro mês; 19 de 30 (63%) eram leves para a idade gestacional; nove tiveram um intervalo livre de 3 meses a 7 anos. As manifestações mais frequentes foram acidose lática (27), má progressão (27), tubulopatia proximal (24), hepatopatia (24), morte no primeiro ano (14), hipoacusia neurossensorial (12), sobrecarga de ferro (10), doenças do movimento (9), colestase (7) e crises epiléticas (6); houve ainda atraso global do desenvolvimento (9), perturbação de hiperatividade e défice de atenção (3), catarata (3), atrofia ótica (1) e cardiomiopatia hipertrófica (1). Treze doentes (39%) cumpriam os critérios de GRACILE e dois (6%) os de Björnstad; os restantes 18 (55%) tinham combinações intermédias [26].

Fonte: Hikmat e colaboradores, 2021, tabela 2 [26].

Nos doentes de início tardio predominam as manifestações neurológicas: distonia, atetose, tremor, ataxia e crises; um rapaz com hipoacusia aos 8 meses desenvolveu marcha instável e, aos 18–20 meses, episódios paroxísticos de cerca de 5 minutos, quatro a cinco vezes por dia, desencadeados pelo esforço e aliviados pelo repouso, com ressonância magnética normal [26]. A ressonância mostrou alterações em 8 de 10 doentes estudados, sobretudo hiperintensidades em T2/FLAIR na substância branca profunda, tálamo e núcleo dentado; só 12% tinham lesões dos gânglios da base, e um fenótipo de tipo Leigh surgiu em 2 de 33 [26]. A encefalopatia progressiva com espasticidade, crises e lesões dos gânglios da base, sem hepatopatia, é outra apresentação [71]. A síndrome de Björnstad limita-se a hipoacusia neurossensorial congénita e pili torti, com hipogonadismo e défice intelectual ocasionais [3]. A hipoacusia é congénita e de gravidade variável; nos pili torti, as hastes do cabelo estão achatadas a intervalos irregulares e torcidas 180 graus sobre o eixo, o que as torna quebradiças, e reconhecem-se em geral no início da infância [18]. Ólahová descreveu um adulto com aminoacidúria, crises, surdez neurossensorial bilateral e dificuldades de aprendizagem [88]. A cardiomiopatia hipertrófica isolada é a apresentação mais recente [4].

Défice de transaldolase

Na série de 34 doentes de Williams, 22 apresentaram-se antes do nascimento ou no primeiro mês e 12 entre os 3 meses e os 9 anos; um irmão mais velho de dois afetados estava assintomático aos 9 anos, e a hepatomegalia só foi notada depois do diagnóstico molecular [27]. Os sinais iniciais mais frequentes são restrição do crescimento intrauterino, oligoâmnios e hidropisia fetal antes do nascimento, e hepatoesplenomegalia com hipertensão portal, coagulopatia, colestase, anemia e trombocitopenia no recém-nascido; a maioria tem dismorfias (fendas palpebrais oblíquas para baixo, orelhas de implantação baixa, hipertricose), alterações cutâneas (cútis laxa, telangiectasias aracniformes, hemangiomas múltiplos), edema neonatal e cardiopatia congénita (defeitos septais, cardiomiopatia, tetralogia de Fallot) [13]. Nos 12 doentes sauditas de Eyaid, todos tinham cardiopatia, pele enrugada e uma fácies com face triangular, orelhas baixas, filtro proeminente, pregas infraorbitárias, boca larga e lábios finos [20]. O desenvolvimento psicomotor é normal na maioria e a ressonância magnética e a espectroscopia cerebrais são normais, ao contrário do défice de ribose-5-fosfato isomerase [13].

A coorte europeia de Scaglione (16 doentes, 12 rapazes, seguidos entre 1999 e 2025 em Paris, Rennes, Lille, Bordéus, Estocolmo e Varsóvia, até 20 anos de seguimento) quantifica a história natural [30]. Doze doentes provinham de famílias consanguíneas, com cinco pares de irmãos; a idade mediana ao diagnóstico foi de 8 meses (1 mês a 22 anos). Os primeiros sinais foram restrição do crescimento intrauterino (13; 81%), dismorfia facial (12; 75%), cútis laxa ou pele enrugada (13; 81%), telangiectasias (6; 38%) e hipertricose (5; 31%).

Os autores distinguem quatro trajetórias hepáticas: forma grave com morte antes do transplante, forma rapidamente progressiva com transplante precoce, curso lento com transplante antes dos 20 anos e curso lento sem falência de órgão, a mais frequente (10 de 16) [25, 30]. Na revisão sistemática de 51 doentes, as contagens mínimas documentadas foram hepatomegalia ou hepatoesplenomegalia em 42, citopenia em 37, anemia em 32, fibrose ou cirrose em 16, hipertensão portal em 15, coagulopatia em 14, envolvimento renal em 19, endócrino ou gonadal em 11 e anomalia cardíaca em pelo menos 20; três doentes tiveram carcinoma hepatocelular confirmado e oito morreram [25]. Estas contagens descrevem relatos publicados e não frequências na população afetada [25]. O carcinoma hepatocelular pode surgir cedo: um rapaz de 16 meses com cirrose e carcinoma hepatocelular tinha um irmão de 30 meses com cirrose e outro de 8 anos assintomático, todos homozigóticos p.Ser171Phe [94].

O envolvimento renal, presente em 7 de 9 doentes da primeira série nefrológica, inclui proteinúria de baixo peso molecular, hipercalciúria, aminoacidúria generalizada, perda renal de fosfato, acidose metabólica hiperclorémica e doença renal crónica moderada nos mais velhos [98]. Na idade adulta dominam o hipogonadismo hipergonadotrófico, a osteopenia e a doença renal e hepática lentamente progressiva; nos três adultos de Horvath, sintomáticos desde o período neonatal, o diagnóstico genético só se fez aos 17, 26 e 32 anos [28].

Síndrome de Aagenaes (LCS1)

Na coorte norueguesa de Almaas (26 doentes de 24 famílias, idade mediana 19 anos), o peso ao nascer era normal (mediana de 3824 g) e todos tiveram colestase na infância, com gravidade desde poucos episódios autolimitados até colestase persistente com prurido incapacitante [7]. As biópsias dos primeiros 4 meses mostram hepatite neonatal com transformação gigantocelular em 40 a 90% dos hepatócitos (mediana de 75%, até 30 núcleos por célula), colestase, inflamação portal, fibrose (7 de 8), rarefação de ductos biliares (5 de 6 avaliáveis, com média de 0,2 ductos por espaço porta) e depósito de ferro (7 de 8) [7]. A colestase diminui gradualmente na maioria, mas persistem episódios colestáticos com ácidos biliares elevados e prurido intenso, semelhantes à colestase intra-hepática recorrente benigna; a gravidez, os contracetivos hormonais e o ciclo menstrual são desencadeantes descritos [7]. Dos 19 doentes não transplantados na infância, 15 tinham colestase intermitente, um prurido crónico ligeiro e dois prurido crónico grave [7].

O linfedema dos membros inferiores surgiu a uma mediana de 2,5 anos (de congénito aos 15 anos), estava presente em todos exceto dois lactentes e atingia os membros superiores em 19; alguns tinham edema escrotal, do tronco e da face, e dois precisaram de pleurodese por derrame pleural crónico [7]. O linfedema agrava-se na puberdade, e a erisipela é uma complicação frequente [7]. Em 17 adultos avaliados por exame, ecografia e bioimpedância segmentar, o linfedema era mais extenso do que noutros linfedemas hereditários (braços, face e tronco), com fibrose tecidular limitada, e cerca de um terço tinha formas graves (graus III–IV) [34]. A cognição é normal e a hipoacusia está ausente [7]. A cirrose ocorre em cerca de 25% durante a infância ou mais tarde, e a má absorção de gorduras pode causar défice de vitaminas lipossolúveis com hemorragia, raquitismo e neuropatia [6]. Na idade adulta mantêm-se elevações ligeiras da fosfatase alcalina, da gama-glutamiltransferase (GGT) e dos ácidos biliares, com albumina e alfa-tocoferol mais baixos do que nos controlos [99]. Em 15 adultos, todos os maiores de 35 anos tinham periodontite marginal e 87% discoloração dentária [100]. A qualidade de vida relacionada com a saúde estava reduzida em três de oito domínios do SF-36 (desempenho físico, saúde geral e saúde mental), e o linfedema grave correlacionou-se com dor e pior saúde mental [101].

Síndrome osteo-oto-hepato-entérica

A O2HE associa colestase, frequentemente com GGT baixa e prurido intenso, diarreia congénita de tipo doença de inclusão das microvilosidades, hipoacusia e fragilidade óssea, com atraso ligeiro em alguns doentes [8, 102]. Na descrição original, uma menina europeia teve diarreia secretora intratável com nutrição parentérica desde o quarto dia e surdez bilateral grave, sem doença hepática nem fragilidade óssea, e duas irmãs tunisinas tiveram icterícia colestática neonatal resolvida aos 3 anos, ácidos biliares persistentemente elevados com prurido intratável tratado por derivação biliar interna parcial, fraturas múltiplas, surdez bilateral e défice intelectual ligeiro [22]. Na série de seis doentes de Duclaux-Loras, a diarreia aquosa começou nos primeiros dias ou semanas, um lactente entrou em choque hipovolémico às 3 semanas e foi submetido a enterectomia total aos 20 meses, outro precisou de transplante intestinal, e num terceiro a diarreia parou aos 10 anos [12, 74]. A fácies pode lembrar a da síndrome de Alagille [102].

