Gestação Anembrionada e Perda Gestacional Esporádica de Causa Cromossómica

Gestação anembrionada (saco gestacional sem embrião) e perda gestacional precoce esporádica por aneuploidia, poliploidia ou desequilíbrio estrutural; citogenética e genómica dos produtos de conceção; conduta clínica da perda do primeiro trimestre. A perda gestacional recorrente, a triploidia e a trissomia 16 em mosaico entram no diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A gestação anembrionada é um conceito que nasceu da ecografia. Antes da imagem por ultrassons, a perda do primeiro trimestre era reconhecida pela hemorragia e pela expulsão de tecido, e o exame anatomopatológico dos produtos de conceção descrevia por vezes um saco coriónico sem embrião. Em 1972, Donald, Morley e Barnett publicaram no Journal of Obstetrics and Gynaecology of the British Commonwealth o primeiro trabalho dedicado ao diagnóstico do blighted ovum por sonar, que fixou a designação na literatura obstétrica [45]. Com a ecografia transvaginal, generalizada no início da década de 1990, passou a ser possível ver o saco gestacional vazio semanas antes de qualquer sintoma, e os primeiros critérios de diagnóstico (diâmetro médio do saco de 16 mm sem embrião, ou comprimento craniocaudal de 5 mm sem atividade cardíaca) derivaram desses estudos iniciais [4].

A investigação citogenética da perda gestacional precedeu a ecografia. As grandes séries de cariótipo de abortos espontâneos dos anos 1970 e 1980 estabeleceram que cerca de metade das perdas tem uma anomalia cromossómica: Boué, Boué e Lazar estudaram 1500 abortos cariotipados em França entre 1966 e 1972 e estimaram que uma em cada duas conceções tem anomalia cromossómica, com efeito da idade materna restrito às trissomias autossómicas [46]; Hassold e colaboradores cariotiparam 1000 abortos espontâneos e encontraram 46,3% de anomalias, sem diferença entre cinco grupos populacionais e com a idade materna como único fator inequivocamente associado, nas trissomias [47]. Em 1988, Wilcox e colaboradores mostraram, com doseamentos urinários diários de hCG em 221 mulheres que tentavam engravidar, que 22% das gestações se perdem antes de serem clinicamente detetadas e que a perda total após a implantação atinge 31% [34].

Em 1991, Henderson e colaboradores aplicaram sondas minissatélite específicas de locus ao trofoblasto de 14 gestações anembrionadas e demonstraram que este tecido tem sempre contribuição genómica materna e paterna; a ausência de embrião, partilhada com a mola hidatiforme completa, não resulta portanto de um conceto androgenético [48]. No mesmo ano, Witter e colaboradores descreveram quatro casos em que uma ecografia anterior tinha mostrado atividade cardíaca embrionária e a ecografia seguinte mostrou um saco sem embrião visível, o que documenta que o aspeto ecográfico de saco vazio pode surgir depois da regressão de um embrião inicialmente presente [49].

A comparação sistemática entre gestações anembrionadas e abortos retidos com embrião começou com séries de cariótipo: Minelli e colaboradores, em Itália, encontraram 67% de anomalias em 52 gestações anembrionadas, com predomínio das trissomias 16 e 22 e ausência de 45,X [36]; Lathi e colaboradores, numa clínica de infertilidade de Stanford, encontraram 58% de anomalias nas anembrionadas e 68% nas embrionadas, diferença não significativa [50]. A série de Tomsk publicada por Nikitina e colaboradores em 2023, com 1551 abortos cariotipados ao longo de 32 anos, é a maior série comparativa por cariótipo e inclui uma compilação de 12 estudos [5]. A passagem do cariótipo ao microarray cromossómico, a partir de meados da década de 2000, e a sequenciação de exoma e genoma, na década seguinte, ampliaram o rendimento diagnóstico nos produtos de conceção e trouxeram a questão das perdas euploides sem explicação [35, 51, 52].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

A terminologia da perda gestacional é inconsistente. O grupo de interesse especial de gravidez precoce da ESHRE publicou em 2015 um consenso que recomenda basear a classificação nos achados clínicos e, sempre que possível, na ecografia transvaginal [2]. O ACOG usa como sinónimos, no primeiro trimestre, miscarriage, spontaneous abortion e early pregnancy loss, e adota o último termo [4]. O Oxford Desk Reference de genética clínica descreve miscarriage como termo leigo para a perda espontânea precoce, define perda gestacional precoce como aborto espontâneo antes das 12 semanas, aborto espontâneo como perda antes das 24 semanas, aborto retido (missed abortion) como partes fetais no saco sem atividade cardíaca antes das 24 semanas, e morte fetal intrauterina como morte depois das 24 semanas e antes do trabalho de parto [3].

Em 2024, a conferência de consenso da SRU, com a participação do ACOG e de outras especialidades, publicou um léxico para a ecografia do primeiro trimestre. O termo early pregnancy loss substitui pregnancy failure e combina-se com modificadores («preocupante para», «diagnóstica de», «em curso», «incompleta», «completa»); «preocupante para perda gestacional precoce» substitui «suspeita de falência da gravidez». O léxico manda evitar os termos blighted ovum, nonviable pregnancy, fetal pole, pseudosac, heartbeat e «vivo/viável» no primeiro trimestre. A designação anembryonic pregnancy fica reservada a um saco gestacional de 25 mm ou mais sem embrião, ou à ausência de embrião em exames seriados feitos com intervalos discriminatórios; «morte embrionária» designa um embrião com comprimento craniocaudal (CRL) de 7 mm ou mais sem atividade cardíaca, e «morte fetal» aplica-se a partir das 11 semanas e 0 dias. Um inquérito incluído no trabalho mostrou que as doentes associam a palavra failure a culpa e preferem miscarriage [1]. Em português, «gestação anembrionada» corresponde ao termo recomendado; «ovo cego» e «ovo anembrionado» são equivalentes coloquiais de blighted ovum.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) inclui o saco vazio na definição de aborto retido: a gravidez deixa de se desenvolver, o embrião, o tecido embrionário ou o saco gestacional vazio permanecem no útero e o colo está fechado [43]. A definição de perda gestacional recorrente mudou: o Oxford Desk Reference adota três ou mais abortos consecutivos [3], enquanto a ESHRE admite o diagnóstico a partir de duas perdas, consecutivas ou não [39].

1.3. Definições operacionais do artigo

Gestação anembrionada designa o saco gestacional intrauterino que não contém embrião segundo os critérios ecográficos da secção 5. Subdivide-se, para fins embriológicos e de investigação, em saco vazio (sem vesícula vitelina) e saco com vesícula vitelina sem embrião. Na interpretação de Nikitina e colaboradores, a presença de vesícula vitelina sem embrião indica que a perturbação surgiu depois da segregação entre hipoblasto e epiblasto, que ocorre 6 a 7 dias após a fecundação: o hipoblasto, que origina a endoderme da vesícula vitelina, continua a desenvolver-se, e o epiblasto, que origina os três folhetos do embrião, bloqueia. Um saco totalmente vazio indica perturbação anterior a essa separação, durante a implantação [5].

Aborto retido com embrião (MA) designa um saco com embrião sem atividade cardíaca. Perda gestacional precoce esporádica de causa cromossómica designa uma perda do primeiro trimestre, isolada ou não integrada num quadro de perda recorrente com causa parental, em que o produto de conceção tem uma anomalia cromossómica numérica (aneuploidia, poliploidia) ou estrutural desequilibrada. Os produtos de conceção (POC) são o tecido gestacional expulso ou evacuado, em particular as vilosidades coriónicas, em que se faz a análise genética.

1.4. Âmbito e remissões

O artigo trata a gestação anembrionada como entidade ecográfica e citogenética, a perda precoce esporádica de causa cromossómica, a análise genética dos produtos de conceção e a conduta clínica do primeiro trimestre. A avaliação do casal com perdas repetidas, o cariótipo parental, as translocações e inversões, o teste genético pré-implantação e a mola hidatiforme recorrente por genes de efeito materno, a triploidia, a mola parcial e a mixoploidia diploide-triploide, a trissomia 16 em mosaico, o mosaicismo confinado à placenta e a dissomia uniparental materna do cromossoma 16, e a monossomia X nos nados-vivos (síndrome de Turner) surgem aqui como entidades relacionadas.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Meiose, não-disjunção e origem das aneuploidias

A maior parte das anomalias encontradas nos produtos de conceção são aneuploidias de novo, cuja origem está na meiose. Na mulher, a meiose começa no quinto mês de vida fetal, depois de cerca de 33 ciclos de mitose desde a fecundação; os ovários têm então cerca de 8 milhões de oócitos, reduzidos a 1 a 2 milhões ao nascimento por apoptose. Até ao sexto mês de vida fetal, os oócitos passam do paquíteno ao diplóteno e ficam todos parados na prófase I até à puberdade e para além dela; em cada ciclo, uma coorte de oócitos retoma a meiose, completa a primeira divisão e para de novo na metáfase II até à fecundação. Esta prófase I, que pode durar mais de quatro décadas, é a base biológica do efeito da idade materna [53]. No homem, as espermatogónias dividem-se por mitose ao longo de toda a vida adulta (cerca de 265 ciclos aos 25 anos, nove vezes mais do que na linha germinativa feminina), o que explica a maior taxa de mutação pontual de origem paterna; a meiose masculina só começa na puberdade [53].

A não-disjunção é a falha da separação dos cromossomas homólogos na meiose I, ou dos cromatídeos-irmãos na meiose II e na mitose, e gera gâmetas ou células com número anómalo de cromossomas. Quando ocorre depois da fecundação (não-disjunção mitótica pós-zigótica), produz mosaicismo [53]. Hassold e Hunt estimam que a aneuploidia está presente em pelo menos 5% das gestações clinicamente reconhecidas, que é a principal causa genética de perda gestacional e que a maioria dos conceptos aneuploides morre in utero [54].

A não-disjunção na meiose I materna é o principal mecanismo dependente da idade. O risco cresce exponencialmente com a idade materna para as trissomias 21, 18 e 13 e para os cariótipos 47,XXX e 47,XXY; nas trissomias autossómicas, a curva parece estabilizar nas idades mais avançadas. Não dependem da idade materna o cariótipo 45,X, o 47,XYY, a triploidia e os rearranjos estruturais de novo [8]. Em embriões de fertilização in vitro (FIV) na fase de clivagem, Márquez e colaboradores encontraram aneuploidia em 3,1% dos embriões de doentes com 20 a 34 anos e em 17% dos de doentes com 40 anos ou mais [8]. Robinson e colaboradores estudaram 54 casais com dois ou mais abortos aneuploides ou poliploides documentados e concluíram que as trissomias resultavam predominantemente de erros meióticos relacionados com a idade materna, mesmo quando o segundo aborto tinha a mesma anomalia; mosaicismo germinativo, fatores de estrutura ou segregação cromossómica, aneuploidia espermática aumentada ou envelhecimento ovárico acelerado não pareceram ter papel significativo, o que não exclui variação individual do risco [3].

A idade paterna associa-se a menor taxa de gravidez e a maior taxa de aborto, em conceção natural e após inseminação intrauterina, mas há pouca evidência de aumento das anomalias cromossómicas: Wyrobek e colaboradores não encontraram associação com trissomias 21, 18 e 13, síndromes de Klinefelter e de Turner, triplo X ou triploidia [55].

2.2. Espetro das anomalias nos produtos de conceção

A distribuição clássica das anomalias nos abortos espontâneos, compilada no Oxford Desk Reference, é a seguinte [3]:

As séries modernas confirmam este perfil e mostram como a técnica e a seleção das amostras alteram a frequência observada:

Stephenson, Awartani e Robinson cariotiparam com sucesso 420 produtos de conceção de 285 casais com perda recorrente (29 pré-clínicos, 237 embrionários e 154 fetais): 225 (54%) eram euploides e 195 (46%) anómalos, dos quais 131 (66,5%) trissómicos, 37 (19%) poliploides, 18 (9%) com monossomia X, 8 (4%) com translocação desequilibrada e um com trissomia 21 e monossomia X combinadas. A frequência de abortos euploides foi maior nas mulheres com menos de 36 anos do que nos controlos, mas a distribuição das anomalias não diferiu dos controlos depois da estratificação pela idade materna [61]. O Oxford Desk Reference refere este estudo com o denominador trocado (225 em vez de 420 produtos de conceção) [3].

2.3. Gestação anembrionada versus aborto retido com embrião

A questão central do artigo é se a ausência de embrião se associa a uma causa cromossómica diferente da do aborto com embrião. A série de Tomsk responde-a com o maior número de casos cariotipados [5]:

A frequência global de anomalias foi de 57,1% (152/266) na AP e de 52,9% (680/1285) no MA (p = 0,209). O cariótipo 45,X surgiu em 0,8% (2/266) das AP e em 5,0% (64/1285) dos MA (p < 0,001). Como parte das tetraploidias em mosaico pode corresponder a artefactos de cultura, os autores reexaminaram amostras tetraploides por hibridação in situ fluorescente (FISH) em tecido não cultivado: a tetraploidia confirmada foi de 5,3% (14/266) na AP e de 1,7% (22/1285) no MA (p < 0,001). As idades materna (28,3 contra 28,5 anos) e paterna, o número de gestações e abortos prévios e a proporção de casais com perda recorrente (35,5% contra 39,4%) não diferiam entre grupos; a idade gestacional era menor na AP, tanto pela data da última menstruação (9,0 contra 9,5 semanas) como pela ecografia (6,6 contra 7,5 semanas) [5].

O mesmo trabalho compila os estudos comparativos publicados, e a compilação mostra uma divergência entre séries [5]:

No conjunto, as gestações anembrionadas têm menos anomalias cromossómicas detetadas do que os abortos com embrião, mas os estudos individuais divergem. Outras séries apontam no mesmo sentido do agregado: Gu e colaboradores, com CMA em 1102 perdas únicas na China, encontraram aneuploidia global de 57,26% e maior nas perdas com vesícula vitelina ou embrião do que nas perdas sem estas estruturas (p < 0,001 e p = 0,001), e concluíram que a perda sem vesícula vitelina ou embrião pode estar menos relacionada com aneuploidia embrionária [62]; Zhu e colaboradores, com amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA) em 1765 gestações únicas por FIV, encontraram 50,5% de euploidia nas AP contra 32,3% nas perdas com embrião (p = 0,003) [63]. No sentido oposto, Minelli e colaboradores encontraram 67% de anomalias nas AP contra 53% nos abortos com embrião, sem diferença significativa [36], e Ozeren e colaboradores, por citometria de fluxo em blocos de parafina, encontraram ploidia anómala em 40% (8/20) das AP contra 9% dos abortos espontâneos da mesma população (p < 0,05), com fração em fase S menor na AP [64]. Na Colômbia, numa série de 11 abortos com menos de 12 semanas, quatro dos cinco cariótipos anómalos eram AP, e a β-hCG média era 3,8 vezes mais alta nos casos anómalos [65].