Síndrome de Donnai-Barrow

A dismorfia inclui fontanela anterior grande e sutura metópica larga nos lactentes, bico de viúva, hipertelorismo marcado, globos oculares aumentados, fendas palpebrais oblíquas para baixo, orelhas rodadas posteriormente, ponte nasal deprimida e nariz curto de ponta larga ou bífida [35]. A miopia elevada (−6 dioptrias ou pior) é universal e o descolamento de retina ocorre em cerca de 30%, com perda visual progressiva até cegueira legal; a hipoacusia neurossensorial de início na infância está presente em todos e é muitas vezes profunda [35]. A hérnia diafragmática congénita (ou eventração) e o onfalocelo (ou hérnia umbilical) ocorrem cada um em cerca de 40%, raramente juntos; a agenesia do corpo caloso, total ou parcial, está presente na maioria, por vezes com heterotopia nodular periventricular [35, 64]. O défice intelectual é ligeiro a moderado, o peso ao nascer elevado (cerca de 4 kg) e a macrocefalia frequentes, e a estatura final normal [35]. A proteinúria de baixo peso molecular é assintomática na maioria; hipercalciúria, nefrocalcinose, nefrolitíase e glomeruloesclerose segmentar e focal foram descritas, e a doença renal terminal é rara mas grave, sobretudo em adultos [35].

O fenótipo ocular é mais extenso do que a miopia. Numa família consanguínea dos Emirados Árabes Unidos, quatro crianças homozigóticas tinham miopia de −15 a −22 dioptrias (equivalente esférico), hipertelorismo e fendas palpebrais oblíquas para baixo; três tiveram descolamento de retina espontâneo, com evolução pós-operatória complicada, e os olhos sem descolamento mostravam uma displasia do disco ótico com vasos finos emergentes e múltiplos anéis de despigmentação peripapilar, que os autores consideram distintiva entre as vitreorretinopatias com miopia elevada [90]. Em duas crianças britânicas, a miopia excedia 20 dioptrias, com transiluminação da íris, hipoplasia do corpo ciliar, hipoplasia do nervo ótico e veias vorticosas posteriores gigantes e ectópicas, um achado que ajuda a distinguir a DBS de outras causas de miopia elevada na infância [103]. A revisão oftalmológica de 2026 acrescenta o coloboma da íris e as anomalias da cabeça do nervo ótico ao espetro [53]. Numa revisão da literatura publicada com um caso de descolamentos bilaterais por rasgaduras gigantes da retina aos 24 meses, 10 dos 38 doentes com DBS que sobreviveram ao primeiro ano tinham tido descolamento de retina (26,3%), valor próximo dos cerca de 30% do GeneReviews [35, 104].

O envolvimento renal não se limita à proteinúria tubular. Em seis famílias com nove doentes, a relação proteína/creatinina urinária variava entre 166 e 704 mg/mmol (normal <15 mg/mmol) e a relação albumina/creatinina entre 7 e 33 mg/mmol (normal <3 mg/mmol), com IgG intacta na urina de todos os doentes, o que indica uma fuga glomerular; quatro tinham taxa de filtração glomerular diminuída, e a biópsia de um dos doentes mostrou glomeruloesclerose focal, fibrose intersticial, inflamação e atrofia tubular, com depósitos de IgA [79]. No modelo murino com inativação renal da megalina, o número de nefrónios era 19% menor no início da idade adulta, com mais glomérulos desligados do túbulo, e a taxa de filtração diminuída [79]. Os autores concluem que a disfunção da megalina aumenta o risco de doença renal crónica de início precoce, contrariando a descrição anterior de uma tubulopatia benigna [79]. O espetro de disfunção tubular inclui ainda hipercalciúria, nefrocalcinose e nefrolitíase, num padrão sobreponível à doença de Dent [80].

Síndrome de Nance-Horan

Nos homens, as cataratas congénitas bilaterais são densas, nucleares ou estreladas, e exigem cirurgia precoce; associam-se microcórnea, microftalmia, glaucoma, estrabismo e nistagmo, e a acuidade visual permanece muitas vezes baixa apesar da cirurgia [36]. As anomalias dentárias (incisivos em chave de fendas, molares em botão, dentes supranumerários ou agenesia) estão presentes nas duas dentições em todos os homens afetados e são características pelo tipo e pela agregação [36, 105]. A face é longa, com nariz proeminente e queixo pontiagudo. As mulheres heterozigóticas têm opacidades centradas nas suturas em Y posteriores, raramente com necessidade de cirurgia na infância, e por vezes apenas dismorfia facial ligeira [36]. A frequência do défice intelectual nos homens difere entre fontes: cerca de 80% segundo o Oxford Desk Reference, «uma minoria, até cerca de 30%» segundo o GeneGuidance e 4 de 6 com atraso do desenvolvimento na série de 2026 [36, 37, 40].

O fenótipo extraocular inclui manifestações menos frequentes. Em três famílias turcas com cinco homens afetados e três portadoras, um rapaz tinha catarata bilateral, heterocromia da íris, microcórnea, défice intelectual ligeiro, incisivos de Hutchinson, dentes supranumerários e molares em botão; outro, com uma deleção de 22 genes que incluía o NHS, tinha atraso global, microftalmia, catarata e comunicação interventricular; dois meios-irmãos e um tio materno tinham défice intelectual ligeiro a moderado, e um deles traços autísticos [106]. Os autores sublinham que o médico dentista pode ser o primeiro a suspeitar do diagnóstico [106]. A microcórnea consta do diagnóstico diferencial das malformações do segmento anterior [107]. Numa família siciliana, o rapaz afetado teve uma regressão tardia das competências cognitivas, motoras, de linguagem e adaptativas, com alterações do comportamento, anomalias do corpo caloso e leucoencefalopatia periventricular na ressonância magnética [92]. Num feto com uma nova variante sem sentido do NHS foi descrita hérnia diafragmática congénita, e a expressão do gene no diafragma fetal murino sugere uma possível relação causal, ainda baseada num único caso [108]. As cardiopatias congénitas surgem numa proporção dos doentes [92].

Nas mulheres heterozigóticas, a expressão vai da ausência de sinais à catarata que exige cirurgia precoce. Numa família suíça, a avó foi operada aos 61 anos, a mãe aos 3 meses e o probando tinha catarata posterior densa com microcórnea; noutra, uma irmã foi operada aos 21 e aos 27 meses, a probanda não precisava de cirurgia e uma tia materna portadora não tinha catarata [85].

Anomalias linfáticas complexas

A GLA caracteriza-se por vasos linfáticos dilatados multifocais em vários órgãos, com apresentação sobretudo na infância e morbilidade dominada pela deterioração da função pulmonar [50]. A KLA tem canais linfáticos malformados revestidos por células endoteliais fusiformes, com predileção torácica, derrames pericárdicos e pleurais, hemorragia e fraturas, e prognóstico geralmente mau [51]. A GSD é uma osteólise maciça associada a proliferação e dilatação de vasos linfáticos, mono ou poliostótica, que se manifesta por dor localizada ou fratura patológica [52]. Foi descrita por Gorham e Stout em 1955 como osteólise maciça («osso fantasma»); o OMIM inclui-a na entrada da angiomatose quística difusa do osso, que descreve também uma família com 12 afetados em quatro gerações com lesões ósseas líticas assintomáticas [46]. A CCLA, isolada ou sindrómica, completa o grupo na classificação da ISSVA [38]; no ensaio de sirolímus de Adams, os três doentes com anomalias dos canais linfáticos centrais progrediram [54]. As displasias linfáticas generalizadas hereditárias e as anomalias linfáticas complexas entram no diagnóstico diferencial.

Doença tratada e história natural

Os dados de Fellman e de Hikmat sobre a GRACILE refletem história natural com cuidados intensivos de suporte, sem terapêutica modificadora [26, 29]. No défice de transaldolase, as séries de 2026 incluem doentes transplantados e doentes com tratamento hormonal e renal, e a sobrevivência até à idade adulta de 13 de 16 doentes não deve ser lida como história natural sem tratamento [30]. Na Aagenaes, todos os doentes noruegueses receberam ácido ursodesoxicólico, colestiramina ou rifampicina, e 7 de 26 foram transplantados aos 5–8 meses, pelo que a evolução descrita é a da doença tratada [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Quando suspeitar de colestase

A diretriz conjunta da North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition e da European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN/ESPGHAN) recomenda medir a bilirrubina total e a conjugada em todo o lactente alimentado com fórmula que tenha icterícia depois das 2 semanas de idade; o lactente amamentado e de bom aspeto pode ser reavaliado às 3 semanas, de acordo com a prática local (recomendação 1A) [55]. A bilirrubina deve ser sempre fracionada, e uma bilirrubina conjugada acima de 1,0 mg/dL (17 μmol/L) obriga a investigação (1A); a observação direta da cor das fezes e o exame dirigido à hepatomegalia, à esplenomegalia e ao mau estado geral fazem parte da avaliação mínima (1A) [55]. A história deve incluir consanguinidade, origem étnica, icterícia neonatal prolongada em irmãos, meio-irmão materno afetado (hemocromatose neonatal), colestase da gravidez em familiares, prurido e flutuação da icterícia, falência de crescimento e esteatorreia [109].

Sinais que apontam para cada entidade

A combinação de restrição grave do crescimento fetal, acidose lática no primeiro dia, aminoacidúria, colestase e ferritina elevada num recém-nascido aponta para GRACILE, sobretudo em famílias de origem finlandesa [29, 96]. Para lá do período neonatal, tubulopatia proximal, hipoacusia neurossensorial, pili torti, doenças do movimento ou crises com acidose lática sugerem outras doenças do BCS1L; o diagnóstico pode ser esquecido quando a apresentação é neurológica, tardia ou limitada à tubulopatia [26]. Hidropisia fetal, restrição do crescimento, hepatoesplenomegalia com trombocitopenia e anemia, pele laxa e enrugada e cardiopatia congénita num recém-nascido com disfunção hepática sugerem défice de transaldolase [13, 110]. A doença hepática inexplicada com proteinúria de baixo peso molecular deve levar a medir os polióis urinários [98]. Num adolescente ou adulto, cirrose «criptogénica», disfunção renal, citopenia e hipogonadismo hipergonadotrófico justificam o mesmo teste [28, 30]. A hemocromatose neonatal com cardiomiopatia, atribuída a doença hepática aloimune gestacional (GALD), pode ser défice de transaldolase [111]. A colestase neonatal com hepatite de células gigantes em famílias escandinavas, sobretudo do sudoeste da Noruega, ou o aparecimento posterior de edema dos membros, apontam para síndrome de Aagenaes; o diagnóstico genético permite reconhecê-la antes de o linfedema ser evidente [7]. A colestase com GGT baixa e prurido, associada a diarreia congénita, hipoacusia ou fraturas, sugere O2HE [8, 102].

Sinais de urgência

A insuficiência hepática neonatal com coagulopatia, hipoglicemia e acidose metabólica exige transferência para um centro de hepatologia pediátrica com capacidade de transplante e cuidados intensivos [13, 32]. No défice de transaldolase, a insuficiência hepática ao nascer sem recuperação antes do primeiro mês, ou a deterioração da função hepática nos primeiros 6 meses, associa-se a mortalidade próxima de 100% e deve levar a ponderar o transplante de imediato [13]. As hemorragias intracranianas graves descritas no défice de transaldolase e o défice de vitamina K da colestase justificam correção precoce da coagulação [30, 109].

Rastreio neonatal

Nenhuma destas doenças faz parte dos programas de rastreio neonatal. A sedo-heptulose-7-fosfato está elevada em gotas de sangue seco no défice de transaldolase, o que torna o rastreio exequível em teoria [13]. Um ensaio de ácidos biliares por cromatografia líquida de ultra-alta pressão com espectrometria de massa em tandem detetou ácidos biliares elevados e perfis distintos nas amostras do rastreio neonatal de crianças com síndrome de Alagille, síndrome de Aagenaes e défice de alfa-1 antitripsina [112]. Nenhum destes métodos está validado como rastreio populacional.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Avaliação inicial da colestase

A ecografia abdominal exclui quisto do colédoco e litíase e pode sugerir atresia biliar, sem a diagnosticar (1A); a cintigrafia hepatobiliar não tem especificidade para ser teste isolado (1B); a biópsia hepática interpretada por patologista pediátrico experiente é o exame mais útil na hiperbilirrubinemia conjugada prolongada (1B); e a colangiografia intraoperatória com histologia do remanescente é o padrão-ouro da atresia biliar (1A) [55]. A biópsia percutânea teve uma taxa de complicações de 1,7% em crianças e de 4,6% (3 de 65) numa série de lactentes [55]. Na suspeita de erro inato, a diretriz recomenda gasimetria, eletrólitos, glicose, amónia, ácido úrico, lactato e piruvato (razão lactato/piruvato), corpos cetónicos e, na urina, cetonas, 2-cetoácidos, substâncias redutoras, acilglicinas, pH e sulfitos [55]. A GGT baixa ou normal orienta para colestase intra-hepática familiar progressiva tipos 1 e 2, síndrome ARC e defeitos da síntese de ácidos biliares, e está elevada na maioria das outras causas [109]. Na insuficiência hepática avançada de qualquer causa surgem alterações secundárias inespecíficas, como hiperlactacidemia, hipertirosinemia acima de 200 μmol/L e hipermetioninemia, que podem simular um erro inato [113].

Doenças do BCS1L

Os critérios de Fellman para a GRACILE são restrição do crescimento fetal, acidose lática grave, aminoacidúria e sobrecarga de ferro (hemossiderose hepática, ferritina elevada, hipotransferrinemia e saturação da transferrina elevada) [29]. A coorte de Hikmat definiu tubulopatia proximal pela presença de pelo menos dois de aminoacidúria generalizada, glicosúria, proteinúria de baixo peso molecular, perda de bicarbonato com acidose tubular e perda renal de sal [26]. O lactato estava elevado em 26 de 30 doentes, a hipoglicemia em 13 de 25 e a hipoalbuminemia em 10 de 17 [26]. Segundo a Mitochondrial Medicine Society (MMS), um lactato plasmático acima de 3 mmol/L numa colheita correta sugere disfunção mitocondrial primária ou secundária; o lactato elevado tem sensibilidade de 34 a 62% e especificidade de 83 a 100% para doença mitocondrial primária, e a razão lactato/piruvato só é útil com lactato elevado (sensibilidade 31%, especificidade 100%) [31]. A colheita com garrote ou numa criança agitada eleva falsamente o lactato [31].

A enzimologia da cadeia respiratória demonstrou défice de complexo III (isolado ou com complexo II) no músculo em 10 de 12 doentes, no fígado em 3 de 4 e em fibroblastos em 1 de 3, e foi normal em cinco doentes [26]. Nos doentes finlandeses com GRACILE a atividade do complexo III no músculo estava normal [56], e Ólahová descreveu atividade normal no músculo de dois doentes com montagem reduzida ou defeito combinado em fibroblastos [88]. Uma enzimologia normal não exclui a doença; a análise da montagem do complexo III por eletroforese em gel nativo (BN-PAGE) e a respirometria em linfócitos são complementos [4, 9]. A microscopia do cabelo deteta pili torti, e a audiometria com potenciais evocados auditivos documenta a hipoacusia [9]. A confirmação é molecular: variantes bialélicas do BCS1L por sequenciação do exoma ou do genoma, que tornaram a biópsia muscular desnecessária na maioria dos casos [4, 24]. As variantes reguladoras da 5'UTR do BCS1L (c.-122G>T e NM_001079866.2:c.-50+358G>A) ficam fora da região codificante e podem escapar a um exoma [26, 93].

Défice de transaldolase

O diagnóstico bioquímico assenta na excreção urinária aumentada de sedo-heptulose, mano-heptulose, sedo-heptitol, perseitol e sedo-heptulose-7-fosfato e dos polióis eritritol, arabitol e ribitol, por cromatografia gasosa-espectrometria de massa ou ressonância magnética nuclear de protão; as elevações são mais marcadas no período neonatal e mais subtis depois, e no plasma e no líquido cefalorraquidiano são mínimas ou ausentes [11, 13]. O ácido eritrónico é um metabolito anormal major [11]. A atividade da transaldolase em fibroblastos, linfoblastos, eritrócitos ou fígado e a sequenciação do TALDO1 são o padrão-ouro [13]. Hoje, o diagnóstico é frequentemente molecular, por exoma, genoma ou painéis de doença hepática, com confirmação bioquímica; as formas ligeiras ou do adulto podem escapar se os polióis não forem medidos e o resultado genómico for interpretado sem conhecimento da doença [25]. O défice de sedo-heptulocinase dá sedo-heptulose e eritritol urinários muito elevados mas sedo-heptulose-7-fosfato baixa-normal [114]. No lactente de Rodan, a sedo-heptulose urinária era 12 012 (normal <95), o ribitol 1398 (52–158), o eritritol 3257 (450–1572) e o arabitol 3335 (210–578), nas unidades do laboratório relatado [33].

Síndrome de Aagenaes

O diagnóstico clínico assenta na colestase neonatal com hepatite de células gigantes seguida de linfedema; a biópsia hepática mostra transformação gigantocelular, rarefação de ductos e BSEP e MRP2 mal localizadas [7]. O teste molecular deve incluir a região 5'UTR do UNC45A: no estudo de Almaas, o exoma de quatro probandos e um irmão, centrado no locus 15q, não identificou a causa, que só a sequenciação do genoma revelou [7]. Nos doentes com uma única variante 5'UTR, deve procurar-se um segundo alelo de perda de função, incluindo variantes de splicing [7]. Os perfis de ácidos biliares em gota de sangue distinguem a Aagenaes do Alagille e do défice de alfa-1 antitripsina [112].

Síndrome de Donnai-Barrow

Não há critérios formais nem sinal patognomónico [35]. O diagnóstico estabelece-se pela clínica característica com o padrão de proteinúria de baixo peso molecular e/ou por variantes bialélicas do LRP2; a eletroforese das proteínas urinárias (ou a coloração de Coomassie de uma urina ocasional) mostra perda de RBP e VDBP em 100% dos doentes, e a tira reagente não serve para este fim [35]. A perda de RBP e VDBP não é específica e surge noutras tubulopatias [35]. A sequenciação do LRP2 identificou as variantes em 17 de 17 famílias; se só se encontrar uma ou nenhuma variante, deve fazer-se análise de deleções e duplicações [35]. O LRP2 é dos genes mais longos do genoma, com muitas variantes benignas privadas, o que exige interpretação cuidadosa segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [35].

A proteinúria pode estar presente desde os 2 meses de idade, antes de a miopia e a hipoacusia serem reconhecidas, e uma criança com miopia elevada de início precoce pode ser a primeira apresentação de uma DBS atípica [91]. O exoma pode não detetar o segundo alelo: num doente com DBS clínica e perfil urinário típico, só uma variante de sentido trocado foi encontrada [78]. Perante um fenótipo de Dent sem variante em CLCN5 ou OCRL, sobretudo se houver hipoacusia ou miopia, o LRP2 deve ser incluído na análise [80]. A combinação de hipoacusia neurossensorial e distrofia retiniana sem outros sinais também justifica a sua inclusão nos painéis [81]. A ecografia pré-natal pode identificar a hérnia diafragmática, a agenesia do corpo caloso e o onfalocelo, e o teste molecular confirma o diagnóstico [53].