A série de Lathi e colaboradores, que dá a linha de 2007 da compilação, é retrospetiva e vem de uma clínica universitária de infertilidade (1999–2006): 272 abortos retidos diagnosticados por ecografia transvaginal entre as 6 e as 10 semanas e tratados por aspiração no consultório, com separação das vilosidades da decídua antes da cultura, idade materna média de 36,8 anos e mais de metade das conceções por FIV; a AP foi definida como ausência de polo embrionário às 7 semanas, e a cultura falhou em 3 tentativas adicionais. Nas 53 AP com cariótipo anómalo (de 91), houve 28 trissomias autossómicas simples, 8 trissomias múltiplas, 9 anomalias estruturais (deleções e adições), 5 tetraploidias, 2 monossomias X e 1 triploidia; nos 123 abortos anómalos com embrião (de 181), houve 94 trissomias simples, 9 múltiplas, 11 triploidias, 7 monossomias X, 2 tetraploidias e nenhuma anomalia estrutural. A trissomia 16 foi a mais frequente nos dois grupos, e as anomalias estruturais só surgiram nas AP. O resultado 46,XX surgiu em 27% das AP e em 20% dos abortos com embrião, e a proporção de anomalias não diferiu entre os abortos com e sem atividade cardíaca documentada (70% contra 59%; p > 0,05); os autores reconhecem que um 46,XX pode refletir contaminação materna. A tabela de características da publicação indica 82 AP e 190 abortos com embrião, ao passo que as tabelas de resultados indicam 91 e 181, e as percentagens publicadas para a triploidia e a tetraploidia nas AP não correspondem às contagens; os valores acima são as contagens absolutas [50].

Três fatores explicam parte da discordância. O primeiro é a seleção: as séries de clínicas de infertilidade e de FIV têm mulheres mais velhas e embriões selecionados. O segundo é a técnica: o cariótipo exige cultura, que falha e favorece o crescimento de células maternas, e a contaminação materna gera falsos 46,XX; a tetraploidia em mosaico pode ser artefacto de cultura; a CGH e o MLPA não detetam poliploidias equilibradas. O terceiro é a definição: «saco vazio» e «saco com vesícula vitelina sem embrião» têm frequências diferentes de anomalias no estudo de Li e colaboradores (28,1% contra 43,4%) [5]. A razão de sexos nos abortos com cariótipo normal é um indicador indireto de contaminação materna: na série de Tomsk foi de 0,54 na AP e de 0,74 no MA (p = 0,142), e um estudo anterior do mesmo laboratório mostrou uma relação inversa com a gravidade da paragem (0,77 nos abortos sem atraso de desenvolvimento, 0,60 no MA, 0,31 na AP, contra 1,10 nas interrupções voluntárias), que os autores relacionam em parte com contaminação por células maternas [5].

Henderson e colaboradores mostraram que o trofoblasto da AP é biparental, o que separa a AP da mola completa androgenética; dos três casos cariotipados, dois eram 46,XX e um 47,XX,+16, com razão de sexos (6 masculinos para 8 femininos) sem diferença do esperado [48]. Alberry e colaboradores detetaram DNA de origem fetal (sequência DYS14 do cromossoma Y) no plasma de grávidas com AP de sexo masculino, em concentração mediana igual à das gestações normais (148,3 contra 145,8 equivalentes genómicos por mililitro), o que confirma que o DNA livre «fetal» provém do trofoblasto e fundamenta o uso do cfDNA materno na AP [66].

2.4. Anomalias específicas e o seu momento de letalidade

Trissomias autossómicas. São o grupo mais frequente em todas as séries e dominam na AP. A trissomia 16 representa 30% das trissomias nos abortos [3], é a mais frequente na série tailandesa de AP estudada por BACs-on-Beads (15% das AP, seguida das trissomias 22 com 9,6%, 15 com 3,8% e 19 com 3,8%) [37], e é a mais comum no cfDNA de abortos espontâneos em Itália [67]. Minelli e colaboradores encontraram trissomias em 74% das anomalias das AP contra 35% nos abortos com embrião, com predomínio das trissomias 16 e 22 [36]. A trissomia 16 completa é sempre letal; as formas em mosaico e o mosaicismo confinado à placenta permitem a sobrevivência. Nas translocações robertsonianas, as trissomias 14 e 15 falham invariavelmente, e a maioria das trissomias 22, muitas trissomias 13 e algumas trissomias 21 também terminam em aborto [68].

Trissomias compatíveis com nascimento. Mesmo as trissomias que podem chegar ao termo perdem-se em grande parte durante a gravidez. Entre cerca das 11 semanas e o termo perdem-se 43% das gestações com trissomia 21, e entre as 16 semanas e o termo cerca de 23% [69]. A trissomia 18 tem perda espontânea de 36% do segundo trimestre em diante [70] e a trissomia 13 de 64%; a maioria das conceções com trissomia 13 termina em aborto espontâneo, e cerca de 90% resulta de não-disjunção na meiose I materna [71].

Tetraploidia. Mais frequente na AP do que no MA, com confirmação por FISH em tecido não cultivado; os autores interpretam-na como uma anomalia que interrompe o desenvolvimento mais cedo [5]. Representa 5% das anomalias e 2,5% dos abortos na compilação clássica [3].

Triploidia. Uma das aberrações mais frequentes nos abortos do primeiro trimestre (cerca de 7,5% de todos os abortos), sem relação com a idade materna. A forma digínica (dois conjuntos maternos) resulta da incorporação do segundo glóbulo polar; a diândrica (dois conjuntos paternos) resulta de dispermia [72]. É menos frequente na AP do que no MA (4,9% contra 8,9%), e os autores da série de Tomsk levantam a hipótese, ainda sem demonstração, de que a triploidia diândrica favoreça o trofoblasto por efeito de imprinting e possa originar o fenótipo de saco sem embrião [5].

Monossomia X. Até 99% das conceções 45,X perdem-se como abortos espontâneos, e a letalidade intrauterina entre as 12 e as 40 semanas é de cerca de 65% [73]. Em 80% das conceções 45,X falta o contributo paterno, o que pode resultar de perda pós-zigótica [8]. A monossomia X é rara na AP e frequente nos abortos com embrião em quase todos os estudos comparativos; a interpretação é que a monossomia X não impede o desenvolvimento embrionário inicial e que estes embriões morrem mais tarde, possivelmente por falha do trofoblasto [5]. Numa coorte de 21 311 fetos estudados em Zhengzhou, a monossomia X ou o mosaico 45,X surgiu em 7,03% dos abortos precoces (antes das 12 semanas) contra 0,40% das restantes perdas, e as mães de conceções 45,X eram mais novas (29,88 contra 31,43 anos) [74].

Desequilíbrios estruturais. Representam 2% dos abortos, metade de novo e metade herdados de um progenitor portador de rearranjo equilibrado [3]. A viabilidade de um desequilíbrio segue uma regra empírica: 95% dos desequilíbrios autossómicos viáveis publicados ficam num triângulo delimitado por 4% de trissomia e 2% de monossomia do genoma haploide (cerca de 120 e 60 Mb); fora dele, o desequilíbrio tende a terminar em perda espontânea, embora a densidade génica e a sensibilidade à dosagem não sejam uniformes [75]. Nas séries por CMA, as CNV clinicamente significativas surgem em 1,6% dos produtos de conceção com cariótipo normal [51]. Um estudo russo citado por Nikitina e colaboradores encontrou mais CNV na AP do que no MA (299 contra 132), com deleções (54,3%) e duplicações (45,7%) na AP e só duplicações no MA [5].

Dissomia uniparental de genoma inteiro. Detetável só por SNP-array, surgiu em 0,4% dos produtos de conceção citogeneticamente normais [51] e em dois de 564 abortos [59].

2.5. Mosaicismo

O mosaicismo designa a presença, no mesmo conceto, de duas ou mais populações celulares geneticamente diferentes. Feto, placenta e membranas derivam do mesmo ovo, mas a não-disjunção mitótica, o resgate de trissomia ou uma mutação somática nova rompem essa identidade. Na não-disjunção pós-zigótica de um autossoma, a linha monossómica perde-se; no cromossoma X, pode persistir (45,X/46,XX/47,XXX). O mosaicismo confinado à placenta é do tipo 1 quando limitado ao citotrofoblasto, do tipo 2 quando limitado ao estroma coriónico e do tipo 3 quando atinge ambos; o pseudomosaicismo é uma linha surgida em cultura [76]. Na biópsia das vilosidades coriónicas (BVC) do diagnóstico pré-natal, o mosaicismo confinado à placenta surge em 1,9% e o mosaicismo fetal verdadeiro em 0,19% [77]. Estes mecanismos explicam porque o tecido estudado no aborto, que é sobretudo trofoblasto, pode não representar o embrião.

2.6. Perdas euploides: CNV submicroscópicas e causas monogénicas

Cerca de 40% a 50% dos produtos de conceção são euploides por CMA, e as causas destas perdas estão, em grande parte, por explicar [52]. A sequenciação de exoma (WES) em produtos de conceção euploides deu rendimentos entre 3,5% e 26,5% nas séries recentes: numa série de 66 produtos de conceção euploides com menos de 12 semanas, 13 casos (19,7%) com diagnóstico de alta confiança (uma duplicação 21q22.12-q22.3 com DYRK1A e RUNX1 e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em CPLANE1, DHCR7, DSG2, DVL1, F5, NF1, RBM8A, SLC6A1 e VWF) e 9 (13,6%) com achados sugestivos não conclusivos [78]; na Índia, 18 casos adicionais (10,46%) em 172 produtos de conceção [79]; no Vietname, 3,5% com exoma clínico, sobretudo variantes de FGFR3 associadas a displasia esquelética [80]; em Urumqi, 26,47% em 34 casos CMA-negativos de mulheres com perda recorrente, incluindo variantes em MOS (maturação ovocitária) e TTC7A [60]. Os rendimentos dependem da seleção dos casos (perdas tardias, malformações, perda recorrente), da idade gestacional e dos critérios de classificação, e não são comparáveis entre si. A base de dados Intolerome reúne 934 genes essenciais à viabilidade humana, dos quais 59 (6,3%) ligados a abortos do primeiro e segundo trimestres, e identifica 39 genes de herança autossómica recessiva com variantes potencialmente letais heterozigóticas de frequência igual ou superior a 1/100 em todas as ancestralidades do gnomAD v4.1.0 [81]. Na gestação anembrionada propriamente dita, as fontes consultadas não descrevem séries de exoma específicas.

2.7. Predisposição materna à aneuploidia

A aneuploidia embrionária tem também uma componente materna hereditária, ainda em investigação. McCoy e colaboradores associaram variantes comuns maternas no cromossoma 4, na região de PLK4, a aneuploidia de origem mitótica em embriões de dia 3 de FIV, e mostraram que as mães com genótipos de alto risco contribuíam com menos embriões no dia 5 [7]; numa reanálise de 24 653 biópsias de blastómeros e 17 051 de trofectoderme, 4,7% dos blastómeros tinham cariótipos hipodiploides característicos de segregação tripolar, fortemente associada às variantes de PLK4 [82]. Uma revisão de 2026 de 28 estudos classifica os genes candidatos em recombinação meiótica, dinâmica do fuso, ponto de controlo e transição materno-zigótica, e atribui a evidência mais forte a variantes raras provavelmente patogénicas em KIF18A, ELL3 e CEP120 e a variantes comuns em PLK4 e CCDC66; HFM1, MCM9, MEI1, BUB1B, NLRP2, NLRP7 e TLE6 constam de painéis comerciais de infertilidade, mas a associação direta com aneuploidia precisa de validação [6]. Estes genes não têm, à data, utilidade clínica no aconselhamento de uma perda esporádica.

2.8. Mecanismos não cromossómicos propostos para a gestação anembrionada

Como a frequência global de anomalias na AP não difere da do MA na série de Tomsk, os autores defendem a pesquisa de causas a outros níveis: rearranjos microestruturais, variantes monogénicas, perturbações de imprinting e outras modificações epigenéticas [5]. Um estudo translacional de 2026 encontrou, no soro de mulheres com AP, desregulação do metabolismo de aminoácidos e, no RNA das vilosidades, 903 genes com splicing alternativo diferencial e 558 genes com expressão diferencial; PRKCD, SCARB1 e METTL2B tinham inclusão preferencial de exões, e SCARB1 foi previsto como alvo do fator de transcrição TEAD4 [83]. Trata-se de uma hipótese mecanística sem aplicação clínica.

2.9. Nomenclatura

Não há variantes de sequência a normalizar em notação da Human Genome Variation Society (HGVS); os cariótipos escrevem-se segundo o International System for Human Cytogenomic Nomenclature (ISCN). Os resultados de QF-PCR que descrevem número de cópias por cromossoma traduzem-se em equivalentes ISCN só quando a técnica cobre o genoma; no caso da secção 10, por exemplo, a fórmula 48,XX,+16,+22 é uma equivalência e não um cariótipo, porque a QF-PCR usada estudou apenas os cromossomas 13, 15, 16, 18, 21, 22, X e Y [84]. As variantes fundadoras de NLRP7 referidas na secção 9 (por exemplo, R693W ou L750V), entre os genes de efeito materno do diagnóstico diferencial (NLRP7, KHDC3L, NLRP2, NLRP5, PADI6), escrevem-se na forma proteica abreviada usada pela OMIM (numeração histórica), com o equivalente no transcrito MANE NM_001127255.2 indicado na secção 9 [14].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência da perda gestacional e o que cada número mede

As estimativas de frequência variam com o denominador. O ACOG indica que a perda precoce afeta 10% das gestações clinicamente reconhecidas e que cerca de 80% das perdas ocorrem no primeiro trimestre [4]; Nikitina e colaboradores referem 10% a 15% das gestações clinicamente reconhecidas [5]. O Oxford Desk Reference reproduz a tabela de Jauniaux e colaboradores (Emery and Rimoin, 4.ª edição, 2001), que inclui as perdas antes do diagnóstico clínico [3]:

A coorte de Wilcox e colaboradores, com 707 ciclos e doseamento urinário diário de hCG, mostrou que 22% das gestações se perdem antes do reconhecimento clínico e que a perda total após a implantação é de 31%; 95% das mulheres com perda subclínica engravidaram clinicamente em dois anos [34]. Nos registos nacionais, que contam sobretudo perdas com contacto hospitalar e subestimam as perdas muito precoces tratadas em ambulatório, 13,5% das gestações destinadas a termo terminaram em perda fetal na Dinamarca entre 1978 e 1992 (634 272 mulheres, 1 221 546 desfechos) [85]. A taxa de perda diminui com a idade gestacional, e a idade gestacional, a idade materna e a história prévia são os seus determinantes mais importantes [3].