Síndrome de Nance-Horan

A biomicroscopia da mãe e das mulheres em risco, à procura de opacidades nas suturas em Y posteriores, e o exame dentário com ortopantomografia (incisivos em chave de fendas, molares em botão) apoiam o diagnóstico [37, 105]. A sequenciação do NHS deve detetar variantes no número de cópias, porque as microdeleções são um mecanismo reconhecido; numa mulher com fenótipo e teste negativo, o cariótipo pode mostrar uma translocação X-autossoma que interrompe o gene [36, 37]. Numa família brasileira, a doença foi diagnosticada como catarata hereditária isolada até à sequenciação do exoma [115].

Numa coorte suíça de 20 famílias com catarata congénita estudadas por exoma, foram identificadas variantes provavelmente causais em 10, duas das quais no NHS; em ambas as famílias, a síndrome tinha sido classificada como catarata isolada, porque os sinais sistémicos são variáveis e tardios [85]. A sequenciação de um painel ou exoma pode não detetar duplicações parciais do NHS, que devem ser procuradas quando a suspeita persiste [84]. Numa mulher com fenótipo e sequenciação negativa, o cariótipo e a hibridação in situ por fluorescência (FISH) permitem identificar uma translocação X-autossoma [83].

Algoritmo diagnóstico

Limites dos testes e conteúdo do relatório

A sequenciação do exoma não deteta, em regra, variantes das regiões não traduzidas e intrónicas profundas (como as 5'UTR do UNC45A e do BCS1L), deleções e duplicações maiores, expansões de repetições nem alterações epigenéticas, e a taxa de falsos negativos varia por região genómica [7, 116]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico quando a clínica é sugestiva. A identificação de variantes bialélicas de significado incerto, ou de uma patogénica com uma de significado incerto, não estabelece nem exclui o diagnóstico [35]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase (estudo dos progenitores) e a classe ACMG/AMP. No caso do UNC45A convém apresentar também a coordenada genómica NC_000015.10:g.90935227G>T [10].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares são conhecidas, o diagnóstico pré-natal por vilosidades coriónicas ou amniócitos e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis para todas as entidades [13, 35]. No défice de transaldolase, a sedo-heptulose e o ribitol estavam elevados no líquido amniótico de um feto afetado, o que permite também um diagnóstico bioquímico [13]. Sem diagnóstico prévio, os achados ecográficos do défice de transaldolase (restrição grave do crescimento, intestino e fígado ecogénicos, placentomegalia, hipertricose, índice de pulsatilidade da artéria umbilical elevado, oligoâmnios tardio) não são específicos, e o microarray cromossómico não deteta a doença; o rendimento incremental do exoma pré-natal sobre o microarray é de cerca de 4% na restrição isolada do crescimento e de 30% quando há anomalias multissistémicas, segundo a literatura citada por Adeniji [111]. Na DBS, a ecografia ou a ressonância fetal podem mostrar agenesia do corpo caloso, hérnia diafragmática, onfalocelo, hipertelorismo e olhos proeminentes, mas um exame normal não exclui um feto afetado [35].

6. Diagnóstico Diferencial

Tabela comparativa das causas de colestase ou insuficiência hepática neonatal

Diferenciais principais

A hemocromatose neonatal é o diferencial que mais vezes se confunde com a GRACILE e com o défice de transaldolase, porque as três podem apresentar-se com insuficiência hepática neonatal e sobrecarga de ferro. A maioria dos casos de hemocromatose neonatal resulta de doença aloimune gestacional, e a imunoglobulina intravenosa materna a partir das 14 semanas previne a recorrência em muitas gestações seguintes [109]. No caso de Adeniji, dois irmãos com hemocromatose neonatal e cardiomiopatia hipertrófica foram tratados como GALD, com imunoglobulina na segunda gravidez e exsanguinotransfusão pós-natal, sem efeito; o exoma revelou défice de transaldolase [111]. A cardiomiopatia, que não é típica da GALD, e a acidose lática grave com aminoacidúria, que define a GRACILE, são as pistas mais úteis [29, 111]. Fellman distinguiu expressamente a GRACILE das outras acidoses láticas, da hemocromatose neonatal e da hepatite [29].

Dentro do défice de complexo III, as outras causas genéticas (TTC19, LYRM7, UQCRB, UQCRQ, UQCRC2, UQCRFS1, CYC1, UQCC2, UQCC3, UQCRH) dão sobretudo encefalopatia, leucoencefalopatia ou descompensações metabólicas episódicas, sem o quadro visceral da GRACILE [4]. A síndrome de Björnstad, limitada a hipoacusia neurossensorial congénita e pili torti, reconhece-se pela microscopia do cabelo e entra no diferencial das hipoacusias sindrómicas [3, 9].

No défice de transaldolase, o atraso de crescimento, a dismorfia, a cútis laxa, a cardiopatia, a hepatoesplenomegalia, a pancitopenia e a tendência hemorrágica sobrepõem-se a muitas outras doenças genéticas, razão pela qual nenhum dos 12 doentes sauditas de Eyaid teve diagnóstico inicial correto [110]. O défice de ribose-5-fosfato isomerase, também da via das pentoses fosfato, tem leucoencefalopatia, ausente no défice de transaldolase [13].

A síndrome de Aagenaes distingue-se das colestases intra-hepáticas familiares progressivas e da colestase intra-hepática recorrente benigna pelo linfedema, que pode surgir só depois dos primeiros anos; da O2HE pela ausência de diarreia, de hipoacusia e de fragilidade óssea; e da doença por MYO5B, que pode dar colestase com GGT baixa e hepatite de células gigantes, pelo linfedema e pelo gene [7]. As fenocópias por CCBE1 (displasia linfática generalizada de Hennekam) associam colestase a linfedema ou hidropisia, e uma família romani com quadro atípico sugere outros loci [67, 68]. O linfedema primário e as anomalias linfáticas complexas, sem colestase neonatal, entram no diferencial do linfedema e dos derrames quilosos [38].

Diferencial da síndrome de Donnai-Barrow

A síndrome de Kabuki, a de Cornelia de Lange e a de Meacham também entram no diferencial sindrómico da hérnia diafragmática congénita [117].

Diferencial da síndrome de Nance-Horan

A catarata congénita com anomalias dentárias distingue-se da síndrome oculofaciocardiodental (BCOR), da síndrome de Lowe (portadoras com opacidades punctiformes em vez de suturais) e das cataratas isoladas ligadas ao X, incluindo a CTRCT40 alélica [37, 40]. A combinação de catarata congénita, incisivos em chave de fendas e molares em botão é forte indicação clínica de Nance-Horan [105].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Princípios e qualidade da evidência

Nenhuma das doenças deste artigo tem tratamento modificador aprovado ou testado em ensaio clínico. A gestão das doenças do BCS1L segue as recomendações gerais da MMS para as doenças mitocondriais primárias, obtidas por consenso Delphi e não por ensaios [31, 32]. No défice de transaldolase e na síndrome de Aagenaes, a evidência resume-se a coortes retrospetivas e relatos de caso [7, 25, 30]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou ensaios registados para BCS1L, GRACILE, défice de transaldolase, síndrome de Aagenaes ou UNC45A [118]. O tratamento é dirigido aos órgãos atingidos e decidido por equipas de centros de referência, nas redes europeias MetabERN e ERN RARE-LIVER.

Doenças do BCS1L

Tratamento agudo e doença intercorrente

As doenças mitocondriais descompensam com infeção, jejum, anestesia e cirurgia, e muitos doentes respondem a intervenção atempada [32]. A MMS recomenda que cada doente tenha um plano de emergência escrito, atualizado em cada consulta, com sintomas de base, necessidades nutricionais, medicação e terapêuticas contraindicadas [32]. Na descompensação aguda, recomenda fluidos intravenosos com dextrose (em quantidade limitada nos defeitos do metabolismo do piruvato, na dieta cetogénica ou se houve reação adversa à glicose), suspensão de fármacos potencialmente tóxicos e correção das alterações metabólicas; os lípidos podem ser usados, e o suporte nutricional deve começar de preferência nas primeiras 48 horas [32]. Recomenda ainda medir sódio, potássio, cálcio, magnésio e fosfato (alterações recorrentes obrigam a estudar a função tubular e suprarrenal), vigiar o lactato durante a introdução da alimentação e o desmame ventilatório, avaliar as funções tiroideia e suprarrenal na doença crítica, considerar corticoide em dose de stress na hipotensão refratária a vasopressores e excluir hipoglicemia, hipoalbuminemia e coagulopatia quando há disfunção hepática [32]. Na acidose significativa, o GeneReviews do espetro de Leigh indica bicarbonato de sódio ou citrato de sódio, trometamol (THAM) se houver hipernatremia, e evicção das soluções com lactato, como o lactato de Ringer [24]. A bicarbonatúria maciça da tubulopatia da GRACILE pode tornar a acidose refratária a reposição [97]. Na falência medular, podem ser necessárias transfusões de eritrócitos ou plaquetas e fator estimulador de colónias de granulócitos [32]. Na GRACILE clássica, com morte da maioria no primeiro ano, o plano de cuidados inclui a discussão de cuidados paliativos com a família [9, 26]. Fellman e colaboradores trataram dois recém-nascidos com apotransferrina intravenosa, elevando a transferrina a 2–5 g/L, seguida de exsanguinotransfusão: a saturação da transferrina normalizou num e o ferro livre diminuiu de forma reversível no outro, mas ambos morreram às 10 e às 8 semanas; a abordagem não foi adotada [16].