3.2. Idade materna e história reprodutiva

O risco de aborto aumenta com a idade materna em todas as séries. O ACOG indica 9% a 17% aos 20–30 anos, 20% aos 35, 40% aos 40 e 80% aos 45 anos, com dados secundários [4]. No registo dinamarquês, o risco foi de 8,9% aos 20–24 anos e de 74,7% aos 45 anos ou mais, e aos 42 anos mais de metade das gestações terminou em perda; o efeito da idade foi independente dos abortos prévios, da paridade e do período [85]. No registo norueguês de 421 201 gestações (2009–2013), o risco mínimo foi de 10% aos 25–29 anos, subiu depois dos 30 e atingiu 53% aos 45 anos ou mais [86]. Uma mulher de 40 anos tem o dobro da probabilidade de abortar de uma de 20, em parte pelo maior risco de conceção cromossomicamente anómala [3]. A idade materna avançada aumenta tanto a perda de conceções aneuploides como a de euploides [8].

A diferença entre as estimativas norueguesa (53%) e dinamarquesa (74,7%) aos 45 anos ou mais reflete períodos, fontes de registo e tratamento dos desfechos diferentes, e nenhuma das duas mede a perda pré-clínica.

3.3. História natural da gestação anembrionada

A gestação anembrionada perde-se mais cedo do que o aborto com embrião: na série de Tomsk, a idade gestacional ecográfica média foi de 6,6 semanas na AP e de 7,5 no MA, com idades maternas iguais [5]. A apresentação clínica não distingue os tipos de perda. A hemorragia vaginal e as cólicas uterinas surgem também na gravidez normal, na gravidez ectópica e na mola, e a confirmação depende da ecografia [4]. O saco de uma gestação não viável continua a crescer, mais devagar: numa coorte londrina de 1060 gestações de viabilidade incerta, o MSD cresceu em média 1,003 mm por dia nas gestações viáveis e 0,503 mm por dia nas não viáveis, sem um limiar de crescimento que exclua a viabilidade com segurança [87]. O saco vazio pode corresponder a uma falha inicial, antes ou logo depois da implantação, ou a um embrião que regrediu depois de ter tido atividade cardíaca [5, 49].

Sem intervenção, a expulsão completa acaba por acontecer na maioria das mulheres: com tempo suficiente (até 8 semanas), a conduta expectante obtém expulsão completa em cerca de 80%, e é mais eficaz nas mulheres sintomáticas ou com expulsão incompleta do que nas que têm aborto retido ou gestação anembrionada [4]. No ensaio norte-americano de tratamento médico com misoprostol, o sucesso foi menor na gestação anembrionada (81%) do que na morte embrionária ou fetal (88%) e na perda incompleta ou inevitável (93%), mas uma análise multivariável posterior mostrou que só a hemorragia ativa e a nuliparidade prediziam o sucesso [4].

3.4. Complicações

As complicações graves são raras e comparáveis entre abordagens: a hemorragia com internamento ou transfusão ocorre em 0,5% a 1% e a infeção pélvica em 1% a 2% [4]. No ensaio britânico MIST (Miscarriage Treatment), com 1200 mulheres com menos de 13 semanas, a infeção confirmada em 14 dias foi de 3% na conduta expectante, 2% na médica e 3% na cirúrgica [88]. Uma evolução prolongada sem expulsão, uma hemorragia intensa ou a febre alteram a conduta (secção 4). A doença trofoblástica gestacional persistente é uma complicação das molas, não da AP; quando a suspeita ecográfica de mola não é confirmada pela histologia e pela genotipagem, o seguimento pós-molar não se aplica (secção 10) [84].

3.5. Repercussão psicológica

A perda precoce tem consequências emocionais que as diretrizes reconhecem como parte do cuidado: o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda tratar as mulheres com dignidade, formar profissionais e pessoal não clínico, oferecer uma consulta de seguimento com um profissional à escolha da mulher, dar informação sobre recuperação, nova conceção e fertilidade futura e indicar contactos de apoio e um contacto de 24 horas [38]. O léxico da SRU documenta que as doentes associam a palavra «falência» a culpa [1]. As fontes consultadas não quantificam a morbilidade psicológica específica da gestação anembrionada.

3.6. Perfil por tipo de anomalia cromossómica

A anomalia cromossómica condiciona o momento da perda e o aspeto ecográfico. As trissomias autossómicas letais e a tetraploidia associam-se a paragem precoce e são proporcionalmente mais frequentes na AP; a monossomia X e a triploidia permitem desenvolvimento embrionário inicial e são mais frequentes nos abortos com embrião [5]. Na coorte de Urumqi, o risco de anomalia foi máximo entre as 8 e as 10 semanas, a idade materna igual ou superior a 35 anos associou-se a mais anomalias (odds ratio, OR, 1,72; intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 1,31–2,26) e a idade gestacional igual ou superior a 12 semanas a menos (OR 0,27; IC 95% 0,21–0,34) [60]. Num pré-print polaco de 400 perdas (2023–2026, sem revisão por pares), cada semana adicional de idade gestacional reduziu a probabilidade de resultado anómalo (OR 0,90; IC 95% 0,82–0,98) [89]. A triploidia diândrica pode associar-se a hCG muito elevada (80%) e a placenta grande com aspeto molar [72].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A gestação anembrionada suspeita-se perante uma ecografia do primeiro trimestre com saco gestacional intrauterino sem embrião visível. A suspeita é maior quando o saco é grande para a ausência de embrião, quando a datação é segura e quando uma segunda ecografia não mostra progressão. O NICE recomenda que se informe a mulher de que o diagnóstico com uma única ecografia não é 100% exato, sobretudo em idades gestacionais muito precoces, e que se procure primeiro o batimento cardíaco, se meça o CRL se houver embrião e se meça o MSD apenas quando não houver embrião [38]. Não se deve usar a idade gestacional pela última menstruação, isoladamente, para decidir se o batimento já deveria ser visível [38]; ciclos longos e ovulação tardia explicam muitos sacos «pequenos para as datas» que evoluem normalmente.

São achados sugestivos mas não diagnósticos: CRL inferior a 7 mm sem batimento; MSD de 16 a 24 mm sem embrião; ausência de embrião com batimento 7 a 13 dias após uma ecografia com saco sem vesícula vitelina, ou 7 a 10 dias após uma ecografia com saco e vesícula vitelina; ausência de embrião 6 semanas ou mais depois da última menstruação; âmnio vazio (âmnio junto da vesícula vitelina sem embrião visível); vesícula vitelina aumentada (superior a 7 mm); e saco pequeno para o embrião (diferença inferior a 5 mm entre MSD e CRL) [4]. Uma frequência cardíaca lenta (inferior a 100 batimentos por minuto às 5–7 semanas) e o hematoma subcoriónico associam-se a perda mas não a diagnosticam; estes achados justificam reavaliação em 7 a 10 dias [4]. O léxico da SRU acrescenta a vesícula vitelina calcificada e o sinal do âmnio expandido, que por si só permitem apenas a designação «preocupante para perda gestacional precoce» [1].

4.2. Sinais de urgência

A hemorragia com instabilidade hemodinâmica e os sinais de infeção exigem evacuação uterina urgente [4]. Como referência prática para a doente em conduta expectante ou médica, o ACOG considera hemorragia excessiva encharcar dois pensos grandes por hora durante duas horas consecutivas, situação em que deve contactar o serviço [4]. O NICE pede que a mulher contacte o serviço se não tiver hemorragia nas 48 horas seguintes ao misoprostol [38], e a OMS indica como motivos para regressar a hemorragia abundante prolongada, a ausência de hemorragia com o tratamento médico, a dor não aliviada pela medicação e a febre [43].

4.3. Armadilhas

Um saco intrauterino sem embrião não confirma, por si, uma gravidez intrauterina. Na gravidez ectópica, uma coleção líquida intrauterina (pseudo-saco) pode simular uma AP; o saco gestacional verdadeiro é uma estrutura hipoecogénica excêntrica, com sinal intradecidual ou duplo decidual, sinais muito específicos mas pouco sensíveis [1, 38]. Um relato de 2026 descreve uma mulher de 33 anos com 9 a 10 semanas de amenorreia em que um pseudo-saco intrauterino foi interpretado como AP; a curetagem não mostrou vilosidades, e a laparotomia revelou um aborto tubário que exigiu salpingectomia [90]. Outro relato descreve um leiomioma submucoso com degenerescência quística completa (65 × 45 mm) que simulava um saco vazio numa mulher de 42 anos com β-hCG negativa [91]. Uma placenta com espaços quísticos e hCG muito elevada sugere mola, mas pode corresponder a um aborto hidrópico aneuploide [84].

4.4. Rastreio

Não existe rastreio populacional da gestação anembrionada nem rastreio neonatal pertinente. O rastreio pré-natal de aneuploidias por cfDNA numa gravidez em curso pode ser confundido por um segundo saco em reabsorção (gémeo evanescente), por mosaicismo confinado à placenta (cerca de 1% a 2% das BVC) ou por fração fetal baixa em idades gestacionais precoces; o teste é mais fiável a partir das 10 semanas [92].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios ecográficos

O diagnóstico de gestação anembrionada é ecográfico e tem de ter especificidade próxima de 100%, porque o tratamento de uma gravidez normal diagnosticada por erro como perda pode interromper uma gestação desejada ou expô-la a fármacos teratogénicos [4]. Os critérios da SRU de 2013 (Doubilet e colaboradores) [93], reproduzidos pelo ACOG para a mulher com gravidez intrauterina de viabilidade incerta e mantidos sem alteração no léxico da SRU de 2024 [1], são os seguintes [4, 93]:

Os critérios privilegiam a especificidade à custa da sensibilidade, porque o falso positivo (diagnosticar perda numa gravidez viável) tem consequências mais graves do que o atraso de alguns dias na intervenção. O painel da SRU subiu o limiar do CRL de 5 para 7 mm e o do MSD de 16 para 25 mm por três razões: as séries que tinham fixado 5 mm e 16 mm eram pequenas, e uma revisão sistemática estimou para a especificidade intervalos de confiança de 95% de 90% a 100% (CRL de 5 mm) e de 88% a 100% (MSD de 16 mm); séries posteriores descreveram embriões de 5 a 6 mm sem batimento e sacos de 17 a 21 mm sem embrião que evoluíram para gravidezes viáveis; e a variação entre observadores é de cerca de ±15% no CRL e de ±19% no MSD, de modo que 6 mm medidos por um operador podem corresponder a 6,9 mm para outro, e 21 mm a 25 mm. Os critérios temporais apoiam-se na cronologia reprodutível do desenvolvimento (saco às 5 semanas, vesícula vitelina às 5,5 semanas, embrião com batimento às 6 semanas, com variação de cerca de meia semana); a data da última menstruação, numa conceção espontânea, não é fiável para um diagnóstico definitivo, e os critérios baseados no crescimento lento do saco ou do embrião mostraram-se pouco fiáveis. Os sinais suspeitos (âmnio vazio, vesícula vitelina aumentada, saco pequeno) foram pouco estudados e justificam ecografia de controlo em 7 a 10 dias. A ecografia transvaginal é a base dos critérios; a via transabdominal isolada só basta para diagnosticar a perda quando um embrião com CRL igual ou superior a 15 mm não tem atividade cardíaca. O painel exige requisitos mínimos de qualidade: avaliação transvaginal do útero e dos anexos, pesquisa transabdominal de líquido livre e de massa pélvica alta, operadores e médicos com formação ou certificação em ecografia transvaginal e equipamento adequado ao primeiro trimestre [93].

O NICE, para o Reino Unido, segue uma abordagem semelhante com outro desenho de decisão. Por via transvaginal, um MSD inferior a 25,0 mm sem embrião implica segunda ecografia pelo menos 7 dias depois antes de qualquer diagnóstico; um MSD igual ou superior a 25,0 mm sem embrião implica segunda opinião e/ou segunda ecografia pelo menos 7 dias depois. Para o CRL, o limiar é de 7,0 mm sem batimento, com as mesmas regras. Por via transabdominal, regista-se o CRL ou o MSD e repete-se a ecografia pelo menos 14 dias depois. O NICE acrescenta que esperar pela ecografia de repetição não prejudica o desfecho e que se deve dar à mulher um contacto de 24 horas [38].

A evidência que sustenta estes limiares vem de coortes britânicas prospetivas. Abdallah e colaboradores seguiram 1060 gestações intrauterinas de viabilidade incerta em quatro hospitais de Londres (462 sem vesícula vitelina nem embrião, 419 com vesícula vitelina sem embrião e 179 com embrião sem batimento) até às 11–14 semanas. O limiar histórico de CRL de 5 mm teve 8,3% de falsos positivos, e foi preciso 5,3 mm para chegar a 0%; o MSD de 16 mm teve 4,4% de falsos positivos, e foi preciso 21 mm para 100% de especificidade. O crescimento do saco e do embrião não permitiu definir limiares seguros: um crescimento do MSD de 0,6 mm por dia teve especificidade de 90,1% (19 falsos positivos), embora um crescimento do CRL inferior a 0,2 mm por dia se associasse sempre a aborto. A ausência de vesícula vitelina ou de embrião numa segunda ecografia, feita 7 dias ou mais depois de uma ecografia com saco vazio, associou-se sempre a perda [4, 87].

Preisler e colaboradores estudaram 2845 mulheres em sete unidades britânicas de gravidez precoce, com a viabilidade às 11–14 semanas como desfecho, e confirmaram especificidade de 100% na primeira ecografia para: MSD igual ou superior a 25 mm com saco vazio (364/364; IC 99,0–100%); CRL igual ou superior a 7 mm sem atividade cardíaca (110/110; 96,7–100%); MSD igual ou superior a 18 mm sem embrião quando a gestação tinha mais de 70 dias (907/907; 99,6–100%); e CRL igual ou superior a 3 mm sem atividade cardíaca com mais de 70 dias (87/87; 95,8–100%). Na ecografia de repetição, tiveram especificidade de 100% o embrião sem atividade cardíaca em duas ecografias com 7 dias ou mais de intervalo (103/103), a ausência de embrião com MSD inferior a 12 mm que não duplicou em 14 dias ou mais (478/478; 99,2–100%) e a ausência de embrião com MSD igual ou superior a 12 mm sem batimento após 7 dias ou mais (150/150; 97,6–100%). Os autores concluíram que os limiares adotados são adequados mas não consideram a idade gestacional, e que os intervalos de repetição das orientações eram ainda demasiado liberais [94].

O ACOG aponta limitações aos critérios da SRU: há poucos casos junto dos limiares, e o intervalo de 7 dias usado no estudo passou a 14 dias na diretriz sem base clara. Recomenda que a decisão se individualize com a doente, considerando o desejo de continuar a gravidez, a disponibilidade para esperar até ter certeza absoluta e as consequências da espera, como a expulsão espontânea não desejada, as consultas não programadas ou a ansiedade [4].