Fármacos a evitar e anestesia

A MMS lista como fármacos a evitar quando possível, ou a usar com cautela, o ácido valproico, as estatinas, a metformina, o paracetamol em doses altas e alguns antibióticos (aminoglicosídeos, linezolida, tetraciclina, azitromicina, eritromicina); o uso crónico ou frequente de paracetamol pode depletar a glutationa e causar hepatopatia, os aminoglicosídeos podem agravar a hipoacusia, o topiramato pode causar acidose lática, e só o valproato na doença por POLG é contraindicação absoluta [32]. Na doença hepatocerebral infantil, o valproato deve ser evitado pelo risco de insuficiência hepática fulminante [32]. O consenso Delphi de 2020 (16 peritos de seis países) chegou a acordo sobre a segurança de 46 fármacos ou classes, sublinhando que o risco depende do doente e do fármaco e que as decisões devem ser individualizadas; os corticoides foram considerados seguros no doente agudo [119]. Na anestesia, recomenda-se minimizar o jejum pré-operatório e acrescentar glicose aos fluidos perioperatórios, usar com cautela os anestésicos voláteis e os relaxantes musculares, evitar o propofol ou limitá-lo a procedimentos curtos pelo risco de síndrome de infusão do propofol, titular lentamente os anestésicos; os anestésicos locais são em geral bem tolerados e não há ligação estabelecida com a hipertermia maligna [24, 32].

Suporte crónico e transplante

As vitaminas e cofatores (coenzima Q10, ácido alfa-lipoico, riboflavina, L-carnitina) são usados empiricamente, sem prova de eficácia em revisão Cochrane; a MMS recomenda oferecer coenzima Q10 à maioria dos doentes, ácido alfa-lipoico e riboflavina, L-carnitina só com défice documentado, introduzir um suplemento de cada vez e repor os défices [31]. Nas doenças do complexo III, o tratamento atual limita-se a cocktails vitamínicos com coenzima Q10, fisioterapia, suporte nutricional e gestão das descompensações [4]. Numa variante ligeira, fibroblastos de doentes responderam moderadamente in vitro a um análogo da coenzima Q10, sem dados clínicos [93]. A MMS recomenda vigilância de malnutrição pelo menos semestral, gastrostomia quando há disfagia ou falência de crescimento, transaminases anuais e referenciação à hepatologia se estiverem elevadas [32]. O transplante hepático pode ser uma opção na insuficiência hepática aguda ou crónica agudizada, ponderando as comorbilidades e a história natural da doença específica; a sobrevivência de alguns doentes mitocondriais transplantados aproxima-se da de doentes não mitocondriais [32]. O modelo murino sugere que a correção hepática isolada melhora o metabolismo sistémico, mas o défice persiste nos outros tecidos [120]. O transplante renal em doentes mitocondriais tem sobrevivência semelhante à média nacional, e a diálise é considerada paliativa, devendo os doentes em diálise ser avaliados para transplante [32]. Na síndrome de Björnstad, o tratamento é o da hipoacusia neurossensorial (próteses ou implante coclear) [9]; na hiperatividade associada a ataxia, a clonidina e a guanfacina agravaram a ataxia e as quedas num doente [26].

Investigação pré-clínica

No ratinho Bcs1l p.Ser78Gly, a expressão da oxidase alternativa de Ciona intestinalis prolongou a sobrevivência mediana de 210 para 590 dias por prevenção da cardiomiopatia letal, sem corrigir a hepatopatia, a restrição de crescimento ou a lipodistrofia [121]. Em 2026, uma injeção intraperitoneal única de um vetor viral adeno-associado recombinante com o Bcs1l normal, dirigido aos hepatócitos, restaurou a montagem e a atividade do complexo III hepático, preveniu a hepatopatia, atenuou a hipoglicemia, melhorou o crescimento e quase duplicou a sobrevivência [120]. A reposição de NAD+ não teve efeito terapêutico no modelo [9]. Nenhuma destas estratégias foi testada em humanos.

Défice de transaldolase

Transplante hepático

Não há terapêutica etiológica nem de substituição enzimática [11]. O transplante hepático é a única intervenção com efeito demonstrado na doença hepática terminal. Na revisão sistemática, sete doentes foram transplantados: dois morreram pouco depois (trombose portal com infeção pulmonar e insuficiência respiratória; paragem cardíaca no primeiro dia pós-operatório numa criança com cirrose descompensada, síndrome hepatopulmonar e carcinoma hepatocelular) e cinco estavam vivos com enxerto funcionante no último seguimento, de 1 ano até à idade adulta jovem [25]. Na coorte de Scaglione, quatro doentes foram transplantados (idade mediana de 7 anos, de 0,5 a 15 anos; seguimento mediano de 5,3 anos) por insuficiência hepática neonatal grave, disfunção progressiva ou suspeita de carcinoma hepatocelular; um morreu de complicações pós-operatórias aos 6 meses e um desenvolveu doença linfoproliferativa pós-transplante associada ao vírus Epstein-Barr, tratada com rituximab e imunoglobulina [30]. Três doentes com doença grave de início neonatal mantiveram peso inferior a 4 kg apesar da nutrição parentérica, e dois morreram antes de o transplante ser exequível [30]. Os autores recomendam considerar o transplante precocemente quando há insuficiência hepática [30]. O transplante corrige a função hepática e melhora as citopenias, mas não corrige o défice nos rins, gónadas, células hematopoiéticas e outros tecidos: os polióis urinários persistem após o transplante, e as complicações renais e endócrinas mantêm-se [25, 30]. Nos irmãos polacos transplantados, a imunossupressão com tacrolímus, micofenolato de mofetil e corticoide transitório foi convertida para ciclosporina por suspeita de nefrotoxicidade [25]. Uma menina de 3 anos e 4 meses recebeu um segmento lateral esquerdo do pai, com resolução da coagulopatia e das hemorragias e enxerto estável a 1 ano [122].

Rim, sangue, coração e glândulas endócrinas

A tubulopatia com proteinúria foi tratada com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas dos recetores da angiotensina em 5 de 16 doentes, e o transplante renal foi discutido em dois adultos com doença renal crónica progressiva, sem chegar a ser realizado [30]. A monitorização da função renal é obrigatória [98]. Os casos graves precisam de transfusões e de vigilância de hemorragia e trombocitopenia [13]. Uma cardiomiopatia dilatada neonatal melhorou nos primeiros 4 meses com diuréticos e digoxina, e só um doente precisou de tratamento prolongado de insuficiência cardíaca [30]. O hipogonadismo hipergonadotrófico foi tratado com androgénios em cinco rapazes e com estroprogestativos numa rapariga; a insuficiência suprarrenal secundária e o hipotiroidismo primário exigiram substituição [30]. As alterações hormonais do recém-nascido são muitas vezes transitórias [13].

N-acetilcisteína e evicção do paracetamol

No modelo Taldo1−/−, a N-acetilcisteína preveniu a insuficiência hepática induzida por paracetamol e a hepatocarcinogénese [13, 25]. Rodan e Berry trataram um lactente emirati homozigótico p.(Arg192Cys), com hepatomegalia e alfa-fetoproteína elevada, com N-acetilcisteína oral durante 6 meses, num protocolo institucional de terapêutica inovadora; a alfa-fetoproteína normalizou e o curso foi estável, sem efeitos adversos, mas o significado clínico desta normalização é incerto [33]. Lee-Barber e colaboradores descreveram insuficiência hepática atribuída ao paracetamol num doente com défice de transaldolase, com alfa-fetoproteína já em descida após a suspensão do paracetamol e antes da N-acetilcisteína, e concluíram que estes doentes devem evitar o paracetamol [123]. A evicção do paracetamol é a medida com maior consenso nas fontes [13, 33, 123].

A dose de 100 mg/kg/dia foi extrapolada da usada na encefalopatia etilmalónica, outra doença com depleção teórica de glutationa, excede as doses mucolíticas do RCM e não corresponde a nenhuma indicação aprovada [33, 124]. Os efeitos adversos mais frequentes da acetilcisteína oral são gastrointestinais; as reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, broncospasmo e angioedema, são pouco frequentes a muito raras [124].

Vigilância do carcinoma hepatocelular

O risco absoluto de carcinoma hepatocelular não é estimável; na fibrose avançada, cirrose, hipertensão portal, doença nodular ou alfa-fetoproteína em mudança, a revisão sistemática sugere, como prática de peritos, imagem e alfa-fetoproteína regulares, sem intervalo validado, a definir pela equipa de hepatologia [25].

Síndrome de Aagenaes

Colestase e prurido

Todos os 26 doentes da coorte norueguesa receberam ácido ursodesoxicólico, colestiramina e/ou rifampicina; dois foram submetidos a drenagem nasobiliar e dois a derivação biliar externa parcial, e sete foram transplantados aos 5–8 meses de idade [7]. A remoção temporária da bile e a depleção do conjunto de ácidos biliares podem interromper o ciclo de colestase e prurido [7]. As fontes consultadas não descrevem doses específicas destes fármacos na síndrome de Aagenaes; a posologia usada nas colestases intra-hepáticas familiares progressivas serve de referência por extrapolação. Os heterozigotos compostos (5'UTR com alelo exónico) precisaram mais vezes de cirurgia hepática [7]. Mais de metade dos doentes pode esperar esperança de vida normal, e a doença hepática tem melhor prognóstico do que outras colestases neonatais hereditárias [99, 126].

Nutrição e vitaminas lipossolúveis

Durante a colestase, os doentes precisam de dieta com redução de gordura [127]. Fora dos episódios, a dieta de 15 doentes com mais de 10 anos era semelhante à dos controlos, com menor ingestão de gordura saturada e de peixe, alfa-tocoferol sérico mais baixo e 25-hidroxivitamina D abaixo da referência; os autores recomendam aconselhamento sobre a qualidade da gordura, hidratos de carbono e fibra e doseamentos regulares para decidir a suplementação de vitaminas D e E [127]. A má absorção de gorduras pode causar défice de vitaminas lipossolúveis com hemorragia, raquitismo e neuropatia [6].

Linfedema

O linfedema é semelhante aos outros linfedemas hereditários, mas mais extenso; cerca de um terço dos adultos tem formas graves que exigem seguimento próximo, e recomenda-se usar mais vezes compressão nos membros superiores [34]. A erisipela é frequente e afeta a qualidade de vida [7]. Os derrames pleurais crónicos levaram a pleurodese em dois doentes [7]. A terapia descongestiva e a compressão seguem os princípios gerais do tratamento do linfedema.

Saúde oral

Como a periodontite marginal surgiu em todos os adultos com mais de 35 anos e a discoloração dentária em 87%, recomendam-se consultas dentárias frequentes [100].

Síndrome osteo-oto-hepato-entérica

O tratamento é de suporte: nutrição parentérica para a diarreia congénita, enterectomia ou transplante intestinal quando o equilíbrio hidroeletrolítico não se mantém, e transplante hepático na insuficiência hepática [12]. Em hepatócitos com a variante p.(Arg98Trp), o aumento da HSPA1A induzido por paracetamol restaurou a localização canalicular da BSEP; trata-se de um resultado celular, sem aplicação clínica [75]. A gestão intestinal segue a das diarreias congénitas monogénicas.

Síndrome de Donnai-Barrow

A 25-hidroxivitamina D e a 1,25-di-hidroxivitamina D são ligandos da megalina, e a megalina é necessária à ativação renal da vitamina D, o que explica a hipovitaminose D e a osteomalacia descritas [35]. Não há terapêuticas em investigação; o único estudo registado no ClinicalTrials.gov é observacional (rastreio metabólico, NCT01509287, concluído) [118].

A prevenção do descolamento de retina é o ponto em que as fontes divergem. O GeneReviews admite que a fotocoagulação periférica profilática pode reduzir o risco [35]; os autores do caso de rasgaduras gigantes aos 24 meses, com redescolamento após vitrectomia, defendem uma retinopexia laser ou indentação escleral profiláticas e precoces [104]; os autores britânicos consideram a evidência para a retinopexia profilática inconclusiva, propõem vigilância com imagem retiniana de grande angular e recomendam evitar a manipulação orbitária e a hipotonia durante a cirurgia, pelo risco associado às veias vorticosas ectópicas [103]. Nenhum estudo comparou as duas estratégias. Na hipoacusia, dois primos sauditas implantados progrediram na perceção auditiva, na fala e no quociente intelectual e frequentaram o ensino regular [128]; uma doente chinesa usou próteses auditivas a partir dos 2 anos e recebeu implante coclear aos 9 [91]. Dada a possibilidade de doença renal crónica de início precoce, a função renal e a proteinúria glomerular merecem seguimento nefrológico desde o diagnóstico; as fontes consultadas não avaliam fármacos antiproteinúricos nesta doença [79].

Síndrome de Nance-Horan

Uma opacidade que oculta o reflexo vermelho numa criança pré-verbal é indicação absoluta de lensectomia; a cirurgia faz-se em geral por volta das 6 semanas na catarata unilateral e às 6–8 semanas na bilateral, para limitar a ambliopia de privação, seguida de correção refrativa afácica ou pseudofácica, tratamento da ambliopia e vigilância de glaucoma e de opacificação do eixo visual [37]. Estas recomendações provêm de uma revisão narrativa da catarata pediátrica em geral, e não de dados específicos da síndrome [37]. As anomalias dentárias exigem tratamento restaurador e ortodôntico, e o défice intelectual, quando existe, apoio educativo [37].

A avaliação do desenvolvimento deve repetir-se ao longo da infância, porque a regressão tardia foi descrita, e o exame cardiológico tem lugar na avaliação inicial, dada a ocorrência de cardiopatias congénitas [92, 106]. As mulheres heterozigóticas podem precisar de cirurgia da catarata na infância ou só na idade adulta, o que justifica a observação oftalmológica das portadoras [85].

Anomalias linfáticas complexas: sirolímus

No ensaio de fase 2 de Adams e colaboradores (NCT00975819), o sirolímus oral contínuo foi iniciado com 0,8 mg/m² por dose, duas vezes por dia, ajustado para concentrações mínimas de 10 a 15 ng/mL, em ciclos de 28 dias, em doentes dos 0 aos 31 anos, sem dose máxima definida na fonte além do alvo de concentração [54]. A utilização nas anomalias linfáticas complexas é fora de indicação em todas as jurisdições.

Tabela de ensaios

O ensaio de Adams não teve grupo de controlo, agrupou diagnósticos heterogéneos com subgrupos de 3 a 22 doentes, usou uma medida de resposta composta não validada (imagem, função e qualidade de vida) e não teve respostas completas, pelo que os resultados por subtipo são descritivos [54]. A falta de resposta nas anomalias dos canais linfáticos centrais contrasta com a resposta da GLA [54]. Não existem ensaios clínicos nas doenças do BCS1L, no défice de transaldolase nem na síndrome de Aagenaes, e não se fazem comparações indiretas entre estudos [118].

Novidades dos últimos 12 meses

Não foram identificados pedidos de autorização, pareceres do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) nem autorizações para estas doenças nas fontes consultadas; uma pesquisa negativa não prova inexistência [118].

Gravidez, perioperatório e transição

Na síndrome de Aagenaes, a gravidez e os contracetivos hormonais podem desencadear episódios colestáticos graves, o que deve entrar no aconselhamento contracetivo e no seguimento obstétrico [7]. Nas doenças mitocondriais, a MMS recomenda evitar jejum prolongado e administrar fluidos com dextrose antes, durante e depois dos procedimentos [32]. Os doentes com défice de transaldolase que chegam à idade adulta precisam de seguimento hepático, renal, hematológico e endocrinológico continuado, porque as complicações renais, gonadais e ósseas progridem lentamente e o transplante hepático não as corrige [25, 28]. Os adultos com Aagenaes mantêm disfunção hepatobiliar ligeira, défice de vitaminas D e E e linfedema que se agrava na puberdade [7, 99]. Na DBS, o seguimento renal é particularmente importante nos adultos, em que a doença renal terminal é a principal preocupação [35].

Recomendações das diretrizes e divergências

A diretriz NASPGHAN/ESPGHAN (2017) dá a base da deteção e avaliação da colestase do lactente [55]. As recomendações da MMS (2015 e 2017) aplicam-se às doenças do BCS1L; o consenso Delphi de 2020 atenua a lista de fármacos a evitar, mantendo como contraindicação absoluta apenas o valproato na doença por POLG [31, 32, 119]. Não existem diretrizes específicas para o défice de transaldolase, a síndrome de Aagenaes ou a GRACILE; as recomendações de transplante precoce e de vigilância renal e endócrina no défice de transaldolase provêm de coortes [28, 30]. Na DBS, as recomendações do GeneReviews são opinião de peritos baseada em 49 doentes descritos [76].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Doenças autossómicas recessivas

As doenças do BCS1L, o défice de transaldolase, a síndrome de Aagenaes, a O2HE e a DBS são autossómicas recessivas: quando os dois progenitores são portadores, cada irmão de um afetado tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador [13, 35]. Os portadores são assintomáticos; na DBS não têm defeitos estruturais, dismorfia nem disfunção renal [35]. Na Aagenaes, todos os 17 progenitores estudados eram saudáveis e heterozigóticos para a variante 5'UTR (15) ou para um alelo exónico (2), e nenhum referia colestase ou linfedema [7]. A heterozigotia para TALDO1 foi associada a maior suscetibilidade à lesão hepática por paracetamol, sem que isso justifique, nas fontes, recomendações para os portadores [13].

A variabilidade intrafamiliar condiciona o aconselhamento. No défice de transaldolase, irmãos com o mesmo genótipo variaram de assintomático a cirrose com carcinoma hepatocelular, e um irmão assintomático aos 8–9 anos só foi diagnosticado por estudo familiar, pelo que se deve oferecer teste aos irmãos de um doente [27, 94]. Na Aagenaes, dois irmãos com as mesmas variantes tiveram evolução diferente, um com transplante hepático e outro não [89]. Na DBS, a hérnia diafragmática ou o onfalocelo num irmão não prevê a sua presença noutro [35]. Pelo contrário, nas doenças do BCS1L, a presença de p.Ser78Gly em homozigotia associou-se sempre a GRACILE com início ao nascimento e morte no primeiro ano, o que tem valor no aconselhamento pré-natal [26].

A isodissomia uniparental é um mecanismo raro: numa criança com DBS, a homozigotia para a variante paterna resultou de isodissomia paterna do cromossoma 2, e a mãe não era portadora; o risco de recorrência para os irmãos é então muito baixo [35]. A confirmação do estado de portador de ambos os progenitores antes de aconselhar um risco de 25% é, por isso, importante.

Portadores e populações fundadoras

O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes da família [35]. Na Finlândia, onde a GRACILE pertence à herança de doenças finlandesas e o diagnóstico se faz pela variante c.232A>G, e na Escandinávia, onde a variante c.-98G>T do UNC45A tem frequência alélica de 0,0011 a 0,002, o teste dirigido destas variantes é útil para os parceiros de portadores conhecidos [7, 96]. Nos Emirados Árabes Unidos foi sugerido efeito fundador para a variante p.(Arg192Cys) do TALDO1 [33]. A consanguinidade é frequente nas famílias com défice de transaldolase (17 de 21 famílias na série de Williams; 12 de 16 doentes na coorte de Scaglione) [25].