5.2. Sinais ecográficos de gravidez intrauterina e cronologia normal

O saco gestacional é visível, em geral, às 5 semanas, e a vesícula vitelina cerca das 5,5 semanas, normalmente com menos de 6 mm. Um saco intrauterino sem vesícula vitelina nem embrião deve descrever-se como «provável saco gestacional» ou «provável gravidez»; os sinais intradecidual e duplo decidual são muito específicos mas pouco sensíveis. O primeiro trimestre vai até às 13 semanas e 6 dias [1]. Na perda incompleta, uma espessura endometrial inferior a 10 mm tem elevado valor preditivo negativo para tecido retido, e a vascularização intracavitária aumenta a probabilidade de tecido [1].

Com a ecografia transvaginal atual, os sinais duplo decidual e intradecidual faltam em pelo menos 35% dos sacos gestacionais; por isso, numa mulher com teste de gravidez positivo, uma coleção líquida intrauterina redonda ou oval sem vesícula vitelina nem embrião é, com maior probabilidade, um saco gestacional e só raramente um pseudo-saco ou um quisto decidual de gravidez ectópica, e a presença de vesícula vitelina ou de embrião torna-a certa. A vesícula vitelina mede cerca de 3 a 5 mm quando aparece, e o embrião surge junto dela cerca das 6 semanas, já com batimento [93].

5.3. hCG e gravidez de localização desconhecida

A hCG seriada não serve para diagnosticar a AP, mas é necessária quando a localização da gravidez não está estabelecida. O NICE recomenda doseamentos com 48 horas de intervalo na gravidez de localização desconhecida: uma subida superior a 63% indica provável gravidez intrauterina em evolução, a confirmar por ecografia em 7 a 14 dias (mais cedo se a hCG for igual ou superior a 1500 UI/L); uma descida superior a 50% indica provável gravidez não evolutiva, com teste urinário 14 dias depois; e a progesterona sérica não deve usar-se como adjuvante [38]. Quando não é possível identificar com segurança uma gravidez intrauterina, o ACOG recomenda hCG e ecografia seriadas antes de tratar, para excluir gravidez ectópica [4]. Um saco vazio é «provável gravidez» e não gravidez de localização desconhecida [1, 38].

O painel da SRU analisou o valor de uma hCG isolada na gravidez de localização desconhecida. O nível discriminatório (valor acima do qual o saco de uma gravidez normal seria sempre visível) desceu de 6500 UI/L, na era da ecografia transabdominal, para 1000 a 2000 UI/L com a via transvaginal, mas há gravidezes viáveis documentadas em que o embrião com batimento só apareceu na ecografia de controlo, depois de uma primeira ecografia sem saco com hCG acima de 2000 e mesmo de 3000 UI/L. Com útero vazio e hCG acima de 2000 UI/L, o diagnóstico mais provável é a gravidez intrauterina não viável, cerca de duas vezes mais frequente do que a ectópica; com dados de uma instituição, os autores estimaram a probabilidade de gravidez intrauterina viável em cerca de 2% com hCG de 2000 a 3000 UI/L e em cerca de 0,5% acima de 3000 UI/L, estimativas que declaram imprecisas. Recomendam não fazer tratamento presuntivo de gravidez ectópica (metotrexato, outros fármacos ou cirurgia) numa mulher hemodinamicamente estável com hCG isolada inferior a 3000 UI/L e, acima desse valor, obter pelo menos uma hCG e uma ecografia de controlo antes de tratar. Como a hCG da gravidez ectópica é muitas vezes inferior a 1000 UI/L e não prediz a rotura, a suspeita clínica de ectópica exige ecografia transvaginal qualquer que seja a hCG [93].

5.4. Indicações para a análise genética dos produtos de conceção

As diretrizes divergem sobre quando estudar o tecido:

A divergência reflete objetivos diferentes. Para o ACOG, o RCOG e a ESHRE, a primeira perda é um acontecimento frequente cuja investigação não muda a conduta; para a ASRM, um resultado aneuploide explica a perda, poupa investigações adicionais e tem valor prognóstico (secção 8). A ASRM refere que um único aborto precoce euploide não aumenta o risco de segunda perda, o que não justifica investigação reflexa após um aborto euploide isolado [40]. Uma análise de decisão norte-americana, numa coorte simulada no segundo aborto, mostrou que cariotipar o tecido e investigar a perda recorrente só nos casos euploides era menos dispendioso em todas as faixas etárias (simulação de Monte Carlo: 4498 ± 792 contra 5022 ± 1130 dólares) [95]. Uma revisão de 2026 estima cerca de 23 milhões de abortos por ano no mundo e mais de 90% sem causa esclarecida, porque as diretrizes não recomendam a análise de rotina [96]. Num centro terciário polaco, a adesão ao teste do tecido subiu de 10,7% em 2023 para cerca de 20% nos anos seguintes, com o microarray a substituir a QF-PCR e 54,3% dos testes feitos após o primeiro aborto [89].

5.5. Colheita e transporte do tecido

O tecido a estudar são as vilosidades coriónicas. Após aspiração uterina, a separação macroscópica das vilosidades reduz a contaminação materna. No caso da secção 10, as vilosidades foram colocadas em soro fisiológico para extração de DNA e o restante tecido em formol para histologia [84]. O cariótipo exige tecido fresco e viável, não é possível em tecido fixado em formol e falha em 10% a 40% das amostras por falta de crescimento [35, 40]; os métodos moleculares funcionam em tecido fresco e em blocos de parafina (taxa de sucesso do CMA de 92,4% em tecido fresco e de 86,4% em tecido fixado e incluído em parafina, FFPE) [35]. A ASRM admite a recolha domiciliária do tecido após tratamento médico [40]. A OMS recomenda que o tecido gestacional seja tratado como qualquer outro material biológico, salvo se a mulher pedir outro destino [43]. No pré-print polaco, as vilosidades não estavam disponíveis em 20,8% dos casos [89]. Em análises por PCR deve existir uma amostra de DNA materno para excluir contaminação por células maternas [77].

5.6. Técnicas, rendimento e limites

A meta-análise de Dhillon e colaboradores (2014), citada pelo Oxford Desk Reference, comparou o cariótipo convencional com o CMA em abortos: concordância de 86,0% (IC 95% 77,0–96,0%); o CMA detetou 13% (IC 95% 8,0–21,0%) anomalias adicionais em relação ao cariótipo completo, o cariótipo detetou 3% (IC 95% 1,0–10,0%) anomalias adicionais em relação ao CMA (por exemplo, translocações equilibradas) e houve variantes de significado incerto em 2% (IC 95% 1,0–10,0%) [3]. As técnicas citogenéticas moleculares têm maior taxa de sucesso, relatórios mais rápidos e um circuito analítico mais robusto [3]. Taxas de anomalias de 60% a 70% foram descritas com CMA em vilosidades no momento do diagnóstico e em amostras que falharam a cultura [3].

A técnica determina a anomalia que pode ser vista. Uma triploidia 69,XXX passa despercebida a um array-CGH ou a uma CNV-seq sem informação alélica, e uma tetraploidia 92,XXXX passa despercebida a um SNP-array; na série de triploidias por CMA de Zheng e colaboradores, 47,8% eram 69,XXX, 43,5% 69,XXY e 4,3% 69,XYY [97]. Um resultado «normal feminino» sem exclusão de contaminação materna não é informativo.

5.7. DNA livre circulante materno após o aborto

Quando não há tecido (expulsão em casa, tecido não conservado, falha de cultura), o cfDNA do plasma materno permite estudar a perda. O DNA «fetal» circulante é trofoblástico e está presente em concentração normal na AP [66]. Duas meta-análises de 2025 resumem o desempenho:

Numa série italiana de 299 amostras de cfDNA em abortos entre as 7+0 e as 14+6 semanas, a fração fetal média foi de 5,83%, 77,3% das amostras tiveram fração fetal igual ou superior a 4%, e 56,3% das informativas mostraram anomalias, sobretudo trissomia 16; nas 28 com CMA do tecido, a concordância foi total [67]. Na coorte dinamarquesa COPL (1463 mulheres, 2020–2022), o cfDNA e a β-hCG desceram após a expulsão; a fração fetal mediana foi de 4,7% nas primeiras 6 horas e de 2,8% depois das 12 horas, e a proporção de resultados não conclusivos subiu de 9,1% com o tecido in situ para 27,1% às 12–24 horas, com 30% de inconclusivos ao terceiro dia. A colheita deve fazer-se antes da expulsão ou até 12 horas depois [99]. Em gestações em curso, a amplificação da fração fetal permite cfDNA às 6–9 semanas (fração fetal mediana 9,0% contra 18,5% a partir das 10 semanas; falha 1,5%), o que demonstra a viabilidade técnica em idades gestacionais muito precoces [100].

O cfDNA não distingue mosaicismo confinado à placenta de anomalia embrionária, não deteta de forma fiável a triploidia em todas as plataformas e, perante uma gestação múltipla com um saco em reabsorção, pode refletir o conceto perdido [92].

5.8. Histologia e genotipagem: distinção entre mola e aborto hidrópico

Quando a ecografia sugere mola ou a histologia mostra vilosidades hidrópicas, a imuno-histoquímica para p57 e a genotipagem por STR distinguem as entidades. A p57 é expressa a partir do alelo materno: a sua ausência no citotrofoblasto e no estroma indica mola completa androgenética; a sua presença indica tecido com contributo materno (mola parcial triploide diândrica, aborto hidrópico biparental ou mola biparental por efeito materno, em que a p57 pode ser discordante). A genotipagem compara os alelos do tecido com os do DNA materno e define se o conceto é diploide biparental, diploide androgenético ou triploide [10, 84]. Uma mola diploide biparental sugere causa de efeito materno e justifica o estudo de NLRP7 e KHDC3L na mulher [10].

5.9. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório de um estudo do produto de conceção deve indicar o tecido analisado (vilosidades, membranas, tecido embrionário), o estado de conservação, a técnica e a sua resolução, a exclusão ou não de contaminação materna (com comparação com DNA materno, quando feita), o resultado em nomenclatura ISCN, o sexo cromossómico, a origem parental quando determinada e a classificação das CNV (patogénica, provavelmente patogénica, de significado incerto). Um resultado euploide feminino sem estudo de contaminação materna deve ser assinalado como possivelmente materno. As variantes de significado incerto em produtos de conceção (2% na meta-análise de Dhillon; 2% na série de Zhao) só se reinterpretam com segregação parental [3, 59]. Um desequilíbrio estrutural no tecido (por exemplo, um derivado de translocação) justifica cariótipo parental, como recomendava já a diretriz do RCOG de 2011 citada pelo Oxford Desk Reference [3].

5.10. Algoritmo

O algoritmo seguinte sintetiza as diretrizes; os pontos em que divergem estão indicados na secção 5.4.

5.11. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação numa gravidez seguinte

Numa gravidez seguinte a uma perda aneuploide esporádica, o diagnóstico pré-natal segue as indicações da população geral e da idade materna. A meta-análise de Akolekar e colaboradores (2015), citada pelo Oxford Desk Reference, encontrou um risco de aborto antes das 24 semanas de 0,81% (IC 95% 0,58–1,08%) após amniocentese e de 2,18% (IC 95% 1,61–2,82%) após BVC, contra 0,67% e 1,79% nos controlos, com risco atribuível ao procedimento de 0,11% (IC 95% −0,04 a 0,26%) para a amniocentese e de 0,22% (IC 95% −0,71 a 1,16%) para a BVC; para aconselhamento, usa-se cerca de 1% para a BVC e 0,5% para a amniocentese. A BVC faz-se a partir das 11 semanas e a amniocentese a partir das 15–16 semanas; a amniocentese precoce (antes das 13 semanas) aumentou as perdas e o pé boto no estudo CEMAT e foi abandonada [77]. O teste genético pré-implantação aplica-se aos portadores de rearranjos equilibrados.

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial tem dois níveis: o ecográfico (o que pode parecer um saco vazio) e o genético (que causa explica a perda e qual tem risco de recorrência).

6.1. Diferencial ecográfico

O primeiro diferencial é a gravidez normal mal datada. Os critérios de diagnóstico foram desenhados para não interromper gestações viáveis, e qualquer saco com MSD inferior a 25 mm sem embrião obriga a repetição da ecografia [4, 38]. O segundo é a gravidez ectópica: um saco intrauterino sem vesícula vitelina nem embrião deve descrever-se como «provável gravidez» e integrar-se com a hCG seriada e a ecografia repetida; a histologia sem vilosidades após curetagem obriga a excluir ectópica [1, 90]. Lesões uterinas quísticas raras, como o leiomioma com degenerescência quística, podem simular um saco, e a β-hCG negativa orienta [91].

6.2. Mola hidatiforme e aborto hidrópico

A mola completa partilha com a AP a ausência de embrião, mas é androgenética, enquanto o trofoblasto da AP é biparental [48]. A mola completa é 46,XX de origem paterna em 90% dos casos; a mola parcial é triploide diândrica em 90% a 93% e tem geralmente tecido embrionário ou fetal, vilosidades de tamanho variável com edema focal, cavitação e hiperplasia trofoblástica [72]. A doença trofoblástica persistente surge, no Reino Unido, após 15% das molas completas e 0,5% a 1% das parciais, e o coriocarcinoma após até 3% das completas e cerca de 0,1% das parciais [72]. O caso da secção 10 mostra que um aborto aneuploide diploide pode simular mola parcial na ecografia e na clínica, e que a distinção depende da genotipagem e da p57; o seguimento pós-molar aplica-se só à mola comprovada [84]. A origem androgenética da mola completa foi demonstrada por Kajii e Ohama em 1977; cerca de 90% das molas completas são homozigóticas, por duplicação de um espermatozoide haploide, e as restantes resultam da fecundação de um oócito sem núcleo por dois espermatozoides, e cerca de 25% das molas diagnosticadas clinicamente são parciais [12].

6.3. Mola recorrente e genes de efeito materno

Na mulher saudável com variantes bialélicas em NLRP7 (HYDM1) ou KHDC3L (HYDM2), as conceções são anómalas e sem embrião, com proliferação trofoblástica excessiva e degenerescência quística das vilosidades; ocorrem também abortos, nados-mortos e restrição de crescimento. As molas destas mulheres são caracteristicamente diploides biparentais (todas numa revisão de 123 tecidos molares), ao contrário da mola completa esporádica androgenética. Variantes bialélicas em NLRP7 ou KHDC3L explicam 50% a 80% das molas recorrentes, com NLRP7 como gene principal; KHDC3L explica 10% a 14% das doentes NLRP7-negativas [10, 11]. A OMIM descreve a mola recorrente familiar como doença autossómica recessiva em que as perdas incluem, além da mola completa, molas parciais, nados-mortos, gravidezes ectópicas, mortes neonatais precoces e abortos, alguns dos quais podem ser molas não diagnosticadas. Numa revisão de 150 produtos de conceção de 75 mulheres com molas associadas a NLRP7, todos menos 3 eram diploides biparentais; os 3 restantes eram triploides, 2 deles digínicos, e um resultou da não extrusão do segundo glóbulo polar; molas triploides digínicas foram também descritas em mulheres com variantes bialélicas de KHDC3L. A gravidade depende do tipo de variante: as variantes truncantes de NLRP7 associam-se a ausência de expressão de p57 (CDKN1C), ausência de tecido embrionário e proliferação trofoblástica excessiva, enquanto algumas variantes de sentido trocado permitem diferenciação embrionária parcial e associam-se a abortos tardios com feto formado, nados-mortos, mortes neonatais precoces ou nados-vivos. Homens com duas variantes de NLRP7 não têm problemas reprodutivos descritos. A OMIM regista ainda um fenótipo provisório autossómico dominante (OZEMA25) associado a variantes heterozigóticas de NLRP7 herdadas do pai em duas mulheres chinesas com paragem do desenvolvimento embrionário; uma das duas variantes foi depois reclassificada como de significado incerto pela sua frequência na população (9,5% dos alelos da base de dados populacional gnomAD v4.1.0), e um estudo de 24 mulheres com média de 4,7 abortos de causa desconhecida não encontrou variantes patogénicas de NLRP7 [12–15]. Na série que originou a entrada OZEMA25, as cinco mulheres descritas tinham ciclos menstruais e hormonas sexuais normais, mas os seus embriões de FIV paravam cedo e quase nunca chegavam a blastocisto, e os raros transferidos não implantaram; o rastreio de 178 mulheres chinesas com paragem embrionária precoce acrescentou três portadoras de outras variantes heterozigóticas de sentido trocado de NLRP7, sem estudo de segregação, e o modelo em oócitos de ratinho mostrou alterações do fuso, do alinhamento cromossómico e da distribuição dos organelos [20].

Nem todas as molas recorrentes de causa materna são biparentais. Em mulheres sem variantes de NLRP7 nem de KHDC3L, a sequenciação do exoma identificou variantes bialélicas em genes da meiose feminina cujas molas são completas, diploides e androgenéticas monoespérmicas, o mesmo genótipo da mola completa esporádica. Num estudo de 65 mulheres com molas recorrentes, abortos e infertilidade, negativas para os dois genes principais, cinco tinham variantes bialélicas em três genes envolvidos na formação de quebras de dupla cadeia do ADN na meiose: duas em MEI1 (HYDM3, 22q13.2) e duas em C11orf80, também designado TOP6BL (HYDM4, 11q13.2) [16, 17]. Numa das famílias com MEI1, a probanda teve quatro abortos seguidos de quatro molas completas, todas de conceção espontânea, e um ciclo de ICSI sem sucesso; duas irmãs homozigóticas para a mesma variante sem sentido tiveram só abortos, e nenhuma das três teve nado-vivo; na outra família, o irmão com a mesma combinação de variantes tinha azoospermia não obstrutiva sem microdeleções do cromossoma Y. Os tecidos molares destas probandas eram diploides na citometria de fluxo, sem expressão nuclear de p57, androgenéticos monoespérmicos na genotipagem por microssatélites e sem aneuploidias no microarray de SNP [16]. Na OMIM, MEI1 associa-se também, na mulher, a paragem embrionária precoce com falha de implantação (OZEMA26, OMIM 621620) e, no homem, a paragem da espermatogénese (SPGF103, OMIM 621619); duas irmãs chinesas heterozigóticas compostas tiveram molas recorrentes, uma delas também após reprodução medicamente assistida, mas uma das duas variantes não reduziu a expressão da proteína e existe com baixa frequência na população [16]. Para C11orf80/TOP6BL, as duas mulheres homozigóticas (uma com um aborto e duas molas, outra com três molas completas de dois parceiros diferentes) não tiveram filhos; uma das variantes atinge um resíduo conservado necessário à interação com SPO11, proteína indispensável à formação das quebras de dupla cadeia no ratinho [17]. Numa coorte posterior de 75 mulheres com molas recorrentes sem variantes nos genes então conhecidos, foram identificadas variantes bialélicas em HFM1 (HYDM5, 1p22.2; associação provisória, numa só família iraniana consanguínea com duas irmãs e uma tia materna afetadas e mola completa androgenética monoespérmica confirmada por genotipagem) e em KASH5 (HYDM6, 19q13.33; uma mulher jordana com três molas e dois abortos, sem tecido disponível para genotipagem) [18, 19]. No ratinho sem Hfm1, os oócitos não completam a sinapse dos cromossomas homólogos nem formam crossovers, a reserva folicular esgota-se precocemente e, na meiose, os oócitos expulsam com frequência todos os cromossomas para os glóbulos polares; este comportamento é compatível com a formação de um oócito sem genoma materno que, após fecundação, origina uma mola androgenética [18]. Em 2026 foi descrita uma mulher egípcia de 28 anos, homozigótica para uma variante de sentido trocado de KASH5, cujas duas molas completas evoluíram para neoplasia trofoblástica gestacional: a primeira exigiu segunda curetagem, metotrexato com ácido folínico e depois actinomicina D, com remissão às 25 semanas; a segunda manifestou-se como mola invasora no seguimento ecográfico e foi tratada com metotrexato durante 6 semanas; segundo a doente, uma irmã com três abortos e duas molas morreu de mola metastática, sem registos clínicos disponíveis, e uma das molas da doente jordana também tinha evoluído para neoplasia [19]. Estas quatro formas assentam em poucas famílias, com transmissão compatível com herança autossómica recessiva, e o número de doentes descritos não permite estimar a penetrância nem o risco de neoplasia trofoblástica por genótipo [16–19].

Os genes de efeito materno associados a perturbações multilocais do imprinting (NLRP2, NLRP5, NLRP7, PADI6, KHDC3L) causam perdas gestacionais, gravidez molar ou infertilidade aparente em mães com variantes bialélicas, com riscos exatos desconhecidos; o heredograma de três gerações deve inquirir infertilidade, abortos múltiplos e molas nas familiares femininas [33].

6.4. Causas estruturais e parentais

Um desequilíbrio estrutural no tecido levanta a hipótese de um progenitor portador de translocação. Em mais de 22 000 casais do Quebeque com dois ou mais abortos, 4,7% tinham um membro portador de rearranjo (sobretudo translocações recíprocas ou robertsonianas), contra 0,5% na população; Barber e colaboradores encontraram 406 rearranjos equilibrados em 20 432 progenitores com abortos recorrentes (1,9%) e questionaram o valor do cariótipo parental após observarem apenas quatro desequilíbrios subsequentes detetados no pré-natal [3]. Na série de Carp e colaboradores de 1108 doentes com perda recorrente, as aberrações cromossómicas surgiram em 23,2% dos abortos de casais sem aberração parental e em 30,8% dos de casais com aberração parental (OR 1,47; IC 95% 0,63–3,39), e só 4 de 39 tinham translocação desequilibrada [102].

6.5. Diagnósticos que não se devem confundir com causa

Um heteromorfismo cromossómico encontrado nos progenitores não explica a perda. Baghbani e colaboradores descreveram um casal com quatro gestações anembrionadas e heteromorfismo 9qh nos dois membros e sugeriram uma associação [103]; o heteromorfismo 9qh é uma variante populacional sem efeito demonstrado sobre a reprodução, e o caso ilustra um achado não causal. Do mesmo modo, a trombofilia hereditária não se associa de forma consistente à perda precoce; só a síndrome antifosfolipídica tem associação demonstrada [4].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento que corrija a causa cromossómica de uma gestação anembrionada; a anomalia está no conceto e é, na maioria dos casos, esporádica. A conduta visa completar o esvaziamento uterino com segurança, respeitando a preferência da mulher, e decidir se o tecido deve ser estudado. As três opções (expectante, médica e cirúrgica) resultam na evacuação completa na maioria das doentes, e as complicações graves são raras e comparáveis [4]. A OMS recomenda que a escolha entre conduta expectante, médica ou cirúrgica do aborto retido com menos de 14 semanas se baseie na condição clínica e na preferência da mulher, e que a conduta expectante se ofereça depois de informar que a expulsão demora mais e que o risco de esvaziamento incompleto é maior [43]. Nenhuma intervenção previne a perda precoce: o repouso pélvico, as vitaminas, os relaxantes uterinos, a hCG e o repouso no leito não demonstraram benefício [4].

Antes de qualquer tratamento, o diagnóstico tem de cumprir os critérios da secção 5, porque tratar uma gravidez normal pode interrompê-la ou causar malformações [4]. O misoprostol administrado a uma gravidez que prossegue associa-se a defeitos cranianos, paralisias de nervos cranianos e malformações faciais e dos membros [104].

7.2. Conduta expectante

O NICE recomenda a conduta expectante durante 7 a 14 dias como primeira linha, exceto quando há maior risco hemorrágico (por exemplo, no fim do primeiro trimestre), experiência traumática prévia associada à gravidez, coagulopatia ou recusa de transfusão, ou sinais de infeção; recomenda um teste urinário de gravidez 3 semanas depois [38]. O ACOG refere que, com tempo suficiente (até 8 semanas), a conduta expectante obtém expulsão completa em cerca de 80% das mulheres, com maior eficácia nas sintomáticas e na perda incompleta do que no aborto retido e na gestação anembrionada, e limita-a ao primeiro trimestre, por falta de estudos de segurança e risco hemorrágico no segundo [4]. A mulher deve receber informação sobre hemorragia moderada a intensa e cólicas, prescrição de analgésicos, instruções sobre quando e a quem telefonar e a indicação de que pode ser necessária cirurgia se a expulsão não for completa [4]. O critério mais usado para expulsão completa é a ausência de saco gestacional com espessura endometrial inferior a 30 mm; um endométrio espesso numa mulher assintomática não exige cirurgia [4].

7.3. Tratamento médico

7.3.1. Regimes recomendados

Entre as 13 e as 17 semanas, a FIGO recomenda, no aborto retido, mifepristona 200 mg oral e, 1 a 2 dias depois, misoprostol 400 µg de 3 em 3 horas por via bucal, sublingual ou vaginal até à expulsão [105]. A FIGO nota que as vias sublingual e oral têm mais efeitos adversos, que a via vaginal se deve evitar se houver hemorragia vaginal, que o misoprostol é seguro antes das 28 semanas mesmo com cesariana anterior, que o aborto retido antes das 12 semanas pode ser autogerido em casa e que a aspiração de rotina após o tratamento médico não é necessária [105].

As fontes divergem no intervalo entre a mifepristona e o misoprostol: 24 horas no ACOG e no ensaio PreFaiR, 48 horas no NICE e no ensaio MifeMiso, 1 a 2 dias na OMS, na FIGO e na Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC). Divergem também na repetição do misoprostol: uma repetição após 3 horas ou mais no ACOG, dose única no NICE, repetição de 3 em 3 horas a partir das 10 semanas na FIGO. Numa análise secundária do PreFaiR, o sucesso foi de 96,6% quando o misoprostol foi tomado 7 a 20 horas após a mifepristona, contra 54,6% entre 0 e 6 horas e 87,5% entre 21 e 48 horas, mas trata-se de dados exploratórios [107]. A SOGC menciona alguma evidência de eficácia equivalente com misoprostol 10 horas após a mifepristona [106]. O ensaio NCT07506512, ainda não em recrutamento, vai comparar intervalos em 1000 mulheres [108].

7.3.2. Mifepristona

A mifepristona é um antiprogestagénio que bloqueia o recetor da progesterona, sensibiliza o miométrio às prostaglandinas e amolece o colo. Em Portugal está autorizada como Mifegyne® 200 mg comprimidos (Exelgyn; procedimento descentralizado NL/H/2937/002; autorização de 16/02/2009, renovada em 17/01/2011), medicamento sujeito a receita médica restrita de uso exclusivo hospitalar, sujeito a monitorização adicional, sem comparticipação [109]. Nos Estados Unidos está aprovada como Mifeprex® (Danco, NDA 020687, 28/09/2000) e como genéricos (GenBioPro, ANDA 091178; Evita Solutions, ANDA 216616, aprovado em 30/09/2025), só através do programa de estratégia de avaliação e mitigação de riscos (REMS) [110]. No Brasil, não tem registo na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) [111]. Korlym® (300 mg) é mifepristona para a síndrome de Cushing e não se aplica [110].

A dose de referência na perda precoce é 200 mg por via oral, em toma única, 24 a 48 horas (OMS: 1–2 dias) antes do misoprostol [4, 38, 43]. Nenhum rótulo inclui a perda gestacional precoce como indicação, e o uso é fora da indicação aprovada. Como comparação, o rótulo norte-americano para a interrupção médica até aos 70 dias indica 200 mg no dia 1 seguidos, 24 a 48 horas depois, de misoprostol 800 µg bucal (quatro comprimidos de 200 µg, dois em cada bochecha durante 30 minutos), com possível menor eficácia se o intervalo for inferior a 24 ou superior a 48 horas [110]. O resumo das características do medicamento (RCM) português indica, na interrupção até aos 49 dias de amenorreia, 600 mg em toma única seguidos, 36 a 48 horas depois, de misoprostol 400 µg oral ou gemeprost 1 mg vaginal (alternativa: 200 mg com gemeprost), entre os 50 e os 63 dias 600 mg ou 200 mg com gemeprost 1 mg, na preparação do colo antes de interrupção cirúrgica 200 mg 36 a 48 horas antes, e na morte fetal in utero 600 mg por dia durante dois dias; se houver vómito nos 45 minutos seguintes, repete-se a dose, e com indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) usa-se 600 mg [109]. A dose de 200 mg das diretrizes da perda precoce difere da dose de 600 mg do RCM português para a interrupção precoce e fica fora das condições do rótulo.

São contraindicações comuns a todas as indicações, no RCM português, a insuficiência suprarrenal crónica, a hipersensibilidade, a asma grave não controlada e a porfíria hereditária; na interrupção da gravidez, a gravidez não confirmada por ecografia ou análises, a gestação superior a 63 dias e a suspeita de gravidez extrauterina [109]. O rótulo norte-americano acrescenta a gravidez ectópica ou a massa anexial não diagnosticada, a corticoterapia prolongada, as doenças hemorrágicas ou a anticoagulação e o dispositivo intrauterino (DIU) in situ, e tem um aviso em caixa para infeções graves (por exemplo, por Clostridium sordellii, com sépsis possível sem febre) e hemorragia, raras e por vezes fatais, sem nexo causal estabelecido [110]. A mifepristona inibe o CYP3A4 [109]. O RCM português exige a determinação do fator Rh e a prevenção da isoimunização na interrupção médica e o início imediato de contraceção [109]; as recomendações atuais sobre imunoglobulina anti-D antes das 12 semanas divergem dessa exigência (secção 7.6).