Síndrome de Nance-Horan

A síndrome de Nance-Horan é ligada ao X semidominante. Uma mulher portadora transmite a variante a 50% dos filhos, que serão afetados, e a 50% das filhas, que serão portadoras com expressão variável; um homem afetado transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho [36]. Cerca de 5% das portadoras não têm sinais oculares, e as microdeleções de novo foram descritas, pelo que a biomicroscopia da mãe e o teste molecular devem anteceder a estimativa de risco [36, 40]. Em mulheres com inativação do X muito enviesada ou com translocações X-autossoma, as manifestações podem ser graves [36, 37]. Numa translocação X-autossoma equilibrada, o risco para a descendência inclui as formas desequilibradas, com fenótipo diferente da síndrome [83]. Como a gravidade nas mulheres não é previsível pelo genótipo, uma filha portadora pode ter desde ausência de sinais até catarata com cirurgia nos primeiros meses [85].

Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e menores

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [13, 35]. O momento ideal para determinar o risco genético e discutir as opções reprodutivas é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos adultos jovens afetados, portadores ou em risco de o serem [35]. Na família de Adeniji, o diagnóstico de défice de transaldolase só foi feito depois da morte de dois filhos, por exoma trio; a mãe teve depois uma criança saudável de outro parceiro, sem imunoglobulina, o que ilustra a importância de um diagnóstico etiológico antes de assumir uma causa aloimune com risco materno de recorrência [111]. O teste de menores assintomáticos justifica-se quando tem benefício clínico, como nos irmãos de doentes com défice de transaldolase ou com síndrome de Aagenaes, em que o diagnóstico orienta a vigilância hepática, renal e endócrina [7, 27]. O teste do estado de portador em menores deve, em regra, aguardar a idade adulta.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Prevalência e o que cada estudo mede

Os números de casos publicados medem a literatura, não a frequência na população, e estão sujeitos a viés de averiguação: no défice de transaldolase, todos os doentes da coorte de Scaglione foram diagnosticados em centros de hepatologia pediátrica, e as formas sem envolvimento hepático provavelmente existem [30]. A estimativa de 1:561 890 para o risco de doença do BCS1L resulta de frequências alélicas e não de contagem de doentes [26].

Populações fundadoras e distribuição geográfica

A GRACILE é uma doença da herança finlandesa: nos 33 doentes de Hikmat, 10 foram diagnosticados na Finlândia e todos os homozigóticos para p.Ser78Gly tinham apresentação neonatal; os restantes doentes provinham do Reino Unido, EUA, França, Suécia, Áustria, Noruega, Espanha, Itália e Omã, com 23 de ascendência europeia, 3 do Médio Oriente, 3 turcos, 2 paquistaneses e 2 afro-americanos [26]. Fora da Finlândia, uma variante turca (NM_001079866.2:c.296C>T p.(Pro99Leu)) e combinações de outras variantes dão fenótipo semelhante [26]. A síndrome de Aagenaes concentra-se no sudoeste da Noruega, com muitos doentes ligados a um antepassado comum; Bull encontrou um haplótipo partilhado em 83% dos cromossomas de doentes noruegueses [7, 63]. O Oxford Desk Reference descreve a síndrome como muito rara fora da Escandinávia [131]. Fora da Escandinávia, foram descritos doentes turcos com outra variante 5'UTR e famílias com fenocópias (sérvia cigana; mexicana com CCBE1) [67, 68, 89]. O défice de transaldolase foi descrito em famílias de origem árabe (Arábia Saudita, Emirados Árabes Unidos), turca, europeia (França, Polónia), do Sul da Ásia, do Camboja e de vários países africanos, frequentemente consanguíneas [25, 30, 110]. A DBS foi descrita em europeus do norte e do centro, no Médio Oriente, em americanos de origem europeia e em afro-americanos, sem predomínio étnico [35].

Portugal e Brasil

As fontes consultadas não referem doentes portugueses com estas doenças. No Brasil, foi descrita uma família com síndrome de Nance-Horan (variante c.3333del, designação publicada) inicialmente diagnosticada como catarata hereditária isolada [115]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de doentes.

Populações especiais

Os lactentes prematuros e os que recebem nutrição parentérica têm colestase por outras causas, o que pode atrasar o reconhecimento de uma doença genética [55]. As mulheres com síndrome de Aagenaes têm episódios colestáticos ligados à gravidez, aos contracetivos e ao ciclo menstrual [7]. As mulheres portadoras de Nance-Horan podem ter apenas opacidades ligeiras e passar despercebidas [36].

Redes europeias de referência e associações de doentes

A ERN RARE-LIVER (https://rare-liver.eu) abrange as doenças hepáticas pediátricas raras, incluindo a colestase neonatal genética; a MetabERN (https://metab.ern-net.eu) abrange as doenças mitocondriais e os erros inatos do metabolismo; a VASCERN (https://vascern.eu) abrange as anomalias vasculares e linfáticas; a ERN-EYE (https://www.ern-eye.eu) as doenças oculares raras; a ERKNet (https://www.erknet.org) as doenças renais hereditárias; e a ERN ITHACA (https://ern-ithaca.eu) as síndromes malformativas. Entre as associações de doentes contam-se a United Mitochondrial Disease Foundation (https://www.umdf.org), a Lymphangiomatosis & Gorham's Disease Alliance (https://www.lgdalliance.org), a Lymphatic Education & Research Network (https://www.lymphnet.org), a Lymphoedema Support Network (https://www.lymphoedema.org), a CDH International (https://www.cdhi.org) e a Children's Liver Disease Foundation (https://www.childliverdisease.org) [35, 109].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Défice de transaldolase em dois irmãos, interpretado como doença hepática aloimune gestacional

Adeniji e colaboradores descreveram duas gestações sucessivas de um casal não consanguíneo [111]. Na primeira, o feto foi referenciado por ser pequeno; às 20 semanas tinha intestino ecogénico, ligeira dilatação intestinal e polidrâmnios ligeiro; às 32 semanas, restrição assimétrica do crescimento (perímetro abdominal abaixo do percentil 5), intestino ecogénico de grau 2, cólon transverso dilatado e placenta espessada; e às 35 semanas e 6 dias, peso estimado abaixo do percentil 10 e oligoâmnios. A menina nasceu às 36 semanas com 1820 g (percentil 5), plaquetas de 33 000/µL, tempo de protrombina de 48,5 s (INR 5,2) e fibrinogénio de 147 mg/dL, e precisou de múltiplas transfusões por coagulação intravascular disseminada; não tinha acidose metabólica. Apresentava pouca gordura subcutânea, hipotonia, vértebra em borboleta em D5, pequena hérnia umbilical, lábios hipoplásicos, fronte hirsuta, fendas palpebrais curtas, telecanto e ponte nasal larga. O microarray mostrou trissomia X e uma duplicação de 373 kb em 16p13.3 de significado incerto, e a ferritina era de 920 ng/mL. Desenvolveu hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina conjugada de 6,5 mg/dL ao dia 20 e de 21 mg/dL ao dia 32), esplenomegalia, ascite e cardiomiopatia hipertrófica, e a família optou pela suspensão de cuidados ao dia 33. A autópsia mostrou fígado micronodular com colestase e ferro hepático de 6275,9 μg/g (referência 200–1600), e o diagnóstico presuntivo foi hemocromatose neonatal por doença hepática aloimune gestacional [111].

Na segunda gravidez, a mãe recebeu imunoglobulina intravenosa semanal a partir das 14 semanas. O feto mostrou atraso biométrico às 17 semanas, intestino ecogénico, microarray normal e pesquisa de infeções congénitas negativa às 19 semanas, e às 28 semanas retrognatia, hipertricose do couro cabeludo, intestino e fígado ecogénicos e índice de pulsatilidade da artéria umbilical aumentado (figuras 1 a 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13588688/figure/FI1/, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13588688/figure/FI2/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13588688/figure/FI3/) [111]. O rapaz nasceu às 37 semanas com 1605 g (abaixo do percentil 1) e fez exsanguinotransfusão por suspeita de processo aloimune. Teve hipoglicemia intermitente e, ao dia 30, colestase grave (bilirrubina total 46,0 mg/dL, direta 26,5 mg/dL, fosfatase alcalina 994 U/L), cálculos no colédoco, uma massa subcapsular hepática de 1,5 cm e ferro hepático de 6,9 a 8,9 mg/g de peso seco. Um painel de depleção do DNA mitocondrial e hepatopatias foi negativo. Após coagulopatia progressiva e hemorragia intracraniana, os pais optaram pela suspensão de cuidados ao dia 43; a autópsia confirmou hemocromatose neonatal com nodularidade e fibrose hepáticas (figura 4, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13588688/figure/FI4/) e cardiomiopatia hipertrófica [111].

O exoma trio após a morte identificou, em trans, NM_006755.1:c.574C>T p.(Arg192Cys), de origem paterna e patogénica conhecida, e c.715C>T p.(Arg239Cys), de origem materna, nova e situada no local de ligação ao fosfato, conservado até à Escherichia coli (figura 5, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13588688/figure/FI5/); a sequenciação de Sanger do tecido da irmã confirmou o genótipo [111]. Na nomenclatura atual do transcrito MANE, as variantes correspondem a NM_006755.2:c.574C>T p.(Arg192Cys) e NM_006755.2:c.715C>T p.(Arg239Cys) [10]. Os polióis urinários não foram doseados. A mãe teve depois uma filha saudável de outro parceiro, sem imunoglobulina.