7.3.3. Misoprostol

O misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina E1 que provoca contrações uterinas e maturação do colo. Em Portugal está autorizado como Cytotec® 0,2 mg (Laboratórios Pfizer) com indicações exclusivamente gastroduodenais (prevenção e tratamento de lesões por anti-inflamatórios não esteroides, AINE, úlcera gástrica ou duodenal ativa, gastroduodenite erosiva; 400–800 µg por dia em 2 a 4 tomas) e contraindicado na gravidez; Arthrotec® associa diclofenac e misoprostol. Não há misoprostol de uso ginecológico autorizado e comercializado no Infomed, pelo que o uso na perda gestacional é fora da indicação do RCM [112]. Nos Estados Unidos, Cytotec® (Pfizer, NDA 019268, 27/12/1988) está aprovado só para reduzir o risco de úlcera gástrica induzida por AINE (200 µg 4 vezes por dia com alimentos), com aviso em caixa sobre defeitos congénitos, aborto, parto pré-termo e rotura uterina quando administrado a grávidas, risco que aumenta com a idade gestacional e com cirurgia uterina prévia, incluindo cesariana [104].

No Brasil, o misoprostol obstétrico está registado como Prostokos® (Infan Indústria Química Farmacêutica Nacional, registo 115570044, situação ativa, classe «outros produtos para uso em ginecologia e obstetrícia»), e o registo do Cytotec® está inativo [111]. A bula do Prostokos®, de uso restrito a hospitais, apresenta comprimidos vaginais de 25, 100 e 200 µg e indica-o na interrupção da gravidez a termo ou próxima do termo, na indução do parto com feto morto antes das 30 semanas e no aborto legal; no aborto legal indica 1 comprimido de 200 µg de 6 em 6 horas por via vaginal. A bula contraindica o fármaco com cicatriz uterina, cesariana anterior, doença vascular cerebral, doença coronária, AINE nas 4 horas anteriores e hipersensibilidade [113]. A gestação anembrionada e o aborto retido do primeiro trimestre não constam das indicações da bula; o uso é fora da indicação, e a dose de referência é a das diretrizes (800 µg). A contraindicação da bula na cesariana anterior diverge da nota da FIGO, que considera o misoprostol seguro antes das 28 semanas com cesariana prévia [105, 113].

A dose de referência na gestação anembrionada é 800 µg (vaginal, bucal ou sublingual), após mifepristona ou isoladamente [4, 38, 43]. As doses maiores são mais eficazes que as menores, e as vias vaginal e sublingual mais eficazes que a oral, embora a sublingual cause mais diarreia [4]. No ensaio norte-americano do National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), 800 µg vaginais obtiveram expulsão completa ao dia 3 em 71% das mulheres e em 84% após uma segunda dose, quando necessária [4]; numa análise secundária de 473 mulheres, a hemorragia intensa após a primeira dose e o colo aberto foram preditores de sucesso ao dia 3 (84% com um ou ambos), e a ausência de ambos ao dia 8 associou-se a 94% de falha [114]. O misoprostol associou-se a mais quedas de hemoglobina iguais ou superiores a 3 g/dL do que a aspiração, mas as taxas de internamento ou transfusão por hemorragia foram semelhantes (0,5% a 1%) [4].

Os efeitos esperados são hemorragia mais abundante do que uma menstruação e cólicas por vezes intensas, que a mulher deve conhecer antes do tratamento, incluindo o volume de hemorragia que exige contacto; a via sublingual causa mais diarreia, e as vias sublingual e oral têm mais efeitos adversos [4, 105]. O NICE recomenda oferecer analgesia e antieméticos [38], e a OMS recomenda que a analgesia esteja sempre disponível, seja dada antecipadamente ou fornecida para uso em casa [43]. No ensaio PreFaiR, o pré-tratamento com mifepristona concentrou a hemorragia moderada a intensa no dia do misoprostol (73% contra 47%), aumentou a proporção de doentes com hemorragia ligeira ou nula nos dias 4 a 8 (78% contra 61%) e associou-se a dor média ligeiramente maior nos dias 2 a 4 (6,9 contra 6,0) [115].

7.3.4. Letrozol (em investigação)

O letrozol é um inibidor da aromatase autorizado para cancro da mama e usado fora da indicação na indução da ovulação; na perda gestacional, o uso é experimental e fora da indicação. A OMS sugere, na interrupção médica antes das 12 semanas, letrozol 10 mg oral por dia durante 3 dias seguido de misoprostol 800 µg sublingual no quarto dia, com evidência de certeza baixa a muito baixa contra misoprostol isolado, e considera que os regimes da interrupção antes das 12 semanas podem aplicar-se ao aborto retido [43]. A aplicação ao aborto retido é uma extrapolação. Uma meta-análise de 2026 de 12 ensaios (1524 mulheres; interrupção médica e tratamento médico do aborto) encontrou maior taxa de aborto completo com letrozol mais misoprostol do que com misoprostol isolado (risco relativo, RR, 1,45; IC 95% 1,25–1,68; I² 73%), com heterogeneidade elevada [116]. Num ensaio egípcio com 225 mulheres com aborto retido do primeiro trimestre, o aborto completo cumulativo ao dia 7 foi de 76,0% com letrozol mais misoprostol, 53,5% com misoprostol e 62,5% com letrozol isolado (p = 0,0005); a combinação teve mais hemorragia (85,3%) e dor (92,0%) [117].

7.4. Tratamento cirúrgico

A aspiração uterina (elétrica ou manual) é superior à curetagem cortante, e a curetagem cortante adicional após a aspiração não traz benefício (nível B); o sucesso aproxima-se de 99% [4]. O NICE oferece a aspiração manual por vácuo com anestesia local em ambulatório ou a evacuação em bloco operatório sob anestesia geral [38]. A evacuação cirúrgica é urgente perante hemorragia, instabilidade hemodinâmica ou infeção, e preferível com anemia grave, doenças hemorrágicas ou doença cardiovascular; muitas mulheres preferem-na porque completa o processo de imediato e exige menos seguimento [4]. A cirurgia em bloco é a opção mais cara, e a aspiração em consultório pode ser mais custo-efetiva [4]. Até às 12 semanas, a FIGO não considera necessária a preparação do colo antes da aspiração (considerar misoprostol 400 µg 1 a 2 horas antes em adolescentes de 17 anos ou menos) [105]. A aspiração permite a colheita de vilosidades em boas condições para o estudo genético (secção 5.5).

A profilaxia antibiótica deve considerar-se na aspiração por perda precoce; o ACOG recomenda uma dose única pré-operatória de doxiciclina (alguns peritos usam 200 mg 1 hora antes da cirurgia; nível C) [4]. A OMS recomenda antibióticos profiláticos adequados antes ou durante a cirurgia, independentemente do risco de doença inflamatória pélvica, e recomenda não os usar no tratamento médico [43]. Para a dor, a OMS recomenda oferecer analgesia por rotina (por exemplo, AINE), recomenda o bloqueio paracervical na aspiração antes das 14 semanas, sugere oferecer sedação consciente associada ao bloqueio quando disponível e recomenda não usar anestesia geral por rotina [43].

Os riscos tardios da curetagem são relevantes para a escolha. Numa meta-análise de 21 estudos observacionais (1 853 017 mulheres), a curetagem prévia associou-se a parto pré-termo antes das 37 semanas (OR 1,29; IC 95% 1,17–1,42), antes das 32 semanas (OR 1,69; 1,20–2,38) e antes das 28 semanas (OR 1,68; 1,47–1,92), e a comparação com o tratamento médico deu OR 1,19 (1,10–1,28); as curetagens múltiplas aumentaram o risco (OR 1,74; 1,10–2,76) [118]. Noutra meta-análise de 912 mulheres com histeroscopia até 12 meses após o aborto, as aderências intrauterinas surgiram em 19,1% (IC 95% 12,8–27,5%), maioritariamente ligeiras (58,1%), e o número de curetagens foi o principal fator de risco; os desfechos reprodutivos foram semelhantes entre conduta expectante, médica e cirúrgica, com dados limitados [119]. Os estudos observacionais não excluem confundimento.

7.5. Seguimento após o tratamento

O ACOG recomenda documentar a expulsão completa por ecografia em 7 a 14 dias, ou por β-hCG seriada quando não houver ecografia, considerando também os sintomas referidos pela doente [4]. O NICE recomenda um teste urinário de gravidez 3 semanas após o tratamento médico ou a conduta expectante; um teste positivo obriga a excluir tecido retido, mola ou gravidez ectópica [38]. A OMS considera que não há necessidade médica de consulta de seguimento de rotina após aborto médico ou cirúrgico sem complicações, desde que a mulher seja informada dos sinais que justificam regressar [43].

7.6. Imunoglobulina anti-D

A prevenção da aloimunização RhD antes das 12 semanas é o ponto de maior divergência entre diretrizes recentes:

A OMS justificou a recomendação com uma revisão sistemática que só encontrou dois estudos elegíveis, ambos de 1972 (Israel e Estados Unidos), com evidência de certeza muito baixa; embora menos mulheres tratadas formassem anticorpos, o painel considerou os recursos, a custo-efetividade e a exequibilidade e alargou o limite de 9 para 12 semanas [43]. A SMFM lê a mesma escassez de dados no sentido oposto [124]. Segundo a citação de Wong e Paulson, a atualização do ACOG de 2024 fundamenta-se na falta de evidência conclusiva de benefício e no atraso ou obstáculo ao aborto que resulta das consultas presenciais adicionais para a determinação do Rh e a injeção, e regista que a OMS, o Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), a SOGC, a SFP e a National Abortion Federation (NAF) já não recomendam a profilaxia no aborto antes das 12 semanas [122]; a tabela do CNGOF situa as posições da SOGC e da NAF em 2024 e restringe-as ao aborto induzido [123]. Nenhuma das fontes secundárias lidas descreve a posição da atualização do ACOG sobre a gravidez ectópica nem refere uma dose. Na prática, uma unidade que siga o NICE, a OMS, o CNGOF ou a atualização do ACOG de 2024 não administra por rotina anti-D a uma mulher RhD-negativa com gestação anembrionada tratada antes das 12 semanas; uma que siga a SMFM oferece-a, e o texto de 2018 do ACOG, que a recomendava na evacuação cirúrgica, foi substituído neste ponto [4, 120, 121].

A base de evidência que o CNGOF analisou é escassa [123]. O único ensaio aleatorizado, de 1972, comparou 19 mulheres com aborto espontâneo tratadas com anti-D (14 com tratamento cirúrgico) e 38 controlos (34 com tratamento cirúrgico), entre as 8 e as 24 semanas, e não registou qualquer imunização em nenhum dos grupos, com potência insuficiente; dois outros estudos de intervenção têm vieses de recrutamento, seleção e deteção. O estudo populacional de Wiebe e colaboradores comparou o Canadá, que administra anti-D em qualquer aborto, com os Países Baixos, que não a administram antes das 10 semanas no aborto espontâneo nem antes das 7 semanas no induzido: a prevalência estimada de anticorpos eritrocitários clinicamente significativos no rastreio do início da gravidez foi de 4,21/1000 (IC 95% 4,12–4,30) no Canadá e de 4,03/1000 (IC 95% 3,93–4,12) nos Países Baixos, sem possibilidade de inferência causal e com populações não estritamente comparáveis [123]. As fontes secundárias leem este resultado de forma diferente: Wong e Paulson descrevem-no como ausência de diferença clínica ou estatisticamente significativa [122], ao passo que a revisão sistemática de Gemzell-Danielsson e colaboradores refere uma prevalência estatisticamente menor nos Países Baixos [125]. Um estudo prospetivo multicêntrico norte-americano (2019–2022, publicado em 2023) quantificou por citometria de fluxo os eritrócitos fetais em 506 mulheres submetidas a aborto médico ou cirúrgico antes das 12 semanas: três tinham, antes do procedimento, valores acima do limiar de 125 eritrócitos fetais por 5 milhões de eritrócitos adultos, que não é consensual, e nenhuma das restantes ultrapassou esse limiar depois do procedimento (0%; IC 95% 0–0,59%); a mediana do aumento foi de 0 eritrócitos fetais por 5 milhões e a hemorragia prévia não se associou a valores mais altos (RR 1,06; IC 95% 0,84–1,36) [123]. O CNGOF considera estes dados extrapoláveis ao aborto espontâneo, mas não à gravidez ectópica [123]. A revisão sistemática de Gemzell-Danielsson e colaboradores (44 publicações de 2003 a janeiro de 2024, 27 delas diretrizes nacionais ou internacionais) documentou uma variabilidade acentuada entre países e concluiu, como opinião de peritos, a favor do alinhamento com o limite das 12 semanas da OMS [125].

Na gestação anembrionada, o argumento biológico é particular. Os eritrócitos fetais exprimem o antigénio RhD a partir das 6 semanas, aproximadamente, e a hematopoiese primitiva começa no saco vitelino por volta das 4 semanas; com base nisso, Wong e Paulson, num comentário de opinião e não numa diretriz, defendem que a anti-D é desnecessária na gravidez bioquímica e na gestação anembrionada, em que não há hematopoiese embrionária [122]. A aplicação desta regra exige a confirmação ecográfica do diagnóstico pelos critérios da secção 5. A adesão às novas orientações é desigual: num inquérito a membros da Society for Reproductive Endocrinology and Infertility (SREI), feito em novembro e dezembro de 2024 (140 respostas de 812 convites, 17,2%), 65,7% recomendavam anti-D a RhD-negativas com aborto tratado medicamente, 70,0% com tratamento cirúrgico e 61,9% na gravidez ectópica, 59,0% não tinham anti-D disponível no consultório e só 7,9% identificaram corretamente a recomendação do ACOG de 2024 [121]. A carência de imunoglobulina anti-D, um derivado do plasma obtido por aférese de dadores, é um dos argumentos invocados para a redução do seu uso no primeiro trimestre [122, 126]. No Brasil, têm registo ativo na ANVISA a Gama Anti-D Grifols® e a KamRho-D®; Rhophylac®, Partogama®, Matergam®, Rhesonativ® e Immunorho® estão inativos [111]. As apresentações autorizadas em Portugal não foram consultadas.

7.7. Progesterona

A progesterona não tem indicação na gestação anembrionada diagnosticada. O ensaio PRISM (4153 mulheres com hemorragia no início da gravidez, 48 hospitais britânicos) comparou progesterona vaginal 400 mg duas vezes por dia até às 16 semanas com placebo e não mostrou benefício significativo no conjunto (nados-vivos às 34 semanas ou mais: 75% contra 72%; RR 1,03; IC 95% 1,00–1,07; p = 0,08) [127]. O NICE recomenda progesterona micronizada vaginal 400 mg duas vezes por dia a mulheres com gravidez intrauterina confirmada, hemorragia e aborto prévio, mantida até às 16 semanas completas se houver batimento cardíaco; esta indicação deixou de ser fora do rótulo no Reino Unido em junho de 2025 [38]. A recomendação pressupõe uma gravidez evolutiva e não se aplica à AP nem após mifepristona.

7.8. Mola hidatiforme

Quando o tecido mostra mola completa ou parcial, a conduta inicial é a evacuação uterina, seguida de vigilância de hCG em todas as mulheres; no Reino Unido, a doença trofoblástica persistente trata-se com quimioterapia ajustada pela pontuação da FIGO, com cura em mais de 98% dos casos registados [72]. Nas mulheres com mola recorrente por efeito materno, cada gravidez molar exige aspiração, histopatologia com análise genética do tecido e hCG sérica seriada até valores indetetáveis, com metotrexato como primeira linha na doença trofoblástica persistente [10].

7.9. Enquadramento regulamentar

Nos Estados Unidos, a mifepristona usada na perda gestacional está sujeita ao mesmo REMS que na interrupção voluntária, e esse programa está em revisão. Num relatório ao tribunal de 07/10/2026 (Louisiana v. FDA), as autoridades federais informaram que a FDA conduz um estudo de segurança da mifepristona no sistema Sentinel, com cerca de 100 000 mulheres por grupo, resultados previstos para meados de dezembro de 2026 e relatório até março de 2027, e que reavalia o REMS, incluindo petições para repor a dispensa presencial; o tribunal tinha negado a medida cautelar e suspendido o processo em 07/04/2026, e o rótulo do genérico em vigor (06/06/2026) mantém a indicação e o REMS [110, 128].

7.10. Ensaios e estudos comparativos

Estes ensaios não permitem comparações indiretas entre si: os desfechos primários, os intervalos de avaliação e as populações (gestação anembrionada isolada, aborto retido com ou sem embrião, perda incompleta) são diferentes. O ganho relativo da mifepristona no PreFaiR (RR 1,25) corresponde a uma diferença absoluta de cerca de 17 pontos percentuais no sucesso com uma dose, e no MifeMiso a uma redução absoluta de 7 pontos na falha de expulsão e de 8 pontos na cirurgia; a avaliação económica do MifeMiso estimou uma diferença absoluta de sucesso de 6,6% (IC 95% 0,7–12,5%) e uma poupança de 182 libras por aborto tratado com sucesso [133]. No MIST, os custos societais por mulher foram de 1086 libras na conduta expectante, 1410 na médica e 1586 na cirúrgica [134]. Na rede Cochrane, a heterogeneidade por tipo de aborto pode tornar pouco fiável a análise principal, e os métodos cirúrgicos e médicos parecem mais benéficos no aborto retido do que no incompleto [132]. Os ensaios negativos ou interrompidos incluem o MiMi (Boston University, mifepristona mais misoprostol contra misoprostol, terminado em 2008 com 16 mulheres), um ensaio de mononitrato de isossorbida mais misoprostol na AP retirado sem participantes e um ensaio piloto de ulipristal mais misoprostol com 3 participantes [108].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

As alterações com efeito prático entre outubro de 2025 e outubro de 2026 são de diretriz e de regulação. Em 17/06/2026, o NICE deixou de recomendar a imunoglobulina anti-D antes das 12 semanas (atualização de diretriz) [38]. A ASRM publicou em 29/04/2026 uma opinião de comité que recomenda oferecer o estudo genético do tecido a partir do segundo aborto (parecer de sociedade) [40]. A FDA aprovou em 30/09/2025 um novo genérico de mifepristona e modificou o REMS, e tem em curso um estudo de segurança com resultados previstos para dezembro de 2026 (processo regulatório em curso, documentado em fonte judicial primária) [110, 128]. Na investigação, foram publicadas meta-análises e coortes sobre o cfDNA materno após o aborto (estudos de acurácia diagnóstica) [42, 67, 99], séries de exoma em produtos de conceção euploides (estudos observacionais) [60, 78, 80], a base Intolerome (recurso de curadoria) [81], uma revisão sobre predisposição materna à aneuploidia [6] e uma meta-análise de letrozol mais misoprostol (ensaios aleatorizados heterogéneos) [116]. Entre os ensaios registados, o NCT06452719 (letrozol mais misoprostol, fase 2, 19 participantes, Universidade da Pensilvânia) terminou em 16/04/2026 sem resultados publicados no registo, e o NCT07506512 (intervalo ótimo entre mifepristona e misoprostol, fase 3, 1000 participantes) ainda não recruta, com início previsto para julho de 2027 [108].

Não há ensaios de intervenção dirigidos à causa cromossómica da AP; os estudos genómicos registados são observacionais e centrados na perda recorrente ou na mola [108].

7.12. Situações especiais, contraceção e nova conceção

Não há dados que justifiquem adiar uma nova conceção após uma perda precoce; a abstinência de relações vaginais durante 1 a 2 semanas após a expulsão completa é habitualmente aconselhada para reduzir o risco de infeção, sem base em evidência [4]. A contraceção hormonal pode iniciar-se de imediato, e o DIU pode colocar-se logo após a aspiração se não houver suspeita de aborto séptico (expulsão aos 6 meses de 5% contra 2,7% com colocação 2 a 6 semanas depois) [4]. O RCM da mifepristona recomenda iniciar a contraceção imediatamente [109]. A mifepristona está contraindicada com DIU in situ, corticoterapia prolongada, anticoagulação ou doenças hemorrágicas e porfíria [109, 110]; nestas situações, e na anemia grave, na doença cardiovascular ou na coagulopatia, a aspiração é preferível [4]. Nas adolescentes, a FIGO admite misoprostol 400 µg 1 a 2 horas antes da aspiração aos 17 anos ou menos [105]. As fontes consultadas não tratam a lactação durante o tratamento de uma perda precoce.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Mensagens centrais do aconselhamento

O aconselhamento após uma gestação anembrionada ou uma perda precoce esporádica parte de três factos. A perda é frequente e, em cerca de metade dos casos, resulta de uma anomalia cromossómica do conceto que surgiu por acaso, sem relação com o que a mulher fez ou deixou de fazer [4]. A maioria das mulheres tem uma gravidez seguinte bem-sucedida: 95% das mulheres com perda subclínica na coorte de Wilcox engravidaram clinicamente em dois anos [34]. O risco de nova perda depende sobretudo da idade materna e do número de perdas prévias [3, 86].

8.2. Risco de recorrência por cenário

Warburton e colaboradores analisaram 273 mulheres com dois abortos cariotipados em Nova Iorque e Honolulu, com regressão logística ajustada à idade materna e ao local, e concluíram que, após abortos com trissomias sempre letais in utero, ou após vários abortos precoces com cariótipos parentais normais, não se prevê aumento do risco de anomalia cromossómica em gestações futuras; a exceção hipotética seria uma recorrência restrita a um ou poucos cromossomas, por exemplo por mosaicismo parental [9]. Boué e colaboradores tinham concluído que a recorrência do aborto é influenciada sobretudo pela história reprodutiva do casal antes do aborto cariotipado [46]. Robinson e colaboradores encontraram erros meióticos relacionados com a idade mesmo em casais com abortos aneuploides repetidos [3]. O resultado aneuploide tem por isso um valor prognóstico favorável relativo: explica a perda e não indica uma causa parental persistente.

8.3. Idade materna e risco de aneuploidia numa gravidez seguinte

O risco de aneuploidia numa gravidez seguinte é o da idade materna. A tabela de Morris e colaboradores (2002), reproduzida no Oxford Desk Reference, dá a probabilidade de nado-vivo com síndrome de Down por idade materna ao nascimento [8]:

Os valores referem-se a nados-vivos; o risco no momento da BVC ou da amniocentese é maior, porque cerca de 43% das gestações com trissomia 21 se perdem entre a BVC e o termo e cerca de 23% entre a amniocentese e o termo. O risco global de qualquer aneuploidia (trissomias 21, 18 e 13, 47,XXX e 47,XXY, dependentes da idade, e 45,X, 47,XYY e triploidia, independentes) é aproximadamente o dobro do risco de síndrome de Down [8]. A idade materna avançada associa-se também a subfertilidade, porque os embriões cromossomicamente anómalos têm menor taxa de implantação, e a gemelaridade dizigótica [8].

8.4. Quando referenciar à consulta de genética

O Oxford Desk Reference considera que as perdas recorrentes com cromossomas parentais normais não são, por si, indicação para consulta de genética, e que os casais com história significativa, sobretudo com anomalias citogenéticas no tecido, podem ser referenciados. A avaliação inclui heredograma de três gerações dirigido a abortos, nados-mortos, mortes neonatais e deficiência ou anomalia congénita inexplicada; o exame físico geralmente não se justifica. Sem rearranjo parental, os casais são melhor seguidos em consulta de medicina da reprodução [3]. Justificam consulta de genética: um desequilíbrio estrutural no tecido (para cariótipo parental e aconselhamento sobre translocações); molas repetidas ou uma mola diploide biparental (estudo de NLRP7 e KHDC3L) [10]; perda recorrente de fetos masculinos numa família com doença dominante ligada ao X [3]; consanguinidade materna com mola familiar [72]; e variantes monogénicas identificadas por exoma no tecido. O caso da secção 10 terminou com recomendação de consulta de genética [84].

8.5. Translocações robertsonianas e outras causas parentais

Os portadores de translocações robertsonianas (cerca de 1/1000; rob(13q14q) cerca de 1/1300) produzem gâmetas dissómicos ou nulissómicos por segregação adjacente; as conceções monossómicas abortam ou nem chegam a gravidez confirmada. Nos portadores de der(13;14), a taxa de aborto foi de 28% nas portadoras e de 20% nas parceiras de portadores; em oócitos, 33% dos de portadoras de rob(13q14q) e 42% dos de rob(14q21q) eram desequilibrados [68]. Perante abortos recorrentes num portador robertsoniano sem outra causa, o Oxford Desk Reference recomenda tranquilizar o casal de que a maioria acaba por ter uma gravidez normal, confirmar a anomalia no tecido quando possível e considerar o teste genético pré-implantação após três ou mais abortos (translocação não homóloga) ou na oligospermia do homem portador; na rob(14q21q) de transmissão materna, o risco de síndrome de Down de 10% a 15% justifica discutir diagnóstico pré-natal invasivo [68].

8.6. Mola recorrente e genes de efeito materno

Nas mulheres com variantes bialélicas em NLRP7 ou KHDC3L, não há tratamento que corrija o defeito, que está nos oócitos; a doação de oócitos é a via documentada para uma gravidez normal (três nados-vivos adicionais em duas mulheres; um nascimento de termo noutro relato; numa coorte prospetiva de 17 anos com 23 mulheres, 3 de 4 mulheres com FIV com oócitos doados tiveram nado-vivo), e o teste genético pré-implantação dos próprios oócitos não ajuda; após um nascimento com oócito doado, uma conceção espontânea voltou a produzir mola completa [10, 11]. Os relatos reunidos na OMIM mostram os limites desta via: numa família italiana, uma gravidez tentada por doação de oócitos acabou numa mola persistente, tratada com metotrexato, que a genotipagem mostrou ter origem num oócito da própria doente; numa mulher iraniana homozigótica para a variante de iniciação M1V de KHDC3L, embriões dos seus oócitos transferidos para uma gestante de substituição originaram uma mola parcial, o que situa o defeito no oócito e não no útero, e a transferência de dois blastocistos de oócitos doados não deu gravidez evolutiva; numa mulher chinesa homozigótica para uma deleção de 1 par de bases em KHDC3L, todos os embriões de dois ciclos de injeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI) pararam na fase de mórula [12, 13]. Mulheres com duas ou mais molas completas diploides biparentais podem ser aconselhadas como portadoras confirmadas mesmo sem variante identificada [11]. Uma mola recorrente androgenética não afasta uma causa materna, porque as formas por MEI1, C11orf80/TOP6BL, HFM1 e KASH5 produzem molas completas androgenéticas monoespérmicas; a genotipagem do tecido não basta, por isso, para decidir quem estudar, e estes genes cabem no painel alargado da mulher com molas recorrentes sem variantes de NLRP7 nem de KHDC3L. Nas famílias descritas com MEI1 e C11orf80/TOP6BL, nenhuma mulher afetada teve nado-vivo, e a evolução das duas molas de uma doente com KASH5 para neoplasia trofoblástica gestacional reforça o seguimento da hCG após cada mola [16–19]. Nas perturbações multilocais do imprinting por genes de efeito materno, não há teste pré-natal fiável de alterações de metilação multilocal, o teste genético pré-implantação não é possível e a sequenciação pré-natal da variante materna não está indicada, porque a descendência é portadora heterozigótica [33].

8.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de uma perda aneuploide esporádica, o diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte não tem indicação específica e segue as regras da idade materna e do rastreio [9]. Depois de uma triploidia, o diagnóstico pré-natal é discricionário e não especificamente indicado, porque a maioria das conceções triploides falha espontaneamente [72]. O rastreio por cfDNA, a BVC e a amniocentese têm as limitações e os riscos descritos na secção 5.11. O teste genético pré-implantação para aneuploidias (PGT-A) e para rearranjos estruturais (PGT-SR) pertence ao contexto da perda recorrente e da infertilidade.

8.8. Familiares e menores

Uma aneuploidia de novo no tecido não tem implicações para os familiares e não justifica testes em cascata. Só os rearranjos estruturais herdados e as variantes de genes de efeito materno ou monogénicas fetais justificam estudo de familiares. Não há indicação para testar menores no contexto de uma perda esporádica.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A frequência da perda gestacional depende do que se conta. Os estudos com doseamento diário de hCG medem a perda desde a implantação (31% nos Estados Unidos) [34]; os registos nacionais medem perdas com contacto hospitalar (13,5% das gestações destinadas a termo na Dinamarca; risco mínimo de 10% aos 25–29 anos na Noruega) [85, 86]; as diretrizes citam 10% das gestações clinicamente reconhecidas [4]. A proporção de gestações anembrionadas entre as perdas só é conhecida em coortes hospitalares: em FIV na China, 24,4% das perdas precoces após transferência de embriões de clivagem de qualidade máxima e 45,9% após cultura até blastocisto de embriões de qualidade inferior [63]; 17,2% (266/1551) dos abortos cariotipados na série de Tomsk [5]. Nenhuma destas proporções é uma prevalência populacional, e as fontes consultadas não fornecem uma estimativa populacional validada.

9.2. Dados por região

Estados Unidos. A coorte de Wilcox (221 mulheres) é a referência para a perda pré-clínica [34]. As séries citogenéticas norte-americanas incluem 2301 produtos de conceção em Nova Iorque (1990–2002), com aumento da taxa de anomalias de 42,8% para 65,8% após melhorias técnicas [56]; 2392 amostras por SNP-array de um laboratório comercial, com contaminação materna em 22,0% [51]; 8118 amostras por CMA, 83% de perdas recorrentes ou abortos [35]; e 272 curetagens em clínica de infertilidade em Stanford (1999–2006), com 65% de anomalias [50]. Warburton e colaboradores incluíram mulheres de Nova Iorque e Honolulu [9].