O caso mostra três pontos. Primeiro, a hemocromatose neonatal é um fenótipo e não um diagnóstico etiológico: o défice de transaldolase produziu um quadro indistinguível da doença aloimune, e a imunoglobulina e a exsanguinotransfusão foram ineficazes [111]. Segundo, a cardiomiopatia, que não é típica da doença aloimune, é uma pista para o défice de transaldolase [30, 111]. Terceiro, o microarray não deteta doenças monogénicas, e a sequenciação do exoma antes de assumir um mecanismo aloimune teria alterado o aconselhamento, ao definir um risco de recorrência de 25% para o casal em vez de um risco materno [111]. A imunoglobulina pré-natal empírica e a exsanguinotransfusão descritas são condutas de um relato e não representam a gestão do défice de transaldolase, para o qual não há terapêutica dirigida.

Síndrome de Donnai-Barrow apresentada como miopia elevada de início precoce

Yuan e colaboradores descreveram uma rapariga chinesa de 14 anos, segunda de quatro filhos de pais saudáveis não consanguíneos [91]. Teve proteinúria detetada aos 2 meses; aos 2 anos foram diagnosticadas miopia elevada e hipoacusia neurossensorial, e começou a usar próteses auditivas; só disse a primeira palavra aos 3 anos, com linguagem pouco clara, e aos 9 anos recebeu um implante coclear no ouvido direito [91]. Ao exame tinha hipertelorismo, exoftalmia, fronte larga e alta, ponte nasal deprimida, nariz curto de ponta larga, esotropia e hiperextensibilidade dos dedos [91]. O comprimento axial era de 37,58 mm no olho direito e 37,80 mm no esquerdo, com nistagmo, redução marcada das respostas escotópicas e fotópicas no eletrorretinograma, membrana pupilar persistente, retinopatia miópica grave, estafilomas posteriores bilaterais, opacidades vítreas, escotomas central e paracentrais e ausência do reflexo foveal; tinha também útero bicorne e proteinúria de 2434,95 mg/24 h [91]. O exoma identificou NM_004525.3:c.9032G>A p.(Arg3011Lys), de novo, e c.2909-2A>T, herdada do pai; a mãe e uma irmã heterozigótica para a variante paterna tinham exame oftalmológico normal [10, 91]. A doente frequentava uma escola de ensino especial, com bom aproveitamento e autonomia nas deslocações [91].

O caso mostra que a proteinúria do lactente, a miopia elevada e a hipoacusia, isoladas, não levaram ao diagnóstico durante 12 anos, e que a pesquisa de proteinúria de baixo peso molecular numa criança com miopia elevada e hipoacusia teria orientado o estudo do LRP2 [35, 91]. A fase das duas variantes resulta da segregação familiar descrita no artigo, sem estudo de fase direta da variante de novo [91].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Prognóstico

Na GRACILE da série original, todos os 17 doentes morreram até aos 4 meses [29]. Na coorte de Hikmat, os homozigóticos para p.Ser78Gly morreram todos no primeiro ano (mediana de 4 dias); os doentes com início no primeiro mês tiveram mortalidade de 15 em 22 (morte no primeiro ano em 14), com tempo mediano até à morte de 27 dias, e os de início tardio 2 em 9, com tempo mediano de 8 anos; a falência multiorgânica (15 de 17) e a sépsis (2 de 17) foram as causas de morte [26]. A presença de p.Ser78Gly associou-se a sobrevivência significativamente menor (p<0,001), e a idade de início é o principal marcador clínico do prognóstico [26].

No défice de transaldolase, a mortalidade aproxima-se de 100% quando a insuficiência hepática presente ao nascimento não recupera no primeiro mês ou quando a função hepática se deteriora nos primeiros 6 meses [13]. Na coorte de Scaglione, 13 de 16 doentes estavam vivos no último seguimento (idade mediana de 17,6 anos); morreram três lactentes, dois por insuficiência hepática antes de o transplante ser exequível e um por complicações pós-transplante [30]. Dez de 16 doentes seguiram um curso lento sem necessidade de transplante, com cirrose estável; a doença renal crónica surgiu em cinco e progrediu nos dois mais velhos, e a maioria teve boa integração escolar e profissional [30]. Um doente com insuficiência hepática neonatal teve resolução completa aos 15 anos [13]. O carcinoma hepatocelular foi descrito em três doentes, um deles aos 16 meses [25, 94].

Na síndrome de Aagenaes norueguesa, até 2006 tinham ocorrido cirrose com transplante ou morte na primeira infância em 6 de 40 doentes, cirrose de evolução lenta em 3 e possível evolução para cirrose em 2; mais de metade pode esperar esperança de vida normal [126]. O OMIM refere, para os mesmos 40 doentes, que nove morreram na primeira infância, sobretudo por hemorragia antes da profilaxia com vitamina K, quatro de cirrose (aos 2, 7, 8 e 50 anos) e dois de causas não relacionadas na idade adulta, e três dos vivos tinham sido transplantados na infância [14]. Em 13 adultos seguidos durante 9 anos, a função hepática manteve-se clinicamente estável, com disfunção hepatobiliar de baixo grau e estado nutricional semelhante ao dos controlos [99]. A cirrose surge em cerca de 25% [6]. O linfedema é a principal causa de morbilidade a longo prazo, grave em cerca de um terço dos adultos [34].

Na DBS, muitas gestações são interrompidas ou terminam em morte perinatal por malformações; os riscos maiores são o descolamento de retina numa criança já com hipoacusia e a progressão da disfunção renal, e só dois adultos com mais de 50 anos estavam descritos, um com transplante renal e outro com raquitismo renal [35]. Entre os doentes que sobreviveram ao primeiro ano, 26,3% tiveram descolamento de retina, e as séries renais mostram proteinúria glomerular e diminuição da filtração já na infância [79, 104]. Na síndrome de Nance-Horan, a acuidade visual permanece muitas vezes baixa apesar da cirurgia precoce [36].

Tabela de vigilância

Os intervalos não indicados como específicos não foram definidos nas fontes consultadas e devem ser individualizados pelas equipas de referência.

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças do BCS1L, o défice de transaldolase e a síndrome de Aagenaes são três causas monogénicas raras de colestase ou insuficiência hepática neonatal, sem terapêutica dirigida, cuja identificação depende de reconhecer o acompanhamento extra-hepático e de usar testes genéticos capazes de detetar variantes fora das regiões codificantes. A GRACILE, forma finlandesa letal do défice de complexo III por BCS1L, combina restrição grave do crescimento fetal, acidose lática no primeiro dia, aminoacidúria, colestase e sobrecarga de ferro; a coorte multinacional de 2021 mostrou que as doenças do BCS1L formam um contínuo, com formas tardias neurológicas, tubulares ou auditivas, e que a idade de início e a variante p.Ser78Gly determinam o prognóstico. A enzimologia normal do complexo III não exclui a doença, e o tratamento segue as recomendações gerais da Mitochondrial Medicine Society, com plano de emergência, fluidos com dextrose, prevenção do catabolismo e cautela com fármacos como o valproato e o propofol; a terapia génica hepática está ainda na fase pré-clínica.

O défice de transaldolase é um erro inato da via das pentoses fosfato que se manifesta por restrição do crescimento, hidropisia, hepatoesplenomegalia, citopenias, cútis laxa e cardiopatia, e que pode simular uma doença hepática aloimune gestacional. O diagnóstico faz-se pelos polióis e açúcares de sete carbonos urinários e pela sequenciação do TALDO1. As coortes de 2026 mostram que a maioria dos doentes sobrevive com cirrose estável, que o transplante hepático salva os casos com insuficiência hepática mas não corrige as complicações renais, endócrinas e ósseas, e que a doença deve ser procurada em adolescentes e adultos com cirrose inexplicada, citopenia, doença renal e hipogonadismo hipergonadotrófico. A evicção do paracetamol tem apoio experimental e clínico, e a N-acetilcisteína permanece experimental.

A síndrome de Aagenaes, com incidência de 1 em 80 980 nascimentos na Noruega, deve-se à variante c.-98G>T da região 5' não traduzida do UNC45A, isolada ou com um alelo de perda de função; o mesmo gene, com dois alelos codificantes, causa a síndrome osteo-oto-hepato-entérica. O exoma pode não detetar a variante. A colestase neonatal com hepatite de células gigantes melhora na maioria, mas persistem episódios de prurido, défice de vitaminas lipossolúveis e um linfedema que se agrava na puberdade; mais de metade dos doentes pode esperar uma esperança de vida normal.

A síndrome de Donnai-Barrow, a síndrome de Nance-Horan e as anomalias linfáticas complexas partilham com estas doenças apenas aspetos do diferencial. Na primeira, a proteinúria de baixo peso molecular é a pista diagnóstica, e a vigilância da retina, da audição e do rim orienta o seguimento; na segunda, a catarata congénita com incisivos em chave de fendas e as opacidades suturais da mãe orientam o diagnóstico; nas terceiras, o sirolímus, usado fora de indicação, produziu respostas parciais na maioria dos doentes com anomalia linfática generalizada e linfangiomatose kaposiforme num ensaio de fase 2 sem grupo de controlo. Na DBS, a proteinúria de origem glomerular e a diminuição da filtração na infância indicam risco de doença renal crónica precoce, e a prevenção do descolamento de retina divide as fontes entre retinopexia profilática e vigilância com imagem. Na síndrome de Nance-Horan, as duplicações e as translocações X-autossoma completam o espetro de mecanismos, e as portadoras podem precisar de cirurgia desde os primeiros meses.

13. Referências Bibliográficas

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