Europa. Na Dinamarca, o registo de 1978–1992 mediu o risco por idade [85], o registo de triploidias identificou 183 gestações triploides em 1,5 milhões de gestações clinicamente confirmadas, na maioria associadas a doença molar [72], e a coorte COPL de Copenhaga (1463 mulheres, 2020–2022) estudou o cfDNA após a perda [99]. Na Noruega, o registo de 2009–2013 quantificou o efeito da idade e da história reprodutiva [86]. Em França, Boué e colaboradores estudaram 1500 abortos entre 1966 e 1972 e encontraram mais anomalias após indução da ovulação e após exposição ocupacional paterna a radiação, sem efeito dos contracetivos orais [46]. Em Itália, Minelli e colaboradores estudaram 52 gestações anembrionadas [36] e Savarese e colaboradores 299 amostras de cfDNA (2022–2025) [67]. No Reino Unido, os ensaios MIST e MifeMiso e as coortes de Abdallah e de Preisler definiram os critérios e a conduta [87, 88, 94, 130]. Na Ucrânia, 1000 abortos do primeiro trimestre tiveram 50,1% de anomalias, mais nas mulheres com mais de 40 anos do que nas com menos de 35 [58]. Na Rússia (Tomsk), a série de 1551 abortos cobre 1990–2022 [5]. Na Eslováquia, o centro de doença trofoblástica gestacional descreveu o caso da secção 10 [84]. Na Polónia, um pré-print descreve a adoção crescente do teste do tecido num centro terciário [89].

Outras regiões. As séries chinesas são as maiores dos últimos anos: 1102 perdas por CMA [62], 1765 gestações de FIV [63], 1585 tecidos em Urumqi [60], 21 311 fetos em Zhengzhou [74] e 564 abortos por SNP-array [59]. Há séries da Tailândia (BACs-on-Beads em AP, 2010–2022) [37], do Vietname (636 perdas em 18 centros, 2022–2024) [80], da Índia (172 produtos de conceção) [79], da Turquia (citometria de fluxo) [64], da Colômbia (11 abortos) [65] e de Israel (perda recorrente) [102, 135]. Hassold e colaboradores não encontraram diferença na proporção de anomalias entre cinco grupos raciais e atribuíram as diferenças entre estudos à seleção das amostras [47].

Populações fundadoras, Portugal e Brasil. A perda esporádica por aneuploidia não tem variação conhecida por ancestralidade, e as fontes consultadas não descrevem efeitos fundadores. As variantes de NLRP7 associadas a mola recorrente foram descritas numa série indiana (20 de 23 mulheres com molas recorrentes e sem nado-vivo tinham variantes bialélicas) [10]. A mola recorrente tem variantes fundadoras: numa revisão de 200 probandos com variantes de NLRP7, L750V (numeração histórica, = NM_001127255.2:c.2248C>G p.(Leu750Val)) correspondeu a 79% dos alelos dos casos mexicanos e uma inserção de 54 pares de bases (Arg937_Leu938ins54) foi observada em 10 doentes mexicanas não aparentadas; no codão 693, R693W (= NM_001127255.2:c.2077C>T p.(Arg693Trp)) surge em doentes turcas e de ascendência europeia de vários países, R693P (= NM_001127255.2:c.2078G>C p.(Arg693Pro)) é a variante principal nas doentes indo-paquistanesas (39% dos alelos) e R693Q (= NM_001127255.2:c.2078G>A p.(Arg693Gln)) só foi descrita em doentes chinesas (11%); uma variante com alteração da grelha de leitura, Glu710Aspfs, é a mais frequente nas doentes egípcias (32% dos alelos). R693P e N913S (= NM_001127255.2:c.2738A>G p.(Asn913Ser)) têm efeito fundador demonstrado por haplótipos na Índia, e a deleção NM_001017361.3:c.322_325del p.(Asp108IlefsTer30) de KHDC3L partilha haplótipo em famílias de origem indiana, turca e tunisina. A incidência da mola hidatiforme em geral varia entre grupos étnicos, de cerca de 1 em 250 gestações na Ásia Oriental a cerca de 1 em 1500 nos Estados Unidos, segundo um resumo de 1999 [12–14]. As séries citogenéticas e os ensaios consultados não incluem dados de Portugal nem do Brasil; a ausência nestas fontes não demonstra a inexistência de dados publicados.

9.3. Populações especiais

Idade materna avançada. É o principal fator de risco de perda aneuploide e de perda global (secções 3.2 e 8.3) [8, 85]. Na coorte de Urumqi, a relação entre idade materna e risco de anomalia teve forma em U, com mínimo aos 28–29 anos e subida a partir dos 30; os autores propõem 30 anos como limiar, o que é uma opinião [60]. As conceções 45,X associam-se a mães mais novas [8, 74].

Reprodução medicamente assistida. Em FIV, a cultura até blastocisto de embriões de clivagem de qualidade inferior quase duplicou a proporção de AP entre as perdas (45,9% contra 24,4%; p = 0,037), e a transferência de blastocisto e a idade materna avançada foram fatores de risco de AP [63]. Na série ucraniana, não houve diferença na frequência de anomalias entre conceções por injeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI) e espontâneas [58]. Os embriões cromossomicamente anómalos têm menor taxa de implantação [8].

Gestação múltipla. A reabsorção espontânea de um segundo saco no primeiro trimestre é frequente e pode confundir o rastreio por cfDNA [92].

Adolescentes. A FIGO prevê preparação do colo antes da aspiração aos 17 anos ou menos [105]; as séries citogenéticas não tratam este grupo separadamente.

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A ERN ITHACA (European Network for Rare Malformation Syndromes, segundo o título do sítio https://ern-ithaca.eu/) é a rede europeia pertinente para anomalias cromossómicas e síndromes malformativas; não existe rede europeia de referência para a perda gestacional esporádica [44]. No Reino Unido, a Miscarriage UK (nome de trabalho da The Miscarriage Association, instituição registada em Inglaterra e País de Gales, 1076829, e na Escócia, SC039790) disponibiliza linha de apoio, aconselhamento, testemunhos e folhetos para profissionais (https://www.miscarriageuk.org/) [3, 136]; a Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group, https://www.rarechromo.org) apoia famílias com anomalias cromossómicas raras [72]; a ARC (Antenatal Results and Choices, https://www.arc-uk.org) apoia decisões após diagnóstico pré-natal [76]. Nos Estados Unidos, a Share Pregnancy & Infant Loss Support (https://nationalshare.org/) apoia famílias após perda gestacional [137]. A ESHRE publica um guia para doentes sobre perda gestacional recorrente [138]. As fontes consultadas não identificam associações de doentes portuguesas ou brasileiras dedicadas à perda gestacional.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Gergely e colaboradores, do Centro de Doença Trofoblástica Gestacional da Eslováquia, publicaram em 2023 o caso de uma mulher de 45 anos com uma gestação anembrionada que simulava mola parcial [84]. A ecografia transvaginal, às 7 semanas por biometria (10 semanas pela última menstruação), mostrou uma cavidade amniótica irregular sem estrutura embrionária e uma «placenta molar» com múltiplos pequenos espaços quísticos, com aspeto em «queijo suíço» (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10669944/figure/f1-pr72_s309/). A hCG sérica era de 50 951 UI/L. A mulher tinha uma cesariana quatro anos antes, com nascimento de um rapaz saudável, e um aborto precoce completo às 8 semanas nove meses antes, cujo tecido expulso tinha sido enviado para histologia.

Perante a suspeita de mola parcial, fez-se evacuação uterina. As vilosidades foram separadas em soro fisiológico para extração de DNA e o restante tecido fixado em formol. A histologia mostrou restos vilositários hidrópicos regressivos; a imuno-histoquímica mostrou p57 positiva no citotrofoblasto (até 70%), o que excluiu mola completa, fosfatase alcalina placentária (PLAP) fraca e índice Ki67 inferior a 25% (figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10669944/figure/f2-pr72_s309/). A genotipagem por QF-PCR de marcadores STR (GenePrint 10) mostrou um genoma diploide biparental, com um contributo materno e um paterno, o que excluiu mola parcial triploide. A QF-PCR de aneuploidias (Devyser Extend v2, cromossomas 13, 15, 16, 18, 21, 22, X e Y) mostrou complemento gonossómico XX com trissomia 16 e trissomia 22, ambas de origem materna; a fórmula 48,XX,+16,+22 é uma equivalência e não foi usada pelos autores. Os cariótipos da mulher e do companheiro, de 48 anos, eram normais. A análise retrospetiva dos blocos de parafina da primeira perda, após microdissecção, mostrou um conceto XY com trissomia 18 de origem materna (figura 3 do artigo, eletroferogramas: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10669944/figure/f3-pr72_s309/). As figuras foram identificadas pelas legendas e pelas ligações da página; as imagens não foram visualizadas.

Os autores atribuíram as duas perdas a erros meióticos maternos ligados à idade, sem causa parental estrutural, concluíram que as aneuploidias podem simular mola parcial na ecografia e na clínica e que a QF-PCR evita a falha de cultura e a contaminação materna e funciona em tecido em parafina, e recomendaram consulta de genética; o seguimento pós-molar de hCG aplica-se só à mola comprovada [84]. A conduta do relato é coerente com as diretrizes: a evacuação perante suspeita de mola, a genotipagem para esclarecer o diagnóstico e a ausência de seguimento pós-molar sem mola confirmada [72]. O caso ilustra a dupla trissomia, que representou 57 dos 1099 cariótipos anómalos na série de Nova Iorque e predomina em mulheres mais velhas [56], e o valor do estudo de blocos de parafina para reconstruir retrospetivamente a causa de uma perda anterior.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico imediato

O esvaziamento uterino é completo na maioria das mulheres com qualquer das três abordagens. A conduta expectante obtém expulsão completa em cerca de 80% com até 8 semanas de espera, com menor eficácia na gestação anembrionada do que na perda incompleta [4]; o regime de mifepristona seguida de misoprostol obteve expulsão completa com uma dose em 83,8% no PreFaiR [129]; o misoprostol isolado obteve 71% ao dia 3 e 84% após segunda dose, com 81% de sucesso especificamente na gestação anembrionada no ensaio do NICHD [4]; e a aspiração aproxima-se de 99% [4]. A hemorragia com internamento ou transfusão (0,5% a 1%) e a infeção (1% a 2%) são raras [4].

11.2. Prognóstico reprodutivo

O prognóstico reprodutivo depois de uma perda esporádica é favorável. Após um aborto aneuploide, o risco de trissomia no aborto seguinte não aumenta [9], e na perda recorrente a taxa de nado-vivo subsequente foi de 68% após aborto aneuploide contra 41% após aborto euploide [135]. O risco de nova perda aumenta com o número de perdas prévias (OR 1,54 após uma, 2,21 após duas e 3,97 após três) e com a idade materna (risco mínimo de 10% aos 25–29 anos e 53% aos 45 anos ou mais, na Noruega) [86]. O risco ligeiramente maior de aborto após parto pré-termo (OR 1,22), nado-morto (1,30), cesariana (1,16) e diabetes gestacional (1,19) indica fatores maternos comuns a vários desfechos [86]. A curetagem associa-se a parto pré-termo numa gravidez futura (OR 1,29 antes das 37 semanas) e a aderências intrauterinas (19,1% em histeroscopia até 12 meses), sobretudo com curetagens repetidas [118, 119].

Após uma mola, a doença trofoblástica persistente surge, no Reino Unido, em 15% das molas completas e em 0,5% a 1% das parciais, e a cura com quimioterapia ultrapassa 98% [72]. Nas mulheres com variantes bialélicas em NLRP7, a neoplasia trofoblástica surgiu em 50% numa série indiana, duas a três vezes a taxa após molas esporádicas [10].

11.3. Tabela de vigilância

O intervalo da vigilância de hCG após mola não é indicado nas fontes consultadas; o Oxford Desk Reference remete para o registo britânico de seguimento (http://www.hmole-chorio.org.uk) [72], e o GeneGuidance cita as diretrizes dinamarquesa de 2015 e germano-austro-suíça de 2016 [10].

11.4. Seguimento psicológico e informação

O NICE recomenda oferecer uma consulta de seguimento com o profissional que a mulher escolher, informação sobre recuperação física e emocional, nova conceção e fertilidade futura, e contactos de associações de apoio [38]. A OMS considera desnecessária uma consulta de seguimento de rotina após tratamento sem complicações, desde que a mulher conheça os sinais de alarme e saiba que pode recorrer a serviços adicionais [43]. As duas posições não são incompatíveis: a primeira trata do apoio, a segunda da necessidade médica de reavaliação.

12. Resumo e Considerações Finais

A gestação anembrionada é um saco gestacional intrauterino sem embrião, diagnosticado por ecografia transvaginal com critérios desenhados para evitar falsos positivos: MSD igual ou superior a 25 mm sem embrião, ou ausência de embrião em exames seriados com intervalos definidos. O léxico da SRU de 2024 substituiu blighted ovum por «gestação anembrionada» e «falência da gravidez» por «perda gestacional precoce». Antes de concluir o diagnóstico, um saco com menos de 25 mm obriga a repetir a ecografia, e um saco intrauterino isolado não exclui gravidez ectópica.

Cerca de metade das perdas precoces resulta de uma anomalia cromossómica do conceto, quase sempre esporádica. Na gestação anembrionada predominam as trissomias autossómicas (sobretudo 16, 22 e 15) e a tetraploidia; a monossomia X e a triploidia, que permitem desenvolvimento embrionário inicial, são menos frequentes do que nos abortos com embrião. A frequência global de anomalias na gestação anembrionada é semelhante à do aborto com embrião em algumas séries por cariótipo e menor noutras, sobretudo nas que usam microarray e estudam o saco vazio; na compilação de 12 estudos foi de 44,4% contra 59,3%. A técnica, a seleção e a contaminação materna explicam parte da divergência, e as causas das perdas euploides continuam por esclarecer.

A análise genética dos produtos de conceção explica a perda e orienta o aconselhamento, mas as diretrizes divergem sobre quando a fazer: não por rotina após uma perda (ACOG, ESHRE), a partir da segunda (ASRM 2026) ou da terceira (RCOG). Quando se faz, o microarray com SNP, ou a QF-PCR seguida de microarray, com controlo da contaminação materna, é preferível ao cariótipo, que falha em 10% a 40% das amostras; a triploidia exige uma técnica com informação alélica. Sem tecido, o cfDNA materno colhido antes da expulsão ou nas 12 horas seguintes oferece uma alternativa com sensibilidade agregada de 78% e especificidade de 91%, em que um resultado negativo não exclui aneuploidia.

A conduta não depende da causa cromossómica. A conduta expectante, o tratamento médico com mifepristona 200 mg seguida, 24 a 48 horas depois, de misoprostol 800 µg, e a aspiração uterina são opções válidas, escolhidas com a mulher; a mifepristona aumenta a expulsão completa e reduz a cirurgia. Estes fármacos são usados fora das indicações dos rótulos em Portugal, nos Estados Unidos e no Brasil, onde a mifepristona não está registada. A imunoglobulina anti-D antes das 12 semanas deixou de ser recomendada pelo NICE, pela OMS e pelo CNGOF, e o ACOG sugere desde 2024 prescindir dela por rotina, mas a SMFM mantém a sua oferta. Depois de uma perda aneuploide esporádica, o risco de recorrência é o da idade materna e o prognóstico reprodutivo é favorável; as exceções (desequilíbrio estrutural herdado, molas repetidas, genes de efeito materno) justificam consulta de genética.

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